CN113082016A - 高良姜素在通过促进骨髓间充质干细胞成骨分化防治骨质疏松症方面的用途 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药技术领域，具体涉及高良姜素在通过促进骨髓间充质干细胞成骨分化防治骨质疏松症方面的用途，本发明通过研究发现高良姜素能够提高体外培养的骨髓间充质干细胞在成骨分化过程中的ALP活性，促进钙盐结节沉积，上调成骨分化相关指标蛋白的表达水平，进而促进骨髓间充质干细胞的成骨分化，最终可起到缓解骨质疏松的作用，可用于防治骨质疏松症，特别是可制备成促进BMSCs成骨化分化的药物或防治骨质疏松症的药物的形式用于防治骨质疏松症。本发明不仅提供了高良姜素的新应用方向，也为骨质疏松症的治疗提供了一种新的治疗药物和治疗途径。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及高良姜素在通过促进骨髓间充质干细胞成骨分化防治骨质疏松症方面的用途。
背景技术
骨质疏松症是一种以骨量含量低下，骨组织微结构破坏导致机体脆骨性增加的全身性及系统性代谢疾病，该病主要是由机体骨骼代谢中骨形成小于骨吸收而引起，其中成骨细胞与破骨细胞是调控上述过程的主要细胞，破骨细胞主要介导骨吸收从而加速骨质疏松的发生，而成骨细胞在骨骼形成过程中主要是分泌骨基质及钙盐，以形成新的成熟骨骼，进而缓解骨质疏松症。
骨髓间充质干细胞(Bone marrow stromal stem cells，BMSCs)是一种来源于骨髓的多能干细胞，可定向分化为成骨细胞、软骨细胞、脂肪细胞、肌肉细胞、肝细胞等。在骨骼的发生发展过程中扮演着重要的角色，由于BMSCs可在体外大量扩增，且不受伦理道德等的约束，因此已成为骨组织工程的优良种子细胞，同时也是当前治疗骨质疏松的研究热点。在长期的临床实践过程中，采用中药促进BMSCs成骨分化进而缓解骨质疏松，不仅效果显著，且临床副作用小(姚薇,张洁,严小军,等.中药干预骨髓间充质干细胞成骨和成脂分化及其机制的研究进展[J].江西中医药,2019,v.50；No.435(04):75-78.)。
高良姜素(Galangin，GA)是来源于姜科植物高良姜根中的提取物，其中，在垂桤木、雄花以及车前草科植物的大车前叶中的含量较大。高良姜素是一种微黄色针状晶体，分子式为C15H10O5，分子量为270.24，熔点为214-215℃，易溶于乙醇及乙醚，其化学结构式如下所示：
传统中医理论及实践证明，高良姜素具有多种药用价值，如消炎止痛、抗氧化、抗肿瘤等。有研究发现，高良姜素可通过诱导人体骨肉瘤细胞发生成骨分化进而抑制其增殖，进一步缓解骨肉瘤。
然而，高良姜素用于诱导骨髓间充质干细胞成骨分化的研究尚未见报道。因此，深入研究高良姜素促进骨髓来源的间充质干细胞成骨分化对治疗骨质疏松症具有重要的意义。
发明内容
为了克服上述现有技术的不足，本发明提出了高良姜素在通过促进骨髓间充质干细胞成骨分化防治骨质疏松症方面的用途，本发明通过研究发现，高良姜素能够提高体外培养的骨髓间充质干细胞在成骨分化过程中的ALP活性，促进钙盐结节沉积，上调成骨分化相关指标蛋白的表达水平，进而促进骨髓间充质干细胞的成骨分化，最终可起到缓解骨质疏松的作用。
为了实现上述目的，本发明所采用的技术方案是：
本发明的首要目的是提供高良姜素在制备防治骨质疏松症的药物中的应用。
本发明的第二个目的是提供高良姜素在制备促进骨髓间充质干细胞成骨分化的药物中的应用。
优选地，根据上述两项应用，所述高良姜素的使用浓度为5-20μM。进一步地，所述高良姜素的使用浓度为20μM。
优选地，根据上述的第二项应用，所述促进骨髓间充质干细胞成骨分化为增强骨髓间充质干细胞成骨分化过程中ALP的活性，促进骨髓间充质干细胞成骨分化钙盐结节的沉积，上调骨髓间充质干细胞成骨分化过程中Runx2、OCN、OPN蛋白的表达水平。
本发明采用高良姜素对骨髓间充质干细胞进行成骨分化诱导，结果表明高良姜素能够提高体外培养的骨髓间充质干细胞的ALP(碱性磷酸酶)活性，促进骨髓间充质干细胞的钙盐结节沉积，上调骨髓间充质干细胞成骨分化相关指标蛋白(Runx2、OCN、OPN)的表达水平，最终促进骨髓间充质干细胞向成骨分化。可见，高良姜素可通过促进骨髓间充质干细胞成骨分化进而缓解骨质疏松，达到防治骨质疏松症的目的，可制备成促进BMSCs成骨化分化的药物或防治骨质疏松症的药物的形式用于防治骨质疏松症。
本发明的第三个目的是提供一种防治骨质疏松症的药物，该药物以高良姜素作为主要活性成分。
本发明的第四个目的是提供一种促进骨髓间充质干细胞成骨分化的药物，该药物以高良姜素作为主要活性成分。
优选地，根据上述的两种药物，还包括其他与高良姜素配伍起协同作用的有效成分。
优选地，根据上述的两种药物，还包括药学上可接受的载体和/或赋形剂。即该药物可与药学上可接受的载体或赋形剂混合制备成组合物。
上述赋形剂是指可用于药学领域的稀释剂、黏合剂、润滑剂、崩解剂、助溶剂、稳定剂等以及一些药用基质。上述载体是药物领域中可得到的功能性药用辅料，包括表面活性剂、助悬剂、乳化剂以及一些新型药用高分子材料，如环糊精、壳聚糖、聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸聚乳酸共聚物(PLGA)、透明质酸等。
优选地，根据上述的两种药物，所述药物的剂型包括但不限于片剂、颗粒剂、胶囊剂、滴丸剂、缓释剂、口服液制剂、注射剂。
上述剂型是指临床上常用的剂型。药物制剂可以经口服或胃肠外方式(例如静脉、皮下、腹膜内或局部)给药，如果某些药物在胃部条件下是不稳定的，可将其制备成肠衣片剂。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：
本发明提供了高良姜素的新应用，即通过促进骨髓间充质干细胞成骨分化防治骨质疏松症，本发明的研究显示，高良姜素能够提高体外培养的骨髓间充质干细胞在成骨分化过程中的ALP活性，促进钙盐结节沉积，上调成骨分化相关指标蛋白的表达水平，进而促进骨髓间充质干细胞的成骨分化，最终可起到缓解骨质疏松的作用，可用于防治骨质疏松症，特别是可制备成促进BMSCs成骨化分化的药物或防治骨质疏松症的药物的形式用于防治骨质疏松症。本发明不仅提供了高良姜素的新应用方向，也为骨质疏松症的治疗提供了一种新的治疗药物和治疗途径。
附图说明
图1为高良姜素对BMSCs成骨分化过程中ALP活性的影响结果图(A为ALP活性检测组织化学染色图，B为ALP的活性定量分析结果，***P<0.01)；
图2为高良姜素对BMSCs成骨分化的矿化水平的影响结果图(A为矿化结节的茜素红染色图，B为茜素红染色的定量分析结果图，***P<0.01)；
图3为高良姜素对BMSCs成骨分化过程中成骨相关指标蛋白表达水平的影响结果图(A 为蛋白免疫印迹条带结果图，图B-D为图A中各蛋白的灰度分析结果图，***P<0.01)；
图4为高良姜素对骨质疏松模型小鼠的治疗效果图(A为股骨的Mirco CT扫描图；B为骨小梁数量和骨体积分数统计图；C为股骨的HE组织化学染色图，***P<0.01)。
具体实施方式
下面对本发明的具体实施方式作进一步说明。在此需要说明的是，对于这些实施方式的说明用于帮助理解本发明，但并不构成对本发明的限定。此外，下面所描述的本发明各个实施方式中所涉及的技术特征只要彼此之间未构成冲突就可以相互组合。
下述实施例中的实验方法，如无特殊说明，均为常规方法，下述实施例中所用的试验材料，如无特殊说明，均为可通过常规的商业途径购买得到的。
以下为下述各实施例所使用到的材料：
(1)高良姜素药液：称取20mg高良姜素药物粉末(CAS货号为548-83-4)，按照说明书加入740uL无菌DMSO制成浓度为100mM的药物母液，待母液充分溶解后用EP管分装并封口，用液氮速冻后冻存于-20℃备用，在进行成骨诱导处理时，将高良姜素母液稀释至所需工作浓度(5-20μM)后使用。
(2)成骨诱导培养基：含有10％胎牛血清、100IU/mL青霉素/链霉素、0.1μM地塞米松、10mMβ-磷酸甘油以及50μM抗坏血酸的DMEM基础培养基。
(3)骨髓间充质干细胞：严格按照人体骨髓间充质干细胞的提取及培养方法进行操作(具体操作方法参见本课题组前期发表文献：Peng W,Li Y,Huang L.Effects andsafety of allogenic mesenchymal stem cell intravenous infusion in activeankylosing spondylitis patients who failedNSAIDs:a 20-week clinical trial.[J].Cell Transplantation,2014,23(10):1293-303.)，抽取健康志愿者的骨髓分离得到骨髓间充质干细胞后，接种于75细胞培养瓶中，用含10％FBS的 DMEM培养细胞，培养条件为37℃，5％CO2饱和湿度，每隔3天更换一次培养基，更换培养基前需用无菌的PBS缓冲液清洗细胞2次，当细胞融合度达到70-80％时进行传代，当细胞传至3代时将细胞冻存备用。
实施例1BMSCs成骨分化过程中ALP活性的测定
碱性磷酸酶(ALP)是早期成骨细胞成熟分化及矿化的标志指标，为骨骼细胞矿化形成骨骼提供物质基础。本实施例以ALP活性作为指标，评价高良姜素对BMSCs早期成骨分化的影响。
(1)实验分组
本实施例一共分为四组，即对照组(仅用成骨诱导培养基进行诱导培养)、药物低剂量组 (用成骨诱导培养基稀释至浓度为5μM的高良姜素药液)、药物中剂量组(用成骨诱导培养基稀释至浓度为10μM的高良姜素药液)、药物高剂量组(用成骨诱导培养基稀释至浓度为 20μM的高良姜素药液)。
(2)测定方法
将复苏消化下来的骨髓间充质干细胞接种于12孔板中，将细胞的浓度调整为1×105/孔，细胞用含10％FBS的DMEM培养基培养过夜后，用上述分组药液分别对BMSCs进行成骨分化诱导培养(具体操作方法参见本课题组前期发表文献：Li J,Wang P,Xie Z,et al.TRAF4 positively regulates the osteogenic differentiation of mesenchymal stemcells by acting as an E3 ubiquitin ligase to degrade Smurf2[J].Cell Death andDifferentiation,2019,26(12).)，细胞隔天进行半换液，待细胞培养至7天时，弃去培养基，用多聚甲醛固定30分钟，随后弃掉固定液，用无菌PBS清洗3次后，加入ALP化学组织发光液(购买于碧云天生物技术公司)，室温避光孵育30分钟，显微镜拍照记录结果。此外，待细胞成骨分化7天后对ALP活性进行定量分析(具体操作方法参见本课题组前期发表文献：LiJ,Wang P,Xie Z,et al.TRAF4 positively regulates the osteogenicdifferentiation of mesenchymal stem cells by acting as an E3 ubiquitin ligaseto degrade Smurf2[J].Cell Death and Differentiation,2019,26(12).)。
(3)测定结果
图1所示的测定结果表明，高良姜素可剂量依赖性增强BMSCs成骨分化过程中ALP的活性。
实施例2BMSCs成骨分化钙盐结节的茜素红染色
体外培养成骨细胞矿化的鉴定方法一般是采用茜素红染色，本实施例通过该染色方法评价高良姜素对BMSCs成骨分化的影响。
(1)测定方法
复苏消化后的骨髓间充质干细胞按照实施例3中的分组和方法进行给药处理，待成骨分化14天后，采用显微镜观察细胞可见成骨分化所形成的钙盐结节沉积在细胞表面，将细胞固定后，用PBS清洗细胞3次，然后用茜素红进行染色，室温孵育15分钟后，用PBS缓慢清洗细胞3次，显微镜下观察钙盐结节的形成情况，并对染色的细胞萃取进行定量分析(具体操作方法参见本课题组前期发表文献：Li J,Wang P,Xie Z,et al.TRAF4 positivelyregulates the osteogenic differentiation ofmesenchymal stem cells by actingas an E3 ubiquitin ligase to degrade Smurf2[J].Cell Death andDifferentiation,2019,26(12).)。
(2)测定结果
图2所示的矿化结节染色结果表明，与对照组相比，加入高良姜素可以促进BMSCs成骨分化钙盐结节的沉积，细胞成骨分化能力明显增强，且随着高良姜素处理浓度的递增，促进效应显著。
实施例3蛋白免疫印迹法检测成骨分化水平
(1)测定方法：复苏消化后的骨髓间充质干细胞同样按照实施例3中的分组和方法进行给药处理，待成骨分化14天后，加入细胞裂解液收集细胞样品，并采用蛋白免疫印迹法分析细胞成骨分化过程中的指标蛋白Runx2、OCN、OPN蛋白(以GAPDH为内参)的表达水平(具体操作方法参考文献：Tao K,Xiao D,Weng J,et al.Berberine promotes bonemarrow-derived mesenchymal stem cells osteogenic differentiation viacanonical Wnt/β-catenin signalingpathway[J].Toxicology Letters,2016:68-80.)。
(2)测定结果：图3所示的测定结果表明，经高良姜素处理后，细胞中Runx2、OCN、OPN蛋白的表达水平显著上调。
实施例4高良姜素对地塞米松诱导的小鼠骨质疏松模型的治疗效果
本实施例所用的骨质疏松模型小鼠的构建主要是由地塞米松诱导(参考文献：李啸群,钱进,苏佳灿.糖皮质激素诱导小鼠骨质疏松模型构建方法的研究进展[J].中国比较医学杂志, 2017,27(012):120-124.)，实验分组主要分为3组：对照组(Control)、模型组(OP)及给药组(OP+GA)。选取SPF级别8周龄的C57BL/6雄性小鼠，模型组及给药组每周给予3次地塞米松腿部肌肉注射(注射标准按2mg/kg)，对照组注射相应体积的生理盐水，此外，给药组每天灌胃适宜浓度的高良姜素药液(浓度按40mg/kg)，对照组及模型组每天灌胃相应体积的药物溶剂(溶剂为含有2％吐温80以及5％DMSO的无菌PBS)，待造模8周后将小鼠断颈处死后取材，进行相关指标检测(具体操作方法参见本课题组前期发表文献：Li J,Wang P,Xie Z,et al.TRAF4 positively regulates the osteogenic differentiation ofmesenchymal stem cells by acting as an E3 ubiquitin ligase to degrade Smurf2[J].Cell Death and Differentiation,2019, 26(12).)：
(1)将小鼠断颈处死后，取小鼠腿部股骨，用中性福尔马林固定24小时后，通过Mirco CT扫描检测分析小鼠的骨松情况，结果如图4A及4B所示。
图4A的Mirco CT扫描图显示，与正常对照组相比，模型组的骨密度明显降低、骨皮质变薄，而给药组的骨密度明显高于模型组(图4A)，与此同时，分析Mirco CT数据发现，模型组骨小梁的数量及骨体积分数明显低于正常对照组，而给药后骨小梁数量得到提升，且骨体积分数明高于模型组(图4B，其中Tb/N代表骨小梁数量，BV/TV代表骨体积分数)。
(2)利用石蜡对取材固定的小鼠股骨进行切片包埋后，进一步采用HE组织化学染色分析高良姜素对骨质疏松模型小鼠的改善效果。结果如图4C所示。
图4C的结果表明，与对照组相比，模型组骨小梁数量明显低于对照组(如图中黑色箭头所示)，且模型组呈现较多的脂肪细胞(如图中白色箭头所示)，而给药后骨小梁数量明显增多，且脂肪细胞数量明显下调。
可见，高良姜素可明显促进BMSCs向成骨分化，且显著改善骨质疏松小鼠模型的症状，可用于制备促进BMSCs成骨分化进而防治骨质疏松的药物制剂。
综合上述实施例可见，高良姜素可提高体外培养的BMSCs成骨分化过程中ALP的活性，促进BMSCs成骨分化钙盐结节的沉积以及成骨分化过程中Runx2、OCN、OPN蛋白的表达水平，最终促进BMSCs的成骨化分化；说明高良姜素可通过促进骨髓间充质干细胞成骨分化进而缓解骨质疏松，达到防治骨质疏松症的目的，可制备成促进BMSCs成骨化分化的药物或防治骨质疏松症的药物的形式用于防治骨质疏松症。
以上对本发明的实施方式作了详细说明，但本发明不限于所描述的实施方式。对于本领域的技术人员而言，在不脱离本发明原理和精神的情况下，对这些实施方式进行多种变化、修改、替换和变型，仍落入本发明的保护范围内。
Claims (9)
1.高良姜素在制备防治骨质疏松症的药物中的应用。
2.高良姜素在制备促进骨髓间充质干细胞成骨分化的药物中的应用。
3.根据权利要求1或2所述的应用，其特征在于，所述高良姜素的使用浓度为5-20μM。
4.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述促进骨髓间充质干细胞成骨分化为增强骨髓间充质干细胞成骨分化过程中ALP的活性，促进骨髓间充质干细胞成骨分化钙盐结节的沉积，上调骨髓间充质干细胞成骨分化过程中Runx2、OCN、OPN蛋白的表达水平。
5.一种防治骨质疏松症的药物，其特征在于，以高良姜素作为主要活性成分。
6.一种促进骨髓间充质干细胞成骨分化的药物，其特征在于，以高良姜素作为主要活性成分。
7.根据权利要求5所述的一种防治骨质疏松症的药物或根据权利要求6所述的一种促进骨髓间充质干细胞成骨分化的药物，其特征在于，还包括其他与高良姜素配伍起协同作用的有效成分。
8.根据权利要求5所述的一种防治骨质疏松症的药物或根据权利要求6所述的一种促进骨髓间充质干细胞成骨分化的药物，其特征在于，还包括药学上可接受的载体和/或赋形剂。
9.根据权利要求5所述的一种防治骨质疏松症的药物或根据权利要求6所述的一种促进骨髓间充质干细胞成骨分化的药物，其特征在于，所述药物的剂型包括但不限于片剂、颗粒剂、胶囊剂、滴丸剂、缓释剂、口服液制剂、注射剂。
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Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN113599396A (zh) * | 2021-09-26 | 2021-11-05 | 遵义医科大学附属医院 | 天然化合物联合人间充质干细胞在制备治疗骨质疏松症药物中的应用 |
| CN113599396B (zh) * | 2021-09-26 | 2024-02-02 | 遵义医科大学附属医院 | 天然化合物联合人间充质干细胞在制备治疗骨质疏松症药物中的应用 |
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