CN113456645A - Dmxaa在制备防治骨质疏松症药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了DMXAA在制备防治骨质疏松症药物中的应用。本发明用DMXAA干预破骨细胞分化和成熟以及Ⅰ型骨质疏松动物模型,发现其具有抑制破骨细胞分化和一定的抗骨质疏松作用。利用这一发现,本发明提供了一种以DMXAA为主要有效成分,通过抑制破骨细胞分化来防治Ⅰ型骨质疏松疾病的药物,对Ⅰ型骨质疏松疾病的研究和治疗有重大意义,为DMXAA开辟了新的临床用途。此外,本发明中DMXAA的使用剂量较常规剂量少,副作用小。而动物试验结果提示,DMXAA能够显著防治因绝经(雌激素减少)所致的骨量丢失。DMXAA或其药学上可接受的载体制备的制剂具有治疗骨质疏松药物的应用前景。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域,具体涉及一种DMXAA(STING蛋白激动剂)在治疗骨质疏松症药物中的应用。
背景技术
骨质疏松症是一种高发病率的代谢性骨病,其以骨量减少、骨机械硬度下降等为特征,该疾病的发生亦使骨折风险增加,是老年患者致残和致死的主要原因之一。骨质疏松可以分为原发性和继发性两大类,前者又可分为Ⅰ型和Ⅱ型骨质疏松,分别为绝经后骨松和老年骨松。当前,Ⅰ型骨质疏松的治疗方法主要包括:双膦酸盐、降钙素、锶雷奈酸盐、激素替代治疗药物、重组人甲状旁腺激素相关药物、狄诺塞麦和洛莫索珠单抗等。但是,骨质疏松症的发病机制复杂、个人差异丰富多样,当前药物治疗仍不能取得满意结局。因此,积极探索预防和治疗Ⅰ型骨质疏松的方法,有助于提高人类的健康水平和生活质量。
STING蛋白是一种重要的免疫相关调节蛋白,它可以促进众多细胞因子的产生。例如,肿瘤细胞保持着高水平的DNA损伤效应,这类效应可以促使STING蛋白介导的Ⅰ型干扰素和其它促炎相关因子的产生。这些分子不仅可以表现出对肿瘤细胞的杀伤作用,还可以促进抗肿瘤细胞的T细胞浸润和激活,进而达到抑制肿瘤的效果。同时研究表明,外源性的环状二核苷酸可以通过激活STING蛋白来抑制破骨细胞的分化和成熟,还可用于治疗小动物颅骨骨溶解等疾病。
DMXAA,化学名称为2,5-己酮可可碱,分子式为C17H14O4,又称作ASA404(破坏肿瘤血管制剂),是一种STING激动剂,其可诱导干扰素-β(IFN-β)和肿瘤坏死因子-α(TNF-α)的表达,但对TNF-α的影响远弱于对IFN-β的影响。同时,研究表明DMXAA还具有抗病毒作用。DMXAA为棕色粉末,不溶于水,易溶于DMSO。
发明内容
为解决以上Ⅰ型骨质疏松治疗的相关问题,本发明提出一种针对Ⅰ型骨质疏松治疗的新手段,在体外诱导培养破骨细胞分化,DMXAA在无细胞毒性浓度下即可发挥抑制破骨细胞分化的作用,同时抑制了破骨细胞介导的骨吸收作用。而在腹腔注射DMXAA后,骨质疏松小鼠的骨体积分数和骨小梁数目部分恢复,松质骨骨量得到保护。
本发明的目的是提供一种DMXAA在制备治疗骨质疏松疾病药物中的用途。
进一步地,所述的骨质疏松疾病为Ⅰ型骨质疏松疾病。
进一步地,所述的防治骨质疏松疾病的药物是抑制破骨细胞分化成熟的药物。
进一步地,所述的DMXAA通过抑制破骨细胞分化过程中破骨细胞特征基因表达水平来实现对破骨细胞分化成熟的抑制。
进一步地,所述的破骨细胞特征基因包括Nfatc1,c-fos,Ctsk,Acp5,Dc-stamp中的一种基因或多种基因。
进一步地,所述的防治骨质疏松疾病药物的剂型采用注射剂、片剂、口服制剂或胶囊剂。优选注射剂。
进一步地,所述的治疗骨质疏松疾病药物通过将纯度(质量分数)大于或等于99%的DMXAA,添加到通用的辅助成分得到,其为DMXAA溶液、悬浮液、冻干物或无菌粉末形式的制剂。当为固态形式时,可通过制备成葡萄糖溶液或氯化钠溶液进行注射。
进一步地,所述的治疗骨质疏松疾病药物中DMXAA的剂量为1.8~7.2μmol/kg/d。根据当前DMXAA治疗OVX小鼠的动物试验结果,本发明在治疗Ⅰ型骨质疏松疾病时,DMXAA的给药剂量可以根据不同的给药方式、病人的年龄、病人的体重和病人的骨质疏松程度等其它相关因素而改变。目前,根据动物试验的结果,我们推荐的剂量为1.8~7.2μmol/kg/d即可达到治疗效果。
本发明的有益效果是:
1、本发明采用DMXAA干预破骨细胞分化和成熟以及Ⅰ型骨质疏松动物模型,发现其具有抑制破骨细胞分化和一定的抗骨质疏松作用。利用这一发现,本发明提供了一种以DMXAA为主要有效成分,通过抑制破骨细胞分化来防治Ⅰ型骨质疏松疾病的药物,对Ⅰ型骨质疏松疾病的研究和治疗有重大意义,为DMXAA开辟了新的临床用途。
2、本发明开发了用于防治Ⅰ型骨质疏松疾病的DMXAA临床用药,拓展了DMXAA疾病应用领域,且使用剂量较常规剂量少,副作用小。而动物试验结果提示,DMXAA能够显著防治因绝经(雌激素减少)所致的骨量丢失。DMXAA或其药学上可接受的载体制备的制剂具有治疗骨质疏松药物的应用前景。
附图说明
图1为cck-8检测不同剂量DMXAA对单核巨噬细胞的细胞毒对比图;
图2a为抗酒石酸酸性磷酸酶染色检测不同剂量DMXAA对单核巨噬细胞向破骨细胞分化的影响显微图;
图2b为抗酒石酸酸性磷酸酶染色检测不同剂量DMXAA对单核巨噬细胞向破骨细胞分化的影响对比图;
图3为逆转录实时荧光定量PCR方法检测不同剂量DMXXA对破骨细胞分化进程中不同破骨细胞特征性基因的表达影响对比图;
图4为micro-CT扫描实验各组小鼠的股骨下端并重建三维图像(从左到右分别为假手术组(Sham)、双侧卵巢切除组(OVX)、OVX+DMXAA组);
图5为micro-CT扫描重建的三维图像对各实验小鼠的骨密度、骨体积分数、骨小梁数目、骨小梁厚度和骨小梁间隙进行定量分析所得的对比图,按照顺序依次为实验各组小鼠的骨密度、骨体积分数、骨小梁厚度、骨小梁数目、骨小梁间隙对比图。
具体实施方式
下面结合附图和具体实施例对本发明作进一步说明,以使本领域的技术人员可以更好地理解本发明并能予以实施,但所举实施例不作为对本发明的限定。实施例中采用的实施条件可以根据具体厂家和实验室的条件做进一步调整,未注明的实施条件通常为常规实验中的条件。本发明通过举例而非给出限制的方式来进行说明。应注意的是,在文件中所述的“一”或“一种”实施方式未必是指同一种具体实施方式,而是指“至少有一种”。
实施例1
利用体外破骨细胞分化模型和OVX小鼠模型来检测DMXAA对破骨细胞的分化和成熟影响的试验。该试验通过切除雌性小鼠的两侧卵巢(OVX)构建Ⅰ型骨质疏松小鼠模型,OVX小鼠出现严重的松质骨骨量丢失,骨密度和骨小梁数目显著减少,骨体积分数降低,符合Ⅰ型骨质疏松的病理学特征。具体试验内容如下:
一、材料
1.实验动物
C57/B6J小鼠,5只,雌性,5~8周龄,体重在12~20g之间,用于提取骨髓来源的单核巨噬细胞;C57/B6J小鼠,18只,雌性,18周龄,体重在21~37g之间,饲养在SPF级动物实验室,用于OVX小鼠造模及DMXXA注射治疗。所需小鼠均由上海斯莱克实验动物有限公司提供。实验动物生产许可证号(SCXK(沪)2012-0002)。试验期间饲养室温度20±3.2℃,相对湿度为65~75%,自由摄食和饮水。
2.实验试剂:
2.1药品
DMXXA,棕色粉末,纯度≥99%,25mg/瓶,由中国Selleck公司提供,产品编号为S1537,4℃冰箱避光保存。
2.2试剂
抗酒石酸酸性磷酸酶染色试剂盒,由美国Sigma-Aldrich公司提供;RNA抽提试剂盒,由上海翌圣生物科技公司提供;实时荧光定量PCR相关试剂,由上海翌圣生物科技公司提供。
2.3仪器
Micro-CT扫描仪(显微CT),型号:μ-QCT system SkyScan1172,由上海怀宇生物科技公司提供。酶标仪(多功能微孔板检测仪),型号:Tecan M200PRO型,由浙江大学医学院附属邵逸夫医院实验中心提供。实时荧光定量PCR仪,罗氏LightCycler 480II,由浙江大学医学院附属邵逸夫医院实验中心提供。
二、实验方法
1.原代骨髓来源的单核巨噬细胞的分离及培养
取5~8周龄的C57/B6J小鼠1只,安乐死后置于无菌离心管中,使用75%医用酒精浸泡5分钟,随后于超净工作台中解剖小鼠的双侧后肢,分离皮肤、筋膜、肌肉及各关节囊,得到小鼠1对股骨和1对胫骨,置于事先加入已灭菌的PBS溶液的无菌培养皿中。使用无菌剪刀剪开股骨上端及胫骨下端,利用10,000rpm瞬时离心法分离出骨髓,加入2ml红细胞裂解液重悬骨髓,静置5分钟裂解红细胞。随后室温下水平离心(1,000rpm,5分钟),弃掉液体后加10ml含25ng/ml M-CSF的完全α-MEM培养液,轻柔吹打混匀,移至10cm无菌细胞培养器皿中,于37℃、5%CO2培养箱中孵育。第二天更换含25ng/ml M-CSF的完全α-MEM培养液以去除未贴壁的杂细胞,继续培养至骨髓来源的单核巨噬细胞生长为80%密度以上。
2.原代骨髓来源单核巨噬细胞的消化及计数
弃去培养基,无菌PBS溶液清洗两遍,加入3ml的胰酶后于培养箱中消化10分钟,显微镜下可见细胞稍微皱缩后加入含血清的培养基1ml,缓慢轻柔吹打细胞后收集培养液,室温下水平离心(1,000rpm,5分钟)。弃去上清,加入适量含血清的培养基重悬细胞,轻轻吹打混匀。取出10ul的细胞悬液滴入计数板4大格中。细胞悬液细胞数/ml=(4大格细胞总数/4)×104。
3.cck-8法检测DMXAA对单核巨噬细胞的细胞毒性
将单核巨噬细胞种入96孔板,细胞密度为6×103细胞/孔,每板共30孔(1个对照组,9个不同浓度加药组,每组3个复孔),DMXAA最高浓度为80μM,培养基为含25ng/ml的M-CSF的完全α-MEM培养液,分别培养48和96小时,隔天换液。待到相应时间点后,每孔加入10μl的cck-8试剂,黑暗条件下在细胞培养箱孵育1小时后取出,酶标仪上充分震荡并测定450nm处吸光度值(活性细胞数目越多,吸光度OD值越高),实验结果显示DMXAA浓度在10μM以下均对小鼠骨髓来源的单核巨噬细胞增殖无明显抑制作用。
4.抗酒石酸酸性磷酸酶染色检测DMXAA对单核巨噬细胞向破骨细胞分化的影响
设对照组及3个药物处理组,每组3个复孔,将单核巨噬细胞种于96孔板中(8×103细胞/孔),隔天将培养基换为含50ng/ml RANKL和25ng/ml M-CSF的完全α-MEM培养液,同时向各个药物处理组中分别加入0.15、0.6、5μM不同浓度的DMXAA,对照组中加入与5μM的DMXAA组等量的二甲基亚砜溶剂,隔天换液,培养5天,当对照组有明显成熟融合的破骨细胞形成时终止诱导培养。将培养基吸掉后,PBS缓冲液清洗1遍,加入4%的多聚甲醛100ul固定细胞20分钟,使用试剂盒进行抗酒石酸酸性磷酸酶染色,倒置显微镜下拍照并后期计算多于3个细胞核且抗酒石酸酸性磷酸酶染色阳性的破骨细胞的数量和每个破骨细胞的细胞面积,明确DMXAA对破骨细胞分化的抑制作用。实验结果显示在0.15、0.6、5μM的DMXAA处理下破骨细胞数量及每个破骨细胞面积均减少,5μM处理下对破骨细胞分化抑制更明显,几乎无破骨细胞分化形成。
5.DMXAA抑制破骨细胞分化中破骨细胞特征性基因的表达
5.1单核巨噬细胞的处理及RNA收集纯化
该实验设置了对照组和3个不同浓度的药物处理组,每组3个复孔,将单核巨噬细胞种于12孔板中(每孔细胞约20×104),隔天将培养基换为含50ng/ml RANKL和25ng/ml M-CSF的完全α-MEM培养液,同时向药物处理组中分别加入0.15、0.6、5μM不同浓度的DMXAA,对照组中加入与5μM的DMXAA组等量的二甲基亚砜溶剂,隔天换液,培养5天,当对照组有明显成熟融合的破骨细胞形成时终止诱导培养。选取RNA抽提试剂盒提取总RNA,Nanodrop测定RNA浓度后,取500ng的RNA在反应体系中合成cDNA。该反应体系包括逆转录buffer缓冲液、引物、dNTP、逆转录酶、DEPC水、各实验组的RNA模版(总体积10μl),逆转录合成结束后将cDNA样本使用超纯水稀释至100μl保存于-80℃冰箱备用。
5.2逆转录实时荧光定量PCR检测破骨分化过程中相关特征基因的表达
逆转录实时荧光定量PCR选用10μl反应体系,每个体系分别加入cDNA 1μl、上下游引物各0.25μl、SYBR Green qPCR Mix 5μl、ddH2O 3.5μl。在罗氏LightCycler 480II仪器上按照以下反应条件进行:预变性95℃3分钟,然后95℃10秒、60℃30秒循环40次,根据溶解曲线判断每个体系反应是否正常,最后使用荧光定量PCR仪器提供的软件分析结果得到ct值,使用2-ΔΔct法分析并比较各个实验组,直接对应目标基因的mRNA表达量并进行统计分析。实验结果显示破骨细胞相关特征基因Nfatc1、c-Fos、Ctsk、Acp5、Dc-stamp的表达水平均随着DMXAA浓度的升高而呈现浓度依赖性的下降趋势。
6.造模及给药
该实验分组情况如下:假手术组(Sham),双侧卵巢切除手术组(OVX)和DMXAA治疗组(OVX+DMXAA)组,每组小鼠各6只。
Sham组:小鼠为20周龄的普通C57小鼠,进行假手术,用作对照。
OVX组:小鼠为20周龄的双侧卵巢切除小鼠,当作Ⅰ型骨质疏松的实验组。
OVX+DMXAA组:小鼠为20周龄的双侧卵巢切除小鼠,给予腹腔注射DMXAA,剂量为7.2μmol/kg,每2天1次,共持续6周。
7.实验各组小鼠标本采取
各组小鼠股骨标本的采取:安乐死的手段处死小鼠,切开小鼠下肢近端的皮肤、肌肉和筋膜,充分暴露出股骨及髋关节,小心地分离出股骨,完整地将股骨取出,并剔除肌肉软组织,洁净的0.9%氯化钠溶液冲洗,左侧股骨用4%的PFA固定保存,固定2天后用于Micro-CT检测。
8.根据DMXAA治疗Ⅰ型骨质疏松动物实验结果,以及DMXAA的临床用药方法,本发明在治疗Ⅰ型骨质疏松疾病时,可采用DMXAA皮下注射,1.8~7.2μmol/kg/天。
三、实验结果
1.DMXAA在10μM以下均对小鼠骨髓来源的单核巨噬细胞增殖无明显抑制作用。
利用cck-8试剂检测了不同浓度对小鼠骨髓来源的巨噬细胞增殖的影响,如图1所示,DMXAA在10μM以下处理48小时和96小时后,对小鼠骨髓来源的巨噬细胞增殖无明显抑制作用,而当DMXAA浓度升高到20、40μM时,对小鼠骨髓来源的巨噬细胞增殖具有抑制作用。以上结果说明,DMXAA浓度不宜过高。
2.DMXAA在0.15、0.6、5μM浓度时即可抑制单核巨噬细胞向破骨细胞分化。
利用抗酒石酸酸性磷酸酶染色检测DMXAA对单核巨噬细胞向破骨细胞分化。如图2a和2b所示,0.15、0.6、5μM的DMXAA即可明显抑制单核巨噬细胞向破骨细胞分化,表明了DMXAA抑制破骨细胞分化的效能。
3.DMXAA在0.15、0.6、5μM浓度时即可抑制破骨细胞分化中破骨细胞特征性基因的表达。
利用逆转录实时荧光定量PCR检测了在0.15、0.6、5μM的DMXAA处理后,破骨细胞相关特征基因的表达变化,如图3所示,DMXAA在0.15、0.6、5μM不同浓度下均产生了抑制Nfatc1、c-fos、Acp5、Ctsk、Dc-stamp破骨相关特征性基因的表达,且具有DMXAA浓度依赖性。
4.双侧卵巢切除后小鼠骨量下降,而DMXAA能部分恢复小鼠因丢失卵巢所导致的骨量丢失。如图4所示,运用micro-CT扫描Sham组,OVX组和OVX+DMXAA治疗组实验小鼠的股骨远端并进行三维重建及定量分析,可以准确地描述小鼠松质骨的骨密度及骨骼微观结构,进一步地判定小鼠骨质疏松程度。通过三维图像重建显示:与Sham组相比,OVX组小鼠松质骨的骨小梁数目明显减少,且变细。而与OVX组相比,给予DMXAA干预后,OVX+DMXAA组小鼠的骨小梁增多、增厚,并且具有统计学意义。为了进一步验证三维图像的结果,对各实验小鼠的骨密度、骨体积分数、骨小梁数目和骨小梁厚度进行定量统计分析。如图5所示,与Sham组相比,OVX组的骨密度、骨体积分数和骨小梁数目都显著降低(P<0.05)。然而与OVX组相比,OVX+DMXAA组小鼠股骨的骨密度、骨体积分数和骨小梁数目均有显著性提升(P<0.05)。结合以上结果,OVX组小鼠骨量降低明显,Ⅰ型骨质疏松小鼠模型构建成功,给予DMXAA药物干预后小鼠松质骨的数量和质量能有明显的提升。因此我们能够得出结论:DMXAA对Ⅰ型骨质疏松治疗有效。
以上所述实施例仅是为充分说明本发明而所举的较佳的实施例,本发明的保护范围不限于此。本技术领域的技术人员在本发明基础上所作的等同替代或变换,均在本发明的保护范围之内。本发明的保护范围以权利要求书为准。
Claims (10)
1.DMXAA在制备防治骨质疏松症药物中的应用。
2.根据权利要求1所述的DMXAA在制备防治骨质疏松症药物中的应用,其特征在于:所述的骨质疏松疾病为Ⅰ型骨质疏松疾病。
3.根据权利要求1或2所述的DMXAA在制备防治骨质疏松症药物中的应用,其特征在于:所述的治疗骨质疏松疾病药物中DMXAA的剂量为1.8~7.2μmol/kg/d。
4.根据权利要求1或2所述的DMXAA在制备防治骨质疏松症药物中的应用,其特征在于:DMXAA通过抑制破骨细胞分化成熟来防治骨质疏松症。
5.根据权利要求4所述的DMXAA在制备防治骨质疏松症药物中的应用,其特征在于:所述的DMXAA通过抑制破骨细胞分化过程中破骨细胞特征基因表达水平来实现对破骨细胞分化成熟的抑制。
6.根据权利要求7所述的DMXAA在制备防治骨质疏松症药物中的应用,其特征在于:所述的破骨细胞特征基因包括Nfatc1,c-fos,Ctsk,Acp5,Dc-stamp中的一种基因或多种基因。
7.根据权利要求1或2所述的DMXAA在制备防治骨质疏松症药物中的应用,其特征在于:所述防治骨质疏松疾病药物的剂型采用注射剂、片剂、口服制剂或胶囊剂。
8.根据权利要求1或2所述的DMXAA在制备防治骨质疏松症药物中的应用,其特征在于:所述防治骨质疏松疾病药物的剂型采用注射剂。
9.根据权利要求1或2所述的DMXAA在制备防治骨质疏松症药物中的应用,其特征在于:所述的治疗骨质疏松疾病药物是将纯度大于或等于99%以上的DMXAA添加到通用的辅助成分中,制成的DMXAA溶液、悬浮液、冻干物或无菌粉末形式的制剂。
10.根据权利要求9所述的DMXAA在制备防治骨质疏松症药物中的应用,其特征在于:所述的辅助成分采用葡萄糖或氯化钠溶液,所得制剂通过注射的方式给药。
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