CN111437279A - Huwe1抑制剂bi8626在制备抑制炎症小体激活的药物中的应用 - Google Patents

Huwe1抑制剂bi8626在制备抑制炎症小体激活的药物中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明提供了HUWE1抑制剂BI8626在制备抑制炎症小体激活的药物中的应用，属于生物医药技术领域。BI8626在小鼠BMDM细胞中可显著抑制NLRP3，AIM2和NLRC4炎症小体的激活，显著降低半胱氨酸蛋白酶‑1(Caspase‑1)的活化，降低细胞的死亡。本发明首次证实HUWE1抑制剂BI8626在制备抑制炎症小体激活的药物中的新用途，可用于抑制炎症小体的激活，降低细胞的死亡，表明BI8626在治疗炎症小体异常激活疾病(如痛风，II型糖尿病，系统性红斑狼疮等炎症性疾病)中具有潜在药用价值。

Description

HUWE1抑制剂BI8626在制备抑制炎症小体激活的药物中的 应用
技术领域
本发明涉及生物医药技术领域，尤其涉及HUWE1抑制剂BI8626在制备抑制炎症小体激活的药物中的应用。
背景技术
炎症小体激活在宿主的炎症发生、抵抗病原体入侵，自身免疫性疾病发生中都发挥重要作用。经典的炎症小体包括NLRP3，AIM2和NLRC4炎症小体，其激活分别通过识别不同的刺激物，最终都会导致细胞半胱氨酸蛋白酶-1(Caspase-1)的激活，从而诱导细胞产生成熟的白介素1β(IL-1β)，白介素18(IL-18)，激活的caspase-1可裂解消化道皮肤素D(GSDMD)，导致细胞焦亡的发生(Inflammasomes:mechanism of action,role in disease,and therapeutics Haitao Guo,Justin B Callaway&Jenny P-Y Ting；Nature Medicinevolume 21,pages677-687(2015))。炎症小体激活异常与多种疾病发生相关，例如痛风、II型糖尿病、系统性红斑狼疮和自身炎症性综合征等，通过靶向炎症小体激活来治疗相关疾病的的药物研发越来越多。但是，目前现有技术还没有关于HUWE1抑制剂BI8626应用于制备抑制炎症小体激活的药物的记载或报道，也没有给出相关技术启示。
发明内容
本发明的目的在于提供HUWE1抑制剂BI8626在制备抑制炎症小体激活的药物中的应用。
为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：
本发明提供了HUWE1抑制剂BI8626在制备抑制炎症小体激活的药物中的应用；所述BI8626的化学结构式如式I所示；
Figure BDA0002495755470000021
优选的，所述炎症小体包括NLRP3、AIM2或NLRC4。
优选的，所述NLRP3由脂多糖和三磷酸腺苷共同激活；所述AIM2由dsDNA激活；所述NLRC4由沙门氏菌激活。
本发明提供了一种抑制炎症小体激活的药物，所述药物包括活性成分BI8626及药学上可接受的载体。
本发明提供了HUWE1抑制剂BI8626在制备治疗炎症性疾病的药物中的应用。
优选的，所述炎症性疾病包括痛风、II型糖尿病或系统性红斑狼疮。
优选的，所述BI8626通过抑制炎症小体激活来治疗炎症性疾病。
本发明提供了一种治疗炎症性疾病的药物，所述药物包括活性成分BI8626及药学上可接受的载体。
本发明的有益效果：本发明提供了HUWE1抑制剂BI8626在制备抑制炎症小体激活的药物中的应用。BI8626在小鼠BMDM细胞中可显著抑制NLRP3，AIM2和NLRC4炎症小体的激活，显著降低半胱氨酸蛋白酶-1(Caspase-1)的活化，降低细胞的死亡。本发明首次证实HUWE1抑制剂BI8626在制备抑制炎症小体激活的药物中的新用途，可用于抑制炎症小体的激活，降低细胞的死亡，表明BI8626在治疗炎症小体异常激活疾病(如痛风，II型糖尿病，系统性红斑狼疮等炎症性疾病)中具有潜在药用价值。
附图说明
图1为通过BI8626处理组和对照组处理后，小鼠原代BMDM细胞中活化的caspase1P20的表达的对比图。
具体实施方式
本发明提供了HUWE1抑制剂BI8626在制备抑制炎症小体激活的药物中的应用；所述BI8626的化学结构式如式I所示；所述BI8626来源于常规市售，本发明具体实施过程中，所述BI8626购自于MedChemExpress公司，货号为HY-120204；
Figure BDA0002495755470000031
在本发明中，所述炎症小体包括NLRP3、AIM2或NLRC4；所述NLRP3优选的由脂多糖和三磷酸腺苷共同激活；所述AIM2优选的由dsDNA激活；所述NLRC4优选的由沙门氏菌激活。
本发明提供了一种抑制炎症小体激活的药物，所述药物包括活性成分BI8626及药学上可接受的载体。
本发明提供了HUWE1抑制剂BI8626在制备治疗炎症性疾病的药物中的应用；所述炎症性疾病优选的包括痛风、II型糖尿病或系统性红斑狼疮，但并不限于上述几种疾病；所述BI8626优选的通过抑制炎症小体激活来治疗炎症性疾病。
NLRP3、AIM2和NLRC4炎症小体的异常激活往往会导致痛风、糖尿病和系统性红斑狼疮等炎症和自身免疫疾病的发生。治疗痛风、II型糖尿病或系统性红斑狼疮的炎症性疾病的药物通常通过抑制体内过多炎症发生进程达到对疾病的治疗效果。抑制炎症小体的发生可以有效阻断体内过多炎症发生进程。
本发明提供了一种治疗炎症性疾病的药物，所述药物包括活性成分BI8626及药学上可接受的载体。
下面将结合本发明中的实施例，对本发明中的技术方案进行清楚、完整地描述。显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
本发明的具体实施例中，健康C57/BL小鼠由中国科学院昆明动物研究所提供[实验动物许可证号：SYXK(滇)K2013-0013]。
本发明中的HUWE1抑制剂BI8626购自MedChemExpress公司，货号HY-120204。
NLRP3炎症小体通常由外源分子如革兰氏阴性菌细胞壁组分、核酸、穿孔素，内源性分子如三磷酸腺苷(ATP)、尿酸结晶等所激活(Cassel S.L.,Eisenbarth S.C.,IyerS.S.,et al.,The Nalp3 inflammasome is essential for the development of silicosis.Proc.Natl.Acad.Sci.USA,2008,105(26):9035-9040.Kanneganti T.-D.,Body-Malapel M.,Amer A.,et al.Critical role for Cryopyrin/Nalp3 in activation ofcaspase-1 in response to viral infection and double-strandedRNA.J.Biol.Chem.,2006,281(48):36560-36568)。
NLRC4炎症小体由沙门氏菌(Salmonella)感染所激活(Mariathasan S.,NewtonK.,Monack D.M.,et al.Differential activation of the inflammasome by caspase-1adaptors ASC and Ipaf.Nature,2004,430(6996):213-218)。
AIM2炎症小体由弗朗西斯菌及双链DNA(dsDNA)诱导激活(Fernandes-AlnemriT.,Yu J.-W.,Juliana C.,et al.,The AIM2 inflammasome is critical for innateimmunity to Francisella tularensis.Nat.Immunol.2010,11:385-393.BürckstümmerT.,Baumann C.,Blüml S.,et al.An orthogonal proteomic-genomic screenidentifies AIM2 as a cytoplasmic DNA sensor for theinflammasome.Nat.Immunol.2009,10:266-272)。
在本发明中，若无特殊说明，所有的原料组分均为本领域技术人员熟知的市售商品。
实施例1
BI8626对小鼠原代BMDM细胞中NLRP3，AIM2，NLRC4三种激活的炎症小体及细胞死亡的影响试验。
材料与方法：
小鼠原代BMDM细胞的制备：将适龄成年(如4～6周)的C57/BL小鼠安乐死，在无菌条件下分离股骨、胫骨并置于PBS缓冲液中，用手术刀刮去骨表面的肌肉、软骨及骨骺，将骨两端切开露出骨髓腔后，用1mL注射器吸取DMEM-F12培养基冲洗骨髓腔，收集细胞，细胞吹打均匀后，计数并调整细胞密度为1～2Million/mL，在DMEM-F12完全培养基中添加20ng/mL的M-CSF生长因子，将细胞接种在细胞培养板中，在5％CO2、37℃的CO2培养箱内培养，静置培养5天后收取贴壁细胞行相应的实验。
受试化合物BI8626用二甲基亚砜(DMSO)配制成浓度为10mM的储存液，处理细胞前用DMEM-F12完全培养基稀释成10μM的工作浓度，对照组选用0.1％DMSO处理，实验组BI8626和对照组处理时间均为3h，随后进行后续炎症小体刺激物刺激与检测实验。
炎症小体刺激物为：
1)激活NLRP3炎症小体的脂多糖(LPS)+三磷酸腺苷(ATP)；
2)激活AIM2炎症小体的双链DNA(dsDNA)；
3)激活NLRC4炎症小体的沙门氏菌(Salmonella)。
具体的刺激方式：用终浓度为500ng/mL的LPS刺激4h，终浓度5mM的ATP刺激15min，从而激活NLRP3炎症小体；用终浓度为1.5μgX-fect转染dsDNA刺激1h，从而激活AIM2炎症小体；用终浓度为3MOI的Salmonella刺激2h，从而激活NLRC4炎症小体。
同时选用未添加刺激物的培养上清(media)用作0h对照组。
运用western blot检测培养上清中半胱氨酸蛋白酶-1(Caspase-1)激活切割产物P20的表达水平以及细胞裂解液中caspase-1前体的表达水平。
结果表明，在小鼠原代BMDM细胞中，BI8626处理组细胞与DMSO对照组细胞相比，在LPS+ATP、dsDNA以及Salmonella刺激处理后其活化的caspase-1 P20的表达均显著下降(图1，其中Med组代表未添加刺激物的培养上清对照组，casp1代表caspase-1)。以上结果表明，BI8626在小鼠BMDM细胞中可显著抑制NLRP3，AIM2和NLRC4炎症小体的激活，降低细胞的死亡。
通过实施例中的结果可知，本发明首次证实HUWE1抑制剂BI8626的新用途：BI8626既可以显著抑制炎症小体的激活，又显著降低细胞死亡事件的发生。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (8)

1.HUWE1抑制剂BI8626在制备抑制炎症小体激活的药物中的应用；所述BI8626的化学结构式如式I所示；
Figure FDA0002495755460000011
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述炎症小体包括NLRP3、AIM2或NLRC4。
3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述NLRP3由脂多糖和三磷酸腺苷共同激活；所述AIM2由dsDNA激活；所述NLRC4由沙门氏菌激活。
4.一种抑制炎症小体激活的药物，其特征在于，所述药物包括活性成分BI8626及药学上可接受的载体。
5.HUWE1抑制剂BI8626在制备治疗炎症性疾病的药物中的应用。
6.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，所述炎症性疾病包括痛风、II型糖尿病或系统性红斑狼疮。
7.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，所述BI8626通过抑制炎症小体激活来治疗炎症性疾病。
8.一种治疗炎症性疾病的药物，其特征在于，所述药物包括活性成分BI8626及药学上可接受的载体。
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