CN115054610B - 一种甾体化合物Taccoside A在制备肿瘤免疫治疗药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种甾体化合物TaccosideA在制备肿瘤免疫治疗药物中的应用,属于生物医药技术领域,该甾体化合物TaccosideA能调节人体免疫系统T淋巴细胞有效杀伤各种类型的肿瘤细胞,包括多种非实体瘤细胞和实体瘤细胞,细胞活力结果表明不同种类的肿瘤细胞存活率均在10%以下。该甾体化合物TaccosideA还能对不同血型来源的T淋巴细胞显示出同样有效的肿瘤免疫杀伤作用,展示出了广泛的人群有效性。且该甾体化合物TaccosideA是一种低毒、高效的,适用人群范围广,针对多种类型肿瘤细胞均有杀伤作用的肿瘤免疫治疗分子,该化合物将在肿瘤领域免疫治疗各种类型肿瘤发挥重要作用。
Description
技术领域
本发明属于生物医药技术领域,尤其涉及一种甾体化合物Taccoside A在制备肿瘤免疫治疗药物中的应用。
背景技术
癌症已成为威胁人类生命健康的三大疾病之一,其发病率和死亡率逐年升高,而且近年来癌症的发病率越来越年轻化,不再有年龄限制,严重威胁着每一个人的生命健康。
随着现代科学研究和医学的发展,肿瘤免疫治疗已成为传统治疗之外的重要治疗手段,甚至认为是最有可能攻克癌症的治疗方式,它通过调动机体自身的免疫系统来对抗肿瘤,免疫治疗与传统治疗相比,能很大程度的减少病人的毒副作用,提高治疗指数。
目前,免疫检查点抑制剂(如PD-1/PD-L1,CTLA-4等)治疗在实体瘤治疗中展现出了良好的治疗效果,研究发现,抗PD-L1疗法可有效治疗三阴性乳腺癌,应用抗PD-L1疗法治疗癌症的主要问题是低反应率和免疫抗性。人源化抗体制剂或分子抑制剂,能通过免疫系统的T淋巴细胞和树突状细胞(DC细胞)对多种类型的肿瘤发挥作用,包括:肺癌,乳腺癌,结直肠癌,肝癌,肾癌,胶质瘤,黑色素瘤等,对能响应的患者有积极的治疗作用,但是对总体肿瘤病人的响应率却很低,仅有10%~25%比率。故急需新的肿瘤免疫治疗分子来弥补现有肿瘤免疫治疗之不足,扩大响应人群和有效性。
发明内容
有鉴于此,本发明的目的在于提供一种甾体化合物Taccoside A在制备肿瘤免疫治疗药物中的应用,该甾体化合物Taccoside A能对多种不同类型或突变的肿瘤发挥有效的免疫杀伤作用。
为了实现上述发明目的,本发明提供了以下技术方案:
本发明提供了一种甾体化合物Taccoside A在制备肿瘤免疫治疗药物中的应用。
优选的,所述甾体化合物Taccoside A的浓度为2.5~10μM。
优选的,所述药物通过调节T淋巴细胞有效杀伤肿瘤。
优选的,所述药物包括活性成分甾体化合物Taccoside A以及药学上可接受的载体。
优选的,所述肿瘤为实体瘤和/或非实体瘤。
优选的,所述实体瘤包括脑肿瘤、肺癌、乳腺癌、肝癌、胃癌、肾癌、结直肠癌、前列腺癌、胰腺癌、骨肉瘤、卵巢癌、宫颈癌或黑色素瘤中的一种或多种。
优选的,所述非实体瘤包括淋巴瘤、白血病或骨髓瘤中的一种或多种。
相对于现有技术,本发明具有如下有益效果:
本发明提供了一种甾体化合物Taccoside A在制备肿瘤免疫治疗药物中的应用,该甾体化合物Taccoside A能调节人体免疫系统T淋巴细胞有效杀伤各种类型的肿瘤细胞,包括胶质瘤细胞、肺癌细胞、乳腺癌细胞、肝癌细胞、胃癌细胞、肾癌细胞、结直肠癌细胞、前列腺癌细胞、胰腺癌细胞、骨肉瘤细胞、卵巢癌细胞、宫颈癌细胞、黑色素瘤细胞等多种实体瘤细胞和淋巴瘤、白血病、骨髓瘤等多种非实体瘤细胞,细胞活力结果表明上述肿瘤细胞存活率均在10%以下。该甾体化合物Taccoside A还能对不同血型来源的T淋巴细胞显示出同样有效的肿瘤免疫杀伤作用,展示出了广泛的人群有效性。且该甾体化合物Taccoside A是一种低毒、高效的,适用人群范围广,针对多种类型肿瘤细胞均有杀伤作用的肿瘤免疫治疗分子,该化合物将在肿瘤领域免疫治疗各种类型肿瘤发挥重要作用。
附图说明
图1为50μM甾体化合物Taccoside A对不同肿瘤细胞的细胞活力测试结果;
图2为50μM甾体化合物Taccoside A对不同肿瘤细胞的细胞形态图;
图3为不同比例的T细胞与肿瘤细胞H1299混合共培养后,T细胞对肿瘤细胞H1299的细胞活力影响测试结果;
图4为当T细胞存在时,5μM甾体化合物Taccaoside A调节T细胞对不同肿瘤细胞的细胞活力测试结果;
图5为当T细胞存在时,5μM甾体化合物Taccaoside A调节T细胞对不同肿瘤细胞的细胞形态图。
具体实施方式
本发明提供了一种甾体化合物Taccoside A在制备肿瘤免疫治疗药物中的应用。
在本发明中,所述Taccoside A优选地从扇苞蒟蒻薯(Tacca subflabellata)中提取得到,其化学结构如下:
本发明的甾体化合物Taccoside A(WLRBBW911)用于各种类型肿瘤免疫治疗,弥补了现有免疫治疗抑制剂治疗效应率低的不足,能对多种不同类型或突变的肿瘤发挥有效的免疫杀伤作用。
在本发明中,所述药物是通过调节T淋巴细胞从而达到有效杀伤肿瘤,该甾体化合物Taccoside A单独对多种肿瘤细胞均无细胞毒性,其IC50值均在50μM以上,而当有免疫系统T淋巴细胞存在时,能够在2.5~10μM浓度下调节T淋巴细胞有效杀伤肿瘤。本发明的甾体化合物Taccoside A(WLRBBW911)作为药物用于控制肿瘤的快速分裂或恶性病变。在本发明中,所述甾体化合物Taccoside A的浓度优选为2.5~10μM,进一步优选的为4~8.5μM。本发明所述肿瘤为实体瘤和/或非实体瘤,所述实体瘤优选的包括脑肿瘤、肺癌、乳腺癌、肝癌、胃癌、肾癌、结直肠癌、前列腺癌、胰腺癌、骨肉瘤、卵巢癌、宫颈癌或黑色素瘤中的一种或多种;所述非实体瘤优选的包括淋巴瘤、白血病或骨髓瘤中的一种或多种。
在本发明中,所述的药物优选地包括活性成分甾体化合物Taccoside A以及药学上可接受的载体。所述载体包括冲剂、赋形剂、稳定剂或防腐剂,例如淀粉、乳糖、糊精、硫酸钙、乳糖、甘露醇、蔗糖、氯化钠、葡萄糖、微粉硅胶、阿拉伯胶浆、明胶浆、羧甲基纤维素钠、十二烷基磺酸钠、甲基纤维素、磷酸钾、聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸镁、亚硫酸钠、抗坏血酸、滑石粉、二氧化硅等。本发明中,所述药物剂型可以是胶体类、微粒剂型、乳剂剂型、颗粒剂、片剂、胶囊剂、滴丸剂、丸剂、粉剂、注射剂、气雾剂等。本发明的药物给药途径包括口服、静脉内、胃肠外、肌内、皮下、腹腔内、鼻内、直肠给药或局部给药。本发明的药物剂量可通过治疗疾病的类型、疾病的严重性、给药途径、患者年龄、性别、健康状况等因素确定,例如,本发明药物的剂量可以为每位患者0.01μg~1000mg/天。
下面结合实施例对本发明提供的技术方案进行详细的说明,但是不能把它们理解为对本发明保护范围的限定。
实施例1
甾体化合物Taccaoside A在50μM浓度时,对各种类型肿瘤细胞毒活性测试:
将脑胶质瘤细胞T98G、肺癌细胞H1299、肝癌细胞MHCC97H、乳腺癌细胞BT549,结直肠癌细胞HCT116、胃癌细胞NUGC4、前列腺癌细胞PC-3、黑色素瘤细胞B16F10、卵巢癌细胞SKOV3、宫颈癌细胞Hela、骨肉瘤细胞U2OS、肾癌细胞ACHN、白血病细胞MOLM13、淋巴瘤细胞U937分别进行体外细胞培养,待细胞系生长到对数生长期时,进行细胞消化,细胞计数,在24孔板中按照3万细胞/孔,2mL细胞培养基/孔进行细胞接种,化合物Taccaoside A按照50μM终浓度加入到细胞培养体系中,对照组(CON)加入同等体积的溶剂(DMSO),放置在37℃,5%CO2浓度细胞培养箱中进行培养3~5天,显微镜下观察测试结果,并拍照。通过细胞活力分析MTS法(Promega#G3581,操作按说明书进行),对培养5天后的上述肿瘤细胞进行细胞活力测定。
由图1和图2结果表明,与对照组相比,Taccaoside A处理组的T98G、H1299、MHCC97H、BT549,HCT116、NUGC4、PC-3、B16F10、SKOV3、Hela、U2OS、ACHN、MOLM13和U937的细胞形态清晰、完整,且Taccaoside A对上述肿瘤细胞活力无显著影响,因此,Taccaoside A单独对上述肿瘤细胞均无细胞毒性。
实施例2
甾体化合物Taccaoside A在5μM浓度时,调节T淋巴细胞对各种类型肿瘤细胞杀伤测试。
将脑胶质瘤细胞T98G、肺癌细胞H1299、肝癌细胞MHCC97H、乳腺癌细胞BT549、结直肠癌细胞HCT116、胃癌细胞NUGC4、前列腺癌细胞PC-3、黑色素瘤细胞B16F10、卵巢癌细胞SKOV3、宫颈癌细胞Hela、骨肉瘤细胞U2OS、肾癌细胞ACHN、白血病细胞MOLM13、淋巴瘤细胞U937进行体外细胞培养,为方便观察测试结果,肿瘤细胞进行了GFP或RFP荧光标记。
T淋巴细胞从人外周血中分离培养,分离采用磁珠负向分离技术,所用试剂盒为Rosette Sep Human T Cell Enrichment Cocktail(STEMCELL#15061),分离步骤严格按照试剂盒说明进行;T细胞培养液由如下成分组成:RIPM 1640+10%FBS+1%P/S(青霉素/链霉素,Gibco,#15140-122)+200U/mL IL-2(Gibco,#PHC0026)+15μL CD3/CD28(Gibco,#11161D,磁珠与细胞的比例为1:1);新鲜分离得到T细胞(取约2.4×105cells),补充T细胞培养液,放置在37℃,5%CO2浓度的细胞培养箱中进行培养,每隔48h进行补液和传代。
当T淋巴细胞和肿瘤细胞处于最优生长状态时,分别进行T细胞和肿瘤细胞的细胞计数,分别按照T细胞:肿瘤细胞H1299=1:1、2:1、3:1、4:1、5:1、6:1、7:1、8:1、9:1、10:1的比例混合,在24孔细胞培养板上肿瘤细胞按照30000cells/孔,按照上述比例,分别进行T淋巴细胞和肿瘤细胞的细胞总数移取所需细胞,充分混匀,按照2000μL/孔细胞培养液进行细胞接种,细胞培养液由20%T细胞培养基+80%肿瘤细胞培养基混合而成。细胞放置在37度细胞培养箱中共培养观察5天,通过细胞活力分析MTS法(Promega#G3581,操作按说明书进行),对培养5天后的上述肿瘤细胞进行细胞活力测定。
由图3的结果表明,T细胞:肿瘤细胞H1299的比例在10:1以内T淋巴细胞均不会对肿瘤细胞生长产生抑制。
本实施例将T细胞:肿瘤细胞H1299的比例为4:1用于甾体化合物Taccaoside A调节T淋巴细胞对各种类型肿瘤细胞杀伤测试:
当T淋巴细胞和肿瘤细胞处于最优生长状态时,分别进行T细胞和肿瘤细胞的细胞计数,按照T细胞:肿瘤细胞H1299=4:1的比例混合,在24孔细胞培养板上肿瘤细胞按照30000cells/孔,按照上述比例,分别进行T淋巴细胞和肿瘤细胞的细胞总数移取所需细胞,充分混匀,按照2000μL/孔细胞培养液进行细胞接种,细胞培养液为:80%T细胞培养基+20%肿瘤细胞培养基,进行共培养,甾体化合物Taccaoside A按照5μM终浓度加入到T淋巴细胞与肿瘤细胞的混合培养体系中,对照组(CON)为T细胞与肿瘤细胞共培养加入等体积溶剂(DMSO),放置在37℃,5%CO2浓度的细胞培养箱中进行培养3~5天,显微镜下观察测试结果,并拍照。通过细胞活力分析MTS法(Promega#G3581,操作按说明书进行),对培养5天后的上述肿瘤细胞进行细胞活力测定。
图4和图5结果表明,与对照组相比,Taccaoside A处理组的T98G、H1299、MHCC97H、BT549,HCT116、NUGC4、PC-3、B16F10、SKOV3、Hela、U2OS、ACHN、MOLM13和U937的细胞出现皱缩、破裂的杀伤形态,细胞活力测定结果表明在T细胞存在下,Taccaoside A诱导T细胞杀伤肿瘤细胞,且其存活率均在10%以下,表明5μM Taccaoside A能通过调节T淋巴细胞对上述肿瘤细胞进行有效地杀伤。
以上所述仅是本发明的优选实施方式,应当指出,对于本技术领域的普通技术人员来说,在不脱离本发明原理的前提下,还可以做出若干改进和润饰,这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (7)
1.甾体化合物Taccoside A在制备肿瘤免疫治疗药物中的应用。
2.根据权利要求1所述的应用,其特征在于,所述甾体化合物Taccoside A的浓度为2.5~10μM。
3.根据权利要求1或2所述的应用,其特征在于,所述药物通过调节T淋巴细胞有效杀伤肿瘤。
4.根据权利要求1或2所述的应用,其特征在于,所述药物包括活性成分甾体化合物Taccoside A以及药学上可接受的载体。
5.根据权利要求1或2所述的应用,其特征在于,所述肿瘤为实体瘤和/或非实体瘤。
6.根据权利要求5所述的应用,其特征在于,所述实体瘤包括脑肿瘤、肺癌、乳腺癌、肝癌、胃癌、肾癌、结直肠癌、前列腺癌、胰腺癌、骨肉瘤、卵巢癌、宫颈癌或黑色素瘤中的一种或多种。
7.根据权利要求5所述的应用,其特征在于,所述非实体瘤包括淋巴瘤、白血病或骨髓瘤中的一种或多种。
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