CN111346092A - 安罗替尼在制备治疗急性髓系白血病药物的新用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及药物应用领域，尤其涉及安罗替尼在制备治疗急性髓系白血病药物的新用途，所述新用途为安罗替尼或其药学上可接受的盐、酯、溶剂合物在制备预防和/或治疗急性髓系白血病的药物中的用途。安罗替尼调控SEDT1A/AKT轴，介导下游DNA损伤修复相关基因的表达，抑制急性髓系白血病(伴MLL重排)细胞生长、诱导其凋亡并改变其细胞周期比例。
Description
技术领域
本发明涉及药物应用领域，尤其涉及安罗替尼在制备治疗急性髓系白血病药物的新用途。
背景技术
急性髓系白血病(Acute Myeloid Leukemia,AML)是成人最常见的白血病类型之一，其中位发病年龄为67岁，临床表现主要为大量原始幼稚细胞浸润骨髓导致正常造血功能受抑所致的一系列临床症状，如贫血、出血、感染及组织器官浸润等。经过大量研究者们数十年的研究，目前普遍认为AML是一种起源于造血干祖细胞(hematopoietic stem/progenitor cells)的恶性克隆增殖性疾病，具有高度的异质性，尤其是伴有混合系白血病(MLL)基因易位的患者多具有化疗不耐受、预后差等特点。临床实践中发现携带MLL重排的患者(MLL-rearranged AML)的预后非常差，治疗反应率约为40％。尽管增加化疗剂量可能降低复发的风险，但也带来长期的不良反应和高的治疗相关死亡率。因此，迫切需要更有效和毒性更小的药物来治疗这一预后不良AML亚群。
细胞遗传学异常与急性髓系白血病患者的临床特征和治疗反应密切相关。MLL基因编码一种DNA结合蛋白，使组蛋白H3-赖氨酸4(H3K4)甲基化，并正向调节包括Hox基因在内的多个基因的表达。哺乳动物的H3K4组蛋白甲基转移酶(HMT)共有6个同源体，包括MLL1-4(KMT2A-D)和SETD1A/B(KMT2F/G)，并已发现60多个SET/MLL的易位伙伴。
随着对MLL家族的研究发现，H3K4的甲基转移酶在肿瘤发生发展中起重要作用，尤其是MLL1基因的SET domain对白血病细胞的持续增长有着不可或缺的作用，而且，越来越多的SET1同源易位伙伴被确定为治疗MLL-r白血病和其他实体癌的潜在靶点。由于MLL家族与AML的发生发展密不可分，我们是否可以在已有的研究基础上探索新药是否能靶向MLL及其伙伴基因，为MLL-r AML提供新的、安全有效的治疗策略。
安洛替尼是我国自主研发的抑制酪氨酸激酶受体(RTK)的口服小分子化合物，主要靶点有VEGFR1、VEGFR2/KDR、VEGFR3、c-Kit、PDGFR-α和FGFR1、FGFR2和FGFR3等，可以抑制肿瘤血管生成和肿瘤细胞增殖(Xie C,Wan X,Quan H,etal.Preclinicalcharacterization of anlotinib,a highly potent and selective vascularendothelial growth factor receptor-2inhibitor.Cancer Sci.2018；109:1207–19.Taurin S,Yang CH,Reyes M,et al.Abstract 3244:treatment of endometrialcancer cells with a new small tyrosine kinase inhibitor targeting mutatedfibroblast growth factor receptor-2.Cancer Res.2017；77(13Supplement):3244.)。目前II/III临床试验结果显示，安罗替尼对多种实体瘤如非小细胞肺癌(Han B,Li K,ZhaoY,etal.Anlotinib as a third-line therapy in patients with refractory advancednon-small-cell lung cancer:a multicentre,randomised phase II trial.Br JCancer.2018Mar 6；118(5):654-661.)、腺癌或鳞状细胞癌(Xiaoyan Si,Li Zhang,Hanping Wang,etal.Management of anlotinib-related adverse events in patientswith advanced non-small cell lung cancer:Experiences in ALTER-0303.ThoracCancer.2019Mar；10(3):551–556.)等有显著的杀伤作用，且副作用小。这促使本申请安洛替尼对AML的治疗作用及其潜在的机制，而关于安罗替尼在急性髓系白血病中的应用尚未见相关报道。
发明内容
针对现有技术的不足及实际的需求，本发明提供安罗替尼的药物新用途。本发明为急性髓系白血病的治疗提供了一条新的途径和选择。
为达此目的，本发明采用以下技术方案：
一方面，本发明提供安罗替尼或其药学上可接受的盐、酯、溶剂合物在制备预防和/或治疗急性髓系白血病的药物中的用途。
根据本发明，所述药物调控SEDT1A/AKT轴。
根据本发明，所述介导下游DNA损伤修复相关基因的表达，所述基因包括POLD1、POLD2、POLD3、LIG1或PCNA。
根据本发明，所述药物抑制急性髓系白血病(伴MLL重排)细胞增殖。
根据本发明，所述药物诱导急性髓系白血病(伴MLL重排)细胞凋亡。
本发明中，通过利用安罗替尼对两种急性髓系白血病(伴MLL重排)细胞株及体内成瘤实验的研究发现其具有明显杀伤AML细胞的作用，呈浓度及时间依赖性，其作用机制与通过调控SEDT1A/AKT轴，介导下游DNA损伤修复相关基因的表达有关。
本发明中，所述药物单独通过注射、喷射、滴鼻、滴眼、渗透、吸收、物理或化学介导的方法导入机体，所述机体列举但不限于肌肉、皮内、皮下、静脉、粘膜组织；所述药物还能通过被其他物质混合或包裹后导入机体。
在具体的实施例中，在上述药物中还可以加入一种或多种药学上可接受的载体，所述载体包括药学领域常规的赋形剂、稀释剂、载体、调味剂、粘合剂和填充剂等。
本发明中，安罗替尼或其药学上可接受的盐、酯、溶剂合物为活性成分制备的药物可以制成注射液、片剂、粉剂、颗粒剂、胶囊、口服液等多种形式，上述各种剂型的药物均可以按照药学领域的常规方法制备。
第二方面，本发明提供一种预防和/或治疗急性髓系白血病的药物，其活性成分为安罗替尼或其药学上可接受的盐、酯、溶剂合物。
根据本发明，所述药物调控SEDT1A/AKT轴。
根据本发明，所述药物介导下游DNA损伤修复相关基因的表达。
根据本发明，所述药物抑制急性髓系白血病(伴MLL重排)细胞增殖。
根据本发明，所述药物诱导急性髓系白血病(伴MLL重排)细胞凋亡。
根据本发明，所述药物还包括药学上可接受的辅料，所述辅料为赋形剂、稀释剂、载体、调味剂、粘合剂和填充剂中的任意一种或至少两种的组合。
第三方面，本发明提供安罗替尼或其药学上可接受的盐、酯、溶剂合物在制备抑制急性髓系白血病(伴MLL重排)细胞增殖的药物中的用途。
第四方面，本发明提供安罗替尼或其药学上可接受的盐、酯、溶剂合物在制备诱导急性髓系白血病(伴MLL重排)细胞凋亡的药物中的用途。
第五方面，本发明提供安罗替尼或其药学上可接受的盐、酯、溶剂合物在调控SEDT1A/AKT轴的药物中的用途。
第六方面，本发明提供安罗替尼或其药学上可接受的盐、酯、溶剂合物在制备介导下游DNA损伤修复相关基因的表达的药物中的用途。
根据本发明，所述药物还包括药学上可接受的辅料，所述辅料为赋形剂、稀释剂、载体、调味剂、粘合剂和填充剂中的任意一种或至少两种的组合。
与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：
(1)本发明通过体内和体外研究发现，安罗替尼调控SEDT1A/AKT轴，介导下游DNA损伤修复相关基因的表达，抑制急性髓系白血病(伴MLL重排)细胞生长、诱导其凋亡并改变其细胞周期比例；
(2)本发明通过动物水平验证安罗替尼在体内具有杀伤急性髓系白血病(伴MLL重排)细胞的作用，而对小鼠无明显毒副作用，说明本申请药物与化疗药物比较具有副作用小，安全性好，能够显著减少治疗相关并发症发生，具有较显著的应用前景。
附图说明
图1为安罗替尼明显抑制MLL-r AML细胞增殖及促进凋亡的结果：其中图1(A)-图1(B)分别显示用CCK8法检测安罗替尼作用24h、48h和72h后对两种MLL-r AML细胞增殖抑制作用的结果；图1(C)-图1(F)分别表示不同浓度安罗替尼作用24h和48h后诱导两种MLL-rAML细胞株的凋亡情况；
图2为安罗替尼处理的Molm-13细胞的Western blot结果图；
图3为安罗替尼杀伤MLL-r AML细胞的作用机制的探讨，图3(A)-图3(B)分别显示通过GSEA软件分析得到安罗替尼处理后Molm-13细胞中表达下调的信号通路；
图4为VENN图提示通过GSEA软件分析得到安罗替尼处理后Molm-13细胞中表达下调的四条关键信号通路的五个共同基因；
图5为A-G显示GEPIA数据路中的Hub基因之间的相关性，H为STRING数据路中Hub基因间的蛋白与蛋白相互作用网络，I显示在GEPIA数据路中POLD1的表达水平与AML患者的总体生存率显著相关(P<0.05)；
图6为在体内安罗替尼对MLL-r AML细胞杀伤作用的研究：其中，A-C显示动物实验的实施方案及安罗替尼在体内实验中对小鼠无明显的毒副作用；D和E显示安罗替尼组小鼠皮下瘤重量和体积的变化结果。
具体实施方式
为更进一步阐述本发明所采取的技术手段及其效果，以下结合附图并通过具体实施方式来进一步说明本发明的技术方案，但本发明并非局限在实施例范围内。
实施本发明的过程、条件、试剂、实验方法等，除以下专门提及的内容之外，均为本领域的普遍知识和公知常识，本发明没有特别限制内容。各实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件如Sambrook等人中所述的条件，或按照制造厂商所建议的条件。
除非另有说明，本说明书中使用的全部专业术语和科学用语的含义均与本发明所属技术领域的技术人员一般理解的含义相同。但如有冲突，以包含定义的本说明书为准。
实验材料来源如下：
安罗替尼由正大天晴药业集团股份有限公司提供；
实验动物：购自于北京艾德摩。
实施例1研究安罗替尼对MLL-r AML细胞株增殖抑制和凋亡促进的作用本实施例中，验证安罗替尼抑制MLL-r AML细胞增殖作用，具体步骤如下：
(一)取2×104对数生长期的MLL-r AML细胞株(Molm-13和MV4-11)接种于96孔板，分别设置对照组、不同浓度安罗替尼组(0，1.25，2.5，5，10，20μM)作用24h，48h和72h后，应用CCK8试剂盒检测不同实验组MLL-r AML细胞的增殖情况，其结果如图1中的图1(A)-图1(B)所示。
从图1(A)-图1(B)可以看出，随着安罗替尼浓度的增加，MLL-r AML细胞的存活率显著下降；
(二)取2×105对数生长期的MLL-r AML细胞株(Molm-13和MV4-11)接种于24孔板，分别设置对照组、不同浓度安罗替尼组(0，0.625，1.25，2.5，5，10μM)作用48h和72h后，应用Annexin V/PI试剂盒检测不同实验组MLL-r AML细胞的凋亡情况，其结果如图1中的图1(C)-图1(F)所示。
从图1(C)-图1(F)可以看出，随着安罗替尼浓度的增加，MLL-r AML细胞凋亡的比例明显增加，并成剂量依赖性。
实施例2运用Western blot及GSEA、VENN、GEPIA及STRING多个网站及数据库探索安罗替尼杀伤MLL-r AML细胞的分子机制
本实施例中，验证安罗替尼杀伤MLL-r AML细胞的分子机制，具体如下：
(一)取对数生长期的Molm-13和MV4-11细胞，分别设置0，2，4μM安罗替尼组，作用24h和48h后收细胞，然后提取蛋白用于Western blot检测SETD1A/AKT表达水平，结果如图2所示，从图2可以看出，安罗替尼处理的Molm-13细胞中SETD1A/AKT轴明显下调。
(二)运用GSEA网站及数据库进一步验证关键基因的相关性及相互作用关系，结果如图3中图3(A)-图3(B)所示，从图3(A)-图3(B)看出，通过GSEA软件分析得到安罗替尼处理后Molm-13细胞中表达下调的信号通路及四种代表DNA损伤修复相关的信号通路，可见，安罗替尼处理过的Molm-13细胞的RNA测序结果发现安罗替尼是通过改变SETD1A-AKT的表达来调节DNA损伤反应。
(三)运用VENN网站及数据库进一步验证关键基因的相关性及相互作用关系，结果如图4所示，图4显示了四种信号通路的五个关键基因。
(四)运用GEPIA和STRING网站及数据库进一步验证关键基因的相关性及相互作用关系，结果如图5所示，SETD1A与AKT与POLD1与POLD2与POLD3之间均有明显的相关性。
实施例3从动物水平验证安罗替尼在体内具有杀伤MLL-r AML的作用
1)采用MLL-r AML细胞株(Molm-13)构建裸鼠荷瘤模型
SPF级裸鼠购自于北京艾德摩，年龄4-6周大小，雌雄各半，对小鼠所有操作均在无菌层流室内进行。将Molm-13细胞悬浮于0.2ml含有0.5％FBS的培养基中(每0.2ml中含有5×106个细胞)，接种于小鼠右前肢皮下，待肿瘤体积长至75-150mm3，可开始体内用药实验。
2)小鼠体内实验进一步验证安罗替尼具有杀伤MLL-r AML细胞(Molm-13)的作用
分别设置对照组及安罗替尼组(6mg/kg/d)，口服给药，连续9天，每天监测小鼠的体重，结果如图6中的A-B所示；
3)用药结束后将小鼠直接安乐死，取瘤体用于计算重量及拍照，结果如图6中的C-D所示。
从图6可以看出，图A-B中可以看出，安罗替尼在体内实验中对小鼠无明显的毒副作用，并不显著改变小鼠的体重变化，从图C-D中可以看出，安罗替尼组小鼠皮下瘤重量和体积明显小于对照组，具有统计学意义。
综上所述，本发明通过体内和体外研究发现，安罗替尼通过调控SEDT1A/AKT轴，介导下游DNA损伤修复相关基因的表达，从而杀伤急性髓系白血病(伴MLL重排)细胞。
申请人声明，本发明通过上述实施例来说明本发明的详细方法，但本发明并不局限于上述详细方法，即不意味着本发明必须依赖上述详细方法才能实施。所属技术领域的技术人员应该明了，对本发明的任何改进，对本发明产品各原料的等效替换及辅助成分的添加、具体方式的选择等，均落在本发明的保护范围和公开范围之内。
Claims (10)
1.安罗替尼或其药学上可接受的盐、酯、溶剂合物在制备预防和/或治疗急性髓系白血病的药物中的用途。
2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述药物调控SEDT1A/AKT轴；
优选地，所述药物介导下游DNA损伤修复相关基因的表达。
3.根据权利要求1或2所述的用途，其特征在于，所述药物抑制急性髓系白血病细胞增殖；
优选地，所述药物诱导急性髓系白血病(伴MLL重排)细胞凋亡；
优选地，所述药物还包括药学上可接受的辅料；
优选地，所述辅料为赋形剂、稀释剂、载体、调味剂、粘合剂和填充剂中的任意一种或至少两种的组合。
4.一种预防和/或治疗急性髓系白血病的药物，其活性成分为安罗替尼或其药学上可接受的盐、酯、溶剂合物。
5.根据权利要求4所述的药物，其特征在于，所述药物调控SEDT1A/AKT轴；
优选地，所述药物介导下游DNA损伤修复相关基因的表达。
6.根据权利要求4或5所述的药物，其特征在于，所述药物抑制急性髓系白血病(伴MLL重排)细胞增殖；
优选地，所述药物诱导急性髓系白血病(伴MLL重排)细胞凋亡；
优选地，所述药物还包括药学上可接受的辅料；
优选地，所述辅料为赋形剂、稀释剂、载体、调味剂、粘合剂和填充剂中的任意一种或至少两种的组合。
7.安罗替尼或其药学上可接受的盐、酯、溶剂合物在制备抑制急性髓系白血病(伴MLL重排)细胞增殖的药物中的用途。
8.安罗替尼或其药学上可接受的盐、酯、溶剂合物在制备诱导急性髓系白血病(伴MLL重排)细胞凋亡的药物中的用途。
9.安罗替尼或其药学上可接受的盐、酯、溶剂合物在制备调控SEDT1A/AKT轴的药物中的用途；
优选地，安罗替尼或其药学上可接受的盐、酯、溶剂合物在制备介导下游DNA损伤修复相关基因的表达的药物中的用途。
10.根据权利要求7-9中任一项所述的用途，其特征在于，所述药物还包括药学上可接受的辅料；
优选地，所述辅料为赋形剂、稀释剂、载体、调味剂、粘合剂和填充剂中的任意一种或至少两种的组合。
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