CN113577070B - 一种治疗急性髓系白血病的联合用药物组合物及其应用 - Google Patents

一种治疗急性髓系白血病的联合用药物组合物及其应用 Download PDF

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Abstract

本发明提供一种治疗急性髓系白血病的联合用药物组合物及其应用，所述治疗急性髓系白血病的联合用药物组合物包括西达本胺和阿帕替尼。本发明所涉及的联合用药物组合物创造性地将药物西达本胺和药物阿帕替尼进行联用作为治疗急性髓系白血病的药物，本发明研究表明西达本胺联合阿帕替尼具有比单一西达本胺或阿帕替尼更显著抑制AML细胞增殖的作用，具有比单一西达本胺或阿帕替尼更显著诱导AML细胞凋亡的作用，具有比单一西达本胺或阿帕替尼更显著延长AML小鼠模型生存时间的作用。本发明为急性髓系白血病的治疗提供了新的策略和思路，具有十分显著的意义。

Description

一种治疗急性髓系白血病的联合用药物组合物及其应用
技术领域
本发明属于生物医药技术领域，涉及一种急性髓系白血病的新的治疗方式，具体涉及一种治疗急性髓系白血病的联合用药物组合物及其在治疗急性髓系白血病中的应用。
背景技术
急性髓系白血病(acute myeloid leukemia，AML)是起源于AML干细胞的恶性克隆性疾病，目前AML治疗处于瓶颈阶段，难治复发是导致其治疗失败的最重要因素。白血病干细胞(Leukemia stem cells,LSCs)在白血病的发生和发展中扮演着重要的角色。Wang,W.等在Reduced hematopoietic stem cell frequency predicts outcome in acutemyeloid leukemia.Haematologica,2017.102(9):p.1567-1577中的研究表明，诊断与治疗后LCSs数量均与AML患者预后成负相关，清除LSCs成为治愈AML的关键所在。Pollyea,D.A等在Therapeutic targeting of acute myeloid leukemia stem cells.Blood,2017.129(12):p.1627-1635中的研究表明，LSCs多处于静止期且具有多药耐药、抗凋亡等特征，导致其对常规化疗药物耐药，是造成AML难治、复发的重要原因。目前的大剂量化疗和造血干细胞移植等治疗策略都无法将其有效清除，是AML起源及治疗失败的根本因素。因此，深入阐明LSCs耐药的新机制，寻找新的治疗靶点，将有望实现对LSCs的靶向清除，改善AML患者的预后。
Li,Y.等在A New Strategy to Target Acute Myeloid Leukemia Stem andProgenitor Cells Using Chidamide,a Histone Deacetylase Inhibitor.Curr CancerDrug Targets,2015.15(6):p.493-503中的研究证实，我国自主研发的苯酰胺类HDAC抑制剂西达本胺(Chidamide，CS055)通过促进氧自由基的产生能选择性诱导白血病干细胞凋亡。但所需药物浓度较高，说明存在其它机制影响药物疗效，提示针对单个靶点的治疗清除白血病干细胞作用有限。因此，针对不同作用机制的药物联合更有望实现清除白血病干细胞的目的。
CN106580942A公开了壬二酸(AZA)制备抗急性髓系白血病(AML)和化疗增敏药物中的应用。经实验证明，AZA对多种AML细胞株具有杀伤作用，抑制这些AML细胞增殖，同时诱导细胞凋亡，与阿糖胞苷(Arac)联用，能促进Arac对AML细胞的杀伤作用。AZA无毒副作用，价格为大多数患者所接受，与化疗药物阿糖胞苷(Arac)联用，一方面能促进阿糖胞苷(Arac)对AML细胞的杀伤作用，另一方面，能减少Arac剂量，减轻化疗毒副作用，将为治疗和治愈急性髓系白血病提供一种新的途径和手段。
CN113082211A公开了一种治疗NPM1突变急性髓系白血病的药物组合物及其应用，包括ΔNPM1表达促进剂和靶向ΔNPM1的肿瘤疫苗，所述ΔNPM1表达促进剂包括地西他滨或其药学上可接受的盐或其水合物。本发明成功地将化学疗法和肿瘤疫苗免疫疗法结合起来，具有较高的生物安全性，具有比单一化学疗法或单一肿瘤疫苗免疫疗法更强的抗肿瘤活性；同时能够降低化疗药物的使用剂量，降低化疗药物产生的毒副作用，降低肿瘤患者的治疗成本；同时，化疗药物通过上调肿瘤细胞表面肿瘤抗原，从而诱导出更强的抗肿瘤特异性免疫反应，发挥持续的免疫疗法和化疗的协同效应。
但现有技术中已公开的治疗急性髓系白血病的有效的药物联用策略还比较少，开发出更多的新的急性髓系白血病治疗策略是非常有意义的。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种急性髓系白血病的新的治疗方式，具有提供一种治疗急性髓系白血病的联合用药物组合物及其在治疗急性髓系白血病中的应用。
为达到此发明目的，本发明采用以下技术方案：
第一方面，本发明提供一种治疗急性髓系白血病的联合用药物组合物，所述治疗急性髓系白血病的联合用药物组合物包括西达本胺和阿帕替尼。
本发明所涉及的联合用药物组合物创造性地将药物西达本胺和药物阿帕替尼进行联用作为治疗急性髓系白血病的药物，其中西达本胺能通过促进氧自由基的产生选择性诱导白血病干细胞凋亡，但存在其他机制影响其疗效的发挥，使其治疗急性髓系白血病的效果有限，本发明通过机制研究发现西达本胺促进LSCs细胞依赖谷氨酰胺代谢的机制，若去除培养基中谷氨酰胺，能显著增强西达本胺对LSCs增殖抑制及诱导凋亡的作用；其中阿帕替尼通过抑制谷氨酰胺代谢对LSCs细胞具有与西达本胺协同杀伤的作用。本发明研究表明西达本胺联合阿帕替尼具有比单一西达本胺或阿帕替尼更显著抑制AML细胞增殖的作用，具有比单一西达本胺或阿帕替尼更显著诱导AML细胞凋亡的作用，具有比单一西达本胺或阿帕替尼更显著延长AML小鼠模型生存时间的作用。本发明为急性髓系白血病的治疗提供了新的策略和思路，具有十分显著的意义。
在本发明中，所述联合用药物组合物为单一的复方制剂或两种单独的制剂的组合。
优选地，所述联合用药物组合物为两种单独的制剂的组合，两种单独的制剂同时施用或依次施用。
所述联合用药物组合物可以为单一的复方制剂形式，也可以为两种单独的制剂的组合；当为两种单独的制剂的组合时，其用药方式可以为同时施用，也可以为交叉施用或依次施用。
在本发明中，所述制剂为药剂学上可接受的任意一种剂型，例如片剂、散剂、混悬剂、颗粒剂、胶囊剂、溶液剂、灌肠剂、乳剂等。
进一步优选地，所述联合用药物组合物还包括药剂学上可接受的药用辅料。
本发明所述联合用药物组合物可单独给药也可以与辅料搭配做成适当的剂型进行给药，所述药用辅料包括载体、稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、润湿剂、崩解剂、乳化剂、助溶剂、增溶剂、渗透压调节剂、表面活性剂、包衣材料、着色剂、pH调节剂、抗氧剂、抑菌剂或缓冲剂中的任意一种或至少两种的组合。
所述至少两种的组合例如稀释剂和赋形剂的组合、乳化剂和助溶剂的组合、填充剂和粘合剂和润湿剂的组合等，其他任意的组合方式均可选择，在此便不再一一赘述。
当然，本发明所涉及的联合用药物组合物为负载于药用载体上的联合用药物组合物，所述药用载体包括脂质体、胶束、树枝状大分子、微球或微囊等。
优选地，所述药用载体包括脂质体、胶束、树枝状大分子、微球或微囊。
第二方面，本发明提供一种如第一方面所述的联合用药物组合物在制备治疗急性髓系白血病的药物中的应用。
第三方面，本发明提供一种如第一方面所述的联合用药物组合物在制备急性髓系白血病细胞增殖抑制剂中的应用。
第四方面，本发明还提供一种如第一方面所述的联合用药物组合物在制备以非诊断和/或治疗为目的的急性髓系白血病细胞增殖抑制剂中的应用。
根据本发明的研究结果，所述联合用药物组合物具有显著地抑制急性髓系白血病细胞增殖的作用，因此，该结果表明所述联合用药物组合物可以作为一种以非诊断和/或治疗为目的的急性髓系白血病细胞增殖抑制剂，用于科研领域，例如研究更多的急性髓系白血病细胞生长和代谢机制或行为、筛选治疗急性髓系白血病的药物等等。
第五方面，本发明提供一种如第一方面所述的联合用药物组合物在制备急性髓系白血病细胞凋亡诱导剂中的应用。
第六方面，本发明还提供一种如第一方面所述的联合用药物组合物在制备以非诊断和/或治疗为目的的急性髓系白血病细胞凋亡诱导剂中的应用。
根据本发明的研究结果，所述联合用药物组合物具有显著地诱导急性髓系白血病细胞凋亡的作用，因此，该结果表明所述联合用药物组合物可以作为一种以非诊断和/或治疗为目的的急性髓系白血病细胞凋亡诱导剂，用于科研领域，例如研究更多的急性髓系白血病细胞凋亡和代谢机制或行为、筛选治疗急性髓系白血病的药物等等。
第七方面，本发明提供一种治疗急性髓系白血病的方法，所述方法包括：给予急性髓系白血病患者治疗剂量的西达本胺和阿帕替尼进行治疗。
优选地，所述联合用药物组合物为单一的复方制剂或两种单独的制剂的组合。
优选地，所述联合用药物组合物为两种单独的制剂的组合，两种单独的制剂同时施用或依次施用。
相对于现有技术，本发明具有以下有益效果：
本发明所涉及的联合用药物组合物创造性地将药物西达本胺和药物阿帕替尼进行联用作为治疗急性髓系白血病的药物，其中西达本胺能通过促进氧自由基的产生选择性诱导白血病干细胞凋亡，但存在其他机制影响其疗效的发挥，使其治疗急性髓系白血病的效果有限，本发明通过机制研究发现西达本胺促进LSCs细胞依赖谷氨酰胺代谢的机制，若去除培养基中谷氨酰胺，能显著增强西达本胺对LSCs增殖抑制及诱导凋亡的作用；其中阿帕替尼通过抑制谷氨酰胺代谢对LSCs细胞具有与西达本胺协同杀伤的作用。本发明研究表明西达本胺联合阿帕替尼具有比单一西达本胺或阿帕替尼更显著抑制AML细胞增殖的作用，具有比单一西达本胺或阿帕替尼更显著诱导AML细胞凋亡的作用，具有比单一西达本胺或阿帕替尼更显著延长AML小鼠模型生存时间的作用。本发明为急性髓系白血病的治疗提供了新的策略和思路，具有十分显著的意义。
附图说明
图1是实施例1中联合用药物组合物对KG1α细胞株增殖抑制作用的结果图；
图2是实施例1中联合用药物组合物对Kasumi细胞株增殖抑制作用的结果图；
图3是实施例2中联合用药物组合物对KG1α细胞株凋亡诱导作用的结果图；
图4是实施例3中联合用药物组合物对原代AML细胞株凋亡诱导作用的结果图；
图5是实施例4中各组裸鼠的脾脏重量统计结果图；
图6是实施例4中各组裸鼠股骨中抽取的人源性肿瘤细胞数量统计结果图；
图7是实施例4中各组裸鼠的生存曲线图。
具体实施方式
下面通过具体实施方式来进一步说明本发明的技术方案。本领域技术人员应该明了，所述实施例仅仅是帮助理解本发明，不应视为对本发明的具体限制。
实施本发明的过程、条件、试剂、实验方法等，除以下专门提及的内容之外，均为本领域的普遍知识和公知常识，本发明没有特别限制内容。各实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。
除非另有说明，本说明书中使用的全部专业术语和科学用语的含义均与本发明所属技术领域的技术人员一般理解的含义相同。但如有冲突，以包含定义的本说明书为准。
下述实施例所涉及的药物阿帕替尼(Apatinib)由江苏恒瑞医药股份有限公司提供；药物西达本胺(Chidamide)由深圳微芯生物科技股份有限公司提供。
实验动物SPF级裸鼠购自于上海莱克，4-6周鼠龄，雌雄各半，对小鼠所有操作均在无菌层流室内进行。
临床病例标本(20例AML患者骨髓标本，具体信息如表2所示)来源于厦门大学附属第一医院血液科。
AML细胞株(包括KG1α、Kasumi)来源于英国剑桥大学桑格研究所刘澎涛教授惠赠。
实施例1
联合用药物组合物对AML细胞株增殖的抑制作用
操作方法为：取数量为2×104对数生长期的AML细胞株(包括KG1α、Kasumi细胞株)接种于96孔板，分别设置Apatinib组、Chidamide组、不同浓度Apatinib与不同浓度Chidamide的混合组，各组分别作用48h后，应用CCK8试剂盒检测不同组AML细胞的增殖情况。
结果如图1和图2所示，图1为KG1α细胞株作用48h的结果，图2为Kasumi细胞株作用72h的结果。由图1中可知：Apatinib和Chidamide的联用具有显著抑制多种AML细胞株增殖的作用，比单一的Apatinib或Chidamide增值抑制效果更加显著；而且Apatinib和Chidamide的联用药物组合物对多种AML细胞株的增殖抑制作用具有显著的浓度依赖性。
各组对KG1α、Kasumi细胞株增殖抑制作用的IC50值如表1所示(数据以Mean±SD呈现)，表1数据结果与上述图1结果是一一对应的。
表1
Figure BDA0003263443090000081
实施例2
联合用药物组合物对AML细胞株的诱导凋亡作用评价
操作方法为：取数量为2×105对数生长期的AML细胞株(KG1α细胞株)接种于24孔板，分别设置Apatinib组、Chidamide组、不同浓度Apatinib与不同浓度Chidamide的混合组，各组分别作用48h后，应用Annexin V/PI试剂盒检测不同组AML细胞的凋亡情况(具体操作步骤按照试剂盒说明书进行)。
结果如图3所示，由图3中可知：Apatinib和Chidamide的联用具有显著诱导AML细胞株凋亡的作用，比单一的Apatinib或Chidamide凋亡诱导效果更加显著；而且Apatinib和Chidamide的联用药物组合物对多种AML细胞株的凋亡诱导作用具有显著的浓度依赖性。
实施例3
从原代细胞水平评价联合用药物组合物对AML细胞的作用
操作方法为：收集20例AML患者骨髓标本(具体信息如表2所示)，用淋巴细胞分离液提取单个核细胞。用Apatinib、Chidamide、不同浓度Apatinib与不同浓度Chidamide的混合处理原代AML细胞48h后，用Annexin V/PI双染法流式检测原代AML细胞的凋亡比例。
表2
Figure BDA0003263443090000091
Figure BDA0003263443090000101
结果如图4所示，由图4可知：Apatinib和Chidamide的联用具有显著诱导AML原代细胞凋亡的作用，比单一的Apatinib或Chidamide凋亡诱导效果更加显著；而且Apatinib和Chidamide的联用药物组合物对多种AML原代细胞株的凋亡诱导作用具有显著的浓度依赖性。
实施例4
从动物水平评价联合用药物组合物对AML细胞的杀伤作用
具体操作方法如下：
(1)采用AML细胞株构建裸鼠荷瘤模型
将AML原代细胞(样本为上表2中的第16号患者)悬浮于0.2mL含有0.5％FBS的培养基中(每0.2mL中含有5×106个细胞)，接种于裸鼠右前肢皮下，待肿瘤体积长至75-150mm3，可开始体内用药实验；
(2)分别设置对照组(用等体积的生理盐水替代药物)、Apatinib组(75mg/kg/d)、Chidamide组(10mg/kg/d)、Apatinib与Chidamide联用组(75mg/kg/d和10mg/kg/d)，每只5只裸鼠，每天给药(给药方式为口服)，连续服用5天，每三天监测小鼠的体重及肿瘤的大小；
(3)用药结束后将小鼠安乐死，取脾脏脏用于计算重量及拍照，分离股骨内骨髓细胞，计算人源性肿瘤细胞比例。
图5为各组裸鼠的脾脏重量统计结果图，由图可知：联合治疗组脾脏重量显著低于对照组和单药治疗组。
图6为各组裸鼠的股骨中抽取的人源性肿瘤细胞比例统计结果图，由图可知：联合治疗组人源性肿瘤细胞比例显著低于对照组和单药治疗组。
图7为各组裸鼠的生存曲线图，由图可知：联合治疗组小鼠生存期比对照组和单药治疗组显著延长。
申请人声明，本发明通过上述实施例来说明本发明的一种治疗急性髓系白血病的联合用药物组合物及其应用，但本发明并不局限于上述实施例，即不意味着本发明必须依赖上述实施例才能实施。所属技术领域的技术人员应该明了，对本发明的任何改进，对本发明产品各原料的等效替换及辅助成分的添加、具体方式的选择等，均落在本发明的保护范围和公开范围之内。
以上详细描述了本发明的优选实施方式，但是，本发明并不限于上述实施方式中的具体细节，在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种简单变型，这些简单变型均属于本发明的保护范围。
另外需要说明的是，在上述具体实施方式中所描述的各个具体技术特征，在不矛盾的情况下，可以通过任何合适的方式进行组合，为了避免不必要的重复，本发明对各种可能的组合方式不再另行说明。

Claims (3)

1.一种联合用药物组合物在制备治疗急性髓系白血病的药物中的应用，其特征在于，所述联合用药物组合物包括西达本胺和阿帕替尼；
所述联合用药物组合物还包括药剂学上可接受的药用辅料；
所述联合用药物组合物为单一的复方制剂或两种单独的制剂的组合；
所述药用辅料包括填充剂、粘合剂、润湿剂、崩解剂、助溶剂、增溶剂、渗透压调节剂、表面活性剂、包衣材料、着色剂、pH调节剂、抗氧剂、抑菌剂或缓冲剂中的任意一种或至少两种的组合。
2.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述联合用药物组合物为两种单独的制剂的组合，两种单独的制剂同时施用或依次施用。
3.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述制剂为药剂学上可接受的任意一种剂型。
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