CN117398467A - 一种预防或治疗滤泡淋巴瘤的联合用药物组合物及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种预防或治疗滤泡淋巴瘤的联合用药物组合物及其应用，所述联合用药物组合物包括VEGFR2抑制剂和DGKα抑制剂。本发明研究发现VEGFR2抑制剂联合DGKα抑制剂不仅可以降低VEGFR2抑制剂或DGKα抑制剂的用药剂量，提高用药安全性，还具有比单一使用VEGFR2抑制剂或DGKα抑制剂更显著地抑制滤泡性淋巴瘤的效果，达到协同促进的效果。本发明首先通过滤泡淋巴瘤细胞株，证明其能够显著抑制滤泡淋巴瘤细胞增殖以及诱导其发生凋亡；其能够抑制滤泡淋巴瘤细胞MAPK通路相关蛋白的表达。本发明为滤泡淋巴瘤的改善或治疗提供了有效的药物联用策略，具有十分显著的意义。
Description
技术领域
本发明属于生物医药技术领域，涉及一种滤泡淋巴瘤的新的预防或治疗方式，具体涉及一种预防或治疗滤泡淋巴瘤的联合用药物组合物及其应用。
背景技术
滤泡性淋巴瘤(FL)是最常见的惰性淋巴瘤，约占所有非霍奇金淋巴瘤(NHL)病例的20％。滤泡性淋巴瘤最常见的表现是无痛性淋巴结肿大，典型表现为多部位淋巴组织侵犯，有时可触及滑车上淋巴结肿大。
使用目前的一线方案，大多数FL患者对治疗有初步反应，然而，尽管一线治疗有所改善，但FL的常规治疗并不能治愈，大约20％的患者仍然会出现难治性或早期复发。而且，这种早期复发通常是抗化学药品的，导致生存期明显缩短。因此，迫切需要提出新的治疗策略来改善这种预后不良的FL亚组的生存率。
VEGFR是一种与血管内皮生长因子(VEGF)结合的受体，它在调控血管生成过程中发挥重要作用。在肿瘤生长过程中，肿瘤细胞会产生大量的VEGF，刺激周围组织中的血管生成，为肿瘤提供营养和氧气，促进肿瘤生长和转移。VEGFR抑制剂是一类针对VEGFR的药物，可以阻断VEGF与其受体VEGFR的结合，从而抑制血管生成和肿瘤细胞的生长，用于治疗一些恶性肿瘤，如肺癌、肾癌、结直肠癌等。
二酰甘油激酶(DGKα)在调节细胞增殖、凋亡和迁移等过程中具有重要作用。在癌细胞中，催化二酰甘油转化为磷脂酸，可减少细胞凋亡，促进细胞增殖；除癌细胞外，DGKα在T细胞中非常丰富，并诱导T细胞无反应状态，这是晚期癌症逃避免疫作用的主要机制。因此，DGKα抑制为难治性癌症提供了新的治疗策略，特异性的DGKα抑制剂有望成为一种双重有效的抗癌治疗方法，在抑制癌细胞增殖的同时增强T细胞功能。DGKα抑制剂能否用于滤泡性淋巴瘤治疗，尤其是与VEGFR2抑制剂联合能否用于滤泡性淋巴瘤治疗，以及对滤泡性淋巴瘤相关细胞株的作用机制尚不清楚。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种滤泡淋巴瘤的新的预防或治疗方式，具体提供一种预防或治疗滤泡淋巴瘤的联合用药物组合物及其应用。
为达到此发明目的，本发明采用以下技术方案：
第一方面，本发明提供一种预防或治疗滤泡淋巴瘤的联合用药物组合物，所述联合用药物组合物包括VEGFR2抑制剂和DGKα抑制剂。
本发明所涉及的联合用药物组合创造性地将VEGFR2抑制剂和DGKα抑制剂作为预防或治疗滤泡淋巴瘤的药物，本发明研究发现VEGFR2抑制剂联合DGKα抑制剂不仅可以降低VEGFR2抑制剂或DGKα抑制剂的用药剂量，提高用药安全性，还具有比单一使用VEGFR2抑制剂或DGKα抑制剂更显著地抑制滤泡性淋巴瘤的效果，达到协同促进的效果。本发明首先通过滤泡淋巴瘤细胞株，证明其能够显著抑制滤泡淋巴瘤细胞增殖以及诱导其发生凋亡；然后通过Western blot实验证明其能够抑制滤泡淋巴瘤细胞MAPK通路相关蛋白的表达。本发明为滤泡淋巴瘤的改善或治疗提供了有效的药物联用策略，具有十分显著的意义。
优选地，所述VEGFR2抑制剂选自西奥罗尼(Chiauranib,CS2164)或其在药学上可接受的盐、异构体、溶剂化物、代谢产物中的任意一种或至少两种的组合。
优选地，所述DGKα抑制剂选自利坦色林(ritanserin)或其在药学上可接受的盐、异构体、溶剂化物、代谢产物中的任意一种或至少两种的组合。
优选地，所述联合用药物组合物还包括药学上可接受的辅料。
优选地，本发明所述联合用药物组合物可单独给药也可以与辅料搭配做成适当的剂型进行给药，所述药学上可接受的辅料包括载体、稀释剂、填充剂、粘合剂、润湿剂、崩解剂、乳化剂、助溶剂、增溶剂、渗透压调节剂、表面活性剂、包衣材料、着色剂、pH调节剂、抗氧剂、抑菌剂或缓冲剂中的任意一种或至少两种的组合。
优选地，所述联合用药物组合物为单一的复方制剂或两种单独的制剂的组合。
优选地，所述联合用药物组合物为两种单独的制剂的组合，两种单独的制剂同时施用或依次施用。
所述联合用药物组合物可以为单一的复方制剂形式，也可以为两种单独的制剂的组合；当为两种单独的制剂的组合时，其用药方式可以为同时施用，也可以为交叉施用或依次施用。
优选地，所述制剂为药剂学上可接受的任意一种剂型，例如片剂、散剂、混悬剂、颗粒剂、胶囊剂、溶液剂、灌肠剂、乳剂等。
第二方面，本发明提供一种根据第一方面所述的联合用药物组合物在制备预防、改善或治疗非霍奇金淋巴瘤的药物中的应用。
优选地，所述非霍奇金淋巴瘤包括惰性非霍奇金淋巴瘤。
优选地，所述惰性非霍奇金淋巴瘤包括滤泡淋巴瘤。
第三方面，本发明提供根据第一方面所述的联合用药物组合物在制备滤泡淋巴瘤细胞的增殖抑制剂中的应用。
本发明还提供根据第一方面所述的联合用药物组合物以非治疗目的地在制备滤泡淋巴瘤细胞的增殖抑制剂中的应用。
根据本发明的研究结果，所述联合用药物组合物具有显著地抑制滤泡淋巴瘤细胞增殖的作用，因此，该结果表明所述联合用药物组合物可以作为一种体外实验用试剂用于科研领域，例如研究滤泡淋巴瘤细胞生长和代谢机制或行为，筛选治疗滤泡淋巴瘤的药物等。本发明所要求保护的增殖抑制剂并不是用于消除病因或病灶，即是一种以非治疗为目的地在制备滤泡淋巴瘤细胞的增殖抑制剂中的应用。
第四方面，本发明提供根据第一方面所述的联合用药物组合物在制备滤泡淋巴瘤细胞的凋亡促进剂中的应用。
本发明还提供根据第一方面所述的联合用药物组合物以非治疗目的地在制备滤泡淋巴瘤细胞的凋亡促进剂中的应用。
根据本发明的研究结果，所述联合用药物组合物具有显著地促进滤泡淋巴瘤细胞凋亡的作用，因此，该结果表明所述联合用药物组合物可以作为一种体外实验用试剂用于科研领域，例如研究滤泡淋巴瘤细胞凋亡和代谢机制或行为，筛选治疗滤泡淋巴瘤的药物等。本发明所要求保护的凋亡促进剂并不是用于消除病因或病灶，即是一种以非治疗为目的地在制备滤泡淋巴瘤细胞的凋亡促进剂中的应用。
优选地，所述滤泡淋巴瘤细胞包括DOHH2细胞、SU-DHL-4细胞或Karpas422细胞中的任意一种或至少两种的组合。
第五方面，本发明提供根据第一方面所述的联合用药物组合物在制备MAPK通路抑制剂中的应用。
本发明还提供根据第一方面所述的联合用药物组合物以非治疗目的地在制备MAPK通路抑制剂中的应用。
根据本发明的研究结果，所述联合用药物组合物具有显著地抑制MAPK通路相关基因和蛋白表达的作用，因此，该结果表明所述联合用药物组合物可以作为一种体外实验用试剂用于科研领域。本发明所要求保护的MAPK通路抑制剂并不是用于消除病因或病灶，即是一种以非治疗为目的地在制备MAPK通路抑制剂中的应用。
相对于现有技术，本发明具有以下有益效果：
本发明所涉及的联合用药物组合创造性地将VEGFR2抑制剂和DGKα抑制剂作为预防或治疗滤泡淋巴瘤的药物，本发明研究发现VEGFR2抑制剂联合DGKα抑制剂不仅可以降低VEGFR2抑制剂或DGKα抑制剂的用药剂量，提高用药安全性，还具有比单一使用VEGFR2抑制剂或DGKα抑制剂更显著地抑制滤泡性淋巴瘤的效果，达到协同促进的效果。本发明首先通过滤泡淋巴瘤细胞株，证明其能够显著抑制滤泡淋巴瘤细胞增殖以及诱导其发生凋亡；然后通过Western blot实验证明其能够抑制滤泡淋巴瘤细胞MAPK通路相关蛋白的表达。本发明为滤泡淋巴瘤的改善或治疗提供了有效的药物联用策略，具有十分显著的意义。
附图说明
图1A是西奥罗尼联合利坦色林处理DOHH2细胞24h后细胞增殖抑制率结果图；
图1B是西奥罗尼联合利坦色林处理SU-DHL-4细胞24h后的细胞增殖抑制率结果图；
图1C是西奥罗尼联合利坦色林处理Karpas422细胞24h后的细胞增殖抑制率结果图；
图2A是西奥罗尼联合利坦色林处理DOHH2细胞48h细胞凋亡水平流式检测结果图；
图2B是DOHH2细胞的凋亡率统计结果图；
图3A是西奥罗尼联合利坦色林处理SU-DHL-4细胞48h细胞凋亡水平流式检测结果图；
图3B是SU-DHL-4细胞的凋亡率统计结果图；
图4A是西奥罗尼联合利坦色林处理Karpas422细胞48h细胞凋亡水平流式检测结果图；
图4B是Karpas422细胞的凋亡率统计结果图；
图5A是西奥罗尼联合利坦色林处理DOHH2细胞24h后的EDU染色流式结果图；
图5B是西奥罗尼联合利坦色林处理DOHH2细胞24h后的EDU染色结果统计图；
图6A是西奥罗尼联合利坦色林处理SU-DHL-4细胞24h后的EDU染色流式结果图；
图6B是西奥罗尼联合利坦色林处理SU-DHL-4细胞24h后的EDU染色结果统计图；
图7A是西奥罗尼联合利坦色林处理Karpas422细胞24h后的EDU染色流式结果图；
图7B是西奥罗尼联合利坦色林处理Karpas422细胞24h后的EDU染色结果统计图；
图8是西奥罗尼与利坦色林联用对FL细胞株中MAPK通路抗凋亡相关蛋白表达的Western blot检测结果图；
图9A是西奥罗尼联合利坦色林治疗DOHH2-CDX小鼠模型后体重对比结果图；
图9B是西奥罗尼联合利坦色林处理CDX小鼠模型后小鼠的皮下瘤体积结果图；
图9C是西奥罗尼联合利坦色林处理CDX小鼠模型后小鼠的皮下瘤重量结果图；
图9D是西奥罗尼联合处理CDX小鼠模型后小鼠肿瘤的解剖外观图。
具体实施方式
下面通过具体实施方式来进一步说明本发明的技术方案。本领域技术人员应该明了，所述实施例仅仅是帮助理解本发明，不应视为对本发明的具体限制。
实施本发明的过程、条件、试剂、实验方法等，除以下专门提及的内容之外，均为本领域的普遍知识和公知常识，本发明没有特别限制内容。各实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。
除非另有说明，本说明书中使用的全部专业术语和科学用语的含义均与本发明所属技术领域的技术人员一般理解的含义相同。但如有冲突，以包含定义的本说明书为准。
下述实施例所涉及的药物西奥罗尼(Chiauranib，CS2164)由深圳微芯生物公司提供；药物利坦色林(Ritanserin)由陶术生物公司提供。
FL细胞株(包括DOHH2细胞、SU-DHL-4细胞和Karpas422细胞)由厦门大学医学院血液学研究所提供。
实施例1
CCK8法验证联合用药物组合物对FL细胞株增殖的抑制作用
操作方法为：取数量为2×104对数生长期的FL细胞株(DOHH2细胞株)接种于96孔板，设置西奥罗尼单药组、利坦色林单药组、西奥罗尼与利坦色林联用组、对照组；
实验组细胞的西奥罗尼单药浓度分别为2μM、4μM、6μM和8μM，实验组细胞的利坦色林单药浓度分别为10μM、12μM、14μM和16μM，西奥罗尼和利坦色林联合组浓度分别为2μM+10μM、4μM+12μM、6μM+14μM和8μM+16μM(前者为西奥罗尼，后者为利坦色林)，其中对照组细胞用相同体积的DMSO处理；将对应体积的药物或者DMSO与上述96孔细胞培养板中的细胞轻微振荡混匀后，在细胞培养箱(Thermo)中培养24h后用CCK8试剂盒(MCE，上海)检测细胞增殖水平。
各组的细胞增殖水平结果如图1A所示；
通过图1A显示的结果可知，与高浓度(8μM)的西奥罗尼单药或高浓度(16μM)的利坦色林单药相比，西奥罗尼与利坦色林联用(4μM+12μM)能够在提高抑制水平的基础上降低两种药物的使用量，即能够同时保证低的药物毒副作用和优异的抗滤泡淋巴瘤的治疗效果。
实施例2
CCK8法验证联合用药物组合物对FL细胞株增殖的抑制作用
操作方法为：取数量为2×104对数生长期的FL细胞株(SU-DHL-4细胞株)接种于96孔板，设置西奥罗尼单药组、利坦色林单药组、西奥罗尼与利坦色林联用组、对照组；
实验组细胞的西奥罗尼单药浓度分别为5μM、10μM、15μM和20μM，实验组细胞的利坦色林单药浓度分别为10μM、15μM、20μM和25μM，西奥罗尼和利坦色林联合组浓度分别为5μM+10μM、10μM+15μM、15μM+20μM和20μM+25μM(前者为西奥罗尼，后者为利坦色林)，其中对照组细胞用相同体积的DMSO处理；将对应体积的药物或者DMSO与上述96孔细胞培养板中的细胞轻微振荡混匀后，在细胞培养箱(Thermo)中培养24h后用CCK8试剂盒(MCE，上海)检测细胞增殖水平。
各组的细胞增殖水平结果如图1B所示；
通过图1B显示的结果可知，与高浓度(20μM)的西奥罗尼单药或高浓度(25μM)的利坦色林单药相比，西奥罗尼与利坦色林联用(15μM+20μM)能够在提高抑制水平的基础上降低两种药物的使用量，即能够同时保证低的药物毒副作用和优异的抗滤泡淋巴瘤的治疗效果。
实施例3
CCK8法验证联合用药物组合物对FL细胞株增殖的抑制作用
操作方法为：取数量为2×104对数生长期的FL细胞株(Karpas422细胞株)接种于96孔板，设置西奥罗尼单药组、利坦色林单药组、西奥罗尼与利坦色林联用组、对照组；
实验组细胞的西奥罗尼单药浓度分别为4μM、12μM、16μM和20μM，实验组细胞的利坦色林单药浓度分别为10μM、16μM、20μM和24μM，西奥罗尼和利坦色林联合组浓度分别为4μM+10μM、12μM+16μM、16μM+20μM和20μM+24μM(前者为西奥罗尼，后者为利坦色林)，其中对照组细胞用相同体积的DMSO处理；将对应体积的药物或者DMSO与上述96孔细胞培养板中的细胞轻微振荡混匀后，在细胞培养箱(Thermo)中培养24h后用CCK8试剂盒(MCE，上海)检测细胞增殖水平。
各组的细胞增殖水平结果如图1C所示；
通过图1C显示的结果可知，与高浓度(20μM)的西奥罗尼单药或高浓度(24μM)的利坦色林单药相比，西奥罗尼与利坦色林联用(16μM+20μM)能够在提高抑制水平的基础上降低两种药物的使用量，即能够同时保证低的药物毒副作用和优异的抗滤泡淋巴瘤的治疗效果。
实施例4
联合用药物组合物对FL细胞株的诱导凋亡作用
操作方法为：取数量为2×105对数生长期的FL细胞株(DOHH2细胞株)接种于24孔板，设置西奥罗尼单药组、利坦色林单药组、西奥罗尼与利坦色林联用组、对照组；
实验组细胞的西奥罗尼单药浓度分别为6μM、8μM，实验组细胞的利坦色林单药浓度分别为8μM、12μM，西奥罗尼与利坦色林联合组浓度分别为6μM+8μM、8μM+12μM(前者为西奥罗尼，后者为利坦色林)，其中对照组细胞用相同体积的DMSO处理；将对应体积的药物或者DMSO与上述24孔细胞培养板中的细胞轻微振荡混匀后，在细胞培养箱中培养48h后，4℃，300g离心5min收集细胞，PBS洗一次，再用Annexin V/PI(Thermofisher，USA)流式染色法检测细胞凋亡水平并统计细胞凋亡率。
图2A、图2B分别为西奥罗尼联合利坦色林处理DOHH2细胞48h后的细胞凋亡水平流式检测结果图和凋亡率统计结果图。
通过上图显示的结果可知，与高浓度(8μM)的西奥罗尼单药或高浓度(12μM)的利坦色林单药相比，西奥罗尼与利坦色林联用(6μM+8μM)能够在提高促进细胞凋亡水平的基础上降低两种药物的使用量，即能够同时保证低的药物毒副作用和优异的抗滤泡淋巴瘤的治疗效果。同时计算西奥罗尼与利坦色林的联用指数，分别为CI＝0.636(6μM+8μM)和CI＝0.386(8μM+12μM)。
实施例5
联合用药物组合物对FL细胞株的诱导凋亡作用
操作方法为：取数量为2×105对数生长期的FL细胞株(SU-DHL-4细胞株)接种于24孔板，设置西奥罗尼单药组、利坦色林单药组、西奥罗尼与利坦色林联用组、对照组；
实验组细胞的西奥罗尼单药浓度分别为12μM、16μM，实验组细胞的利坦色林单药浓度分别为16μM、20μM，西奥罗尼与利坦色林联合组浓度分别为12μM+16μM、16μM+20μM(前者为西奥罗尼，后者为利坦色林)，其中对照组细胞用相同体积的DMSO处理；将对应体积的药物或者DMSO与上述24孔细胞培养板中的细胞轻微振荡混匀后，在细胞培养箱中培养48h后，4℃，300g离心5min收集细胞，PBS洗一次，再用Annexin V/PI(Thermofisher，USA)流式染色法检测细胞凋亡水平并统计细胞凋亡率。
图3A、图3B分别为西奥罗尼联合利坦色林处理SU-DHL-4细胞48h后的细胞凋亡水平流式检测结果图和凋亡率统计结果图。
通过上图显示的结果可知，与高浓度(16μM)的西奥罗尼单药或高浓度(20μM)的利坦色林单药相比，西奥罗尼与利坦色林联用(12μM+16μM)能够在提高促进细胞凋亡水平的基础上降低两种药物的使用量，即能够同时保证低的药物毒副作用和优异的抗滤泡淋巴瘤的治疗效果。同时计算西奥罗尼与利坦色林的联用指数，分别为CI＝0.994(12μM+16μM)和CI＝0.585(16μM+20μM)。
实施例6
联合用药物组合物对FL细胞株的诱导凋亡作用
操作方法为：取数量为2×105对数生长期的FL细胞株(Karpas422细胞株)接种于24孔板，设置西奥罗尼单药组、利坦色林单药组、西奥罗尼与利坦色林联用组、对照组；
实验组细胞的西奥罗尼单药浓度分别为12μM、16μM，实验组细胞的利坦色林单药浓度分别为16μM、20μM，西奥罗尼与利坦色林联合组浓度分别为12μM+16μM、16μM+20μM(前者为西奥罗尼，后者为利坦色林)，其中对照组细胞用相同体积的DMSO处理；将对应体积的药物或者DMSO与上述24孔细胞培养板中的细胞轻微振荡混匀后，在细胞培养箱中培养48h后，4℃，300g离心5min收集细胞，PBS洗一次，再用Annexin V/PI(Thermofisher，USA)流式染色法检测细胞凋亡水平并统计细胞凋亡率。
图4A、图4B分别为西奥罗尼联合利坦色林处理Karpas422细胞48h后的细胞凋亡水平流式检测结果图和凋亡率统计结果图。
通过上图显示的结果可知，与高浓度(16μM)的西奥罗尼单药或高浓度(20μM)的利坦色林单药相比，西奥罗尼与利坦色林联用(12μM+16μM)能够在提高促进细胞凋亡水平的基础上降低两种药物的使用量，即能够同时保证低的药物毒副作用和优异的抗滤泡淋巴瘤的治疗效果。同时计算西奥罗尼与利坦色林的联用指数，分别为CI＝0.424(12μM+16μM)和CI＝0.508(16μM+20μM)。
实施例7
EDU染色法验证联合用药物组合物对FL细胞株增殖的抑制作用
操作方法为：取数量为2×106对数生长期的FL细胞株(包括DOHH2、SU-DHL-4和Karpas422细胞株)接种于6孔板，设置西奥罗尼单药组、利坦色林单药组、西奥罗尼与利坦色林联用组、对照组；
DOHH2细胞中实验组的西奥罗尼单药浓度为6μM，利坦色林单药浓度为15μM，西奥罗尼与利坦色林联合组浓度为6μM+15μM(前者为西奥罗尼，后者为利坦色林)；
SU-DHL-4细胞中实验组的西奥罗尼单药浓度为12μM，利坦色林单药浓度为16μM，西奥罗尼与利坦色林联合组浓度为12μM+16μM(前者为西奥罗尼，后者为利坦色林)；
Karpas422细胞中实验组的西奥罗尼单药浓度为20μM，利坦色林单药浓度为24μM，西奥罗尼与利坦色林联合组浓度为20μM+24μM(前者为西奥罗尼，后者为利坦色林)；
对照组用相同体积的DMSO处理。将对应体积的药物或者DMSO与上述6孔细胞培养板中的细胞轻微震荡混匀后，在培养箱中培养24h，加入10μM EdU孵育2h后，4℃，300g离心5min收集细胞，PBS洗一次，再用EDU流式染色法检测细胞增殖水平并统计细胞增殖率。
图5A和图5B分别为西奥罗尼联合利坦色林处理DOHH2细胞24h后的细胞增殖情况结果图和统计结果图；图6A和图6B分别为西奥罗尼联合利坦色林处理SU-DHL-4细胞24h后的细胞增殖情况结果图和统计结果图；图7A和图7B分别为西奥罗尼联合利坦色林处理Karpas422细胞24h后的细胞增殖情况结果图和统计结果图。
通过上图显示的结果可知，与西奥罗尼和利坦色林单药相比，西奥罗尼与利坦色林联用能够显著抑制细胞增殖，即能够保证优异的抗滤泡淋巴瘤治疗效果。
实施例8
联合用药物组合物对MAPK通路的表达抑制作用
操作方法为：取数量为1×106对数生长期的FL细胞株(DOHH2、SU-DHL-4细胞株)接种于12孔板，设置西奥罗尼单药组、利坦色林单药组、西奥罗尼与利坦色林联用组、对照组；
DOHH2细胞中实验组的西奥罗尼单药浓度为6μM，利坦色林单药浓度为15μM，西奥罗尼与利坦色林联合组浓度为6μM+15μM(前者为西奥罗尼，后者为利坦色林)；
SU-DHL-4细胞中实验组的西奥罗尼单药浓度为16μM，利坦色林单药浓度为20μM，西奥罗尼与利坦色林联合组浓度为16μM+20μM(前者为西奥罗尼，后者为利坦色林)；
对照组细胞用相同体积的DMSO处理。将对应体积的药物或者DMSO与上述12孔细胞培养板中的细胞轻微振荡混匀后，在细胞培养箱中培养24h后，4℃，300g离心5min收集细胞，PBS洗一次，用200μL RIPA裂解液(Thermo，USA)冰置裂解1h，提取总蛋白进行Westernblot，检测药物靶点及下游相关蛋白、凋亡相关蛋白的蛋白表达水平。
图8为Western blot检测结果，表明西奥罗尼与利坦色林联用对FL细胞株中MAPK通路的抗凋亡相关蛋白的表达的抑制效果比单药西奥罗尼或单药利坦色林更为显著。
实施例9
联合用药物组合物对FL成瘤进程的影响
具体操作方法如下：
(1)设置对照组、西奥罗尼单药组、利坦色林单药组、西奥尼罗与利坦色林联用组，其中西奥罗尼用0.1％的羧甲基纤维素钠溶液配成悬浊液使用，利坦色林用混合溶液(配方为10％ DMSO，40％ PEG300，5％ Tween-80，45％生理盐水)配成悬浊液使用。
(2)构建CDX小鼠模型
取1×107对数生长期的DOHH2细胞并通过皮下注射到CB17-SCID小鼠皮下进行成瘤，建立CDX小鼠模型。
(3)注射7天后开始给药，西奥尼罗剂量为5mg/kg/天，利坦色林剂量为2mg/kg/天，连续给药14天，通过测量皮下肿瘤大小检测小鼠成瘤进展，并且以给药起始日记为0天，统计实验结果及小鼠存活率。其中CB17-SCID小鼠购自厦门大学实验动物中心，并且由实验动物中心饲养。
各组小鼠的体重变化情况如图9A所示，肿瘤体积变化情况如图9B所示，肿瘤重量变化情况如图9C所示，肿瘤解剖外观如图9D所示。表明西奥罗尼联合利坦色林抑制了CDX模型的成瘤进程。
申请人声明，本发明通过上述实施例来说明本发明的技术方案，但本发明并不局限于上述实施例，即不意味着本发明必须依赖上述实施例才能实施。所属技术领域的技术人员应该明了，对本发明的任何改进，对本发明产品各原料的等效替换及辅助成分的添加、具体方式的选择等，均落在本发明的保护范围和公开范围之内。
以上详细描述了本发明的优选实施方式，但是，本发明并不限于上述实施方式中的具体细节，在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种简单变型，这些简单变型均属于本发明的保护范围。
另外需要说明的是，在上述具体实施方式中所描述的各个具体技术特征，在不矛盾的情况下，可以通过任何合适的方式进行组合，为了避免不必要的重复，本发明对各种可能的组合方式不再另行说明。
Claims (10)
1.一种预防或治疗滤泡淋巴瘤的联合用药物组合物，其特征在于，所述联合用药物组合物包括VEGFR2抑制剂和DGKα抑制剂。
2.根据权利要求1所述的联合用药物组合物，其特征在于，所述VEGFR2抑制剂选自西奥罗尼或其在药学上可接受的盐、异构体、溶剂化物、代谢产物中的任意一种或至少两种的组合。
3.根据权利要求1所述的联合用药物组合物，其特征在于，所述DGKα抑制剂选自利坦色林或其在药学上可接受的盐、异构体、溶剂化物、代谢产物中的任意一种或至少两种的组合。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的联合用药物组合物，其特征在于，所述联合用药物组合物还包括药学上可接受的辅料；
优选地，所述药学上可接受的辅料包括载体、稀释剂、填充剂、粘合剂、润湿剂、崩解剂、乳化剂、助溶剂、增溶剂、渗透压调节剂、表面活性剂、包衣材料、着色剂、pH调节剂、抗氧剂、抑菌剂或缓冲剂中的任意一种或至少两种的组合；
优选地，所述联合用药物组合物为单一的复方制剂或两种单独的制剂的组合；
优选地，所述联合用药物组合物为两种单独的制剂的组合，两种单独的制剂同时施用或依次施用；
优选地，所述制剂为药剂学上可接受的任意一种剂型。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的联合用药物组合物在制备预防、改善或治疗非霍奇金淋巴瘤的药物中的应用。
6.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，所述非霍奇金淋巴瘤包括惰性非霍奇金淋巴瘤；
优选地，所述惰性非霍奇金淋巴瘤包括滤泡淋巴瘤。
7.根据权利要求1-4中任一项所述的联合用药物组合物在制备滤泡淋巴瘤细胞的增殖抑制剂中的应用。
8.根据权利要求1-4中任一项所述的联合用药物组合物在制备滤泡淋巴瘤细胞的凋亡促进剂中的应用。
9.根据权利要求7或8所述的应用，其特征在于，所述滤泡淋巴瘤细胞包括DOHH2细胞、SU-DHL-4细胞或Karpas422细胞中的任意一种或至少两种的组合。
10.根据权利要求1-4中任一项所述的联合用药物组合物在制备MAPK通路抑制剂中的应用。
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| CN202311641047.1A CN117398467A (zh) | 2023-11-30 | 2023-11-30 | 一种预防或治疗滤泡淋巴瘤的联合用药物组合物及其应用 |
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