CN111632132A - 一种协同抑制肝癌索拉非尼耐药的药物组合物及其应用 - Google Patents

一种协同抑制肝癌索拉非尼耐药的药物组合物及其应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及药物领域，具体是蜂毒素和蟾毒灵联用在制备肝癌治疗药物中的应用，以及一种协同抑制肝癌索拉非尼耐药的药物组合物及其应用。本发明优点在于：蜂毒素和蟾毒灵能通过不同的机制发挥良好的抗肝癌作用，两者的联合应用能够提高抗肝癌疗效，发挥协同抗肝癌索拉非尼耐药作用，比单药使用效果更佳。

Description

一种协同抑制肝癌索拉非尼耐药的药物组合物及其应用
技术领域
本发明涉及药物领域，具体地说，是一种协同抑制肝癌索拉非尼耐药的药物组合物及其应用。
背景技术
原发性肝癌是受到全球关注的重大癌症之一，在全球肿瘤相关原因死亡中位列第3位。在我国，原发性肝癌的发病率在各类肿瘤中排第4位，死亡率位列第3位，新发病例和死亡病例数量均占全球总数的一半以上，是一个肝癌大国。目前，肝癌的治疗手段有肝移植、肝癌切除术、肝动脉化疗栓塞术、立体定向放疗、射频消融术及分子靶向治疗等。大多数肝癌患者在诊断时已经处于中晚期，手术切除仅是不到20％患者的选择。索拉非尼是美国FDA推荐的用于肝癌的分子靶向一线治疗药物，主要用于中晚期肝癌患者的治疗。然而，临床研究结果显示，与对照组比较，索拉非尼仅能延长约3个月的中位生存时间(7.9个月vs 10.7个月；P<0.001)，仅对30％患者有效，且有手足综合征、腹泻等诸多副作用。此外，索拉非尼还容易出现耐药，获得性耐药通常在6个月内发生。
在我国，中医药在肝细胞癌的治疗中发挥着极为重要的作用，具有增效减毒、调节免疫力、防治肝癌复发转移等作用，有效改善肝细胞癌患者的临床症状、提高生活质量。蟾酥是中华大蟾蜍(Bufo bufo gargarizans Cantor)或黑框蟾蜍(Bufo melanostictusSchneider)耳后腺及表皮腺体的分泌物，呈白色乳状液体或浅黄色浆液。《本草汇言》认为蟾酥能“化解一切瘀郁壅滞诸疾，如积毒、积块、积胀、内疔痈肿之证，有攻毒拔毒之功”，《本草纲目》则记载蟾酥能“治一切恶肿”，是中医临床上重要的抗肿瘤药物。现代研究表明，中药蟾酥中的重要活性成分之一蟾毒灵(Bufalin)具有较强的抗肝癌生长及转移的作用，可以调节线粒体这一细胞内“能量供应站”及肿瘤转移“加速器”如PI3K/Akt信号通路、Wnt/β-catenin信号通路等环节。此外，蟾毒灵可以通过内质网应激促进肝癌细胞的凋亡，内质网应激特别是PERK/eIF2α/CHOP通路参与了蟾毒灵诱导的自噬反应，通过AMPK/mTOR/p70S6K-4EBP-1通路诱导肝癌细胞的自噬，并作用于细胞核，干扰其转录调控。
蜂毒素(Melittin)，又名蜂毒肽，由Habermann等最早从欧洲蜜蜂(ApisMellifera)的毒液中分离出来，占蜂毒干重的50％以上，由26个氨基酸(H-Gly-Ile-G1y-Ala-Val-Leu-Lys-Val-Leu-Thr-Thr-Gly-Leu-Pro-Ala-Leu-Ile-Ser-Tyr-Ile-Lys-Arg-Lys-Arg-Gin-Gin-NH2)组成，主要通过直接抑制细胞运动分子Rac1信号通路、VEGF信号通路等肿瘤侵袭的作用。
目前，针对索拉非尼耐药肝癌的治疗迫切需要新的治疗药物。但是关于蜂毒素和蟾毒灵联合应用提高索拉非尼耐药肝癌疗效，发挥协同抗索拉非尼耐药肝癌作用目前还未见报道。
发明内容
本发明的目的在于针对现有技术中的不足，提供蜂毒素和蟾毒灵联用在制备肝癌治疗药物中的应用，以及一种协同抑制肝癌索拉非尼耐药的药物组合物及其应用。
本发明的第一方面，提供蜂毒素和蟾毒灵联用在制备肝癌治疗药物中的应用。
进一步的，所述的肝癌为索拉非尼耐药肝癌。
进一步的，所述的药物中蜂毒素和蟾毒灵的摩尔比为5:1。
进一步的，所述的应用为蜂毒素和蟾毒灵在制备协同诱导肝癌细胞凋亡的药物中的应用。
进一步的，所述的应用为蜂毒素和蟾毒灵在制备协同抑制肝癌肿瘤体积增长的药物中的应用。
本发明的第二方面，提供一种协同抑制肝癌索拉非尼耐药的药物组合物，所述的药物组合物包括蜂毒素和蟾毒灵。
进一步的，所述的药物组合物还包括其他药学上可以接受的辅料或载体。
进一步的，所述的药物组合物中蜂毒素和蟾毒灵的摩尔比为5:1。
本发明的第三方面，提供一种如上所述的药物组合物在制备肝癌治疗药物中的应用。
进一步的，所述的肝癌为索拉非尼耐药肝癌。
本发明优点在于：
蜂毒素和蟾毒灵能通过不同的机制发挥良好的抗肝癌作用，两者的联合应用能够提高抗肝癌疗效，发挥协同抗肝癌索拉非尼耐药作用，比单药使用效果更佳。
附图说明
图1.蟾毒灵对SMMC-7721-R细胞的增殖抑制作用。
图2.蜂毒素对SMMC-7721-R细胞的增殖抑制作用。
图3.蜂毒素和蟾毒灵对SMMC-7721-R细胞的半数抑制浓度。注：直方图中的数据为平均值±标准差；**P<0.01，***P<0.001。
图4.蜂毒素和蟾毒灵联合作用于SMMC-7721-R细胞的综合指数图。注：综合指数<1表示两种药物有协同效应，综合指数＝1表示两种药物有相加效应，综合指数>1表示两种药物有拮抗效应。
图5.蜂毒素和蟾毒灵合用对SMMC-7721-R的凋亡的影响。注：A，流式细胞术检测结果；B，凋亡率所占比例；直方图中的数据为平均值±标准差；**P<0.01，***P<0.001。
图6.蜂毒素和蟾毒灵对肝癌荷瘤裸鼠皮下瘤的抑制作用；注：趋势图中的数据为平均值±标准差；*P<0.05，**P<0.01。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明提供的具体实施方式作详细说明。
下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
实施例1：蜂毒素和蟾毒灵单药对SMMC-7721-R的杀伤作用
细胞株
索拉非尼获得性耐药人肝癌细胞株：SMMC-7721-R，构建完成后保存于解放军中医肿瘤研究所(Liu Dong,Fan Yifu,Li Jun,Cheng Binbin,Lin Wanfu,Li Xiaoyan,DuJuan*,Ling Changquan*.Inhibition of cFLIP overcomes acquired resistance toSorafenib via reducing ER stress-related autophagy in hepatocellularcarcinoma.Oncol Rep 2018；40(4):2206-14.)。
1.铺板：取正常生长的SMMC-7721-R细胞，胰酶消化、离心(1000rpm,5min)后，用细胞计数板在显微镜下计数；稀释细胞浓度至5.0×104个/mL的细胞悬液，将其加入96孔板(100μL/孔)，置于细胞培养箱(37℃，5％CO2)中，孵育12h。
2.加药：12h细胞贴壁后，用含10％FBS的DMEM稀释至浓度梯度，每孔加100μL样品溶液，每组设6个复孔；设无细胞孔作为空白孔和有细胞但不加任何处理的对照孔，边缘用PBS填充(100μL/孔)。
3.将96孔板在细胞培养箱(37℃，5％CO2)中孵育(24h、48h和72h)，定期观察细胞变化。
4.配制CCK-8检测液，新鲜含10％FBS的DMEM中加入10％的CCK-8试剂；在不同的时间节点(24h、48h和72h)，将96孔板内的样品溶液弃掉，每孔加入100μL CCK-8检测液。
5.将96孔板置细胞培养箱(37℃，5％CO2)中，孵育2h后置于酶标仪放置样品区，测定450nm处的OD值。
6.导出结果，并将其保存至Excel中，进行细胞活力计算，公式为：Cell Viability(％)＝(ODDrug-ODBlank)/(ODControl-ODBlank)×100。其中，ODDrug为实验组的OD值；ODBlank为无细胞空白孔(只有培养基和CCK-8)的OD值，具有培养基和CCK溶液而没有细胞的孔的吸光；ODControl为对照孔(有细胞和CCK-8，而没有药物)的OD值。
结果如图1-3所示。经计算，蟾毒灵在24h、48h和72h的IC50分别为1.52±0.23μmol/L、0.38±0.13μmol/L、0.20±0.02μmol/L，蜂毒素在24h、48h和72h的IC50分别为5.32±0.23μmol/L、1.64±0.54μmol/L、1.13±0.20μmol/L，各组间差异均有统计学意义
实施例2：蜂毒素和蟾毒灵合用对SMMC-7721-R的杀伤作用
蜂毒素和蟾毒灵在48h和72h的半数抑制浓度差异相对较小(蜂毒素和蟾毒灵在48h的IC50分别为0.38±0.13μmol/L、1.64±0.54μmol/L)。因此，我们在接下来，选择两药的作用时间为48h。我们将两药分别设置5个浓度(所设浓度为IC50及其上下各两个浓度)。蟾毒灵的浓度梯度依次为：0.1μmol/L、0.2μmol/L、0.4μmol/L、0.8μmol/L、1.6μmol/L；蜂毒素的浓度梯度依次为：0.5μmol/L、1μmol/L、2μmol/L、4μmol/L、8μmol/L；两两组合，配成25组，分别进行CCK-8活力检测。
1.如表1所示，两两组合，共计25组；同时设置阴性对照组(只含细胞，不加药物处理)、空白组(只含完全培养基)，每组6个复孔。
表1蜂毒素和蟾毒灵联合作用于SMMC-7721-R细胞的CompuSyn软件分析结果
Figure BDA0002530632350000051
2.利用CCK8检测其对SMMC-7721-R的杀伤作用，药物作用时间48h。
3.得到结果后，进一步应用Compu Syn软件计算不同分组的CI；CI<1表示两种药物有协同效应，CI＝1表示两种药物有相加效应，CI＞1表示两种药物有拮抗效应。
结果如表1所示。对结果绘制综合指数分布图显示，蜂毒素和蟾毒灵联合使用在多数浓度配伍下会出现协同作用(图4)。由表1可知，1.0μmol/L蜂毒素+0.2μmol/L蟾毒灵的CI最低，该浓度配比为两药最优协同药效配比。
实施例3：蜂毒素和蟾毒灵合用对SMMC-7721-R的凋亡的影响
综合指数分析已验证得出1.0μmol/L蜂毒素+0.2μmol/L蟾毒灵为其最优协同药效配比。为验证这一结果，我们进一步使用流式细胞仪检测蜂毒素/蟾毒灵联合使用和两药单独使用(蜂毒素单药浓度为2.0μmol/L，蟾毒灵单药浓度为0.4μmol/L)对肝癌细胞凋亡的影响。蜂毒素和蟾毒灵联合作用于SMMC-7721-R细胞48h，经Annexin V-APC/PI双染后检测细胞凋亡。
1.铺板和加药：将SMMC-7721和SMMC-7721-R铺板于12孔板；12h贴壁后，将含0μmol/L，5μmol/L，10μmol/L和20μmol/L Sorafenib的DMEM分别加入以上12孔板培养基。
2.将细胞培养液吸出至离心管内，PBS洗涤贴壁细胞一次，加入适量不含有EDTA胰蛋白酶细胞消化细胞，离心(1000rpm,5min)后，吸除胰蛋白酶细胞消化液。
3.加入收集的细胞培养液，稍混匀，转移到离心管内，离心(1000rpm,5min)，弃上清，收集细胞，用冷的PBS轻轻重悬细胞并计数。
4.配制1×Annexin-binding缓冲液：取1mL 5×Annexin-binding缓冲液和4mLddH2O，涡旋混匀。
5.配制100μg/mL PI工作液：取5μL PI溶液和45μL 1×Annexin-binding缓冲溶液，涡旋混匀。
6.取10万左右的重悬细胞，离心(1000rpm,5min)，弃上清后，加入1×Annexin-binding缓冲液轻轻重悬细胞。
7.取5μL Annexin V-APC和1μL 100μg/mL PI工作液，先后加入至上一步骤的细胞悬液中。
8.室温下避光孵育15min后离心(1000rpm,5min)，弃上清，加入400μl 1×Annexin-binding缓冲液，冰浴避光放置。
9.2h内使用Becton Dickinson FACS Calibur Cytometer进行流式凋亡分析(选择双通道)。
对照组的凋亡率为11.96％±1.23％；蟾毒灵处理组凋亡率为42.25％±2.64％；蜂毒素处理组凋亡率为30.48％±2.31％；蜂毒素和蟾毒灵联合处理组凋亡率为50.33％±3.13％，联合用药组与单药组比较，差异有统计学意义(P<0.01)。说明蜂毒素和蟾毒灵能协同诱导细胞凋亡的发生(图5)。
实施例4：药物组合物的体内抑瘤实验
细胞株
人正常肝细胞系：人肝癌细胞株：SMMC-7721细胞系，购自于中国科学院典型培养物保藏委员会细胞库/中国科学院上海生命科学研究院细胞资源中心，保存于解放军中医肿瘤研究所；索拉非尼获得性耐药人肝癌细胞株：SMMC-7721-R，构建完成后保存于解放军中医肿瘤研究所(Liu Dong,Fan Yifu,Li Jun,Cheng Binbin,Lin Wanfu,Li Xiaoyan,DuJuan*,Ling Changquan*.Inhibition of cFLIP overcomes acquired resistance toSorafenib via reducing ER stress-related autophagy in hepatocellularcarcinoma.Oncol Rep 2018；40(4):2206-14.)。
实验动物
BALB/c裸鼠25只，雄性，3周龄，由海军军医大学实验动物中心提供。
1.取正常生长的SMMC-7721-R细胞，吸出旧培养液，用PBS洗涤1次，胰酶消化、离心(1000rpm,5min)后，吹打成单细胞。
2.PBS离心(1000rpm,5min)、PBS洗涤2次；弃上清，用PBS重悬，细胞计数，并将细胞悬液密度控制为1×108/mL的细胞悬液，4℃放置待用。
3.从-20℃冰箱中取出Matrix基质胶，置于冰上融化后，使用预冷的移液器和枪头将等量的Matrix基质胶与上述细胞悬液充分混合。
4.使用预冷的微量注射器抽取混合液200μL接种于裸鼠的右侧腋下，即每只裸鼠接种SMMC-7721-R细胞约2×107个。
5.定期观察裸鼠的进食、活动情况，并测量其体重和移植瘤大小；当裸鼠移植瘤体积达到约100mm3时，对荷瘤裸鼠进行随机分组并给予相应处理。
6.荷瘤裸鼠模型造模成功且当肿瘤体积达到150mm3时，将造模成功裸鼠随机分为6组，每组5只，标记后分别按照表2进行处理。
表2复方中药免疫脂质体对荷瘤裸鼠抑瘤实验的分组及干预方法
Figure BDA0002530632350000071
注：蟾毒灵给药浓度为1.00mg/Kg(2.59μmol/Kg)，蜂毒素给药浓度为36.86mg/Kg(12.95μmol/Kg)，蜂毒素和蟾毒灵摩尔比为5:1。给药方式为尾静脉给药，每日一次，给药天数为27天。
7.实验终点设置为：裸鼠活动状态不佳，濒临死亡；观察至80天。实验终点时，用颈椎脱臼法处死裸鼠，并小心剥取肝、心、脾、肺、肾，称取重量后，放入福尔马林固定液保存(实验终点前已死亡的裸鼠用同样的方法保存主要器官和肿瘤组织)。
如图6所示，生理盐水组为对照组，索拉非尼为阳性对照药物；生理盐水组和索拉非尼组随着时间变化，其肿瘤体积快速增长，15天后，生理盐水组的裸鼠肿瘤体积增加了7倍左右，索拉非尼组增加了3倍左右，蟾毒灵组和蜂毒素组的裸鼠肿瘤体积增加幅度相对较小，蟾毒灵/蜂毒素联合组的裸鼠肿瘤体积增加幅度相对更小。27天后，生理盐水组和索拉非尼组的裸鼠肿瘤体积分别增加到了22倍和16倍左右。反观蟾毒灵/蜂毒素联合组的裸鼠肿瘤体积变化最小，仅约为给药前体积的3倍左右。
以上已对本发明创造的较佳实施例进行了具体说明，但本发明创造并不限于所述实施例，熟悉本领域的技术人员在不违背本发明创造精神的前提下还可做出种种的等同的变型或替换，这些等同的变型或替换均包含在本申请权利要求所限定的范围内。

Claims (10)

1.蜂毒素和蟾毒灵联用在制备肝癌治疗药物中的应用。
2.根据权利要求1所述的蜂毒素和蟾毒灵联用在制备肝癌治疗药物中的应用，其特征在于，所述的肝癌为索拉非尼耐药肝癌。
3.根据权利要求1所述的蜂毒素和蟾毒灵联用在制备肝癌治疗药物中的应用，其特征在于，所述的药物中蜂毒素和蟾毒灵的摩尔比为5:1。
4.根据权利要求1所述的蜂毒素和蟾毒灵联用在制备肝癌治疗药物中的应用，其特征在于，所述的应用为蜂毒素和蟾毒灵在制备协同诱导肝癌细胞凋亡的药物中的应用。
5.根据权利要求1所述的蜂毒素和蟾毒灵联用在制备肝癌治疗药物中的应用，其特征在于，所述的应用为蜂毒素和蟾毒灵在制备协同抑制肝癌肿瘤体积增长的药物中的应用。
6.一种协同抑制肝癌索拉非尼耐药的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物包括蜂毒素和蟾毒灵。
7.根据权利要求6所述的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物还包括其他药学上可以接受的辅料或载体。
8.根据权利要求6所述的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物中蜂毒素和蟾毒灵的摩尔比为5:1。
9.一种如权利要求6-8任一所述的药物组合物在制备肝癌治疗药物中的应用。
10.根据权利要求9所述的应用，其特征在于，所述的肝癌为索拉非尼耐药肝癌。
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