CN111166754A - 隐丹参酮在制备防治恶病质骨骼肌萎缩药物中的应用 - Google Patents

隐丹参酮在制备防治恶病质骨骼肌萎缩药物中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明提供了隐丹参酮在制备防治恶病质骨骼肌萎缩药物中的应用，该药物的活性成分为隐丹参酮，还包括药学上可接受的辅料。隐丹参酮能够改善C2C12肌管萎缩，并且显著降低肌肉中p‑STAT3、MuRF1及Atrogin‑1蛋白的表达从而抑制骨骼肌蛋白降解，为制备治疗和防治恶病质骨骼肌萎缩的药物提供了新的策略。

Description

隐丹参酮在制备防治恶病质骨骼肌萎缩药物中的应用
技术领域
本发明涉及生物医药领域，尤其涉及隐丹参酮在制备防治恶病质骨骼肌萎缩药物中的应用。
背景技术
恶病质是由肿瘤或其他慢性疾病包括损伤、器官衰竭、脓毒症、类风湿性关节炎以及HIV/AIDS等多因素导致的一种消耗性综合征，同时伴随体重的丢失及能量和蛋白代谢失衡。恶病质最明显的表现是肌肉和脂肪量的减少。这种持续的肌肉萎缩损害了日常的生活功能和活动，增加了抗癌治疗的毒性和并发症，并且会导致活动减少，呼吸受损，最终引起死亡。迄今为止，尚无有效的医学干预措施可完全逆转恶病质，也没有批准的药物疗法。尽管治疗恶病质的唯一最终方法是治愈原发病，但最近在小鼠中的研究表明，即使没有对肿瘤生长的影响，阻断肌肉损失也会延长生命和功能。重要的是，患有不同类型瘤形成的患者的生存率取决于体重减轻的程度，在＜12个月内失去＜5％无水肿体重的患者的生存机会增加。因此，保存骨骼肌质量有利于恶病质的防治并延长患者生存期。
恶病质的发病机制十分复杂，目前多认为是由于过量的炎性介质导致内分泌和代谢紊乱，引发机体合成不足，蛋白过度分解，胰岛素抵抗和脂解增加。恶病质诱发因素众多，而炎症过度活化导致分解代谢加速是恶病质骨骼肌萎缩的最主要特征。炎症可以在多种条件下调控肌肉特异性E3泛素连接酶MuRF1和Atrogin-1的基因转录水平，激活主要的蛋白降解途径——泛素化蛋白质酶体系统(UPS)，最终导致肌肉萎缩。因此，基于恶病质骨骼肌萎缩机制开发新的用于治疗恶病质的药物具有潜在应用价值和重要临床意义。
隐丹参酮(Cryptotanshinone)是一种从丹参酮中分得的具有抗菌、抗炎、降温作用的单体，临床上多用于治疗冠心病，抗感染，治疗肝炎及麻风病或糖尿病等，目前在治疗恶病质或恶病质骨骼肌萎缩上没有相关报道。
发明内容
本发明针对现有技术的不足，提供了隐丹参酮在制备防治恶病质骨骼肌萎缩药物中的应用。
为实现上述目的，本发明采用以下技术方案：
本发明供了隐丹参酮在制备防治恶病质骨骼肌萎缩药物中的应用，所述药物的活性成分为隐丹参酮，其结构如式I所示：
Figure BDA0002391957150000021
进一步地，该恶病质骨骼肌萎缩为癌症、慢性心力衰竭、慢性阻塞性肺病、慢性肾病、类风湿性关节炎、损伤、器官衰竭、脓毒症或HIV/AIDS诱发的。
进一步地，上述癌症为胰腺癌、胃癌、肺癌、乳腺癌、肝癌、卵巢癌、子宫癌、前列腺癌、头颈癌、结肠癌或直肠癌。
进一步地，该药物为改善C2C12肌管萎缩的药物。
进一步地，该药物为抑制骨骼肌蛋白降解的药物。
进一步地，该药物为抑制E3泛素化连接酶MuRF1和MAFbx/Atrogin-1 mRNA表达量的药物。
进一步地，该药物为抑制E3泛素化连接酶MuRF1和MAFbx/Atrogin-1蛋白表达量的药物。
进一步地，该药物还包括药学上可接受的辅料。
进一步地，该药物为片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、丸剂或注射剂。
本发明采用以上技术方案，与现有技术相比，具有如下技术效果：
本发明提供了隐丹参酮在制备防治恶病质骨骼肌萎缩药物中的应用，由实验验证隐丹参酮能够改善C2C12肌管萎缩，并且显著降低肌肉中p-STAT3、MuRF1及Atrogin-1蛋白的表达从而抑制骨骼肌蛋白降解，为制备治疗和防治恶病质骨骼肌萎缩的药物提供了新的策略。
附图说明
图1为本发明一实施例中不同浓度的隐丹参酮对C2C12肌管活力的影响结果图；
图2为本发明一实施例中不同浓度的隐丹参酮对C2C12肌管萎缩保护作用的结果图；其中，图A是隐丹参酮对TCM诱导的肌管萎缩的影响；图B是隐丹参酮对TCM诱导的肌管直径的影响；
图3为本发明一实施例中不同浓度的隐丹参酮对C2C12肌管细胞肌蛋白降解的抑制作用结果图；其中，图A是TCM诱导肌萎缩不同时间(24h、48h、72h)后的相关蛋白表达结果；图B是隐丹参酮对肌管中p-STAT3、MuRF1及Atrogin-1蛋白表达的影响结果图；图C是隐丹参酮对各蛋白表达的柱状统计图；图D是隐丹参酮对肌管中MuRF1 mRNA表达的影响结果图；图E是隐丹参酮对肌管中Atrogin-1 mRNA表达的影响结果图；
图4为本发明一实施例中隐丹参酮对对CT26荷瘤小鼠恶病质的改善作用结果图；其中，图A是实验流程图；隐丹参酮治疗后对恶病质小鼠的体重(图B)、肌肉质量(图C)、脏器质量(图D)、摄食量(图E)以及肿瘤负荷(图F)的影响；
图5为本发明一实施例中不同浓度的隐丹参酮对CT26荷瘤小鼠骨骼肌萎缩的改善作用结果图；其中，图A是隐丹参酮对肌纤维萎缩的影响；图B是隐丹参酮对肌纤维横截面积及分布的影响；
图6为本发明一实施例中不同浓度的隐丹参酮对CT26荷瘤小鼠骨骼肌蛋白降解的抑制作用结果图；图A是隐丹参酮对骨骼肌中p-STAT3、MuRF1及Atrogin-1蛋白表达的影响；图B是隐丹参酮对各蛋白表达的柱状统计图；图C是隐丹参酮对骨骼肌中MuRF1 mRNA表达的影响；图D是隐丹参酮对骨骼肌中Atrogin-1 mRNA表达的影响。
具体实施方式
本发明提供了隐丹参酮在制备防治恶病质骨骼肌萎缩药物中的应用，该药物的活性成分为隐丹参酮，其结构如式I所示：
Figure BDA0002391957150000041
下面通过具体实施例对本发明进行详细和具体的介绍，以使更好的理解本发明，但是下述实施例并不限制本发明范围。
实施例1
本实施例检测隐丹参酮对对C2C12肌管活力的影响，具体的实验内容和结果如下：
将小鼠来源的C2C12成肌细胞以1×104个细胞的密度接种于96孔板中，在含有10％FBS的100μl DMEM完全培养基中培养，待细胞达到90％融合度时将培养基更换成含2％马血清的DMEM分化培养基，培养3d以形成肌管。各浓度隐丹参酮(1、3、10、30、100μM)制备三个重复的孔，同时设置含等量DMSO的空白对照组。孵育48h后，弃去原有培养基，更换100μl含10μg/ml浓度的CCK-8DMEM培养基，37℃孵育1h后，在450nm下测量光密度(OD)，得到隐丹参酮对C2C12肌管活力的影响，结果见图1。
如图1所示，隐丹参酮在浓度低于10μM时，对C2C12肌管活力没有影响，所以以下实施例设置隐丹参酮的浓度梯度范围在10μM以内，来验证隐丹参酮在制备防治恶病质骨骼肌萎缩药物的应用中的有效性。
实施例2
本实施例为采用形态学研究隐丹参酮对CT26细胞上清诱导的C2C12肌管萎缩的保护作用，具体的实验内容和结果如下：
1.获取诱导剂：采用CT26细胞上清作为骨骼肌萎缩体外模型的诱导剂。将小鼠来源的结肠腺癌CT26细胞以1×106个细胞的密度接种于直径为10cm的培养皿中，在含有10％FBS的DMEM完全培养基中培养，待细胞融合度达90％左右时，弃去完全培养基，PBS洗两遍，将培养基更换为含有2％马血清的DMEM分化培养基，继续培养36h，收集培养的CT26细胞的上清液，并在4℃下以4500rpm离心5min，得到的CT26细胞上清以1：4稀释于分化培养基中，作为本实施例的肌管萎缩刺激剂。
2.免疫荧光技术检测隐丹参酮对CT26细胞上清诱导的肌管萎缩细胞形态的影响：
(1)小鼠成肌细胞C2C12以4×104个细胞的密度接种于24孔板中，2％马血清诱导C2C12成肌细胞分化为多核肌小管。
(2)加入各浓度隐丹参酮(2.5、5、10μM)预孵育2h后，用1/5量的CT26细胞上清诱导肌管72h。
(3)吸去培养基，PBS洗3次，然后4％的多聚甲醛固定15min后用0.5％TritonX-100室温孵育20min。
(4)加入5％BSA室温封闭30min。
(5)弃去封闭液，加入MyHC(1:250)抗体，4℃孵育过夜。
(6)加荧光二抗，避光室温孵育1h。
(6)滴加DAPI避光孵育5min进行染核。
(7)荧光显微镜下观察，采集图像，并绘制Diameter分布曲线，分析隐丹参酮对CT26细胞上清诱导C2C12肌管萎缩的保护作用，结果见图2。
由图2可知，5和10μM隐丹参酮能够显著改善CT26细胞上清诱导的肌管萎缩，保护降低的肌管直径。
实施例3
本实施例采用Westernblot检测隐丹参酮对STAT3蛋白磷酸化和E3泛素连接酶的影响，具体的实验内容和结果如下：
(1)将小鼠成肌细胞C2C12以2×105个细胞的密度接种于6孔板中，2％马血清诱导C2C12成肌细胞分化为多核肌小管。
(2)分别以不同浓度隐丹参酮(2.5、5、10μM)预处理2h后，加入1/5量的CT26细胞上清诱导肌管48h(经过预实验摸索TCM诱导肌萎缩时间，如图3A，验证了肌管细胞在诱导48h效果明显)。
(3)收集细胞，使用Western及IP裂解液冰上裂解细胞30min，在4℃下以12000rpm离心10min。
(4)BCA法进行蛋白定量，将蛋白在4×蛋白上样缓冲液中煮沸变性5min。将15μg蛋白进行10％SDS-PAGE电泳分离，并转移至硝酸纤维素膜上。
(5)在含5％脱脂奶粉的PBS缓冲液中室温封闭2h，一抗4℃孵育过夜。PBST洗膜三次，每次5min。
(6)室温避光孵育二抗1h，洗膜后使用Odessey扫描成像，分析隐丹参酮对STAT3蛋白磷酸化和E3泛素连接酶的抑制作用，结果见图3B-3C。
由图3B-3C可知，隐丹参酮能够显著抑制CT26细胞上清诱导的STAT3激活，同时抑制MuRF1及Atrogin-1蛋白的表达。
实施例4
本实施例采用Real-time qPCR检测隐丹参酮对E3泛素连接酶的影响，具体的实验内容和结果如下：
(1)在实施例3的体外肌管萎缩模型条件下，分别以不同浓隐丹参酮(2.5、5、10μM)预处理2h后，加入1/5量的CT26细胞上清诱导肌管24h。
(2)收集各组细胞，采用Trizol法抽提细胞mRNA，取1μg mRNA进行逆转录，条件为37℃，15min；85℃，15s得到cDNA，然后将cDNA稀释10倍。
(3)配制SYBR Green检测法的qPCR反应体系，5μl 2×Master Mix，0.5μl+0.5μl引物(Murf1、Atrogin-1和Gapdh引物序列如表1所示)，cDNA 1μl，ddH2O补足至10μl。
(4)采用2步法PCR，其程序参数为：预变性95℃30s，之后95℃10s，延伸60℃30s，共40个循环。其中，每对引物在每个模板中做3个复孔，数据处理采用2-ΔΔCt的方法，结果见图3D-E。
由图3D-E可知，在此模型中，TCM诱导的C2C12肌管中，Murf1和Atrogin-1的mRNA表达量上调，而隐丹参酮能显著抑制Murf1和Atrogin-1 mRNA的表达，并且具有剂量依赖性。
表1 引物序列基本信息
Figure BDA0002391957150000061
Figure BDA0002391957150000071
实施例5
本实施例体内研究隐丹参酮对肿瘤恶病质骨骼肌萎缩和肌降解的逆转作用，具体的实验内容和结果如下：
(1)参考图4A，建立体内CT26荷瘤小鼠恶病质模型：复苏小鼠CT26结肠腺癌细胞，传代3次后，收集细胞，加入PBS缓冲液悬浮CT26细胞，使其密度为2×106细胞/ml，将CT26细胞混悬液以0.2ml/只皮下接种于Balb/c小鼠右前肢背侧。如图4A所示，小鼠于接种CT26结肠腺癌细胞第12天给予20mg/kg和60mg/kg隐丹参酮，分别按照上述剂量灌胃给药，对照组给予等体积的0.5％CMCNA溶液，每天一次，共10天。隔天称量小鼠体重及摄食量，并测定瘤块大小，根据公式“瘤重(g)＝0.5×(瘤块长肿瘤长径(cm)×肿瘤短径瘤块宽(cm))2”计算瘤重。第22天处死小鼠，取腓肠肌和胫骨前肌、附睾脂肪、心脏、肾脏及肿瘤并称重，于液氮中速冻后转移至-80℃冰箱冻存。
(2)如图4B-F所示，接种CT26肿瘤后22天小鼠产生了明显的恶病质症状，主要包括体重、肌肉、脂肪质量的显著下降。隐丹参酮治疗有效改善了CT26肿瘤导致的这些恶病质症状；隐丹参酮60mg/kg治疗剂量还能够改善心脏质量；肾脏质量也得到了一定程度的改善，但未达到统计学意义；隐丹参酮治疗能够改善小鼠摄食量；在60mg/kg时对小鼠肿瘤生长具有显著抑制作用。
(3)苏木精伊红(HE)染色观察小鼠腓肠肌病理变化，如图5所示，隐丹参酮治疗显著增加了恶病质小鼠减小的肌肉横截面积，改善了恶病质小鼠的骨骼肌萎缩。
(4)腓肠肌Westernblot检测结果显示(图6A和6B)，隐丹参酮治疗能够显著降低肌肉中p-STAT3、MuRF1及Atrogin-1蛋白的表达。
(5)此外，Real-time qPCR法检测小鼠腓肠肌中MuRF-1和Atrogin-1 mRNA表达，结果显示隐丹参酮能够剂量依赖性地抑制MuRF1和Atrogin-1 mRNA的表达水平(图6C和6D)。这些数据表明，隐丹参酮对CT26诱导的恶病质具有治疗作用，并显著改善了恶病质小鼠的骨骼肌萎缩。
由以上实施例可知，本发明提供的隐丹参酮通过抑制骨骼肌萎缩，进而起到防治恶病质的作用。
以上对本发明的具体实施例进行了详细描述，但其只是作为范例，本发明并不限制于以上描述的具体实施例。对于本领域技术人员而言，任何对本发明进行的等同修改和替代也都在本发明的范畴之中。因此，在不脱离本发明的精神和范围下所作的均等变换和修改，都应涵盖在本发明的范围内。

Claims (9)

1.隐丹参酮在制备防治恶病质骨骼肌萎缩药物中的应用，其特征在于，所述药物的活性成分为隐丹参酮，其结构如式I所示：
Figure FDA0002391957140000011
2.根据权利要求1所述的隐丹参酮在制备防治恶病质骨骼肌萎缩药物中的应用，其特征在于，所述恶病质骨骼肌萎缩为癌症、慢性心力衰竭、慢性阻塞性肺病、慢性肾病、类风湿性关节炎、损伤、器官衰竭、脓毒症或HIV/AIDS诱发的。
3.根据权利要求2所述的隐丹参酮在制备防治恶病质骨骼肌萎缩药物中的应用，其特征在于，所述癌症为胰腺癌、胃癌、肺癌、乳腺癌、肝癌、卵巢癌、子宫癌、前列腺癌、头颈癌、结肠癌或直肠癌。
4.根据权利要求1所述的隐丹参酮在制备防治恶病质骨骼肌萎缩药物中的应用，其特征在于，所述药物为改善C2C12肌管萎缩的药物。
5.根据权利要求1所述的隐丹参酮在制备防治恶病质骨骼肌萎缩药物中的应用，其特征在于，所述药物为抑制骨骼肌蛋白降解的药物。
6.根据权利要求1所述的隐丹参酮在制备防治恶病质骨骼肌萎缩药物中的应用，其特征在于，所述药物为抑制E3泛素化连接酶MuRF1和MAFbx/Atrogin-1 mRNA表达量的药物。
7.根据权利要求1所述的隐丹参酮在制备防治恶病质骨骼肌萎缩药物中的应用，其特征在于，所述药物为抑制E3泛素化连接酶MuRF1和MAFbx/Atrogin-1表达量的药物。
8.根据权利要求1所述的隐丹参酮在制备防治恶病质骨骼肌萎缩药物中的应用，其特征在于，所述药物药物还包括药学上可接受的辅料。
9.根据权利要求1所述的隐丹参酮在制备防治恶病质骨骼肌萎缩药物中的应用，其特征在于，所述药物为片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、丸剂或注射剂。
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