CN113876960B - 一种治疗肝癌的联合用药物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种治疗肝癌的联合用药物，属于制药领域。本发明首次发现，对于对索拉菲尼耐药的人原发性肝癌，索拉菲尼和RAC1抑制剂NSC23766联合使用对癌细胞的增殖抑制作用发挥了协同增效的效果。本发明首次发现，索拉菲尼和HDAC2抑制剂CAY10683联合使用对耐药或非耐药肝癌细胞增殖的抑制作用均显著增强，取得了协同增效的效果。本发明提供的联合用药物在制备预防和/或治疗肝癌的药物中具有广阔的应用前景。

Description

一种治疗肝癌的联合用药物
技术领域
本发明属于制药领域，具体涉及一种治疗肝癌的联合用药物。
背景技术
在世界范围内，每年肝癌患者死亡率为70万。肝细胞癌(hepatocellularcarcinoma，HCC)是肝癌最主要的病理类型，占90％上，具有侵袭性高、转移及复发率高等特点。尽管在肝癌治疗中外科手术、化疗和放疗的应用不断发展，但是由于肿瘤复发和转移，患者5年生存率仍仅占7％。
索拉菲尼(Sorafenib，简称SF)是一种口服多激酶抑制剂，它可以通过作用于Raf激酶直接抑制肿瘤细胞增殖，还可作用于血管内皮生长因子受体1,2,3(VEGFR-1,-2,-3)以及血小板源生长因子受体-β(PDGFR-β)、受体酪氨酸激酶，抑制肿瘤新生血管生成。索拉菲尼通过抑制肿瘤细胞增殖和抗血管生成的双重作用，从而达到抗肿瘤的目的，目前已被多个国家批准作为首个系统治疗肝细胞癌的分子靶向药物。但是索拉菲尼仅能有效延长患者生存期2.8个月，且治疗后很快产生耐药性。因此，开发出对索拉菲尼耐药的肝癌细胞具有优良的治疗效果的药物具有重要意义。
文献(抑制RAC1的活性对人肝癌细胞生长及侵袭能力的影响，肝胆胰外科杂志，2009年7月，第21卷第4期)报道了RAC1的活性抑制后，HepG细胞的增殖能力无明显变化，HepG细胞与基质的黏附能力随时间延长而减弱，HepG细胞的侵袭能力受到抑制，说明RAC1基因在肝癌细胞的黏附及侵袭过程中发挥重要的作用，有望成为肝细胞癌基因治疗新的靶点。
但是，目前还未见将RAC1抑制剂和索拉菲尼联合使用来治疗肝癌的报道。而且，由于药物结构的差异，不同的药物联合使用可能会产生完全不同的作用。《衡量联合用药作用研究方法评价，中药药理与临床，2005年》也记载了不同药物的合并应用后可能发生了相互作用,表现为效应的强度或作用时间的一些变化。与原来各个药物单独作用效应相比较,药物联用后作用性质的定义目前趋于统一,分为三类:即相加性(additivity)、协同性(synergism)和拮抗性(antagonism)。也就是说，药物联合使用可能会产生相加作用、协同作用或拮抗作用，RAC1抑制剂和索拉菲尼联合使用后对肝癌的治疗效果也难以预期。
发明内容
本发明的目的在于提供一种治疗肝癌的联合用药物。
本发明提供了一种预防和/或治疗肝癌的联合用药物，它含有相同或不同规格的RAC1抑制剂和索拉菲尼，以及药学上可接受的载体。
进一步地，所述肝癌为对索拉菲尼耐药的肝癌。
进一步地，所述对索拉菲尼耐药的肝癌为对索拉菲尼耐药的原发性肝细胞癌。
进一步地，所述RAC1抑制剂为NSC23766；
和/或，所述RAC1抑制剂和索拉菲尼的摩尔比为(40～60):(3～15)，
优选为50:5。
本发明还提供了RAC1抑制剂和索拉菲尼联用在制备预防和/或治疗肝癌的药物中的用途。
进一步地，所述肝癌为对索拉菲尼耐药的肝癌。
进一步地，所述对索拉菲尼耐药的肝癌为对索拉菲尼耐药的原发性肝细胞癌。
进一步地，所述RAC1抑制剂为NSC23766；
和/或，所述RAC1抑制剂和索拉菲尼的摩尔比为(40～60):(3～15)，优选为50:5。
本发明还提供了一种预防和/或治疗肝癌的联合用药物，它含有相同或不同规格的HDAC抑制剂和索拉菲尼，以及药学上可接受的载体。
进一步地，所述肝癌为对索拉菲尼耐药或不耐药的肝癌。
进一步地，所述肝癌为高转移性肝细胞癌或原发性肝细胞癌。
进一步地，所述HDAC抑制剂为HDAC2抑制剂，优选为CAY10683；
和/或，所述HDAC抑制剂和索拉菲尼的摩尔比为(1～5):(100～2000)，优选为2:500或2:1000。
本发明还提供了HDAC抑制剂和索拉菲尼联用在制备预防和/或治疗肝癌的药物中的用途。
进一步地，所述肝癌为对索拉菲尼耐药或不耐药的肝癌。
进一步地，所述肝癌为高转移性肝细胞癌或原发性肝细胞癌。
进一步地，所述HDAC抑制剂为HDAC2抑制剂，优选为CAY10683；
和/或，所述HDAC抑制剂和索拉菲尼的摩尔比为(1～5):(100～2000)，优选为2:500或2:1000。
NSC23766是一种RAC1抑制剂，CAS号为1177865-17-6，结构为
CAY10683是一种HDAC2抑制剂，CAS号为1477949-42-0，结构为
本发明首次发现，对于对索拉菲尼耐药的人原发性肝癌细胞系PLC/PRF/5SR，索拉菲尼和NSC23766联合使用对细胞的增殖抑制作用发挥了协同增效的效果。因此，索拉菲尼和RAC1抑制剂NSC23766联合使用在制备预防和/或治疗对索拉菲尼耐药肝癌的药物中具有广阔的应用前景。
单独使用HDAC2抑制剂CAY10683对肝癌细胞没有明显的抑制作用，但是，本发明首次发现，与单独使用索拉菲尼和单独使用CAY10683相比，将相同剂量的索拉菲尼和CAY10683联合使用对耐药或非耐药肝癌细胞增殖的抑制作用均显著增强，取得了协同增效的效果。因此，索拉菲尼和HDAC2抑制剂CAY10683联合使用在制备预防和/或治疗肝癌的药物中具有广阔的应用前景。
本发明提供的联合用药物制备方法简单，适合工业化生产。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
附图说明
图1为索拉菲尼对MHCC97H、MHCC97H SR、PLC/PRF/5和PLC/PRF/5SR细胞系的IC50值测试结果。
图2为各组对MHCC97H、MHCC97H SR、PLC/PRF/5和PLC/PRF/5SR细胞系的增殖抑制结果。其中，**表示P＜0.01，****表示P＜0.0001。
图3为各组对MHCC97H、MHCC97H SR、PLC/PRF/5和PLC/PRF/5SR细胞系的增殖抑制结果。其中，*表示P＜0.05，**表示P＜0.01，***表示P＜0.001，****表示P＜0.0001。
具体实施方式
本发明所用原料与设备均为已知产品，通过购买市售产品所得。
其中，NSC23766(纯度99.05％)、CAY10683(纯度99.57％)、索拉菲尼(纯度99.89％)均是购买的市售产品。
实施例1：制备NSC23766和索拉菲尼的联合用药物
本实施例的联合用药物由以下两种组分组成：
组分1：50μmol NSC23766；
组分2：5μmol索拉菲尼。
实施例2：制备NSC23766和索拉菲尼的联合用药物
本实施例的联合用药物由以下两种组分组成：
组分1：50μmol NSC23766；
组分2：10μmol索拉菲尼。
实施例3：制备CAY10683和索拉菲尼的联合用药物
本实施例的联合用药物由以下两种组分组成：
组分1：20nmol CAY10683；
组分2：5μmol索拉菲尼。
实施例4：制备CAY10683和索拉菲尼的联合用药物
本实施例的联合用药物由以下两种组分组成：
组分1：20nmol CAY10683；
组分2：10μmol索拉菲尼。
以下通过实验例证明本发明的有益效果。
实验例1：测试NSC23766与索拉菲尼联合使用肝癌细胞的影响
1、实验方法
MHCC97H(对索拉菲尼敏感的人高转移性肝癌细胞系)、MHCC97H SR(对索拉菲尼耐药的人高转移性肝癌细胞系)、PLC/PRF/5(对索拉菲尼敏感的人原发性肝癌细胞系)和PLC/PRF/5SR(对索拉菲尼耐药的人原发性肝癌细胞系)在添加10％胎牛血清、100IU青霉素和100mg/ml链霉素的DMEM培养基中培养。所有细胞均在37℃、含5％CO2的湿化气氛中培养。
(1)利用-CCK8法测试索拉菲尼对上述4种细胞系的IC50值，结果如图1所示。
(2)测试对肝癌细胞增殖的影响
MHCC97H和MHCC97H SR细胞以1500个细胞/孔的密度接种于96孔板中培养。将细胞分为5组：单独使用索拉菲尼组(SF组)，单独使用NSC23766组(NSC23766组)，索拉菲尼和NSC23766联合使用组(SF+NSC23766组)，DMSO组，Normal组。单独使用索拉菲尼组中，索拉菲尼的剂量为10μM；单独使用NSC23766组中，NSC23766的剂量为50μM；索拉菲尼和NSC23766联合使用组中，索拉菲尼的剂量为10μM，NSC23766的剂量为50μM；DMSO组加入1‰的DMSO；Normal组为不加药的DMEM培养基组。PLC/PRF/5和PLC/PRF/5SR细胞以600个细胞/孔的密度接种于96孔板中培养。将细胞分为5组：单独使用索拉菲尼组，单独使用NSC23766组，索拉菲尼和NSC23766联合使用组，DMSO组，Normal组。单独使用索拉菲尼组中，索拉菲尼的剂量为5μM；单独使用NSC23766组中，NSC23766的剂量为50μM；索拉菲尼和NSC23766联合使用组中，索拉菲尼的剂量为5μM，NSC23766的剂量为50μM；DMSO组加入1‰的DMSO；Normal组为不加药的DMEM培养基组。加药后，各组培养基从第1天开始每48小时更换一次，培养7天以上。使用IncuCyte 每24小时实时扫描平板获取相位对比度图像，并绘制定量的延时曲线。
克隆形成试验中，MHCC97H和MHCC97H SR细胞以1500个细胞/孔的密度接种于6孔板中，PLC/PRF/5和PLC/PRF/5SR细胞以600个细胞/孔的密度接种于6孔板中，在37℃、5％CO2条件下培养。将细胞按照上述相同的方法分组，分别给药，给药剂量与上述相同。加药后，各组培养基从第1天开始每2天更换一次，培养2周。然后将细胞集落依次用PBS洗涤2次、4％多聚甲醛固定30分钟、0.1％结晶紫染色20分钟后晾干拍照。
2、实验结果
表1给药7天后各组对MHCC97H细胞的增殖抑制率
表2给药7天后各组对MHCC97H SR细胞的增殖抑制率
分组 对MHCC97HSR细胞的增殖抑制率
DMSO 0％
Normal 0％
SF 70.9％
NSC23766 60.4％
SF+NSC23766 78.8％
表3给药7天后各组对PLC/PRF/5细胞的增殖抑制率
分组 对PLC/PRF/5细胞的增殖抑制率
DMSO 4.5％
Normal 0
SF 56.4％
NSC23766 49.7％
SF+NSC23766 81.1％
表4给药7天后各组对PLC/PRF/5SR细胞的增殖抑制率
分组 对PLC/PRF/5SR细胞的增殖抑制率
DMSO 1.1％
Normal 0％
SF 16.9％
NSC23766 10.3％
SF+NSC23766 46.6％
表1～表4中，对细胞的增殖抑制率＝(Normal组存活细胞数-测试组存活细胞数)/Normal组存活细胞数×100％。
MTT测试结果如图1所示。可以看出，与对索拉菲尼敏感的肝癌细胞相比，索拉菲尼对耐药肝癌细胞的IC50值明显增大，说明耐药细胞系构建成功。
对肝癌细胞增殖的影响结果如图2和表1～4所示，可以看出与单独使用索拉菲尼组和单独使用NSC23766组相比，将相同剂量的索拉菲尼和NSC23766联合使用对耐药或非耐药肝癌细胞增殖的抑制作用均增强；特别地，从表4可以看出，相同剂量的索拉菲尼和NSC23766联合使用对PLC/PRF/5SR细胞的增殖抑制率＞单独使用索拉菲尼对PLC/PRF/5SR细胞的增殖抑制率+单独使用NSC23766对PLC/PRF/5SR细胞的增殖抑制率之和(表4)。
上述实验结果表明，对于对索拉菲尼耐药的人原发性肝癌细胞系PLC/PRF/5SR，索拉菲尼和NSC23766联合使用对细胞的增殖抑制作用发挥了协同增效的效果。
实验例2：测试CAY10683与索拉菲尼联合使用对肝癌细胞的影响
1、实验方法
MHCC97H、MHCC97H SR、PLC/PRF/5和PLC/PRF/5SR在添加10％胎牛血清、100IU青霉素和100mg/ml链霉素的DMEM培养基中培养。所有细胞均在37℃、含5％CO2的湿化气氛中培养。
MHCC97H和MHCC97H SR细胞以1500个细胞/孔的密度接种于96孔板中培养。将细胞分为5组：单独使用索拉菲尼组(SF组)，单独使用CAY10683组(CAY10683组)，索拉菲尼和CAY10683联合使用组(SF+CAY10683组)，DMSO组，Normal组。单独使用索拉菲尼组中，索拉菲尼的剂量为10μM；单独使用CAY10683组中，CAY10683的剂量为20nM；索拉菲尼和CAY10683联合使用组中，索拉菲尼的剂量为10μM，CAY10683的剂量为20nM；DMSO组加入1‰的DMSO；Normal组为不加药的DMEM培养基组。PLC/PRF/5和PLC/PRF/5SR细胞以600个细胞/孔的密度接种于96孔板中培养。将细胞分为5组：单独使用索拉菲尼组，单独使用CAY10683组，索拉菲尼和CAY10683联合使用组，DMSO组，Normal组。单独使用索拉菲尼组中，索拉菲尼的剂量为5μM；单独使用CAY10683组中，CAY10683的剂量为20nM；索拉菲尼和CAY10683联合使用组中，索拉菲尼的剂量为5μM，CAY10683的剂量为20nM；DMSO组加入1‰的DMSO；Normal组为不加药的DMEM培养基组。加药后，各组培养基从第1天开始每48小时更换一次，培养7天以上。使用IncuCyte每24小时实时扫描平板获取相位对比度图像，并绘制定量的延时曲线。
2、实验结果
表5给药7天后各组对MHCC97H细胞的增殖抑制率
表6给药7天后各组对MHCC97H SR细胞的增殖抑制率
分组 对MHCC97HSR细胞的增殖抑制率
DMSO 0％
Normal 0％
SF 35.8％
CAY10683 5.3％
SF+CAY10683 49.4％
表7给药7天后各组对PLC/PRF/5细胞的增殖抑制率
表8给药7天后各组对PLC/PRF/5SR细胞的增殖抑制率
分组 对PLC/PRF/5SR细胞的增殖抑制率
DMSO 3.5％
Normal 0％
SF 22.8％
CAY10683 11.8％
SF+CAY10683 43.9％
表5～表8中，对细胞的增殖抑制率＝(Normal组存活细胞数-测试组存活细胞数)/Normal组存活细胞数×100％。。
结果如图3和表5～8所示，可以看出单独使用索拉菲尼能在一定程度上抑制肝癌细胞增殖，而单独使用CAY10683并无明显的肿瘤增殖抑制效果。
与单独使用10μM索拉菲尼组和单独使用20nM CAY10683组相比，将10μM索拉菲尼和20nM CAY10683联合使用对MHCC97H、MHCC97H SR细胞增殖抑制作用均显著增强，并且取得了协同增效的效果；与单独使用5μM索拉菲尼组和单独使用20nM M CAY10683组相比，将5μM索拉菲尼和20nM M CAY10683联合使用对PLC/PRF/5和PLC/PRF/5SR细胞增殖抑制作用均显著增强，并且取得了协同增效的效果。
上述实验结果表明，与单独使用索拉菲尼组和单独使用CAY10683组相比，将相同剂量的索拉菲尼和CAY10683联合使用对耐药或非耐药肝癌细胞增殖的抑制作用均显著增强，取得了协同增效的效果。
综上，本发明提供了一种治疗肝癌的联合用药物。本发明首次发现，对于对索拉菲尼耐药的人原发性肝癌细胞，索拉菲尼和NSC23766联合使用对癌细胞的增殖抑制作用发挥了协同增效的效果。因此，索拉菲尼和RAC1抑制剂NSC23766联合使用在制备预防和/或治疗对索拉菲尼耐药肝癌的药物中具有广阔的应用前景。
单独使用HDAC2抑制剂CAY10683对肝癌细胞没有明显的抑制作用，但是，本发明首次发现，与单独使用索拉菲尼和单独使用CAY10683相比，将相同剂量的索拉菲尼和CAY10683联合使用对耐药或非耐药肝癌细胞增殖的抑制作用均显著增强，取得了协同增效的效果。因此，索拉菲尼和HDAC2抑制剂CAY10683联合使用在制备预防和/或治疗肝癌的药物中具有广阔的应用前景。

Claims (5)

1.NSC23766和索拉菲尼联合使用在制备治疗肝癌的药物中的用途，其特征在于：所述肝癌为对索拉菲尼耐药的原发性肝细胞癌，所述NSC23766和索拉菲尼的摩尔比为50:5。
2.CAY10683和索拉菲尼联合使用在制备治疗肝癌的药物中的用途，其特征在于：所述肝癌为高转移性肝细胞癌，所述CAY10683和索拉菲尼的摩尔比为2:1000。
3.根据权利要求2所述的用途，其特征在于：所述肝癌为对索拉菲尼耐药或不耐药的肝癌。
4.CAY10683和索拉菲尼联合使用在制备治疗肝癌的药物中的用途，其特征在于：所述肝癌为原发性肝细胞癌，所述CAY10683和索拉菲尼的摩尔比为2:500。
5.根据权利要求4所述的用途，其特征在于：所述肝癌为对索拉菲尼耐药或不耐药的肝癌。
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