CN111053780A - 奥西替尼的药物组合物及其应用 - Google Patents

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Abstract

本发明的目的是解决非小细胞肺癌(NSCLC)治疗中，表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR‑TKIs)耐药及毒副作用大等问题，提供一种用于靶向治疗肺癌的药物组合物，所述药物组合物的活性成分为槲皮素金属配合物和奥西替尼或其药学上可接受的盐，槲皮素金属配合物选自槲皮素铜、槲皮素锰、槲皮素锌中的一种。本发明提供的药物组合物具有更好的水溶度，低耐药、高疗效、副作用少。

Description

奥西替尼的药物组合物及其应用
技术领域
本发明属于医药领域，具体涉及一种含槲皮素金属配合物和奥西替尼的药物组合物及其应用。
背景技术
肺癌是世界上最常见的恶性肿瘤之一,肺癌相关死亡在全世界范围内占癌症相关死亡的20％以上，根据2015年的统计数据，在中国每年大约有61万患者死于该病，占所有癌症相关死亡的22％。已成为我国城市人口恶性肿瘤死亡原因的第1位。
非小细胞肺癌(NSCLC)约占所有肺癌的80-85％，包括鳞状细胞癌(鳞癌)、腺癌、大细胞癌，约75％的患者发现时已为局部晚期或者转移性疾病，5年生存率很低。对于已经扩散的非小细胞肺癌患者来说，化疗是常规的治疗方案。
化疗虽短期疗效明显，但对患者体内正常细胞一定的破坏，副作用大。由于肿瘤细胞对于化疗药物的耐药性，导致化疗治疗NSCLC时，即使延长化疗的周期，但疗效并未增强，还增加了毒副作用，使得化疗治疗NSCLC的效果越发局限。
近年来，小分子靶向药物的研发就取得革命性的进展，小分子药物通常为信号传导抑制剂，基于正常细胞与肿瘤细胞在信号转导方面的差异，小分子靶向药物能够特异性地阻断肿瘤生长、增殖过程中所必需的信号传导通路，从而达到治疗的目的，而对正常细胞没有或是有微小的副作用，在癌症治疗方面比较于传统的肿瘤治疗手段有很大的优势。分子靶向治疗药物以其靶向性、安全性等优点在NSCLC治疗上取得了显著的疗效，有益于个体化治疗。
表皮生长因子受体(Epidermal Growth Factor Receptor，EGFR)是一种受体酪氨酸蛋白激酶，属于ErbB受体家族成员之一。EGFR指导细胞的增殖，粘附，迁移，分化和凋亡，与肺癌、乳腺癌、前列腺癌等肿瘤细胞的形成和恶化密切相关。EGFR已被临床证明为治疗肿瘤的一个很有前景的靶分子之一。EGFR在50％的非小型性细胞肺癌病例中有表达。这使得EGFR及其家族成员为NSCLC靶向治疗提供了新的研究方向。
小分子酪氨酸激酶抑制剂(Tyrisine Kinase Inhibitor，TKI)能够与ATP竞争酪氨酸激酶的ATP结合位点，降低酪氨酸激酶磷酸化水平，从而抑制癌细胞增殖，其通过竞争性结合酪氨酸激酶区的磷酸化位点来抑制该位点的磷酸化以实现阻断EGFR信号传导，具有选择性高、不良反应小、口服方便等特点。与传统化疗相比，表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKIs)可显著延长患者生存期，大幅改善生活质量，但耐药和突变也促使药物不断进化。
奥西替尼，英文名为osimertinib，化学名为N-[2-[[2-(二甲基氨基)乙基]甲基氨基]-4-甲氧基-5-[[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-嘧啶基]氨基]苯基]-2-丙烯酰胺，其结构如下所示：
Figure BDA0001829726340000021
奥西替尼为表皮生长因子受体(EGFR)激酶抑制剂的一种，它可以和特定的突变体形式EGFR(T790M，L858R和外显子19缺失)进行不可逆的结合，在临床前的试验模型中(NSCLC细胞系和肿瘤移植模型)，奥西替尼对于携带有EGFR突变的癌细胞展现出较高的抵抗性。
奥西替尼最常见的副作用主要表现在皮肤反应、胃肠道反应、心血管反应、间质性肺炎等方面。药物联合使用以减毒增效的方法已日渐得到人们认可和重视，但是药物组合不当则会拮抗，影响疗效，甚至引起毒副作用。因此，有必要寻找一种低耐药、高疗效、副作用少的新的药物联合方案来解决非小细胞肺癌(NSCLC)治疗中，耐药及毒副作用大等问题。
槲皮素是植物中分布广泛的黄酮醇类化合物，具有祛痰、止咳、降血压、降血脂、抗氧化、抗动脉粥样硬化、抗癌等作用。但槲皮素的水溶性极差，药代动力学性质导致了生物利用度较低(＜3.6％)，使得槲皮素在临床使用上受到极大限制。槲皮素对金属离子具有强烈的螯合作用，可生成稳定的环状配合物，有些槲皮素金属配合物能够诱导肿瘤细胞凋亡，具有抗癌作用且生理活性高于槲皮素，可见，槲皮素金属配合物是一种很有潜力的抗肿瘤药物。但是槲皮素金属配合物与酪氨酸激酶抑制剂(TKI)奥西替尼及其药学上可接受的盐联合治疗非小细胞肺癌(NSCLC)尚未见有报道。
本发明人经过深入研究，发现了槲皮素金属配合物与酪氨酸激酶抑制剂(TKI)奥西替尼及其药学上可接受的盐联合应用可用于EGFR突变的非小细胞肺癌的治疗，同时可以通过联合给药降低奥西替尼的使用剂量，从而大大减小了奥西替尼产生的毒副作用，是解决NSCLC耐药及多副作用大的理想方案。
发明内容
本发明的目的是解决非小细胞肺癌(NSCLC)治疗中，表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKIs)耐药及毒副作用大等问题，提供一种用于靶向治疗肺癌的药物组合物，本发明提供的药物组合物具有更好的水溶度，低耐药、高疗效、副作用少。
本发明具体技术方案如下：
本发明的第一个目的是提供一种治疗肺癌的药物组合物，所述药物组合物的活性成分为槲皮素金属配合物和奥西替尼或其药学上可接受的盐。
进一步的，所述槲皮素金属配合物为槲皮素与二价金属离子生成的金属配合物。
进一步的，所述槲皮素金属配合物选自槲皮素铜、槲皮素锰、槲皮素锌中的一种。
相应结构式分别如下所示：
Figure BDA0001829726340000031
进一步的，所述槲皮素金属配合物和奥西替尼或其药学上可接受的盐的质量比为300:1～50:1。
进一步的，所述槲皮素金属配合物和奥西替尼或其药学上可接受的盐的质量比为300:1、200:1、50:1。
进一步的，所述药物组合物还包括药学上可接受的辅料或辅助性成分。
药学上可接受的辅料或辅助性成分包括填充剂、吸收剂、润湿剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂等。填充剂包括淀粉、乳糖、甘露醇、微晶纤维素等；吸收剂包括硫酸钙、磷酸氢钙、碳酸钙等；润湿剂包括水、乙醇等；粘合剂包括羟丙甲纤维素、聚维酮、微晶纤维素等；崩解剂包括交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、表面活性剂、低取代羟丙基纤维素等；润滑剂包括硬脂酸镁、滑石粉、聚乙二醇、十二烷基硫酸钠、微粉硅胶、滑石粉等。药用辅料还包括着色剂、甜味剂等。
进一步的，所述药物组合物为口服制剂，所述口服制剂的剂型为片剂、膏剂、散剂、汤剂、丸剂、胶囊剂。
其中片剂可以是普通片剂、分散片、泡腾片、缓释片、控释片或肠溶片，胶囊剂可以是普通胶囊、缓释胶囊、控释胶囊或肠溶胶囊。
本发明的第二个目的是提供前述的药物组合物在制备治疗非小细胞肺癌的药物中的应用。
该应用中，本发明组合物的用量可根据疾病的严重程度、疾病的响应、任何治疗相关的毒性、患者的年龄和健康状态在日剂量以组合物中奥西替尼计30mg至60mg范围内确定，以连续给药2周停药1周方式给药。
本发明相对于现有技术有益效果在于：
本发明提供了槲皮素金属配合物的制药新用途，与奥西替尼联用制备药物组合物治疗非小细胞肺癌。本发明解决了非小细胞肺癌(NSCLC)治疗中，表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKIs)耐药及毒副作用大等问题，提供一种用于靶向治疗肺癌的药物组合物，本发明提供的药物组合物具有更好的水溶度，低耐药、高疗效、副作用少。
具体实施方式
下述是结合具体实施例和实验例，进一步阐述本发明。但这些实施例仅限于说明本发明而不是用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体实验条件的实验方法，按照常规条件。
实施例1剂型制备
按照槲皮素铜：奥西替尼500:1、300:1、200:1、50:1、5:1的比例，加入药学上可接受的常规辅料或辅助性成分，以常规方法制成口服制剂，进行后续试验。
实施例2细胞实验
使用细胞增殖试验测定奥西替尼、槲皮素金属配合物及本发明药物组合物对于癌症细胞系A549的作用：
1、实验材料
(1)药品
奥西替尼，槲皮素铜及本发明药物组合物均为自制产品。
以上药品均用DMSO溶解，配成100mmol/L的储存液，-20℃保存，用于后续实施例。
(2)细胞
人肺腺癌细胞A549(表达野生型EGFR基因)培养于含10％胎牛血清和青霉素与链霉素(终浓度为100U·mL-1)的RPMI-1640培养液，恒温37℃置于5％CO2培养箱中，细胞单层贴壁生长，实验取生长状态良好的对数生长期细胞，0.25％胰蛋白酶-EDTA溶液消化制备单细胞悬液，备用。
2、实验方法
1、以5×103个细胞/孔的细胞密度接种96孔板，每孔体积200ul。
2、24小时后，向每个孔中加入单药及含有不同浓度的化合物的100μl新鲜培养基，其中，在此加入的培养基不含FBS。
3、当用奥西替尼、槲皮素金属配合物及本发明药物组合物分别处理细胞72小时后，向每个孔中加入20μl MTT(5mg/ml PBS配制)，然后将所述分析板在37℃下再继续孵育4小时，终止培养。
4、在800g下离心所述分析板10min。吸去培养基，向每个孔中加入150μl DMSO。轻轻地摇晃分析板10分钟，使结晶物充分融解。
5、用酶标仪(Thermo Multiskan Spectrum)在测定波长570nm处检测吸光(D)值，并记录结果。重复实验3次，取平均值。P细胞活力/％＝D给药组/D空白对照组×100％。
表1为奥西替尼、槲皮素金属配合物及本发明药物组合物在细胞试验中的活性。
表1各组对A549细胞活性的影响
Figure BDA0001829726340000051
P细胞活力/％
序号 样品 人肺腺癌细胞A549
1 奥西替尼 131.21±9.52
2 槲皮素铜 138.15±8.27
3 槲皮素铜：奥西替尼＝500:1 132.63±5.97
4 槲皮素铜：奥西替尼＝300:1 90.40±6.50
5 槲皮素铜：奥西替尼＝200:1 76.26±2.20
6 槲皮素铜：奥西替尼＝50:1 70.38±3.87
7 槲皮素铜：奥西替尼＝5:1 135.82±2.37
细胞实验结果表明，槲皮素金属配合物和奥西替尼或其药学上可接受的盐的质量比为300:1～50:1范围内对癌症细胞系A549的抑制作用效果优于单剂的抑制作用，说明二者在该比例范围内复配对癌症细胞系A549有显著的增效作用。同时也可看出槲皮素金属配合物和奥西替尼或其药学上可接受的盐并非以任意比例复配都能产生协同增效作用。

Claims (8)

1.一种治疗肺癌的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物的活性成分为槲皮素金属配合物和奥西替尼或其药学上可接受的盐。
2.根据权利要求1所述的治疗肺癌的药物组合物，其特征在于，所述槲皮素金属配合物为槲皮素与二价金属离子生成的金属配合物。
3.根据权利要求1所述的治疗肺癌的药物组合物，其特征在于，所述槲皮素金属配合物选自槲皮素铜、槲皮素锰、槲皮素锌中的一种。
4.根据权利要求1所述的治疗肺癌的药物组合物，其特征在于，所述槲皮素金属配合物和奥西替尼或其药学上可接受的盐的质量比为300:1～50:1。
5.根据权利要求1所述的治疗肺癌的药物组合物，其特征在于，所述槲皮素金属配合物和奥西替尼或其药学上可接受的盐的质量比为300:1、200:1、50:1。
6.根据权利要求1所述的治疗肺癌的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物还包括药学上可接受的辅料或辅助性成分。
7.根据权利要求1所述的治疗肺癌的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物为口服制剂，所述口服制剂的剂型为片剂、膏剂、散剂、汤剂、丸剂、胶囊剂。
8.权利要求1～7任一项所述的药物组合物在制备治疗非小细胞肺癌的药物中的应用。
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