CN106955292A - 一种治疗食管癌的药物组合物及用途 - Google Patents
一种治疗食管癌的药物组合物及用途 Download PDFInfo
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Abstract
本发明属生物医药领域,具体涉及一种包含有效量的FTY720和顺铂的治疗食管癌的药物组合物及其在制备抑制食管癌细胞增殖、侵袭和促进食管癌细胞凋亡药物或保健品中的用途。经试验证明,FTY720和顺铂组合用药后使药效产生协同增效的作用,促进顺铂诱导的食管癌细胞的凋亡,并增强了顺铂抑制食管癌细胞侵袭的效果和降低了顺铂对人体的毒性,符合现代医学研究理论,为临床医学治疗食管癌提供了更多的用药选择。
Description
技术领域
本发明属于生物医药领域,具体涉及一种治疗食管癌的药物组合物及用途。
背景技术
食管癌(esophageal carcinoma,EC)是人类最常见的致死性肿瘤之一,我国是世界上食管癌发病率和病死率较高的国家之一,每年因食管癌死亡者约15万人。在我国,EC的病例组织学类型主要是食管鳞状细胞癌,大部分食管癌发现时都已进入中晚期,其预后较差。浸润转移是其主要的致死性原因。癌细胞侵袭是肿瘤转移的前奏,转移是侵袭的继续和结果。因此,抑制癌细胞的侵袭能一定程度上抑制肿瘤的转移,寻求一种能够抑制肿瘤细胞侵袭的药物已成为当前抗肿瘤治疗的关键。
顺铂[cis-dichlorodiammineplatinum(II),CDDP]为重金属络合物,在临床上广泛用于多种恶性肿瘤的治疗,是治疗癌症的首选药物之一,属周期非特异性抗癌药,抗癌谱广。顺铂杀伤肿瘤细胞的作用原理是:与DNA交联连接形成相当稳定的复合物锁住DNA,造成DNA的损伤,破坏DNA的复制、转录,从而抑制DNA和RNA的合成。已有研究指出,CDDP具有一定的抑制癌细胞侵袭转移的能力,但效果并不确切,且CDDP的剂量与疗效相关,剂量过低时影响疗效,大剂量应用DDP时,容易恶心、呕吐、腹泻等不良反应,严重的可导致血尿、肾功能损伤、肝功能损害等,因此在临床应用上仍受到很大限制。如何进一步提高顺铂的疗效和抑制癌细胞侵袭能力同时降低顺铂的毒副作用无疑是目前临床试验急待研究解决的问题。
FTY720是近几年新开发的一种免疫抑制剂,它是由中药冬虫夏草提取物中具有免疫抑制作用的成分ISP-I改造而成的。它作为SphK1和S1PR1的拮抗剂,已用于三期临床试验,通过异位降解S1P作用阻断S1P的信号传导,从而阻断STAT3的持续激活发挥抗肿瘤作用。
目前,FTY720和顺铂的联合还未见报道。
发明内容
为了解决现有技术中存在的技术问题,本发明的目的在于提供一种含有顺铂和FTY720的治疗食管癌的药物组合物及其用途,组合用药后使药效产生了协同增效的作用,促进了顺铂诱导的食管癌细胞的凋亡,并增强了顺铂抑制食管癌细胞侵袭的效果和降低了顺铂对人体的毒性。
本发明提供了一种治疗食管癌的药物组合物,包含有效量的FTY720、顺铂以及药学上可接受的载体,FTY720CAS号为162359-56-0。
进一步地,所述药物组合物中FTY720和顺铂的质量浓度比为(0.5~5):1。
进一步地,所述药物组合物中FTY720和顺铂的质量浓度比为1.6:1。
进一步地,可将本发明中所述药物组合物按照本领域常规技术制备成注射制剂或口服制剂,本发明优选将本发明中所述药物组合物制备成注射制剂,所述注射制剂优选为静脉注射制剂。根据制剂形式,本发明所述FTY720和顺铂在制剂中的含量可以以质量分数计为0.01~10%,优选为0.5~2%;制剂使用的辅料可采用本领域常规的辅料,以不和本发明药物组合物发生反应或不影响本发明药物的疗效为前提;制剂的制备方法可以采用本领域常规的制备方法进行制备。
本发明中的药物组合物的给药剂量根据给药对象、给药途径或药物的制剂形式不同可以进行适当的变化,但以保证该药物组合物在哺乳动物体内能够达到有效的血药浓度为前提。
本发明另一个目的是提供上述药物组合物在制备抑制食管癌细胞增殖、侵袭和促进食管癌细胞凋亡药物或保健品中的用途。
进一步地,所述述药物组合物在制备抑制食管癌细胞增殖、侵袭和促进食管癌细胞凋亡药物或保健品中的用途,所述的药物或保健品抑制抗凋亡蛋白BCL-2的表达,增强促凋亡蛋白BAX及凋亡指示蛋白C-PARP的表达。
进一步地,所述述药物组合物在制备抑制食管癌细胞增殖、侵袭和促进食管癌细胞凋亡药物或保健品中的用途,所述食管癌细胞为Eca-109细胞、EC9706细胞、TE-1细胞、Kyse450细胞或Kyse510细胞。
与现有技术相比,本发明药物组合物具有以下优势:
1)本发明药物组合物组分简单,毒性低,疗效确切,符合现代医学研究理论。
2)在抗肿瘤作用和试验中,顺铂和FTY720联合用药在Eca-109,EC9706,TE-1,Kyse450,Kyse510细胞中的q值分别为2.57,1.16,1.10,1.16,1.13,表明顺铂和FTY720联合用药在抑制食管癌细胞生长中具有明显的协同增效作用。
3)在食管癌细胞侵袭试验中,与对照组相比,顺铂和FTY720共同处理的Eca-109和EC-9706细胞的穿膜细胞显著少于对照组及两者的单独用药组。这表明,本发明药物组合物能够显著增强顺铂抑制食管癌细胞的侵袭能力。
4)在食管癌细胞凋亡试验中,Eca-109和EC9706细胞经顺铂(0.5μg/ml)单独用药后的细胞凋亡率分别为46%和42%;Eca-109和EC-9706细胞经FTY720(0.8μg/ml)单独用药后的细胞凋亡率分别为38%和6%;然而用上述用量的顺铂和FTY720联合处理Eca-109和EC-9706细胞后的细胞后,细胞凋亡率分别上升至72%和53%。这表明,本发明药物组合物能够显著引起食管癌细胞的凋亡,且与单独用药相比具有显著差异。
4)在裸鼠食管癌皮下移植瘤效果试验中,本发明药物组合物对肿瘤生长具有明显的抑制作用,且能有效降低顺铂对整体动物的毒副作用。
附图说明
图1显示了顺铂和FTY720单独用药对食管癌细胞生长的影响;
图2显示了顺铂和FTY720联合作用对食管癌细胞生长的影响;
图3显示了顺铂和FTY720联合作用对食管癌细胞侵袭的影响;
图4显示了顺铂和FTY720联合作用对食管癌细胞凋亡的影响;
图5显示了顺铂和FTY720联合作用对凋亡相关蛋白的影响;
图6显示了顺铂和FTY720联合作用对裸鼠食管癌移植瘤生长的影响;
图7显示了顺铂和FTY720联合作用对食管癌裸鼠体重的影响;
图8显示了顺铂和FTY720联合作用对裸鼠食管癌移植瘤的病理特征及蛋白的影响。
具体实施方式:
以下通过具体实施方式的描述对本发明作进一步说明,但这并非是对本发明的限制,本领域技术人员根据本发明的基本思想,可以做出各种修改或改进,但是只要不脱离本发明的基本思想,均在本发明的范围之内。
实施例1、本发明药物组合物的原料配方
组合物1:FTY720和顺铂,FTY720和顺铂的质量浓度比为0.5:1。
组合物2:FTY720和顺铂,FTY720和顺铂的质量浓度比为1.6:1。
组合物3:FTY720和顺铂,FTY720和顺铂的质量浓度比为5:1。
实施例2、抗肿瘤作用及实验
研究1:顺铂和FTY720单独用药对食管癌细胞生长的影响(图1)
检测两种食管癌细胞Eca-109,EC9706对顺铂和FTY720单独用药的药物敏感性。
1.1实验方法
将食管癌细胞Eca-109、EC9706以每孔4000-6000个细胞的数量接种到96孔板,待细胞贴壁(24h)后,将顺铂和FTY720药物分别稀释成一定的梯度浓度,每浓度设5复孔,分实验组及调零组加药。48h后采用MTT法进行细胞活力检测,每孔加入10μl MTT溶液,继续培养4h,小心吸除孔内液体,避免接触孔内结晶物,每孔加入100μl的DMSO,于恒速摇床上避光摇晃。待结晶物充分溶解后,在酶标仪上读取OD值(波长570nm,参考波长630nm),测得吸光度A值。
生长抑制率的计算公式为:生长抑制率(%)=(1-OD实验组/OD对照组)×100%。根据各浓度的抑制率可作图得到剂量反应曲线,作图软件为Graphpad,采用Logit法精确计算药物的IC50(half maximal inhibitory concentration)值,具体结果见图1。
从图1可以看出,顺铂和FTY720对食管癌细胞Eca-109及EC-9706的IC50值都处在一个比较低的范围内,其中顺铂对六株食管癌细胞Eca-109,EC9706,Kyse140,Kyse450,Kyse510,TE-1的IC50分别为0.6546,1.407,0.4237,2.719,0.8268,1.145μg/ml,而FTY720的IC50分别为1.417,1.066,0.9783,0.9949,1.365,0.7146μg/ml。结果表明,顺铂和FTY720对两株食管癌细胞都具有良好的抑制增殖作用。
研究2:顺铂和FTY720联合用药对食管癌细胞生长的影响(图2)
将人食管癌细胞Eca-109和EC9706细胞以每孔4000-6000个细胞的数量接种到96孔板,待细胞贴壁后,加入0.5μg/ml浓度顺铂和0.8μg/ml FTY720,培养48h后,每孔加入10μl浓度为5mg/ml的MTT溶液,继续培养4h,然后弃去培养液每孔加入100μl的DMSO,于恒速摇床上避光摇晃。待结晶物充分溶解后,在酶标仪上读取OD值(波长570nm,参考波长630nm),读取每孔的吸光值,计算两药合用后细胞存活率。
采用金氏修正式评价两种药物联合用药时对肿瘤细胞的联用效果,具体步骤为,计算出A药在某种条件下对肿瘤细胞的抑制率为EA,计算出B药在某种条件下对肿瘤细胞的抑制率为EB,再计算出两者联合给药的抑制率为EC,通过以下公式计算联合用药指数q值,q=EC/(EB+EA-EB*EA),当q值>1.15为协同效应,0.85<q<1.15为相加效应,q<0.85为拮抗效应。通过上述联合用药指数的计算进一步判断两种药物联合用药的最终药效。经过计算顺铂和FTY720联合用药在Eca-109,EC9706,TE-1,Kyse450,Kyse510细胞中的q值分别为2.57,1.16,1.10,1.16,1.13,这些表明0.5μg/ml浓度顺铂和0.8μg/mlFTY720联合用药对抑制食管癌细胞生长具有明显的协同联用效果(图2)。
研究3:食管癌细胞侵袭试验(图3)
实验前先从-20℃冰箱中取出Matrigel基质胶,置于4℃冰箱中过夜。首先将Matrigel基质胶稀释至200ng/ml,加入4℃的1640培养液,将稀释好的液化基质胶铺于Transwell聚碳酸酯膜上,置于37℃恒温箱中干燥6小时使其凝固形成基质屏障胶。将准备好的Transwell聚碳酸酯膜此外光照射2h,使用前加入少量灭菌无血清的1640培养基水化Transwell聚碳酸酯膜。将对数期生长的Eca-109和EC9706细胞,PBS洗2次后,常规消化,离心并弃去细胞培养液,用PBS缓冲液轻轻漂洗细胞3次,将细胞重悬于用含BSA的无血清培养基中。调整细胞悬液浓度至1×105/ml,再于每个小室加入1ml细胞悬液,放置于配套的24孔板上,下室加入含10%FBS的培养基。放置于37℃、5%CO2浓度的恒温细胞培养箱中孵育24h。将下室培养基换成含药培养基,分组如下:对照组、CDDP组、FTY720组及FTY720+CDDP组。48h后从细胞培养箱中取出Transwell小室,将小室上室面的Matrigel胶和细胞用棉签擦尽,放入4%多聚甲醛中固定20min,用配制好的结晶紫染色20min,流水浸洗3次,在倒置显微镜下观察染色的细胞,在200倍视野下计数取景框中移至下层微孔膜的细胞。(图3)
显微镜下观察计数色穿膜细胞发现,与空白对照组相比,顺铂和FTY720共同处理的Eca-109和EC9706细胞的穿膜细胞显著少于对照组及单独用药组,这说明,顺铂和FTY720用药能显著增强顺铂抑制食管癌细胞侵袭的能力。
研究4:顺铂和FTY720联合用药对食管癌细胞凋亡的影响(图4)
采用流式细胞术检测顺铂和FTY720单独使用及两药联合后诱导Eca-109和EC9706的细胞凋亡情况。将Eca-109和EC-9706细胞分别以每孔2×105个细胞的密度接种至6孔板。待细胞贴壁后,按研究3分组给药。共同处理48h后,采用不加EDTA的胰酶消化收取细胞,加入10μl FITC染色液室温避光反应10min,后再加入5μl PI染色液室温避光反应10min,样品随后用流式细胞仪检测细胞凋亡情况。
结果如图4所示,Eca-109和EC9706细胞经顺铂(0.5μg/ml)单独处理后的细胞凋亡率分别为46%和42%;Eca-109和EC9706细胞经FTY720(0.8μg/ml)单独处理后的细胞凋亡率分别为38%和6%;用上述用量的顺铂和FTY720联合处理Eca-109和EC-9706细胞后的细胞后,细胞凋亡率分别上升至72%和53%。这些结果表明,顺铂和FTY720的联合使用可显著引起食管癌细胞发生凋亡。
研究5:顺铂和FTY720联合用药对凋亡相关蛋白的影响(图5)
利用Western blot方法检测经顺铂和FTY720分别单独用药及联合用药后食管癌细胞Eca-109和EC9706细胞内凋亡相关蛋白的表达情况。先将Eca-109和EC9706细胞分别以每孔2×105个细胞的密度接种至6孔板。待细胞贴壁后,按研究2分组给药。共同处理48h后,分别收取各组细胞全蛋白。先经SDS电泳后,将蛋白转移至PVDF膜上,5%脱脂奶粉室温封闭1h,孵育所需检测的蛋白相对应的一抗,4℃孵育过夜。24h回收一抗,用TBST清洗3次,每次5min,之后孵育二抗,室温孵育1h。后用TBST清洗3次,每次5min,之后ECL显影。
结果如图5所示,在Eca-109和EC9706细胞中,当用顺铂和FTY720单独及联合用药处理时,抗凋亡蛋白BCL-2的表达呈下调趋势,并且联合组与各个单药组相比表达具有明显的差异;促凋亡蛋白BAX及凋亡指示蛋白C-PARP表达呈上调趋势,并且联合用药组与单药组相比表达具有明显的差异。这些凋亡相关蛋白的表达变化,与流式细胞相一致,说明顺铂和FTY720联合用药能够显著引起食管癌细胞发生凋亡。
研究6:顺铂和FTY720联合用药后对裸鼠食管癌皮下移植瘤的效果
用Eca-109及EC-9706细胞通过皮下接种构建裸鼠皮下成瘤模型,接种细胞量为5×106个每只裸鼠,模型构建成功之后,将小鼠分为四组,即对照组,顺铂单用组,FTY720单用组,以及顺铂和FTY720药物联合用药组,并进行给药处理,对照组给药方式为:腹腔注射;顺铂给药方式为:腹腔注射;FTY720的给药方式为:腹腔注射;联合用药组的给药方式为:腹腔注射。共给药16天,观察并记录小鼠肿瘤的生长情况,给药结束后,处死小鼠,取小鼠皮下瘤组织进行称重及免疫组化染色。
(1)结果如图6所示,与对照组及单药组相比,联合用药对肿瘤生长具有明显的抑制作用,联合用药组肿瘤生长速度最慢,最终剥取的肿瘤体积最小,肿瘤重量最轻,并且在两株食管癌细胞中都有同样的效果。
(2)结果如图7所示,联合用药对裸鼠体重减轻的影响,小于顺铂单独使用组,表明FTY720联用后可降低顺铂对整体动物的毒副作用。
(3)图8为各组小鼠皮下瘤组织切片的HE染色图、PCNA、SPHK1、p-STAT3、p-CHK1及γ-H2AX染色图。结果显示,联合用药明显抑制了肿瘤增殖。通过下调SPHK1、p-STAT3表达,增强DNA损伤蛋白γ-H2AX表达诱导细胞凋亡,这是联合用药能够产生协同作用的分子机制。
Claims (9)
1.一种治疗食管癌的药物组合物,其特征在于,包含有效量的FTY720、顺铂以及药学上可接受的载体。
2.如权利要求1所述的药物组合物,其特征在于,所述药物组合物中FTY720和顺铂的质量浓度比为(0.5~5):1。
3.如权利要求2所述的药物组合物,其特征在于,所述药物组合物中FTY720和顺铂的质量浓度比为1.6:1。
4.如权利要求1所述的药物组合物,其特征在于,所述FTY720和顺铂在所述药物组合物中的总质量分数为0.01~10%。
5.如权利要求4所述的药物组合物,其特征在于,所述FTY720和顺铂在所述药物组合物中的总质量分数为0.5~2%。
6.如权利要求1~5任一所述的药物组合物,其特征在于,所述药物组合物的剂型为注射制剂或口服制剂。
7.如权利要求1~6任一所述的药物组合物在制备抑制食管癌细胞增殖、侵袭和促进食管癌细胞凋亡药物或保健品中的用途。
8.如权利要求7所述的用途,其特征在于,所述药物或保健品抑制抗凋亡蛋白BCL-2的表达,增强促凋亡蛋白BAX及凋亡指示蛋白C-PARP的表达。
9.如权利要求7所述的用途,其特征在于,所述食管癌细胞为Eca109细胞、EC9706细胞、TE-1细胞、Kyse450细胞或Kyse510细胞。
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