CN115212216A - 抗食管鳞癌的药物组合物 - Google Patents
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Abstract
抗食管鳞癌的药物组合物。本发明属于治疗食管鳞癌的药物技术领域,具体涉及一种抗癌症的药物组合物。所述药物组合物包括冬凌草甲素和伊拉斯汀。冬凌草甲素是从冬凌草中分类出了第一个贝壳杉烯骨架的四环二萜类化合物,后研究证实是冬凌草抗癌的主要活性成分。研究表明,GSH/ROS为冬凌草甲素的主要分子靶点之一,而伊拉斯汀可以抑制GSH造成肿瘤细胞铁死亡。本发明证实冬凌草甲素联合伊拉斯汀的抗食管鳞癌作用可能是通过GSH/ROS刺激以及铁离子的积累促进肿瘤细胞发生铁死亡,两者有很好的增效作用,对多种癌症有效,尤其对食管鳞癌有效,可用于食管鳞癌的治疗和辅助治疗。
Description
技术领域
本发明属于治疗癌症药物技术领域,具体涉及一种抗癌症的药物组合物,尤其是抗食管鳞癌的药物组合物。
背景技术
食管癌是世界最常见的癌症之一,发病率位列世界上第九位,死亡率位列癌症相关死亡的第六位。由于食管癌发病的隐蔽性特点,在第一次诊断的时常处于处于晚期。尽管在早期诊断和多模式治疗方面有了巨大进展,但仍然没有改变ESCC患者预后很差的现象,其总体5年生存率低于30%。食管癌(EC)有两种亚型,分别为食管鳞状胞癌(ESCC)和食管腺癌(EAC)。ESCC为主要亚型,占全球病例的90%,是世界上致死率最高的癌症之一。食管鳞癌通常起源于食管鳞状上皮的衬里。当食管粘膜暴露在致癌物或机械损伤下时,上皮细胞会异常增殖,最终发展为浸润性癌。
食管癌的发病与饮食习惯、生活习惯有关,除此之外还与年龄和性别相关,病人年龄多在40岁以上,其中男性远多于女性。食管癌常见的治疗策略有手术、放疗、化疗和生物治疗,但尚无有效的预防措施,也没有具体的诊断指标或方法,食管癌的发病率和死亡率无法得到有效控制,因此对于食管癌的临床治疗,开发新的治疗药物或找到新的药物组合至关重要。在过去十年中,食品药品管理局(FDA)批准了三种针对食管癌治疗的靶向疗法,还有一些药物正在等待批准。迄今为止。单克隆抗体和酪氨酸激酶抑制剂(TKIs),是已经开发出的药物,它们可以单独使用或与传统疗法联合使用,以改善ESCC患者的预后[6]。由于肝癌发病涉及到人体代谢的各个环节,发病原因众说纷纭,作用靶点丰富,所以最佳治疗药物很难单一机制、单一调节。而植物来源、具有药理活性的天然成分具有多靶点共同干预的作用机制,更符合肝癌的发病特点,而且在安全性和经济性方面优于化疗药。
冬凌草[Rabdosia rubescens(Hamst.)],是一种中药,在我国长期以来被用作消炎和抗肿瘤的药物,其主要活性成分为冬凌草甲素,对多种恶性肿瘤细胞均有抑制作用如乳腺癌、卵巢癌、结肠癌、骨肉瘤、胃癌、肺癌、食道鳞状细胞癌、肝细胞癌等。
伊拉斯汀是一种铁死亡诱导剂。细胞铁死亡是一种具有铁依赖性的,非凋亡性的死亡,它的特点是脂质过氧化物的铁依赖性积累。在伊拉斯汀诱导发生铁死亡的细胞中,没有发现经典凋亡特征,并且这个过程不会被凋亡抑制剂抑制。研究发现,伊拉斯汀可以在诱导卵巢癌细胞死亡同时使耐药的细胞恢复对药物的敏感性。在癌症治疗中,那些诱导细胞凋亡和自噬的药物,只会在治疗初期有效果,一段时间后,肿瘤细胞便会耐药。但是铁死亡并不会导致细胞耐药,这为化疗耐药后的治疗带来了希望。
发明内容
为改善上述技术问题,本发明提供一种包含冬凌草甲素(Oridonin或Ori)和伊拉斯汀(Erastin或Era)的药物组合物,该药物组合物治疗癌症,尤其是食管鳞癌时,具有抑制癌症细胞效果优异的优点。
本发明的技术方案如下:
一种药物组合物,其包含冬凌草甲素和伊拉斯汀。
根据本发明的一个实施方式,所述冬凌草甲素结构如下所示:
根据本发明的一个实施方式,所述伊拉斯汀结构如下所示:
根据本发明的一个方式,所述药物组合物中冬凌草甲素和伊拉斯汀的摩尔比为(5~1):(1~5),例如5:1,4:1,3:1,2:1,1:1,1:2,1:3,1:4,或1:5。
优选地,所述药物组合物中不含有除冬凌草甲素和伊拉斯汀外的其他活性成分。
根据本发明的一个方式,所述药物组合物为口服制剂,包括口服的各种剂型。
根据本发明的一个方式,所述药物组合物为注射剂。
根据本发明的一个方式,所述注射剂选自静脉注射制剂、腹腔注射剂、或皮下注射剂。
本发明还提供上述药物组合物在制备治疗癌症,尤其是食管鳞癌的药物中的用途。
本发明还提供一种治疗食管鳞癌的方法,包括将上述药物组合物,尤其是治疗有效量的上述药物组合物施用于有此需要的个体。
术语定义与说明
除非另有说明,本申请说明书和权利要求书中记载的基团和术语定义,包括其作为实例的定义、示例性的定义、优选的定义、表格中记载的定义、实施例中具体化合物的定义等,可以彼此之间任意组合和结合。这样的组合和结合后的基团定义及化合物结构,应当属于本申请说明书记载的范围内。
术语“有此需要的个体”是指包括哺乳动物在内的任何动物,优选小鼠、大鼠、其它啮齿类动物、兔、狗、猫、猪、牛、羊、马或灵长类动物,最优选人。
本文中使用的短语“治疗有效量”是指研究人员、兽医、医师或其它临床医师正在组织、系统、动物、个体或人中寻找的引起生物学或医学反应的活性化合物或药物的量。
有益效果
本发明提供了一种治疗癌症,尤其是肝癌的药物组合物,该药物组合物包括冬凌草甲素和伊拉斯汀。研究表明,GSH/ROS为冬凌草甲素的主要分子靶点之一,而伊拉斯汀可以抑制GSH造成肿瘤细胞铁死亡。本发明证实冬凌草甲素联合伊拉斯汀的抗食管鳞癌作用可能是通过GSH/ROS刺激以及铁离子的积累促进肿瘤细胞发生铁死亡,两者有很好的增效作用,对多种癌症有效,尤其对食管鳞癌有效,可用于食管鳞癌的治疗和辅助治疗。
附图说明
图1显示了实施例1中用MTT法测试冬凌草甲素和铁死亡诱导剂协同抑制不同食管鳞癌细胞的增殖。
图2显示了实施例2中冬凌草甲素和伊拉斯汀协同抑制TE-1和KYSE510细胞的克隆形成。其中,进行克隆形成试验,克隆数量显示(2μM的冬凌草甲素、8μM的伊拉斯汀)。图中显示的是平均值±标准差(**P<0.01)。
图3显示了实施例3中冬凌草甲素和伊拉斯汀对TE-1和KYSE510细胞凋亡的协同作用。冬凌草甲素联合伊拉斯汀处理后annexin V-FITC/PI染色和定量分析的代表性结果(2μM的冬凌草甲素或/和8μM的伊拉斯汀)。平均值为±s.d.(**P<0.01)。
具体实施方式
下文将结合具体实施例对本发明的技术方案做更进一步的详细说明。应当理解,下列实施例仅为示例性地说明和解释本发明,而不应被解释为对本发明保护范围的限制。凡基于本发明上述内容所实现的技术均涵盖在本发明旨在保护的范围内。
除非另有说明,以下实施例中使用的原料和试剂均为市售商品,或者可以通过已知方法制备。
实施例1抑制肝癌细胞存活的作用不同食管鳞癌细胞的增殖
取对数生长期的TE-1、KYSE510和KYSE150细胞,用0.25%胰酶消化,吹打混匀成细胞悬液,细胞按5000/孔的密度接种于96孔板中,每孔100μL细胞悬液。待细胞贴壁后丢弃原培养基,将5~80μM的冬凌草甲素,10~160μM的伊拉斯汀,将0、5+10、10+20、20+40、40+80、80+160μM的Plus分别加入各孔。每组设5个复孔,每孔100μL,等量DMSO加入阴性对照组(Control)中。在37℃二氧化碳箱中分别培养24h、48h、72h后,每孔加入新配制的5mg/mlMTT溶液20μL,37℃避光孵育4小时,取出96孔板,弃去培养液,每孔加入150μL DMSO,微量震荡器震荡10min使结晶物充分溶解,用全自动酶标仪检测每孔的吸光度(OD值,波长570nm),按下列公式计算细胞增殖抑制率:
细胞增殖抑制率(%)=(1-实验组OD值/对照组OD值)×100%
分别用冬凌草甲素、伊拉斯汀和二者联合处理不同食管鳞癌细胞24h、48h、72h后,评估冬凌草甲素和伊拉斯汀的协同效应。使用Calcusyn绘图软件(Biosoft,Inc.,Missouri,USA)进行CI分析。CI大于1表示拮抗效应,CI等于1表示加性效应,CI小于1表示协同效应。CI越小,协同效应越强。实验结果表明,冬凌草甲素联合伊拉斯汀可以抑制食管鳞状细胞系的生长,尤其是在TE-1和KYSE510细胞中冬凌草甲素与伊拉斯汀1:4的比例协同作用更显著见图1。综合考虑下,选择冬凌草甲素2μM和伊拉斯汀8μM处理TE-1细胞48h和KYSE510 24h进行下一步的实验。
实施例2冬凌草甲素和伊拉斯汀协同抑制TE-1和KYSE510细胞的克隆形成
取对数生长期的TE-1和KYSE510细胞,用0.25%胰蛋白酶消化,制成单细胞悬液,按5×103/孔的密度分别接种于6孔板中。置于CO2培养箱中培养12h,待细胞贴壁后吸弃原培养基,每孔分别加入含冬凌草甲素(2μM)的培养基2ml,含伊拉斯汀(8μm)的培养基2ml和含冬凌草甲素与伊拉斯汀(Ori 2μM+Era 8μM)的培养基2ml,阴性对照组加等量的DMSO,每组设3个复孔。TE-1细胞组每天换一次液,KYSE510细胞组每两天换一次液,连续培养到指定日期后吸弃原培养基。用PBS洗涤细胞2次后,每孔分别加入500μ10%福尔马林固定液,固定20min。吸去固定液,用PBS洗涤细胞一次,每孔分别加入0.1%结晶紫溶液500μl染色25min。回收结晶紫染色液,用PBS洗涤细胞一次后,进行拍照。
通过平板克隆形成试验,检测冬凌草甲素或/和伊拉斯汀对TE-1和KYSE 510细胞增殖的长期毒性作用,如图2所示,对照组细胞在培养10天后形成明显的克隆,实验组细胞在给予2μM的冬凌草甲素和8μM的伊拉斯汀后克隆形成明显抑制。
实施例3冬凌草甲素和伊拉斯汀对TE-1和KYSE510细胞凋亡的协同作用
取对数生长期的TE-1和KYSE510细胞,用0.25%胰酶消化,吹打混匀成细胞悬液,按8×105/孔的密度接种于6孔板中。置于CO2培养箱中培养12h,待细胞贴壁后丢弃原培养基,每孔分别加入含冬凌草甲素(2μM)的培养基2ml,含伊拉斯汀(8μm)的培养基2ml和含冬凌草甲素与伊拉斯汀(2μM+8μM)的培养基2ml,阴性对照组加等量的DMSO,每组设3个复孔。TE-1细胞培养48h,KYSE510细胞培养24h后吸弃原培养基,每孔分别加入500μl工作液孵育,临用前将Rnase A:PI工作液按1:9体积配制成染色工作液。PBS洗1次(1000rpm离心5min),收集并调整细胞浓度至1×106/ml,取单细胞悬液1ml,离心后去上清液,加入70%冷乙醇500ul固定细胞,4℃保存过夜。染色前用PBS洗涤固定液,细胞悬液200目筛滤1次,2000rpm,3min。加入事先准备好的PI/RNase a染色液500μL,室温避光保存30-60min。上机检测,记录激发波长488nm处的红色荧光。
用2μM的冬凌草甲素或/和8μM的伊拉斯汀分别处理食管鳞癌细胞TE-1 48h和KYSE510细胞24h后,通过流式细胞仪检测药物细胞凋亡的影响。实验结果显示,与单药组相比,联合的凋亡率有显著的增高(P<0.05或0.01)见图3。
以上,对本发明的实施方式进行了说明。但是,本发明不限定于上述实施方式。凡在本发明的精神和原则之内,所做的任何修改、等同替换、改进等,均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (5)
1.一种药物组合物,其特征在于,所述药物组合物包含冬凌草甲素和伊拉斯汀;
优选地,所述药物组合物中冬凌草甲素和伊拉斯汀的摩尔比为(5~1):(1~5),例如5:1,4:1,3:1,2:1,1:1,1:2,1:3,1:4,或1:5;
优选地,所述药物组合物中不含有除冬凌草甲素和伊拉斯汀外的其他活性成分。
2.根据权利要求1所述的药物组合物,其特征在于,所述药物组合物为口服制剂。
3.根据权利要求1所述的药物组合物,其特征在于,所述药物组合物为注射剂。
4.根据权利要求3所述的药物组合物,其特征在于,所述注射剂选自静脉注射制剂、腹腔注射剂或皮下注射剂。
5.权利要求1-4任一项所述药物组合物在制备治疗癌症,尤其是食管鳞癌的药物中的用途。
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