JPS6322025A - キョウチクトウ種抽出物からなる細胞増殖性疾患治療用組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は動物における細胞増殖性疾患の治療に有用なキ
ョウチクトウ（Ｎθｒｉｕｍ）属植物種の抽出物に関す
る。さらに、本発明はこれらの抽出物の製造方法および
動物における細胞増殖性疾患の診断と治療へのこれらの
抽出物の利用方法に関する。　。

キョウチクトウ属の植物はキョウチクトウ（Ａ　ｏｃ　
ｎａｃｅａｅ）科に属する。これらの植物はアジアと地
中海地方に自生し、アフリカ、南アメリカおよび合衆国
南部の大ていの国々に観賞用植物として導入されている
。この属の中では、セイヨウキョウチクトウ（Ｎｅｒｉ
ｕｍ　ｏｌｅａｎｄｅｒ）が最も知られている。ローズ
ラウレル（ｒｏθｅ　１ａｕｒｅｌ）　。

アデルファ（ａｄｅｌｆａ）およびローゼンロルビール
（ｒｏｓｅｎｌｏｒｂｅｅｒ）としても知られるこの植
物はその本来の状態では有毒であり、ヒトならびに家庭
内イツトおよび農場動物に死をもたらしている。

セ・イヨウキョウチクトウの葉１枚がヒトにとりて致死
的であると考えられる。花をかむことから、またセイヨ
ウキョウチクトウの枝の上で調理した肉またはセイヨウ
キョウチクトウの棒で攪拌した食物を食べることから、
ヒトの偶発的な中毒が生じている。セイヨウキョウチク
トウの木や葉の燃焼によりて生ずる煙と、セイヨウキョ
ウチクトウの花蜜から製造した蜂蜜とはヒトにとって危
険だと考えられている。

数時間の潜伏期間後の中毒の症状は、激しい腹痛、激し
い嘔吐、チアノーゼ、頻脈、低血圧、低体温である。重
度な症例では、これらの症状に加えて、睡気、散瞳、め
まい、血の混じった下痢、不整脈、昏睡、呼吸麻痺、死
亡が生ずることもある。ヒトでは接触皮膚炎も報告され
ている。

セイヨウキョウチクトウの葉からの粗水抽出物中に存在
する配糖体がアリュウム・セパ（Ａｌｌｉｕｍｃｅｐａ
）の根尖分裂組繊細胞の有糸分裂に及ぼす効果は研究さ
れている〔タルコース力（Ｔａｒｋｏｗｓｋａ　）のア
クタ　ソシエタティス　ボタニコリウム　ポロニエ（Ａ
ｃｔａ　５ｏｉｃｅｔａｔｉｓ　Ｂｏｔａｎｉｃｏｒｉ
ｕｍＰｏｌｏｎｉａｅ　４３巻、６２４頁（１９７１）
］。

セイヨウキョウチクトウの公知の有効成分は主として、
オレアンドリン、ネリネ、その他のジギトキシン様配糖
体である。これらの配糖体の生理的作用はジギタリスに
似ており、これらの配糖体はジギタリスの代替品として
ヒトの心疾患の治療に臨床的に利用されている。しかし
、セイヨウキ１チクトクがこのような強心配糖体の原料
として役立つという事実にも拘らず、この植物の抽出物
が動物の細胞増殖性疾患の治療に有用であることは科学
的に実証されていない。

本発明の目的は動物における細胞増殖性疾患の治療に有
用なキョウチクトウ属の植物の抽出物を提供することで
ある。

本発明の他の目的は、これらの抽出物をセイヨウキョウ
チクトウ（Ｎｅｒｉｕｍ　ｏｌｅａｎｄｅｒ）から製造
することである。

本発明のさらに他の目的は、次の工程：α）キョウチク
トウ種の植物体（ｐｌａｎｔ　ｍａｔｔｅｒ）を極性無
機溶媒中に分散する； ｂ）分散した植物体を加熱する； ｃ）　　ｂ工程の熱せられた溶媒を植物体から分離する
；および ｄ）　　ｃ工程の分離した溶媒を加熱するから成る、動
物の細胞増植疾患の治療に有用な抽出物をキョウチクト
ウ属植物から製造する方法を提供することである。

本発明のさらに他の目的は、キョウチクトウ属に属する
植物の抽出物を用いる、動物における細胞増殖性疾患の
インビトロおよびインビボの診断方法を提供することで
ある。

本発明のさらに他の目的は、キョウチクトウ属植物の抽
出物を用いる、動物における細胞増殖性疾患の治療方法
を提供することである。

本発明はこのように、動物における細胞増殖性疾患の治
療に有用な、新規なキョウチクトウ属植物抽出物に関゛
する。重度な副作用を通常有し、疾患感受性の範囲がか
なり狭い既存の治療方法とは異なり、本発明の抽出物が
広範囲な細胞増殖性疾患の治療に有効であり、かつ同時
に副作用を殆んど示さないことはこのような疾患に罹っ
た動物の治療の点で画期的である。

本発明は細胞増殖性疾患の治療に有用なキョウチクトウ
属の植物細胞抽出物に関する。本発明の抽出物の製造に
好ましいキョウチクトウ種はネリ「植物体」なる用語は
植物の全ての部分を意味するが、植物の低繊維質部分が
一般に、例えば根！たは幹下方の木質部のような繊維質
部分よりも有効である。本発明の抽出物は約２ｃＩｒＬ
〜約２．５α長さのサイズ範囲の小片に刻んだキョウチ
クトウ種植物の枝、葉、花から調製するのが好ましい。

抽出物の調製には、大体５月から９月の間に収穫した植
物体を用いることが好ましい。植物体を採取し刻んでか
ら約１週間以内に、刻んだ植物を水のような極性無機溶
媒に懸濁し、約１００℃に加熱する。加熱プロセスを約
２３／２時間続け、その間の蒸発による液体の損失を補
償するために容器に水を補充する。最初の熱処理の終了
時に、水相の密度を測定する。密度が約１０１０未満で
ある場合には、望ましい密度に達するまで抽出物を再び
加熱する。

適当な密度に達した後に、混合物を室温に冷却し、濾過
して粗粒状物を除き、再度濾過して細粒状物を除いて、
適当な容器に等分し、容器を密閉する。

この二次濾過の後に、密閉した容器を再び１００℃に約
１時間加熱する。この形態の抽出物はポ了−ド（ＩＯＣ
）、粉剤（ＮＯＰ）、含そう剤（ＮＯＧ　）および経口
薬剤（ＮＯＯ）の製造に適している。注射剤（ＮＯ工）
とじての使用に適した抽出物の調製では、抽出物を再び
濾過してから、密閉容器中に分散し、約１００℃に約１
時間加熱する。

本発明の抽出物の細胞増殖性疾患治療活性は熱に安定で
あるので、例えば水またはｃＯ２のような極性無機溶媒
によって抽出可能である。しかし、どのような種類の溶
媒であっても、溶媒中に懸濁したキョウチクトウ植物種
から細胞増殖性疾患治療活性を除くものでないかぎり、
使用可能である。

さらに、例えば加熱時間、抽出物の加熱方法、使用する
フィルターのサイズと数のような、抽出プロセスの種々
な他のパラメータは変更可能である。加熱時間と温度も
変更可能であるが、存在すると思われる好ましくない物
質を充分に不活化し同時に細胞増殖性疾患治療活性をこ
のような疾患の治療に有効な濃度で残し得るような時間
と温度で加熱を行うことが重要である。このように、温
度が高ければ加熱所要時間は短く、温度が低ければ加熱
所要時間は長くなる。本発明の抽出物調製方法をどのよ
うに変更するとしても、細胞増殖性疾患治療活性の治療
有効レベルを維持しながらの好ましくない物質の除去は
下記のインビトロおよびインビボ・テストを用いてモニ
ターすることができる。従って、当業者はルーチン実験
によってこれらのパラメータを変更することができる。

本発明の抽出物の密度は約８００〜約１２００の範囲で
ちり、好ましくは約９００〜約１１００、最も好ましく
は約９５０〜約１０５０の範囲である。本発明の抽出物
の最終密度は、抽出物の治療量の適当な調節によって補
償可能な範囲内で、変更可能である。高密度抽出物であ
れば低治療量で充分であるが低密度抽出物であれば高治
療量がおそらく必要になろう。抽出物密度変更の影響は
、インビトロおよびインビボ・テストによって下記のよ
うに抽出物活性をモニターすることによって、容易に認
められる。

キョウチクトウ属の抽出物が本発明の抽出物の活性を有
するかどうかは、公知のインビトロおよびインビボテス
トに基づいて知ることができる。

これは、本発明の抽出物を正常なマウスに約０．０１、
約０．１または約１．Ｏｍｌ／に９の用量で単回または
くり返しインビボ投与した場合に、体重、牌臓または胸
腺の重量、血中の白血球および既存もしくは誘導された
腹腔内マクロファージの数と反応のような容易に測定可
能な−ξミラメータ明白な副作用が現われないという事
実に基づくものである。さらに、本発明の抽出物はマウ
スの同系腫瘍モデルにおいて腫瘍増殖を抑制する。

本発明の抽出物は、インビトロで試験した場合に、マウ
ス単球の活性化と白血球の増殖とを抑制する。本発明の
抽出物はヒトにおいては単球のホルボールエステルもし
くはチモサン誘導性化学発光を抑制するが、好中球の同
化学発光は抑制しない。

従って、キョウチクトウ属抽出物が本発明のキョウチク
トウ属抽出物の活性を有するかどうかは、これらの単純
なインビトロおよびインビボ特性に基づいて、容易に判
別可能である。

抽出物中に存在する活性のこれ以上の精製と単離は技術
上日常的な熟練を要する問題にすぎない。

細胞増殖性疾患治療活性は熱に安定であり、キョウチク
トウ属の植物から水によって抽出可能である。これらの
物理化学的特性が上記の生物学的特性とともに存在する
ために、通常の当業者はルーチンの分離方法を用いて本
発明の抽出物中に存在する細胞増殖性疾患治療活性を容
易に単離することができる。これらの分離方法によって
得られた種々のフラクションを次に、本発明の抽出物の
公知の生物学的活性に関してモニターすることによって
、種々の精製段階を通して活性を実際に「追跡する」こ
とができる。例えば、本発明の抽出物に対してゲル濾過
および／またはある一定サイズの分子のみを透過させ得
るような種々な孔度の膜を用いる選択的濾別のような、
種々な周知の分子量分類方法を行うことによって、治療
活性を有する分子１範囲を特性化することができる。使
用可能な他の通常の方法には、例えばＤＥＡＥまたはＣ
Ｍ誘導性基体のようなイオン交換体に基づいて分子を分
離する方法がある。また、例えばＤｅｔｏｘｉ　−Ｇｅ
ｌＴＭ（Ｐｉｅｃｅ社、イリノイ州ロックフォード）を
用いて抽出物中に存在すると考えられる好ましくない内
毒素を除去するように、特異的な結合活性に基づいであ
る一定の化学フラクションを単離することも可能である
。本発明の抽出物から単離する生物学的に活性なフラク
ションの強度が増すに従って、高性能液体クロマトグラ
フィ（ＨＰＬＣ）のような高度な分離方法を利用するこ
とが可能になる。当業者が高純度形態の抽出物の単離に
ルーチンの分離精製方法を用いるにも拘らず、上述の生
物学的活性をモニターできることは、このフラクション
の調製をルーチン実験の問題にする。

生物学的活性の特性化は、本発明の抽出物の活性が免疫
系の細胞、恐らく単球に対する免疫抑制効果を強化する
ことを明らかにする。抽出物が実際にサプレッサー・エ
フェクター細胞サブセットを抑制するように作用して、
このサブセットが次に免疫系を疾患に反応させると考え
られる。

「細胞増殖性疾患」なる用語は、しばしば周囲組織とは
形態が異なるように見える悪性ならびに非悪性細胞集団
を意味することになる。例えば、本発明の抽出物は腺癌
のような、肺、胸部、リンノミ管、胃腸管および尿生殖
路等の種々な器官系の悪性腫瘍の治療に有効である。腺
癌は例えば大ていの結腸癌、腎細胞癌、前立腺癌、肺の
非小型癌、小腸癌、食道癌のような悪性腫瘍を含む。本
発明の抽出物は例えば乾癖１．尋常性天庖癒、ベーチェ
ット症候群および脂質性組織球増殖症のような、非悪性
細胞増殖性疾患の治療にも有用である。

本発明の抽出物に関して用いる場合の「治療」なる用語
は、動物における細胞増殖性疾患のインビトロおよびイ
ンビボの両方の診断ならびにインビボ治療を意味するこ
とになる。「動物」なる用語はここで用いるかぎり、ヒ
トとヒト以外の動物の両方を意味することになる。

本発明の抽出物を用いたインビトロおよびインビボ試験
の結果に基づくと、この抽出物は免疫反応を増強すると
考えられる。「免疫反応の増強」なる用語は、本発明の
抽出物が総合免疫反応能力を強化するように作用して、
細胞増殖性疾患を改善することを意味する。このように
用いる場合の「改善する」なる用語は宿主動物に対する
細胞増殖性疾患の有害な影響を軽減することを意味する
。

「診断的に有効な」なる用語は、Ｎｏ（Ｎｅｒｉｕｍｏ
ｌｅａｎ（ｌｅｒ−セイヨウキョウチクトウ）抽出物の
投与量がＮＯ抽出物による治療に好ましく反応する患者
の体温を約り８℃〜約４１℃に上昇させ得るほどの量で
あることを意味する。

「治療的に有効な」なる用語は、細胞増殖性疾患を改善
し得るような、Ｎｏ抽出物量を意味する。

患者が本発明の抽出物に基づく治療によって利益を得る
かどうかを知るために、細胞増殖性疾患を有する疑いの
ある患者を先ず第一に、本発明の抽出物の注射剤形（Ｎ
ＯＩ）によってスクリーニングする。このスクリーニン
グテストは悪性細胞増殖性疾患を有する疑いのある全て
の患者および、例えば脂質性組織球増殖症、ば−チェッ
ト症候群および尋常性天庖唐のような、重篤な非悪性細
胞増殖性疾患を有する疑いのある患者に対して用いられ
る。このテストの実施が予め決っている場合には、患者
に少量のＮＯＩを連続３日間皮下注射する。

好ましいテスト計画は例えば、Ｎｏ工の約０．３Ｍ／！
、約０．４ｍｌおよび約０．５ｍＪをテストの１．２お
よび日月にそれぞれ患者に注射することである。しかし
、この範囲で陰性である患者に対しては、患者がＮ。

抽出物療法に反応し得るかどうかを知るために、全量が
約１．０−に達するまで約０．１ｙｔｌずつ増加しなか
らスクリーニングを続けることができる。患者がこのよ
うなスクリーニング期間中に注射に対して特に約３８℃
〜約４１℃の範囲内の発熱によって反応する場合には、
患者は本発明の抽出物（Ｎｏ抽出物）による療法に適し
ている。患者の不快感を最小にするためには、約３８℃
〜約３９℃の範囲内の熱を誘発するようなＮｏ抽出物量
を用いることが望ましい。通常、筋肉内注射後約４時間
内に発熱し、この熱は約２時間〜約４時間の期間持続す
る。

患者は発熱の前にしばしば悪寒を経験する。

本発明のＮｏ抽出物による治療に患者を特定したならば
、種々の剤層のＮｏ抽出物を用いる一次治療計画を選択
する。このように、患者の状態および細胞増殖性疾患の
性質に依存して、注入可能なＮｏ抽出物（Ｎｏ工）、経
口用Ｎｏ抽出物（ＮＯＣ）、Ｎｏ抽出物ポマード（ＮＯ
Ｃ）、Ｎｏ抽出物含有粉剤（ＮＯＰ　）、Ｎｏ抽出物含
有含そう剤（ＮＯＧ）またはこのようなＮｏ抽出物含有
組成物の組合せのいずれかに患者を側渦てる。悪性細胞
増殖性疾患を有する患者と重篤な非悪性疾患を有する患
者には通常Ｎｏ工を投与し、例えば軽度の乾癖等のよう
なあまり重篤でない疾患を有する患者はＮＯＣ組成物に
よって治療することができる。

Ｎｏ工の投与量は通常約０．０５〜約２．０　Ｗｌｔ　
、好ましくは約０．１０〜約１．０ｄ、特に好ましくは
約０，３〜約０．７ｒｒｔｌであり、これを１日１回ま
たは隔日に投与する。

ＮＯＯを投与される患者は通常約０．１ａｌ〜約２．Ｏ
ｒｒｔｌ。

好ましくは約０．２ｒｔｔｌ〜約１．ＯｍＪ、特に好ま
しくは約０．３ｄ〜約０．７　ｍｌを１日３回食後に服
用する。

−次治療計画は少なくとも、患者がＮＯ工投与後にもは
や発熱しなくなるまで続ける。この期間は患者の反応に
依存して、約２週間から約１年間の範囲になる。この期
間の終了時に、肉眼で検出可能な疾患徴候が残っている
かどうかを調べるために患者を横歪すべきである。患者
が疾患の徴候をまだ示すならば、例えばトモグラフィも
しくはＸ線のような漂準方法によって疾患が検出されな
くなるまで、−次治療計画を続けるべきである。しかし
、このときに患者が肉眼で検出可能な疾患徴候を示さな
いならば、次に患者をＮＯ維持療法に指定する。この維
持療法は典型的には一次治療計画中の用量と同じ用量レ
ベルであるが、投与回数は非常に少なく、例えば２週間
毎に１回である。この維持療法は初期検量時の患者の細
胞増殖性疾患の重症度と患者を一次治療計画に維持する
必要期間のような要素に依存して約３か月から約３年間
まで続けることができる。テストで判明した最大治療有
効量が体重６０ｋ１７の患者を基準してＮｏ工では約１
ｍ１１日、ＩＯＣでは約２−５　ｒｔｔｌ　７日である
ことが観察されている。しかし、これより多い投与量の
Ｎｏ抽出物を用いて、細胞増殖性疾患を最適に改善する
ために要する時間を短縮できると考えられる。これより
多い投与量のＮｏ抽出物を用いる場合には、このような
投与量に付随する高熱の影響を和らげるために、例えば
解熱薬を併用することが有利であろう。ＮＯの治療量を
悪性疾患に陥った患者に投与する場合には、次のような
関連効果が生ずると考えられる： （α）ＮＯＯを初めて投与する場合には、悪心、嘔吐お
よび下痢が時には生じた。しかし、これらの症状は対症
療法を適用してから２．３日以内に消失した。

（ｂ）排尿が増加；成る症例ではかゆみと落屑が生じた
。これらの影響は通常抗ヒスタミン薬またはコルチゾン
による治療によって排除することができた。

（Ｃ）　Ｎｏ工注入部位に時々局所痛が生じたが、これ
は局部麻酔薬によって治療した。

（ｄ）成る患者では、ＮＯＩ注入後の腫瘍内に疼痛が短
時間生じる。この痛みが激しい場合には、麻酔薬を投与
することができる。この疼痛の発生は腫瘍の位置を明ら
かにするのに役立った。

（ｅ）大ていの患者は青年期に感じた痛みと同様な胸腺
の痛みを感じた。この痛みは時には肉欲的な傾向の増加
に関連して生じた。

（ト）−次治療計画中に全ての患者は約１２，０００〜
約２４．０００まで白血球の増加を示した。

０）貧血症状を有する患者では頻脈が生じたので、強心
薬を投与した。しかし、ＮＯＩ療法実施中に神経系また
は視覚の併発症を覚えた患者はいなかった。

非経口的投与用の製剤には、無菌の水溶液、非水溶液、
懸濁液、乳剤がある。非水溶媒の例はプロピレングリコ
ールｔ　’ｔ”　リエチレングリコール。

オリブ油のような植物油、オレイン酸エチルのような注
入可能な有機エステルである。水性キャリアには、食塩
水と緩衝剤入り媒質を含めて、水、アルコール／水溶液
、エマルジョンまたは懸濁液がある。非経口用ビヒクル
には、塩化ナトリウム溶液、リンガ−（Ｒｌｎｇｅｒ）
のデキストロース溶液、デキストロースと塩化ナトリウ
ム溶液、乳酸塩化リンガ−溶液または固定油がある。静
注用ビヒクルには、液体および栄養素補給剤、リンガ−
のデキストロースに基づくような電解質補給剤等がある
。また、例えば抗菌剤、酸化防止剤、キレート剤、不活
性ガス等のような、保存剤その他の添加剤も存在し得る
。

経口投与用の液体剤層には一般に単独のＮＯＯまたは、
技術上一般に用いられる精製水、糖、多糖、シリケート
ゲル、ゼラチンもしくはアルコールのような不活性希釈
剤を含む、エマルジョン、懸濁剤溶液、シロップおよび
エリキ／ル剤を加えた組成物としてのＮＯＯがある。こ
れらの組成物は不活性な希釈剤の他に、湿潤剤、乳化・
懸濁剤、甘味剤、矯味矯臭剤および芳香剤のような要素
を含むことがある。

本発明はまた、細胞増殖性疾患の治療に用いる、本発明
のキョウチクトク属抽出物を含む薬剤すなわち薬剤学的
組成物の製造方法に関する。

上記の開示は本発明を一般的に説明するものである。以
下の特定の実施例を参照することによって本発明をさら
に完全に理解することができるが、これらの実施例は本
発明を説明するためだけのものであり、本発明の範囲を
限定する意図を有するものではない。

実施例　１ セイヨウキョウチクトウ抽出物の調製 セイヨウキョウチクトウの枝、葉および花を採取し約２
〜約２゜５ｃＩｒＬ長さの小片に刻む。植物体を採取し
刻んでから約１週間以内に、刻んだ植物体約２ゆをホウ
ロウ容器内の蒸留本釣１０に＆中に加えることによって
、植物体から抽出物を調製する。

この混合物を沸とうが開始するまで加熱し、その後約２
．５時間沸とうさせる。容器内の水位を一定に維持する
ために、沸とう中に容器に水を加えて、蒸発分を補充す
る。約２．５時間の沸とうが終了した時に、水相抽出物
の密度は浮力デンシトメータによって約１０１０でなけ
ればならない。密度が約１０１０未満である場合には、
さらに蒸発によって望ましい密度が得られるまで、さら
に約半時間抽出物を沸とうさせるべきでちる。沸とうさ
せた後、混合物を室温で約６〜約８時間放置する。次に
刻んだ葉および枝のような粗粒状物を除去するために、
目の粗いフィルターによって混合物を処理する。次にＦ
液に対して医用フィルターによる二次濾過を行い、気密
なフタを有する７００耐ビン中へのデカンテーションを
行った。この最後の濾過工程から約４時間以内にビンを
約１００℃に約１時間加熱した。この二次処理を約４時
間内に行わない場合には、抽出物の暗褐色が明黄色に変
化し、抽出物を用いることができなくなる。この二次熱
処理後に、ビンを室温で約１０時間保存する。この形態
で抽出物は約２〜４℃において保存する場合に約１年間
の貯蔵寿命を有する。この形状の抽出物を用いてポマー
ド、粉剤、含そう剤および経口薬剤を製造することがで
きる。

注射薬（ＮＯ工）として使用する抽出物を製造するため
に、上記の経口用剤層の抽出物に対して約２．９〜約４
．８ミクロンの孔度の医用７紙による濾過を行い、ゴム
ブタと密封アルミニウムカバーとを有する１９ｍ６ビン
中にＦ液を分配した。密封したビンを約１００℃におい
て約１時間殺菌した。この形状の抽出物は約２〜約４℃
で保存した場合に、約３か月間安定である。

本発明の抽出物を含有するポマード（ポマードＡ）全Ｎ
０ＯｒＩｘｃ＋重量％、花粉約２．５重量％、ワセリン
約５９．５重量％、ラノリン約７１重量％、扁桃沖釣１
１．９重量％から調製した。このポマードは皮膚癌の治
療に有用でちる。

Ｎｏの他のポマード（ポマード”　Ｂ　）は、さらにサ
リチル酸約５重量％を組成物に加える以外は、ポマード
’Ａに関して述べた通りの成分と方法を用いて製造する
。

Ｎｏ含有粉剤はＢｅｐａｎｔｈｅｎｅ（Ｒｏｃｈｅ　−
トルコ社）２ｒｎｌ　、　Ａｌｆａｓｉｌｉｎ（ＦＡＣ
Ｏ−トルコ社）５００単位、Ａｎｔｉｓｔｉｎｅ（Ｃよ
りＡ　−）　／ｌ／ニア社）　１　ｍｌ　、　工ｆルア
　／ｌ／コール（試験済み純度７０　）　０．５ｍｇお
よびＮＯＯＯ，５ｒｔｔｌを混合することによって製造
する。

うがいに用いる口内洗剤は水とＮ○０約５重量％との混
合物である。

実施例　２ 本発明の抽出物の投与 悪性細胞増殖性疾患の疑いのある患者を、本発明の抽出
物の投与に対して効果的に反応するかどうか調べるため
に、最初にスクリーニングする。

この最初のスクリーニングテストで、患者にＮＯ工約０
．３　ｍｌ、約０．４ｒｒｔｌおよび約０．５ｍｇをテ
ストの１日目、２日目および３日目にそれぞれ筋肉内注
射する。

患者が本発明の抽出物に反応することを示す陽性反応は
、抽出物の投与量に依存して患者の体温が約３８℃〜約
４１℃に上昇することによって実証される。この発熱は
筋肉内注射後約４時間内に生じ、約２時間〜約４時間持
続する。患者が体温上昇を経験する前にしばしば寒気を
感じることが認められている。一般に、患者の体温上昇
が太きければ大きいほど、治療期間は短くなる。患者に
与える不快感を最小にするために、発熱の最適範囲は約
３８℃〜約３９℃であることが判明している。このよう
にして得られた実験データは、悪性細胞増殖性疾患を有
する患者の約７０％がスクリーニングテストに対して陽
性反応を示すことを示唆している。この陽性反応はＮｏ
抽出物による療法がこの疾患を改善することを示唆する
。

上記のようにスクリーニングテストに陽性である患者は
、種々の剤層の本発明の抽出物を用いる一次治療計画に
指定する。患者にはその体温上昇に依存して、典型的に
約０．３〜約０．７　ｒｎｌ１日のＮｏ工を筋肉内注射
する。胃腸悪性腫瘍の症例では、ＮＯＩ注射薬をしばし
ば、抽出物の経口投与（Ｗｏｏ）と併用する。皮膚癌を
有する患者に対しては、さらに抽出物ポマード（通常ポ
マー）Ａ）をＮＯ工注射薬と併用して、塗付する。−次
治療計画は、少なくともＮＯ工注射が患者の体温を上昇
でせなくなるまで、実施した。患者がこの一次治療計画
を約２０日間〜約１年間の期間、一般に受容することお
よびこの期間が悪性腫瘍の重症度に依存することが判明
している。大ていの場合に、患者は一次治療計画終了後
正常な生活様式を再開することができる。

正常な治療計画の終了後に、患者を約６か月間から約３
年間までの範囲内の期間、維持治療計画に指定した。こ
の期間中、患者には典型的に、約２週間毎にＮＯ工約０
．４ｍＡ’を投与した。患者は通常、−次治療計画に要
した時間に大体等しい期間、維持療法を続ける。維持療
法中にＮＯ工投与後に患者が発熱した場合には、患者を
一次治療計画に戻す。

約０．８ｍｇまでのＮＯ工試験用量においても患者がス
クリーニングテストに対して陽性反応を示さなかった場
合には、悪性腫瘍の後退も体温上昇も見られなかった。

しかし、Ｎｏ工を投与するために選択された患者はあま
り痛みを感じず、鎮痛維持薬物療法の適用を必要としな
いことがわかっている。

例えば乾癖のような非悪性細胞増殖性疾患を有する患者
に対しては、スクリーニングテストを行う必要がなく、
このような患者は通常体温上昇を示さない。乾癖を有す
る患者は典型的に、２日間毎にＮＯ工Ｑ、３だｊ筋肉内
投与、ＮＯＯＯ，５だ１１日３回投与およびＮ○ポマー
）’Ｂ１日１回塗付から成る治療計画に指定する。この
治療計画は全ての症状が消失するまで、通常治療開始後
約２０日間〜約４か月間続ける。維持療法は通常必要な
い。

例えば脂質性組織球増加症に−マンピノク病）、ベーチ
ェット症候群および尋常性天庖癒のような、重篤な非悪
性細胞増殖性疾患を有する患者は通常、Ｎｏ工を用いて
スクリーニングし、陽性の場１合には、悪性細胞増殖性
疾患の治療に用いたものと根本的に同じである一次治療
計画によって治療した。このような患者を維持療法に指
定する必要がない場合が多い。

実施例　３ 悪性細胞増殖性障害の治療におけるＮＯ抽出物の臨床効
果 １９８１年１月から１９８５年１２月までに、手術不能
の進行した悪性疾患を有する患者４９４人をＮＯＩによ
ってテストした。全ての悪性腫瘍はトルコとトルコ国外
の種々の専門医療施設で予め診断されていた。これらの
患者の悪性腫瘍は既存の抗腫瘍療法ではもはや効果がな
いような状態に進行していた。これらの４９４症例は殆
んど全種類の悪性腫瘍の例を含み、種々の器官で検出さ
れたものである。

この臨床試験の結果を第１表に要約する。

第１表は種々な悪性疾患を有する患者に対するＮＯＩの
陽性反応率を示す。悪性腫瘍は原発腫瘍の位置に基づい
てグループ分けする。胃腸起原の原発腫瘍を有する患者
では胃、腸、結腸、直腸、膵臓、肝臓または胆のうのよ
うな部位から原発腫瘍が発生している。喉頭カテゴリー
の患者は、喉頭、舌、咽頭、扁桃または鼻から発生した
原発腫瘍を有する患者を含む。尿生殖器カテゴリーの患
者は腎臓、副腎、胆のう、前立腺、卵巣、子宮または尿
道に原発腫瘍が発生した患者を含む。黒色腫は表皮原発
腫瘍を有するとして分類された患者に含まれる。化学療
法または放射線療法を受けたことがない手術不能の進行
した悪性疾患を有する患者はＮＯ工工法法対して７０％
陽性反応を示した。先行治療を受けた患者では、以前に
化学療法を受けた患者の５９％がＮＯＩに反応し、以前
に放射線療法を受けた患者の７０％がＮＯＩに反応し、
以前に化学療法と放射線療法の両方を受けた患者の３６
％がＮＯＩに反応した。これらの数字によると、化学療
法または放射線による先行治療はＮｏ工工法法対する患
者の反応に有意な効果を及ぼさないが、このような先行
治療を受けた患者は、先行治療を受けない患者または化
学療法のみもしくは放射線のみによる先行治療を受けた
患者に比べて、ＮＯＩに対して有意に低い反応率を示す
。

第■表 性別 原発腫瘍　　反応　　　　男　　　女　　　合計肺　　
　　　　　　÷　　　　　　６１　　　　７　　　　　
６８胃腸　　　　＋　　　　３６　　３７　　　７３喉
頭　　　　　÷　　　　３７　　　６　　　４３食道　
　　　　÷　　　　　７　　３　　　１０尿生殖器　　
　モ　　　　１６　　　２３　　　　３９脳・神経系　
＋　　　　　３　　１　　　４第■表〔続き〕 性別 リンパ系　　　＋　　　　　１９　　　２　　　　２１
胸　　　　　　　＋　　　　　　２　　　３８　　　　
４０表皮　　　　＋　　　　　５　　４　　　９白血病
　　　＋　　　　　７　　２　　　９肉腫　　　　　＋
　　　　　２　　３　　　５甲状腺　　　　＋　　　　
　１　　１　　　２総合反応　　＋　　　２０１　　１
２９　　　３３０第■表は、これらの４９４人の患者の
原発悪性腫瘍部位、性別およびＮＯＩに対する反応性に
関する分布を示す。これらの患者の中の６２％（３０６
人）は男性であった。この研究に参加した患者の中、Ｎ
ＯＩに対する反応は男性では６６％（２０１人／３０６
人）、女性では６８％（１２９人／１８８人）であった
。従って、患者の性別はＮＯＩへの陽性反応率に対して
明白な影響をもたなかった。

実施例　４ 症例報告：脂質性組織埼増加症 患者（２２才）は、１９７６年５月２６日に、コンド９
ンのロイヤルナショナル整形外科病院（ＲｏｙａｌＮａ
ｔｉｏｎａｌ　０ｒｔｈｏｐｅｄｉｃ　Ｈｏ５ｐｉｔａ
ｌ）において月旨質性組織球増加症であると診断された
。トルコに戻った後、患者は前よりも頻繁に多くの部位
に痛みを感するようになった。１９７６年６月１５日の
検量では、患者は６−の体重低下を示し、鎮痛薬の使用
を開始し、非常に悪い容態であった。肩と上勝骨の両脛
骨に生ずる痛みは非常に鋭く、患者の検量が非常に困難
であった。この患者はＮＯニスクリーニングに対して腸
性反応を示した。この・後に、患者は２４時間毎にＮＯ
Ｉ０．３　ａｔ投与の一次治療計画を開始し、３９℃の
発熱を生じた。この療法を２０日間行った後に、痛みは
軽減した。さらに１．５か月間−次治療計画を実施した
後に、患者は痛みから解放され、低下していた体重は回
復した。患者に一次治療計画を６か月間続けた後に、患
者を維持療法に１か月間指定した。この期間中に、患者
に２週間毎にＮＯＩ　Ｏ，４ｒｄを投与した。−。

次治療計画の終了後に、患者は仕事に復帰することがで
き、１９８６年４月１日現在で完全に健康であることが
判明した。

患者は、彼が３９才である１９６９年に、胃痛を感じ始
めた。Ｘ線検査後に、十二指腸潰瘍を有すると初めて診
断され、それに応じた治療を受けた。

１９７４年３月に、さらに痛みがひどくなり、イスタン
ブール大学付属カッぐ病院（Ｃａｐａ　ｍｅｄｉｃａｌ
ｆａｃｕｌｔｙ　ｏｆ　Ｊｓｔａｎ’ｂｕｌ　Ｕｎｉｖ
ｅｒｓｉｔｙ　）に入院した。今までのＸ線写真と彼の
現在の症状を検討された後に、１９７４年３月８日にカ
バ病院の外科クリニックにおいて外科手術を受けた。開
腹術によって洞（Ａｎｔｒｕｎ）内腫瘍、腹部の血の混
じった酸、多重の肝転移が明らかになった。これらに基
づいて、この患者は手術不能な洞癌（Ａｎｔｒｕｍ　ｃ
ａｎｃｅｒ）と診断された。１０日後に患者は退院した
。１９７４年４月１２日に患者は多量の胃出血を起して
イスタンブールのハイダルパサ・ヌムネ（Ｈａｙｄａｒ
ｐａｓａＮｕｍｕｎ　ｅ　）病院に入院した。血液凝固
処置と連続輸血が行われたが、止血は成功しなかった。

カバ病院からの以前の検量報告を検討した後に、ハイダ
ルパサ・ヌムネ病院の専門医は患者の治療を中止し、施
す術がないと述べた。本発明者はハイダルパサ・ヌムネ
病院においてこの患者を初めて診察し、腹部に酸が存在
すること、動脈内血圧が６／４であり、脈拍が糸様脈で
あることを発見した。

１９７４年４月１５日に患者をＮＯＩによってスクリー
ニングした場合に、腸性反応が認められたので、経口用
ＨＯｏ　Ｏ，５五ｇ１日３回食後とＮＣＨＯ，３扉Ｖ日
と併用から成る一次治療計画に患者を指定した。

１９７４年４月１８日に家庭で余命を遇すために退院し
た。１９７４年６月２０に行ったＸ８ｊ検食は「洞癌」
の存在を示した。１９７４年８月２７日に、患者は検量
のためにハイダルパサ・ヌム不病院に戻り、「胃前庭、
小彎曲部硬化環状癌」を有すると診断され、彼の仕事か
らさらに４が月間の休暇を命じられた。−次療法はＮＯ
工０．３ｍｌ単独投与から成り、３９℃の発熱を生じた
。−次療法が１９７４年９月３日に終了した時に患者は
注射後に発熱しなかった。このときに、患者をＮＯ工２
日間毎に０．４ｍｌから成る維持療法に変え、１９７５
年１月１日までこれを続けた。１９７５年１月１日に計
画をＮＯ工０．４ｍ／１週間に１回注射に変えて、さら
に６か月間続けた。ＮＯ工注射の他に、患者には経口量
のＮＯＯ（０，５ｍＡ！　１日３回食後）をも−次スク
リーニング時から１９７６年４月まで続けた。

−次療法の終了時に患者は完全に回復した。

１９７５年４月２日に患者は検査のためにハイダルパサ
・ヌムネ病院に入院した。１９７５年４月１８日に、病
院のヘルス・カランシル（ＨｅａｌｔｈＣｏｕｎｃｉｌ
）は、カバ病院および彼ら自身の以前の報告にはおそら
く誤りがあったと考えられ、患者は完全に健康であり、
仕事に復帰したと報告した。

実施例　６ 症例報告：ホジキン（Ｈｏｄｇｋｉｎ）肉芽腫患者は４
６オの時に衰弱と頚リンパ節腫大のために、イズミール
州立病院（Ｊｚｍｉｒ　５ｔａｔｅＨｏｓｐｉｔａｌ）
に１９７３年５月５日に入院した。検査によって、頚部
の２個所のリンパ腺症が明らかになった。最初に患者は
練炭性結核を有すると診断され、抗結核薬の使用が勧め
られた。

１９７３年６月に、患者は同じ症状を示して同病院に戻
った。頚リンパ節の１つを切開し、組織学的検査によっ
てホジキン肉芽腫が検出された。病院のへルズカウンシ
ルの報告は１９７３年６月１５日に発行された。

１９７３年６月１８日に、患者は本発明者による診察を
受けた。患者は頚部鍛痕、衰弱および体重低下に関連す
る症状を有した。患者の鼠径と腋窩の両リンパ節ならび
に頚リンパ節は触診可能に肥厚していた。Ｎ○工（０，
３ｄ）によるスクリーニングでは、患者は４０℃に発熱
して反応した。患者は一次治療計画に指定され、ＮＯ工
０．３ｍυ′日を投与された。１か列後に患者は注射後
に発熱しなくなった。１か月間の一次療法中に、総白血
球中の割合（％）としてのリンパ球の変化は次のように
記録された：　１９７３年６月１８日４６％；　１９７
３年６月２６日１６％；１９７３年７月４日２６％。１
９７３年７月２５日の横歪時に、１個の舅径リンパ節の
みは弱く触診された。このリンパ節を摘出して、組織学
的検査のためにイスタンプール大学癌研究所に送ったと
ころ、悪性腫瘍の徴候の無い「無秩序小胞性ハイパーエ
ラノー（Ｕｎｏｒｄｅｒｌｙ　ｆｏｌｌｉｃｕｌｅｈｙ
ｐｅｒｅｌａｓｉｅ　　Ｊと診断された。患者を１週間
間隔でＮＯ工０．３　ｒｒｔｌの初期用量の維持療法に
指定した。

さらに、１９７４年２月１日から１年間、経口用ＮＯＯ
（０，５ｍ／Ｘ　３７日）も投与した。−次治療計画終
了後に患者は仕事に復帰し、このとき以来完全に回復し
た。

実施例　７ 症例報告：皮質近接骨原住内腫 患者は右脚に疼蒲と腫脹を生じて、１７才時の１９７３
年３月にカラマン州立病院（ＫａｒａｍａｎＳｔａｔｅ
　Ｈ○５ｐｉｔａｌ）に入院した。腫瘍は右大腿骨後方
遠位下部に隣接して存在した。腫瘍の一部を摘出した。

イスタンプール大学癌研究所で腫瘍の組織学的検量を行
い、「皮質近接骨原住肉腫（骨近接肉腫）」と診断され
た。

後に、患者は局部的に再発し、１９７３年１０月１日、
本発明者を訪れた。痩痕下に硬い腫瘍塊（２０×１０Ｘ
５Ｃ７ｒＬ）が検知され、２個の右鼠径リンパ節（ＩＸ
ＩＸＩＣ７１Ｌと２Ｘ２Ｘ２ｃＩｒＬ）が触診された。

１９７３年１０月６日に撮影したＸ線写真は大腿骨遠位
部位に入り込んだ骨肉腫の存在を示した。

患者が切断に同意せず、腫脹したリンパ節が存在したの
で、患者をＮ（Ｍ療法に関してスクリーニングし、陽性
反応を得た。患者をＮ０１２４時間毎に０．３　ｒｕｌ
の一次治療計画に指定した。これによって３９℃の発熱
が生じた。治療開始後１５日口重でに、リンパ節は消失
し、脚の腫瘍は縮小し、大腿骨から分離して可動になっ
た。１９７３年１０月２４日に腫瘍を容易に摘出し、全
切除標本（腫瘍と周囲の軟組織）を組織学的検査のため
にイスタンプール大学癌研究所に送った。癌研究所はこ
の標本を悪性腫瘍の徴候の無い「軟骨性腺維粘液腫」と
診断した。１９７３年１１月４日に撮影したＸ線写真は
肉腫の徴候を示さなかったが、大腿骨遠位下部は以前の
肉腫のために侵食されていた。

１年後に、大腿骨は腫瘍によって侵食された部位におい
て破損し、脚を長期間固定したにも拘らず骨折の回復は
達成されなかった。結局脚を近位大腿骨において切断す
ることが必要になった。このとき以来、患者は義足を用
いて完全に回復している。

実施例　８ 症例報告−手術不能な頚部癌 患者は５９才時の１９７５年１１月にアンカラ大学医学
部（Ｍｅｄｉｃａｌ　Ｆａｃｕｌｔｙ　ｏｆ　Ａｎｋａ
ｒａＵｎｉｖｅｒａｉｔｙ）において手術不能な頚部扁
平細胞癌を有すると診断された。１９７５年１１月１０
日付けの診断報告書は患者が放射線療法を受けたことも
述べている。

１９７６年１月に、糞便中に血液が検出された。

１９７６年２月２０日に患者はアンカラ大学放射線療法
クリニックから同大学の胃腸病クリニックへ移された。

後にフクロぷ大学医学部（ＣｕｋｕｒｏｖａＵｎｉｖｅ
ｒｓｉｔｙ　ＭｅｄｉｃａＩＦａｃｕｌｔｙ）の総合外
科部門において人工肛門を脇腹に形成する手術が行われ
た。骨盤と直腸に散在した悪性腫瘍が観察された。同ク
リニックから発行された、この患者の報告書は、この悪
性腫瘍を「手術不能な頚部癌−結腸フイスチル形成術」
と診断し、患者をモルヒネ処置法に指定している。

疼痛が激しくなったときに、ククロバ大学医学部の１９
７７年３月８日付の第二報告書は「患者にモルヒネクア
ンプル／日を注射することになった」と述べている。

１９７７年３月１０日に、本発明者が患者を診察した。

彼女は極度に悪い容態であり、３時間毎にモルヒネの注
射を受けていた。彼女は腹部左下皿分円に人工肛門形成
術を施されていた。肛門は腫瘍によって完全に閉塞され
ていた。扁桃大で形状がカリフラワーに似た、他の血の
混じった腫瘍が肛門の周囲に発生していた。恥骨上部は
以前の放射線療法のために硬化していた。ＮＯＩによる
スクリーニングテストは陽性であったので、患者はＮ０
Ｉ２４時間毎に０．３　ｄの一次治療計画に指定された
。この用量で、患者の体温は３８．５℃に上昇した。患
者の痛みが激しかったので、彼女にＮｏ療法のやり方を
教え、家庭に戻し、家庭で治療を続けさせた。６か力抜
の１９７７年９月１０日に、彼＼女は検査のために本発
明者を訪れた。彼女はモルヒネの使用を中止しており、
病巣の一部は回復していたが、まだＮＯ工工注後後体温
は３８〜３９℃に上昇していた。治療を続けるように勧
めて、家に戻した。１９７８年２月８日に、本発明者が
彼女を再検量した。このときに全ての病巣は完全に回復
しており、直腸部位の検査は腫瘍の徴候を全く示さなか
った。患者は人工肛門を正常に戻すための新たな外科手
術を拒絶して家に戻った。この患者に対して、維持療法
を開始する前に一次治療計画を１１か月間続けた。維持
療法を続けた３年間中、患者にＮＯ工２週間毎に０．４
ｍ１ｆ、投与した。−次治療計画と維持療法中にＮＯ工
注射の他に、経口用ＮＯＯｔ　０．５ｒｔｔｌ×３／日
の用量で食後に投与した。患者は本発明者による１年に
２回の検査を続けて受けており、１９８６年４月１４日
現在でまだ完全に回復した状態である。

実施例　９ 症例報告＝Ｖ級未発化癌 １９７６年後半に、患者は鎮痛薬の効果が無い前胸部病
と呼吸困難を経験した。１９７７年２月２９日に彼女は
７２才時にアンカラ空軍病院（ＡｎｋａｒａＭｉｌｉｔ
ａｒｙ　Ａｉｒ　Ｆｏｒｃｅ　Ｈｏ５ｐｉｔａｌ）に診
察を受けに行った。ここでバイオプシーが行われ、組織
学的検査が気管支筋の存在を明らかにした。

１９７７年４月２１日に、患者はイズミール胸部疾患病
院（工ｚｍｉｒ　Ｃｈｅｓｔ　Ｄｉｓｅａｓｅｓ　Ｈｏ
５ｐｉｔａ１）に診察を受けに行き、１９７７年４月２
６日にはエチメスト腫瘍病院（Ｅｔｉｍｃｓｔ　Ｏｎｃ
ｏｌｏｇｙ　Ｈｏ５ｐｉｔａｌ）に診察を受けに行った
。これらの両病院は空車病院の診断を確証した。患者は
腫瘍病院によって勧められた放射線療法を拒絶し、１９
７７年５月６日にアンカラ大学胸部疾患クリニックに診
察を受けに行った。１９７７年５月６日に撮影したＸ線
写真とトモグラフィおよび１９７７年５月１３日に実施
した気管支鏡検査は右上尖端部分の病巣を明らかにした
。トランスクラニアル針（ｔｒａｎｓ　ｃｒａｎｉａｌ
ｎｅｅａｌｅ）によって実施したノ２イオプシーと組織
学検量は「Ｖ未来分化癌」を明らかにした。患者を対症
薬物療法に指定するように勧められ、患者は退院した。

１９７７年９月１０日に、本発明者が患者を診察した。

胸部静脈の触診は静脈体積の増加を示唆し、顔面と頚部
の浮腫および呼吸困難と胸部病が存在した。患者をＮＯ
Ｉ０．３　ｍｌによってスクリーニングした場合に、患
者は４０℃に発熱した。彼女はＮＯＩ２４時間毎に０．
２ｍｌの一次治療計画に指定された。６か月以内に全て
の症状は消失し、１２かガロの最後に、ＮＯ工工注後後
発熱の徴候はなかった。

次に患者はＮＯ工２週間毎に０．２１１！Ａ’１１年間
の維持療法に指定された。

１９７９年９月に、患者は心臓発作を経験したが、回復
した。彼女は完全に回復しており、１９８６年３月２７
日に撮影したＸ線写真は陰性であった。

患者は５６才時の１９８３年９月に、両肩の痛みを訴え
て種々の病院に診察を受けに行った。Ｘ線横歪は肺の両
上葉部の直径５ｃｒＩＬの２病巣を明らかにした。最初
の診断では、結核または包虫のうが示唆され、患者は１
９８３年１０月４日に１か月間検量を受けるために、ス
レイヤパサ胸部疾患病院に入院した。この期間中に撮影
したＸ線写真およびカソニ（Ｃａｓｏｎｉ）テストと７
（７ベルグ（Ｗｅｌｎｂｅｒｇ）テストは陰性であった
。トモグラフィ検査は肺両上葉部の直径５ｃｒＩＬの２
病巣を明らかにした。気管支鏡検査、バイオプシーおよ
び組織学的検量は「類表皮癌」を明らかにした。この診
断を述べた報告書は１９８３年１１月１日に病院のヘル
ス・カランシルから発行され、施す術がないので患者を
退院させるべきだと勧告していた。

１９８３年１２月１日に、本発明者が患者を診察した。

患者は後胸部と肩に疼痛を有し、痛みを軽減するために
鎮痛薬を用いていた。ＮＯＩを用いてスクリーニングし
たときに、彼の反応が陽性であったので、患者をＮＯＩ
　Ｏ，３ｍ１７日の一次治療計画に指定した。ＮＯ工工
注後後患者は３９℃に発熱した。

１９８４年９月まで一次治療計画を続け、これ以後はＮ
Ｏ工２週間毎に０．４ｒｎｌ、さらに６か月間の維持療
法に患者を指定した。−次治療計画終了後に患者は正常
な生活を送り、１９８６年４月４日に撮影したＸ線写真
は陰性であった。

実施例　１１ 症例報告：肝転移した膵臓先端筒 患者は４８才時の１９８４年９月２０日に、衰弱、体重
低下、腹痛および黄痕症状を示して地方の開業医に診察
を受けに行った。超音波検量は「膵臓先端筒」であるこ
とを示した。

１９８４年９月２１日にセラニック胃腸病研究所（Ｓｅ
ｌａｎｉｋ　Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ　Ｌａ
ｂｏｒａｔｏｒｙ）において第二回超音波検査が行われ
、「右葉尖端近くに肝転移した、２Ｘ１．５ｃｍ　直径
の膵臓先端筒」の診断が下された。１９８４年９月２９
日に患者はカイセリハイヤト病院（Ｋａｙｓｅｒｉ　Ｈ
ａｙａｔＨｏｓｐｉｔａｌ）　　において開腹術を受け
た。この開腹術報告書は［膵臓先端筒の診断が下された
患者が診察を受けに訪れた。膵臓体の先端と％を占める
硬い腫瘍塊が検出された。大きいオリーブの大きさの硬
い、転移したと考えられる腫瘍塊が左肝葉中央に検出さ
れた。患者の閉鎖性黄痘（ｂｌｏｃｋａｇｅｉＣｔｅｒ
ｕθ）？：治療するために、胆のう空腸吻合術−ブラウ
ン吻合術金行った。」と述べている。

１９８４年１０月１５日に、本発明者が患者を診察した
。このときに黄痘の強度は減じていたが、患者の容態は
あまり良くなかった。ＮＯＩ０．３　ＷＬｇによるスク
リーニングテストは３８℃の発熱を生じた。スクリーニ
ングテスト後に、患者をＮＯＩ０．４ｍ１１日とＮＯＯ
Ｏ，５ｒｔｔｌ×３　／　日（食後）ｏ−次治療計画に
指定した。１９８５年４月２２日までに症状は消失し、
発熱は認められなかった。この同じ日に行った超音波検
査は「膵臓先端筒、在野の拡大した腎杯および肝転移」
をまだ示した。この報告に基づいて一次治療計画を同じ
用量レベルでさらに３か月間延長した。この３か月間に
熱の上昇は認められなかった。患者は維持療法に指定し
なかった。

１９８５年４月５日に、本発明者が再び患者を診察した
が、患者は明白な臨床症状を示さなかった。

１９８６年４月３日の超音波検量の結果、診断は「右肝
葉に結石、膵臓先端に塊状物、膵管の拡大」を述べてい
る。この報告は存在する塊状物を「低音響源（ｈｙｐｏ
ｅｃｈｏｇθｎ）ｅとして定義している。−ＮＯＩによ
って治療した患者の他の多くの症例においても、既往の
悪性腫瘍から非悪性塊状物への異常な変化がみられてい
る。この例は例えば実施例６と７である。

１９８５年４月２２日以来、患者は正常な生活を送って
おり、１９８６年４月５日現在で正常であるように思わ
れる。

実施例　１２ 患者は最初、１９８５年に両膝の皮膚の炎症を認めた。

彼女は種々な医師や病院を訪れ、乾ｍを有すると診断さ
れた。種々な療法を試みて失敗した後に、患者は朝鮮に
対する有効な治療法が無いことを聞かされ、病院に診察
を受けに行くことを止めた。

１９８６年４月４日に、本発明者が５０才時の患者を診
察した。診察中に両膝に朝鮮の病巣が認められた。患者
をＮＯ工２日間間隔で０．３ｍＡ！投与とＮＯＯ０，５
ｄＸ　３／日食後投与から成る一次治療計画に指定した
。さらに、患者にＮｏポマードＢを毎日、局所塗付した
。本発明者が最初の３回のＮＯ工注射を施した後に、患
者の自宅での治療用にＮＯＩ　。

ＮＯＯとＮｏポマービＢのストックを患者に与えた。

１９８６年１１月２８日に、患者は自宅で診察を受け、
さらに５回Ｎｏ工注射を行ったことと、ＮＯＯとＮｏポ
マードＢを薬物が使い尽されるまで規定通りに２０日間
用いたことを報告した。彼女の病巣は完全に治癒してい
次ため、患者は本発明者に再度連絡する必要を感じてい
なかった。１９８６年１１月２８日の診察時に既往の朝
鮮病巣の痩痕は存在したが、朝鮮の徴候は存在しなかっ
た。

実施例　１３ 癌診断に対するＮＯＩの使用 Ａ、悪性腫瘍を有する疑いのある患者２２人をＮｏニス
クリーニングによってテストした。これらの患者の１７
人に陽性反応がみられ、５人は反応を示さなかった。２
２人の患者の全てにバイオプシーを実施し、切除した標
本を組織学的に検量した。組織学的検量はＮｏニスクリ
ーニングに対して陽性反応を示した患者１７人が癌を有
することを実証した。Ｎｏ工診断スクリーニングに反応
しなかった患者５人の中の４人は悪性腫瘍の徴候を示さ
なかったが、残りの１人はＮＯＩ診断スクリーニングで
は陰性反応であったにも拘らず、癌を有すると診断され
た。

Ｂ、健康な対象１０人に診断スクリーニングテストとし
てＮＯＩ０．３　ｒｒｔｌを投与した。１人は陽性反応
を示したが、残りの９人は反応を示さなかった。

ＮＯＩに反応した１人は顔面にほくろを有していた。

このようなほくろが晩年に悪性腫瘍になることが知られ
ている。このほくろを摘出して組織学的に検査したとき
に、このほくろは癌性であると診断された。はくろを摘
出した後に患者はＮＣＨに対して陽性反応を示し続けた
ので、ＮＯ工投与後に発熱しなくなるまで、Ｎｏ療法を
受けた。

本発明を完全に説明したが、本発明の精神または範囲か
ら逸脱することなく、多くの変化および変更が行われ得
ることは当業者に明らかであろう。

手続補正書 昭和６２年　７月ｌＯ日 特許庁長官　　小　川　邦　夫　　殿 ２、発明の名称 キョウチクトウ種抽出物、その製造方法およびその用途
３、補正をする者 事件との関係　　特許用願人 住所 氏　名　　フセイン・ジーヤ・オーゼル４、代理人 住　所　　東京都千代田区大手町二丁目２番１号新大手
町ビル　２０６号室

Claims (35)

【特許請求の範囲】
1. （１）動物における細胞増殖性疾患の治療に有用なキョ
   ウチクトウ（￥Ｎｅｒｉｕｍ￥）種抽出物。
2. （２）前記キョウチクトウ種がセイヨウキョウチクトウ
   （￥Ｎｅｒｉｕｍ￥￥ｏｌｅａｎｄｅｒ￥）である、特
   許請求の範囲第１項記載の抽出物。
3. （３）前記疾患が悪性腫瘍である、特許請求の範囲第１
   項記載の抽出物。
4. （４）前記悪性腫瘍が腺癌である、特許請求の範囲第３
   項記載の抽出物。
5. （５）前記疾患が非悪性腫瘍である、特許請求の範囲第
   １項記載の抽出物。
6. （６）前記非悪性腫瘍が乾癬である、特許請求の範囲第
   ５項記載の抽出物。
7. （７）前記抽出物がマウスにおける同系腫瘍のインビボ
   増殖を抑制する、特許請求の範囲第１項記載の抽出物。
8. （８）前記抽出物が、インビトロで、ヒト単球のホルボ
   ールもしくはチモサン誘導性化学発光を抑制するがヒト
   好中球の同化学発光は抑制しない、特許請求の範囲第１
   項記載の抽出物。
9. （９）次の工程： ａ）前記キョウチクトウ種の植物体を極性無機溶媒中に
   分散する； ｂ）前記植物体分散物を加熱する； ｃ）ｂ工程の加熱した溶媒を前記植物体から分離する；
   および ｄ）ｃ工程の分離溶媒を加熱する によって得られる、動物における細胞増殖性疾患の治療
   に有用なキョウチクトウ種抽出物。
10. （１０）さらに次の工程： ｅ）工程の熱せられた溶媒を濾別する；および ｆ）ｅ工程の濾別した溶媒を加熱する を含む特許請求の範囲第９項記載の抽出物。
11. （１１）前記溶媒が水である特許請求の範囲第９項記載
    の抽出物。
12. （１２）前記溶媒の密度が約１０１０に達し得るほど充
    分な時間にわたって前記加熱を実施する特許請求の範囲
    第９項記載の抽出物。
13. （１３）前記キョウチクトウ種がセイヨウキョウチクト
    ウである、特許請求の範囲第９項記載の抽出物。
14. （１４）次の工程： ａ）前記キョウチクトウ種の植物体を水中に分散する； ｂ）前記植物体分散物を約２．５時間にわたって約１０
    ０℃に加熱する； ｃ）熱せられた水を前記植物体から分離する；および ｄ）ｃ工程の分離した水を約２．５時間にわたって約１
    ００℃に加熱して、密度を約１０１０にすること によって得られる、動物における細胞増殖性疾患の治療
    に有用な、セイヨウキョウチクトウの抽出物。
15. （１５）さらに次の工程： ｅ）工程の熱せられた水を濾別する；および ｆ）ｅ工程の前記熱せられた水を約１時間にわたって約
    １００℃に加熱する を含む特許請求の範囲第１４項記載の抽出物。
16. （１６）前記植物体が切り刻まれた葉、幹および花であ
    る特許請求の範囲第１４項記載の抽出物。
17. （１７）細胞増殖性疾患を有する疑いのある動物の免疫
    細胞をキョウチクトウ種抽出物の診断有効量と接触させ
    、前記抽出物が免疫反応を増強するかどうかを調べるこ
    とから成る細胞増殖性疾患の検出方法。
18. （１８）前記抽出物がセイヨウキョウチクトウからの抽
    出物である特許請求の範囲第１７項記載の方法。
19. （１９）前記疾患が線癌である特許請求の範囲第１７項
    記載の方法。
20. （２０）前記検出をインビトロで行う特許請求の範囲第
    １７項記載の方法。
21. （２１）前記検出をインビボで行う特許請求の範囲第１
    ７項記載の方法。
22. （２２）前記増強が前記動物の体温上昇によって示唆さ
    れる特許請求の範囲第２１項記載の方法。
23. （２３）体温の前記上昇が約１．０℃より大きい特許請
    求の範囲第２２項記載の方法。
24. （２４）キョウチクトウ種抽出物の治療有効量を前記動
    物に投与することから成る、動物における細胞増殖性疾
    患の治療方法。
25. （２５）前記キョウチクトウ種がセイヨウキョウチクト
    ウである、特許請求の範囲第２４項記載の方法。
26. （２６）前記疾患が線癌である特許請求の範囲第２４項
    記載の方法。
27. （２７）前記投与が非経口的である特許請求の範囲第２
    ４項記載の方法。
28. （２８）前記非経口的投与が皮下、筋肉内、腹腔内、腔
    内もしくは静脈内注射、または経皮的、鼻咽頭もしくは
    粘膜吸収によるものである特許請求の範囲第２７項記載
    の方法。
29. （２９）前記治療有効量が約０．０５ｍｌ〜約１．０ｍ
    ｌの範囲内である特許請求の範囲第２８項記載の方法。
30. （３０）前記治療有効量が約０．２７ｍｌ〜約０．９ｍ
    ｌの範囲内である特許請求の範囲第２８項記載の方法。
31. （３１）前記治療有効量が約０．３ｍｌ〜約０．７ｍｌ
    の範囲内である特許請求の範囲第２８項記載の方法。
32. （３２）前記投与を腸内に行う特許請求の範囲第２４項
    記載の方法。
33. （３３）前記治療有効量が約０．１ｍｌ〜約２．５ｍｌ
    の範囲内である特許請求の範囲第３２項記載の方法。
34. （３４）前記治療有効量が約０．２ｍｌ〜約１．０ｍｌ
    の範囲内である特許請求の範囲第３２項記載の方法。
35. （３５）有効量が約０．３ｍｌ〜約０．７ｍｌの範囲内
    である特許請求の範囲第３２項記載の方法。