NO853241L - Farmasoeytiske antitumorpreparater og fremgngsmaate for fremstilling av disse - Google Patents
Farmasoeytiske antitumorpreparater og fremgngsmaate for fremstilling av disseInfo
- Publication number
- NO853241L NO853241L NO853241A NO853241A NO853241L NO 853241 L NO853241 L NO 853241L NO 853241 A NO853241 A NO 853241A NO 853241 A NO853241 A NO 853241A NO 853241 L NO853241 L NO 853241L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- cells
- compounds
- hydrogen
- cell
- cdm
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 18
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 14
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 title claims description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 31
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 17
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 12
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 12
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 11
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 claims abstract description 8
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 6
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 claims abstract description 6
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 claims abstract description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims abstract description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 4
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 9
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 claims description 3
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001117 oleyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])/C([H])=C([H])\C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 claims description 2
- OYHQOLUKZRVURQ-NTGFUMLPSA-N (9Z,12Z)-9,10,12,13-tetratritiooctadeca-9,12-dienoic acid Chemical compound C(CCCCCCC\C(=C(/C\C(=C(/CCCCC)\[3H])\[3H])\[3H])\[3H])(=O)O OYHQOLUKZRVURQ-NTGFUMLPSA-N 0.000 claims 2
- 125000005645 linoleyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims 2
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 claims 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 claims 1
- 235000021313 oleic acid Nutrition 0.000 claims 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 claims 1
- 125000004079 stearyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 229930195735 unsaturated hydrocarbon Natural products 0.000 claims 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 78
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 38
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 38
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 16
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 13
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 11
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 9
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 9
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 8
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 8
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 7
- 239000000463 material Substances 0.000 description 7
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 6
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 6
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 6
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 6
- 230000006820 DNA synthesis Effects 0.000 description 5
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 5
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 5
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 5
- IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N Thymidine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N 0.000 description 4
- 238000004891 communication Methods 0.000 description 4
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 4
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 4
- 210000003632 microfilament Anatomy 0.000 description 4
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 4
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100034343 Integrase Human genes 0.000 description 3
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 3
- 108010092799 RNA-directed DNA polymerase Proteins 0.000 description 3
- GLNADSQYFUSGOU-GPTZEZBUSA-J Trypan blue Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].C1=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C=C(S([O-])(=O)=O)C(/N=N/C3=CC=C(C=C3C)C=3C=C(C(=CC=3)\N=N\C=3C(=CC4=CC(=CC(N)=C4C=3O)S([O-])(=O)=O)S([O-])(=O)=O)C)=C(O)C2=C1N GLNADSQYFUSGOU-GPTZEZBUSA-J 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 230000030944 contact inhibition Effects 0.000 description 3
- 210000000805 cytoplasm Anatomy 0.000 description 3
- 210000004292 cytoskeleton Anatomy 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 3
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 3
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 3
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 3
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 229940104230 thymidine Drugs 0.000 description 3
- 102000007469 Actins Human genes 0.000 description 2
- 108010085238 Actins Proteins 0.000 description 2
- DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N Beta-D-1-Arabinofuranosylthymine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 208000028018 Lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N beta-L-thymidine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1OC(CO)C(O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 2
- GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N fluorescein Chemical compound O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 2
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 2
- 238000010166 immunofluorescence Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 230000035992 intercellular communication Effects 0.000 description 2
- 230000010262 intracellular communication Effects 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- 208000003747 lymphoid leukemia Diseases 0.000 description 2
- 230000005741 malignant process Effects 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 238000004264 monolayer culture Methods 0.000 description 2
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 2
- XJMOSONTPMZWPB-UHFFFAOYSA-M propidium iodide Chemical compound [I-].[I-].C12=CC(N)=CC=C2C2=CC=C(N)C=C2[N+](CCC[N+](C)(CC)CC)=C1C1=CC=CC=C1 XJMOSONTPMZWPB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 2
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 2
- PYWVYCXTNDRMGF-UHFFFAOYSA-N rhodamine B Chemical compound [Cl-].C=12C=CC(=[N+](CC)CC)C=C2OC2=CC(N(CC)CC)=CC=C2C=1C1=CC=CC=C1C(O)=O PYWVYCXTNDRMGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011477 surgical intervention Methods 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000820 toxicity test Toxicity 0.000 description 2
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010600 3H thymidine incorporation assay Methods 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- 206010006417 Bronchial carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 1
- OYHQOLUKZRVURQ-HZJYTTRNSA-N Linoleic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(O)=O OYHQOLUKZRVURQ-HZJYTTRNSA-N 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 206010064912 Malignant transformation Diseases 0.000 description 1
- MUCUYUJZKDAUMX-UHFFFAOYSA-N N-[2-[2-[2-(octadeca-9,11-dienoylamino)ethylamino]ethylamino]ethyl]octadeca-9,11-dienamide Chemical compound C(CNCCNC(CCCCCCCC=CC=CCCCCCC)=O)NCCNC(CCCCCCCC=CC=CCCCCCC)=O MUCUYUJZKDAUMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000286209 Phasianidae Species 0.000 description 1
- RZCIEJXAILMSQK-JXOAFFINSA-N TTP Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)O1 RZCIEJXAILMSQK-JXOAFFINSA-N 0.000 description 1
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 1
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- 230000003698 anagen phase Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000010426 asphalt Substances 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 208000003362 bronchogenic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000003093 cationic surfactant Substances 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 210000002421 cell wall Anatomy 0.000 description 1
- 208000019065 cervical carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 230000003436 cytoskeletal effect Effects 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 238000002405 diagnostic procedure Methods 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000000925 erythroid effect Effects 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 description 1
- 238000005188 flotation Methods 0.000 description 1
- 238000000799 fluorescence microscopy Methods 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000012737 fresh medium Substances 0.000 description 1
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- OYHQOLUKZRVURQ-IXWMQOLASA-N linoleic acid Natural products CCCCC\C=C/C\C=C\CCCCCCCC(O)=O OYHQOLUKZRVURQ-IXWMQOLASA-N 0.000 description 1
- 235000020778 linoleic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 210000004324 lymphatic system Anatomy 0.000 description 1
- 230000036212 malign transformation Effects 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 description 1
- 238000000386 microscopy Methods 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 208000025113 myeloid leukemia Diseases 0.000 description 1
- VASZKKUIFVKZER-UHFFFAOYSA-N n-[2-(2-heptadec-8-enyl-4,5-dihydroimidazol-1-yl)ethyl]octadec-9-enamide Chemical class CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)NCCN1CCN=C1CCCCCCCC=CCCCCCCCC VASZKKUIFVKZER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000021616 negative regulation of cell division Effects 0.000 description 1
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003973 paint Substances 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 229920000768 polyamine Polymers 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 230000000644 propagated effect Effects 0.000 description 1
- 230000004224 protection Effects 0.000 description 1
- 230000009979 protective mechanism Effects 0.000 description 1
- 102000034272 protein filaments Human genes 0.000 description 1
- 108091005974 protein filaments Proteins 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 238000002976 reverse transcriptase assay Methods 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 238000004114 suspension culture Methods 0.000 description 1
- 238000002636 symptomatic treatment Methods 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003104 tissue culture media Substances 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K trisodium citrate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038773 trisodium citrate Drugs 0.000 description 1
- GPRLSGONYQIRFK-MNYXATJNSA-N triton Chemical compound [3H+] GPRLSGONYQIRFK-MNYXATJNSA-N 0.000 description 1
- 229960001814 trypan blue Drugs 0.000 description 1
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 1
- 230000005740 tumor formation Effects 0.000 description 1
- 230000001875 tumorinhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000005199 ultracentrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000012808 vapor phase Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/415—1,2-Diazoles
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Abstract
Farmasøytisk preparat og fremgangsmåte for fremstilling av dette er tilveiebragt, hvori den aktive bestanddel av angitte preparat er én eller flere forbindelser av generell formel (I). hvori. R er et langkjedet, alifatisk hydrocarbonradlkal. som kan inneholde én eller flere umettetheter,. er hydrogen eller langkjedet, alifatisk acylradikal som kan inneholde én eller flere umettetheter,. X er oxygen og Y er hydrogen, eller hvor. X og Y sammen danner et radikal av formel =N---, z er 1 til 5, og. q er 1 til 4.Anvendelse av de ovenfor angitte forbindelser ved behandling av tumorsykdommer og for regenerering av tumorceller og vev er også beskrevet.
Description
Teknisk område
Foreliggende oppfinnelse angår farmasøytiske anti-tumorpreparater og fremgangsmåte for fremstilling av disse.
Et annet trekk ved oppfinnelsen er anvendelse av visse poly-aminderivater med en molekylvekt som ikke er høyere enn 800 ved behandling av sykdommer forbundet med celledeling.
Kjent teknikk
Forbindelser av generell formel
er kjent fra litteraturen og anvendes innen mange forskjellige industrielle områder. Således er f.eks. N-[2-[2-(hepta-decenyl)-2-imidazolin-l-yl]-ethyl]-oleamid kjent fra britisk patentskrift 9 29 397 som additiv for polyepoxyd-bitumen. J. Chem. Res. Synop. 19 81(3), 84-5 og DE-OS
nr. 2 546 180 beskriver omsetninger av forskjellige steriske isomerer av N-[2-[2-(8-heptadecenyl)-4,5-dihydro-lH-imidazol-l-yl] -ethyl] -9-octadecenamid og anvendelse derav ved flota-sjon av Nb/Ta-mineraler. Artikkelen i Przem. Chem. 46(8), 479-81, beskriver (1:1) blanding av N,N'-[ethylenbis-(iminoethylen)]-bis-(9,11-octadecadienamid) og -(9,11-octadecadienoat) og anvendelse derav som kationisk overflate-aktiyt middel. Ifølge US patentskrift nr. 3 337 459 anvendes N,N'-[iminobis-(ethyleniminoethylen)]-bis-(10-octa-decenamid) som et smøremiddel. US patentskrift nr. 3 193 454 beskriver 1,11 -(iminodiethylen)-bis-[2-(8-heptadecenyl)-2-irqidazolin som additiv for malinger.
Det finnes imidlertid ingen angivelse i den kjente litteratur om noen terapeutisk effekt av de ovenfor angitte forbindelser.
De siste 100 år har medført store forandringer i omgiv-elsene, spesielt som et resultat av den ekstraordinære utvikling av kjemien. Selvsagt har denne utvikling også ført til ugunstige fenomener, og et av disse er den hurtige økning av tumorsykdommer.
For tiden er cancerforskning et av de forskningsområder som er under størst utvikling og som har behov for ekstra-ordinær finansiell og mental støtte. Foruten grunnforskning utføres det en stor innsats når det gjelder behandling av visse spesifikke typer av tumorsykdommer. I mange tilfeller er kirurgisk inngrep ofte ledsaget av andre typer av behandling, f.eks. bestråling, kjemoterapi, etc. De kjente fremgangsmåter, og spesielt kjemoterapeutiske metoder, har de felles karakteristika at de er begrenset innen området til spesifikke typer av tumorer. Hittil er det ikke blitt funnet noen generell metode som resulterer i en generell regenerering av tumorceller.
Ifølge nåværende praksis kan tumorsykdommer leges når de påvises i en meget tidlig tilstand. Da den meget tid-lige fase er vanskelig å oppdage, fører tumorsykdommer til de som er mest vanskelige å lege. Generelt utføres symptomatisk behandling, men helbredelsesgraden er meget dårlig. Derfor foreligger det et sterkt behov for terapeutiske midler som kan forhindre tilsynekomst av tumorsykdommer og som kan gi en generell og egnet terapeutisk effekt når det gjelder ut-viklet sykdom.
Beskrivelse av oppfinnelsen
Målet med foreliggende oppfinnelse er å tilveiebringe et farmasøytisk preparat som oppfyller de ovenfor angitte betingelser. Det er også tilveiebragt en fremgangsmåte for fremstilling av disse farmasøytiske preparater.
Et ytterligere trekk ved oppfinnelsen er anvendelse av forbindelsene av generell formel (I) for behandling av tumorsykdommer.
Oppfinnelsen er basert på den oppfatning at årsaken til en begynnende cancerprosess skyldes svikt i den korrekte informasjons- og/eller sirkulasjonskjede mellom cellene. I friskt organ finner det sted en permanent kommunikasjon mellom cellene. Tilsynekomst av ondartede prosesser i organet er et resultat av mangel på "kommunikasjonskanaler" mellom cellene, cellene kan ikke erkjenne hverandre, mister sine forbindelser og begynner å mangedoble seg i henhold til sin egen indre informasjon. Forøkningen er av ondartet grad og leder til celledeling.
Det er funnet at de delte celler som har oppstått på grunn av ondartede prosesser, ikke behøver å ødelegges, men at den mulige kontakt mellom disse og/eller friske celler må reetableres. Den eneste måte å reetablere vevstrukturen av tumorceller på til friskt vev, er å fornye den intracellulære kommunikasjon.
Sannsynligvis danner proteinskallet som oppstår på celleveggen, et skjold på membranen som således fører til at de intracellulære "kommunikasjonskanaler" ikke blir i stand til å operere. Ut fra denne teori ble foreliggende under-søkelser rettet mot å finne materialer som oppbryter angitte proteinskall slik at de intracellulære kommunikasjonskanaler kan gjenvinnes og tumorcellen mister sin isolasjon.
Det er funnet at den ovenfor angitte effekt kan oppnås med forbindelsene av generell formel (I) hvori R er et langkjedet alifatisk hydrocarbonradikal som kan inneholde én eller flere umettetheter,
R1er hydrogen eller et langkjedet alifatisk acylradikal som kan inneholde én eller flere umettetheter,
X er oxygen og Y er hydrogen, eller
X og Y kan sammen danne et radikal av formel
z er et helt tall fra 1 til 5,
q er et helt tall fra 1 til 4.
Det fremgår at de ovenfor angitte forbindelser er rett-kjedede polymere aminoforbindelser, såvel som tautomerene derav/når X og Y sammen danner en gruppe^N-CI^-CH,,-, dvs. at en intermolekylær dihydroimidazoring dannes.
Den ovenfor angitte langkjedede alifatiske hydrocarbon-gruppe inneholder fortrinnsvis 12 til 20 carbonatomer og eventuelt minst én dobbeltbinding. I de åpenkjedede forbindelser, dvs, hvori X er oxygen, er den langkjedede alifatiske acylgruppe fortrinnsvis avledet fra stearinsyre, oljesyre og
linolsyre.
Som tidligere angitt, er forbindelsene av generell formel (I) kjente, eller hvis disse er nye, kan de fremstilles etter kjente metoder, f.eks. ved følgende reaksjoner:
Selvsagt kan forbindelsene av generell formel (I) som har en annen struktur enn de ovenfor angitte sluttprodukter, fremstilles ved hovedsakelig samme fremgangsmåter som ovenfor beskrevet.
I de farmasøytiske preparater ifølge oppfinnelsen kan hyilke som helst av forbindelsene av generell formel (I), såvel som en blanding av hvilke som helst av disse eller til og med alle a<y>disse, anvendes som aktiv bestanddel. Med uttrykket "aktiv bestanddel" menes også alle mulige stereo-isomerer av de ovenfor angitte forbindelser.
Det skal bemerkes at i vandig medium finner likevekt sted mellom den åpenkjedede og tautomere ringform.
De farmasøytiske preparater ifølge oppfinnelsen kan fremstilles etter kjente metoder for formulering av preparater av denne type slik som ved blanding av én eller flere forbindelser av generell formel (I) med minst én fysiologisk akseptabel bærer.
De farmasøytiske preparater ifølge oppfinnelsen kan administreres oralt eller fortrinnsvis intravenøst, men en annen foretrukket administreringsform er ved inhalering.
For dette formål kan dampen av den aktive forbindelse ifølge oppfinnelsen eller blandingen av flere av disse formulert til et inhaleringspreparat, inhaleres av pasienten. Når det gjelder inhalering, kan dampfasen ikke bare inneholde dampen av de aktive forbindelser av formel (I), men også enkelte spaltningsprodukter. Disse har generell formel NRR'R" ogH9N-[(CRR') -NH)] -H, hvor
R er hydrogen, lavere alkyl eller -(CH2)n-OH,
R<1>og R" er hydrogen og lavere alkyl, og
n, x og y er hele tall.
Som mulig spaltningsprodukt kan også nevnes formaldehyd.
De farmasøytiske preparater ifølge oppfinnelsen omfatter følgelig også formuleringer inneholdende forbindelsene av formel (I) og spaltningsproduktene derav som aktiv bestanddel.
De aktive forbindelser og de farmasøytiske preparater ifølge oppfinnelsen fremkaller kommunikasjon mellom tumorcellene og normale celler, og følgelig vil tumorcellene igjen erkjenne sitt miljø, den ytterligere celledeling avsluttes, og immunsystemet trer i funksjon ved eliminering av de over-flødige, men ikke lenger tumoraktige celler ved hjelp av forskjellige beskyttende mekanismer i organismen. Ifølge biologiske tester har en blanding av de aktive forbindelser av generell formel (I) vist seg å være spesielt aktiv når det gjelder reetablering av intercellulær kommunikasjon og/eller sirkulasjonskanaler.
Ifølge oppfinnelsen kan regenerering eller dannelse av intercellulær kommunikasjon og/eller sirkulasjonskanaler oppnås både in vivo og in vitro. For disse formål administreres de aktive forbindelser og preparatene ifølge oppfinnelsen, fortrinnsvis den ovenfor angitte blanding, via blod-strømmen, lymfesystemet, ved oral administrering eller ved inhalering.
Antitumoreffekten av forbindelsene av generell
formel (I) og blandingen derav ble testet ved dyreforsøk og kliniske forsøk såvel som in vitro på vevkulturer, innbefatt-ende leukemiavirusproduserende/ omdannede cellelinjer. Det er blitt funnet at omdannede og ondartet celledelende cellelinjer kan bringes i inhiberende kontakt med en 10 5 til 10
fortynning av forbindelsene og preparatene ifølge oppfinnelsen, mens de ikke-ondartede linjer ikke inhiberes når det gjelder deres celledeling. Under tester utført på mus, har den tumorinhiberende dose av forbindelsene vist seg å være mindre enn lOO^ug/kg kroppsvekt. Ved det første trinn av kliniske forsøk ble det fastslått at det fant sted en betyde-lig regenerering fra tumoraktig tilstand i henhold til den spesielle diagnostiske metode som er beskrevet i ungarsk patentsøknad 78/84.
I de ovenfor angitte fortynninger er forbindelsene ifølge oppfinnelsen ikke-toksiske, idet LD^Qi dyreforsøk er 15 mg/kg po og 17 mg/kg når de administreres i tumoren. I vevkulturer er toksisiteten mindre eller lik 5 x 10 4 fortynning .
Foreliggende biologiske tester viste at preparatene ifølge oppfinnelsen utviser antitumoreffekt. Følgelig er disse preparater verdifulle ved behandling av tumorsykdommer såvel som for regenering av tumorceller og vev. Disse farma-søytiske preparater er ikke bare anvendbare i seg selv ved behandling, men kan også anvendes for å fullføre andre tek-nikker slik som kirurgiske inngrep. Ennvidere kan de full-føre eller behandle tilstandene ved andre behandlinger.
Eksempel
I henhold til den generelle fremstillingsmåte som er tidligere beskrevet, ble følgende forbindelser fremstilt og identifisert ved massespektroskopi og NMR-spektroskopi:
(I de etterfølgende formler er linolylgruppen merket med L og oleylgruppen er merket med 0).
NMR-(<1>H, "^C og "^N) spektroskopi bekreftet de ovenfor angitte strukturer.
De ovenfor angitte forbindelser, såvel som blandingen derav (i det etterfølgende: CDM), ble testet ved følgende biologiske arrangementer: In vitro-testene ble utført for å gi et svar på følg-ende problemer: - Hva er effekten av CDM på celledelingen av celler med eller uten ondartet omdannelse (transformasjon) in vitro. Undersøkelser ble først utført på cellelinjer i log.fasen (logaritmisk vekstfase; forsøkstype A), deretter på celler i platåfasen (celler nesten uten celledeling, forsøkstype B); - Bestemmelse av det biologisk effektive fortynningsområde. De anvendte doser er ikke uttrykt i konsentrasjons-enheter, men i fortynningsenheter; - Undersøkelser over cytotoksisiteten av CDM in vitro, og reversibiliteten av denne effekt.
Følgende materialer og metoder ble anvendt i disse for-søk ;
Cellelinjer
Cellelinjer av normal vevopprinnelse: McCoy's humane monolags cellelinje av synovial opprinnelse,
BHK fibroblasttype, monolags cellelinje fra nyrer fra nyfødt hamster, i BHK-B og i BHK-Tubingen variasjoner,
HAK monolags cellelinje fra voksne hamsternyrer,
MRC-5 monolags cellelinje fra lungen av humant foster.
Cellelinjer av turaoropprinnelse: LLC monolags cellelinje fra human bronkial carcinoma-opprinnelse (som også lar seg opprettholde in vivo i mus) inneholdende 70-80% epitel-typeceller,
HeLa-S3, en klon av en cellelinje av human cervical carcinomaoppfinnelse,
K 562, en cellelinje av erythroid leukemiaopprinnelse som vokser i suspensjon,
SP 2, en suspensjonsklon av muse-myeloid leukemiaopprinnelse,
P-388, en suspensjonscellelinje av muse-lymfoid leukemiaopprinnelse, L-1210, en cellelinje av muse-lymfoid leukemiaopprinnelse (som også kan opprettholdes i ascitisk form).
Dyrkningsbetingelser
Cellelinjene ble opprettholdt i minimalt essensielt medium (MEM) inneholdende 10% kalvefosterserum (FCS, Flow Laboratories Ltd.). For å unngå bakterieinfeksjon ble 50,ug/ml genta3 mycin (SERRVA) tilsatt. Kulturene ble opprettholdt i 25 cm Falcon plast celledyrkningskar (NUNC, Greier eller Costar) i 10 ml volumer.
Monolagskulturer ble overført med tilsetning av 0,05% trypsin, mens suspensjonskulturer ble fortynnet. For tester på CDM ble det anvendt celledyrkningsmultiplater inneholdende 24 brønner på 2 cm 3 med tilsetning av 1 ml medium/ brønn-. Kulturene ble dyrket i 72 timer ved 37°C i en atmosfære inneholdende 5% C02- Den relative fuktighet ble holdt ved 75-80%. Cellekulturer i log.fase ble oppnådd ved en ti-dobbel fortynning av kulturer i platåfase og som utviste kontaktinhibering. I monolagskulturer ble en tilstand med kontaktinhibering betraktet som å finne sted dagen etter den mikroskopiske tilsynekomst av cellesammenflytning. Disse kulturer ble anvendt i B-type forsøk.
Fortynning av CDM
CDM ble fortynnet i MEM (uten serum) ut fra en tusen gangers fortynning av lagerløsningen. Den nøyaktige, fine, disperse form på emulsjonen ble oppnådd med en langvarig, intens blanding under anvendelse av en "Vortex" blander. Før tilsetning til kulturene ble de gitte fortynninger omhyggelig rehomogenisert.
Celletelling ble utført med Blirkers homocytometer, eller hvis også cytofluorometriske målinger ble utført, ble verdiene fra cytofluorografen automatisk akseptert.
Strømnings- mikrofluorometriske målinger
Etter trypsinering ble cellene sentrifugert og beiset
i iskaldtisotonisk trinatriumcitrat inneholdende 5Cyug propidium-jodid i 30 minutter. Målinger ble utført under anvendelse av en cytofluorograf (Bio/Physic Inc.) ved hjelp av en Ar ionegasslaser ved 488 nm. Fluorescensen av propidium-jodid-DNA-kompleks ble påvist over 600 nm.
Ved hjelp av en innebygget elektronisk differensial-diskriminator ble celler som hadde mindre enn "diploid" DNA-innhold, kastet fordi disse celler sannsynligvis døde lenge før målingen.
Bestemmelse av levedyktighet
Etter trypsinering ble cellene suspendert i MEM medium inneholdende 0,05% w/v trypan-blått beisemiddel. 5 minutter senere ble antall levende (unntatt trypan-blå) celler og døde celler (som ble blå) bestemt ved lysmikroskopi.
Bestemmelse av reversibilitet
Cellekulturer ble behandlet i 24 timer med CDM. På dette tidspunkt ble halvparten av de parallelle prøver ana-lysert, mens resten ble reinkubert i et friskt medium som ikke inneholdt noe CDM. Etter 24 timer ble rekultiveringen stoppet, og cellene ble fjernet for analyse.
Resultater
CDM ble først undersøkt på log.fase-cellekulturer.
Optimalt doseområde for ytterligere studier ble valgt på SP 2-cellelinje hvor CDM ble anvendt på et vidt konsentra-sjonsområde.
Pa o basis av disse forsøk ble et 5 x 10 4 - 10 7-dobbelt fortynningsområde anvendt ved de ytterligere arbeider.
Ifølge modifikasjonen av vekstkurvene kan foreliggende testsystemer grupperes som følger: - 5 x 10 4-dobbel fortynning av CDM drepte cellene i kulturen ved 24 timers-forsøket (K-56 2, MRC-5, BHK-B, McCoy, HAK, SP 2); - 5 x 10 4-dobbel fortynning av CDM drepte cellene i kulturen ved 48 timers-f orsøket (P-388, L-1210, BHK-Tiib.) ; - ingen påvisbar toksisk effekt ved det undersøkte fortynningsområde (HeLa, LLC). Visse konsentrasjoner av CDM stimulerte til og med veksten av celler av de to senere linjer som var i log.fase.
Effekten av CDM på kulturer ved kontakt-inhiberings-fasen ble undersøkt i to serier. Det ble funnet at effekten av CDM var reversibel i fortynninger over 10 -doble, mens i fortynninger under 10 4-doble syntes denne å være irreversi-bel. En del av vekst-responskurvene, registrert etter en 72 timers dyrkningsperiode, utviste en kontinuerlig forandring (BHK-B, BHK-Tiib. , HAK, L-1210), mens andre hadde et lokalt minimumspunkt (SP 2, McCoy, LLC, HeLa, MRC-5, P-388). Meste-parten av de lokale minimumspunkter var innen det 10 5 -10 6-doble fortynningsområde.
Levedyktighetsundersøkelser ble utført på fire cellelinjer (LLC, McCoy, HeLa, BHK-Tiib. ) ved et f ortynningsområde på 5 x 10"^ - 10^. I 10^-doble eller lavere fortynninger resulterte CDM 4 i 100% toks4isitet. LDr_-verdiene in vitro falt mellom 10 og 5 x 10 -dobbel fortynning.
I ytterligere tester ble den leukemiavirusproduserende QL-omdannede cellelinje (Nagy, K.: Chester Beatty Seminars (London) 1983) valgt for å studere effekten av CDM in vitro.
Materialer og metoder
På grunn av den alkaliske art av materialet ble CDM ikke anvendt direkte, men ble først fortynnet i dimethyl-sulfoxyd (DMSO, Reanal), og dets ytterligere fortynninger ble anvendt.
Cellekultur
Den omdannede vaktel-fibroblast-cellelinje (QL) produserte kontinuerlig MC 29/L virus sublinje med forøket oncogenisitet.
Celler ble opprettholdt og formert i plast dyrknings-kolber av Falcon-type. Parker 199 vevdyrkningsmedium kom-plettert med 10% tryptosefosfat, 5% kalvefosterserum og 1% kyllingserum ble anvendt. Cellekulturer ble inkubert ved 37°C i en atmosfære inneholdende 5% CO^i luft. Cellekulturer ble overført ved trypsinering vanligvis hver annen dag.
Celletelling
Cellekulturer ble dispergert ved trypsinering, og celletellinger ble foretatt med en Laborscal (Labor MIM) elektronisk celleteller, eller i enkelte få tilfeller, under anvendelse av Buerkers konvensjonelle metode.
Levedyktighet
Celletellinger ble korrigert i henhold til mengden av levende celler. Dette ble bestemt under anvendelse av trypan-blå ekslusjonsteknikken.
Bestemmelse av 3 H- thymidin- innarbeidelse
Graden av DNA-syntese ble bestemt etter CDM-behandling ved hjelp av tilsetning av 50/UCi (0,2 ml) radioaktivt<3>H-thymidin-nucleosid ("Thymidine-6- 3H, Chemopol, Czecho-Slovakia) til kulturene (10^ celler kar).
Ved valgte intervaller ble cellesuspensjoner vasket med dyrkningsmedium, og etter sentrifugering (2000 opm, 5 min., +4"C) ble cell ene utfelt med 5 ml 5% iskald trikloreddiksyre
Cr)
og oppsamlet på et Millipore^filter. Radioaktiviteten av prøvene ble bestemt under anvendelse av Packard Tricarb scintillasjonsteller.
Revers trascriptase-( RT) bestemmelse
I dyrkningsmediet av QL-celler ble nærvær og titeren av MC 29/L-virus bestemt ved RT-enzymaktiviteten som bare er karakteristisk for RNA-tumorvirus• Dyrkningsmediet ble
først renset for celleavfall ved sentrifugering (10.000 g,
30 min., +4°C). Virusfraksjonen ble deretter konsentrert ved ultrasentrifugering (100.000 g, 90 min., +4°C); (MSE 65 Super Speed, U.K.).
Sedimentet ble resuspendert i følgende bufferløsning: 0,01 M tris-HCl pH 7,5, 0,1 M NaCl og 0,001 M EDTA. Reak-sjonen ble utført som beskrevet tidligere i Acta Microbiol. 25, 142 (1978) . Kort angitt ble reaksjonsblandingen inneholdende TKD-buffer, MnCl2, Triton<®->X 100 og thymidin-trifosfat inkubert med poly (rA) (dT)12skabelon-primær (template-primary) i nærvær av viruset. Det syntetiserte DNA ble utfelt med TCA på filterskiver, og deres aktivitet ble bestemt med en scintillasjonsteller.
Immunofluorescens
Tilstanden eller endringene av aktive filamenter som oppbygget skjelettet av cellen - cytoskjelett - ble undersøkt ved indirekte immunofluorescens i normale, transformerte og CDM-behandlede celler. Celler ble dyrket på tynne, runde dekkglass og inkubert med anti-actin kaninserum ved 37°C i 40 minutter. Etter rikelig vasking ble inkuberingene fort-satt med andre antistoffer, enten med fluorescein eller med rhodamin-konjugert anti-kanin-geiteserum. Etter den andre antistoffkonjugering ble prøver undersøkt ved fluor-escensmikroskopi i ultrafiolett lys.
Toksiffjtetstest
To dager gamle QL fibroblastkulturer inneholdende 10 -celler ble behandlet med forskjellige konsentrasjoner av CDM fortynnet i DMSO. Det fortynnede materiale ble tilsatt til karene i 1 ml volum. 48 timer senere ble celletallet og levedyktigheten bestemt. Toksisitetstesten fastslo at 10 3-, 10 4 - og 10 5-doble fortynninger av CDM var sterkt cytotoksiske, da disse nedsatte signifikant antallet og levedyktigheten av levende QL-celler. Selv den 10 -doble fortynning resulterte i celletallnedsettelse selv om dette ikke var signifikant. Det var praktisk talt ingen nedsettelse i celletallet eller levedyktigheten ved 10 7 eller høyere fortynninger, slik at disse fortynninger kan betraktes som ikke-toksiske for QL-celler.
Inhibering av celledeling
Effekten av CDM ble studert på kinetikken for hurtig celledelende, omdannede QL-celler. Ubehandlede celler for-doblet deres antall hver annen dag.
Celledelingen ble sterkt influert av de forskjellige konsentrasjoner av CDM.
Den 10 7-doble fortynning påvirket ikke karakteristikaene for celledelingen, men lengre tid var imidlertid nødvendig for å danne samme antall av celler sammenlignet med kon-trollene. Effekten av den 10^-doble fortynning er inter-essant. Celledelingen startet langsommere, men dens intensitet var konstant inntil den 6. dag. Fra dette tidspunkt øket mengden av delinger, og på den 8. dag var den nær verdien for den førstnevnte fortynning. Effekten av den 10 5-doble fortynning var motsatt. Først fant det sted en langsom celledeling, men denne stoppet på dag 4, og fra denne dag avtok gradvis celletallet. Den 10 4-doble fortynning resulterte i denne effekt allerede på den andre dag av behand-lingen.
Intensitet av DNA- syntese
Intensiteten av DNA-syntesen ble målt ved innarbeidelse av et radioaktivt nucleosid-thymidin i celledelende, behandlede og ubehandlede celler. Dag for dag ble det funnet økende innarbeidelse i ubehandlede celler. Graden av økning ble redusert på dagene 5 og 6. Ved 10 7-dobbel fortynning ble det observert en variabel grad avøkning og reduksjon av thymidin-innarbeidelse, ikke desto mindre utviste den frem-deles en totalt langsom økning. 10 fortynning nedsatte moderat intensiteten av DNA-syntese av QL-celler mens 10 5-dobbel fortynning fremkalte en meget tydelig reduksjon.
Omvendt transcriptase- bestemmelse
Foruten å studere effekten av CDMpå intensiteten av DNA-syntese og celledeling var det ønskelig å studere inn-flytelsen av forbindelsen på formeringen av tumorvirus produsert av QL-celler. På de angitte dager ble prøver tatt fra dyrkningsmedia, og omvendt transcriptase-enzymaktivitet, som er karakteristisk for tumorvirus, ble bestemt. 10 7-dobbel fortynning av CDM nedsatte enzymaktiviteten som er proporsjonal med viruskonsentrasjon sammenlignet med ubehandlede celler, men verdiene utviste en økende tendens i funksjon av tiden.
Ved 10 -dobbel fortynning var det en viss begynnelses-økning, men denne avtok på dag 6 (3. måling), og målingene fastslo en sterkt nedsatt viruskonsentrasjon. 10 5-fortynning inhiberte fullstendig virusformering, og på den 6. og 8. dag var det ingen påvisbar enzymaktivitet.
Forandring av cytoskjelett- actinfilamenter
Skjelettet av friske celler er cytoskjelettet. Dette er et komplekst nettverk av proteinfilamenter i cytoplasmaet. Hovedbestanddelene er actinfilamenter. Nærvær og forandring av disse ble undersøkt i normale, virusomdannede og CDM-behandlede fibroblastere.
I normale fibroblastere danner disse sterke, organis-erte bunter, og disse actinbunter kan observeres over hele cytoplasmaet. Celler omdannet av ONCORNA-virus, viser et helt .forskjellig morfologisk utseende. I disse celler blir actinfilamentene fibrilløse, de kan danne knuter, de er an-ordnet irregulært uten noe system og kan være tilstede eller fraværende i hvilke som helst deler av cytoplasmaet.
Etter CDM-behandling hadde cellene igjen et distinkt morfologisk utseende og hadde utvekster. De tidligere brutte, utfelte actinpartikler ble organisert i filamenter selv om orienteringen av filamentene ikke var så uttrykt som hva som finnes i normale celler. Med det formål å foreta en mer fullstendig demonstrasjon ble actinfilamentene av cytoskjelettet beiset med rhodamin Istedenfor fluorescein, og hovedsakelig lignende prosesser ble demonstrert..
Den farmakologiske effekt av CDM ble testet på hvite Swiss mus inokulert med tidoble fortynningsserier av Németh-Kellner lymfoma (NKL). Gruppene av mus ble inokulert med fortynningene av NKL- og CDM-materialet samtidig, ved starten av forsøket. Dyrene ble deretter behandlet med CDM under testen i 5 ytterligere tilfeller. Dyrene som tjente som kontrolldyr, ble injisert med fortynninger av NKL-materialet ved starten. Disse dyr ble ellers ikke behandlet.
Den midlere vekt av CDM-behandlede og kontrolldyr ble sammenlignet seks ganger under forsøket. Den midlere vekt av CDM-behandlede dyr på den 16. dag var 8 til 27% mindre enn av kontrollen.
På den 18. dag ble dyrene undersøkt og dissekert. Når det gjelder mus inokulert med ufortynnet NKL (50 millioner celler/dyr), inhiberte CDM ikke tumordannelsen. På grupper
6 5 4
inokulert med 5 x 10 , 5 x 10 og 5 x 10 eller mindre celler, ga CDM en beskyttelse på 20%, 80% og 100%.
Claims (7)
1. Farmasøytisk preparat,
karakterisert ved at det som aktiv bestanddel omfatter én eller flere forbindelser av generell formel (I)
hvori
R er et langkjedet, alifatisk hydrocarbonradikal som kan inneholde én eller flere umettetheter,
R-^ er hydrogen eller et langkjedet? alifatisk acylradikal som kan inneholde én eller flere umettetheter,
X er oxygen og Y er hydrogen, eller
X og Y kan sammen danne et radikal av formel
z er 1 til 5, og
q er 1 til 4.
2. Preparat ifølge krav 1,
karakterisert ved at R er C^g^s mettet eller umettet hydrocarbonradikal, R^ er hydrogen eller C"17-19 mettet eller umettet alifatisk acyl, z er 1 til 4, og q er -2.
3. Preparat ifølge krav 2,
karakterisert ved at R er det alifatiske hydrocarbonradikal av stearinsyre, oljesyre eller linolsyre, og R^ er hydrogen eller stearyl-, oleyl- eller linoleyl-gruppe.
4. Preparat ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 3, karakterisert ved at den aktive bestanddel er en blanding av forbindelsene av generell formel (I).
5. Fremgangsmåte for fremstilling av farmasøytiske anti-tumorpreparater, karakterisert ved at én eller flere av forbindelsene av generell formel (I) ifølge krav 1 blandes med minst én fysiologisk akseptabel bærer.
6. Fremgangsmåte ifølge krav 5, karakterisert ved at en blanding av minst to av forbindelsene av generell formel I, hvori R er hydro-carbonradikalet av oljesyre eller linolsyre, R^ er hydrogen, oleyl eller linoleyl, z er 1 til 4 og q er 2, X er oxygen og Y er hydrogen, eller danner sammen et radikal av formel =N-CH2 -CH2 _a blandes med minst én fysiologisk akseptabel bærer.
7. Anvendelse av forbindelser av formel (I) ifølge krav 1 ved behandling av tumorsykdommer og for regenerering av tumorceller og vev.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU834348A HU200093B (en) | 1983-12-20 | 1983-12-20 | Process for production of medical compositions against tumour |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO853241L true NO853241L (no) | 1985-08-16 |
Family
ID=10967718
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO853241A NO853241L (no) | 1983-12-20 | 1985-08-16 | Farmasoeytiske antitumorpreparater og fremgngsmaate for fremstilling av disse |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5068240A (no) |
| EP (1) | EP0165960B1 (no) |
| JP (1) | JPS61500729A (no) |
| KR (1) | KR850700108A (no) |
| AU (1) | AU574754B2 (no) |
| BR (1) | BR8407235A (no) |
| CA (1) | CA1255231A (no) |
| DE (1) | DE3477881D1 (no) |
| DK (1) | DK168530B1 (no) |
| EG (1) | EG17013A (no) |
| ES (1) | ES8604490A1 (no) |
| FI (1) | FI853199A0 (no) |
| GR (1) | GR82477B (no) |
| HU (1) | HU200093B (no) |
| IL (1) | IL73825A0 (no) |
| IN (1) | IN160438B (no) |
| IT (1) | IT1177485B (no) |
| MA (1) | MA20305A1 (no) |
| NO (1) | NO853241L (no) |
| NZ (1) | NZ210558A (no) |
| PT (1) | PT79698B (no) |
| WO (1) | WO1985002769A1 (no) |
| ZA (1) | ZA849897B (no) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6646149B1 (en) | 1997-07-15 | 2003-11-11 | Nicolaas M. J. Vermeulin | Polyamine analogues as therapeutic and diagnostic agents |
| US7208528B1 (en) | 1997-07-15 | 2007-04-24 | Mediquest Therapeutics, Inc. | Polyamine analogues as therapeutic and diagnostic agents |
| US6172261B1 (en) * | 1997-07-15 | 2001-01-09 | Oridigm Corporation | Polyamine analogues as therapeutic and diagnostic agents |
| USRE43327E1 (en) | 2001-01-08 | 2012-04-24 | Aminex Therapeutics, Inc. | Hydrophobic polyamine analogs and methods for their use |
| GB0425556D0 (en) * | 2004-11-19 | 2004-12-22 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
| HUP0900271A2 (hu) * | 2009-04-30 | 2010-11-29 | Adam Kovacs | Levegõszûrõ betét védõmaszkhoz, illetve légkezelõ berendezésekhez széles hatásspektrumú gyógyászati kezelési és prevenciós eljárásokban történõ alkalmazásra |
| US9220779B2 (en) | 2010-12-30 | 2015-12-29 | Samyang Biopharmaceuticals Corporation | Carrier for negatively charged drugs comprising a cationic lipid and a preparation method thereof |
| RU2487122C1 (ru) * | 2012-05-24 | 2013-07-10 | Общество с ограниченной ответственностью Научно-производственное объединение "НИИПАВ" | Способ получения алкилимидазолина |
| HUE052620T2 (hu) | 2016-03-25 | 2021-05-28 | Aminex Therapeutics Inc | Biológiailag hozzáférhetõ poliaminok |
| CA3193185A1 (en) | 2020-09-30 | 2022-04-07 | Mark R. Burns | Combination drug substance of polyamine transport inhibitor and dfmo |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR1202M (fr) * | 1960-05-09 | 1962-03-26 | American Cyanamid Co | Compositions d'amides. |
| US3085940A (en) * | 1960-05-09 | 1963-04-16 | American Cyanamid Co | Nu, nu'-methylene-bis-amides for the suppression of tumors |
-
1983
- 1983-12-20 HU HU834348A patent/HU200093B/hu not_active IP Right Cessation
-
1984
- 1984-12-14 IL IL73825A patent/IL73825A0/xx unknown
- 1984-12-14 NZ NZ210558A patent/NZ210558A/en unknown
- 1984-12-17 GR GR82477A patent/GR82477B/el unknown
- 1984-12-18 PT PT79698A patent/PT79698B/pt not_active IP Right Cessation
- 1984-12-18 DE DE8585900164T patent/DE3477881D1/de not_active Expired
- 1984-12-18 BR BR8407235A patent/BR8407235A/pt unknown
- 1984-12-18 EP EP85900164A patent/EP0165960B1/en not_active Expired
- 1984-12-18 WO PCT/HU1984/000062 patent/WO1985002769A1/en active IP Right Grant
- 1984-12-18 US US07/533,943 patent/US5068240A/en not_active Expired - Fee Related
- 1984-12-18 JP JP60500050A patent/JPS61500729A/ja active Pending
- 1984-12-18 KR KR1019850700171A patent/KR850700108A/ko not_active Application Discontinuation
- 1984-12-18 AU AU37801/85A patent/AU574754B2/en not_active Ceased
- 1984-12-19 CA CA000470495A patent/CA1255231A/en not_active Expired
- 1984-12-19 ZA ZA849897A patent/ZA849897B/xx unknown
- 1984-12-19 ES ES538852A patent/ES8604490A1/es not_active Expired
- 1984-12-19 MA MA20529A patent/MA20305A1/fr unknown
- 1984-12-20 IT IT24159/84A patent/IT1177485B/it active
- 1984-12-23 EG EG804/84A patent/EG17013A/xx active
- 1984-12-27 IN IN1042/MAS/84A patent/IN160438B/en unknown
-
1985
- 1985-07-19 DK DK329985A patent/DK168530B1/da not_active IP Right Cessation
- 1985-08-16 NO NO853241A patent/NO853241L/no unknown
- 1985-08-20 FI FI853199A patent/FI853199A0/fi not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES8604490A1 (es) | 1986-02-01 |
| IT8424159A0 (it) | 1984-12-20 |
| DE3477881D1 (en) | 1989-06-01 |
| KR850700108A (ko) | 1985-10-25 |
| NZ210558A (en) | 1988-04-29 |
| HU200093B (en) | 1990-04-28 |
| GR82477B (en) | 1985-04-11 |
| FI853199L (fi) | 1985-08-20 |
| AU3780185A (en) | 1985-07-12 |
| PT79698A (en) | 1985-01-01 |
| PT79698B (en) | 1987-01-15 |
| DK329985A (da) | 1985-07-19 |
| EP0165960A1 (en) | 1986-01-02 |
| HUT39602A (en) | 1986-10-29 |
| DK329985D0 (da) | 1985-07-19 |
| AU574754B2 (en) | 1988-07-14 |
| IT1177485B (it) | 1987-08-26 |
| ES538852A0 (es) | 1986-02-01 |
| WO1985002769A1 (en) | 1985-07-04 |
| JPS61500729A (ja) | 1986-04-17 |
| IL73825A0 (en) | 1985-03-31 |
| IN160438B (no) | 1987-07-11 |
| DK168530B1 (da) | 1994-04-18 |
| CA1255231A (en) | 1989-06-06 |
| EP0165960B1 (en) | 1989-04-26 |
| MA20305A1 (fr) | 1985-07-01 |
| US5068240A (en) | 1991-11-26 |
| BR8407235A (pt) | 1985-11-26 |
| EG17013A (en) | 1993-07-30 |
| ZA849897B (en) | 1985-08-28 |
| FI853199A0 (fi) | 1985-08-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0196415B1 (en) | Trichostatins a and c as antitumour drugs | |
| Awad et al. | Comparative toxicology of trypan blue, brilliant blue G, and their combination together with polyethylene glycol on human pigment epithelial cells | |
| US20080076772A1 (en) | Anti-Inflammatory Agents | |
| NO853241L (no) | Farmasoeytiske antitumorpreparater og fremgngsmaate for fremstilling av disse | |
| Cobb et al. | Effect of Actinomycin D on Tissue Cul-tures of Normal and Neoplastic Cells 1, 2, 3 | |
| Richardson et al. | Action of polylysine on some ascites tumors in mice. | |
| KR920002935B1 (ko) | 맥관 형성 저해제 | |
| Chu et al. | Differential characteristics of two newly established human breast carcinoma cell lines | |
| Bremerskov et al. | DNA synthesis during the life cycle of L cells: Morphological, histochemical and biochemical investigations with arabinosylcytosine and thioarabinosylcytosine | |
| Zirvi et al. | Correlation of drug sensitivity on human colon adenocarcinoma cells grown in soft agar and in athymic mice | |
| EP0179127B1 (en) | Leukoregulin, an antitumor lymphokine, and its therapeutic uses | |
| Leiter et al. | Screening Data from the Cancer Chemotherapy National Service Center Screening Laboratories. XVI | |
| CN1981749B (zh) | β-榄香烯用于抑制脑血管内皮细胞的用途 | |
| JPS59222417A (ja) | Ｎ，Ｎ−ジエチル−５−メチル−２Ｈ−１−ベンゾチオピラノ−〔４，３，２−ｃｄ〕−インダゾ−ル−２−エタナミン組成物 | |
| Ohya | Studies on the effect of the tissue substance" cornin" on transplantable malignant tumors in mice | |
| JPH01117881A (ja) | 抗腫瘍性およびウイルス性アルカロイド | |
| Ozols et al. | Direct cloning of human ovarian cancer in soft agar: clinical limitations and pharmacologic applications | |
| CN111729074B (zh) | 多肽rl25在制备抗肿瘤药物中的应用 | |
| Blumenfeld et al. | A chemotactic inhibitor produced by blast cells and present in the serum of a patient with acute lymphoblastic leukemia | |
| Khan | Acute myeloid leukemia with two philadelphia chromosomes in forty-six stemline: Remarks on the karyotypic analysis and chemotherapy | |
| JPH06501024A (ja) | 皮膚腫瘍形成を予防し、存在する腫瘍の後退の原因になるための医薬組成物と方法 | |
| Hug et al. | Chemosensitivities of human clonogenic breast tumor cells | |
| Wierda et al. | Partial characterization of bone marrow hemopoiesis in mice after cisplatin administration | |
| Joshi et al. | Modified Combination Chemotherapy of Leukemia: An Attempt to Overcome Drug Resistance | |
| CN116942680A (zh) | 一种治疗耐药的非小细胞肺癌的药物组合物 |