CN111729074B - 多肽rl25在制备抗肿瘤药物中的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明属于多肽药物领域，公开了多肽RL25在制备抗肿瘤药物中的应用，所述多肽RL25的氨基酸序列为：RLNRLFRKIRQVIRKFEKGIKEKSK。所述抗肿瘤药物为促肿瘤细胞凋亡药物。本发明所述多肽RL25对正常细胞的毒性小，安全性高；且对包括结直肠癌、卵巢癌和乳腺癌在内的多种肿瘤细胞具备良好的抑制和杀伤效果。

Description

多肽RL25在制备抗肿瘤药物中的应用
技术领域
本发明属于多肽药物领域，尤其涉及多肽RL25在制备抗肿瘤药物中的应用。
背景技术
抗癌肽(ACPs)是由10-60个氨基酸组成的一系列肽链，其两亲的结构通常由阳离子面和疏水面组成，这对于促进肽与靶细胞的相互作用是必需的。ACPs可抑制肿瘤细胞的增殖或迁移，或抑制肿瘤血栓的形成，同时不容易引起肿瘤细胞的耐药性，上述优点使得ACPs成为最有前途的抗癌候选药物。与一般抗癌药物相比，ACPs不仅具有更为高效的抗肿瘤活性，且对正常细胞的毒副作用较低，也不易产生耐药性。当然，并不是所有的ACPs都能作为抗癌药物进行研究，大多数的ACPs会存在以下缺点，例如半衰期短、易被蛋白酶水解、毒性较强，靶向性较差等，不能满足对理想抗癌肽的需求。
因此，还需要针对不同类型的肿瘤，继续研发新的抗肿瘤效果好，且对正常细胞毒性低的抗癌肽。
发明内容
本发明旨在至少解决上述现有技术中存在的技术问题之一。为此本发明提出一种多肽RL25在制备抗肿瘤药物中的应用，所述多肽RL25对正常细胞的毒性较小，但对结直肠癌、卵巢癌和乳腺癌等肿瘤细胞具有良好的杀伤效果。
多肽RL25及其在药学上可接受的盐在制备抗肿瘤药物中的应用，所述多肽RL25的氨基酸序列为：RLNRLFRKIRQVIRKFEKGIKEKSK。所述多肽RL25(所述多肽RL25的命名属于本领域的常规命名方法，R和L是短肽前两个氨基酸的缩写，25是氨基酸数)含有25个氨基酸残基，相对分子量大小为3171.88，疏水性为-0.50，亲水性为0.97，净电荷为16。
所述多肽RL25为申请人自主研发和设计的多肽链，可通过常规的化学合成法进行合成，具有合成方便，迅速的特点。所述多肽RL25是以抗菌肽SE37(其氨基酸序列为：SETRPVLNRLFDKIRQVIRKFEKGIKEKSKRFFDGLL)为模板，通过氨基酸替换和去掉部分氨基酸残基所得到的突变体，最初的试验仅发现多肽RL25具有较好的抑菌性能。但通过进一步的研究发现，抗菌肽SE37和RL25均能产生一定的抗肿瘤效应。其中SE37对多种肿瘤和正常细胞的毒性均较大，其安全性和成药性有待进一步提高；而多肽RL25对正常细胞的毒性轻微，同时对多种肿瘤细胞产生良好的杀伤效果，可作为药物活性成分以制备抗肿瘤药物，使得多肽RL25能获得更具价值的应用。
优选的，所述多肽RL25在药学上可接受的盐包括乙酸盐或柠檬酸盐。为了提高多肽药物的稳定性或溶解性，因此可将多肽RL25制为乙酸盐或柠檬酸盐的形式。
优选的，所述抗肿瘤药物为促肿瘤细胞凋亡药物。实验表明，多肽RL25可通过促进肿瘤细胞的凋亡以实现抗肿瘤的作用。
优选的，所述肿瘤为结直肠癌、卵巢癌或乳腺癌中的至少一种。
更优选的，所述肿瘤为结直肠癌。
一种抗肿瘤药物，包括多肽RL25和/或其在药学上可接受的盐，以及药学上可接受的辅料。
优选的，所述药学上可接受的辅料为溶剂、润湿剂、乳化剂、增稠剂、赋形剂、悬浮剂、崩解剂、填充剂、润滑剂或稀释剂中的至少一种。
优选的，其剂型为片剂、注射剂、喷雾剂、冻干粉针剂、胶囊或包衣药丸。
更优选的，所述药物组合物为注射剂时，所述注射剂中多肽RL25的质量浓度为1-20mg/mL。由于所述多肽RL25属于多肽药物，易被降解和较难穿越肠黏膜，口服可能会降低其药效，因而将多肽RL25制备为注射剂的形式，更有助于药物成分的吸收利用。
相对于现有技术，本发明的有益效果如下：
(1)本发明所述多肽RL25对正常细胞的毒性小，安全性高。
(2)本发明所述多肽RL25对包括结直肠癌、卵巢癌和乳腺癌在内的多种肿瘤细胞具备良好的抑制和杀伤效果，可用于制备相应的抗肿瘤药物。
附图说明
图1表示SE37对HCT-8细胞凋亡的影响；
图2表示RL25对HCT-8细胞凋亡的影响；
图3表示SE37对HCT-8细胞线粒体膜电位的影响；
图4表示RL25对HCT-8细胞线粒体膜电位的影响；
图5表示SE37对HCT-8细胞内ROS的影响；
图6表示RL25对HCT-8细胞内ROS的影响。
具体实施方式
为了让本领域技术人员更加清楚明白本发明所述技术方案，现列举以下实施例进行说明。需要指出的是，以下实施例对本发明要求的保护范围不构成限制作用。
以下实施例中所用的原料、试剂或装置如无特殊说明，均可从常规商业途径得到，或者可以通过现有已知方法得到。
主要材料和仪器
多肽的合成：实验中所用多肽RL25和多肽SE37由上海淘普生物科技有限公司合成，合成方法为化学固相合成法，纯度均在95％以上。
HCT-8(人结直肠腺癌细胞)、SKVO3(卵巢癌细胞)、MCF-7(乳腺癌细胞)和HK2(人肾小管上皮细胞)细胞株均从中科院上海细胞库中购买，所需实验材料为：RPMI-1640基础培养基；DMEM基础培养基；F12培养基；胎牛血清；氨苄青霉素和链霉菌素；DMSO；Annexin v-FITC双染试剂盒；低分子量蛋白Maker；胰蛋白酶；PBS；MTT；高效RIPA组织/细胞裂解液；阳性多肽药物LL37；PMSF；蛋白定量(BCA)测试试剂盒；活性氧检测试剂盒；线粒体膜电位检测试剂盒(JC-1)；DEPC水；Trizol；丙三醇；氯仿。
实施例1：
一种多肽RL25，其氨基酸序列为：RLNRLFRKIRQVIRKFEKGIKEKSK，可应用于制备抗肿瘤药物。
实施例2：MTT法检测RL25对肿瘤细胞和正常细胞增殖的影响
细胞复苏：将HCT-8、SKVO3、MCF-7和HK2细胞株冻存管于液氮罐中取出，并放置于37℃水浴锅摇晃至融解。将融化后的细胞株于无菌超净台中分别吸出至15mL规格的无菌离心管中，1000r/min离心5min，去上清；在HCT-8和MCF-7中分别加入5mL新鲜的RPMI-1640完全培养基；在HK2中加入DMEM/F12(1:1)完全培养基。最后分别转移至规格为25cm2的无菌培养瓶，于5％CO2、37℃条件下培养。
细胞传代：用显微镜观察细胞，细胞形态正常，且生长密度达到90％左右时进行细胞传代。首先把含细胞的培养瓶取出放入超净台中，吸出原培养基，用PBS缓冲液洗涤细胞2次，吸净PBS后加入600μL胰酶，使其能完全覆盖培养瓶瓶底，拧紧瓶盖后置于37℃培养箱中进行消化。消化完毕后用新鲜的完全培养基沿瓶壁吹下细胞，接着把细胞悬液吸至15mL无菌离心管中以1000r/min条件离心5min，去除上清，加入新鲜完全培养基重悬细胞并以1:3的比例进行细胞传代。
细胞冻存：按上述细胞传代的过程离心去除上清后，加入冻存液(基础培养基:胎牛血清:DMSO＝5:4:1)重悬细胞，并将其悬液分别加入到1.5mL的细胞冻存管中(每管细胞悬液中大约为1×106个细胞)，做好标记后进行梯度降温法冻存。
当细胞密度达到80％左右，对HCT-8、SKVO3、MCF-7和HK2细胞用胰蛋白酶消化离心后进行细胞悬液制备，使其浓度为5×104个/mL，再按每孔100μL的体系分别加入到96孔板。以37℃，5％CO2培养箱中培养24h。
培养24h后，沿孔壁吸出原培养液，然后往不同细胞株实验组加入100μL以基础培养基配置的SE37药物溶液以及RL25药物溶液，浓度分别为1μM、2μM、4μM、6μM、8μM和10μM，每浓度设置3个复孔，空白对照组为100μL的基础培养基，阴性对照设置为不加药孔，阳性对照组设置为多肽LL37(LL37是hCAP-18蛋白中含有37个氨基酸的C端，除具有抗菌作用外，还具有良好的抗肿瘤效应，但缺点是对正常细胞的毒性较大)对照孔。于37℃，5％CO2培养箱中继续培养24h。
将MTT原液和基础培养基按1:4的比例来配置MTT工作液。药物作用24h后，吸净孔中的培养液，每孔加入100μL MTT工作液，于37℃，5％CO2培养箱中避光孵育4h。孵育结束后吸净MTT工作液上清，每孔加入150μL的DMSO，震荡5min后于490nm波长下检测每孔的吸光度值。计算其细胞存活率，公式为：细胞存活率(％)＝(A实验组–A空白对照)/(A阴性对照-A空白对照)×100％，并用SPSS 21.0分析软件计算出半数致死率(IC50)；治疗指数＝IC50(HK2)/IC50(肿瘤细胞)。
本实验中通过采用MTT法检测杀伤效果，探究RL25对3种肿瘤细胞和正常细胞HK2生长增殖的影响，实验结果如表1和表2所示：
表1：RL25对4种细胞的IC50值(单位：μM)
Figure BDA0002519865860000051
注:与HK2相比，**表示P＜0.01，*表示P＜0.05
表2：RL25对3种肿瘤细胞的治疗指数
Figure BDA0002519865860000052
如表1所示，阳性药物LL37和SE37这两种药物对上述3种肿瘤细胞的抑制效果均表现较好，但对HK2的毒副作用也很明显；而RL25对3种肿瘤细胞具有很好的抑制效果，与阳性药物LL37对肿瘤细胞的抑制效果相近或更好；但与阳性药物LL37相比，RL25对正常细胞的毒性明显更小，安全性更好。如表2所示，RL25对表中3种肿瘤细胞的治疗指数较高，且均高于SE37的治疗指数。结合表1和表2，可表明RL25对肿瘤细胞(结直肠癌、乳腺癌和卵巢癌)的生长抑制效果好，对正常细胞的毒性小，因而具有用于制备抗肿瘤药物的突出潜力。
实施例3：RL25对HCT-8细胞凋亡的影响
以实施例2中RL25对肿瘤细胞治疗指数较高的HCT-8为例，探究多肽RL25对HCT-8细胞凋亡的影响。
收集对数生长期的HCT-8细胞，分别配置细胞悬液按每孔5×105个细胞加入到6孔板中，于37℃，5％CO2培养箱中培养24h。
弃去原培养基，分别加入以新鲜基础培养基配置的SE37和RL25药物溶液，浓度分别为3μM、6μM和1μM、2μM、4μM，并设置空白对照组(Control组)，于37℃，5％CO2培养箱中继续培养24h。
药物作用24h后，收集孔中培养基于离心管中，然后每孔加入200μL无EDTA的胰蛋白酶消化贴壁细胞，用新鲜培养基轻柔吹打细胞并将其转移至无菌离心管中，1000r/min离心5min，收集沉淀。然后再用冷的PBS对沉淀洗涤两次，1000r/min离心5min，弃上清。然后加入1mL 1×的Binding Buffer重悬细胞，300g离心10min，弃上清。再用1mL 1×的BindingBuffer重悬细胞，使细胞密度达到1×106个/mL。加入5μL Annexin V-FITC，室温和避光条件下，轻轻地混匀10min。再加入5μL PI，室温和避光条件下，孵育5min。通过流式细胞仪进行检测。
如图1所示，在检测浓度范围内(0-6μM)，与空白对照组(Control组)相比，经SE37处理24h的HCT-8细胞的平均凋亡率分别达到了27.39％和36.28％，出现明显的早期细胞凋亡(P＜0.01)，且呈一定的浓度依赖性，这表明SE37可引起HCT-8细胞产生凋亡。
如图2所示，与空白对照组(Control组)相比，经RL25处理后的HCT-8早期凋亡细胞的数目逐渐增加，随着药物浓度的提高，平均凋亡率分别为29.56％、37.44％和55.15％。可见RL25引起了HCT-8细胞明显的凋亡(P＜0.01)，并且呈现出了明显的浓度依赖性，表明RL25对HCT-8细胞可以通过凋亡作用促使其受到抑制。同时浓度为4μM的RL25对HCT-8细胞产生的杀伤效果便强于浓度为6μM的SE37，再一次证实了RL25对HCT-8细胞的生长具有显著的抑制作用。
实施例4：RL25对HCT-8细胞线粒体膜电位的影响
配置细胞悬液和加药处理同实施例3，RL25和SE37的给药浓度均为0μM(Control组，即空白对照组)、1μM、2μM、4μM。
药物处理24h后，吸净培养液于离心管中，PBS洗涤2次，每孔用不含EDTA的胰蛋白酶消化细胞，用新鲜培养基吹打混匀后转移至离心管中，1000r/min离心5min，弃上清。
继续加入0.5mL新鲜培养基重悬细胞，再分别加入0.5mL JC-1染色工作液，颠倒数次混匀，细胞培养箱中37℃孵育20min。
在孵育期间，按照每1mL JC-1染色缓冲液(5×)加入4mL蒸馏水的比例，配置适量的JC-1染色缓冲液(1×)，并放置冰浴。
37℃孵育结束后，600g和4℃离心3min，收集沉淀，弃上清。
再用JC-1染色缓冲液(1×)洗涤两次：加入1mL JC-1染色缓冲液(1×)重悬细胞。600g，4℃离心3min，收集沉淀，弃上清。再次加入1mL JC-1染色缓冲液(1×)重悬细胞。600g，4℃离心3min，收集沉淀，弃上清。再用1mL JC-1染色缓冲液(1×)重悬细胞后，使用流式细胞仪进行检测。
如图3所示，在检测浓度范围内(0-4μM)，经SE37处理后的HCT-8细胞通过流式细胞仪时，表现出FL1通道收集到的荧光增多，FL2通道收集到的荧光减少。与空白对照组(Control组)相比，随着SE37浓度的增加，HCT-8细胞线粒体膜电位发生明显降低(P＜0.01)，但在浓度为4μM时，FL1通道检测的荧光信号与2μM时相比并未明显增加，这可能是在SE37药物浓度较高时，细胞的死亡通过其他机制而非凋亡作用来发生。
如图4所示，在检测浓度范围内(0-4μM)，与空白对照组(Control组)相比，随着RL25浓度的增加，HCT-8细胞线粒体膜电位逐渐降低(P＜0.01)。表明在检测浓度范围内，RL25对HCT-8细胞可以通过线粒体膜电位降低导致细胞发生凋亡。
实施例5：RL25对HCT-8细胞内ROS(活性氧)的影响
配置细胞悬液和加药处理步骤与实施例3相同。SE37和RL25药物溶液，浓度分别为1μM、2μM、4μM、8μM和1μM、2μM、4μM，并设置空白对照组(Control组，药物浓度为0μM)。经药物处理24h后，吸净培养液于离心管中，PBS洗涤2次，每孔用不含EDTA的胰蛋白酶消化细胞，用新鲜培养基吹打混匀后转移至离心管中，1000r/min离心5min，弃上清。按照1:1000的比例用无血清培养基稀释DCFH-DA(活性氧荧光探针)，使终浓度为10μM。
收集HCT-8细胞之后，加入1mL稀释好的DCFH-DA重悬，细胞培养箱中37℃孵育20min。孵育完成后用无血清的培养基洗涤离心3次，以充分去除未进入细胞内的DCFH-DA。适量PBS重悬后上流式细胞仪检测。
如图5所示，在检测浓度范围内(0-8μM)，经SE37处理的HCT-8细胞内的ROS含量先升高后降低，当SE37浓度为2μM时达到峰值，平均荧光强度为3127.753±96.501。与空白对照组(Control组)相比，荧光强度呈先增加后降低的趋势(P＜0.01)，在浓度达到8μM时，ROS含量与空白对照组(Control组)相比已无明显变化(P＞0.05)，初步表明，在0-4μM浓度范围内，SE37可以通过增加HCT-8细胞内ROS的含量来发挥凋亡作用，但达到一定浓度后，HCT-8的死亡可能与ROS含量无密切相关性。
如图6所示，在检测浓度范围内(0-4μM)，经RL25处理后的HCT-8细胞内的ROS含量先升高后降低，当RL25浓度为1μM时达到峰值，平均荧光强度为4670±91.804，与空白对照组(Control组)相比出现明显的增加(P＜0.01)。在浓度为4μM时，与对照组相比，ROS含量无明显差异(P＞0.05)。初步认为，在0-2μM范围内，RL25通过增加HCT-8细胞内的ROS含量来促使凋亡发生；浓度达到4μM时，HCT-8的死亡不与ROS的含量直接相关。
实施例6
一种抗肿瘤药物，其剂型为片剂，按质量份数计，包括以下原料：多肽RL25的乙酸盐10份，玉米淀粉60份，硬脂酸镁5份，水6份。其中玉米淀粉为填充剂，硬脂酸镁为润滑剂，水为润湿剂。
实施例7
一种抗肿瘤药物，其剂型为注射剂，包括质量浓度为10mg/mL的多肽RL25以及作为溶剂的0.9％氯化钠溶液。

Claims (3)

1.多肽RL25及其在药学上可接受的盐在制备抗肿瘤药物中的应用，其特征在于，所述多肽RL25的氨基酸序列为：RLNRLFRKIRQVIRKFEKGIKEKSK；所述肿瘤为结直肠癌、卵巢癌或乳腺癌中的至少一种。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述多肽RL25在药学上可接受的盐包括乙酸盐或柠檬酸盐。
3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述抗肿瘤药物为促肿瘤细胞凋亡药物。
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