CN114907438A - 一种羽扇豆醇偶联三苯基膦衍生物及其制备和应用 - Google Patents

一种羽扇豆醇偶联三苯基膦衍生物及其制备和应用 Download PDF

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宋旭
卜明
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Abstract

本发明公开了一种羽扇豆醇偶联三苯基膦衍生物及其制备和应用，属于医药技术领域。该羽扇豆醇偶联三苯基膦衍生物的结构为：
Figure DDA0003633854790000011
其中，n＝1，2，3，4。本发明以羽扇豆醇为原料，先通过酯化反应以其C‑3位羟基为连接点引入含溴原子的脂肪直链，合成中间体化合物；然后中间体化合物与三苯基膦进行成盐反应，得到目标产物。本发明羽扇豆醇偶联三苯基膦衍生物对人肝癌HepG‑2、人肺癌A549和人乳腺癌MCF‑7、MDA‑MB‑231细胞的生长具有良好的生物活性，具有被开发为抗肿瘤新药的潜力。

Description

一种羽扇豆醇偶联三苯基膦衍生物及其制备和应用
技术领域
本发明涉及医药技术领域，特别是涉及一种羽扇豆醇偶联三苯基膦衍生物及其制备和应用。
背景技术
癌症是严重威胁人类生存的一种恶性疾病。近年来随着人口老龄化和环境污染等因素的增加，癌症的发生率和死亡率有加速上升的趋势，已经成为导致人类死亡的一个主要原因。预计到2025年，全球新增癌症病例将达1930万人。因此，癌症的防治面临着严峻的挑战。
化学药物治疗、手术治疗和放射治疗的结合使用是现代肿瘤治疗的主要手段。但化疗药物目前普遍存在着选择性差和毒性大等缺陷。基于肿瘤细胞与正常细胞的差异设计药物，有望实现抗肿瘤药物的选择性。研究发现，肿瘤细胞的线粒体膜电位远大于正常细胞，因此特异性靶向肿瘤细胞的线粒体并调节其功能，从而选择性诱导肿瘤细胞的凋亡，已成为抗肿瘤治疗的重要策略。近年来，以线粒体上特异结合位点为靶点或以线粒体功能结构区域为靶点的小分子化合物，具有较好的抗肿瘤活性。采用电子移位亲脂性阳离子作为线粒体靶向载体，是常用的靶向方法，具有靶向性好，提升抗肿瘤活性高的特点。
天然产物是发现抗肿瘤活性化合物的宝库。羽扇豆醇(Lupeol)是从黑龙江省道地药材狼毒大戟中提取分离并鉴定出的具有显著生物活性的五环三萜类化合物，研究表明，羽扇豆醇是一种有效的抗肿瘤剂，在体外和体内均能显著抑制癌细胞的生长，但是由于羽扇豆醇水溶性差、在胞质中扩散比较慢且选择性低，限制了对其的进一步研究和临床应用。
发明内容
本发明的目的是提供一种羽扇豆醇偶联三苯基膦衍生物及其制备和应用，以解决上述现有技术存在的问题，该羽扇豆醇偶联三苯基膦衍生物相较于羽扇豆醇在增强了抗肿瘤活性的同时，对肿瘤细胞线粒体具有更好的选择性，以及具有更好的水溶性，有利于其体内吸收和发挥抗肿瘤作用，具有作为抗肿瘤药物的潜力。
为实现上述目的，本发明提供了如下方案：
本发明技术方案一：提供一种羽扇豆醇偶联三苯基膦衍生物，具有式(I)所示的结构：
Figure BDA0003633854770000021
其中，n＝1，2，3，4。
本发明合成的该化合物是一类具有亲油和亲水双亲性的阳离子化合物，相较于羽扇豆醇具有改善的水溶性，并且其能够在线粒体跨膜电位的推动下，聚集于细胞线粒体部位。由于肿瘤细胞的线粒体膜电位高于正常细胞，可提供推动力在肿瘤细胞线粒体内选择性的积聚，从而具有线粒体靶向性，该化合物表现出明显抗肿瘤活性。
本发明还探究了结构变化对于抗肿瘤活性的影响，结果发现，式(I)中的A、B、C三部分是实现本发明抗肿瘤效果以及提高抗肿瘤活性的必要结构，并且B部分中n的取值为1-4的整数，尤其通过研究发现，A部分不仅能够带来靶向定位作用，而且当其与B(n为1-4的整数)、C两部分按照本发明式(I)所示结构的方式相连后可维持较好的抑瘤作用。
Figure BDA0003633854770000031
本发明技术方案二：提供上述羽扇豆醇偶联三苯基膦衍生物的制备方法，包括以下步骤：
(1)将羽扇豆醇和溴酸溶解于有机溶剂中，加入催化剂和缩合剂，然后将反应体系在室温下反应，得到羽扇豆醇-3-取代溴酸酯衍生物A；
(2)在有机溶剂存在的条件下，将羽扇豆醇-3-取代溴酸酯衍生物A与三苯基膦在80-85℃加热回流反应，得到所述式(I)结构的羽扇豆醇偶联三苯基膦衍生物；
合成路线如下：
Figure BDA0003633854770000041
其中，n＝1，2，3，4。
步骤(1)中反应时间为4-6h，步骤(2)中反应时间为24-48h。
进一步地，所述缩合剂为DCC、DIC和EDCI中的一种或多种；所述催化剂为DMAP、TEA和DIPEA中的一种或多种；步骤(1)中所述有机溶剂为三氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺和二氯甲烷中的一种或多种；步骤(2)中所述有机溶剂为甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、正丁醇和乙腈中的一种或多种。
进一步地，所述羽扇豆醇、溴酸、催化剂和缩合剂的摩尔比为1:1.2-1.8:0.1-0.3:1.5-2.0，优选1:1.5:0.1:1.5；所述羽扇豆醇-3-取代溴酸酯衍生物A与三苯基膦的摩尔比为1:(5-10)。
步骤(1)反应结束后还包括使用柱色谱法进行分离提纯的步骤。
步骤(2)反应结束后还包括将反应体系旋干，用乙醚洗涤所得沉淀物，并在真空中干燥的纯化步骤。
应当知晓，在本发明的披露下，本领域技术人员能够在本发明的基础上进一步优化反应条件，比如在本领域更多的常用的试剂中选择替代溶剂，比如根据本发明公开的物质用量在常规的调整中进一步扩大或缩小比例以获得更高的收率或减少杂质的产生，当然，还应当理解的是，每步反应后，本领域技术人员可选择对产物进行纯化的操作以使得下一步反应更加精准，常规的纯化方法都可以作为选择或者经过常规实验后加以选择。
本发明以羽扇豆醇为原料，先通过酯化反应以其C-3位羟基为连接点引入含溴原子的脂肪直链，合成中间体化合物；然后中间体化合物与三苯基膦进行成盐反应，得到目标产物羽扇豆醇偶联三苯基膦衍生物。
本发明技术方案三：提供一种药物组合物，包含上述羽扇豆醇偶联三苯基膦衍生物。
本发明技术方案四：提供一种药物制剂，包含上述羽扇豆醇偶联三苯基膦衍生物和至少一种药学上可接受的载体或辅料。
本发明所述药物组合物指，包括治疗有效量的规定成分的药物产品，以及直接或间接地由规定量的规定成分的组合产生的任何产品。
本发明的羽扇豆醇偶联三苯基膦衍生物或含有它的药物组合物或药物制剂可以单位剂量形式给药。给药剂型可以是液体剂型、固体剂型。液体剂型可以是真溶液类、胶体类、微粒剂型、乳剂剂型、混旋剂型。其他剂型例如片剂、胶囊、滴丸、气雾剂、丸剂、粉剂、溶液剂、混悬剂、乳剂、颗粒剂、栓剂、冻干粉针剂、包合物等。
本发明的药物组合或药物制剂中还可以含有常用的载体，这些载体包括但不局限于：离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、血清蛋白如人血清蛋白、缓冲物质(如磷酸盐、甘油、山梨酯、山梨酸钾、饱和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物、水、盐)或电解质、硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐、胶态氧化硅、三硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素物质、聚乙二醇、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸酯、蜂蜡、羊毛酯等。载体在药物组合物或药物制剂中的含量可以是1wt％-98wt％，通常大约占到80wt％。为方便起见，防腐剂、缓冲剂等可直接溶于载体中。
所述药学上可接受的辅料，包括但不限于赋形剂，所述赋形剂可以为粘合剂、填充剂、润滑剂、崩解剂、缓冲剂、稳定剂、防腐剂等等。所述辅料指药物组合物或药物制剂中除有效成分之外的成分，其对受试者无毒，且与药物活性成分可稳定共存或采用适当手段后稳定共存。
口服片剂和胶囊可以含有粘合剂，比如糖浆、阿拉伯胶、山梨醇、黄芪胶或聚乙烯吡咯烷酮；可以含有填充剂，比如乳糖、蔗糖、玉米淀粉、磷酸钙、山梨醇、氨基乙酸；可以含有润滑剂，如硬脂酸镁，滑石，聚乙二醇，硅土；可以含有崩解剂，如马铃薯淀粉，或可接受的增润剂，如月桂醇钠硫酸盐。片剂可以用制药学上公知的方法包衣。
口服液可以制成水和油的悬浮液，溶液，乳浊液，糖浆，也可以制成干品，用前补充水或其它合适的媒质。这种液体制剂可以包含常规的添加剂，如悬浮剂、山梨醇、纤维素甲醚、葡萄糖糖浆、凝胶、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、硬脂酸铝凝胶、氢化的食用油脂、乳化剂、如卵磷脂、山梨聚糖单油酸盐、阿拉伯树胶；或非水载体(可能包含可食用油)，如杏仁油、油脂如甘油、乙二醇、或乙醇；防腐剂，如对羟基苯甲酸甲酯或丙酯，山梨酸。如需要可添加调味剂或着色剂。
对于胃肠外投药，液态剂型通常由化合物和一种消毒的载体制成。载体首选水。依照所选载体和药物浓度的不同，化合物既可溶于载体中也可制成悬浮溶液，在制成注射用溶液时先将化合物溶于水中，过滤消毒后装入封口瓶或安瓿中。
本发明技术方案五：提供一种包含靶向线粒体的药物载体的羽扇豆醇偶联三苯基膦衍生物。
本发明的羽扇豆醇衍生物利用了三苯基膦(TPP)的线粒体靶向性，可在线粒体内选择性地积聚，显著提高了羽扇豆醇的抗肿瘤活性。
本发明技术方案六：提供一种递药系统，包含上述羽扇豆醇偶联三苯基膦衍生物或靶向线粒体的药物载体。
本发明的羽扇豆醇偶联三苯基膦衍生物因其良好的对肿瘤细胞线粒体的靶向性，使得其能够作为递药系统或递药系统中的主要成分，可选择地将更多具有活性的药物递送至肿瘤细胞的线粒体内，实现良好的肿瘤治疗作用。
本发明技术方案七：提供上述药物组合物、药物制剂、药物载体或递药系统在制备抗肿瘤药物中的应用。
进一步地，所述肿瘤为人肝癌、人肺癌或人乳腺癌。
具体的，可向受试者施用治疗有效剂量的上述羽扇豆醇偶联三苯基膦衍生物、药物组合物、药物制剂、药物载体或递药系统。所述受试者是指已经是治疗、观察或实验的对象的动物，优选指哺乳动物，最优选指人。所述“治疗有效量”是指包括本发明化合物在内的活性化合物或药剂的量，该量可引起研究者、兽医、医生或其他医疗人员所追求的组织系统、动物或人的生物学或医学响应，这包括减轻或部分减轻受治疗的疾病、综合征、病症或障碍的症状。必须认识到，本发明所述活性成分的最佳给药剂量和间隔是由其性质和诸如给药的形式、路径和部位以及所治疗的特定哺乳动物等外部条件决定的，而这一最佳给药剂量可用常规的技术确定。同时也必须认识到，最佳的疗程，即同时化合物在额定的时间内每日的剂量，可用本领域内公知的方法确定。
本发明公开了以下技术效果：
本发明的羽扇豆醇偶联三苯基膦衍生物能够靶向肿瘤细胞线粒体，与羽扇豆醇相比，对于肿瘤细胞具有更好的抑制活性，具有更好的水溶性和对肿瘤细胞的选择性，能够有效地抑制肝癌细胞、肺癌细胞和乳腺癌细胞，且由于水溶性的改善能够有利于药物的体内吸收和发挥药效，以及对正常细胞的更低的毒性作用，能够大大减少药物的不良反应，本发明的羽扇豆醇偶联三苯基膦衍生物具有被开发为抗肿瘤新药的潜力。
本发明的制备方法使用工业常规试剂及常规生产条件，反应条件温和，步骤简单。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1为本发明实施例4中羽扇豆醇及羽扇豆醇偶联三苯基膦衍生物B4的标准品浓度-峰面积曲线；其中：A为羽扇豆醇标准品浓度-峰面积曲线，B为羽扇豆醇偶联三苯基膦衍生物B4标准品浓度-峰面积曲线；
图2为本发明实施例4中经10μM羽扇豆醇与羽扇豆醇偶联三苯基膦衍生物B4处理16h后的HepG-2细胞线粒体提取物液相图；
图3为本发明实施例4中线粒体内羽扇豆醇与羽扇豆醇偶联三苯基膦衍生物B4浓度柱状图(**P＜0.01vs Control)；
图4为本发明实施例5中空白对照组、羽扇豆醇及不同浓度羽扇豆醇偶联三苯基膦衍生物B4作用24h后的流式细胞仪检测图；
图5为本发明实施例5中空白对照组、羽扇豆醇及不同浓度羽扇豆醇偶联三苯基膦衍生物B4促进肿瘤细胞凋亡的柱状图；
图6为本发明实施例6中空白对照组、羽扇豆醇及不同浓度羽扇豆醇偶联三苯基膦衍生物B4对肿瘤细胞线粒体膜电位水平影响的流式细胞仪检测图；
图7为本发明实施例6中空白对照组、羽扇豆醇及不同浓度羽扇豆醇偶联三苯基膦衍生物B4对肿瘤细胞线粒体膜电位水平的影响；
图8为本发明实施例7中空白对照组、羽扇豆醇及不同浓度羽扇豆醇偶联三苯基膦衍生物B4对肿瘤细胞内ROS含量的影响图。
具体实施方式
现详细说明本发明的多种示例性实施方式，该详细说明不应认为是对本发明的限制，而应理解为是对本发明的某些方面、特性和实施方案的更详细的描述。
应理解本发明中所述的术语仅仅是为描述特别的实施方式，并非用于限制本发明。另外，对于本发明中的数值范围，应理解为还具体公开了该范围的上限和下限之间的每个中间值。在任何陈述值或陈述范围内的中间值以及任何其他陈述值或在所述范围内的中间值之间的每个较小的范围也包括在本发明内。这些较小范围的上限和下限可独立地包括或排除在范围内。
除非另有说明，否则本文使用的所有技术和科学术语具有本发明所述领域的常规技术人员通常理解的相同含义。虽然本发明仅描述了优选的方法和材料，但是在本发明的实施或测试中也可以使用与本文所述相似或等同的任何方法和材料。本说明书中提到的所有文献通过引用并入，用以公开和描述与所述文献相关的方法和/或材料。在与任何并入的文献冲突时，以本说明书的内容为准。
在不背离本发明的范围或精神的情况下，可对本发明说明书的具体实施方式做多种改进和变化，这对本领域技术人员而言是显而易见的。由本发明的说明书得到的其他实施方式对技术人员而言是显而易见的。本发明说明书和实施例仅是示例性的。
关于本文中所使用的“包含”、“包括”、“具有”、“含有”等等，均为开放性的用语，即意指包含但不限于。
实施例1
中间体化合物羽扇豆醇-3-取代溴酸酯衍生物A(A1-A4)的制备：
Figure BDA0003633854770000111
其中，n＝1，2，3，4。
化合物A(A1-A4)的合成方法：
将原料羽扇豆醇(100mg，0.23mmol)和对应结构的溴酸(1.5e.q.)溶解在二氯甲烷中，加入催化剂DMAP(0.1e.q.)和缩合剂DCC(1.5e.q.)，将上述体系置于室温条件下反应4～6小时，直至羽扇豆醇反应完全或结束反应。旋干体系得粗产物，粗产物经硅胶柱色谱法分离提纯，得到中间体羽扇豆醇-3-取代溴酸酯衍生物A1-A4。
Figure BDA0003633854770000112
中间体A1，白色固体；产率77％；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ4.72(s,1H,C＝CH),4.61(s,1H,C＝CH),4.41(s,1H,C3-H),3.70(t,J＝6.8Hz,2H,C3’-H),2.75(t,J＝7.4Hz,2H,C2’-H),2.23(s,1H,C＝C-CH),1.68(s,3H,C＝C-CH3),1.03(s,3H,CH3),0.94(s,3H,CH3),0.85(s,3H,CH3),0.84(d,J＝2.1Hz,6H,CH3),0.79(s,3H,CH3)；13C NMR(150MHz,CDCl3)δ173.3(C1’),151.0(C20),109.3(C29),81.0(C3),55.5(C5),50.4(C9),48.3(C18),48.0(C19),43.0(C14),42.8(C17),40.9(C8),40.0(C22),38.4(C1),38.1(C4),37.8(C13),37.1(C10),35.6(C16),34.2(C7),33.9(C2’),29.9(C21),28.1(C15),27.5(C12),25.2(C2),24.3(C3’),23.7(C23),21.0(C24),19.3(C11),18.2(C30),18.0(C28),16.6(C26),16.2(C6),16.0(C25),14.5(C27).
Figure BDA0003633854770000121
中间体A2，白色固体；产率82％；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ4.68(s,1H,C＝CH),4.57(s,1H,C＝CH),4.47(s,1H,C3-H),3.41(t,J＝6.8Hz,2H,C4’-H),2.37(s,1H,C＝C-CH),2.32(t,J＝7.4Hz,2H,C2’-H),2.19(s,2H,C3’-H),1.68(s,3H,C＝C-CH3),1.47(d,J＝8.7Hz,2H,C4’-H),1.03(s,3H,CH3),1.02-0.97(m,2H),0.94(s,3H,CH3),0.85(s,3H,CH3),0.84(d,J＝2.1Hz,6H,CH3),0.79(s,3H,CH3)；13C NMR(150MHz,CDCl3)δ173.2(C1’),151.4(C20),109.5(C29),81.0(C3),55.4(C5),50.3(C9),48.3(C18),48.0(C19),43.0(C14),42.8(C17),40.9(C8),40.0(C22),38.4(C1),38.0(C4),37.8(C13),37.1(C10),35.6(C16),34.2(C2’),33.8(C7),30.0(C21),28.0(C4’),27.4(C15),27.4(C12),25.1(C2),24.3(C3’),23.7(C23),21.0(C24),19.3(C11),18.2(C30),18.0(C28),16.6(C26),16.2(C6),16.0(C25),14.5(C27).
Figure BDA0003633854770000131
中间体A3，白色固体；产率88％；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ4.69(s,1H,C＝CH),4.56(s,1H,C＝CH),4.40(s,1H,C3-H),3.42(t,J＝6.8Hz,2H,C5’-H),2.35(s,1H,C＝C-CH),2.32(t,J＝7.4Hz,2H,C2’-H),1.85(m,2H,C4’-H),1.75(s,2H,C3’-H),1.68(s,3H,C＝C-CH3),1.03(s,3H,CH3),1.02-0.97(m,2H),0.94(s,3H,CH3),0.85(s,3H,CH3),0.84(d,J＝2.1Hz,6H,CH3),0.79(s,3H,CH3)；13C NMR(150MHz,CDCl3)δ173.4(C1’),151.0(C20),109.3(C29),80.9(C3),55.4(C5),50.3(C9),48.3(C18),48.0(C19),43.0(C14),42.8(C17),40.8(C8),40.0(C22),38.9(C1),38.1(C4),37.8(C13),37.1(C10),35.6(C16),34.3(C7),34.2(C2’),33.5(C5’),29.8(C21),28.0(C4’),27.7(C15),27.4(C12),25.1(C2),24.6(C3’),23.7(C23),21.0(C24),19.3(C11),18.2(C30),18.0(C28),16.6(C26),16.1(C6),16.0(C25),14.5(C27).
Figure BDA0003633854770000132
中间体A4，白色固体；产率97％；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ4.68(s,1H,C＝CH),4.57(s,1H,C＝CH),4.47(s,1H,C3-H),3.40(t,J＝6.8Hz,2H,C6’-H),2.37(s,1H,C＝C-CH),2.32(t,J＝7.4Hz,2H,C2’-H),1.89-1.85(m,2H,C5’-H),1.69(s,2H,C3’-H),1.68(s,3H,C＝C-CH3),1.47(d,J＝8.7Hz,2H,C4’-H),1.03(s,3H,CH3),1.02-0.97(m,2H),0.94(s,3H,CH3),0.85(s,3H,CH3),0.84(d,J＝2.1Hz,6H,CH3),0.79(s,3H,CH3)；13C NMR(151MHz,CDCl3)δ173.3(C1’),151.0(C20),109.4(C29),80.9(C3),55.4(C5),50.3(C9),48.3(C18),48.0(C19),43.0(C14),42.8(C17),40.8(C8),40.0(C22),38.4(C1),38.0(C4),37.8(C13),37.1(C10),35.6(C16),34.5(C7),34.2(C2’),33.5(C6’),32.4(C5’),29.8(C21),28.0(C4’),27.7(C15),27.4(C12),25.1(C2),24.3(C3’),23.7(C23),20.9(C24),19.3(C11),18.2(C30),18.0(C28),16.6(C26),16.2(C6),16.0(C25),14.5(C27).
实施例2
式(I)结构羽扇豆醇偶联三苯基膦衍生物(B1-B4)的制备：
Figure BDA0003633854770000141
羽扇豆醇偶联三苯基膦衍生物B1-B4的合成方法：将实施实例1中得到的中间体A1-A4和三苯基膦(5-10e.q.)共溶于乙腈中，将上述体系加热至80℃反应24～48小时，直至中间体A1-A4反应完全后结束反应。旋干体系得粗产物，粗产物经乙醚洗涤并真空干燥，得纯的目标产物B1-B4。
Figure BDA0003633854770000151
终产物B1，灰白色粉末；产率42％；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.87(dd,J＝12.5,8.4Hz,6H,Ar-H),7.77-7.67(m,9H,Ar-H),4.69(s,1H,C＝CH),4.56(s,1H,C＝CH),4.40(s,1H,C3-H),3.91(s,2H,C3’-H),2.86(s,2H,C2’-H),2.38(s,1H,C19-H),1.68(s,3H,C＝C-CH3),1.02(s,3H,CH3),0.93(s,3H,CH3),0.82(s,3H,CH3),0.80-0.75(m,9H,CH3)；13C NMR(150MHz,CDCl3)δ173.3,151.0,134.0,130.5,118.7,109.3,81.4,55.5,50.4,48.3,48.0,43.0,42.8,40.9,40.0,38.4,38.1,37.8,37.1,35.6,34.2,33.9,29.9,28.1,27.5,25.2,23.8,21.0,19.3,18.2,18.0,16.6,16.2,16.0,14.5.
Figure BDA0003633854770000152
终产物B2，灰白色粉末；产率56％；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.86(m,6H,Ar-H),7.76(t,J＝6.7Hz,3H,Ar-H),7.69(td,J＝7.7,3.3Hz,6H,Ar-H),4.69(s,1H,C＝CH),4.57(s,1H,C＝CH),4.36(s,1H,C3-H),3.83(s,2H,C4’-H),2.39(s,2H,C2’-H),2.02(s,2H,C3’-H),1.69(s,3H,C＝C-CH3),1.02(s,3H,CH3),0.93(s,3H,CH3),0.81(s,3H,CH3),0.79(s,3H,CH3),0.75(s,3H,CH3),0.72(s,3H,CH3)；13C NMR(150MHz,CDCl3)δ173.2,151.4,134.9,133.8,130.4,118.8,109.4,80.8,55.4,50.4,48.3,48.0,43.0,42.8,40.9,40.0,38.4,38.0,37.8,37.1,35.6,34.2,33.8,29.9,28.0,27.4,25.1,23.7,21.0,19.3,18.2,18.0,16.6,16.2,16.0,14.5,10.1.
Figure BDA0003633854770000161
终产物B3，灰白色粉末；产率74％；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.86(s,3H,Ar-H),7.79(s,6H,Ar-H),7.70(s,6H,Ar-H),4.69(s,1H,C＝CH),4.56(s,1H,C＝CH),4.41(s,1H,C3-H),3.87(s,2H,C5’-H),2.40(d,J＝31.7Hz,2H,C2’-H),2.27(d,J＝5.3Hz,2H,C3’-H),1.68(s,3H,C＝C-CH3),1.26(d,J＝6.7Hz,2H,C4’-H),1.03(d,J＝3.9Hz,3H,CH3),0.94(d,J＝7.5Hz,3H,CH3),0.83(d,J＝4.6Hz,3H,CH3),0.79(d,J＝5.2Hz,6H,CH3),0.76(s,3H,CH3)；13C NMR(150MHz,CDCl3)δ173.4,151.0,135.0,133.8,130.5,118.7,109.3,80.9,55.4,50.4,48.3,48.0,43.0,42.8,40.8,40.0,38.9,38.1,37.8,37.1,35.6,34.2,34.1,33.5,29.8,28.0,27.4,25.1,24.6,23.7,20.9,19.3,18.2,18.0,16.6,16.1,16.0,14.6.
Figure BDA0003633854770000171
终产物B4，灰白色粉末；产率78％；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.84(dd,J＝12.7,7.7Hz,6H,Ar-H),7.79-7.76(m,3H,Ar-H),7.70(td,J＝7.6,3.3Hz,6H,Ar-H),4.69(s,1H,C＝CH),4.57(s,1H,C＝CH),4.40(s,1H,C3-H),3.80(s,2H,C6’-H),2.37(s,1H,C19-H),2.23(s,2H,C2’-H),1.91(s,2H,C5’-H),1.70(s,1H,C3’-H),1.68(s,3H,C＝C-CH3),1.48(d,J＝10.6Hz,2H,C4’-H),1.02(s,3H,CH3),0.93(s,3H,CH3),0.87(d,J＝7.1Hz,2H),0.83(s,3H,CH3),0.78(d,J＝4.5Hz,9H,CH3)；13C NMR(150MHz,CDCl3)δ173.4,151.0,134.9,133.7,130.5,118.8,109.4,80.8,55.4,50.3,48.3,48.0,43.0,42.8,40.8,40.0,38.4,38.0,37.8,37.1,35.6,34.2,34.1,32.7,31.9,29.7,28.0,27.4,25.1,24.5,23.7,20.9,19.3,18.2,18.0,16.6,16.2,16.0,14.5.
实施例3羽扇豆醇与羽扇豆醇偶联三苯基膦衍生物抗肿瘤活性对照
1.实验材料
对照药物：羽扇豆醇(简称：LP)，紫杉醇(简称：PTX)；
实验药物：本发明实施例2制备的羽扇豆醇偶联三苯基膦衍生物B1-B4。
细胞培养：人肝癌HepG-2细胞株，中科院上海细胞库；人肺癌A549细胞株，中科院上海细胞库；人乳腺癌MCF-7细胞株，中科院上海细胞库；人乳腺癌MDA-MB-231细胞株，中科院上海细胞库；DMEM培养液，L-15培养液，胎牛血清，含0.25％EDTA胰蛋白酶消化液，MTT(四甲基偶氮唑)，DMSO(二甲基亚砜)，青霉素-链霉素溶液(100×)，PBS(磷酸盐缓冲液)。
仪器：移液器：德国Eppendorf；生物安全柜(苏州安泰空气技术有限公司)；二氧化碳培养箱：美国Thermo Fisher Scientific；全自动酶标分析仪(黑龙江省天力科技开发有限公司)；水浴锅(上海一恒科技有限公司)倒置显微镜：Olympus；离心机：德国Eppendorf。
2.实验方法
对于人肝癌细胞HepG-2：将人肝癌细胞(HepG-2)在含10％胎牛血清，1％青链霉素混合液(100X)的DMEM培养液中，使细胞在含5％CO2，37℃培养箱中培养至铺满皿底(d-60mm培养皿)，吸除培养基，1mL PBS洗一次，加入500μL含EDTA胰酶消化3min，1mL 10％FBS的DMEM培养基终止消化，转移到1.5mL离心管中，1000rpm离心4min，弃上清，取1mL培养基重悬制成细胞悬液。取10μL细胞悬液，用细胞计数板计数。计算公式：细胞数/毫升原细胞悬液＝(四个象限的细胞总数/4)×细胞悬液的稀释倍数×104。取300μL细胞悬液，加入到11mL10％FBS的DMEM培养基中，将细胞接种至96孔板中，每孔100μL，接种浓度为(8-10)×103/ml，5％CO2，37℃培养箱中培养过夜。待细胞贴壁且生长至对数生长期后，加入含有不同浓度化合物的培养基(化合物浓度采用对倍稀释，每一个化合物设置5个浓度，每一浓度设3个平行孔)，同时设立对照组(空白对照组：10％FBS的培养基)，每孔100μL，药物作用时间48h。药物作用时间结束，每孔加入20μL MTT(5mg/mL)，5％CO2，37℃培养箱中培养4h。MTT孵育结束后，吸除孔中含MTT的培养基，每孔加入150μL的DMSO震摇10min充分溶解孔板中的结晶紫沉淀，后使用酶标仪检测在490nm处的吸光度OD值，计算细胞生长抑制率。
对于人肺癌细胞A549、人乳腺癌MCF-7细胞和人乳腺癌MDA-MB-231细胞：操作步骤同人肝癌细胞HepG-2。
化合物对肿瘤细胞的生长抑制率(％)＝(溶剂对照组平均OD值-用药组平均OD值)/对照组平均OD值，然后根据不同药物浓度对细胞的生长抑制率(％)计算药物的IC50。
3.实验结果见表1。
表1：以紫杉醇为阳性对照，对合成的4个目标化合物进行活性测定
Figure BDA0003633854770000191
由表1可以看出：本发明制备的羽扇豆醇偶联三苯基膦衍生物B1-B4与羽扇豆醇相比，对于人肝癌HepG-2细胞、人肺癌细胞A549细胞、人乳腺癌MCF-7和MDA-MB-231细胞具有更显著的抑制活性，与紫杉醇相比具有相当的抑制活性。
实施例4羽扇豆醇与羽扇豆醇偶联三苯基膦衍生物在线粒体内的分布与聚集
为了进一步明确羽扇豆醇偶联三苯基膦衍生物B4对肿瘤细胞的选择性是否与线粒体靶向性有关，采用反向高效液相法(Reversed-phase high performance liquidchromatography，RP-HPLC)进行检测。首先建立标准曲线，即化合物羽扇豆醇LP和羽扇豆醇偶联三苯基膦衍生物B4的浓度和液相色谱面积的关系，然后检测相同浓度和相同时间下LP和羽扇豆醇偶联三苯基膦衍生物B4在HepG-2细胞线粒体内的浓度。
将处于对数生长期的人肝癌HepG-2细胞接种至d-100mm培养皿中。待细胞贴壁且布满皿底后，将羽扇豆醇与羽扇豆醇衍生物稀释到终浓度为10μM。药物作用16h后，收集细胞，用线粒体分离试剂重悬细胞，冰浴提取15min，转移至细胞匀浆器中匀浆30次后，600g，4℃离心10min。小心吸取上清，11000g，4℃离心10min，弃上清，得到线粒体，用PBS重悬后，使用二氯甲烷等体积萃取分离得到下层有机相，挥干后用甲醇复溶，取10μL进高效液相色谱仪分析。
检测结果如图1-3所示，羽扇豆醇偶联三苯基膦衍生物B4在线粒体的聚集量是LP的2.3倍，即羽扇豆醇偶联三苯基膦衍生物B4具有比LP更高的线粒体靶向性。
图1为实施例4中羽扇豆醇及羽扇豆醇偶联三苯基膦衍生物B4的标准品浓度-峰面积曲线；其中，A为羽扇豆醇标准品浓度-峰面积曲线，B为羽扇豆醇偶联三苯基膦衍生物B4标准品浓度-峰面积曲线；
图2为实施例4中经10μM羽扇豆醇与羽扇豆醇偶联三苯基膦衍生物B4处理16h后的HepG-2细胞线粒体提取物液相图；
图3为实施例4中线粒体内羽扇豆醇与羽扇豆醇偶联三苯基膦衍生物B4浓度柱状图；(**P＜0.01vs Control)。
实施例5羽扇豆醇与羽扇豆醇与羽扇豆醇偶联三苯基膦衍生物诱导肿瘤凋亡作用对照
1.实验材料
对照药物：羽扇豆醇(简称：LP)；
实验药物：本发明实施例2制备的羽扇豆醇偶联三苯基膦衍生物B4。
细胞株：人肝癌HepG-2细胞株，中科院上海细胞库；
仪器：美国BD流式细胞仪。
2.实验方法
将处于对数生长期的人肝癌HepG-2细胞接种于六孔板中(接种密度为1×108个/孔)，5％CO2 37℃培养箱中孵育24h至完全贴壁后，更换成含不同浓度羽扇豆醇衍生物及羽扇豆醇的新鲜培养基(羽扇豆醇衍生物B4：2μmol/L、4μmol/L、8μmol/L；羽扇豆醇：8μmol/L)设置空白对照组(10％FBS的培养基)，作用24h。药物作用结束后收集细胞，离心后弃去上清液，PBS清洗两次。吸弃PBS，加入100μL 1×Binding Buffer重悬细胞，加入5μL Annexin V-FITC和10μL PI Staining Solution,轻轻摇匀。避光室温反应10min。加入400μL 1×Binding Buffer混匀后用流式细胞仪检测。
实验结果如图4-5所示，羽扇豆醇偶联三苯基膦衍生物B4作用24h后具有明显诱导细胞凋亡作用，且具有一定浓度依赖性，与羽扇豆醇相比，促进肿瘤细胞凋亡的作用更为显著。
图4为实施例5中空白对照组、羽扇豆醇及不同浓度羽扇豆醇偶联三苯基膦衍生物B4作用24h后的流式细胞仪检测图。
图5为实施例5中空白对照组、羽扇豆醇及不同浓度羽扇豆醇偶联三苯基膦衍生物B4促进肿瘤细胞凋亡的柱状图(*P＜0.05vs Control，**P＜0.01vs Control)。
实施例6羽扇豆醇与羽扇豆醇偶联三苯基膦衍生物对肿瘤细胞线粒体膜电位(MMP)的作用对照
1.实验材料
对照药物：羽扇豆醇(简称：LP)；
实验药物：本发明实施例2制备的羽扇豆醇偶联三苯基膦衍生物B4。
细胞株：人肝癌HepG-2细胞株，中科院上海细胞库；
仪器：美国BD流式细胞仪。
2.实验方法
将处于对数生长期的人肝癌HepG-2细胞接种于6孔板中(接种密度为1×108个/孔)，5％CO2 37℃培养箱孵育24h至细胞贴壁后，清除培养基，加入含不同浓度羽扇豆醇衍生物及羽扇豆醇的新鲜培养基(羽扇豆醇衍生物B4：2μmol/L、4μmol/L、8μmol/L；羽扇豆醇：8μmol/L)设置空白对照组(10％FBS的培养基)，继续孵育细胞24h。收集细胞至离心管中，离心后每管加入500μL JC-1染色工作液颠倒混匀后在细胞培养箱中孵育20min。孵育结束后离心弃上清，加入400μL 1×JC-1染色缓冲液重悬，用流式细胞仪检测。
图6为实施例6中空白对照组、羽扇豆醇及不同浓度羽扇豆醇偶联三苯基膦衍生物B4作用24h后的流式细胞仪检测图。
图7为实施例6中空白对照组、羽扇豆醇及不同浓度羽扇豆醇偶联三苯基膦衍生物B4对肿瘤细胞线粒体膜电位水平的影响(*P＜0.05vs Control)。
由图6-7可以看出，随着羽扇豆醇衍生物B4浓度的增加，人肝癌HepG-2细胞线粒体膜电位显著降低，在8μmol/L时线粒体膜电位降低超过50％，而相同剂量的羽扇豆醇则未产生具有显著性差异的影响，这说明羽扇豆醇偶联三苯基膦衍生物对肿瘤细胞线粒体膜电位影响显著高于羽扇豆醇。
实施例7激光共聚焦显微镜观察羽扇豆醇偶联三苯基膦衍生物对肿瘤细胞线粒体活性氧ROS水平变化
线粒体是细胞内产生活性氧(ROS)的主要部位，高水平的ROS水平会破坏细胞内氧化还原稳态，诱导细胞凋亡进程。将处于对数生长期的人肝癌HepG-2细胞接种于6孔板中，待细胞完全贴壁，加入含不同浓度羽扇豆醇衍生物及羽扇豆醇的新鲜培养基(羽扇豆醇衍生物B4：2μmol/L、4μmol/L、8μmol/L；羽扇豆醇：8μmol/L)设置空白对照组(10％FBS的培养基)，继续培养细胞24h。吸除培养基，用PBS重复清洗细胞两次。加入1mL含有ROS荧光探针(DCFH-DA)的无血清培养基，避光染色30min，PBS清洗2～3次后，用激光共聚焦显微镜观察细胞内ROS含量。
激光共聚焦显微镜观察空白对照组、羽扇豆醇及不同浓度羽扇豆醇偶联三苯基膦衍生物B4对肿瘤细胞内ROS含量的影响图见图8。
由图8可以看出，羽扇豆醇偶联三苯基膦衍生物B4浓度依赖性诱导人肝癌HepG-2细胞ROS水平上升，且同浓度下羽扇豆醇偶联三苯基膦衍生物的作用较羽扇豆醇相比更为显著。
以上所述的实施例仅是对本发明的优选方式进行描述，并非对本发明的范围进行限定，在不脱离本发明设计精神的前提下，本领域普通技术人员对本发明的技术方案做出的各种变形和改进，均应落入本发明权利要求书确定的保护范围内。

Claims (10)

1.一种羽扇豆醇偶联三苯基膦衍生物，其特征在于，具有式(I)所示的结构：
Figure FDA0003633854760000011
其中，n＝1，2，3，4。
2.一种如权利要求1所述的羽扇豆醇偶联三苯基膦衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将羽扇豆醇和溴酸溶解于有机溶剂中，加入催化剂和缩合剂，然后将反应体系在室温下反应，得到羽扇豆醇-3-取代溴酸酯衍生物A；
(2)在有机溶剂存在的条件下，将羽扇豆醇-3-取代溴酸酯衍生物A与三苯基膦在80-85℃加热回流反应，得到所述式(I)结构的羽扇豆醇偶联三苯基膦衍生物；
Figure FDA0003633854760000012
所述溴酸的结构为：
Figure FDA0003633854760000013
其中，n＝1，2，3，4。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述缩合剂为DCC、DIC和EDCI中的一种或多种；所述催化剂为DMAP、TEA和DIPEA中的一种或多种；步骤(1)中所述有机溶剂为三氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺和二氯甲烷中的一种或多种；步骤(2)中所述有机溶剂为甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、正丁醇和乙腈中的一种或多种。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述羽扇豆醇、溴酸、催化剂和缩合剂的摩尔比为1:1.2-1.8:0.1-0.3:1.5-2.0；所述羽扇豆醇-3-取代溴酸酯衍生物A与三苯基膦的摩尔比为1:(5-10)。
5.一种药物组合物，其特征在于，包含权利要求1所述的羽扇豆醇偶联三苯基膦衍生物。
6.一种药物制剂，其特征在于，包含权利要求1所述的羽扇豆醇偶联三苯基膦衍生物和至少一种药学上可接受的载体或辅料。
7.一种靶向线粒体的药物载体，其特征在于，包含权利要求1所述的羽扇豆醇偶联三苯基膦衍生物。
8.一种递药系统，其特征在于，包含权利要求1所述的羽扇豆醇偶联三苯基膦衍生物或权利要求7中所述的靶向线粒体的药物载体。
9.如权利要求5所述的药物组合物、权利要求6所述的药物制剂、权利要求7所述的药物载体或权利要求8所述的递药系统在制备抗肿瘤药物中的应用。
10.根据权利要求9所述的应用，其特征在于，所述肿瘤为人肝癌、人肺癌或人乳腺癌。
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CN117088772A (zh) * 2023-10-18 2023-11-21 广东工业大学 一种甜菊醇衍生物及其制备方法和应用

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007121352A2 (en) * 2006-04-13 2007-10-25 Regents Of The University Of Minnesota Therapeutic triterpenoids
CN105924492A (zh) * 2016-04-28 2016-09-07 山东大学 靶向线粒体的抗肿瘤五环三萜衍生物及其制备方法与应用
CN111635449A (zh) * 2020-07-09 2020-09-08 广州市番禺区中心医院 一种羽扇豆醇吡啶季铵盐衍生物及其制备方法与应用

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007121352A2 (en) * 2006-04-13 2007-10-25 Regents Of The University Of Minnesota Therapeutic triterpenoids
CN105924492A (zh) * 2016-04-28 2016-09-07 山东大学 靶向线粒体的抗肿瘤五环三萜衍生物及其制备方法与应用
CN111635449A (zh) * 2020-07-09 2020-09-08 广州市番禺区中心医院 一种羽扇豆醇吡啶季铵盐衍生物及其制备方法与应用

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
YAQING YE等: "Mitochondria-Targeted Lupane Triterpenoid Derivatives and Their Selective Apoptosis-Inducing Anticancer Mechanisms", 《J. MED. CHEM.》 *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN117088772A (zh) * 2023-10-18 2023-11-21 广东工业大学 一种甜菊醇衍生物及其制备方法和应用
CN117088772B (zh) * 2023-10-18 2024-01-16 广东工业大学 一种甜菊醇衍生物及其制备方法和应用

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