TW202104221A - 用於ep300或cbp調節及其適應症之化合物及方法 - Google Patents

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Abstract

本發明揭示式I化合物：
Figure 109111748-A0101-11-0001-1
或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、互變異構體、立體異構體或氘化類似物，其中A1 、A2 、A3 、A4 、R4 、X1 、X2 及X3 係如本發明中所描述之實施例中之任一者中所描述；其組合物；及其用途。

Description

用於EP300或CBP調節及其適應症之化合物及方法
相關申請案之交叉參考
本申請案主張2019年4月9日申請之美國臨時申請案第62/831,622號在35 U.S.C. §119(e)下之權利，其以全文引用之方式併入本文中。
本發明係關於有機化合物，其適用於哺乳動物中之療法，且尤其用於調節與EP300或CBP之過表現相關聯的各種疾病之EP300或CBP。
腺病毒E1A相關300 kDa蛋白質（EP300，亦稱為P300或KAT3B）及CREB結合蛋白質（CBP，亦稱為CREBBP或KAT3A）具有含有轉錄共活化因子之同源溴結構域，與其他蛋白質一起組裝以引起特異性基因之表現之起始。更特定言之，EP300及CBP為組蛋白乙醯基轉移酶（HAT），其乙醯化在基因表現調節、轉錄及細胞循環調節中起作用之組蛋白及非組蛋白型蛋白質。組蛋白尾端中之離胺酸殘基之乙醯化狀態為多種表觀遺傳轉譯後修飾中之一種，其改變DNA模板化過程，諸如轉錄，以促進惡性轉型。蛋白質乙醯化亦有助於阻斷聚泛素化，藉此防止蛋白酶體降解及細胞死亡。（Giotopoulos等人 《表觀遺傳調節劑CBP及p300促進白血病之發生且代表急性骨髓性白血病之治療目標（The epigenetic regulators CBP and p300 facilitate leukemogenesis and represent therapeutic targets in acute myeloid leukemia）》, 《癌基因（Oncogene）》, 2016年1月21日; 35(3): 279-289）。溴結構域，包括BDR4，為組蛋白尾端中乙醯基標記之讀取器，其由EP300/CBP書寫且因此，溴結構域、EP300及CBP皆共有基因轉錄之調節中之相同路徑（Perez-Salvia等人, 《溴結構域抑制劑及癌症療法：自結構至應用（Bromodomain inhibitors and cancer therapy: From structures to applications）》, 《表觀遺傳學與染色質（Epigenetics & Chromatin）》, 2018, 11:30）。此等蛋白質與許多其他涉及轉錄及細胞循環調節之蛋白質以及致癌基因及融合基因之產物相互作用（Giotopoulos等人, 2016）。
已發現，CBP或EP300之抑制對急性骨髓性白血病細胞之生長具有抑制作用，且EP300及CPB為跨越急性骨髓性白血病（AML）之多個亞型之有前景的治療性目標（Giotopoulos等人, 2016）。亦報導B細胞淋巴瘤中乙醯基轉移酶基因之不活化突變（Mullighan等人, 《復發性急性淋巴母細胞性白血病中之CREBBP突變（CREBBP mutations in relapsed acute lymphoblastic leukemia）》, 《自然（Nature ）》, 2011; 471(7337): 235-9）。
亦報導由於淋巴細胞特異性轉錄因子IRF4（其為骨髓瘤細胞之存活所必需的）之直接轉錄抑制，CPB或EP300抑制可消除多發性骨髓瘤細胞株之存活力，且CBP/EP300抑制為用於靶向依賴於IRF4網路之多發性骨髓瘤及其他淋巴惡性疾病之可行的治療策略（Conery等人, 作為靶向多發性骨髓瘤中之IRF4網路的治療策略之轉錄共活化因子CBP/EP300之溴結構域抑制（Bromodomain inhibition of the transcriptional coactivators CBP/EP300 as a therapeutic strategy to target the IRF4 network in multiple myeloma）, https://doi.org/10.7554/eLife.10483.001）。
EP300抑制亦可刺激自噬以產生抗老化作用。舉例而言，亞精胺為一種聚胺劑，其藉由充當刺激自噬以產生抗老化作用之EP300抑制劑來延緩年齡相關之疾病及死亡（Madeo等人, 《亞精胺延緩人類衰老（Spermidine delays ageing in humans）》, 《衰老（Aging）》, 2018, 第10卷, 第8號）。
亦表明CBP或EP300之抑制可下調AR（雄激素受體）依賴性癌細胞之表現，且此已在AR依賴性前列腺癌細胞株及AR依賴性乳癌腫瘤中證實（Garcia-Carpizo等人，《乳癌中之CREBBP/EP300溴結構域抑制劑（CREBBP/EP300 bromodomain inhibitors in breast cancer）》, 《分子癌症研究（Mol. Cancer Res.）》, 17(3), 2019年3月）。
因此，可抑制EP300或CBP之化合物代表一類新的能夠調節組蛋白乙醯基轉移酶（HAT）之潛在治療劑，所述組蛋白乙醯基轉移酶乙醯化組蛋白及非組蛋白型蛋白質。由於不存在當前批准用於治療或預防人類中之疾病之EP300或CBBP抑制劑，因此仍需要新的能夠調節EP300或CBP之化合物。
本發明之一個實施例係關於新的化合物，如本文中之實施例中之任一者中所描述，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、互變異構體、立體異構體或氘化類似物，其中此等新的化合物可調節EP300或CBP。
本發明之另一實施例係關於式I化合物：
Figure 02_image005
其中A1 、A2 、A3 、A4 、R4 、X1 、X2 或X3 係如本發明中所描述之實施例中之任一者中所描述。
在本發明中，在本文中進一步描述式I之其他實施例及子實施例。
本發明之另一實施例係關於一種醫藥組合物，其包含式I之化合物或在本發明中，在本文中所描述之式I之任何實施例及子實施例，或此等化合物中之任一者之醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、互變異構體、立體異構體或氘化類似物，及醫藥學上可接受之載劑或賦形劑。
本發明之另一實施例係關於一種醫藥組合物，其包含式I之化合物或在本發明中，在本文中所描述之式I之任何實施例或此等化合物中之任一者之醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、互變異構體、立體異構體或氘化類似物，及另一種治療劑。
本發明之另一實施例係關於一種用於治療罹患由EP300或CBP介導之疾病或病狀之個體之方法，所述方法包含向個體投與有效量之式I之化合物或本發明中所描述之式I之任何實施例或此等化合物中之任一者之醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、互變異構體、立體異構體或氘化類似物，或如本發明中所描述之化合物中之任一者之醫藥組合物，其中所述疾病或病狀包含EP300或CBP之異常或其他方式之表現或前述中之任一者之活化突變或易位。
本發明之詳細說明中進一步描述其他實施例。
I. 定義
如本文中所使用，除非另外明確指示，否則以下定義應適用：
在本文中應注意，如本文中及隨附權利要求書中所使用，除非上下文以其他方式明確指示，否則單數形式「一」及「所述」包括多個參考物。
除非以其他方式指示連接點，否則本發明之式I之變數之定義中列舉之化學部分及其所有實施例應自左至右閱讀，其中右側直接連接至如所定義之母結構。然而，若在化學部分（例如，-烷基氧基-(C1 -C25 )烷基）之左側展示連接點（例如破折號「-」），則此化學部分之左側直接連接至如所定義之母部分。
假設在出於構築化合物之目的而考慮本文中所描述之化合物之一般描述時，此類構築引起產生穩定結構。亦即，本領域中一般熟習此項技術者將認識到，在理論上，一些構築體將通常不被視為穩定化合物（亦即，空間上實際及/或在合成上可行的）。
除非另外說明，否則單獨或作為另一取代基之一部分的「烷基」意謂具有指定碳原子數目之直鏈或分支鏈烴（亦即，C1-6 意謂一至六個碳）。代表性烷基包括具有1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12個碳原子之直鏈及分支鏈烷基。其他代表性烷基包括具有1、2、3、4、5、6、7或8個碳原子之直鏈及分支鏈烷基。烷基之實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第三丁基、異丁基、第二丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基及其類似物。對於本文中之定義中之每一者（例如烷基、烷氧基、芳基烷基、環烷基烷基、雜環烷基烷基、雜芳基烷基等），在不包括前綴來指示烷基部分中之碳原子數目時，烷基部分或其部分具有12個或更少的主鏈碳原子，或8個或更少的主鏈碳原子，或6個或更少的主鏈碳原子。舉例而言，C1-6 烷基係指具有1、2、3、4、5或6個碳原子之直鏈或分支鏈烴且包括（但不限於）-CH3 、C2 烷基、C3 烷基、C4 烷基、C5 烷基、C6 烷基、C1-2 烷基、C2 烷基、C3 烷基、C1-3 烷基、C1-4 烷基、C1-5 烷基、C1-6 烷基、C2-3 烷基、C2-4 烷基、C2-5 烷基、C2-6 烷基、C3-4 烷基、C3-5 烷基、C3-6 烷基、C4-5 烷基、C4-6 烷基、C5-6 烷基及C6 烷基。儘管應理解，取代在任何可用原子處連接以產生穩定化合物，但當視情況經取代之烷基為諸如-OR（例如烷氧基）、-SR（例如硫烷基）、-NHR（例如烷基胺基）、-C(O)NHR及其類似物之部分之R基團時，烷基R基團之取代使得結合於所述部分之任何O、S或N（除其中N為雜芳基環原子以外）之烷基碳之取代排除將引起取代基之任何O、S或N（除其中N為雜芳基環原子以外）與結合於所述部分之任何O、S或N之烷基碳結合之取代基。
單獨或作為另一取代基之一部分的「伸烷基」意謂來源於具有前綴中所示之碳原子數目之烷烴的直鏈或分支鏈飽和二價烴部分。舉例而言，(亦即C1-6 意謂一至六個碳；C1-6 伸烷基意謂包括亞甲基、伸乙基、伸丙基、2-甲基伸丙基、伸戊基、伸己基及其類似基團)。C1-4 伸烷基包括亞甲基-CH2 -、伸乙基-CH2 CH2 -、伸丙基-CH2 CH2 CH2 -及伸異丙基-CH(CH3 )CH2 -、-CH2 CH(CH3 )-、-CH2 -(CH2 )2 CH2 -、-CH2 -CH(CH3 )CH2 -、-CH2 -C(CH3 )2 -CH2 -CH2 CH(CH3 )-。通常，烷基（或伸烷基）將具有1至24個碳原子，以及具有10個或更少的、8個或更少的或6個或更少的碳原子之基團。當不包括用於指示伸烷基部分中之碳原子數目之前綴時，伸烷基部分或其一部分將具有12個或更少的主鏈碳原子，或8個或更少的主鏈碳原子、6個或更少的主鏈碳原子，或4個或更少的主鏈碳原子，或3個或更少的主鏈碳原子，或2個或更少的主鏈碳原子，或1個碳原子。
「烯基」係指具有前綴中指示之碳原子數目且含有至少一個雙鍵之直鏈單價烴基或分支鏈單價烴基。舉例而言，C2 -C6 烯基意謂包括乙烯基、丙烯基及其類似物。「C2 -C6 烯基C1 -C6 伸烷基」為基團-C1 -C6 伸烷基-C2 -C6 烯基，其中烯基及伸烷基係如本文中所定義。
術語「伸烯基」係指含有至少一個雙鍵且具有前綴中所指示之碳原子數目之直鏈二價烴基或分支鏈二價烴基。
術語「炔基」係指單價不飽和烴，在一些實施例中，其來自2至20個碳原子（在一些實施例中，2至10個碳原子，例如2至6個碳原子）且具有1至6個碳-碳參鍵，例如1、2或3個碳-碳參鍵。在一些實施例中，炔基包括乙炔基（-C≡CH）、炔丙基（或丙炔基，例如-C≡CCH3 ）及其類似物。在烯基或炔基部分不包括指示碳原子數目之前綴時，烯基或炔基部分或其一部分將具有12個或更少的主鏈碳原子，或8個或更少的主鏈碳原子、6個或更少的主鏈碳原子或4個或更少的主鏈碳原子。
術語「伸炔基」係指含有至少一個參鍵且具有前綴中所指示之碳原子數目之直鏈二價烴基或分支鏈二價烴基。此等不飽和烷基之實例包括乙烯基、2-丙烯基、巴豆基（crotyl）、2-異戊烯基、2-(丁二烯基)、2,4-戊二烯基、3-(1,4-戊二烯基)、乙炔基、1-丙炔基及3-丙炔基、3-丁炔基及高級同系物及異構體。
「烷氧基（alkoxy/alkoxyl）」係指-O-烷基，其中烷基係如本文中所定義。作為實例，「C1 -C6 烷氧基」係指-O-C1 -C6 烷基，其中烷基係如本文中所定義。儘管應理解，烷氧基上之取代在任何可用的原子處連接以產生穩定化合物，但烷氧基之取代應使得O、S或N（除其中N為雜芳基環原子以外）不與結合於烷氧基O之烷基碳結合。此外，當描述烷氧基作為另一部分之取代基時，烷氧基氧不與結合於另一部分之O、S或N（除其中N為雜芳基環原子以外）或另一部分之烯烴或炔烴碳之碳原子結合。
術語「烷氧基烷基」及「烷氧基伸烷基」係指經烷氧基取代之烷基。作為實例，「C1 -C6 烷氧基C1 -C6 烷基」係指經C1 -C6 烷氧基取代之C1 -C6 烷基，其中烷基及烷氧基係如本文中所定義，而「C1 -C3 烷氧基C1 -C3 伸烷基」係指經C1 -C3 烷氧基取代之C1 -C3 烷基，其中伸烷基及烷氧基係如本文中所定義。
「烷基磺醯基」係指基團-S(O)2 -烷基，例如C1 -C6 烷基磺醯基為基團-S(O)2 -C1 -C6 烷基。「烷基磺醯基伸烷基」係指基團伸烷基--S(O)2 -烷基，例如C1 -C6 烷基磺醯基C1 -C6 伸烷基為-C1 -C6 伸烷基-S(O)2 -C1 -C6 烷基。
「胺基」或「胺」表示基團-NH2 。
「烷基胺基」係指-NH-烷基，其中烷基係如本文中所定義。例示性烷基胺基包括CH3 NH-、乙基胺基及其類似物。作為實例，C1 -C6 烷基胺基係指-N(H)C1 -C6 烷基。
術語「胺基烷基」及「胺基伸烷基」係指-伸烷基-NH2 。作為實例，C1 -C6 胺基烷基係指-C1 -C6 烷基-NH2 。「烷基胺基伸烷基」係指-伸烷基-NH-烷基，舉例而言，C1 -C6 烷基胺基C1 -C6 伸烷基為基團-C1 -C6 伸烷基-NH-C1 -C6 烷基。
「二烷基胺基」係指-N(烷基)(烷基)，其中各烷基獨立地如本文中所定義。例示性二烷基胺基包括二甲基胺基、二乙基胺基、乙基甲基胺基及其類似物。二-C1 -C6 烷基胺基係指-N(C1 -C6 烷基)2 。
除非另有說明，否則「環烷基」或「碳環」或「碳環狀」本身或作為另一取代基之一部分係指飽和或部分不飽和、非芳族單環或稠環，諸如雙環或三環碳環系統，或立方烷，其具有前綴中所指示之碳原子數目或若未指示，則每個環具有3-6個或4-6個或5-6個環成員，諸如環丙基、環戊基、環己基，其中一個或兩個環碳原子可視情況由羰基置換。此外，術語環烷基意欲涵蓋與（例如芳基或雜芳基之）芳族環稠合之環系統，而與分子之其餘部分之連接點無關。環烷基係指具有指示數目之環原子之烴環（例如C3-6 環烷基及3-6員環烷基皆意謂三至六個環碳原子）。術語「環烯基」係指具有至少一個不飽和單元之環烷基。環烷基或環烯基之取代基可位於環烷基或環烯基之連接點，形成四級中心。
「環烷基烷基」及「環烷基伸烷基」係指-(伸烷基)-環烷基，其中如本文中所定義之伸烷基具有所指示之數目之碳原子或若未指示，則具有六個或更少的碳原子；且如本文中所定義之環烷基具有所指示之數目之碳原子或若未指示，則每個環具有3-10個，或3-8個，或3-6個環成員。作為實例，4-6員環烷基-C1 -C6 烷基係指連接至具有1-6個碳原子之伸烷基鏈之具有4-6個碳原子之環烷基，其中伸烷基鏈連接至母部分。其他例示性環烷基烷基包括例如環丙基亞甲基、環丁基伸乙基、環丁基亞甲基及其類似物。「環烷基伸炔基」係指-(伸炔基)-環烷基，例如C3 -C6 環烷基C2 -C6 伸炔基為基團-(C2 -C6 伸炔基)-C3 -C6 環烷基。「C3 -C6 環烷基伸乙炔基」為基團-C≡C-C3 -C6 環烷基。
「環烷基烷氧基」係指-(烷氧基)-環烷基，其中如本文中所定義之烷氧基具有所指示之數目之碳原子或若未指示，則具有六個或更少的碳原子；且環烷基係如本文中所定義且具有所指示之數目之碳原子或若未指示，則每個環具有3-10個，或3-8個，或3-6個環成員。作為實例，C3 -C6 環烷基烷氧基係指連接至具有一至六個碳原子之烷氧基之具有3-6個環碳原子之環烷基，其中烷氧基鏈連接至母部分。其他例示性環烷基烷氧基包括例如環丙基甲氧基、環丁基乙氧基、環丁基甲氧基及其類似物。
術語「氰基」係指基團-CN。術語「C1 -C6 氰基烷基」係指經1、2或3個氰基取代之如本文中所定義之C1 -C6 烷基。「C1 -C6 氰基烷基伸乙炔基」為基團-C≡C-C1 -C6 氰基烷基。
除非另有說明，否則「芳基」本身或作為另一取代基之一部分係指含有6至14個環碳原子之單環、雙環或多環多不飽和芳族烴自由基，其可為單個環或稠合在一起或共價連接之多個環（至多三個環）。然而，芳基不以任何方式涵蓋下文所定義之雜芳基或與其重疊。若一或多個芳基環與雜芳基環稠合，則所得環系統為雜芳基。未經取代之芳基之非限制性實例包括苯基、1-萘基及2-萘基。術語「伸芳基」係指二價芳基，其中芳基係如本文中所定義。
「芳基烷基」或「芳烷基」係指-(伸烷基) -芳基，其中伸烷基係如本文中所定義且具有所指示之數目之碳原子，或若未指示，則具有六個或更少的主鏈碳原子，或四個或更少的主鏈碳原子；且芳基係如本文中所定義。芳基烷基之實例包括苯甲基、苯乙基、1-甲基苯甲基及其類似物。在另一實例中，苯基-C1 -C6 烷氧基係指連接至C1 -C6 烷氧基之苯基，其中C1 -C6 烷氧基係如本文中所定義且連接至母部分。
術語「鹵烷基」係指經一至七個鹵素原子取代之烷基。鹵烷基包括單鹵烷基或聚鹵烷基。舉例而言，術語「C1 -C6 鹵烷基」意謂包括三氟甲基、二氟甲基、2,2,2-三氟乙基、4-氯丁基、3-溴丙基及其類似物。此外，術語「鹵伸烷基」係指經一至七個鹵素原子取代之伸烷基。
「鹵素」或「鹵基」係指所有鹵素，亦即氯（Cl）、氟(F)、溴（Br）或碘（I）。
術語「鹵烷氧基」係指經一至七個鹵素原子取代之烷氧基。鹵烷氧基包括單鹵烷氧基或聚鹵烷氧基。舉例而言，術語「C1 -C6 鹵烷氧基」意謂包括三氟甲氧基、二氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基、4-氯丁氧基、3-溴丙氧基及其類似物。
「雜原子」意謂包括氧（O）、氮（N）及硫（S）。
「雜芳基」係指含有5-9個環原子之單環或雙環芳族環自由基（在本發明中亦稱為5-9員雜芳基），包括含有5或6個環原子之單環芳族環自由基（在本發明中亦稱為5-6員雜芳基），其含有一或多個、1-4個、1-3個或1-2個獨立地選自由以下組成之群組之雜原子：O、S及N。任何含有至少一個雜原子之芳族環或環系統皆為雜芳基而與連接點無關（亦即，經由任一個稠環）。雜芳基亦意欲包括經氧化之S或N，諸如亞磺醯基、磺醯基及三級環氮之N-氧化物。碳或氮原子為雜芳基環結構之連接點，使得產生穩定化合物。雜芳基之實例包括（但不限於）吡啶基、噠嗪基、吡嗪基、吲哚嗪基、苯并[b]噻吩基、喹唑啉基、嘌呤基、吲哚基、喹啉基、嘧啶基、吡咯基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、噻吩基、異噁唑基、噁噻二唑基、異噻唑基、四唑基、咪唑基、三唑基、呋喃基、苯并呋喃基、吲哚基、三嗪基、喹喏啉基、口辛啉基、酞嗪基、苯并三嗪基、苯并咪唑基、苯并吡唑基、苯并三唑基、苯并異噁唑基、異苯并呋喃基、異吲哚基、吲哚嗪基、苯并三嗪基、噻吩并吡啶基、噻吩并嘧啶基、吡唑并嘧啶基、咪唑吡啶、苯并噻唑基、苯并噻吩基、喹啉基、異喹啉基、吲唑基、喋啶基及噻二唑基。「含氮雜芳基」係指其中至少一個環雜原子為N之雜芳基。
「雜芳基烷基」係指-(伸烷基)-雜芳基，其中伸烷基係如本文中所定義且具有所指示之數目之碳原子，或若未指示，則具有六個或更少的主鏈碳原子，或四個或更少的主鏈碳原子；且雜芳基係如本文中所定義。
「雜環烷基」係指含有一至五個選自N、O、S（包括S(O)及S(O)2 ）或P（包括氧化膦）之雜原子之飽和或部分不飽和非芳族環烷基，其中氮、硫及磷原子視情況經氧化，且氮原子視情況經四級化，其餘環原子為C，其中一個或兩個C原子可視情況以羰基形式存在。此外，術語雜環烷基意欲涵蓋任何含有至少一個不為雜芳基之雜原子之環或環系統，而與分子之其餘部分之連接點無關。雜環烷基包括具有環之基團，所述環具有形式上電荷分離之芳族共振結構，例如N-甲基吡啶基。雜環烷基可經一個或兩個側氧基取代，且可包括碸及亞碸衍生物。雜環烷基可為具有3至12個、4至10個、5至10個或5至6個環原子之單環、稠合雙環或稠合多環系統，其中一至五個環原子為選自-N=、-N-、-O-、-S-、-S(O)-或-S(O)2 -之雜原子，且此外其中一個或兩個環原子視情況由-C(O)-基團置換。作為實例，4-6員雜環烷基為具有至少一個雜原子之具有4-6個環成員之雜環烷基。雜環烷基亦可為與環烷基稠合之雜環烷基環。雜環烷基之非限制性實例包括吡咯啶基、哌啶基、嗎啉基、吡啶酮基及其類似物。雜環烷基可經由環碳或雜原子連接至分子之其餘部分。「雜環烯基」係指具有至少一個不飽和單元之雜環烷基。雜環烷基或雜環烯基之取代基可位於雜環烷基或雜環烯基之連接點，形成四級中心。
「雜環烷基烷基」或「雜環基烷基」係指-(伸烷基)-雜環烷基，其中伸烷基係如本文中所定義且具有所指示之數目之碳原子，或若未指示，則具有六個或更少的主鏈碳原子，或四個或更少的主鏈碳原子；且雜環烷基係如本文中所定義。
「羥基（Hydroxyl/hydroxy）」係指基團-OH。術語「羥基烷基」或「羥基伸烷基」係分別指經1-5個羥基取代之如本文中所定義之烷基或伸烷基。
術語「C1 -C6 鹵烷氧基」係指經一或多個鹵素原子取代之如本文中所定義之C1 -C6 烷氧基。
術語「側氧基」係指C(=O)或(O)。在一些實施例中，碳上之兩個可能的連接點形成側氧基。
如遍及本發明使用之「視情況選用之取代基」或「視情況經取代」意謂化合物上之取代可能存在或可能不存在，且所述描述包括其中存在取代之實例及其中不存在取代之實例。舉例而言，片語「視情況經1-4個J1 基團取代」意謂可能但未必存在J1 基團。在本發明中，假設化合物上之視情況存在之取代以將產生穩定化合物之方式進行。
如本文中關於本發明之化合物所使用，術語「合成」及類似術語意謂由一或多種前驅物材料化學合成。
如本文中所使用，術語「組合物」係指適於向所欲動物個體投藥以用於治療目的之調配物，其含有至少一種醫藥學活性化合物及至少一種醫藥學上可接受之載劑或賦形劑。
術語「醫藥學上可接受」指示在考慮所治療之疾病或病狀及各別投藥途徑的情況下，所指示之物質不具有將使相當謹慎之醫學從業者避免向患者投與所述物質之特性。舉例而言，通常需要此類物質為基本上無菌的，例如用於可注射劑。
「醫藥學上可接受之鹽」係指可接受投與患者（諸如哺乳動物）之鹽（例如對於既定劑量療法，具有可接受之哺乳動物安全性之鹽）。所涵蓋之醫藥學上可接受之鹽形式包括（但不限於）單、雙、參、肆等。醫藥學上可接受之鹽在其投與量及濃度下為無毒的。此類鹽之製備可藉由在不阻礙化合物發揮其生理學作用的情況下改變其物理特徵而便於藥理學使用。物理特性之適用變化包括降低熔點以便於經黏膜投藥及提高溶解性以便於投與較高濃度之藥物。此類鹽可來源於醫藥學上可接受之無機鹼或有機鹼及來自醫藥學上可接受之無機酸或有機酸，視在本文中所描述之化合物上發現的特定取代基而定。
醫藥學上可接受之鹽可藉由標準技術製備。舉例而言，化合物之游離鹼形式可溶解於適合的溶劑（諸如含有適合的酸之水溶液或水-醇溶液）中且接著藉由蒸發溶液來分離。在另一實例中，鹽可藉由使游離鹼及酸在有機溶劑中反應來製備。
當本發明之化合物含有相對酸性官能基時，可藉由使此類化合物之中性形式與純淨的或在適合的惰性溶劑中之足量的所需鹼（亦即，一級、二級、三級、四級或環胺；鹼金屬氫氧化物；鹼土金屬氫氧化物；或其類似物）接觸來獲得鹼加成鹽。所需酸可為哌喃糖苷酸（諸如葡糖醛酸或半乳糖醛酸）、α-羥基酸（諸如檸檬酸或酒石酸）、胺基酸（諸如天冬胺酸或麩胺酸）、芳族酸（諸如苯甲酸或肉桂酸）、磺酸（諸如對甲苯磺酸或乙烷磺酸）或其類似物。在一些實施例中，鹽可來源於醫藥學上可接受之酸，諸如乙酸、三氟乙酸、丙酸、抗壞血酸、苯磺酸、苯甲酸、樟腦磺酸、檸檬酸、乙磺酸、反丁烯二酸、乙醇酸、葡萄糖酸、葡糖醛酸、麩胺酸、馬尿酸、氫溴酸、鹽酸、羥乙基磺酸、乳酸、乳糖酸、順丁烯二酸、蘋果酸、丙二酸、杏仁酸、草酸、甲烷磺酸、黏液酸、萘磺酸、菸鹼酸、硝酸、雙羥萘酸、泛酸、磷酸、丁二酸、硫酸、胺磺酸、氫碘酸、碳酸、酒石酸、對甲苯磺酸、丙酮酸、天冬胺酸、苯甲酸、肉桂酸、鄰胺基苯甲酸、甲磺酸、柳酸、對羥基苯甲酸、苯乙酸、亞甲基雙羥萘酸（雙羥萘酸）、乙烷磺酸、苯磺酸、2-羥基乙磺酸、對胺基苯磺酸、硬脂酸、環己基胺磺酸、環己胺基磺酸、奎尼酸（quinic acid）、褐藻酸、羥基丁酸、半乳糖二酸及半乳糖醛酸以及其類似物。
亦包括胺基酸（諸如精胺酸及其類似物）之鹽，及有機酸（如葡糖醛酸或半乳糖醛酸及其類似物）之鹽(參見例如Berge,S.M等人,《醫藥鹽（Pharmaceutical Salts）》, 《醫藥科學雜誌（J.Pharmaceutical Science）》, 1977, 66:1-19)。本發明之某些特定化合物含有允許所述化合物轉化成鹼加成鹽或酸加成鹽之鹼性及酸性官能基。
化合物之中性形式可藉由使鹽與鹼或酸接觸且以習知方式分離母化合物而再生。化合物之母形式與各種鹽形式的不同之處在於某些物理特性，例如在極性溶劑中之溶解性，但出於本發明之目的，在其他方面，所述鹽等效於化合物之母形式。
不同化合物之醫藥學上可接受之鹽可以複合物形式存在。複合物之實例包括8-氯茶鹼複合物（與例如茶苯海明（dimenhydrinate）:苯海拉明（diphenhydramine）8-氯茶鹼（1:1）複合物類似；暈海寧（Dramamine））及各種環糊精包涵體複合物。
如本文中所使用，單獨或作為基團之一部分之術語「氘化」意謂經取代之氘原子。如本文中所使用，單獨或作基團為之一部分之術語「氘化類似物」意謂代替氫之經取代之氘原子。本發明之氘化類似物可為完全或部分經氘取代之衍生物。在一些實施例中，本發明之經氘取代之衍生物具有完全或部分經氘取代之烷基、芳基或雜芳基。
本發明亦涵蓋經同位素標記之本發明之化合物，其等同於本文中所列舉之化合物，但事實上一或多個原子經原子質量或質量數與自然界中通常發現的原子質量或質量數不同之原子置換。本發明之化合物之所有同位素變化形式無論是否具放射性皆意欲涵蓋於本發明之範疇內。可併入本發明之化合物中之同位素之實例包括氫、碳、氮、氧、磷、氟及氯之同位素，諸如(但不限於)2 H （氘，D）、3 H （氚）、11 C、13 C、14 C、15 N、18 F、31 P、32 P、35 S、36 Cl及125 I。除非另有說明，否則當一個位置特定地指定為「H」或「氫」時，所述位置應理解為在其天然豐度同位素組成或其同位素（諸如氘（D）或氚（3H））中具有氫。本發明之某些經同位素標記之化合物(例如經3 H或14 C標記之化合物)適用於化合物及/或受質組織分佈分析法。氚化(亦即，3 H)及碳-14(亦即，14 C)及氟-18（18 F）同位素因其易於製備及可偵測性而適用。此外，用較重之同位素(諸如氘(亦即，2 H))進行取代可提供由較大代謝穩定性產生之某些治療優點(例如，延長之活體內半衰期或降低之劑量需求)，且因此在一些情況下可為較佳的。經同位素標記之本發明之化合物通常可藉由根據與在下文中之流程及實例中所描述之程序類似的程序，用經同位素標記之試劑取代未經同位素標記之試劑來製備。
「前藥」意謂在向個體投與此類前藥時，活體內釋放根據式I之活性母藥之任何化合物。藉由在常規操作中或活體內，以使得改質物可活體內裂解以釋放母化合物之方式改質式I化合物中之官能基來製備式I化合物之前藥。前藥可在單個步驟中自前藥形式轉化成活性形式，或可具有一或多種中間形式，其本身可具有活性或可為非活性。一些前藥以酶促方式活化，得到活性化合物，或在進一步化學反應時產生活性化合物之化合物。前藥包括滿足以下條件之式I化合物：式I化合物中之羥基、胺基、羧基或硫氫基鍵結至任何可活體內裂解以分別再生游離羥基、胺基或硫氫基之基團。前藥之實例包括(但不限於)式I化合物中之羥基官能基之酯(例如乙酸酯、甲酸酯及苯甲酸酯衍生物)、醯胺、胍、胺基甲酸酯(例如N,N-二甲基胺基羰基)及其類似物。前藥之其他實例包括（但不限於）活性化合物之碳酸鹽、醯脲、溶劑合物或水合物。前藥之製備、選擇及使用論述於T. Higuchi及V. Stella, 《作為新穎遞送系統之前藥（Pro-drugs as Novel Delivery Systems）》, 《A.C.S研討會系列（A.C.S. Symposium Series）》之第14卷；《前藥設計（Design of Prodrugs）》, H. Bundgaard編, Elsevier, 1985；及《藥物設計中之生物可逆載劑（Bioreversible Carriers in Drug Design）》, Edward B. Roche編, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987中，其各自以全文引用之方式併入本文中。
如《藥物化學實踐（The Practice of Medicinal Chemistry）》, 第31-32章（Wermuth編, Academic Press, San Diego, CA, 2001）中所描述，前藥可概念上分成兩種非排他性類別，生物前驅體前藥及載體前藥。通常，生物前驅體前藥為含有一或多個保護基且藉由代謝或溶劑分解轉化成活性形式之化合物，其為非活性或與相應活性藥物化合物相比活性較低。活性藥物形式及任何釋放之代謝產物皆應具有可接受之低毒性。通常，活性藥物化合物之形成涉及以下一種類型之代謝過程或反應：
（1）氧化反應：氧化反應為（但不限於）所例示之反應，諸如醇、羰基及酸官能基之氧化；脂族碳之羥基化；脂環族碳原子之羥基化；芳族碳原子之氧化；碳-碳雙鍵之氧化；含氮官能基之氧化；矽、磷、砷及硫之氧化；氧化N-脫烷基化；氧化O-及S-脫烷基化；氧化脫胺化；以及其他氧化反應。
（2）還原反應：還原反應為（但不限於）所例示之反應，諸如羰基官能基之還原；醇官能基及碳-碳雙鍵之還原；含氮官能基之還原；及其他還原反應。
（3）氧化態無改變之反應：氧化狀態無改變之反應為（但不限於）所例示之反應，諸如酯及醚之水解；碳-氮單鍵之水解分裂；非芳族雜環之水解分裂；多重鍵處之水合作用及脫水；由脫水反應產生之新的原子鍵；水解脫鹵化；鹵化氫分子之移除；及其他此類反應。
載體前藥為例如改良吸收及/或對作用位點之局部遞送之含有輸送部分之藥物化合物。對於此類載體前藥合乎需要地為，藥物部分與輸送部分之間的鍵為共價鍵，前藥為非活性或與藥物化合物相比活性較低，前藥及任何釋放之輸送部分為可接受地無毒。對於其中輸送部分意欲增強吸收之前藥，輸送部分之釋放通常應為快速的。在其他情況下，需要利用提供緩慢釋放之部分，例如某些聚合物或其他部分，諸如環糊精（參見例如Cheng等人, 美國專利公開案第2004/0077595號，其以引用之方式併入本文中）。此類載體前藥通常有利於經口投與之藥物。舉例而言，載體前藥可用於改良以下特性中之一或多種：增加之親脂性、增加之藥理學作用之持續時間、增加之位點特異性、降低之毒性及不良反應及/或藥物調配物之改良(例如穩定性、水溶性、抑制不合需要之感官或生物化學特性）。舉例而言，可藉由用親脂性羧酸進行羥基之酯化或用醇（例如脂族醇）進行羧酸基之酯化來提高親脂性。
術語「載體」亦意謂包括微球體、脂質體、微胞、奈米粒子(天然配備之奈米載體，例如胞外體)及其類似物。已知胞外體可為高效藥物載體，且存在多種可將藥物裝載至胞外體中之方法，包括《控制釋放雜誌（J Control Release.）》, 2015年12月10日; 219: 396-405中所描述之技術，其內容以全文引用之方式併入。
代謝物，例如活性代謝物，與如上文所描述之前藥（例如生物前驅體前藥）重疊。因此，此類代謝物為藥理學活性化合物或進一步代謝成藥理學活性化合物（其為由個體之身體內之代謝過程產生之衍生物）之化合物。其中，活性代謝物為此類藥理學活性衍生化合物。對於前藥，前藥化合物通常為非活性或與代謝產物相比活性較低。對於活性代謝物，母化合物可為活性化合物或可為非活性前藥。
可使用此項技術中已知的常規技術鑑別前藥及活性代謝物。參見例如Bertolini等人, 1997, 《藥物化學雜誌（J. Med. Chem.）》, 40:2011-2016；Shan等人, 1997, 《醫藥科學雜誌（）J Pharm Sci》, 86(7):756-757；Bagshawe, 1995, 《藥物衍生物研究（Drug Dev. Res.）》, 34:220-230。
「互變異構體」意謂由其中分子之一原子之質子遷移至另一個原子之現象產生之化合物。參見Jerry March, 《高級有機化學：反應、機制及結構（Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structures）》, 第四版, John Wiley & Sons, 第69-74頁 (1992)。互變異構體亦指以平衡方式存在且易於自一種異構形式轉化成另一種異構形式之兩種或更多種結構異構體中之一者。實例包括酮-烯醇互變異構體，諸如丙酮/丙烯-2-醇、亞胺-烯胺互變異構體及其類似物；環-鏈互變異構體，諸如葡萄糖/2,3,4,5,6-五羥基-己醛及其類似物；含有-N=C(H)-NH-環原子排列之雜芳基之互變異構形式，諸如吡唑、咪唑、苯并咪唑、三唑及四唑。當化合物含有例如酮或肟基團或芳族部分時，可存在互變異構現象（tautomeric isomerism）（『互變異構性（tautomerism）』）。本文中所描述之化合物可具有一或多種互變異構體且因此包括各種異構體。本領域中一般熟習此項技術者將認識到，可能存在其他互變異構環原子排列。此等化合物之所有此類異構形式明確地包括於本發明中。
「異構體」意謂具有相同分子式，但原子之鍵結性質或序列或空間中原子之排列不同之化合物。空間中原子之排列不同之異構體稱為「立體異構體」。「立體異構體」係指以不同立體異構形式存在之化合物，舉例而言，若其具有一或多個不對稱中心或具有不對稱取代之雙鍵且因此可以個別立體異構體或混合物形式產生。立體異構體包含對映異構體及非對映異構體。彼此不為鏡像之立體異構體稱為「非對映異構體」且彼此為不可重疊之鏡像之立體異構體稱為「對映異構體」。當化合物具有不對稱中心時，舉例而言，鍵結至四個不同基團之原子，諸如碳，一對對映異構體係有可能的。對映異構體可藉由其不對稱中心之絕對組態表徵且依據Cahn及Prelog之R-定序規則及S-定序規則描述，或藉由分子繞偏振光平面旋轉之方式描述且指定為右旋或左旋(亦即，分別為(+)或(-)-異構體)。對掌性化合物可以個別對映異構體形式或以其混合物形式存在。含有相等比例之對映異構體之混合物稱為「外消旋混合物」。作為另一實例，立體異構體包括幾何異構體，諸如雙鍵之相鄰碳上的取代基之順式或反式定向。除非另有指示，否則所述描述意欲包括個別立體異構體以及混合物。用於測定一或多個立體異構中心之對掌性不同之立體異構體之立體化學及分離之方法為此項技術中熟知的（參見《高級有機化學（Advanced Organic Chemistry）》, 第6版, J. March, John Wiley and Sons, New York, 2007之第4章中之論述）。
「水合物」係指藉由組合水分子與溶質之分子或離子而形成的複合物。「溶劑合物」係指藉由組合溶劑分子與溶質之分子或離子而形成的複合物。溶劑可為有機化合物、無機化合物或兩者之混合物。溶劑合物意謂包括水合物。溶劑之一些實例包括(但不限於)甲醇、N,N-二甲基甲醯胺、四氫呋喃、二甲亞碸及水。通常，溶合形式等效於非溶合形式且涵蓋於本發明之範疇內。
在作為或可為調節劑之化合物之使用、測試或篩選之情形中，術語「接觸」意謂使得化合物足夠接近特定分子、複合物、細胞、組織、生物體或潛在結合相互作用之其他指定物質及/或可在化合物與其他指定物質之間進行化學反應。
「分析」意謂實驗條件之產生及關於暴露於特定實驗條件之特定結果的資料之收集。舉例而言，可基於作用於可偵測受質之能力來分析酶。可基於結合於特定目標分子或分子之能力來分析化合物。
如本文中所使用，術語「配位體」及「調節劑」等效地用於指改變（亦即，增加或降低）目標生物分子（例如，酶，諸如本文中所描述之酶）之活性之化合物。通常，配位體或調節劑將為小分子，其中「小分子」係指具有1500道爾頓（Dalton）或更低、1000道爾頓或更低、800道爾頓或更低或600道爾頓或更低之分子量之化合物。因此，「經改良之配位體」為與參考化合物相比具有更好的藥理學及/或藥物動力學特性之配位體，其中「更好」可由特定生物學系統或治療用途之相關領域中熟習此項技術者定義。
關於目標與潛在結合化合物之間的相互相用之術語「結合」指示相比於與蛋白質之一般結合（亦即，非特異性結合），潛在結合化合物與目標結合達到統計顯著程度。因此，術語「結合化合物」係指具有與目標分子之統計顯著結合之化合物。在一些實施例中，結合化合物以10 mM或更低、1,000 µM或更低、100 µM或更低、10 µM或更低、1 µM或更低、1,000 nM或更低、100 nM或更低、10 nM或更低或1 nM或更低之解離常數（KD ）與指定目標相互作用。在結合於目標之化合物之情形下，術語「更大親和力」及「選擇性」指示化合物與參考化合物相比或與參考條件中之相同化合物相比更緊密地結合，亦即，以較低解離常數。在一些實施例中，更大的親和力為至少2、3、4、5、8、10、50、100、200、400、500、1000或10,000倍更大的親和力。
術語「調節（modulate/modulation）」及其類似術語係指化合物增加或減少目標（諸如EP300或CBP）之功能及/或表現之能力，其中此類功能可包括轉錄調節活性及/或結合。調節可活體外或活體內進行。如本文中所描述，調節包括與EP300或CBP相關聯之功能或特徵之直接或間接抑制、拮抗、部分拮抗、活化、促效或部分促效，及/或EP300或CBP之表現之直接或間接上調或下調。在另一實施例中，調節為直接的。抑制劑或拮抗劑為例如結合於、部分或完全阻斷刺激、降低、防止、抑制、延緩活化、不活化、脫敏或下調信號轉導之化合物。活化劑或促效劑為例如結合於、刺激、增加、打開、活化、促進、增強活化、活化、敏化或上調信號轉導之化合物。
如本文中所使用，術語「治療(treat/treating)」、「療法(therapy/therapies)」及類似術語係指以有效地預防、緩解或改善疾病或病狀之一或多種症狀(亦即，適應症)及/或延長所治療之個體之存活期的量投與材料，例如，如本文中所描述之任一或多種化合物。
如本文中所使用，術語「預防（prevent/preventing/prevention）」及其語法變化形式係指用於實現以下目標之方法：部分或完全延緩或阻礙疾病、病症或病狀及/或其一或多種伴隨症狀之發作或復發，或阻止個體罹患或再患病症或病狀，或降低個體罹患或產生病症或病狀或其一或多種伴隨症狀之風險。
如本文中所使用，術語「個體」、「動物個體」及其類似物係指活生物體，包括（但不限於）人類及非人類脊椎動物，例如任何哺乳動物，諸如人類、其他靈長類動物、運動動物及具有商業意義的動物，諸如牛、馬、綿羊或豬，嚙齒動物或寵物，諸如犬及貓。
「單位劑型」係指意欲用於單次給藥以治療罹患疾病或醫學病狀之個體之組合物。每個單位劑型典型地包含本發明之活性成分加醫藥學上可接受之賦形劑中之每一者。單位劑型之實例為個別錠劑、個別膠囊、散裝粉末、液體溶液、軟膏、乳膏、滴眼劑、栓劑、乳液或懸浮液。疾病或病狀之治療可能需要單位劑型之週期性投藥，例如：一天兩次或更多次一個單位劑型，每餐一次，每四小時或其他間隔一次，或僅每天一次。表述「口服單位劑型」指示經設計以經口服用之單位劑型。
術語「投與」係指向個體經口投與、以栓劑形式投與、局部接觸、靜脈內、腹膜內、肌肉內、病灶內、鼻內或皮下投與或植入緩慢釋放裝置，例如微型滲透泵。投藥係藉由任何途徑，包括非經腸及經黏膜（例如頰內、舌下、經齶、經牙齦、經鼻、經陰道、經直腸或經皮）。非經腸投藥包括例如靜脈內、肌肉內、小動脈內、皮內、皮下、腹膜內、室內及顱內。其他遞送模式包括（但不限於）使用脂質體調配物、靜脈內輸注、經皮貼片等。
在本文中，術語「治療學有效」或「有效量」指示在投與時，化合物或材料或化合物或材料之量足以或有效地預防、緩解或改善所治療之疾病、病症或醫學病狀之一或多種症狀，及/或延長所治療之個體之存活期。治療有效量將視化合物、疾病、病症或病狀及其嚴重程度以及所治療之哺乳動物之年齡、體重等而變化。一般而言，經指示，個體之滿意結果在約0.1至約10 g/kg個體體重之日劑量下獲得。在一些實施例中，日劑量在約0.10至10.0 mg/kg體重、約1.0至3.0 mg/kg體重、約3至10 mg/kg體重、約3至150 mg/kg體重、約3至100 mg/kg體重、約10至100 mg/kg體重、約10至150 mg/kg體重或約150至1000 mg/kg體重範圍內。劑量可便利地投與，例如以一天至多四次之分次劑量或以持續釋放形式投與。
可在生物化學分析法（例如結合分析法）或基於細胞之分析法中證明化合物抑制EP300或CBP之功能之能力。
如本文中所使用，術語「EP300或CBP介導之疾病或病狀」係指其中EP300、CBP或EP300及CBP兩者之生物功能影響疾病或病狀之發展及/或病程及/或其中EP300、CBP或EP300及CBP兩者之調節可改變發展、病程及/或症狀之疾病或病狀。EP300或CBP介導之疾病或病狀包括其中EP300抑制、CBP抑制或EP300及CBP抑制兩者可提供治療益處之疾病或病狀，例如其中用EP300或CBP抑制劑（包括本文中所描述之化合物）進行之治療可向罹患疾病或病狀或具有罹患疾病或病狀之風險的個體提供治療益處。EP300或CBP介導之疾病或病狀意欲包括具有CBP或EP300之功能突變之損失之癌症，或其中存在EP300或CBP之活化之癌症。EP300或CBP介導之疾病或病狀亦意欲包括表現雄激素受體之癌症。
術語「EP300介導之疾病或病症」包括與EP300活性（例如EP300之過度活性）相關聯或有關之疾病，及伴隨此等疾病之病狀。術語「EP300之過度活性」係指：1）通常不表現EP300之細胞中之EP300表現；2）引起不合需要的細胞增殖之增加之EP300表現；或3）引起EP300之組成性活化之突變。EP300介導之疾病或病症將包括具有CBP不活化突變（亦稱為合成致死性）之腫瘤。EP300介導之疾病或病症之實例包括由異常大量EP300活性引起之病症。EP300介導之疾病或病狀意欲包括具有CBP中之功能突變之損失之癌症，或其中存在EP300之活化之癌症。EP300介導之疾病或病狀亦意欲包括表現雄激素受體之癌症。已知EP300之過度活性與多種疾病之發病機制有關，包括增生性及非增生性病症，包括贅生性病症及癌症、發炎性病症、認知病症及神經退化性疾病。
術語「CBP介導之疾病或病症」包括與CBP活性（例如CBP之過度活性）相關聯或有關之疾病，及伴隨此等疾病之病狀。術語「CBP之過度活性」係指：1）通常不表現CBP之細胞中之CBP表現；2）引起不合需要的細胞增殖之增加之CBP表現；或3）引起CBP之組成性活化之突變。CBP介導之疾病或病症之實例包括由異常大量CBP活性引起之病症。CBP介導之疾病或病狀意欲包括具有EP300中之功能突變之損失之癌症，或其中存在CBP之活化之癌症。CBP介導之疾病或病狀亦意欲包括表現雄激素受體之癌症。已知CBP之過度活性與多種疾病之發病機制有關，包括增生性及非增生性病症，包括贅生性病症及癌症、發炎性病症、認知病症及神經退化性疾病。
又，在結合於生物分子目標之化合物之情形下，術語「更大的特異性」指示與可在相關結合條件下存在之另一種生物分子或多種生物分子相比，化合物以更大的程度結合於指定目標，其中與此類其他生物分子之結合產生與指定目標之結合不同的生物活性。典型地，特異性係關於其他生物分子之有限集合，例如在EP300、CBP或甚至其他表觀遺傳目標之情況下。在特定實施例中，更大的特異性為至少2、3、4、5、8、10、50、100、200、400、500或1000倍更大的特異性。
如本文中關於結合化合物或配位體所使用，術語「對EP300具有特異性」及具有類似含義之術語意謂與可能存在於特定樣品中之其他表觀遺傳目標相比，特定化合物以統計學上更大的程度結合於EP300。又，在指示除結合以外之生物活性時，術語「對EP300具有特異性」指示與其他酶相比，特定化合物具有更大的與結合EP300相關聯之生物作用，例如酶活性抑制。特異性亦針對可能存在於特定樣品中之其他生物分子（不限於EP300）。
如本文中關於結合化合物或配位體所使用，術語「對CBP具有特異性」及具有類似含義之術語意謂與可能存在於特定樣品中之其他表觀遺傳目標相比，特定化合物以統計學上更大的程度結合於CBP。又，在指示除結合以外之生物活性時，術語「對CBP具有特異性」指示與其他酶相比，特定化合物具有更大的與結合CBP相關聯之生物作用，例如酶活性抑制。特異性亦針對可能存在於特定樣品中之其他生物分子（不限於CBP）。
術語「第一線癌症療法」係指作為初始方案向個體投與以降低癌細胞之數目之療法。第一線療法亦稱為誘導療法、初步療法及初步治療。第一線療法可為所投與之具有一或多種藥劑之組合。關於用於某些疾病之第一線治療的當前公認的方法之概述可見於此類疾病之NCI指南中。
術語「第二線癌症療法」係指向不對第一線療法起反應（亦即，通常被投與第一線療法）或在緩解之後具有癌症之復發的個體投與之癌症治療。在某些實施例中，可投與之第二線療法包括重複初始成功的癌症療法，其可為在「第一線癌症療法」下描述之治療中之任一者。關於用於某些疾病之第二線治療的當前公認的方法之概述描述於此類疾病之NCI指南中。
術語「難治性」係指其中個體不起反應或以其他方式對癌症療法或治療具有抗性之情形。癌症療法可為第一線、第二線或任何後續投與之治療。在某些實施例中，難治性係指其中個體在兩次誘導嘗試之後未能實現完全緩解之病狀。個體可由於癌細胞對特定療法之固有抗性而為難治性，或個體可由於在特定療法之過程期間或之後產生之獲得性抗性而為難治性。
此外，如本文中所使用之縮寫具有如下各別含義：
℃ 攝氏度
Ac 乙醯基
BOC 第三丁基氧羰基
DBU 1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯
DCM 二氯甲烷
DEAE 二乙基胺基乙基
DMAP 二甲基胺基吡啶
DMEM 杜貝克氏改良伊格爾氏培養基(Dulbecco's Modified Eagle's Medium)
DME 二甲氧基乙烷
DMF 二甲基甲醯胺
DMSO 二甲亞碸
ESI 電噴霧電離
FBS 胎牛血清
HPLC 高效液相層析
LCMS 液相層析質譜
[M+H+]+或(MH)+ 質譜峰加氫
[M-H-]-或(MH)- 質量峰減去氫
mCPBA 間氯過氧苯甲酸
Me 甲基
MeOH 甲醇
MS 質譜
PBS 磷酸鹽緩衝溶液
RT 室溫
S-Phos 2-二環己基膦基-2',6'-二甲氧基聯苯
TBAF 四丁基氟化銨
TLC 薄層層析
THF 四氫呋喃
n-Bu 正丁基
N 正常
IC50 半最大（50%）抑制濃度
RP 逆相
X-Phos 2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基聯苯
II. 化合物
本發明之實施例 1 係關於I之化合物：1. 式I化合物：
Figure 02_image007
或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、互變異構體、立體異構體或氘化類似物，其中： A1 為R6 ，A2 為R7 ，A3 為-L-R1 ，A4 為R5 ，X1 為CH，X2 為C且X3 為N；或 A1 為R6 ，A2 為R7 ，A3 為-L-R1 ，A4 為R5 ，X1 為CH，X2 為C且X3 為CH；或 A1 為R6 ，A2 不存在，A3 為-L-R1 ，A4 為R5 ，X1 為CH，X2 為N且X3 為CH；或 A1 為R7 ，A2 為R6 ，A3 為-L-R1 ，A4 為R5 ，X1 為N，X2 為C且X3 為CH；或 A1 為R7 ，A2 為R6 ，A3 為R5 ，A4 為-L-R1 ，X1 為N，X2 為C且X3 為CH； L為一鍵、-CH2 -CH2 -、-(CH2 )1-2 -CH=CH-(CH2 )0-1 -、-CR2 R3 -、-C(O)-或-S(O)2 -； L2 為一鍵或-C(R13 )2 -； R1 為苯基、5-9員雜芳基、C3 -C6 環烷基、C5 -C6 環烯基、 4-9員雜環烷基或5-6員雜環烯基，其中R1 視情況經1個G1 基團及1-3個G2 基團取代； R2 為H、C1 -C6 烷基或OH； R3 為H、C1 -C6 烷基、C1 -C6 氰基烷基、C1 -C6 鹵烷基、C3 -C6 環烷基或5-6員雜芳基； R4 為H、OH、C1 -C6 烷基或C1 -C6 鹵烷基； 當連接至碳時，R5 為4-6員環烷基、5-6員環烯基、苯基、5-9員雜芳基、5-6員雜環烷基、4-6員環烷基-C1 -C6 烷基、
Figure 02_image009
或
Figure 02_image011
，其中4-6員環烷基、5-6員環烯基、苯基、5-9員雜芳基或4-6員環烷基-C1 -C6 烷基各自視情況經一個L2 -J1 基團及0-4個J2 基團取代，限制條件為J1 直接鍵結至碳原子； 或當連接至氮之時，R5 為4-6員環烷基、5-6員環烯基、苯基、5-9員雜芳基或4-6員環烷基-C1 -C6 烷基，其中4-6員環烷基、5-6員環烯基、苯基、5-9員雜芳基或4-6員環烷基-C1 -C6 烷基各自視情況經1個-L2 -J1 基團及1-4個J2 基團取代，限制條件為J1 直接鍵結至碳原子； R6 為含有至少一個氮原子之五員雜芳基，其中5員雜芳基視情況經0-2個R8 基團取代； R7 為H、鹵基或C1 -C6 烷基； R8 為C1 -C6 烷基或C1 -C3 烷氧基C1 -C3 伸烷基； 各R10 獨立地為H、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基或環丙基； 各R11 獨立地為、C1 -C6 烷基或C1 -C6 鹵烷基，或兩個R11 基團與所述兩個R11 基團所連接之碳原子共同連接以形成環丙基； 各R12 獨立地為H、C1 -C6 烷基、C1 -C6 羥基烷基或C1 -C6 鹵烷基； 各R13 獨立地為H、CH3 或F，或各R13 與其所連接之碳原子共同形成C3 -C6 環烷基； R14 為H、C1 -C6 烷基或C1 -C3 烷氧基C1 -C3 伸烷基； G1 為氰基、C2 -C6 烯基、C1 -C6 氰基烷基、C1 -C6 氰基烷基伸乙炔基、C2 -C6 烯基C1 -C6 伸烷基、C1 -C6 烷基磺醯基、C1 -C6 烷基磺醯基C1 -C6 伸烷基、-N(R10 )2 、二-C1 -C6 烷基胺基C1 -C6 伸烷基、C1 -C6 烷基胺基C1 -C6 伸烷基、胺基C1 -C6 伸烷基、-C(O)- C1 -C6 烷基、-C(O)-C1 -C6 羥基烷基、-C(O)-C1 -C6 鹵烷基、-C(O)OR12 、-C1 -C3 伸烷基-C(O)OR12 、-C(O)-N(H)-C3 -C6 環烷基、C3 -C6 環烷基、C3 -C6 環烷基C1 -C6 伸烷基、C3 -C6 環烷基C2 -C6 伸炔基、4-6員雜環烷基、-C(O)-N(R10 )2 、-C1 -C6 伸烷基-C(O)-N(R10 )2 或苯基C1 -C6 烷氧基，限制條件為當G1 連接至氮原子時，G1 不為氰基； 各G2 獨立地為鹵基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷氧基、OH、側氧基、C1 -C6 羥基烷基，限制條件為當G2 連接至氮原子時，G2 不為鹵基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷氧基或OH； J1 為-C(R11 )2 -C(O)OH、-C(O)OH、-C(O)O-C1 -C6 烷基、CH2 -C(O)O-C1 -C6 烷基、-C(O)N(R10 )2 、-C(O)N(H)-CN、-C(O)N(H)OH、-C(O)N(H)-SO2 -C1 -C6 烷基、-N(H)-SO2 -C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷基磺醯基、四唑基或-S(O)2 -N(R10 )2 ；及 各J2 獨立地為4-6員雜環烷基、-O-(4-6員雜環烷基)、-O-C3 -C6 環烷基、C3 -C6 環烷基烷氧基、苯基C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、鹵基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 鹵烷氧基、OH、C1 -C6 羥基烷基、CN、C1 -C6 氰基烷基、C2 -C6 炔基、C3 -C6 環烷基伸乙炔基、C3 -C6 環烷基、4-6員雜環烷基、NO2 或-N(R10 )2 ，限制條件為當J2 連接至氮時，J2 不為-O-(4-6員雜環烷基)、-O-C3 -C6 環烷基、C3 -C6 環烷基烷氧基、苯基C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 烷氧基、鹵基、C1 -C6 鹵烷氧基、OH、CN、C2 -C6 炔基、C3 -C6 環烷基伸乙炔基或-N(R10 )2 。
片語「其中R1 視情況經1個G1 基團及1-3個G2 基團取代」意欲包括其中R1 視情況經1個G1 基團取代、R1 視情況經1-3個G2 基團取代以及R1 視情況經1個G1 基團及1-3個G2 基團取代之實例。此解釋適用於本發明中描述之所有變數（諸如R1 ，以及相對於R5 之J1 及J2 ），其可視情況經超過一個其他變數（諸如G1 及G2 或J1 及J2 ）取代。實施例 1 之子實施例
本發明之實施例 1 （ a1 ） 係關於實施例1，其中：L為一鍵、-CH2 -CH2 -、-(CH2 )1-2 -CH=CH-(CH2 )0-1 -、-CR2 R3 -、-C(O)-或-S(O)2 -；限制條件為當A1 為R7 ，A2 為R6 ，A3 為-L-R1 ，A4 為R5 ，X1 為N，X2 為C且X3 為C時，則L為一鍵。
本發明之實施例 1 （ a2 ） 係關於實施例1，其中當連接至碳時，R5 為4-6員環烷基、5-6員環烯基、苯基、5-9員雜芳基、5-6員雜環烷基
Figure 02_image013
或
Figure 02_image015
，其中4-6員環烷基、5-6員環烯基、苯基或5-9員雜芳基各自視情況經一個-L2 -J1 基團及0-4個J2 基團取代，限制條件為J1 直接鍵結至碳原子； 或當連接至氮時，R5 為4-6員環烷基、5-6員環烯基、苯基或5-9員雜芳基，其中4-6員環烷基、5-6員環烯基、苯基或5-9員雜芳基各自視情況經1個-L2 -J1 基團及1-4個J2 基團取代，限制條件為J1 直接鍵結至碳原子。
本發明之實施例 1 （ a ） 係關於實施例1，其中： A1 為R6 ，A2 為R7 ，A3 為-L-R1 ，A4 為R5 ，X1 為C，X2 為C且X3 為N；或 A1 為R7 ，A2 為R6 ，A3 為-L-R1 ，A4 為R5 ，X1 為N，X2 為C且X3 為C；或 A1 為R7 ，A2 為R6 ，A3 為R5 ，A4 為-L-R1 ，X1 為N，X2 為C且X3 為C。
本發明之實施例 1 （ b ） 係關於實施例1，其中： A1 為R7 ，A2 為R6 ，A3 為-L-R1 ，A4 為R5 ，X1 為N，X2 為C且X3 為C；或 A1 為R7 ，A2 為R6 ，A3 為R5 ，A4 為-L-R1 ，X1 為N，X2 為C且X3 為C。
本發明之實施例 1 （ c ） 係關於實施例1，其中： A1 為R6 ，A2 為R7 ，A3 為-L-R1 ，A4 為R5 ，X1 為C，X2 為C且X3 為N。
本發明之實施例 1 （ d ） 係關於實施例1，其中： A1 為R6 ，A2 為R7 ，A3 為-L-R1 ，A4 為R5 ，X1 為C，X2 為C且X3 為C。
本發明之實施例 1 （ e ） 係關於實施例1，其中： A1 為R6 ，A2 不存在，A3 為-L-R1 ，A4 為R5 ，X1 為C，X2 為N且X3 為C。
本發明之實施例 1 （ f ） 係關於實施例1，其中： A1 為R7 ，A2 為R6 ，A3 為-L-R1 ，A4 為R5 ，X1 為N，X2 為C且X3 為C。
本發明之實施例 1 （ g ） 係關於實施例1，其中： A1 為R7 ，A2 為R6 ，A3 為R5 ，A4 為-L-R1 ，X1 為N，X2 為C且X3 為C。
本發明之實施例 1 （ h ） 係關於實施例1、1（a1）、1（a2）、1（a）、1（b）、1（c）、1（d）、1（e）、1（f）或1（g），其中L為一鍵。
本發明之實施例 1 （ i ） 係關於實施例1，、1（a1）、1（a2）、1（a）、1（b）、1（c）、1（d）、1（e）、1（f）或1（g），其中L為一鍵或-CR2 R3 -。
本發明之實施例 1 （ j ） 係關於實施例1，、1（a1）、1（a2）、1（a）、1（b）、1（c）、1（d）、1（e）、1（f）或1（g），其中L為-CR2 R3 -。
本發明之實施例 1 （ j ） 係關於實施例1、1（a1）、1（a2）、1（a）、1（b）、1（c）、1（d）、1（e）、1（f）或1（g），其中L為-(CH2 )1-2 -CH=CH-(CH2 )0-1 -。
本發明之實施例 1 （ k ） 係關於實施例1、1（a1）、1（a2）、1（a）、1（b）、1（c）、1（d）、1（e）、1（f）或1（g），其中L為-C(O)-。
本發明之實施例 1 （ l ） 係關於實施例1、1（a1）、1（a2）、1（a）、1（b）、1（c）、1（d）、1（e）、1（f）或1（g），其中L為-S(O)2 -。
本發明之實施例 1 （ m ） 係關於實施例1、1（a1）、1（a2）、1（a）、1（b）、1（c）、1（d）、1（e）、1（f）、1（g）、1（h）、1（i）、1（j）、1（k）或1（l），其中R1 為苯基或5-9員雜芳基，其中R1 視情況經1個G1 基團及1-3個G2 基團取代。
本發明之實施例 1 （ o ） 係關於實施例1、1（a1）、1（a2）、1（a）、1（b）、1（c）、1（d）、1（e）、1（f）、1（g）、1（h）、1（i）、1（j）、1（k）或1（l），其中R1 為視情況經1個G1 基團及1-3個G2 基團取代之苯基。
本發明之實施例 1 （ P ） 係關於實施例1、1（a1）、1（a2）、1（a）、1（b）、1（c）、1（d）、1（e）、1（f）、1（g）、1（h）、1（i）、1（j）、1（k）或1（l），其中R1 為視情況經1個G1 基團及1-3個G2 基團取代之5-9員雜芳基。
本發明之實施例 1 （ q ） 係關於實施例1，、1（a1）、1（a2）、1（a）、1（b）、1（c）、1（d）、1（e）、1（f）、1（g）、1（h）、1（i）、1（j）、1（k）或1（l），其中R1 為C3 -C6 環烷基或C5 -C6 環烯基，其中R1 視情況經1個G1 基團及1-3個G2 基團取代。
本發明之實施例 1 （ r ） 係關於實施例1、1（a1）、1（a2）、1（a）、1（b）、1（c）、1（d）、1（e）、1（f）、1（g）、1（h）、1（i）、1（j）、1（k）或1（l），其中R1 為4-9員雜環烷基或5-6員雜環烯基，其中R1 視情況經1個G1 基團及1-3個G2 基團取代。
本發明之實施例 1 （ s ） 係關於實施例1、1（a1）、1（a2）、1（a）、1（b）、1（c）、1（d）、1（e）、1（f）、1（g）、1（h）、1（i）、1（j）、1（k）、1（l）、1（m）、1（n）、1（o）、1（p）、1（q）或1（r），其中R5 連接至碳且為4-6員環烷基、5-6員環烯基、苯基、5-9員雜芳基、5-6員雜環烷基、
Figure 02_image017
或
Figure 02_image019
，其中4-6員環烷基、5-6員環烯基、苯基或5-9員雜芳基各自視情況經一個L2 -J1 基團及0-4個J2 基團取代，限制條件為J1 直接鍵結至碳原子。
本發明之實施例 1 （ t ） 係關於實施例1、1（a1）、1（a2）、1（a）、1（b）、1（c）、1（d）、1（e）、1（f）、1（g）、1（h）、1（i）、1（j）、1（k）、1（l）、1（m）、1（n）、1（o）、1（p）、1（q）或1（r），其中R5 連接至氮且為4-6員環烷基、5-6環烯基、苯基或5-9員雜芳基，其中4-6員環烷基、5-6員環烯基、苯基或5-9員雜芳基各自視情況經1個-L2 -J1 基團及1-4個J2 基團取代，限制條件為J1 直接鍵結至碳原子。
本發明之實施例 1 （ u ） 係關於實施例1、1（a1）、1（a2）、1（a）、1（b）、1（c）、1（d）、1（e）、1（f）、1（g）、1（h）、1（i）、1（j）、1（k）、1（l）、1（m）、1（n）、1（o）、1（p）、1（q）、1（r）、1（s）或1（t），其中J1 為-C(O)OH或-C(O)O-C1 -C6 烷基。
本發明之實施例 1 （ v ） 係關於實施例1、1（a1）、1（a2）、1（a）、1（b）、1（c）、1（d）、1（e）、1（f）、1（g）、1（h）、1（i）、1（j）、1（k）、1（l）、1（m）、1（n）、1（o）、1（p）、1（q）、1（r）、1（s）或1（t），其中J1 為-C(O)OH。
本發明之實施例 1 （ w ） 係關於實施例1、1（a1）、1（a2）、1（a）、1（b）、1（c）、1（d）、1（e）、1（f）、1（g）、1（h）、1（i）、1（j）、1（k）、1（l）、1（m）、1（n）、1（o）、1（p）、1（q）、1（r）、1（s）或1（t），其中J1 為-C(O)O-C1 -C6 烷基或CH2 -C(O)O-C1 -C6 烷基。
本發明之實施例 1 （ x ） 係關於實施例1、1（a1）、1（a2）、1（a）、1（b）、1（c）、1（d）、1（e）、1（f）、1（g）、1（h）、1（i）、1（j）、1（k）、1（l）、1（m）、1（n）、1（o）、1（p）、1（q）、1（r）、1（s）或1（t），其中J1 為-C(O)N(R10 )2 、-C(O)N(H)-CN或-C(O)N(H)OH。
本發明之實施例 1 （ y ） 係關於實施例1、1（a1）、1（a2）、1（a）、1（b）、1（c）、1（d）、1（e）、1（f）、1（g）、1（h）、1（i）、1（j）、1（k）、1（l）、1（m）、1（n）、1（o）、1（p）、1（q）、1（r）、1（s）或1（t），其中J1 為-C(O)N(H)-SO2 -C1 -C6 烷基、-N(H)-SO2 -C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷基磺醯基或-S(O)2 -N(R10 )2 。
本發明之實施例 1 （ z ） 係關於實施例1、1（a1）、1（a2）、1（a）、1（b）、1（c）、1（d）、1（e）、1（f）、1（g）、1（h）、1（i）、1（j）、1（k）、1（l）、1（m）、1（n）、1（o）、1（p）、1（q）、1（r）、1（s）或1（t），其中J1 為四唑基。
J1 之定義內之四唑基為羧酸電子等排體及其他可在其位置中使用之羧酸電子等排體，諸如Meanwell, 《藥物設計中生物電子等排體之一些當前戰術應用大綱（Synopsis of Some Recent Tactical Application of Bioisosteres in Drug Design）》, 《藥物化學雜誌（Journal of Medicinal Chemistry）》, dx.doi.org/10.1021/jm1013693中之圖25中所描述之羧酸電子等排體，其以全文引用之方式併入。
在實施例1之另一實施例中，J1 可為如Meanwell中所描述之羧酸電子等排體。
本發明之實施例 2 係關於如實施例1或實施例1（a1）之化合物，其中： R1 為苯基、5-6員雜芳基、C3 -C6 環烷基、C5 -C6 環烯基、 4-6員雜環烷基或5-6員雜環烯基，其中R1 視情況經1個G1 基團及1-3個G2 基團取代； R3 為H、C1 -C6 烷基、C1 -C6 氰基烷基、C1 -C6 鹵烷基、C3 -C6 環烷基或5-6員雜芳基； R4 為H、OH、C1 -C2 烷基或C1 -C2 鹵烷基； 在連接至碳時，R5 為4-6員環烷基、環己烯基、苯基、5-6員雜芳基、5-6員雜環烷基、
Figure 02_image021
或
Figure 02_image023
，其中4-6員環烷基、環己烯基、苯基、5-6員雜芳基或5-6員雜環烷基各自視情況經一個J1 基團及0-4個J2 基團取代，限制條件為J1 直接鍵結至碳原子； 或當連接至氮時，R5 為4-6員環烷基、環己烯基、苯基或5-6員雜芳基，其中4-6員環烷基、環己烯基、苯基或5-6員雜芳基各自視情況經1個-L2 -J1 基團及1-4個J2 基團取代，限制條件為J1 直接鍵結至碳原子； R6 為含有至少一個氮原子之五員雜芳基，其中雜芳基視情況經1-2個R8 基團取代； R7 為H、鹵基或C1 -C5 烷基； R8 為C1 -C4 烷基或C1 -C2 烷氧基C1 -C2 伸烷基； 各R10 獨立地為H、C1 -C5 烷基、C1 -C5 鹵烷基或環丙基； 各R11 獨立地為H、C1 -C5 烷基或C1 -C5 鹵烷基，或兩個R11 基團與所述兩個R11 所連接之碳原子共同連接以形成環丙基； 各R12 為H； G1 為CN、C1 -C6 氰基烷基、C1 -C5 氰基烷基伸乙炔基、C2 -C5 烯基C1 -C5 伸烷基、C1 -C5 烷基磺醯基、C1 -C5 烷基磺醯基C1 -C5 伸烷基、-N(R10 )2 、二-C1 -C5 烷基胺基-C1 -C5 伸烷基、C1 -C5 烷基胺基-C1 -C5 伸烷基、胺基C1 -C5 伸烷基、-C(O)-C1 -C5 烷基、-C(O)-C1 -C5 羥基烷基、-C(O)-C1 -C5 鹵烷基、-C(O)OR12 、-C1 -C3 伸烷基-C(O)OR12 、-C(O)-N(H)-C3 -C6 環烷基、C3 -C6 環烷基、C3 -C6 環烷基C1 -C5 伸烷基、C3 -C6 環烷基C2 -C5 伸炔基、4-6員雜環烷基、-C(O)-N(R10 )2 、-C1 -C5 伸烷基-C(O)-N(R10 )2 或苯基C1 -C5 烷氧基，限制條件為當G1 連接至氮原子時，G1 不為CN； 各G2 獨立地為CN、鹵基、C1 -C5 烷基、C1 -C5 鹵烷基、C1 -C5 烷氧基、C1 -C5 鹵烷氧基、OH、側氧基、C1 -C5 羥基烷基，限制條件為當G2 連接至氮原子時，G2 不為CN、鹵基、C1 -C5 烷氧基、C1 -C5 鹵烷氧基或OH； J1 為-C(R11 )2 -C(O)OH、-C(O)OH、-C(O)O-C1 -C5 烷基、CH2 -C(O)O-C1 -C5 烷基、-C(O)N(R10 )2 、-C(O)N(H)-CN、-C(O)N(H)OH、-C(O)N(H)-SO2 -C1 -C5 烷基、-N(H)-SO2 -C1 -C5 烷基、C1 -C5 烷基磺醯基、四唑基或-S(O)2 -N(R10 )2 ；及 各J2 獨立地為4-6員雜環烷基、-O-(4-6員雜環烷基)、-O-C3 -C6 環烷基、C3 -C6 環烷基烷氧基、苯基C1 -C5 烷氧基、C1 -C5 烷基、C1 -C5 烷氧基、鹵基、C1 -C5 鹵烷基、C1 -C5 鹵烷氧基、OH、C1 -C5 羥基烷基、CN、C1 -C5 氰基烷基、C2 -C5 炔基、C3 -C6 環烷基伸乙炔基、C3 -C6 環烷基、4-6員雜環烷基或-N(R10 )2 ，限制條件為當J2 連接至氮時，J2 不為-O-(4-6員雜環烷基)、-O-C3 -C6 環烷基、C3 -C6 環烷基烷氧基、苯基C1 -C5 烷氧基、C1 -C5 烷氧基、鹵基、C1 -C5 鹵烷氧基、OH、CN、C2 -C6 炔基、C3 -C6 環烷基伸乙炔基或-N(R10 )2 。實施例 2 之子實施例
本發明之實施例 2 （ a ） 係關於實施例2，其中： A1 為R6 ，A2 為R7 ，A3 為-L-R1 ，A4 為R5 ，X1 為C，X2 為C且X3 為N；或 A1 為R7 ，A2 為R6 ，A3 為-L-R1 ，A4 為R5 ，X1 為N，X2 為C且X3 為C；或 A1 為R7 ，A2 為R6 ，A3 為R5 ，A4 為-L-R1 ，X1 為N，X2 為C且X3 為C。
本發明之實施例 2 （ b ） 係關於實施例2，其中： A1 為R7 ，A2 為R6 ，A3 為-L-R1 ，A4 為R5 ，X1 為N，X2 為C且X3 為C；或 A1 為R7 ，A2 為R6 ，A3 為R5 ，A4 為-L-R1 ，X1 為N，X2 為C且X3 為C。
本發明之實施例 2 （ c ） 係關於實施例2，其中： A1 為R6 ，A2 為R7 ，A3 為-L-R1 ，A4 為R5 ，X1 為C，X2 為C且X3 為N。
本發明之實施例 2 （ d ） 係關於實施例2，其中： A1 為R6 ，A2 為R7 ，A3 為-L-R1 ，A4 為R5 ，X1 為C，X2 為C且X3 為C。
本發明之實施例 2 （ e ） 係關於實施例2，其中： A1 為R6 ，A2 不存在，A3 為-L-R1 ，A4 為R5 ，X1 為C，X2 為N且X3 為C。
本發明之實施例 2 （ f ） 係關於實施例2，其中： A1 為R7 ，A2 為R6 ，A3 為-L-R1 ，A4 為R5 ，X1 為N，X2 為C且X3 為C。
本發明之實施例 2 （ g ） 係關於實施例2，其中： A1 為R7 ，A2 為R6 ，A3 為R5 ，A4 為-L-R1 ，X1 為N，X2 為C且X3 為C。
本發明之實施例 2 （ h ） 係關於實施例2、2（a）、2（b）、2（c）、2（d）、2（e）、2（f）或2（g），其中L為一鍵。
本發明之實施例 2 （ i ） 係關於實施例2、2（a）、2（b）、2（c）、2（d）、2（e）、2（f）或2（g），其中L為一鍵或-CR2 R3 -。
本發明之實施例 2 （ j ） 係關於實施例2、2（a）、2（b）、2（c）、2（d）、2（e）、2（f）或2（g），其中L為-CR2 R3 -。
本發明之實施例 2 （ j ） 係關於實施例2、2（a）、2（b）、2（c）、2（d）、2（e）、2（f）或2（g），其中L為-(CH2 )1-2 -CH=CH-(CH2 )0-1 -。
本發明之實施例 2 （ k ） 係關於實施例2、2（a）、2（b）、2（c）、2（d）、2（e）、2（f）或2（g），其中L為-C(O)-。
本發明之實施例 2 （ l ） 係關於實施例2、2（a）、2（b）、2（c）、2（d）、2（e）、2（f）或2（g），其中L為-S(O)2 -。
本發明之實施例 2 （ m ） 係關於實施例2、2（a）、2（b）、2（c）、2（d）、2（e）、2（f）、2（g）、2（h）、2（i）、2（j）、2（k）或2（l），其中R1 為苯基或5-6員雜芳基，其中R1 視情況經1個G1 基團及1-3個G2 基團取代。
本發明之實施例 2 （ o ） 係關於實施例2、2（a）、2（b）、2（c）、2（d）、2（e）、2（f）、2（g）、2（h）、2（i）、2（j）、2（k）或2（l），其中R1 為視情況經1個G1 基團及1-3個G2 基團取代之苯基。
本發明之實施例 2 （ p ） 係關於實施例2、2（a）、2（b）、2（c）、2（d）、2（e）、2（f）、2（g）、2（h）、2（i）、2（j）、2（k）或2（l），其中R1 為視情況經1個G1 基團及1-3個G2 基團取代之5-6員雜芳基。
本發明之實施例 2 （ q ） 係關於實施例2、2（a）、2（b）、2（c）、2（d）、2（e）、2（f）、2（g）、2（h）、2（i）、2（j）、2（k）或2（l），其中R1 為C3 -C6 環烷基或C5 -C6 環烯基，其中R1 視情況經1個G1 基團及1-3個G2 基團取代。
本發明之實施例 2 （ r ） 係關於實施例2、2（a）、2（b）、2（c）、2（d）、2（e）、2（f）、2（g）、2（h）、2（i）、2（j）、2（k）或2（l），其中R1 為4-9員雜環烷基或5-6員雜環烯基，其中R1 視情況經1個G1 基團及1-3個G2 基團取代。
本發明之實施例 2 （ s ） 係關於實施例2、2（a）、2（b）、2（c）、2（d）、2（e）、2（f）、2（g）、2（h）、2（i）、2（j）、2（k）、2（l）、2（m）、2（n）、2（o）、2（p）、2（q）或2（r），其中R5 連接至碳且為4-6員環烷基、環己烯基、苯基、5-6員雜芳基、5-6員雜環烷基、
Figure 02_image025
或
Figure 02_image027
，其中4-6員環烷基、環己烯基、苯基、5-6員雜芳基或5-6員雜環烷基各自視情況經一個-L2 -J1 基團及0-4個J2 基團取代，限制條件為J1 直接鍵結至碳原子。
本發明之實施例 2 （ t ） 係關於實施例2、2（a）、2（b）、2（c）、2（d）、2（e）、2（f）、2（g）、2（h）、2（i）、2（j）、2（k）、2（l）、2（m）、2（n）、2（o）、2（p）、2（q）或2（r），其中R5 連接至氮且為4-6員環烷基、環己烯基、苯基或5-6員雜芳基，其中4-6員環烷基、環己烯基、苯基或5-6員雜芳基各自視情況經1個-L2 -J1 基團及1-4個J2 基團取代，限制條件為J1 直接鍵結至碳原子。
本發明之實施例 2 （ u ） 係關於實施例2、2（a）、2（b）、2（c）、2（d）、2（e）、2（f）、2（g）、2（h）、2（i）、2（j）、2（k）、2（l）、2（m）、2（n）、2（o）、2（p）、2（q）、2（r）、2（s）或2（t），其中J1 為-C(O)OH或-C(O)O-C1 -C5 烷基。
本發明之實施例 2 （ v ） 係關於實施例2、2（a）、2（b）、2（c）、2（d）、2（e）、2（f）、2（g）、2（h）、2（i）、2（j）、2（k）、2（l）、2（m）、2（n）、2（o）、2（p）、2（q）、2（r）、2（s）或2（t），其中J1 為-C(O)OH。
本發明之實施例 2 （ w ） 係關於實施例2、2（a）、2（b）、2（c）、2（d）、2（e）、2（f）、2（g）、2（h）、2（i）、2（j）、2（k）、2（l）、2（m）、2（n）、2（o）、2（p）、2（q）、2（r）、2（s）或2（t），其中J1 為-C(O)O-C1 -C5 烷基或-CH2 -C(O)O-C1 -C5 烷基。
本發明之實施例 2 （ x ） 係關於實施例2、2（a）、2（b）、2（c）、2（d）、2（e）、2（f）、2（g）、2（h）、2（i）、2（j）、2（k）、2（l）、2（m）、2（n）、2（o）、2（p）、2（q）、2（r）、2（s）或2（t），其中J1 為-C(O)N(R10 )2 、-C(O)N(H)-CN或-C(O)N(H)OH。
本發明之實施例 2 （ y ） 係關於實施例2、2（a）、2（b）、2（c）、2（d）、2（e）、2（f）、2（g）、2（h）、2（i）、2（j）、2（k）、2（l）、2（m）、2（n）、2（o）、2（p）、2（q）、2（r）、2（s）或2（t），其中J1 為-C(O)N(H)-SO2 -C1 -C5 烷基、-N(H)-SO2 -C1 -C5 烷基、C1 -C5 烷基磺醯基或-S(O)2 -N(R10 )2 。
本發明之實施例 2 （ z ） 係關於實施例2、2（a）、2（b）、2（c）、2（d）、2（e）、2（f）、2（g）、2（h）、2（i）、2（j）、2（k）、2（l）、2（m）、2（n）、2（o）、2（p）、2（q）、2（r）、2（s）或2（t），其中J1 為四唑基。
本發明之實施例 3 係關於如實施例1或2之化合物，其具有式II（a）、II（b）或II（c）
Figure 02_image029
Figure 02_image031
， 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、互變異構體、立體異構體或氘化類似物。實施例 3 之子實施例
本發明之實施例 3 （ a1 ） 係關於具有式II（a）或II（b）之實施例3。
本發明之實施例 3 （ a ） 係關於具有式II（a）之實施例3。
本發明之實施例 3 （ b ） 係關於具有式II（b）之實施例3。
本發明之實施例 3 （ c ） 係關於具有式II（c）之實施例3。
本發明之實施例 3 （ d ） 係關於實施例3、3（a1）、3（a）、3（b）或3（c），其中L為一鍵。
本發明之實施例 3 （ e ） 係關於實施例3、3（a1）、3（a）、3（b）或3（c），其中L為一鍵或-CR2 R3 -。
本發明之實施例 3 （ f ） 係關於實施例3、3（a1）、3（a）、3（b）或3（c），其中L為-CR2 R3 -。
本發明之實施例 3 （ g ） 係關於實施例3、3（a1）、3（a）、3（b）、3（c）、3（d）、3（e）或3（f），其中R1 為苯基或5-6員雜芳基，其中R1 視情況經1個G1 基團及1-3個G2 基團取代。
本發明之實施例 3 （ h ） 係關於實施例3、3（a1）、3（a）、3（b）、3（c）、3（d）、3（e）或3（f），其中R1 為視情況經1個G1 基團及1-3個G2 基團取代之苯基。
本發明之實施例 3 （ i ） 係關於實施例3、3（a1）、3（a）、3（b）、3（c）、3（d）、3（e）或3（f），其中R1 為視情況經1個G1 基團及1-3個G2 基團取代之5-6員雜芳基。
本發明之實施例 3 （ j ） 係關於實施例3、3（a1）、3（a）、3（b）、3（c）、3（d）、3（e）或3（f），其中R1 為C3 -C6 環烷基或C5 -C6 環烯基，其中R1 視情況經1個G1 基團及1-3個G2 基團取代。
本發明之實施例 3 （ k ） 係關於實施例3、3（a1）、3（a）、3（b）、3（c）、3（d）、3（e）或3（f），其中R1 為4-9員雜環烷基或5-6員雜環烯基，其中R1 視情況經1個G1 基團及1-3個G2 基團取代。
本發明之實施例3 （l）係關於實施例3、3（a1）、3（a）、3（b）、3（c）、3（d）、3（e）、3（f）、3（g）、3（h）、3（i）、3（j）或3（k），其中R5 連接至碳且為4-6員環烷基、環己烯基、苯基、5-6員雜芳基、5-6員雜環烷基、
Figure 02_image033
或
Figure 02_image035
，其中4-6員環烷基、環己烯基、苯基、5-6員雜芳基或5-6員雜環烷基各自視情況經一個-L2 -J1 基團及0-4個J2 基團取代，限制條件為J1 直接鍵結至碳原子。
本發明之實施例 3 （ m ） 係關於實施例3、3（a1）、3（a）、3（b）、3（c）、3（d）、3（e）、3（f）、3（g）、3（h）、3（i）、3（j）或3（k），其中R5 連接至氮且為4-6員環烷基、環己烯基、苯基或5-6員雜芳基，其中4-6員環烷基、環己烯基、苯基或5-6員雜芳基各自視情況經1個-L2 -J1 基團及1-4個J2 基團取代，限制條件為J1 直接鍵結至碳原子。
本發明之實施例 3 （ n ） 係關於實施例3、3（a1）、3（a）、3（b）、3（c）、3（d）、3（e）、3（f）、3（g）、3（h）、3（i）、3（j）、3（k）、3（l）或3（m），其中J1 為-C(O)OH或-C(O)O-C1 -C5 烷基。
本發明之實施例 3 （ o ） 係關於實施例3、3（a1）、3（a）、3（b）、3（c）、3（d）、3（e）、3（f）、3（g）、3（h）、3（i）、3（j）、3（k）、3（l）或3（m），其中J1 為-C(O)OH。
本發明之實施例 3 （ p ） 係關於實施例3、3（a1）、3（a）、3（b）、3（c）、3（d）、3（e）、3（f）、3（g）、3（h）、3（i）、3（j）、3（k）、3（l）或3（m），其中J1 為-C(O)O-C1 -C5 烷基或-CH2 -C(O)O-C1 -C5 烷基。
本發明之實施例 3 （ q ） 係關於實施例3、3（a1）、3（a）、3（b）、3（c）、3（d）、3（e）、3（f）、3（g）、3（h）、3（i）、3（j）、3（k）、3（l）或3（m），其中J1 為-C(O)N(R10 )2 、-C(O)N(H)-CN或 -C(O)N(H)OH。
本發明之實施例 3 （ r ） 係關於實施例3、3（a1）、3（a）、3（b）、3（c）、3（d）、3（e）、3（f）、3（g）、3（h）、3（i）、3（j）、3（k）、3（l）或3（m），其中J1 為-C(O)N(H)-SO2 -C1 -C5 烷基、-N(H)-SO2 -C1 -C5 烷基、C1 -C5 烷基磺醯基或-S(O)2 -N(R10 )2 。
本發明之實施例 3 （ s ） 係關於實施例3、3（a1）、3（a）、3（b）、3（c）、3（d）、3（e）、3（f）、3（g）、3（h）、3（i）、3（j）、3（k）、3（l）或3（m），其中J1 為四唑基。
本發明之實施例 4 係關於如實施例1-3中任一項（包括其任何子實施例）之化合物，其具有式III（a）-III（f）中之任一者：
Figure 02_image037
， 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、互變異構體、立體異構體或氘化類似物。實施例 4 之子實施例
本發明之實施例 4 （ a1 ） 係關於實施例4，其具有式III（a）、III（c）、III（d）、III（e）或III（f）中之任一者。 本發明之實施例 4 （ a2 ） 係關於實施例4，其具有式III（a）、III（c）或III（d）中之任一者。
本發明之實施例 4 （ a ） 係關於實施例4，其具有式III（a）、III（b）、III（c）或III（d）中之任一者。
本發明之實施例 4 （ b ） 係關於實施例4，其具有式III（e）或III（f）中之任一者。
本發明之實施例 4 （ c ） 係關於實施例4，其具有式III（a）。
本發明之實施例 4 （ d ） 係關於實施例4，其具有式III（b）。
本發明之實施例 4 （ e ） 係關於實施例4，其具有式III（c）。
本發明之實施例 4 （ f ） 係關於實施例4，其具有式III（d）。
本發明之實施例 4 （ g ） 係關於實施例4，其具有式III（e）。
本發明之實施例 4 （ h ） 係關於實施例4，其具有式III（f）。
本發明之實施例 4 （ i ） 係關於實施例4、4（a1）、4（a2）、4（a）、4（b）、4（c）、4（d）、4（e）、4（f）、4（g）或4（h），其中R1 為苯基或5-6員雜芳基，其中R1 視情況經1個G1 基團及1-3個G2 基團取代。
本發明之實施例 4 （ j ） 係關於實施例4、4（a1）、4（a2）、4（a）、4（b）、4（c）、4（d）、4（e）、4（f）、4（g）或4（h），其中R1 為視情況經1個G1 基團及1-3個G2 基團取代之苯基。
本發明之實施例 4 （ k ） 係關於實施例4、4（a1）、4（a2）、4（a）、4（b）、4（c）、4（d）、4（e）、4（f）、4（g）或4（h），其中R1 為視情況經1個G1 基團及1-3個G2 基團取代之5-6員雜芳基。
本發明之實施例 4 （ l ） 係關於實施例4、4（a1）、4（a2）、4（a）、4（b）、4（c）、4（d）、4（e）、4（f）、4（g）或4（h），其中R1 為C3 -C6 環烷基或C5 -C6 環烯基，其中R1 視情況經1個G1 基團及1-3個G2 基團取代。
本發明之實施例 4 （ m ） 係關於實施例4、4（a1）、4（a2）、4（a）、4（b）、4（c）、4（d）、4（e）、4（f）、4（g）或4（h），其中R1 為4-9員雜環烷基或5-6員雜環烯基，其中R1 視情況經1個G1 基團及1-3個G2 基團取代。
本發明之實施例 4 （ n ） 係關於實施例4、4（a1）、4（a2）、4（a）、4（b）、4（c）、4（d）、4（e）、4（f）、4（g）、4（h）、4（i）、4（j）、4（k）、4（l）或4（m），其中R5 連接至碳且為4-6員環烷基、環己烯基、苯基、5-6員雜芳基、5-6員雜環烷基、
Figure 02_image039
或
Figure 02_image041
，其中4-6員環烷基、環己烯基、苯基、5-6員雜芳基或5-6員雜環烷基各自視情況經一個-L2 -J1 基團及0-4個J2 基團取代，限制條件為J1 直接鍵結至碳原子。
本發明之實施例 4 （ o ） 係關於實施例4、4（a1）、4（a2）、4（a）、4（b）、4（c）、4（d）、4（e）、4（f）、4（g）、4（h）、4（i）、4（j）、4（k）、4（l）或4（m），其中R5 連接至氮且為4-6員環烷基、環己烯基、苯基或5-6員雜芳基，其中4-6員環烷基、環己烯基、苯基或5-6員雜芳基各自視情況經1個-L2 -J1 基團及1-4個J2 基團取代，限制條件為J1 直接鍵結至碳原子。
本發明之實施例 4 （ p ） 係關於實施例4、4（a1）、4（a2）、4（a）、4（b）、4（c）、4（d）、4（e）、4（f）、4（g）、4（h）、4（i）、4（j）、4（k）、4（l）、4（m）、4（n）或4（o），其中J1 為-C(O)OH或-C(O)O-C1 -C5 烷基。
本發明之實施例 4 （ q ） 係關於實施例4、4（a1）、4（a2）、4（a）、4（b）、4（c）、4（d）、4（e）、4（f）、4（g）、4（h）、4（i）、4（j）、4（k）、4（l）、4（m）、4（n）或4（o），其中J1 為-C(O)OH。
本發明之實施例 4 （ r ） 係關於實施例4、4（a1）、4（a）、4（b）、4（c）、4（d）、4（e）、4（f）、4（g）、4（h）、4（i）、4（j）、4（k）、4（l）、4（m）、4（n）或4（o），其中J1 為-C(O)O-C1 -C5 烷基或 -CH2 -C(O)O-C1 -C5 烷基。
本發明之實施例 4 （ s ） 係關於實施例4、4（a1）、4（a2）、4（a）、4（b）、4（c）、4（d）、4（e）、4（f）、4（g）、4（h）、4（i）、4（j）、4（k）、4（l）、4（m）、4（n）或4（o），其中J1 為-C(O)N(R10 )2 、-C(O)N(H)-CN或-C(O)N(H)OH。
本發明之實施例 4 （ t ） 係關於實施例4、4（a1）、4（a2）、4（a）、4（b）、4（c）、4（d）、4（e）、4（f）、4（g）、4（h）、4（i）、4（j）、4（k）、4（l）、4（m）、4（n）或4（o），其中J1 為-C(O)N(H)-SO2 -C1 -C5 烷基、-N(H)-SO2 -C1 -C5 烷基、C1 -C5 烷基磺醯基或-S(O)2 -N(R10 )2 。
本發明之實施例 4 （ u ） 係關於實施例4、4（a1）、4（a2）、4（a）、4（b）、4（c）、4（d）、4（e）、4（f）、4（g）、4（h）、4（i）、4（j）、4（k）、4（l）、4（m）、4（n）或4（o），其中J1 為四唑基。
本發明之實施例 5 係關於如實施例1-4中任一項（包括其任何子實施例）之化合物，其中R6 為：
Figure 02_image043
本發明之實施例 6 係關於如實施例1-5中任一項（包括其任何子實施例）之化合物，其中R6 為：
Figure 02_image045
。實施例 6 之子實施例：
本發明之實施例 6 （ a ） 係關於實施例6，其中R6 為：
Figure 02_image047
本發明之實施例 6 （ b ） 係關於實施例6，其中R6 為：
Figure 02_image049
本發明之實施例 6 （ c ） 係關於實施例6，其中R6 為：
Figure 02_image051
本發明之實施例 7 係關於如實施例1-6中任一項（包括其任何子實施例）之化合物，其中R4 為H、OH、CF3 或CH3 。實施例 7 之子實施例
本發明之實施例 7 （ a ） 係關於實施例7，其中R4 為H、CF3 或CH3 。
本發明之實施例 7 （ b ） 係關於實施例7，其中R4 為H。
本發明之實施例 7 （ c ） 係關於實施例7，其中R4 為CF3 或CH3 。
本發明之實施例 7 （ d ） 係關於實施例7，其中R4 為CH3 。
本發明之實施例 8 係關於如實施例1、2、3、5、6或7中任一項（在合適時，包括其任何子實施例）之化合物，其中L為一鍵、CH2 -、-(CH2 )2 -、CH(CH3 )-、CH(CH2 CH3 )-、-C(O)-、-CH(C3 -C6 環烷基)-、-CH(吡啶基)-、-C(CH3 )(吡啶基)-、-S(O)2 -或-C(H)(CH2 CN)-。 如本發明之實施例及子實施例中所使用之術語「在合適時」意謂排除其中前一個子實施例之範疇比後一個實施例更窄之不合適的實例。舉例而言，實施例8之範疇比實施例2（h）-2（l）更廣泛，因此實施例8不能應用於子實施例2（h）-2（l）。本發明中之實施例及子實施例之此解釋適用於所有實例，無論是否使用術語「在合適時」。實施例 8 之子實施例
本發明之實施例 8 （ a ） 係關於實施例8，其中L為一鍵。
本發明之實施例 8 （ b ） 係關於實施例8，其中L為-CH2 -、-(CH2 )2 -、CH(CH3 )-或CH(CH2 CH3 )-。
本發明之實施例 8 （ c ） 係關於實施例8，其中L為-C(O)-或-S(O)2 -。
本發明之實施例 8 （ d ） 係關於實施例8，其中L為-CH(C3 -C6 環烷基)-。
本發明之實施例 8 （ e ） 係關於實施例8，其中L為-CH(吡啶基)-或-C(CH3 )(吡啶基)-。
本發明之實施例 8 （ f ） 係關於實施例8，其中L為 -C(H)(CH2 CN)-。
本發明之實施例 9 係關於如實施例1-8中任一項（在合適時，包括其任何子實施例）之化合物，其中R1 為苯基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吡唑基、C3 -C6 環烷基、環己烯基、嗎啉基、哌嗪基、哌啶基、吡咯啶基、四氫-2H-呋喃基、氧雜環丁烷基、氮雜環丁烷、四氫-2H-哌喃基、1,1-二氧化四氫-2H-硫哌喃基、1-氧化四氫-2H-硫哌喃基、四氫-2H-硫哌喃基、四氫噻吩基或噻吩基。其中R1 視情況經1個G1 基團及1-3個G2 基團取代。實施例 9 之子實施例
本發明之實施例 9 （ a ） 係關於實施例9，其中R1 為苯基、吡啶基或嘧啶基，其中R1 視情況經1個G1 基團及1-3個G2 基團取代。
本發明之實施例 9 （ b ） 係關於實施例9，其中R1 為C3 -C6 環烷基或環己炔基，其中R1 視情況經1個G1 基團及1-3個G2 基團取代。
本發明之實施例 9 （ c ） 係關於實施例9，其中R1 為嗎啉基、哌嗪基、哌啶基、吡咯啶基、四氫-2H-呋喃基、四氫-2H-哌喃基、1,1-二氧化四氫-2H-硫哌喃基、1-氧化物四氫-2H-硫哌喃基、四氫-2H-硫哌喃基或四氫噻吩基，其中R1 視情況經1個G1 基團及1-3個G2 基團取代。
本發明之實施例 9 （ d ） 係關於實施例9，其中R1 為視情況經1個G1 基團及1-3個G2 基團取代之苯基。
本發明之實施例 9 （ f ） 係關於實施例9，其中R1 為視情況經1個G1 基團及1-3個G2 基團取代之吡啶基。
本發明之實施例 9 （ g ） 係關於實施例9，其中R1 為視情況經1個G1 基團及1-3個G2 基團取代之嘧啶基。
本發明之實施例 9 （ h ） 係關於實施例9，其中R1 為視情況經1個G1 基團及1-3個G2 基團取代之C3 -C6 環烷基。
本發明之實施例 9 （ j ） 係關於實施例9，其中R1 為視情況經1個G1 基團及1-3個G2 基團取代之嗎啉基。
本發明之實施例 9 （ k ） 係關於實施例9，其中R1 為視情況經1個G1 基團及1-3個G2 基團取代之哌嗪基。
本發明之實施例 9 （ l ） 係關於實施例9，其中R1 為視情況經1個G1 基團及1-3個G2 基團取代之哌啶基。
本發明之實施例 9 （ m ） 係關於實施例9，其中R1 為視情況經1個G1 基團及1-3個G2 基團取代之吡咯啶基。
本發明之實施例 9 （ n ） 係關於實施例9，其中R1 為視情況經1個G1 基團及1-3個G2 基團取代之四氫-2H-呋喃基。
本發明之實施例 9 （ o ） 係關於實施例9，其中R1 為視情況經1個G1 基團及1-3個G2 基團取代之四氫-2H-哌喃基。
本發明之實施例 9 （ p ） 係關於實施例9，其中R1 為視情況經1個G1 基團及1-3個G2 基團取代之四氫-2H-硫哌喃基。
本發明之實施例 10 係關於如實施例1-9中任一項（在合適時，包括其任何子實施例）之化合物，其中： R1 為（a）、（b）、（c）、（d）、（e）、（f）、（g）、（h）、（i）、（j）、（k）、（l）或（m）中之一者： (a)      視情況經1-3個G2 基團取代之C3 -C6 環烷基，其中G2 為F、氰基或-CH2 CN； (b)     視情況經1個G1 基團及1-3個G2 基團取代之苯基，其中G1 為苯甲氧基、-C(=CH2 )CH3 、-C(O)OH、-C(O)NH2 、-C(O)N(H)-環丙基、環丙基、氰基或-SO2 CH3 ；且各G2 獨立地為-OCHF2 、Cl、F、-OCH3 、-OCF3 、CH3 、CF3 及-C(CH3 )2 -OH； (c)      視情況經1個G1 基團及1-2個G2 基團取代之吡啶基，其中G1 為-C(O)OH、-C(O)NH2 、環丙基或環丙基伸炔基；且各G2 獨立地為F、CN、OCH3 、CF3 、CH3 、OH、-CH(CH3 )2 及Cl； (d)     視情況經1個G1 基團及1-2個G2 基團取代之吡唑基，限制條件為當R1 為吡唑基時，L為一鍵，其中可取代-NH-或=CH-之氫原子之G1 為-CH2 -SO2 -CH3 、-(CH2 )2 -N(CH3 )2 、環丙基、-CH2 -環丙基、-(CH2 )2 -CN或-CH2 C(O)N(CH3 )2 ；且可取代-NH-或=CH-之氫原子之各G2 獨立地為C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基及羥基C1 -C6 烷基； (e)      視情況經-NH2 、-N(CH3 )2 、OCH3 、正氮雜環丁烷基或環丙基取代之嘧啶基； (f)       噠嗪基； (g)     視情況經1-2個各自獨立地為C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、羥基C1 -C6 烷基、Cl及F之基團取代之四氫-2H-哌喃基； (h)     視情況經1-2個各自獨立地為C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、羥基C1 -C6 烷基、Cl及F之基團取代之四氫-2H-呋喃基； (i)       視情況經1-2個各自獨立地為C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基及羥基C1 -C6 烷基之基團取代之嗎啉基； (j)       氧雜環丁烷基； (k)     視情況經1-2個各自獨立地為C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基及羥基C1 -C6 烷基之基團取代之哌啶基； (l)       視情況經1-2個各自獨立地為C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、羥基C1 -C6 烷基、Cl及F之基團取代之環己烯基；或 (m)   噻吩基。實施例 10 之子實施例
本發明之實施例 11 係關於如實施例1-7中任一項（在合適時，包括其任何子實施例）之化合物，其中-L-R1 為：
Figure 02_image053
Figure 02_image055
Figure 02_image057
Figure 02_image059
， 其中： G3 為H、OCH3 、N-氮雜環丁烷基、NH2 、-N(CH3 )2 、環丙基； G4 為H、CH3 、-CH2 CH3 、-(CH2 )N(CH3 )2 、-CH2 -SO2 -CH3 、-CH(CH3 )2 、-CH2 C(CH3 )2 (OH)、環丙基、-CH2 -環丙基、-(CH2 )2 -CN或-CH2 C(O)N(CH3 )2 ； G5 為H或OH； G6 為H或CH3 ；及 G7 為H、CH3 、-(CH2 )N(CH3 )2 、-SO2 -CH3 、-CH2 -SO2 -CH3 、-CH(CH3 )2 、 -CH2 C(CH3 )2 (OH)、環丙基、-CH2 -環丙基、-(CH2 )2 -CN、-CH2 C(O)N(CH3 )2 、-C(O)OC(CH3 )3 、-C(O)CH3 或-C(O)C(CH3 )3 。實施例 11 之子實施例
本發明之實施例 11 （ a ） 係關於實施例11，其中-L-R1 為：
Figure 02_image061
Figure 02_image063
。
本發明之實施例 11 （ b ） 係關於實施例11，其中-L-R1 為：
Figure 02_image065
。
本發明之實施例 11 （ c ） 係關於實施例11，其中-L-R1 為：
Figure 02_image067
Figure 02_image069
本發明之實施例 11 （ d ） 係關於實施例11，其中-L-R1 為：
Figure 02_image071
。
本發明之實施例 12 係關於如實施例11（在合適時，包括其任何子實施例）之化合物，其中： G1 為苯甲氧基、-C(=CH2 )CH3 、-C(O)OH、-C(O)NH2 、-C(O)N(H)-環丙基、環丙基、-CH2 -環丙基、環丙基伸炔基、-CH2 -SO2 -CH3 、-SO2 -CH3 、-(CH2 )N(CH3 )2 、-(CH2 )2 -N(CH3 )2 、-CH2 -環丙基、-(CH2 )2 -CN、-C(O)OC(CH3 )3 、-C(O)CH3 及-C(O)C(CH3 )3 、-CH2 C(O)N(CH3 )2 、氰基或-SO2 CH3 ；及 各G2 獨立地為-OCHF2 、-OCH2 F、Cl、F、-OCH3 、OH、-OCF3 、CH3 、-CH(CH3 )2 、CF3 、-CH2 CN、CH2 C(CH3 )2 (OH)及-C(CH3 )2 -OH。
本發明之實施例 13 係關於如實施例11之化合物，其中-L-R1 為：
Figure 02_image073
Figure 02_image075
本發明之實施例 14 係關於如實施例13之化合物，其中G1 為苯甲氧基、-C(=CH2 )CH3 、-C(O)OH、-C(O)NH2 、-C(O)N(H)-環丙基、環丙基、-CH2 -環丙基、環丙基伸炔基、-CH2 -SO2 -CH3 、-SO2 -CH3 、-(CH2 )N(CH3 )2 、-(CH2 )2 -N(CH3 )2 、-CH2 -環丙基、-(CH2 )2 -CN、-C(O)OC(CH3 )3 、-C(O)CH3 、-C(O)C(CH3 )3 、-CH2 C(O)N(CH3 )2 、氰基或-SO2 CH3 ；及 各G2 獨立地為-OCHF2 、-OCH2 F、Cl、F、-OCH3 、OH、-OCF3 、CH3 、-CH(CH3 )2 、CF3 、-CH2 CN、CH2 C(CH3 )2 (OH)及-C(CH3 )2 -OH。
本發明之實施例 15 係關於如實施例1-14中任一項（在合適時，包括其任何子實施例）之化合物，其中在連接至碳時，R5 為：
Figure 02_image077
Figure 02_image079
。實施例 15 之子實施例
本發明之實施例 15 （ a ） 係關於實施例15，其中R5 為：
Figure 02_image081
本發明之實施例 15 （ b ） 係關於實施例15，其中R5 為：
Figure 02_image083
本發明之實施例 15 （ c ） 係關於實施例15，其中R5 為：
Figure 02_image085
本發明之實施例 15 （ d ） 係關於實施例15，其中R5 為：
Figure 02_image087
。
本發明之實施例 15 （ d ） 係關於實施例15，其中R5 為：
Figure 02_image089
本發明之實施例 15 （ e ） 係關於實施例15，其中R5 為：
Figure 02_image091
。
本發明之實施例 16 係關於如實施例1-14中任一項（在合適時，包括其任何子實施例）之化合物，其中R5 為：
Figure 02_image093
實施例 16 之子實施例
本發明之實施例 16 （ a ） 係關於實施例16，其中R5 為：
Figure 02_image095
。
本發明之實施例 16 （ b ） 係關於實施例16，其中R5 為：
Figure 02_image097
。
本發明之實施例 16 （ c ） 係關於實施例16，其中R5 為：
Figure 02_image099
。
本發明之實施例 16 （ d ） 係關於實施例16，其中R5 為：
Figure 02_image101
。
本發明之實施例 16 （ e ） 係關於實施例16，其中R5 為：
Figure 02_image103
。
本發明之實施例 16 （ f ） 係關於實施例16，其中R5 為：
Figure 02_image105
。
本發明之實施例 16 （ g ） 係關於實施例16，其中R5 為：
Figure 02_image107
。
本發明之實施例 16 （ h ） 係關於實施例16，其中R5 為：
Figure 02_image109
。
本發明之實施例 17 係關於如實施例1-14中任一項（在合適時，包括其任何子實施例）之化合物，其中R5 為：
Figure 02_image111
本發明之實施例 18 係關於如實施例1-14中任一項（在合適時，包括其任何子實施例）之化合物，其中R5 為：
Figure 02_image113
。實施例 18 之子實施例
本發明之實施例 18 （ a ） 係關於實施例18，其中R5 為：
Figure 02_image115
。
本發明之實施例 18 （ b ） 係關於實施例18，其中R5 為：
Figure 02_image117
本發明之實施例 18 （ c ） 係關於實施例18，其中R5 為：
Figure 02_image119
。
本發明之實施例 18 （ d ） 係關於實施例18，其中R5 為：
Figure 02_image121
本發明之實施例 18 （ e ） 係關於實施例18，其中R5 為：
Figure 02_image123
。
本發明之實施例 19 係關於如實施例15-18中任一項（在合適時，包括其任何子實施例）之化合物，其中R5 為： J1 為-C(O)OH、-C(O)OCH3 、-CH2 C(O)OH、-C(O)N(H)CH3 、-C(O)NH2 、四唑基、-SO2 CH3 、-C(O)N(H)CN、C(O)N(H)OH、-SO2 NH2 、-SO2 NH-環丙基、-C(O)N(H)SO2 CH3 ；及 各J2 獨立地為-O-環丁基、-OCH2 -苯基、-O-環丙基、-O-CH2 -環丙基、環丙基伸乙炔基、CN、OH、環丙基、F、Cl、-OCH3 、-OCHF2 、OCF3 、-OCH2 CF3 、-OCH2 CHF2 、-OCH(CH3 )2 、-CH2 CH3 、-OCH2 CH3 、-OCH2 CH2 CH3 及CH3 。
本發明之實施例 20 係關於如實施例19 之化合物，其中： J1 為-C(O)OH或-C(O)OCH3 ；及 各J2 獨立地為F、Cl、-OCH3 、-OCHF2 、OCF3 、-OCH2 CF3 、-OCH2 CHF2 、-OCH(CH3 )2 、-CH2 CH3 、-OCH2 CH3 、-OCH2 CH2 CH3 及CH3 。
本發明之實施例 21 係關於如實施例1之化合物，其具有式IV（a）-IV（c）中之任一者：
Figure 02_image125
或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、互變異構體、立體異構體或氘化類似物，其中： R5 為：
Figure 02_image127
； J1 為-C(O)OH或-C(O)OCH3 ； 各J2 獨立地為F、Cl、-OCH3 、-OCHF2 、OCF3 、-OCH2 CF3 、-OCH2 CHF2 、-OCH(CH3 )2 、-CH2 CH3 、-OCH2 CH3 、-OCH2 CH2 CH3 及CH3 ； -L-R1 為
Figure 02_image129
Figure 02_image131
， 其中G1 為苯甲氧基、-C(=CH2 )CH3 、-C(O)OH、-C(O)NH2 、-C(O)N(H)-環丙基、環丙基、-CH2 -環丙基、環丙基伸炔基、-CH2 -SO2 -CH3 、-SO2 -CH3 、-(CH2 )N(CH3 )2 、-(CH2 )2 -N(CH3 )2 、-CH2 -環丙基、-(CH2 )2 -CN、-C(O)OC(CH3 )3 、-C(O)CH3 、-C(O)C(CH3 )3 、-CH2 C(O)N(CH3 )2 、CN或-SO2 CH3 ；及 各G2 獨立地為-OCHF2 、-OCH2 F、Cl、F、-OCH3 、OH、-OCF3 、CH3 、-CH(CH3 )2 、CF3 、CN、-CH2 CN、CH2 C(CH3 )2 (OH)及-C(CH3 )2 -OH。實施例 21 之子實施例
本發明之實施例 21 （ a1 ） 係關於實施例21，其具有式IV（a）或式IV（c）。
本發明之實施例 21 （ a ） 係關於實施例21，其具有式IV（a）。
本發明之實施例 21 （ b ） 係關於實施例21，其具有式IV（b）。
本發明之實施例 21 （ c ） 係關於實施例21，其具有式IV（c）。
本發明之實施例 21 （ d ） 係關於實施例21、21（a1）、21（a）、21（b）或21（c）中之任一者，其中R5 為：
Figure 02_image133
。
本發明之實施例 21 （ e ） 係關於實施例21、21（a1）、21（a）、21（b）或21（c）中之任一者，其中R5 為：
Figure 02_image135
。
本發明之實施例 21 （ f ） 係關於實施例21、21（a1）、21（a）、21（b）或21（c）中之任一者，其中R5 為：
Figure 02_image137
。
本發明之實施例 21 （ g ） 係關於實施例21、21（a1）、21（a）、21（b）或21（c）中之任一者，其中R5 為：
Figure 02_image139
。
本發明之實施例 21 （ g ） 係關於實施例21、21（a1）、21（a）、21（b）或21（c）中之任一者，其中R5 為：
Figure 02_image141
。
本發明之實施例 21 （ h ） 係關於實施例21、21（a1）、21（a）、21（b）或21（c）中之任一者，其中R5 為：
Figure 02_image143
。
本發明之實施例 21 （ i ） 係關於實施例21、21（a1）、21（a）、21（b）或21（c）中之任一者，其中R5 為：
Figure 02_image145
。
本發明之實施例 21 （ j ） 係關於實施例21、21（a1）、21（a）、21（b）或21（c）中之任一者，其中R5 為：
Figure 02_image147
本發明之實施例 21 （ k ） 係關於實施例21、21（a1）、21（a）、21（b）或21（c）中之任一者，其中R5 為：
Figure 02_image149
。
本發明之實施例 21 （ l ） 係關於實施例21、21（a1）、21（a）、21（b）或21（c）中之任一者，其中R5 為：
Figure 02_image151
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本發明之實施例 21 （ m ） 係關於實施例21、21（a1）、21（a）、21（b）或21（c）、21（d）、21（e）、21（f）、21（g）、21（h）、21（i）、21（j）、21（k）或21（l）中之任一者，其中-L-R1 為：
Figure 02_image153
。
本發明之實施例 21 （ n ） 係關於實施例21、21（a1）、21（a）、21（b）或21（c）、21（d）、21（e）、21（f）、21（g）、21（h）、21（i）、21（j）、21（k）或21（l）中之任一者，其中-L-R1 為：
Figure 02_image155
。
本發明之實施例 21 （ o ） 係關於實施例21、21（a1）、21（a）、21（b）或21（c）、21（d）、21（e）、21（f）、21（g）、21（h）、21（i）、21（j）、21（k）或21（l）中之任一者，其中-L-R1 為：
Figure 02_image157
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本發明之實施例 21 （ p ） 係關於實施例21、21（a1）、21（a）、21（b）或21（c）、21（d）、21（e）、21（f）、21（g）、21（h）、21（i）、21（j）、21（k）或21（l）中之任一者，其中-L-R1 為：
Figure 02_image159
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本發明之實施例 21 （ q ） 係關於實施例21、21（a1）、21（a）、21（b）或21（c）、21（d）、21（e）、21（f）、21（g）、21（h）、21（i）、21（j）、21（k）或21（l）中之任一者，其中-L-R1 為：
Figure 02_image161
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本發明之實施例 21 （ r ） 係關於實施例21、21（a1）、21（a）、21（b）或21（c）、21（d）、21（e）、21（f）、21（g）、21（h）、21（i）、21（j）、21（k）或21（l）中之任一者，其中-L-R1 為：
Figure 02_image163
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本發明之實施例 21 （ s ） 係關於實施例21、21（a1）、21（a）、21（b）或21（c）、21（d）、21（e）、21（f）、21（g）、21（h）、21（i）、21（j）、21（k）或21（l）中之任一者，其中-L-R1 為：
Figure 02_image165
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本發明之實施例 21 （ t ） 係關於實施例21、21（a1）、21（a）、21（b）或21（c）、21（d）、21（e）、21（f）、21（g）、21（h）、21（i）、21（j）、21（k）或21（l）中之任一者，其中-L-R1 為：
Figure 02_image167
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本發明之實施例 21 （ u ） 係關於實施例21、21（a1）、21（a）、21（b）或21（c）、21（d）、21（e）、21（f）、21（g）、21（h）、21（i）、21（j）、21（k）或21（l）中之任一者，其中-L-R1 為：
Figure 02_image169
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本發明之實施例 21 （ v ） 係關於實施例21、21（a1）、21（a）、21（b）或21（c）、21（d）、21（e）、21（f）、21（g）、21（h）、21（i）、21（j）、21（k）或21（l）中之任一者，其中-L-R1 為：
Figure 02_image171
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本發明之實施例 21 （ w ） 係關於實施例21、21（a1）、21（a）、21（b）或21（c）、21（d）、21（e）、21（f）、21（g）、21（h）、21（i）、21（j）、21（k）或21（l）中之任一者，其中-L-R1 為：
Figure 02_image173
本發明之實施例 21 （ x ） 係關於實施例21、21（a1）、21（a）、21（b）或21（c）、21（d）、21（e）、21（f）、21（g）、21（h）、21（i）、21（j）、21（k）或21（l）中之任一者，其中-L-R1 為：
Figure 02_image173
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實施例 22 係關於本發明之如實施例1之化合物，其選自本發明之表1，或其醫藥學上可接受之鹽。
參考通式及特定化合物描述本文中涵蓋之化合物。此外，本文中所描述之化合物可以多種不同形式或衍生物存在，其皆屬於本發明之範疇內。此等形式或衍生物包括例如互變異構體、立體異構體、外消旋混合物、區位異構體、鹽、前藥（例如羧酸酯）、溶合形式以及活性代謝物。
應理解，一些化合物可呈現互變異構現象。在此類情況下，本文中所提供之化學式僅明確描繪可能的互變異構形式中之一者。因此，應理解，本文中所提供之化學式意欲表示所描繪之化合物之任何互變異構形式且不欲僅限於由所述化學式之圖式所描繪的特定互變異構形式。
類似地，本發明之一些化合物可以如本文中所定義之立體異構體之形式存在。所有此類單一立體異構體、外消旋體及其混合物皆意欲屬於本發明之範疇內。除非相反地說明，否則所有此類立體異構形式皆包括於本文中所提供之化學式內。
在一些實施例中，本發明之對掌性化合物呈含有至少80%單一異構體（60%對映異構過量（「e.e.」）或非對映異構過量（「d.e.」）），或至少85%（70% e.e.或d.e.）、90% （80% e.e.或d.e.）、95%（90% e.e.或d.e.）、97.5%（95% e.e.或d.e.）或99%（98% e.e.或d.e.）之形式。如本領域中熟習此項技術者一般所瞭解，具有一個對掌性中心之光學純化合物為基本上由兩種可能的對映異構體中之一者組成的化合物（亦即為對映異構性純），且具有超過一個對掌性中心之光學純化合物為非對映異構性純與對映異構純之化合物。在一些實施例中，化合物以光學純形式存在。
對於其中合成涉及在雙鍵，尤其碳-碳雙鍵處添加單一基團之化合物，添加可在雙鍵連接之原子中之任一者處進行。對於此類化合物，本發明包括兩種此類區位異構體。
除本文中所描述之本發明之化學式及化合物以外，本發明亦包括前藥（通常醫藥學上可接受之前藥）、活性代謝衍生物（活性代謝物）及其醫藥學上可接受之鹽。
除非相反地說明，否則本文中之化合物的說明包括此類化合物之醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，本發明之化合物與酸或鹼複合，包括鹼加成鹽，諸如銨、二乙胺、乙醇胺、乙二胺、二乙醇胺、第三丁胺、哌嗪、葡甲胺；酸加成鹽，諸如乙酸鹽、乙醯基水楊酸鹽、苯磺酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、甲酸鹽、反丁烯二酸鹽、戊二酸鹽、鹽酸鹽、順丁烯二酸鹽、甲磺酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、磷酸鹽、丁二酸鹽、硫酸酯、酒石酸鹽、硫氰酸鹽及甲苯磺酸鹽；以及胺基酸，諸如丙胺酸、精胺酸、天冬醯胺、天冬胺酸、半胱胺酸、麩醯胺酸、麩胺酸、甘胺酸、組胺酸、異白胺酸、白胺酸、離胺酸、甲硫胺酸、苯丙胺酸、脯胺酸、絲胺酸、蘇胺酸、色胺酸、酪胺酸或纈胺酸。在一些情況下，藉由另一處理(諸如藉由噴霧乾燥、機械化學方法(諸如輥壓)或微波照射與酸或鹼混合之母化合物)來促進複合物之非晶形式。此類方法亦可包括添加離子性及/或非離子性聚合物系統，包括（但不限於）乙酸羥基丙基甲基纖維素丁二酸酯（HPMCAS）及甲基丙烯酸共聚物（例如Eudragit® L100-55），其進一步使複合物之非晶形性質穩定。此類非晶形複合物提供若干優點。舉例而言，相對於游離鹼降低熔融溫度有助於其他處理(諸如熱熔擠壓)，以進一步改良化合物之生物醫藥特性。此外，非晶形複合物容易破碎，從而提供改良之壓縮以將固體裝載於膠囊或錠劑形式中。
此外，所述化學式意欲涵蓋所鑑別之結構之水合或溶合以及非水合或非溶合形式。舉例而言，所指示之化合物包括水合及非水合形式。溶劑合物之其他實例包括所述結構與適合的溶劑（諸如異丙醇、乙醇、甲醇、二甲亞碸、乙酸乙酯、乙酸或乙醇胺）之組合。III. 調配物及投藥
本發明之實施例 23 係關於一種醫藥組合物，其包含本發明之一個實施例中之化合物（如實施例1-22中任一項（其中包括其任何子實施例）之化合物）及醫藥學上可接受之載劑。
本發明之實施例 24 係關於如實施例23之醫藥組合物，其進一步包含第二藥劑。
適合的劑型部分視投藥用途或途徑而定，例如口服、經皮、經黏膜、吸入劑或藉由注射(非經腸)。此類劑型應使得化合物到達目標細胞。其他因素為此項技術中熟知的，且包括諸如毒性及阻礙化合物或組合物發揮其作用的劑型之考慮因素。技術及調配物通常可見於《藥劑學之科學及實踐（The Science and Practice of Pharmacy）》, 第21版, Lippincott, Williams and Wilkins, Philadelphia, PA, 2005（以引用之方式併入本文中）中。
本發明之化合物（亦即，實施例1-22（包括其任何子實施例）中所描述之化合物中之任一者）可調配為醫藥學上可接受之鹽。
載劑或賦形劑可用於產生組合物。可選擇載劑或賦形劑以促進化合物之投藥。載劑之實例包括碳酸鈣；磷酸鈣；各種糖，諸如乳糖、葡萄糖或蔗糖；或澱粉類型；纖維素衍生物；明膠；植物油；聚乙二醇；及生理學上相容之溶劑。生理學上相容之溶劑之實例包括注射用水（WFI）、生理食鹽水溶液及右旋糖之無菌溶液。
化合物可藉由不同途徑投與，包括靜脈內、腹膜內、皮下、肌肉內、經口、經黏膜、經直腸、經皮或吸入劑。在一些實施例中，可藉由口服投藥來投與化合物。對於口服投藥，舉例而言，化合物可調配為習知口服劑型，諸如膠囊、錠劑及液體製劑，諸如糖漿、酏劑及濃縮滴劑。
對於吸入劑，本發明之化合物可調配為乾燥粉末或適合的溶液、懸浮液或噴霧劑。粉末及溶液可藉由此項技術中已知的適合的添加劑來調配。舉例而言，粉末可包括適合的粉末基質，諸如乳糖或澱粉，且溶液可包含丙二醇、無菌水、乙醇、氯化鈉及其他添加劑，諸如酸、鹼及緩衝鹽。此類溶液或懸浮液可藉由吸入，經由噴霧器、泵、霧化器或噴灑器及其類似物投與。本發明之化合物亦可與其他吸入療法組合使用，例如皮質類固醇，諸如丙酸氟替卡松（fluticasone proprionate）、二丙酸倍氯米松（beclomethasone dipropionate）、曲安奈德（triamcinolone acetonide）、布地奈德（budesonide）及糠酸莫米松（mometasone furoate）；β促效劑，諸如沙丁胺醇（albuterol）、沙美特羅（salmeterol）及福莫特羅（formoterol）；抗膽鹼激導性藥劑，諸如異丙托溴銨（ipratroprium bromide）或噻托銨（tiotropium）；血管擴張劑，諸如曲前列環素（treprostinal）及伊洛前列素（iloprost）；酶，諸如DNAase；治療蛋白；免疫球蛋白抗體；寡核苷酸，諸如單或雙股DNA或RNA、siRNA；抗生素，諸如托普黴素（tobramycin）；蕈毒鹼受體拮抗劑；白三烯拮抗劑；細胞介素拮抗劑；蛋白酶抑制劑；色甘酸鈉；尼德瑞鈉（nedocril sodium）；及色苷酸鈉。
經口使用之醫藥製劑可例如藉由組合活性化合物與固體賦形劑，視情況研磨所得混合物且視需要在添加適合的助劑之後處理顆粒之混合物以獲得錠劑或糖衣藥丸核心來獲得。適合的賦形劑尤其為填充劑，諸如糖，包括乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨糖醇；纖維素製劑，例如玉米澱粉、小麥澱粉、米澱粉、馬鈴薯澱粉、明膠、黃蓍膠、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉(CMC)及/或聚乙烯吡咯啶酮(PVP：普維酮(povidone))。若需要，則可添加崩解劑，諸如交聯聚乙烯吡咯啶酮、瓊脂或褐藻酸或其鹽，諸如褐藻酸鈉。
糖衣藥丸核心具有適合的包衣。出於此目的，可使用濃縮的糖溶液，其可視情況含有例如阿拉伯膠、滑石、聚乙烯基吡咯啶酮、卡波莫凝膠(carbopol gel)、聚乙二醇（PEG）及/或二氧化鈦、塗漆溶液及適合的有機溶劑或溶劑混合物。染料或顏料可添加至錠劑或糖衣藥丸包衣中以用於鑑別或表徵活性化合物劑量之不同組合。
可經口使用之醫藥製劑包括由明膠製成之配合插入型膠囊（「膠囊錠」），以及由明膠及塑化劑(諸如甘油或山梨糖醇)製成之密封軟膠囊。配合插入型膠囊可含有活性成分，其與諸如乳糖之填充劑、諸如澱粉之結合劑及/或諸如滑石或硬脂酸鎂之潤滑劑以及視情況選用之穩定劑混合。在軟膠囊中，活性化合物可溶解或懸浮於諸如脂肪油、液體石蠟或液體聚乙二醇（PEG）之適合的液體中。此外，可添加穩定劑。
或者，可使用注射(非經腸投藥)，例如肌肉內、靜脈內、腹膜內及/或皮下注射。對於注射，在無菌液體溶液中（諸如在生理學上相容的緩衝液或溶液，諸如生理食鹽水溶液、漢克氏溶液（Hank's solution）或林格氏溶液（Ringer's solution）中）調配本發明之化合物。此外，化合物可經調配呈固體形式，且在即將使用之前再溶解或懸浮。亦可產生凍乾形式。
投藥亦可藉由經黏膜、局部、經皮或吸入劑手段。對於經黏膜、局部或經皮投藥，在調配物中使用適於滲透障壁之滲透劑。此類滲透劑通常為此項技術中已知的，且對於經黏膜投藥，包括例如膽汁鹽及梭鏈孢酸衍生物。另外，清潔劑可用於促進滲透。經黏膜投藥例如可經由經鼻噴霧劑或栓劑（經直腸或經陰道）進行。
本發明之局部組合物可藉由選擇此項技術中已知的適合的載劑而調配為油、乳霜、洗劑、軟膏及其類似物。適合的載劑包括植物或礦物油、白凡士林（white petrolatum）（白色軟性鏈烷烴）、分支鏈脂肪或油劑、動物脂肪及高分子量醇（大於C12 ）。在另一實施例中，載劑為活性成分可溶於其中物質。視需要，亦可包括乳化劑、穩定劑、保濕劑及抗氧化劑以及提供色彩或香味之試劑。用於局部施用之乳膏由礦物油、自乳化蜂蠟及水之混合物調配，在所述混合物中混合有溶解於少量溶劑（例如油）中之活性成分。此外，藉由經皮手段進行之投藥可包含經皮貼片或敷料，諸如浸漬有活性成分及視情況選用之一或多種此項技術中已知之載劑或稀釋劑之繃帶。為以經皮遞送系統形式投與，劑量投藥在整個給藥方案中當然為連續的而非間歇的。
所投與之各種化合物之量可藉由標準程序，考慮諸如化合物IC50 、化合物之生物半衰期、個體之年齡、體徵及體重以及所治療之適應症之因素來測定。此等及其他因素之重要性為本領域中一般熟習此項技術者所熟知的。通常，劑量將在約0.01與50 mg/kg或0.1與20 mg/kg所治療之個體之間。可使用多劑量。
本發明之化合物亦可與其他用於治療相同疾病之療法組合使用。此類組合使用包括在不同時間投與化合物及一或多種其他治療劑，或共同投與化合物及一或多種其他療法。在一些實施例中，劑量可針對本發明之化合物中之一或多者或組合使用之其他治療劑，藉由本領域中一般熟習此項技術者熟知之方法進行修改，例如給藥量相對於單獨使用之化合物或療法降低。
應理解，組合使用包括與其他療法、藥物、醫學程序等一起使用，其中另一療法或程序可在不同時間（例如在短時間內，諸如在若干小時（例如1、2、3、4-24小時內）投與，或與本發明之化合物相比在更長時間（例如1-2天、2-4天、4-7天、1-4週）內投與，或與本發明之化合物同時投與。組合使用亦包括與一次性或不頻繁地投與之療法或醫學程序（諸如手術）一起使用，以及在另一療法或程序之前或之後，在短時間或更長時間內投與本發明之化合物。在一些實施例中，本發明提供本發明之化合物及藉由不同投藥途徑或藉由相同投藥途徑遞送之一或多種其他藥物治療劑之遞送。用於任何投藥途徑之組合使用包括在任何調配物中共同遞送本發明之化合物及藉由相同投藥途徑遞送的一或多種其他藥物治療劑，包括其中兩種化合物以使得在投與時保持其治療活性之方式化學連接之調配物。在一個態樣中，另一藥物療法可與本發明之一或多種化合物共同投與。藉由共同投藥來組合使用包括投與化學接合之化合物之共同調配物或調配物，或在彼此之短時間內（例如在一小時、2小時、3小時、至多24小時內）投與獨立調配物中之兩種或更多種化合物，其係藉由相同或不同途徑投與。獨立調配物之共同投藥包括藉由經由一個裝置（例如相同吸入裝置、相同注射器等）進行遞送來共同投與，或在彼此之短時間內由單獨裝置投與。本發明之化合物及藉由相同途徑遞送之一或多種其他藥物療法之共同調配物包括共同製備材料，使得其可藉由一個裝置（包括在一種調配物中組合之單獨化合物，或經改質使得其為化學接合，但仍保持其生物活性之化合物）投與。此類化學接合之化合物可具有活體內實質上保持之連接，或所述連接可活體內分解而使兩種活性組分分離。IV. 使用方法
方法及化合物將通常用於人類個體之療法中。然而，其亦可用於治療其他動物個體中之類似或相同適應症。
在某些實施例中，患者年齡為60歲或更大且在第一線癌症療法之後復發。在某些實施例中，患者年齡為18歲或更大且為在第二線癌症療法之後的復發性或難治性。在某些實施例中，患者年齡為60歲或更大且對第一線癌症療法為原發性難治性。在某些實施例中，患者年齡為70歲或更大且先前未經治療。在某些實施例中，患者年齡為70歲或更大且不夠資格接受癌症療法及/或不太可能受益於癌症療法。
在某些實施例中，本文中所提供之方法中使用之治療有效量為至少10毫克/天。在某些實施例中，治療有效量為10、50、90、100、135、150、200、250、300、350、400、450、500、600、700、800、900、1000、1200、1300、1400、1500、1600、1700、1800、1900、2000、2200、2500毫克/天。在其他實施例中，治療有效量為10、50、90、100、135、150、200、250、300、350、400、450、500、600、700、800、900、1000、1200、1300、1400、1500、1600、1700、1800、1900、2000、2200、2500、3000、3500、4000、4500、5000毫克/天或更多。在某些實施例中，連續投與化合物。
在某些實施例中，本文中提供一種用於治療由EP300或CBP介導之疾病或病狀之方法，其藉由向患有疾病或病狀之哺乳動物投與至少10、50、90、100、135、150、200、250、300、350、400、450、500、600、700、800、900、1000、1200、1300、1400、1500、1600、1700、1800、1900、2000、2200、2500、3000、3500、4000、4500、5000毫克/天之如實施例1-22中之一者之化合物中所描述之化合物中之任一者，或其醫藥學上可接受之鹽、氘化類似物、互變異構體或立體異構體，且其中所述化合物係空腹投與。
本發明之實施例 25 係關於一種用於治療患有由EP300或CBP介導之疾病或病狀之個體之方法，所述方法包含向個體投與有效量之如實施例1-22中之一者之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、氘化類似物、互變異構體或立體異構體，或如實施例23-24中之一者之醫藥組合物。
本發明之實施例 26 係關於如實施例25之用於治療患有疾病或病狀之個體之方法，其中所述疾病或病狀為具有CBP或EP300中之不活化突變之癌症，或其中存在EP300或CBP之活化之癌症。
本發明之實施例 27 係關於如實施例25之用於治療患有疾病或病狀之個體之方法，其中所述疾病或病狀為表現雄激素受體之癌症。
本發明之實施例 28 係關於如實施例25之用於治療患有疾病或病狀之個體之方法，其中所述疾病或病狀為贅生性病症、癌症、發炎性病症、年齡相關之疾病、認知病症及神經退化性疾病。
本發明之實施例29 係關於如實施例25之用於治療患有疾病或病狀之個體之方法，其中所述疾病或病狀為肢端雀斑痣性黑色素瘤、急性嗜伊紅血球白血病、急性紅血球性白血病、急性淋巴母細胞性白血病、急性巨核母細胞白血病、急性單核細胞性白血病、急性前髓細胞性白血病、膀胱癌、腺癌、成年人T細胞白血病/淋巴瘤、侵襲性NK細胞白血病、AIDS相關淋巴瘤、多形性大細胞淋巴瘤、血管免疫母細胞T細胞淋巴瘤、B細胞慢性淋巴球性白血病、B細胞前淋巴球性白血病、B細胞淋巴瘤、骨癌、伯基特氏淋巴瘤（Burkitt’s lymphoma）、皮膚T細胞淋巴瘤、結腸直腸癌、彌漫性大型B細胞淋巴瘤、腸病相關T細胞淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤、多形性神經膠母細胞瘤、神經膠質瘤、胃癌、肝脾T細胞淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤（Hodgkin's lymphoma）、非霍奇金氏淋巴瘤、白血病、淋巴瘤、急性淋巴球性白血病、急性骨髓性白血病、慢性淋巴球性白血病、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、MALT淋巴瘤、惡性周邊神經外鞘腫瘤、套細胞淋巴瘤、邊緣區B細胞淋巴瘤、肥大細胞白血病、乳癌、神經管胚細胞瘤、黑素瘤、梅克爾細胞癌（merkel cell cancer）、間皮瘤、多發性骨髓瘤、神經母細胞瘤、神經纖維瘤、結節性黑素瘤、骨肉瘤、卵巢癌、前驅體T-淋巴母細胞淋巴瘤、原發性中樞神經系統淋巴瘤、原發性滲出性淋巴瘤、前列腺癌、胰臟癌、皮膚癌、T細胞淋巴瘤、葡萄膜黑色素瘤、阿茲海默氏症（Alzheimer's disease）、帕金森病（Parkinson's disease）或結腸直腸癌。
本發明之實施例 29 （ a ） 係關於如實施例29之用於治療患有疾病或病狀之個體之方法，其中所述疾病或病狀為急性骨髓性白血病。
本發明之實施例 29 （ b ） 係關於如實施例29之用於治療患有疾病或病狀之個體之方法，其中所述疾病或病狀為多發性骨髓瘤。
本發明之實施例 29 （ c ） 係關於如實施例29之用於治療患有疾病或病狀之個體之方法，其中所述疾病或病狀為前列腺癌。
本發明之實施例 29 （ d ） 係關於如實施例29之用於治療患有疾病或病狀之個體之方法，其中所述疾病或病狀為前列腺癌。
本發明之實施例 30 係關於如實施例29之用於治療患有疾病或病狀之個體之方法，其中所述疾病或病狀為小細胞肺癌、非小細胞肺癌、膀胱癌、非霍奇金氏淋巴瘤、急性骨髓性白血病、多發性骨髓瘤、彌漫性大型B細胞淋巴瘤、乳癌或前列腺癌。
本發明之實施例 31 係關於如實施例29之用於治療患有疾病或病狀之個體之方法，其中所述疾病或病狀為阿茲海默氏症或帕金森病。V. 組合療法
EP300及CBP調節劑可與另一種藥理學活性化合物或兩種或更多種其他藥理學活性化合物有效組合，尤其在治療癌症方面。在一個實施例中，組合物包括如本文中所描述之任一或多種化合物以及一或多種在治療學上對相同疾病適應症有效之化合物，其中所述化合物對疾病適應症具有協同作用。在一個實施例中，組合物包括有效治療癌症之如本文中所描述之任一或多種化合物以及有效治療相同癌症之一或多種其他化合物，此外其中所述化合物以協同方式有效治療癌症。
在另一實施例中，本發明提供用於治療由EP300或CBP介導之疾病或病狀之方法，其藉由向個體投與有效量之組合物，所述組合物包括如本文中所描述之任一或多種化合物與一或多種用於治療所述疾病之其他適合的療法之組合。
本發明之實施例 32 係關於如實施例25-31中任一項或其任何子實施例之方法，其進一步包含投與一或多種其他治療劑。
本發明之實施例 33 係關於如實施例32之方法，其中所述一或多種其他治療劑為以下中之一或多者：i）烷基化劑，其選自阿多來新（adozelesin）、六甲蜜胺（altretamine）、比折來新（bizelesin）、白消安（busulfan）、卡鉑（carboplatin）、卡波醌（carboquone）、卡莫司汀（carmustine）、苯丁酸氮芥（chlorambucil）、順鉑（cisplatin）、環磷醯胺（cyclophosphamide）、達卡巴嗪（dacarbazine）、雌氮芥（estramustine）、福莫司汀（fotemustine）、海普法姆（hepsulfam）、異環磷醯胺（ifosfamide）、英丙舒凡（improsulfan）、伊洛福芬（irofulven）、洛莫司汀（lomustine）、甲氮芥（mechlorethamine）、美法侖（melphalan）、奧沙利鉑（oxaliplatin）、哌泊舒凡（piposulfan）、司莫司汀（semustine）、鏈脲菌素（streptozocin）、替莫唑胺（temozolomide）、噻替派（thiotepa）及曲奧舒凡（treosulfan）；ii）抗生素，其選自博萊黴素（bleomycin）、放線菌素D（dactinomycin）、道諾黴素（daunorubicin）、小紅莓（doxorubicin）、表柔比星（epirubicin）、伊達比星（idarubicin）、美諾立爾（menogaril）、絲裂黴素（mitomycin）、米托蒽醌（mitoxantrone）、新抑癌蛋白（neocarzinostatin）、噴司他汀（pentostatin）及普卡黴素（plicamycin）；iii）抗代謝物，其選自由以下組成之群組：阿紮胞苷（azacitidine）、卡培他濱（capecitabine）、克拉屈濱（cladribine）、氯法拉濱（clofarabine）、阿糖胞苷（cytarabine）、地西他濱（decitabine）、氟尿苷（floxuridine）、氟達拉濱（fludarabine）、5-氟尿嘧啶（5-fluorouracil）、替加氟（ftorafur）、吉西他濱（gemcitabine）、羥基脲、巰基嘌呤、甲胺喋呤（methotrexate）、奈拉濱（nelarabine）、培美曲塞（pemetrexed）、雷替曲塞（raltitrexed）、硫鳥嘌呤（thioguanine）及曲美沙特（trimetrexate）；iv）免疫治療劑（包括PD-1或PD-L1抑制劑），其選自阿侖單抗（alemtuzumab）、貝伐珠單抗（bevacizumab）、西妥昔單抗（cetuximab）、加利昔單抗（galiximab）、吉妥珠單抗（gemtuzumab）、尼沃單抗（nivolumab）、帕尼單抗（panitumumab）、派立珠單抗（pembrolizumab）、帕妥珠單抗（pertuzumab）、利妥昔單抗（rituximab）、托西莫單抗（tositumomab）、曲妥珠單抗（trastuzumab）及90 Y替伊莫單抗（90 Y ibritumomab tiuxetan）；v）激素或激素拮抗劑，其選自由以下組成之群組：恩雜魯胺（enzalutamide）、阿比特龍（abiraterone）、阿那曲唑（anastrozole）、雄激素、布舍瑞林（buserelin）、己烯雌酚（diethylstilbestrol）、依西美坦（exemestane）、氟他胺（flutamide）、氟維司群（fulvestrant）、戈舍瑞林（goserelin）、艾多昔芬（idoxifene）、來曲唑（letrozole）、亮丙立德（leuprolide）、甲地孕酮（magestrol）、雷諾昔酚（raloxifene）、他莫昔芬（tamoxifen）及托瑞米芬（toremifene）；vi）紫杉烷，其選自DJ-927、多西他賽（docetaxel）、TPI 287、太平洋紫杉醇（paclitaxel）及DHA-太平洋紫杉醇；vii）類視黃素，其選自亞利崔托寧（alitretinoin）、貝瑟羅汀（bexarotene）、非瑞替尼（fenretinide）、異維甲酸（isotretinoin）及維甲酸（tretinoin）；viii）生物鹼，其選自依託泊苷（etoposide）、高三尖杉酯鹼（homoharringtonine）、替尼泊苷（teniposide）、長春鹼（vinblastine）、長春新鹼（vincristine）、長春地辛（vindesine）及長春瑞賓（vinorelbine）；ix）抗血管生成劑，其選自AE-941（GW786034，鯊癌靈（Neovastat））、ABT-510、2-甲氧雌二醇、來那度胺（lenalidomide）及沙力度胺（thalidomide）；x）拓樸異構酶抑制劑，其選自安吖啶（amsacrine）、艾特咔林（edotecarin）、依昔替康（exatecan）、伊立替康（irinotecan）、SN-38（7-乙基-10-羥基-喜樹鹼）、盧比替康（rubitecan）、拓朴替康（topotecan）及9-胺基喜樹鹼（9-aminocamptothecin）；xi）激酶抑制劑，其選自埃羅替尼（erlotinib）、吉非替尼（gefitinib）、夫拉平度（flavopiridol）、甲磺酸伊馬替尼（imatinib mesylate）、拉帕替尼（lapatinib）、索拉非尼（sorafenib）、蘋果酸舒尼替尼（sunitinib malate）、AEE-788、AG-013736、AMG 706、AMN107、BMS-354825、BMS-599626、UCN-01（7-羥基星孢菌素）、維羅非尼（vemurafenib）、達拉非尼（dabrafenib）、曲美替尼（trametinib）、考比替尼（cobimetinib）、司美替尼（selumetinib）及凡塔藍尼（vatalanib）；xii）靶向信號轉導抑制劑，其選自硼替佐米（bortezomib）、格爾德黴素（geldanamycin）及雷帕黴素（rapamycin）；xiii）生物反應調節劑，其選自咪喹莫特（imiquimod）、干擾素-α及介白素-2；xiv）IDO抑制劑；以及xv）化學治療劑，其選自3-AP（3-胺基-2-羥基醛硫半卡巴腙）、阿曲生坦（altrasentan）、胺魯米特（aminoglutethimide）、阿那格雷（anagrelide）、天冬醯胺酶（asparaginase）、苔蘚蟲素-1（bryostatin-1）、西侖吉肽（cilengitide）、艾利莫耳（elesclomol）、甲磺酸艾日布林（eribulin mesylate）（E7389）、伊沙匹隆（ixabepilone）、氯尼達明（lonidamine）、馬索羅酚（masoprocol）、米托瓜宗（mitoguanazone）、奧利默森（oblimersen）、舒林酸（sulindac）、睾內酯（testolactone）、噻唑呋林（tiazofurin）、mTOR抑制劑、PI3K抑制劑、Cdk4抑制劑、Akt抑制劑、Hsp90抑制劑、法呢基轉移酶抑制劑或芳香酶抑制劑（阿那曲唑來曲唑依西美坦（anastrozole letrozole exemestane））；xvi）Mek抑制劑；xvii）酪胺酸激酶抑制劑；xviii）c-Kit突變體抑制劑，xix）EGFR抑制劑、PD-1抑制劑或xx）表觀遺傳調節劑。
本發明之實施例 33 （ a ） 係關於如實施例32之方法，其中所述一或多種其他治療劑為以下中之一或多者：i）烷基化劑，其選自阿多來新、六甲蜜胺、比折來新、白消安、卡鉑、卡波醌、卡莫司汀、苯丁酸氮芥、順鉑、環磷醯胺、達卡巴嗪、雌氮芥、福莫司汀、海普法姆、異環磷醯胺、英丙舒凡、伊洛福芬、洛莫司汀、甲氮芥、美法侖、奧沙利鉑、哌泊舒凡、司莫司汀、鏈脲菌素、替莫唑胺、噻替派及曲奧舒凡；ii）抗生素，其選自博萊黴素、放線菌素D、道諾黴素、小紅莓、表柔比星、伊達比星、美諾立爾、絲裂黴素、米托蒽醌、新抑癌蛋白、噴司他汀及普卡黴素；iii）抗代謝物，其選自由以下組成之群組：阿紮胞苷、卡培他濱、克拉屈濱、氯法拉濱、阿糖胞苷、地西他濱、氟尿苷、氟達拉濱、5-氟尿嘧啶、替加氟、吉西他濱、羥基脲、巰基嘌呤、甲胺喋呤、奈拉濱、培美曲塞、雷替曲塞、硫鳥嘌呤及曲美沙特；iv）免疫治療劑，其選自PD-1或PD-L1抑制劑；v）激素或激素拮抗劑，其選自由以下組成之群組：恩雜魯胺、雷諾昔酚、阿比特龍、阿那曲唑、雄激素、布舍瑞林、己烯雌酚、依西美坦、氟他胺、氟維司群、戈舍瑞林、艾多昔芬、來曲唑、亮丙立德、甲地孕酮、雷諾昔酚、他莫昔芬及托瑞米芬；vi）紫杉烷，其選自DJ-927、多西他賽、TPI 287、太平洋紫杉醇及DHA-太平洋紫杉醇；vii）類視黃素，其選自亞利崔托甯、貝瑟羅汀、非瑞替尼、異維甲酸及維甲酸；viii）生物鹼，其選自依託泊苷、高三尖杉酯鹼、替尼泊苷、長春鹼、長春新鹼、長春地辛及長春瑞賓；ix）抗血管生成劑，其選自AE-941（GW786034，鯊癌靈）、ABT-510、2-甲氧雌二醇、來那度胺及沙力度胺；x）拓樸異構酶抑制劑，其選自安吖啶、艾特咔林、依昔替康、伊立替康、SN-38（7-乙基-10-羥基-喜樹鹼）、盧比替康、拓朴替康及9-胺基喜樹鹼；xi）激酶抑制劑，其選自埃羅替尼、吉非替尼、夫拉平度、甲磺酸伊馬替尼、拉帕替尼、索拉非尼、蘋果酸舒尼替尼、AEE-788、AG-013736、AMG 706、AMN107、BMS-354825、BMS-599626、UCN-01（7-羥基星孢菌素）、維羅非尼、達拉非尼、曲美替尼、考比替尼、司美替尼及凡塔藍尼；xii）靶向信號轉導抑制劑，其選自硼替佐米、格爾德黴素及雷帕黴素；xiii）生物反應調節劑，其選自咪喹莫特、干擾素-α及介白素-2；xiv）IDO抑制劑；以及xv）化學治療劑，其選自3-AP（3-胺基-2-羥基醛硫半卡巴腙）、阿曲生坦、胺魯米特、阿那格雷、天冬醯胺酶、苔蘚蟲素-1、西侖吉肽、艾利莫耳、甲磺酸艾日布林（E7389）、伊沙匹隆、氯尼達明、馬索羅酚、米托瓜宗、奧利默森、舒林酸、睾內酯、噻唑呋林、mTOR抑制劑、PI3K抑制劑、Cdk4抑制劑、Akt抑制劑、Hsp90抑制劑、法呢基轉移酶抑制劑或芳香酶抑制劑（阿那曲唑來曲唑依西美坦）；xvi）Mek抑制劑；xvii）酪胺酸激酶抑制劑；xviii）c-Kit突變體抑制劑，xix）EGFR抑制劑、PD-1抑制劑，或xx）表觀遺傳調節劑。
本發明之實施例 34 係關於如實施例33之方法，其中所述一或多種其他治療劑為表觀遺傳調節劑，其選自由以下組成之群組： （a）    DNA甲基轉移酶； （b）    組蛋白或蛋白質甲基轉移酶； （c）    組蛋白脫甲基酶； （d）    組蛋白脫乙醯基酶抑制劑； （f）    其他染色質重塑劑；及 （g）    B BRD4抑制劑。
本發明之實施例 35 係關於如實施例34之方法，其中表觀遺傳調節劑為組蛋白脫乙醯基酶抑制劑，其選自由以下組成之群組：伏立諾他（vorinostat）、羅米地辛（romidepsin）、西達本胺（chidamide）、帕比諾他（panobinostat）、貝林諾他（belinostat）、丙戊酸（valproic acid）、莫塞諾他（mocetinostat）、阿貝司他（abexinostat）、恩替諾特（entinostat）、雷米諾他（resminostat）、吉韋諾他（givinostat）及奎西諾他（quisinostat）。
本發明之實施例 36 係關於如實施例34之方法，其中表觀遺傳調節劑為BRD4抑制劑。
本發明之實施例 37 係關於如實施例33之方法，其中一或多種其他治療劑為PD-1抑制劑、喹雜替尼（quizartinib）、恩雜魯胺（enzalutamide）、阿比特龍（abiraterone）或BRD4抑制劑。
本發明之實施例 38 係關於如實施例33之方法，其中一或多個其他治療劑為恩雜魯胺且疾病為前列腺癌，包括（但不限於）去勢抗性前列腺癌。
本發明之實施例 39 係關於如實施例33之方法，其中一或多種其他治療劑為阿比特龍且疾病為前列腺癌，包括（但不限於）去勢抗性前列腺癌。
溴結構域（例如BET蛋白質，諸如BRD2、BRD3、BRD4及/或BRDT）及例如與溴結構域之異常表現相關之疾病尤其包括細胞增生性病症、癌症、慢性自體免疫性及發炎性病狀。BET抑制劑之非限制性實例包括PLX1107、GSK1210151A及GSK525762。
組蛋白脫乙醯基酶抑制劑（HDAC抑制劑）為細胞生長抑制劑，其藉由誘導細胞週期停滯、分化及/或細胞凋亡而在培養物中及活體內抑制腫瘤細胞之增殖。HDAC抑制劑經由誘導致癌基因或腫瘤抑制因子之表現變化、經由調節組蛋白及/或非組蛋白型蛋白質（諸如轉錄因子）之乙醯化/脫乙醯化來發揮其抗腫瘤作用。組蛋白乙醯化及脫乙醯化在調節染色質拓樸結構及調節基因轉錄中發揮重要作用。HDAC抑制劑之非限制性實例包括伏立諾他、羅米地辛、西達本胺、帕比諾他、貝林諾他、丙戊酸、莫塞諾他、阿貝司他、恩替諾特、雷米諾他、吉韋諾他及奎西諾他。HDAC抑制劑已作為情緒穩定劑及抗癲癇劑而廣泛用於精神病學及神經學中。其一個實例為丙戊酸，作為商品名為德巴金(Depakene)、德巴科(Depakote)及雙丙戊酸鈉(Divalproex)之藥物出售。HDAC抑制劑亦用作神經退化性疾病（諸如阿茲海默氏症及亨廷頓氏病（Huntington's disease））之緩解劑。
在另一實施例中，本發明提供用於治療有需要之個體中之癌症之方法，其藉由向個體投與有效量之組合物，所述組合物包括如本文中所描述之任一或多種化合物與一或多種其他可有效治療癌症之療法或醫學程序之組合。其他療法或醫學程序包括適合的抗癌療法(例如，藥物療法、疫苗療法、基因療法、光動力療法)或醫學程序(例如，手術、放射治療、高溫加熱、骨髓或幹細胞移植)。在一個實施例中，一或多種適合的抗癌療法或醫學程序係選自以下：使用化學治療劑（例如化學治療藥物）之治療、放射治療（例如x射線、.γ.-射線或電子、質子、中子或.α.粒子束)、高溫加熱（例如微波、超音波、射頻切除）、疫苗療法（例如AFP基因肝細胞癌疫苗、AFP腺病毒載體疫苗、AG-858、同種異體GM-CSF分泌乳癌疫苗、樹突狀細胞肽疫苗）、基因療法（例如Ad5CMV-p53載體、編碼MDA7之腺病毒載體、腺病毒5-腫瘤壞死因子α）、光動力療法（例如胺基乙醯丙酸、莫特沙芬鎦（motexatin lutetium））、手術或骨髓以及幹細胞移植。VI. 套組
在另一態樣中，本發明提供一種套組，其包括如實施例 1-22 中之一者之化合物中的任一者中所描述之一或多種化合物或其醫藥學上可接受之鹽、氘化類似物、互變異構體或立體異構體，或如實施例 23-24 中之一者之醫藥組合物。在一些實施例中，化合物或組合物封裝於例如小瓶、瓶、燒瓶中，其可進一步於例如盒子、封套或袋子內。化合物或組合物可由美國食品和藥物管理局（U.S. Food and Drug Administration）或類似管理機構批准用於向哺乳動物（例如人類）投藥。可批准化合物或組合物用於向哺乳動物（例如人類）投藥，以用於EP300或CBP介導之疾病或病狀。本文中所描述之套組可包括所述化合物或組合物適合或批准用於向哺乳動物（例如人類）投藥以用於EP300或CBP介導之疾病或病狀之書面使用說明書及/或其他指示。化合物或組合物可以單位劑量或單次劑量形式封裝，例如單次劑量藥丸、膠囊或其類似物。VII. 結合分析法
本發明之方法可涉及能夠偵測化合物與目標分子之結合之分析法。此類結合處於統計顯著水準且信賴水準為至少90%，或至少95、97、98、99%或更大的信賴水準（分析法信號表示與目標分子之結合，亦即，區別於背景）。在一些實施例中，使用對照物區分目標結合與非特異性結合。已知多種用於不同目標類型之指示結合之分析法且可用於本發明。
結合化合物之特徵可在於其對目標分子之活性之作用。因此，「低活性」化合物在標準條件下具有大於1 μM之抑制性濃度（IC50 ）或有效濃度（EC50 ）。「非常低活性」意謂在標準條件下之IC50 或EC50 大於100 μM。「極低活性」意謂在標準條件下之IC50 或EC50 大於1 mM。「中等活性」意謂在標準條件下之IC50 或EC50 為200 nM至1 μM。「中等高活性」意謂IC50 或EC50 為1 nM至200 nM。「高活性」意謂在標準條件下之IC50 或EC50 小於1 nM。IC50 或EC50 定義為相對於在不存在化合物時所觀測之活性範圍，損失或獲得所量測之目標分子（例如酶或其他蛋白質）活性之50%活性時之化合物濃度。可使用本領域中一般熟習此項技術者已知的方法量測活性，例如藉由量測由於發生酶促反應而產生之任何可偵測產物或信號，或所量測之蛋白質之其他活性。
關於結合分析法之「背景信號」意謂在不存在結合於目標分子之測試化合物、分子骨架或配位體之情況下，在特定分析法之標準條件下記錄之信號。本領域中一般熟習此項技術者將認識到，存在公認的方法且可廣泛用於測定背景信號。
「標準差」意謂方差之平方根。方差為分佈之分佈程度之度量。其計算為每個數字與其平均值之平均平方偏差。舉例而言，對於數字1、2及3，平均值為2且方差為：
Figure 02_image176
。表面電漿共振
可使用表面電漿共振量測結合參數，例如使用塗有固定結合組分之BIAcore® 晶片（Biacore, Japan）。使用表面電漿共振表徵sFv或其他針對目標分子之配位體之間的反應之微觀締合及解離常數。此類方法通常描述於以引用之方式併入本文中之以下參考文獻中。Vely F.等人, (2000) 《用於測試磷酸化肽-SH2結構域相互作用之BIAcore® 分析（BIAcore® analysis to test phosphopeptide-SH2 domain interactions）》, 《分子生物學方法（Methods in Molecular Biology）》, 121:313-21；Liparoto等人, (1999) 《介白素-2受體複合物之生物感測器分析（Biosensor analysis of the interleukin-2 receptor complex）》, 《分子識別雜誌（Journal of Molecular Recognition）》, 12:316-21；Lipschultz等人, (2000) 《使用表面電漿共振之複合物動力學之分析之實驗設計（Experimental design for analysis of complex kinetics using surface plasmon resonance）》, 《方法（Methods）》, 20(3):310-8；Malmqvist., (1999) 《BIACORE：用於表徵生物分子相互作用之親和力生物感測器（BIACORE: an affinity biosensor system for characterization of biomolecular interactions）》, 《生物化學學會學報（Biochemical Society Transactions）》, 27:335-40；Alfthan, (1998) 《作為抗體工程改造中之工具之表面電漿共振生物感測器（Surface plasmon resonance biosensors as a tool in antibody engineering）》, 《生物感測器及生物電子學（Biosensors & Bioelectronics）》, 13:653-63；Fivash等人, (1998) 《用於巨分子相互相用之BIAcore（BIAcore for macromolecular interaction）》, 《生物技術之當前觀點（Current Opinion in Biotechnology）》, 9:97-101；Price等人; (1998) 《ISOBM TD-4研討會之總結報告：針對MUC1黏蛋白之56種單株抗體之分析（Summary report on the ISOBM TD-4 Workshop: analysis of 56 monoclonal antibodies against the MUC1 mucin）》, 《腫瘤生物學（Tumour Biology）》 19 增刊1:1-20；Malmqvist等人, (1997) 《生物分子相互相用分析：用於蛋白質之功能性分析之親和力生物感測器技術（Biomolecular interaction analysis: affinity biosensor technologies for functional analysis of proteins）》, 《化學生物學之當前觀點（Current Opinion in Chemical Biology）》, 1:378-83；O'Shannessy等人, (1996) 《藉由生物感測器技術進行之配位體結合表徵中來自偽一階動力學狀態之偏差之解釋（Interpretation of deviations from pseudo-first-order kinetic behavior in the characterization of ligand binding by biosensor technology）》, 《分析生物化學（Analytical Biochemistry）》, 236:275-83；Malmborg等人, (1995) 《作為抗體工程改造中之工具之BIAcore（BIAcore as a tool in antibody engineering）》, 《免疫方法雜誌（Journal of Immunological Methods）》, 183:7-13；Van Regenmortel, (1994) 《使用生物感測器表徵重組蛋白質（Use of biosensors to characterize recombinant proteins）》, 《生物學標準化之發展（Developments in Biological Standardization）》, 83:143-51；以及O'Shannessy, (1994) 《巨分子相互作用之動力學速率及均衡結合常數之測定：表面電漿共振文獻之評論（Determination of kinetic rate and equilibrium binding constants for macromolecular interactions: a critique of the surface plasmon resonance literature）》, 《生物技術之當前觀點（Current Opinions in Biotechnology）》, 5:65-71。
BIAcore® 使用表面電漿共振（SPR）之光學特性偵測結合於位於金/玻璃感測器晶片界面之表面上的聚葡萄糖基質（一種聚葡萄糖生物感測器基質）之蛋白質濃度之變化。簡言之，蛋白質以已知濃度共價結合於聚葡萄糖基質且經由聚葡萄糖基質注射蛋白質之配位體。引導至感測器晶片表面之相對側上之近紅外光被反射且亦誘導金薄膜中之消散波，其又引起特定角（稱為共振角）處反射光之強度坑。若感測器晶片表面之折射率改變（例如藉由結合於結合蛋白質之配位體），則共振角度發生偏移。可量測此角度偏移且表示為共振單位（RU），使得1000 RU等效於1 ng/mm2 之表面蛋白質濃度變化。沿感測器圖譜之y軸相對於時間顯示此等變化，所述感測器圖譜描繪任何生物反應之關聯及解離。高通量篩選（ HTS ）分析法
HTS通常使用自動分析法針對所需活性搜索大量化合物。通常，使用HTS分析法，藉由篩選對特定酶或分子起作用之化學物質來尋找新的藥物。舉例而言，若化學物質不活化酶，則可證實其可有效防止細胞中引起疾病之過程。高通量方法使得研究人員能夠使用機器操作系統及自動結果分析，極快速地針對各目標分子分析數千種不同的化學物質。
如本文中所使用，「高通量篩選」或「HTS」係指大量化合物（文庫）之快速活體外篩選；通常數萬至數十萬種化合物，使用機器人篩選分析法。超高通量篩選（uHTS）通常係指加速至超過每天100,000次測試之高通量篩選。
為實現高通量篩選，有利的是，在多容器載體或平台上裝載樣品。多容器載體有助於同時量測多種候選化合物之反應。可使用多孔微板作為載體。此類多孔微板及其用於多種分析法中之方法皆為此項技術中已知且可商購的。
篩選分析法可包括對照物以用於分析法之組分之適當操作之校準及確認之目的。通常包括空白孔，其含有所有反應物，但不含有化學文庫之成員。作為另一實例，可將尋求調節劑之酶之已知抑制劑（或活化劑）與分析法之一種樣品一起培育，且使用所得酶活性之降低（或增加）作為比較物或對照物。將瞭解，調節劑亦可與酶活化劑或抑制劑組合，以尋找抑制由存在已知的酶調節劑而以其他方式引起之酶活化或遏制。在篩選分析法期間量測酶促及結合反應
用於量測酶促及結合反應之進程之技術（例如在多容器載體中）為此項技術中已知的且包括（但不限於）以下。
分光光度法及螢光分光光度分析法為此項技術中熟知的。此類分析法之實例包括使用用於偵測過氧化物之比色分析法，如Gordon, A. J.及Ford, R. A., (1972) 《化學工作指南：實際資料、技術及參考文獻之手冊（The Chemist's Companion: A Handbook Of Practical Data, Techniques, And References）》, John Wiley and Sons, N.Y., 第437頁中所描述。
螢光光譜測定法可用於監測反應產物之產生。螢光方法通常比吸收方法更敏感。螢光探針之使用為本領域中熟習此項技術者所熟知的。關於評述，參見Bashford等人, (1987) 《分光光度法及螢光分光光度法：實用方法（Spectrophotometry and Spectrofluorometry: A Practical Approach）》, 第91-114頁, IRL Press Ltd.；及Bell, (1981) 《生物化學中之光譜學（Spectroscopy In Biochemistry）》, 第I卷, 第155-194頁, CRC Press。
在螢光分光光度方法中，酶暴露於在由目標酶處理時可改變其內源螢光之受質。通常，受質為非螢光的且經由一或多個反應轉化成螢光團。作為非限制性實例，可使用Amplex® Red試劑（Molecular Probes, Eugene, OR）偵測SMase活性。為使用Amplex® Red量測神經磷脂酶活性，進行以下反應。首先，SMase使鞘磷脂水解以產生神經醯胺及磷酸膽鹼。第二，鹼性磷酸酶使磷酸膽鹼水解以產生膽鹼。第三，膽鹼由膽鹼氧化酶氧化成甜菜鹼。最終，在存在辣根過氧化酶之情況下，H2 O2 與Amplex® Red反應以產生螢光產物試鹵靈（Resorufin）且使用光譜螢光量測術偵測來自其之信號。
螢光偏振（FP）係基於在結合於較大分子（諸如受體蛋白質）時進行的螢光團之分子旋轉速度之降低，考慮由結合之配位體進行之偏振螢光發射。藉由在由平面偏振光激發之後，量測螢光團發射之垂直及水平組分來憑經驗測定FP。當螢光團之分子旋轉降低時，偏振發射增加。當螢光團結合於較大分子（亦即受體）時，其產生更大的偏振信號，減緩螢光團之分子旋轉。偏振信號之量值以定量方式與螢光配位體結合程度相關。因此，「結合」信號之偏振取決於高親和力結合之維持。
FP為均質技術且反應為極快速的，耗費數秒至數分鐘達到平衡。試劑為穩定的且可製備大批量，產生高再現性。由於此等特性，已證實FP為高度可自動化的，通常用單一、預先混合、示蹤劑-受體試劑，用單次培育進行。關於評述，參見Owicki等人, (1997), 《高通量篩選中螢光偏振分析法之應用（Application of Fluorescence Polarization Assays in High-Throughput Screening）》, 《基因工程改造新聞（Genetic Engineering News）》, 17:27。
FP由於其讀取與發射強度無關（Checovich, W. J.等人, (1995) 《自然（Nature）》 375:254-256；Dandliker, W. B.等人, (1981) 《酶學方法（Methods in Enzymology）》 74:3-28）且因此對存在可淬滅螢光發射之有色化合物不敏感而為尤其理想的。FP及FRET（參見下文）良好適用於鑑別可阻斷鞘脂受體與其配位體之間的相互作用之化合物。參見例如Parker等人, (2000) 《使用螢光偏振之高通量篩選分析法之發展：細胞核受體-配位體結合及激酶/磷酸酶分析法（Development of high throughput screening assays using fluorescence polarization: nuclear receptor-ligand-binding and kinase/phosphatase assays）》, 《生物分子篩選雜誌（J Biomol Screen）》 5:77-88。
可用於FP分析法中之來源於鞘脂之螢光團為可商購的。舉例而言，Molecular Probes（Eugene, OR）當前售賣鞘磷脂及一種神經醯胺螢光團。其分別為N-(4,4-二氟-5,7-二甲基-4-硼-3a,4a-二氮-s-二環戊二烯并苯-3-戊醯基)鞘胺醯基磷酸膽鹼（BODIPY® FL C5-鞘磷脂）；N-(4,4-二氟-5,7-二甲基-4-硼-3a,4a-二氮-s-二環戊二烯并苯-3-十二醯基）鞘胺醯基磷酸膽鹼（BODIPY® FL C12-鞘磷脂）；以及N-(4,4-二氟-5,7-二甲基-4-硼-3a,4a-二氮-s-二環戊二烯并苯-3-戊醯基)神經鞘胺醇（BODIPY® FL C5-神經醯胺）。美國專利案第4,150,949號（用於慶大黴素（gentamicin）之免疫分析法）揭示螢光素標記之慶大黴素，包括螢光素硫胺基甲醯基慶大黴素。可使用本領域中熟習此項技術者熟知的方法製備其他螢光團。
例示性正常及偏振螢光讀取器包括POLARION® 螢光偏振系統（Tecan AG, Hombrechtikon, Switzerland）。可使用用於其他分析法之通用多孔板讀取器，諸如VERSAMAX® 讀取器及SPECTRAMAX® 多孔板分光光度計（皆來自Molecular Devices）。
螢光共振能量轉移（FRET）另一種適用於偵測相互相用之分析法且已被描述。參見例如Heim等人, (1996) 《當前生物學（Curr. Biol.）》 6:178-182；Mitra等人, (1996) 《基因（Gene）》 173:13-17；以及Selvin等人, (1995) 《酶學方法（Meth. Enzymol.）》 246:300-345。FRET偵測具有已知激發及發射波長之極靠近的兩種螢光物質之間的能量轉移。作為實例，蛋白質可表示為具有綠色螢光蛋白質（GFP）之融合蛋白質。當兩個螢光蛋白質靠近時，諸如當蛋白質與目標分子特異性相互作用時，共振能量可自一個激發分子轉移至另一個激發分子。因此，樣品之發射光譜偏移，其可由螢光計（諸如fMAX多孔螢光計（Molecular Devices, Sunnyvale Calif.））量測。
閃爍近接分析法（SPA）為尤其適用於偵測與目標分子之相互相用之分析法。SPA廣泛用於醫藥學工業中且已被描述（Hanselman等人, (1997) 《脂質研究雜誌（J. Lipid Res.）》 38:2365-2373；Kahl等人, (1996) 《分析生物化學（Anal. Biochem.）》 243:282-283；Undenfriend等人, (1987) 《分析生物化學》 161:494-500）。亦參見美國專利案第4,626,513號及第4,568,649號以及歐洲專利案第0,154,734號。一種市售系統使用經FLASHPLATE® 閃爍體塗佈之板（NEN Life Science Products, Boston, MA）。
目標分子可藉由多種熟知手段結合於閃爍體板。可使用閃爍體板，其經衍生以結合於融合蛋白質，諸如GST、His6或Flag融合蛋白質。當目標分子為蛋白質複合物或多聚體時，一個蛋白質或子單元可首先連接至板，接著在結合條件下添加複合物之另一組分，產生結合之複合物。
在典型SPA分析法中，表現池中之基因產物將經放射性標記且添加至孔中，且使其與固相相互作用，所述固相為塗佈於孔中之經固定之目標分子及閃爍體。可立即量測分析法或使其達到平衡。以任一種方式，當放射性標記變得足夠靠近閃爍體塗層時，其產生可由裝置（諸如TOPCOUNT NXT® 微板閃爍計數器（Packard BioScience Co., Meriden Conn.））偵測之信號。若經放射性標記之表現產物結合於目標分子，則放射性標記保持靠近閃爍體足夠長時間以產生可偵測信號。
相比之下，未結合於目標分子或僅短暫結合之經標記之蛋白質將不會保持靠近閃爍體足夠長時間以產生高於背景之信號。由隨機布朗運動（random Brownian motion）引起之在閃爍體附近耗費之任何時間亦將不產生大量信號。類似地，可能存在在表現步驟期間使用之殘餘的未合併之放射性標記，但將不產生顯著信號，因為其將在溶液中而非與目標分子相互作用。因此，此等非結合相互作用將引起可以數學方式移除之某一水準之背景信號。若獲得過多的信號，則可向分析板中直接添加鹽或其他調節劑直至獲得所需特異性（Nichols等人, (1998) 《分析生物化學》 257:112-119）。通用合成
化合物可使用本文中所揭示之方法及其常規修改(根據本文中之揭示內容將顯而易見)及此項技術中熟知之方法來製備。除本文中之教示以外，亦可使用習知及熟知之合成方法。本文中所描述之典型化合物之合成可如以下實例中所描述來實現。若可獲得，則試劑可商業購買，例如購自Sigma Aldrich或其他化學供應商。
本發明之化合物可使用例如以下通用方法及程序，由可容易獲得之起始物質製備。應瞭解，當給定典型或較佳處理條件（亦即，反應溫度、時間、反應物之莫耳比率、溶劑、壓力等）時，除非另外陳述，否則亦可使用其他處理條件。最佳反應條件可隨所使用之特定反應物或溶劑而變化，但此類條件可由本領域中熟習此項技術者藉由常規最佳化程序確定。
此外，如本領域中熟習此項技術者將顯而易見，可能需要習知保護基來防止某些官能基經歷非所需反應。用於各種官能基之適合保護基以及用於保護特定官能基及使特定官能基去保護之適合條件為此項技術中所熟知。舉例而言，大量保護基描述於Wuts, P. G. M., Greene, T. W.及Greene, T. W.(2006), 《有機合成中之格林保護基（Greene's protective groups in organic synthesis）》, Hoboken, N.J., Wiley-Interscience及其中引用之參考文獻中。
此外，本發明之化合物可含有一或多個不對稱或對掌性中心。因此，若需要，則此類化合物可以純立體異構體（亦即，個別對映異構體或非對映異構體）或立體異構體增濃混合物形式製備。除非另外指示，否則所有此類立體異構體(及增濃混合物)皆包括於本發明之範疇內。純立體異構體(或增濃混合物)可使用例如此項技術中熟知之光學活性起始物質或立體選擇性試劑來製備。或者，可使用例如對掌性管柱層析、超臨界流體層析、對掌性晶種、對掌性解析劑及其類似方法分離此類化合物之外消旋混合物。
用於以下反應之起始材料為通用已知化合物或可藉由已知程序或其明顯修改製備。舉例而言，許多起始物質可自商業供應商獲得，諸如Aldrich Chemical Co.（Milwaukee, Wisconsin, USA）、Bachem（Torrance, California, USA）、Emka-Chemce or Sigma（St. Louis, Missouri, USA）。其他起始物質可藉由描述於標準參考文本中之程序或其明顯修改來製備，所述標準參考文本諸如《Fieser及Fieser之有機合成試劑（Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis）》, 第1-15卷(John Wiley及Sons, 1991)、Rodd之《碳化合物化學（Chemistry of Carbon Compounds）》, 第1-5卷及增刊(Elsevier Science Publishers, 1989) 《有機反應（organic Reactions）》, 第1-40卷(John Wiley, and Sons, 1991)、March之《高級有機化學（Advanced Organic Chemistry）》 (John Wiley, and Sons, 第5版, 2001)，及Larock之《綜合有機轉化（Comprehensive Organic Transformations）》 (VCH Publishers Inc., 1989)。
亦應理解，在任一個流程中，添加任何取代基可引起產生多種異構產物（包括（但不限於）對映異構體或一或多種非對映異構體），其中之任一者或全部可使用習知技術分離及純化。當需要對映異構純或增濃化合物時，對掌性層析及/或對映異構純或增濃起始物質可如習知地用於此項技術或如實例中所描述地使用。
本發明之化合物可根據通用反應流程及/或下文所描述之實例合成。可藉由用具有類似結構之其他材料取代起始物質以產生相應產物來改變通用流程。所需產物之結構將通常使本領域中熟習此項技術者顯而易見所需起始物質。
流程1及2提供用於合成本文中所提供之化合物（例如式I化合物）之例示性合成途徑。通常藉由首先提供核心式X（a）或X（d）且接著使用適合的條件（例如偶合）連接所需取代基來製備式I化合物或本文中所揭示之其他化學式或化合物。
在一些實施例中，根據流程1進行式I化合物之合成。流程 1
Figure 02_image178
在流程1中，A1 、A2 、L、R1 、R4 、R5 、X1 、X2 及X3 係如式I中所定義。在流程1中，式X（a）之化合物轉化成式X（b）或式X（c）之化合物。接著，式X（b）或式X（c）之化合物可分別轉化成式I化合物。
在流程1中，Z1 、Z2 、Z3 及Z4 中之每一者獨立地為適合的脫離基，例如鹵化物或氫氧化物（例如，在存在三苯基膦及二烷基氮雜二甲酸酯之情況下）；適合的偶合搭配物，例如鹵化物、酉朋酸、酉朋酸酯或氫（例如，在末端炔烴處）；或適合的親電子試劑，例如醛或酮。
在流程1中，R51 為R5a 、氫或適合的脫離基，例如鹵化物或氫氧化物（例如，在存在三苯基膦及二烷基氮雜二甲酸酯之情況下），或適合的偶合搭配物，例如鹵化物、酉朋酸、酉朋酸酯。R5a 為R5 或適合的前驅體，例如在R5 包含羧酸時，R5a 可包含酯。在R5 包含羧酸時，式X（b）轉化成式I或式X（a）轉化成式X（c）可包含使酯水解之步驟。R18 為-L-R1 、氫或適合的脫離基，例如鹵化物或氫氧化物（例如，在存在三苯基膦及二烷基氮雜二甲酸酯之情況下）；適合的偶合搭配物，例如鹵化物、酉朋酸、酉朋酸酯；或適合的親電子試劑，例如醛或酮。R41 為R4 。A11 、A12 及A13 中之每一者為A1 。A21 、A22 及A23 中之每一者為A2 或適用於連接A2 之部分，例如適合的偶合搭配物，諸如鹵化物、酉朋酸、酉朋酸酯或氫。
本領域中熟習此項技術者將瞭解，對於一個特定實施例，式X（a）、X（b）或X（c）之化合物中之任一者可自商業供應商獲得。式X（a）、X（b）或X（c）之化合物之替代性合成可如本文中所描述或如本領域中熟習此項技術者已知。
在一些實施例中，根據流程2進行式I化合物之合成。流程 2
Figure 02_image180
在流程2中，A1 、A2 、L、R1 、R4 、R5 、X1 、X2 及X3 係如式I中所定義。在流程1中，式X（d）之化合物轉化成式X（e）或式X（f）之化合物。接著，式X（e）或式X（f）之化合物可分別轉化成式I化合物。
在流程2中，Z5 、Z6 、Z7 及Z8 中之每一者獨立地為適合的脫離基，例如鹵化物或氫氧化物（例如，在存在三苯基膦及二烷基氮雜二甲酸酯之情況下）；適合的偶合搭配物，例如鹵化物、酉朋酸、酉朋酸酯或氫（例如，在末端炔烴處）；或適合的親電子試劑，例如醛或酮。
在流程2中，R52 為R5b 、氫或適合的脫離基，例如鹵化物或氫氧化物（例如，在存在三苯基膦及二烷基氮雜二甲酸酯之情況下），或適合的偶合搭配物，例如鹵化物、酉朋酸、酉朋酸酯。R5b 為R5 或適合的前驅體，例如在R5 包含羧酸時，R5b 可包含酯。在R5 包含羧酸時，式X（e）轉化成式I或式X（d）轉化成式X（f）可包含使酯水解之步驟。R19 為-L-R1 、氫或適合的脫離基，例如鹵化物或氫氧化物（例如，在存在三苯基膦及二烷基氮雜二甲酸酯之情況下）；適合的偶合搭配物，例如鹵化物、酉朋酸、酉朋酸酯；或適合的親電子試劑，例如醛、酮或腈，或α-、β-不飽和其衍生物，或N-保護基，例如對甲苯磺醯基或第三丁氧基羰基。R42 為R4 或適用於連接R4 之部分，例如氫。A14 、A15 及A16 中之每一者為A1 或適用於連接A1 之部分，例如適合的偶合搭配物，諸如鹵化物、酉朋酸、酉朋酸酯或氫。A24 、A25 及A26 中之每一者為A2 。
本領域中熟習此項技術者將瞭解，對於一個特定實施例，式X（d）、X（e）或X（f）之化合物中之任一者可自商業供應商獲得。式X（d）、X（e）或X（f）之化合物之替代性合成可如本文中所描述或如本領域中熟習此項技術者已知。 鈀偶合條件
在適當的情況下，當形成（雜）芳基碳-（雜）芳基碳鍵時，式X（a）、X（b）、X（c）、X（d）、X（e）或X（f）與化合物501 、502 、503 、504 、505 、506 、507 或508 在標準的金屬催化之交叉偶合條件（例如使用鈀催化劑）下，在適合的溶劑（例如二噁烷、乙腈、水等）中，視情況在惰性氛圍下偶合，其中Z1 、Z2 、Z3 、Z4 、Z5 、Z6 、Z7 或Z8 為適合的偶合搭配物，例如鹵化物（例如溴化物或碘化物）或酉朋酸或其酯。在存在弱鹼（例如乙酸鉀、碳酸鉀、碳酸鈉或碳酸氫鈉）之情況下，在惰性溶劑（例如水性1,4-二噁烷或水性N,N-二甲基甲醯胺）中進行交叉偶合反應。反應通常在具有適合的配位體之金屬催化劑，例如二氯雙(三苯基膦)鈀（II）或二氯1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵鈀（II）存在下，在約60℃至150℃的溫度下進行約10分鐘至約12小時。當反應基本上完成時，藉由習知手段分離產物。 銅（「布克沃德（Buchwald）」）偶合條件
在適當的情況下，例如，當形成（雜）芳基碳-氮鍵時，式X（a）、X（b）、X（c）、X（d）、X（e）或X（f）與化合物501 、502 、503 、504 、505 、506 、507 或508 在銅催化之偶合條件（例如使用銅催化劑）下，在適合的溶劑（例如甲苯、DMF等）中，視情況在惰性氛圍下偶合，其中Z1 、Z2 、Z3 、Z4 、Z5 、Z6 、Z7 或Z8 為適合的偶合搭配物，例如鹵化物（例如溴化物或碘化物）。在存在弱鹼（例如碳酸鉀或磷酸三鉀）之情況下，在惰性溶劑（例如甲苯或N,N-二甲基甲醯胺）中進行偶合反應。反應通常在存在金屬催化劑（例如碘化銅（I）、溴化銅（I）或乙酸銅（II）單水合物）之情況下，用適合的配位體（例如反N,N'-二甲基環己烷-1,2-二胺），在約60至150℃之溫度下進行約10分鐘至約7天。當反應基本上完成時，藉由習知手段分離產物。 芳基親核置換條件
在適當的情況下，例如在形成（雜）芳基碳-氮鍵時，式X（a）、X（b）、X（c）、X（d）、X（e）或X（f）與化合物501 、502 、503 、504 、505 、506 、507 或508 在親核取代-芳族（「SNAr 」）條件下，在適合的溶劑（例如DMSO、DMF等）中，視情況在惰性氛圍下偶合，其中Z1 、Z2 、Z3 、Z4 、Z5 、Z6 、Z7 或Z8 為適合的脫離基，例如氟化物。反應在惰性溶劑（例如DMSO）中，在存在弱鹼（例如碳酸鉀或碳酸銫）之情況下進行。反應通常在約60至150℃之溫度下進行約1小時至約7天。當反應基本上完成時，藉由習知手段分離產物。 炔烴偶合條件
在適當的情況下，例如在形成炔基碳-氮鍵時，式X（a）、X（b）、X（c）、X（d）、X（e）或X（f）與化合物501 、502 、503 、504 、505 、506 、507 或508 在銅催化之偶合條件（例如使用鈀催化劑及/或銅催化劑）下，在適合的溶劑（例如甲苯、DMF等）中，視情況在惰性氛圍下偶合，其中Z1 、Z2 、Z3 、Z4 、Z5 、Z6 、Z7 或Z8 為氫或三烷基矽烷。偶合反應在惰性溶劑（例如甲苯或N,N-二甲基甲醯胺）中，在存在弱鹼（例如三乙胺）之情況下進行。反應通常在存在金屬催化劑（例如雙(三苯基膦)二氯化鈀（II）、碘化銅（I）或溴化銅（I））之情況下，視情況用適合的配位體（例如反N,N'-二甲基環己烷-1,2-二胺），在約60至150℃之溫度下進行約10分鐘至約1天。當反應基本上完成時，藉由習知手段分離產物。 酯水解條件
在適當的情況下，例如在R1a 或R5a 中之羧酸酯裂解以分別形成R1 或R5 中之羧酸時，式X（a）、X（b）、X（c）、X（d）、X（e）或X（f）經歷酯水解條件。酯水解條件可包含例如使用鹼（諸如鹼金屬醇鹽（例如甲氧鈉或乙醇鈉）或鹼金屬氫氧化物（例如氫氧化鈉或氫氧化鋰）），在適合的溶劑（例如水、二噁烷、乙醇及/或THF）中，在約0至100℃之溫度下歷時約10分鐘至約24小時。當反應基本上完成時，藉由習知手段分離產物。實例
以下實例描繪本文中所描述之化合物之通用合成程序。本文中所描述之化合物之合成不受此等實例及流程限制。本領域中熟習此項技術者將知曉其他程序可用於合成本文中所描述之化合物，且實例及流程中所描述之程序僅為一種此類程序。在以下描述中，本領域中一般熟習此項技術者將認識到，特定反應條件、所添加之試劑、溶劑及反應溫度可經修改以用於合成屬於本發明範疇內之特定化合物。除非另外說明，否則以下實例所述之中間化合物（不含關於如何製備所述中間化合物之說明）為本領域中熟習此項技術者可商購的或可由本領域中熟習此項技術者使用可商購之前驅體分子及此項技術中已知之合成方法以其他方式合成。
以下流程及合成實例意欲為說明性的且不限制或限定本發明之範疇。實例 1
Figure 02_image182
步驟 1 ：製備 4-(5-(3,5- 二甲基異噁唑 -4- 基 )-1-( 苯基磺醯基 )-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -3- 基 ) 吡啶甲酸甲酯 2 ： 向裝有4-[1-(苯磺醯基)-3-碘基-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-3,5-二甲基-異噁唑（1 ，150 mg，0.313 mmol）、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼口東-2-基)吡啶-2-甲酸甲酯（167 mg，0.635 mmol）1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀（II）二氯甲烷錯合物（26.6 mg，0.033 mmol）之微波壓力小瓶中添加1,4-二噁烷（3 ml）。用氬氫吹掃燒瓶且接著添加2.5 M水性碳酸鉀（0.376 ml）。密封小瓶且在120℃下，在油浴中攪拌2小時。使反應物冷卻至室溫且經由矽藻土過濾兩相混合物，用THF及乙酸乙酯洗滌。在減壓下濃縮濾液且用0-100%乙酸乙酯/己烷之梯度溶離，藉由矽膠急驟管柱層析純化物質。此產生4-(5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1-(苯基磺醯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶甲酸甲酯（2 ）。MS (ESI) [M+H+ ]+ = 489.0。
步驟 2 ：製備 4-(5-(3,5- 二甲基異噁唑 -4- 基 )-1-( 苯基磺醯基 )-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -3- 基 ) 吡啶甲酸 P-0055 ： 在冰浴中使溶解於二噁烷（6 ml）中之4-(5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1-(苯基磺醯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶甲酸甲酯（2 ，78.5 mg，0.16 mmol）之溶液冷卻。接著，添加3 ml 1 M LiOH（水性）。在30分鐘之後，用1 M HCl（水性）淬滅反應物達到pH 1且接著用乙酸乙酯萃取。分離各層且用乙酸乙酯萃取水層。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且過濾。藉由旋轉蒸發來移除揮發物且藉由逆相HPLC（C18；0-100% B；A：5% CH3 CN、95% H2 O、0.1% HCO2 H；B：95% CH3 CN、5% H2 O、0.1% HCO2 H）純化所得殘餘物，得到4-(5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1-(苯基磺醯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶甲酸（P-0055 ）。MS (ESI) [M+H+ ]+ = 474.9。實例 2
Figure 02_image184
步驟 1 ：製備 4-(3- 碘基 -1- 甲苯磺醯基 -1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -5- 基 )-3,5- 二甲基異噁唑 4 ： 向裝有4-(3-碘基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-3,5-二甲基-異噁唑（3 ，10 g，29.5 mmol)及無水THF (150 ml）之圓底燒瓶中添加氫化鈉（60%，1.65 g，41.3 mmol）。在室溫下攪拌反應物1小時，接著添加4-甲基苯磺醯氯（6.80 g，35.7 mmol）。在室溫下攪拌反應混合物隔夜。反應混合物用鹽水（160 mL）淬滅且用乙酸乙酯（160 mL）稀釋。分離有機層，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。將殘餘物乾燥裝載至矽膠上且用0-20%乙酸乙酯/己烷溶離藉由矽膠急驟管柱層析純化，得到4-(3-碘基-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-3,5-二甲基異噁唑（4 ）。MS (ESI) [M+H+ ]+ = 493.9。
步驟 2 ：製備 4-(5-(3,5- 二甲基異噁唑 -4- 基 )-1- 甲苯磺醯基 -1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -3- 基 )-2,2- 二甲基丁 -3- 酸甲酯 5 ： 用氮氣吹掃4-(3-碘基-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-3,5-二甲基異噁唑（4 ，104 mg，0.21 mmol）、雙(三苯基膦)二氯化鈀（II）（4.42 mg，6.3 μmol)及碘化銅（I）（1.2 mg，6.3 μmol)於含三乙胺之乙腈(2.0 ml)（1:3）中之混合物，接著添加2,2-二甲基丁-3-酸甲酯（53 mg，0.42 mmol）。在90℃下加熱混合物2小時。在減壓下濃縮混合物且用20%乙酸乙酯/己烷溶離藉由急驟層析純化，得到4-(5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2,2-二甲基丁-3-酸甲酯（5 ）。MS (ESI) [M+H+ ]+ = 492.2。
步驟 3 ：製備 4-(5-(3,5- 二甲基異噁唑 -4- 基 )-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -3- 基 )-2,2- 二甲基丁 -3- 酸甲酯 6 ： 向4-(5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2,2-二甲基丁-3-酸甲酯（5 ，88 mg，0.18 mmol）於THF（2 ml）中之混合物中添加含1 M TBAF之THF（0.400 ml）。在70℃下攪拌混合物15小時。反應物用乙酸乙酯稀釋，相繼用飽和碳酸氫鈉（水性）、水及鹽水洗滌。分離各層且有機層經無水硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下濃縮且用5%乙酸乙酯/己烷濕磨，得到4-(5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2,2-二甲基丁-3-酸甲酯（6 ）。MS (ESI) [M+H+ ]+ = 338.6。
步驟 4 ：製備 4-(1- 苯甲基 -5-(3,5- 二甲基異噁唑 -4- 基 )-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -3- 基 )-2,2- 二甲基丁 -3- 酸甲酯 7 ： 向4-(5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2,2-二甲基丁-3-酸甲酯（6 ，28.6 mg）於DMF (1 ml)中之混合物中添加60% NaH/礦物油（60%，4.07 mg，0.1 mmol）。攪拌混合物2分鐘且接著添加溴甲基苯（21.75 mg，0.13 mmol）。在60℃下攪拌所得混合物2小時。混合物用水稀釋，用乙酸乙酯萃取且相繼用水及鹽水洗滌有機層。分離各層且有機層經無水硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下濃縮。用50%乙酸乙酯/己烷溶離藉由急驟層析純化物質，得到4-(1-苯甲基-5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2,2-二甲基丁-3-酸甲酯（7 ）。MS (ESI) [M+H+ ]+ = 428.6。
步驟 5 ：製備 4-(1- 苯甲基 -5-(3,5- 二甲基異噁唑 -4- 基 )-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -3- 基 )-2,2- 二甲基丁 -3- 炔酸 P-0051 ： 向4-(1-苯甲基-5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2,2-二甲基丁-3-酸甲酯（7 ，22.6 mg，0.05 mmol）於（1:1）THF/MeOH（0.5 ml）中之混合物中添加4.18 M LiOH（0.030 ml）。在70℃下攪拌混合物3小時。反應物用含3 N HCl之MeOH酸化且在減壓下濃縮。藉由逆相HPLC（C18；0-100% B；，A：5% CH3 CN、95% H2 O、0.1% HCO2 H；B：95% CH3 CN、5% H2 O、0.1% HCO2 H）純化物質，得到4-(1-苯甲基-5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2,2-二甲基丁-3-炔酸（P-0051 ）。MS (ESI) [M+H+ ]+ = 414.5。實例 3
Figure 02_image186
步驟 1 ：製備 (S)-4-(3- 碘基 -1-(1-( 吡啶 -2- 基 ) 乙基 )-1H- 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -6- 基 )-3,5- 二甲基異噁唑 9 ： 向含4-(3-碘基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-6-基)-3,5-二甲基異噁唑（8 ，0.92 g，2.71 mmol）之THF（20 ml）中相繼添加(1R)-1-(2-吡啶基)乙醇（0.38 g，3.09 mmol）及三苯基膦（0.957 g，3.65 mmol）。反應物在冰水浴中冷卻至0℃，接著逐滴添加偶氮二甲酸二異丙酯（0.738 g，3.65 mmol）。在1小時之後，自冰浴移出反應物且升溫至室溫保持1小時。反應物在減壓下濃縮且用20%至100%乙酸乙酯/己烷溶離藉由矽膠管柱層析純化，得到(S)-4-(3-碘基-1-(1-(吡啶-2-基)乙基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-6-基)-3,5-二甲基異噁唑（9 ）。
步驟 2 ：製備 (S)-4-(3- 碘基 -1-(1-( 吡啶 -2- 基 ) 乙基 )-2-( 三氟甲基 )-1H- 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -6- 基 )-3,5- 二甲基異噁唑 10 ： 向(S)-4-(3-碘基-1-(1-(吡啶-2-基)乙基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-6-基)-3,5-二甲基異噁唑（9 ，0.91 g，2.05 mmol）及三氟甲烷亞磺酸鋅（1.36 g，4.10 mmol）中相繼添加DMSO（10 ml）及水（4 ml）。反應物在冰浴中冷卻且逐滴添加氫過氧化第三丁基（0.86 ml，6.8 mmol）。自冰浴移出反應物且升溫至環境溫度，且接著置放於油浴中處於50℃下且攪拌隔夜。在22小時之後，LCMS指示約10%產物形成。再添加1.27 g三氟甲烷亞磺酸鋅，接著添加1 ml氫過氧化第三丁基。使反應在50℃下再繼續進行17小時。用飽和碳酸氫鈉及乙酸乙酯萃取反應物。分離有機層且用5 mL份的乙酸乙酯再萃取水層3次。合併有機層且藉由旋轉蒸發移除揮發物，得到粗產物，藉由矽膠管柱層析（10-60%乙酸乙酯/己烷）純化。此產生(S)-4-(3-碘基-1-(1-(吡啶-2-基)乙基)-2-(三氟甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-6-基)-3,5-二甲基異噁唑（10 ）。MS (ESI) [M+H+ ]+ = 512.1。
步驟 3 ：製備 (S)-3,5- 二甲基 -4-(3-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-1-(1-( 吡啶 -2- 基 ) 乙基 )-2-( 三氟甲基 )-1H- 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -6- 基 ) 異噁唑 P-160 ： 向裝有含(S)-4-(3-碘基-1-(1-(吡啶-2-基)乙基)-2-(三氟甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-6-基)-3,5-二甲基異噁唑（10 ，61.47 mg，0.12 mmol）、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基- 1,3,2-二氧硼口東-2-基)吡唑（49.94 mg，0.24 mmol）及1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀（II）二氯甲烷錯合物（9.8 mg，0.012 mmol）之二噁烷（2 ml）且用氮氣吹掃之反應瓶中添加2.5 M水性K2 CO3 （0.144 ml）。在110℃下加熱混合物15小時。樣品用乙酸乙酯稀釋，經無水硫酸鎂乾燥；過濾，濃縮且用100%乙酸乙酯溶離藉由急驟層析純化，接著進行逆相層析，得到(S)-3,5-二甲基-4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(1-(吡啶-2-基)乙基)-2-(三氟甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-6-基)異噁唑（P-0160 ）。MS (ESI) [M+H+ ]+ = 467.6實例 4
Figure 02_image188
步驟 1 ：製備 (3-( 苯甲氧基 ) 苯基 )(6-(3,5- 二甲基異噁唑 -4- 基 )-1H- 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -3- 基 ) 甲醇 12 ： 向含3,5-二甲基-4-(1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-6-基)異噁唑（11 。0.24 g。1.11 mmol）之甲醇（5 ml）中添加氫氧化鉀（0.177 g，3.15 mmol）及3-苯甲氧基苯甲醛（0.26 g，1.23 mmol）。在室溫下攪拌混合物4小時。用乙酸乙酯及具有1 N檸檬酸之水萃取反應混合物。有機層用水及鹽水洗滌，接著經硫酸鎂乾燥且過濾。在減壓下移除揮發物且藉由矽膠管柱層析（0-60%乙酸乙酯/己烷）純化物質。此產生(3-(苯甲氧基)苯基)(6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)甲醇（12 ）。MS (ESI) [M+H+ ]+ = 426.5。
步驟 2 ：製備 (3-( 苯甲氧基 ) 苯基 )(6-(3,5- 二甲基異噁唑 -4- 基 )-1H- 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -3- 基 ) 甲酮 13 ： 向所提供之含(3-(苯甲氧基)苯基)(6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)甲醇（12 ，34 mg，0.080 mmol）之四氫呋喃（10 ml）中添加戴斯-馬丁高碘烷（Dess-Martin periodinane）（0.07 g，0.16 mmol）。在室溫下攪拌混合物1小時。反應混合物用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。有機層用水及鹽水洗滌，接著經硫酸鎂乾燥且過濾。在減壓下移除揮發物且藉由矽膠管柱層析（0-100%乙酸乙酯/二氯甲烷）純化物質，得到(3-(苯甲氧基)苯基)(6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)甲酮（13 ）。MS (ESI) [M+H+ ]+ = 424.1。
步驟 3 ：製備 4-(3-(3-( 苯甲氧基 ) 苯甲醯基 )-6-(3,5- 二甲基異噁唑 -4- 基 )-1H- 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -1- 基 )-3,5- 二氯苯甲酸 P-0133 ： 向(3-(苯甲氧基)苯基)(6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)甲酮（13 ，29 mg，0.068 mmol）、3,5-二氯-4-氟-苯甲酸（40 mg，0.19 mmol）及碳酸銫（120 mg，0.37 mmol）之混合物中添加DMSO（3 ml）。在90℃下加熱反應混合物3天。反應混合物用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。有機層用水及鹽水洗滌，接著經硫酸鎂乾燥且過濾。在減壓下移除揮發物且藉由逆相HPLC（C18；0-100% B；A：5% CH3 CN、95% H2 O、0.1% HCO2 H；B：95% CH3 CN、5% H2 O、0.1% HCO2 H）純化粗物質，得到4-(3-(3-(苯甲氧基)苯甲醯基)-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-3,5-二氯苯甲酸（P-0133 ）。MS (ESI) [M+H+ ]+ = 612.0。實例 5
Figure 02_image190
步驟 1 ：製備 4-(6-(3,5- 二甲基異噁唑 -4- 基 )-1H- 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -1- 基 )-3,5- 二乙氧基苯甲酸乙酯 14 ： 在甲苯（6 ml）中組合3,5-二甲基-4-(1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-6-基)異噁唑（11 ，0.60 g，2.81 mmol）、4-溴-3,5-二乙氧基苯甲酸乙酯（1.34 g，4.21 mmol）、磷酸三鉀（1.25 g，5.91 mmol）、碘化銅（I）（0.11 g，0.56 mmol）、反N,N'-二甲基環己烷-1,2-二胺（0.80 g，5.6 mmol）且用氬氣吹掃。在110℃下攪拌反應混合物隔夜。使反應混合物冷卻至環境溫度，用2 mL乙酸乙酯稀釋且與乙酸乙酯一起經由矽藻土墊過濾。藉由矽膠管柱層析（0-50%乙酸乙酯/己烷）純化此物質，得到4-(6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-3,5-二乙氧基苯甲酸乙酯（14 ）。
步驟 2 ：製備 4-(3- 溴 -6-(3,5- 二甲基異噁唑 -4- 基 )-1H- 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -1- 基 )-3,5- 二乙氧基苯甲酸乙酯 15 ： 向100 mL圓底燒瓶中添加4-(6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-3,5-二乙氧基苯甲酸乙酯（14 ，620 mg，1.38 mmol）及乙腈（14 mL）。將反應瓶置放於N2 下且冷卻至0℃，接著緩慢添加N-溴丁二醯亞胺（246 mg，1.38 mmol）。在0℃下攪拌反應混合物且升溫至室溫保持2小時。反應物用乙酸乙酯稀釋且分配於水與乙酸乙酯之間。經萃取之有機部分用鹽水洗滌且經硫酸鎂乾燥且過濾。在減壓下濃縮濾液且藉由矽膠管柱層析（0-60%乙酸乙酯/己烷）純化，得到4-(3-溴-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-3,5-二乙氧基苯甲酸乙酯（15 ）。
步驟 3 ：製備 4-(3-(4-( 環丙基胺甲醯基 ) 苯基 )-6-(3,5- 二甲基異噁唑 -4- 基 )-1H- 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -1- 基 )-3,5- 二乙氧基苯甲酸 P-0218 ： 在二噁烷/乙腈（各0.5 ml）中組合4-(3-溴-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-3,5-二乙氧基苯甲酸乙酯（15 ，40 mg，0.08 mmol）、(4-(環丙基胺甲醯基)苯基)酉朋酸（31 mg，0.15 mmol）、1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀（II）二氯甲烷錯合物（8.7 mg，0.011 mmol）及2.5 M水性K2 CO3 （0.09 ml）且加熱至100℃保持8小時。接著冷卻反應物，經矽藻土過濾且藉由矽膠管柱層析（0-10%甲醇/二氯甲烷）純化，得到4-(3-(4-(環丙基胺甲醯基)苯基)-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-3,5-二乙氧基苯甲酸（P-0218 ）。MS (ESI) [M+H+ ]+ = 581.2。實例 6
Figure 02_image192
步驟 1 ：製備 (S)-5- 溴 -1-(1-( 吡啶 -2- 基 ) 乙基 )-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 17 ： 在氮氣下，向冰冷的5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶（16 ，689 mg，3.5 mmol）、(1R)-1-(2-吡啶基)乙醇（646 mg，5.25 mmol）及三苯基膦（1377 mg，5.25 mmol）於THF（35 ml）中之溶液中緩慢添加二異丙基偶氮二甲酸酯（1.04 ml，5.25 mmol）。攪拌混合物且使其達到室溫保持15小時。在減壓下濃縮混合物且用20%乙酸乙酯/己烷溶離藉由矽膠管柱層析純化，得到(S)-5-溴-1-(1-(吡啶-2-基)乙基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶（17 ）。MS (ESI) [M+H+ ]+ = 303.9。
步驟 2 ：製備 (S)-3,5- 二甲基 -4-(1-(1-( 吡啶 -2- 基 ) 乙基 )-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -5- 基 ) 異噁唑 18 ： 用氮氣吹掃(S)-5-溴-1-(1-(吡啶-2-基)乙基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶（17 ，618 mg，2.05 mmol）、3,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼口東-2-基)異噁唑（502 mg，2.25 mmol）及1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀（II）二氯甲烷錯合物（149 mg，0.182 mmol）於二噁烷（20 ml）中之混合物，接著添加2.5 M K2 CO3 （2.5 ml）。在100℃下加熱混合物4小時。樣品用乙酸乙酯稀釋且經無水硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下濃縮。用40%乙酸乙酯/己烷溶離藉由矽膠管柱層析純化物質，得到(S)-3,5-二甲基-4-(1-(1-(吡啶-2-基)乙基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)異噁唑(18 )。MS (ESI) [M+H+ ]+ = 319.5。
步驟 3 ：製備 (S)-4-(3- 碘基 -1-(1-( 吡啶 -2- 基 ) 乙基 )-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -5- 基 )-3,5- 二甲基異噁唑 19 ： 向冰冷的(S)-3,5-二甲基-4-(1-(1-(吡啶-2-基)乙基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)異噁唑（18 ，620 mg，1.56 mmol）於乙腈（20 ml）中之溶液中添加N-碘丁二醯亞胺（420 mg，1.87 mmol）。攪拌混合物達到室溫保持2小時。混合物用飽和Na2 S2 O3 水溶液稀釋，用乙酸乙酯萃取且相繼用水及洗滌有機層。有機層經無水硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下濃縮。用40%乙酸乙酯/己烷溶離藉由矽膠管柱層析純化物質，得到(S)-4-(3-碘基-1-(1-(吡啶-2-基)乙基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-3,5-二甲基異噁唑（19 ）。MS (ESI) [M+H+ ]+ = 445.0。
步驟 4 ：製備 4- 溴 -3-( 環丙基乙炔基 ) 苯甲酸甲酯 21 ： 用氮氣吹掃4-溴-3-碘基-苯甲酸甲酯（20 ，1022 mg，3 mmol）、雙(三苯基膦)二氯化鈀（II）（63 mg，0.09 mmol）及碘化銅（I）（17 mg，0.09 mmol）於含三乙胺之乙腈（20.0 ml）（1:3）中之混合物，接著添加乙炔基環丙烷（238 mg，3.6 mmol）。在60℃下加熱混合物5小時。在減壓下濃縮混合物且用30%二氯甲烷/己烷溶離藉由矽膠管柱層析純化，得到4-溴-3-(環丙基乙炔基)苯甲酸甲酯（21 ）。MS (ESI) [M+H+ ]+ = 280.9。
步驟 5 ：製備 3-( 環丙基乙炔基 )-4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧硼口東 -2- 基 ) 苯甲酸甲酯 22 ： 在100℃下加熱4-溴-3-(環丙基乙炔基)苯甲酸甲酯（21 ，307 mg，1.1 mmol）、雙(頻哪醇根基)二硼（419 mg，1.65 mmol）、1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀（II）二氯甲烷錯合物（89.83 mg，0.104 mmol）及乙酸鉀（323 mg，3.3 mmol）於二噁烷（10 ml）中之混合物15小時。混合物用乙酸乙酯稀釋，用水、鹽水洗滌且經無水硫酸鎂乾燥。過濾有機層且在減壓下濃縮。用10%乙酸乙酯/己烷溶離藉由矽膠管柱層析純化樣品，得到3-(環丙基乙炔基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼口東-2-基)苯甲酸甲酯（22 ）。MS (ESI) [M+H+ ]+ = 327.1。
步驟 6 ：製備 (S)-3-( 環丙基乙炔基 )-4-(5-(3,5- 二甲基異噁唑 -4- 基 )-1-(1-( 吡啶 -2- 基 ) 乙基 )-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -3- 基 ) 苯甲酸甲酯 23 ： 向含(S)-4-(3-碘基-1-(1-(吡啶-2-基)乙基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-3,5-二甲基異噁唑（19 ，62 mg，0.14 mmol）、3-(2-環丙基乙炔基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼口東-2-基)苯甲酸甲酯（22 ，150 mg，0.46 mmol）及1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀（II）二氯甲烷錯合物（11.43 mg，0.013 mmol）之二噁烷（2 ml）中添加2.5 M K2 CO3 （0.170 ml）。在100℃下加熱混合物4小時。樣品用乙酸乙酯稀釋，相繼用水及鹽水洗滌且經無水硫酸鎂乾燥。過濾有機層且在減壓下濃縮。用50%乙酸乙酯/己烷溶離藉由矽膠管柱層析純化物質，得到(S)-3-(環丙基乙炔基)-4-(5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1-(1-(吡啶-2-基)乙基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酸甲酯（23 ）。MS (ESI) [M+H+ ]+ = 517.2。
步驟 7 ：製備 (S)-3-( 環丙基乙炔基 )-4-(5-(3,5- 二甲基異噁唑 -4- 基 )-1-(1-( 吡啶 -2- 基 ) 乙基 )-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -3- 基 ) 苯甲酸 P-0178 ：向(S)-3-(環丙基乙炔基)-4-(5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1-(1-(吡啶-2-基)乙基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酸甲酯（23 ，12 mg，0.02 mmol）於（1:1）THF/MeOH（1 ml）中之混合物中添加水性4.18 M LiOH（0.020 ml）。在70℃下攪拌混合物3小時。混合物用3 M HCl/MeOH酸化，用乙酸乙酯稀釋且在減壓下濃縮。藉由逆相HPLC（C18；0-100% B；A：5% CH3 CN、95% H2 O、0.1% HCO2 H；B：95% CH3 CN、5% H2 O、0.1% HCO2 H）純化物質，得到(S)-3-(環丙基乙炔基)-4-(5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1-(1-(吡啶-2-基)乙基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酸（P-0178 ）。MS (ESI) [M+H+ ]+ = 503.2。實例 7
Figure 02_image194
步驟 1 ：製備 4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧硼口東 -2- 基 )-3-( 三氟甲氧基 ) 苯甲酸甲酯 25 ： 在100℃下加熱4-溴-3-(三氟甲氧基)苯甲酸甲酯（344 mg，1.15 mmol）、雙(頻哪醇根基)二硼（24 ，584 mg，2.3 mmol）及1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀（II）二氯甲烷錯合物（94 mg，0.115 mmol）及乙酸鉀（339 mg，3.45 mmol）於二噁烷（12 ml）中之混合物15小時。混合物用乙酸乙酯稀釋，用水及鹽水洗滌，接著經無水硫酸鎂乾燥。過濾有機層且在減壓下濃縮。用10%乙酸乙酯/己烷溶離藉由矽膠管柱層析純化物質，得到4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼口東-2-基)-3-(三氟甲氧基)苯甲酸甲酯（25 ）。MS (ESI) [M+H+ ]+ = 347.1。
步驟 2 ：製備 4-(1-((1- 氰基環丁基 ) 甲基 )-5-(3,5- 二甲基異噁唑 -4- 基 )-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -3- 基 )-3-( 三氟甲氧基 ) 苯甲酸甲酯 27 ： 向用氮氣吹掃之1-((5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-3-碘基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)甲基)環丁烷-1-甲腈（26 ，52 mg，0.12 mmol，以與化合物19 類似之方式製備）、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼口東-2-基)-3-(三氟甲氧基)苯甲酸甲酯（25 ，54 mg，0.16 mmol）及1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀（II）二氯甲烷錯合物（9.8 mg，0.012 mmol）於二噁烷（2 ml）中之混合物中添加水性2.5 M碳酸鉀（0.150 ml）。在110℃下加熱混合物3小時。樣品用乙酸乙酯稀釋且經無水硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下濃縮。用40%乙酸乙酯/己烷溶離藉由矽膠管柱層析純化物質，得到4-(1-((1-氰基環丁基)甲基)-5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3-(三氟甲氧基)苯甲酸甲酯（27 ）。MS (ESI) [M+H+ ]+ = 525.1。
步驟 3 ：製備 4-(1-((1- 氰基環丁基 ) 甲基 )-5-(3,5- 二甲基異噁唑 -4- 基 )-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -3- 基 )-3-( 三氟甲氧基 ) 苯甲酸 P-0364 ： 向含4-(1-((1-氰基環丁基)甲基)-5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3-(三氟甲氧基)苯甲酸甲酯（27 ，31 mg，0.06 mmol）之（1:1）THF/MeOH（2.0 ml）中添加水性4.18 M LiOH（0.050 ml）。在70℃下攪拌混合物2小時。混合物用乙酸乙酯稀釋，用含1 N HCl之MeOH酸化且在減壓下濃縮。藉由逆相HPLC（C18；0-100% B；A：5% CH3 CN、95% H2 O、0.1% HCO2 H；B：95% CH3 CN、5% H2 O、0.1% HCO2 H）純化物質，得到4-(1-((1-氰基環丁基)甲基)-5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3-(三氟甲氧基)苯甲酸（P-0364 ）。MS (ESI) [M+H+ ]+ = 511.2。實例 8
Figure 02_image196
步驟 1 ：製備 4- 乙氧基吡啶甲酸甲酯 29 ： 在室溫下攪拌4-羥基吡啶-2-甲酸甲酯鹽酸鹽（28 ，3.79 g，20.00 mmol）、碘乙烷（2.41 ml，30.00 mmol）、碳酸鉀（8.29 g，60.00 mmol）及N,N-二甲基甲醯胺（60 mL）之混合物隔夜。將反應混合物倒入水（200 mL）中且用乙酸乙酯/己烷=1/1（600 mL）萃取。分離有機層，用水（2×100 mL）、鹽水（100 mL）洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，經短矽膠墊過濾且在減壓下濃縮。此產生4-乙氧基吡啶甲酸甲酯（29 ）。
步驟 2 ：製備 1- 氧化 4- 乙氧基 -2-( 甲氧基羰基 ) 吡啶 30 ： 在0℃下，向4-乙氧基吡啶甲酸甲酯（29 ，2.53 g，13.96 mmol）於乙酸乙酯（40.0 mL）中之溶液中逐份添加mCPBA（77%，3.755 g，16.76 mmol）且在室溫下攪拌22小時。再添加mCPBA（77%，1.876 g，8.38 mmol）且再攪拌混合物5小時。反應物用乙酸乙酯（200 mL）稀釋且用飽和碳酸氫鈉水溶液（50 mL）洗滌。用DCM/MeOH=9/1（5×50 mL）萃取經分離之水相且合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析（0-10%甲醇/二氯甲烷）純化所得物質，得到1-氧化4-乙氧基-2-(甲氧基羰基)吡啶（30 ）。
步驟 3 ：製備 4- 乙氧基 -6- 羥基吡啶甲酸甲酯 31 ： 在0℃下，經5分鐘向1-氧化4-乙氧基-2-(甲氧基羰基)吡啶（30 ，740 mg，3.75 mmol）及三乙胺（1.57 mL，11.26 mmol）於THF（20.0 mL）中之溶液中逐滴添加三氟乙酸酐（1.57 mL，11.86 mmol）。在0℃下再攪拌混合物4小時。反應物用二氯甲烷（200 mL）稀釋且用飽和碳酸氫鈉水溶液（10 mL）與鹽水（50 mL）之混合溶液萃取。分離有機層且經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析（0-10%甲醇/二氯甲烷）純化所得粗物質，得到4-乙氧基-6-羥基吡啶甲酸甲酯（31 ）。MS (ESI) [M+H+ ]+ = 198.1。
步驟 4 ：製備 4,6- 二乙氧基吡啶甲酸甲酯 32 ： 向4-乙氧基-6-羥基吡啶甲酸甲酯（31 ，313 mg，1.59 mmol）、碳酸鉀（329 mg，2.38 mmol）於DMF（8 mL）中之混合物中添加碘乙烷（0.255 mL，3.18 mmol）且在室溫下攪拌隔夜混合物。反應物用乙酸乙酯/己烷（1/1，150 ml）稀釋且用水（50 ml，3次）及鹽水（30 ml）萃取。有機層經無水硫酸鈉乾燥，經短矽膠墊過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析（0-20%乙酸乙酯/己烷）純化所得物質，得到4,6-二乙氧基吡啶甲酸甲酯（32 ）。
步驟 5 ：製備 5- 溴 -4,6- 二乙氧基吡啶甲酸甲酯 33 ： 向4,6-二乙氧基吡啶甲酸甲酯（32 ，95 mg，0.42 mmol）於DMF（1.5 ml）中之溶液中添加N-溴丁二醯亞胺（76 mg，0.43 mmol）且在50℃下攪拌混合物隔夜。再添加2當量N-溴丁二醯亞胺（15 mg，0.18 mmol）且再攪拌1小時。LC/MS表明反應不完全，因此再添加2當量N-溴丁二醯亞胺（15 mg，0.18 mmol）且再攪拌1小時。LC/MS證實所有起始物質耗盡且轉化完成。反應物用乙酸乙酯/己烷（1/1，20 mL）稀釋且用5%水性硫代硫酸鈉（3 mL）、水（5 mL）及鹽水（5 mL）萃取。有機層經無水硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析（0-15%乙酸乙酯/己烷）純化物質，得到5-溴-4,6-二乙氧基吡啶甲酸甲酯（33 ）。
步驟 6 ：製備 4-(1-(2,4- 二氟苯基 )-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -5- 基 )-3,5- 二甲基異噁唑 35 ： 在110℃下攪拌3,5-二甲基-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)異噁唑（34 ，2.13 g，10.00 mmol）、2,4-二氟溴苯（3.39 mL，30.00 mmol）、碳酸鉀（6.91 g，50.00 mmol）、CuI（571 mg，3.00 mmol）、反N,N'-二甲基環己烷-1,2-二胺（0.473 mL，3.00 mmol）於甲苯（100 mL）中之混合物7小時。再添加2,4-二氟溴苯（2.26 mL，20.00 mmol）且反應繼續進行隔夜。反應混合物經矽藻土過濾，用乙酸乙酯洗滌。在減壓下濃縮濾液且藉由矽膠管柱層析（0-50%乙酸乙酯/己烷）純化，得到4-(1-(2,4-二氟苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-3,5-二甲基異噁唑（35 ）。
步驟 7 ：製備 4-(3- 溴 -1-(2,4- 二氟苯基 )-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -5- 基 )-3,5- 二甲基異噁唑 36 ： 在0℃下，向4-(1-(2,4-二氟苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-3,5-二甲基異噁唑（35 ，2.47 g，7.59 mmol）於乙腈（75 ml）中之溶液中添加N-溴丁二醯亞胺（1.49 g，8.35 mmol）。反應物在0℃下攪拌30分鐘且接著在室溫下攪拌20分鐘，接著添加水性5%硫代硫酸鈉（20 ml）。在減壓下濃縮反應物以移除乙腈且接著添加飽和碳酸氫鈉水溶液，且用乙酸乙酯萃取混合物。有機層用鹽水（50 ml）洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析（0-20%乙酸乙酯/己烷）純化物質，得到4-(3-溴-1-(2,4-二氟苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-3,5-二甲基異噁唑（36 ）。
步驟 8 ：製備 4-(1-(2,4- 二氟苯基 )-3-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧硼口東 -2- 基 )-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -5- 基 )-3,5- 二甲基異噁唑 37 ： 在95℃下，在氮氣氛圍下攪拌4-(3-溴-1-(2,4-二氟苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-3,5-二甲基異噁唑（36 ，1.68 g，4.15 mmol）、雙(頻哪醇根基)二硼（2.11 g，8.30 mmol）、X-Phos（119 mg，0.249 mmol）、Pd2dba3（114 mg，0.125 mmol）、乙酸鉀（1631 mg，16.62 mmol）及甲苯（40 mL）之混合物8小時。反應物經矽藻土過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析（0-10%乙酸乙酯/二氯甲烷）純化混合物，得到4-(1-(2,4-二氟苯基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼口東-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-3,5-二甲基異噁唑（37 ）。
步驟 9 ：製備 5-(1-(2,4- 二氟苯基 )-5-(3,5- 二甲基異噁唑 -4- 基 )-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -3- 基 )-4,6- 二乙氧基吡啶甲酸 P-0329 ： 在95℃下攪拌4-(1-(2,4-二氟苯基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼口東-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-3,5-二甲基異噁唑（37 ， 57 mg，0.095 mmol）、5--4,6-二乙氧基吡啶甲酸甲酯（33 ， 29 mg，0.095 mmol）、Pd(OAc)2 （1.1 mg，0.005 mmol）、S-Phos（2.0 mg，0.005 mmol）、磷酸鉀（61 mg，0.286 mmol）、1,4-二噁烷（1 ml）及水（0.2 ml）4小時。接著，添加水性1 N HCl（1 ml）且混合物用二氯甲烷/甲醇（10/1，20 ml）稀釋且經矽藻土過濾。母液經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析（0-10%甲醇/二氯甲烷）純化所得粗物質，得到P-0329 之甲酯（85 mg）。使此物質溶解於THF（0.75 ml）及甲醇（0.25 ml）中且向溶液中添加2 N LiOH水溶液（0.25 ml），且在室溫下攪拌所得混合物2小時。在添加水性1 N HCl（0.25 ml）之後，在減壓下濃縮混合物且藉由矽膠管柱層析（0-10%甲醇/二氯甲烷）純化，得到5-(1-(2,4-二氟苯基)-5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-4,6-二乙氧基吡啶甲酸（P-0329 ）。MS (ESI) [M+H+ ]+ = 535.2。實例 9
Figure 02_image198
步驟 1 ：製備 4- 胺基 -3- 氯 -5-( 三氟甲氧基 ) 苯甲酸甲酯 39 ： 向4-胺基-3-(三氟甲氧基)苯甲酸甲酯（38 ，1.06 g，4.5 mmol）於乙腈（40 ml）中之溶液中添加N-氯丁二醯亞胺（631 mg，4.73 mmol）。在80℃下加熱混合物3小時。反應物用飽和硫代硫酸鈉水溶液稀釋且用乙酸乙酯萃取，相繼用水及鹽水洗滌。有機層經無水硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到4-胺基-3-氯-5-(三氟甲氧基)苯甲酸甲酯（39 ）。MS (ESI) [M+H+ ]+ = 270.0。
步驟 2 ：製備 4- 溴 -3- 氯 -5-( 三氟甲氧基 ) 苯甲酸甲酯 40 ： 在0℃下，向4-胺基-3-氯-5-(三氟甲氧基)苯甲酸甲酯（39 ，502 mg，1.86 mmol）於水性HBr（10 ml）中之混合物中緩慢添加亞硝酸鈉（193 mg，2.79 mmol）。在0℃下攪拌混合物10分鐘，接著添加溴化銅（I）（294 mg，2.05 mmol）。使混合物經3小時升溫至室溫。將反應混合物倒入冰水中且用乙酸乙酯萃取。有機層相繼用水及鹽水洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析（20%二氯甲烷/己烷）純化物質，得到4-溴-3-氯-5-(三氟甲氧基)苯甲酸甲酯（40 ）。
步驟 3 ：製備 4-(3- 碘基 -1-( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 )-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -5- 基 )-3,5- 二甲基異噁唑 41 ： 在-20℃下，向4-(3-碘基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-3,5-二甲基異噁唑（3 ，4.4 g，12.97 mmol，1當量）、四氫-2H-哌喃-4-醇（1.99 g，19.5 mmol，1.5當量）及三苯基膦（5.10 g，19.46 mmol，1.5當量）於THF （65 mL）中之溶液中逐滴添加含1 M偶氮二甲酸二異丙酯之THF（19.46 mL，19.46 mmol，1.5當量）。使反應物升溫至室溫且攪拌隔夜。在減壓下移除揮發物且殘餘物用甲苯（約100 mL）濕磨且過濾，得到4-(3-碘基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-3,5-二甲基異噁唑（41 ）。
步驟 4 ：製備 3,5- 二甲基 -4-(1-( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 )-3-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧硼口東 -2- 基 )-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -5- 基 ) 異噁唑 42 ： 在0℃下，向4-(3-碘基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-3,5-二甲基異噁唑（41 ，3.2 g，7.56 mmol，1當量)於THF（76 mL）中之漿料中添加含2 M異丙基氯化鎂（9.1 mL，18.15 mmol，2.4當量)之THF。使反應物升溫至室溫且攪拌30分鐘，引起溶解，此時藉由1H NMR測定金屬/鹵素交換完成。使溶液冷卻至0℃且添加頻哪醇硼烷（3.29 mL，22.68 mmol，3當量）。使反應物升溫至室溫且攪拌隔夜。將反應物倒入飽和氯化銨（200 mL）中且用乙酸乙酯（200 mL）萃取。有機層用飽和鹽水（200 mL）洗滌且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析（0至100%乙酸乙酯/庚烷）純化殘餘物。此產生3,5-二甲基-4-(1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼口東-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)異噁唑（42 ）。
步驟 5 ：製備 3- 氯 -4-(5-(3,5- 二甲基異噁唑 -4- 基 )-1-( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 )-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -3- 基 )-5-( 三氟甲氧基 ) 苯甲酸 P-0355 ： 向3,5-二甲基-4-(1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼口東-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)異噁唑（42 ，0.1 g，0.24 mmol）、4-溴-3-氯-5-(三氟甲氧基)苯甲酸甲酯（40 ，0.12 g，0.35 mmol）及1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀（II）二氯甲烷錯合物（20 mg，0.025 mmol）於二噁烷（3 ml）中之混合物中添加水性1 M碳酸鉀（0.47 ml）。在100℃下攪拌反應物3小時。使反應物冷卻且接著用乙酸乙酯稀釋且蒸發至二氧化矽上。藉由矽膠管柱層析（0-100%乙酸乙酯/己烷）純化甲酯中間物。使所得P-0355 之甲酯溶解於甲醇/THF（1:1，4 ml）中且添加水性1 M氫氧化鋰（1.18 ml）。在室溫下攪拌混合物3小時。反應物用經固體萃取之硫酸鈉淬滅，過濾且在減壓下濃縮濾液。藉由逆相HPLC（C18；0-100% B；A：5% CH3 CN、95% H2 O、0.1% HCO2 H；B：95% CH3 CN、5% H2 O、0.1% HCO2 H）純化物質，得到3-氯-4-(5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-5-(三氟甲氧基)苯甲酸（P-0355 ）。MS (ESI) [M+H+ ]+ = 536.0。實例 10
Figure 02_image200
步驟 1 ：製備 1- 氧化 5- 溴 -2-( 甲氧基羰基 )-4- 甲基吡啶 44 ： 向含5-溴-4-甲基吡啶甲酸甲酯（43 ，1.00 g，4.35 mmol）之1,2-二氯乙烷（10 ml）中一次性添加mCPBA（77%，3.00 g，13.39 mmol）。在室溫下攪拌反應混合物16小時。過濾反應物且在減壓下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析（0-100%乙酸乙酯/己烷）純化物質。此產生1-氧化5-溴-2-(甲氧基羰基)-4-甲基吡啶（44 ）。MS (ESI) [M+H+ ]+ = 246.0。
步驟 2 ：製備 5- 溴 -6- 羥基 -4- 甲基吡啶甲酸甲酯 45 ： 向在氬氣下且冷卻至0℃之1-氧化5-溴-2-(甲氧基羰基)-4-甲基吡啶（44 ，480 mg，1.95 mmol）於二氯甲烷（5 mL）及三乙胺（0.8 ml，5.74 mmol）中之溶液中添加三氟乙酸酐（0.7 ml，5.04 mmol）。使反應混合物升溫至室溫且接著藉由添加水（5 ml）來淬滅。用乙酸乙酯及水萃取反應混合物。有機層相繼用水及鹽水洗滌，經無水硫酸鎂乾燥且過濾。在減壓下濃縮濾液且藉由矽膠管柱層析（0-75%乙酸乙酯/己烷）純化。此產生5-溴-6-羥基-4-甲基吡啶甲酸甲酯（45 ）。MS (ESI) [M+H+ ]+ = 246.0。
步驟 3 ：製備 5- 溴 -6- 乙氧基 -4- 甲基吡啶甲酸甲酯 46 ： 將5-溴-6-羥基-4-甲基吡啶甲酸甲酯（45 ，50 mg，0.2 mmol）及碳酸銫（150 mg，0.46 mmol）於N,N-二甲基甲醯胺（2 ml）中之混合物加熱至90℃保持10分鐘。接著，添加碘乙烷（0.5 ml，5.18 mmol）且在90℃下攪拌反應物4小時。反應混合物用THF（20 ml）稀釋且過濾。在減壓下濃縮濾液，藉由矽膠管柱層析（0-70%乙酸乙酯/己烷）純化。此產生5-溴-6-乙氧基-4-甲基吡啶甲酸甲酯（46 ）。MS (ESI) [M+H+ ]+ = 274.0及276.0。
步驟 4 ：製備 4-(1-( 二環丙基甲基 )-3- 碘基 -1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -5- 基 )-3,5- 二甲基異噁唑 47 ： 在0℃下，向4-(3-碘基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-3,5-二甲基異噁唑（3 ，18 g，53.1 mmol，1當量）、化合物10（8.93 g，80 mmol，1.5當量）及三苯基膦（34.8 g，133 mmol，2.5當量）於THF （185 ml）中之溶液中逐滴添加偶氮二甲酸二異丙酯（26.1 ml，133 mmol，2.5當量）。使反應物升溫至室溫且攪拌隔夜。將反應物倒入飽和碳酸氫鈉（500 ml）中且用乙酸乙酯（300 ml）萃取。有機層用飽和鹽水（500 ml）洗滌且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析（0-50%乙酸乙酯/庚烷）純化粗產物。用MTBE及庚烷（約50 ml）之約1:1混合物濕磨產物，得到4-(1-(二環丙基甲基)-3-碘基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-3,5-二甲基異噁唑（47 ）。
步驟 5 ：製備 4-(1-( 二環丙基甲基 )-3-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧硼口東 -2- 基 )-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -5- 基 )-3,5- 二甲基異噁唑 48 ： 在0℃下，向4-(1-(二環丙基甲基)-3-碘基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-3,5-二甲基異噁唑（47 ，4 g，9.23 mmol，1當量）於THF（90 ml）中之溶液中添加含2 M異丙基氯化鎂（11.1 ml，22.16 mmol，2.4當量）之THF。在攪拌30分鐘之後，藉由1H NMR測定金屬/鹵素交換完成。添加異丙基四甲基乙二醇硼酸酯（11.3 ml，55.4 mmol，6當量）且使反應物升溫至室溫且攪拌隔夜。將反應物倒入水（200 ml）中且用10%乙酸水溶液（約40 ml）調節至pH 6。用乙酸乙酯（200 ml）萃取混合物。有機層用飽和鹽水（200 ml）洗滌且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析（0-100%乙酸乙酯/庚烷）純化殘餘物，得到4-(1-(二環丙基甲基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼口東-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-3,5-二甲基異噁唑（48 ）。
步驟 6 ：製備 5-(1-( 二環丙基甲基 )-5-(3,5- 二甲基異噁唑 -4- 基 )-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -3- 基 )-6- 乙氧基 -4- 甲基吡啶甲酸甲酯 49 ： 向含4-(1-(二環丙基甲基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼口東-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-3,5-二甲基異噁唑（48 ，55 mg，0.127 mmol）、5-溴-6-乙氧基-4-甲基吡啶甲酸甲酯（46 ，17 mg，0 mol）及1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀（II）二氯甲烷錯合物（14 mg，0.017 mmol）之1,4-二噁烷（2 ml）中添加水性1 M碳酸鉀（1 ml）。在90℃下攪拌反應混合物15分鐘。將反應混合物傾入水中且用乙酸乙酯萃取。有機層相繼用水及鹽水洗滌，接著經無水硫酸鎂乾燥。在減壓下移除揮發物。藉由矽膠管柱層析（0-75%乙酸乙酯/己烷）純化物質。此產生5-(1-(二環丙基甲基)-5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-6-乙氧基-4-甲基吡啶甲酸甲酯（49 ）。MS (ESI) [M+H+ ]+ = 501.2。
步驟 7 ：製備 5-(1-( 二環丙基甲基 )-5-(3,5- 二甲基異噁唑 -4- 基 )-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -3- 基 )-6- 乙氧基 -4- 甲基吡啶甲酸 P-0417 ： 向含5-(1-(二環丙基甲基)-5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-6-乙氧基-4-甲基吡啶甲酸甲酯（49 ，27 mg，0.05 mmol）之THF（10 ml）中添加水性1 M氫氧化鋰（5 ml）。在室溫下攪拌反應混合物5小時。在添加水性甲酸之後分離反應混合物之有機層且在減壓下濃縮。藉由逆相HPLC（C18；0-100% B；A：5% CH3 CN、95% H2 O、0.1% HCO2 H；B：95% CH3 CN、5% H2 O、0.1% HCO2 H）純化物質，得到5-(1-(二環丙基甲基)-5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-6-乙氧基-4-甲基吡啶甲酸（P-0417 ）。MS (ESI) [M+H+ ]+ = 487.2。實例 11
Figure 02_image202
步驟 1 ：製備 4-(3- 碘基 -1- 甲苯磺醯基 -1H- 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -6- 基 )-3,5- 二甲基異噁唑 50 ： 向含4-(3-碘基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-6-基)-3,5-二甲基異噁唑（8 ，1.2 g，3.54 mmol）之THF（50 ml）中添加氫化鈉（60%，0.17 mg，4.25 mmol）。在室溫下攪拌混合物30分鐘。接著，添加4-甲基苯磺醯氯（1.01 g，5.31 mmol）且攪拌反應物3小時。反應混合物用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。有機層相繼用水及鹽水洗滌，接著經無水硫酸鎂乾燥且過濾。在減壓下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析（0-45%乙酸乙酯/己烷）純化物質。此產生4-(3-碘基-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-6-基)-3,5-二甲基異噁唑（50 ）。MS (ESI) [M+H+ ]+ = 494.1。
步驟 2 ：製備二環丙基 (6-(3,5- 二甲基異噁唑 -4- 基 )-1- 甲苯磺醯基 -1H- 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -3- 基 ) 甲醇 51 ： 向冷卻至-55℃之4-(3-碘基-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-6-基)-3,5-二甲基異噁唑（50 ，866 mg，1.76 mmol）於THF（5 ml）中之溶液中添加2 M氯化異丙基鎂之THF溶液（1.5 ml）。使反應混合物緩慢升溫至0℃保持約1小時。使反應混合物冷卻至-55℃，接著添加二環丙基甲酮（0.35 ml，3.05 mmol）。使反應混合物經1-2小時緩慢升溫至室溫且在室溫下保持90分鐘。用水性1 N HCl（3 ml）淬滅反應物。反應混合物用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。有機層相繼用水及鹽水洗滌，接著經無水硫酸鎂乾燥且過濾。在減壓下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析（0-80%乙酸乙酯/己烷）純化物質。此產生二環丙基(6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)甲醇（51 ）。MS (ESI) [M+H+ ]+ = 478.1。
步驟 3 ：製備二環丙基 (6-(3,5- 二甲基異噁唑 -4- 基 )-1H- 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -3- 基 ) 甲醇 52 ： 向二環丙基(6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)甲醇（51 ，390 mg，0.817 mmol）中添加1 M氫氧化鉀於甲醇中之溶液（10 ml）。在室溫下攪拌反應混合物2小時。反應混合物用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。有機層相繼用水及鹽水洗滌，接著經無水硫酸鎂乾燥且過濾。在減壓下濃縮濾液，得到二環丙基(6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)甲醇（52 ）。
步驟 4 ：製備 4-(3-( 二環丙基 ( 羥基 ) 甲基 )-6-(3,5- 二甲基異噁唑 -4- 基 )-1H- 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -1- 基 )-3,5- 二乙氧基苯甲酸乙酯 53 ： 向二環丙基(6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)甲醇（52 ，100 mg，0.309 mmol）、磷酸三鉀（140 mg，0.660 mmol）、碘化銅（I）（13 mg，0.068 mmol）、反N,N'-二甲基環己烷-1,2-二胺（100 mg，0.703 mmol）及4-溴-3,5-二乙氧基-苯甲酸乙酯（160 mg，0.504 mmol）中添加甲苯（2 ml）。將反應混合物加熱至110℃保持16小時。過濾反應混合物且濾液在減壓下濃縮至乾燥。藉由矽膠管柱層析（0-8%甲醇/二氯甲烷）純化物質。此產生4-(3-(二環丙基(羥基)甲基)-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-3,5-二乙氧基苯甲酸乙酯（53 ）。MS (ESI) [M+H+ ]+ = 560.6。
步驟 5 ：製備 4-(3-( 二環丙基 ( 羥基 ) 甲基 )-6-(3,5- 二甲基異噁唑 -4- 基 )-1H- 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -1- 基 )-3,5- 二乙氧基苯甲酸 P-0165 ： 向含4-(3-(二環丙基(羥基)甲基)-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-3,5-二乙氧基苯甲酸乙酯（53 ，17 mg，0.030 mmol）之THF（10 ml）中添加水性1 M氫氧化鋰（5 ml）。在室溫下攪拌反應混合物20小時。收集反應混合物之有機層且在減壓下濃縮。藉由逆相HPLC（C18；0-100% B；A：5% CH3 CN、95% H2 O、0.1% HCO2 H；B：95% CH3 CN、5% H2 O、0.1% HCO2 H）純化物質，得到4-(3-(二環丙基(羥基)甲基)-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-3,5-二乙氧基苯甲酸（P-0165 ）。MS (ESI) [M+H+ ]+ = 532.15。實例 12
Figure 02_image204
步驟 1 ：製備 (6-(3,5- 二甲基異噁唑 -4- 基 )-1H- 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -3- 基 )( 吡啶 -2- 基 ) 甲醇 54 ： 在室溫下攪拌3,5-二甲基-4-(1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-6-基)異噁唑（11 ，213 mg，1.00 mmol）、吡啶-2-甲醛（161 mg，1.50 mmol）及氫氧化鉀（281 mg，5.00 mmol）於甲醇（10 ml）中之混合物15小時。混合物用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。有機層相繼用水及鹽水洗滌，經無水硫酸鎂乾燥且過濾。在減壓下濃縮濾液且藉由逆相HPLC（C18；0-100% B；A：5% CH3 CN、95% H2 O、0.1% HCO2 H；B：95% CH3 CN、5% H2 O、0.1% HCO2 H）純化，得到(6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)(吡啶-2-基)甲醇（54 ）。MS (ESI) [M+H+ ]+ = 321.1。
步驟 2 ：製備 3,5- 二甲基 -4-(3-( 吡啶 -2- 基甲基 )-1H- 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -6- 基 ) 異噁唑 55 ： 向(6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)(吡啶-2-基)甲醇（54 ，210 mg，0.656 mmol）於二氯乙烷（6 ml）中之混合物中添加三乙基矽烷（0.52 ml，3.28 mmol）及三氟乙酸（0.25 ml，3.28 mmol）。在80℃下攪拌混合物2小時。反應物用飽和碳酸鉀水溶液淬滅且用乙酸乙酯萃取。有機層相繼用水及鹽水洗滌，經無水硫酸鎂乾燥且過濾。在減壓下濃縮濾液，得到3,5-二甲基-4-(3-(吡啶-2-基甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-6-基)異噁唑（55 ）。MS (ESI) [M+H+ ]+ = 305.1。
步驟 3 ：製備 4-(6-(3,5- 二甲基異噁唑 -4- 基 )-3-( 吡啶 -2- 基甲基 )-1H- 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -1- 基 )-3-( 三氟甲氧基 ) 苯甲酸 P-0159 ： 向含3,5-二甲基-4-(3-(吡啶-2-基甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-6-基)異噁唑（55 ，33 mg，0.108 mmol）及溴化銅（I）（10 mg，0.070 mmol）之N,N-二甲基甲醯胺（2 ml）中添加4-溴-3-(三氟甲氧基)苯甲酸甲酯（50 mg，0.167 mmol）及碳酸鉀（50 mg，0.362 mmol）。將混合物加熱至100℃保持10分鐘。接著，向反應混合物中添加氫氧化鈉（100 mg，2.50 mmol）及單水合乙酸銅（II）（10 mg，0.050 mmol）。將反應混合物加熱至110℃保持6天。使反應物冷卻至室溫且過濾。在減壓下將濾液濃縮至乾燥。用水（+1 N檸檬酸）及乙酸乙酯萃取所得殘餘物。
有機層相繼用水及鹽水洗滌，接著經無水硫酸鎂乾燥且過濾。在減壓下濃縮濾液且藉由逆相HPLC（C18；0-100% B；A：5% CH3 CN、95% H2 O、0.1% HCO2 H；B：95% CH3 CN、5% H2 O、0.1% HCO2 H）純化物質，得到4-(6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-3-(吡啶-2-基甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-3-(三氟甲氧基)苯甲酸（P-0159 ）。MS (ESI) [M+H+ ]+ = 509.5。實例 13
Figure 02_image206
步驟 1 ：製備 4- 溴 -3,5- 二乙氧基 -2- 氟苯甲酸乙酯 57 ：向含4-溴-3,5-二乙氧基苯甲酸乙酯（56 ，1.02 g，3.20 mmol）之乙腈（20 ml）中添加二四氟硼酸1-(氯甲基)-4-氟-1,4-二氮鎓雙環[2.2.2]辛烷（2.08 g，5.87 mmol）。立即在60℃下加熱反應混合物。在18小時之後，反應混合物用乙酸乙酯稀釋且用水（+HCl）萃取。有機層相繼用飽和碳酸氫鈉水溶液及鹽水洗滌。有機層經無水硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠急驟管柱層析（0至20%乙酸乙酯/DCM 40/60，於己烷中）純化此物質。合併前向操作混合之溶離份且用第二管柱純化。合併反向操作混合之溶離份且用第三管柱純化。此產生單-F產物4-溴-3,5-二乙氧基-2-氟苯甲酸乙酯（57 ）。MS (ESI) [M+H+ ]+ = 334.9。
步驟 2 ：製備 4-(1-(2,4- 二氟苯基 )-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -5- 基 )-3,5- 二甲基異噁唑 58 ： 向具有磁性攪拌棒之壓力容器中添加3,5-二甲基-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)異噁唑（3a ，1.91 g，8.97 mmol）、1-溴-2,4-二氟-苯（4.71 g，24.4 mmol）、碘化銅（I）（521 mg，2.74 mmol）、氫氧化鉀（0.884 g，15.8 mmol）及1,4-二噁烷（50 ml）。接著，添加(1R,2R)-N1,N2-二甲基環己烷-1,2-二胺（0.524 g，3.68 mmol）且用氬氣吹掃反應物，密封且在120℃下，在油浴中攪拌。在17小時之後，反應物經矽藻土過濾，用乙酸乙酯洗滌。用1 M HCl水溶液（2次）及鹽水（1次）萃取濾液。有機層經無水硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮且用20至50%乙酸乙酯/己烷之梯度溶離，藉由矽膠急驟管柱層析純化所得殘餘物，得到4-(1-(2,4-二氟苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-3,5-二甲基異噁唑（58 ）。MS (ESI) [M+H+ ]+ = 326.4。
步驟 3 ：製備 4-(1-(2,4- 二氟苯基 )-3- 碘基 -1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -5- 基 )-3,5- 二甲基異噁唑 59 ： 向4-(1-(2,4-二氟苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-3,5-二甲基異噁唑（58 ，825 mg，2.54 mmol）於乙腈（20 ml）中之溶液中添加N-碘丁二醯亞胺（857 mg，3.81 mmol）。在室溫下攪拌反應物22小時。TLC指示所有起始物質耗盡。將反應物倒入乙酸乙酯及飽和硫代硫酸鈉水溶液中且分離各層。有機層再用飽和硫代硫酸鈉水溶液洗滌且接著用鹽水洗滌，經無水硫酸鎂乾燥且過濾。藉由旋轉蒸發移除揮發物且用0-20%乙酸乙酯/己烷溶離，藉由矽膠急驟管柱層析純化所得殘餘物。此產生4-(1-(2,4-二氟苯基)-3-碘基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-3,5-二甲基異噁唑（59 ）。MS (ESI) [M+H+ ]+ = 451.9。
步驟 4 ：製備 4-(1-(2,4- 二氟苯基 )-3-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧硼口東 -2- 基 )-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -5- 基 )-3,5- 二甲基異噁唑 60 ： 向裝有4-(1-(2,4-二氟苯基)-3-碘基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-3,5-二甲基異噁唑（59 ，956 mg，2.12 mmol）、Pd X-Phos G1（152 mg，0.206 mmol）及頻哪醇硼烷（1.23 ml，8.48 mmol）之圓底燒瓶中添加1,4-二噁烷（16 ml）。用氬氣吹掃經攪拌之溶液且接著添加三乙胺（1.48 ml，10.6 mmol），在60℃下，在氬氣氛圍下將反應物置放於油浴中保持1.5小時。TLC指示起始碘化物耗盡。經冷卻之反應物用乙酸乙酯（25 ml）及鹽水（25 ml）稀釋，攪拌30分鐘且經矽藻土過濾，用乙酸乙酯洗滌。分離各層且有機層經無水硫酸鈉乾燥且過濾。藉由旋轉蒸發移除揮發物且用0-20%乙酸乙酯/己烷溶離，藉由矽膠急驟管柱層析純化所得殘餘物，得到4-(1-(2,4-二氟苯基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼口東-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-3,5-二甲基異噁唑（60 ）。MS (ESI) [M+H+ ]+ = 452.0。
步驟 5 ：製備 4-(1-(2,4- 二氟苯基 )-5-(3,5- 二甲基異噁唑 -4- 基 )-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -3- 基 )-3,5- 二乙氧基 -2- 氟苯甲酸乙酯 61 ： 向具有磁性攪拌棒之壓力容器中添加4-(1-(2,4-二氟苯基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼口東-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-3,5-二甲基異噁唑（60 ，662 mg，1.47 mmol）、4-溴-3,5-二乙氧基-2-氟-苯甲酸乙酯（57 ，485 mg，1.45 mmol）、二氯[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]鈀（II）二氯甲烷加合物（239 mg，0.293 mmol）及1,4-二噁烷（7 ml）。接著，添加含2.5 M碳酸鉀之水（2.32 ml）且用氬氣吹掃反應物，密封且立即在油浴中，在120℃下加熱15分鐘。使反應混合物冷卻且倒入水（20 ml）及乙酸乙酯（20 ml）中且經矽藻土過濾。用1 M HCl水溶液洗滌有機層，產生黑色、固體物質，藉由經矽藻土過濾來將其移除。有機層用鹽水洗滌，接著經無水硫酸鎂乾燥且過濾。在減壓下濃縮濾液且用20-50%乙酸乙酯/己烷之梯度溶離，藉由矽膠管柱層析純化，得到4-(1-(2,4-二氟苯基)-5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3,5-二乙氧基-2-氟苯甲酸乙酯（61 ）。MS (ESI) [M+H+ ]+ = 580.4。
步驟 6 ：製備 4-(1-(2,4- 二氟苯基 )-5-(3,5- 二甲基異噁唑 -4- 基 )-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -3- 基 )-3,5- 二乙氧基 -2- 氟苯甲酸 P-0297 ： 向溶解於THF（8.7 ml）中之4-(1-(2,4-二氟苯基)-5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3,5-二乙氧基-2-氟苯甲酸乙酯（61 ，142 mg，0.25 mmol mmol）中添加水性1 M氫氧化鋰（4.6 ml）且在室溫下攪拌兩相混合物5小時。反應物用水性2 N HCl（3 ml）淬滅且用乙酸乙酯（20 ml）稀釋。有機層用鹽水洗滌且接著經無水硫酸鎂乾燥且過濾。在減壓下濃縮濾液且藉由矽膠急驟管柱層析（0至10%甲醇/二氯甲烷）純化此物質，得到4-(1-(2,4-二氟苯基)-5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3,5-二乙氧基-2-氟苯甲酸（P-0297 ）。MS (ESI) [M+H+ ]+ = 552.1。實例 14
Figure 02_image208
步驟 1 ：製備 4-(6- 氯吡啶 -3- 基 )-3,5- 二甲基異噁唑 64 ： 向5-溴-2-氯-吡啶（63 ，2.00 g，10.4 mmol）中添加3,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼口東-2-基)異噁唑（62 ，2.55 g，11.4 mol）、水性1 M碳酸鉀（15.59 ml）、1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀（II）二氯甲烷錯合物（0.76 g，0.93 mmol）及二噁烷（10 ml）。將反應加熱至60℃保持2小時。將反應物倒入鹽水中且用乙酸乙酯萃取。有機層經硫酸鈉乾燥，過濾接著蒸發至二氧化矽上。藉由矽膠急驟管柱層析（0至100%乙酸乙酯/己烷）分離產物，得到4-(6-氯吡啶-3-基)-3,5-二甲基異噁唑（64 ）。MS (ESI) [M+H+ ]+ = 209.1。
步驟 2 ：製備 5-(3,5- 二甲基異噁唑 -4- 基 )-N-(3- 甲基四氫呋喃 -3- 基 ) 吡啶 -2- 胺 65 ： 在20 mL微波小瓶中，使4-(6-氯吡啶-3-基)-3,5-二甲基異噁唑（64 ，0.5 g，2.4 mmol）溶解於DME（2 ml）中。接著，添加3-甲基氧戊環-3-胺（0.3 ml，2.88 mmol）、第三丁醇鈉（345 mg，3.59 mmol）及RuPhos（196 mg，0.24 mmol）且密封小瓶且在氮氣氛圍下，在油浴中加熱至120℃保持18小時。反應混合物經矽藻土過濾，接著蒸發至二氧化矽上。藉由逆相HPLC（C18；0-100% B；A：5% CH3 CN、95% H2 O、0.1% HCO2 H；B：95% CH3 CN、5% H2 O、0.1% HCO2 H）純化物質，得到5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-N-(3-甲基四氫呋喃-3-基)吡啶-2-胺（65 ）。MS (ESI) [M+H+ ]+ = 274.2。
步驟 3 ：製備 5-(3,5- 二甲基異噁唑 -4- 基 )-3- 碘基 -N-(3- 甲基四氫呋喃 -3- 基 ) 吡啶 -2- 胺 66 ： 在20 ml微波小瓶中，使5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-N-(3-甲基四氫呋喃-3-基)吡啶-2-胺（65 ，515 mg，1.88 mmol）溶解於DMF（8 ml）中。添加三氟乙酸（0.42 ml，5.65 mmol）及N-碘丁二醯亞胺（636 mg，2.83 mmol）且密封小瓶且加熱至80℃保持4小時。將反應混合物倒在硫代硫酸鈉上，過濾且接著蒸發至矽膠上。藉由矽膠急驟管柱層析（0至100%乙酸乙酯/己烷）分離產物，得到5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-3-碘基-N-(3-甲基四氫呋喃-3-基)吡啶-2-胺（66 ）。MS (ESI) [M+H+ ]+ = 399.9。
步驟 4 ：製備 3,5- 二甲基 -4-(1-(3- 甲基四氫呋喃 -3- 基 )-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -5- 基 ) 異噁唑 67 ： 在5 ml微波小瓶中，使5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-3-碘基-N-(3-甲基四氫呋喃-3-基)吡啶-2-胺（66 ，0.5 g，1.25 mmol）及(E)-1-乙氧基乙烯-2-硼酸頻哪醇酯（0.413 ml，1.88 mmol）溶解於DMF（3 ml）中。接著，添加1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀（II）二氯甲烷錯合物（92 mg，0.11 mmol）及氫氧化鋰（90 mg，3.76 mmol）且密封小瓶且在氮氣氛圍下，在油浴中加熱至80℃保持6小時。接著，使反應物冷卻至50℃且經由注射器添加25% HCl水溶液（0.37 ml，2.5 mmol）且攪拌反應物2小時。將反應物倒入飽和碳酸氫鈉水溶液中且用乙酸乙酯萃取。將有機層蒸發至矽膠上且藉由矽膠急驟管柱層析（0至10%甲醇/二氯甲烷）純化，得到3,5-二甲基-4-(1-(3-甲基四氫呋喃-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)異噁唑（67 ）。MS (ESI) [M+H+ ]+ = 298.1。
步驟 5 ：製備 4-(3- 碘基 -1-(3- 甲基四氫呋喃 -3- 基 )-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -5- 基 )-3,5- 二甲基異噁唑 68 ： 使3,5-二甲基-4-(1-(3-甲基四氫呋喃-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)異噁唑（67 ，340 mg，1.14 mmol）溶解於DMF（3 ml）中且冷卻至0℃。接著，添加N-碘丁二醯亞胺（309 mg，1.37 mmol）於DMF（2 mL）中之溶液。攪拌反應物2小時同時升溫至室溫。將反應物倒入飽和硫代硫酸鈉水溶液中且用乙酸乙酯萃取。將有機層蒸發至二氧化矽上且藉由矽膠急驟管柱層析（0至100%乙酸乙酯/己烷）純化，得到4-(3-碘基-1-(3-甲基四氫呋喃-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-3,5-二甲基異噁唑（68 ）。
步驟 6 ：製備 4-(5-(3,5- 二甲基異噁唑 -4- 基 )-1-(3- 甲基四氫呋喃 -3- 基 )-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -3- 基 )-3-( 三氟甲氧基 ) 苯甲酸 P-0383 ：使4-(3-碘基-1-(3-甲基四氫呋喃-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-3,5-二甲基異噁唑（68 ， 50 mg，0.12 mmol）及4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼口東-2-基)-3-(三氟甲氧基)苯甲酸甲酯（25 ，61 mg，0.18 mmol）溶解於二噁烷（3 ml）中，接著添加水性1 M碳酸鉀（0.24 ml）及1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀（II）二氯甲烷錯合物（9 mg，0.01 mmol）。在110℃下攪拌反應物4小時。反應物用乙酸乙酯稀釋且蒸發至矽膠上。藉由矽膠急驟管柱層析（0至100%乙酸乙酯/己烷）分離甲酯中間物。使經分離之產物溶解於MeOH/THF（4 ml）及水性1 M氫氧化鋰（0.59 ml）中且在室溫下攪拌4小時。將反應物倒入飽和氯化銨水溶液中且用乙酸乙酯萃取。將有機層蒸發至矽膠上且藉由逆相矽膠急驟管柱層析（0-100% B；A：5% CH3 CN、95% H2 O、0.1% HCO2 H；B：95% CH3 CN、5% H2 O、0.1% HCO2 H）純化，得到4-(5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1-(3-甲基四氫呋喃-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3-(三氟甲氧基)苯甲酸（P-0383 ）。MS (ESI) [M+H+ ]+ = 502.0。實例 15
Figure 02_image210
步驟 1 ：製備 3,5- 二甲基 -4-(2- 甲基 -1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -5- 基 ) 異噁唑 70 ： 向用氮氣吹掃之5-溴-2-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶（69 ，2.01 g，9.5 mmol）、3,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼口東-2-基)異噁唑（4.24 g，19 mmol）及1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀（II）二氯甲烷錯合物（695 mg，0.852 mmol）於二噁烷（60 ml）中之混合物中添加水性2.5 M碳酸鉀（12 ml）。在110℃下加熱混合物3小時。使反應物冷卻且用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鎂乾燥且過濾。在減壓下濃縮濾液且藉由矽膠急驟管柱層析（40%乙酸乙酯/己烷）純化，得到3,5-二甲基-4-(2-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)異噁唑（70 ）。MS (ESI) [M+H+ ]+ = 228.1。
步驟 2 ：製備 4-(3- 碘基 -2- 甲基 -1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -5- 基 )-3,5- 二甲基異噁唑 71 ： 向冰冷的3,5-二甲基-4-(2-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)異噁唑（70 ，1.00 g，4.4 mmol）於乙腈（40 ml）中之溶液中添加N-碘丁二醯亞胺（1.09 g，4.84 mmol）。在0℃下攪拌混合物2小時。反應物用飽和硫代硫酸鈉水溶液稀釋且用乙酸乙酯萃取。有機層相繼用水及鹽水洗滌，經無水硫酸鎂乾燥且過濾。在減壓下濃縮濾液且藉由矽膠急驟管柱層析（50%乙酸乙酯/己烷）純化物質，得到4-(3-碘基-2-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-3,5-二甲基異噁唑（71 ）。MS (ESI) [M+H+ ]+ = 354.0。
步驟 3 ：製備 2-(5-(3,5- 二甲基異噁唑 -4- 基 )-3- 碘基 -2- 甲基 -1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -1- 基 ) 菸鹼腈 72 ： 在100℃下攪拌4-(3-碘基-2-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-3,5-二甲基異噁唑（71 ，353 mg，1.00 mmol）、碳酸鉀（276 mg，2.00 mmol）及2-氟吡啶-3-甲腈（244 mg，2.00 mmol）於DMF（5 ml)中之混合物3小時。使反應物冷卻且用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。濾液用鹽水洗滌，經無水硫酸鎂乾燥且過濾。在減壓下濃縮濾液且藉由矽膠急驟管柱層析（70%乙酸乙酯/己烷）純化，得到2-(5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-3-碘基-2-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)菸鹼腈（72 ）。MS (ESI) [M+H+ ]+ = 456.0。
步驟 4 ：製備 4-(1-(3- 氰基吡啶 -2- 基 )-5-(3,5- 二甲基異噁唑 -4- 基 )-2- 甲基 -1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -3- 基 )-3-( 三氟甲氧基 ) 苯甲酸甲酯 73 ： 向用氮氣吹掃之2-(5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-3-碘基-2-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)菸鹼腈（72 ，100 mg，0.22 mmol）、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼口東-2-基)-3-(三氟甲氧基)苯甲酸甲酯（25 ，99 mg，0.29 mmol）及1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀（II）二氯甲烷錯合物（18 mg，0.022 mmol）於二噁烷（2 ml）中之混合物中添加2.5 M水性碳酸鉀（0.270 ml）。在110℃下加熱反應物3小時。使反應物冷卻至室溫且用乙酸乙酯稀釋，經無水硫酸鎂乾燥且過濾。濃縮濾液且藉由矽膠急驟管柱層析（70%乙酸乙酯/己烷）純化，得到4-(1-(3-氰基吡啶-2-基)-5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-2-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3-(三氟甲氧基)苯甲酸甲酯（73 ）。MS (ESI) [M+H+ ]+ = 548.2。
步驟 5 ：製備 4-(1-(3- 氰基吡啶 -2- 基 )-5-(3,5- 二甲基異噁唑 -4- 基 )-2- 甲基 -1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -3- 基 )-3-( 三氟甲氧基 ) 苯甲酸 P-0345 ： 向4-(1-(3-氰基吡啶-2-基)-5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-2-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3-(三氟甲氧基)苯甲酸甲酯（73 ，116 mg，0.21 mmol）於（1:1）THF/MeOH（2.0 ml）中之混合物中添加水性4.18 M氫氧化鋰（0.150 ml）。在70℃下攪拌混合物2小時。反應物用乙酸乙酯稀釋，用含1 N HCl之MeOH酸化且在減壓下濃縮。藉由逆相矽膠急驟管柱層析（0-100% B；A：5% CH3 CN、95% H2 O、0.1% HCO2 H；B：95% CH3 CN、5% H2 O、0.1% HCO2 H）純化物質，得到4-(1-(3-氰基吡啶-2-基)-5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-2-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3-(三氟甲氧基)苯甲酸（P-0345 ）。MS (ESI) [M+H+ ]+ = 534.0。實例 16
Figure 02_image212
步驟 1 ：製備 (3- 甲基異噁唑 -5- 基 ) 甲醇 75 ： 在0℃下，經5分鐘向3-甲基異噁唑-5-甲酸（74 ，6.36 g，50 mmol）及TEA (8.36 mL，60 mmol）於THF（150 mL）中之溶液中添加氯甲酸異丁酯（7.13 mL，55 mmol）。接著，在0℃下攪拌混合物5分鐘且在室溫下攪拌10分鐘。藉由過濾出除沈澱物且用THF（50 mL）沖洗沈澱物，接著合併母液及經沖洗之溶液且冷卻至0℃。在0℃下，向溶液中添加水（5 ml）且接著在0℃下，經15分鐘向溶液中緩慢添加硼氫化鈉（3.78 g，100 mmol）。接著，亦小心地添加水（35 mL）。在0℃下攪拌1小時所得混合物，且接著在室溫下攪拌30分鐘。在反應混合物冷卻至0℃後，向溶液中緩慢添加水性4 N硫酸（80 mL）且用乙酸乙酯（400 mL）萃取混合物。萃取物用水（50 mL及鹽水（50 mL）洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮濾液。此產生(3-甲基異噁唑-5-基)甲醇（75 ）。
步驟 2 ：製備 3- 甲基異噁唑 -5- 甲醛 76 ： 在0℃下，向(3-甲基異噁唑-5-基)甲醇（75 ，3.50 g，27 mmol）於二氯甲烷（140 mL）中之溶液中添加戴斯-馬丁高碘烷（13.9公克，32.7 mmol）且在室溫下攪拌混合物6.5小時。混合物用二氯甲烷（500 mL）稀釋且用水性5%硫代硫酸鈉（150 mL）及水性飽和碳酸氫鈉（150 mL）洗滌。有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠急驟管柱層析（0至40%乙酸乙酯/己烷）純化此物質，得到3-甲基異噁唑-5-甲醛（76 ）。
步驟 3 ：製備 3- 甲基 -5- 乙烯基異噁唑 77 ： 在0℃下，經5分鐘向3-甲基異噁唑-5-甲醛（76 ，1.91 g，17.19 mmol）於THF（25 mL）中之溶液中逐滴添加((三甲基矽烷基)甲基)氯化鎂溶液（1.0 M於THF中，25.8 mL，25.8 mmol）。在0℃下攪拌1小時之後，使溶液升溫至室溫且攪拌6.5小時。在0℃下，添加水性1 N硫酸（25 mL）且用乙酸乙酯（100 mL）萃取反應物。有機層用水性飽和碳酸氫鈉（25 mL）及鹽水（25 mL）洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。使所得TMS-CH2加合物溶解於乙醚（60 mL）中且在0℃下，經5分鐘逐滴添加濃硫酸（3.41 mL）。接著，在室溫下攪拌混合物2小時。將混合物倒入冰冷的水性飽和碳酸氫鈉（40 mL）中且用乙醚（160 mL）萃取所得混合物。在用鹽水（30 mL）洗滌有機層之後，溶液經無水硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮，得到3-甲基-5-乙烯基異噁唑（77 ）。
步驟 4 ：製備 5- 乙基 -3- 甲基異噁唑 78 ： 向粗3-甲基-5-乙烯基異噁唑（77 ，2.31 g，17.2 mmol）於MeOH（120 mL）中之溶液中添加10% Pd/C（50%濕潤，730 mg）且在室溫下，在氫氣下劇烈攪拌1小時。在藉由經矽藻土過濾來移除催化劑之後，在減壓下濃縮混合物，得到5-乙基-3-甲基異噁唑（78 ）。
步驟 5 ：製備 4- 溴 -5- 乙基 -3- 甲基異噁唑 79 ： 向5-乙基-3-甲基異噁唑（78 ，1.63 g，14.7 mmol）於DMF（30 mL）中之溶液中添加N-溴丁二醯亞胺（3.13 g，17.6 mmol）且在室溫下攪拌混合物隔夜。在...添加額外的N-溴丁二醯亞胺（522毫克，2.93 mmol）之後，在室溫下再攪拌混合物5小時。反應物用乙酸乙酯及己烷（1/1，300 mL）稀釋且用水性5%硫代硫酸鈉（90 mL）、水性1 N NaOH（60 mL）、水（60 mL）及鹽水（60 mL）洗滌。濾液經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠急驟管柱層析（0至10%乙酸乙酯/己烷）純化此物質，得到4-溴-5-乙基-3-甲基異噁唑（79 ）。
步驟 6 ：製備 5- 乙基 -3- 甲基 -4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧硼口東 -2- 基 ) 異噁唑 80 ： 在-78℃下，向4-溴-5-乙基-3-甲基異噁唑（79 ，161 mg，0.847 mmol）於THF（4.5 mL）中之溶液中逐滴添加n-BuLi溶液（2.5 M於己烷中，0.54 mL，1.36 mmol）。在-78℃下攪拌混合物20分鐘之後，添加2-異丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼口東（0.31 mL，1.53 mmol）且在-78℃下再攪拌2小時。反應物用飽和氯化銨水溶液（1 mL）淬滅，用乙酸乙酯（50 mL）稀釋且用水（30 mL）及鹽水（50 mL）洗滌。有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠急驟管柱層析（0至10%乙酸乙酯/己烷）純化此物質，得到5-乙基-3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼口東-2-基)異噁唑（80 ）。
步驟 7 ：製備 5- 溴 -3- 碘基 -1-( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 )-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 82 ： 在0℃下，經5分鐘向5-溴-3-碘基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶（81 ，3.23 g，10.0 mmol）、四氫-2H-哌喃-4-醇（1.02 mg，10.0 mmol）及三苯基膦（3.93 g，15.0 mmol）於THF（50 mL）中之溶液中逐滴添加偶氮二甲酸二異丙酯（2.95 mL，15.0 mmol），且在室溫下攪拌混合物2天。在減壓下濃縮反應物且藉由矽膠急驟管柱層析（0至35%乙酸乙酯/己烷）純化物質。藉由層析或使固體產物懸浮於乙酸乙酯/己烷（1/3比率）中，接著過濾來進一步再純化不純的溶離份。此產生5-溴-3-碘基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶（82 ）。
步驟 8 ：製備 4-(5- 溴 -1-( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 )-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -3- 基 )-3-( 三氟甲氧基 ) 苯甲酸甲酯 83 ： 在60℃下，攪拌5-溴-3-碘基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶（82 ，330 mg，0.811 mmol）、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼口東-2-基)-3-(三氟甲氧基)苯甲酸甲酯（25 ，281 mg，0.811 mmol）、PdCl2 (Ph3 P)2 （28.5 mg，0.041 mmol）、碳酸鈉（258 mg，2.432 mmol）、1,4-二噁烷（6.4 mL）及水（1.6 mL）之混合物隔夜。反應物在減壓下濃縮且接著分配於乙酸乙酯（50 mL）與水（10 mL）之間。分離有機層且用鹽水（10 ml）洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠急驟管柱層析（0至30%乙酸乙酯/己烷）純化所得粗物質，得到4-(5-溴-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3-(三氟甲氧基)苯甲酸甲酯（83 ）。
步驟 9 ：製備 4-(5-(5- 乙基 -3- 甲基異噁唑 -4- 基 )-1-( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 )-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -3- 基 )-3-( 三氟甲氧基 ) 苯甲酸甲酯 84 ： 在105℃下攪拌5-乙基-3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼口東-2-基)異噁唑（80 ，26 mg，0.110 mmol）、4-(5-溴-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3-(三氟甲氧基)苯甲酸甲酯（83 ，55 mg，0.110 mmol）、Pd(OAc)2 （1.2 mg，0.006 mmol）、S-Phos（2.3 mg，0.006 mol）及K3 PO4 （58 mg，0.275 mmol）於二噁烷（1.0 mL）及水（0.25 mL）中之混合物15小時。反應不完全，因此再添加5-乙基-3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼口東-2-基)異噁唑（80 ，26 mg，0.110 mmol）、Pd(OAc)2 （1.2 mg，0.006 mmol）、S-Phos（2.3 mg，0.006 mol）及K3 PO4 （58 mg，0.275 mmol）且在105℃下再攪拌混合物6小時。使反應冷卻，經矽藻土過濾且在減壓下濃縮濾液。使化合物84 及P-0401 之所得混合物溶解於DMF（0.5 mL）中且添加碳酸鉀（30 mg，0.220 mmol）及甲基碘（0.014 mL，0.220 mmol），且在室溫下攪拌混合物隔夜。反應物用乙酸乙酯（50 mL）稀釋且溶液用水性0.2 N HCl（5 ml）、水（2×5 mL）及鹽水（5 ml）洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠急驟管柱層析（0至50%乙酸乙酯/己烷）純化此物質，得到4-(5-(5-乙基-3-甲基異噁唑-4-基)-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3-(三氟甲氧基)苯甲酸甲酯（84 ）。MS (ESI) [M+H+ ]+ = 530.2。
步驟 10 ：製備 4-(5-(5- 乙基 -3- 甲基異噁唑 -4- 基 )-1-( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 )-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -3- 基 )-3-( 三氟甲氧基 ) 苯甲酸 P-0401 ： 向溶解於THF（0.75 mL）及MeOH（0.25 mL）中之4-(5-(5-乙基-3-甲基異噁唑-4-基)-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3-(三氟甲氧基)苯甲酸甲酯（84 ，31 mg）中添加水性2 N氫氧化鋰（0.25 mL，0.500 mmol）且在室溫下攪拌反應物3小時。藉由添加水性1 N HCl（0.5 mL）淬滅反應物，在減壓下濃縮混合物。藉由矽膠急驟管柱層析（0至10%甲醇/二氯甲烷）純化此物質，得到4-(5-(5-乙基-3-甲基異噁唑-4-基)-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3-(三氟甲氧基)苯甲酸（P-0401 ）。MS (ESI) [M+H+ ]+ = 516.1。實例 17
Figure 02_image214
步驟 1 ：製備 4-(5-(3- 乙基 -5- 甲基異噁唑 -4- 基 )-1-( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 )-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -3- 基 )-3-( 三氟甲氧基 ) 苯甲酸甲酯 85 ： 在105℃下攪拌3-乙基-5-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼口東-2-基)異噁唑（84 ，26 mg，0.110 mmol，由5-甲基異噁唑-3-甲酸以與如實例16中所描繪之化合物80 類似之方式在6個步驟中製備）、4-(5-溴-1-四氫哌喃-4-基-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3-(三氟甲氧基)苯甲酸甲酯（83 ，55 mg，0.110 mmol）、Pd(OAc)2 （1.2 mg，0.006 mmol）、S-Phos（2.3 mg，0.006 mol）及磷酸鉀（58 mg，0.275 mmol）於二噁烷（1.0 mL）及水（0.25 mL）中之混合物隔夜。再添加3-乙基-5-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼口東-2-基)異噁唑（84 ，26 mg，0.110 mmol）、Pd(OAc)2 （1.2 mg，0.006 mmol）、S-Phos（2.3 mg，0.006 mol）及磷酸鉀（58 mg，0.275 mmol）且反應在105℃下再繼續進行6小時。接著，使反應物冷卻且經矽藻土過濾。在減壓下濃縮濾液。用DMF（0.5 mL）溶解化合物85 及P-0400 之所得混合物且添加碳酸鉀（30 mg，0.220 mmol）及甲基碘（0.014 mL，0.220 mmol）。在室溫下攪拌反應物隔夜。反應物用乙酸乙酯（50 mL）稀釋且溶液用水性0.2 N HCl（5 ml）、水（2×5 mL）及鹽水（5 ml）洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠急驟管柱層析（0至50%乙酸乙酯/己烷）純化此物質，得到4-(5-(3-乙基-5-甲基異噁唑-4-基)-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3-(三氟甲氧基)苯甲酸甲酯（85 ）。MS (ESI) [M+H+ ]+ = 530.2。
步驟 2 ：製備 4-(5-(3- 乙基 -5- 甲基異噁唑 -4- 基 )-1-( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 )-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -3- 基 )-3-( 三氟甲氧基 ) 苯甲酸 P-0400 ： 向溶解於THF（0.75 mL）及MeOH（0.25 mL）中之4-(5-(3-乙基-5-甲基異噁唑-4-基)-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3-(三氟甲氧基)苯甲酸甲酯（85 ，47 mg）中添加水性2 N LiOH（0.25 mL，0.500 mmol）且在室溫下攪拌2.5小時。接著，添加水性1 N HCl（0.5 mL）且在減壓下濃縮混合物。藉由矽膠急驟管柱層析（0至10%甲醇/二氯甲烷）純化此物質，得到4-(5-(3-乙基-5-甲基異噁唑-4-基)-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3-(三氟甲氧基)苯甲酸（P-0400 ）。MS (ESI) [M+H+ ]+ = 516.1。實例 18
Figure 02_image216
步驟 1 ：製備 (S)-5-(1,4- 二甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 )-1-(1-( 吡啶 -2- 基 ) 乙基 )-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 86 ： 用氮氣吹掃(S)-5-溴-1-(1-(吡啶-2-基)乙基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶（17 ，199 mg，0.66 mmol）、1,4-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼口東-2-基)三唑（177 mg，0.79 mmol）及1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀（II）二氯甲烷錯合物（48 mg，0.059 mmol）於二噁烷（6.0 ml）中之混合物，且接著添加水性2.5 M碳酸鉀（0.80 ml）。密封反應瓶且在140℃下加熱2小時。反應物用乙酸乙酯稀釋，經無水硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠急驟管柱層析（100%乙酸乙酯）純化此物質，得到(S)-5-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-1-(1-(吡啶-2-基)乙基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶（86 ）。MS (ESI) [M+H+ ]+ = 319.9。
步驟 2 ：製備 (S)-3- 溴 -5-(1,4- 二甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 )-1-(1-( 吡啶 -2- 基 ) 乙基 )-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 87 ： 向(S)-5-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-1-(1-(吡啶-2-基)乙基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶（86 ，50 mg，0.16 mmol）於乙腈（2 ml）中之溶液中添加N-溴丁二醯亞胺（29 mg，0.16 mmol）。攪拌混合物且升溫至室溫保持2小時。反應物用飽和硫代硫酸鈉水溶液稀釋且用乙酸乙酯萃取。有機層用水、鹽水洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到(S)-3-溴-5-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-1-(1-(吡啶-2-基)乙基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶（87 ）。MS (ESI) [M+H+ ]+ = 399.0。
步驟 3 ：製備 (S)-3-(5-(1,4- 二甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 )-1-(1-( 吡啶 -2- 基 ) 乙基 )-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -3- 基 ) 苯甲酸甲酯 88 ： 用氮氣吹掃(S)-3-溴-5-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-1-(1-(吡啶-2-基)乙基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶（87 ，39 mg，0.10 mmol）、3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼口東-2-基)苯甲酸甲酯（39 mg，0.15 mmol）及1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀（II）二氯甲烷錯合物（8 mg，0.009 mmol）於二噁烷（1 ml）中之混合物，且接著添加水性2.5 M碳酸鉀（0.120 ml）。密封反應瓶且在130℃下加熱2天。冷卻反應物且用乙酸乙酯稀釋，經無水硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠急驟管柱層析（30%乙酸乙酯）純化此物質，得到(S)-3-(5-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-1-(1-(吡啶-2-基)乙基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酸酯（88 ）。MS (ESI) [M+H+ ]+ = 453.2。
步驟 4 ：製備 (S)-3-(5-(1,4- 二甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 )-1-(1-( 吡啶 -2- 基 ) 乙基 )-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -3- 基 ) 苯甲酸 P-0449 ： 向(S)-3-(5-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-1-(1-(吡啶-2-基)乙基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酸甲酯（88 ，20 mg，0.04 mmol）於THF/MeOH（1:1，1.0 ml）中之溶液中添加水性4.18 M氫氧化鋰（0.020 ml）。在70℃下攪拌反應物2小時。反應物用水性1 N HCl酸化，在減壓下濃縮且藉由逆相矽膠急驟管柱層析（0-100% B；A：5% CH3 CN、95% H2 O、0.1% HCO2 H；B：95% CH3 CN、5% H2 O、0.1% HCO2 H）純化物質，得到(S)-3-(5-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-1-(1-(吡啶-2-基)乙基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酸（P-0449 ）。MS (ESI) [M+H+ ]+ = 439.1。實例 19
Figure 02_image218
步驟 1 ：製備 4-(5-(3,5- 二甲基異噁唑 -4- 基 )-1- 甲苯磺醯基 -1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -3- 基 )-3-( 三氟甲氧基 ) 苯甲酸甲酯 89 ： 向用氮氣吹掃之4-(3-碘基-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-3,5-二甲基異噁唑（4 ，1.01 g，2.05 mmol）、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼口東-2-基)-3-(三氟甲氧基)苯甲酸甲酯（25 ，1.06 g，3.08 mmol）及1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀（II）二氯甲烷錯合物（167 mg，0.205 mmol）於二噁烷（20 ml）中之混合物中添加水性2.5 M碳酸鉀（2.5 ml）。密封反應瓶且在110℃下加熱3小時。冷卻反應物且用乙酸乙酯稀釋，經無水硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠急驟管柱層析（30%乙酸乙酯）純化此物質，得到4-(5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3-(三氟甲氧基)苯甲酸酯（89 ）。MS (ESI) [M+H+ ]+ = 586.5。
步驟 2 ：製備 4-(5-(3,5- 二甲基異噁唑 -4- 基 )-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -3- 基 )-3-( 三氟甲氧基 ) 苯甲酸甲酯 90 ： 向溶解於THF（15 ml）中之4-(5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3-(三氟甲氧基)苯甲酸甲酯（89 ，865.8 mg，1.48 mmol）之溶液中添加含1 M氟化四-正丁基銨之THF（1.8 ml）。在70℃下攪拌反應物15小時。反應物用乙酸乙酯稀釋，用飽和碳酸氫鈉水溶液、水及鹽水洗滌且經硫酸鎂乾燥。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液且用二氯甲烷/己烷濕磨所得固體，得到4-(5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3-(三氟甲氧基)苯甲酸甲酯（90 ）。MS (ESI) [M+H+ ]+ = 432.5。
步驟 3 ：製備 4-(1-(1-( 氰基甲基 ) 環丁基 )-5-(3,5- 二甲基異噁唑 -4- 基 )-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -3- 基 )-3-( 三氟甲氧基 ) 苯甲酸甲酯 91 ： 在80℃下攪拌4-(5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3-(三氟甲氧基)苯甲酸甲酯（90 ，52 mg，0.12 mmol）、DBU (0.06 ml，0.48 mmol）及2-亞環丁基乙腈（45 mg，0.48 mmol）於乙腈（1 ml）中之混合物15小時。在減壓下濃縮反應物且藉由矽膠急驟管柱層析（50%乙酸乙酯）純化，得到4-(1-(1-(氰基甲基)環丁基)-5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3-(三氟甲氧基)苯甲酸甲酯（91 ）。MS (ESI) [M+H+ ]+ = 525.1。
步驟 4 ：製備 4-(1-(1-( 氰基甲基 ) 環丁基 )-5-(3,5- 二甲基異噁唑 -4- 基 )-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -3- 基 )-3-( 三氟甲氧基 ) 苯甲酸 P-0335 ： 向4-(1-(1-(氰基甲基)環丁基)-5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3-(三氟甲氧基)苯甲酸甲酯（91 ，55 mg，0.1 mmol）於THF/MeOH（1:1，1 ml）中之溶液中添加水性4.18 M氫氧化鋰（0.050 ml）。在70℃下攪拌反應物3小時。反應物用乙酸乙酯稀釋，用含1 N HCl之MeOH酸化且在減壓下濃縮。藉由逆相矽膠急驟管柱層析（0-100% B；A：5% CH3 CN、95% H2 O、0.1% HCO2 H；B：95% CH3 CN、5% H2 O、0.1% HCO2 H）純化物質，得到4-(1-(1-(氰基甲基)環丁基)-5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3-(三氟甲氧基)苯甲酸（P-0335 ）。MS (ESI) [M+H+ ]+ = 511.0。實例 20
Figure 02_image220
步驟 1 ：製備 3-( 環丁基甲基 )-6-(3,5- 二甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -4- 基 )-1H- 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 93 ： 用氮氣吹掃3,5-二甲基-4H-1,2,4-三唑（0.50 g，5.2 mmol）、6-溴-3-(環丁基甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶（92 ，1.0 g，3.8 mmol，由6-溴-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶及環丁烷甲醛以與如實例12中所描繪之化合物55 類似之方式在2個步驟中製備）、反N,N'-二甲基環己烷-1,2-二胺（1.1 mL，7.0 mmol）及碳酸銫（2.5 g，7.67 mmol）於甲苯（5 mL）及DMF（5 mL）中之混合物且在130℃下攪拌3天。將反應混合物傾入水中且用乙酸乙酯萃取。收集有機層，用鹽水洗滌且經硫酸鈉乾燥。在移除乾燥劑及溶劑之後，藉由矽膠急驟管柱層析純化殘餘物，得到3-(環丁基甲基)-6-(3,5-二甲基-4H-1,2,4-三唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶（93 ）。MS (ESI) [M+H+ ]+ = 282.1。
步驟 2 ：製備 4-(3-( 環丁基甲基 )-6-(3,5- 二甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -4- 基 )-1H- 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -1- 基 )-3,5- 二乙氧基苯甲酸 P-0270 ： 用氮氣吹掃3-(環丁基甲基)-6-(3,5-二甲基-4H-1,2,4-三唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶（93 ，200 mg，0.71 mmol）、4-溴-3,5-二乙氧基苯甲酸甲酯（300 mg，0.99 mmol）、碘化銅（I）（30 mg，1.58 mmol）及反N,N'-二甲基環己烷-1,2-二胺（300 μl，1.9 mmol）於甲苯（5 mL）及DMF（5 ml）中之混合物且在120℃下攪拌隔夜。過濾反應混合物且藉由逆相HPLC（C18；0-100% B；A：5% CH3 CN、95% H2 O、0.1% HCO2 H；B：95% CH3 CN、5% H2 O、0.1% HCO2 H）純化濾液，得到4-(3-(環丁基甲基)-6-(3,5-二甲基-4H-1,2,4-三唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-3,5-二乙氧基苯甲酸（P-0270 ）。MS (ESI) [M+H+ ]+ = 490.1。實例 21
Figure 02_image222
步驟 1 ：製備 6- 溴 -3-( 環丁基甲基 )-1H- 吡咯并 [3,2-c] 吡啶 -1- 甲酸第三丁酯 95 ： 使6-溴-3-(環丁基甲基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶（94 ，300 mg，1.13 mmol，由6-溴-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶及環丁烷甲醛以與如實例12中所描繪之化合物55 類似之方式在2個步驟中製備）、二碳酸二-第三丁酯（370 mg，1.70 mmol）、DMAP（14 mg，0.11 mmol）及三甲胺（0.79 ml，5.66 mmol）溶解於THF中且在室溫下攪拌3小時。接著，將反應物分配於乙酸乙酯與氯化銨水溶液之間。有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，過濾且接著裝載至矽膠上。藉由矽膠急驟管柱層析（0至50%乙酸乙酯/己烷）純化物質，得到6-溴-3-(環丁基甲基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲酸第三丁酯（95 ）。
步驟 2 ：製備 4-(3-( 環丁基甲基 )-1H- 吡咯并 [3,2-c] 吡啶 -6- 基 )-3,5- 二甲基異噁唑 96 ： 在乙腈及二噁烷中組合6-溴-3-(環丁基甲基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲酸第三丁酯（95 ，250 mg，0.68 mmol）、3,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼口東-2-基)異噁唑（343 mg，1.54 mmol）、水性2.5 M碳酸鉀（0.55 ml）及1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀（II）二氯甲烷錯合物（50 mg，0.061 mmol），接著用氬氣吹掃且在微波反應器中照射至125℃保持1小時。接著，反應物經矽藻土過濾且分配於乙酸乙酯與水性氯化銨之間。有機層經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。使此物質溶解於DCM (3 ml）及三氟乙酸（0.53 ml，6.84 mmol）中。攪拌反應物2小時，接著在減壓下濃縮。使所得物質溶解於乙酸乙酯中且用碳酸氫鈉水溶液洗滌。有機層進一步用鹽水洗滌，接著經無水硫酸鎂乾燥且過濾。在減壓下濃縮濾液且藉由矽膠急驟管柱層析（0至5%甲醇/DCM）純化物質，得到4-(3-(環丁基甲基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-基)-3,5-二甲基異噁唑（96 ）。
步驟 3 ：製備 3,5- 二氯 -4-(3-( 環丁基甲基 )-6-(3,5- 二甲基異噁唑 -4- 基 )-1H- 吡咯并 [3,2-c] 吡啶 -1- 基 ) 苯甲酸 P-0149 ： 在DMSO（0.8 ml）中組合4-(3-(環丁基甲基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-基)-3,5-二甲基異噁唑（96 ，20 mg，0.071 mmol）、3,5-二氯-4-氟苯甲酸（22 mg，0.107 mmol）及碳酸銫（51 mg，0.16 mmol）且在85℃下攪拌5小時。接著，反應物經脫脂棉過濾且分配於乙酸乙酯與水性氯化銨之間。有機層相繼用水及鹽水洗滌，經無水硫酸鎂乾燥且過濾。在減壓下濃縮濾液且藉由矽膠急驟管柱層析（0至10%甲醇/DCM）純化物質，得到部分純物質，藉由逆相HPLC（C18；0-100% B；A：5% CH3 CN、95% H2 O、0.1% HCO2 H；B：95% CH3 CN、5% H2 O、0.1% HCO2 H）進一步純化，得到3,5-二氯-4-(3-(環丁基甲基)-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-基)苯甲酸（P-0149 ）。MS (ESI) [M+H+ ]+ = 471.0。
以下列舉之表1中之所有化合物可根據本發明中描述之合成實例及藉由進行本領域中熟習此項技術者能夠以商業或以其他方式獲得之起始物質之任何必需取代而製得。表 1
P# 結構 名稱 (MH)+
P-0001
Figure 02_image224
 (S)-4-(5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1-(1-(吡啶-2-基)乙基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酸 439.6
P-0002
Figure 02_image226
 4-(1-(環戊基(吡啶-2-基)甲基)-5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酸 493.6
P-0003
Figure 02_image228
 4-(1-(環戊基(吡啶-2-基)甲基)-3-苯基1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-3,5-二甲基異噁唑 449.20
P-0004
Figure 02_image230
 4-(1-(環己基(吡啶-2-基)甲基)-5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酸 507.2
P-0005
Figure 02_image232
 4-(5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酸甲酯 502.1
P-0006
Figure 02_image234
 4-(5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酸 488.1
P-0007
Figure 02_image236
 4-(1-(環丙基(吡啶-2-基)甲基)-5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酸 465.55
P-0008
Figure 02_image238
 4-(1-(環丁基(吡啶-2-基)甲基)-5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酸 479.1
P-0009
Figure 02_image240
 6-(3-(環丁基甲基)-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)菸鹼酸          403.1
P-0010
Figure 02_image242
 6-(3-(環丙基甲基)-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)菸鹼酸 388.4
P-0011
Figure 02_image244
 6-(6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-3-(吡啶-2-基甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)菸鹼酸 425.4
P-0012
Figure 02_image246
 4-(1-(二(吡啶-2-基)甲基)-5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酸 501.5
P-0013
Figure 02_image248
 4-(5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1-(1-(嘧啶-2-基)乙基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酸 439.5
P-0014
Figure 02_image250
 4-(5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酸 456.5
P-0015
Figure 02_image252
 3-(1-(環戊基(吡啶-2-基)甲基)-5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酸 492.6
P-0016
Figure 02_image254
 5-(1-(環戊基(吡啶-2-基)甲基)-5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-氟苯甲酸 510.6
P-0017
Figure 02_image256
 4-(1-(環戊基(吡啶-2-基)甲基)-5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶甲酸 493.6
P-0018
Figure 02_image258
 2-(3-(1-(環戊基(吡啶-2-基)甲基)-5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)乙酸 507.1
P-0019
Figure 02_image260
 4-(1-(環戊基(吡啶-2-基)甲基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-3,5-二甲基異噁唑 449.5
P-0020
Figure 02_image262
 4-(1-(環戊基(吡啶-2-基)甲基)-5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲醯胺 491.6   
P-0021
Figure 02_image264
 4-(1-(環戊基(吡啶-2-基)甲基)-5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-N-甲基苯甲醯胺 506.2
P-0022
Figure 02_image266
 4-(1-(環戊基(吡啶-2-基)甲基)-5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲腈 474.1
P-0023
Figure 02_image268
 5-(1-(環戊基(吡啶-2-基)甲基)-5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)異吲哚啉-1-酮 503.6
P-0024
Figure 02_image270
 4-(3-(4-(2H-四唑-5-基)苯基)-1-(環戊基(吡啶-2-基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-3,5-二甲基異噁唑 517.3
P-0025
Figure 02_image272
 4-(1-(環戊基(吡啶-2-基)甲基)-5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-氟苯甲酸 511.3
P-0026
Figure 02_image274
 5-(1-(環戊基(吡啶-2-基)甲基)-5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶甲酸 494.2
P-0027
Figure 02_image276
 3-氯-4-(1-(環戊基(吡啶-2-基)甲基)-5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酸 527.2
P-0028
Figure 02_image278
 4-(1-(環戊基(吡啶-2-基)甲基)-5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-甲基苯甲酸 507.1
P-0029
Figure 02_image280
 4-(1-(環戊基(吡啶-2-基)甲基)-5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-(三氟甲基)苯甲酸    561.1
P-0030
Figure 02_image282
 4-(1-(環戊基(吡啶-2-基)甲基)-5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-羥基苯甲酸 509.2
P-0031
Figure 02_image284
 2-(4-(1-(環戊基(吡啶-2-基)甲基)-5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)乙酸       507.1
P-0032
Figure 02_image286
 2-(4-(1-(環戊基(吡啶-2-基)甲基)-5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)-2-甲基丙酸 535.3         
P-0033
Figure 02_image288
 1-(4-(1-(環戊基(吡啶-2-基)甲基)-5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)環丙烷-1-甲酸 533.2         
P-0034
Figure 02_image290
 2-(4-(1-(環戊基(吡啶-2-基)甲基)-5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)-2,2-二氟乙酸 543.1
P-0035
Figure 02_image292
 2-(4-(1-(環戊基(吡啶-2-基)甲基)-5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙酸 525.4
P-0036
Figure 02_image294
 2-(4-(1-(環戊基(吡啶-2-基)甲基)-5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)乙酸 497.2
P-0037
Figure 02_image296
 1-(4-(1-(環戊基(吡啶-2-基)甲基)-5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙-2-醇 511.3
P-0038
Figure 02_image298
 2-氯-4-(1-(環戊基(吡啶-2-基)甲基)-5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酸 527.2
P-0040
Figure 02_image300
 4-(1-(環戊基(吡啶-2-基)甲基)-5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶甲酸甲酯       508.2
P-0041
Figure 02_image302
 4-(1-(二環丙基甲基)-5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶甲酸 429.1
P-0042
Figure 02_image304
 4-(1-苯甲基-5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶甲酸 425.2
P-0043
Figure 02_image306
 4-(1-(環丁基(吡啶-2-基)甲基)-5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶甲酸 480.0
P-0044
Figure 02_image308
 4-(5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1-(吡啶-2-基甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶甲酸 426.2
P-0045
Figure 02_image310
 4-(1-(環丙基甲基)-5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶甲酸 389.2
P-0046
Figure 02_image312
 4-(1-(環丁基(吡啶-2-基)甲基)-5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶甲酸甲酯 494.2
P-0047
Figure 02_image314
 (S)-4-(5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1-(1-(吡啶-2-基)乙基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3-甲氧基苯甲酸 469.6
P-0048
Figure 02_image316
 3-(1-苯甲基-5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酸 424.2
P-0049
Figure 02_image318
 3-(5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1-(吡啶-2-基甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酸 425.2
P-0050
Figure 02_image320
 3-(1-(環丙基甲基)-5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酸 387.4
P-0051
Figure 02_image322
 4-(1-苯甲基-5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2,2-二甲基丁-3-炔酸       414.6
P-0052
Figure 02_image324
 4-(3-苯甲基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)吡啶甲酸甲酯 439.5
P-0053
Figure 02_image326
 4-(3-苯甲基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)吡啶甲酸 425.0
P-0054
Figure 02_image328
 4-(3-苯甲醯基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)吡啶甲酸 439.0
P-0055
Figure 02_image330
 4-(5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1-(苯基磺醯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶甲酸 474.9
P-0056
Figure 02_image332
 3-(5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1-(3-甲氧基苯甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酸       454.2
P-0057
Figure 02_image334
 4-(5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1-(3-甲氧基苯甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶甲酸       455.2
P-0058
Figure 02_image336
 3-(1-(二環丙基甲基)-5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酸 428.2
P-0059
Figure 02_image338
 3-(5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1-(3-(三氟甲氧基)苯甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酸 508.2
P-0060
Figure 02_image340
 3-(5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1-(3-氟苯甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酸 442.2
P-0061
Figure 02_image342
 3-(1-(3-氯苯甲基)-5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酸       458.1
P-0062
Figure 02_image344
 3-(5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1-(3-甲基苯甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酸    438.2
P-0063
Figure 02_image346
 3-(5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1-(3-(三氟甲基)苯甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酸 492.1
P-0064
Figure 02_image348
 4-(3-(環丁基甲基)-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-3-(二氟甲氧基)苯甲酸 468.1
P-0065
Figure 02_image350
 4-(3-(環丙基甲基)-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)吡啶甲酸 389.6
P-0066
Figure 02_image352
 4-(3-(環丁基甲基)-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-3-(三氟甲氧基)苯甲酸 486.5
P-0067
Figure 02_image354
 4-(3-(環丁基甲基)-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-3,5-二甲氧基苯甲酸 462.1
P-0068
Figure 02_image356
 4-(3-(環丁基甲基)-1-(3-氟-4-(甲基磺醯基)苯基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-6-基)-3,5-二甲基異噁唑 454.2
P-0069
Figure 02_image358
 3-(1-苯甲基-5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)丙炔酸 372.1
P-0070
Figure 02_image360
 (S)-4-(5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1-(1-(吡啶-2-基)乙基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3-(三氟甲氧基)苯甲酸 523.5
P-0071
Figure 02_image362
 (S)-3-(二氟甲氧基)-4-(5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1-(1-(吡啶-2-基)乙基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酸 505.5
P-0072
Figure 02_image364
 3-(1-(二環丁基甲基)-5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酸 456.2
P-0073
Figure 02_image366
 3-(1-(環丁基(吡啶-2-基)甲基)-5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酸 479.6
P-0074
Figure 02_image368
 3,5-二氯-4-(3-(環丁基甲基)-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)苯甲酸 471.7
P-0075
Figure 02_image370
 6-(3-(環丁基甲基)-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-5-甲基菸鹼酸 417.1
P-0076
Figure 02_image372
 4-(3-(環丁基甲基)-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)苯甲腈 383.0
P-0077
Figure 02_image374
 4-(3-(環丁基甲基)-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)2-氰吡啶 384.0
P-0078
Figure 02_image376
 3-(1-苯甲基-5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-N-氰基苯甲醯胺 448.0
P-0079
Figure 02_image378
 3-(1-苯甲基-5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-N-羥基苯甲醯胺 439.0
P-0080
Figure 02_image380
 4-(5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1-(1-(吡啶-2-基)乙基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酸 439.0
P-0081
Figure 02_image382
 3-(1-苯甲基-5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯磺醯胺 459.0      
P-0082
Figure 02_image384
 3-(1-苯甲基-5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-N-甲基苯磺醯胺 473.0
P-0083
Figure 02_image386
 3-(1-苯甲基-5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-N-環丙基苯磺醯胺    499.0
P-0084
Figure 02_image388
 4-(3-(環丙烷羰基)-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-2-羥基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)吡啶甲酸 419.0
P-0085
Figure 02_image390
 3-(1-苯甲醯基-5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酸 438.0
P-0086
Figure 02_image392
 4-溴-2-(3-(環丁基甲基)-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-3-氟苯甲酸 499.9
P-0087
Figure 02_image394
 4-(3-(環丁基甲基)-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-2-氟-3-甲氧基苯甲酸 450.1
P-0088
Figure 02_image396
 4-(3-(3-氯苯甲醯基)-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)吡啶甲酸 472.9
P-0089
Figure 02_image398
 4-(3-(2-氯苯甲醯基)-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)吡啶甲酸 473.4
P-0090
Figure 02_image400
 4-(3-(3-氯苯甲基)-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)吡啶甲酸 459.0
P-0091
Figure 02_image402
 4-(3-(2-氯苯甲基)-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)吡啶甲酸 459.1
P-0092
Figure 02_image404
 3-(1-苯甲基-5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-N-(甲基磺醯基)苯甲醯胺 501.1
P-0093
Figure 02_image406
 4-(1-苯甲基-5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)環己-3-烯-1-甲酸 428.1
P-0094
Figure 02_image408
 4-(5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1-(1-(吡啶-2-基)乙基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3,5-二氟苯甲酸 475.5
P-0095
Figure 02_image410
 3,5-二氯-4-(5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1-(1-(吡啶-2-基)乙基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酸 507.1 (MH)-
P-0096
Figure 02_image412
 N-(3-(5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1-(1-(吡啶-2-基)乙基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2,4-二氟苯基)甲烷磺醯胺 524.5   
P-0097
Figure 02_image414
 (S)-4-(5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1-(1-(吡啶-2-基)乙基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3-氟苯甲酸 457.3
P-0098
Figure 02_image416
 3-(3-(環丁基甲基)-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-4-甲氧基苯甲酸 432.1
P-0099
Figure 02_image418
 4-(3-(3-(二氟甲氧基)苯甲醯基)-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)吡啶甲酸 505.1   
P-0100
Figure 02_image420
 4-(3-(3-(二氟甲氧基)苯甲基)-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)吡啶甲酸 491.0
P-0101
Figure 02_image422
 3-(1-((3,3-二氟環丁基)甲基)-5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酸 438.1
P-0102
Figure 02_image424
 3-(5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1-((3-甲基氧雜環丁-3-基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酸 418.1
P-0103
Figure 02_image426
 (S)-4-(5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1-(1-(吡啶-2-基)乙基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3,5-二甲氧基苯甲酸 499.1
P-0104
Figure 02_image428
 2-氰基-5-(3-(環丁基甲基)-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)苯甲酸 427.1
P-0105
Figure 02_image430
 2-氰基-4-(3-(環丁基甲基)-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)苯甲酸 427.1
P-0106
Figure 02_image432
 (S)-6-(5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1-(1-(吡啶-2-基)乙基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡嗪-2-甲酸 441.1
P-0107
Figure 02_image434
 (S)-2-(5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1-(1-(吡啶-2-基)乙基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-4-甲酸 441.1
P-0108
Figure 02_image436
 4-(3-(環丁基甲基)-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-3-乙氧基-5-氟苯甲酸 464.6
P-0109
Figure 02_image438
 4-(3-(環丁基甲基)-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-3,5-二乙氧基苯甲酸 490.2   
P-0110
Figure 02_image440
 7-(3-(環丁基甲基)-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)苯并呋喃-4-甲酸 442.1      
P-0111
Figure 02_image442
 4-(3-(環丁基甲基)-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-3,5-二異丙氧基苯甲酸 518.2
P-0112
Figure 02_image444
 (S)-4-(5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1-(1-(吡啶-2-基)乙基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3-異丙氧基苯甲酸 497.1
P-0113
Figure 02_image446
 (S)-4-(5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1-(1-(吡啶-2-基)乙基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3-丙氧基苯甲酸 497.1
P-0114
Figure 02_image448
 (S)-4-(5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1-(1-(吡啶-2-基)乙基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3-乙氧基苯甲酸 483.1
P-0115
Figure 02_image450
 (S)-4-(5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1-(1-(吡啶-2-基)乙基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲酸 537.6
P-0116
Figure 02_image452
 (S)-4-(5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1-(1-(吡啶-2-基)乙基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3-(三氟甲基)苯甲酸 507.5
P-0117
Figure 02_image454
 (S)-4-(5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1-(1-(吡啶-2-基)乙基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3,5-二丙氧基苯甲酸 555.6
P-0118
Figure 02_image456
 (S)-4-(5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1-(1-(吡啶-2-基)乙基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3,5-二異丙氧基苯甲酸 555.6
P-0119
Figure 02_image458
 4-(6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1-(1-苯基乙基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)-3,5-二甲氧基苯甲酸 498.6
P-0120
Figure 02_image460
 2-(6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1-(1-苯基乙基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)苯甲酸 438.6
P-0121
Figure 02_image462
 3,5-二氯-4-(3-(環丁烷羰基)-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)苯甲酸 485.0
P-0122
Figure 02_image464
 6-(5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1-(1-(吡啶-2-基)乙基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶甲酸 440.2
P-0123
Figure 02_image466
 6-(5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1-(1-(吡啶-2-基)乙基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)菸鹼酸 439.5
P-0124
Figure 02_image468
 2-(5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1-(1-(吡啶-2-基)乙基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)異菸鹼酸 440.2
P-0125
Figure 02_image470
 (S)-3-(5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1-(1-(吡啶-2-基)乙基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2,6-二氟苯甲酸 475.3
P-0126
Figure 02_image472
 4-(5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1-(1-(吡啶-2-基)乙基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-甲酸 441.1
P-0127
Figure 02_image474
 4-(3-(環丁基甲基)-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-3,5-二丙氧基苯甲酸 518.2
P-0128
Figure 02_image476
 3,5-二氯-4-(3-(3-氯苯甲基)-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)苯甲酸 525.9 (MH)-   
P-0129
Figure 02_image478
 3,5-二氯-4-(3-(3-(二氟甲氧基)苯甲醯基)-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)苯甲酸 572.1 (MH)-
P-0130
Figure 02_image480
 4-(3-(環丁基甲基)-1-(2-氟-4-硝基苯基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-6-基)-3,5-二甲基異噁唑 421.3
P-0131
Figure 02_image482
 3,5-二氯-4-(3-(2-氯苯甲基)-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)苯甲酸 526.0 (MH)-
P-0132
Figure 02_image484
 4-(3-(3-(苯甲氧基)苯甲基)-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-3,5-二氯苯甲酸 598.1 (MH)-
P-0133
Figure 02_image486
 4-(3-(3-(苯甲氧基)苯甲醯基)-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-3,5-二氯苯甲酸 612.0 (MH)-   
P-0134
Figure 02_image488
 4-(3-(環丁基甲基)-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-6-基)-3,5-二甲基異噁唑 389.6   
P-0135
Figure 02_image490
 (S)-3-(苯甲氧基)-4-(5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1-(1-(吡啶-2-基)乙基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-5-甲氧基苯甲酸 575.1
P-0136
Figure 02_image492
 3-(6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1-(1-苯基乙基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)-2-甲氧基苯甲酸 468.6
P-0137
Figure 02_image494
 (S)-4-(5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1-(1-(吡啶-2-基)乙基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3-(氧雜環丁-3-基氧基)苯甲酸       511.5
P-0138
Figure 02_image496
 (S)-3-(環丙基甲氧基)-4-(5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1-(1-(吡啶-2-基)乙基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酸 509.6
P-0139
Figure 02_image498
 (S)-3-(苯甲氧基)-4-(5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1-(1-(吡啶-2-基)乙基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酸 545.5
P-0140
Figure 02_image500
 3-(6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1-(1-苯基乙基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)-4-甲氧基苯甲酸 468.6
P-0141
Figure 02_image502
 4-氯-3-(6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1-(1-苯基乙基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)苯甲酸 473.0
P-0142
Figure 02_image504
 (S)-4-(6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1-(1-(吡啶-2-基)乙基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)-3-甲氧基苯甲酸 469.6
P-0143
Figure 02_image506
 5-(3-(環丁基甲基)-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)吡啶-2-醇 375.2
P-0144
Figure 02_image508
 (S)-4-(5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1-(1-(吡啶-2-基)乙基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3-羥基-5-甲氧基苯甲酸 485.6
P-0145
Figure 02_image510
 (S)-4-(5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1-(1-(吡啶-2-基)乙基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-醇 412.2         
P-0146
Figure 02_image512
 (S)-4-(6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1-(1-(吡啶-2-基)乙基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)-3,5-二甲氧基苯甲酸 499.6
P-0147
Figure 02_image514
 (S)-4-(5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1-(1-(吡啶-2-基)乙基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3,5-二乙氧基苯甲酸 527.6
P-0148
Figure 02_image516
 (S)-4-氯-3-(6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1-(1-(吡啶-2-基)丙基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)苯甲酸 487.5
P-0149
Figure 02_image518
 3,5-二氯-4-(3-(環丁基甲基)-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-基)苯甲酸 471.0
P-0150
Figure 02_image520
 3,5-二氯-4-(6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-3-苯基1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)苯甲酸 478.0
P-0151
Figure 02_image522
 3,5-二氯-4-(3-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)苯甲酸 485.7
P-0152
Figure 02_image524
 (S)-3-(環丙基甲氧基)-4-(5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1-(1-(吡啶-2-基)乙基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-5-甲氧基苯甲酸 539.6
P-0153
Figure 02_image526
 (S)-4-(5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1-(1-(吡啶-2-基)乙基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3-甲氧基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲酸 566.5
P-0154
Figure 02_image528
 (S)-4-(6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1-(1-(吡啶-2-基)乙基)-2-(三氟甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)苯甲酸 507.1
P-0155
Figure 02_image530
 4-(3-(2-氯苯基)-1-(1,1-二(吡啶-2-基)乙基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-6-基)-3,5-二甲基異噁唑       506.1
P-0156
Figure 02_image532
 4-(1-(二環丙基甲基)-5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3-(三氟甲氧基)苯甲酸 512.1
P-0157
Figure 02_image534
 4-(1-((3,3-二氟環丁基)甲基)-5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3-(三氟甲氧基)苯甲酸 522.5
P-0158
Figure 02_image536
 4-(5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1-(吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3-(三氟甲氧基)苯甲酸 495.5
P-0159
Figure 02_image538
 4-(6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-3-(吡啶-2-基甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-3-(三氟甲氧基)苯甲酸 509.5
P-0160
Figure 02_image540
 (S)-3,5-二甲基-4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(1-(吡啶-2-基)乙基)-2-(三氟甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-6-基)異噁唑 467.6
P-0161
Figure 02_image542
 (S)-2-(3-(6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1-(1-(吡啶-2-基)乙基)-2-(三氟甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)苯基)乙酸 521.6
P-0162
Figure 02_image544
 (S)-3-(6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1-(1-(吡啶-2-基)乙基)-2-(三氟甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)苯甲酸 507.5
P-0163
Figure 02_image546
 4-(3-(二環丙基(羥基)甲基)-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-3-(三氟甲氧基)苯甲酸 528.1
P-0164
Figure 02_image548
 4-氯-3-(1-(1,1-二(吡啶-2-基)乙基)-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)苯甲酸 550.1
P-0165
Figure 02_image550
 4-(3-(二環丙基(羥基)甲基)-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-3,5-二乙氧基苯甲酸 532.2
P-0166
Figure 02_image552
 4-氰基-3-(1-(1,1-二(吡啶-2-基)乙基)-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)苯甲酸 541.1
P-0167
Figure 02_image554
 4-(1-(1,1-二(吡啶-2-基)乙基)-3-(2-乙炔基苯基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-6-基)-3,5-二甲基異噁唑 496.6
P-0168
Figure 02_image556
 4-(6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-3-苯基1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-3,5-二乙氧基苯甲酸 498.6
P-0169
Figure 02_image558
 2-(1-(1,1-二(吡啶-2-基)乙基)-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)苯甲腈 497.1
P-0170
Figure 02_image560
 (S)-3-環丙氧基-4-(5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1-(1-(吡啶-2-基)乙基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酸       495.6
P-0171
Figure 02_image562
 (S)-3-(環丙基乙炔基)-4-(6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1-(1-(吡啶-2-基)乙基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)苯甲酸    503.6
P-0172
Figure 02_image564
 3-(1-(1,1-二(吡啶-2-基)乙基)-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)-4-甲氧基苯甲酸 546.6
P-0173
Figure 02_image566
 4-(6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-3-(吡啶-3-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-3,5-二乙氧基苯甲酸 499.1
P-0174
Figure 02_image568
 (S)-4-(5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1-(1-(吡啶-2-基)乙基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3-乙氧基-5-異丙氧基苯甲酸   
P-0175
Figure 02_image570
 4-(5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1-(吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3-(三氟甲氧基)苯甲酸 495.0
P-0176
Figure 02_image572
 4-(5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1-(4-甲氧基吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3-(三氟甲氧基)苯甲酸 525.0
P-0177
Figure 02_image574
 4-(1-(4-氯吡啶-3-基)-5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3-(三氟甲氧基)苯甲酸 529.0
P-0178
Figure 02_image576
 (S)-3-(環丙基乙炔基)-4-(5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1-(1-(吡啶-2-基)乙基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酸 503.2
P-0179
Figure 02_image578
 (S)-3-環丁氧基-4-(5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1-(1-(吡啶-2-基)乙基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酸 509.1   
P-0180
Figure 02_image580
 4-(5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3-(三氟甲氧基)苯甲酸 563.1            
P-0181
Figure 02_image582
 (S)-3-環丙基-4-(5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1-(1-(吡啶-2-基)乙基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酸 479.1
P-0182
Figure 02_image584
 4-(5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1-(3-氟吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3-(三氟甲氧基)苯甲酸 513.1
P-0183
Figure 02_image586
 4-(1-(3-氯吡啶-2-基)-5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3-(三氟甲氧基)苯甲酸 529.5
P-0184
Figure 02_image588
 4-(6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-3,5-二乙氧基苯甲酸 516.1
P-0185
Figure 02_image590
 4-(3-(3-氯苯基)-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-3,5-二乙氧基苯甲酸 532.1
P-0186
Figure 02_image592
 4-(3-(2,4-二氟苯基)-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-3,5-二乙氧基苯甲酸 534.1
P-0187
Figure 02_image594
 4-(6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-3-(吡啶-2-基甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-3,5-二乙氧基苯甲酸 513.2
P-0188
Figure 02_image596
 4-(5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1-苯基1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3-(三氟甲氧基)苯甲酸 494.1
P-0189
Figure 02_image598
 4-(5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1-(4-甲基吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3-(三氟甲氧基)苯甲酸 509.5
P-0190
Figure 02_image600
 4-(3-(環丁基甲基)-6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-3,5-二乙氧基苯甲酸 490.1
P-0191
Figure 02_image602
 4-(5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1-(2-(N-嗎啉基)乙基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3-(三氟甲氧基)苯甲酸 531.5
P-0192
Figure 02_image604
 4-(3-(6-環丙基吡啶-3-基)-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-3,5-二乙氧基苯甲酸 539.6
P-0193
Figure 02_image606
 4-(3-(5-氯吡啶-3-基)-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-3,5-二乙氧基苯甲酸 533.1   
P-0194
Figure 02_image608
 4-(6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-3-(2-氟-4-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-3,5-二乙氧基苯甲酸   
P-0195
Figure 02_image610
 4-(6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-3,5-二乙氧基苯甲酸 502.6
P-0196
Figure 02_image612
 4-(6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-3-苯基1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-3-(三氟甲氧基)苯甲酸    494.0
P-0197
Figure 02_image614
 (S)-3,5-二氯-4-(5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1-(1-(吡啶-2-基)乙基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酸 507.1
P-0198
Figure 02_image616
 3-氯-4-(1-(二環丙基甲基)-5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-5-(三氟甲氧基)苯甲酸 546.1
P-0199
Figure 02_image618
 4-(1-(2-氰基-1-環丙基乙基)-5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3-(三氟甲氧基)苯甲酸 511.1
P-0200
Figure 02_image620
 4-(1-(2-氰基-1-環戊基乙基)-5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3-(三氟甲氧基)苯甲酸       539.1
P-0201
Figure 02_image622
 4-(6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-3-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-3,5-二乙氧基苯甲酸 530.2
P-0202
Figure 02_image624
 4-(1-(環丙基磺醯基)-5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3-(三氟甲氧基)苯甲酸 522.0
P-0203
Figure 02_image626
 4-(5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1-(2-異丙基吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3-(三氟甲氧基)苯甲酸 537.5
P-0204
Figure 02_image628
 4-(1-(4-氰基吡啶-3-基)-5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3-(三氟甲氧基)苯甲酸 520.1
P-0205
Figure 02_image630
 4-(6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-3-苯基1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-3-乙氧基-5-氟苯甲酸 472.1
P-0206
Figure 02_image632
 2-(6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-3-苯基1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-3-乙氧基苯甲腈 435.1
P-0207
Figure 02_image634
 3-氯-2-(6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-3-苯基1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)苯甲腈 425.0
P-0208
Figure 02_image636
 4-(3-(4,4-二氟環己-1-烯-1-基)-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-3,5-二乙氧基苯甲酸 538.6
P-0209
Figure 02_image638
 4-(3-(3-氯-4-氟苯基)-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-3,5-二乙氧基苯甲酸 550.1
P-0210
Figure 02_image640
 4-(3-(環丁基甲基)-6-(3-(甲氧基甲基)-5-甲基異噁唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-3,5-二乙氧基苯甲酸 520.1
P-0211
Figure 02_image642
 4-(5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1-(3-甲基吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3-(三氟甲氧基)苯甲酸 509.1
P-0212
Figure 02_image644
 4-(5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1-(1,1-二氧離子基四氫-2H-硫哌喃-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3-(三氟甲氧基)苯甲酸 550.1
P-0213
Figure 02_image646
 4-(1-(二環丙基甲基)-5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3-異丙氧基苯甲酸 486.2
P-0214
Figure 02_image648
 4-(1-(二環丙基甲基)-5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲酸 526.1
P-0215
Figure 02_image650
 4-(1-(3-氰基吡啶-2-基)-5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3-(三氟甲氧基)苯甲酸 520.1
P-0216
Figure 02_image652
 4-(1-(3-(環丙基乙炔基)吡啶-2-基)-5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3-(三氟甲氧基)苯甲酸 559.1
P-0217
Figure 02_image654
 4-(3-(4-氰基-2-氟苯基)-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-3,5-二乙氧基苯甲酸       541.2
P-0218
Figure 02_image656
 4-(3-(4-(環丙基胺甲醯基)苯基)-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-3,5-二乙氧基苯甲酸 581.2
P-0219
Figure 02_image658
 4-(6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-3-苯基1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-3,5-二甲氧基苯甲酸甲酯 484.1
P-0220
Figure 02_image660
 4-(6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-3-苯基1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-3,5-二甲氧基苯甲酸 470.1
P-0221
Figure 02_image662
 4-(1-(2,6-二甲氧基苯基)-3-苯基1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-6-基)-3,5-二甲基異噁唑 426.6
P-0222
Figure 02_image664
 4-(6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-3-(2-氟吡啶-4-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-3,5-二乙氧基苯甲酸 517.1
P-0223
Figure 02_image666
 4-(5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1-(2-氟苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3-(三氟甲氧基)苯甲酸 512.1
P-0224
Figure 02_image668
 4-(1-(2-氯-6-乙氧基苯基)-3-苯基1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-6-基)-3,5-二甲基異噁唑 444.0
P-0225
Figure 02_image670
 3-(6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-3-苯基1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-4-乙氧基苯甲酸 454.1
P-0226
Figure 02_image672
 4-(5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3-(三氟甲氧基)苯甲酸 502.1
P-0227
Figure 02_image674
 4-(1-(4,4-二氟環己基)-5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3-(三氟甲氧基)苯甲酸 536.1
P-0228
Figure 02_image676
 4-(5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-2-甲基-1-(吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3-(三氟甲氧基)苯甲酸 509.1
P-0229
Figure 02_image678
 4-(3-(2,4-二氟苯基)-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-3-(三氟甲氧基)苯甲酸 530.1
P-0230
Figure 02_image680
 4-(1-(二環丙基甲基)-5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3-氟-5-(三氟甲氧基)苯甲酸 530.1
P-0231
Figure 02_image682
 4-(5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1-(鄰甲苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3-(三氟甲氧基)苯甲酸 508.1
P-0232
Figure 02_image684
 4-(1-(2,4-二氟苯基)-5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3-(三氟甲氧基)苯甲酸 530.1
P-0233
Figure 02_image686
 4-(1-(2,5-二氟苯基)-5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3-(三氟甲氧基)苯甲酸 530.0
P-0234
Figure 02_image688
 (S)-4-(6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1-(1-(吡啶-2-基)乙基)-2-(三氟甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)-3-氟苯甲酸 525.4
P-0235
Figure 02_image690
 (S)-4-(6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1-(1-(吡啶-2-基)乙基)-2-(三氟甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)-3-甲基苯甲酸 521.2
P-0236
Figure 02_image692
 (S)-4-(6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1-(1-(吡啶-2-基)乙基)-2-(三氟甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)-3-甲氧基苯甲酸 537.4   
P-0237
Figure 02_image694
 (S)-4-(3-(3-環丙基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(1-(吡啶-2-基)乙基)-2-(三氟甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-6-基)-3,5-二甲基異噁唑 507.1   
P-0238
Figure 02_image696
 (S)-3-(6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1-(1-(吡啶-2-基)乙基)-2-(三氟甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)-4-氟苯甲酸 525.4
P-0239
Figure 02_image698
 (S)-3-(6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1-(1-(吡啶-2-基)乙基)-2-(三氟甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)-4-甲氧基苯甲酸 537.4
P-0240
Figure 02_image700
 (S)-3-(6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1-(1-(吡啶-2-基)乙基)-2-(三氟甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)-5-氟苯甲酸 525.4
P-0241
Figure 02_image702
 (S)-3-氯-5-(6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1-(1-(吡啶-2-基)乙基)-2-(三氟甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)苯甲酸 541.3
P-0242
Figure 02_image704
 (S)-4-(6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1-(1-(吡啶-2-基)乙基)-2-(三氟甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)-2-氟苯甲酸 521.2   
P-0243
Figure 02_image706
 (S)-4-(6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1-(1-(吡啶-2-基)乙基)-2-(三氟甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)-2-甲基苯甲酸 521.2   
P-0244
Figure 02_image708
 (S)-4-(6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1-(1-(吡啶-2-基)乙基)-2-(三氟甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)-2-甲氧基苯甲酸 537.4   
P-0245
Figure 02_image710
 (S)-3-(6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1-(1-(吡啶-2-基)乙基)-2-(三氟甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)-2-氟苯甲酸 525.4
P-0246
Figure 02_image712
 (S)-3-(6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1-(1-(吡啶-2-基)乙基)-2-(三氟甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)-2-甲基苯甲酸 521.2
P-0247
Figure 02_image714
 (S)-2-氯-3-(6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1-(1-(吡啶-2-基)乙基)-2-(三氟甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)苯甲酸 541.3
P-0248
Figure 02_image716
 5-(1-(2,4-二氟苯基)-5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-4-乙氧基-2-羥基苯甲酸甲酯 534.2
P-0249
Figure 02_image718
 5-(1-(2,4-二氟苯基)-5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-4-乙氧基-2-羥基苯甲酸 506.1
P-0250
Figure 02_image720
 5-(1-(2,4-二氟苯基)-5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-4-乙氧基-2-甲氧基苯甲酸 520.1
P-0251
Figure 02_image722
 4-(5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1-(4-氟吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3-(三氟甲氧基)苯甲酸 513.1
P-0252
Figure 02_image724
 4-(5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1-(4-羥基吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3-(三氟甲氧基)苯甲酸 511.1
P-0253
Figure 02_image726
 4-(1-(3-氯吡啶-4-基)-5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3-(三氟甲氧基)苯甲酸 529.0
P-0254
Figure 02_image728
 4-(1-(2-氰基-6-氟苯基)-5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3-(三氟甲氧基)苯甲酸 537.1
P-0255
Figure 02_image730
 4-(5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1-苯基1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3-甲氧基-5-甲基苯甲酸 454.1
P-0256
Figure 02_image732
 (S)-3-氰基-4-(6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1-(1-(吡啶-2-基)乙基)-2-(三氟甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)苯甲酸 532.3
P-0257
Figure 02_image734
 (S)-4-氯-3-(6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1-(1-(吡啶-2-基)乙基)-2-(三氟甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)苯甲酸 541.3
P-0258
Figure 02_image736
 4-(6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-3-(1-((甲基磺醯基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-3,5-二乙氧基苯甲酸 580.3
P-0259
Figure 02_image738
 4-(6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-3-(1-異丙基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-3,5-二乙氧基苯甲酸 544.3
P-0260
Figure 02_image740
 4-(6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-3-(1-(2-羥基-2-甲基丙基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-3,5-二乙氧基苯甲酸       560.2
P-0261
Figure 02_image742
 4-(3-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-3,5-二乙氧基苯甲酸 538.6
P-0262
Figure 02_image744
 4-(3-(1-(2-(二甲基胺基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-3,5-二乙氧基苯甲酸 559.3
P-0263
Figure 02_image746
 4-(3-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-3,5-二乙氧基苯甲酸 516.4
P-0264
Figure 02_image748
 4-(3-(1-(環丙基甲基)-1H-吡唑-4-基)-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-3,5-二乙氧基苯甲酸 542.5
P-0265
Figure 02_image750
 4-(3-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-3,5-二乙氧基苯甲酸 528.4
P-0266
Figure 02_image752
 4-(3-(1-(2-氰基乙基)-1H-吡唑-4-基)-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-3,5-二乙氧基苯甲酸 541.3
P-0267
Figure 02_image754
 4-(3-(1-(2-(二甲基胺基)-2-側氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-3,5-二乙氧基苯甲酸 573.4
P-0268
Figure 02_image756
 3-(1-(2,4-二氟苯基)-5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酸 530.1
P-0269
Figure 02_image758
 4-(3-(2,4-二氟苯基)-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-3,5-二異丙氧基苯甲酸 562.1
P-0270
Figure 02_image760
 4-(3-(環丁基甲基)-6-(3,5-二甲基-4H-1,2,4-三唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-3,5-二乙氧基苯甲酸 490.1
P-0271
Figure 02_image762
 4-(3-(4,4-二氟環己基)-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-3,5-二乙氧基苯甲酸 540.1
P-0272
Figure 02_image764
 2-(4-(1-(3-(環丙基乙炔基)吡啶-2-基)-5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)乙酸 479.2
P-0273
Figure 02_image766
 3-(二氟甲氧基)-4-(5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1-苯基1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酸 476.1
P-0274
Figure 02_image768
 3-(6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-3-苯基1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酸 494.0
P-0275
Figure 02_image770
 4-(5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1-苯基1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3-異丙氧基苯甲酸 468.1
P-0276
Figure 02_image772
 3-環丁氧基-4-(5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1-苯基1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酸 480.1
P-0277
Figure 02_image774
 3-(2,2-二氟乙氧基)-4-(5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1-苯基1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酸 490.1
P-0278
Figure 02_image776
 4-(5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1-苯基1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲酸 508.1
P-0279
Figure 02_image778
 4-(5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1-(4-氟苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3-(三氟甲氧基)苯甲酸 512.0
P-0280
Figure 02_image780
 2-(4-(1-(二環丙基甲基)-5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)乙酸 432.2
P-0281
Figure 02_image782
 4-(1-(2-(氮雜環丁-1-基)嘧啶-5-基)-5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3-(三氟甲氧基)苯甲酸 551.1
P-0282
Figure 02_image784
 4-(5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1-(4-(甲基磺醯基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3-(三氟甲氧基)苯甲酸 572.0
P-0283
Figure 02_image786
 3-氯-4-(1-(二環丙基甲基)-5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-5-異丙氧基苯甲酸 520.2
P-0284
Figure 02_image788
 3-(1-(二環丙基甲基)-5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酸 512.1
P-0285
Figure 02_image790
 (S)-4-(5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3-(三氟甲氧基)苯甲酸 488.1
P-0286
Figure 02_image792
 (R)-4-(5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3-(三氟甲氧基)苯甲酸 488.1
P-0287
Figure 02_image794
 4-(5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3-(三氟甲氧基)苯甲酸 526.1
P-0288
Figure 02_image796
 4-(1-(1-(二氟甲基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3-(三氟甲氧基)苯甲酸 548.1
P-0289
Figure 02_image798
 4-(1-(1-(二氟甲基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3-(三氟甲氧基)苯甲酸 548.1
P-0290
Figure 02_image800
 4-(5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3-(三氟甲氧基)苯甲酸 501.1
P-0291
Figure 02_image802
 4-(1-(1-乙醯基哌啶-4-基)-5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3-(三氟甲氧基)苯甲酸 543.1
P-0292
Figure 02_image804
 4-(5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1-(1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3-(三氟甲氧基)苯甲酸 579.1
P-0293
Figure 02_image806
 4-(5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1-(3-氟吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3-(三氟甲氧基)苯甲酸       513.1
P-0294
Figure 02_image808
 4-(5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1-(1-(2-羥基-2-甲基丙基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3-(三氟甲氧基)苯甲酸 556.1
P-0295
Figure 02_image810
 5-(1-(2,4-二氟苯基)-5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-4-乙氧基吡啶甲酸 491.1
P-0296
Figure 02_image812
 4-(1-(2,4-二氟苯基)-5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3,5-二乙氧基-2,6-二氟苯甲酸 570.1
P-0297
Figure 02_image814
 4-(1-(2,4-二氟苯基)-5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3,5-二乙氧基-2-氟苯甲酸 552.1
P-0298
Figure 02_image816
 4-(6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-3-苯基1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-3,5-雙(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲酸 606.1
P-0299
Figure 02_image818
 4-(5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1-(1-(2-羥基-2-甲基丙基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3-異丙氧基苯甲酸 530.2
P-0300
Figure 02_image820
 4-(1-(2-(氮雜環丁-1-基)嘧啶-5-基)-5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3-異丙氧基苯甲酸 525.1
P-0301
Figure 02_image822
 (S)-4-(5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3-異丙氧基苯甲酸 462.1
P-0302
Figure 02_image824
 4-(3-(2-異丙氧基-4-(甲基磺醯基)苯基)-1-苯基1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-3,5-二甲基異噁唑 502.1
P-0303
Figure 02_image826
 4-胺基-5-(1-(2,4-二氟苯基)-5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-1-丙基-1H-吡唑-3-甲酸 493.1
P-0304
Figure 02_image828
 5-(1-(2,4-二氟苯基)-5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-4-(乙基胺基)-1-丙基-1H-吡唑-3-甲酸 521.2
P-0305
Figure 02_image830
 (E)-4-(1-(4-環丙基丁-3-烯-1-基)-5-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3-(三氟甲氧基)苯甲酸 512.1
P-0306
Figure 02_image832
 4-(1-(3-氯吡啶-4-基)-5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3-(2,2-二氟乙氧基)苯甲酸 525.1
P-0307
Figure 02_image834
 4-(1-(2-氯苯基)-5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3-(三氟甲氧基)苯甲酸 528.1
P-0308
Figure 02_image836
 4-(1-(2-環丙基苯基)-5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3-(三氟甲氧基)苯甲酸 534.1
P-0309
Figure 02_image838
 4-(1-(2-氰基苯基)-5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3-(三氟甲氧基)苯甲酸 519.4
P-0310
Figure 02_image840
 4-(1-(4-氰基-2-甲基苯基)-5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3-(三氟甲氧基)苯甲酸 533.2
P-0311
Figure 02_image842
 4-(5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1-(2-氟-4-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3-(三氟甲氧基)苯甲酸 542.2
P-0312
Figure 02_image844
 4-(5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1-(2-(丙-1-烯-2-基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3-(三氟甲氧基)苯甲酸 534.1
P-0313
Figure 02_image846
 4-(1-(4-氰基苯基)-5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3-(三氟甲氧基)苯甲酸 519.1
P-0314
Figure 02_image848
 4-(5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1-(4-(2-羥基丙-2-基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3-(三氟甲氧基)苯甲酸 552.4
P-0315
Figure 02_image850
 4-(5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1-(噻吩-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3-(三氟甲氧基)苯甲酸 500.2
P-0316
Figure 02_image852
 4-(5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1-(2-甲氧基吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3-(三氟甲氧基)苯甲酸 525.4
P-0317
Figure 02_image854
 4-(5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1-(2-甲基吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3-(三氟甲氧基)苯甲酸 509.2      
P-0318
Figure 02_image856
 4-(5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3-(三氟甲氧基)苯甲酸 498.4
P-0319
Figure 02_image858
 4-(5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1-(嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3-(三氟甲氧基)苯甲酸 496.3
P-0320
Figure 02_image860
 4-(1-(2-胺基嘧啶-5-基)-5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3-(三氟甲氧基)苯甲酸 511.3
P-0321
Figure 02_image862
 4-(1-(2-(二甲基胺基)嘧啶-5-基)-5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3-(三氟甲氧基)苯甲酸 539.5
P-0322
Figure 02_image864
 4-(1-(4-羧基苯基)-5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3-(三氟甲氧基)苯甲酸 538.3   
P-0323
Figure 02_image866
 4-(1-(4-胺甲醯基苯基)-5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3-(三氟甲氧基)苯甲酸   
P-0324
Figure 02_image868
 5-(1-(3-氯吡啶-4-基)-5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-4-甲氧基吡啶甲酸 476.0
P-0325
Figure 02_image870
 (S)-3-(2,2-二氟乙氧基)-4-(5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酸 484.0
P-0326
Figure 02_image872
 3-(2,2-二氟乙氧基)-4-(5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酸 522.1
P-0327
Figure 02_image874
 3-(2,2-二氟乙氧基)-4-(5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1-苯基1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-5-氟苯甲酸 508.1
P-0328
Figure 02_image876
 4-(1-(2-(氮雜環丁-1-基)嘧啶-5-基)-5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3-(2,2-二氟乙氧基)苯甲酸 547.2
P-0329
Figure 02_image878
 5-(1-(2,4-二氟苯基)-5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-4,6-二乙氧基吡啶甲酸 535.2
P-0330
Figure 02_image880
 4-(1-(2,4-二氟苯基)-5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-5-乙氧基-2-氟苯甲酸 508.1
P-0331
Figure 02_image882
 4-(1-(2-(氮雜環丁-1-基)嘧啶-5-基)-5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3-氯-5-(2,2-二氟乙氧基)苯甲酸 581.1
P-0332
Figure 02_image884
 3-氯-5-(2,2-二氟乙氧基)-4-(5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1-苯基1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酸 524.0   
P-0333
Figure 02_image886
 (S)-3-氯-5-(2,2-二氟乙氧基)-4-(5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酸 518.1
P-0334
Figure 02_image888
 4-(1-(3-氰基吡啶-2-基)-5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3-環丁氧基苯甲酸 506.2
P-0335
Figure 02_image890
 4-(1-(1-(氰基甲基)環丁基)-5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3-(三氟甲氧基)苯甲酸 511.0
P-0336
Figure 02_image892
 4-(1-(3-氰基吡啶-2-基)-5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3-異丙氧基苯甲酸 494.0
P-0337
Figure 02_image894
 4-(1-(3-氰基吡啶-2-基)-5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3-環丙氧基苯甲酸 492.0
P-0338
Figure 02_image896
 4-(1-(二環丙基甲基)-5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3-(2,2-二氟乙氧基)苯甲酸 508.2
P-0339
Figure 02_image898
 5-(1-(二環丙基甲基)-5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-4-甲氧基吡啶甲酸 459.2
P-0340
Figure 02_image900
 3-氯-4-(1-(二環丙基甲基)-5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-5-(2,2-二氟乙氧基)苯甲酸 542.1
P-0341
Figure 02_image902
 3-環丁氧基-4-(5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酸 488.2
P-0342
Figure 02_image904
 4-(1-(二環丙基甲基)-5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-2-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3-異丙氧基苯甲酸 500.2
P-0343
Figure 02_image906
 4-(1-(二環丙基甲基)-5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-2-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3-(三氟甲氧基)苯甲酸 526.1
P-0344
Figure 02_image908
 4-(1-(二環丙基甲基)-5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)-3-(三氟甲氧基)苯甲酸 511.1
P-0345
Figure 02_image910
 4-(1-(3-氰基吡啶-2-基)-5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-2-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3-(三氟甲氧基)苯甲酸 534.0
P-0346
Figure 02_image912
 (S)-3-氯-4-(5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-5-(三氟甲氧基)苯甲酸 522.1
P-0347
Figure 02_image914
 4-(1-(2-(氮雜環丁-1-基)嘧啶-5-基)-5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3-環丁氧基苯甲酸 537.1
P-0348
Figure 02_image916
 4-(1-(2-(氮雜環丁-1-基)嘧啶-5-基)-5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3-(2,2-二氟乙氧基)-5-氟苯甲酸 565.1
P-0349
Figure 02_image918
 3-(2,2-二氟乙氧基)-4-(1-(1-(二氟甲基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酸 544.0
P-0350
Figure 02_image920
 (S)-3-環丁氧基-4-(5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酸 474.2
P-0351
Figure 02_image922
 3-環丁氧基-4-(1-(1-(二氟甲基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酸 534.1
P-0352
Figure 02_image924
 3-氯-5-(2,2-二氟乙氧基)-4-(1-(1-(二氟甲基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酸       578.0
P-0353
Figure 02_image926
 3-環丁氧基-4-(1-(1-(二氟甲基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酸 534.1
P-0354
Figure 02_image928
 4-(1-(1-(二氟甲基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3-異丙氧基苯甲酸 520.0
P-0355
Figure 02_image930
 3-氯-4-(5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-5-(三氟甲氧基)苯甲酸 536.1
P-0356
Figure 02_image932
 3-氯-5-環丁氧基-4-(1-(二環丙基甲基)-5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酸 532.2
P-0357
Figure 02_image934
 4-(5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3-異丙氧基苯甲酸 476.2
P-0358
Figure 02_image936
 3-氯-5-環丁氧基-4-(5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酸 522.1
P-0359
Figure 02_image938
 3-氯-5-(2,2-二氟乙氧基)-4-(5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酸 532.0
P-0360
Figure 02_image940
 (S)-4-(5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-5-乙氧基-2-氟苯甲酸 466.1
P-0361
Figure 02_image942
 (S)-3-氯-5-環丁氧基-4-(5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酸 508.1
P-0362
Figure 02_image944
 5-(5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-4-甲氧基吡啶甲酸 449.2
P-0363
Figure 02_image946
 3-氯-5-環丙氧基-4-(1-(二環丙基甲基)-5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酸 518.1
P-0364
Figure 02_image948
 4-(1-((1-氰基環丁基)甲基)-5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3-(三氟甲氧基)苯甲酸 511.2
P-0365
Figure 02_image950
 4-(5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1-(1-(2-羥基-2-甲基丙基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3-(三氟甲氧基)苯甲酸 570.2
P-0366
Figure 02_image952
 4-(1-(1-(2-(二甲基胺基)-2-側氧基乙基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3-(三氟甲氧基)苯甲酸 583.2
P-0367
Figure 02_image954
 3-(2,2-二氟乙氧基)-4-(5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-5-甲基苯甲酸 512.1
P-0368
Figure 02_image956
 5-(5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-6-甲氧基吡啶甲酸 449.2
P-0369
Figure 02_image958
 4-(1-(二環丙基甲基)-5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3-氟-5-異丙氧基苯甲酸 504.2
P-0370
Figure 02_image960
 3-氯-4-(1-(二環丙基甲基)-5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-5-乙氧基苯甲酸 506.2
P-0371
Figure 02_image962
 3-氯-4-(5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-5-乙氧基苯甲酸 496.2
P-0372
Figure 02_image964
 3-氯-4-(5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-5-異丙氧基苯甲酸       510.2
P-0373
Figure 02_image966
 5-(5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-4,6-二乙氧基吡啶甲酸 507.2
P-0374
Figure 02_image968
 4-(5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3,5-二乙氧基-2-氟苯甲酸 524.2
P-0375
Figure 02_image970
 4-(5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-5-乙氧基-2-氟苯甲酸 480.2
P-0376
Figure 02_image972
 5-(5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-6-乙氧基吡啶甲酸 463.2      
P-0377
Figure 02_image974
 4-(5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1-(2-氟苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-5-乙氧基-2-氟苯甲酸 490.1
P-0378
Figure 02_image976
 4-(1-環丁基-5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3-(三氟甲氧基)苯甲酸 472.1
P-0379
Figure 02_image978
 3-環丙氧基-4-(5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酸 474.5
P-0380
Figure 02_image980
 3-氯-4-(1-(二環丁基甲基)-5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-5-(三氟甲氧基)苯甲酸 574.1
P-0381
Figure 02_image982
 3-氯-5-環丙氧基-4-(5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酸 508.1
P-0382
Figure 02_image984
 4-(1-環戊基-5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3-(三氟甲氧基)苯甲酸 486.1      
P-0383
Figure 02_image986
 4-(5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1-(3-甲基四氫呋喃-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3-(三氟甲氧基)苯甲酸 502.0
P-0384
Figure 02_image988
 4-(1-(2-環丙基嘧啶-5-基)-5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3-(三氟甲氧基)苯甲酸 536.1         
P-0385
Figure 02_image990
 4-(5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1-(4-甲基四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3-(三氟甲氧基)苯甲酸 516.0
P-0386
Figure 02_image992
 3-氯-4-(1-(2-環丙基嘧啶-5-基)-5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-5-(三氟甲氧基)苯甲酸 570.1
P-0387
Figure 02_image994
 4-(1-(2-環丙基嘧啶-5-基)-5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3-(2,2-二氟乙氧基)苯甲酸 532.2
P-0388
Figure 02_image996
 4-(1-(6-環丙基吡啶-3-基)-5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3-(三氟甲氧基)苯甲酸 535.2
P-0389
Figure 02_image998
 4-(1-(3-氰基環戊基)-5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3-(三氟甲氧基)苯甲酸 511.1
P-0390
Figure 02_image1000
 3-氯-4-(1-(2-環丙基嘧啶-5-基)-5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-5-(2,2-二氟乙氧基)苯甲酸 566.1   
P-0391
Figure 02_image1002
 3-氯-5-環丁氧基-4-(1-(2-環丙基嘧啶-5-基)-5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酸 556.1
P-0392
Figure 02_image1004
 4-(5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3-(三氟甲氧基)苯甲酸 526.1
P-0393
Figure 02_image1006
 3-氯-4-(1-(2-環丙基嘧啶-5-基)-5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-5-異丙氧基苯甲酸 544.1      
P-0394
Figure 02_image1008
 3-環丙氧基-4-(1-(二環丙基甲基)-5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-5-氟苯甲酸 502.2
P-0395
Figure 02_image1010
 3-氯-4-(1-(3-氰基吡啶-2-基)-5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-5-(三氟甲氧基)苯甲酸 554.1
P-0396
Figure 02_image1012
 3-氯-4-(1-(3-氰基吡啶-2-基)-5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-5-環丁氧基苯甲酸 540.0
P-0397
Figure 02_image1014
 3-環丙氧基-4-(5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-5-氟苯甲酸 492.2
P-0398
Figure 02_image1016
 3-氯-5-(5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-6-乙氧基吡啶甲酸 497.1
P-0399
Figure 02_image1018
 4-(5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1-(1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3-(三氟甲氧基)苯甲酸 525.1
P-0400
Figure 02_image1020
 4-(5-(3-乙基-5-甲基異噁唑-4-基)-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3-(三氟甲氧基)苯甲酸 516.1
P-0401
Figure 02_image1022
 4-(5-(5-乙基-3-甲基異噁唑-4-基)-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3-(三氟甲氧基)苯甲酸 516.1
P-0402
Figure 02_image1024
 4-(5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3-異丙氧基-5-甲基苯甲酸 490.1
P-0403
Figure 02_image1026
 4-(5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1-(4-甲基四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3-異丙氧基苯甲酸 490.2
P-0404
Figure 02_image1028
 3-氯-4-(5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1-(4-甲基四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-5-異丙氧基苯甲酸 524.2
P-0405
Figure 02_image1030
 5-(5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1-(4-甲基四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-6-乙氧基吡啶甲酸 477.1
P-0406
Figure 02_image1032
 (S)-3-氯-5-(5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-6-乙氧基吡啶甲酸 483.1
P-0407
Figure 02_image1034
 4-(5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1-(3-甲基四氫呋喃-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3-異丙氧基苯甲酸 476.1
P-0408
Figure 02_image1036
 3-氯-4-(5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1-(3-甲基四氫呋喃-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-5-異丙氧基苯甲酸 510.1
P-0409
Figure 02_image1038
 3-氯-4-(1-(3-氰基吡啶-2-基)-5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-5-環丙氧基苯甲酸 526.1
P-0410
Figure 02_image1040
 3-環丁氧基-4-(5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-5-氟苯甲酸 506.2
P-0411
Figure 02_image1042
 5-(5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-6-乙氧基-4-甲基吡啶甲酸 477.2
P-0412
Figure 02_image1044
 5-(1-(2,4-二氟苯基)-5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-6-乙氧基-4-甲基吡啶甲酸 505.2
P-0413
Figure 02_image1046
 3-環丙氧基-4-(5-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酸 Insert
P-0414
Figure 02_image1048
 5-(5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1-(2-氟苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-4,6-二乙氧基吡啶甲酸    517.2
P-0415
Figure 02_image1050
 (S)-5-(5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1-(1-(吡啶-2-基)乙基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-4,6-二乙氧基吡啶甲酸 528.2
P-0416
Figure 02_image1052
 5-(1-(二環丙基甲基)-5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-6-乙氧基-3-甲基吡啶甲酸 487.2
P-0417
Figure 02_image1054
 5-(1-(二環丙基甲基)-5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-6-乙氧基-4-甲基吡啶甲酸 487.2
P-0418
Figure 02_image1056
 4-(1-(二環丙基甲基)-5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3-甲基吡啶甲酸 443.2
P-0419
Figure 02_image1058
 4-(5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3-甲基吡啶甲酸 433.2
P-0420
Figure 02_image1060
 5-(1-(二環丙基甲基)-5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-4,6-二乙氧基吡啶甲酸 517.2
P-0421
Figure 02_image1062
 5-(1-(3-氰基吡啶-2-基)-5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-4,6-二乙氧基吡啶甲酸 525.1
P-0422
Figure 02_image1064
 5-(1-(3-胺甲醯基吡啶-2-基)-5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-4,6-二乙氧基吡啶甲酸 543.2
P-0423
Figure 02_image1066
 5-(1-(4-氰基-2-氟苯基)-5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-4,6-二乙氧基吡啶甲酸 542.2
P-0424
Figure 02_image1068
 5-(1-(2-環丙基嘧啶-5-基)-5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-4,6-二乙氧基吡啶甲酸 541.2
P-0425
Figure 02_image1070
 5-(1-(4,4-二氟環己基)-5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-4,6-二乙氧基吡啶甲酸    541.2
P-0426
Figure 02_image1072
 5-(1-(6-環丙基吡啶-3-基)-5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-4,6-二乙氧基吡啶甲酸 540.2
P-0427
Figure 02_image1074
 5-(1-(二環丙基甲基)-5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-4-乙氧基吡啶甲酸 473.2
P-0428
Figure 02_image1076
 5-(5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-4-乙氧基吡啶甲酸 463.2
P-0429
Figure 02_image1078
 5-(1-(1-(二氟甲基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-4,6-二乙氧基吡啶甲酸 553.2
P-0430
Figure 02_image1080
 5-(5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-4,6-二乙氧基吡啶甲酸 531.2
P-0431
Figure 02_image1082
 5-(3-(2,4-二氟苯基)-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-4,6-二乙氧基吡啶甲酸 535.2
P-0432
Figure 02_image1084
 5-(1-(2,4-二氟苯基)-5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-4,6-二乙氧基吡啶甲酸甲酯 549.2
P-0433
Figure 02_image1086
 5-(1-(1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基)-5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-4,6-二乙氧基吡啶甲酸 606.3
P-0434
Figure 02_image1088
 4-(1-(2,4-二氟苯基)-5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)環己烷-1-甲酸 452.2
P-0435
Figure 02_image1090
 5-(5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1-(1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-4,6-二乙氧基吡啶甲酸 584.2
P-0436
Figure 02_image1092
 5-(5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1-(吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-4,6-二乙氧基吡啶甲酸 500.0
P-0437
Figure 02_image1094
 2-(4-(1-(2,4-二氟苯基)-5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3-氟苯基)乙酸 478.1
P-0438
Figure 02_image1096
 2-(4-(1-(2,4-二氟苯基)-5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)乙酸 460.1
P-0439
Figure 02_image1098
 3-氯-4-(5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1-(噠嗪-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-5-(三氟甲氧基)苯甲酸 530.1
P-0440
Figure 02_image1100
 3-氯-4-(1-(6-環丙基吡啶-3-基)-5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-5-(三氟甲氧基)苯甲酸甲酯 583.1
P-0441
Figure 02_image1102
 3-氯-4-(1-(6-環丙基吡啶-3-基)-5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-5-(三氟甲氧基)苯甲酸 569.1
P-0442
Figure 02_image1104
 4-(1-(1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基)-5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-5-乙氧基-2-氟苯甲酸 579.3
P-0443
Figure 02_image1106
 2-(3-(1-(2,4-二氟苯基)-5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-4-甲氧基苯基)乙酸 490.1
P-0444
Figure 02_image1108
 4-(1-(6-環丙基吡啶-3-基)-5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-氟-5-(三氟甲氧基)苯甲酸 553.2
P-0445
Figure 02_image1110
 4-(5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1-(1-特戊醯基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-5-乙氧基-2-氟苯甲酸 563.3
P-0446
Figure 02_image1112
 4-(1-(1-(2-氰基乙基)哌啶-4-基)-5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-5-乙氧基-2-氟苯甲酸 532.2
P-0447
Figure 02_image1114
 4-(5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1-(1-(2-羥基乙醯基)哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-5-乙氧基-2-氟苯甲酸 537.2
P-0448
Figure 02_image1116
 3-氯-4-(1-(6-環丙基吡啶-3-基)-5-(5-乙基-3-甲基異噁唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-5-(三氟甲氧基)苯甲酸 583.2
P-0449
Figure 02_image1118
 (S)-3-(5-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-1-(1-(吡啶-2-基)乙基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酸 439.1   
生物實例 生物測試方法 使用以下分析法測試本發明之化合物： EP300 Alphascreen 結合分析法
使用Alphascreen™結合分析法評估式（I）化合物與EP300之結合。使用重組EP300蛋白質（一種乙醯化組蛋白3肽）及AlphaScreen™技術以定量方式量測EP300溴結構域與其乙醯化目標蛋白質之間的相互相用之抑制。在不存在結合於AlphaScreen™之EP300蛋白質之抑制之情況下，鎳螯合劑受體珠粒可與由經AlphaScreen™抗生蛋白鏈菌素塗佈之珠粒固定之乙醯化組蛋白3肽相互作用。此相互相用使供體及受體珠粒接近。緊密接近使得由供體珠粒之雷射激發產生之單態氧到達受體珠粒且產生發光信號。EP300抑制劑經由抑制EP300-乙醯化肽相互相用來引起接近性信號之降低。
如蛋白質表現及純化部分中所描述來製備及純化含有溴結構域之重組人類EP300（EP300-BD（1040-1161））。肽為人類組蛋白H345-64 K56Ac -生物素（Anaspec CA, USA）。
用於EP300分析法之方案：在由50 mM HEPES pH 7.5、50 mM NaCl、0.01% BSA、0.01% Triton X-100、2 mM DTT構成之緩衝液中製備所有組分。在緩衝液中以1:50稀釋測試化合物及DMSO媒劑且將4 µL體積轉移至Alphaplate中。在Alphaplate（PerkinElmer GA, USA）中，向含有4 µL各種濃度之式（I）之測試化合物或DMSO媒劑之孔中添加5.5 µL EP300蛋白質及5.5 µL肽且在室溫下培育1小時。接著以7.5 µg/ml之最終濃度添加5 µL供體及受體珠粒混合物。在珠粒添加之後60分鐘，用Envision光譜儀讀取Alpha信號（λEx 680 nm，λEm 520-620 nm）。溴結構域蛋白質及肽之最終濃度如下文所示。
分析法名稱 EP300蛋白質（nM） 肽（nM）
EP300-BD 50 150
針對每個板上16個高及16個低對照孔之平均值標準化所有資料。接著應用下式之四參數曲線擬合： Y=A+((B-A)/(1+((C/x)^D))) 其中，『A』為最小值，『B』為最大值，『C』為IC50且『D』為希爾斜率（Hill slope）。蛋白質表現及純化
用N端六-His標籤在大腸桿菌（E. coli）細胞（在經修飾之pET載體中）中表現重組人類EP300溴結構域（EP300-BD（1040-1161））且使用IMAC（Ni-親和力）及尺寸排阻層析步驟之組合進行純化。
使用大腸桿菌菌株BL21-CodonPlus（DE3）（Agilent Technologies CA, USA）表現重組EP300蛋白質。細胞在Terrific Broth（TB）培養基中，在37℃下生長至OD600為0.7，接著使溫度降低至18℃，用1.0 mM異丙基-β-D-硫代半乳糖苷（「IPTG」）誘導蛋白質20小時且藉由在8500×g下離心20分鐘來收集。使細胞與0.2 mg/ml之溶菌酶、0.2 mM苯基甲磺醯氟（「PMSF」）、25 µg/ml之DNase I一起再懸浮於0.1 M K2 PO4 pH 8.0、250 mM NaCl、10%甘油、0.75% NP-40、25 mM咪唑中，在冰上培育30分鐘且用細胞瓦解劑（MicroFluidics MA, USA）溶解。藉由在20,000×g下離心1小時使溶解物澄清。用Ni-NTA樹脂（Life Technologies, USA）捕獲蛋白質。用50 mM HEPES pH 7.5、500 mM NaCl及5%甘油洗滌污染蛋白質。在3次洗滌步驟之後，使用含10、25、50、100、150及250 mM咪唑之50 mM HEPES pH 7.5、500 mM NaCl及5%甘油逐步溶離蛋白質。在10 mM HEPES pH 7.5，500中使用尺寸排阻管柱（26/600 Superdex 200，GE Biosciences NJ, USA）進一步純化蛋白質。 BRD4 Alphascreen 結合分析法
使用Alphascreen結合分析法評估式（I）之化合物與BRD4之結合。使用重組BRD4蛋白質、乙醯化組蛋白4肽及AlphaScreen™技術以定量方式量測BRD4與其乙醯化目標蛋白質之間的相互相用之抑制。在不存在結合於AlphaScreen™之BRD4蛋白質之抑制之情況下，鎳螯合劑受體珠粒可與由經AlphaScreen™抗生蛋白鏈菌素塗佈之珠粒固定之乙醯化組蛋白4肽相互作用。此相互相用使供體及受體珠粒接近。緊密接近使得由供體珠粒之雷射激發產生之單態氧到達受體珠粒且產生發光信號。BRD4抑制劑經由抑制BRD4-乙醯化肽相互相用來引起接近性信號之降低。
如蛋白質表現及純化部分中所描述來製備及純化含有雙重溴結構域之重組人類BRD4（BRD4-BD12(1-477））。肽為人類組蛋白H41-21 K5Ac K8Ac K12Ac K16Ac -生物素（Anaspec CA, USA）。
用於BRD4分析法之方案：在由50 mM HEPES pH 7.5、50 mM NaCl、0.01% BSA、0.01% Triton X-100、2 mM DTT構成之緩衝液中製備所有組分。在緩衝液中以1:50稀釋測試化合物及DMSO媒劑且將4 µL體積轉移至Alphaplate中。在Alphaplate（PerkinElmer GA, USA）中，向含有4 µL各種濃度之式（I）之測試化合物或DMSO媒劑之孔中添加5.5 µL溴結構域蛋白質及5.5 µL肽且在室溫下培育1小時。接著以7.5 µg/ml之最終濃度添加5 µL供體及受體珠粒混合物。在珠粒添加之後30分鐘，用Envision光譜儀讀取Alpha信號（λEx 680 nm，λEm 520-620 nm）。溴結構域蛋白質及肽之最終濃度如下文所示。
分析法名稱 BRD蛋白質（nM） 肽（nM）
BRD4-BD12 3.6 36
針對每個板上16個高及16個低對照孔之平均值標準化所有資料。接著應用下式之四參數曲線擬合： Y=A+((B-A)/(1+((C/x)^D))) 其中，『A』為最小值，『B』為最大值，『C』為IC50且『D』為希爾斜率。蛋白質表現及純化
用N端六-His標籤在大腸桿菌細胞（在經修飾之pET載體中）中表現含有雙重溴結構域之重組人類BRD4（BRD4-BD12(1-477））且使用IMAC（Ni-親和力）及尺寸排阻層析步驟之組合進行純化。
使用大腸桿菌菌株BL21-CodonPlus（DE3）（Agilent Technologies CA, USA）表現重組BRD4。細胞在Terrific Broth（TB）培養基中，在37℃下生長至OD600為2.0，接著使溫度降低至18℃，用0.1 mM異丙基-β-D-硫代半乳糖苷（「IPTG」）誘導蛋白質12-18小時且藉由在8000×g下離心20分鐘來收集。使細胞再懸浮於40 mM Tris-HCl pH 8.0、0.5 M NaCl、25 mM咪唑、5%甘油，1/200體積蛋白酶抑制劑混合物集合III（Calbiochem）、5 mM β-巰基乙醇（「BME」）、0.5 mg/mL之溶菌酶及0.5 mg/mL之DNaseI中，在冰上培育30分鐘且用細胞瓦解劑（MicroFluidics MA, USA）溶解。藉由在20,000×g下離心2小時使溶解物澄清。用Ni-NTA樹脂（Life Technologies, USA）捕獲蛋白質。用40 mM Tris-HCl pH 8.0、0.5 M NaCl、25 mM咪唑、5%甘油及5 mM BME洗滌污染蛋白質。在3次洗滌步驟之後，將蛋白質逐步溶離至含有50、100、150、500 mM咪唑之洗滌緩衝液中。在10 mM HEPES pH 8.0、150 mM NaCl及5 mM DTT中使用Gel Filtration管柱16/60 Superdex 200（GE Biosciences NJ, USA）進一步純化蛋白質。添加甘油達到最終濃度為12%，且將蛋白質等分且在液氮中急驟冷凍。 CBP Alphascreen 結合分析法
使用Alphascreen™結合分析法評估式（I）之化合物與CBP之結合。使用重組CBP（一種乙醯化組蛋白3肽）及AlphaScreen™技術以定量方式量測CBP溴結構域與其乙醯化目標蛋白質之間的相互相用之抑制。在不存在結合於AlphaScreen™之CBP蛋白質之抑制之情況下，鎳螯合劑受體珠粒可與由經AlphaScreen™抗生蛋白鏈菌素塗佈之珠粒固定之乙醯化組蛋白3肽相互作用。此相互相用使供體及受體珠粒接近。緊密接近使得由供體珠粒之雷射激發產生之單態氧到達受體珠粒且產生發光信號。CBP抑制劑經由抑制CBP-乙醯化肽相互相用來引起接近性信號之降低。
如蛋白質表現及純化部分中所描述來製備及純化含有溴結構域之重組人類CBP（CBP-BD（1043-1159））。肽為人類組蛋白H345-64K56Ac-生物素（Anaspec CA, USA）。
用於CBP分析法之方案：在由50 mM HEPES pH 7.5、50 mM NaCl、0.01% BSA、0.01% Triton X-100、2 mM DTT構成之緩衝液中製備所有組分。在緩衝液中以1:50稀釋測試化合物及DMSO媒劑且將4 µL體積轉移至Alphaplate中。在Alphaplate（PerkinElmer GA, USA）中，向含有4 µL各種濃度之式（I）之測試化合物或DMSO媒劑之孔中添加5.5 µL CBP蛋白質及5.5 µL肽且在室溫下培育1小時。接著以7.5 µg/ml之最終濃度添加5 µL供體及受體珠粒混合物。在珠粒添加之後60分鐘，用Envision光譜儀讀取Alpha信號（λEx 680 nm，λEm 520-620 nm）。溴結構域蛋白質及肽之最終濃度如下文所示。
分析法名稱 CBP蛋白質（nM） 肽（nM）
BD 50 150
針對每個板上16個高及16個低對照孔之平均值標準化所有資料。接著應用下式之四參數曲線擬合： Y=A+((B-A)/(1+((C/x)^D))) 其中，『A』為最小值，『B』為最大值，『C』為IC50且『D』為希爾斜率。蛋白質表現及純化
用N端六-His標籤在大腸桿菌細胞（在經修飾之pET載體中）中表現重組人類CBP溴結構域（CBP-BD（1043-1159））且使用IMAC（Ni-親和力）及尺寸排阻層析步驟之組合進行純化。
使用大腸桿菌菌株BL21-CodonPlus（DE3）（Agilent Technologies CA, USA）表現重組CBP蛋白質。細胞在Terrific Broth（TB）培養基中，在37℃下生長至OD600為0.92，接著使溫度降低至20℃，用1.0 mM異丙基-β-D-硫代半乳糖苷（「IPTG」）誘導蛋白質20小時且藉由在8500×g下離心20分鐘來收集。使細胞與0.2 mg/ml之溶菌酶、0.2 mM苯基甲磺醯氟（「PMSF」）、0.5β-巰基乙醇（「BME」）、25 µg/ml之DNase I一起再懸浮於0.1 M K2PO4 pH 8.0、250 mM NaCl、10%甘油、0.75% NP-40、25 mM咪唑中，在冰上培育30分鐘且用細胞瓦解劑（MicroFluidics MA, USA）溶解。藉由在20,000×g下離心1小時使溶解物澄清。用Ni-NTA樹脂（Life Technologies, USA）捕獲蛋白質。用40 mM HEPES pH 7.5、500 mM NaCl、5%甘油、5 mM咪唑及5 mM BME洗滌污染蛋白質。在3次洗滌步驟之後，用含400 mM咪唑之40 mM HEPES pH 7.5、400 mM NaCl及5 mM BME溶離蛋白質。在40 mM HEPES pH 7.5、250 mM NaCl、5 mM BME中使用尺寸排阻管柱（26/600 Superdex 200，GE Biosciences NJ, USA）進一步純化蛋白質。將蛋白質等分且在液氮中急驟冷凍。
下表2提供指示如本文中在表1中所描述之例示性化合物之生物化學及/或細胞抑制活性之資料。在以下表2中，活性提供如下：+++=0.0001 µM＜IC50 ＜1 µM；++=1 µM＜IC50 ＜8 µM，+=8 µM＜IC50 ＜1000 µM。表 2
P# EP300 IC50 （ µM ） BRD4 IC50 （ µM ） CREBBP （ CBP ） IC50 （ µM ）
P-0001 +++ + +++
P-0002 +++ +++ +++
P-0003 + + +
P-0004 +++ + +++
P-0005 + + +
P-0006 ++ + ++
P-0007 +++ + +++
P-0008 +++ + +++
P-0009 +++ + +++
P-0010 +++ + +++
P-0011 +++ + ++
P-0012 +++ + +++
P-0013 +++ + +++
P-0014 +++ + +++
P-0015 +++ ++ +++
P-0016 +++ ++ +++
P-0017 +++ ++ +++
P-0018 +++ ++ +++
P-0019 ++ ++ ++
P-0020 ++ ++ ++
P-0021 ++ ++ ++
P-0022 + + +
P-0023 ++ ++ ++
P-0024 ++ + ++
P-0025 +++ ++ +++
P-0026 +++ ++ +++
P-0027 +++ ++ +++
P-0028 +++ ++ +++
P-0029 +++ ++ +++
P-0030 ++ + ++
P-0031 +++ ++ +++
P-0032 +++ ++ +++
P-0033 +++ ++ +++
P-0034 +++ ++ +++
P-0035 +++ ++ +++
P-0036 +++ ++ +++
P-0037 ++ ++ ++
P-0038 +++ ++ +++
P-0040 +++ ++ +++
P-0041 +++ +++ +++
P-0042 +++ +++ +++
P-0043 +++ ++ +++
P-0044 +++ +++ +++
P-0045 +++ +++ +++
P-0046 +++ + +++
P-0047 +++ ++ +++
P-0048 +++ ++ +++
P-0049 +++ + +++
P-0050 +++ + +++
P-0051 +++ + +++
P-0052 +++ ++ +++
P-0053 +++ ++ +++
P-0054 +++ +++ +++
P-0055 +++ +++ +++
P-0056 +++ ++ +++
P-0057 +++ ++ +++
P-0058 +++ + +++
P-0059 +++ + +++
P-0060 +++ ++ +++
P-0061 +++ + +++
P-0062 +++ + +++
P-0063 +++ + +++
P-0064 +++ ++ +++
P-0065 +++ ++ +++
P-0066 +++ + +++
P-0067 +++ ++ +++
P-0068 +++ + +++
P-0069 +++ + +++
P-0070 +++ + +++
P-0071 +++ ++ +++
P-0072 +++ ++ +++
P-0073 +++ + +++
P-0074 +++ + +++
P-0075 +++ + +++
P-0076 ++ + ++
P-0077 +++ ++ +++
P-0078 +++ ++ ++
P-0079 +++ ++ +++
P-0080 ++ ++ ++
P-0081 +++ ++ ++
P-0082 ++ ++ +
P-0083 +++ ++ ++
P-0084 +++ +++ +++
P-0085 +++ + ++
P-0086 +++ ++ +++
P-0087 +++ ++ +++
P-0088 +++ ++ +++
P-0089 +++ ++ +++
P-0090 +++ +++ +++
P-0091 +++ ++ +++
P-0092 +++ ++ ++
P-0093 +++ ++ +++
P-0094 +++ + +++
P-0095 +++ ++ +++
P-0096 +++ ++ ++
P-0097 +++ + +++
P-0098 +++ ++ +++
P-0099 +++ ++ +++
P-0100 +++ ++ +++
P-0101 +++ + +++
P-0102 ++ + ++
P-0103 +++ + +++
P-0104 +++ + +++
P-0105 +++ + +++
P-0106 ++ + ++
P-0107 ++ + ++
P-0108 +++ ++ +++
P-0109 +++ ++ +++
P-0110- +++ ++ +++
P-0111 +++ + +++
P-0112 +++ + +++
P-0113 +++ + +++
P-0114 +++ + +++
P-0115 +++ + +++
P-0116 +++ ++ +++
P-0117 +++ ++ +++
P-0118 +++ + +++
P-0119 +++ ++ +++
P-0120 +++ ++ ++
P-0121 +++ ++ +++
P-0122 ++ + ++
P-0123 +++ + +++
P-0124 +++ + +++
P-0125 +++ + +++
P-0126 +++ + +++
P-0127 +++ + +++
P-0128 +++ ++ +++
P-0129 +++ ++ +++
P-0130 + + +
P-0131 +++ ++ +++
P-0132 +++ + +++
P-0133 +++ ++ +++
P-0134 ++ + ++
P-0135 +++ + +++
P-0136 +++ +++ +++
P-0137 +++ + +++
P-0138 +++ + +++
P-0139 +++ + +++
P-0140 +++ + ++
P-0141 +++ + +++
P-0142 +++ +++ +++
P-0143 ++ + ++
P-0144 +++ + +++
P-0145 ++ + +
P-0146 ++ + ++
P-0147 +++ + +++
P-0148 +++ ++ +++
P-0149 +++ + +++
P-0150 +++ ++ +++
P-0151 +++ ++ +++
P-0152 +++ + +++
P-0153 +++ + +++
P-0154 +++ +++ +++
P-0155 +++ +++ +++
P-0156 +++ + +++
P-0157 +++ +++ +++
P-0158 +++ +++ +++
P-0159 +++ +++ +++
P-0160 +++ +++ +++
P-0161 +++ + +++
P-0162 +++ + +++
P-0163 +++ + +++
P-0164 +++ ++ +++
P-0165 +++ + +++
P-0166 +++ +++ +++
P-0167 +++ +++ +++
P-0168 +++ ++ +++
P-0169 +++ +++ +++
P-0170 +++ + +++
P-0171 +++ +++ +++
P-0172 ++ ++ ++
P-0173 +++ ++ +++
P-0174 +++ + +++
P-0175 +++ ++ +++
P-0176 +++ ++ +++
P-0177 +++ + +++
P-0178 ++ + ++
P-0179 +++ + +++
P-0180 +++ + +++
P-0181 +++ + +++
P-0182 +++ ++ +++
P-0183 +++ + +++
P-0184 +++ ++ +++
P-0185 +++ ++ +++
P-0186 +++ + +++
P-0187 +++ + +++
P-0188 +++ ++ +++
P-0189 +++ + +++
P-0190 +++ ++ +++
P-0191 +++ + +++
P-0192 +++ ++ +++
P-0193 +++ ++ +++
P-0194 +++ ++ +++
P-0195 +++ ++ +++
P-0196 +++ ++ +++
P-0197 +++ + +++
P-0198 +++ + +++
P-0199 +++ + +++
P-0200 +++ + +++
P-0201 +++ ++ +++
P-0202 +++ ++ +++
P-0203 +++ ++ +++
P-0204 +++ + +++
P-0205 +++ ++ +++
P-0206 +++ + +++
P-0207 ++ ++ ++
P-0208 +++ ++ +++
P-0209 +++ ++ +++
P-0210 +++ + +++
P-0211 +++ ++ +++
P-0212 +++ + +++
P-0213 +++ + +++
P-0214 +++ + +++
P-0215 +++ ++ +++
P-0216 +++ + +++
P-0217 +++ ++ +++
P-0218 +++ ++ +++
P-0219 +++ ++ +++
P-0220 +++ +++ +++
P-0221 +++ + ++
P-0222 +++ ++ +++
P-0223 +++ ++ +++
P-0224 ++ ++ ++
P-0225 +++ ++ +++
P-0226 +++ ++ +++
P-0227 +++ ++ +++
P-0228 +++ ++ +++
P-0229 +++ ++ +++
P-0230 +++ ++ +++
P-0231 +++ + +++
P-0232 +++ ++ +++
P-0233 +++ ++ +++
P-0234 +++ ++ +++
P-0235 +++ + +++
P-0236 +++ ++ +++
P-0237 +++ ++ +++
P-0238 +++ ++ +++
P-0239 +++ + ++
P-0240 +++ + +++
P-0241 +++ + +++
P-0242 ++ + ++
P-0243 ++ ++ ++
P-0244 ++ ++ ++
P-0245 +++ + +++
P-0246 ++ + ++
P-0247 +++ + +++
P-0248 + + +
P-0249 +++ + +++
P-0250 +++ + +++
P-0251 +++ + +++
P-0252 +++ + +++
P-0253 +++ + +++
P-0254 +++ ++ +++
P-0255 +++ ++ +++
P-0256 +++ +    +++
P-0257 +++ + +++
P-0258 +++ ++ +++
P-0259 +++ ++ +++
P-0260 +++ ++ +++
P-0261 +++ ++ +++
P-0262 +++ ++ +++
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P-0264 +++ ++ +++
P-0265 +++ ++ +++
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P-0268 +++ ++ +++
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P-0270 ++ + ++
P-0271 +++ + +++
P-0272 +++ + +++
P-0273 +++ ++ +++
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P-0303 +++ + +++
P-0304 +++ ++ +++
P-0305 +++ + +++
P-0306 +++ + +++
P-0307 +++ ++ +++
P-0308 +++ ++ +++
P-0309 +++ + +++
P-0310 +++ ++ +++
P-0311 +++ ++ +++
P-0312 +++ + +++
P-0313 +++ ++ +++
P-0314 +++ +++ +++
P-0315 +++ +++ +++
P-0316 +++ ++ +++
P-0317 +++ + +++
P-0318 +++ +++ +++
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P-0321 +++ ++ +++
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P-0361 +++ + +++
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本說明書中引用之所有專利及其他參考文獻指示熟習本發明所涉及之技術者的技能水準，且以全文引用的方式以相同程度併入，包括任何表及圖，如同各參考文獻個別地以全文引用的方式併入本文中一般。
本領域中熟習此項技術者應易於瞭解，本發明完全適合於獲得所提及之目的及優點以及其中固有之目的及優點。本文中作為本文中所描述之實施例之本發明代表所述之方法、變化及組合物為例示性的且不欲限制本發明之範疇。本領域中熟習此項技術者將想到涵蓋在本發明之精神內且由申請專利範圍之範疇界定之其中之變化及其他用途。
對本領域中熟習此項技術者而言將容易顯而易見的是，可在不背離本發明之範疇及精神的情況下對本文所揭示之發明內容進行不同的取代及修改。舉例而言，可進行變化以提供本發明之化合物之其他化合物及/或可使用各種給藥方法。因此，此類其他實施例屬於本發明之範疇及以下申請專利範圍內。
本文中所說明性地描述之本發明可在不存在本文中未特定揭示之任何元件或多個元件、限制或多個限制之情況下適合地實踐。已採用之術語及表述係用作描述而非限制之術語，且在使用所述術語及表達中不意欲排除所顯示及描述之任何等效特徵或其部分，但應認識到在本發明主張範疇內，各種改良為可能的。因此，應瞭解，儘管本發明已由實施例及視情況選用之特徵特定地描述，但本領域中熟習此項技術者可採取本文所揭示之概念的修改及變化形式，且此類修改及變化形式應視為屬於隨附申請專利範圍所界定之本發明之範疇。
此外，若本發明之特徵或態樣關於替代方案之群組描述，則本領域中熟習此項技術者應認識到從而本發明亦關於本文中所描述之群組之任何個別成員或成員之子組描述。
此外，除非相反地指示，否則若提供各種數值以用於實施例，則其他實施例藉由採用任何2個不同值作為範圍之端點描述。此類範圍亦屬於本發明之範疇內。
因此，其他實施例屬於本發明之範疇及以下申請專利範圍內。
無
無
Figure 109111748-A0101-11-0002-3

Claims (37)

  1. 一種式I化合物，
    Figure 03_image1120
    或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、互變異構體、立體異構體或氘化類似物，其中： A1 為R6 ，A2 為R7 ，A3 為-L-R1 ，A4 為R5 ，X1 為CH，X2 為C且X3 為N；或 A1 為R6 ，A2 為R7 ，A3 為-L-R1 ，A4 為R5 ，X1 為CH，X2 為C且X3 為CH；或 A1 為R6 ，A2 不存在，A3 為-L-R1 ，A4 為R5 ，X1 為CH，X2 為N且X3 為CH；或 A1 為R7 ，A2 為R6 ，A3 為-L-R1 ，A4 為R5 ，X1 為N，X2 為C且X3 為CH；或 A1 為R7 ，A2 為R6 ，A3 為R5 ，A4 為-L-R1 ，X1 為N，X2 為C且X3 為CH； L為一鍵、-CH2 -CH2 -、-(CH2 )1-2 -CH=CH-(CH2 )0-1 -、-CR2 R3 -、-C(O)-或-S(O)2 -；限制條件為當A1 為R7 ，A2 為R6 ，A3 為-L-R1 ，A4 為R5 ，X1 為N，X2 為C且X3 為C時，則L為一鍵； L2 為一鍵或-C(R13 )2 -； R1 為苯基、5-9員雜芳基、C3 -C6 環烷基、C5 -C6 環烯基、 4-9員雜環烷基或5-6員雜環烯基，其中R1 視情況經1個G1 基團及1-3個G2 基團取代； R2 為H、C1 -C6 烷基或OH； R3 為H、C1 -C6 烷基、C1 -C6 氰基烷基、C1 -C6 鹵烷基、C3 -C6 環烷基或5-6員雜芳基； R4 為H、OH、C1 -C6 烷基或C1 -C6 鹵烷基； 當連接至碳時，R5 為4-6員環烷基、5-6員環烯基、苯基、5-9員雜芳基、5-6員雜環烷基、
    Figure 03_image1122
    或
    Figure 03_image1124
    ，其中所述4-6員環烷基、5-6員環烯基、苯基或5-9員雜芳基各自視情況經一個-L2 -J1 基團及0-4個J2 基團取代，限制條件為J1 直接鍵結至碳原子； 或當連接至氮時，R5 為4-6員環烷基、5-6員環烯基、苯基或5-9員雜芳基，其中所述4-6員環烷基、5-6員環烯基、苯基或5-9員雜芳基各自視情況經1個-L2 -J1 基團及1-4個J2 基團取代，限制條件為J1 直接鍵結至碳原子； R6 為含有至少一個氮原子之五員雜芳基，其中所述5員雜芳基視情況經0-2個R8 基團取代； R7 為H、鹵基或C1 -C6 烷基； R8 為C1 -C6 烷基或C1 -C3 烷氧基C1 -C3 伸烷基； 各R10 獨立地為H、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基或環丙基； 各R11 獨立地為H、C1 -C6 烷基或C1 -C6 鹵烷基，或兩個R11 基團與所述兩個R11 基團所連接之碳原子共同連接以形成環丙基； 各R12 獨立地為H、C1 -C6 烷基、C1 -C6 羥基烷基或C1 -C6 鹵烷基； 各R13 獨立地為H、CH3 或F，或各R13 與其所連接之碳原子共同形成C3 -C6 環烷基； R14 為H、C1 -C6 烷基或C1 -C3 烷氧基C1 -C3 伸烷基； G1 為CN、C2 -C6 烯基、C1 -C6 氰基烷基、C1 -C6 氰基烷基伸乙炔基、C2 -C6 烯基C1 -C6 伸烷基、C1 -C6 烷基磺醯基、C1 -C6 烷基磺醯基C1 -C6 伸烷基、-N(R10 )2 、二-C1 -C6 烷基胺基C1 -C6 伸烷基、C1 -C6 烷基胺基C1 -C6 伸烷基、胺基C1 -C6 伸烷基、-C(O)-C1 -C6 烷基、-C(O)-C1 -C6 羥基烷基、-C(O)-C1 -C6 鹵烷基、-C(O)OR12 、-C1 -C3 伸烷基-C(O)OR12 、-C(O)-N(H)-C3 -C6 環烷基、C3 -C6 環烷基、C3 -C6 環烷基C1 -C6 伸烷基、C3 -C6 環烷基C2 -C6 伸炔基、4-6員雜環烷基、-C(O)-N(R10 )2 、-C1 -C6 伸烷基-C(O)-N(R10 )2 或苯基C1 -C6 烷氧基，限制條件為當G1 連接至氮原子時，G1 不為CN； 各G2 獨立地為CN、鹵基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷氧基、OH、側氧基、C1 -C6 羥基烷基，限制條件為當G2 連接至氮原子時，G2 不為CN、鹵基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷氧基或OH； J1 為-C(R11 )2 -C(O)OH、-C(O)OH、-C(O)O-C1 -C6 烷基、-CH2 -C(O)O-C1 -C6 烷基、-C(O)N(R10 )2 、-C(O)N(H)-CN、-C(O)N(H)OH、-C(O)N(H)-SO2 -C1 -C6 烷基、-N(H)-SO2 -C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷基磺醯基、四唑基或-S(O)2 -N(R10 )2 ；及 各J2 獨立地為4-6員雜環烷基、-O-(4-6員雜環烷基)、-O-C3 -C6 環烷基、C3 -C6 環烷基烷氧基、苯基C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、鹵基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 鹵烷氧基、OH、C1 -C6 羥基烷基、CN、C1 -C6 氰基烷基、C2 -C6 炔基、C3 -C6 環烷基伸乙炔基、C3 -C6 環烷基、4-6員雜環烷基、NO2 或-N(R10 )2 ，限制條件為當J2 連接至氮時，J2 不為-O-(4-6員雜環烷基)、-O-C3 -C6 環烷基、C3 -C6 環烷基烷氧基、苯基C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 烷氧基、鹵基、C1 -C6 鹵烷氧基、OH、CN、C2 -C6 炔基、C3 -C6 環烷基伸乙炔基或-N(R10 )2 。
  2. 如請求項1 之化合物，其中： R1 為苯基、5-6員雜芳基、C3 -C6 環烷基、C5 -C6 環烯基、 4-6員雜環烷基或5-6員雜環烯基，其中R1 視情況經1個G1 基團及1-3個G2 基團取代； R3 為H、C1 -C6 烷基、C1 -C6 氰基烷基、C1 -C6 鹵烷基、C3 -C6 環烷基或5-6員雜芳基； R4 為H、OH、C1 -C2 烷基或C1 -C2 鹵烷基； 在連接至碳時，R5 為4-6員環烷基、環己烯基、苯基、5-6員雜芳基、5-6員雜環烷基、
    Figure 03_image1126
    或
    Figure 03_image1128
    ，其中所述4-6員環烷基、環己烯基、苯基、5-6員雜芳基或5-6員雜環烷基各自視情況經一個J1 基團及0-4個J2 基團取代，限制條件為所述J1 直接鍵結至碳原子； 或當連接至氮時，R5 為4-6員環烷基、環己烯基、苯基或5-6員雜芳基，其中所述4-6員環烷基、環己烯基、苯基或5-6員雜芳基各自視情況經1個-L2 -J1 基團及1-4個J2 基團取代，限制條件為J1 直接鍵結至碳原子； R6 為含有至少一個氮原子之五員雜芳基，其中所述雜芳基視情況經1-2個R8 基團取代； R7 為H、鹵基或C1 -C5 烷基； R8 為C1 -C4 烷基或C1 -C2 烷氧基C1 -C2 伸烷基； 各R10 獨立地為H、C1 -C5 烷基、C1 -C5 鹵烷基或環丙基； 各R11 獨立地為H、C1 -C5 烷基或C1 -C5 鹵烷基，或兩個R11 基團與所述兩個R11 所連接之碳原子共同連接以形成環丙基； 各R12 為H； R14 為H、C1 -C5 烷基或C1 -C3 烷氧基C1 -C3 伸烷基； G1 為CN、C1 -C6 氰基烷基、C1 -C5 氰基烷基伸乙炔基、C2 -C5 烯基C1 -C5 伸烷基、C1 -C5 烷基磺醯基、C1 -C5 烷基磺醯基C1 -C5 伸烷基、-N(R10 )2 、二-C1 -C5 烷基胺基-C1 -C5 伸烷基、C1 -C5 烷基胺基-C1 -C5 伸烷基、胺基C1 -C5 伸烷基、-C(O)-C1 -C5 烷基、-C(O)-C1 -C5 羥基烷基、-C(O)-C1 -C5 鹵烷基、-C(O)OR12 、-C1 -C3 伸烷基-C(O)OR12 、-C(O)-N(H)-C3 -C6 環烷基、C3 -C6 環烷基、C3 -C6 環烷基C1 -C5 伸烷基、C3 -C6 環烷基C2 -C5 伸炔基、4-6員雜環烷基、-C(O)-N(R10 )2 、-C1 -C5 伸烷基-C(O)-N(R10 )2 或苯基C1 -C5 烷氧基，限制條件為當G1 連接至氮原子時，G1 不為CN； 各G2 獨立地為鹵基、C1 -C5 烷基、C1 -C5 鹵烷基、C1 -C5 烷氧基、C1 -C5 鹵烷氧基、OH、側氧基、C1 -C5 羥基烷基，限制條件為當G2 連接至氮原子時，G2 不為鹵基、C1 -C5 烷氧基、C1 -C5 鹵烷氧基或OH； J1 為-C(R11 )2 -C(O)OH、-C(O)OH、-C(O)O-C1 -C5 烷基、-CH2 -C(O)O-C1 -C5 烷基、-C(O)N(R10 )2 、-C(O)N(H)-CN、-C(O)N(H)OH、-C(O)N(H)-SO2 -C1 -C5 烷基、-N(H)-SO2 -C1 -C5 烷基、C1 -C5 烷基磺醯基、四唑基或-S(O)2 -N(R10 )2 ；及 各J2 獨立地為4-6員雜環烷基、-O-(4-6員雜環烷基)、-O-C3 -C6 環烷基、C3 -C6 環烷基烷氧基、苯基C1 -C5 烷氧基、C1 -C5 烷基、C1 -C5 烷氧基、鹵基、C1 -C5 鹵烷基、C1 -C5 鹵烷氧基、OH、C1 -C5 羥基烷基、CN、C1 -C5 氰基烷基、C2 -C5 炔基、C3 -C6 環烷基伸乙炔基、C3 -C6 環烷基、4-6員雜環烷基或-N(R10 )2 ，限制條件為當J2 連接至氮時，J2 不為-O-(4-6員雜環烷基)、-O-C3 -C6 環烷基、C3 -C6 環烷基烷氧基、苯基C1 -C5 烷氧基、C1 -C5 烷氧基、鹵基、C1 -C5 鹵烷氧基、OH、CN、C2 -C6 炔基、C3 -C6 環烷基伸乙炔基或-N(R10 )2 。
  3. 如請求項1或請求項2之化合物，其具有式II（a）、II（b）或II（c）
    Figure 03_image1130
    ， 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、互變異構體、立體異構體或氘化類似物。
  4. 如前述請求項中任一項之化合物，其具有式III（a）、III（c）、III（d）、III（e）或III（f）中之任一者：
    Figure 03_image1132
    Figure 03_image1134
    , 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、互變異構體、立體異構體或氘化類似物。
  5. 如前述請求項中任一項之化合物，其中R6 為：
    Figure 03_image1136
    。
  6. 如前述請求項中任一項之化合物，其中R6 為：
    Figure 03_image1138
    。
  7. 如前述請求項中任一項之化合物，其中R4 為H、OH、CF3 或CH3 。
  8. 2、3、5、6或7中任一項之化合物，其中L為一鍵、-CH2 -、-(CH2 )2 -、CH(CH3 )-、CH(CH2 CH3 )-、-C(O)-、-CH(C3 -C6 環烷基)-、-CH(吡啶基)-、-C(CH3 )(吡啶基)-、-S(O)2 -或-C(H)(CH2 CN)-。
  9. 如前述請求項中任一項之化合物，其中R1 為苯基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吡唑基、C3 -C6 環烷基、環己烯基、嗎啉基、哌嗪基、哌啶基、吡咯啶基、四氫-2H-呋喃基、氧雜環丁烷基、氮雜環丁烷、四氫-2H-哌喃基、1,1-二氧化四氫-2H-硫哌喃基、1-氧化四氫-2H-硫哌喃基、四氫-2H-硫哌喃基、四氫噻吩基或噻吩基，其中R1 視情況經1個G1 基團及1-3個G2 基團取代。
  10. 如前述請求項中任一項之化合物，其中： R1 為（a）、（b）、（c）、（d）、（e）、（f）、（g）、（h）、（i）、（j）、（k）、（l）或（m）中之一者： (a) 視情況經1-3個G2 基團取代之C3 -C6 環烷基，其中 G2 為F、CN或-CH2 CN； (b) 視情況經1個G1 基團及1-3個G2 基團取代之苯基，其中G1 為苯甲氧基、-C(=CH2 )CH3 、-C(O)OH、-C(O)NH2 、-C(O)N(H)-環丙基、環丙基、CN或-SO2 CH3 ；且各G2 獨立地為-OCHF2 、Cl、F、-OCH3 、-OCF3 、CH3 、CF3 及-C(CH3 )2 -OH； (c) 視情況經1個G1 基團及1-2個G2 基團取代之吡啶基，其中G1 為-C(O)OH、-C(O)NH2 、環丙基或環丙基伸炔基；且各G2 獨立地為F、CN、OCH3 、CF3 、CH3 、OH、-CH(CH3 )2 及Cl； (d) 視情況經1個G1 基團及1-2個G2 基團取代之吡唑基，限制條件為當R1 為吡唑基時，L為一鍵，其中可取代-NH-或=CH-之氫原子之G1 為-CH2 -SO2 -CH3 、-(CH2 )2 -N(CH3 )2 、環丙基、-CH2 -環丙基、-(CH2 )2 -CN或-CH2 C(O)N(CH3 )2 ；且可取代-NH-或=CH-之氫原子之各G2 獨立地為C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基及羥基C1 -C6 烷基； (e) 視情況經-NH2 、-N(CH3 )2 、OCH3 、n-氮雜環丁烷基或環丙基取代之嘧啶基； (f) 噠嗪基； (g) 視情況經1-2個各自獨立地為C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、羥基C1 -C6 烷基、Cl及F之基團取代之四氫-2H-哌喃基； (h) 視情況經1-2個各自獨立地為C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、羥基C1 -C6 烷基、Cl及F之基團取代之四氫-2H-呋喃基； (i) 視情況經1-2個各自獨立地為C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基及羥基C1 -C6 烷基之基團取代之嗎啉基； (j) 氧雜環丁烷基； (k) 視情況經1-2個各自獨立地為C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基及羥基C1 -C6 烷基之基團取代之哌啶基； (l) 視情況經1-2個各自獨立地為C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、羥基C1 -C6 烷基、Cl及F之基團取代之環己烯基；或 (m) 噻吩基。
  11. 如請求項1 至7 中任一項之化合物，其中： -L-R1 為：
    Figure 03_image1140
    Figure 03_image1142
    Figure 03_image1144
    Figure 03_image1146
    ， 其中： G3 為H、OCH3 、N-氮雜環丁烷基、NH2 、-N(CH3 )2 、環丙基； G4 為H、CH3 、-CH2 CH3 、-(CH2 )N(CH3 )2 、-CH2 -SO2 -CH3 、-CH(CH3 )2 、-CH2 C(CH3 )2 (OH)、環丙基、-CH2 -環丙基、-(CH2 )2 -CN或-CH2 C(O)N(CH3 )2 ； G5 為H或OH； G6 為H或CH3 ；及 G7 為H、CH3 、-(CH2 )N(CH3 )2 、-SO2 -CH3 、-CH2 -SO2 -CH3 、-CH(CH3 )2 、-CH2 C(CH3 )2 (OH)、環丙基、-CH2 -環丙基、-(CH2 )2 -CN、-CH2 C(O)N(CH3 )2 、-C(O)OC(CH3 )3 、-C(O)CH3 或-C(O)C(CH3 )3 。
  12. 如請求項11 之化合物，其中： G1 為苯甲氧基、-C(=CH2 )CH3 、-C(O)OH、-C(O)NH2 、-C(O)N(H)-環丙基、環丙基、-CH2 -環丙基、環丙基伸炔基、-CH2 -SO2 -CH3 、-SO2 -CH3 、-(CH2 )N(CH3 )2 、-(CH2 )2 -N(CH3 )2 、-CH2 -環丙基、-(CH2 )2 -CN、-C(O)OC(CH3 )3 、-C(O)CH3 及-C(O)C(CH3 )3 、-CH2 C(O)N(CH3 )2 、CN或-SO2 CH3 ；及 各G2 獨立地為-OCHF2 、-OCH2 F、Cl、F、-OCH3 、OH、-OCF3 、CH3 、-CH(CH3 )2 、CF3 、-CH2 CN、CH2 C(CH3 )2 (OH)及-C(CH3 )2 -OH。
  13. 如請求項1 之化合物，其中： -L-R1 為：
    Figure 03_image1148
    Figure 03_image1150
    。
  14. 如請求項13 之化合物，其中G1 為苯甲氧基、-C(=CH2 )CH3 、-C(O)OH、-C(O)NH2 、-C(O)N(H)-環丙基、環丙基、-CH2 -環丙基、環丙基伸炔基、-CH2 -SO2 -CH3 、-SO2 -CH3 、-(CH2 )N(CH3 )2 、-(CH2 )2 -N(CH3 )2 、-CH2 -環丙基、-(CH2 )2 -CN、-C(O)OC(CH3 )3 、-C(O)CH3 、-C(O)C(CH3 )3 、-CH2 C(O)N(CH3 )2 、CN或-SO2 CH3 ；及 各G2 獨立地為-OCHF2 、-OCH2 F、Cl、F、-OCH3 、OH、-OCF3 、CH3 、-CH(CH3 )2 、CF3 、-CH2 CN、CH2 C(CH3 )2 (OH)及-C(CH3 )2 -OH。
  15. 如前述請求項中任一項之化合物，其中當連接至碳時，R5 為：
    Figure 03_image1152
    Figure 03_image1154
    Figure 03_image1156
    。
  16. 如請求項1 至14 中任一項之化合物，其中R5 為：
    Figure 03_image1158
    。
  17. 如請求項1 至14 中任一項之化合物，其中R5 為：
    Figure 03_image1160
    。
  18. 如請求項1 至14 中任一項之化合物，其中R5 為：
    Figure 03_image1162
    。
  19. 如請求項15 至18 中任一項之化合物，其中： J1 為-C(O)OH、-C(O)OCH3 、-CH2 C(O)OH、-C(O)N(H)CH3 、-C(O)NH2 、四唑基、-SO2 CH3 、-C(O)N(H)CN、C(O)N(H)OH、-SO2 NH2 、-SO2 NH-環丙基、-C(O)N(H)SO2 CH3 ；及 各J2 獨立地為-O-環丁基、-OCH2 -苯基、-O-環丙基、-O-CH2 -環丙基、環丙基伸乙炔基、CN、OH、環丙基、F、Cl、-OCH3 、-OCHF2 、OCF3 、-OCH2 CF3 、-OCH2 CHF2 、-OCH(CH3 )2 、-CH2 CH3 、-OCH2 CH3 、-OCH2 CH2 CH3 及CH3 。
  20. 如請求項19 之化合物，其中： J1 為-C(O)OH或-C(O)OCH3 ；及 各J2 獨立地為F、Cl、-OCH3 、-OCHF2 、OCF3 、-OCH2 CF3 、-OCH2 CHF2 、-OCH(CH3 )2 、-CH2 CH3 、-OCH2 CH3 、-OCH2 CH2 CH3 及CH3 。
  21. 如請求項1 之化合物，其具有式IV（a）或IV（c）：
    Figure 03_image1164
    或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、互變異構體、立體異構體或氘化類似物，其中： R5 為：
    Figure 03_image1166
    ； J1 為-C(O)OH或-C(O)OCH3 ； 各J2 獨立地為F、Cl、-OCH3 、-OCHF2 、OCF3 、-OCH2 CF3 、-OCH2 CHF2 、-OCH(CH3 )2 、-CH2 CH3 、-OCH2 CH3 、-OCH2 CH2 CH3 及CH3 ； -L-R1 為
    Figure 03_image1168
    其中G1 為苯甲氧基、-C(=CH2 )CH3 、-C(O)OH、-C(O)NH2 、-C(O)N(H)-環丙基、環丙基、-CH2 -環丙基、環丙基伸炔基、-CH2 -SO2 -CH3 、-SO2 -CH3 、-(CH2 )N(CH3 )2 、-(CH2 )2 -N(CH3 )2 、-CH2 -環丙基、-(CH2 )2 -CN、-C(O)OC(CH3 )3 、-C(O)CH3 、-C(O)C(CH3 )3 、-CH2 C(O)N(CH3 )2 、CN或-SO2 CH3 ；及 各G2 獨立地為-OCHF2 、-OCH2 F、Cl、F、-OCH3 、OH、-OCF3 、CH3 、-CH(CH3 )2 、CF3 、CN、-CH2 CN、CH2 C(CH3 )2 (OH)及-C(CH3 )2 -OH。
  22. 一種選自表1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽。
  23. 一種醫藥組合物，其包含如前述請求項中任一項所述之化合物及醫藥學上可接受之載劑。
  24. 如請求項23 之醫藥組合物，其進一步包含第二藥劑。
  25. 一種用於治療罹患由EP300或CBP介導之疾病或病狀之個體之方法，所述方法包含向所述個體投與有效量之如請求項1 至22 中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、氘化類似物、互變異構體或立體異構體，或如請求項23 至24 中任一項之醫藥組合物。
  26. 如請求項25 之用於治療疾病或病狀之方法，其中所述疾病或病狀為具有CBP或EP300中之不活化突變之癌症，或其中存在EP300或CBP之活化之癌症。
  27. 如請求項25 之用於治療疾病或病狀之方法，其中所述疾病或病狀為表現雄激素受體之癌症。
  28. 如請求項25 之用於治療疾病或病狀之方法，其中所述疾病或病狀為贅生性病症、癌症、年齡相關之疾病、發炎性病症、認知病症及或神經退化性疾病。
  29. 如請求項25 之用於治療疾病或病狀之方法，其中所述疾病或病狀為肢端雀斑痣性黑色素瘤、急性嗜伊紅血球白血病、急性紅血球性白血病、急性淋巴母細胞性白血病、急性巨核母細胞白血病、急性單核細胞性白血病、急性前髓細胞性白血病、膀胱癌、腺癌、成年人T細胞白血病/淋巴瘤、侵襲性NK細胞白血病、AIDS相關淋巴瘤、多形性大細胞淋巴瘤、血管免疫母細胞T細胞淋巴瘤、B細胞慢性淋巴球性白血病、B細胞前淋巴球性白血病、B細胞淋巴瘤、骨癌、伯基特氏淋巴瘤（Burkitt's lymphoma）、皮膚T細胞淋巴瘤、結腸直腸癌、彌漫性大型B細胞淋巴瘤、腸病相關T細胞淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤、多形性神經膠母細胞瘤、神經膠質瘤、胃癌、肝脾T細胞淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤（Hodgkin's lymphoma）、非霍奇金氏淋巴瘤、白血病、淋巴瘤、急性淋巴球性白血病、急性骨髓性白血病、慢性淋巴球性白血病、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、MALT淋巴瘤、惡性周邊神經外鞘腫瘤、套細胞淋巴瘤、邊緣區B細胞淋巴瘤、肥大細胞白血病、乳癌、神經管胚細胞瘤、黑素瘤、梅克爾細胞癌（merkel cell cancer）、間皮瘤、多發性骨髓瘤、神經母細胞瘤、神經纖維瘤、結節性黑素瘤、骨肉瘤、卵巢癌、前驅體T-淋巴母細胞淋巴瘤、原發性中樞神經系統淋巴瘤、原發性滲出性淋巴瘤、前列腺癌、胰臟癌、皮膚癌、T細胞淋巴瘤、葡萄膜黑色素瘤、阿茲海默氏症（Alzheimer's disease）、帕金森病（Parkinson's disease）或結腸直腸癌。
  30. 如請求項29 之方法，其中所述疾病或病狀為小細胞肺癌、非小細胞肺癌、膀胱癌、非霍奇金氏淋巴瘤、急性骨髓性白血病、多發性骨髓瘤、彌漫性大型B細胞淋巴瘤、乳癌或前列腺癌。
  31. 如請求項29 之方法，其中所述疾病或病狀為阿茲海默氏症或帕金森病。
  32. 如請求項25 至31 中任一項之方法，其進一步包含投與一或多種其他治療劑。
  33. 如請求項32 之方法，其中所述一或多種其他治療劑為以下中之一或多者： i）烷基化劑，其選自阿多來新（adozelesin）、六甲蜜胺（altretamine）、比折來新（bizelesin）、白消安（busulfan）、卡鉑（carboplatin）、卡波醌（carboquone）、卡莫司汀（carmustine）、苯丁酸氮芥（chlorambucil）、順鉑（cisplatin）、環磷醯胺（cyclophosphamide）、達卡巴嗪（dacarbazine）、雌氮芥（estramustine）、福莫司汀（fotemustine）、海普法姆（hepsulfam）、異環磷醯胺（ifosfamide）、英丙舒凡（improsulfan）、伊洛福芬（irofulven）、洛莫司汀（lomustine）、甲氮芥（mechlorethamine）、美法侖（melphalan）、奧沙利鉑（oxaliplatin）、哌泊舒凡（piposulfan）、司莫司汀（semustine）、鏈脲菌素（streptozocin）、替莫唑胺（temozolomide）、噻替派（thiotepa）及曲奧舒凡（treosulfan）；ii）抗生素，其選自博萊黴素（bleomycin）、放線菌素D（dactinomycin）、道諾黴素（daunorubicin）、小紅莓（doxorubicin）、表柔比星（epirubicin）、伊達比星（idarubicin）、美諾立爾（menogaril）、絲裂黴素（mitomycin）、米托蒽醌（mitoxantrone）、新抑癌蛋白（neocarzinostatin）、噴司他汀（pentostatin）及普卡黴素（plicamycin）；iii）抗代謝物，其選自由以下組成之群組：阿紮胞苷（azacitidine）、卡培他濱（capecitabine）、克拉屈濱（cladribine）、氯法拉濱（clofarabine）、阿糖胞苷（cytarabine）、地西他濱（decitabine）、氟尿苷（floxuridine）、氟達拉濱（fludarabine）、5-氟尿嘧啶（5-fluorouracil）、替加氟（ftorafur）、吉西他濱（gemcitabine）、羥基脲、巰基嘌呤、甲胺喋呤（methotrexate）、奈拉濱（nelarabine）、培美曲塞（pemetrexed）、雷替曲塞（raltitrexed）、硫鳥嘌呤（thioguanine）及曲美沙特（trimetrexate）；iv）免疫治療劑，其選自PD-1或PD-L1抑制劑；v）激素或激素拮抗劑，其選自由以下組成之群組：恩雜魯胺（enzalutamide）、阿比特龍（abiraterone）、阿那曲唑（anastrozole）、雄激素、布舍瑞林（buserelin）、己烯雌酚（diethylstilbestrol）、依西美坦（exemestane）、氟他胺（flutamide）、氟維司群（fulvestrant）、戈舍瑞林（goserelin）、艾多昔芬（idoxifene）、來曲唑（letrozole）、亮丙立德（leuprolide）、甲地孕酮（magestrol）、雷諾昔酚（raloxifene）、他莫昔芬（tamoxifen）及托瑞米芬（toremifene）；vi）紫杉烷，其選自DJ-927、多西他賽（docetaxel）、TPI 287、太平洋紫杉醇（paclitaxel）及DHA-太平洋紫杉醇；vii）類視黃素，其選自亞利崔托寧（alitretinoin）、貝瑟羅汀（bexarotene）、非瑞替尼（fenretinide）、異維甲酸（isotretinoin）及維甲酸（tretinoin）；viii）生物鹼，其選自依託泊苷（etoposide）、高三尖杉酯鹼（homoharringtonine）、替尼泊苷（teniposide）、長春鹼（vinblastine）、長春新鹼（vincristine）、長春地辛（vindesine）及長春瑞賓（vinorelbine）；ix）抗血管生成劑，其選自AE-941（GW786034，鯊癌靈（Neovastat））、ABT-510、2-甲氧雌二醇、來那度胺（lenalidomide）及沙力度胺（thalidomide）；x）拓樸異構酶抑制劑，其選自安吖啶（amsacrine）、艾特咔林（edotecarin）、依昔替康（exatecan）、伊立替康（irinotecan）、SN-38（7-乙基-10-羥基-喜樹鹼）、盧比替康（rubitecan）、拓朴替康（topotecan）及9-胺基喜樹鹼（9-aminocamptothecin）；xi）激酶抑制劑，其選自埃羅替尼（erlotinib）、吉非替尼（gefitinib）、夫拉平度（flavopiridol）、甲磺酸伊馬替尼（imatinib mesylate）、拉帕替尼（lapatinib）、索拉非尼（sorafenib）、蘋果酸舒尼替尼（sunitinib malate）、AEE-788、AG-013736、AMG 706、AMN107、BMS-354825、BMS-599626、UCN-01（7-羥基星孢菌素）、維羅非尼（vemurafenib）、達拉非尼（dabrafenib）、曲美替尼（trametinib）、考比替尼（cobimetinib）、司美替尼（selumetinib）及凡塔藍尼（vatalanib）；xii）靶向信號轉導抑制劑，其選自硼替佐米（bortezomib）、格爾德黴素（geldanamycin）及雷帕黴素（rapamycin）；xiii）生物反應調節劑，其選自咪喹莫特（imiquimod）、干擾素-α及介白素-2；xiv）IDO抑制劑；以及xv）化學治療劑，其選自3-AP（3-胺基-2-羥基醛硫半卡巴腙）、阿曲生坦（altrasentan）、胺魯米特（aminoglutethimide）、阿那格雷（anagrelide）、天冬醯胺酶（asparaginase）、苔蘚蟲素-1（bryostatin-1）、西侖吉肽（cilengitide）、艾利莫耳（elesclomol）、甲磺酸艾日布林（eribulin mesylate）（E7389）、伊沙匹隆（ixabepilone）、氯尼達明（lonidamine）、馬索羅酚（masoprocol）、米托瓜宗（mitoguanazone）、奧利默森（oblimersen）、舒林酸（sulindac）、睾內酯（testolactone）、噻唑呋林（tiazofurin）、mTOR抑制劑、PI3K抑制劑、Cdk4抑制劑、Akt抑制劑、Hsp90抑制劑、法呢基轉移酶抑制劑或芳香酶抑制劑（阿那曲唑來曲唑依西美坦（anastrozole letrozole exemestane））；xvi）Mek抑制劑；xvii）酪胺酸激酶抑制劑；xviii）c-Kit突變體抑制劑，xix）EGFR抑制劑、PD-1抑制劑或xx）表觀遺傳調節劑。
  34. 如請求項33 之方法，其中所述一或多種其他治療劑為表觀遺傳調節劑，其選自由以下組成之群組： （a） DNA甲基轉移酶； （b） 組蛋白或蛋白質甲基轉移酶； （c） 組蛋白脫甲基酶； （d） 組蛋白脫乙醯基酶抑制劑； （e） 組蛋白乙醯基轉移酶； （f） 其他染色質重塑劑；及 （g） BET抑制劑。
  35. 如請求項34 之方法，其中所述表觀遺傳調節劑為組蛋白脫乙醯基酶抑制劑，其選自由以下組成之群組：伏立諾他（vorinostat）、羅米地辛（romidepsin）、西達本胺（chidamide）、帕比諾他（panobinostat）、貝林諾他（belinostat）、丙戊酸（valproic acid）、莫塞諾他（mocetinostat）、阿貝司他（abexinostat）、恩替諾特（entinostat）、雷米諾他（resminostat）、吉韋諾他（givinostat）及奎西諾他（quisinostat）。
  36. 如請求項34 之方法，其中所述表觀遺傳調節劑為BRD4抑制劑。
  37. 如請求項33 之方法，其中所述一或多種其他治療劑為PD-1抑制劑、喹雜替尼（quizartinib）、恩雜魯胺（enzalutamide）、阿比特龍或BRD4抑制劑。
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Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3953351A1 (en) 2019-04-09 2022-02-16 Plexxikon Inc. Condensed azines for ep300 or cbp modulation and indications therefor
US11807626B2 (en) 2020-04-23 2023-11-07 Opna Bio SA Compounds and methods for CD73 modulation and indications therefor
TW202227068A (zh) 2020-08-21 2022-07-16 美商普雷辛肯公司 組合藥物療法
CN113880063B (zh) * 2021-09-28 2023-05-02 广东光华科技股份有限公司 废旧磷酸铁锂提锂后磷铁渣的除铝方法及电池级磷酸铁的制备方法

Family Cites Families (71)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1573212A (en) 1976-04-15 1980-08-20 Technicon Instr Immunoassay for gentamicin
US4568649A (en) 1983-02-22 1986-02-04 Immunex Corporation Immediate ligand detection assay
US4626513A (en) 1983-11-10 1986-12-02 Massachusetts General Hospital Method and apparatus for ligand detection
DE3483099D1 (de) 1984-03-15 1990-10-04 Immunex Corp Test zur sofortigen feststellung von liganden, testsatz und seine herstellung.
EP2277551B1 (en) 2002-09-06 2013-05-08 Cerulean Pharma Inc. Cyclodextrin-based polymers for delivering the therapeutic agents covalently bound thereto
EP1599475A2 (en) * 2003-03-06 2005-11-30 Eisai Co., Ltd. Jnk inhibitors
US7348338B2 (en) 2003-07-17 2008-03-25 Plexxikon, Inc. PPAR active compounds
UA88767C2 (uk) 2003-07-17 2009-11-25 Плексікон, Інк. Ppar активні сполуки
SI1696920T1 (sl) 2003-12-19 2015-02-27 Plexxikon Inc. Spojine in postopki za razvoj modulatorjev ret
US7517970B2 (en) 2003-12-19 2009-04-14 Plexxikon, Inc. Nucleic acids encoding kinase and phosphatase enzymes, expression vectors and cells containing same
JP2008503446A (ja) 2004-05-06 2008-02-07 プレキシコン，インコーポレーテッド Ｐｄｅ４ｂ阻害剤及びその使用
CA2573362A1 (en) * 2004-07-27 2006-02-09 Sgx Pharmaceuticals, Inc. Pyrrolo-pyridine kinase modulators
US7361764B2 (en) * 2004-07-27 2008-04-22 Sgx Pharmaceuticals, Inc. Pyrrolo-pyridine kinase modulators
US7709645B2 (en) * 2004-07-27 2010-05-04 Sgx Pharmaceuticals, Inc. Pyrrolo-pyridine kinase modulators
CA2583428A1 (en) 2004-09-03 2006-03-09 Plexxikon, Inc. Bicyclic heteroaryl pde4b inhibitors
US7846941B2 (en) 2005-05-17 2010-12-07 Plexxikon, Inc. Compounds modulating c-kit and c-fms activity and uses therefor
PE20070100A1 (es) 2005-06-22 2007-03-10 Plexxikon Inc DERIVADOS DE PIRROLO[2,3-b]PIRIDINA COMO MODULADORES DE QUINASAS
WO2008063888A2 (en) 2006-11-22 2008-05-29 Plexxikon, Inc. Compounds modulating c-fms and/or c-kit activity and uses therefor
WO2008079909A1 (en) 2006-12-21 2008-07-03 Plexxikon, Inc. Pyrrolo [2,3-b] pyridines as kinase modulators
DE102007028515A1 (de) * 2007-06-21 2008-12-24 Merck Patent Gmbh 6-(Pyrrolopyridinyl)-pyrimidinyl-2-amin-derivate
US20100190777A1 (en) 2007-07-17 2010-07-29 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
JP2011500806A (ja) * 2007-10-25 2011-01-06 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション 治療用化合物
PE20091846A1 (es) 2008-05-19 2009-12-16 Plexxikon Inc DERIVADOS DE PIRROLO[2,3-d]-PIRIMIDINA COMO MODULADORES DE CINASAS
WO2009143018A2 (en) 2008-05-19 2009-11-26 Plexxikon, Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
US8110576B2 (en) 2008-06-10 2012-02-07 Plexxikon Inc. Substituted pyrrolo[2,3b]pyrazines and methods for treatment of raf protein kinase-mediated indications
CN104530052A (zh) 2008-06-10 2015-04-22 普莱希科公司 用于激酶调节的5h-吡咯[2,3-b]吡嗪衍生物和其适应症
RU2011141123A (ru) 2009-03-11 2013-04-20 Плексксикон, Инк. ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРРОЛО[2,3-b]ПИРИДИНА В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ RAF-КИНАЗ
MX2011008303A (es) 2009-04-03 2011-11-29 Plexxikon Inc Composiciones del acido propano-1-sulfonico {3-[5-(4-cloro-fenil)- 1h-pirrolo [2,3-b]-piridina-3-carbonil]-2,4-difluoro-fenil}-amida y el uso de las mismas.
AU2010315126B2 (en) 2009-11-06 2015-06-25 Plexxikon, Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
CN102740698A (zh) 2009-11-18 2012-10-17 普莱希科公司 用于激酶调节的化合物和方法及其适应症
MX2012007429A (es) 2009-12-23 2012-07-23 Plexxikon Inc Compuestos y metodos para la modulacion de quinasa e indicaciones de la misma.
TWI510487B (zh) 2010-04-21 2015-12-01 Plexxikon Inc 用於激酶調節的化合物和方法及其適應症
US8889637B2 (en) * 2010-06-01 2014-11-18 Glycom A/S Polymorphs of 2′-O-fucosyllactose and producing thereof
US8642606B2 (en) 2010-09-29 2014-02-04 Plexxikon Inc. ZAP-70 active compounds
AU2012214762B2 (en) 2011-02-07 2015-08-13 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
TWI558702B (zh) 2011-02-21 2016-11-21 普雷辛肯公司 醫藥活性物質的固態形式
CA2830780A1 (en) * 2011-03-22 2012-09-27 Amgen Inc. Azole compounds as pim inhibitors
WO2012158957A2 (en) 2011-05-17 2012-11-22 Plexxikon Inc. Kinase modulation and indications therefor
DE102011119127A1 (de) * 2011-11-22 2013-05-23 Merck Patent Gmbh 3-Cyanaryl-1H-pyrrolo[2.3-b]pyridin-Derivate
US9358235B2 (en) 2012-03-19 2016-06-07 Plexxikon Inc. Kinase modulation, and indications therefor
US9150570B2 (en) 2012-05-31 2015-10-06 Plexxikon Inc. Synthesis of heterocyclic compounds
EP2892534B8 (en) 2012-09-06 2021-09-15 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
WO2014053568A1 (en) 2012-10-02 2014-04-10 Sanofi Indolyldihydroimidazopyrimidinone derivatives, preparation thereof and therapeutic use thereof
CA2895239C (en) 2012-12-21 2020-10-27 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
US20140303121A1 (en) 2013-03-15 2014-10-09 Plexxikon Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
KR102244719B1 (ko) * 2013-03-15 2021-04-26 플렉시콘 인코퍼레이티드 헤테로시클릭 화합물 및 그의 용도
WO2014154760A1 (en) 2013-03-27 2014-10-02 Boehringer Ingelheim International Gmbh Indolinone analogues as brd4 inhibitors
BR112015028845A2 (pt) 2013-05-30 2017-07-25 Plexxikon Inc compostos para a modulação da quinase e indicações da mesma
WO2015134536A1 (en) 2014-03-04 2015-09-11 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
CA2961356C (en) 2014-09-15 2023-03-07 Plexxikon Inc. Heterocyclic compounds and their uses in modulating bromodomain and for treating diseases or conditions relevant thereto
US10676770B2 (en) * 2014-12-16 2020-06-09 Glycom A/S Separation of 2′-FL from a fermentation broth
WO2016164641A1 (en) 2015-04-08 2016-10-13 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
US9745298B2 (en) 2015-05-06 2017-08-29 Plexxikon Inc. Synthesis of a compound that modulates kinases
MX2017013975A (es) 2015-05-06 2018-01-16 Plexxikon Inc Formas solidas de quinasas que modulan un compuesto.
TWI812581B (zh) 2015-05-22 2023-08-21 美商普雷辛肯公司 激酶調節及其適應症
CN107771178B (zh) 2015-05-22 2021-04-06 普莱希科公司 杂环化合物的合成
US10829484B2 (en) 2015-07-28 2020-11-10 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
AU2016328619B2 (en) 2015-09-21 2020-07-16 Opna Bio SA Heterocyclic compounds and uses thereof
MX2018006856A (es) 2015-12-07 2018-08-01 Plexxikon Inc Compuestos y metodos para modulacion de la quinasa, e indicaciones de los mismos.
ES2904615T3 (es) 2016-03-16 2022-04-05 Plexxikon Inc Compuestos y métodos para la modulación de quinasas e indicaciones al respecto
TW201815766A (zh) 2016-09-22 2018-05-01 美商普雷辛肯公司 用於ｉｄｏ及ｔｄｏ調節之化合物及方法以及其適應症
AU2017395023B2 (en) 2016-12-23 2022-04-07 Plexxikon Inc. Compounds and methods for CDK8 modulation and indications therefor
EP3601281B1 (en) * 2017-03-20 2021-09-29 Plexxikon Inc. CRYSTALLINE FORMS OF 4-(1-(1,1-DI(PYRIDIN-2-YL)ETHYL)-6-(3,5-DIMETHYLISOXAZOL-4-YL)-1H-
PYRROLO[3,2-B]PYRIDIN-3-YL)BENZOIC ACID THAT INHIBITS BROMODOMAIN
WO2018226846A1 (en) 2017-06-07 2018-12-13 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation
TWI805599B (zh) 2017-07-25 2023-06-21 美商第一三共公司 激酶調節化合物之調配物
WO2019075243A1 (en) * 2017-10-13 2019-04-18 Plexxikon Inc. SOLID FORMS OF A COMPOUND FOR MODULATING KINASES
JP7175309B2 (ja) 2017-10-27 2022-11-18 プレキシコン インコーポレーテッド キナーゼを調節する化合物の製剤
CN112119072A (zh) 2018-03-20 2020-12-22 普莱希科公司 用于ido和tdo调节的化合物和方法，以及其适应症
EP3953351A1 (en) 2019-04-09 2022-02-16 Plexxikon Inc. Condensed azines for ep300 or cbp modulation and indications therefor
US20210198239A1 (en) 2019-12-06 2021-07-01 Plexxikon Inc. Compounds and methods for cd73 modulation and indications therefor
TW202204354A (zh) 2020-04-02 2022-02-01 美商普雷辛肯公司 用於ｃｓｋ調節之化合物及方法以及其說明

Also Published As

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EP3953351A1 (en) 2022-02-16
MX2021012278A (es) 2021-11-12
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CO2021014306A2 (es) 2021-11-19
CA3136224A1 (en) 2020-10-15
JP2022527562A (ja) 2022-06-02
IL286992A (en) 2021-12-01

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