CN113710668A - 用于ep300或cbp调节及其适应症的缩合吖嗪 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了式I的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、立体异构体或氘化类似物，其中A1、A2、A3、A4、R4、X1、X2和X3如本公开中描述的任何实施方案中所述；其组合物；及其用途。

Description

用于EP300或CBP调节及其适应症的缩合吖嗪
相关申请的交叉引用
本申请根据35U.S.C.§119(e)要求2019年4月9日提交的美国临时申请序列号62/831,622的权益，该美国临时申请据此以引用方式全文并入。
技术领域
本发明涉及可用于哺乳动物治疗，特别是用于调节与EP300或CBP过表达相关的各种疾病的EP300或CBP的有机化合物。
背景技术
腺病毒E1A相关300kDa蛋白(EP300，也称为P300或KAT3B)和CREB结合蛋白(CBP，也称为CREBBP或KAT3A)具有同源的含溴结构域的转录共激活因子，与其他蛋白组装以引起特定基因表达的开始。更具体地讲，EP300和CBP是组蛋白乙酰转移酶(HAT)，它们乙酰化在基因表达调节、转录和细胞周期调节中起作用的组蛋白和非组蛋白两者。组蛋白尾部中赖氨酸残基的乙酰化状态是许多表观遗传翻译后修饰中的一种，这些表观遗传翻译后修饰改变DNA模板化过程，诸如转录，以促进恶性转化。蛋白质乙酰化还有助于阻断多泛素化，从而防止蛋白体降解和细胞死亡。(Giotopoulos等人,The epigenetic regulators CBP andp300 facilitate leukemogenesis and represent therapeutic targets in acutemyeloid leukemia,Oncogene,2016年1月21日；35(3):279–289)。溴结构域(包括BDR4)是EP300/CBP编写的组蛋白尾中乙酰基标记的阅读器，因此，溴结构域、EP300和CBP在基因转录的调节中都共享相同的途径(Perez-Salvia等人,Bromodomain inhibitors and cancertherapy:From structures to applications,Epigenetics&Chromatin,2018,11:30)。这些蛋白质与参与转录和细胞周期调节的许多其他蛋白质以及致癌基因和融合基因的产物相互作用(Giotopoulos等人，2016)。
已经发现，抑制CBP或EP300对急性髓性白血病细胞的生长具有抑制作用，并且EP300和CPB是跨越急性髓性白血病(AML)的多种亚型的有希望的治疗靶标(Giotopoulos等人，2016)。进一步报道了B细胞淋巴瘤中乙酰转移酶基因的失活突变。(Mullighan等人,CREBBP mutations in relapsed acute lymphoblastic leukemia,Nature,2011；471(7337):235-9。)
还报道了CPB或EP300抑制由于对淋巴细胞特异性转录因子IRF4(这是骨髓瘤细胞活力所必需的)的直接转录抑制而消除多发性骨髓瘤细胞系的活力，并且CBP/EP300抑制是一种依赖于IRF4网络的靶向多发性骨髓瘤和其他淋巴恶性肿瘤的可行治疗策略(Conery等人,Bromodomain inhibition of the transcriptional coactivators CBP/EP300 as atherapeutic strategy to target the IRF4 network in multiple myeloma.https://doi.org/10.7554/eLife.10483.001)。
EP300抑制还可以刺激自噬以产生抗衰老作用。例如，亚精胺是一种多胺剂，其通过作为刺激自噬以产生抗衰老作用的EP300抑制剂来延缓年龄相关的疾病和死亡(Madeo等人,Spermidine delays ageing in humans,Aging,2018,第10卷第8期)。
还显示CBP或EP300的抑制可以下调AR(雄激素受体)依赖性癌细胞的表达，这已在AR依赖性前列腺癌细胞系和AR依赖性乳腺癌肿瘤中得到证实(Garcia-Carpizo等人,CREBBP/EP300 bromodomain inhibitors in breast cancer,Mol.Cancer Res.,17(3),2019年3月)。
因此，可以抑制EP300或CBP的化合物代表一类新的能够调节乙酰化组蛋白和非组蛋白蛋白质的组蛋白乙酰转移酶(HAT)的潜在治疗剂。由于目前没有批准用于治疗或预防人类疾病的EP300或CBBP抑制剂，因此对于能够调节EP300或CBP的新化合物存在尚未满足的需求。
发明内容
本公开的一个实施方案涉及如在本文实施方案的任一个中所述的新颖化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、立体异构体或氘化类似物，其中这些新颖化合物可以调节EP300或CBP。
本公开的另一个实施方案涉及一种式I的化合物：
Figure BDA0003296241610000021
其中A1、A2、A3、A4、R4、X1、X2或X3如本公开中所述的实施方案中的任一个所述。
式I的其他实施方案和子实施方案在本公开中进一步描述。
本公开的另一个实施方案涉及一种药物组合物，所述药物组合物包含根据式I或本公开中所述的式I的任何实施方案和子实施方案的化合物，或这些化合物中的任一种的药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、立体异构体或氘化类似物，以及药学上可接受的载剂或赋形剂。
本公开的另一个实施方案涉及一种药物组合物，所述药物组合物包含根据式I或本公开中所述的式I的任何实施方案的化合物，或这些化合物中的任一种的药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、立体异构体或氘化类似物，以及另一种治疗剂。
本公开的另一个实施方案涉及一种用于治疗患有由EP300或CBP介导的疾病或病状的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的根据式I或本公开中所述的式I的任何实施方案的化合物，或这些化合物中的任一种的药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、立体异构体或氘化类似物，或如本公开中所述的化合物中的任一种的药物组合物，其中所述疾病或病状包括EP300或CBP的异常或其他表达，或前述任一种的激活突变或易位。
本公开的具体实施方式中进一步描述了另外的实施方案。
具体实施方式
I.定义
如本文所用，除非另有明确说明，否则适用以下定义：
此处应注意，如本文和所附权利要求书所用，除非上下文另有明确规定，否则单数形式“一个”、“一种”和“该/所述”包括复数指代。
除非连接点另有说明，否则在本公开的式I的变量的定义中列出的化学部分及其所有实施方案应从左至右阅读，其中右手侧直接与所定义的母体结构连接。然而，如果连接点(例如，破折号“-”)显示在化学部分的左侧(例如，-烷氧基-(C1-C25)烷基)，则该化学部分的左侧直接与所定义的母体部分连接。
假定当出于构建化合物的目的考虑本文所述化合物的一般描述时，此类构建导致产生稳定结构。也就是说，本领域的普通技术人员将认识到，理论上，一些构建体通常不被视为稳定化合物(也就是说，空间上实用的和/或合成上可行的)。
除非另有说明，否则“烷基”本身或作为另一取代基的一部分意指具有指定碳原子数的直链或支链烃(即，C1-6意指一至六个碳)。代表性烷基基团包括具有1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个碳原子的直链和支链烷基。其他代表性烷基包括具有1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子的直链和支链烷基基团。烷基基团的示例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基等。对于本文中的定义(例如，烷基、烷氧基、芳基烷基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、杂芳基烷基等)中的每一个，当不包括指示烷基部分中碳原子数的前缀时，烷基部分或其一部分将具有12个或更少个主链碳原子、或8个或更少个主链碳原子、或6个或更少个主链碳原子。例如，C1-6烷基是指具有1、2、3、4、5或6个碳原子的直链或支链烃，并且包括但不限于-CH3、C2烷基、C3烷基、C4烷基、C5烷基、C6烷基、C1-2烷基、C2烷基、C3烷基、C1-3烷基、C1-4烷基、C1-5烷基、C1-6烷基、C2-3烷基、C2-4烷基、C2-5烷基、C2-6烷基、C3-4烷基、C3-5烷基、C3-6烷基、C4-5烷基、C4-6烷基、C5-6烷基和C6烷基。虽然应理解，当任选地被取代的烷基是如-OR(例如烷氧基)、-SR(例如硫代烷基)、-NHR(例如烷基氨基)、-C(O)NHR等的部分的R基团时，取代连接在任何可用以产生稳定化合物的原子处，但对烷基R基团的取代使得对与所述部分的任何O、S或N(除了其中N是杂芳基环原子的情况以外)结合的烷基碳的取代排除将导致取代基的任何O、S或N(除了其中N是杂芳基环原子的情况以外)与结合于所述部分的任何O、S或N的烷基碳结合的取代基。
“亚烷基”本身或作为另一取代基的一部分，意味着由具有前缀中所指示的碳原子数的烷烃衍生的直链或支链饱和二价烃部分。例如，(即，C1-6是指一至六个碳；C1-6亚烷基是指包括亚甲基、亚乙基、亚丙基、2-甲基亚丙基、亚戊基、亚己基等)。C1-4亚烷基包括亚甲基-CH2-、亚乙基-CH2CH2-、亚丙基-CH2CH2CH2-和亚异丙基-CH(CH3)CH2-、-CH2CH(CH3)-、-CH2-(CH2)2CH2-、-CH2-CH(CH3)CH2-、-CH2-C(CH3)2-CH2-CH2CH(CH3)-。典型地，烷基(或亚烷基)将具有1至24个碳原子，其中那些基团具有10个或更少个、8个或更少个、或6个或更少个碳原子。当不包括指示亚烷基部分中碳原子数的前缀时，所述亚烷基部分或其一部分将具有12个或更少个主链碳原子、或8个或更少个主链碳原子、6个或更少个主链碳原子、或4个或更少个主链碳原子、或3个或更少个主链碳原子、或2个或更少个主链碳原子、或1个碳原子。
“烯基”是指具有前缀中所指示的碳原子数并且含有至少一个双键的直链单价烃基或支链单价烃基。例如，C2-C6烯基意指包括乙烯基、丙烯基等。“C2-C6烯基C1-C6亚烷基”是基团-C1-C6亚烷基-C2-C6烯基，其中烯基和亚烷基如本文所定义。
术语“亚烯基”是指含有至少一个双键并且具有前缀中所指示的碳原子数的直链二价烃基或支链二价烃基。
术语“炔基”是指在一些实施方案中具有2至20个碳原子(在一些实施方案中，2至10个碳原子，例如2至6个碳原子)并且具有1至6个碳-碳三键(例如1、2或3个碳-碳三键)的不饱和烃的单价基。在一些实施方案中，炔基基团包括乙炔基(-C≡CH)、炔丙基(或丙炔基，例如-C≡CCH3)等。当不包括指示烯基或炔基部分中碳原子数的前缀时，烯基或炔基部分或其一部分将具有12个或更少个主链碳原子、或8个或更少个主链碳原子、6个或更少个主链碳原子、或4个或更少个主链碳原子。
术语“亚炔基”是指含有至少一个三键并且具有前缀中所指示的碳原子数的直链二价烃基或支链二价烃基。此类不饱和烷基基团的示例包括乙烯基、2-丙烯基、巴豆基、2-异戊烯基、2-(丁二烯基)、2,4-戊二烯基、3-(1,4-戊二烯基)、乙炔基、1-丙炔基和3-丙炔基、3-丁炔基以及高碳同系物和异构体。
“烷氧基”是指-O-烷基基团，其中烷基如本文所定义。举例来说，“C1-C6烷氧基”是指-O-C1-C6烷基基团，其中烷基如本文所定义。虽然应理解，烷氧基上的取代连接在任何可用以产生稳定化合物的原子处，但对烷氧基的取代使得O、S或N(除了其中N是杂芳基环原子的情况以外)不与结合于烷氧基O的烷基碳结合。此外，在其中烷氧基被描述为另一部分的取代基的情况下，烷氧基氧不与结合于所述另一部分的O、S或N(除了其中N是杂芳基环原子的情况以外)的碳原子结合，或不与所述另一部分的烯烃或炔烃碳结合。
术语“烷氧基烷基”和“烷氧基亚烷基”是指被烷氧基基团取代的烷基基团。举例来说，“C1-C6烷氧基C1-C6烷基”是指被C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷基，其中烷基和烷氧基如本文所定义，而“C1-C3烷氧基C1-C3亚烷基”是指被C1-C3烷氧基取代的C1-C3烷基，其中亚烷基和烷氧基如本文所定义。
“烷基磺酰基”是指基团-S(O)2-烷基，例如，C1-C6烷基磺酰基是基团-S(O)2-C1-C6烷基。“烷基磺酰基亚烷基”是指基团亚烷基-S(O)2-烷基，例如，C1-C6烷基磺酰基C1-C6亚烷基是-C1-C6亚烷基-S(O)2-C1-C6烷基。
“氨基”或“胺”表示基团-NH2。
“烷基氨基”是指-NH-烷基基团，其中烷基如本文所定义。示例性烷基氨基基团包括CH3NH-、乙基氨基等。举例来说，C1-C6烷基氨基是指-N(H)C1-C6烷基。
术语“氨基烷基”和“氨基亚烷基”是指-亚烷基-NH2。举例来说，C1-C6氨基烷基是指-C1-C6烷基-NH2。“烷基氨基亚烷基”是指-亚烷基-NH-烷基基团，例如，C1-C6烷基氨基C1-C6亚烷基是基团-C1-C6亚烷基-NH-C1-C6烷基。
“二烷基氨基”是指-N(烷基)(烷基)基团，其中每个烷基独立地如本文所定义。示例性二烷基氨基基团包括二甲氨基、二乙基氨基、乙基甲基氨基等。二-C1-C6烷基氨基是指-N(C1-C6烷基)2。
除非另有说明，否则“环烷基”或“碳环”或“碳环的”本身或作为另一取代基的一部分是指饱和或部分不饱和、非芳族单环或稠环(诸如二环或三环碳环系统)或立方烷，具有前缀中所指示的碳原子数，或者如果未指定，每个环具有3-6、4-6以及5-6个环成员，诸如环丙基、环戊基、环己基，其中一个或两个环碳原子可以任选地被羰基取代。此外，术语环烷基旨在包括稠合至芳环(例如，芳基或杂芳基)的环系统，而不管与分子其余部分的连接点。环烷基是指具有指定环原子数的烃环(例如，C3-6环烷基和3-6元环烷基均表示三至六个环碳原子)。术语“环烯基”是指具有至少一个不饱和单元的环烷基。环烷基或环烯基的取代基可位于环烷基或环烯基基团的连接点，从而形成季中心。
“环烷基烷基”和“环烷基亚烷基”是指-(亚烷基)-环烷基基团，其中如本文所定义的亚烷基具有所指示的碳原子数，或者如果未指定，具有六个或更少的碳原子；并且环烷基如本文所定义具有所指示的碳原子数，或者如果未指定，每个环具有3-10、3-8以及3-6个环成员。举例来说，4-6元环烷基-C1-C6烷基是指与具有1-6个碳原子的亚烷基链连接的具有4-6个碳原子的环烷基，其中亚烷基链与母体部分连接。其他示例性环烷基烷基包括例如环丙基亚甲基、环丁基亚乙基、环丁基亚甲基等。“环烷基亚炔基”是指-(亚炔基)-环烷基基团，例如，C3-C6环烷基C2-C6亚炔基是基团-(C2-C6亚炔基)-C3-C6环烷基。“C3-C6环烷基亚乙炔基”是基团-C≡C-C3-C6环烷基。
“环烷基烷氧基”是指-(烷氧基)-环烷基基团，其中如本文所定义的烷氧基具有所指示的碳原子数，或者如果未指定，具有六个或更少的碳原子；并且环烷基如本文所定义并且具有所指示的碳原子数，或者如果未指定，每个环具有3-10、3-8或3-6个环成员。举例来说，C3-C6环烷基烷氧基是指与具有一至六个碳原子的烷氧基连接的具有3-6个环碳原子的环烷基，其中烷氧基链与母体部分连接。其他示例性环烷基烷氧基包括例如环丙基甲氧基、环丁基乙氧基、环丁基甲氧基等。
术语“氰基”是指基团-CN。术语“C1-C6氰基烷基”是指被1、2或3个氰基基团取代的如本文所定义的C1-C6烷基。“C1-C6氰基烷基亚乙炔基”是基团-C≡C-C1-C6氰基烷基。
除非另有说明，否则“芳基”本身或作为另一取代基的一部分是指含有6至14个环碳原子的单环、双环或多环多不饱和芳烃基团，其可以是单个环或稠合在一起或共价连接的多个环(至多三个环)。然而，芳基不包括下面所定义的杂芳基或者不以任何方式与杂芳基重叠。如果一个或多个芳环与杂芳环稠合，则所得环系统为杂芳基。未被取代的芳基的非限制性示例包括苯基、1-萘基和2-萘基。术语“亚芳基”是指二价芳基，其中芳基如本文所定义。
“芳基烷基”或“芳烷基”是指-(亚烷基)-芳基，其中亚烷基基团如本文所定义并且具有所指示的碳原子数，或者如果未指定，具有六个或更少的主链碳原子，或四个或更少的主链碳原子；并且芳基如本文所定义。芳基烷基的示例包括苯甲基、苯乙基、1-甲基苯甲基等。在另一个示例中，苯基-C1-C6烷氧基是指与C1-C6烷氧基基团连接的苯基基团，其中C1-C6烷氧基如本文所定义并且与母体部分连接。
术语“卤代烷基”是指被一至七个卤素原子取代的烷基。卤烷基包括单卤代烷基或多卤代烷基。举例来说，术语“C1-C6卤代烷基”是指包括三氟甲基、二氟甲基、2,2,2-三氟乙基、4-氯丁基、3-溴丙基等。此外，术语“卤代烯烃”是指被一至七个卤素原子取代的烯烃。
“卤素”或“卤代基”是指所有卤素，也就是说，氯(Cl)、氟(F)、溴(Br)或碘(I)。
术语“卤代烷氧基”是指被一至七个卤素原子取代的烷氧基。卤代烷氧基包括单卤代烷氧基或多卤代烷氧基。例如，术语“C1-C6卤代烷氧基”是指包括三氟甲氧基、二氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基、4-氯丁氧基、3-溴丙氧基等。
“杂原子”意指包括氧(O)、氮(N)和硫(S)。
“杂芳基”是指含有5-9个环原子的单环或双环芳环基团(在本公开中也称为5-9元杂芳基)，包括含有5或6个环原子的单环芳环基团(在本公开中也称为5-6元杂芳基)，含有一个或多个、1-4个、1-3个或1-2个独立地选自由O、S和N组成的组的杂原子。任何含有至少一个杂原子的芳环或环系统是杂芳基，而与连接点无关(即，通过任一个稠合环)。杂芳基还旨在包括氧化的S或N，诸如亚磺酰基、磺酰基和叔环氮的N-氧化物。碳或氮原子是杂芳基环结构的连接点，使得产生稳定化合物。杂芳基基团的示例包括但不限于吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、吲哚嗪基、苯并[b]噻吩基、喹唑啉基、嘌呤基、吲哚基、喹啉基、嘧啶基、吡咯基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、噻吩基、异噁唑基、氧杂噻二唑基、异噻唑基、四唑基、咪唑基、三唑基、呋喃基、苯并呋喃基、吲哚基、三嗪基、喹喔啉基、噌啉基、酞嗪基、苯并三嗪基、苯并咪唑基、苯并吡唑基、苯并三唑基、苯并异噁唑基、异苯并呋喃基、异吲哚基、吲哚嗪基、苯并三嗪基、噻吩并吡啶基、噻吩并嘧啶基、吡唑并嘧啶基、咪唑并吡啶、苯并噻唑基、苯并噻吩基、喹啉基、异喹啉基、吲唑基、喋啶基和噻二唑基。“含氮杂芳基”是指其中至少一个环杂原子是N的杂芳基。
“杂芳基烷基”是指-(亚烷基)-杂芳基，其中亚烷基基团如本文所定义并且具有所指示的碳原子数，或者如果未指定，具有六个或更少的主链碳原子，或四个或更少的主链碳原子；并且杂芳基如本文所定义。
“杂环烷基”是指含有一至五个选自N、O、S(包括S(O)和S(O)2)或P(包括氧化膦)的杂原子的饱和或部分不饱和非芳族环烷基基团，其中氮、硫和磷原子任选地被氧化，并且氮原子任选地被季铵化，剩余的环原子是C，其中一个或两个C原子可以任选地作为羰基存在。此外，术语杂环烷基意在涵盖不是杂芳基的含有至少一个杂原子的任何环或环系统，而不管与分子其余部分的连接点。杂环烷基基团包括具有形式上电荷分离的芳族共振结构的环的那些，例如N-甲基吡啶酮基。杂环烷基可以被一个或两个氧基基团取代，并且可以包括砜和亚砜衍生物。杂环烷基可以是3至12、4至10、5至10或5至6个环原子的单环、稠合双环或稠合多环系统，其中一至五个环原子是选自-N＝、-N-、-O-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-的杂原子，并且进一步其中一个或两个环原子任选地被-C(O)-基团取代。例如，4-6元杂环烷基是具有至少一个杂原子的4-6个环成员的杂环烷基。杂环烷基也可以是与环烷基稠合的杂环烷基环。杂环烷基基团的非限制性示例包括吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、吡啶酮基等。杂环烷基基团可以通过环碳或杂原子连接到分子的剩余部分。“杂环烯基”是指具有至少一个不饱和单元的杂环烷基。杂环烷基或杂环烯基的取代基可位于杂环烷基或杂环烯基基团的连接点，从而形成季中心。
“杂环烷基烷基”或“杂环烷基”是指-(亚烷基)-杂环烷基，其中亚烷基基团如本文所定义并且具有所指示的碳原子数，或者如果未指定，具有六个或更少的主链碳原子，或四个或更少的主链碳原子；并且杂环烷基如本文所定义。
“羟基”是指基团-OH。术语“羟烷基”或“羟基亚烷基”是指被1-5个羟基基团取代的分别如本文所定义的烷基基团或亚烷基基团。
术语“C1-C6卤代烷氧基”是指被一个或多个卤素原子取代的如本文所定义的C1-C6烷氧基。
术语“氧基”是指C(＝O)或(O)。在一些实施方案中，碳上的两个可能连接点形成氧基基团。
如本公开通篇所用，“任选的取代基”或“任选地取代的”是指化合物上的取代可以发生或可以不发生，并且描述包括发生取代的情况和不发生取代的情况。例如，短语“任选地被1-4个J1基团取代”是指J1基团可以但不必存在。在本公开中假定化合物上的任选取代以将产生稳定化合物的方式发生。
如本文关于本公开的化合物所用，术语“合成”和类似术语意指由一种或多种前体物质化学合成。
如本文所用，术语“组合物”是指适用于向预期动物受试者施用以用于治疗目的的配制物，其含有至少一种药学活性化合物和至少一种药学上可接受的载剂或赋形剂。
术语“药学上可接受的”指示所指示的物质不具有这样的性质，即考虑到待治疗的疾病或病状和各自的施用途径，所述性质将引起相当谨慎的执业医生避免将所述物质施用于患者。例如，通常要求这种物质基本上是无菌的，例如对于可注射剂是无菌的。
“药学上可接受的盐”是指可接受用于向患者(诸如哺乳动物)施用的盐(例如，对于给定的剂量方案具有可接受的哺乳动物安全性的盐)。预期的药学上可接受的盐的形式包括但不限于单、双、三、四等等。药学上可接受的盐在其施用的量和浓度下是无毒的。此类盐的制备可以通过改变化合物的物理特征而不妨碍其发挥其生理作用来促进药理学使用。物理特性中的有用改变包括降低熔点以促进透粘膜施用和增加溶解度以促进施用更高浓度的药物。取决于在本文所描述的化合物上所见的特定取代基，此类盐可以由药学上可接受的无机或有机碱衍生和由药学上可接受的无机酸或有机酸衍生。
药学上可接受的盐可以通过标准技术来制备。例如，化合物的游离碱形式可以溶解于适合的溶剂(诸如含有适当酸的水溶液或水-醇溶液)中，并且接着通过蒸发溶液来加以分离。在另一示例中，盐可以通过使游离碱和酸在有机溶剂中反应来制备。
当本公开的化合物含有相对酸性的官能团时，碱加成盐可以通过纯净地或在适合的惰性溶剂中使此类化合物的中性形式与足够量的所需碱(即，伯胺、仲胺、叔胺、季胺或环状胺；碱金属氢氧化物；碱土金属氢氧化物；等)接触来获得。所需酸可以是例如吡喃糖苷酸(如葡糖醛酸或半乳糖醛酸)、α-羟基酸(如柠檬酸或酒石酸)、氨基酸(如天冬氨酸或谷氨酸)、芳香族酸(如苯甲酸或肉桂酸)、磺酸(如对甲苯磺酸或乙磺酸)等。在一些实施方案中，盐可以由药学上可接受的酸衍生，如乙酸、三氟乙酸、丙酸、抗坏血酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、反丁烯二酸、乙二醇酸、葡糖酸、葡糖醛酸、谷氨酸、马尿酸、氢溴酸、盐酸、羟乙基磺酸、乳酸、乳糖酸、顺丁烯二酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、草酸、甲磺酸、粘液酸、萘磺酸、烟碱酸、硝酸、双羟萘酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、氨基磺酸、氢碘酸、碳酸、酒石酸、对甲苯磺酸、丙酮酸、天冬氨酸、苯甲酸、肉桂酸、邻氨基苯甲酸、甲磺酸、水杨酸、对羟基苯甲酸、苯乙酸、亚甲基双羟萘酸(扑酸)、乙磺酸、苯磺酸、2-羟基乙磺酸、对氨基苯磺酸、硬脂酸、环己基氨基磺酸(cyclohexylsulfamic)、环己基氨基磺酸(cyclohexylaminosulfonic)、奎尼酸、海藻酸、羟基丁酸、半乳糖二酸和半乳糖醛酸等。
还包括氨基酸(诸如精氨酸等)的盐，以及有机酸(如葡糖醛酸或半乳糖醛酸等)的盐(参见例如Berge,S.M.等人,“Pharmaceutical Salts,”J.Pharmaceutical Science,1977,66:1-19)。本公开的某些特定化合物含有允许所述化合物转化为碱加成盐或酸加成盐的碱性和酸性官能团。
化合物的中性形式可以通过使盐与碱或酸接触并以常规方式分离母体化合物来再生。化合物的母体形式与各种盐形式在某些物理特性(诸如在极性溶剂中的溶解性)方面不同，但出于本公开的目的，在其他方面，这些盐与化合物的母体形式等效。
不同化合物的药学上可接受的盐可以以复合物形式存在。复合物的示例包括8-氯茶碱复合物(类似于例如茶苯海明:苯海拉明8-氯茶碱(1:1)复合物；晕海宁)和各种环糊精包合物。
如本文单独或作为基团的一部分所用的术语“氘化”意味着取代的氘原子。如本文单独或作为基团的一部分所用，术语“氘化类似物”意味着取代的氘原子代替氢。本公开的氘化类似物可以是完全或部分地被氘取代的衍生物。在一些实施方案中，本公开的被氘取代的衍生物包括完全或部分地被氘取代的烷基、芳基或杂芳基基团。
本公开还涵盖被同位素标记的本公开化合物，其与本文所列举的那些化合物相同，不同的是一个或多个原子被原子质量或质量数与自然界中通常存在的原子质量或质量数不同的原子取代。本公开化合物的所有同位素变化形式，不论是否具放射性，都旨在涵盖于本公开的范围内。可以并入到本公开化合物中的同位素的示例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，诸如但不限于2H(氘，D)、3H(氚)、11C、13C、14C、15N、18F、31P、32P、35S、36Cl和125I。除非另外陈述，否则当将一个位置特定指定为“H”或“氢”时，所述位置应理解为以其天然丰度同位素组成具有氢或其同位素，如氘(D)或氚(3H)。本公开的某些被同位素标记的化合物(例如，被3H和14C标记的那些)适用于化合物和/或底物组织分布测定。氚化(即，3H)和碳-14(即，14C)和氟-18(18F)同位素因为其易于制备和其可检测性而有用。此外，用较重的同位素诸如氘(即，2H)进行取代可以提供由更大的代谢稳定性(例如，延长的体内半衰期或减少的剂量需求)产生的某些治疗优势，并且因此可以在一些情况下优选。本公开的被同位素标记的化合物一般可以通过遵循类似于本文下文方案和实施例中所描述那些的程序，通过用被同位素标记的试剂取代非同位素标记的试剂来加以制备。
“前药”是指当向受试者施用这种前药时在体内释放根据式I的活性母体药物的任何化合物。式I化合物的前药通过对存在于式I化合物中的官能团进行修饰来制备，其方式为在常规操作中或在体内，使得所述修饰可以在体内裂解以释放母体化合物。前药可以在单个步骤中由前药形式发展为活性形式，或可以具有一种或多种本身可以具有活性或可以无活性的中间形式。一些前药被酶促活化以得到活性化合物，或得到在进一步化学反应后得到所述活性化合物的化合物。前药包括式I化合物，其中式I化合物中的羟基、氨基、羧基或巯基基团与可在体内裂解以分别再生游离羟基、氨基或巯基基团的任何基团键合。前药的示例包括但不限于式I化合物中的羟基官能团的酯(例如，乙酸酯、甲酸酯和苯甲酸酯衍生物)、酰胺、胍、氨基甲酸酯(例如，N,N-二甲氨基羰基)等。前药的其他示例包括但不限于活性化合物的碳酸酯、酰脲、溶剂化物或水合物。前药的制备、选择和使用论述于T.Higuchi和V.Stella,“Pro-drugs as Novel Delivery Systems”,the A.C.S.Symposium Series第14卷；“Design of Prodrugs”,H.Bundgaard编,Elsevier,1985；以及BioreversibleCarriers in Drug Design,Edward B.Roche编,American Pharmaceutical Associationand Pergamon Press,1987中，所述文献中的每一个都以全文引用的方式并入本文中。
如“The Practice of Medicinal Chemistry”第31-32章(Wermuth编，AcademicPress,San Diego,CA,2001)中所描述，前药可以在概念上分成两种非排他性类别：生物前体前药和载剂前药。一般来说，生物前体前药是无活性或活性比相应活性药物化合物低，并且含有一个或多个保护基并且通过代谢或溶剂分解转化为活性形式的化合物。活性药物形式和任何释放的代谢产物都应具有可接受地低的毒性。典型地，活性药物化合物的形成涉及本身为以下类型中的一个的代谢过程或反应：
(1)氧化反应：氧化反应示例但不限于诸如以下的反应：醇、羰基和酸官能团的氧化，脂族碳的羟基化，脂环族碳原子的羟基化，芳族碳原子的氧化，碳-碳双键的氧化，含氮官能团的氧化，硅、磷、砷和硫的氧化，氧化N-脱烷基化，氧化O-和S-脱烷基化，氧化脱氨基化，以及其他氧化反应。
(2)还原反应：还原反应示例但不限于诸如以下的反应：羰基官能团的还原、醇官能团和碳-碳双键的还原、含氮官能团的还原，以及其他还原反应。
(3)氧化态无变化的反应：氧化态无变化的反应示例但不限于诸如以下的反应：酯和醚的水解、碳-氮单键的水解裂解、非芳族杂环的水解裂解、在多个键处水合和脱水、由脱水反应产生新原子键、水解脱卤、卤化氢分子的去除，以及其他此类反应。
载剂前药是含有例如改进作用部位的吸收和/或定位递送的输送部分的药物化合物。对于此类载剂前药合乎期望地，药物部分与输送部分之间的键联是共价键，前药无活性或活性比药物化合物小，前药和任何释放输送部分是可接受地无毒的。对于其中输送部分旨在增强吸收的前药，典型地，输送部分的释放应是快速的。在其他情况下，期望利用提供缓慢释放的部分，例如某些聚合物或其他部分，诸如环糊精。(参见例如Cheng等人,美国专利公开号2004/0077595，其以引入的方式并入本文中。)此类载剂前药通常有利于口服施用的药物。例如，载剂前药可以用于改进一种或多种以下特性：亲脂性增加、药理效应持续时间增加、位点特异性增加、毒性和不良反应减小、和/或药物配制物的改进(例如改进稳定性、水溶性、对不合期望的感官或物理化学特性进行的抑制)。例如，亲脂性可以通过用亲脂性羧酸使羟基酯化或用醇(例如，脂肪族醇)使羧酸基酯化而增加。
术语“载剂”还意在包括微球、脂质体、胶束、纳米颗粒(天然装备的纳米载剂，例如外来体)等。已知外来体可以是高效的药物载剂，并且存在可以将药物加载到外来体中的各种方式，包括J Control Release中描述的那些技术。2015年12月10日；219：396-405，其内容通过引用整体并入。
代谢物(例如，活性代谢物)与如上文所描述的前药(例如，生物前体前药)重叠。因此，此类代谢物是药理学活性化合物或进一步代谢为药理学活性化合物的化合物，所述药理学活性化合物是由受试者体内的代谢过程产生的衍生物。其中，活性代谢物是此类药理学活性的衍生化合物。对于前药，前药化合物一般无活性或活性比代谢产物低。对于活性代谢物，母体化合物可以是活性化合物或可以是无活性前药。
前药和活性代谢物可以使用本领域中已知的常规技术来鉴别。参见例如Bertolini等人,1997,J.Med.Chem.,40:2011-2016；Shan等人,1997,J Pharm Sci 86(7):756-757；Bagshawe,1995,Drug Dev.Res.,34:220-230。
“互变异构体”是指由分子的一个原子的质子转移到另一个原子的现象产生的化合物。参见Jerry March,Advanced Organic Chemistry:Reactions,Mechanisms andStructures,第四版,John Wiley&Sons,第69-74页(1992)。互变异构体还指两种或更多种平衡存在并且容易由一种异构形式转化为另一种异构形式的结构异构体中的一个。其示例包括酮-烯醇互变异构体，如丙酮/丙烯-2-醇；亚胺-烯胺互变异构体等；环-链互变异构体，如葡萄糖/2,3,4,5,6-五羟基-己醛等；含有-N＝C(H)-NH-环原子排列的杂芳基的互变异构形式，如吡唑、咪唑、苯并咪唑、三唑和四唑。在化合物含有例如酮基或肟基团或芳香族部分的情况下，可能发生互变异构异构现象(‘互变异构现象’)。本文所描述的化合物可以具有一种或多种互变异构体并且因此包括各种异构体。本领域的普通技术人员将认识到，其他互变异构环原子排列是可能的。这些化合物的全部此类异构形式都明确地包括在本公开中。
“异构体”是指具有相同分子式但其原子的键合性质或顺序或其原子在空间中的排列不同的化合物。空间中原子排列不同的异构体称为“立体异构体”。“立体异构体”是指以不同立体异构形式存在的化合物，例如，如果它们具有一个或多个不对称中心或具有不对称取代的双键，并且因此可以个别立体异构体形式或以混合物形式产生。立体异构体包括对映异构体和非对映异构体。彼此不为镜像的立体异构体称为“非对映异构体”，并且互不重叠镜像的立体异构体称为“对映异构体”。当化合物具有不对称中心时，例如，一个原子(如碳)与四个不同的基团键合，一对对映异构体是可能的。对映异构体的特征可以在于其不对称中心的绝对构型，并且通过Cahn和Prelog的R-和S-排序规则来描述，或通过分子使偏振光平面旋转的方式来描述并且指定为右旋或左旋(即，分别为(+)-异构体或(-)-异构体)。手性化合物可以以个别对映异构体形式或以其混合物形式存在。含有等比例对映异构体的混合物称为“外消旋混合物”。又如，立体异构体包括几何异构体，诸如双键的相邻碳上的取代基的顺式-或反式-取向。除非另外指示，否则描述旨在包括个别立体异构体以及混合物。用于确定立体化学并且分离立体异构体的方法是本领域中众所周知的(参见ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY,第6版,J.March,John Wiley and Sons,New York,2007的第4章中的论述)，在一个或多个立体中心的手性方面不同。
“水合物”是指由水分子与溶质的分子或离子组合形成的复合物。“溶剂化物”是指由溶剂分子与溶质的分子或离子组合形成的复合物。溶剂可以是有机化合物、无机化合物或两者的混合物。溶剂化物是指包括水合物。溶剂的一些示例包括但不限于甲醇、N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二甲亚砜和水。一般来说，溶剂化形式等同于未溶剂化形式，并且涵盖于本公开的范围内。
在使用、测试或筛选本身为或可为调节剂的化合物的情形下，术语“接触”是指使化合物足够接近特定分子、复合物、细胞、组织、生物体或其他特定物质，从而可能发生化合物与其他特定物质之间的潜在结合相互作用和/或化学反应。
“测定”是指创建实验条件并收集关于暴露于特定实验条件的特定结果的数据。例如，酶可以基于其作用于可检测底物的能力进行测定。化合物可以基于其结合于一个或多个特定靶分子的能力进行测定。
如本文所用，术语“配体”和“调节剂”等效地用于指改变(即，增加或降低)靶生物分子例如酶如本文所述的那些的活性的化合物。一般来说，配体或调节剂将是小分子，其中“小分子”是指分子量为1500道尔顿或更小、1000道尔顿或更小、800道尔顿或更小、或600道尔顿或更小的化合物。因此，“改进的配体”是药理学和/或药物代谢动力学特性比参考化合物更好的配体，其中“更好”可以由相关领域的技术人员关于特定生物系统或治疗用途定义。
关于靶标与潜在结合化合物之间的相互作用的术语“结合”表示，与通常与蛋白质的缔合相比，潜在结合化合物与靶标缔合具有统计学显著性的程度(即，非特异性结合)。因此，术语“结合化合物”是指与靶分子在统计学上显著缔合的化合物。在一些实施方案中，结合化合物以10mM或更小、1,000μM或更小、100μM或更小、10μM或更小、1μM或更小、1,000nM或更小、100nM或更小、10nM或更小、或1nM或更小的解离常数(KD)与指定靶标相互作用。在化合物与靶标结合的情形下，术语“更大亲和力”和“选择性”表示该化合物比参考化合物或在参考条件下的相同化合物结合更紧密，即具有更小的解离常数。在一些实施方案中，更大亲和力是至少2、3、4、5、8、10、50、100、200、400、500、1000或10,000倍的亲和力。
术语“调节”是指化合物增加或降低靶标(诸如EP300或CBP)的功能和/或表达的能力，其中此类功能可包括转录调节活性和/或结合。调节可以在体外或体内进行。如本文所述，调节包括与EP300或CBP相关的功能或特征的直接或间接抑制、拮抗、部分拮抗、活化、激动或部分激动，和/或表达EP300或CBP的直接或间接上调或下调。在另一实施方案中，调节是直接的。抑制剂或拮抗剂是(例如结合以)部分或完全阻断刺激、降低、阻止、抑制、延迟活化、灭活、钝化或下调信号转导的化合物。活化剂或激动剂是(例如结合以)刺激、增加、打开、活化、促进、增强活化、活化、敏化或上调信号转导的化合物。
如本文所用，术语“治疗”、“疗法”和类似术语是指以有效预防、缓解、减轻或改善疾病或病状的一种或多种症状(即适应症)和/或延长接受治疗的受试者的存活的量来施用物质，例如任何一种或多种如本文所述的化合物。
如本文所用，术语“预防”及其语法变化形式是指这样的方法，该方法部分或完全延迟或阻止疾病、病症或病状和/或其一种或多种伴随症状发作或复发，或防止受试者患上或再患上病症或病状，或降低受试者患上或再患上病症或病状或其一种或多种伴随症状的风险。
如本文所用，术语“受试者”、“动物受试者”等是指生物体，包括但不限于人类和非人类脊椎动物，例如任何哺乳动物，诸如人类、其他灵长类动物、运动动物和具有商业价值的动物，诸如牛、马、绵羊或猪、啮齿动物或宠物(诸如狗和猫)。
“单位剂型”是指旨在用于单次施用以治疗患有疾病或医学病症的受试者的组合物。每种单位剂型典型地包含本公开的每一种活性成分加药学上可接受的赋形剂。单位剂型的示例是个别片剂、个别胶囊、散装粉末、液体溶液、软膏、乳膏、滴眼剂、栓剂、乳液或悬浮液。对疾病或病状的治疗可能需要定期施用单位剂型，例如：一天两次或更多次施用一个单位剂型，随每餐施用一个单位剂型，每四小时或以其他时间间隔施用一个单位剂型，或每天仅施用一个单位剂型。表述“经口单位剂型”表示被设计成经口的单位剂型。
术语“施用”是指向受试者经口施用，以栓剂形式、局部接触、静脉内、腹膜内、肌内、病灶内、鼻内或皮下施用，或植入缓慢释放装置例如微型渗透泵。施用是通过任何途径，包括肠胃外和透粘膜(例如，经颊、舌下、经腭、经齿龈、经鼻、经阴道、经直肠或透皮)。肠胃外施用包括例如静脉内、肌内、小动脉内、皮内、皮下、腹膜内、心室内和颅内。其他递送模式包括但不限于使用脂质体配制物、静脉内输注、透皮贴剂等。
在本上下文中，术语“治疗有效”或“有效量”表示化合物或物质或化合物或物质的量在施用时足以或有效预防、缓解或改善所治疗的疾病、病症或医学病状的一种或多种症状，和/或延长所治疗的受试者的存活。“治疗有效量”将取决于化合物、疾病、病症或病状和其严重性以及待治疗的哺乳动物的年龄、体重等而变化。一般来说，指示以约0.1至约10g/kg受试者体重的日剂量获得受试者中的令人满意的结果。在一些实施方案中，日剂量在每千克体重约0.10到10.0mg、每千克体重约1.0到3.0mg、每千克体重约3到10mg、每千克体重约3到150mg、每千克体重约3到100mg、每千克体重约10到100mg、每千克体重约10到150mg或每千克体重约150到1000mg的范围内。剂量可以例如以多达一天四次的分次剂量或以持续释放形式方便地进行施用。
化合物抑制EP300或CBP功能的能力可以在生化测定(例如结合测定或基于细胞的测定)中证明。
如本文所用，术语“EP300或CBP介导的疾病或病状”是指以下疾病或病状，其中EP300、CBP或EP300和CBP两者的生物学功能影响疾病或病状的发展和/或病程，和/或其中EP300、CBP或EP300和CBP两者的调节改变发展、病程和/或症状。EP300或CBP介导的疾病或病状包括EP300抑制、CBP抑制或EP300和CBP抑制两者提供治疗益处的疾病或病状，例如其中用EP300或CBP抑制剂(包括本文所述的化合物)治疗为患有疾病或病状或处于疾病或病状风险中的受试者提供治疗益处。EP300或CBP介导的疾病或病状旨在包括具有CBP或EP300功能突变丧失的癌症，或存在EP300或CBP活化的癌症。EP300或CBP介导的疾病或病状也旨在包括表达雄激素受体的癌症。
术语“EP300介导的疾病或病症”包括与EP300活性相关或牵涉其的疾病，例如EP300的过度活性，以及伴随这些疾病的病状。术语“EP300的过度活性”是指：1)在通常不表达EP300的细胞中进行EP300表达；2)EP300表达增加，导致不需要的细胞增殖；或3)突变，导致EP300组成性活化。EP300介导的疾病或病症将包括具有CBP失活突变的肿瘤，也称为合成致死性。EP300介导的疾病或病症的示例包括由异常高量的EP300活性引起的病症。EP300介导的疾病或病状旨在包括具有CBP功能突变丧失的癌症，或存在EP300活化的癌症。EP300介导的疾病或病状也旨在包括表达雄激素受体的癌症。众所周知，EP300的过度活性牵涉多种疾病的发病机制，包括增殖性和非增殖性病症，包括肿瘤性病症和癌症、炎性病症、认知病症和神经变性疾病。
术语“CBP介导的疾病或病症”包括与CBP活性相关或牵涉CBP活性的疾病，例如CBP的过度活性，以及伴随这些疾病的病状。术语“CBP的过度活性”是指：1)在通常不表达CBP的细胞中进行CBP表达；2)CBP表达增加，导致不需要的细胞增殖；或3)突变，导致CBP组成性活化。CBP介导的疾病或病症的示例包括由异常高量的CBP活性引起的病症。CBP介导的疾病或病状旨在包括具有EP300功能突变丧失的癌症，或存在CBP活化的癌症。CBP介导的疾病或病状也旨在包括表达雄激素受体的癌症。众所周知，CBP的过度活性牵涉多种疾病的发病机制，包括增殖性和非增殖性病症，包括肿瘤性病症和癌症、炎性病症、认知病症和神经变性疾病。
此外，与结合生物分子靶标的化合物的情形下，术语“更大特异性”表示化合物与指定靶标的结合程度大于与可能存在于相关结合条件下的另一个生物分子或多个生物分子的结合程度，其中与此类其他生物分子的结合产生与与指定靶标的结合不同的生物活性。通常，特异性是参考一组有限的其他生物分子，例如在EP300、CBP或甚至其他表观遗传靶标的情况下。在特定实施方案中，更大特异性是至少2、3、4、5、8、10、50、100、200、400、500或1000倍的特异性。
如本文关于结合化合物或配体所用，术语“对EP300具有特异性”和类似含义的术语是指特定化合物与EP300的结合程度在统计学上大于与可能存在于特定样品中的其他表观遗传靶标的结合程度。此外，在指示除结合之外的生物活性的情况下，术语“对EP300具有特异性”表示特定化合物比其他酶具有更大的与结合EP300相关的生物学效应，例如，酶活性抑制。特异性还涉及可能存在于特定样品中的其他生物分子(不限于EP300)。
如本文关于结合化合物或配体所用，术语“对CBP具有特异性”和类似含义的术语是指特定化合物与CBP的结合程度在统计学上大于与可能存在于特定样品中的其他表观遗传靶标的结合程度。此外，在指示除结合之外的生物活性的情况下，术语“对CBP具有特异性”表示特定化合物比其他酶具有更大的与结合CBP相关的生物学效应，例如，酶活性抑制。特异性还涉及可能存在于特定样品中的其他生物分子(不限于CBP)。
术语“第一线癌症疗法”是指作为初始方案向受试者施用以减少癌细胞数量的疗法。第一线疗法也被称为诱导疗法、初步疗法和初步治疗。第一线疗法可以是与一种或多种药剂一起施用的组合。目前公认的针对某些疾病的第一线治疗方法的概述可以见于此类疾病的NCI指南中。
术语“第二线癌症疗法”是指对向第一线疗法无反应(即通常被施用第一线疗法)的受试者或在缓解后癌症复发的受试者施用的癌症治疗。在某些实施方案中，可以施用的第二线疗法包括重复初始成功的癌症疗法，其可以是在“第一线癌症疗法”下描述的任何治疗。目前公认的针对某些疾病的第二线治疗方法的概述描述于此类疾病的NCI指南中。
术语“难治性”是指受试者对癌症疗法或治疗没有反应或以其他方式抵抗的情况。癌症疗法可以是第一线、第二线或任何随后施用的治疗。在某些实施方案中，难治性是指其中受试者在两次诱导尝试之后未能实现完全缓解的病状。受试者可能由于癌症细胞对特定疗法的内在抗性而是难治性的，或者受试者可能由于在特定疗法的过程期间或之后产生的获得性抗性而是难治性的。
此外，本文所用的缩写分别具有如下含义：
Figure BDA0003296241610000171
II.化合物
本公开的实施方案1涉及一种式I的化合物：
1.一种式I的化合物：
Figure BDA0003296241610000181
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、立体异构体或氘化类似物，其中：
A1为R6，A2为R7，A3为-L-R1，A4为R5，X1为CH，X2为C，并且X3为N；或者
A1为R6，A2为R7，A3为-L-R1，A4为R5，X1为CH，X2为C，并且X3为CH；或者
A1为R6，A2不存在，A3为-L-R1，A4为R5，X1为CH，X2为N，并且X3为CH；或者
A1为R7，A2为R6，A3为-L-R1，A4为R5，X1为N，X2为C，并且X3为CH；或者
A1为R7，A2为R6，A3为R5，A4为-L-R1，X1为N，X2为C，并且X3为CH；
L为键、-CH2-CH2-、-(CH2)1-2-CH＝CH-(CH2)0-1-、-CR2R3-、-C(O)-或-S(O)2-；
L2为键或-C(R13)2-；
R1为苯基、5-9元杂芳基、C3-C6环烷基、C5-C6环烯基、
4-9元杂环烷基或5-6元杂环烯基，其中R1任选地被1个G1基团和1-3个G2基团取代；
R2为H、C1-C6烷基或OH；
R3为H、C1-C6烷基、C1-C6氰基烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基或5-6元杂芳基；
R4为H、OH、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
R5在与碳连接时为4-6元环烷基、5-6元环烯基、苯基、5-9元杂芳基、5-6元杂环烷基、4-6元环烷基-C1-C6烷基、
Figure BDA0003296241610000182
其中所述4-6元环烷基、5-6元环烯基、苯基、5-9元杂芳基或4-6元环烷基-C1-C6烷基各自任选地被一个-L2-J1基团和0-4个J2基团取代，条件是J1直接与碳原子键合；
或者R5在与氮连接时为4-6元环烷基、5-6元环烯基、苯基、5-9元杂芳基或4-6元环烷基-C1-C6烷基，其中所述4-6元环烷基、5-6元环烯基、苯基、5-9元杂芳基或4-6元环烷基-C1-C6烷基各自任选地被1个-L2-J1基团和1-4个J2基团取代，条件是J1直接与碳原子键合；
R6为含有至少一个氮原子的五元杂芳基，其中所述5元杂芳基任选地被0-2个R8基团取代；
R7为H、卤代基或C1-C6烷基；
R8为C1-C6烷基或C1-C3烷氧基C1-C3亚烷基；
每个R10独立地为H、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或环丙基；
每个R11独立地为H、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基，或者两个R11基团与两个R11基团所连接的碳原子一起连接形成环丙基基团；
每个R12独立地为H、C1-C6烷基、C1-C6羟烷基或C1-C6卤代烷基；
每个R13独立地为H、CH3或F，或者每个R13与它们所连接的碳原子一起连接形成C3-C6环烷基基团；
R14为H、C1-C6烷基或C1-C3烷氧基C1-C3亚烷基；
G1为氰基、C2-C6烯基、C1-C6氰基烷基、C1-C6氰基烷基亚乙炔基、C2-C6烯基C1-C6亚烷基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6烷基磺酰基C1-C6亚烷基、-N(R10)2、二-C1-C6烷基氨基C1-C6亚烷基、C1-C6烷基氨基C1-C6亚烷基、氨基C1-C6亚烷基、-C(O)-C1-C6烷基、-C(O)-C1-C6羟烷基、-C(O)-C1-C6卤代烷基、-C(O)OR12、-C1-C3亚烷基-C(O)OR12、-C(O)-N(H)-C3-C6环烷基、C3-C6环烷基、C3-C6环烷基C1-C6亚烷基、C3-C6环烷基C2-C6亚炔基、4-6元杂环烷基、-C(O)-N(R10)2、-C1-C6亚烷基-C(O)-N(R10)2或苯基-C1-C6烷氧基，条件是当G1与氮原子连接时，G1不为氰基；
每个G2独立地为卤代基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、OH、氧基、C1-C6羟烷基，条件是当G2与氮原子连接时，G2不为卤代基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基或OH；
J1为-C(R11)2-C(O)OH、-C(O)OH、-C(O)O-C1-C6烷基、CH2-C(O)O-C1-C6烷基、-C(O)N(R10)2、-C(O)N(H)-CN、-C(O)N(H)OH、-C(O)N(H)-SO2-C1-C6烷基、-N(H)-SO2-C1-C6烷基、C1-C6烷基磺酰基、四唑基或-S(O)2-N(R10)2；并且
每个J2独立地为4-6元杂环烷基、-O-(4-6元杂环烷基)、-O-C3-C6环烷基、C3-C6环烷基烷氧基、苯基-C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、OH、C1-C6羟烷基、CN、C1-C6氰基烷基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基亚乙炔基、C3-C6环烷基、4-6元杂环烷基、NO2或-N(R10)2，条件是当J2与氮原子连接时，J2不为-O-(4-6元杂环烷基)、-O-C3-C6环烷基、C3-C6环烷基烷氧基、苯基-C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基、卤代基、C1-C6卤代烷氧基、OH、CN、C2-C6炔基、C3-C6环烷基亚乙炔基或-N(R10)2。
短语“其中R1任选地被1个G1基团和1-3个G2基团取代”旨在包括以下情况：其中R1任选地被1个G1基团取代；R1任选地被1-3个G2基团取代；以及R1任选地被1个G1基团和1-3个G2基团两者取代。这种解释适用于本公开中描述的所有变量(诸如R1，以及关于R5的J1和J2)，它们可以任选地被多于一个附加的变量(诸如G1和G2或J1和J2)取代。
实施方案1的子实施方案
本公开的实施方案1(a1)涉及实施方案1，其中：L为键、-CH2-CH2-、-(CH2)1-2-CH＝CH-(CH2)0-1-、-CR2R3-、-C(O)-或-S(O)2-；条件是当A1为R7，A2为R6，A3为-L-R1，A4为R5，X1为N，X2为C，并且X3为C时，则L为键。
本公开的实施方案1(a2)涉及实施方案1，其中R5在与碳连接时为4-6元环烷基、5-6元环烯基、苯基、5-9元杂芳基、5-6元杂环烷基、
Figure BDA0003296241610000201
Figure BDA0003296241610000202
其中所述4-6元环烷基、5-6元环烯基、苯基或5-9元杂芳基各自任选地被一个-L2-J1基团和0-4个J2基团取代，条件是J1直接与碳原子键合；
或者R5在与氮连接时为4-6元环烷基、5-6元环烯基、苯基或5-9元杂芳基，其中所述4-6元环烷基、5-6元环烯基、苯基或5-9元杂芳基各自任选地被1个-L2-J1基团和1-4个J2基团取代，条件是J1直接与碳原子键合。
本公开的实施方案1(a)涉及实施方案1，其中：
A1为R6，A2为R7，A3为-L-R1，A4为R5，X1为C，X2为C，并且X3为N；或者
A1为R7，A2为R6，A3为-L-R1，A4为R5，X1为N，X2为C，并且X3为C；或者
A1为R7，A2为R6，A3为R5，A4为-L-R1，X1为N，X2为C，并且X3为C。
本公开的实施方案1(b)涉及实施方案1，其中：
A1为R7，A2为R6，A3为-L-R1，A4为R5，X1为N，X2为C，并且X3为C；或者
A1为R7，A2为R6，A3为R5，A4为-L-R1，X1为N，X2为C，并且X3为C。
本公开的实施方案1(c)涉及实施方案1，其中：
A1为R6，A2为R7，A3为-L-R1，A4为R5，X1为C，X2为C，并且X3为N。
本公开的实施方案1(d)涉及实施方案1，其中：
A1为R6，A2为R7，A3为-L-R1，A4为R5，X1为C，X2为C，并且X3为C。
本公开的实施方案1(e)涉及实施方案1，其中：
A1为R6，A2不存在，A3为-L-R1，A4为R5，X1为C，X2为N，并且X3为C。
本公开的实施方案1(f)涉及实施方案1，其中：
A1为R7，A2为R6，A3为-L-R1，A4为R5，X1为N，X2为C，并且X3为C。
本公开的实施方案1(g)涉及实施方案1，其中：
A1为R7，A2为R6，A3为R5，A4为-L-R1，X1为N，X2为C，并且X3为C。
本公开的实施方案1(h)涉及实施方案1、1(a1)、1(a2)、1(a)、1(b)、1(c)、1(d)、1(e)、1(f)或1(g)，其中L为键。
本公开的实施方案1(i)涉及实施方案1、1(a1)、1(a2)、1(a)、1(b)、1(c)、1(d)、1(e)、1(f)或1(g)，其中L为键或-CR2R3-。
本公开的实施方案1(j)涉及实施方案1、1(a1)、1(a2)、1(a)、1(b)、1(c)、1(d)、1(e)、1(f)或1(g)，其中L为-CR2R3-。
本公开的实施方案1(j)涉及实施方案1、1(a1)、1(a2)、1(a)、1(b)、1(c)、1(d)、1(e)、1(f)或1(g)，其中L为-(CH2)1-2-CH＝CH-(CH2)0-1-。
本公开的实施方案1(k)涉及实施方案1、1(a1)、1(a2)、1(a)、1(b)、1(c)、1(d)、1(e)、1(f)或1(g)，其中L为-C(O)-。
本公开的实施方案1(l)涉及实施方案1、1(a1)、1(a2)、1(a)、1(b)、1(c)、1(d)、1(e)、1(f)或1(g)，其中L为-S(O)2-。
本公开的实施方案1(m)涉及实施方案1、1(a1)、1(a2)、1(a)、1(b)、1(c)、1(d)、1(e)、1(f)、1(g)、1(h)、1(i)、1(j)、1(k)或1(l)，其中R1是苯基或5-9元杂芳基，其中R1任选地被1个G1基团和1-3个G2基团取代。
本公开的实施方案1(o)涉及实施方案1、1(a1)、1(a2)、1(a)、1(b)、1(c)、1(d)、1(e)、1(f)、1(g)、1(h)、1(i)、1(j)、1(k)或1(l)，其中R1是任选地被1个G1基团和1-3个G2基团取代的苯基。
本公开的实施方案1(p)涉及实施方案1、1(a1)、1(a2)、1(a)、1(b)、1(c)、1(d)、1(e)、1(f)、1(g)、1(h)、1(i)、1(j)、1(k)或1(l)，其中R1是任选地被1个G1基团和1-3个G2基团取代的5-9元杂芳基。
本公开的实施方案1(q)涉及实施方案1、1(a1)、1(a2)、1(a)、1(b)、1(c)、1(d)、1(e)、1(f)、1(g)、1(h)、1(i)、1(j)、1(k)或1(l)，其中R1是C3-C6环烷基或C5-C6环烯基，其中R1任选地被1个G1基团和1-3个G2基团取代。
本公开的实施方案1(m)涉及实施方案1、1(a1)、1(a2)、1(a)、1(b)、1(c)、1(d)、1(e)、1(f)、1(g)、1(h)、1(i)、1(j)、1(k)或1(l)，其中R1是4-9元杂环烷基或5-6元杂环烯基，其中R1任选地被1个G1基团和1-3个G2基团取代。
本公开的实施方案1(s)涉及实施方案1、1(a1)、1(a2)、1(a)、1(b)、1(c)、1(d)、1(e)、1(f)、1(g)、1(h)、1(i)、1(j)、1(k)、1(l)、1(m)、1(n)、1(o)、1(p)、1(q)或1(r)，其中R5与碳连接并且为4-6元环烷基、5-6元环烯基、苯基、5-9元杂芳基、5-6元杂环烷基、
Figure BDA0003296241610000211
其中所述4-6元环烷基、5-6元环烯基、苯基或5-9元杂芳基各自任选地被一个-L2-J1基团和0-4个J2基团取代，条件是J1直接与碳原子键合。
本公开的实施方案1(t)涉及实施方案1、1(a1)、1(a2)、1(a)、1(b)、1(c)、1(d)、1(e)、1(f)、1(g)、1(h)、1(i)、1(j)、1(k)、1(l)、1(m)、1(n)、1(o)、1(p)、1(q)或1(r)，其中或R5与碳连接并且为4-6元环烷基、5-6元环烯基、苯基或5-9元杂芳基，其中所述4-6元环烷基、5-6元环烯基、苯基或5-9元杂芳基各自任选地被1个-L2-J1基团和1-4个J2基团取代，条件是J1直接与碳原子键合。
本公开的实施方案1(u)涉及实施方案1、1(a1)、1(a2)、1(a)、1(b)、1(c)、1(d)、1(e)、1(f)、1(g)、1(h)、1(i)、1(j)、1(k)、1(l)、1(m)、1(n)、1(o)、1(p)、1(q)、1(r)、1(s)或1(t)，其中J1为-C(O)OH或-C(O)O-C1-C6烷基。
本公开的实施方案1(v)涉及实施方案1、1(a1)、1(a2)、1(a)、1(b)、1(c)、1(d)、1(e)、1(f)、1(g)、1(h)、1(i)、1(j)、1(k)、1(l)、1(m)、1(n)、1(o)、1(p)、1(q)、1(r)、1(s)或1(t)，其中J1为-C(O)OH。
本公开的实施方案1(w)涉及实施方案1、1(a1)、1(a2)、1(a)、1(b)、1(c)、1(d)、1(e)、1(f)、1(g)、1(h)、1(i)、1(j)、1(k)、1(l)、1(m)、1(n)、1(o)、1(p)、1(q)、1(r)、1(s)或1(t)，其中J1为-C(O)O-C1-C6烷基或CH2-C(O)O-C1-C6烷基。
本公开的实施方案1(x)涉及实施方案1、1(a1)、1(a2)、1(a)、1(b)、1(c)、1(d)、1(e)、1(f)、1(g)、1(h)、1(i)、1(j)、1(k)、1(l)、1(m)、1(n)、1(o)、1(p)、1(q)、1(r)、1(s)或1(t)，其中J1为C(O)N(R10)2、-C(O)N(H)-CN或-C(O)N(H)OH。
本公开的实施方案1(y)涉及实施方案1、1(a1)、1(a2)、1(a)、1(b)、1(c)、1(d)、1(e)、1(f)、1(g)、1(h)、1(i)、1(j)、1(k)、1(l)、1(m)、1(n)、1(o)、1(p)、1(q)、1(r)、1(s)或1(t)，其中J1为-C(O)N(H)-SO2-C1-C6烷基、-N(H)-SO2-C1-C6烷基、C1-C6烷基磺酰基或-S(O)2-N(R10)2。
本公开的实施方案1(z)涉及实施方案1、1(a1)、1(a2)、1(a)、1(b)、1(c)、1(d)、1(e)、1(f)、1(g)、1(h)、1(i)、1(j)、1(k)、1(l)、1(m)、1(n)、1(o)、1(p)、1(q)、1(r)、1(s)或1(t)，其中J1为四唑基。
J1定义中的四唑基是一种羧酸等排体，其他羧酸等排体可以代替它使用，诸如Meanwell,Synopsis of Some Recent Tactical Application of Bioisosteres in DrugDesign,Journal of Medicinal Chemistry,dx.doi.org/10.1021/jm1013693中的图25中描述的那些，其以引用方式全文并入。
在实施方案1的另一个实施方案中，J1可以是如Meanwell中所述的羧酸等排体。
本公开的实施方案2涉及根据实施方案1或实施方案1(a1)所述的化合物，其中：
R1为苯基、5-6元杂芳基、C3-C6环烷基、C5-C6环烯基、4-6元杂环烷基或5-6元杂环烯基，其中R1任选地被1个G1基团和1-3个G2基团取代；
R3为H、C1-C6烷基、C1-C6氰基烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基或5-6元杂芳基；
R4为H、OH、C1-C2烷基或C1-C2卤代烷基；
R5在与碳连接时为4-6元环烷基、环己烯基、苯基、5-6元杂芳基、5-6元杂环烷基、
Figure BDA0003296241610000231
其中所述4-6元环烷基、环己烯基、苯基、5-6元杂芳基或5-6元杂环烷基各自任选地被一个J1基团和0-4个J2基团取代，条件是J1直接与碳原子键合；
或者R5在与氮连接时为4-6元环烷基、环己烯基、苯基或5-6元杂芳基，其中所述4-6元环烷基、环己烯基、苯基或5-6元杂芳基各自任选地被1个-L2-J1基团和1-4个J2基团取代，条件是J1直接与碳原子键合；
R6为含有至少一个氮原子的五元杂芳基，其中所述杂芳基任选地被1-2个R8基团取代；
R7为H、卤代基或C1-C5烷基；
R8为C1-C4烷基或C1-C2烷氧基C1-C2亚烷基；
每个R10独立地为H、C1-C5烷基、C1-C5卤代烷基或环丙基；
每个R11独立地为H、C1-C5烷基或C1-C5卤代烷基，或者两个R11基团与两个R11基团所连接的碳原子一起连接形成环丙基基团；
每个R12为H；
G1为CN、C1-C6氰基烷基、C1-C5氰基烷基亚乙炔基、C2-C5烯基C1-C5亚烷基、C1-C5烷基磺酰基、C1-C5烷基磺酰基C1-C5亚烷基、-N(R10)2、二-C1-C5烷基氨基-C1-C5亚烷基、C1-C5烷基氨基-C1-C5亚烷基、氨基C1-C5亚烷基、-C(O)-C1-C5烷基、-C(O)-C1-C5羟烷基、-C(O)-C1-C5卤代烷基、-C(O)OR12、-C1-C3亚烷基-C(O)OR12、-C(O)-N(H)-C3-C6环烷基、C3-C6环烷基、C3-C6环烷基C1-C5亚烷基、C3-C6环烷基C2-C5亚炔基、4-6元杂环烷基、-C(O)-N(R10)2、-C1-C5亚烷基-C(O)-N(R10)2或苯基-C1-C5烷氧基，条件是当G1与氮原子连接时，G1不为CN；
每个G2独立地为CN、卤代基、C1-C5烷基、C1-C5卤代烷基、C1-C5烷氧基、C1-C5卤代烷氧基、OH、氧基、C1-C5羟烷基，条件是当G2与氮原子连接时，G2不为CN、卤代基、C1-C5烷氧基、C1-C5卤代烷氧基或OH；
J1为-C(R11)2-C(O)OH、-C(O)OH、-C(O)O-C1-C5烷基、CH2-C(O)O-C1-C5烷基、-C(O)N(R10)2、-C(O)N(H)-CN、-C(O)N(H)OH、-C(O)N(H)-SO2-C1-C5烷基、-N(H)-SO2-C1-C5烷基、C1-C5烷基磺酰基、四唑基或-S(O)2-N(R10)2；并且
每个J2独立地为4-6元杂环烷基、-O-(4-6元杂环烷基)、-O-C3-C6环烷基、C3-C6环烷基烷氧基、苯基-C1-C5烷氧基、C1-C5烷基、C1-C5烷氧基、卤代基、C1-C5卤代烷基、C1-C5卤代烷氧基、OH、C1-C5羟烷基、CN、C1-C5氰基烷基、C2-C5炔基、C3-C6环烷基亚乙炔基、C3-C6环烷基、4-6元杂环烷基或-N(R10)2，条件是当J2与氮原子连接时，J2不为-O-(4-6元杂环烷基)、-O-C3-C6环烷基、C3-C6环烷基烷氧基、苯基-C1-C5烷氧基、C1-C5烷氧基、卤代基、C1-C5卤代烷氧基、OH、CN、C2-C6炔基、C3-C6环烷基亚乙炔基或-N(R10)2。
实施方案2的子实施方案
本公开的实施方案2(a)涉及实施方案2，其中：
A1为R6，A2为R7，A3为-L-R1，A4为R5，X1为C，X2为C，并且X3为N；或者
A1为R7，A2为R6，A3为-L-R1，A4为R5，X1为N，X2为C，并且X3为C；或者
A1为R7，A2为R6，A3为R5，A4为-L-R1，X1为N，X2为C，并且X3为C。
本公开的实施方案2(b)涉及实施方案2，其中：
A1为R7，A2为R6，A3为-L-R1，A4为R5，X1为N，X2为C，并且X3为C；或者
A1为R7，A2为R6，A3为R5，A4为-L-R1，X1为N，X2为C，并且X3为C。
本公开的实施方案2(c)涉及实施方案2，其中：
A1为R6，A2为R7，A3为-L-R1，A4为R5，X1为C，X2为C，并且X3为N。
本公开的实施方案2(d)涉及实施方案2，其中：
A1为R6，A2为R7，A3为-L-R1，A4为R5，X1为C，X2为C，并且X3为C。
本公开的实施方案2(e)涉及实施方案2，其中：
A1为R6，A2不存在，A3为-L-R1，A4为R5，X1为C，X2为N，并且X3为C。
本公开的实施方案2(f)涉及实施方案2，其中：
A1为R7，A2为R6，A3为-L-R1，A4为R5，X1为N，X2为C，并且X3为C。
本公开的实施方案2(g)涉及实施方案2，其中：
A1为R7，A2为R6，A3为R5，A4为-L-R1，X1为N，X2为C，并且X3为C。
本公开的实施方案2(h)涉及实施方案2、2(a)、2(b)、2(c)、2(d)、2(e)、2(f)或2(g)，其中L为键。
本公开的实施方案2(i)涉及实施方案2、2(a)、2(b)、2(c)、2(d)、2(e)、2(f)或2(g)，其中L为键或-CR2R3-。
本公开的实施方案2(j)涉及实施方案2、2(a)、2(b)、2(c)、2(d)、2(e)、2(f)或2(g)，其中L为-CR2R3-。
本公开的实施方案2(j)涉及实施方案2、2(a)、2(b)、2(c)、2(d)、2(e)、2(f)或2(g)，其中L为-(CH2)1-2-CH＝CH-(CH2)0-1-。
本公开的实施方案2(k)涉及实施方案2、2(a)、2(b)、2(c)、2(d)、2(e)、2(f)或2(g)，其中L为-C(O)-。
本公开的实施方案2(l)涉及实施方案2、2(a)、2(b)、2(c)、2(d)、2(e)、2(f)或2(g)，其中L为-S(O)2-。
本公开的实施方案2(m)涉及实施方案2、2(a)、2(b)、2(c)、2(d)、2(e)、2(f)、2(g)、2(h)、2(i)、2(j)、2(k)或2(l)，其中R1是苯基或5-6元杂芳基，其中R1任选地被1个G1基团和1-3个G2基团取代。
本公开的实施方案2(o)涉及实施方案2、2(a)、2(b)、2(c)、2(d)、2(e)、2(f)、2(g)、2(h)、2(i)、2(j)、2(k)或2(l)，其中R1是任选地被1个G1基团和1-3个G2基团取代的苯基。
本公开的实施方案2(p)涉及实施方案2、2(a)、2(b)、2(c)、2(d)、2(e)、2(f)、2(g)、2(h)、2(i)、2(j)、2(k)或2(l)，其中R1是任选地被1个G1基团和1-3个G2基团取代的5-6元杂芳基。
本公开的实施方案2(q)涉及实施方案2、2(a)、2(b)、2(c)、2(d)、2(e)、2(f)、2(g)、2(h)、2(i)、2(j)、2(k)或2(l)，其中R1是C3-C6环烷基或C5-C6环烯基，其中R1任选地被1个G1基团和1-3个G2基团取代。
本公开的实施方案2(r)涉及实施方案2、2(a)、2(b)、2(c)、2(d)、2(e)、2(f)、2(g)、2(h)、2(i)、2(j)、2(k)或2(l)，其中R1是4-9元杂环烷基或5-6元杂环烯基，其中R1任选地被1个G1基团和1-3个G2基团取代。
本公开的实施方案2(s)涉及实施方案2、2(a)、2(b)、2(c)、2(d)、2(e)、2(f)、2(g)、2(h)、2(i)、2(j)、2(k)、2(l)、2(m)、2(n)、2(o)、2(p)、2(q)或2(r)，其中R5与碳连接并且为4-6元环烷基、环己烯基、苯基、5-6元杂芳基、5-6元杂环烷基、
Figure BDA0003296241610000251
Figure BDA0003296241610000252
其中所述4-6元环烷基、环己烯基、苯基、5-6元杂芳基或5-6元杂环烷基各自任选地被一个-L2-J1基团和0-4个J2基团取代，条件是J1直接与碳原子键合。
本公开的实施方案2(t)涉及实施方案2、2(a)、2(b)、2(c)、2(d)、2(e)、2(f)、2(g)、2(h)、2(i)、2(j)、2(k)、2(l)、2(m)、2(n)、2(o)、2(p)、2(q)或2(r)，其中或R5与氮连接并且为4-6元环烷基、环己烯基、苯基或5-6元杂芳基，其中所述4-6元环烷基、环己烯基、苯基或5-6元杂芳基各自任选地被1个-L2-J1基团和1-4个J2基团取代，条件是J1直接与碳原子键合。
本公开的实施方案2(u)涉及实施方案2、2(a)、2(b)、2(c)、2(d)、2(e)、2(f)、2(g)、2(h)、2(i)、2(j)、2(k)、2(l)、2(m)、2(n)、2(o)、2(p)、2(q)、2(r)、2(s)或2(t)，其中J1为-C(O)OH或-C(O)O-C1-C5烷基。
本公开的实施方案2(v)涉及实施方案2、2(a)、2(b)、2(c)、2(d)、2(e)、2(f)、2(g)、2(h)、2(i)、2(j)、2(k)、2(l)、2(m)、2(n)、2(o)、2(p)、2(q)、2(r)、2(s)或2(t)，其中J1为-C(O)OH。
本公开的实施方案2(w)涉及实施方案2、2(a)、2(b)、2(c)、2(d)、2(e)、2(f)、2(g)、2(h)、2(i)、2(j)、2(k)、2(l)、2(m)、2(n)、2(o)、2(p)、2(q)、2(r)、2(s)或2(t)，其中J1为-C(O)O-C1-C5烷基或-CH2-C(O)O-C1-C5烷基。
本公开的实施方案2(x)涉及实施方案2、2(a)、2(b)、2(c)、2(d)、2(e)、2(f)、2(g)、2(h)、2(i)、2(j)、2(k)、2(l)、2(m)、2(n)、2(o)、2(p)、2(q)、2(r)、2(s)或2(t)，其中J1为-C(O)N(R10)2、-C(O)N(H)-CN或-C(O)N(H)OH。
本公开的实施方案2(y)涉及实施方案2、2(a)、2(b)、2(c)、2(d)、2(e)、2(f)、2(g)、2(h)、2(i)、2(j)、2(k)、2(l)、2(m)、2(n)、2(o)、2(p)、2(q)、2(r)、2(s)或2(t)，其中J1为-C(O)N(H)-SO2-C1-C5烷基、-N(H)-SO2-C1-C5烷基、C1-C5烷基磺酰基或-S(O)2-N(R10)2。
本公开的实施方案2(z)涉及实施方案2、2(a)、2(b)、2(c)、2(d)、2(e)、2(f)、2(g)、2(h)、2(i)、2(j)、2(k)、2(l)、2(m)、2(n)、2(o)、2(p)、2(q)、2(r)、2(s)或2(t)，其中J1为四唑基。
本公开的实施方案3涉及一种根据实施方案1或2所述的化合物，所述化合物具有式II(a)、II(b)或II(c)
Figure BDA0003296241610000261
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、立体异构体或氘化类似物。
实施方案3的子实施方案
本公开的实施方案3(a1)涉及具有式II(a)或II(b)的实施方案3。
本公开的实施方案3(a)涉及具有式II(a)的实施方案3。
本公开的实施方案3(b)涉及具有式II(b)的实施方案3。
本公开的实施方案3(c)涉及具有式II(c)的实施方案3。
本公开的实施方案3(d)涉及实施方案3、3(a1)、3(a)、3(b)或3(c)，其中L为键。
本公开的实施方案3(e)涉及实施方案3、3(a1)、3(a)、3(b)或3(c)，其中L为键或-CR2R3-。
本公开的实施方案3(f)涉及实施方案3、3(a1)、3(a)、3(b)或3(c)，其中L为-CR2R3-。
本公开的实施方案3(g)涉及实施方案3、3(a1)、3(a)、3(b)、3(c)、3(d)、3(e)或3(f)，其中R1是苯基或5-6元杂芳基，其中R1任选地被1个G1基团和1-3个G2基团取代。
本公开的实施方案3(h)涉及实施方案3、3(a1)、3(a)、3(b)、3(c)、3(d)、3(e)或3(f)，其中R1是任选地被1个G1基团和1-3个G2基团取代的苯基。
本公开的实施方案3(i)涉及实施方案3、3(a1)、3(a)、3(b)、3(c)、3(d)、3(e)或3(f)，其中R1是任选地被1个G1基团和1-3个G2基团取代的5-6元杂芳基。
本公开的实施方案3(j)涉及实施方案3、3(a1)、3(a)、3(b)、3(c)、3(d)、3(e)或3(f)，其中R1是C3-C6环烷基或C5-C6环烯基，其中R1任选地被1个G1基团和1-3个G2基团取代。
本公开的实施方案3(k)涉及实施方案3、3(a1)、3(a)、3(b)、3(c)、3(d)、3(e)或3(f)，其中R1是4-9元杂环烷基或5-6元杂环烯基，其中R1任选地被1个G1基团和1-3个G2基团取代。
本公开的实施方案3(l)涉及实施方案3、3(a1)、3(a)、3(b)、3(c)、3(d)、3(e)、3(f)、3(g)、3(h)、3(i)、3(j)或3(k)，其中R5与碳连接并且为4-6元环烷基、环己烯基、苯基、5-6元杂芳基、5-6-元杂环烷基、
Figure BDA0003296241610000271
其中所述4-6元环烷基、环己烯基、苯基、5-6-元杂芳基或5-6-元杂环烷基各自任选地被一个-L2-J1基团和0-4个J2基团取代，条件是J1直接与碳原子键合。
本公开的实施方案3(m)涉及实施方案3、3(a1)、3(a)、3(b)、3(c)、3(d)、3(e)、3(f)、3(g)、3(h)、3(i)、3(j)或3(k)，其中或R5与氮连接并且为4-6元环烷基、环己烯基、苯基或5-6元杂芳基，其中所述4-6元环烷基、环己烯基、苯基或5-6元杂芳基各自任选地被1个-L2-J1基团和1-4个J2基团取代，条件是J1直接与碳原子键合。
本公开的实施方案3(n)涉及3、3(a1)、3(a)、3(b)、3(c)、3(d)、3(e)、3(f)、3(g)、3(h)、3(i)、3(j)、3(k)、3(l)或3(m)，其中J1为-C(O)OH或-C(O)O-C1-C5烷基。
本公开的实施方案3(o)涉及实施方案3、3(a1)、3(a)、3(b)、3(c)、3(d)、3(e)、3(f)、3(g)、3(h)、3(i)、3(j)、3(k)、3(l)或3(m)，其中J1为-C(O)OH。
本公开的实施方案3(p)涉及实施方案3、3(a1)、3(a)、3(b)、3(c)、3(d)、3(e)、3(f)、3(g)、3(h)、3(i)、3(j)、3(k)、3(l)或3(m)，其中J1为-C(O)O-C1-C5烷基或CH2-C(O)O-C1-C5烷基。
本公开的实施方案3(q)涉及实施方案3、3(a1)、3(a)、3(b)、3(c)、3(d)、3(e)、3(f)、3(g)、3(h)、3(i)、3(j)、3(k)、3(l)或3(m)，其中J1为-C(O)N(R10)2、-C(O)N(H)-CN或-C(O)N(H)OH。
本公开的实施方案3(r)涉及实施方案3、3(a1)、3(a)、3(b)、3(c)、3(d)、3(e)、3(f)、3(g)、3(h)、3(i)、3(j)、3(k)、3(l)或3(m)，其中J1为-C(O)N(H)-SO2-C1-C5烷基、-N(H)-SO2-C1-C5烷基、C1-C5烷基磺酰基或-S(O)2-N(R10)2。
本公开的实施方案3(s)涉及实施方案3、3(a1)、3(a)、3(b)、3(c)、3(d)、3(e)、3(f)、3(g)、3(h)、3(i)、3(j)、3(k)、3(l)或3(m)，其中J1为四唑基。
本公开的实施方案4涉及一种根据实施方案1-3(包括其任何子实施方案)中任一项所述的化合物，所述化合物具有式III(a)-III(f)中的任一个：
Figure BDA0003296241610000281
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、立体异构体或氘化类似物。
实施方案4的子实施方案
本公开的实施方案4(a1)涉及具有式III(a)、III(c)、III(d)、III(e)或III(f)中的任一个的实施方案4。
本公开的实施方案4(a2)涉及具有式III(a)、III(c)或III(d)中的任一个的实施方案4。
本公开的实施方案4(a)涉及具有式III(a)、III(b)、III(c)或III(d)中的任一个的实施方案4。
本公开的实施方案4(b)涉及具有式III(e)或III(f)中的任一个的实施方案4。
本公开的实施方案4(c)涉及具有式III(a)的实施方案4。
本公开的实施方案4(d)涉及具有式III(b)的实施方案4。
本公开的实施方案4(e)涉及具有式III(c)的实施方案4。
本公开的实施方案4(f)涉及具有式III(d)的实施方案4。
本公开的实施方案4(g)涉及具有式III(e)的实施方案4。
本公开的实施方案4(h)涉及具有式III(f)的实施方案4。
本公开的实施方案4(i)涉及实施方案4、4(a1)、4(a2)、4(a)、4(b)、4(c)、4(d)、4(e)、4(f)、4(g)或4(h)，其中R1是苯基或5-6元杂芳基，其中R1任选地被1个G1基团和1-3个G2基团取代。
本公开的实施方案4(j)涉及实施方案4、4(a1)、4(a2)、4(a)、4(b)、4(c)、4(d)、4(e)、4(f)、4(g)或4(h)，其中R1是任选地被1个G1基团和1-3个G2基团取代的苯基。
本公开的实施方案4(k)涉及实施方案4、4(a1)、4(a2)、4(a)、4(b)、4(c)、4(d)、4(e)、4(f)、4(g)或4(h)，其中R1是任选地被1个G1基团和1-3个G2基团取代的5-6元杂芳基。
本公开的实施方案4(l)涉及实施方案4、4(a1)、4(a2)、4(a)、4(b)、4(c)、4(d)、4(e)、4(f)、4(g)或4(h)，其中R1是C3-C6环烷基或C5-C6环烯基，其中R1任选地被1个G1基团和1-3个G2基团取代。
本公开的实施方案4(m)涉及实施方案4、4(a1)、4(a2)、4(a)、4(b)、4(c)、4(d)、4(e)、4(f)、4(g)或4(h)，其中R1是4-9元杂环烷基或5-6元杂环烯基，其中R1任选地被1个G1基团和1-3个G2基团取代。
本公开的实施方案4(n)涉及实施方案4、4(a1)、4(a2)、4(a)、4(b)、4(c)、4(d)、4(e)、4(f)、4(g)、4(h)、4(i)、4(j)、4(k)、4(l)或4(m)，其中R5与碳连接并且为4-6元环烷基、环己烯基、苯基、5-6元杂芳基、5-6-元杂环烷基、
Figure BDA0003296241610000291
其中所述4-6元环烷基、环己烯基、苯基、5-6-元杂芳基或5-6-元杂环烷基各自任选地被一个-L2-J1基团和0-4个J2基团取代，条件是J1直接与碳原子键合。
本公开的实施方案4(o)涉及实施方案4、4(a1)、4(a2)、4(a)、4(b)、4(c)、4(d)、4(e)、4(f)、4(g)、4(h)、4(i)、4(j)、4(k)、4(l)或4(m)，其中或R5与氮连接并且为4-6元环烷基、环己烯基、苯基或5-6元杂芳基，其中所述4-6元环烷基、环己烯基、苯基或5-6元杂芳基各自任选地被1个-L2-J1基团和1-4个J2基团取代，条件是J1直接与碳原子键合。
本公开的实施方案4(p)涉及实施方案4、4(a1)、4(a2)、4(a)、4(b)、4(c)、4(d)、4(e)、4(f)、4(g)、4(h)、4(i)、4(j)、4(k)、4(l)、4(m)、4(n)或4(o)，其中J1为-C(O)OH或-C(O)O-C1-C5烷基。
本公开的实施方案4(q)涉及实施方案4、4(a1)、4(a2)、4(a)、4(b)、4(c)、4(d)、4(e)、4(f)、4(g)、4(h)、4(i)、4(j)、4(k)、4(l)、4(m)、4(n)或4(o)，其中J1为-C(O)OH。
本公开的实施方案4(r)涉及实施方案4、4(a1)、4(a)、4(b)、4(c)、4(d)、4(e)、4(f)、4(g)、4(h)、4(i)、4(j)、4(k)、4(l)、4(m)、4(n)或4(o)，其中J1为-C(O)O-C1-C5烷基或-CH2-C(O)O-C1-C5烷基。
本公开的实施方案4(s)涉及实施方案4、4(a1)、4(a2)、4(a)、4(b)、4(c)、4(d)、4(e)、4(f)、4(g)、4(h)、4(i)、4(j)、4(k)、4(l)、4(m)、4(n)或4(o)，其中J1为-C(O)N(R10)2、-C(O)N(H)-CN或-C(O)N(H)OH。
本公开的实施方案4(t)涉及实施方案4、4(a1)、4(a2)、4(a)、4(b)、4(c)、4(d)、4(e)、4(f)、4(g)、4(h)、4(i)、4(j)、4(k)、4(l)、4(m)、4(n)或4(o)，其中J1为-C(O)N(H)-SO2-C1-C5烷基、-N(H)-SO2-C1-C5烷基、C1-C5烷基磺酰基或-S(O)2-N(R10)2。
本公开的实施方案4(u)涉及实施方案4、4(a1)、4(a2)、4(a)、4(b)、4(c)、4(d)、4(e)、4(f)、4(g)、4(h)、4(i)、4(j)、4(k)、4(l)、4(m)、4(n)或4(o)，其中J1为四唑基。
本公开的实施方案5涉及一种根据实施方案1-4(包括其任何子实施方案)中任一项所述的化合物，其中R6为：
Figure BDA0003296241610000311
本公开的实施方案6涉及一种根据实施方案1-5(包括其任何子实施方案)中任一项所述的化合物，其中R6为：
Figure BDA0003296241610000312
实施方案6的子实施方案：
本公开的实施方案6(a)涉及实施方案6，其中R6为：
Figure BDA0003296241610000313
本公开的实施方案6(b)涉及实施方案6，其中R6为：
Figure BDA0003296241610000314
本公开的实施方案6(c)涉及实施方案6，其中R6为：
Figure BDA0003296241610000315
本公开的实施方案7涉及一种根据实施方案1-6(包括其任何子实施方案)中任一项所述的化合物，其中R4为H、OH、CF3或CH3。
实施方案7的子实施方案
本公开的实施方案7(a)涉及实施方案7，其中R4为H、CF3或CH3。
本公开的实施方案7(b)涉及实施方案7，其中R4为H。
本公开的实施方案7(c)涉及实施方案7，其中R4为CF3或CH3。
本公开的实施方案7(d)涉及实施方案7，其中R4为CH3。
本公开的实施方案8涉及根据实施方案1、2、3、5、6或7(包括在适用的情况下的其任何子实施方案)中任一项所述的化合物，其中L为键、-CH2-、-(CH2)2-、CH(CH3)-、CH(CH2CH3)-、-C(O)-、-CH(C3-C6环烷基)-、-CH(吡啶基)-、-C(CH3)(吡啶基)-、-S(O)2-或-C(H)(CH2CN)-。
如本公开的实施方案和子实施方案中所用，术语“在适用的情况下”旨在排除先前子实施方案比后面的实施方案的范围窄的不适用情况。例如，实施方案8比实施方案2(h)-2(l)的范围更广，因此实施方案8不能应用于子实施方案2(h)-2(l)。本公开中的实施方案和子实施方案的这种解释适用于所有情况，无论是否使用术语“在适用的情况下”。
实施方案8的子实施方案
本公开的实施方案8(a)涉及实施方案8，其中L为键。
本公开的实施方案8(b)涉及实施方案8，其中L为-CH2-、-(CH2)2-、CH(CH3)-或CH(CH2CH3)-。
本公开的实施方案8(c)涉及实施方案8，其中L为-C(O)-或-S(O)2-。
本公开的实施方案8(d)涉及实施方案8，其中L为-CH(C3-C6环烷基)-。
本公开的实施方案8(e)涉及实施方案8，其中L为-CH(吡啶基)-或-C(CH3)(吡啶基)-。
本公开的实施方案8(f)涉及实施方案8，其中L为-C(H)(CH2CN)-。
本公开的实施方案9涉及根据实施方案1-8(包括在适用的情况下的其任何子实施方案)中任一项所述的化合物，其中R1为苯基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡唑基、C3-C6环烷基、环己烯基、吗啉基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、四氢-2H-呋喃基、氧杂环丁基、氮杂环丁烷、四氢-2H-吡喃基、四氢-2H-噻喃基1,1-二氧化物、四氢-2H-噻喃基1-氧化物、四氢-2H-噻喃基、四氢噻吩基或噻吩基，其中R1任选地被1个G1基团和1-3个G2基团取代。
实施方案9的子实施方案
本公开的实施方案9(a)涉及实施方案9，其中R1为苯基、吡啶基或嘧啶基，其中R1任选地被1个G1基团和1-3个G2基团取代。
本公开的实施方案9(b)涉及实施方案9，其中R1为C3-C6环烷基或环己炔基，其中R1任选地被1个G1基团和1-3个G2基团取代。
本公开的实施方案9(c)涉及实施方案9，其中R1为吗啉基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、四氢-2H-呋喃基、四氢-2H-吡喃基、四氢-2H-噻喃基1,1-二氧化物、四氢-2H-噻喃基1-氧化物、四氢-2H-噻喃基或四氢噻吩基，其中R1任选地被1个G1基团和1-3个G2基团取代。
本公开的实施方案9(d)涉及实施方案9，其中R1是任选地被1个G1基团和1-3个G2基团取代的苯基。
本公开的实施方案9(f)涉及实施方案9，其中R1是任选地被1个G1基团和1-3个G2基团取代的吡啶基。
本公开的实施方案9(g)涉及实施方案9，其中R1是任选地被1个G1基团和1-3个G2基团取代的嘧啶基。
本公开的实施方案9(h)涉及实施方案9，其中R1为任选地被1个G1基团和1-3个G2基团取代的C3-C6环烷基。
本公开的实施方案9(j)涉及实施方案9，其中R1是任选地被1个G1基团和1-3个G2基团取代的吗啉基。
本公开的实施方案9(k)涉及实施方案9，其中R1是任选地被1个G1基团和1-3个G2基团取代的哌嗪基。
本公开的实施方案9(l)涉及实施方案9，其中R1是任选地被1个G1基团和1-3个G2基团取代的哌啶基。
本公开的实施方案9(m)涉及实施方案9，其中R1是任选地被1个G1基团和1-3个G2基团取代的吡咯烷基。
本公开的实施方案9(n)涉及实施方案9，其中R1是任选地被1个G1基团和1-3个G2基团取代的四氢-2H-呋喃基。
本公开的实施方案9(o)涉及实施方案9，其中R1是任选地被1个G1基团和1-3个G2基团取代的四氢-2H-吡喃基。
本公开的实施方案9(p)涉及实施方案9，其中R1是任选地被1个G1基团和1-3个G2基团取代的四氢-2H-噻喃基。
本公开的实施方案10涉及一种根据实施方案1-9(包括在适用的情况下的其任何子实施方案)中任一项所述的化合物，其中：
R1为(a)、(b)、(c)、(d)、(e)、(f)、(g)、(h)、(i)、(j)、(k)、(l)或(m)中的一个：
(a)任选地被1-3个G2基团取代的C3-C6环烷基，其中G2为F、氰基或-CH2CN；
(b)任选地被1个G1基团和1-3个G2基团取代的苯基，其中G1为苄氧基、-C(＝CH2)CH3、-C(O)OH、-C(O)NH2、-C(O)N(H)-环丙基、环丙基、氰基或-SO2CH3；并且每个G2独立地为-OCHF2、Cl、F、-OCH3、-OCF3、CH3、CF3和-C(CH3)2-OH；
(c)任选地被1个G1基团和1-2个G2基团取代的吡啶基，其中G1为-C(O)OH、-C(O)NH2、环丙基或环丙基亚炔基；并且每个G2独立地为F、CN、OCH3、CF3、CH3、OH、-CH(CH3)2和Cl；
(d)任选地被1个G1基团和1-2个G2基团取代的吡唑基，条件是当R1为吡唑基时L为键，其中可以取代-NH-或＝CH-的氢原子的G1为-CH2-SO2-CH3、-(CH2)2-N(CH3)2、环丙基、-CH2-环丙基、-(CH2)2-CN或-CH2C(O)N(CH3)2；并且每个可以取代-NH-或＝CH-的氢原子的G2独立地为C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基和羟基C1-C6烷基；
(e)任选地被-NH2、-N(CH3)2、OCH3、N-氮杂环丁基或环丙基取代的嘧啶基；
(f)哒嗪基；
(g)任选地被1-2个各自独立地为C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、羟基C1-C6烷基、Cl和F的基团取代的四氢-2H-吡喃基；
(h)任选地被1-2个各自独立地为C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、羟基C1-C6烷基、Cl和F的基团取代的四氢-2H-呋喃基；
(i)任选地被1-2个各自独立地为C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基和羟基C1-C6烷基的基团取代的吗啉基；
(j)氧杂环丁基；
(k)任选地被1-2个各自独立地为C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基和羟基C1-C6烷基的基团取代的哌啶基；
(l)任选地被1-2个各自独立地为C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、羟基C1-C6烷基、Cl和F的基团取代的环己烯基；或
(m)噻吩基。
实施方案10的子实施方案
本公开的实施方案11涉及一种根据实施方案1-7(包括在适用的情况下的其任何子实施方案)中任一项所述的化合物，其中-L-R1为：
Figure BDA0003296241610000351
Figure BDA0003296241610000361
Figure BDA0003296241610000371
其中：
G3为H、OCH3、N-氮杂环丁基、NH2、-N(CH3)2、环丙基；
G4为H、CH3、-CH2CH3、-(CH2)N(CH3)2、-CH2-SO2-CH3、-CH(CH3)2、-CH2C(CH3)2(OH)、环丙基、-CH2-环丙基、-(CH2)2-CN或-CH2C(O)N(CH3)2；
G5为H或OH；
G6为H或CH3；并且
G7为H、CH3、-(CH2)N(CH3)2、-SO2-CH3、-CH2-SO2-CH3、-CH(CH3)2、-CH2C(CH3)2(OH)、环丙基、-CH2-环丙基、-(CH2)2-CN、-CH2C(O)N(CH3)2、-C(O)OC(CH3)3、-C(O)CH3或-C(O)C(CH3)3。
实施方案11的子实施方案
本公开的实施方案11(a)涉及实施方案11，其中-L-R1为：
Figure BDA0003296241610000381
本公开的实施方案11(b)涉及实施方案11，其中-L-R1为：
Figure BDA0003296241610000382
本公开的实施方案11(c)涉及实施方案11，其中-L-R1为：
Figure BDA0003296241610000391
本公开的实施方案11(d)涉及实施方案11，其中-L-R1为：
Figure BDA0003296241610000392
本公开的实施方案12涉及一种根据实施方案11(包括在适用的情况下的其任何子实施方案)所述的化合物，其中：
G1为苄氧基、-C(＝CH2)CH3、-C(O)OH、-C(O)NH2、-C(O)N(H)-环丙基、环丙基、-CH2-环丙基、环丙基亚炔基、-CH2-SO2-CH3、-SO2-CH3、-(CH2)N(CH3)2、-(CH2)2-N(CH3)2、-CH2-环丙基、-(CH2)2-CN、-C(O)OC(CH3)3、-C(O)CH3和-C(O)C(CH3)3、-CH2C(O)N(CH3)2、氰基或-SO2CH3；并且
每个G2独立地为-OCHF2、-OCH2F、Cl、F、-OCH3、OH、-OCF3、CH3、-CH(CH3)2、CF3、-CH2CN、CH2C(CH3)2(OH)和-C(CH3)2-OH。
本公开的实施方案13涉及根据实施方案11所述的化合物，其中-L-R1为：
Figure BDA0003296241610000401
本公开的实施方案14涉及根据实施方案13所述的化合物，其中G1为苄氧基、-C(＝CH2)CH3、-C(O)OH、-C(O)NH2、-C(O)N(H)-环丙基、环丙基、-CH2-环丙基、环丙基亚炔基、-CH2-SO2-CH3、-SO2-CH3、-(CH2)N(CH3)2、-(CH2)2-N(CH3)2、-CH2-环丙基、-(CH2)2-CN、-C(O)OC(CH3)3、-C(O)CH3、-C(O)C(CH3)3、-CH2C(O)N(CH3)2、氰基或-SO2CH3；并且
每个G2独立地为-OCHF2、-OCH2F、Cl、F、-OCH3、OH、-OCF3、CH3、-CH(CH3)2、CF3、-CH2CN、CH2C(CH3)2(OH)和-C(CH3)2-OH。
本公开的实施方案15涉及一种根据实施方案1-14(包括在适用的情况下的其任何子实施方案)中任一项所述的化合物，其中R5在与碳连接时为：
Figure BDA0003296241610000411
实施方案15的子实施方案
本公开的实施方案15(a)涉及实施方案15，其中R5为：
Figure BDA0003296241610000421
本公开的实施方案15(b)涉及实施方案15，其中R5为：
Figure BDA0003296241610000422
本公开的实施方案15(c)涉及实施方案15，其中R5为：
Figure BDA0003296241610000423
本公开的实施方案15(d)涉及实施方案15，其中R5为：
Figure BDA0003296241610000424
本公开的实施方案15(d)涉及实施方案15，其中R5为：
Figure BDA0003296241610000425
本公开的实施方案15(e)涉及实施方案15，其中R5为：
Figure BDA0003296241610000431
本公开的实施方案16涉及一种根据实施方案1-14(包括在适用的情况下的其任何子实施方案)中任一项所述的化合物，其中R5为：
Figure BDA0003296241610000432
实施方案16的子实施方案
本公开的实施方案16(a)涉及实施方案16，其中R5为：
Figure BDA0003296241610000433
本公开的实施方案16(b)涉及实施方案16，其中R5为：
Figure BDA0003296241610000434
本公开的实施方案16(c)涉及实施方案16，其中R5为：
Figure BDA0003296241610000441
本公开的实施方案16(d)涉及实施方案16，其中R5为：
Figure BDA0003296241610000442
本公开的实施方案16(e)涉及实施方案16，其中R5为：
Figure BDA0003296241610000443
本公开的实施方案16(f)涉及实施方案16，其中R5为：
Figure BDA0003296241610000444
本公开的实施方案16(g)涉及实施方案16，其中R5为：
Figure BDA0003296241610000445
本公开的实施方案16(h)涉及实施方案16，其中R5为：
Figure BDA0003296241610000451
本公开的实施方案17涉及一种根据实施方案1-14(包括在适用的情况下的其任何子实施方案)中任一项所述的化合物，其中R5为：
Figure BDA0003296241610000452
本公开的实施方案18涉及一种根据实施方案1-14(包括在适用的情况下的其任何子实施方案)中任一项所述的化合物，其中R5为：
Figure BDA0003296241610000461
实施方案18的子实施方案
本公开的实施方案18(a)涉及实施方案18，其中R5为：
Figure BDA0003296241610000462
本公开的实施方案18(b)涉及实施方案18，其中R5为：
Figure BDA0003296241610000463
本公开的实施方案18(c)涉及实施方案18，其中R5为：
Figure BDA0003296241610000464
本公开的实施方案18(d)涉及实施方案18，其中R5为：
Figure BDA0003296241610000471
本公开的实施方案18(e)涉及实施方案18，其中R5为：
Figure BDA0003296241610000472
本公开的实施方案19涉及一种根据实施方案15-18(包括在适用的情况下的其任何子实施方案)中任一项所述的化合物，其中R5为：
J1为-C(O)OH、-C(O)OCH3、-CH2C(O)OH、-C(O)N(H)CH3、-C(O)NH2、四唑基、-SO2CH3、-C(O)N(H)CN、C(O)N(H)OH、-SO2NH2、-SO2NH-环丙基、-C(O)N(H)SO2CH3；并且
每个J2独立地为-O-环丁基、-OCH2-苯基、-O-环丙基、-O-CH2-环丙基、环丙基亚乙炔基、CN、OH、环丙基、F、Cl、-OCH3、-OCHF2、OCF3、-OCH2CF3、-OCH2CHF2、-OCH(CH3)2、-CH2CH3、-OCH2CH3、-OCH2CH2CH3和CH3。
本公开的实施方案20涉及根据实施方案19所述的化合物，其中：
J1为-C(O)OH或-C(O)OCH3；并且
每个J2独立地为F、Cl、-OCH3、-OCHF2、OCF3、-OCH2CF3、-OCH2CHF2、-OCH(CH3)2、-CH2CH3、-OCH2CH3、-OCH2CH2CH3和CH3。
本公开的实施方案21涉及根据实施方案1所述的化合物，具有式IV(a)-IV(c)中的任一个：
Figure BDA0003296241610000473
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、立体异构体或氘化类似物，其中：
R5为：
Figure BDA0003296241610000481
J1为-C(O)OH或-C(O)OCH3；
每个J2独立地为F、Cl、-OCH3、-OCHF2、OCF3、-OCH2CF3、-OCH2CHF2、-OCH(CH3)2、-CH2CH3、-OCH2CH3、-OCH2CH2CH3和CH3；
-L-R1为
Figure BDA0003296241610000482
其中G1为苄氧基、-C(＝CH2)CH3、-C(O)OH、-C(O)NH2、-C(O)N(H)-环丙基、环丙基、-CH2-环丙基、环丙基亚炔基、-CH2-SO2-CH3、-SO2-CH3、-(CH2)N(CH3)2、-(CH2)2-N(CH3)2、-CH2-环丙基、-(CH2)2-CN、-C(O)OC(CH3)3、-C(O)CH3、-C(O)C(CH3)3、-CH2C(O)N(CH3)2、CN或-SO2CH3；并且
每个G2独立地为-OCHF2、-OCH2F、Cl、F、-OCH3、OH、-OCF3、CH3、-CH(CH3)2、CF3、CN、-CH2CN、CH2C(CH3)2(OH)和-C(CH3)2-OH。
实施方案21的子实施方案
本公开的实施方案21(a1)涉及具有式IV(a)或式IV(c)的实施方案21。
本公开的实施方案21(a)涉及具有式IV(a)的实施方案21。
本公开的实施方案21(b)涉及具有式IV(b)的实施方案21。
本公开的实施方案21(c)涉及具有式IV(c)的实施方案21。
本公开的实施方案21(d)涉及实施方案21、21(a1)、21(a)、21(b)或21(c)中的任一项，其中R5为：
Figure BDA0003296241610000491
本公开的实施方案21(e)涉及实施方案21、21(a1)、21(a)、21(b)或21(c)中的任一项，其中R5为：
Figure BDA0003296241610000492
本公开的实施方案21(f)涉及实施方案21、21(a1)、21(a)、21(b)或21(c)中的任一项，其中R5为：
Figure BDA0003296241610000493
本公开的实施方案21(g)涉及实施方案21、21(a1)、21(a)、21(b)或21(c)中的任一项，其中R5为：
Figure BDA0003296241610000501
本公开的实施方案21(g)涉及实施方案21、21(a1)、21(a)、21(b)或21(c)中的任一项，其中R5为：
Figure BDA0003296241610000502
本公开的实施方案21(h)涉及实施方案21、21(a1)、21(a)、21(b)或21(c)中的任一项，其中R5为：
Figure BDA0003296241610000503
本公开的实施方案21(i)涉及实施方案21、21(a1)、21(a)、21(b)或21(c)中的任一项，其中R5为：
Figure BDA0003296241610000504
本公开的实施方案21(j)涉及实施方案21、21(a1)、21(a)、21(b)或21(c)中的任一项，其中R5为：
Figure BDA0003296241610000505
本公开的实施方案21(k)涉及实施方案21、21(a1)、21(a)、21(b)或21(c)中的任一项，其中R5为：
Figure BDA0003296241610000511
本公开的实施方案21(l)涉及实施方案21、21(a1)、21(a)、21(b)或21(c)中的任一项，其中R5为：
Figure BDA0003296241610000512
本公开的实施方案21(m)涉及实施方案21、21(a1)、21(a)、21(b)或21(c)、21(d)、21(e)、21(f)、21(g)、21(h)、21(i)、21(j)、21(k)或21(l)中的任一个，其中-L-R1为：
Figure BDA0003296241610000513
本公开的实施方案21(n)涉及实施方案21、21(a1)、21(a)、21(b)或21(c)、21(d)、21(e)、21(f)、21(g)、21(h)、21(i)、21(j)、21(k)或21(l)中的任一个，其中-L-R1为：
Figure BDA0003296241610000514
本公开的实施方案21(o)涉及实施方案21、21(a1)、21(a)、21(b)或21(c)、21(d)、21(e)、21(f)、21(g)、21(h)、21(i)、21(j)、21(k)或21(l)中的任一个，其中-L-R1为：
Figure BDA0003296241610000521
本公开的实施方案21(p)涉及实施方案21、21(a1)、21(a)、21(b)或21(c)、21(d)、21(e)、21(f)、21(g)、21(h)、21(i)、21(j)、21(k)或21(l)中的任一个，其中-L-R1为：
Figure BDA0003296241610000522
本公开的实施方案21(q)涉及实施方案21、21(a1)、21(a)、21(b)或21(c)、21(d)、21(e)、21(f)、21(g)、21(h)、21(i)、21(j)、21(k)或21(l)中的任一个，其中-L-R1为：
Figure BDA0003296241610000523
本公开的实施方案21(r)涉及实施方案21、21(a1)、21(a)、21(b)或21(c)、21(d)、21(e)、21(f)、21(g)、21(h)、21(i)、21(j)、21(k)或21(l)中的任一个，其中-L-R1为：
Figure BDA0003296241610000524
本公开的实施方案21(s)涉及实施方案21、21(a1)、21(a)、21(b)或21(c)、21(d)、21(e)、21(f)、21(g)、21(h)、21(i)、21(j)、21(k)或21(l)中的任一个，其中-L-R1为：
Figure BDA0003296241610000531
本公开的实施方案21(t)涉及实施方案21、21(a1)、21(a)、21(b)或21(c)、21(d)、21(e)、21(f)、21(g)、21(h)、21(i)、21(j)、21(k)或21(l)中的任一个，其中-L-R1为：
Figure BDA0003296241610000532
本公开的实施方案21(u)涉及实施方案21、21(a1)、21(a)、21(b)或21(c)、21(d)、21(e)、21(f)、21(g)、21(h)、21(i)、21(j)、21(k)或21(l)中的任一个，其中-L-R1为：
Figure BDA0003296241610000533
本公开的实施方案21(v)涉及实施方案21、21(a1)、21(a)、21(b)或21(c)、21(d)、21(e)、21(f)、21(g)、21(h)、21(i)、21(j)、21(k)或21(l)中的任一个，其中-L-R1为：
Figure BDA0003296241610000534
本公开的实施方案21(w)涉及实施方案21、21(a1)、21(a)、21(b)或21(c)、21(d)、21(e)、21(f)、21(g)、21(h)、21(i)、21(j)、21(k)或21(l)中的任一个，其中-L-R1为：
Figure BDA0003296241610000535
本公开的实施方案21(x)涉及实施方案21、21(a1)、21(a)、21(b)或21(c)、21(d)、21(e)、21(f)、21(g)、21(h)、21(i)、21(j)、21(k)或21(l)中的任一个，其中-L-R1为：
Figure BDA0003296241610000541
实施方案22涉及根据本公开的实施方案1的选自本公开的表1的化合物或其药学上可接受的盐。
本文所考虑的化合物参考通用化学式和特定化合物进行了描述。另外，本文所描述的化合物可以以许多不同形式或衍生物存在，其全部在本公开的范围内。这些化合物包括例如互变异构体、立体异构体、外消旋混合物、区位异构体、盐、前药(例如羧酸酯)、溶剂化形式和活性代谢物。
应理解，一些化合物可以展现互变异构现象。在此类情况下，本文所提供的化学式明确地描绘可能的互变异构形式中的仅一种。因此，应理解，本文所提供的化学式旨在表示所描绘的化合物的任何互变异构形式，并且不仅仅限于通过化学式图来描绘的特定互变异构形式。
同样地，一些根据本公开的化合物可以以如本文所定义的立体异构体形式存在。所有此类单一立体异构体，外消旋体和其混合物都旨在处于本公开的范围内。除非相反地指定，否则所有此类立体异构形式都包括于本文所提供的化学式内。
在一些实施方案中，本公开的手性化合物呈含有至少80％(60％对映异构体过量(“e.e.”)或非对映异构体过量(“d.e.”))或至少85％(70％e.e.或d.e.)、90％(80％e.e.或d.e.)、95％(90％e.e.或d.e.)、97.5％(95％e.e.或d.e.)或99％(98％e.e.或d.e.)的单一异构体的形式。如本领域的技术人员通常所理解的，具有一个手性中心的光学纯化合物是基本上由两种可能的对映异构体中的一种组成的光学纯化合物(即，是对映异构纯的)，并且具有多于一个手性中心的光学纯化合物是同时为非对映异构纯和对映异构纯的光学纯化合物。在一些实施方案中，化合物以光学纯的形式存在。
对于其中合成涉及在双键、尤其碳-碳双键处加成单个基团的化合物，所述加成可以在双键键联原子中的任一个处进行。对于此类化合物，本公开包括此类区位异构体两者。
除了本文所描述的本发明化学式和化合物之外，本公开还包括前药(一般药学上可接受的前药)、活性代谢衍生物(活性代谢物)和其药学上可接受的盐。
除非相反地指定，否则，在本文中指定化合物包括此类化合物的药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，本公开的化合物与酸或碱复合，包括碱加成盐，诸如铵、二乙胺、乙醇胺、乙二胺、二乙醇胺、叔丁胺、哌嗪、葡甲胺；酸加成盐，诸如乙酸盐、乙酰水杨酸盐、苯磺酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、甲酸盐、延胡索酸盐、戊二酸盐、盐酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、硝酸盐、草酸盐、磷酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐和甲苯磺酸盐；以及氨基酸，诸如丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酰胺、谷氨酸、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸或缬氨酸。在一些情况下，通过另外的加工(如通过喷雾干燥，机械化学方法，如辊压，或微波照射)母体化合物与酸或碱的混合物来促成复合物的非晶形式。此类方法还可以包括添加离子和/或非离子聚合物系统，包括但不限于乙酸丁二酸羟丙基甲基纤维素(HPMCAS)和甲基丙烯酸共聚物(例如
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L100-55)，其进一步使复合物的非晶性质稳定。此类非晶复合物提供若干优点。例如，降低关于游离碱的熔化温度有助于另外的加工(如热熔挤出)，以进一步改进所述化合物的生物药物特性。此外，非晶复合物易碎，这为将固体装载成胶囊或片剂形式提供了改进的压缩。
另外，化学式旨在涵盖所鉴别结构的水合或溶剂化以及非水合或非溶剂化的形式。例如，所指示的化合物包括水合形式和非水合形式两者。溶剂化物的其他示例包括与适合的溶剂(如异丙醇、乙醇、甲醇、二甲亚砜、乙酸乙酯、乙酸或乙醇胺)组合的结构。
III.配制物和施用
本公开的实施方案23涉及一种药物组合物，所述药物组合物包含本公开的实施方案中的一个中的化合物或者涉及根据实施方案1-22(包括其任何子实施方案)中任一个所述的化合物，以及药学上可接受的载剂。
本公开的实施方案24涉及一种实施方案23的药物组合物，所述药物组合物还包含第二药剂。
合适的剂型部分取决于用途或施用途径，例如经口、透皮、透粘膜、吸入或通过注射(肠胃外)。此类剂型应允许化合物到达靶细胞。其他因素是本领域中众所周知的，并且包括如毒性和阻滞化合物或组合物发挥其效果的剂型的考虑因素。技术和配制物通常可以见于The Science and Practice of Pharmacy,第21版,Lippincott,Williams andWilkins,Philadelphia,PA,2005(据此以引用的方式并入本文中)。
本公开的化合物(即，实施方案1-22(包括其任何实施方案)中所述的任何化合物)可以配制成药学上可接受的盐。
载剂或赋形剂可以用于产生组合物。可以选择载剂或赋形剂以促进化合物的施用。载剂的示例包括碳酸钙、磷酸钙；各种糖，如乳糖、葡萄糖或蔗糖；或各种类型的淀粉、纤维素衍生物、明胶、植物油、聚乙二醇，和生理学上相容的溶剂。生理学上相容的溶剂的示例包括注射用水(WFI)、生理盐水溶液和右旋糖的无菌溶液。
化合物可以通过包括静脉内、腹膜内、皮下、肌内、经口、透粘膜、经直肠、透皮或吸入的不同途径来施用。在一些实施方案中，化合物可以通过经口施用来施用。对于经口施用，例如，可以将化合物配制成常规经口剂型，如胶囊、片剂和液体制剂，如糖浆、酏剂和浓缩滴剂。
对于吸入剂，本公开的化合物可以配制成干粉或合适的溶液、悬浮液或气溶胶。粉末和溶液可以用本领域中已知的适合添加剂来配制。举例来说，粉末可以包括适合的粉末基料，如乳糖或淀粉，并且溶液可以包含丙二醇、无菌水、乙醇、氯化钠和其他添加剂，如酸、碱和缓冲盐。所述溶液或悬浮液可以通过经由喷雾器、泵、雾化器或喷洒器等吸入来进行施用。本公开的化合物还可以与其他吸入疗法组合使用，例如皮质类固醇，如丙酸氟替卡松、二丙酸倍氯米松、曲安奈德、布地奈德和糠酸莫米松；β激动剂，如沙丁胺醇、沙美特罗和福莫特罗；抗胆碱剂，如异丙托溴铵或噻托铵；血管扩张剂，如曲前列环素和伊洛前列素；酶，如DNA酶；治疗性蛋白质；免疫球蛋白抗体；寡核苷酸，如单股或双股DNA或RNA、siRNA；抗生素，如托普霉素；蕈毒碱受体拮抗剂；白三烯拮抗剂；细胞因子拮抗剂；蛋白酶抑制剂；色甘酸钠；奈多罗米钠(nedocril sodium)；以及色甘酸钠。
用于经口使用的药物制剂可以例如通过以下方法来获得：将活性化合物与固体赋形剂组合，任选地研磨所得混合物，以及如果需要，在添加合适的助剂之后，加工颗粒的混合物，以获得片剂或糖衣丸芯。确切地说，适合的赋形剂是填充剂，如糖，包括乳糖、蔗糖、甘露糖醇或山梨糖醇；纤维素制剂，例如玉米淀粉、小麦淀粉、水稻淀粉、马铃薯淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠(CMC)和/或聚乙烯吡咯烷酮(PVP：聚维酮)。如果需要，可以添加崩解剂，如交联聚乙烯吡咯烷酮、琼脂或海藻酸或其盐，如海藻酸钠。
糖衣丸芯具有合适的包衣。出于此目的，可以使用浓缩糖溶液，其可以任选地含有例如阿拉伯胶、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、卡波莫凝胶、聚乙二醇(PEG)和/或二氧化钛、漆溶液和适合的有机溶剂或溶剂混合物。可以将染料或颜料添加到片剂或糖衣丸包衣中以用于鉴别或表征活性化合物剂量的不同组合。
可以经口使用的药物制剂包括由凝胶制成的压入配合胶囊(“凝胶胶囊”)，以及由凝胶和塑化剂(诸如甘油或山梨糖醇)制成的软密封胶囊。推入配合胶囊可以含有活性成分与填充剂(如乳糖)、粘合剂(如淀粉)和/或润滑剂(如滑石或硬脂酸镁)以及任选的稳定剂的混杂物。在软胶囊中，活性化合物可以溶解或悬浮于适合的液体(如脂肪油、液体石蜡或液体聚乙二醇(PEG))中。另外，可以添加稳定剂。
另选地，可以使用注射(肠胃外施用)，例如肌内、静脉内、腹膜内和/或皮下注射。对于注射，本公开的化合物是在无菌液体溶液，如生理学上相容的缓冲液或溶液，如盐水溶液、汉克氏溶液(Hank's solution)或林格氏溶液(Ringer's solution)中进行配制。另外，化合物可以配制成固体形式，并且在即将使用之前重新溶解或悬浮。也可以产生冻干形式。
施用还可以通过透粘膜、局部、透皮或吸入方式来进行。对于透粘膜、局部或透皮施用，在配制物中使用适合于待渗透的屏障的渗透剂。此类渗透剂是本领域中一般已知的，并且包括例如用于透粘膜施用的胆汁盐和夫西地酸衍生物。另外，清洁剂可以用于促进渗透。例如，透粘膜施用可以通过经鼻喷雾剂或通过栓剂(直肠或阴道)来进行。
本公开的局部组合物通过选择本领域中已知的适当载剂而被配制为油、乳膏、乳剂、软膏等。适合的载剂包括植物油或矿物油、白石蜡脂(白软石蜡)、支链脂肪或油、动物脂肪和高分子量醇(大于C12)。在另一实施方案中，载剂是活性成分可溶于其中的那些载剂。如果需要，还可以包括乳化剂、稳定剂、保湿剂和抗氧化剂以及赋予颜色或香味的药剂。用于局部施用的乳膏由矿物油、自乳化蜂蜡和水的混合物来配制，在所述混合物中，混杂有溶解于少量溶剂(例如油)中的活性成分。另外，通过透皮方式施用可以包含浸渍有活性成分和任选的一种或多种本领域中已知的载剂或稀释剂的透皮贴剂或敷料，如绷带。为了以透皮递送系统形式施用，在整个剂量方案中，剂量施用将当然是连续而不是间歇性的。
待施用的各种化合物的量可以通过标准程序，在考虑如化合物IC50、化合物的生物半衰期、受试者的年龄、身材和体重以及所治疗适应症的因素的情况下来确定。这些和其他因素的重要性是本领域的普通技术人员众所周知的。一般来说，剂量将介于约0.01和50mg/kg或0.1和20mg/kg所治疗的受试者之间。可以使用多个剂量。
本公开的化合物还可以与用于治疗相同疾病的其他疗法组合使用。此类组合使用包括在不同时间施用所述化合物和一种或多种其他治疗剂，或共同施用所述化合物和一种或多种其他疗法。在一些实施方案中，剂量可以通过本领域的普通技术人员众所周知的方法，针对本公开的一种或多种化合物或组合使用的其他治疗剂来进行改变，例如，相对于单独使用的化合物或疗法而减少给药量。
应理解，组合使用包括与其他疗法、药物、医疗程序等的使用，其中其他疗法或程序可以在与本公开的化合物不同的时间(例如在短时间内，诸如在几小时内(例如1、2、3、4-24小时)或在较长时间(例如1-2天、2-4天、4-7天、1-4周)内)施用，或与本公开的化合物同时施用。组合使用还包括与一次或不频繁施用的疗法或医疗程序(如手术)，以及在所述其他疗法或程序之前或之后的短时间或较长时间内施用的本公开化合物一起使用。在一些实施方案中，本公开提供通过不同施用途径或通过相同施用途径递送的本公开化合物和一种或多种其他药物治疗剂的递送。任何施用途径的组合使用包括通过相同施用途径，在任何配制物中一起递送的本公开化合物和一种或多种其他药物治疗剂的递送，所述配制物包括其中两种化合物以使得其在施用时维持其治疗活性的方式化学键联的配制物。在一个方面，其他药物疗法可以与一种或多种本公开化合物共同施用。通过共同施用组合使用包括施用共同配制物或化学接合的化合物的配制物，或在彼此相距短时间内(例如在一小时、2小时、3小时直至24小时内)以单独配制物形式施用通过相同或不同途径施用的两种或更多种化合物。单独配制物的共同施用包括通过经由一个装置，例如同一吸入装置、同一注射器等递送来共同施用，或在彼此相距短时间内由单独装置施用。通过相同途径递送本公开化合物和一种或多种另外的药物疗法的共同配制物包括将所述材料制备在一起以使得其可以通过一个装置进行施用，包括将单独化合物组合在一个配制物中，或对化合物进行修饰以使得其化学接合但仍维持其生物活性。此类化学连接的化合物可以具有在体内基本上保持的键，或者该键可以在体内分解，从而将两种活性组分分开。
IV.使用方法
所述方法和化合物将典型地在用于人类受试者的疗法中进行使用。然而，其还可以用于治疗其他动物受试者中的类似或相同适应症。
在某些实施方案中，患者为60岁或更大并且在第一线癌症疗法之后复发。在某些实施方案中，患者是18岁或更大并且在第二线癌症疗法之后复发或难治。在某些实施方案中，患者是60岁或更大并且第一线癌症疗法基本难治。在某些实施方案中，患者是70岁或更大并且先前未经治疗。在某些实施方案中，患者是70岁或更大并且无法入选和/或不太可能受益于癌症疗法。
在某些实施方案中，在本文所提供的方法中所用的治疗有效量是每天至少10mg。在某些实施方案中，治疗有效量是每剂10、50、90、100、135、150、200、250、300、350、400、450、500、600、700、800、900、1000、1200、1300、1400、1500、1600、1700、1800、1900、2000、2200、2500mg。在其他实施方案中，治疗有效量是每天10、50、90、100、135、150、200、250、300、350、400、450、500、600、700、800、900、1000、1200、1300、1400、1500、1600、1700、1800、1900、2000、2200、2500、3000、3500、4000、4500、5000mg或更多。在某些实施方案中，化合物连续地进行施用。
在某些实施方案中，本文提供一种用于治疗由EP300或CBP介导的疾病或病状的方法，该方法通过向患有疾病或病状的哺乳动物施用每天至少10、50、90、100、135、150、200、250、300、350、400、450、500、600、700、800、900、1000、1200、1300、1400、1500、1600、1700、1800、1900、2000、2200、2500、3000、3500、4000、4500、5000mg的在实施方案1-22中的一个中的化合物所述的任何化合物或其药学上可接受的盐、氘化类似物、互变异构体或立体异构体来进行，并且其中将所述化合物空腹施用。
本公开的实施方案25涉及一种用于治疗患有由EP300或CBP介导的疾病或病状的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的根据实施方案1-22中的一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、氘化类似物、互变异构体或立体异构体，或根据实施方案23-24中的一项所述的药物组合物。
本公开的实施方案26涉及根据实施方案25的用于治疗患有疾病或病状的受试者的方法，其中所述疾病或病状是在CBP或EP300中具有失活突变的癌症，或其中存在EP300或CBP活化的癌症。
本公开的实施方案27涉及根据实施方案25的用于治疗患有疾病或病状的受试者的方法，其中所述疾病或病状是表达雄激素受体的癌症。
本公开的实施方案28涉及根据实施方案25的用于治疗患有疾病或病状的受试者的方法，其中所述疾病或病状是肿瘤性病症、癌症、年龄相关疾病、炎性病症、认知病症和/或神经变性疾病。
本公开的实施方案29涉及根据权利要求25所述的用于治疗患有疾病或病状的受试者的方法，其中所述疾病或病状是肢端黑色素瘤、急性嗜酸粒细胞白血病、急性红系白血病、急性成淋巴细胞性白血病、急性巨核细胞白血病、急性单核细胞白血病、急性早幼粒细胞白血病、膀胱癌、腺癌、成人T细胞白血病/淋巴瘤、侵袭性NK细胞白血病、艾滋病相关淋巴瘤、间变性大细胞淋巴瘤、血管免疫母细胞T细胞淋巴瘤、B细胞慢性淋巴细胞白血病、B细胞幼淋巴细胞白血病、B细胞淋巴瘤、骨癌、伯基特淋巴瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、结直肠癌、弥漫性大B细胞淋巴瘤、肠病相关T细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、多形性胶质母细胞瘤、胶质瘤、胃癌、肝脾T细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、白血病、淋巴瘤、急性淋巴细胞白血病、急性髓性白血病、慢性淋巴细胞白血病、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、MALT淋巴瘤、恶性外周神经鞘瘤、套细胞淋巴瘤、边缘区B细胞淋巴瘤、肥大细胞白血病、乳腺癌、髓母细胞瘤、黑色素瘤、默克细胞癌、间皮瘤、多发性骨髓瘤、神经母细胞瘤、神经纤维瘤、结节性黑色素瘤、骨肉瘤、卵巢癌、前体T细胞淋巴瘤、原发性中枢神经系统淋巴瘤、原发性渗出性淋巴瘤、前列腺癌、胰腺癌、皮肤癌、T细胞淋巴瘤、葡萄膜黑色素瘤、阿尔茨海默病、帕金森病或结直肠癌。
本公开的实施方案29(a)涉及根据实施方案29的用于治疗患有疾病或病状的受试者的方法，其中所述疾病或病状是急性髓性白血病。
本公开的实施方案29(b)涉及根据实施方案29的用于治疗患有疾病或病状的受试者的方法，其中所述疾病或病状是多发性骨髓瘤。
本公开的实施方案29(c)涉及根据实施方案29的用于治疗患有疾病或病状的受试者的方法，其中所述疾病或病状是前列腺癌。
本公开的实施方案29(d)涉及根据实施方案29的用于治疗患有疾病或病状的受试者的方法，其中所述疾病或病状是前列腺癌。
本公开的实施方案30涉及根据实施方案29所述的用于治疗患有疾病或病状的受试者的方法，其中所述疾病或病状是小细胞肺癌、非小细胞肺癌、膀胱癌、非霍奇金淋巴瘤、急性髓性白血病、多发性骨髓瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、乳腺癌或前列腺癌。
本公开的实施方案31涉及根据实施方案29的用于治疗患有疾病或病状的受试者的方法，其中所述疾病或病状是阿尔茨海默病或帕金森病。
V.组合疗法
EP300和CBP调节剂可以有用地与另一种药理学活性化合物或与两种或更多种其他药理学活性化合物组合，特别是在治疗癌症方面。在一个实施方案中，组合物包括任何一种或多种如本文所描述的化合物以及一种或多种对于相同疾病适应症在治疗上有效的化合物，其中所述化合物对疾病适应症具有协同效应。在一个实施方案中，组合物包括任何一种或多种在治疗癌症方面有效的如本文所描述的化合物以及一种或多种在治疗相同癌症方面有效的其他化合物，进一步其中所述化合物在治疗癌症方面协同有效。
在另一个实施方案中，本公开提供用于治疗由EP300或CBP介导的疾病或病状的方法，所述方法通过向受试者施用有效量的包含与一种或多种治疗所述疾病的其他合适的疗法组合的本文所述的任何一种或多种化合物的组合物来进行。
本公开的实施方案32涉及根据实施方案25-31中任一项或其任何子实施方案所述的方法，还包括施用一种或多种另外的治疗剂。
本公开的实施方案33涉及根据实施方案32所述的方法，其中所述一种或多种另外的治疗剂是以下中的一种或多种：i)烷基化剂，所述烷基化剂选自阿多来新、六甲蜜胺、比折来新、白消安、卡铂、卡波醌、卡莫司汀、苯丁酸氮芥、顺铂、环磷酰胺、达卡巴嗪、雌莫司汀、福莫司汀、海普舒凡(hepsulfam)、异环磷酰胺、英丙舒凡、伊洛福芬、洛莫司汀、二氯甲基二乙胺、美法仑、奥沙利铂、哌泊舒凡、司莫司汀、链脲霉素、替莫唑胺、噻替派和曲奥舒凡；ii)抗生素，所述抗生素选自博来霉素、放线菌素D、柔红霉素、多柔比星、表柔比星、伊达比星、美诺立尔、丝裂霉素、米托蒽醌、新制癌菌素、喷司他丁和普卡霉素；iii)抗代谢物，所述抗代谢物选自由以下项组成的组：阿扎胞苷、卡培他滨、克拉屈滨、氯法拉滨、阿糖胞苷、地西他滨、氟尿苷、氟达拉滨、5-氟尿嘧啶、呋氟尿嘧啶、吉西他滨、羟基脲、巯嘌呤、甲氨蝶呤、奈拉滨、培美曲塞、雷替曲塞、硫鸟嘌呤和三甲曲沙；iv)抗体治疗剂(包括PD-1或PD-L1抑制剂)，所述抗体治疗剂选自阿仑单抗、贝伐单抗、西妥昔单抗、加利昔单抗、吉姆单抗、纳武利尤单抗、帕尼单抗、帕博利珠单抗、帕妥珠单抗、利妥昔单抗、托西莫单抗、曲妥单抗和90Y替伊莫单抗替克西坦；v)激素或激素拮抗剂，所述激素或激素拮抗剂选自由以下项组成的组：恩杂鲁胺、阿比特龙、阿那曲唑、雄激素、布舍瑞林、二乙基己烯雌酚、依西美坦、氟他胺、氟维司群、戈舍瑞林、艾多昔芬、来曲唑、亮丙瑞林、甲地孕酮、雷洛昔芬、他莫昔芬和托瑞米芬；vi)紫杉烷，所述紫杉烷选自DJ-927、多西紫杉醇、TPI 287、紫杉醇和DHA-紫杉醇；vii)类视黄醇，所述类视黄醇选自阿利维A酸、贝沙罗汀、芬维A胺、异维甲酸和维甲酸；viii)生物碱，所述生物碱选自依托泊苷、高三尖杉酯碱、替尼泊苷、长春碱、长春新碱、长春地辛和长春瑞滨；ix)抗血管生成剂，所述抗血管生成剂选自AE-941(GW786034，新伐司他)、ABT-510、2-甲氧基雌二醇、来那度胺和沙利度胺；x)拓扑异构酶抑制剂，所述拓扑异构酶抑制剂选自安吖啶、艾多卡林、依沙替康、伊立替康、SN-38(7-乙基-10-羟基-喜树碱)、鲁比替康、拓扑替康和9-氨基喜树碱；xi)激酶抑制剂，所述激酶抑制剂选自厄洛替尼、吉非替尼、夫拉平度、甲磺酸伊马替尼、拉帕替尼、索拉非尼、苹果酸舒尼替尼、AEE-788、AG-013736、AMG 706、AMN107、BMS-354825、BMS-599626、UCN-01(7-羟基星形孢菌素)、维罗非尼、达拉菲尼、曲美替尼、考比替尼、司美替尼和瓦他拉尼；xii)靶向信号转导抑制剂，所述靶向信号转导抑制剂选自硼替佐米、格尔德霉素和雷帕霉素；xiii)生物反应调节剂，所述生物反应调节剂选自咪喹莫特、干扰素-α和白介素-2；xiv)IDO抑制剂；以及xv)化疗剂，所述化疗剂选自3-AP(3-氨基-2-甲醛缩氨基硫脲)、阿曲生坦、氨鲁米特、阿那格雷、天冬酰胺酶、苔藓抑素-1、西仑吉肽、伊利司莫、甲磺酸艾日布林(E7389)、伊沙匹隆、氯尼达明、马索罗酚、米托胍腙、奧利默森、舒林酸、睾酮内酯、噻唑羧胺核苷、mTOR抑制剂、PI3K抑制剂、Cdk4抑制剂、Akt抑制剂、Hsp90抑制剂、法尼基转移酶抑制剂或芳香酶抑制剂(阿那曲唑来曲唑依西美坦)；xvi)Mek抑制剂；xvii)酪氨酸激酶抑制剂；xviii)c-Kit突变抑制剂；xix)EGFR抑制剂、PD-1抑制剂；或xx)表观遗传调节剂。
本公开的实施方案33(a)涉及根据实施方案32所述的方法，其中所述一种或多种另外的治疗剂是以下中的一种或多种：i)烷基化剂，所述烷基化剂选自阿多来新、六甲蜜胺、比折来新、白消安、卡铂、卡波醌、卡莫司汀、苯丁酸氮芥、顺铂、环磷酰胺、达卡巴嗪、雌莫司汀、福莫司汀、海普舒凡、异环磷酰胺、英丙舒凡、伊洛福芬、洛莫司汀、二氯甲基二乙胺、美法仑、奥沙利铂、哌泊舒凡、司莫司汀、链脲霉素、替莫唑胺、噻替派和曲奥舒凡；ii)抗生素，所述抗生素选自博来霉素、放线菌素D、柔红霉素、多柔比星、表柔比星、伊达比星、美诺立尔、丝裂霉素、米托蒽醌、新制癌菌素、喷司他丁和普卡霉素；iii)抗代谢物，所述抗代谢物选自由以下项组成的组：阿扎胞苷、卡培他滨、克拉屈滨、氯法拉滨、阿糖胞苷、地西他滨、氟尿苷、氟达拉滨、5-氟尿嘧啶、呋氟尿嘧啶、吉西他滨、羟基脲、巯嘌呤、甲氨蝶呤、奈拉滨、培美曲塞、雷替曲塞、硫鸟嘌呤和三甲曲沙；iv)免疫治疗剂，所述免疫治疗剂选自PD-1或PD-L1抑制剂；v)激素或激素拮抗剂，所述激素或激素拮抗剂选自由以下项组成的组：恩杂鲁胺、阿比特龙、阿那曲唑、雄激素、布舍瑞林、二乙基己烯雌酚、依西美坦、氟他胺、氟维司群、戈舍瑞林、艾多昔芬、来曲唑、亮丙瑞林、甲地孕酮、雷洛昔芬、他莫昔芬和托瑞米芬；vi)紫杉烷，所述紫杉烷选自DJ-927、多西紫杉醇、TPI 287、紫杉醇和DHA-紫杉醇；vii)类视黄醇，所述类视黄醇选自阿利维A酸、贝沙罗汀、芬维A胺、异维甲酸和维甲酸；viii)生物碱，所述生物碱选自依托泊苷、高三尖杉酯碱、替尼泊苷、长春碱、长春新碱、长春地辛和长春瑞滨；ix)抗血管生成剂，所述抗血管生成剂选自AE-941(GW786034，新伐司他)、ABT-510、2-甲氧基雌二醇、来那度胺和沙利度胺；x)拓扑异构酶抑制剂，所述拓扑异构酶抑制剂选自安吖啶、艾多卡林、依沙替康、伊立替康、SN-38(7-乙基-10-羟基-喜树碱)、鲁比替康、拓扑替康和9-氨基喜树碱；xi)激酶抑制剂，所述激酶抑制剂选自厄洛替尼、吉非替尼、夫拉平度、甲磺酸伊马替尼、拉帕替尼、索拉非尼、苹果酸舒尼替尼、AEE-788、AG-013736、AMG 706、AMN107、BMS-354825、BMS-599626、UCN-01(7-羟基星形孢菌素)、维罗非尼、达拉菲尼、曲美替尼、考比替尼、司美替尼和瓦他拉尼；xii)靶向信号转导抑制剂，所述靶向信号转导抑制剂选自硼替佐米、格尔德霉素和雷帕霉素；xiii)生物反应调节剂，所述生物反应调节剂选自咪喹莫特、干扰素-α和白介素-2；xiv)IDO抑制剂；以及xv)化疗剂，所述化疗剂选自3-AP(3-氨基-2-甲醛缩氨基硫脲)、阿曲生坦、氨鲁米特、阿那格雷、天冬酰胺酶、苔藓抑素-1、西仑吉肽、伊利司莫、甲磺酸艾日布林(E7389)、伊沙匹隆、氯尼达明、马索罗酚、米托胍腙、奧利默森、舒林酸、睾酮内酯、噻唑羧胺核苷、mTOR抑制剂、PI3K抑制剂、Cdk4抑制剂、Akt抑制剂、Hsp90抑制剂、法尼基转移酶抑制剂或芳香酶抑制剂(阿那曲唑来曲唑依西美坦)；xvi)Mek抑制剂；xvii)酪氨酸激酶抑制剂；xviii)c-Kit突变抑制剂；xix)EGFR抑制剂、PD-1抑制剂；或xx)表观遗传调节剂。
本公开的实施方案34涉及根据实施方案33所述的方法，其中所述一种或多种另外的治疗剂是选自由以下项组成的组的表观遗传调节剂：
(a)DNA甲基转移酶；
(b)组蛋白或蛋白质甲基转移酶；
(c)组蛋白脱甲基酶；
(d)组蛋白脱乙酰酶抑制剂；
(f)其他染色质重塑剂；以及
(g)BRD4抑制剂。
本公开的实施方案35涉及根据实施方案34所述的方法，其中所述表观遗传调节剂是选自由以下项组成的组的组蛋白脱乙酰酶抑制剂：伏立诺他、罗米地辛、西达本胺、帕比司他、贝利司他、丙戊酸、莫西诺司他(mocetinostat)、艾贝司他(abexinostat)、恩替司他(entinostat)、瑞米诺司他(resminostat)、吉诺司他(givinostat)和奎西诺司他(quisinostat)。
本公开的实施方案36涉及根据实施方案34所述的方法，其中所述表观遗传调节剂是BRD4抑制剂。
本公开的实施方案37涉及根据实施方案33所述的方法，其中所述一种或多种另外的治疗剂是PD-1抑制剂、奎扎替尼、恩杂鲁胺、阿比特龙或BRD4抑制剂。
本公开的实施方案38涉及根据实施方案33所述的方法，其中所述一种或多种另外的治疗剂是恩杂鲁胺并且所述疾病是前列腺癌，包括但不限于去势抵抗性前列腺癌。
本公开的实施方案39涉及根据实施方案33所述的方法，其中所述一种或多种另外的治疗剂是阿比特龙并且所述疾病是前列腺癌，包括但不限于去势抵抗性前列腺癌。
溴结构域(例如，BET蛋白质，诸如BRD2、BRD3、BRD4和/或BRDT)和例如与溴结构域异常表达相关的疾病包括细胞增殖性疾病、癌症、慢性自身免疫性疾病和炎症等。BET抑制剂的非限制性示例包括PLX1107、GSK1210151A和GSK525762。
组蛋白脱乙酰酶抑制剂(HDAC抑制剂)是通过诱导细胞周期停滞、分化和/或细胞凋亡抑制肿瘤细胞在培养物和体内增殖的细胞生长抑制剂。HDAC抑制剂通过诱导癌基因或肿瘤抑制因子的表达变化，通过调节组蛋白和/或非组蛋白蛋白质如转录因子的乙酰化/去乙酰化来发挥其抗肿瘤作用。组蛋白乙酰化和脱乙酰化在染色质拓扑结构的调节和基因转录的调控中起重要作用。HDAC抑制剂的非限制性示例包括伏立诺他、罗米地辛、西达本胺、帕比司他、贝利司他、丙戊酸、莫西诺司他、艾贝司他、恩替司他、瑞米诺司他、吉诺司他和奎西诺司他。HDAC抑制剂已广泛用于精神病学和神经病学中作为情绪稳定剂和抗癫痫药。其中一个示例是丙戊酸，以商品名Depakene、Depakote和Divalproex作为药物销售。HDAC抑制剂也被用作神经变性疾病的缓解剂，诸如阿尔茨海默病和亨廷顿病。
在另一个实施方案中，本公开提供了一种治疗有需要的受试者的癌症的方法，该方法通过向受试者施用有效量的包含与一种或多种有效治疗癌症的其他疗法或医疗程序组合的本文所述的任何一种或多种化合物的组合物的癌症来进行。其他疗法或医疗程序包括适合的抗癌疗法(例如药物疗法、疫苗疗法、基因疗法、光动力疗法)或医疗程序(例如手术、辐射治疗、高温加热、骨髓或干细胞移植)。在一个实施方案中，一种或多种适合的抗癌疗法或医疗程序选自：化学治疗剂(例如化疗药物)治疗、辐射治疗(例如x射线、γ射线、或电子、质子、中子或α粒子束)、高温加热(例如微波、超声波、射频消融)、疫苗疗法(例如AFP基因肝细胞癌疫苗、AFP腺病毒载剂疫苗、AG-858、同种异体GM-CSF分泌乳癌疫苗、树突状细胞肽疫苗)、基因疗法(例如Ad5CMV-p53载剂、编码MDA7的腺病毒载剂、腺病毒5-肿瘤坏死因子α)、光动力疗法(例如氨基乙酰丙酸、莫特沙芬镥)、手术或骨髓和干细胞移植。
VI.试剂盒
在另一方面，本公开提供了试剂盒，所述试剂盒包括如实施方案1-22中的一个中的化合物或其药学上可接受的盐、氘化类似物、互变异构体或立体异构体中的任一种所述的一种或多种化合物，或实施方案23-24中的一个中的药物组合物。在一些实施方案中，化合物或组合物包装在例如小瓶、瓶子、烧瓶中，其可以进一步包装在例如盒子、信封或袋中。化合物或组合物可以被美国食品和药物管理局或类似的管理机构批准用于向哺乳动物例如人施用。化合物或组合物可被批准用于向哺乳动物例如人施用以治疗EP300或CBP介导的疾病或病状。本文所述的试剂盒可包括使用说明书和/或化合物或组合物适于或批准施用于哺乳动物例如人以治疗EP300或CBP介导的疾病或病状的其他指示。化合物或组合物可以单位剂量或单剂量形式包装，例如单剂量丸剂、胶囊等。
VII.结合测定
本公开的方法可以涉及能够检测化合物与靶分子的结合的测定。这种结合处于统计学显著水平，具有至少90％的置信水平，或至少95％、97％、98％、99％或更大的置信水平，即测定信号表示与靶分子的结合，即与背景区分开来。在一些实施方案中，对照物用于区分靶标结合与非特异性结合。已知用于不同靶标类型的多种指示结合的测定，并且其可以用于本公开。
结合化合物可以通过它们对靶分子活性的作用来表征。因此，“低活性”化合物的抑制浓度(IC50)或有效浓度(EC50)在标准条件下大于1μM。“非常低的活性”意味着IC50或EC50在标准条件下高于100μM。“极低活性”意味着IC50或EC50在标准条件下高于1mM。“中等活性”意味着IC50或EC50在标准条件下为200nM至1μM。“中等高活性”意味着IC50或EC50为1nM至200nM。“高活性”意味着IC50或EC50在标准条件下低于1nM。IC50或EC50被定义为如下化合物浓度，在所述浓度下，所测量的靶分子(例如酶或其他蛋白质)活性相对于当不存在化合物时所观察到的活性范围失去或获得50％活性。活性可以使用本领域普通技术人员已知的方法来测量，例如通过测量任何可检测的产物或由发生酶反应产生的信号，或被测量的蛋白质的其他活性。
关于结合测定的“背景信号”是指在不存在与靶分子结合的测试化合物、分子支架或配体的特定测定的标准条件下记录的信号。本领域的普通技术人员将认识到，存在公认的方法，并且其广泛可供用于测定背景信号。
“标准偏差”是指方差的平方根。方差是分布的离散程度的度量。其计算为每个数值与其平均值的偏差的平方的平均值。例如，对于数值1、2和3，平均值是2并且方差是：
Figure BDA0003296241610000651
表面等离子体共振
结合参数可以使用表面等离子共振测量，例如，使用涂有固定结合组分的
Figure BDA0003296241610000652
芯片(Biacore,Japan)。表面等离子共振用于表征sFv或其他配体针对靶分子之间的反应的显微缔合和解离常数。此类方法通常描述于以下参考文献中，其以引用的方式并入本文中。Vely F.等人,(2000)
Figure BDA0003296241610000653
analysis to test phosphopeptide-SH2 domaininteractions,Methods in Molecular Biology.121:313-21；Liparoto等人,(1999)Biosensor analysis of the interleukin-2receptor complex,Journal of MolecularRecognition.12:316-21；Lipschultz等人,(2000)Experimental design for analysisof complex kinetics using surface plasmon resonance,Methods.20(3):310-8；Malmqvist.,(1999)BIACORE:an affinity biosensor system for characterization ofbiomolecular interactions,Biochemical Society Transactions 27:335-40；Alfthan,(1998)Surface plasmon resonance biosensors as a tool in antibody engineering,Biosensors&Bioelectronics.13:653-63；Fivash等人,(1998)BIAcore formacromolecular interaction,Current Opinion in Biotechnology.9:97-101；Price等人；(1998)Summary report on the ISOBM TD-4Workshop:analysis of 56monoclonalantibodies against the MUC1 mucin.Tumour Biology 19增刊1:1-20；Malmqvist等人,(1997)Biomolecular interaction analysis:affinity biosensor technologies forfunctional analysis of proteins,Current Opinion in Chemical Biology.1:378-83；O’Shannessy等人,(1996)Interpretation of deviations from pseudo-first-orderkinetic behavior in the characterization of ligand binding by biosensortechnology,Analytical Biochemistry.236:275-83；Malmborg等人,(1995)BIAcore as atool in antibody engineering,Journal of Immunological Methods.183:7-13；VanRegenmortel,(1994)Use of biosensors to characterize recombinant proteins,Developments in Biological Standardization.83:143-51；以及O’Shannessy,(1994)Determination of kinetic rate and equilibrium binding constants formacromolecular interactions:a critique of the surface plasmon resonanceliterature,Current Opinions in Biotechnology.5:65-71。
Figure BDA0003296241610000661
使用表面等离子体共振(SPR)的光学特性来检测与位于金/玻璃传感器芯片界面表面上的葡聚糖基质(葡聚糖生物传感器基质)结合的蛋白质浓度的变化。简单来说，蛋白质以已知浓度共价结合于葡聚糖基质，并且通过葡聚糖基质注射所述蛋白质的配体。导引到传感器芯片表面的相对侧上的近红外光被反射并且还诱导金膜中的消散波，其转而导致反射光在特定角度处的强度下降，所述角度被称为共振角。如果传感器芯片表面的折射率改变(例如通过结合于所结合蛋白的配体)，则在共振角中发生偏移。可以测量这一角度偏移，并且将其表示为共振单位(RU)，以使得1000RU等效于1ng/mm2的表面蛋白浓度变化。这些变化沿着传感图的y轴相对于时间显示，所述传感图描绘任何生物反应的缔合和解离。
高通量筛选(HTS)测定
HTS典型地使用自动化测定以针对所需活性搜索大量化合物。典型地，HTS测定用于通过筛选作用于特定酶或分子的化学品来寻找新药物。例如，如果化学品使酶失活，则其可以被证实可有效防止细胞中的导致疾病的过程。高通量方法使得研究者能够使用机器人处置系统和自动化结果分析，针对每个靶分子极快速测定数千种不同化学品。
如本文所用，“高通量筛选”或“HTS”是指大量化合物(库)的快速体外筛选；通常使用机器人筛选测定来筛选数万至数十万种化合物。超高通量筛选(uHTS)一般是指加速到每天大于100,000个测试的高通量筛选。
为了实现高通量筛选，有利的是将样品放置在多容器载剂或平台上。多容器载剂有助于同时测量多种候选化合物的反应。多孔微量培养板可以用作载剂。此类多孔微量培养板和其用于众多测定的方法都是本领域中已知并且可商购的。
筛选测定可以包括用于校准和确认测定组分的正确操作的目的的对照物。通常包括含有所有反应物但不含化学品库的成员的空白孔。又如，搜寻调节剂的酶的已知抑制剂(或活化剂)可以与测定的一个样品一起培育，并且所得酶活性降低(或增加)用作比较物或对照物。应了解，调节剂还可以与酶活化剂或抑制剂组合以寻找抑制在其他情况下由已知酶调节剂的存在导致的酶活化或抑制的调节剂。
测量筛选测定期间的酶促和结合反应
用于测量例如在多容器载剂中的酶和结合反应的进展的技术是本领域中已知的，并且包括但不限于以下。
分光光度法和分光荧光法测定是本领域中众所周知的。此类测定的示例包括使用比色测定检测过氧化物，如Gordon,A.J.和Ford,R.A.,(1972)The Chemist's Companion:AHandbook Of Practical Data,Techniques,And References,John Wiley and Sons,N.Y.,第437页中所描述。
荧光光谱法可以用于监测反应产物的生成。荧光方法一般比吸收方法更灵敏。荧光探针的使用是本领域的技术人员众所周知的。关于综述，参见Bashford等人,(1987)Spectrophotometry and Spectrofluorometry:A Practical Approach,第91-114页,IRLPress Ltd.；以及Bell,(1981)Spectroscopy In Biochemistry,第I卷,第155-194页,CRCPress。
在分光荧光法方法中，将酶暴露于底物中，所述底物在由靶标酶加工时改变其内在荧光。典型地，底物是非荧光的并且通过一个或多个反应转化为荧光团。作为一个非限制性示例，SMase活性可以使用
Figure BDA0003296241610000673
Red试剂(Molecular Probes,Eugene,OR)检测。为了使用
Figure BDA0003296241610000672
Red测量鞘磷脂酶活性，进行以下反应。首先，SMase水解鞘磷脂得到脑酰胺和磷酰胆碱。第二，碱性磷酸酶水解磷酰胆碱得到胆碱。第三，胆碱由胆碱氧化酶氧化为甜菜碱。最终，H2O2在辣根过氧化酶存在下与
Figure BDA0003296241610000671
Red反应以产生荧光产物试卤灵(Resorufin)，并且使用分光荧光法检测其信号。
荧光偏振(FP)是基于在结合于较大分子(如受体蛋白)后出现的荧光团分子旋转速度降低，使由所结合配体进行偏振荧光发射。FP通过在用平面偏振光激发之后测量荧光团发射的垂直和水平分量而凭经验确定。当荧光团的分子旋转减少时，偏振发射增加。荧光团在其结合于较大分子(即受体)时产生较大偏振信号，减缓荧光团的分子旋转。偏振信号的量值与荧光配体结合程度定量相关。因此，“结合”信号的偏振取决于高亲和力结合的维持。
FP是一种均相技术，并且反应非常快速，花费数秒至数分钟达到平衡。试剂是稳定的，并且可以大批制备，导致再现性高。由于这些特性，FP已经被证实为高度可自动化的，常常在与单个预混合示踪剂-受体试剂一起单次培育时进行。关于综述，参见Owicki等人,(1997),Application of Fluorescence Polarization Assays in High-ThroughputScreening,Genetic Engineering News,17:27。
FP特别合乎期望，因为其读数与发射强度无关(Checovich,W.J.等人,(1995)Nature 375:254-256；Dandliker,W.B.等人,(1981)Methods in Enzymology 74:3-28)，并且因此对使荧光发射淬灭的有色化合物的存在不敏感。FP和FRET(参见下文)非常适合用于鉴别阻断鞘脂受体与其配体之间的相互作用的化合物。参见例如Parker等人,(2000)Development of high throughput screening assays using fluorescencepolarization:nuclear receptor-ligand-binding and kinase/phosphatase assays,JBiomol Screen 5:77-88。
可以用于FP测定的由鞘脂衍生的荧光团是可商购的。例如，Molecular Probes(Eugene,OR)目前销售鞘磷脂和一种脑酰胺荧光团。这些分别是N-(4,4-二氟-5,7-二甲基-4-硼-3a,4a-二氮杂-s-二环戊二烯并苯-3-戊酰基)鞘氨醇基磷酸胆碱(
Figure BDA0003296241610000686
FL C5-鞘磷脂)；N-(4,4-二氟-5,7-二甲基-4-硼-3a,4a-二氮杂-s-二环戊二烯并苯-3-十二碳酰基)鞘氨醇基磷酸胆碱(
Figure BDA0003296241610000681
FL C12-鞘磷脂)；和N-(4,4-二氟-5,7-二甲基-4-硼-3a,4a-二氮杂-s-二环戊二烯并苯-3-戊酰基)鞘氨醇(
Figure BDA0003296241610000682
FL C5-脑酰胺)。美国专利号4,150,949(Immunoassay for gentamicin)公开荧光素标记的庆大霉素，包括荧光素硫基羰基庆大霉素。其他荧光团可以使用熟练技术人员众所周知的方法来加以制备。
示例性正常和偏振荧光读取器包括
Figure BDA0003296241610000683
荧光偏振系统(Tecan AG,Hombrechtikon,Switzerland)。用于其他测定的通用多孔培养板读取器是可用的，如
Figure BDA0003296241610000685
读取器和
Figure BDA0003296241610000684
多孔培养板分光光度计(均来自MolecularDevices)。
荧光共振能量转移(FRET)是另一种适用于检测相互作用的测定并且已经有描述。参见例如，Heim等人,(1996)Curr.Biol.6:178-182；Mitra等人,(1996)Gene 173:13-17；以及Selvin等人,(1995)Meth.Enzymol.246:300-345。FRET检测具有已知激发和发射波长的两种紧密近接的荧光物质之间的能量转移。例如，蛋白质可以表达为与绿色荧光蛋白(GFP)融合的融合蛋白。当两种荧光蛋白近接时，如当蛋白质与靶分子特异性相互作用时，共振能量可以从一种激发分子转移到另一激发分子。因此，样品的发射光谱偏移，其可以通过荧光计诸如fMAX多孔荧光计(Molecular Devices,Sunnyvale Calif.)来测量。
闪烁近接测定(SPA)是尤其适用于检测与靶分子的相互作用的测定。SPA广泛用于制药业并且已有描述(Hanselman等人,(1997)J.Lipid Res.38:2365-2373；Kahl等人,(1996)Anal.Biochem.243:282-283；Undenfriend等人,(1987)Anal.Biochem.161:494-500)。还参见美国专利号4,626,513和4,568,649以及欧洲专利号0,154,734。一种可商购的系统使用
Figure BDA0003296241610000691
闪烁体涂布板(NEN Life Science Products,Boston,MA)。
靶分子可以通过多种众所周知的手段结合于闪烁器板。可获得衍生化以结合于融合蛋白(如GST、His6或Flag融合蛋白)的闪烁体板。在靶分子是蛋白质复合物或多聚体的情况下，可以首先将首先一种蛋白质或亚单元连接到板，接着稍后在结合条件下添加复合物的其他组分，产生结合复合物。
在典型SPA测定中，表达池中的基因产物已经被放射性标记并添加到孔中，并且允许与固相相互作用，所述固相是孔中的固定靶分子和闪烁体涂层。可以立即对测定进行测量或允许其达到平衡。无论哪种方式，当放射性标记变得足够接近闪烁体涂层时，其产生可由如TOPCOUNT
Figure BDA0003296241610000692
微量板闪烁计数器(Packard BioScience Co.,Meriden Conn.)的装置检测的信号。如果经过放射性标记的表达产物结合于靶分子，那么放射性标记保持近接于闪烁体久到足以产生可检测信号。
相比之下，不与靶分子结合或仅短暂结合的标记蛋白质不会在闪烁体附近停留足以产生高于背景的信号的时间。在闪烁体附近花费的由随机布朗运动(Brownian motion)导致的任何时间也不产生大量信号。同样，在表达步骤期间使用的残余未并入放射性标记可能存在，但将不生成显著信号，因为其将处于溶液中而非与靶分子相互作用。这些非结合相互作用因此将导致可以在数学上去除的一定背景信号水平。如果获得太多信号，则可以向测定板中直接添加盐或其他调节剂，直到获得所需特异性为止(Nichols等人,(1998)Anal.Biochem.257:112-119)。
一般合成
可以利用本文中所公开方法及其常规修改来制备本公开的化合物，这对于本文中公开的内容和本领域众所周知的方法将是显而易见的。除了本文中的教导外，可使用常规的和众所周知的合成方法。本文所述的典型化合物的合成可如以下实施例中所述完成。如果可用，试剂可以例如从Sigma Aldrich或其他化学品供应商处商业购买。
本公开的化合物可以使用例如以下通用方法和程序从容易获得的起始物质制备。应当理解的是，除非另有说明，否则在给出典型或优选的工艺条件(即，反应温度、时间、反应物的摩尔比、溶剂、压力等)的情况下也可以采用其他工艺条件。最佳反应条件可随所使用的特定反应物或溶剂而变化，但此类条件可以由本领域技术人员通过常规优化程序来确定。
另外，对于本领域技术人员显而易见的是，常规的保护基对于防止某些官能团发生不希望的反应会是必需的。用于各种官能团的合适保护基以及用于保护和脱保护特定官能团的合适条件是在领域中是众所周知的。例如，许多保护基团描述于Wuts,P.G.M.,Greene,T.W.,&Greene,T.W.(2006).Greene’s protective groups in organicsynthesis.Hoboken,N.J.,Wiley-Interscience和其中引用的参考文献中。
本公开的化合物可包含一个或多个不对称或手性中心。因此，如果需要，可以将此类化合物制备或分离为纯立体异构体，即单独的对映异构体或非对映异构体或富集立体异构体的混合物。除非另有说明，否则所有此类立体异构体(和富集的混合物)均包括在本公开的范围内。纯立体异构体(或富集的混合物)可以使用例如本领域公知的旋光起始物质或立体选择性试剂来制备。另选地，此类化合物的外消旋混合物可以使用例如手性柱色谱法、超临界流体色谱法、手性晶种、手性拆解试剂等来分离。
用于以下反应的起始物质通常是已知的化合物，或者可以通过已知的方法或其明显的修改来制备。例如，许多起始物质可从如下的供应商处获得：Aldrich Chemical Co.(Milwaukee,Wisconsin,USA)、Bachem(Torrance,California,USA)、Emka-Chemce或Sigma(St.Louis,Missouri,USA)。其他起始物质可通过如下标准参考文本中所描述的程序或其明显修改来制备：Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis,第1-15卷(John Wiley,and Sons,1991)；Rodd’s Chemistry of Carbon Compounds,第1-5卷；以及Supplementals(Elsevier Science Publishers,1989)；organic Reactions,第1-40卷(John Wiley,and Sons,1991)；March’s Advanced Organic Chemistry(John Wiley,andSons,第5版,2001)；以及Larock’s Comprehensive Organic Transformations(VCHPublishers Inc.,1989)。
还应理解，在每个方案中，任何取代基的添加都可能导致产生多种异构产物(包括但不限于对映异构体或一种或多种非对映异构体)，其中任何一种或所有可能使用常规技术分离和纯化。当需要对映体纯的或富集的化合物时，可以使用手性色谱法和/或对映体纯的或富集的起始物质，如本领域中常规使用的或如实施例中所述。
本公开的化合物可以根据下面描述的一般反应方案和/或实施例合成。一般方案可以通过用具有类似结构的其他物质替换起始物质以产生相应的产物来改变。所需产物的结构通常使本领域技术人员清楚所需的起始物质。
方案1和2提供了用于合成本文提供的化合物(例如，式I的化合物)的示例性合成路线。式I的化合物或本文公开的其他式或化合物通常通过首先提供核心式X(a)或X(d)然后使用合适的条件(例如偶联)连接所需取代基来制备。
在一些实施方案中，式I的化合物的合成根据方案1进行。
方案1
Figure BDA0003296241610000711
在方案1中，A1、A2、L、R1、R4、R5、X1、X2和X3如式I中所定义。在方案1中，式X(a)的化合物转化为式X(b)或式X(c)的化合物。然后可以将式X(b)或式X(c)的化合物分别转化为式I的化合物。
在方案1中，Z1、Z2、Z3和Z4中的每一个独立地为合适的离去基团(例如卤离子或氢氧离子(例如，在三苯基膦和偶氮二甲酸二烷基酯的存在下))、合适的偶联伙伴(例如卤化物、硼酸、硼酸盐或氢(例如，末端炔烃的))或合适的亲电子试剂(例如醛或酮)。
在方案1中，R51为R5a、氢或合适的离去基团(例如卤离子或氢氧离子(例如，在三苯基膦和偶氮二甲酸二烷基酯的存在下))或合适的偶联伙伴(例如卤化物、硼酸、硼酸盐)。R5a为R5或合适的前体，例如，当R5包含羧酸时，R5a可以包含酯。当R5包含羧酸时，式X(b)到式I的转化或式X(a)到式X(c)的转化可以包括水解酯的步骤。R18为-L-R1、氢或合适的离去基团(例如卤离子或氢氧离子(例如，在三苯基膦和偶氮二甲酸二烷基酯的存在下))、合适的偶联伙伴(例如卤化物、硼酸、硼酸盐)或合适的亲电子试剂(例如醛或酮)。R41为R4。A11、A12和A13中的每一个为A1。A21、A22和A23中的每一个为A2或用于附加A2的合适部分，例如合适的偶联伙伴，诸如卤化物、硼酸、硼酸盐或氢。
本领域技术人员将理解，式X(a)、X(b)或X(c)的任何化合物可从特定实施方案的商业供应商处获得。式X(a)、X(b)或X(c)的化合物的替代合成可如本文所述或如本领域技术人员已知的。
在一些实施方案中，式I的化合物的合成根据方案2进行。
方案2
Figure BDA0003296241610000721
在方案2中，A1、A2、L、R1、R4、R5、X1、X2和X3如式I中所定义。在方案1中，式X(d)的化合物转化为式X(e)或式X(f)的化合物。然后可以将式X(e)或式X(f)的化合物分别转化为式I的化合物。
在方案2中，Z5、Z6、Z7和Z8中的每一个独立地为合适的离去基团(例如卤离子或氢氧离子(例如，在三苯基膦和偶氮二甲酸二烷基酯的存在下))、合适的偶联伙伴(例如卤化物、硼酸、硼酸盐或氢(例如，末端炔烃的))或合适的亲电子试剂(例如醛或酮)。
在方案2中，R52为R5b、氢或合适的离去基团(例如卤离子或氢氧离子(例如，在三苯基膦和偶氮二甲酸二烷基酯的存在下))或合适的偶联伙伴(例如卤化物、硼酸、硼酸盐)。R5b为R5或合适的前体，例如，当R5包含羧酸时，R5b可以包含酯。当R5包含羧酸时，式X(e)到式I的转化或式X(d)到式X(f)的转化可以包括水解酯的步骤。R19为-L-R1、氢或合适的离去基团(例如卤离子或氢氧离子(例如，在三苯基膦和偶氮二甲酸二烷基酯的存在下))、合适的偶联伙伴(例如卤化物、硼酸、硼酸盐)或合适的亲电子试剂(例如醛、酮或腈或其α-、β-不饱和衍生物)或N-保护基团(例如对甲苯磺酰基或叔丁氧基羰基)。R42为R4或用于附加R4的合适部分，例如氢。A14、A15和A16中的每一个为A1或用于附加A1的合适部分，例如合适的偶联伙伴，诸如卤化物、硼酸、硼酸盐或氢。A24、A25和A26中的每一个为A2。
本领域技术人员将理解，式X(d)、X(e)或X(f)的任何化合物可从特定实施方案的商业供应商处获得。式X(d)、X(e)或X(f)的化合物的替代合成可如本文所述或如本领域技术人员已知的。
钯偶联条件
在适当的情况下，在形成(杂)芳基碳-(杂)芳基碳键的情况下，式X(a)、X(b)、X(c)、X(d)、X(e)或X(f)与化合物501、502、503、504、505、506、507或508偶联，其中Z1、Z2、Z3、Z4、Z5、Z6、Z7或Z8是合适的偶联伙伴，例如卤化物(例如溴化物或碘化物)或硼酸或其酯，在标准金属催化的交叉偶联条件下(例如，使用钯催化剂)在合适的溶剂(例如二噁烷、乙腈、水等)中，任选地在惰性气氛下。交叉偶联反应在惰性溶剂(例如1,4-二噁烷水溶液或N,N-二甲基甲酰胺水溶液)中，在弱碱(例如乙酸钾、碳酸钾、碳酸钠或碳酸氢钠)存在下进行。该反应通常在具有适当配体的金属催化剂(例如二氯双(三苯基膦)钯(II)或二氯1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁钯(II))存在下，在约60℃至150℃的温度下进行约10分钟至约12小时。当反应基本上完成时，通过常规方法将产物分离。
铜(“Buchwald”)偶联条件
在适当的情况下，例如，在形成(杂)芳基碳-氮键的情况下，式X(a)、X(b)、X(c)、X(d)、X(e)或X(f)与化合物501、502、503、504、505、506、507或508偶联，其中Z1、Z2、Z3、Z4、Z5、Z6、Z7或Z8是合适的偶联伙伴，例如卤化物(例如溴化物或碘化物)，在铜催化的偶联条件下(例如，使用铜催化剂)在合适的溶剂(例如甲苯、DMF等)中，任选地在惰性气氛下。偶联反应在惰性溶剂(例如甲苯或N,N-二甲基甲酰胺)中，在弱碱(例如碳酸钾或磷酸三钾)存在下进行。该反应通常在具有适当配体(例如反式N,N'-二甲基环己烷-1,2-二胺)的金属催化剂(例如碘化亚铜(I)、溴化亚铜(I)或乙酸铜(II)一水合物)存在下在约60℃至150℃的温度处进行约10分钟至约7天。当反应基本上完成时，通过常规方法将产物分离。
芳基亲核置换条件
在适当的情况下，例如，在形成(杂)芳基碳-氮键的情况下，式X(a)、X(b)、X(c)、X(d)、X(e)或X(f)与化合物501、502、503、504、505、506、507或508偶联，其中Z1、Z2、Z3、Z4、Z5、Z6、Z7或Z8是合适的离去基团，例如氟化物，在亲核取代-芳族(“SNAr”)条件下在合适的溶剂(例如，DMSO、DMF等)中，任选地在惰性气氛下。反应在惰性溶剂(例如DMSO)中，在弱碱(例如碳酸钾或碳酸铯)存在下进行。反应通常在约60℃至150℃的温度下进行约1小时至约7天。当反应基本上完成时，通过常规方法将产物分离。
炔烃偶联条件
在适当的情况下，例如，在形成炔基碳-氮键的情况下，式X(a)、X(b)、X(c)、X(d)、X(e)或X(f)与化合物501、502、503、504、505、506、507或508偶联，其中Z1、Z2、Z3、Z4、Z5、Z6、Z7或Z8为氢或三烷基硅烷，在铜催化偶联条件下(例如，使用钯催化剂和/或铜催化剂)，在合适的溶剂(例如，甲苯、DMF等)中，任选地在惰性气氛下。偶联反应在惰性溶剂(例如甲苯或N,N-二甲基甲酰胺)中，在弱碱(例如三乙胺)存在下进行。该反应通常在任选地具有适当配体(例如反式N,N'-二甲基环己烷-1,2-二胺)的金属催化剂(例如双(三苯基膦)二氯化钯(II)、碘化亚铜(I)或溴化亚铜(I))存在下在约60℃至150℃的温度处进行约10分钟至约1天。当反应基本上完成时，通过常规方法将产物分离。
酯水解条件
在适当的情况下，例如，在羧酸酯的R1a或R5a裂解分别在R1或R5处形成羧酸的情况下，式X(a)、X(b)、X(c)、X(d)、X(e)或X(f)经受酯水解条件。酯水解条件可以包括，例如，在合适的溶剂(例如，水、二噁烷、醇和/或THF)中，在约0℃至100℃的温度下，使用碱诸如碱金属醇盐(例如，甲醇钠或乙醇钠)或碱金属氢氧化物(例如，氢氧化钠或氢氧化锂)，持续约10分钟至约24小时。当反应基本上完成时，通过常规方法将产物分离。
实施例
以下实施例描述了本文所述化合物的一般合成程序。本文所述化合物的合成不受这些实施例和方案的限制。本领域的技术人员将知晓，其他程序可以用于合成本文所述化合物，并且实施例和方案中所述的程序仅是一种所述程序。在下文的描述中，本领域的普通技术人员将认识到，可以改变特定反应条件、所添加试剂、溶剂和反应温度以用于合成属于本公开范围内的特定化合物。除非另外指定，否则不含有对其制造方式的描述的下文实施例中的中间化合物是本领域技术人员可商购的，或可以由熟练技术人员使用可商购的前体分子和本领域中已知的合成方法以其他方式进行合成。
以下方案和合成实施例旨在说明而不限制或限定本公开的范围。
实施例1
Figure BDA0003296241610000751
步骤1：4-(5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1-(苯磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶甲酸甲酯2的制备：向装有4-[1-(苯磺酰基)-3-碘-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-3,5-二甲基-异噁唑(1，150mg，0.313mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼-2-基)吡啶-2-甲酸甲酯(167mg，0.635mmol)、1,1'-双(二苯基膦)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(26.6mg，0.033mmol)的微波压力小瓶中添加1,4-二噁烷(3ml)。烧瓶用氩气吹扫，然后添加2.5M碳酸钾水溶液(0.376ml)。将小瓶密封并在120℃的油浴中搅拌2小时。使反应冷却至室温，并通过硅藻土过滤双相混合物，用THF和乙酸乙酯洗涤该硅藻土。减压浓缩滤液，并通过硅胶快速柱色谱法用0-100％乙酸乙酯的己烷溶液梯度洗脱来纯化该物质。这得到4-(5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1-(苯磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶甲酸甲酯(2)。MS(ESI)[M+H+]+＝489.0。
步骤2：4-(5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1-(苯磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶甲酸P-0055的制备：将4-(5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1-(苯磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶甲酸甲酯(2，78.5mg，0.16mmol)溶解于二噁烷(6ml)中的溶液在冰浴中冷却。然后，添加3ml 1M LiOH(水溶液)。30分钟后，将反应用1M HCl(水溶液)淬灭至pH为1，然后用乙酸乙酯萃取。分离各层，并用乙酸乙酯萃取水层。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并过滤。通过旋转蒸发除去挥发物，并通过反相HPLC(C18；0-100％B；A：5％CH3CN、95％H2O、0.1％HCO2H；B：95％CH3CN、5％H2O、0.1％HCO2H)纯化所得残余物，得到4-(5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1-(苯磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶甲酸(P-0055)。MS(ESI)[M+H+]+＝474.9。
实施例2
Figure BDA0003296241610000761
步骤1：4-(3-碘-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-3,5-二甲基异噁唑4的制备：在装有4-(3-碘-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-3,5-二甲基-异噁唑(3，10g，29.5mmol)和无水THF(150ml)的圆底烧瓶中添加氢化钠(60％，1.65g，41.3mmol)。将反应在室温处搅拌1小时，然后添加4-甲基苯磺酰氯(6.80g，35.7mmol)。将反应混合物在室温处搅拌过夜。将反应混合物用盐水(160mL)淬灭并用乙酸乙酯(160mL)稀释。将有机层分离，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。将残余物干上样到硅胶上并通过硅胶快速柱色谱法用0-20％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱来纯化，得到4-(3-碘-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-3,5-二甲基异噁唑(4)。MS(ESI)[M+H+]+＝493.9。
步骤2：4-(5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2,2-二甲基丁-3-炔酸甲酯5的制备：用氮气吹扫4-(3-碘-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-3,5-二甲基异噁唑(4，104mg，0.21mmol)、双(三苯基膦)二氯化钯(II)(4.42mg，6.3umol)和碘化亚铜(I)(1.2mg，6.3umol)在(1:3)三乙胺的乙腈溶液(2.0ml)中的混合物，然后添加2,2-二甲基丁-3-炔酸甲酯(53mg，0.42mmol)。将混合物在90℃处加热2小时。将混合物减压浓缩并通过快速色谱法用20％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱来纯化，得到4-(5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2,2-二甲基丁-3-炔酸甲酯(5)。MS(ESI)[M+H+]+＝492.2。
步骤3：4-(5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2,2-二甲基丁-3-炔酸甲酯6的制备：向4-(5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2,2-二甲基丁-3-炔酸甲酯(5，88mg，0.18mmol)在THF(2ml)中的混合物中添加1M TBAF的THF溶液(0.400ml)。将混合物在70℃处搅拌15小时。将反应用乙酸乙酯稀释，乙酸乙酯用饱和碳酸氢钠(水溶液)、水和盐水洗涤。分离各层，并将有机层经无水硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩，并用5％乙酸乙酯的己烷溶液研磨，得到4-(5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2,2-二甲基丁-3-炔酸甲酯(6)。MS(ESI)[M+H+]+＝338.6。
步骤4：4-(1-苄基-5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2,2-二甲基丁-3-炔酸甲酯7的制备：向4-(5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2,2-二甲基丁-3-炔酸甲酯(6，28.6mg)在DMF(1ml)中的混合物中添加60％NaH的矿物油溶液(60％，4.07mg，0.1mmol)。将混合物搅拌2分钟，然后添加溴甲基苯(21.75mg，0.13mmol)。将所得混合物在60℃处搅拌2小时。将混合物用水稀释，用乙酸乙酯萃取，并依次用水和盐水洗涤有机层。分离各层，并将有机层经无水硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。通过快速色谱法用50％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱来纯化该物质，得到4-(1-苄基-5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2,2-二甲基丁-3-炔酸甲酯(7)。MS(ESI)[M+H+]+＝428.6。
步骤5：4-(1-苄基-5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2,2-二甲基丁-3-炔酸P-0051的制备：向4-(1-苄基-5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2,2-二甲基丁-3-炔酸甲酯(7，22.6mg，0.05mmol)在(1:1)THF/MeOH(0.5ml)中的混合物中添加4.18M LiOH(0.030ml)。将混合物在70℃处搅拌3小时。将反应用3N HCl的MeOH溶液酸化并减压浓缩。通过反相HPLC(C18；0-100％B；A：5％CH3CN、95％H2O、0.1％HCO2H；B：95％CH3CN、5％H2O、0.1％HCO2H)纯化该物质，得到4-(1-苄基-5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2,2-二甲基丁-3-炔酸(P-0051)。MS(ESI)[M+H+]+＝414.5。
实施例3
Figure BDA0003296241610000781
步骤1：(S)-4-(3-碘-1-(1-(吡啶-2-基)乙基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-6-基)-3,5-二甲基异噁唑9的制备：向4-(3-碘-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-6-基)-3,5-二甲基异噁唑(8，0.92g，2.71mmol)的THF(20ml)溶液中添加(1R)-1-(2-吡啶基)乙醇(0.38g，3.09mmol)，然后添加三苯基膦(0.957g，3.65mmol)。将反应在冰水浴中冷却至0℃，然后滴加偶氮二甲酸二异丙酯(0.738g，3.65mmol)。1小时后，将反应从冰浴中取出并升温至室温1小时。将反应减压浓缩并用硅胶柱色谱法用20％至100％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱来纯化，得到(S)-4-(3-碘-1-(1-(吡啶-2-基)乙基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-6-基)-3,5-二甲基异噁唑(9)。
步骤2：(S)-4-(3-碘-1-(1-(吡啶-2-基)乙基)-2-(三氟甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-6-基)-3,5-二甲基异噁唑10的制备：向(S)-4-(3-碘-1-(1-(吡啶-2-基)乙基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-6-基)-3,5-二甲基异噁唑(9，0.91g，2.05mmol)和三氟甲基亚磺酸锌(1.36g，4.10mmol)中添加DMSO(10ml)，然后添加水(4ml)。将反应在冰浴中冷却并滴加叔丁基氢过氧化物(0.86ml，6.8mmol)。将反应从冰浴中取出并升温至环境温度，然后置于50℃的油浴中并搅拌过夜。22小时后，LCMS显示约10％的产物形成。添加另外的1.27g三氟甲基亚磺酸锌，然后添加1ml叔丁基氢过氧化物。使反应在50℃处再继续进行17小时。用饱和碳酸氢钠和乙酸乙酯萃取反应。分离有机层并将水层用每份5mL乙酸乙酯萃取3次以上。合并有机层并通过旋转蒸发除去挥发物，得到粗产物，将其通过硅胶柱色谱法(10％-60％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化。这得到(S)-4-(3-碘-1-(1-(吡啶-2-基)乙基)-2-(三氟甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-6-基)-3,5-二甲基异噁唑(10)。MS(ESI)[M+H+]+＝512.1。
步骤3：(S)-3,5-二甲基-4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(1-(吡啶-2-基)乙基)-2-(三氟甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-6-基)异噁唑P-160的制备：向装有(S)-4-(3-碘-1-(1-(吡啶-2-基)乙基)-2-(三氟甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-6-基)-3,5-二甲基异噁唑(10，61.47mg，0.12mmol)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼-2-基)吡唑(49.94mg，0.24mmol)和1,1'-双(二苯基膦)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(9.8mg，0.012mmol)的二噁烷(2ml)溶液的反应小瓶中吹扫氮气并添加2.5M K2CO3水溶液(0.144ml)。将混合物在110℃处加热15小时。将样品用乙酸乙酯稀释，经无水硫酸镁干燥；过滤、浓缩并通过快速色谱法用100％乙酸乙酯洗脱，然后通过反相色谱法来纯化，得到(S)-3,5-二甲基-4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(1-(吡啶-2-基)乙基)-2-(三氟甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-6-基)异噁唑(P-0160)。MS(ESI)[M+H+]+＝467.6
实施例4
Figure BDA0003296241610000791
步骤1：(3-(苄氧基)苯基)(6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)甲醇12的制备：向3,5-二甲基-4-(1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-6-基)异噁唑(11，0.24g，1.11mmol)的甲醇(5ml)溶液中添加氢氧化钾(0.177g，3.15mmol)和3-苄氧基苯甲醛(0.26g，1.23mmol)。将混合物在室温处搅拌4小时。将反应混合物用乙酸乙酯和水以及1N柠檬酸萃取。将有机层用水和盐水洗涤，然后经硫酸镁干燥并过滤。减压除去挥发物，并通过硅胶柱色谱法(0-60％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化该物质。这得到(3-(苄氧基)苯基)(6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)甲醇(12)。MS(ESI)[M+H+]+＝426.5。
步骤2：(3-(苄氧基)苯基)(6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)甲酮13的制备：向得到的(3-(苄氧基)苯基)(6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)甲醇(12，34mg，0.080mmol)的四氢呋喃(10ml)溶液中添加戴斯-马丁氧化剂(0.07g，0.16mmol)。将混合物在室温处搅拌1小时。将反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将有机层用水和盐水洗涤，然后经硫酸镁干燥并过滤。减压除去挥发物，并通过硅胶柱色谱法(0-100％乙酸乙酯的二氯甲烷溶液)纯化该物质，得到(3-(苄氧基)苯基)(6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)甲酮(13)。MS(ESI)[M+H+]+＝424.1。
步骤3：4-(3-(3-(苄氧基)苯甲酰基)-6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-3,5-二氯苯甲酸P-0133的制备：向(3-(苄氧基)苯基)(6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)甲酮(13，29mg，0.068mmol)、3,5-二氯-4-氟-苯甲酸(40mg，0.19mmol)和碳酸铯(120mg，0.37mmol)中的混合物中添加DMSO(3ml)。将反应混合物在90℃处加热3天。将反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将有机层用水和盐水洗涤，然后经硫酸镁干燥并过滤。减压除去挥发物，并通过反相HPLC(C18；0-100％B；A：5％CH3CN、95％H2O、0.1％HCO2H；B：95％CH3CN、5％H2O、0.1％HCO2H)纯化粗物质，得到4-(3-(3-(苄氧基)苯甲酰基)-6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-3,5-二氯苯甲酸(P-0133)。MS(ESI)[M+H+]+＝612.0。
实施例5
Figure BDA0003296241610000801
步骤1：4-(6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-3,5-二乙氧基苯甲酸乙酯14的制备：将3,5-二甲基-4-(1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-6-基)异噁唑(11，0.60g，2.81mmol)、4-溴-3,5-二乙氧基苯甲酸乙酯(1.34g，4.21mmol)、磷酸三钾(1.25g，5.91mmol)、碘化亚铜(I)(0.11g，0.56mmol)、反式N,N’-二甲基环己烷-1,2-二胺(0.80g，5.6mmol)在甲苯(6ml)中合并并用氩气吹扫。然后将反应混合物在110℃处搅拌过夜。将反应混合物冷却至环境温度，用2mL乙酸乙酯稀释并通过硅藻土垫过滤，用乙酸乙酯洗涤硅藻土垫。通过硅胶柱色谱法(0-50％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化该物质，得到4-(6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-3,5-二乙氧基苯甲酸乙酯(14)。
步骤2：4-(3-溴-6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-3,5-二乙氧基苯甲酸乙酯15的制备：向100mL圆底烧瓶中添加4-(6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-3,5-二乙氧基苯甲酸乙酯(14，620mg，1.38mmol)和乙腈(14mL)。将反应烧瓶置于N2下并冷却至0℃，然后缓慢添加N-溴代琥珀酰亚胺(246mg，1.38mmol)。将反应混合物在0℃处搅拌，并升温至室温，保持2小时。将反应用乙酸乙酯稀释并在水与乙酸乙酯之间分配。将所萃取的有机级分用盐水洗涤，经硫酸镁干燥并过滤。将滤液减压浓缩并通过硅胶柱色谱法(0-60％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化，得到4-(3-溴-6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-3,5-二乙氧基苯甲酸乙酯(15)。
步骤3：4-(3-(4-(环丙基氨甲酰基)苯基)-6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-3,5-二乙氧基苯甲酸P-0218的制备：将4-(3-溴-6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-3,5-二乙氧基苯甲酸乙酯(15，40mg，0.08mmol)、(4-(环丙基氨甲酰基)苯基)硼酸(31mg，0.15mmol)、1,1'-双(二苯基膦)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(8.7mg，0.011mmol)和2.5M K2CO3水溶液(0.09ml)在二噁烷/乙腈(各0.5ml)中合并并加热至100℃，保持8小时。然后将反应冷却，通过硅藻土过滤，并通过硅胶柱色谱法(0-10％甲醇的二氯甲烷溶液)纯化，得到4-(3-(4-(环丙基氨甲酰基)苯基)-6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-3,5-二乙氧基苯甲酸(P-0218)。MS(ESI)[M+H+]+＝581.2。
实施例6
Figure BDA0003296241610000821
步骤1：(S)-5-溴-1-(1-(吡啶-2-基)乙基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶17的制备：在氮气下，向5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(16，689mg，3.5mmol)、(1R)-1-(2-吡啶基)乙醇(646mg，5.25mmol)和三苯基膦(1377mg，5.25mmol)在THF(35ml)中的冰冷溶液中缓慢添加偶氮二甲酸二异丙酯(1.04ml，5.25mmol)。搅拌混合物并使其达到室温保持15小时。将混合物减压浓缩并通过硅胶柱色谱法用20％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱来纯化，得到(S)-5-溴-1-(1-(吡啶-2-基)乙基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(17)。MS(ESI)[M+H+]+＝303.9。
步骤2：(S)-3,5-二甲基-4-(1-(1-(吡啶-2-基)乙基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)异噁唑18的制备：将(S)-5-溴-1-(1-(吡啶-2-基)乙基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(17，618mg，2.05mmol)、3,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼-2-基)异噁唑(502mg，2.25mmol)和1,1'-双(二苯基膦)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(149mg，0.182mmol)在二噁烷(20ml)中的混合物用氮气吹扫，然后添加2.5M K2CO3(2.5ml)。将混合物在100℃处加热4小时。将样品用乙酸乙酯稀释，并经无水硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法用40％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱来纯化该物质，得到(S)-3,5-二甲基-4-(1-(1-(吡啶-2-基)乙基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)异噁唑(18)。MS(ESI)[M+H+]+＝319.5。
步骤3：(S)-4-(3-碘-1-(1-(吡啶-2-基)乙基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-3,5-二甲基异噁唑19的制备：向(S)-3,5-二甲基-4-(1-(1-(吡啶-2-基)乙基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)异噁唑(18，620mg，1.56mmol)在乙腈(20ml)中的冰冷溶液中添加N-碘代琥珀酰亚胺(420mg，1.87mmol)。搅拌混合物以达到室温2小时。将混合物用饱和Na2S2O3水溶液稀释，用乙酸乙酯萃取，并将有机层依次用水和盐水洗涤。将有机层经无水硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法用40％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱来纯化该物质，得到(S)-4-(3-碘-1-(1-(吡啶-2-基)乙基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-3,5-二甲基异噁唑(19)。MS(ESI)[M+H+]+＝445.0。
步骤4：4-溴-3-(环丙基乙炔基)苯甲酸甲酯21的制备：将4-溴-3-碘-苯甲酸甲酯(20，1022mg，3mmol)、双(三苯基膦)二氯化二氯化钯(II)(63mg，0.09mmol)和碘化亚铜(I)(17mg，0.09mmol)在(1:3)三乙胺的乙腈溶液(20.0ml)中的混合物用氮气吹扫，然后添加乙炔基环丙烷(238mg，3.6mmol)。将混合物在60℃处加热5小时。将混合物减压浓缩并通过硅胶柱色谱法用30％二氯甲烷的己烷溶液洗脱来纯化，得到4-溴-3-(环丙基乙炔基)苯甲酸甲酯(21)。MS(ESI)[M+H+]+＝280.9。
步骤5：3-(环丙基乙炔基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼-2-基)苯甲酸甲酯22的制备：4-溴-3-(环丙基乙炔基)苯甲酸甲酯(21，307mg，1.1mmol)、双(频哪醇)二硼(419mg，1.65mmol)、1,1'-双(二苯基膦)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(89.83mg，0.104mmol)和乙酸钾(323mg，3.3mmol)在二噁烷(10ml)中的混合物在100℃处加热15小时。将混合物用乙酸乙酯稀释，用水、盐水洗涤并经无水硫酸镁干燥。将有机层过滤并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法用10％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱纯化样品，得到3-(环丙基乙炔基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼-2-基)苯甲酸甲酯(22)。MS(ESI)[M+H+]+＝327.1。
步骤6：(S)-3-(环丙基乙炔基)-4-(5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1-(1-(吡啶-2-基)乙基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酸甲酯23的制备：向(S)-4-(3-碘-1-(1-(吡啶-2-基)乙基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-3,5-二甲基异噁唑(19，62mg，0.14mmol)、3-(2-环丙基乙炔基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼-2-基)苯甲酸甲酯(22，150mg，0.46mmol)和1,1'-双(二苯基膦)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(11.43mg，0.013mmol)的二噁烷(2ml)溶液中添加2.5M K2CO3(0.170ml)。将混合物在100℃处加热4小时。将样品用乙酸乙酯稀释，依次用水、盐水洗涤并经无水硫酸镁干燥。将有机层过滤并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法用50％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱来纯化该物质，得到(S)-3-(环丙基乙炔基)-4-(5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1-(1-(吡啶-2-基)乙基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酸甲酯(23)。MS(ESI)[M+H+]+＝517.2。
步骤7：(S)-3-(环丙基乙炔基)-4-(5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1-(1-(吡啶-2-基)乙基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酸P-0178的制备：向(S)-3-(环丙基乙炔基)-4-(5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1-(1-(吡啶-2-基)乙基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酸甲酯(23，12mg，0.02mmol)在(1:1)THF/MeOH(1ml)中的混合物中添加4.18M LiOH水溶液(0.020ml)。将混合物在70℃处搅拌3小时。将混合物用3M HCl/MeOH酸化，用乙酸乙酯稀释并减压浓缩。通过反相HPLC(C18；0-100％B；A：5％CH3CN、95％H2O、0.1％HCO2H；B：95％CH3CN、5％H2O、0.1％HCO2H)纯化该物质，得到(S)-3-(环丙基乙炔基)-4-(5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1-(1-(吡啶-2-基)乙基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酸(P-0178)。MS(ESI)[M+H+]+＝503.2。
实施例7
Figure BDA0003296241610000841
步骤1：4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼-2-基)-3-(三氟甲氧基)苯甲酸甲酯25的制备：将4-溴-3-(三氟甲氧基)苯甲酸甲酯(344mg，1.15mmol),双(频哪醇)二硼(24，584mg，2.3mmol)、和1,1'-双(二苯基膦)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(94mg，0.115mmol)和乙酸钾(339mg，3.45mmol)在二噁烷(12ml)中的混合物在100℃处加热15小时。将混合物用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤，然后经无水硫酸镁干燥。将有机层过滤并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法用10％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱纯化该物质，得到4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼-2-基)-3-(三氟甲氧基)苯甲酸甲酯(25)。MS(ESI)[M+H+]+＝347.1。
步骤2：4-(1-((1-氰基环丁基)甲基)-5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3-(三氟甲氧基)苯甲酸甲酯27的制备：向用氮气吹扫的1-((5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-3-碘-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)甲基)环丁烷-1-甲腈(26，52mg，0.12mmol，以与化合物19类似的方式制备)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼-2-基)-3-(三氟甲氧基)苯甲酸甲酯(25，54mg，0.16mmol)和1,1'-双(二苯基膦)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(9.8mg，0.012mmol)在二噁烷(2ml)中的混合物中添加2.5M碳酸钾水溶液(0.150ml)。将混合物在110℃处加热3小时。将样品用乙酸乙酯稀释，并经无水硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法用40％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱来纯化该物质，得到4-(1-((1-氰基环丁基)甲基)-5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3-(三氟甲氧基)苯甲酸甲酯(27)。MS(ESI)[M+H+]+＝525.1。
步骤3：4-(1-((1-氰基环丁基)甲基)-5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3-(三氟甲氧基)苯甲酸P-0364的制备：向4-(1-((1-氰基环丁基)甲基)-5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3-(三氟甲氧基)苯甲酸甲酯(27，31mg，0.06mmol)的(1:1)THF/MeOH(2.0ml)溶液中添加4.18M LiOH水溶液(0.050ml)。将混合物在70℃处搅拌2小时。将混合物用乙酸乙酯稀释，用1N HCl的MeOH溶液酸化并减压浓缩。通过反相HPLC(C18；0-100％B；A：5％CH3CN、95％H2O、0.1％HCO2H；B：95％CH3CN、5％H2O、0.1％HCO2H)纯化该物质，得到4-(1-((1-氰基环丁基)甲基)-5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3-(三氟甲氧基)苯甲酸(P-0364)。MS(ESI)[M+H+]+＝511.2。
实施例8
Figure BDA0003296241610000851
步骤1：4-乙氧基吡啶甲酸甲酯29的制备：将4-羟基吡啶-2-甲酸甲酯盐酸盐(28，3.79g，20.00mmol)、碘乙烷(2.41ml，30.00mmol)、碳酸钾(8.29g，60.00mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(60mL)在室温处搅拌过夜。将反应混合物倒入水(200mL)中并用乙酸乙酯/己烷＝1/1(600mL)萃取。将有机层分离，用水(2×100mL)、盐水(100mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，通过短硅胶垫过滤并减压浓缩。这得到4-乙氧基吡啶甲酸甲酯(29)。
步骤2：4-乙氧基-2-(甲氧基羰基)吡啶1-氧化物30的制备：在0℃处向4-乙氧基吡啶甲酸甲酯(29，2.53g，13.96mmol)在乙酸乙酯(40.0mL)中的溶液中分批添加mCPBA(77％，3.755g，16.76mmol)并在室温处搅拌22小时。添加附加的mCPBA(77％，1.876g，8.38mmol)并将混合物再搅拌5小时。将反应用乙酸乙酯(200mL)稀释并用饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)。用DCM/MeOH＝9/1(5×50mL)萃取分离的水相，并将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(0-10％甲醇的二氯甲烷溶液)纯化所得物质，得到4-乙氧基-2-(甲氧基羰基)吡啶1-氧化物(30)。
步骤3：4-乙氧基-6-羟基吡啶甲酸甲酯31的制备：在0℃处，历经5分钟向4-乙氧基-2-(甲氧基羰基)吡啶1-氧化物(30，740mg，3.75mmol)和三乙胺(1.57mL，11.26mmol)在THF(20.0mL)中的溶液中滴加三氟乙酸酐(1.57mL，11.86mmol)。将混合物在0℃处再搅拌4小时。将反应用二氯甲烷(200mL)稀释并用饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)和盐水(50mL)的混合溶液萃取。将有机层分离并经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(0-10％甲醇的二氯甲烷溶液)纯化所得粗物质，得到4-乙氧基-6-羟基吡啶甲酸甲酯(31)。MS(ESI)[M+H+]+＝198.1。
步骤4：4,6-二乙氧基吡啶甲酸甲酯32的制备：向4-乙氧基-6-羟基吡啶甲酸甲酯(31，313mg，1.59mmol)、碳酸钾(329mg，2.38mmol)在DMF(8mL)中的混合物中添加碘乙烷(0.255mL，3.18mmol)并将混合物在室温处搅拌过夜。将反应用乙酸乙酯/己烷(1/1，150ml)稀释并用水(50ml，3x)和盐水(30ml)萃取。将有机层经无水硫酸钠干燥，通过短硅胶垫过滤并减压浓缩。用硅胶柱色谱法(0-20％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化所得物质，得到4,6-二乙氧基吡啶甲酸甲酯(32)。
步骤5：5-溴-4,6-二乙氧基吡啶甲酸甲酯33的制备：向4,6-二乙氧基吡啶甲酸甲酯(32，95mg，0.42mmol)在DMF(1.5ml)中的溶液中添加N-溴代琥珀酰亚胺(76mg，0.43mmol)并将混合物在50℃处搅拌过夜。添加另外2当量的N-溴代琥珀酰亚胺(15mg，0.18mmol)并再搅拌1小时。LC/MS显示反应不完全，因此添加另外2当量的N-溴代琥珀酰亚胺(15mg，0.18mmol)并再搅拌1小时。LC/MS显示所有起始物质均已消耗且转化已完成。将反应用乙酸乙酯/己烷(1/1，20mL)稀释并用5％硫代硫酸钠水溶液(3mL)、水(5mL)和盐水(5mL)萃取。将有机层经无水硫酸钠干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(0-15％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化该物质，得到5-溴-4,6-二乙氧基吡啶甲酸甲酯(33)。
步骤6：4-(1-(2,4-二氟苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-3,5-二甲基异噁唑35的制备：将3,5-二甲基-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)异噁唑(34，2.13g，10.00mmol)、2,4-二氟溴苯(3.39mL，30.00mmol)、碳酸钾(6.91g，50.00mmol)、CuI(571mg，3.00mmol)、反式N,N’-二甲基环己烷-1,2-二胺(0.473mL，3.00mmol)在甲苯(100mL)中的混合物在110℃处搅拌7小时。添加附加的2,4-二氟溴苯(2.26mL，20.00mmol)并继续反应过夜。将反应混合物通过硅藻土过滤，用乙酸乙酯洗涤。将滤液减压浓缩并通过硅胶柱色谱法(0-50％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化，得到4-(1-(2,4-二氟苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-3,5-二甲基异噁唑(35)。
步骤7：4-(3-溴-1-(2,4-二氟苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-3,5-二甲基异噁唑36的制备：在0℃处向4-(1-(2,4-二氟苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-3,5-二甲基异噁唑(35，2.47g，7.59mmol)在乙腈(75ml)中的溶液中添加N-溴代琥珀酰亚胺(1.49g，8.35mmol)。将反应在0℃处搅拌30分钟，然后在室温处搅拌20分钟，然后添加5％硫代硫酸钠水溶液(20ml)。将反应减压浓缩以除去乙腈，然后添加饱和碳酸氢钠水溶液，并用乙酸乙酯萃取混合物。将有机层用盐水(50ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(0-20％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化该物质，得到4-(3-溴-1-(2,4-二氟苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-3,5-二甲基异噁唑(36)。
步骤8：4-(1-(2,4-二氟苯基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-3,5-二甲基异噁唑37的制备：将4-(3-溴-1-(2,4-二氟苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-3,5-二甲基异噁唑(36，1.68g，4.15mmol)、双(频哪醇)二硼(2.11g，8.30mmol)、X-Phos(119mg，0.249mmol)、Pd2dba3(114mg，0.125mmol)、乙酸钾(1631mg，16.62mmol)和甲苯(40mL)的混合物在氮气气氛下在95℃处搅拌8小时。将反应通过硅藻土过滤并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(0-10％乙酸乙酯的二氯甲烷溶液)纯化混合物，得到4-(1-(2,4-二氟苯基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-3,5-二甲基异噁唑(37)。
步骤9：5-(1-(2,4-二氟苯基)-5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-4,6-二乙氧基吡啶甲酸P-0329的制备：将4-(1-(2,4-二氟苯基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-3,5-二甲基异噁唑(37，57mg，0.095mmol)、5-溴-4,6-二乙氧基吡啶甲酸甲酯(33，29mg，0.095mmol)、Pd(OAc)2(1.1mg，0.005mmol)、S-Phos(2.0mg，0.005mmol)、磷酸钾(61mg，0.286mmol)、1,4-二噁烷(1ml)和水(0.2ml)在95℃处搅拌4小时。然后，添加1N HCl水溶液(1ml)，并将混合物用二氯甲烷/甲醇(10/1，20ml)稀释并通过硅藻土过滤。将母液经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(0-10％甲醇的二氯甲烷溶液)纯化所得粗物质，得到P-0329的甲酯(85mg)。将该物质溶解在THF(0.75ml)和甲醇(0.25ml)中并将2N LiOH水溶液(0.25ml)添加到该溶液中并将所得混合物在室温处搅拌2小时。添加1N HCl水溶液(0.25ml)后，将混合物减压浓缩并通过硅胶柱色谱法(0-10％甲醇的二氯甲烷溶液)纯化，得到5-(1-(2,4-二氟苯基)-5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-4,6-二乙氧基吡啶甲酸(P-0329)。MS(ESI)[M+H+]+＝535.2。
实施例9
Figure BDA0003296241610000881
步骤1：4-氨基-3-氯-5-(三氟甲氧基)苯甲酸甲酯39的制备：向4-氨基-3-(三氟甲氧基)苯甲酸甲酯(38，1.06g，4.5mmol)在乙腈(40ml)中的溶液中添加N-氯代琥珀酰亚胺(631mg，4.73mmol)。将混合物在80℃处加热3小时。将反应用饱和硫代硫酸钠水溶液稀释，并用乙酸乙酯萃取，依次用水和盐水洗涤。将有机层经无水硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩，得到4-氨基-3-氯-5-(三氟甲氧基)苯甲酸甲酯(39)。MS(ESI)[M+H+]+＝270.0。
步骤2：4-溴-3-氯-5-(三氟甲氧基)苯甲酸甲酯40的制备：在0℃处向4-氨基-3-氯-5-(三氟甲氧基)苯甲酸甲酯(39，502mg，1.86mmol)在HBr水溶液(10ml)中的混合物中缓慢添加亚硝酸钠(193mg，2.79mmol)。将混合物在0℃处搅拌10分钟，然后添加溴化铜(I)(294mg，2.05mmol)。使混合物历经3小时升温至室温。将反应混合物倒入冰水中并用乙酸乙酯萃取。将有机层依次用水和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(20％二氯甲烷的己烷溶液)纯化该物质，得到4-溴-3-氯-5-(三氟甲氧基)苯甲酸甲酯(40)。
步骤3：4-(3-碘-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-3,5-二甲基异噁唑41的制备：在-20℃处将1M偶氮二甲酸二异丙酯的THF(19.46mL，19.46mmol，1.5当量)溶液滴加到4-(3-碘-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-3,5-二甲基异噁唑(3，4.4g，12.97mmol，1当量)、四氢-2H-吡喃-4-醇(1.99g，19.5mmol，1.5当量)和三苯基膦(5.10g，19.46mmol，1.5当量)在THF(65mL)中的溶液中。使反应升温至室温并搅拌过夜。减压除去挥发物，将残余物用甲苯(约100mL)研磨并过滤，得到4-(3-碘-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-3,5-二甲基异噁唑(41)。
步骤4：3,5-二甲基-4-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)异噁唑42的制备：在0℃处将2M异丙基氯化镁(9.1mL，18.15mmol，2.4当量)的THF溶液添加到4-(3-碘-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-3,5-二甲基异噁唑(41，3.2g，7.56mmol，1当量)在THF(76mL)中的浆液中。将反应升温至室温并搅拌30分钟导致溶解，此时通过1H NMR确定金属/卤素交换完成。将溶液冷却至0℃并添加频哪醇硼烷(3.29mL，22.68mmol，3当量)。将反应升温至室温并搅拌过夜。将反应倒入饱和氯化铵(200mL)中并用乙酸乙酯(200mL)萃取。将有机层用饱和盐水(200mL)洗涤并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(0至100％乙酸乙酯的庚烷溶液)纯化残余物。这得到3,5-二甲基-4-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)异噁唑(42)。
步骤5：3-氯-4-(5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-5-(三氟甲氧基)苯甲酸P-0355的制备：向3,5-二甲基-4-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)异噁唑(42，0.1g，0.24mmol)、4-溴-3-氯-5-(三氟甲氧基)苯甲酸甲酯(40，0.12g，0.35mmol)和1,1'-双(二苯基膦)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(20mg，0.025mmol)在二噁烷(3ml)中的混合物中添加1M碳酸钾水溶液(0.47ml)。将反应在100℃处搅拌3小时。使反应冷却，然后用乙酸乙酯稀释并蒸发到二氧化硅上。通过硅胶柱色谱法(0-100％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化甲酯中间体。将所得P-0355的甲酯溶解在甲醇/THF(1:1，4ml)中并添加1M氢氧化锂水溶液(1.18ml)。将混合物在室温处搅拌3小时。用固体萃取的硫酸钠淬灭反应，过滤，并减压浓缩滤液。通过反相HPLC(C18；0-100％B；A：5％CH3CN、95％H2O、0.1％HCO2H；B：95％CH3CN、5％H2O、0.1％HCO2H)纯化该物质，得到3-氯-4-(5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-5-(三氟甲氧基)苯甲酸(P-0355)。MS(ESI)[M+H+]+＝536.0。
实施例10
Figure BDA0003296241610000901
步骤1：5-溴-2-(甲氧基羰基)-4-甲基吡啶1-氧化物44的制备：向5-溴-4-甲基吡啶甲酸甲酯(43，1.00g，4.35mmol)的1,2-二氯乙烷(10ml)溶液中一次性添加mCPBA(77％，3.00g，13.39mmol)。将反应混合物在室温处搅拌16小时。过滤反应并减压浓缩滤液。通过硅胶柱色谱法(0-100％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化该物质。这得到5-溴-2-(甲氧基羰基)-4-甲基吡啶1-氧化物(44)。MS(ESI)[M+H+]+＝246.0。
步骤2：5-溴-6-羟基-4-甲基吡啶甲酸甲酯45的制备：在氩气并冷却至0℃下向5-溴-2-(甲氧基羰基)-4-甲基吡啶1-氧化物(44，480mg，1.95mmol)在二氯甲烷(5ml)和三乙胺(0.8ml，5.74mmol)中的溶液中添加三氟乙酸酐(0.7ml，5.04mmol)。将反应混合物升温至室温，然后通过添加水(5ml)淬灭。用乙酸乙酯和水萃取反应混合物。将有机层依次用水和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥并过滤。将滤液减压浓缩并通过硅胶柱色谱法(0-75％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化。这得到5-溴-6-羟基-4-甲基吡啶甲酸甲酯(45)。MS(ESI)[M+H+]+＝246.0。
步骤3：5-溴-6-乙氧基-4-甲基吡啶甲酸甲酯46的制备：将5-溴-6-羟基-4-甲基吡啶甲酸甲酯(45，50mg，0.2mmol)和碳酸铯(150mg，0.46mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(2ml)中的混合物加热至90℃保持10分钟。然后，添加碘乙烷(0.5ml，5.18mmol)并使反应在90℃处搅拌4小时。将反应混合物用THF(20ml)稀释并过滤。将滤液减压浓缩并通过硅胶柱色谱法(0-70％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化。这得到5-溴-6-乙氧基-4-甲基吡啶甲酸甲酯(46)。MS(ESI)[M+H+]+＝274.0和276.0。
步骤4：4-(1-(二环丙基甲基)-3-碘-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-3,5-二甲基异噁唑47的制备：在0℃处将偶氮二甲酸二异丙酯(26.1ml，133mmol，2.5当量)滴加到4-(3-碘-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-3,5-二甲基异噁唑(3，18g，53.1mmol，1当量)、化合物10(8.93g，80mmol，1.5当量)和三苯基膦(34.8g，133mmol，2.5当量)在THF(185ml)中的溶液中。使反应升温至室温并搅拌过夜。将反应倒入饱和碳酸氢钠(500ml)中并用乙酸乙酯(300ml)萃取。将有机层用饱和盐水(500ml)洗涤并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(0-50％乙酸乙酯的庚烷溶液)纯化粗产物。用MTBE和庚烷的约1比1混合物(约50ml)研磨产物，得到4-(1-(二环丙基甲基)-3-碘-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-3,5-二甲基异噁唑(47)。
步骤5：4-(1-(二环丙基甲基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-3,5-二甲基异噁唑48的制备：在0℃处将2M异丙基丙基氯化镁(11.1ml，22.16mmol，2.4当量)的THF溶液中添加4-(1-(二环丙基甲基)-3-碘-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-3,5-二甲基异噁唑(47，4g，9.23mmol，1当量)在THF(90ml)中的溶液。搅拌30分钟后，通过1H NMR确定金属/卤素交换完成。添加异丙基频哪醇硼酸酯(11.3ml，55.4mmol，6当量)并使反应升温至室温并搅拌过夜。将反应倒入水(200ml)中，用10％乙酸水溶液(约40ml)将pH调节至6。用乙酸乙酯(200ml)萃取混合物。将有机层用饱和盐水(200ml)洗涤并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(0-100％乙酸乙酯的庚烷溶液)纯化残余物，得到4-(1-(二环丙基甲基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-3,5-二甲基异噁唑(48)。
步骤6：5-(1-(二环丙基甲基)-5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-6-乙氧基-4-甲基吡啶甲酸甲酯49的制备：向4-(1-(二环丙基甲基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-3,5-二甲基异噁唑(48，55mg，0.127mmol)、5-溴-6-乙氧基-4-甲基吡啶甲酸甲酯(46，17mg，0mol)和1,1'-双(二苯基膦)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(14mg，0.017mmol)的1,4-二噁烷(2ml)溶液中添加1M碳酸钾溶液(1ml)。将反应混合物在90℃处搅拌15分钟。将反应混合物倒入水中并用乙酸乙酯萃取。将有机层依次用水和盐水洗涤，然后经无水硫酸镁干燥。减压除去挥发物。通过硅胶柱色谱法(0-75％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化该物质。这得到5-(1-(二环丙基甲基)-5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-6-乙氧基-4-甲基吡啶甲酸甲酯(49)。MS(ESI)[M+H+]+＝501.2。
步骤7：5-(1-(二环丙基甲基)-5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-6-乙氧基-4-甲基吡啶甲酸P-0417的制备：向5-(1-(二环丙基甲基)-5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-6-乙氧基-4-甲基吡啶甲酸甲酯(49，27mg，0.05mmol)的THF(10ml)溶液中添加1M氢氧化锂水溶液(5ml)。将反应混合物在室温处搅拌5小时。添加甲酸水溶液后，将反应混合物的有机层分离并减压浓缩。通过反相HPLC(C18；0-100％B；A：5％CH3CN、95％H2O、0.1％HCO2H；B：95％CH3CN、5％H2O、0.1％HCO2H)纯化该物质，得到5-(1-(二环丙基甲基)-5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-6-乙氧基-4-甲基吡啶甲酸(P-0417)。MS(ESI)[M+H+]+＝487.2。
实施例11
Figure BDA0003296241610000921
步骤1：4-(3-碘-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-6-基)-3,5-二甲基异噁唑50的制备：向4-(3-碘-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-6-基)-3,5-二甲基异噁唑(8，1.2g，3.54mmol)的THF(50ml)溶液中添加氢化钠(60％，0.17mg，4.25mmol)。将混合物在室温处搅拌30分钟。然后，添加4-甲基苯磺酰氯(1.01g，5.31mmol)并将反应搅拌3小时。将反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将有机层依次用水和盐水洗涤，然后经无水硫酸镁干燥并过滤。将滤液减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(0-45％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化该物质。这得到4-(3-碘-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-6-基)-3,5-二甲基异噁唑(50)。MS(ESI)[M+H+]+＝494.1。
步骤2：二环丙基(6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)甲醇51的制备：向冷却至-55℃的4-(3-碘-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-6-基)-3,5-二甲基异噁唑(50，866mg，1.76mmol)在THF(5ml)中的溶液中添加2M异丙基氯化镁的THF溶液(1.5ml)。使反应混合物缓慢升温至0℃，保持约1小时。将反应混合物冷却至-55℃，然后添加二环丙基甲酮(0.35ml，3.05mmol)。使反应混合物历经1-2小时缓慢升温至室温并在室温处保持90分钟。用1N HCl水溶液(3ml)淬灭反应。将反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将有机层依次用水和盐水洗涤，然后经无水硫酸镁干燥并过滤。将滤液减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(0-80％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化该物质。这得到二环丙基(6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)甲醇(51)。MS(ESI)[M+H+]+＝478.1。
步骤3：二环丙基(6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)甲醇52的制备：向二环丙基(6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)甲醇(51，390mg，0.817mmol)中添加1M氢氧化钾在甲醇(10ml)中的溶液。将反应混合物在室温处搅拌2小时。将反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将有机层依次用水和盐水洗涤，并且然后经无水硫酸镁干燥并过滤。减压浓缩滤液，得到二环丙基(6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)甲醇(52)。
步骤4：4-(3-(二环丙基(羟基)甲基)-6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-3,5-二乙氧基苯甲酸乙酯53的制备：向二环丙基(6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)甲醇(52，100mg，0.309mmol)、磷酸三钾(140mg，0.660mmol)、碘化亚铜(I)(13mg，0.068mmol)、反式N,N’-二甲基环己烷-1,2-二胺(100mg，0.703mmol)和4-溴-3,5-二乙氧基-苯甲酸乙酯(160mg，0.504mmol)中添加甲苯(2ml)。将反应混合物加热至110℃保持16小时。过滤反应混合物并减压浓缩滤液。通过硅胶柱色谱法(0-8％甲醇的二氯甲烷溶液)纯化该物质。这得到4-(3-(二环丙基(羟基)甲基)-6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-3,5-二乙氧基苯甲酸乙酯(53)。MS(ESI)[M+H+]+＝560.6。
步骤5：4-(3-(二环丙基(羟基)甲基)-6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-3,5-二乙氧基苯甲酸P-0165的制备：向4-(3-(二环丙基(羟基)甲基)-6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-3,5-二乙氧基苯甲酸乙酯(53，17mg，0.030mmol)的THF(10ml)溶液中添加1M氢氧化锂水溶液(5ml)。将反应混合物在室温处搅拌20小时。收集反应混合物的有机层并减压浓缩。通过反相HPLC(C18；0-100％B；A：5％CH3CN、95％H2O、0.1％HCO2H；B：95％CH3CN、5％H2O、0.1％HCO2H)纯化该物质，得到4-(3-(二环丙基(羟基)甲基)-6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-3,5-二乙氧基苯甲酸(P-0165)。MS(ESI)[M+H+]+＝532.15。
实施例12
Figure BDA0003296241610000941
步骤1：(6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)(吡啶-2-基)甲醇54的制备：将3,5-二甲基-4-(1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-6-基)异噁唑(11，213mg，1.00mmol)、吡啶-2-甲醛(161mg，1.50mmol)和氢氧化钾(281mg，5.00mmol)在甲醇(10ml)中的混合物在室温处搅拌15小时。将混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将有机层依次用水和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥并过滤。将滤液减压浓缩并通过反相HPLC(C18；0-100％B；A：5％CH3CN、95％H2O、0.1％HCO2H；B：95％CH3CN、5％H2O、0.1％HCO2H)纯化，得到(6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)(吡啶-2-基)甲醇(54)。MS(ESI)[M+H+]+＝321.1。
步骤2：3,5-二甲基-4-(3-(吡啶-2-基甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-6-基)异噁唑55的制备：向(6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)(吡啶-2-基)甲醇(54，210mg，0.656mmol)在二氯乙烷(6ml)中的混合物中添加三乙基硅烷(0.52ml，3.28mmol)和三氟乙酸(0.25ml，3.28mmol)。将混合物在80℃处搅拌2小时。将反应用饱和碳酸钾水溶液淬灭并用乙酸乙酯萃取。将有机层依次用水和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥并过滤。减压浓缩滤液，得到3,5-二甲基-4-(3-(吡啶-2-基甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-6-基)异噁唑(55)。MS(ESI)[M+H+]+＝305.1。
步骤3：4-(6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-3-(吡啶-2-基甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-3-(三氟甲氧基)苯甲酸P-0159的制备：向3,5-二甲基-4-(3-(吡啶-2-基甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-6-基)异噁唑(55，33mg，0.108mmol)和溴化亚铜(10mg，0.070mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(2ml)溶液中添加4-溴-3-(三氟甲氧基)苯甲酸甲酯(50mg，0.167mmol)和碳酸钾(50mg，0.362mmol)。将混合物加热至100℃保持10分钟。然后，将氢氧化钠(100mg，2.50mmol)和乙酸铜(II)一水合物(10mg，0.050mmol)添加到反应混合物中。将反应混合物加热至110℃保持6天。将反应冷却至室温并过滤。将滤液减压浓缩至干。用水(+1N柠檬酸)和乙酸乙酯萃取所得残余物。
将有机层依次用水和盐水洗涤，然后经无水硫酸镁干燥并过滤。将滤液减压浓缩并通过反相HPLC(C18；0-100％B；A：5％CH3CN、95％H2O、0.1％HCO2H；B：95％CH3CN、5％H2O、0.1％HCO2H)纯化，得到4-(6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-3-(吡啶-2-基甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-3-(三氟甲氧基)苯甲酸(P-0159)。MS(ESI)[M+H+]+＝509.5。
实施例13
Figure BDA0003296241610000951
步骤1：4-溴-3,5-二乙氧基-2-氟苯甲酸乙酯57的制备：向4-溴-3,5-二乙氧基苯甲酸乙酯(56，1.02g，3.20mmol)的乙腈(20ml)溶液中添加1-(氯甲基)-4-氟-1,4-二重氮二环[2.2.2]辛烷二四氟硼酸酯(2.08g，5.87mmol)。将反应混合物立即加热至60℃。18小时后，将反应混合物用乙酸乙酯稀释并用水(+HCl)萃取。依次用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤有机层。将有机层经无水硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。通过硅胶快速柱色谱法(0至20％乙酸乙酯/DCM 40/60的己烷溶液)纯化该物质。将顺流混合级分合并并用第二个柱纯化。将回流混合级分合并并用第三个柱纯化。这得到单F产物4-溴-3,5-二乙氧基-2-氟苯甲酸乙酯(57)。MS(ESI)[M+H+]+＝334.9。
步骤2：4-(1-(2,4-二氟苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-3,5-二甲基异噁唑58的制备：在具有磁力搅拌棒的压力小瓶中添加3,5-二甲基-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)异噁唑(3a，1.91g，8.97mmol)、1-溴-2,4-二氟-苯(4.71g，24.4mmol)、碘化亚铜(I)(521mg，2.74mmol)、氢氧化钾(0.884g，15.8mmol)和1,4-二噁烷(50ml)。然后，添加(1R,2R)-N1,N2-二甲基环己烷-1,2-二胺(0.524g，3.68mmol)，将反应用氩气吹扫，密封并在120℃的油浴中搅拌。17小时后，将反应通过硅藻土过滤，用乙酸乙酯洗涤。用1M HCl水溶液(2x)和盐水(1x)萃取滤液。将有机层经无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩，并通过硅胶快速柱色谱法用20％至50％乙酸乙酯的己烷溶液的梯度洗脱来纯化所得残余物，得到4-(1-(2,4-二氟苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-3,5-二甲基异噁唑(58)。MS(ESI)[M+H+]+＝326.4。
步骤3：4-(1-(2,4-二氟苯基)-3-碘-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-3,5-二甲基异噁唑59的制备：向4-(1-(2,4-二氟苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-3,5-二甲基异噁唑(58，825mg，2.54mmol)在乙腈(20ml)中的溶液中添加N-碘代琥珀酰亚胺(857mg，3.81mmol)。将反应在室温处搅拌22小时。TLC指示所有起始物质都已消耗。将反应倒入乙酸乙酯和饱和硫代硫酸钠水溶液中并分离各层。将有机层依次用另外的饱和硫代硫酸钠水溶液和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥并过滤。通过旋转蒸发除去挥发物，通过硅胶快速柱色谱法用0-20％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱来纯化所得残余物。这得到4-(1-(2,4-二氟苯基)-3-碘-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-3,5-二甲基异噁唑(59)。MS(ESI)[M+H+]+＝451.9。
步骤4：4-(1-(2,4-二氟苯基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-3,5-二甲基异噁唑60的制备：在装有4-(1-(2,4-二氟苯基)-3-碘-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-3,5-二甲基异噁唑(59，956mg，2.12mmol)、Pd X-Phos G1(152mg，0.206mmol)和频哪醇硼烷(1.23ml，8.48mmol)的圆底烧瓶中添加1,4-二噁烷(16ml)。用氩气吹扫搅拌的溶液，然后添加三乙胺(1.48ml，10.6mmol)并将反应在氩气气氛下在60℃的油浴中放置1.5小时。TLC指示起始碘化物已消耗。将冷却的反应用乙酸乙酯(25ml)和盐水(25ml)稀释，搅拌30分钟并通过硅藻土过滤，用乙酸乙酯洗涤。分离各层，并将有机层经无水硫酸钠干燥并过滤。通过旋转蒸发除去挥发物，通过硅胶快速柱色谱法用0-20％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱来纯化所得残留物，得到4-(1-(2,4-二氟苯基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-3,5-二甲基异噁唑(60)。MS(ESI)[M+H+]+＝452.0。
步骤5：4-(1-(2,4-二氟苯基)-5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3,5-二乙氧基-2-氟苯甲酸乙酯61的制备：在具有磁力搅拌棒的压力小瓶中添加4-(1-(2,4-二氟苯基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-3,5-二甲基异噁唑(60，662mg，1.47mmol)、4-溴-3,5-二乙氧基-2-氟-苯甲酸乙酯(57，485mg，1.45mmol)、二氯[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)二氯甲烷加合物(239mg，0.293mmol)和1,4-二噁烷(7ml)。然后，添加2.5M碳酸钾水溶液(2.32ml)，并将反应用氩气吹扫，密封并立即在油浴中在120℃加热15分钟。使反应混合物冷却并倒入水(20ml)和乙酸乙酯(20ml)中并通过硅藻土过滤。将有机层用1M HCl水溶液洗涤，产生黑色固体物质，将其通过硅藻土过滤除去。将有机层用盐水洗涤，然后经无水硫酸镁干燥并过滤。将滤液减压浓缩并通过硅胶柱色谱法用20％-50％乙酸乙酯的己烷溶液的梯度洗脱来纯化，得到4-(1-(2,4-二氟苯基)-5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3,5-二乙氧基-2-氟苯甲酸乙酯(61)。MS(ESI)[M+H+]+＝580.4。
步骤6：4-(1-(2,4-二氟苯基)-5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3,5-二乙氧基-2-氟苯甲酸P-0297的制备：向4-(1-(2,4-二氟苯基)-5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3,5-二乙氧基-2-氟苯甲酸乙酯(61，142mg，0.25mmol)溶解在THF(8.7ml)中的溶液中添加1M氢氧化锂水溶液(4.6ml)，并将两相混合物在室温处搅拌5小时。将反应用2N HCl水溶液(3ml)淬灭并用乙酸乙酯(20ml)稀释。将有机层用盐水洗涤，并且然后经无水硫酸镁干燥并过滤。减压浓缩滤液，并通过硅胶快速柱色谱法(0至10％甲醇的二氯甲烷溶液)纯化该物质，得到4-(1-(2,4-二氟苯基)-5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3,5-二乙氧基-2-氟苯甲酸(P-0297)。MS(ESI)[M+H+]+＝552.1。
实施例14
Figure BDA0003296241610000971
步骤1：4-(6-氯吡啶-3-基)-3,5-二甲基异噁唑64的制备：向5-溴-2-氯-吡啶(63，2.00g，10.4mmol)中添加3,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼-2-基)异噁唑(62，2.55g，11.4mol)、1M碳酸钾水溶液(15.59ml)、1,1'-双(二苯基膦)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(0.76g，0.93mmol)和二噁烷(10ml)。将反应加热至60℃保持2小时。将反应倒入盐水中并用乙酸乙酯萃取。将有机层经硫酸钠干燥，过滤，然后蒸发到二氧化硅上。通过硅胶快速柱色谱法(0至100％乙酸乙酯的己烷溶液)分离产物，得到4-(6-氯吡啶-3-基)-3,5-二甲基异噁唑(64)。MS(ESI)[M+H+]+＝209.1。
步骤2：5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-N-(3-甲基四氢呋喃-3-基)吡啶-2-胺65的制备：在20mL微波小瓶中，将4-(6-氯吡啶-3-基)-3,5-二甲基异噁唑(64，0.5g，2.4mmol)溶解在DME(2ml)中。然后，添加3-甲基氧戊环-3-胺(0.3ml，2.88mmol)、叔丁醇钠(345mg，3.59mmol)和RuPhos(196mg，0.24mmol)并将小瓶密封并在氮气气氛下在油浴中加热至120℃保持18小时。将反应混合物通过硅藻土过滤，然后蒸发到二氧化硅上。通过反相HPLC(C18；0-100％B；A：5％CH3CN、95％H2O、0.1％HCO2H；B：95％CH3CN、5％H2O、0.1％HCO2H)纯化该物质，得到5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-N-(3-甲基四氢呋喃-3-基)吡啶-2-胺(65)。MS(ESI)[M+H+]+＝274.2。
步骤3：5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-3-碘-N-(3-甲基四氢呋喃-3-基)吡啶-2-胺66的制备：在20ml微波小瓶中，将5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-N-(3-甲基四氢呋喃-3-基)吡啶-2-胺(65，515mg，1.88mmol)溶解在DMF(8ml)中。添加三氟乙酸(0.42ml，5.65mmol)和N-碘代琥珀酰亚胺(636mg，2.83mmol)，将小瓶密封并加热至80℃保持4小时。将反应混合物倒在硫代硫酸钠上，过滤，然后蒸发到硅胶上。通过硅胶快速柱色谱法(0至100％乙酸乙酯的己烷溶液)分离产物，得到5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-3-碘-N-(3-甲基四氢呋喃-3-基)吡啶-2-胺(66)。MS(ESI)[M+H+]+＝399.9。
步骤4：3,5-二甲基-4-(1-(3-甲基四氢呋喃-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)异噁唑67的制备：在5ml微波小瓶中，将5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-3-碘-N-(3-甲基四氢呋喃-3-基)吡啶-2-胺(66，0.5g，1.25mmol)和(E)-1-乙氧基乙烯-2-硼酸频哪醇酯(0.413ml，1.88mmol)溶解在DMF(3ml)中。然后，添加1,1'-双(二苯基膦)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(92mg，0.11mmol)和氢氧化锂(90mg，3.76mmol)，将小瓶密封并在氮气气氛下在油浴中加热至80℃保持6小时。然后将反应冷却至50℃并通过注射器添加25％HCl水溶液(0.37ml，2.5mmol)并将反应搅拌2小时。将反应倒入饱和碳酸氢钠水溶液中并用乙酸乙酯萃取。将有机层蒸发到硅胶上并通过硅胶快速柱色谱法(0至10％甲醇的二氯甲烷溶液)纯化，得到3,5-二甲基-4-(1-(3-甲基四氢呋喃-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)异噁唑(67)。MS(ESI)[M+H+]+＝298.1。
步骤5：4-(3-碘-1-(3-甲基四氢呋喃-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-3,5-二甲基异噁唑68的制备：将3,5-二甲基-4-(1-(3-甲基四氢呋喃-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)异噁唑(67，340mg，1.14mmol)溶解在DMF(3ml)中并冷却至0℃。然后，添加N-碘代琥珀酰亚胺(309mg，1.37mmol)在DMF(2mL)中的溶液。将反应搅拌2小时，同时升温至室温。将反应倒入饱和硫代硫酸钠水溶液中并用乙酸乙酯萃取。将有机层蒸发到二氧化硅上并通过硅胶快速柱色谱法(0至100％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化，得到4-(3-碘-1-(3-甲基四氢呋喃-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-3,5-二甲基异噁唑(68)。
步骤6：4-(5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1-(3-甲基四氢呋喃-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3-(三氟甲氧基)苯甲酸P-0383的制备：将4-(3-碘-1-(3-甲基四氢呋喃-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-3,5-二甲基异噁唑(68，50mg，0.12mmol)和4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼-2-基)-3-(三氟甲氧基)苯甲酸甲酯(25，61mg，0.18mmol)溶解在二噁烷(3ml)中，然后添加1M碳酸钾水溶液(0.24ml)和1,1'-双(二苯基膦)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(9mg，0.01mmol)。将反应在110℃处搅拌4小时。将反应用乙酸乙酯稀释并蒸发到硅胶上。通过硅胶快速柱色谱法(0至100％乙酸乙酯的己烷溶液)分离甲酯中间体。将分离的产物溶解在MeOH/THF(4ml)和1M氢氧化锂水溶液(0.59ml)中，并在室温处搅拌4小时。将反应倒入饱和氯化氨水溶液中并用乙酸乙酯萃取。将有机层蒸发到硅胶上并通过反相硅胶快速柱色谱法(0-100％B；A：5％CH3CN、95％H2O、0.1％HCO2H；B：95％CH3CN、5％H2O、0.1％HCO2H)纯化，得到4-(5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1-(3-甲基四氢呋喃-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3-(三氟甲氧基)苯甲酸(P-0383)。MS(ESI)[M+H+]+＝502.0。
实施例15
Figure BDA0003296241610000991
步骤1：3,5-二甲基-4-(2-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)异噁唑70的制备：向用氮气吹扫的5-溴-2-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(69，2.01g，9.5mmol)、3,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼-2-基)异噁唑(4.24g，19mmol)和1,1'-双(二苯基膦)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(695mg，0.852mmol)在二噁烷(60ml)中的混合物中添加2.5M碳酸钾水溶液(12ml)。将混合物加热至110℃保持3小时。将反应冷却并用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥并过滤。将滤液减压浓缩并通过硅胶快速柱色谱法(40％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化，得到3,5-二甲基-4-(2-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)异噁唑(70)。MS(ESI)[M+H+]+＝228.1。
步骤2：4-(3-碘-2-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-3,5-二甲基异噁唑71的制备：向3,5-二甲基-4-(2-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)异噁唑(70，1.00g，4.4mmol)在乙腈(40ml)中的冰冷溶液中添加N-碘代琥珀酰亚胺(1.09g，4.84mmol)。将混合物在0℃处搅拌2小时。将反应用饱和硫代硫酸钠水溶液稀释并用乙酸乙酯萃取。将有机层依次用水和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥并过滤。减压浓缩滤液并通过硅胶快速柱色谱法(50％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化该物质，得到4-(3-碘-2-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-3,5-二甲基异噁唑(71)。MS(ESI)[M+H+]+＝354.0。
步骤3：2-(5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-3-碘-2-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)烟腈72的制备：将4-(3-碘-2-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-3,5-二甲基异噁唑(71，353mg，1.00mmol)、碳酸钾(276mg，2.00mmol)和2-氟吡啶-3-甲腈(244mg，2.00mmol)在DMF(5ml)中的混合物在100℃处搅拌3小时。使反应冷却并用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将滤液用盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥并过滤。将滤液减压浓缩并通过硅胶快速柱色谱法(70％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化，得到2-(5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-3-碘-2-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)烟腈(72)。MS(ESI)[M+H+]+＝456.0。
步骤4：4-(1-(3-氰基吡啶-2-基)-5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3-(三氟甲氧基)苯甲酸甲酯73的制备：向用氮气吹扫的2-(5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-3-碘-2-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)烟腈(72，100mg，0.22mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼-2-基)-3-(三氟甲氧基)苯甲酸甲酯(25，99mg，0.29mmol)和1,1'-双(二苯基膦)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(18mg，0.022mmol)在二噁烷(2ml)中的混合物中添加2.5M碳酸钾水溶液(0.270ml)。将反应加热至110℃保持3小时。将反应冷却至室温并用乙酸乙酯稀释，经无水硫酸镁干燥并过滤。将滤液浓缩并通过硅胶快速柱色谱法(70％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化，得到4-(1-(3-氰基吡啶-2-基)-5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3-(三氟甲氧基)苯甲酸甲酯(73)。MS(ESI)[M+H+]+＝548.2。
步骤5：4-(1-(3-氰基吡啶-2-基)-5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3-(三氟甲氧基)苯甲酸P-0345的制备：向4-(1-(3-氰基吡啶-2-基)-5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3-(三氟甲氧基)苯甲酸甲酯(73，116mg，0.21mmol)在(1:1)THF/MeOH(2.0ml)中的混合物中添加4.18M氢氧化锂水溶液(0.150ml)。将混合物在70℃处搅拌2小时。将反应用乙酸乙酯稀释，用1N HCl的MeOH溶液酸化并减压浓缩。通过反相硅胶快速柱色谱法(0-100％B；A：5％CH3CN、95％H2O、0.1％HCO2H；B：95％CH3CN、5％H2O、0.1％HCO2H)纯化该物质，得到4-(1-(3-氰基吡啶-2-基)-5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3-(三氟甲氧基)苯甲酸(P-0345)。MS(ESI)[M+H+]+＝534.0。
实施例16
Figure BDA0003296241610001011
步骤1：(3-甲基异噁唑-5-基)甲醇75的制备：在0℃处历经5分钟向3-甲基异噁唑-5-甲酸(74，6.36g，50mmol)和TEA(8.36mL，60mmol)在THF(150mL)中的溶液中滴加氯甲酸异丁酯(7.13mL，55mmol)。然后将混合物在0℃处搅拌5分钟，并在室温处搅拌10分钟。通过过滤除去沉淀物并用THF(50mL)冲洗沉淀物，然后将母液和冲洗过的溶液合并并冷却至0℃。在0℃处将水(5ml)添加到溶液中，然后在0℃处历经15分钟将硼氢化钠(3.78g，100mmol)缓慢添加到溶液中。然后也小心地添加水(35mL)。将所得混合物在0℃处搅拌1小时，然后在室温处搅拌30分钟。将反应混合物冷却至0℃后，将4N硫酸水溶液(80mL)缓慢添加到溶液中，并将混合物用乙酸乙酯(400mL)萃取。将萃取液用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩滤液。这得到(3-甲基异噁唑-5-基)甲醇(75)。
步骤2：3-甲基异噁唑-5-甲醛76的制备：在0℃处向(3-甲基异噁唑-5-基)甲醇(75，3.50g，27mmol)在二氯甲烷(140mL)中的溶液中添加戴斯-马丁氧化剂(13.9g，32.7mmol)并将混合物在室温处搅拌6.5小时。将混合物用二氯甲烷(500mL)稀释并用5％硫代硫酸钠水溶液(150mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(150mL)洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。通过硅胶快速柱色谱法(0至40％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化该物质，得到3-甲基异噁唑-5-甲醛(76)。
步骤3：3-甲基-5-乙烯基异噁唑77的制备：0℃处历经5分钟向3-甲基异噁唑-5-甲醛(76，1.91g，17.19mmol)在THF(25mL)中的溶液中滴加((三甲硅烷基)甲基)氯化镁溶液(1.0M的THF溶液，25.8mL，25.8mmol)。在0℃处搅拌1小时后，使溶液升温至室温并搅拌6.5小时。在0℃处，添加1N硫酸水溶液(25mL)并用乙酸乙酯(100mL)萃取反应。将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液(25mL)和盐水(25mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并减压浓缩。将所得TMS-CH2加合物溶解在二乙醚(60mL)中，并在0℃处历经5分钟滴加浓硫酸(3.41mL)。然后将混合物在室温处搅拌2小时。将混合物倒入冰冷却的饱和碳酸氢钠水溶液(40mL)中，用乙醚(160mL)萃取所得混合物。将有机层用盐水(30mL)洗涤后，将溶液经无水硫酸钠干燥并减压浓缩，得到3-甲基-5-乙烯基异噁唑(77)。
步骤4：5-乙基-3-甲基异噁唑78的制备：向粗制3-甲基-5-乙烯基异噁唑(77，2.31g，17.2mmol)在MeOH(120mL)中的溶液中添加10％Pd/C(50％湿，730mg)并在氢气下在室温处剧烈搅拌1小时。通过硅藻土过滤除去催化剂后，将混合物减压浓缩，得到5-乙基-3-甲基异噁唑(78)。
步骤5：4-溴-5-乙基-3-甲基异噁唑79的制备：向5-乙基-3-甲基异噁唑(78，1.63g，14.7mmol)在DMF(30mL)中的溶液中添加N-溴代琥珀酰亚胺(3.13g，17.6mmol)并将混合物在室温处搅拌过夜。添加附加的N-溴代琥珀酰亚胺(522mg，2.93mmol)后，将混合物在室温处再搅拌5小时。将反应用乙酸乙酯和己烷(1/1，300mL)稀释并用5％硫代硫酸钠水溶液(90mL)、1N NaOH水溶液(60mL)、水(60mL)和盐水(60mL)洗涤。将滤液用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。通过硅胶快速柱色谱法(0至10％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化该物质，得到4-溴-5-乙基-3-甲基异噁唑(79)。
步骤6：5-乙基-3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼-2-基)异噁唑80的制备：在-78℃处向4-溴-5-乙基-3-甲基异噁唑(79，161mg，0.847mmol)在THF(4.5mL)中的溶液中滴加n-BuLi溶液(2.5M的己烷溶液，0.54mL，1.36mmol)。在-78℃处搅拌混合物20分钟后，添加2-异丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(0.31mL，1.53mmol)并将混合物在-78℃处再搅拌2小时。将反应用饱和氯化铵水溶液(1mL)淬灭，用乙酸乙酯(50mL)稀释并用水(30mL)和盐水(50mL)洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。通过硅胶快速柱色谱法(0至10％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化该物质，得到5-乙基-3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼-2-基)异噁唑(80)。
步骤7：5-溴-3-碘-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶82的制备：在0℃处历经5分钟向5-溴-3-碘-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(81，3.23g，10.0mmol)、四氢-2H-吡喃-4-醇(1.02mg，10.0mmol)和三苯基膦(3.93g，15.0mmol)在THF(50mL)中的溶液中滴加偶氮二甲酸二异丙酯(2.95mL，15.0mmol)，并将混合物在室温处搅拌2天。减压浓缩反应并通过硅胶快速柱色谱法(0至35％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化该物质。通过色谱法或将固体产物悬浮在乙酸乙酯/己烷(1/3比例)中，然后过滤，进一步再纯化不纯级分。这得到5-溴-3-碘-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(82)。
步骤8：4-(5-溴-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3-(三氟甲氧基)苯甲酸甲酯83的制备：将5-溴-3-碘-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(82，330mg，0.811mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼-2-基)-3-(三氟甲氧基)苯甲酸甲酯(25，281mg，0.811mmol)、PdCl2(Ph3P)2(28.5mg，0.041mmol)、碳酸钠(258mg，2.432mmol)、1,4-二噁烷(6.4mL)和水(1.6mL)的混合物在60℃处搅拌过夜。将反应减压浓缩，然后在乙酸乙酯(50mL)与水(10mL)之间分配。将有机层分离并用盐水(10ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。通过硅胶快速柱色谱法(0至30％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化所得粗品，得到4-(5-溴-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3-(三氟甲氧基)苯甲酸甲酯(83)。
步骤9：4-(5-(5-乙基-3-甲基异噁唑-4-基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3-(三氟甲氧基)苯甲酸甲酯84的制备：将5-乙基-3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼-2-基)异噁唑(80，26mg，0.110mmol)、4-(5-溴-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3-(三氟甲氧基)苯甲酸甲酯(83，55mg，0.110mmol)、Pd(OAc)2(1.2mg，0.006mmol)、S-Phos(2.3mg，0.006mol)和K3PO4(58mg，0.275mmol)在二噁烷(1.0mL)和水(0.25mL)中的混合物105℃处搅拌15小时。反应不完全，因此添加附加的5-乙基-3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼-2-基)异噁唑(80，26mg，0.110mmol)、Pd(OAc)2(1.2mg，0.006mmol)、S-Phos(2.3mg，0.006mol)和K3PO4(58mg，0.275mmol)，并将混合物在105℃处再搅拌6小时。将反应冷却，通过硅藻土过滤，并将滤液减压浓缩。将所得的化合物84和P-0401的混合物溶解在DMF(0.5mL)中，添加碳酸钾(30mg，0.220mmol)和碘甲烷(0.014mL，0.220mmol)，并将混合物在室温处搅拌过夜。用乙酸乙酯(50mL)稀释反应，并将溶液用0.2N HCl水溶液(5mL)、水(2×5mL)和盐水(5mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。通过硅胶快速柱色谱法(0至50％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化该物质，得到4-(5-(5-乙基-3-甲基异噁唑-4-基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3-(三氟甲氧基)苯甲酸甲酯(84)。MS(ESI)[M+H+]+＝530.2。
步骤10：4-(5-(5-乙基-3-甲基异噁唑-4-基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3-(三氟甲氧基)苯甲酸P-0401的制备：向4-(5-(5-乙基-3-甲基异噁唑-4-基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3-(三氟甲氧基)苯甲酸甲酯(84，31mg)溶解在THF(0.75mL)和MeOH(0.25mL)中的溶液中添加2N氢氧化锂水溶液(0.25mL，0.500mmol)，并将反应在室温处搅拌3小时。通过添加1N HCl水溶液(0.5mL)淬灭反应，减压浓缩混合物。通过硅胶快速柱色谱法(0至10％甲醇的二氯甲烷溶液)纯化该物质，得到4-(5-(5-乙基-3-甲基异噁唑-4-基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3-(三氟甲氧基)苯甲酸(P-0401)。MS(ESI)[M+H+]+＝516.1。
实施例17
Figure BDA0003296241610001041
步骤1：4-(5-(3-乙基-5-甲基异噁唑-4-基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3-(三氟甲氧基)苯甲酸甲酯85的制备：将3-乙基-5-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼-2-基)异噁唑(84，26mg，0.110mmol，以与实施例16中描述的化合物80类似的方式由5-甲基异噁唑-3-甲酸分6步制备)、4-(5-溴-1-四氢吡喃-4-基-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3-(三氟甲氧基)苯甲酸甲酯(83，55mg，0.110mmol)、Pd(OAc)2(1.2mg，0.006mmol)、S-Phos(2.3mg，0.006mol)和磷酸钾(58mg，0.275mmol)在二噁烷(1.0mL)和水(0.25mL)中的混合物在105℃处搅拌过夜。添加附加的3-乙基-5-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼-2-基)异噁唑(84，26mg，0.110mmol)、Pd(OAc)2(1.2mg，0.006mmol)、S-Phos(2.3mg，0.006mol)和磷酸钾(58mg，0.275mmol)中并将反应在105℃处再继续进行6小时。然后，使反应冷却并通过硅藻土过滤。将滤液减压浓缩。将所得的化合物85和P-0400的混合物用DMF(0.5mL)溶解，添加碳酸钾(30mg，0.220mmol)和碘甲烷(0.014mL，0.220mmol)。使反应在室温处搅拌过夜。用乙酸乙酯(50mL)稀释反应，并将溶液用0.2NHCl水溶液(5mL)、水(2×5mL)和盐水(5mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。通过硅胶快速柱色谱法(0至50％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化该物质，得到4-(5-(3-乙基-5-甲基异噁唑-4-基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3-(三氟甲氧基)苯甲酸甲酯(85)。MS(ESI)[M+H+]+＝530.2。
步骤2：4-(5-(3-乙基-5-甲基异噁唑-4-基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3-(三氟甲氧基)苯甲酸P-0400的制备：向4-(5-(3-乙基-5-甲基异噁唑-4-基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3-(三氟甲氧基)苯甲酸甲酯(85，47mg)溶解在THF(0.75mL)和MeOH(0.25mL)中的溶液中添加2N LiOH水溶液(0.25mL，0.500mmol)并在室温处搅拌2.5小时。然后，添加1N HCl水溶液(0.5mL)并将混合物减压浓缩。通过硅胶快速柱色谱法(0至10％甲醇的二氯甲烷溶液)纯化该物质，得到4-(5-(3-乙基-5-甲基异噁唑-4-基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3-(三氟甲氧基)苯甲酸(P-0400)。MS(ESI)[M+H+]+＝516.1。
实施例18
Figure BDA0003296241610001051
步骤1：(S)-5-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-1-(1-(吡啶-2-基)乙基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶86的制备：将(S)-5-溴-1-(1-(吡啶-2-基)乙基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(17，199mg，0.66mmol)、1,4-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼-2-基)三唑(177mg，0.79mmol)和1,1'-双(二苯基膦)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(48mg，0.059mmol)在二噁烷(6.0ml)中的混合物用氮气吹扫，然后添加2.5M碳酸钾水溶液(0.80ml)。将反应小瓶密封并在140℃处加热2小时。将反应用乙酸乙酯稀释，经无水硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。通过硅胶快速柱色谱法(100％乙酸乙酯)纯化该物质，得到(S)-5-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-1-(1-(吡啶-2-基)乙基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(86)。MS(ESI)[M+H+]+＝319.9。
步骤2：(S)-3-溴-5-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-1-(1-(吡啶-2-基)乙基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶87的制备：向(S)-5-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-1-(1-(吡啶-2-基)乙基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(86，50mg，0.16mmol)在乙腈(2ml)中的溶液中添加N-溴代琥珀酰亚胺(29mg，0.16mmol)。将混合物搅拌并升温至室温，保持2小时。将反应用饱和硫代硫酸钠水溶液稀释并用乙酸乙酯萃取。将有机层用水、盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩，得到(S)-3-溴-5-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-1-(1-(吡啶-2-基)乙基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(87)。MS(ESI)[M+H+]+＝399.0。
步骤3：(S)-3-(5-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-1-(1-(吡啶-2-基)乙基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酸甲酯88的制备：将(S)-3-溴-5-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-1-(1-(吡啶-2-基)乙基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(87，39mg，0.10mmol)、3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼-2-基)苯甲酸甲酯(39mg，0.15mmol)和1,1'-双(二苯基膦)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(8mg，0.009mmol)在二噁烷(1ml)中的混合物用氮气吹扫，然后添加2.5M碳酸钾(0.120ml)。将反应小瓶密封并在130℃处加热2天。将反应冷却并用乙酸乙酯稀释，经无水硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。通过硅胶快速柱色谱法(30％乙酸乙酯)纯化该物质，得到(S)-3-(5-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-1-(1-(吡啶-2-基)乙基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酸甲酯(88)。MS(ESI)[M+H+]+＝453.2。
步骤4：(S)-3-(5-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-1-(1-(吡啶-2-基)乙基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酸P-0449的制备：向(S)-3-(5-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-1-(1-(吡啶-2-基)乙基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酸甲酯(88，20mg，0.04mmol)在THF/MeOH(1:1，1.0ml)中的溶液中添加4.18M氢氧化锂水溶液(0.020ml)。将反应在70℃处搅拌2小时。将反应用1N HCl水溶液酸化，减压浓缩，并通过反相硅胶快速柱色谱法(0-100％B；A：5％CH3CN、95％H2O、0.1％HCO2H；B：95％CH3CN、5％H2O、0.1％HCO2H)纯化该物质，得到(S)-3-(5-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-1-(1-(吡啶-2-基)乙基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酸(P-0449)。MS(ESI)[M+H+]+＝439.1。
实施例19
Figure BDA0003296241610001071
步骤1：4-(5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3-(三氟甲氧基)苯甲酸甲酯89的制备：向用氮气吹扫的4-(3-碘-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-3,5-二甲基异噁唑(4，1.01g，2.05mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼-2-基)-3-(三氟甲氧基)苯甲酸甲酯(25，1.06g，3.08mmol)和1,1'-双(二苯基膦)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(167mg，0.205mmol)在二噁烷(20ml)中的混合物中添加2.5M碳酸钾水溶液(2.5ml)。将反应小瓶密封并在110℃处加热3小时。将反应冷却并用乙酸乙酯稀释，经无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩。通过硅胶快速柱色谱法(30％乙酸乙酯)纯化该物质，得到4-(5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3-(三氟甲氧基)苯甲酸甲酯(89)。MS(ESI)[M+H+]+＝586.5。
步骤2：4-(5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3-(三氟甲氧基)苯甲酸甲酯90的制备：向4-(5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3-(三氟甲氧基)苯甲酸甲酯(89，865.8mg，1.48mmol)溶解在THF(15ml)中的溶液中添加1M四正丁基氟化铵的THF(1.8ml)溶液。将反应在70℃处搅拌15小时。将反应用乙酸乙酯稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液、水和盐水洗涤并经硫酸镁干燥。过滤后，减压浓缩滤液并用二氯甲烷/己烷研磨所得固体，得到4-(5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3-(三氟甲氧基)苯甲酸甲酯(90)。MS(ESI)[M+H+]+＝432.5。
步骤3：4-(1-(1-(氰基甲基)环丁基)-5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3-(三氟甲氧基)苯甲酸甲酯91的制备：将4-(5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3-(三氟甲氧基)苯甲酸甲酯(90，52mg，0.12mmol)、DBU(0.06ml，0.48mmol)和2-亚环丁基乙腈(45mg，0.48mmol)在乙腈(1ml)中的混合物在80℃处搅拌15小时。将反应减压浓缩并通过硅胶快速柱色谱法(50％乙酸乙酯)纯化，得到4-(1-(1-(氰基甲基)环丁基)-5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3-(三氟甲氧基)苯甲酸甲酯(91)。MS(ESI)[M+H+]+＝525.1。
步骤4：4-(1-(1-(氰基甲基)环丁基)-5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3-(三氟甲氧基)苯甲酸P-0335的制备：向4-(1-(1-(氰基甲基)环丁基)-5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3-(三氟甲氧基)苯甲酸甲酯(91，55mg，0.1mmol)在THF/MeOH(1:1，1ml)中的溶液中添加4.18M氢氧化锂水溶液(0.050ml)。将反应在70℃处搅拌3小时。将反应用乙酸乙酯稀释，用1N HCl的MeOH溶液酸化并减压浓缩。通过反相硅胶快速柱色谱法(0-100％B；A：5％CH3CN、95％H2O、0.1％HCO2H；B：95％CH3CN、5％H2O、0.1％HCO2H)纯化该物质，得到4-(1-(1-(氰基甲基)环丁基)-5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3-(三氟甲氧基)苯甲酸(P-0335)。MS(ESI)[M+H+]+＝511.0。
实施例20
Figure BDA0003296241610001081
步骤1：3-(环丁基甲基)-6-(3,5-二甲基-4H-1,2,4-三唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶93的制备：将3,5-二甲基-4H-1,2,4-三唑(0.50g，5.2mmol)、6-溴-3-(环丁基甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶(92，1.0g，3.8mmol，以与实施例12中描述的化合物55类似的方式由6-溴-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶和环丁烷甲醛分2步制备)、反式N,N’-二甲基环己烷-1,2-二胺(1.1mL，7.0mmol)和碳酸铯(2.5g，7.67mmol)在甲苯(5mL)和DMF(5ML)中的混合物用氮气吹扫并在130℃处搅拌3天。将反应混合物倒入水中并用乙酸乙酯萃取。收集有机层，用盐水洗涤，并经无水硫酸钠干燥。除去干燥剂和溶剂后，通过硅胶快速柱色谱法纯化残余物，得到3-(环丁基甲基)-6-(3,5-二甲基-4H-1,2,4-三唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶(93)。MS(ESI)[M+H+]+＝282.1。
步骤2：4-(3-(环丁基甲基)-6-(3,5-二甲基-4H-1,2,4-三唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-3,5-二乙氧基苯甲酸P-0270的制备：将3-(环丁基甲基)-6-(3,5-二甲基-4H-1,2,4-三唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶(93，200mg，0.71mmol)、4-溴-3,5-二乙氧基苯甲酸甲酯(300mg，0.99mmol)、碘化亚铜(I)(30mg，1.58mmol)和反式N,N’-二甲基环己烷-1,2-二胺(300ul，1.9mmol)在甲苯(5ml)和DMF(5ml)中的混合物用氮气吹扫并在120℃处搅拌过夜。过滤反应混合物并通过反相HPLC(C18；0-100％B；A：5％CH3CN、95％H2O、0.1％HCO2H；B：95％CH3CN、5％H2O、0.1％HCO2H)纯化滤液，得到4-(3-(环丁基甲基)-6-(3,5-二甲基-4H-1,2,4-三唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-3,5-二乙氧基苯甲酸(P-0270)。MS(ESI)[M+H+]+＝490.1。
实施例21
Figure BDA0003296241610001091
步骤1：6-溴-3-(环丁基甲基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯95的制备：将6-溴-3-(环丁基甲基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶(94，300mg，1.13mmol，以与实施例12中描述的化合物55类似的方式由6-溴-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶和环丁烷甲醛分2步制备)、二碳酸二叔丁酯(370mg，1.70mmol)、DMAP(14mg，0.11mmol)和三甲胺(0.79ml，5.66mmol)溶解在THF中并在室温处搅拌3小时。然后将反应在乙酸乙酯与氯化铵水溶液之间分配。将有机层用盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤，然后负载到硅胶上。通过硅胶快速柱色谱法(0至50％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化该物质，得到6-溴-3-(环丁基甲基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯(95)。
步骤2：4-(3-(环丁基甲基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-基)-3,5-二甲基异噁唑96的制备：将6-溴-3-(环丁基甲基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯(95，250mg，0.68mmol)、3,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼-2-基)异噁唑(343mg，1.54mmol)、2.5M碳酸钾水溶液(0.55ml)和1,1'-双(二苯基膦)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(50mg，0.061mmol)在乙腈和二噁烷中合并，然后用氩气吹扫并在微波反应器中辐照至125℃保持1小时。然后将反应通过硅藻土过滤并在乙酸乙酯与氯化铵水溶液之间分配。将有机层经硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。将该物质溶解在DCM(3ml)和三氟乙酸(0.53ml，6.84mmol)中。将反应搅拌2小时，然后减压浓缩。将所得物质溶解在乙酸乙酯中并用碳酸氢钠水溶液洗涤。将有机层进一步用盐水洗涤，然后经无水硫酸镁干燥并过滤。减压浓缩滤液并通过硅胶快速柱色谱法(0至5％甲醇的DCM溶液)纯化该物质，得到4-(3-(环丁基甲基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-基)-3,5-二甲基异噁唑(96)。
步骤3：3,5-二氯-4-(3-(环丁基甲基)-6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-基)苯甲酸P-0149的制备：将4-(3-(环丁基甲基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-基)-3,5-二甲基异噁唑(96，20mg，0.071mmol)、3,5-二氯-4-氟苯甲酸(22mg，0.107mmol)和碳酸铯(51mg，0.16mmol)在DMSO(0.8ml)中合并并在85℃处搅拌5小时。然后将反应通过棉絮过滤并在乙酸乙酯与氯化铵水溶液之间分配。将有机层用水洗涤，然后用盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥并过滤。减压浓缩滤液并通过硅胶快速柱色谱法(0至10％甲醇的DCM溶液)纯化该物质，得到部分纯的物质，将其通过反相HPLC(C18；0-100％B；A：5％CH3CN、95％H2O、0.1％HCO2H；B：95％CH3CN、5％H2O、0.1％HCO2H)进一步纯化，得到3,5-二氯-4-(3-(环丁基甲基)-6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-基)苯甲酸(P-0149)。MS(ESI)[M+H+]+＝471.0。
下文列出的表1中的所有化合物都可以根据本公开中所描述的合成实施例，并且通过对熟练技术人员能够在商业上或以其他方式获得的起始物质进行任何必要的取代来制备。
表1
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生物实施例
生物测试方法
使用以下测定法测试本公开的化合物：
EP300Alphascreen结合测定
使用AlphascreenTM结合测定评估式(I)的化合物与EP300的结合。使用重组EP300蛋白、乙酰化组蛋白3肽和AlphaScreenTM技术对EP300溴结构域与其乙酰化靶蛋白之间相互作用的抑制进行定量测量。在没有抑制与AlphaScreenTM镍螯合受体珠结合的EP300蛋白的情况下，可以与由AlphaScreenTM链霉亲和素包被的珠固定的乙酰化组蛋白3肽相互作用。这种相互作用使供体和受体珠靠近。靠近允许供体珠的激光激发产生的单线态氧到达受体珠并产生发光信号。EP300抑制剂通过抑制EP300–乙酰化肽相互作用导致靠近信号降低。
含有溴结构域的重组人EP300(EP300-BD(1040-1161))如蛋白质表达和纯化部分中所述制备和纯化。该肽是人组蛋白H345-64K56Ac-生物素(Anaspec CA,USA)。
EP300测定方案：所有组分均在由50mM HEPES pH 7.5、50mM NaCl、0.01％BSA、0.01％Triton X-100、2mM DTT组成的缓冲液中制备。测试化合物和DMSO载体在缓冲液中按1:50稀释，并将4μL体积转移至Alphaplate。将5.5μL EP300蛋白和5.5μL肽添加到Alphaplate(PerkinElmer GA,USA)中含有4μL各种浓度的式(I)的测试化合物或DMSO载体的孔中，并在室温处温育1小时。然后添加5μL供体和受体珠混合物，最终浓度为7.5μg/ml。添加珠60分钟后，在Envision光谱仪(λEx 680nm，λEm 520-620nm)上读取Alpha信号。溴结构域蛋白和肽的最终浓度如下所示。
测定名称 EP300蛋白(nM) 肽(nM)
EP300-BD 50 150
所有数据均标准化为每个板上16个高和16个低对照孔的平均值。然后应用以下公式的四参数曲线拟合：
Y＝A+((B-A)/(1+((C/x)^D)))
其中“A”是最小值，“B”是最大值，“C”是IC50，并且“D”是希尔斜率。
蛋白质表达和纯化
重组人EP300溴结构域(EP300-BD(1040-1161))在带有N端六组蛋白标签的大肠杆菌细胞中表达(在修饰的pET载体中)，并使用IMAC(Ni亲和力)和尺寸排阻色谱法步骤两者的组合进行纯化。
使用大肠杆菌菌株BL21-CodonPlus(DE3)(Agilent Technologies CA,USA)表达重组EP300蛋白。细胞在Terrific Broth(TB)培养基中在37℃处生长至OD600为0.7，此时温度降至18℃，用1.0mM异丙基-β-D-硫代吡喃半乳糖苷(“IPTG”)诱导蛋白质20小时，并通过以8500x g离心20分钟收获。将细胞重悬于0.1M K2PO4 pH 8.0、250mM NaCl、10％甘油、0.75％NP-40、25mM咪唑、0.2mg/ml溶菌酶、0.2mM苯甲磺酰氟(“PMSF”)、25μg/ml DNase I，在冰上温育30分钟并用细胞破坏剂(MicroFluidics MA,USA)裂解。裂解物通过以20,000xg离心1小时澄清。用Ni-NTA树脂(Life Technologies,USA)捕获蛋白质。用50mM HEPES pH7.5、500mM NaCl和5％甘油洗掉污染蛋白质。在3次洗涤步骤后，使用50mM HEPES pH 7.5、500mM NaCl和5％甘油中的10、25、50、100、150和250mM咪唑逐步洗脱蛋白质。使用尺寸排阻柱(26/600Superdex 200，GE Biosciences NJ,USA)在10mM HEPES pH 7.5,500中进一步纯化蛋白质。
BRD4 Alphascreen结合测定
使用Alphascreen结合测定评估式(I)的化合物与BRD4的结合。使用重组BRD4蛋白、乙酰化组蛋白4肽和AlphaScreenTM技术对BRD4与其乙酰化靶蛋白之间相互作用的抑制进行定量测量。在没有抑制与AlphaScreenTM镍螯合受体珠结合的BRD4蛋白的情况下，可以与由AlphaScreenTM链霉亲和素包被的珠固定的乙酰化组蛋白4肽相互作用。这种相互作用使供体和受体珠靠近。靠近允许供体珠的激光激发产生的单线态氧到达受体珠并产生发光信号。BRD4抑制剂通过抑制BRD4–乙酰化肽相互作用导致靠近信号降低。
含有双溴结构域的重组人BRD4(BRD4-BD12(1-477))如蛋白质表达和纯化部分中所述制备和纯化。该肽是人组蛋白H41-21K5AcK8AcK12AcK16Ac-生物素(Anaspec CA,USA)。
BRD4测定方案：所有组分均在由50mM HEPES pH 7.5、50mM NaCl、0.01％BSA、0.01％Triton X-100、2mM DTT组成的缓冲液中制备。测试化合物和DMSO载体在缓冲液中按1:50稀释，并将4μL体积转移至Alphaplate。将5.5μL溴结构域蛋白和5.5μL肽添加到Alphaplate(PerkinElmer GA,USA)中含有4μL各种浓度的式(I)的测试化合物或DMSO载体的孔中，并在室温处温育1小时。然后添加5μL供体和受体珠混合物，最终浓度为7.5μg/ml。添加珠30分钟后，在Envision光谱仪(λEx 680nm，λEm 520-620nm)上读取Alpha信号。溴结构域蛋白和肽的最终浓度如下所示。
测定名称 BRD蛋白(nM) 肽(nM)
BRD4-BD12 3.6 36
所有数据均标准化为每个板上16个高和16个低对照孔的平均值。然后应用以下公式的四参数曲线拟合：
Y＝A+((B-A)/(1+((C/x)^D)))
其中“A”是最小值，“B”是最大值，“C”是IC50，并且“D”是希尔斜率。
蛋白质表达和纯化
含有双溴结构域的重组人BRD4(BRD4-BD12(1-477))在带有N端六组蛋白标签的大肠杆菌细胞中表达(在修饰的pET载体中)，并使用IMAC(Ni亲和力)和尺寸排阻色谱法步骤两者的组合进行纯化。
使用大肠杆菌菌株BL21-CodonPlus(DE3)(Agilent Technologies CA,USA)表达重组BRD4。细胞在Terrific Broth(TB)培养基中在37℃处生长至OD600为2.0，此时温度降至18℃，用0.1mM异丙基-β-D-硫代吡喃半乳糖苷(“IPTG”)诱导蛋白质12-18小时，并通过以8000x g离心20分钟收获。将细胞重悬于40mM Tris-HCl pH 8.0、0.5M NaCl、25mM咪唑、5％甘油、1/200体积、Protease Inhibitor Cocktail Set III(Calbiochem)、5mMβ-巯基乙醇(“BME”)、0.5mg/mL溶菌酶和0.5mg/mL DNaseI，在冰上温育30分钟并用细胞破坏剂(MicroFluidics MA,USA)裂解。裂解物通过以20,000x g离心2小时澄清。用Ni-NTA树脂(Life Technologies,USA)捕获蛋白质。用40mM Tris-HCl pH 8.0、0.5M NaCl、25mM咪唑、5％甘油和5mM BME洗掉污染蛋白质。在3次洗涤步骤后，将蛋白质逐步洗脱到含有50、100、150、500mM咪唑的洗涤缓冲液中。使用凝胶过滤柱16/60Superdex 200(GE BiosciencesNJ,USA)在10mM HEPES pH 8.0、150mM NaCl和5mM DTT中进一步纯化蛋白质。添加甘油至最终浓度为12％，并将蛋白质等分并在液氮中快速冷冻。
CBP Alphascreen结合测定
使用AlphascreenTM结合测定评估式(I)的化合物与CBP的结合。使用重组CBP、乙酰化组蛋白3肽和AlphaScreenTM技术对CBP溴结构域与其乙酰化靶蛋白之间相互作用的抑制进行定量测量。在没有抑制与AlphaScreenTM镍螯合受体珠结合的CBP蛋白的情况下，可以与由AlphaScreenTM链霉亲和素包被的珠固定的乙酰化组蛋白3肽相互作用。这种相互作用使供体和受体珠靠近。靠近允许供体珠的激光激发产生的单线态氧到达受体珠并产生发光信号。CBP抑制剂通过抑制CBP–乙酰化肽相互作用导致靠近信号降低。
含有溴结构域的重组人CBP(CBP-BD(1043-1159))如蛋白质表达和纯化部分中所述制备和纯化。该肽是人组蛋白H345-64K56Ac-生物素(Anaspec CA,USA)。
CBP测定方案：所有组分均在由50mM HEPES pH 7.5、50mM NaCl、0.01％BSA、0.01％Triton X-100、2mM DTT组成的缓冲液中制备。测试化合物和DMSO载体在缓冲液中按1:50稀释，并将4μL体积转移至Alphaplate。将5.5μL CBP蛋白和5.5μL肽添加到Alphaplate(PerkinElmer GA,USA)中含有4μL各种浓度的式(I)的测试化合物或DMSO载体的孔中，并在室温处温育1小时。然后添加5μL供体和受体珠混合物，最终浓度为7.5μg/ml。添加珠60分钟后，在Envision光谱仪(λEx 680nm，λEm 520-620nm)上读取Alpha信号。溴结构域蛋白和肽的最终浓度如下所示。
测定名称 CBP蛋白(nM) 肽(nM)
BD 50 150
所有数据均标准化为每个板上16个高和16个低对照孔的平均值。然后应用以下公式的四参数曲线拟合：
Y＝A+((B-A)/(1+((C/x)^D)))
其中“A”是最小值，“B”是最大值，“C”是IC50，并且“D”是希尔斜率。
蛋白质表达和纯化
重组人CBP溴结构域(CBP-BD(1043-1159))在带有N端六组蛋白标签的大肠杆菌细胞中表达(在修饰的pET载体中)，并使用IMAC(Ni亲和力)和尺寸排阻色谱法步骤两者的组合进行纯化。
使用大肠杆菌菌株BL21-CodonPlus(DE3)(Agilent Technologies CA,USA)表达重组CBP蛋白。细胞在Terrific Broth(TB)培养基中在37℃处生长至OD600为0.92，此时温度降至20℃，用1.0mM异丙基-β-D-硫代吡喃半乳糖苷(“IPTG”)诱导蛋白质20小时，并通过以8500x g离心20分钟收获。将细胞重悬于0.1M K2PO4 pH 8.0、250mM NaCl、10％甘油、0.75％NP-40、25mM咪唑、0.2mg/ml溶菌酶、0.2mM苯甲磺酰氟(“PMSF”)、0.5β-巯基乙醇(“BME”)、25μg/ml DNase I，在冰上温育30分钟并用细胞破坏剂(MicroFluidics MA,USA)裂解。裂解物通过以20,000x g离心1小时澄清。用Ni-NTA树脂(Life Technologies,USA)捕获蛋白质。用40mM HEPES pH 7.5、500mM NaCl、5％甘油、5mM咪唑和5mM BME洗掉污染蛋白质。在3次洗涤步骤后，使用40mM HEPES pH 7.5、400mM NaCl和5mM BME中的400mM咪唑洗脱蛋白质。使用尺寸排阻柱(26/600Superdex 200，GE Biosciences NJ,USA)在40mM HEPESpH 7.5、250mM NaCl、5mM BME中进一步纯化蛋白质。将蛋白质等分并在液氮中快速冷冻。
下表2提供了表明如本文表1中所述的示例性化合物的生化和/或细胞抑制活性的数据。在下表2中，活性提供如下：+++＝0.0001μM<IC50<1μM；++＝1μM<IC50<8μM,+＝8μM<IC50<1000μM。
表2
Figure BDA0003296241610002171
Figure BDA0003296241610002181
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Figure BDA0003296241610002271
Figure BDA0003296241610002281
Figure BDA0003296241610002291
Figure BDA0003296241610002301
Figure BDA0003296241610002311
本文所引用的所有专利和其他参考文献均表明本公开所属领域的技术人员的技术水平，并且以引用方式全文(包括任何表和图)并入，其所达到的程度与每个参考文献都已经单独以引用方式全文并入一样。
本领域技术人员将容易理解，本公开非常适合于获得所提及的目的和优点以及其中内在的那些目的和优点。本文描述为目前代表本文所描述实施方案的方法、变化和组合物是示范性的，并且预期不作为对本公开的范围的限制。本领域的技术人员将想到其中的改变和其他用途，所述改变和其他用途涵盖在本公开的精神内并且由权利要求书的范围限定。
对本领域技术人员来说显而易见的是，在不脱离本公开的范围和精神的情况下，可以对本文描述的本公开内容进行各种替换和修改。例如，可以进行变化以提供本公开化合物的另外的化合物和/或可以使用各种施用方法。因此，此类另外的实施方案处于本公开的范围和所附权利要求书内。
本文说明性描述的本公开可在不存在本文未具体描述的任何一个或多个要素、一个或多个限制的情况下适当地实施。已经采用的术语和表述用作描述而非限制的术语，并且在此类术语和表述的使用中不希望排除所展示和描述的特征的任何等效物或其部分，但应认识到，在所要求的本公开的范围内的各种修改是可能的。因此，应理解，尽管已经通过实施方案和任选的特征特定地描述本公开，但本领域的技术人员可以对本文所描述的概念进行修改和变化，并且所述修改和变化被视为处于如由所附权利要求书所限定的本公开的范围内。
此外，在本公开的特征或方面是根据替代术语的分组来描述的情况下，本领域技术人员将认识到本公开也由此根据本文所述的组的任何个体成员或成员的子组来描述。
此外，除非相反地指出，否则在为实施方案提供各种数值的情况下，通过取任何2个不同的值作为范围的端点来描述另外的实施方案。此类范围也处于本公开的范围内。
因此，附加的实施方案处于本公开的范围和所附权利要求书内。

Claims (37)

1.一种式I的化合物：
Figure FDA0003296241600000011
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、立体异构体或氘化类似物，其中：
A1为R6，A2为R7，A3为-L-R1，A4为R5，X1为CH，X2为C，并且X3为N；或者
A1为R6，A2为R7，A3为-L-R1，A4为R5，X1为CH，X2为C，并且X3为CH；或者
A1为R6，A2不存在，A3为-L-R1，A4为R5，X1为CH，X2为N，并且X3为CH；或者
A1为R7，A2为R6，A3为-L-R1，A4为R5，X1为N，X2为C，并且X3为CH；或者
A1为R7，A2为R6，A3为R5，A4为-L-R1，X1为N，X2为C，并且X3为CH；
L为键、-CH2-CH2-、-(CH2)1-2-CH＝CH-(CH2)0-1-、-CR2R3-、-C(O)-或-S(O)2-；条件是当A1为R7，A2为R6，A3为-L-R1，A4为R5，X1为N，X2为C，并且X3为C时，则L为键；
L2为键或-C(R13)2-；
R1为苯基、5-9元杂芳基、C3-C6环烷基、C5-C6环烯基、
4-9元杂环烷基或5-6元杂环烯基，其中R1任选地被1个G1基团和1-3个G2基团取代；
R2为H、C1-C6烷基或OH；
R3为H、C1-C6烷基、C1-C6氰基烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基或5-6元杂芳基；
R4为H、OH、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
R5在与碳连接时为4-6元环烷基、5-6元环烯基、苯基、5-9元杂芳基、5-6元杂环烷基、
Figure FDA0003296241600000012
其中所述4-6元环烷基、5-6元环烯基、苯基或5-9元杂芳基各自任选地被一个-L2-J1基团和0-4个J2基团取代，条件是J1直接与碳原子键合；
或者R5在与氮连接时为4-6元环烷基、5-6元环烯基、苯基或5-9元杂芳基，其中所述4-6元环烷基、5-6元环烯基、苯基或5-9元杂芳基各自任选地被1个-L2-J1基团和1-4个J2基团取代，条件是J1直接与碳原子键合；
R6为含有至少一个氮原子的五元杂芳基，其中所述5元杂芳基任选地被0-2个R8基团取代；
R7为H、卤代基或C1-C6烷基；
R8为C1-C6烷基或C1-C3烷氧基C1-C3亚烷基；
每个R10独立地为H、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或环丙基；
每个R11独立地为H、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基，或者两个R11基团与两个R11基团所连接的碳原子一起连接形成环丙基基团；
每个R12独立地为H、C1-C6烷基、C1-C6羟烷基或C1-C6卤代烷基；
每个R13独立地为H、CH3或F，或者每个R13与它们所连接的碳原子一起连接形成C3-C6环烷基基团；
R14为H、C1-C6烷基或C1-C3烷氧基C1-C3亚烷基；
G1为CN、C2-C6烯基、C1-C6氰基烷基、C1-C6氰基烷基亚乙炔基、C2-C6烯基C1-C6亚烷基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6烷基磺酰基C1-C6亚烷基、-N(R10)2、二-C1-C6烷基氨基C1-C6亚烷基、C1-C6烷基氨基C1-C6亚烷基、氨基C1-C6亚烷基、-C(O)-C1-C6烷基、-C(O)-C1-C6羟烷基、-C(O)-C1-C6卤代烷基、-C(O)OR12、-C1-C3亚烷基-C(O)OR12、-C(O)-N(H)-C3-C6环烷基、C3-C6环烷基、C3-C6环烷基C1-C6亚烷基、C3-C6环烷基C2-C6亚炔基、4-6元杂环烷基、-C(O)-N(R10)2、-C1-C6亚烷基-C(O)-N(R10)2或苯基-C1-C6烷氧基，条件是当G1与氮原子连接时，G1不为CN；
每个G2独立地为CN、卤代基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、OH、氧基、C1-C6羟烷基，条件是当G2与氮原子连接时，G2不为CN、卤代基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基或OH；
J1为-C(R11)2-C(O)OH、-C(O)OH、-C(O)O-C1-C6烷基、-CH2-C(O)O-C1-C6烷基、-C(O)N(R10)2、-C(O)N(H)-CN、-C(O)N(H)OH、-C(O)N(H)-SO2-C1-C6烷基、-N(H)-SO2-C1-C6烷基、C1-C6烷基磺酰基、四唑基或-S(O)2-N(R10)2；并且
每个J2独立地为4-6元杂环烷基、-O-(4-6元杂环烷基)、-O-C3-C6环烷基、C3-C6环烷基烷氧基、苯基-C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、OH、C1-C6羟烷基、CN、C1-C6氰基烷基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基亚乙炔基、C3-C6环烷基、4-6元杂环烷基、NO2或-N(R10)2，条件是当J2与氮原子连接时，J2不为-O-(4-6元杂环烷基)、-O-C3-C6环烷基、C3-C6环烷基烷氧基、苯基-C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基、卤代基、C1-C6卤代烷氧基、OH、CN、C2-C6炔基、C3-C6环烷基亚乙炔基或-N(R10)2。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中：
R1为苯基、5-6元杂芳基、C3-C6环烷基、C5-C6环烯基、
4-6元杂环烷基或5-6元杂环烯基，其中R1任选地被1个G1基团和1-3个G2基团取代；
R3为H、C1-C6烷基、C1-C6氰基烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基或5-6元杂芳基；
R4为H、OH、C1-C2烷基或C1-C2卤代烷基；
R5在与碳连接时为4-6元环烷基、环己烯基、苯基、5-6元杂芳基、5-6元杂环烷基、
Figure FDA0003296241600000031
其中所述4-6元环烷基、环己烯基、苯基、5-6元杂芳基或5-6元杂环烷基各自任选地被一个J1基团和0-4个J2基团取代，条件是J1直接与碳原子键合；
或者R5在与氮连接时为4-6元环烷基、环己烯基、苯基或5-6元杂芳基，其中所述4-6元环烷基、环己烯基、苯基或5-6元杂芳基各自任选地被1个-L2-J1基团和1-4个J2基团取代，条件是J1直接与碳原子键合；
R6为含有至少一个氮原子的五元杂芳基，其中所述杂芳基任选地被1-2个R8基团取代；
R7为H、卤代基或C1-C5烷基；
R8为C1-C4烷基或C1-C2烷氧基C1-C2亚烷基；
每个R10独立地为H、C1-C5烷基、C1-C5卤代烷基或环丙基；
每个R11独立地为H、C1-C5烷基或C1-C5卤代烷基，或者两个R11基团与两个R11基团所连接的碳原子一起连接形成环丙基基团；
每个R12为H；
R14为H、C1-C5烷基或C1-C3烷氧基C1-C3亚烷基；
G1为CN、C1-C6氰基烷基、C1-C5氰基烷基亚乙炔基、C2-C5烯基C1-C5亚烷基、C1-C5烷基磺酰基、C1-C5烷基磺酰基C1-C5亚烷基、-N(R10)2、二-C1-C5烷基氨基-C1-C5亚烷基、C1-C5烷基氨基-C1-C5亚烷基、氨基C1-C5亚烷基、-C(O)-C1-C5烷基、-C(O)-C1-C5羟烷基、-C(O)-C1-C5卤代烷基、-C(O)OR12、-C1-C3亚烷基-C(O)OR12、-C(O)-N(H)-C3-C6环烷基、C3-C6环烷基、C3-C6环烷基C1-C5亚烷基、C3-C6环烷基C2-C5亚炔基、4-6元杂环烷基、-C(O)-N(R10)2、-C1-C5亚烷基-C(O)-N(R10)2或苯基-C1-C5烷氧基，条件是当G1与氮原子连接时，G1不为CN；
每个G2独立地为卤代基、C1-C5烷基、C1-C5卤代烷基、C1-C5烷氧基、C1-C5卤代烷氧基、OH、氧基、C1-C5羟烷基，条件是当G2与氮原子连接时，G2不为卤代基、C1-C5烷氧基、C1-C5卤代烷氧基或OH；
J1为-C(R11)2-C(O)OH、-C(O)OH、-C(O)O-C1-C5烷基、-CH2-C(O)O-C1-C5烷基、-C(O)N(R10)2、-C(O)N(H)-CN、-C(O)N(H)OH、-C(O)N(H)-SO2-C1-C5烷基、-N(H)-SO2-C1-C5烷基、C1-C5烷基磺酰基、四唑基或-S(O)2-N(R10)2；并且
每个J2独立地为4-6元杂环烷基、-O-(4-6元杂环烷基)、-O-C3-C6环烷基、C3-C6环烷基烷氧基、苯基-C1-C5烷氧基、C1-C5烷基、C1-C5烷氧基、卤代基、C1-C5卤代烷基、C1-C5卤代烷氧基、OH、C1-C5羟烷基、CN、C1-C5氰基烷基、C2-C5炔基、C3-C6环烷基亚乙炔基、C3-C6环烷基、4-6元杂环烷基或-N(R10)2，条件是当J2与氮原子连接时，J2不为-O-(4-6元杂环烷基)、-O-C3-C6环烷基、C3-C6环烷基烷氧基、苯基-C1-C5烷氧基、C1-C5烷氧基、卤代基、C1-C5卤代烷氧基、OH、CN、C2-C6炔基、C3-C6环烷基亚乙炔基或-N(R10)2。
3.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物，其具有式II(a)、II(b)或II(c)
Figure FDA0003296241600000041
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、立体异构体或氘化类似物。
4.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其具有式III(a)、III(c)、III(d)、III(e)或III(f)中的任一个：
Figure FDA0003296241600000051
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、立体异构体或氘化类似物。
5.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R6为：
Figure FDA0003296241600000052
6.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R6为：
Figure FDA0003296241600000061
7.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R4为H、OH、CF3或CH3。
8.根据权利要求1、2、3、5、6或7中任一项所述的化合物，其中L为键、-CH2-、-(CH2)2-、CH(CH3)-、CH(CH2CH3)-、-C(O)-、-CH(C3-C6环烷基)-、-CH(吡啶基)-、-C(CH3)(吡啶基)-、-S(O)2-或-C(H)(CH2CN)-。
9.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R1为苯基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡唑基、C3-C6环烷基、环己烯基、吗啉基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、四氢-2H-呋喃基、氧杂环丁基、氮杂环丁烷、四氢-2H-吡喃基、四氢-2H-噻喃基1,1-二氧化物、四氢-2H-噻喃基1-氧化物、四氢-2H-噻喃基、四氢噻吩基或噻吩基，其中R1任选地被1个G1基团和1-3个G2基团取代。
10.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中：
R1为(a)、(b)、(c)、(d)、(e)、(f)、(g)、(h)、(i)、(j)、(k)、(l)或(m)中的一个：
(a)任选地被1-3个G2基团取代的C3-C6环烷基，其中
G2为F、CN或-CH2CN；
(b)任选地被1个G1基团和1-3个G2基团取代的苯基，其中G1为苄氧基、-C(＝CH2)CH3、-C(O)OH、-C(O)NH2、-C(O)N(H)-环丙基、环丙基、CN或-SO2CH3；并且每个G2独立地为-OCHF2、Cl、F、-OCH3、-OCF3、CH3、CF3和-C(CH3)2-OH；
(c)任选地被1个G1基团和1-2个G2基团取代的吡啶基，其中G1为-C(O)OH、-C(O)NH2、环丙基或环丙基亚炔基；并且每个G2独立地为F、CN、OCH3、CF3、CH3、OH、-CH(CH3)2和Cl；
(d)任选地被1个G1基团和1-2个G2基团取代的吡唑基，条件是当R1为吡唑基时L为键，其中可以取代-NH-或＝CH-的氢原子的G1为-CH2-SO2-CH3、-(CH2)2-N(CH3)2、环丙基、-CH2-环丙基、-(CH2)2-CN或-CH2C(O)N(CH3)2；并且每个可以取代-NH-或＝CH-的氢原子的G2独立地为C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基和羟基C1-C6烷基；
(e)任选地被-NH2、-N(CH3)2、OCH3、N-氮杂环丁基或环丙基取代的嘧啶基；
(f)哒嗪基；
(g)任选地被1-2个各自独立地为C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、羟基C1-C6烷基、Cl和F的基团取代的四氢-2H-吡喃基；
(h)任选地被1-2个各自独立地为C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、羟基C1-C6烷基、Cl和F的基团取代的四氢-2H-呋喃基；
(i)任选地被1-2个各自独立地为C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基和羟基C1-C6烷基的基团取代的吗啉基；
(j)氧杂环丁基；
(k)任选地被1-2个各自独立地为C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基和羟基C1-C6烷基的基团取代的哌啶基；
(l)任选地被1-2个各自独立地为C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、羟基C1-C6烷基、Cl和F的基团取代的环己烯基；或
(m)噻吩基。
11.根据权利要求1-7中任一项所述的化合物，其中：
-L-R1为：
Figure FDA0003296241600000071
Figure FDA0003296241600000081
Figure FDA0003296241600000091
其中：
G3为H、OCH3、N-氮杂环丁基、NH2、-N(CH3)2、环丙基；
G4为H、CH3、-CH2CH3、-(CH2)N(CH3)2、-CH2-SO2-CH3、-CH(CH3)2、-CH2C(CH3)2(OH)、环丙基、-CH2-环丙基、-(CH2)2-CN或-CH2C(O)N(CH3)2；
G5为H或OH；
G6为H或CH3；并且
G7为H、CH3、-(CH2)N(CH3)2、-SO2-CH3、-CH2-SO2-CH3、-CH(CH3)2、-CH2C(CH3)2(OH)、环丙基、-CH2-环丙基、-(CH2)2-CN、-CH2C(O)N(CH3)2、-C(O)OC(CH3)3、-C(O)CH3或-C(O)C(CH3)3。
12.根据权利要求11所述的化合物，其中：
G1为苄氧基、-C(＝CH2)CH3、-C(O)OH、-C(O)NH2、-C(O)N(H)-环丙基、环丙基、-CH2-环丙基、环丙基亚炔基、-CH2-SO2-CH3、-SO2-CH3、-(CH2)N(CH3)2、-(CH2)2-N(CH3)2、-CH2-环丙基、-(CH2)2-CN、-C(O)OC(CH3)3、-C(O)CH3和-C(O)C(CH3)3、-CH2C(O)N(CH3)2、CN或-SO2CH3；并且
每个G2独立地为-OCHF2、-OCH2F、Cl、F、-OCH3、OH、-OCF3、CH3、-CH(CH3)2、CF3、-CH2CN、CH2C(CH3)2(OH)和-C(CH3)2-OH。
13.根据权利要求1所述的化合物，其中：
-L-R1为：
Figure FDA0003296241600000101
Figure FDA0003296241600000111
14.根据权利要求13所述的化合物，其中G1为苄氧基、-C(＝CH2)CH3、-C(O)OH、-C(O)NH2、-C(O)N(H)-环丙基、环丙基、-CH2-环丙基、环丙基亚炔基、-CH2-SO2-CH3、-SO2-CH3、-(CH2)N(CH3)2、-(CH2)2-N(CH3)2、-CH2-环丙基、-(CH2)2-CN、-C(O)OC(CH3)3、-C(O)CH3、-C(O)C(CH3)3、-CH2C(O)N(CH3)2、CN或-SO2CH3；并且
每个G2独立地为-OCHF2、-OCH2F、Cl、F、-OCH3、OH、-OCF3、CH3、-CH(CH3)2、CF3、-CH2CN、CH2C(CH3)2(OH)和-C(CH3)2-OH。
15.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R5在与碳连接时为：
Figure FDA0003296241600000121
16.根据权利要求1-14中任一项所述的化合物，其中R5为：
Figure FDA0003296241600000131
17.根据权利要求1-14中任一项所述的化合物，其中R5为：
Figure FDA0003296241600000141
18.根据权利要求1-14中任一项所述的化合物，其中R5为：
Figure FDA0003296241600000151
19.根据权利要求15-18中任一项所述的化合物，其中：
J1为-C(O)OH、-C(O)OCH3、-CH2C(O)OH、-C(O)N(H)CH3、-C(O)NH2、四唑基、-SO2CH3、-C(O)N(H)CN、C(O)N(H)OH、-SO2NH2、-SO2NH-环丙基、-C(O)N(H)SO2CH3；并且
每个J2独立地为-O-环丁基、-OCH2-苯基、-O-环丙基、-O-CH2-环丙基、环丙基亚乙炔基、CN、OH、环丙基、F、Cl、-OCH3、-OCHF2、OCF3、-OCH2CF3、-OCH2CHF2、-OCH(CH3)2、-CH2CH3、-OCH2CH3、-OCH2CH2CH3和CH3。
20.根据权利要求19所述的化合物，其中：
J1为-C(O)OH或-C(O)OCH3；并且
每个J2独立地为F、Cl、-OCH3、-OCHF2、OCF3、-OCH2CF3、-OCH2CHF2、-OCH(CH3)2、-CH2CH3、-OCH2CH3、-OCH2CH2CH3和CH3。
21.根据权利要求1所述的化合物，其具有式IV(a)或IV(c)：
Figure FDA0003296241600000152
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、立体异构体或氘化类似物，其中：
R5为：
Figure FDA0003296241600000161
J1为-C(O)OH或-C(O)OCH3；
每个J2独立地为F、Cl、-OCH3、-OCHF2、OCF3、-OCH2CF3、-OCH2CHF2、-OCH(CH3)2、-CH2CH3、-OCH2CH3、-OCH2CH2CH3和CH3；
-L-R1为
Figure FDA0003296241600000162
其中G1为苄氧基、-C(＝CH2)CH3、-C(O)OH、-C(O)NH2、-C(O)N(H)-环丙基、环丙基、-CH2-环丙基、环丙基亚炔基、-CH2-SO2-CH3、-SO2-CH3、-(CH2)N(CH3)2、-(CH2)2-N(CH3)2、-CH2-环丙基、-(CH2)2-CN、-C(O)OC(CH3)3、-C(O)CH3、-C(O)C(CH3)3、-CH2C(O)N(CH3)2、CN或-SO2CH3；并且
每个G2独立地为-OCHF2、-OCH2F、Cl、F、-OCH3、OH、-OCF3、CH3、-CH(CH3)2、CF3、CN、-CH2CN、CH2C(CH3)2(OH)和-C(CH3)2-OH。
22.一种选自表1的化合物或其药学上可接受的盐。
23.一种药物组合物，其包含根据前述权利要求中任一项所述的化合物和药学上可接受的载剂。
24.根据权利要求23所述的药物组合物，其还包含第二药剂。
25.一种用于治疗患有由EP300或CBP介导的疾病或病状的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的根据权利要求1-22中的一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、氘化类似物、互变异构体或立体异构体，或根据权利要求23-24中的一项所述的药物组合物。
26.根据权利要求25所述的用于治疗疾病或病状的方法，其中所述疾病或病状是在CBP或EP300中具有失活突变的癌症，或其中存在EP300或CBP活化的癌症。
27.根据权利要求25所述的用于治疗疾病或病状的方法，其中所述疾病或病状是表达雄激素受体的癌症。
28.根据权利要求25所述的用于治疗疾病或病状的方法，其中所述疾病或病状是肿瘤性病症、癌症、年龄相关疾病、炎性病症、认知病症和/或神经变性疾病。
29.根据权利要求25所述的用于治疗疾病或病状的方法，其中所述疾病或病状是肢端黑色素瘤、急性嗜酸粒细胞白血病、急性红系白血病、急性成淋巴细胞性白血病、急性巨核细胞白血病、急性单核细胞白血病、急性早幼粒细胞白血病、膀胱癌、腺癌、成人T细胞白血病/淋巴瘤、侵袭性NK细胞白血病、艾滋病相关淋巴瘤、间变性大细胞淋巴瘤、血管免疫母细胞T细胞淋巴瘤、B细胞慢性淋巴细胞白血病、B细胞幼淋巴细胞白血病、B细胞淋巴瘤、骨癌、伯基特淋巴瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、结直肠癌、弥漫性大B细胞淋巴瘤、肠病相关T细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、多形性胶质母细胞瘤、胶质瘤、胃癌、肝脾T细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、白血病、淋巴瘤、急性淋巴细胞白血病、急性髓性白血病、慢性淋巴细胞白血病、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、MALT淋巴瘤、恶性外周神经鞘瘤、套细胞淋巴瘤、边缘区B细胞淋巴瘤、肥大细胞白血病、乳腺癌、髓母细胞瘤、黑色素瘤、默克细胞癌、间皮瘤、多发性骨髓瘤、神经母细胞瘤、神经纤维瘤、结节性黑色素瘤、骨肉瘤、卵巢癌、前体T细胞淋巴瘤、原发性中枢神经系统淋巴瘤、原发性渗出性淋巴瘤、前列腺癌、胰腺癌、皮肤癌、T细胞淋巴瘤、葡萄膜黑色素瘤、阿尔茨海默病、帕金森病或结直肠癌。
30.根据权利要求29所述的方法，其中所述疾病或病状是小细胞肺癌、非小细胞肺癌、膀胱癌、非霍奇金淋巴瘤、急性髓性白血病、多发性骨髓瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、乳腺癌或前列腺癌。
31.根据权利要求29所述的方法，其中所述疾病或病状是阿尔茨海默病或帕金森病。
32.根据权利要求25-31中任一项所述的方法，其还包括施用一种或多种另外的治疗剂。
33.根据权利要求32所述的方法，其中所述一种或多种另外的治疗剂是以下中的一种或多种：
i)烷基化剂，所述烷基化剂选自阿多来新、六甲蜜胺、比折来新、白消安、卡铂、卡波醌、卡莫司汀、苯丁酸氮芥、顺铂、环磷酰胺、达卡巴嗪、雌莫司汀、福莫司汀、海普舒凡、异环磷酰胺、英丙舒凡、伊洛福芬、洛莫司汀、二氯甲基二乙胺、美法仑、奥沙利铂、哌泊舒凡、司莫司汀、链脲霉素、替莫唑胺、噻替派和曲奥舒凡；ii)抗生素，所述抗生素选自博来霉素、放线菌素D、柔红霉素、多柔比星、表柔比星、伊达比星、美诺立尔、丝裂霉素、米托蒽醌、新制癌菌素、喷司他丁和普卡霉素；iii)抗代谢物，所述抗代谢物选自由以下项组成的组：阿扎胞苷、卡培他滨、克拉屈滨、氯法拉滨、阿糖胞苷、地西他滨、氟尿苷、氟达拉滨、5-氟尿嘧啶、呋氟尿嘧啶、吉西他滨、羟基脲、巯嘌呤、甲氨蝶呤、奈拉滨、培美曲塞、雷替曲塞、硫鸟嘌呤和三甲曲沙；iv)免疫治疗剂，所述免疫治疗剂选自PD-1或PD-L1抑制剂；v)激素或激素拮抗剂，所述激素或激素拮抗剂选自由以下项组成的组：恩杂鲁胺、阿比特龙、阿那曲唑、雄激素、布舍瑞林、二乙基己烯雌酚、依西美坦、氟他胺、氟维司群、戈舍瑞林、艾多昔芬、来曲唑、亮丙瑞林、甲地孕酮、雷洛昔芬、他莫昔芬和托瑞米芬；vi)紫杉烷，所述紫杉烷选自DJ-927、多西紫杉醇、TPI 287、紫杉醇和DHA-紫杉醇；vii)类视黄醇，所述类视黄醇选自阿利维A酸、贝沙罗汀、芬维A胺、异维甲酸和维甲酸；viii)生物碱，所述生物碱选自依托泊苷、高三尖杉酯碱、替尼泊苷、长春碱、长春新碱、长春地辛和长春瑞滨；ix)抗血管生成剂，所述抗血管生成剂选自AE-941(GW786034，新伐司他)、ABT-510、2-甲氧基雌二醇、来那度胺和沙利度胺；x)拓扑异构酶抑制剂，所述拓扑异构酶抑制剂选自安吖啶、艾多卡林、依沙替康、伊立替康、SN-38(7-乙基-10-羟基-喜树碱)、鲁比替康、拓扑替康和9-氨基喜树碱；xi)激酶抑制剂，所述激酶抑制剂选自厄洛替尼、吉非替尼、夫拉平度、甲磺酸伊马替尼、拉帕替尼、索拉非尼、苹果酸舒尼替尼、AEE-788、AG-013736、AMG706、AMN107、BMS-354825、BMS-599626、UCN-01(7-羟基星形孢菌素)、维罗非尼、达拉菲尼、曲美替尼、考比替尼、司美替尼和瓦他拉尼；xii)靶向信号转导抑制剂，所述靶向信号转导抑制剂选自硼替佐米、格尔德霉素和雷帕霉素；xiii)生物反应调节剂，所述生物反应调节剂选自咪喹莫特、干扰素-α和白介素-2；xiv)IDO抑制剂；以及xv)化疗剂，所述化疗剂选自3-AP(3-氨基-2-甲醛缩氨基硫脲)、阿曲生坦、氨鲁米特、阿那格雷、天冬酰胺酶、苔藓抑素-1、西仑吉肽、伊利司莫、甲磺酸艾日布林(E7389)、伊沙匹隆、氯尼达明、马索罗酚、米托胍腙、奧利默森、舒林酸、睾酮内酯、噻唑羧胺核苷、mTOR抑制剂、PI3K抑制剂、Cdk4抑制剂、Akt抑制剂、Hsp90抑制剂、法尼基转移酶抑制剂或芳香酶抑制剂(阿那曲唑来曲唑依西美坦)；xvi)Mek抑制剂；xvii)酪氨酸激酶抑制剂；xviii)c-Kit突变抑制剂；xix)EGFR抑制剂、PD-1抑制剂；或xx)表观遗传调节剂。
34.根据权利要求33所述的方法，其中所述一种或多种另外的治疗剂是选自由以下项组成的组的表观遗传调节剂：
(a)DNA甲基转移酶；
(b)组蛋白或蛋白质甲基转移酶；
(c)组蛋白脱甲基酶；
(d)组蛋白脱乙酰酶抑制剂；
(e)组蛋白乙酰转移酶；
(f)其他染色质重塑剂；以及
(g)BET抑制剂。
35.根据权利要求34所述的方法，其中所述表观遗传调节剂是选自由以下项组成的组的组蛋白脱乙酰酶抑制剂：伏立诺他、罗米地辛、西达本胺、帕比司他、贝利司他、丙戊酸、莫西诺司他、艾贝司他、恩替司他、瑞米诺司他、吉诺司他和奎西诺司他。
36.根据权利要求34所述的方法，其中所述表观遗传调节剂是BRD4抑制剂。
37.根据权利要求33所述的方法，其中所述一种或多种另外的治疗剂是PD-1抑制剂、奎扎替尼、恩杂鲁胺、阿比特龙或BRD4抑制剂。
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