CN107548394B - 调节激酶的化合物的固体形式 - Google Patents

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Abstract

制备和表征作用于受体蛋白激酶c‑Kit和/或c‑Fms和/或Flt3的化合物[5‑(5‑氯‑1H‑吡咯并[2,3‑b]吡啶‑3‑基甲基)‑吡啶‑2‑基]‑(6‑三氟甲基‑吡啶‑3‑基甲基)‑胺盐酸盐(化合物I)的固体形式和其游离碱。还提供使用所述固体形式的方法。
Figure DDA0001454948730000011

Description

调节激酶的化合物的固体形式
相关申请的交叉引用
本申请依据35 U.S.C.§119(e)要求2015年5月6日提交的美国临时专利申请第62/157,902号的权益，所述申请特此以全文引用的方式并入本文中。
技术领域
本发明大体上涉及名称为[5-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-胺盐酸盐的化合物I的固体形式、其游离碱的固体形式、化合物II、用于制备所述固体形式的方法和其使用的治疗方法。
背景技术
仍需要开发用于患有或处于c-Kit和/或c-Fms和/或Flt3介导的疾病或病况的风险的受试者的有效疗法。用于治疗这类疾病和病况的合适化合物(包括化合物I和化合物II)公开于美国专利7,893,075、美国公开案第2014-0037617号和美国公开案第2013-0274259号中，所有这些专利的公开内容以全文引用的方式并入本文中。
然而，迄今为止，化合物I在如本文所描述的具体结晶形式A到D中的任一个方面中是不为所知的。另外，迄今为止，化合物II在如本文所描述的具体结晶形式方面是不为所知的。
发明内容
本公开通过提供化合物I或化合物II的固体形式来满足这些需要等。本公开还提供化合物I或化合物II的结晶形式。
Figure BDA0001454948710000011
本公开还提供包含化合物I或化合物II的固体形式的医药组合物。本公开还提供用于制备固体形式的方法和使用它们治疗c-Kit和/或c-Fms和/或Flt3介导的疾病或病况的方法。
因此，一个实施例涉及化合物I的固体形式。另一个实施例涉及化合物I的多晶形式。另一个实施例涉及化合物I的结晶形式。在一个实施例中，化合物I的结晶形式为化合物I形式A。在另一个实施例中，化合物I的结晶形式为化合物I形式B。在另一个实施例中，化合物I的结晶形式为化合物I形式C。在另一个实施例中，化合物I的结晶形式为化合物I形式D。本公开还提供化合物II的固体形式。另一个实施例涉及化合物II的结晶形式。
因此，一个实施例涉及结晶[5-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-胺盐酸盐(化合物I形式A)。化合物I形式A通过X射线粉末衍射图表征，所述X射线粉末衍射图包含如在使用Cu-Kα辐射的衍射仪上测定的以下峰(±0.2°)：在7.1、22.9和27.6°2θ处。
另一个实施例涉及结晶[5-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-胺盐酸盐(化合物I形式B)。化合物I形式B通过X射线粉末衍射图表征，所述X射线粉末衍射图包含如在使用Cu-Kα辐射的衍射仪上测定的以下峰(±0.2°)：在6.6、23.2和28.1°2θ处。
另一个实施例涉及结晶[5-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-胺盐酸盐(化合物I形式C)。化合物I形式C通过X射线粉末衍射图表征，所述X射线粉末衍射图包含如在使用Cu-Kα辐射的衍射仪上测定的以下峰(±0.2°)：在7.3、23.3和28.2°2θ处。
另一个实施例涉及结晶[5-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-胺盐酸盐甲醇溶剂化物(化合物I形式D)。化合物I形式D通过X射线粉末衍射图表征，所述X射线粉末衍射图包含如在使用Cu-Kα辐射的衍射仪上测定的以下峰(±0.2°)：在6.9、20.9和26.7°2θ处。
另一个实施例涉及结晶[5-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-胺(化合物II)。化合物II通过X射线粉末衍射图表征，所述X射线粉末衍射图包含如在使用Cu-Kα辐射的衍射仪上测定的以下峰(±0.2°)：在10.9、19.7和26.4°2θ处。
一个实施例为医药组合物，其包含选自由化合物I形式A、化合物I形式B、化合物I形式C和化合物I形式D组成的组的化合物，结晶化合物II和药学上可接受的赋形剂。
另一个实施例涉及用于治疗患有或处于由选自c-Fms、c-Kit、Flt3或其组合的蛋白激酶和/或巨噬细胞或微神经胶质细胞介导的疾病或病况的风险的受试者的方法，所述方法包含向受试者投与治疗有效量的化合物I形式A、化合物I形式B、化合物I形式C、化合物I形式D或结晶化合物II。
另一个实施例涉及用于治疗患有或处于由选自c-Fms、c-Kit、Flt3或其组合的蛋白激酶和/或巨噬细胞或微神经胶质细胞介导的疾病或病况的风险的受试者的方法，所述方法包含向受试者投与治疗有效量的化合物I形式A、化合物I形式B、化合物I形式C、化合物I形式D或结晶化合物II和药学上可接受的赋形剂。
另一个实施例涉及用于治疗患有或处于腱鞘巨细胞瘤(TGCT)的风险的受试者的方法，所述方法包含向受试者投与治疗有效量的化合物I形式A、化合物I形式B、化合物I形式C、化合物I形式D或结晶化合物II。
另一个实施例涉及用于治疗患有或处于色素沉着绒毛结节性滑膜炎(PVNS)的风险的受试者的方法，所述方法包含向受试者投与治疗有效量的化合物I形式A、化合物I形式B、化合物I形式C、化合物I形式D、结晶化合物II或其组合物。
另一个实施例涉及用于治疗患有或处于恶性外周神经鞘膜瘤(MPNST)的风险的受试者的方法，所述方法包含向受试者投与治疗有效量的化合物I形式A、化合物I形式B、化合物I形式C、化合物I形式D、结晶化合物II或其组合物。
另一个实施例涉及用于治疗患有或处于乳癌的风险的受试者的方法，所述方法包含向受试者投与治疗有效量的化合物I形式A、化合物I形式B、化合物I形式C、化合物I形式D、结晶化合物II或其组合物。
另一个实施例涉及用于治疗患有或处于丛状神经纤维瘤的风险的受试者的方法，所述方法包含向受试者投与治疗有效量的化合物I形式A、化合物I形式B、化合物I形式C、化合物I形式D、结晶化合物II或其组合物。
另一个实施例涉及用于治疗患有或处于黑色素瘤或伴随KIT突变的不可切除性或转移性黑色素瘤的风险的受试者的方法，所述方法包含向受试者投与治疗有效量的化合物I形式A、化合物I形式B、化合物I形式C、化合物I形式D、结晶化合物II或其组合物。
另一个实施例涉及用于治疗患有或处于神经胶母细胞瘤的风险的受试者的方法，所述方法包含向受试者投与治疗有效量的化合物I形式A、化合物I形式B、化合物I形式C、化合物I形式D、结晶化合物II或其组合物。
另一个实施例涉及用于治疗患有或处于急性骨髓白血病的风险的受试者的方法，所述方法包含向受试者投与治疗有效量的化合物I形式A、化合物I形式B、化合物I形式C、化合物I形式D、结晶化合物II或其组合物。
另一个实施例涉及用于治疗患有或处于卵巢癌的风险的受试者的方法，所述方法包含向受试者投与治疗有效量的化合物I形式A、化合物I形式B、化合物I形式C、化合物I形式D、结晶化合物II或其组合物。
另一个实施例涉及制备包含化合物I形式C的胶囊，包含将化合物I形式C与药学上可接受的载剂或赋形剂组合。
另一个实施例涉及制备包含化合物I形式C的片剂，包含将化合物I形式C与药学上可接受的载剂或赋形剂组合。
另外，任选地与任何其它本文所描述的实施例组合的附加实施例包括为化合物I形式A到D或结晶化合物II中的任一个在制造用于治疗受试者的药剂中的用途，所述受试者患有或处于由选自c-Fms、c-Kit、Flt3或其组合的蛋白激酶和/或巨噬细胞或微神经胶质细胞介导的疾病或病况的风险。
附图说明
图1为化合物I形式A的X射线粉末衍射图。
图2为化合物I形式A的差示扫描量热法(DSC)曲线。
图3为化合物I形式A的热解重量分析(TGA)。
图4为化合物I形式A的动态气相吸附(DVS)曲线。
图5为化合物I形式A的拉曼光谱。
图6为化合物I形式B的X射线粉末衍射图。
图7为化合物I形式B的差示扫描量热法(DSC)曲线。
图8为化合物I形式B的热解重量分析(TGA)。
图9为化合物I形式B的拉曼光谱。
图10为化合物I形式C的X射线粉末衍射图。
图11为化合物I形式C的差示扫描量热法(DSC)曲线。
图12为化合物I形式C的热解重量分析(TGA)。
图13为化合物I形式C的动态气相吸附(DVS)曲线。
图14为化合物I形式A到C(从上到下)的核磁共振波谱(1H NMR)。
图15为化合物I形式A的IR光谱。
图16为化合物I形式B的IR光谱。
图17为化合物I形式D的X射线粉末衍射图。
图18为化合物I形式B和化合物I形式C(从上到下)的X射线粉末衍射图对比。
图19为化合物I非晶形的X射线粉末衍射图。
图20为结晶化合物II的X射线粉末衍射图。
图21为结晶化合物II的差示扫描量热法(DSC)曲线。
图22为结晶化合物II的动态气相吸附(DVS)曲线。
图23为化合物I形式D的热解重量分析(TGA)。
具体实施方式
名称为[5-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-胺盐酸盐(化合物I)的化合物或其游离碱(化合物II)可用于针对患有或处于c-Kit和/或c-Fms介导的疾病或病况的风险的受试者的疗法，并且具有以下结构：
Figure BDA0001454948710000051
本公开涉及化合物I和化合物II的固体形式。本公开还涉及化合物I和化合物II的多晶形式。本公开还涉及化合物I的各种结晶形式或化合物II的结晶形式和用于制备所述结晶形式的方法。化合物I的结晶形式在本文中描述为“化合物I形式A”、“化合物I形式B”、“化合物I形式C”和“化合物I形式D”。在一些实施例中，化合物I的这类形式可为溶剂化物。
定义
如本文所使用，除非另外明确指明，否则应用以下定义。
除非相反地明确指明，否则在本文所描述的化学式内指定的所有原子(在提供的结构内或在与所述结构有关的变化的定义内)旨在包括原子的任何同位素。应理解，对于任何给定原子，同位素可基本上以根据其天然存在的比率存在，或可相对于一种或多种同位素使用本领域技术人员已知的合成方法增加一种或多种特定原子。因此，氢包括例如1H、2H、3H；碳包括例如11C、12C、13C、14C；氧包括例如16O、17O、18O；氮包括例如13N、14N、15N；硫包括例如32S、33S、34S、35S、36S、37S、38S；氟包括例如17F、18F、19F；氯包括例如35Cl、36Cl、37Cl、38Cl、39Cl等。
根据本公开预期供使用的某些化合物可以非溶剂化形式以及溶剂化形式(包括水合形式)存在。“水合物”是指由水分子与溶质的分子或离子的组合形成的络合物。“溶剂化物”是指由溶剂分子与溶质的分子或离子的组合形成的络合物。溶剂可为有机化合物、无机化合物或这两者的混合物。溶剂化物意指包括水合物、半水合物、通道水合物等。溶剂的一些实例包括(但不限于)甲醇、N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二甲亚砜和水。一般来说，溶剂化形式等同于未溶剂化形式并且涵盖于本公开的范围内。根据本公开预期供使用的某些化合物可呈多结晶或非晶形式存在。一般来说，所有物理形式都等同地用于本公开预期的用途并且旨在在本公开的范围内。
术语“去溶剂化的”是指化合物I形式，其作为如本文所描述溶剂化物，并且已经从其中部分或完全地除去溶剂分子。制备去溶剂化形式的去溶剂化技术包括(不限于)使化合物I形式(溶剂化物)暴露于真空，使溶剂化物经受高温，使溶剂化物暴露于气流如空气或氮气或其任何组合。因此，去溶剂化的化合物I形式可为无水的(即，完全无溶剂分子)或部分溶剂化，其中溶剂分子以化学计量或非化学计量的量存在。
如本文所使用，术语“固体形式”是指包括非晶形以及结晶形式的一类固态材料。术语“结晶形式”是指多晶型物以及溶剂化物、水合物等。术语“多晶型物”是指具有特定物理特性如X射线衍射、熔点等的特定晶体结构。
术语“condis晶体”是指介相或液晶，并且其为介于晶体和液体之间的物质状态。其为晶体，其中在平行布置的大分子的填充中的位置和构象顺序在一定程度上损失。Condis晶体粒子可看起来如同固体晶体，但在这些晶体压缩时可如同液体流体。
如本文所使用，术语“治疗”、“治疗的”、“疗法(therapy/therapies)”和类似术语是指以有效地预防、减轻或改善疾病或病况的一种或多种症状(即，适应症)和/或延长被治疗的受试者存活期的量投与材料例如，如本文所描述的任何一种或多种化合物。
化合物I和化合物II为Fms、Kit和Flt3蛋白激酶的抑制剂。可测量这些靶标的IC50值的激酶分析描述于美国公开案第US 2007/0032519号、第US 2009/0076046号和第US2011/0112127号中。对于这三个激酶靶标中的每一个，化合物I和化合物II具有小于0.05μM的IC50值。
如本文所使用，术语“Fms和/或Kit和/或Flt3蛋白激酶介导的疾病或病况”是指这样的疾病或病况，其中Fms蛋白激酶(包括其任何突变体)、Kit蛋白激酶(包括其任何突变体)、Flt3蛋白激酶(包括其任何突变体)或Fms蛋白激酶和Kit蛋白激酶这两者(包括其任何突变体)的生物功能影响疾病或病况的产生、过程和/或症状，和/或其中Fms和/或Kit和/rFlt3蛋白激酶的调节改变疾病或病况的产生、过程和/或症状。Fms和/或Kit和/或Flt3蛋白激酶介导的疾病或病况包括这样的疾病或病况，其中调节提供治疗益处，例如，其中用一种或多种Fms和/或Kit和/或Flt3蛋白激酶抑制剂(包括如本文所描述的化合物I的一种或多种固体、结晶或多晶型物或化合物II的固体或结晶形式，或如本文所描述的其组合物)的治疗，以及任选地连同如本文所描述的另一种治疗剂或疗法为患有或处于所述疾病或病况的风险的受试者提供治疗益处。
如本文所使用，术语“Fms蛋白激酶介导的疾病或病况”、“c-Fms介导的疾病或病况”等是指这样的疾病或病况，其中Fms蛋白激酶(包括其任何突变体)的生物功能影响疾病或病况的产生、过程和/或症状，和/或其中调节Fms蛋白激酶改变疾病或病况的产生、过程和/或症状。Fms蛋白激酶介导的疾病或病况包括这样的疾病或病况，其中Fms抑制提供治疗益处，例如，其中用一种或多种Fms抑制剂(包括如本文所描述的化合物I的一种或多种固体、结晶或多晶型物或化合物II的固体或结晶形式，或如本文所描述的其组合物)的治疗，和任选地连同如本文所描述的另一种治疗剂或疗法组合向患有或处于疾病或病况的风险的受试者提供治疗益处。
如本文所使用，术语“Kit蛋白激酶介导的疾病或病况”、“c-Fms介导的疾病或病况”等是指这样的疾病或病况，其中Kit蛋白激酶(包括其任何突变体)的生物功能影响疾病或病况的产生、过程和/或症状，和/或其中调节Kit蛋白激酶改变疾病或病况的产生、过程和/或症状。Kit蛋白激酶介导的疾病或病况包括这样的疾病或病况，其中Kit抑制提供治疗益处，例如，其中用一种或多种Kit抑制剂(包括如本文所描述的化合物I的一种或多种固体、结晶或多晶型物或化合物II的固体或结晶形式，或如本文所描述的其组合物)的治疗，和任选地连同如本文所描述的另一种治疗剂或疗法向患有或处于疾病或病况的风险的受试者提供治疗益处。
如本文所使用，术语“组合物”是指适用于出于治疗性目的而投与预期受试者的医药制剂，其含有至少一种药学上活性化合物(包括其任何固体形式)。组合物可包括至少一种药学上可接受的组分以提供化合物的改进的配制物，如合适载剂或赋形剂。
如本文所使用，术语“受试者”是指用如本文所描述的化合物治疗的活生物体，包含(但不限于)任何哺乳动物如人类，其它灵长类动物，体育运动动物，商业相关的动物如牛，耕畜如马，或宠物如狗和猫。
术语“药学上可接受的”指示，考虑到待治疗的疾病或病况和相应投与途径，所指示的材料不具有将引起相当谨慎的医疗人员避免将所述材料投与到患者的特性。举例来说，例如，对于可注射物(injectibles)，通常需要这类材料是基本上无菌的。
在本上下文中，术语“治疗有效”或“有效量”指示材料或材料的量可有效地预防、减轻或改善疾病或医学病况的一种或多种症状和/或延长被治疗的受试者的存活期。所述“治疗有效量”将取决于化合物、病症或病况和其严重性以及待治疗的哺乳动物的年龄、体重等而变化。举例来说，有效量为足以实现有益的或期望临床结果的量。可在单次投与中一次性全部提供有效量，或以在若干次投与中提供有效量的部分量提供有效量。何种将被视为有效量的精确确定可基于独立于每个受试者的因素，包括他们的身材、年龄、被治疗的损伤和/或疾病或损伤，和自损伤发生或疾病开始起的时间量。本领域技术人员将能够基于本领域中为例程的这些考虑因素确定用于给定受试者的有效量。
如本文所使用，术语“调节的”或“调节”是指改变生物活性，尤其是与特定生物分子如蛋白激酶相关联的生物活性的效应。举例来说，特定生物分子的抑制剂通过降低生物分子如酶的活性来调节所述生物分子例如酶的活性。通常根据用于抑制剂的化合物相对于例如酶的抑制浓度(IC50)指示这类活性。
如本文所使用，如应用到DSC热分析图的词组“基本上如图中所示”意指包括±3摄氏度的偏差，而如应用到热解重量分析(TGA)的“基本上如图中所示”意指包括重量损失的±2％的偏差。
如本文所使用，在XRPD图中的词组“主要峰”是指整个观察到峰列表的子集。通过识别优选地不重叠、低角度的峰(具有高强度)，由观察到峰中选出主要峰。
在使用、测试或筛选为或可为调节剂的化合物的情形下，术语“接触”意指使一种或多种化合物足够接近特定分子、络合物、细胞、组织、生物体或在化合物和其它指定材料之间可发生潜在键结相互作用和/或化学反应的其它指定材料。
此外，如本文所使用的缩写具有如下相应含义：
D 天
DMSO 二甲亚砜
DSC 差示扫描量热法
DVS 动态气相吸附
EtOAc 乙酸乙酯
EtOH 乙醇
HPLC 高压液相色谱
IPA 异丙醇
IR 红外线光谱
kV 千伏特
mA 毫安培
MeOH 甲醇
Pks 峰
RH 相对湿度
RT 室温
TGA 热解重量分析
μL 微升
μm 微米
μM 微摩尔
v/v 体积比体积
XRPD X射线粉末衍射
化合物I和化合物II
化合物I和化合物II和根据以下流程I的合成程序合成：
流程I
Figure BDA0001454948710000091
步骤1：(a)到(c)的转化
反应器装入异丙醇，并且用氮气吹扫腔室。叔丁基[(叔丁氧基)-N-(5-甲酰基-(2-吡啶基))羰基氨基]甲酸酯(a)在搅拌下溶解于异丙醇中，并且反应混合物冷却到约0℃到5℃。将5-氯-7-氮杂吲哚(b)、碳酸钾和四丁基硫酸氢铵逐个地添加到反应器中，并且在室温下搅拌反应混合物约24小时。通过经HPLC分析反应混合物来监测反应进程。当(a)的含量为2％或更低时，反应物冷却到约5℃到10℃，并且添加纯水以使粗叔丁基[(叔丁氧基)-N-{5-[(5-氯吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)羟基甲基]-(2-吡啶基)}羰基氨基)甲酸酯(c)沉淀。将沉淀过滤，用纯水洗涤，干燥并且测试纯度。如果纯度≥90％，那么不进行进一步处理。如果纯度<90％，那么粗产物与热乙酸乙酯一起搅拌约1小时，冷却到约0℃到5℃，并且过滤。过滤的固体用乙酸乙酯洗涤并且干燥。
步骤2：(c)到(d)的转化
反应器装入乙腈，并且用氮气吹扫腔室。化合物(c)在搅拌下溶解于乙腈中，并且反应混合物冷却到约0℃到5℃。将三乙基硅烷和三氟乙酸添加到反应器中，并且反应混合物在室温下搅拌约24小时，并且然后回流约8小时。通过经HPLC分析反应混合物来监测反应进程。当(c)含量≤1.0％时，粗5-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基]-吡啶-2-基胺三氟乙酸盐(d)通过浓缩体积、添加水和再次浓缩来沉淀。悬浮液在约60℃到65℃下搅拌1到1.5小时，冷却到约0℃到5℃并且过滤，并且用纯水洗涤所得固体。然后，固体与乙酸乙酯一起搅拌约3小时，过滤，用乙酸乙酯洗涤并且干燥。
步骤3：(d)到化合物II(游离碱)的转化
反应器装入乙腈，并且用氮气吹扫腔室。化合物(d)和6-三氟甲基-吡啶-3-甲醛(e)在搅拌下溶解于乙腈中，并且反应混合物冷却到约0℃到5℃。将三氟乙酸添加到反应器中，并且反应混合物在约10℃下搅拌约6小时。然后将三乙基硅烷添加到反应器中，并且反应混合物回流约24小时。通过经HPLC分析反应混合物来监测反应进程。当化合物II含量≤1.0％时，通过浓缩体积、添加水和再次浓缩来处理反应物。然后添加氢氧化铵以将液体的pH升高到在8和9之间并且使粗化合物II沉淀。将固体过滤，用纯水洗涤并且干燥。
步骤4：化合物II到化合物到化合物I的转化。
反应器装入乙酸乙酯，并且用氮气吹扫腔室。化合物II与乙酸乙酯一起在约55℃下加热7到8小时，冷却到室温，搅拌约16小时，过滤并且干燥。化合物II与1.25当量的在甲醇中的盐酸在<30℃下反应，然后在回流下加热约1小时，过滤，然后冷却到室温。将浆料过滤并且固体在甲基叔丁基醚中回流，冷却到室温，过滤并且干燥以分离化合物I。
化合物I的结晶形式
如在上文中一般所述，本公开提供化合物I的结晶形式和其游离碱的结晶形式、化合物II，它们为本文所公开的。
在一个实施例中，本公开提供制备化合物I形式A的方法，所述方法包含从甲醇和水的混合物中再结晶化合物I。
化合物I形式A通过X射线粉末衍射图表征，所述X射线粉末衍射图包含如在使用Cu-Kα辐射的衍射仪上测定的在7.1、22.9和27.6°2θ处的峰(±0.2°)。衍射图包含在21.7和23.7°2θ处的附加峰(±0.2°)。形式A还通过基本上如图1中所示的其完全X射线粉末衍射图来表征。在XRPD图中的主要波峰示出在下表1中。在一个实施例中，本公开提供化合物I形式A，其包含如在使用Cu-Kα辐射的衍射仪上测定的在下表1中列出的两个或更多个峰(±0.2°)。
表1.在化合物I形式A的XRPD图中的主要峰
Figure BDA0001454948710000101
Figure BDA0001454948710000111
在一些实施例中，形式A还通过其包含吸热的差示扫描量热法(DSC)曲线来表征，所述差示扫描量热法(DSC)曲线包含在约231℃下的信号最大值，其中起始温度在约222℃下。在另一个实施例中，DSC曲线基本上如图2所示。
在一些实施例中，形式A还通过包含基本上如图3中所示的热分析图的热解重量分析(TGA)来表征。
在一些实施例中，形式A还通过基本上如图4中所示的动态气相吸附(DVS)曲线来表征。
在一些实施例中，形式A还通过基本上如图5中所示的拉曼光谱来表征。
在一些实施例中，化合物I形式A还通过如图15中所示的其IR光谱来表征。
在另一个实施例中，本公开提供制备化合物I形式B的方法，所述方法包含使化合物II(游离碱)与盐酸接触。化合物I形式B通过X射线粉末衍射图表征，所述X射线粉末衍射图包含如在使用Cu-Kα辐射的衍射仪上测定的在6.6、23.2和28.1°2θ处的峰(±0.2°)。衍射图包含在22.3和26.7°2θ处的附加峰(±0.2°)。形式B还通过基本上如图6中所示的其完全X射线粉末衍射图来表征。在XRPD图中的主要峰示出在下表2中。在一个实施例中，本公开提供化合物I形式B，其包含如在使用Cu-Kα辐射的衍射仪上测定的在下表2中列出的两个或更多个峰(±0.2°)。
表2.在化合物I形式B的XRPD图中的主要峰
Figure BDA0001454948710000112
Figure BDA0001454948710000121
在一些实施例中，形式B还可通过其包含吸热的差示扫描量热法(DSC)曲线来表征，所述差示扫描量热法(DSC)曲线包含在约127℃和233℃下的信号最大值(起始温度在约226℃下)。在另一个实施例中，DSC曲线基本上如图7中所示。
在一些实施例中，形式B还通过包含基本上如图8中所示的热分析图的热解重量分析(TGA)来表征。
在一些实施例中，形式B还通过基本上如图9中所示的拉曼光谱来表征。
在一些实施例中，化合物I形式B还通过如图16中所示的其IR光谱来表征。
在另一个实施例中，本公开提供制备化合物I形式C的方法，所述方法包含从选自丙酮、1,4-二恶烷、乙醇、甲醇以及异丙醇和水的混合物的溶剂中再结晶化合物I形式A。在另一个实施例中，本公开提供制备化合物I形式C的方法，所述方法包含从乙醇中再结晶化合物I形式A。
化合物I形式C通过X射线粉末衍射图表征，所述X射线粉末衍射图包含如在使用Cu-Kα辐射的衍射仪上测定的在7.3、23.3和28.2°2θ处的峰(±0.2°)。衍射图包含在16.6和20.9°2θ处的附加峰(±0.2°)。形式C还通过基本上如图10中所示的其完全X射线粉末衍射图来表征。在XRPD图中的主要峰示出在下表3中。在一个实施例中，本公开提供化合物I形式C，其包含如在使用Cu-Kα辐射的衍射仪上测定的在下表3中列出的两个或更多个峰(±0.2°)。
表3.在化合物I形式C的XRPD图中的主要峰
Figure BDA0001454948710000131
在一些实施例中，形式C还可通过其包含吸热的差示扫描量热法(DSC)曲线来表征，所述差示扫描量热法(DSC)曲线包含在约234℃下的信号最大值，其中起始温度为约227℃。在另一个实施例中，DSC曲线基本上如图11中所示。
在一些实施例中，形式C还通过包含基本上如图12中所示的热分析图的热解重量分析(TGA)来表征。
在一些实施例中，形式C还通过基本上如图13中所示的动态气相吸附(DVS)曲线来表征。
在一些实施例中，化合物I形式A到C(从上到下)还通过如图14中所示其核磁共振波谱(1H NMR)来表征。
在另一个实施例中，本公开提供制备化合物I形式D的方法，所述方法包含从丙酮和甲醇的混合物中再结晶化合物I形式A。
化合物I形式D通过X射线粉末衍射图表征，所述X射线粉末衍射图包含如在使用Cu-Kα辐射的衍射仪上测定的在6.9、20.9和26.7°2θ处的峰(±0.2°)。衍射图包含在12.9和24.0°2θ处的附加峰(±0.2°)。形式D还通过基本上如图17中所示的其完全X射线粉末衍射图来表征。在XRPD图中的主要峰示出在下表4中。在一个实施例中，本公开提供化合物I形式D，其包含如在使用Cu-Kα辐射的衍射仪上测定的在下表4中列出的两个或更多个峰(±0.2°)。
在一些实施例中，形式D还通过包含基本上如图23中所示的热分析图的热解重量分析(TGA)来表征。
表4.在化合物I形式D的XRPD图中的主要峰
Figure BDA0001454948710000141
化合物II的结晶形式
化合物II通过X射线粉末衍射图表征，所述X射线粉末衍射图包含如在使用Cu-Kα辐射的衍射仪上测定的在10.9、19.7和26.4°2θ处的峰(±0.2°)。衍射图包含在20.8和25.3°2θ处的附加峰(±0.2°)。游离碱还通过基本上如图20中所示的其完全X射线粉末衍射图来表征。在XRPD图中的主要峰示出在下表5中。在一个实施例中，本公开提供化合物II，其包含如在使用Cu-Kα辐射的衍射仪上测定的在下表5中列出的两个或更多个峰(±0.2°)。
表5.在化合物II的XRPD图中的主要峰
Figure BDA0001454948710000142
化合物I的结晶形式A到D和结晶化合物II的表征
化合物I形式A
形式A是非溶剂化的。如描述于实例1中获得形式A并且用作用于多晶型物丝网的源材料。还在温和加热条件下从形式D的去溶剂化获得形式A，所述形式D为甲醇溶剂化物。
使用在实例中讨论的溶剂添加方法，计算形式A在各种溶剂中的近似溶解度，并且结果如下文所示。
化合物I形式A的近似溶解度。
溶剂 溶解度(mg/mL)<sup>1</sup>
丙酮 <2
乙腈(ACN) <2
二氯甲烷(DCM) <2
1,4-二恶烷 <2
二甲基甲酰胺(DMF) >145
二甲亚砜(DMSO) >153
乙醇(EtOH) 5
乙酸乙酯(EtOAc) <2
庚烷 <2
异丙醇(IPA) 2
甲醇(MeOH) 31
甲基叔丁基醚(MTBE) <2
四氢呋喃(THF) <2
甲苯 <2
水 <2
1基于用于产生溶液的总溶剂计算溶解度；由于利用的溶剂部分的体积或慢溶解速率，实际溶解度可更大。溶解度四舍五入到最接近的mg/mL。
形式A的热分析图显示在图2和图3中。DSC曲线展现熔融和同时发生的分解吸热，其中起始温度在222℃下(信号最大值在231℃下)。还在约76℃下观察到次要吸热。此事件很可能与基于物理稳定性的相变和热台显微法数据有关。TG曲线展现一直到150℃的可忽略的重量损失，表明其未溶剂化。高于此温度的重量损失是由于分解。
这些热事件通过热台显微法研究。材料展现对于结晶材料典型的双折射率和吸光度。在65℃附近观察到双折射率的改变(与在以上DSC中的次要吸热一致)，接着两个不同熔融起始(184℃和196℃)。这些事件表明在加热时部分相转换发生，得到两个形式的混合物，其中每个具有不同熔点。
研究形式A的物理稳定性，以便支持热台显微法观察结果并且结果在下表中示出。
Figure BDA0001454948710000151
Figure BDA0001454948710000161
在暴露于80℃持续7天后，少量的形式A样品(<<100mg)转化成形式C(非溶剂化形式)。当形式A暴露于较高湿度时，获得部分转化成形式C。此外，当形式A在乙醇中成浆液持续21天时，获得完全转化成形式C。这指示形式A是物理上亚稳定的(在研究的条件下)并且将经历到形式C的相变。
DVS等温线表明形式A是吸湿的(图4)。在吸附步骤期间，从5％RH到75％RH，材料展现0.6％的重量增加，而高于75％RH，展现附加的1.7％重量。在解吸附时，观察到少量滞后作用。依据XRPD，所得样品为形式A。
1H NMR谱与化合物I的结构一致(图14，最上的一个)。在约2.5ppm和3.6ppm处的峰分别归于氘化DMSO(由于在NMR溶剂中的残留质子)和水。
获得形式A的拉曼光谱和IR光谱(分别为图5和图15)，以便与形式B的拉曼光谱和IR光谱比较。每个形式的光谱展现具有通常很好分辨和清晰谱带的平坦基线。在形式之间的拉曼光谱内的差异是可忽略的。然而，存在在IR光谱之间的强度和谱带位置的差异，指示在形式之间存在化学和/或物理差异。注意到在约3500cm-1到2600cm-1、1645cm-1和1110cm-1处强度和谱带位置的若干明显的IR差异。
因此，形式A是非溶剂化的。高于75％RH，其是吸湿的。形式A是物理上亚稳定的(在研究的条件下)并且可转化成形式C。
化合物I形式B
如实例2中所描述获得形式B并且用于与其它形式的分析比较。
形式B的XRPD含有在形式C的图案中观察到的全部X射线反射，以及附加反射。二者图案的比较示出在图18中。这表明形式B为由形式C(非溶剂化形式)和基于下文描述的表征的水合形式组成的两相混合物。
形式B的热分析图显示在图7和图8中。DSC曲线展现宽去溶剂化吸热(具有肩峰)，其中信号最大值在127℃下。此事件与约6.0％的TG重量损失相关联(一直到150℃)。假设这是由于水的挥发(通过NMR鉴别出无其它溶剂)，重量损失与用于每摩尔化合物I的1.5摩尔水相对应。Karl Fischer分析指示以重量计，材料含有3.45％水。(在技术之间含水量的不符可是由于在环境储存时的损失。虽然此解释尚未确认，但是在TG分析之后14天，执行KF分析。)在DSC曲线中，还分别在187℃和203℃下观察到小的放热和吸热。基于物理稳定性和热台显微法数据(参见下文)，这些事件很可能与相变有关。具有226℃的起始温度的尖锐吸热(信号最大值在233℃下)是由于熔融和同时发生的分解。通过TG在此温度下观察到显著分解重量损失。
这些热事件通过热台显微法研究。材料展现双折射率和吸光度。在约70℃和约130℃之间观察到双折射率的损失和固体到液体转变，与通过以上TG和DSC热分析图描述的去溶剂化事件一致。在142℃附近观察到再结晶，并且接着熔融在约192℃和约200℃之间。
研究形式B的物理稳定性，以便支持热台显微法观察结果。通过将形式B暴露于约150℃持续约5分钟，获得去溶剂化/到形式C(非溶剂化形式)的转化。
1H NMR谱与化合物I的结构一致(图14，中间一个)。在约7.1ppm、7.25ppm和7.38ppm处的次要峰未鉴别。在约2.5ppm和4.1ppm处的峰分别归于氘化DMSO(由于在NMR溶剂中的残留质子)和水。
获得形式B的拉曼光谱和IR光谱(分别为图9和图16)，以便与形式A(非溶剂化)的拉曼光谱和IR光谱比较。每个形式的光谱展现具有通常很好分辨和清晰的谱带的平坦基线。在形式之间的拉曼光谱内的差异是可忽略的。然而，存在在IR光谱之间的强度和谱带位置的差异，指示在形式之间存在化学和/或物理差异。注意到在约3500cm-1到2600cm-1、1645cm-1和1110cm-1处强度和谱带位置的若干明显的IR差异。
因此，基于XRPD，形式B为由形式C和未鉴别的水合形式组成的两相混合物。通过将材料暴露于约150℃持续约5分钟，获得形式B去溶剂化/转化成形式C。
化合物I形式C
形式C是非溶剂化的。从如实例3中所论述的各种实验获得形式C并且因此为最常观察到的形式。形式C通过急速冷却实验直接从乙醇中结晶，从形式A的热转化并且通过形式B或形式D的去溶剂化获得。
形式C的热分析图显示在图11和图12中。DSC曲线展现指示熔融的尖锐吸热，其中起始温度在约227℃下(信号最大值在234℃下)。TG曲线展现可忽略的重量损失，一直到熔融吸热，表明材料未溶剂化。在此温度下和高于此温度的显著重量损失指示分解与熔融并行发生。
DVS等温线表明，形式C比形式A更不吸湿(图13)。在吸附步骤期间，从5％到95％RH，材料展现仅0.96％的重量增加。在解吸附时，观察到少量滞后作用。依据XRPD，所得样品保持不变。
与形式形式C比形式A在物理上更稳定。如上文所论述，形式C通过形式A暴露于高温或湿度的转化而获得。此外，当形式A在乙醇中成浆液持续21天时，获得完全转化成形式C(实例3)。这指示，形式A是物理上亚稳定的并且将经历到形式C的固态相变。
1H NMR谱与化合物I的结构一致(图14，底部的一个)。在约2.5ppm和3.6ppm处的峰分别归于氘化DMSO(由于在NMR溶剂中的残留质子)和水。
因此，形式C为非溶剂化形式，其在约227℃下与分解并行地熔融。其比形式A更不吸湿。形式C是物理上稳定的非溶剂化形式。
化合物I形式D
形式D表现为甲醇溶剂化物。其通过缓慢冷却实验从(88:12)丙酮/MeOH中直接结晶(实例3)。其还通过使形式A暴露于甲醇蒸气而获得。
形式D的DSC扫描显示宽吸热，波最大值在约70℃下，表明挥发性组分的损失。在5％RH下平衡时，形式D还展现约5.3％重量损失，从而确定材料至少含有所述量的在低RH条件下容易除去的挥发物。在实验的吸附/解吸附阶段期间，样品展现可忽略的重量增加(0.9％)/重量损失(0.9％)，类似于针对形式C观察到等温线。TG曲线展现约6％重量损失，一直到73℃。
研究形式D的物理稳定性。所述形式在暴露于80℃持续15分钟时去溶剂化成形式A。然后，在继续暴露于80℃持续2天后，材料转化成形式C。
因此，基于制备方法和先前特征数据，形式D表现为甲醇溶剂化物。在暴露于高温时，所述形式去溶剂化成形式A或形式C。
化合物I非晶形
通过旋转蒸发从三氟乙醇分离化合物I非晶形。其通过以下获得：将20mg化合物I形式A溶解于100μL的三氟乙醇中，并且在60℃下旋转蒸发持续7分钟，条件是非晶形式呈白色固体状。XRPD指示非晶形材料(图19)。
化合物II
通过以上合成方法制备化合物II并且表征所得晶体。
游离碱的DSC热分析图显示在图21中。DSC曲线显示在约124℃下的少量吸热，更大吸热在约192℃下，这与样品熔融一致。
DVS结果指示在5％RH下平衡时的0.3％到0.4％的重量损失(图22)。游离碱的结果示出，所获得重量的大部分(～21.6％)在45％RH到95％RH。随后，在解吸附阶段期间，样品损失所获得的全部重量。游离碱表现为吸湿。
进行光学显微术观察。游离碱展现双折射率，其中当显微镜载物台旋转时消光。此外，当压力施加至玻璃盖片时，游离碱展现流动，表明材料为介相或condis晶体。游离碱的图像示出叶片状-云母状粒子。
化合物的盐
除了氢氯酸盐(化合物I)之外，可针对游离碱制备若干其它盐(化合物II)。在一些实施例中，盐选自乙酸盐、苯磺酸盐、溴化物、钙、柠檬酸盐、癸酸盐(decanoate/caprate)、二葡甲胺、二丙酸盐、反丁烯二酸盐、乳酸盐、顺丁烯二酸盐、葡甲胺、甲磺酸盐、硝酸盐、双羟萘酸盐、磷酸盐、钾、钠、丁二酸盐、硫酸盐、酒石酸盐和胺丁三醇。在其它实施例中，盐选自缩丙酮化物、天冬氨酸盐、醋乙氧、苯甲酸盐、丁醇盐、丁酸盐、樟脑磺酸盐、碳酸盐、环戊丙酸盐、二甲亚砜、地索普西(disoproxil)、乙二磺酸盐、庚酸盐、尹波胺、特丁胺、依托酸盐、依碳酸盐、etexilate、乙醇盐、乙基琥珀酸盐、非诺贝特、fosamil、糠酸盐、葡糖酸盐、hexacetonide、马尿酸盐、溴化物/氢溴酸盐、碘化物、羟乙磺酸盐、赖氨酸、镁、苹果酸盐、美度米、甲基溴、萘磺酸盐、乙醇胺、油酸盐、草酸盐、羟基喹啉、棕榈酸盐、戊酸盐、过氧化物、特戊酸盐、pivoxil、离子交换树脂(polacrilex)、右美沙芬、聚赖氨酸、聚苯乙酯(polystyrate)、丙丁酸盐(probutate)、普塞、葡糖二酸盐、硬脂酸盐、次柠檬酸盐(subcitrate)、碱式水杨酸盐、磺胺嘧啶、磺酸盐、甲苯磺酸盐、三氟甲磺酸盐、戊酸盐、羟萘甲酸盐和锌。上述盐中的每一个通过本领域的技术人员已知方法来制备。
组合物
在一个实施例中，本公开提供组合物，其包含本公开的化合物和药学上可接受的载剂或赋形剂。在另一个实施例中，化合物选自化合物I形式A、化合物I形式B、化合物I形式C、化合物I形式D和结晶化合物II。
在一个实施例中，本公开提供组合物，其包含选自由如本文所描述的化合物I形式A、化合物I形式B、化合物I形式C和化合物I形式D组成的组的两种或更多种化合物。
在另一个实施例中，组合物包含化合物I形式A和化合物I形式C。在另一个实施例中，组合物包含化合物I形式A和至少10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、或95％w/w的化合物I形式C。在又一个实施例中，组合物包含化合物I形式A和至少50％w/w的化合物I形式C。
在另一个实施例中，组合物包含化合物I形式B和化合物I形式C。在另一个实施例中，组合物包含化合物I形式B和至少10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、或95％w/w的化合物I形式C。在又一个实施例中，组合物包含化合物I形式B和至少50％w/w的化合物I形式C。
配制物和投与
方法和化合物将通常用于针对人类受试者的疗法中。然而，它们还可用于治疗在其它动物受试者中的类似或相同适应症。本文所描述的化合物可通过不同途径投与，包括注射(即不经肠的，包括静脉内、腹膜内、皮下和肌内)、经口、经皮、经粘膜、经直肠或吸入性。这类剂型应当允许化合物到达靶细胞。其它因素是本领域中众所周知的，并且包括考虑因素如毒性和阻滞化合物或组合物发挥其效应的剂型。技术和配制物通常可发见于《雷明顿：医药科学和实践(Remington:The Science and Practice of Pharmacy)》，2005年第21版，利平科特威廉姆斯和威尔金斯出版社(Lippincott,Williams and Wilkins)，宾夕法尼亚州费城(Philadelphia,PA)(在此以引用的方式并入本文中)。
在一些实施例中，用于本公开的方法中的组合物将包含药学上可接受的载剂或赋形剂，如填充剂、粘合剂、崩解剂、助流剂、润滑剂、络合剂、增溶剂和表面活性剂，它们可经选择以有助于通过特定途径投与所述化合物。载剂的实例包括碳酸钙、磷酸钙、各种糖如乳糖、葡萄糖或蔗糖，若干类型的淀粉、纤维素衍生物、明胶、脂类、脂质体、纳米粒子等。载剂还包括作为溶剂或用于悬浮液的生理上相容的液体，包括例如，用于注射的水(WFI)的无菌溶液、生理盐水溶液、右旋糖溶液、汉克氏溶液(Hank's solution)、林格氏溶液(Ringer'ssolution)、植物油、矿物油、动物油、聚乙二醇、液体石蜡等。赋形剂还可包括，例如，胶态二氧化硅、硅胶、滑石、硅酸镁、硅酸钙、铝硅酸钠、三硅酸镁、粉末状纤维素、粗晶纤维素、羧甲基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、苯甲酸钠、碳酸钙、碳酸镁、硬脂酸、硬脂酸铝、硬脂酸钙、硬脂酸镁、硬脂酸锌、硬脂酰反丁烯二酸钠、syloid、stearowet C、氧化镁、淀粉、羟基乙酸淀粉钠、单硬脂酸甘油酯、二山嵛酸甘油酯、棕榈基硬脂酸甘油酯、氢化植物油、氢化棉籽油、蓖麻种子油、矿物油、聚乙二醇(例如PEG 4000-8000)、聚乙二醇、泊洛沙姆、聚维酮、交联聚维酮、交联羧甲纤维素钠、海藻酸、酪蛋白、甲基丙烯酸二乙烯基苯共聚物、多库酯钠、环糊精(例如2-羟基丙基-δ-环糊精)、聚山梨糖醇酯(例如聚山梨糖醇酯80)、西曲溴铵、TPGS(d-α-生育酚聚乙二醇1000丁二酸盐)、月桂基硫酸镁、月桂基硫酸钠、聚乙二醇醚、聚乙二醇的二-脂肪酸酯或聚氧化烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯(例如，聚氧化乙烯脱水山梨糖醇酯
Figure BDA0001454948710000201
)、聚氧化乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯、脱水山梨糖醇脂肪酸酯(例如，来自脂肪酸如油酸、硬脂酸或棕榈酸的脱水山梨糖醇脂肪酸酯)、甘露醇、木糖醇、山梨糖醇、麦芽糖、乳糖、单水合乳糖或喷雾干燥的乳糖、蔗糖、果糖、磷酸钙、磷酸氢钙、磷酸三钙、硫酸钙、葡萄糖结合剂、聚葡萄糖、糊精、右旋糖、乙酸纤维素、麦芽糊精、聚二甲硅氧烷、聚右旋糖、聚葡萄胺糖、明胶、HPMC(羟基丙基甲基纤维素)、HPC(羟基丙基纤维素)、羟基乙基纤维素等。
在一些实施例中，可使用经口投与。用于口服用途的医药制剂可配制成常规口服剂型如胶囊、片剂和液体制剂如糖浆、酏剂和浓缩滴剂。本文所描述的化合物可与固体赋形剂组合，在添加合适助剂(如果需要)之后，任选地研磨所得混合物和处理颗粒的混合物以获得例如，片剂、包覆包衣的片剂、硬胶囊、软胶囊、溶液(例如含水溶液、醇溶液或含油溶液)等。合适赋形剂为，具体来说，填充剂如糖(包括乳糖、葡萄糖、蔗糖)、甘露醇或山梨糖醇；纤维素制剂，例如，玉米淀粉、小麦淀粉、大米淀粉、马铃薯淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羟基丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠(CMC)和/或聚乙烯吡咯烷酮(PVP:聚维酮)；含油赋形剂，包括植物油和动物油，如葵花油、橄榄油或鳕鱼肝油。口服剂型配制物还可含有崩解剂，如交联聚乙烯吡咯烷酮、琼脂或海藻酸，或其盐如海藻酸钠；润滑剂，如滑石或硬脂酸镁；塑化剂，如丙三醇或山梨糖醇；甜味如蔗糖、果糖、乳糖或阿斯巴甜；天然或人工调味剂，如胡椒薄荷、冬青油或樱桃调味剂；或色素或颜料，其可用于鉴别或表征不同剂型或组合。还提供具有合适包衣的糖衣药丸芯。出于此目的，可使用浓缩糖溶液，其可任选地含有例如阿拉伯胶、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、卡波莫凝胶、聚乙二醇和/或二氧化钛、漆溶液和合适的有机溶剂或溶剂混合物。
在一些实施例中，配制物包含片剂或胶囊。在一个实施例中，本公开提供包含本公开的化合物和药学上可接受的载剂或赋形剂的片剂。在另一个实施例中，化合物选自化合物I形式A、化合物I形式B、化合物I形式C、化合物I形式D和结晶化合物II。在另一个实施例中，本公开提供包含本公开的化合物和药学上可接受的载剂或赋形剂的胶囊。在另一个实施例中，化合物选自化合物I形式A、化合物I形式B、化合物I形式C、化合物I形式D和结晶化合物II。
在一个实施例中，本公开提供包含化合物I形式C和药学上可接受的载剂或赋形剂的片剂。在一些实施例中，片剂包含至少10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％或95％w/w的化合物I形式C。
在一个实施例中，本公开提供包含化合物I形式C和药学上可接受的载剂或赋形剂的胶囊。在一些实施例中，胶囊包含至少10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％或95％w/w的化合物I形式C。
在另一个实施例中，本公开提供制备片剂或胶囊的方法，所述方法包含将本公开的化合物和药学上可接受的载剂或赋形剂组合。在另一个实施例中，本公开提供通过将化合物I形式C与药学上可接受的载剂或赋形剂组合来制备包含化合物I形式C的片剂的方法。在另一个实施例中，本公开提供通过将化合物I形式C与药学上可接受的载剂或赋形剂组合来制备包含化合物I形式C的胶囊的方法。
可经口使用的医药制剂包括由明胶制成的推入配合胶囊(push-fit capsule)(“胶囊锭”)以及由明胶和塑化剂如甘油或山梨糖醇制成的软密封胶囊。推入配合胶囊可含有呈与填充剂如乳糖、粘合剂如淀粉和/或润滑剂如滑石或硬脂酸镁以及任选的稳定剂的混杂物形式的活性成分。在软胶囊中，活性化合物可溶解或悬浮于合适液体(例如脂肪油、液体石蜡或液体聚乙二醇)中。
在一些实施例中，可使用注射(不经肠投与)，例如，肌内、静脉内、腹膜内和/或皮下。用于注射的本文所描述化合物可在无菌液体溶液中配制，优选地在生理上相容的缓冲液或溶液中，如生理盐水溶液、汉克氏溶液或林格氏溶液。还可在非水性溶液(如丙三醇、丙二醇、乙醇、液体聚乙二醇、三乙酸甘油酯和植物油)中制备分散液。溶液还可含有防腐剂，如对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸、硫柳汞等。此外，化合物可呈固体形式配制，包括例如，冻干形式并且在使用之前再溶解或悬浮。
在一些实施例中，可使用经粘膜、体表或经皮投与。在本文所描述的化合物的这类配制物中，使用适用于待渗透的阻挡层的渗透剂。这类渗透剂一般是本领域中已知的，并且例如对于经粘膜投与，包括胆汁盐和梭链孢酸衍生物。此外，清洁剂可被使用以有助于渗透。经粘膜投与例如可通过经鼻喷雾或栓剂(经直肠或经阴道)。用于体表投与的本文所描述化合物的组合物可通过选择本领域中已知的适当载剂配制为油、乳膏、洗剂、软膏等。合适载剂包括植物油或矿物油、白石蜡脂(白软石蜡)、支链脂肪或油、动物脂肪和高分子量醇(大于C12)。在一些实施例中，载剂经选择使得活性成份可溶。还可包括乳化剂、稳定剂、保湿剂和抗氧化剂以及赋予颜色或香味的制剂(如果需要)。优选地由矿物油、自乳化蜂蜡和水的混合物配制用于体表施用的乳膏，在所述混合物中，掺合溶解于少量溶剂(例如，油)中的活性成份。此外，通过经皮投与意指可包括浸渍有活性成份和任选地本领域中已知的一种或多种载剂或稀释剂的经皮贴片或敷布如绷带。为了以经皮递送系统形式投与，在整个给药方案中，剂量投与将为连续而非间歇性。
在一些实施例中，化合物作为吸入剂投与。本文所描述的化合物可配制为干粉或合适溶液、悬浮液或雾剂。可用本领域中已知合适添加剂配制粉末和溶液。举例来说，粉末可包括合适粉末基料如乳糖或淀粉，并且溶液可包括丙二醇、无菌水、乙醇、氯化钠和其它添加剂如酸、碱和缓冲盐。可通过经由喷雾器、泵吸、雾化器或喷洒器等吸入而投与这类溶液或悬浮液。本文所描述的化合物还可与其它吸入疗法组合使用，例如皮质类固醇如丙酸氟替卡松、二丙酸倍氯米松、曲安奈德、布地奈德和糠酸莫米松；β促进剂如沙丁胺醇、沙美特罗和福莫特罗；抗胆碱剂如异丙托溴铵(ipratroprium bromide)或噻托铵；血管扩张剂如曲前列环素(treprostinal)和伊洛前列素；酶类如DNA酶；治疗性蛋白质；免疫球蛋白抗体；寡核苷酸如单或双链DNA或RNA、siRNA；抗生素如托普霉素；蕈毒碱受体拮抗剂；白三烯拮抗剂；细胞因子拮抗剂；蛋白酶抑制剂；色甘酸钠；nedocril钠；以及色甘酸钠。
待投与的各种化合物的量可通过考虑如以下因素的标准程序确定：化合物活性(活体外，例如，化合物IC50与标靶，或在动物疗效模型中的活体内活性)、、动物模型中的药物代谢动力学结果(例如生物半衰期或生物利用率)、受试者的年龄、身材、和体重以及与受试者相关联的病症。这些和其它因素的重要性是本领域普通技术人员熟知的。通常，剂量处于被治疗的受试者的约0.01mg/kg到50mg/kg范围，也在约0.1mg/kg到20mg/kg的范围。通常，使用约600毫克/天到1200毫克/天的剂量。可使用多种剂量。
本文所描述的化合物还可与用于治疗相同疾病的其它疗法组合使用。这类组合使用包括在不同时间投与所述化合物和一种或多种其它治疗剂或共同投与所述化合物和一种或多种其它疗法。在一些实施例中，通过本领域普通技术人员熟知的方法，可针对组合使用的本公开的化合物或其它治疗剂中的一种或多种修改剂量，例如，相对于单独使用的化合物或疗法减少投用量。
本文所描述的化合物可与用于治疗相同疾病的另一种化疗剂或药品或激酶抑制剂组合使用。这类组合可为固定剂量组合物或在不同时间投与，或同时或独立地共同投与化合物和另一种药剂、药品或激酶抑制剂。在一些实施例中，通过本领域普通技术人员熟知的方法，可针对本公开的化合物或组合使用的另一种药剂、药品或激酶抑制剂中的一种或多种修改剂量，例如，相对于单独使用的化合物减少或增加投用的量来改进安全和/或疗效。
应理解，组合使用包括与其它疗法、药品、医疗程序等一起使用，其中，其它疗法或程序可在与本文所描述的化合物不同的时间(例如，在短时内，如在数小时(例如1、2、3、4到24小时)内，或在更长时间(例如1天到2天、2天到4天、4天到7天、1周到4周内))投与，或在与本文所描述的化合物相同时间投与。在组合使用还包括在其它疗法或程序之前或之后，与一次或不频繁投与的疗法或医疗程序如手术，连同在短时或更长时间内投与的本文所描述的化合物一起使用。在一些实施例中，本公开提供本文所描述的化合物和通过不同投与途径或通过相同投与途径递送的一种或多种其它药品治疗剂的递送。针对任何投与途径的组合使用包括在任何配制物(包括其中两种化合物以使得它们在投与时维持其治疗活性的方式化学键联的配制物)中一同递送本文所描述的化合物和通过相同投与途径递送的一种或多种其它药品治疗剂。在一方面，其它药品疗法可与本文所描述的化合物一起共同投与。通过共同投与的组合使用包括投与以化学方式连接的化合物的共同配制物或配制物，或在彼此相距短时间内(例如在1小时、2小时、3小时、一直到24小时内)以单独配制物投与两种或更多种化合物，所述化合物通过相同或不同途径投与。共同投与单独配制物包括通过经由一个装置(例如相同吸入性装置、相同注射器等)递送的共同投与，或由单独装置在彼此相距短时内的投与。本文所描述的化合物和通过相同途径递送的一种或多种附加药品疗法的共同配制物包括这样的材料的制剂，所述材料集合在一起使得它们可由一个装置投与，所述制剂包括组合在一种配制物中的单独化合物，或经修改使得它们以化学方式连接但仍然维持其生物活性的化合物。这类以化学方式连接的化合物可具有基本上活体内维持的键，或所述键可活体内断裂从而分离两种活性组分。
治疗方法
在一些实施例中，本公开提供通过向受试者投与治疗有效量的如本文所描述的化合物I的一种或多种固体、结晶或多晶型物或化合物II的固体或结晶形式、或其组合物来治疗有需要的受试者的疾病或病况的方法。可用于本文所描述的方法种的结晶形式的实例包括化合物I形式A、化合物I形式B、化合物I形式C、化合物I形式D和结晶化合物II。
在一些实施例中，本公开提供通过以下治疗有需要的受试者的疾病或病况的方法：向受试者投与治疗有效量的如本文所描述的化合物I的一种或多种固体、结晶或多晶型物或固体或结晶化合物II、这类化合物的前药、这类化合物或前药的药学上可接受的盐或这类化合物或前药与用于疾病或病况的一种或多种其它合适疗法的组合的药学上可接受的配制物。
在一些实施例中，本公开提供用于治疗患有或处于由c-Fms、c-Kit、Flt3、巨噬细胞和/或小胶质细胞的穿透或激活或其组合介导的疾病或病况的风险的受试者的方法。方法包括向受试者投与有效量的如本文所描述的化合物I的一种或多种固体、结晶或多晶型物或固体或结晶化合物II，或如本文所描述的组合物。在一些实施例中，方法包括向受试者投与治疗有效量的化合物I形式A、化合物I形式B、化合物I形式C、化合物I形式D或结晶化合物II。在一些实施例中，方法包括向受试者投与组合物，所述组合物包含治疗有效量的化合物I形式A、化合物I形式B、化合物I形式C、化合物I形式D或结晶化合物II和药学上可接受的赋形剂。
在某些实施例中，方法涉及向受试者投与有效量的如本文所描述的化合物I的一种或多种固体、结晶或多晶型物或固体或结晶化合物II连同用于疾病或病况的一种或多种其它合适疗法。在一些实施例中，本公开提供用于治疗患有由肿瘤相关的巨噬细胞(TAM)介导的疾病或病况的受试者的方法。在某些实施例中，本公开提供用于治疗患有疾病或病况如肿瘤的受试者的方法，其中肿瘤相关的巨噬细胞在肿瘤增殖、存活和转移中起一定作用。在一些实施例中，本公开提供用于治疗患有疾病或病况的受试者的方法，其中减少/消耗巨噬细胞或微神经胶质细胞提供益处。在某些情况下，疾病或病况如本文所描述。方法包括向受试者投予有效量的如本文所描述的化合物I的一种或多种固体、结晶或多晶型物或固体或结晶化合物II和如本文所描述的药剂或药品。在一些实施例中，本公开提供用于治疗患有肿瘤的受试者的方法，所述肿瘤异常或以其它方式表达Fms、CSF1R、CSF1或IL-34，或前述中的任一个的激活突变或易位。
在一些实施例中，可用如本文所描述的化合物I的一种或多种固体、结晶或多晶型物或固体或结晶化合物II或如本文所描述的组合物治疗的疾病为选自以下组成的组的c-Fms介导的疾病：免疫病症，包括(但不限于)类风湿性关节炎、全身性红斑狼疮(SLE)和移植排斥反应；干细胞消融和用于干细胞移植的脊髓准备(myelopreparation for stem celltransplant)；发炎性疾病，包括(但不限于)骨关节炎、发炎性肠综合征、溃疡性结肠炎、克罗恩病(Crohn's disease)、慢性阻塞性肺病(COPD)、肺气肿、川崎病(Kawasaki'sDisease)、噬血细胞综合征(巨噬细胞激活综合征)、多中心网状组织细胞增生症和动脉粥样硬化；代谢病症，包括(但不限于)I型糖尿病、II型糖尿病、胰岛素抗性、高血糖症、肥胖症和脂肪分解症；骨结构、矿化和骨形成和再吸收病症，包括(但不限于)骨质疏松、增大的骨折风险、佩吉特氏病(Paget's disease)、高钙血症、传染介导的骨质溶解(例如骨髓炎)、假体周围或磨损碎片介导的骨质溶解和癌症到骨的转移；肾脏和泌尿生殖疾病，包括(但不限于)，子宫内膜异位、肾炎(例如丝球体肾炎、间质性肾炎、狼疮肾炎)、肾小管坏死、糖尿病相关联的肾并发症(例如糖尿病性肾病)和肾肥大；中枢神经系统的病症，包括(但不限于)多发性硬化、中风、阿尔茨海默病(Alzheimer's disease)和帕金森病(Parkinson'sdisease)；发炎性和慢性疼痛，包括(但不限于)骨疼痛；以及癌症，包括(但不限于)多发性骨髓瘤、急性骨髓白血病(AML)、慢性骨髓白血病(CML)、单核细胞性白血病、前列腺癌、乳癌、卵巢癌、黑色素瘤、多形性胶质母细胞瘤、tau蛋白病、肿瘤到其它组织的转移和其它慢性骨髓增生性疾病如骨髓纤维化。在一些实施例中，AML与Fms类酪氨酸激酶3(Flt3)突变相关联，所述突变为内部串联复制(ITD)突变。在一些实施例中，c-Fms介导的疾病包括异常或以其它方式表达Fms、CSF1R、CSF1或IL-34，或前述中的任一个的激活突变或易位的肿瘤。
在其它实施例中，疾病或病况由c-Fms和c-Kit介导并且选自以下组成的组：肥大细胞肿瘤、小细胞肺癌、睾丸癌、胃肠道间质瘤、神经胶母细胞瘤、星形细胞瘤、神经母细胞瘤、雌性生殖道癌瘤、神经外胚层原始肉瘤、结肠直肠癌、原位癌、许旺细胞腺瘤病、恶性外周神经细胞肿瘤、恶性外周神经鞘膜瘤、嗜铬皮肤细胞瘤和丛状神经纤维瘤、神经纤维瘤、神经纤维瘤-1(NF1)、平滑肌腺瘤样瘤、平滑肌肉瘤、急性骨髓白血病、急性淋巴细胞白血病、慢性骨髓性白血病、多发性骨髓瘤、肥大细胞增多症、黑色素瘤、乳癌、卵巢癌、前列腺癌、犬肥大细胞肿瘤、癌症到骨或其它组织的转移、慢性骨髓增生性疾病如骨髓纤维化、肾肥大、哮喘、类风湿性关节炎、过敏性鼻炎、多发性硬化、骨关节炎、发炎性肠综合征、移植排斥反应、全身性红斑狼疮、溃疡性结肠炎、克罗恩病、慢性阻塞性肺病、肺气肿、川崎病、噬血细胞综合征(巨噬细胞激活综合征)、多中心网状组织细胞增生症、动脉粥样硬化、I型糖尿病、II型糖尿病、胰岛素抗性、高血糖症、肥胖症、脂肪分解症、高嗜伊红细胞增多、骨质疏松、增大的骨折风险、佩吉特氏病、高钙血症、传染介导的骨质溶解(例如骨髓炎)、假体周围或磨损碎片介导的骨质溶解、子宫内膜异位、丝球体肾炎、间质性肾炎、狼疮肾炎、肾小管坏死、糖尿病性肾病、中风、阿尔茨海默病、帕金森病、发炎性疼痛、慢性疼痛和骨疼痛。
在一些实施例中，可用如本文所描述的化合物I的一种或多种固体、结晶或多晶型物或固体或结晶化合物II或组合物治疗的疾病或病况选自：秃头症、脱发、创伤愈合、雄性型秃发(AGA)、癫痫症、创伤性脑损伤、tau蛋白病、Erdheim Chester病、兰格汉氏细胞增多症、毛细胞白血病、非小细胞肺癌、硬皮病、眼前部疾病、眼后部疾病、溶酶体贮积疾病、干细胞消融和用于干细胞移植的脊髓准备、原发性进行性多发性硬化、复杂区域疼痛综合征、反射性交感神经失养症、肌肉萎缩症、杜氏肌营养不良、灼性神经痛、神经发炎、神经发炎性病症、良性健忘、HIV、皮质下动脉硬化性白质脑病类型痴呆、具有路易氏小体的痴呆、前脑无裂畸形、小头症、大脑性麻痹、先天性脑积水、腹部水肿、进行性核上麻痹、青光眼、成瘾病症、依赖症、酒精中毒、震颤、威尔逊病(Wilson's disease)、血管性痴呆、多发性脑梗死性痴呆、额颞叶型痴呆、假性痴呆、膀胱癌、输尿管癌、尿道癌、脐尿管癌、基底细胞癌、胆管癌、结肠癌、子宫内膜癌、食道癌、尤文氏肉瘤(Ewing's sarcoma)、胃癌、神经胶瘤、肝细胞癌、霍奇金淋巴瘤、喉部癌瘤、白血病、肝癌、肺癌、黑色素瘤、间皮瘤、胰脏癌、直肠癌、肾癌、鳞状细胞癌、T细胞淋巴瘤、甲状腺癌、单核细胞性白血病、嗜铬细胞瘤、恶性外周神经细胞肿瘤、恶性外周神经鞘膜瘤(MPNST)、皮肤和丛状神经纤维瘤、平滑肌腺瘤样瘤、肌瘤、子宫肌瘤、平滑肌肉瘤、乳头状甲状腺癌、未分化甲状腺癌、甲状腺髓样癌、滤泡性甲状腺癌、许特莱氏细胞腺癌、甲状腺癌、血管肉瘤、脂肪肉瘤、腹水、恶性腹水、间皮瘤、唾液腺肿瘤、唾液腺粘液表皮样癌、唾液腺腺泡细胞癌、胃肠道间质瘤(GIST-其包括(不限于)第1线、第2线和新辅助GIST)、在身体潜在空间中引起积液的肿瘤、胸膜积液、心包积液、也称为腹水的腹膜积液、巨细胞肿瘤(GCT)、骨的GCT、色素沉着绒毛结节性滑膜炎(PVNS)、腱鞘巨细胞瘤(TGCT)、肌腱鞘的TCGT(TGCT-TS)、其它肉瘤；肿瘤血管生成和旁分泌肿瘤生长；以及异常或以其它方式表达Fms、CSF1R、CSF1或IL-34，或前述中的任一个的激活突变或易位的肿瘤。
在本公开中所描述的实施例和方面中，化合物I的结晶或多晶型物旨在包括(不限于)化合物I形式A、化合物I形式B、化合物I形式C根据和化合物I形式D。
在一些实施例中，可用如本文所描述的化合物I的一种或多种固体、结晶或多晶型物或固体或结晶化合物II或组合物治疗的疾病或病况选自原发性进行性多发性硬化、恶性外周神经鞘膜瘤(MPNST)、丛状神经纤维瘤、间皮瘤、多发性脑梗死性痴呆、额颞痴呆、唾液腺粘液表皮样癌、胃肠道间质瘤(GIST-其包括(不限于)第1线、第2线和新辅助GIST)、色素沉着绒毛结节性滑膜炎(PVNS)或腱鞘巨细胞瘤(TGCT)。
在一些实施例中，本公开提供用于治疗患有或处于腱鞘巨细胞瘤(TGCT)的风险的受试者的方法，所述方法包含向受试者投与治疗有效量的化合物I形式A、化合物I形式B、化合物I形式C、化合物I形式D或结晶化合物II，或包含化合物I形式A、化合物I形式B、化合物I形式C、化合物I形式D或结晶化合物II和药学上可接受的载剂的组合物。在一些实施例中，本公开提供用于治疗患有或处于色素沉着绒毛结节性滑膜炎(PVNS)的风险的受试者的方法，所述方法包含向受试者投与治疗有效量的化合物I形式A、化合物I形式B、化合物I形式C、化合物I形式D或结晶化合物II，或包含化合物I形式A、化合物I形式B、化合物I形式C、化合物I形式D或结晶化合物II和药学上可接受的载剂的组合物。在一些实施例中，本公开提供用于治疗患有或处于恶性外周神经鞘膜瘤(MPNST)的风险的受试者的方法，所述方法包含向受试者投与治疗有效量的化合物I形式A、化合物I形式B、化合物I形式C、化合物I形式D或结晶化合物II，或包含化合物I形式A、化合物I形式B、化合物I形式C、化合物I形式D或结晶化合物II和药学上可接受的载剂的组合物。在一些实施例中，本公开提供用于治疗患有或处于丛状神经纤维瘤的风险的受试者的方法，所述方法包含向受试者投与治疗有效量的化合物I形式A、化合物I形式B、化合物I形式C、化合物I形式D或结晶化合物II，或包含化合物I形式A、化合物I形式B、化合物I形式C、化合物I形式D或结晶化合物II和药学上可接受的载剂的组合物。在一些实施例中，本公开提供用于治疗患有或处于恶性外周神经鞘膜瘤(MPNST)的风险的受试者的方法，所述方法包含向受试者投与治疗有效量的化合物I形式C或包含化合物I形式C和药学上可接受的载剂的组合物。在一些实施例中，本公开提供用于治疗患有或处于丛状神经纤维瘤的风险的受试者的方法，所述方法包含向受试者投与治疗有效量的化合物I形式C或包含化合物I形式C和药学上可接受的载剂的组合物。
在一些实施例中，本公开提供用于治疗患有或处于实体肿瘤的风险的受试者的方法，所述方法包含向受试者投与治疗有效量的化合物I形式A、化合物I形式B、化合物I形式C、化合物I形式D或结晶化合物II，或包含化合物I形式A、化合物I形式B、化合物I形式C、化合物I形式D或结晶化合物II和药学上可接受的载剂的组合物，和任选地进一步投与治疗有效量的紫杉醇。在一些实施例中，实体肿瘤为晚期转移性或不可切除的上皮卵巢癌、原发性腹膜癌或输卵管癌。在一些实施例中，本公开提供用于治疗患有或处于晚期转移性或不可切除的上皮卵巢癌、原发性腹膜癌或输卵管癌的风险的受试者的方法，所述方法包含向受试者投与治疗有效量的化合物I形式C或包含化合物I形式C和药学上可接受的载剂的组合物。
在涉及用本文所描述的化合物I的一种或多种固体、结晶或多晶型物或固体或结晶化合物II治疗疾病或病况的方面和实施例中，本公开提供用于治疗有需要的受试者(例如哺乳动物，如人、其它灵长类动物，体育运动动物、商业相关动物如牛、耕畜如马，或宠物如狗和猫)的Kit介导的疾病或病况(例如，特征在于异常Kit活性(例如激酶活性)的疾病或病况)的方法。在一些实施例中，方法可涉及向患有或处于c-Kit介导的疾病或病况的风险的受试者投与有效量的如本文所描述的一种或多种化合物。在一个实施例中，Kit介导的疾病选自以下组成的组：恶性肿瘤，包括(但不限于)肥大细胞肿瘤、小细胞肺癌、非小细胞肺癌(NSCLC)、睾丸癌、胰脏癌、乳癌、梅克尔细胞癌、雌性生殖道癌瘤、神经外胚层原始肉瘤、结肠直肠癌、原位癌、胃肠道间质瘤(GISTs-其包括(不限于)第1线、第2线和新辅助GIST)、肿瘤血管生成、神经胶母细胞瘤、星形细胞瘤、神经母细胞瘤、神经纤维瘤(包括与神经纤维瘤相关联的许旺细胞腺瘤病)、急性骨髓白血病、急性淋巴细胞白血病、慢性骨髓白血病、肥大细胞增多症、黑色素瘤和犬肥大细胞肿瘤；心血管疾病，包括(但不限于)动脉粥样硬化、心肌病、心力衰竭、肺动脉高血压和肺纤维化；发炎性和自身免疫适应症，包括(但不限于)过敏、全身性过敏反应、哮喘、类风湿性关节炎、过敏性鼻炎、多发性硬化、发炎性肠病、移植排斥反应、高嗜伊红细胞增多、荨麻疹和皮肤炎；肠胃适应症，包括(但不限于)胃食道逆流病(GERD)、食道炎和胃肠道溃疡；眼部适应症，包括(但不限于)葡萄膜炎和视网膜炎；以及神经适应症，包括但不局限于偏头痛和异常或以其它方式表达Kit、SCFR、SCF，或前述中的任一个的激活突变或易位的肿瘤。
在涉及用如本文所描述的化合物I的一种或多种固体、结晶或多晶型物或固体或结晶化合物II治疗疾病或病况的方面和实施例中，本公开提供用于治疗有需要的受试者(例如哺乳动物，如人、其它灵长类动物，体育运动动物、商业相关动物如牛、耕畜如马，或宠物如狗和猫)的Fms介导的疾病或病况(例如，特征在于异常Fms活性(例如激酶活性)的疾病或病况)的方法。在一些实施例中，方法可涉及向患有或处于Fms介导的疾病或病况的风险的受试者投与有效量的如本文所描述的一种或多种化合物。在一个实施例中，Fms介导的疾病选自以下组成的组：发炎性和自身免疫适应症，包括(但不限于)类风湿性关节炎、骨关节炎、牛皮癣性关节炎、牛皮癣、皮肤炎、强直性脊柱炎、多发性肌炎、皮肌炎、全身性硬化症、青少年的特发性关节炎、风湿性多肌痛、休格连氏病(Sjogren's disease)、兰格汉氏细胞组织细胞增多病(LCH)、斯蒂尔病(Still's disease)、发炎性肠病、溃疡性结肠炎、克罗恩病、全身性红斑狼疮(SLE)、免疫血小板减少性紫癜(ITP)、用于干细胞移植的脊髓准备、移植排斥反应、慢性阻塞性肺病(COPD)、肺气肿、川崎病、噬血细胞综合征(巨噬细胞激活综合征)、多中心网状组织细胞增生症和动脉粥样硬化；代谢病症，包括(但不限于)I型糖尿病、II型糖尿病、胰岛素抗性、高血糖症、肥胖症和脂肪分解症；骨结构、矿化和骨形成和再吸收的病症，包括(但不限于)骨质疏松、骨营养不良、增加大的骨折风险、佩吉特氏病、高钙血症、传染介导的骨质溶解(例如骨髓炎)和假体周围或磨损碎片介导的骨质溶解；肾脏和泌尿生殖疾病，包括(但不限于)子宫内膜异位、肾炎(例如丝球体肾炎、间质性肾炎、狼疮肾炎)、肾小管坏死、糖尿病相关联的肾并发症(例如糖尿病性肾病)和肾肥大；神经系统的病症，包括(但不限于)脱髓鞘病症(例如多发性硬化、恰克-马利-杜斯氏综合征(CharcotMarie Tooth syndrome)、肌肉萎缩性侧索硬化(ALS)、重症肌无力、慢性脱髓鞘多发性神经病、其它脱髓鞘病症、中风、阿尔茨海默病和帕金森病；疼痛，包括(但不限于)慢性疼痛、急性疼痛、发炎性疼痛、神经痛、骨疼痛；恶性肿瘤，包括(但不限于)多发性骨髓瘤、急性骨髓白血病(AML)、慢性骨髓白血病(CML)、肺癌、胰脏癌、前列腺癌、乳癌、卵巢癌、神经母细胞瘤、肉瘤、骨肉瘤、巨细胞肿瘤(例如骨巨细胞瘤、肌腱鞘巨细胞瘤(TGCT))、色素沉着绒毛结节性滑膜炎(PVNS)、肿瘤血管生成、黑色素瘤、多形性胶质母细胞瘤、神经胶母细胞瘤的子集、神经胶母细胞瘤的原神经细胞(proneural)子集、神经胶瘤、中枢神经系统的其它肿瘤、肿瘤到其它组织的转移、溶骨性骨癌转移和其它慢性骨髓增生性疾病如骨髓纤维化；血管炎，包括(但不限于)胶原蛋白血管疾病、结节性多动脉炎、白塞病、结节病、流行性地中海发热、变应性肉芽肿血管炎、颞动脉炎、巨细胞动脉炎、高安动脉炎；眼部适应症，包括(但不限于)葡萄膜炎、巩膜炎、视网膜炎、年龄相关性黄斑变性、脉络膜新生血管、糖尿病性视网膜病变；遗传性病症，包括(但不限于)家族性巨颌症(cherubism)、神经纤维瘤；传染病适应症，包括(但不限于)与人类免疫缺陷病毒、B型肝炎病毒、C型肝炎病毒、人粒细胞边虫病相关联的感染；溶酶体贮积病症，包括(但不限于)高雪氏病(Gaucher's disease)、法布里氏病(Fabry's disease)、尼曼-皮克氏病(Niemann-Pick disease)；肠胃适应症，包括(但不限于)肝硬化；肺适应症，包括(但不限于)肺纤维化、急性肺损伤(例如机械通气诱发、烟或毒素诱发的)；手术适应症，包括(但不限于)(心肺)旁路手术、血管手术和血管移植物；以及异常或以其它方式表达Fms、CSF1R、CSF1或IL-34，或内容中的任一个的激活突变或易位的肿瘤。
在本公开的另一个实施例中，可由在本公开中的化合物中的任一种治疗的CSF1R(Fms)介导的疾病为癫痫症。
在本公开的另一个实施例中，可由在本公开中的化合物中的任一种治疗的CSF1R(Fms)介导的疾病为创伤性脑损伤。
在本公开的另一个实施例中，可由在本公开中的化合物中的任一种连同多韦替尼或凡塔蓝尼治疗的CSF1R(Fms)介导的疾病为神经胶母细胞瘤(GBM)。
在本公开的另一个实施例中，可由在本公开中的化合物中的任一种治疗的CSF1R(Fms)介导的疾病包括tau蛋白病。
在本公开的另一个实施例中，可由在本公开中的化合物中的任一种治疗的CSF1R(Fms)介导的疾病包括减少患者体内的病毒储存量。
在本公开的另一个实施例中，可由在本公开中的化合物中的任一种治疗的CSF1R(Fms)介导的疾病包括Erdheim Chester病/兰格汉氏细胞增多病、毛细胞白血病和非小细胞肺癌(NSCLC)。
在本公开的另一个实施例中，可由在本公开中的化合物中的任一种治疗的疾病为硬皮病。在此实施例中，本公开的化合物经体表投与，并且可以体表配制物如作为非限制性实例的凝胶、乳膏或喷雾剂投与。
在本公开的另一个实施例中，可由在本公开中的化合物中的任一种治疗的CSF1R(Fms)介导的疾病为眼前部疾病或眼后部疾病。这些眼病的实例包括角膜、结膜、巩膜和泪腺体的疾病。
在涉及用如本文所描述的化合物I的一种或多种固体、结晶或多晶型物或固体或结晶化合物II治疗疾病或病况的方面和实施例中，本公开提供用于治疗有需要的受试者(例如哺乳动物，如人、其它灵长类动物，体育运动动物、商业相关动物如牛、耕畜如马，或宠物如狗和猫)的由Fms和Kit介导的疾病或病况(例如，特征在于异常Fms活性和Kit活性(例如激酶活性)的疾病或病况)的方法。在一些实施例中，方法可涉及向患有或处于由Fms和Kit介导的疾病或病况的风险的受试者投与有效量的如本文所描述的一种或多种化合物。在一个实施例中，由Fms和Kit介导的病况选自以下组成的组：类风湿性关节炎、骨关节炎、牛皮癣性关节炎、牛皮癣、皮肤炎、过敏、全身性过敏反应、哮喘、过敏性鼻炎、强直性脊柱炎、多发性肌炎、皮肌炎、全身性硬化症、青少年的特发性关节炎、风湿性多肌痛、休格连氏病、兰格汉氏细胞增多病、斯蒂尔病、发炎性肠病、溃疡性结肠炎、克罗恩病、全身性红斑狼疮、免疫血小板减少性紫癜、用于自身移植的脊髓准备、移植排斥反应、慢性阻塞性肺病、肺气肿、川崎病、噬血细胞综合征、多中心网状组织细胞增生症、高嗜伊红细胞增多和荨麻疹、I型糖尿病、II型糖尿病、胰岛素抗性、高血糖症、肥胖症和脂肪分解症、骨质疏松、骨营养不良、增大的骨折风险、佩吉特氏病、高钙血症、传染介导的骨质溶解和假体周围或磨损碎片介导的骨质溶解、子宫内膜异位、肾炎、肾小管坏死、糖尿病相关联的肾并发症和肾肥大、多发性硬化、恰克-马利-杜斯氏综合征、肌肉萎缩性侧索硬化、重症肌无力、慢性脱髓鞘多发性神经病、其它脱髓鞘病症、中风、阿尔茨海默病和帕金森病、急性疼痛、神经痛、发炎性疼痛、慢性疼痛、偏头痛、多发性骨髓瘤、急性淋巴细胞白血病、急性骨髓白血病、慢性骨髓白血病、肥大细胞肿瘤、犬肥大细胞肿瘤、肺癌、睾丸癌、胰脏癌、前列腺癌、乳癌、卵巢癌、梅克尔细胞癌、雌性生殖道癌瘤、结肠直肠癌、原位癌、胃肠道间质瘤、肿瘤血管生成、星形细胞瘤、神经母细胞瘤、肉瘤、骨肉瘤、神经外胚层原始肉瘤、骨巨细胞瘤、肌腱鞘巨细胞瘤、色素沉着绒毛结节性滑膜炎、黑色素瘤、神经胶母细胞瘤、多形性胶质母细胞瘤、神经胶瘤、中枢神经系统的其它肿瘤、神经纤维瘤(包括与神经纤维瘤相关联的许旺细胞腺瘤病)、肥大细胞增多症、肿瘤到其它组织的转移、溶骨性骨癌转移和其它慢性骨髓增生性病如骨髓纤维化、胶原蛋白血管疾病、结节性多动脉炎、白塞病、结节病、流行性地中海发热、变应性肉芽肿血管炎、颞动脉炎、巨细胞动脉炎、高安动脉炎、葡萄膜炎、巩膜炎、视网膜炎、年龄相关性黄斑变性、脉络膜新生血管、糖尿病性视网膜病变、家族性巨颌症、神经纤维瘤、与人类免疫缺陷病毒、B型肝炎病毒、C型肝炎病毒、人粒细胞边虫病相关联的感染、高雪氏病、法布里氏病、尼曼-皮克氏病、肝硬化、胃食道逆流病、食道炎和胃肠道溃疡、肺纤维化、急性肺损伤、旁路手术、血管手术和血管移植物、动脉粥样硬化、心肌病、心力衰竭和肺动脉高血压。
在涉及用如本文所描述的化合物I的一种或多种固体、结晶或多晶型物或固体或结晶化合物II治疗疾病或病况的方面和实施例中，本公开提供用于治疗有需要的受试者(例如哺乳动物，如人、其它灵长类动物，体育运动动物、商业相关动物如牛、耕畜如马，或宠物如狗和猫)的由Fms和Flt-3介导的疾病或病况(例如，特征在于异常Fms活性和Flt-3活性(例如激酶活性)的疾病或病况)的方法。在一些实施例中，方法可涉及向患有或处于由Fms和Flt-3介导的疾病或病况的风险的受试者投与有效量的如本文所描述的一种或多种化合物。在一个实施例中，由Fms和Flt-3介导的病况为急性骨髓白血病。
在涉及用如本文所描述的化合物I的一种或多种固体、结晶或多晶型物或化合物II的固体或结晶形式治疗疾病或病况的方面和实施例中，方法可涉及向有需要的受试者投与有效量的如本文所描述的一种或多种化合物或一种或多种组合物和任选地连同如本文所描述的另一种治疗剂或疗法，所述受试者患有或处于选自以下组成的组的疾病或病况的风险：类风湿性关节炎、骨关节炎、骨质疏松、假体周围骨质溶解、全身性硬化症、脱髓鞘病症、多发性硬化、恰克马利杜斯氏综合征、肌肉萎缩性侧索硬化、阿尔茨海默病、帕金森病、溃疡性结肠炎、克罗恩病、免疫血小板减少性紫癜、动脉粥样硬化、全身性红斑狼疮、用于自身移植的脊髓准备、移植排斥反应、丝球体肾炎、间质性肾炎、狼疮肾炎、肾小管坏死、糖尿病性肾病、肾肥大、I型糖尿病、急性疼痛、发炎性疼痛、神经痛、急性骨髓白血病、黑色素瘤、多发性骨髓瘤、转移性乳癌、前列腺癌、胰脏癌、肺癌、卵巢癌、神经胶质瘤、胶质母细胞瘤、神经纤维瘤、溶骨性骨癌转移、脑癌转移、胃肠道间质瘤和巨细胞肿瘤。
在某些方面，如本文所描述的化合物I的一种或多种固体、结晶或多晶型物或化合物II的固体或结晶形式，或如本文所描述的其组合物，和任选地连同如本文所描述的另一种治疗剂或疗法可用于治疗溶酶体贮积病症。溶酶体贮积病症的非限制性实例包括粘脂储积症、α-甘露糖苷贮积症、天冬氨酰葡萄糖胺尿症、贝敦氏病、β-甘露糖苷贮积症、胱胺酸症、达农病、法布里病、Farber病、岩藻糖苷贮积症、半乳糖唾液酸贮积症、戈谢病、神经节苷脂贮积病(例如，GM1神经节苷脂贮积病和GM2-神经节苷脂贮积病AB变体)、克拉培病、异染性脑白质营养不良、粘多糖病病症(例如，MPS1-贺氏综合征、MPS II-亨特综合征、MPS III-圣菲利波(Sanfilippo)(A、B、C、D)、MPS IVA-莫尔丘、MPS IX-玻尿酸酶缺乏症、MPS VI-Maroteaux-Lamy或MPS VII-斯赖综合征)、I型粘脂储积症(唾液酸贮积症)、II型粘脂储积症(I细胞疾病)；III型粘脂储积症(假胡尔勒氏多种营养不良)、IV型粘脂储积症、多种硫酸酯酶缺乏症、A、B、C型尼曼-皮克(Niemann-Pick)、庞贝病(糖原储积病)、密骨发育障碍、山多夫氏病(Sandhoff disease)、辛德勒病(Schindler disease)、Salla病/唾液酸储积病、Tay-Sachs病和沃尔曼氏病。
进一步到在本文中提及的方面和实施例中的任一个，如本文所描述的化合物也抑制激酶的突变(例如Fms突变体、Kit突变体、Flt-3突变体，例如，内部串联复制(ITD))的效应，所述突变包括但不局限于与疾病病况如癌症有关的突变。
在涉及用如本文所描述的化合物I的一种或多种固体、结晶或多晶型物或化合物II的固体或结晶形式治疗疾病或病况的方面和实施例中，方法涉及向有需要的受试者投与有效量的如本文所描述的一种或多种化合物或如本文所描述的其组合物，和任选地连同如本文所描述的另一种治疗剂或疗法，所述受试者患有或处于选自以下组成的组的疾病或病况的风险：干细胞消融和用于干细胞移植的脊髓准备、单核细胞性白血病、原发性进行性多发性硬化、复杂区域疼痛综合征、反射性交感神经失养症、肌肉萎缩症、杜氏肌营养不良、灼性神经痛、恶性外周神经细胞肿瘤、恶性外周神经鞘膜瘤、嗜铬皮肤细胞瘤和丛状神经纤维瘤、神经发炎、良性健忘、HIV、皮质下动脉硬化性白质脑病类型的痴呆、具有路易氏小体的痴呆、前脑无裂畸形、小头症、大脑性麻痹、先天性脑积水、震颤、威尔逊氏病、血管性痴呆/多发性脑梗死性痴呆、额颞类型痴呆、假性痴呆、乳头状甲状腺癌、未分化甲状腺癌、甲状腺髓样癌、滤泡性甲状腺癌、许特莱氏细胞腺癌、甲状腺癌、腹水、恶性腹水、腹部水肿、进行性核上麻痹、青光眼、间皮瘤、唾液腺肿瘤、唾液腺粘液表皮样癌、唾液腺腺泡细胞癌等)、胃肠道间质瘤(GIST-其包括(不限于)第1线、第2线和新辅助GIST)、在身体潜在空间中引起积液的肿瘤、胸膜积液、心包积液、也称为腹水的腹膜积液、巨细胞肿瘤(GCT)、骨的GCT、色素沉着绒毛结节性滑膜炎(PVNS)、腱鞘巨细胞瘤(TGCT)、肌腱鞘的TCGT(TGCT-TS)、其它肉瘤、肿瘤血管生成和旁分泌肿瘤生长；以及异常或以其它方式表达Fms、CSF1R、CSF1或IL-34，或前述中的任一个的激活突变或易位的肿瘤，其中化合物为Kit的抑制剂。
在涉及用如本文所描述的化合物I的一种或多种固体、结晶或多晶型物或化合物II的固体或结晶形式治疗疾病或病况的方面和实施例中，方法可涉及向有需要的受试者投与有效量的如本文所描述的化合物I的一种或多种固体、结晶或多晶型物或化合物II的固体或结晶形式，或如本文所描述的其组合物，和任选地连同如本文所描述的另一种治疗剂或疗法，所述受试者患有或处于选自以下组成的组的疾病或病况的风险：秃头症、脱发、创伤愈合、雄性型秃发(AGA)、癫痫症、创伤性脑损伤、tau蛋白病、Erdheim Chester病、兰格汉氏细胞增多症、毛细胞白血病、非小细胞肺癌、硬皮病、眼前部疾病、眼后部疾病、溶酶体贮积疾病、干细胞消融和用于干细胞移植的脊髓准备、原发性进行性多发性硬化、复杂区域疼痛综合征、反射性交感神经失养症、肌肉萎缩症、杜氏肌营养不良、灼性神经痛、神经发炎、神经发炎性病症、良性健忘、HIV、皮质下动脉硬化性白质脑病类型痴呆、具有路易氏小体的痴呆、前脑无裂畸形、小头症、大脑性麻痹、先天性脑积水、腹部水肿、进行性核上麻痹、青光眼、成瘾病症、依赖症、酒精中毒、震颤、威尔逊氏病、血管性痴呆、多发性脑梗死性痴呆、额颞叶型痴呆、假性痴呆、膀胱癌、输尿管癌、尿道癌、脐尿管癌、基底细胞癌、胆管癌、结肠癌、子宫内膜癌、食道癌、尤文氏肉瘤、胃癌、神经胶瘤、肝细胞癌、霍奇金淋巴瘤、喉部癌瘤、白血病、肝癌、肺癌、黑色素瘤、间皮瘤、胰脏癌、直肠癌、肾癌、鳞状细胞癌、T细胞淋巴瘤、甲状腺癌、单核细胞性白血病、嗜铬细胞瘤、恶性外周神经细胞肿瘤、恶性外周神经鞘膜瘤(MPNST)、皮肤和丛状神经纤维瘤、平滑肌腺瘤样瘤、肌瘤、子宫肌瘤、平滑肌肉瘤、乳头状甲状腺癌、未分化甲状腺癌、甲状腺髓样癌、滤泡性甲状腺癌、许特莱氏细胞腺癌、甲状腺癌、血管肉瘤、脂肪肉瘤、腹水、恶性腹水、间皮瘤、唾液腺肿瘤、唾液腺粘液表皮样癌、唾液腺腺泡细胞癌、胃肠道间质瘤(GIST-其包括(不限于)第1线、第2线和新辅助GIST)、在身体潜在空间中引起积液的肿瘤、胸膜积液、心包积液、也称为腹水的腹膜积液、巨细胞肿瘤(GCT)、骨的GCT、色素沉着绒毛结节性滑膜炎(PVNS)、腱鞘巨细胞瘤(TGCT)、肌腱鞘的TCGT(TGCT-TS)和其它肉瘤；肿瘤血管生成和旁分泌肿瘤生长以及异常或以其它方式表达Fms、CSF1R、CSF1或IL-34，或前述中的任一个的激活突变或易位的肿瘤。
在涉及用如本文所描述的化合物I的一种或多种固体、结晶或多晶型物或化合物II的固体或结晶形式治疗疾病或病况的方面和实施例中，方法可涉及向有需要的受试者投与有效量的如本文所描述的化合物I的一种或多种固体、结晶或多晶型物或化合物II的固体或结晶形式，或如本文所描述的其组合物，和任选地连同如本文所描述的另一种治疗剂或疗法，所述受试者患有或处于选自以下组成的组的疾病或病况的风险：秃头症、脱发、创伤愈合、雄性型秃发(AGA)、癫痫症、创伤性脑损伤、tau蛋白病、Erdheim Chester病、兰格汉氏细胞增多症、毛细胞白血病、非小细胞肺癌、硬皮病、眼前部疾病、眼后部疾病、溶酶体贮积疾病、干细胞消融和用于干细胞移植的脊髓准备、原发性进行性多发性硬化、复杂区域疼痛综合征、反射性交感神经失养症、肌肉萎缩症、杜氏肌营养不良、灼性神经痛、神经发炎、神经发炎性病症、良性健忘、HIV、皮质下动脉硬化性白质脑病类型痴呆、具有路易氏小体的痴呆、前脑无裂畸形、小头症、大脑性麻痹、先天性脑积水、腹部水肿、进行性核上麻痹、青光眼、成瘾病症、依赖症、酒精中毒、震颤、威尔逊氏病、血管性痴呆、多发性脑梗死性痴呆、额颞叶型痴呆、假性痴呆、膀胱癌、输尿管癌、尿道癌、脐尿管癌、基底细胞癌、胆管癌、结肠癌、子宫内膜癌、食道癌、尤文氏肉瘤、胃癌、神经胶瘤、肝细胞癌、霍奇金淋巴瘤、喉部癌瘤、白血病、肝癌、肺癌、黑色素瘤、间皮瘤、胰脏癌、直肠癌、肾癌、鳞状细胞癌、T细胞淋巴瘤、甲状腺癌、单核细胞性白血病、嗜铬细胞瘤、恶性外周神经细胞肿瘤、恶性外周神经鞘膜瘤(MPNST)、皮肤和丛状神经纤维瘤、平滑肌腺瘤样瘤、肌瘤、子宫肌瘤、平滑肌肉瘤、乳头状甲状腺癌、未分化甲状腺癌、甲状腺髓样癌、滤泡性甲状腺癌、许特莱氏细胞腺癌、甲状腺癌、血管肉瘤、脂肪肉瘤、腹水、恶性腹水、间皮瘤、唾液腺肿瘤、唾液腺粘液表皮样癌、唾液腺腺泡细胞癌、胃肠道间质瘤(GIST-其包括(不限于)第1线、第2线和新辅助GIST)、在身体潜在空间中引起积液的肿瘤、胸膜积液、心包积液、也称为腹水的腹膜积液、巨细胞肿瘤(GCT)、骨的GCT、色素沉着绒毛结节性滑膜炎(PVNS)、腱鞘巨细胞瘤(TGCT)、肌腱鞘的TCGT(TGCT-TS)、其它肉瘤；肿瘤血管生成和旁分泌肿瘤生长以及异常或以其它方式表达Fms、CSF1R、CSF1或IL-34，或前述中的任一个的激活突变或易位的肿瘤，其中化合物为双Fms/Kit抑制剂。
在涉及用如本文所描述的化合物I的一种或多种固体、结晶或多晶型物或化合物II的固体或结晶形式治疗疾病或病况的方面和实施例中，方法可涉及向有需要的患有或处于急性骨髓白血病的风险的受试者投与有效量的如本文所描述的化合物I的一种或多种固体、结晶或多晶型物或化合物II的固体或结晶形式，或如本文所描述的其组合物，和任选地连同如本文所描述的另一种治疗剂或疗法，其中化合物为双Fms/Flt-3抑制剂。
在另一方面，本公开提供试剂盒，其包括如本文所描述的化合物I的一种或多种固体、结晶或多晶型物或化合物II或固体结晶，或其组合物。在一些实施例中，化合物或组合物封装例如在可进一步封装例如在盒子、包膜或包内的小瓶、瓶、烧瓶中；化合物或组合物由美国食品和药物管理局(U.S.Food and Drug Administration)或类似监管机构审批通过用于投与到哺乳动物，例如，人；化合物或组合物审批通过用于投与哺乳动物，例如，人，用于Fms和/或Kit蛋白激酶介导的疾病或病况；本公开试剂盒包括书面使用说明书和/或化合物或组合物合适或审批通过用于投与哺乳动物例如，人，用于Fms和/或Kit蛋白激酶介导的疾病或病况的其它指示；并且化合物或组合物以单位剂量或单剂型例如，单剂量药丸、胶囊等封装。
在又一方面中，如本文所描述的化合物I的一种或多种固体、结晶或多晶型物或化合物II的固体或结晶形式，或如本文所描述的其组合物，和任选地连同如本文所描述的另一种治疗剂或疗法可用于制备用于治疗以下的药剂：如本文所描述的Kit介导的疾病或病况、如本文所描述的Fms介导的疾病或病况、如本文所描述的Fms介导的和Kit介导的疾病或病况、如本文所描述的Flt3介导的疾病或病况或如本文所描述的Fms-介导的和Flt3介导的疾病或病况，其中Kit激酶、Fm激酶s或Flt3激酶可包括其任何突变。在其它实施例中，本公开提供如本文所描述的一种或多种化合物或组合物供用于治疗如本文所描述的Fms介导的和Kit介导的疾病或病况。在另外其它实施例中，本公开提供如本文所描述的一种或多种化合物或组合物供用于治疗如本文所描述的Kit介导的疾病或病况。在其它实施例中，本公开提供如本文所描述的一种或多种化合物或组合物供用于治疗如本文所描述的Fms介导的疾病或病况。
在一些实施例中，如本文所描述的化合物I的一种或多种固体、结晶或多晶型物或化合物II的固体或结晶形式，或如本文所描述的其组合物，和任选地连同如本文所描述的另一种治疗剂或疗法可用于制备用于治疗选自以下组成的组的疾病或病况的药剂：秃头症、脱发、创伤愈合、雄性型秃发(AGA)、癫痫症、创伤性脑损伤、tau蛋白病、ErdheimChester病、兰格汉氏细胞增多症、毛细胞白血病、非小细胞肺癌、硬皮病、眼前部疾病、眼后部疾病、溶酶体贮积疾病、干细胞消融和用于干细胞移植的脊髓准备、原发性进行性多发性硬化、复杂区域疼痛综合征、反射性交感神经失养症、肌肉萎缩症、杜氏肌营养不良、灼性神经痛、神经发炎、神经发炎性病症、良性健忘、HIV、皮质下动脉硬化性白质脑病类型痴呆、具有路易氏小体的痴呆、前脑无裂畸形、小头症、大脑性麻痹、先天性脑积水、腹部水肿、进行性核上麻痹、青光眼、成瘾病症、依赖症、酒精中毒、震颤、威尔逊氏病、血管性痴呆、多发性脑梗死性痴呆、额颞叶型痴呆、假性痴呆、膀胱癌、输尿管癌、尿道癌、脐尿管癌、基底细胞癌、胆管癌、结肠癌、子宫内膜癌、食道癌、尤文氏肉瘤、胃癌、神经胶瘤、肝细胞癌、霍奇金淋巴瘤、喉部癌瘤、白血病、肝癌、肺癌、黑色素瘤、间皮瘤、胰脏癌、直肠癌、肾癌、鳞状细胞癌、T细胞淋巴瘤、甲状腺癌、单核细胞性白血病、嗜铬细胞瘤、恶性外周神经细胞肿瘤、恶性外周神经鞘膜瘤(MPNST)、皮肤和丛状神经纤维瘤、平滑肌腺瘤样瘤、肌瘤、子宫肌瘤、平滑肌肉瘤、乳头状甲状腺癌、未分化甲状腺癌、甲状腺髓样癌、滤泡性甲状腺癌、许特莱氏细胞腺癌、甲状腺癌、血管肉瘤、脂肪肉瘤、腹水、恶性腹水、间皮瘤、唾液腺肿瘤、唾液腺粘液表皮样癌、唾液腺腺泡细胞癌、胃肠道间质瘤(GIST-其包括(不限于)第1线、第2线和新辅助GIST)、在身体潜在空间中引起积液的肿瘤、胸膜积液、心包积液、也称为腹水的腹膜积液、巨细胞肿瘤(GCT)、骨的GCT、色素沉着绒毛结节性滑膜炎(PVNS)、腱鞘巨细胞瘤(TGCT)、肌腱鞘的TCGT(TGCT-TS)、其它肉瘤；肿瘤血管生成和旁分泌肿瘤生长；以及异常或以其它方式表达Fms、CSF1R、CSF1或IL-34，或前述中的任一个的激活突变或易位的肿瘤。
在一些实施例中，如本文所描述的化合物I的一种或多种固体、结晶或多晶型物或化合物II的固体或结晶形式，或如本文所描述的其组合物(它们为Kit抑制剂)任选地连同如本文所描述的另一种治疗剂或疗法可用于制备用于治疗以下的药剂：神经发炎、良性健忘、HIV、皮质下动脉硬化性白质脑病类型痴呆、具有路易氏小体的痴呆、前脑无裂畸形、小头症、大脑性麻痹、先天性脑积水、震颤、威尔逊氏病、血管性痴呆/多发性脑梗死性痴呆、额颞叶型痴呆、假性痴呆、乳头状甲状腺癌、未分化甲状腺癌、甲状腺髓样癌、滤泡性甲状腺癌、许特莱氏细胞腺癌、甲状腺癌、腹水和恶性腹水。
在一些实施例中，如本文所描述的化合物I的一种或多种固体、结晶或多晶型物或化合物II固体或结晶形式，或如本文所描述的其组合物(它们为Kit抑制剂)任选地连同如本文所描述的另一种治疗剂或疗法可用于制备用于治疗以下的药剂：神经发炎、良性健忘、HIV、皮质下动脉硬化性白质脑病类型痴呆、具有路易氏小体的痴呆、前脑无裂畸形、小头症、大脑性麻痹、先天性脑积水、震颤、威尔逊氏病、血管性痴呆/多发性脑梗死性痴呆、额颞叶型痴呆、假性痴呆、乳头状甲状腺癌、未分化甲状腺癌、甲状腺髓样癌、滤泡性甲状腺癌、许特莱氏细胞腺癌、甲状腺癌、腹水和恶性腹水。
在一些实施例中，如本文所描述的化合物I的一种或多种固体、结晶或多晶型物或化合物II的固体或结晶形式，或如本文所描述的其组合物(它们为有效地越过血脑屏障的Fms抑制剂)任选地连同如本文所描述的另一种治疗剂或疗法可用于制备用于治疗多发性硬化、神经胶母细胞瘤、阿尔茨海默病或帕金森病的药剂。
在一些实施例中，如本文所描述的化合物I的一种或多种固体、结晶或多晶型物或化合物II的固体或结晶形式，或如本文所描述的其组合物(它们为不有效地越过血脑屏障的Fms抑制剂)任选地连同如本文所描述的另一种治疗剂或疗法可用于制备用于治疗以下的药剂：类风湿性关节炎、骨关节炎、动脉粥样硬化、全身性红斑性狼疮症、丝球体肾炎、间质性肾炎、狼疮肾炎、肾小管坏死、糖尿病性肾病或肾肥大。
在一些实施例中，如本文所描述的化合物I的一种或多种固体、结晶或多晶型物或化合物II的固体或结晶形式，或如本文所描述的其组合物(它们为双Fms/Kit抑制剂)任选地连同如本文所描述的另一种治疗剂或疗法可用于制备用于治疗以下的药剂：转移性乳癌、前列腺癌、多发性骨髓瘤、黑色素瘤、急性骨髓白血病、脑癌转移、神经纤维瘤、胃肠道间质瘤、类风湿性关节炎或多发性硬化。
在一些实施例中，如本文所描述的化合物I的一种或多种固体、结晶或多晶型物或化合物II的固体或结晶形式，或如本文所描述的其组合物(它们为双Fms/Kit抑制剂)任选地连同如本文所描述的另一种治疗剂或疗法可用于制备用于治疗以下的药剂：神经发炎、良性健忘、HIV、皮质下动脉硬化性白质脑病类型痴呆、具有路易氏小体的痴呆、前脑无裂畸形、小头症、大脑性麻痹、先天性脑积水、原发性进行性多发性硬化、复杂区域疼痛综合征、反射性交感神经失养症、肌肉萎缩症、杜氏肌营养不良、灼性神经痛、震颤、威尔逊氏病、血管性痴呆/多发性脑梗死性痴呆、额颞叶型痴呆、假性痴呆、乳头状甲状腺癌、未分化甲状腺癌、甲状腺髓样癌、滤泡性甲状腺癌、许特莱氏细胞腺癌、甲状腺癌、腹水和恶性腹水。
在一些实施例中，如本文所描述的化合物I的一种或多种固体、结晶或多晶型物或化合物II的固体或结晶形式，或如本文所描述的其组合物(它们为双Fms/Kit-3抑制剂)任选地连同如本文所描述的另一种治疗剂或疗法可用于制备用于治疗急性骨髓白血病的药剂。在一些实施例中，本公开提供用于治疗患有或处于急性骨髓白血病的风险的受试者的方法，所述方法包含向受试者投与治疗有效量的化合物I形式A、化合物I形式B、化合物I形式C、化合物I形式D或结晶化合物II，或包含化合物I形式A、化合物I形式B、化合物I形式C、化合物I形式D或结晶化合物II和药学上可接受的载剂的组合物。
在一些实施例中，如本文所描述的化合物I的一种或多种固体、结晶或多晶型物或化合物II的固体或结晶形式，或其组合物，和任选地连同如本文所描述的另一种治疗剂或疗法可用于治疗如本文所描述的Kit介导的疾病或病况、如本文所描述的Fms介导的疾病或病况、如本文所描述的Fms介导的和Kit介导的疾病或病况、如本文所描述的Flt3介导的疾病或病况或如本文所描述的Fms介导的和Flt3介导的疾病或病况，其中Kit激酶、Fms激酶或Flt3激酶可包括其任何突变。在其它实施例中，本公开提供如本文所描述的一种或多种化合物或组合物和任选地连同如本文所描述的另一种治疗剂或疗法，供用于治疗如本文所描述的Fms介导的和Kit介导的疾病或病况。在另外其它实施例中，本公开提供如本文所描述的一种或多种化合物或组合物和任选地连同如本文所描述的另一种治疗剂或疗法，供用于治疗如本文所描述的Kit介导的疾病或病况。在其它实施例中，本公开提供如本文所描述的一种或多种化合物或组合物和任选地连同如本文所描述的另一种治疗剂或疗法，供用于治疗如本文所描述的Fms介导的疾病或病况。
在一些实施例中，如本文所描述的化合物I的一种或多种固体、结晶或多晶型物或化合物II的固体或结晶形式，或如本文所描述的其组合物和任选地连同如本文所描述的另一种治疗剂或疗法可用于治疗选自以下组成的组的疾病或病况：秃头症、脱发、创伤愈合、雄性型秃发(AGA)、癫痫症、创伤性脑损伤、tau蛋白病、Erdheim Chester病、兰格汉氏细胞增多症、毛细胞白血病、非小细胞肺癌、硬皮病、眼前部疾病、眼后部疾病、溶酶体储积疾病、干细胞消融和用于干细胞移植的脊髓准备、原发性进行性多发性硬化、复杂区域疼痛综合征、反射性交感神经失养症、肌肉萎缩症、杜氏肌营养不良、灼性神经痛、神经发炎、神经发炎性病症、良性健忘、HIV、皮质下动脉硬化性白质脑病类型痴呆、具有路易氏小体的痴呆、前脑无裂畸形、小头症、大脑性麻痹、先天性脑积水、腹部水肿、进行性核上麻痹、青光眼、成瘾病症、依赖症、酒精中毒、震颤、威尔逊氏病、血管性痴呆、多发性脑梗死性痴呆、额颞叶型痴呆、假性痴呆、膀胱癌、输尿管癌、尿道癌、脐尿管癌、基底细胞癌、胆管癌、结肠癌、子宫内膜癌、食道癌、尤文氏肉瘤、胃癌、神经胶瘤、肝细胞癌、霍奇金淋巴瘤、喉部癌瘤、白血病、肝癌、肺癌、黑色素瘤、间皮瘤、胰脏癌、直肠癌、肾癌、鳞状细胞癌、T细胞淋巴瘤、甲状腺癌、单核细胞性白血病、嗜铬细胞瘤、恶性外周神经细胞肿瘤、恶性外周神经鞘膜瘤(MPNST)、皮肤和丛状神经纤维瘤、平滑肌腺瘤样瘤、肌瘤、子宫肌瘤、平滑肌肉瘤、乳头状甲状腺癌、未分化甲状腺癌、甲状腺髓样癌、滤泡性甲状腺癌、许特莱氏细胞腺癌、甲状腺癌、血管肉瘤、脂肪肉瘤、腹水、恶性腹水、间皮瘤、唾液腺肿瘤、唾液腺粘液表皮样癌、唾液腺腺泡细胞癌、胃肠道间质瘤(GIST-其包括(不限于)第1线、第2线和新辅助GIST)、在身体潜在空间中引起积液的肿瘤、胸膜积液、心包积液、也称为腹水的腹膜积液、巨细胞肿瘤(GCT)、骨的GCT、色素沉着绒毛结节性滑膜炎(PVNS)、腱鞘巨细胞瘤(TGCT)、肌腱鞘的TCGT(TGCT-TS)、其它肉瘤、肿瘤血管生成和旁分泌肿瘤生长。在一些实施例中，如本文所描述的化合物I的一种或多种固体、结晶或多晶型物或化合物II的固体或结晶形式，或如本文所描述的其组合物，和任选地连同如本文所描述的另一种治疗剂或疗法可用于治疗异常或以其它方式表达Fms、CSF1R、CSF1或IL-34，或前述中的任一个的激活突变或易位的肿瘤。在其它实施例中，如本文所描述的化合物I的一种或多种固体、结晶或多晶型物或化合物II的固体或结晶形式，或如本文所描述的其组合物，和任选地连同如本文所描述的另一种治疗剂或疗法可用于治疗异常或以其它方式表达Kit、SCFR、SCF或前述中的任一个的激活突变或易位的肿瘤。在其它实施例中，如本文所描述的化合物I的一种或多种固体、结晶或多晶型物或化合物II的固体或结晶形式，或如本文所描述的其组合物，和任选地连同如本文所描述的另一种治疗剂或疗法可用于治疗异常或以其它方式表达Flt3、Flt3配体，或前述中的任一个的激活突变或易位的肿瘤。
在一些实施例中，本公开提供例如通过消耗、抑制或减少TAM或阻碍受试者体内TAM的增殖、迁移或激活来调整/调节与巨噬细胞(TAM)相关联的肿瘤的方法。方法包括向受试者投与有效量的如本文所描述的化合物I的一种或多种固体、结晶或多晶型物或化合物II的固体或结晶形式，或如本文所描述的其组合物，和任选地连同如本文所描述的另一种治疗剂或疗法。在某些实施例中，本公开提供用于治疗由TAM介导的或调节的癌症的方法。方法包括向受试者投与有效量的如本文所描述的化合物I的一种或多种固体、结晶或多晶型物或化合物II的固体或结晶形式，或如本文所描述的其组合物，和任选地连同如本文所描述的另一种治疗剂或疗法。在其它实施例中，本公开提供用于抑制浸润性巨噬细胞的方法。方法包括向受试者投与有效量的如本文所描述的化合物I的一种或多种固体、结晶或多晶型物或化合物II的固体或结晶形式，或如本文所描述的其组合物，和任选地连同如本文所描述的另一种治疗剂或疗法。
在一些实施例中，本公开提供用于抑制、减少或阻碍受试者体内的微神经胶质细胞的增殖、迁移或激活的方法。方法包括向受试者投予有效量的如本文所描述的化合物I的一种或多种固体、结晶或多晶型物或化合物II的固体或结晶形式，或如本文所描述的其组合物。在一个实施例中，本公开提供用于消耗和/或消除受试者体内的微神经胶质细胞的方法。方法包括向受试者投与有效量的如本文所描述的化合物I的一种或多种固体、结晶或多晶型物或化合物II的固体或结晶形式，或如本文所描述的其组合物，和任选地连同如本文所描述的另一种治疗剂或疗法。
在一些实施例中，本公开提供用于抑制、减少或阻碍受试者体内单核细胞的增殖、迁移或激活的方法。在某些例子中，单核细胞为CD14+CD16++单核细胞。在另一情况下，单核细胞为CD11b+单核细胞。方法包括向受试者投与有效量的如本文所描述的化合物I的一种或多种固体、结晶或多晶型物或化合物II的固体或结晶形式，或如本文所描述的组合物，和任选地连同如本文所描述的另一种治疗剂或疗法。
在一些实施例中，本公开提供用于抑制、减少或阻碍受试者体内的肥大细胞的增殖、迁移或激活的方法。方法包括向受试者投与有效量的如本文所描述的化合物I的一种或多种固体、结晶或多晶型物或化合物II的固体或结晶形式，或如本文所描述的其组合物，和任选地连同如本文所描述的另一种治疗剂或疗法。
在一些实施例中，本公开提供用于抑制、减少或阻碍受试者体内的破骨细胞的增殖、迁移或激活的方法。方法包括向受试者投与有效量的如本文所描述的化合物I的一种或多种固体、结晶或多晶型物或化合物II的固体或结晶形式，或如本文所描述的其组合物，和任选地连同如本文所描述的另一种治疗剂或疗法。
在某些实施例中，本公开提供用于治疗骨质溶解和/或骨痛的方法。方法包括向有需要的受试者投与有效量的如本文所描述的化合物或组合物和任选地连同如本文所描述的另一种治疗剂或疗法。
在某些实施例中，本公开提供用于预防骨和关节损坏和/或保护骨免于肿瘤细胞伤害的方法。方法包括向有需要的受试者投与有效量的如本文所描述的化合物I的一种或多种固体、结晶或多晶型物或化合物II的固体或结晶形式，或如本文所描述的其组合物，和任选地连同如本文所描述的另一种治疗剂或疗法。
在某些方面，如本文所描述的化合物I的一种或多种固体、结晶或多晶型物或化合物II的固体或结晶形式，或如本文所描述的其组合物，和任选地连同如本文所描述的另一种治疗剂或疗法可用于治疗干细胞消融和用于干细胞移植的脊髓准备。
在某些方面，如本文所描述的化合物I的一种或多种固体、结晶或多晶型物或化合物II的固体或结晶形式，或如本文所描述的其组合物，和任选地连同如本文所描述的另一种治疗剂或疗法可用于治疗单核细胞性白血病。
在某些方面，如本文所描述的化合物I的一种或多种固体、结晶或多晶型物或化合物II的固体或结晶形式，或如本文所描述的其组合物，和任选地连同如本文所描述的另一种治疗剂或疗法可用于治疗急性骨髓白血病。
在某些方面，如本文所描述的化合物I的一种或多种固体、结晶或多晶型物或化合物II的固体或结晶形式，或如本文所描述的其组合物，和任选地连同如本文所描述的另一种治疗剂或疗法可用于治疗黑色素瘤。
在某些方面，如本文所描述的化合物I的一种或多种固体、结晶或多晶型物或化合物II的固体或结晶形式，或如本文所描述的其组合物，和任选地连同如本文所描述的另一种治疗剂或疗法可用于治疗恶性外周神经细胞肿瘤。
在另一方面，如本文所描述的化合物I的一种或多种固体、结晶或多晶型物或化合物II的固体或结晶形式，或如本文所描述的其组合物，和任选地连同如本文所描述的另一种治疗剂或疗法可用于治疗恶性外周神经鞘膜瘤(MPNST)。
在某些方面，如本文所描述的化合物I的一种或多种固体、结晶或多晶型物或化合物II的固体或结晶形式，或如本文所描述的其组合物，和任选地连同如本文所描述的另一种治疗剂或疗法可用于治疗嗜铬皮肤细胞瘤和丛状神经纤维瘤。在某些方面，如本文所描述的化合物I的一种或多种固体、结晶或多晶型物或化合物II的固体或结晶形式可用于治疗丛状神经纤维瘤。
在某些方面，如本文所描述的化合物I的一种或多种固体、结晶或多晶型物或化合物II的固体或结晶形式，或如本文所描述的其组合物，和任选地连同如本文所描述的另一种治疗剂或疗法可用于治疗神经发炎。
在某些方面，如本文所描述的化合物I的一种或多种固体、结晶或多晶型物或化合物II的固体或结晶形式，或如本文所描述的其组合物，和任选地连同如本文所描述的另一种治疗剂或疗法可用于治疗良性健忘。
在某些方面，如本文所描述的化合物I的一种或多种固体、结晶或多晶型物或化合物II的固体或结晶形式，或如本文所描述的其组合物，和任选地连同如本文所描述的另一种治疗剂或疗法可用于治疗皮质下动脉硬化性白质脑病类型痴呆。
在某些方面，如本文所描述的化合物I的一种或多种固体、结晶或多晶型物或化合物II的固体或结晶形式，或如本文所描述的其组合物，和任选地连同如本文所描述的另一种治疗剂或疗法可用于治疗具有路易氏小体的痴呆。
在某些方面，如本文所描述的化合物I的一种或多种固体、结晶或多晶型物或化合物II的固体或结晶形式，或如本文所描述的其组合物，和任选地连同如本文所描述的另一种治疗剂或疗法可用于治疗前脑无裂畸形。
在某些方面，如本文所描述的化合物I的一种或多种固体、结晶或多晶型物或化合物II的固体或结晶形式，或如本文所描述的其组合物，和任选地连同如本文所描述的另一种治疗剂或疗法可用于治疗小头症。
在某些方面，如本文所描述的化合物I的一种或多种固体、结晶或多晶型物或化合物II的固体或结晶形式，或如本文所描述的其组合物，和任选地连同如本文所描述的另一种治疗剂或疗法可用于治疗大脑性麻痹。
在某些方面，如本文所描述的化合物I的一种或多种固体、结晶或多晶型物或化合物II的固体或结晶形式，或如本文所描述的其组合物，和任选地连同如本文所描述的另一种治疗剂或疗法可用于治疗先天性脑积水。
在某些方面，如本文所描述的化合物I的一种或多种固体、结晶或多晶型物或化合物II的固体或结晶形式，或如本文所描述的其组合物，和任选地连同如本文所描述的另一种治疗剂或疗法可用于治疗震颤。
在某些方面，如本文所描述的化合物I的一种或多种固体、结晶或多晶型物或化合物II的固体或结晶形式，或如本文所描述的其组合物，和任选地连同如本文所描述的另一种治疗剂或疗法可用于治疗威尔逊氏病。
在某些方面，如本文所描述的化合物I的一种或多种固体、结晶或多晶型物或化合物II的固体或结晶形式，或如本文所描述的其组合物，和任选地连同如本文所描述的另一种治疗剂或疗法可用于治疗血管性痴呆/多发性脑梗死性痴呆。
在某些方面，如本文所描述的化合物I的一种或多种固体、结晶或多晶型物或化合物II的固体或结晶形式，或如本文所描述的其组合物，和任选地连同如本文所描述的另一种治疗剂或疗法可用于治疗额颞叶型痴呆、假性痴呆。
在某些方面，如本文所描述的化合物I的一种或多种固体、结晶或多晶型物或化合物II的固体或结晶形式，或如本文所描述的其组合物，和任选地连同如本文所描述的另一种治疗剂或疗法可用于治疗甲状腺癌。
在某些方面，如本文所描述的化合物I的一种或多种固体、结晶或多晶型物或化合物II的固体或结晶形式，或如本文所描述的其组合物，和任选地连同如本文所描述的另一种治疗剂或疗法可用于治疗乳头状甲状腺癌。
在某些方面，如本文所描述的化合物I的一种或多种固体、结晶或多晶型物或化合物II的固体或结晶形式，或如本文所描述的其组合物，和任选地连同如本文所描述的另一种治疗剂或疗法可用于治疗未分化甲状腺癌。
在某些方面，如本文所描述的化合物I的一种或多种固体、结晶或多晶型物或化合物II的固体或结晶形式，或如本文所描述的其组合物，和任选地连同如本文所描述的另一种治疗剂或疗法可用于治疗甲状腺髓样癌。
在某些方面，如本文所描述的化合物I的一种或多种固体、结晶或多晶型物或化合物II的固体或结晶形式，或如本文所描述的其组合物，和任选地连同如本文所描述的另一种治疗剂或疗法可用于治疗滤泡性甲状腺癌。
在某些方面，如本文所描述的化合物I的一种或多种固体、结晶或多晶型物或化合物II的固体或结晶形式，或如本文所描述的其组合物，和任选地连同如本文所描述的另一种治疗剂或疗法可用于治疗许特莱氏细胞腺癌。
在某些方面，如本文所描述的化合物I的一种或多种固体、结晶或多晶型物或化合物II的固体或结晶形式，或如本文所描述的其组合物，和任选地连同如本文所描述的另一种治疗剂或疗法可用于治疗腹水。
在某些方面，如本文所描述的化合物I的一种或多种固体、结晶或多晶型物或化合物II的固体或结晶形式，或如本文所描述的其组合物，和任选地连同如本文所描述的另一种治疗剂或疗法可用于治疗恶性腹水。
在某些方面，如本文所描述的化合物I的一种或多种固体、结晶或多晶型物或化合物II的固体或结晶形式，或如本文所描述的其组合物，和任选地连同如本文所描述的另一种治疗剂或疗法可用于治疗腹部水肿。
在某些方面，如本文所描述的化合物I的一种或多种固体、结晶或多晶型物或化合物II的固体或结晶形式，或如本文所描述的其组合物，和任选地连同如本文所描述的另一种治疗剂或疗法可用于治疗进行性核上麻痹。
在某些方面，如本文所描述的化合物I的一种或多种固体、结晶或多晶型物或化合物II的固体或结晶形式，或如本文所描述的其组合物，和任选地连同如本文所描述的另一种治疗剂或疗法可用于治疗青光眼。
在某些方面，如本文所描述的化合物I的一种或多种固体、结晶或多晶型物或化合物II的固体或结晶形式，或如本文所描述的其组合物，和任选地连同如本文所描述的另一种治疗剂或疗法可用于治疗间皮瘤。
在某些方面，如本文所描述的化合物I的一种或多种固体、结晶或多晶型物或化合物II的固体或结晶形式，或如本文所描述的其组合物，和任选地连同如本文所描述的另一种治疗剂或疗法可用于治疗唾液腺肿瘤。
在某些方面，如本文所描述的化合物I的一种或多种固体、结晶或多晶型物或化合物II的固体或结晶形式，或如本文所描述的其组合物，和任选地连同如本文所描述的另一种治疗剂或疗法可用于治疗唾液腺粘液表皮样癌。
在某些方面，如本文所描述的化合物I的一种或多种固体、结晶或多晶型物或化合物II的固体或结晶形式，或如本文所描述的其组合物，和任选地连同如本文所描述的另一种治疗剂或疗法可用于治疗唾液腺腺泡细胞癌等。
在某些方面，如本文所描述的化合物I的一种或多种固体、结晶或多晶型物或化合物II的固体或结晶形式，或如本文所描述的其组合物，和任选地连同如本文所描述的另一种治疗剂或疗法可用于治疗胃肠道间质瘤(GIST-其包括(不限于)第1线、第2线和新辅助GIST)。
在某些方面，如本文所描述的化合物I的一种或多种固体、结晶或多晶型物或化合物II的固体或结晶形式，或如本文所描述的其组合物，和任选地连同如本文所描述的另一种治疗剂或疗法可用于治疗在身体潜在空间中引起积液的肿瘤。
在某些方面，如本文所描述的化合物I的一种或多种固体、结晶或多晶型物或化合物II的固体或结晶形式，或如本文所描述的其组合物，和任选地连同如本文所描述的另一种治疗剂或疗法可用于治疗胸膜积液。
在某些方面，如本文所描述的化合物I的一种或多种固体、结晶或多晶型物或化合物II的固体或结晶形式，或如本文所描述的其组合物，和任选地连同如本文所描述的另一种治疗剂或疗法可用于治疗心包积液。
在某些方面，如本文所描述的化合物I的一种或多种固体、结晶或多晶型物或化合物II的固体或结晶形式，或如本文所描述的其组合物，和任选地连同如本文所描述的另一种治疗剂或疗法可用于治疗也称为腹水的腹膜积液。
在某些方面，如本文所描述的化合物I的一种或多种固体、结晶或多晶型物或化合物II的固体或结晶形式，或如本文所描述的其组合物，和任选地连同如本文所描述的另一种治疗剂或疗法可用于治疗巨细胞肿瘤(GCT)。
在某些方面，如本文所描述的化合物I的一种或多种固体、结晶或多晶型物或化合物II的固体或结晶形式，任选地连同如本文所描述的另一种治疗剂或疗法可用于治疗骨的GCT。
在某些方面，如本文所描述的一种或多种化合物或组合物，任选地连同如本文所描述的另一种治疗剂或疗法可用于治疗色素沉着绒毛结节性滑膜炎(PVNS)。
在某些方面，如本文所描述的化合物I的一种或多种固体、结晶或多晶型物或化合物II的固体或结晶形式，或如本文所描述的其组合物，和任选地连同如本文所描述的另一种治疗剂或疗法可用于治疗腱鞘巨细胞肿瘤(TGCT)。
在某些方面，如本文所描述的化合物I的一种或多种固体、结晶或多晶型物或化合物II的固体或结晶形式，或如本文所描述的其组合物，和任选地连同与如本文所描述的另一种治疗剂或疗法可用于治疗肌腱鞘的TCGT(TGCT-TS)。
在某些方面，如本文所描述的化合物I的一种或多种固体、结晶或多晶型物或化合物II的固体或结晶形式，或如本文所描述的其组合物，和任选地连同如本文所描述的另一种治疗剂或疗法可用于治疗肉瘤。
在某些方面，如本文所描述的化合物I的一种或多种固体、结晶或多晶型物或化合物II的固体或结晶形式，或如本文所描述的其组合物，和任选地连同如本文所描述的另一种治疗剂或疗法可用于治疗神经胶母细胞瘤。
在某些方面，如本文所描述的化合物I的一种或多种固体、结晶或多晶型物或化合物II的固体或结晶形式，或如本文所描述的其组合物，和任选地连同如本文所描述的另一种治疗剂或疗法可用于治疗乳癌。在某些方面，如本文所描述的化合物I的一种或多种固体、结晶或多晶型物或化合物II的固体或结晶形式，或如本文所描述的其组合物，和任选地连同如本文所描述的另一种治疗剂或疗法可用于治疗转移性乳癌。
在某些方面，如本文所描述的化合物I的一种或多种固体、结晶或多晶型物或化合物II的固体或结晶形式，或如本文所描述的其组合物，和任选地连同如本文所描述的另一种治疗剂或疗法可用于治疗卵巢癌。在某一实施例中，化合物I形式C可用于治疗卵巢癌。
在某些方面，如本文所描述的化合物I的一种或多种固体、结晶或多晶型物或化合物II的固体或结晶形式，或如本文所描述的其组合物，和任选地连同如本文所描述的另一种治疗剂或疗法可用于治疗朊病毒病。朊病毒病的非限制性实例包括蛋白质折叠和凝聚病症和蛋白质累积/代谢病症蛋白质折叠病症分类为淀粉样变性以及与异常蛋白质折叠相关联的其它病症。累积/代谢病症包括高雪氏尼曼-皮克氏和溶酶体贮积病症。在某一实施例中，如本文所描述的化合物I的一种或多种固体、结晶或多晶型物或化合物II的固体或结晶形式，或如本文所描述的其组合物，和任选地如本文所描述的另一种治疗剂或疗法可用于治疗朊病毒病。在某一实施例中，如本文所描述的化合物I形式C或其组合物，和任选地连同如本文所描述的另一种治疗剂或疗法可用于治疗朊病毒病。
在某些方面，如本文所描述的化合物I的一种或多种固体、结晶或多晶型物或化合物II的固体或结晶形式，或如本文所描述的其组合物，和任选地连同如本文所描述的另一种治疗剂或疗法可用于治疗溶酶体贮积病症。溶酶体贮积病症的非限制性实例包括粘脂储积症、α-甘露糖苷贮积症、天冬氨酰葡萄糖胺尿症、贝敦氏病、β-甘露糖苷贮积症、胱胺酸症、达农病、法布里病、Farber病、岩藻糖苷贮积症、半乳糖唾液酸贮积症、戈谢病、神经节苷脂贮积病(例如，GM1神经节苷脂贮积病和GM2-神经节苷脂贮积病AB变体)、克拉培病、异染性脑白质营养不良、粘多糖病病症(例如，MPS1-贺氏综合征、MPS II-亨特综合征、MPS III-圣菲利波(A、B、C、D)、MPS IVA-莫尔丘、MPS IX-玻尿酸酶缺乏症、MPS VI-Maroteaux-Lamy或MPS VII-斯赖综合征)、I型粘脂储积症(唾液酸贮积症)、II型粘脂储积症(I细胞疾病)；III型粘脂储积症(假胡尔勒氏多种营养不良)、IV型粘脂储积症、多种硫酸酯酶缺乏症、A、B、C型尼曼-皮克，庞贝病(糖原储积病)、密骨发育障碍、山多夫氏病、辛德勒病、Salla病/唾液酸储积病、Tay-Sachs病和沃尔曼氏病。在某一实施例中，如本文所描述的化合物I形式C或其组合物，和任选地连同如本文所描述的另一种治疗剂或疗法可用于治疗溶酶体贮积病症。
组合
在一方面，本公开提供用于治疗有需要的动物受试者的Fms蛋白激酶介导的疾病或病况的方法，其中方法涉及向受试者投与有效量的如本文所描述的任何一种或多种化合物。在一些实施例中，方法涉及向受试者投与治疗有效量的化合物I形式A、化合物I形式B、化合物I形式C、化合物I形式D或结晶化合物II。在一个实施例中，方法涉及向受试者投与治疗有效量的如本文所描述的化合物I形式A、化合物I形式B、化合物I形式C、化合物I形式D或结晶化合物II连同及用于疾病或病况的一种或多种其它疗法。
在另一方面，本公开提供用于治疗有需要的动物受试者的Kit蛋白激酶介导的疾病或病况的方法，其中方法涉及向受试者投与有效量的如本文所描述的任何一种或多种化合物。在一些实施例中，方法涉及向受试者投与治疗有效量的化合物I形式A、化合物I形式B、化合物I形式C、化合物I形式D或结晶化合物II。在一个实施例中，方法涉及向受试者投与治疗有效量的如本文所描述的化合物I形式A、化合物I形式B、化合物I形式C、化合物I形式D或结晶化合物II连同用于疾病或病况的一种或多种其它疗法。
另一方面，提供组合物，其包括治疗有效量的如本文所描述的任何一种或多种化合物和至少一种药学上可接受的载剂、赋形剂和/或稀释剂，包括如本文所描述的任何两种或更多种化合物的组合。组合物可进一步包括多种不同药理学上活性的化合物，其可包括如本文所描述的多种化合物。在某些实施例中，组合物可包括如本文所描述的一种或多种化合物以及对于相同疾病适应症的治疗上有效的一种或多种化合物。在一方面，组合物包括如本文所描述的任何一种或多种化合物以及对于相同疾病适应症治疗上有效的一种或多种化合物，其中化合物对疾病适应症具有协同效应。在一个实施例中，组合物包括在治疗癌症方面有效的如本文所描述的任何一种或多种化合物和在治疗相同癌症方面有效的一种或多种其它化合物，进一步其中化合物在治疗癌症方面协同有效。化合物可同时或循序地投与。
在另一方面，提供通过使蛋白激酶与有效量的如本文所描述的任何一种或多种化合物接触来调节Fms和/或Kit和/或Flt-3蛋白激酶(包括其任何突变)的活性的方法。
在另一方面，本公开提供通过向受试者投与有效量的如本文所描述的化合物或包括如本文所描述的任何一种或多种化合物的组合物来治疗有需要的受试者的由Fms和/或Kit和/或Flt-3(包括其任何突变)介导的疾病或病况的方法。在一个实施例中，本公开提供通过向受试者投与有效量的如本文所描述的化合物或包括如本文所描述的任何一种或多种化合物的组合物连同用于治疗所述疾病的一种或多种其它合适疗法来治疗有需要的受试者的由Fms和/或Kit(包括其任何突变)介导的疾病或病况的方法。
在另一方面，本公开提供通过向受试者投与有效量的如本文所描述的化合物或包括如本文所描述的任何一种或多种化合物的组合物来治疗有需要的受试者的由Fms(包括其任何突变)介导的疾病或病况的方法。在一个实施例中，本公开提供通过向受试者投与有效量的如本文所描述的化合物或包括如本文所描述的任何一种或多种化合物的组合物连同用于治疗所述疾病的一种或多种其它合适疗法来治疗有需要的受试者的由Fms(包括其任何突变)介导的疾病或病况的方法。
在另一方面，本公开提供通过向受试者投与有效量的如本文所描述的化合物或包括如本文所描述的任何一种或多种化合物的组合物来治疗有需要的受试者的由Kit(包括其任何突变)介导的疾病或病况的方法。在一个实施例中，本公开提供通过向受试者投与有效量的如本文所描述的化合物或包括如本文所描述的任何一种或多种化合物的组合物连同用于治疗所述疾病的一种或多种其它合适疗法来治疗有需要的受试者的由Kit(包括其任何突变)介导的疾病或病况的方法。
在另一方面，本公开提供通过向受试者投与有效量的如本文所描述的化合物或包括如本文所描述的任何一种或多种化合物的组合物来治疗有需要的受试者的由Flt-3(包括其任何突变)介导的疾病或病况的方法。在一个实施例中，本公开提供通过向受试者投与有效量的包括如本文所描述的任何一种或多种化合物的组合物连同用于治疗所述疾病的一种或多种其它合适疗法来治疗有需要的受试者的由Flt-3Kit(包括其任何突变，如内部串联复制(ITD)突变)介导的疾病或病况的方法。在一些实施例中，由Flt3基因编码的Flt3突变体与ITD突变在残基F691、D835、Y842或其组合处具有一个或多个突变。在一些实施例中，Flt3突变体具有选自F691L、D835V/Y、Y842C/H或其组合的一个或多个突变。
在另一方面，本公开提供通过向受试者投与有效量的如本文所描述的化合物或包括如本文所描述的任何一种或多种化合物的组合物来治疗有需要的受试者的由Fms和Flt-3(包括其任何突变)介导的疾病或病况的方法。在一个实施例中，本公开提供通过向受试者投与有效量的包括如本文所描述的任何一种或多种化合物的组合物连同用于治疗所述疾病的一种或多种其它合适疗法来治疗有需要的受试者的由Fms和Flt-3(包括其任何突变)介导的疾病或病况的方法。
在另一方面，本公开提供通过向受试者投与有效量的如本文所描述的化合物或包括如本文所描述的任何一种或多种化合物的组合物来治疗有需要的受试者的由Fms和Kit(包括其任何突变)介导的疾病或病况的方法。在一个实施例中，本公开提供通过向受试者投与有效量的包括如本文所描述的任何一种或多种化合物的组合物连同用于治疗所述疾病的一种或多种其它合适疗法来治疗有需要的受试者的由Fms和Kit(包括其任何突变)介导的疾病或病况的方法。
在一些实施例中，本公开提供治疗患有本公开中所描述的疾病或病况的受试者的方法，所述方法包含向受试者投与有效量的如本文所描述的化合物I形式A、化合物I形式B、化合物I形式C、化合物I形式D或结晶化合物II或包括任何一种或多种化合物的组合物连同免疫疗法如i)PD-L1抑制剂(如德瓦鲁单抗、尼沃单抗、帕尼单抗、帕妥珠单抗、利妥昔单抗、托西莫单抗、曲妥珠单抗和90Y替坦异贝莫单抗)，ii)PD-1抑制剂或iii)IDO抑制剂(如因多莫得(indoximod))。在一些实施例中，治疗患有本公开中所描述的疾病或病况的受试者的方法包含向受试者投与有效量的化合物I形式C或其组合物，结合治疗有效量的用于治疗传染病的IDO抑制剂(如因多莫得)。传染病的非限制性实例包括病毒感染如流感、C型肝炎病毒(HCV)、人类乳头瘤病毒(HPV)、巨细胞病毒(CMV)、埃-巴二氏病毒(EBV)、脊髓灰质炎病毒、水痘带状疱疹病毒、科沙奇病毒和人类免疫缺陷病毒(HIV)。在一些实施例中，治疗患有本公开中所描述的疾病或病况的受试者的方法包含向受试者投与有效量的化合物I形式C或其组合物，结合治疗有效量的用于治疗如本公开所描述的c-Kit或c-Fms相关疾病的PD-L1抑制剂(如德瓦鲁单抗、尼沃单抗、帕尼单抗、帕妥珠单抗、利妥昔单抗、托西莫单抗、曲妥珠单抗和90Y替坦异贝莫单抗。
化合物I和化合物II可耗乏可抑制tau传播的微神经胶质细胞。外吐小体抑制剂中断tau增殖。在一些实施例中，治疗患有本公开中所描述的疾病或病况的受试者的方法包含向受试者投与有效量的化合物I形式C或其组合物，连同治疗有效量的外吐小体抑制剂，其中通过Tau增殖来调节疾病或病况。通过Tau增殖来调节的疾病或病况的非限制性实例包括阿尔茨海默病、帕金森病和痴呆。
在一些实施例中，本公开提供治疗患有本公开中所描述的疾病或病况的受试者的方法，所述方法包含向受试者投与有效量的如本文所描述的化合物I形式A、化合物I形式B、化合物I形式C、化合物I形式D或结晶化合物II或包括任何一种或多种化合物的组合物，连同c-Kit蛋白激酶抑制剂或突变c-Kit蛋白激酶抑制剂。在另一个实施例中，突变c-Kit蛋白激酶抑制剂选自(2-苯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-(3-吡啶基)甲醇、(2-苯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-(3-吡啶基)甲酮、N-(3-氨甲酰苯基)-2-苯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲酰胺、2-苯基-N-(1H-吡唑-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲酰胺、4-溴-N-(2-苯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺、乙基3-[(2-苯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氨甲酰氨基]丙酸酯、3,4-二甲基-N-(2-苯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺、4-甲基-3-苯基-N-(2-苯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺、3-环丙基-N-(2-苯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺、5-氟-N-(2-苯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺、N-(2-苯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)嘧啶-4-甲酰胺、3-氟-N-(2-苯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)吡啶-2-甲酰胺、3,5-二甲基-N-(2-苯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)异恶唑-4-甲酰胺、N-(2-苯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)哒嗪-3-甲酰胺、N-(2-苯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-2H-三唑-4-甲酰胺、3-甲基-N-(2-苯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)吡啶-2-甲酰胺、4,5-二甲基-N-(2-苯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)异恶唑-3-甲酰胺或N-(2-苯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑-4-磺酰胺。在另一个实施例中，化合物I形式C与在本说明书中描述的突变c-Kit突变抑制剂中的任一种组合用于治疗GIST(其包括(不限于)第1线、第2线和新辅助GIST)。
在一些实施例中，本公开提供通过向受试者投与有效量的如本文所描述的化合物或包括任何一种或多种化合物的组合物，连同在治疗癌症方面有效的一种或多种其它疗法或医疗程序来治疗有需要的受试者的癌症的方法。其它疗法或医疗程序包括合适抗癌疗法(例如药品疗法、疫苗疗法、基因疗法、光动力疗法)或医疗程序(例如手术、辐射治疗、高温加热、骨髓或干细胞移植)。在一个实施例中，一种或多种合适抗癌疗法或医疗程序选自借助以下的治疗：化疗剂(例如化学治疗药品)、辐射治疗(例如X射线、γ射线、或电子、质子、中子或α粒子束)、高温加热(例如微波、超声波、射频消融)、疫苗疗法(例如AFP基因肝细胞癌疫苗、AFP腺病毒载体疫苗、AG-858、同种异基因的GM-CSF-分泌乳癌疫苗、树突状细胞肽疫苗)、基因疗法(例如Ad5CMV-p53载体、编码MDA7的腺病毒载体、腺病毒5-肿瘤坏死因子α)、光动力疗法(例如胺基乙酰丙酸、莫特沙芬镥)、溶瘤的病毒或细菌疗法、手术或骨髓和干细胞移植。在某些实施例中，本公开提供通过向受试者投与有效量的如本文所描述的化合物和单独地或同时施加如本文所描述的辐射治疗来治疗有需要的受试者的癌症的方法。在一个实施例中，本公开提供用于通过向受试者投与有效量的如本文所描述的化合物，接着辐射治疗(例如X射线、γ射线或电子、质子、中子或α粒子束)来治疗有需要的受试者的癌症的方法。在另一个实施例中，本公开提供通过向受试者施加辐射治疗(例如X射线、γ射线或电子、质子、中子或α粒子束)，接着向受试者投与有效量的如本文所描述的化合物来治疗有需要的受试者的癌症的方法。在又一个实施例中，本公开提供通过同时向受试者投与如本文所描述的化合物和放射疗法(例如X射线、γ射线或电子、质子、中子或α粒子束)来治疗有需要的受试者的癌症的方法。
在一些实施例中，本公开提供用于治疗受试者的神经胶母细胞瘤的方法。在一些实施例中，治疗受试者的神经胶母细胞瘤的方法包含向受试者投与治疗有效量的化合物I形式A、化合物I形式B、化合物I形式C、化合物I形式D或结晶化合物II，或包含化合物I形式A、化合物I形式B、化合物I形式C、化合物I形式D或结晶化合物II和药学上可接受的赋形剂的组合物。在一些实施例中，治疗受试者的神经胶母细胞瘤的方法进一步包含向受试者投与治疗有效量的PD-1抑制剂或PD-L1抑制剂。在一些实施例中，治疗受试者的神经胶母细胞瘤的方法进一步包含向受试者投与治疗有效量的化合物I形式C，或包含化合物I形式C的组合物，和治疗有效量的PD-1抑制剂或PD-L1抑制剂。在一些实施例中，治疗受试者的神经胶母细胞瘤的方法进一步包含向受试者施加辐射疗法，其可发生在向受试者投与如本文所描述的化合物或组合物之前或之后。在一种情况下，治疗具有单剂量的12Gy电离辐射。在另一情况下，以约600毫克/天到1200毫克/天的剂量向受试者投与如本文所描述的化合物或组合物。在一些实施例中，这类方法进一步包含向受试者投与治疗有效量的替莫唑胺。在其它情况下，方法包括向受试者施加电离辐射治疗，接着向受试者投与替莫唑胺(作为
Figure BDA0001454948710000511
出售)和如本文所描述的化合物或组合物。在一些实施例中，治疗受试者的神经胶母细胞瘤的方法包含向受试者投与治疗有效量的化合物I形式C，或包含化合物I形式C的组合物和药学上可接受的赋形剂，连同(1)施加辐射疗法和(2)投与治疗有效量的替莫唑胺。
在另一方面，本公开提供通过向受试者投与有效量的如本文所描述的化合物或包括任何一种或多种化合物的组合物连同一种或多种合适化疗剂来治疗有需要的受试者的癌症的方法。化合物可同时或循序地投与。在一些实施例中，癌症为由选自c-Fms、c-Kit、Flt3或其组合的蛋白激酶和/或巨噬细胞或微神经胶质细胞介导的任何癌症或如本文所描述的癌症。在一个实施例中，一种或多种合适化疗剂选自烷化剂，包括(但不限于)阿多来新、六甲蜜胺、苯达莫司汀、比折来新、白消安、卡铂、卡波醌、卡莫氟、卡莫司汀、苯丁酸氮芥、顺铂、环磷酰胺、达卡巴嗪、雌氮芥、依托格鲁、福莫司汀、海普法姆、异环磷酰胺、英丙舒凡、伊洛福芬、洛莫司汀、甘露舒凡、氮芥、美法仑、二溴甘露醇、奈达铂、尼莫司汀、奥沙利铂、哌泊舒凡、泼尼氮芥、丙卡巴肼、雷莫司汀、赛特铂、司莫司汀、链脲霉素、替莫唑胺、噻替派、曲奥舒凡、三亚胺醌、曲他胺、特瑞铂四硝酸酯、氯乙环磷酰胺和乌拉莫司汀；抗生素，包括(但不限于)阿克拉霉素、氨柔比星、博莱霉素、放线菌素、道诺霉素、多柔比星、依沙芦星、表柔比星、艾达霉素、美诺立尔、丝裂霉素、新抑癌蛋白、喷司他汀、吡柔比星、普卡霉素、伐柔比星和左柔比星；抗代谢物，包括(但不限于)氨基喋呤、阿扎胞苷、硫唑嘌呤、卡培他滨、克拉屈滨、氯法拉滨、阿糖胞苷、地西他滨、氟尿苷、氟达拉宾、5-氟尿嘧啶、吉西他滨、羟基脲、巯基嘌呤、甲胺喋呤、奈拉滨、培美曲塞、雷替曲赛、喃氟啶-尿嘧啶、硫鸟嘌呤、甲氧苄氨嘧啶、三甲曲沙和阿糖腺苷；免疫疗法、抗体疗法，包括(但不限于)阿仑单抗、贝伐单抗、西妥昔单抗、加利昔单抗、吉妥单抗、帕尼单抗、帕妥珠单抗、利妥昔单抗、贝伦妥单抗、托西莫单抗、曲妥珠单抗、90Y替坦异贝莫单抗、伊派利单抗、曲美单抗和抗CTLA-4抗体；激素或激素拮抗剂，包括(但不限于)阿那曲唑、雄激素、布舍瑞林、己烯雌酚、依西美坦、氟他胺、氟维司群、戈舍瑞林、艾多昔芬、来曲唑、亮丙立德、甲地孕酮、雷诺昔酚、他莫昔芬和托瑞米芬；紫杉烷，包括(但不限于)DJ-927、多西他赛、TPI 287、拉洛他赛、奥他赛、紫杉醇、DHA-紫杉醇和替司他赛；类视黄醇，包括(但不限于)亚利崔托宁、贝瑟罗汀、非瑞替尼、异维甲酸和维甲酸；生物碱，包括(但不限于)秋水仙碱、高三尖杉酯碱、长春碱、长春新碱、长春地辛、长春氟宁和长春瑞宾；抗血管生成剂，包括(但不限于)AE-941(GW786034，新伐司他)、恩杂鲁胺、ABT-510、2-甲氧雌二醇、来那度胺和撒利多胺；拓扑异构酶抑制剂，包括(但不限于)安吖啶、贝洛替康、艾特咔林、依托泊苷、磷酸依托泊苷、依沙替康、伊立替康(也为活性代谢物SN-38(7-乙基-10-羟基-喜树碱))、甲硫恩酮、米托蒽醌、匹克生琼、鲁比替康、替尼泊苷、拓朴替康和9-氨基喜树碱；激酶抑制剂，包括(但不限于)阿西替尼(AG 013736)、达沙替尼(BMS 354825)、埃罗替尼、吉非替尼、夫拉平度、甲磺酸伊马替尼、拉帕替尼、二磷酸莫替沙尼(AMG 706)、尼罗替尼(AMN107)、塞利希布、索拉非尼、苹果酸舒尼替尼、AEE-788、BMS-599626、UCN-01(7-羟基星形孢菌素)、维罗非尼、达拉菲尼、司美替尼和凡塔蓝尼；靶向信号转导抑制剂，包括(但不限于)硼替佐米、格尔德霉素和雷帕霉素；生物应答调节剂，包括(但不限于)咪喹莫特、干扰素-α和白介素-2；和其它化学治疗剂，包括(但不限于)3-AP(3-胺基-2-羧基乙醛氨硫脲)、阿曲生坦、氨鲁米特、阿那格雷、天冬酰胺酶、苔藓虫素-1、西仑吉肽、艾利莫尔、甲磺酸艾日布林(E7389)、伊沙匹隆、氯尼达明、马索罗酚、米托瓜宗、奥利默森、舒林酸、睾内酯、噻唑呋林、mTOR抑制剂(例如西罗莫司、坦罗莫司、依维莫司、地磷莫司)、PI3K抑制剂(例如BEZ235、GDC-0941、XL147、XL765)、Cdk4抑制剂(例如PD-332991)、Akt抑制剂、Hsp90抑制剂(例如格尔德霉素、根赤壳菌素、坦螺旋霉素)、法尼基转移酶抑制剂(例如替吡法尼)和芳香酶抑制剂(阿那曲唑来曲唑依西美坦)。在一些实施例中，治疗癌症的方法涉及向受试者投与有效量的如本文所描述包括的任何化合物的组合物连同选自以下的化疗剂：卡培他滨、5-氟尿嘧啶、卡铂、达卡巴嗪、吉非替尼、奥沙利铂、紫杉醇、SN-38、替莫唑胺、长春碱、贝伐单抗、西妥昔单抗、干扰素-α、白介素-2或埃罗替尼。在另一个实施例中，化疗剂为Mek抑制剂。示例性Mek抑制剂包括(但不限于)AS703026、AZD6244(司美替尼)、AZD8330、BIX 02188、CI-1040(PD184352)、GSK1120212(JTP-74057)、PD0325901、PD318088、毕尼替尼、PD98059、RDEA119(BAY 869766)、TAK-733和U0126-EtOH。在另一个实施例中，化疗剂为酪氨酸激酶抑制剂。示例性酪氨酸激酶抑制剂包括(但不限于)AEE788、AG-1478(泰福斯汀AG-1478)、AG-490、阿帕替尼(YN968D1)、AV-412、AV-951(替沃扎尼)、阿西替尼、AZD8931、BIBF1120(瓦格特氟)、BIBW2992(阿法替尼)、BMS794833、BMS-599626、布立尼布(BMS-540215)、布立尼布丙氨酸酯(BMS-582664)、西地尼布(AZD2171)、大黄酸(大黄酚)、克诺拉尼(CP-868569)、CUDC-101、CYC116、多韦替尼二乳酸(TKI258二乳酸)、E7080、盐酸埃罗替尼(特罗凯，CP-358774、OSI-774、NSC-718781)、弗雷替尼(GSK1363089，XL880)、吉非替尼(ZD-1839或易瑞沙)、伊马替尼(格列维克(Gleevec))、甲磺酸伊马替尼、Ki8751、KRN633、拉帕替尼(泰克泊)、立尼法尼(ABT-869)、马赛替尼(马赛韦特，AB1010)、MGCD-265、莫替沙尼(AMG-706)、MP-470、木利替尼(TAK 165)、来那替尼(HKI-272)、NVP-BHG712、OSI-420(去甲基埃罗替尼，CP-473420)、OSI-930、帕唑帕尼盐酸、PD-153035HCl、PD173074、培利替尼(EKB-569)、PF299804、普纳替尼(AP24534)、PP121、RAF265(CHIR-265)、Raf265衍生物、瑞格非尼(BAY 73-4506)、甲苯磺酸索拉非尼(多吉美)、舒尼替尼苹果酸盐(舒癌特)、特拉替尼(BAY 57-9352)、TSU-68(SU6668)、凡德他尼(扎克替马)、二盐酸凡塔蓝尼(PTK787)、WZ3146、WZ4002、WZ8040、XL-184(卡博替尼)、XL647、EGFR siRNA、FLT4siRNA、KDR siRNA、抗糖尿病制剂如二甲双胍、PPAR促进剂(罗格列酮、吡格列酮、苯扎贝特、环丙贝特、氯贝丁酯、吉非罗齐、非诺贝特、替格列扎)和DPP4抑制剂(西他列汀、维格列汀、沙格列汀、多格列汀、吉格列汀、阿格列汀)。在另一个实施例中，药剂为EGFR抑制剂。示例性EGFR抑制剂包括(但不限于)AEE-788、AP-26113、BIBW-2992(特沃克)、CI-1033、GW-572016、易瑞沙、LY2874455、RO-5323441、特罗凯(埃罗替尼，OSI-774)、CUDC-101和WZ4002。
在一些实施例中，本公开提供治疗患有本公开中所描述的疾病或病况的受试者的方法，所述方法包含向受试者投与有效量的如本文所描述的化合物I形式A、化合物I形式B、化合物I形式C、化合物I形式D或结晶化合物II或包括任何一种或多种化合物的组合物，连同治疗有效量的另一种治疗剂，其中其它治疗剂为：i)烷化剂(如阿多来新、六甲蜜胺、比折来新、白消安、卡铂、卡波醌、卡莫司汀、苯丁酸氮芥、顺铂、环磷酰胺、达卡巴嗪、雌氮芥、福莫司汀、海普法姆、异环磷酰胺、英丙舒凡、伊洛福芬、洛莫司汀、氮芥、美法仑、奥沙利铂、哌泊舒凡、司莫司汀、链脲霉素、替莫唑胺、噻替派或曲奥舒凡)；ii)抗生素(如博莱霉素、放线菌素、道诺霉素、多柔比星、表柔比星、艾达霉素、美诺立尔、丝裂霉素、米托蒽醌、新抑癌蛋白、喷司他汀或普卡霉素)；iii)抗代谢物(如阿扎胞苷、卡培他滨、克拉屈滨、氯法拉滨、阿糖胞苷、地西他滨、氟尿苷、氟达拉宾、5-氟尿嘧啶、呋氟尿嘧啶、吉西他滨、羟基脲、巯基嘌呤、甲胺喋呤、奈拉滨、培美曲塞、雷替曲赛、硫鸟嘌呤或三甲曲沙)；iv)选自以下的抗体疗法药剂：阿仑单抗、贝伐单抗、西妥昔单抗、加利昔单抗、吉妥单抗、派立珠单抗、尼沃单抗、德瓦鲁单抗、帕尼单抗、帕妥珠单抗、利妥昔单抗、托西莫单抗、曲妥珠单抗和90Y替坦异贝莫单抗；v)激素或激素拮抗剂(如阿那曲唑、雄激素、布舍瑞林、己烯雌酚、依西美坦、氟他胺、氟维司群、戈舍瑞林、艾多昔芬、来曲唑、亮丙立德、甲地孕酮、雷诺昔酚、他莫昔芬或托瑞米芬)；vi)紫杉烷(如DJ-927、多西他赛、TPI 287、紫杉醇或DHA-紫杉醇)；vii)类视黄醇(如亚利崔托宁、贝瑟罗汀、非瑞替尼、异维甲酸或维甲酸)；viii)生物碱(如依托泊苷、高三尖杉酯碱、替尼泊苷、长春碱、长春新碱、长春地辛或长春瑞宾)；ix)抗血管生成剂(如AE-941(GW786034，新伐司他)、ABT-510、2-甲氧雌二醇、来那度胺或撒利多胺)；x)拓扑异构酶抑制剂(如安吖啶、埃替卡林、依沙替康、伊立替康(也为活性代谢物SN-38(7-乙基-10-羟基-喜树碱))、鲁比替康、拓朴替康或9-氨基喜树碱；xi)激酶抑制剂[如PI3K抑制剂(例如BEZ235、GDC-0941、XL147、XL765)、Cdk4抑制剂(例如PD-332991)、Akt抑制剂、Mek抑制剂(如AS703026、AZD6244(司美替尼)、AZD8330、BIX 02188、CI-1040(PD184352)、GSK1120212(JTP-74057)、PD0325901、PD318088、贝美替尼、PD98059、RDEA119(BAY 869766)、TAK-733或U0126-EtOH)、EGFR抑制剂、埃罗替尼、吉非替尼、夫拉平度、甲磺酸伊马替尼、拉帕替尼、索拉非尼、苹果酸舒尼替尼、AEE-788、AG-013736、AMG 706、AMN107、BMS-354825、BMS-599626、UCN-01(7-羟基星形孢菌素)、维罗非尼、达拉菲尼、曲美替尼、考比替尼、卡博替尼、司美替尼、多韦替尼或凡塔蓝尼]；xii)靶向信号转导抑制剂(如硼替佐米、格尔德霉素或雷帕霉素)；xiii)生物应答调节剂(如咪喹莫特、干扰素-α或白介素-2)；xiv)化疗剂(如3-氨基-2-羧乙醛氨硫脲、mTOR抑制剂(如西罗莫司、坦罗莫司、依维莫司、地磷莫司)、阿曲生坦、氨鲁米特、阿那格雷、天冬酰胺酶、苔藓虫素-1、西仑吉肽、伊利司莫、甲磺酸艾日布林(E7389)、伊沙匹隆、氯尼达明、马索罗酚、米托瓜宗、奥利默森、舒林酸、睾内酯或噻唑呋林)；xv)Hsp90抑制剂(例如格尔德霉素、根赤壳菌素、坦螺旋霉素)；xvi)法尼基转移酶抑制剂(例如替吡法尼)；xvii)芳香酶抑制剂(如阿那曲唑、来曲唑或依西美坦)；xviii)IDO抑制剂；xix)组蛋白乙酰基转移酶(HAT)抑制剂；xx)组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)抑制剂；xxi)瑟土因(sirtuin)(SIRT)抑制剂；xxii)BET抑制剂(如BRD2、BRD3、BRD4和/或BRDT)；或xxiii)抗血管生成剂(如AE-941(GW786034，新伐司他)、恩杂鲁胺、ABT-510、2-甲氧雌二醇、来那度胺或撒利多胺。
溴结构域(例如，BET蛋白质，如BRD2、BRD3、BRD4和/或BRDT)和例如与溴结构域的异常表达有关的疾病，包括细胞增殖病症、癌症、慢性自身免疫、发炎病况等等。BET抑制剂的非限制性实例包括GSK1210151A和GSK525762。
组蛋白脱乙酰基酶抑制剂(HDAC抑制剂)为细胞生长抑制剂，其通过诱使细胞周期停滞、分化和/或凋亡来抑制在培养物中和活体内的肿瘤细胞的增殖。HDAC抑制剂经由诱发致癌基因或肿瘤遏制因子的表达改变，通过调节组蛋白和/或非组蛋白蛋白质如转录因子的乙酰化/去乙酰化发挥其抗肿瘤效应。组蛋白乙酰化和去乙酰化在染色质拓扑的调节和基因转录的调节中发挥重要作用。HDAC抑制剂的非限制性实例包括伏立诺他、罗米地辛、西达本胺、帕比司他、贝林诺他、丙戊酸、莫塞诺他、阿贝辛他、恩替诺特、雷米诺他、吉韦诺他和奎西诺他。HDAC抑制剂已经在精神病学和神经病学中作为情绪稳定剂和抗癫痫药广泛使用。其的一个实例为丙戊酸，以商品名称Depakene、Depakote和Divalproex作为药品出售。HDAC抑制剂也正用作用于神经退行性疾病如阿尔茨海默病和亨廷顿氏病(Huntington'sdisease)的减轻剂。
在一些实施例中，本公开提供组合物，其包括(i)如本文所描述的化合物和(ii)如本文所描述的化疗剂。组合物可用于治疗由选自c-Fms、c-Kit、Flt3或其组合的蛋白激酶和/或巨噬细胞或微神经胶质细胞介导的疾病或病况。示例性疾病或病况包含(但不限于)秃头症、脱发、创伤愈合、雄性型秃发(AGA)、癫痫症、创伤性脑损伤、tau蛋白病、ErdheimChester病、兰格汉氏细胞增多症、毛细胞白血病、非小细胞肺癌、硬皮病、眼前部疾病、眼后部疾病、溶酶体贮积疾病、干细胞消融和用于干细胞移植的脊髓准备、原发性进行性多发性硬化、复杂区域疼痛综合征、反射性交感神经失养症、肌肉萎缩症、杜氏肌营养不良、灼性神经痛、神经发炎、神经发炎性病症、良性健忘、HIV、皮质下动脉硬化性白质脑病类型痴呆、具有路易氏小体的痴呆、前脑无裂畸形、小头症、大脑性麻痹、先天性脑积水、腹部水肿、进行性核上麻痹、青光眼、成瘾病症、依赖症、酒精中毒、震颤、威尔逊氏病、血管性痴呆、多发性脑梗死性痴呆、额颞叶型痴呆、假性痴呆、膀胱癌、输尿管癌、尿道癌、脐尿管癌、基底细胞癌、胆管癌、结肠癌、子宫内膜癌、食道癌、尤文氏肉瘤、胃癌、神经胶瘤、肝细胞癌、霍奇金淋巴瘤、喉部癌瘤、白血病、肝癌、肺癌、黑色素瘤、间皮瘤、胰脏癌、直肠癌、肾癌、鳞状细胞癌、T细胞淋巴瘤、甲状腺癌、单核细胞性白血病、嗜铬细胞瘤、恶性外周神经细胞肿瘤、恶性外周神经鞘膜瘤(MPNST)、皮肤和丛状神经纤维瘤、平滑肌腺瘤样瘤、肌瘤、子宫肌瘤、平滑肌肉瘤、乳头状甲状腺癌、未分化甲状腺癌、甲状腺髓样癌、滤泡性甲状腺癌、许特莱氏细胞腺癌、甲状腺癌、血管肉瘤、脂肪肉瘤、腹水、恶性腹水、间皮瘤、唾液腺肿瘤、唾液腺粘液表皮样癌、唾液腺腺泡细胞癌、胃肠道间质瘤(GIST-其包括(不限于)第1线、第2线和新辅助GIST)、在身体潜在空间中引起积液的肿瘤、胸膜积液、心包积液、也称为腹水的腹膜积液、巨细胞肿瘤(GCT)、骨的GCT、色素沉着绒毛结节性滑膜炎(PVNS)、腱鞘巨细胞瘤(TGCT)、肌腱鞘的TCGT(TGCT-TS)、其它肉瘤、肿瘤血管生成和旁分泌肿瘤生长。在一些实施例中，组合物可用于治疗异常或以其它方式表达Fms、CSF1R、CSF1或IL-34，或前述中的任一个的激活突变或易位的肿瘤；或异常或以其它方式表达Kit、SCFR、SCF，或前述中的任一个的激活突变或易位的肿瘤；或和异常或以其它方式表达Flt3、Flt3配体，或前述中的任一个的激活突变或易位的肿瘤。
在一些实施例中，本公开提供包括Raf抑制剂和本文所描述的化合物的组合物。在某些实施例中，本公开提供包括维罗非尼和如本文所描述的化合物或组合物的组合物。在某些实施例中，本公开提供包括达拉菲尼和本文所描述的化合物的组合物。在某些实施例中，Raf抑制剂为如公开于美国专利第7,863,288号中的B-raf抑制剂，所述专利以全文引用的方式并入本文中。
在一些实施例中，本公开提供包括紫杉酚和本文所描述的化合物的组合物。
在一些实施例中，本公开提供用于治疗受试者的间皮瘤的方法。方法包括投与包含紫杉酚和如本文所描述的化合物的组合物。在一些实施例中，方法包括向受试者投与治疗有效量的化合物I形式A、化合物I形式B、化合物I形式C或化合物I形式D、结晶化合物II，或包含化合物I形式A、化合物I形式B、化合物I形式C、化合物I形式D或结晶化合物II和药学上可接受的赋形剂的组合物。在这类实施例中，方法进一步包含向受试者投与治疗有效量的紫杉酚。在某些实施例中，方法包括向有需要的受试者投与治疗有效量的组合物，所述组合物包含紫杉酚和治疗有效量的合物I形式A、化合物I形式B、化合物I形式C、化合物I形式D或结晶化合物II，或包含化合物I形式A、化合物I形式B、化合物I形式C、化合物I形式D或结晶化合物II和药学上可接受的载剂的组合物。在某些实施例中，方法包括向有需要的受试者投与有效量的包含紫杉酚和如本文所描述的化合物或组合物的组合物。在一些实施例中，紫杉酚和本文所描述的化合物可同时或单独地投与。在某些实施例中，本公开提供用于治疗受试者的间皮瘤的方法。方法包括向有需要的受试者投与紫杉酚，接着向受试者投与如本文所描述的化合物或组合物。在某些实施例中，本公开提供用于治疗受试者的间皮瘤的方法，其中方法包括向有需要的受试者投与如本文所描述的化合物或组合物，接着向受试者投与紫杉酚。
在一些实施例中，本公开提供用于治疗受试者的黑色素瘤或转移性黑色素瘤的方法。在某些实施例中，本公开提供用于治疗受试者的具有KIT突变的黑色素瘤的方法。在某些实施例中，本公开提供用于治疗受试者的具有BRAF突变的黑色素瘤的方法。在一些实施例中，治疗受试者的具有KIT突变体的不可切除性或转移性黑色素瘤，或受试者的具有BRAF突变的不可切除性或转移性黑色素瘤的方法包括向受试者投与治疗有效量的化合物I形式A、化合物I形式B、化合物I形式C或化合物I形式D、结晶化合物II，或包含化合物I形式A、化合物I形式B、化合物I形式C、化合物I形式D或结晶化合物II和药学上可接受的赋形剂的组合物。在一些实施例中，治疗受试者的具有KIT突变的不可切除性或转移性黑色素瘤的方法包括向受试者投与治疗有效量的化合物I形式C或包含化合物I形式C和药学上可接受的赋形剂的组合物。治疗具有BRAF突变的不可切除性或转移性黑色素瘤的方法可进一步包含向受试者投与治疗有效量的维罗非尼。在一些实施例中，维罗非尼和本文所描述的化合物可同时或单独地投与。在某些情况下，黑色素瘤由突变B-raf蛋白激酶介导。在其它情况下，黑色素瘤由V600突变B-raf介导。在其它情况下，黑色素瘤由V600A、V600M、V600R、V600E、V600K或V600G B-raf突变体介导。在其它情况下，黑色素瘤由V600E突变B-raf介导。
在一些实施例中，本公开提供用于治疗患有或处于恶性外周神经鞘膜瘤(MPNST)风险的受试者的方法。在一些实施例中，治疗患有或处于MPNST的风险的受试者的方法包括向受试者投与治疗有效量的化合物I形式A、化合物I形式B、化合物I形式C、化合物I形式D或结晶化合物II，或包含化合物I形式A、化合物I形式B、化合物I形式C、化合物I形式D或结晶化合物II和药学上可接受的赋形剂的组合物。在这类实施例中，治疗患有或处于MPNST的风险的受试者的方法进一步包含向受试者投与治疗有效量的西罗莫司。在某些实施例中，治疗患有或处于MPNST的风险的受试者的方法包括向有需要的受试者投与有效量的包含西罗莫司和如本文所描述的化合物或组合物的组合物。在某些实施例中，治疗患有或处于MPNST的风险的受试者的方法包括向有需要的受试者投与有效量的包含西罗莫司和如本文所描述的化合物I形式C或其组合物的组合物。在一些实施例中，西罗莫司和本文所描述的化合物或组合物可同时或单独地投与。
在一些实施例中，本公开提供用于治疗患有或处于乳癌的风险的受试者的方法。在一些实施例中，乳癌为转移性乳癌。在一些实施例中，治疗患有或处于乳癌的风险的受试者的方法包括向受试者投与治疗有效量的化合物I形式A、化合物I形式B、化合物I形式C、化合物I形式D或结晶化合物II，或包含化合物I形式A、化合物I形式B、化合物I形式C、化合物I形式D或结晶化合物II和药学上可接受的赋形剂的组合物。在一些实施例中，治疗患有或处于乳癌的风险的受试者的方法进一步包含向受试者投与治疗有效量的艾日布林。在一些实施例中，治疗患有或处于乳癌的风险的受试者的方法进一步包含向受试者投与治疗有效量的紫杉醇。在某些实施例中，治疗患有或处于乳癌的风险的受试者的方法包括向有需要的受试者投与有效量的包含艾日布林和如本文所描述的化合物或组合物的组合物。在某些实施例中，治疗患有或处于乳癌的风险的受试者的方法包括向有需要的受试者投与有效量的包含紫杉醇和如本文所描述的化合物或组合物的组合物。在某些实施例中，治疗患有或处于乳癌的风险的受试者的方法包括向有需要的受试者投与有效量的包含艾日布林和如本文所描述的化合物I形式C或其组合物的组合物。在某些实施例中，治疗患有或处于转移性乳癌的风险的受试者的方法包括向有需要的受试者投与有效量的包含艾日布林和如本文所描述的化合物I形式C或其组合物的组合物。在某些实施例中，治疗患有或处于转移性乳癌的风险的受试者的方法包括向有需要的受试者投与有效量的包含紫杉醇和如本文所描述的化合物I形式C或其组合物的组合物。在一些实施例中，艾日布林和本文所描述的化合物或组合物可同时或单独地投与。在某些实施例中，方法包括向有需要的受试者投与有效量的包含紫杉醇和如本文所描述的化合物或组合物的组合物。在一些实施例中，紫杉醇和本文所描述的化合物或组合物可同时或单独地投与。
在一些实施例中，本公开提供用于治疗患有或处于卵巢癌的风险的受试者的方法。在一些实施例中，治疗患有或处于卵巢癌的风险的受试者的方法包含向受试者投与治疗有效量的化合物I形式A、化合物I形式B、化合物I形式C、化合物I形式D或结晶化合物II，或包含化合物I形式A、化合物I形式B、化合物I形式C、化合物I形式D或结晶化合物II和药学上可接受的赋形剂的组合物。在一些实施例中，治疗患有或处于卵巢癌的风险的受试者的方法进一步包含向受试者投与治疗有效量的紫杉醇。在某些实施例中，治疗患有或处于卵巢癌的风险的受试者的方法包括向有需要的受试者投与有效量的包含紫杉醇和如本文所描述的化合物或组合物的组合物。在某些实施例中，治疗患有或处于卵巢癌的风险的受试者的方法包括向有需要的受试者投与有效量的包含紫杉醇和如本文所描述的化合物I形式C或其组合物的组合物。在一些实施例中，可向有需要的受试者同时或单独地投与紫杉醇和如本文所描述的化合物或组合物。在一些实施例中，可向有需要的受试者同时或单独地投与紫杉醇和化合物I形式C。
在一些实施例中，本公开提供用于治疗患有或处于实体肿瘤的风险的受试者的方法，所述方法包含向受试者投与治疗有效量的化合物I形式A、化合物I形式B、化合物I形式C、化合物I形式D或结晶化合物II，或包含化合物I形式A、化合物I形式B、化合物I形式C、化合物I形式D或结晶化合物II和药学上可接受的赋形剂的组合物。在一些实施例中，治疗患有或处于黑色素瘤的风险的受试者的方法进一步包含向受试者投与治疗有效量的派立珠单抗。在某些实施例中，治疗患有或处于黑色素瘤的风险的受试者的方法包括向有需要的受试者投与有效量的包含派立珠单抗和如本文所描述的化合物或组合物的组合物。在某些实施例中，治疗患有或处于黑色素瘤的风险的受试者的方法包括向有需要的受试者投与有效量的包含派立珠单抗和如本文所描述的化合物I形式C或其组合物的组合物。在一些实施例中，派立珠单抗和本文所描述的化合物或组合物可同时或单独地投与。
激酶活性分析
用于激酶活性的许多不同分析可用于分析活性调节剂和/或测定调节剂对于特定激酶或激酶组的特异性，如描述在美国专利公开第2014/0037617号中的那些，所述专利公开以全文引用的方式并入本文中。本领域的普通技术人员可易于鉴别可利用的其它分析并且可修改用于特定应用的分析。举例来说，关于激酶的大量论文描述可使用的分析。
附加替代分析可采用结合测定。举例来说，这类分析可通过变化附接到抗生蛋白链菌素或磷光体特异性抗体的供体和受体反应剂而以荧光共振能量传递法(FRET)格式或使用AlphaScreen(扩增发光近似均匀分析)格式进行格式化。
实例
A.实验方法
近似溶解度-溶剂添加方法
用测试溶剂的等分试样在室温下处理称重的样品。混合物在加成之间经超声处理以有助于溶解。通过目视检查确定测试材料的完全溶解。基于用于提供完全溶解的总溶剂估计溶解度。由于使用过多溶剂等分试样或由于溶解速率缓慢，实际溶解度可大于计算值。如果完全溶解通过仅一个等分试样添加实现，那么溶解度表述为“大于”。
结晶筛选
采用热力学和动力学结晶技术两者。下文更详细描述这些技术。一旦由结晶尝试收集固体样品，就将它们在显微镜下进行检测双折射率和形态或用裸眼观察。然后通过XRPD分析固体样品，并且结晶样式与彼此相比以鉴别新结晶形式。
环境溶液(AS)
在环境温度下在各种溶剂中制备溶液。经由0.2μm过滤器过滤溶液。添加反溶剂，直至实现浑浊或直至获得最大体积。封盖溶液，并且然后使其静置在环境下。
急速冷却(CC)
在高温下在各种溶剂中制备饱和溶液。通过预升温的0.2μm过滤器过滤溶液，并且然后直接放置到冰箱中。
快速蒸发(FE)
在各种溶剂中制备溶液并且在等分试样添加之间超声处理所述溶液以有助于溶解。一旦混合物达到完全溶解，如通过目视观察判定，就通过0.2μm过滤器过滤溶液。使过滤后的溶液在开封瓶中在环境下蒸发。
研磨(搅拌机磨机)
将固体样品放置到具有研磨球的陶瓷研磨广口瓶中。可已另外添加少量溶剂。然后样品在30Hz下在Retesh型MM220搅拌机磨机上研磨20分钟。分离并且分析固体。
旋转蒸发(RE)
将在各种溶剂中制备的溶液放置在旋转式蒸发器上并且在干燥时移去。一些样品进一步在高温下的真空烘箱中干燥。
缓慢冷却(SC)
在高温下在各种溶剂中制备饱和溶液并且在仍然温热时通过0.2μm过滤器过滤到小瓶中。将小瓶密封并且使其缓慢冷却到室温(一些样品直接从环境温度开始)。注意固体存在或不存在。如果不存在固体，或如果判定固体量对于XRPD分析太少，那么将小瓶置于冰箱中。同样，注意固体存在或不存在并且如果不存在，那么将瓶置于冷冻机中。通过过滤分离形成的固体并且使其在分析之前干燥。
缓慢蒸发(SE)
在各种溶剂中制备溶液并且在等分试样添加之间超声处理所述溶液以有助于溶解。一旦混合物达到完全溶解，如通过目视观察判定，就通过0.2μm过滤器过滤溶液。除非另外指出，否则使溶液在环境下在用以小孔穿孔的铝箔覆盖的小瓶中蒸发。
浆料实验
通过添加足够的固体到给定溶剂中制备溶液，使得存在过量固体。然后在密封小瓶中在环境或设定温度下搅拌混合物。
固体蒸气压力(VS)
将固体样品放置到小玻璃瓶中，并且然后放置到含有溶剂的大封盖瓶中。在环境下将瓶竖直地静置并且不受干扰。
压力实验
在不同温度和/或相对湿度(RH)环境下对固体加压持续测量时间段。通过将样品放置在含有饱和盐溶液的密封腔室内实现具体RH值。遵循ASTM标准程序选择并且制备盐溶液。
B.仪器技术
差示扫描量热法(DSC)
在此报告的数据段中的每个热分析图上显示数据获取参数。将每个样品放置到铝DSC盘中，并且精确记录重量。铟金属用作校准标准品。
动态气相吸附/解吸附(DVS)
在氮气吹扫下，在VTI SGA-100气相吸附分析器上收集吸湿/解吸附数据。用于分析的平衡基准和相对湿度(RH)范围显示在此报告的数据段中的每个电子表格记录上。由于样品的初始水分含量，不校正数据。氯化钠和聚乙烯吡咯烷用作校准标准品。
热台显微法
使用安装在配备有SPOT InsightTM彩色数码相机的Leica DM LP显微镜上的Linkam热台(型号FTIR 600)执行热台显微法。使用USP熔点标准品执行温度校准。将样品放置在玻璃盖片上，并且将第二玻璃盖片放置在样品的顶部上。在将台加热时，使用具有交叉偏光片和第一级红光补偿器的20′物镜视觉上观察每个样品。使用SPOT软件(v.4.5.9)捕获图像。
库仑Karl-Fischer分析(KF)
使用Mettler Toledo DL39Karl Fischer滴定仪执行用于水测定的库仑KarlFischer(KF)分析。将样品置于含有Hydranal-Coulomat AD的KF滴定容器中并且混合60秒以确保溶解。然后通过经电化学氧化：2I-＝>I2+2e产生碘的生成器电极滴定样品。通过执行范围实验优化样品大小。获得两次重复以确保再现性。报告的值为两次重复的平均值。
红外光谱分析(IR)
在配备有Ever-Glo中/远IR源、延长范围溴化钾(KBr)分束器和氘化三甘氨硫酸酯(DTGS)检测器的
Figure BDA0001454948710000624
傅里叶变换红外(FT-IR)分光光度计(Thermo Nicolet)上获取IR光谱。具有锗(Ge)晶体的衰减全反射(ATR)附件(ThunderdomeTM，Thermo SpectraTech)用于数据获取。针对每个光谱的数据获取参数显示在此报告的数据段中的图像上方。用干净的Ge晶体获取背景数据组。通过取得这两个数据集相对彼此的比率来获取Log1/R(R＝反射系数)光谱。使用NIST SRM 1921b(聚苯乙烯)执行波长校验。
核磁共振(NMR)
在光谱数据服务公司(Spectra Data Services,Inc.)处收集溶液相1H NMR谱。光谱获取参数打印在此报告的数据段中的每个谱图上。光谱参考在0.0ppm下的内标四甲基硅烷。
拉曼光谱分析
在接合到配备有砷化铟镓(InGaAs)检测器的
Figure BDA0001454948710000621
傅里叶变换红外(FT-IR)分光光度计(Thermo Nicolet)的拉曼附件模块上获取拉曼光谱。使用硫和环己烷执行波长校验。通过将样品压制成团块并且将其放置到团块保持器中来制备用于分析的每个样品。针对每个光谱的数据获取参数显示在此报告的数据段中的图像上方。
热解重量分析(TG)
在此报告的数据段中的每个热分析图上显示数据获取参数。将样品置于铝样品盘中并且插入到TG炉中。镍和
Figure BDA0001454948710000622
用作校准标准品。
X射线粉末衍射(XRPD)
用使用以下实验设定的PANalytical X'Pert PRO MPD衍射仪收集化合物I的一些形式的XRPD图案：45kV，40mA，
Figure BDA0001454948710000623
扫描范围1.01-39.98°2θ，步长0.017°2θ，收集时间：1936s。用使用以下实验设定的Intel XRG-3000衍射仪收集化合物I的一些其它形式的XRPD图案：40Kv，30mA，步长0.03°2θ，收集时间：300s。
使用PANalytical X'Pert Pro衍射仪收集示出在图1、图6和图10中的XRPD数据并且使用Intel XRG-3000衍射仪收集示出在图17中的XRPD数据。
呈现的数据含有具有峰清单的表的X射线衍射图。收集的数据范围为取决于仪器。在大多数情况下，选择在至多约30°2θ范围内的峰。依据用于收集数据的仪器和/或固有峰分辨率，舍入算法用于将每个波峰舍入到最接近0.1°或0.01°2θ。在两个图和表中的沿x轴(°2θ)的波峰的位置均使用专属软件(TRIADS，版本2)测定并且基于以上基准舍入到小数点在后的一个或两个显著的数字。基于在X射线粉末衍射中的变率的USP讨论中概述的建议(美国药典，USP 37，NF 32，到S2<941>，503,12/1/2014)，峰位变率在±0.2°2θ内给出。与在本文中报告的任何特定测量结果相关联的精确性和精确度尚未确定。此外，在不同仪器上对独立地制备的样品的第三方测量可导致大于±0.2°2θ的变率。对于d-间距列表，用于计算d-间距的波长为
Figure BDA0001454948710000631
Cu-Kα1波长(《物理学评论杂志(Phys.Rev.)》，A56(6)4554-4568(1997)。根据USP建议在每一d-间距下计算与d-间距估计值相关联的变率并且提供于相应数据表中。
根据USP指南，可变水合物和溶剂化物可显示大于0.2°2θ的峰变化并且因此0.2°2θ的峰变化不适用于这些材料。
如果多个衍射图案为可用的，那么粒子统计(PS)和/或优选的取向(PO)的评定是可能的。在单个衍射仪上来自多个分析样本的XRPD图案的再现性指示粒子统计充分。来自多个衍射仪的XRPD图案之间的相对强度的一致性指示良好取向统计。替代地，观测到的XRPD图案可与基于单个晶体结构计算的XRPD图案(如果可用)相比较。使用区域检测器的二维散射图案还可用于评估PS/PO。如果PS和PO的效应均被确定为可忽略的，那么XRPD图案表示用于样品的粉末平均强度并且显要的峰可被标识为“代表性峰”。一般来说，收集越多数据以确定代表性峰，那么越确信一个峰可为那些波峰的分类。
“特征峰”在一定程度上为代表性峰的子集并且用于区分一种结晶多晶型物与另一种结晶多晶型物(多晶型物为具有相同化学组成的结晶形式)。通过评估哪些代表性峰(如果存在的话)存在于化合物的一种结晶多晶型物中对比所述化合物的全部其它已知结晶多晶型物到在±0.2°2θ内来确定特征峰。并非化合物的全部结晶多晶型物必须具有至少一个特征峰。
Intel XRG-3000衍射仪
使用配备有2θ范围为120°的弯曲位置敏感性检测器的Inel XRG-3000衍射仪收集XRPD图案。在分析之前，分析硅标准品(NIST SRM 640c)以验证Si 111峰位。通过将样品填到薄壁玻璃毛细管中制备样品用于分析。每个毛细管安装到测角器头部上并且在数据获取期间旋转。
PANalytical X'Pert Pro衍射仪
使用Cu辐射分析样本，所述Cu辐射使用Optix长细焦源(Optix long fine-focussource)产生。椭圆形梯度多层镜用于将所述源的Cu KαX射线对焦贯穿样本并且到检测器上。样本夹在3微米厚膜之间，以透射几何形状分析并且旋转以优化取向统计。光束截捕器用于最小化由空气散射生成的背景。Soller狭缝用于入射波束和衍射波束以最小化轴向发散。使用定位距样本240mm的扫描位置敏感性检测器(X'Celerator)收集衍射图案。在分析之前，分析硅样本(NIST SRM 640c)以验证硅111峰的位置。
光学显微法
使用配备有Spot Insight彩色相机(型号3.2.0)的Leica DM LP显微镜执行光学显微法。10×、20×或40×物镜与交叉偏光片和第一级红光补偿器在合适的位置一起使用以查看样品。将样品放置在玻璃载片上，接着玻璃盖片则放置在每个样品上方。样品以干燥安装架形式分析并且悬浮于矿物油中。使用Spot软件(用于Windows的版本4.5.9)在环境温度下获取图像。微米条插入到图像上，以作为粒度的参比。
实例1：[5-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-胺盐酸盐(化合物I形式A)的制备
经由I从甲醇和水中再结晶化合物获得化合物I形式A。将化合物I(100克)装填到烧瓶中且添加800mL甲醇。反应混合物加热到65℃并且添加作为稳定流的600mL水，从而维持温度在60℃。在热(60℃)时将溶液过滤以移除不溶物。加热停止并且滤过物冷却到室温，搅拌至少四个小时。白色固体沉淀出，所述白色固体经过滤、用水(2×200mL)洗涤并且在高度真空下在60℃干燥以提供依据HPLC的99.8％纯度的78克化合物I形式A。
化合物I形式A也从在温和加热条件下形式D的去溶剂化获得。
用于化合物I形式A的XRPD图案示出在图1中。形式A的差示扫描量热法(DSC)曲线示出在图2中。包含热分析图的形式A的热解重量分析(TGA)示出在图3中。形式A的动态气相吸附(DVS)示出在图4中。形式A的拉曼光谱示出在图5中。形式A的核磁共振谱(1H NMR)示出在图14中。形式A的IR光谱示出在图15中。
实例2：[5-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-胺盐酸盐(化合物I形式B)的制备
通过将化合物I游离碱转化成氢氯酸盐获得化合物I形式B。
化合物I形式B的XRPD图案示出在图6中。形式B的差示扫描量热法(DSC)曲线示出在图7中。包含热分析图的形式B的热解重量分析(TGA)示出在图8中。形式B的拉曼光谱示出在图9中。形式B的核磁共振谱(1H NMR)示出在图14中。形式B的IR光谱示出在图16中。
实例3：[5-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-胺盐酸盐(化合物I形式C和D)的制备
化合物I形式C和D经由在多种条件下从多种溶剂中再结晶化合物I形式A而获得。下表概括化合物I形式A的结晶实验。
表1.化合物I形式A的结晶实验
Figure BDA0001454948710000651
1CC＝急速冷却，SC＝缓慢冷却，SE＝缓慢蒸发，FE＝快速蒸发，VS＝蒸气压力，d＝天，RT＝室温，fzr＝冷冻机，rfg＝冰箱，时间和温度近似。
2B＝双折射性，B/E＝具有消光的双折射率，UM＝未知形态。
3Amorph＝X射线非晶形。
表2.化合物I形式A的环境溶液结晶
溶剂 反溶剂 描述 XRPD结果
EtOH EtOAc 白色固体 A+C
EtOH EtOAc<sup>1</sup> 白色固体，无双折射性，针状物。 C
MeOH EtOAc 白色固体 C
1在冷冻机中预冷约20分钟。
表3.化合物I形式A的溶剂研磨
溶剂 描述 XRPD结果
EtOH 白色固体 C
MeOH 白色固体 A+C+D
IPA 白色固体 C
水 白色固体 A+C
用于化合物I形式C的XRPD图案示出在图10中。形式C的差示扫描量热法(DSC)曲线示出在图11中。包含热分析图的形式C的热解重量分析(TGA)示出在图12中。形式C的动态气相吸附(DVS)示出在图13中。形式C的核磁共振谱(1H NMR)示出在图14中。
化合物I形式D的XRPD图案示出在图17中。包含热分析图的形式B的热解重量分析(TGA)示出在图23中。
实例4：[5-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-胺(化合物I的游离碱)的制备
如在以上流程I中所公开制备化合物II。

Claims (24)

1.一种化合物I的结晶形式：
Figure FDA0002148773040000011
为化合物I形式C，通过X射线粉末衍射图表征，所述X射线粉末衍射图包含如在使用Cu-Kα辐射的衍射仪上测定的在7.3、23.3和28.2°2θ处的峰(±0.2°)。
2.根据权利要求1所述的化合物I的结晶形式，进一步包含：在16.6和20.9°2θ±0.2°处的峰。
3.根据权利要求1所述的化合物I的结晶形式，进一步包含：包含在234℃下的吸热的差示扫描量热法(DSC)热分析图。
4.权利要求1、2或3所述的化合物I的结晶形式在制备用于治疗患有或处于由蛋白激酶或巨噬细胞或微神经胶质细胞介导的疾病或病况的风险的受试者的药物中的应用，所述蛋白激酶为c-fms、c-kit、Flt3或其组合。
5.组合物在制备用于治疗患有或处于由蛋白激酶或巨噬细胞或微神经胶质细胞介导的疾病或病况的风险的受治疗者的药物中的应用，所述蛋白激酶为c-fms、c-kit、Flt3或其组合，所述组合物包含权利要求1、2或3所述的化合物I的结晶形式和药学上可接受的赋形剂。
6.根据权利要求4或5所述的应用，其中所述疾病或病况为乳癌、不可切除性或转移性黑色素瘤、神经胶母细胞瘤、急性髓性白血病(AML)、秃头症、脱发、创伤愈合、雄性型秃发(AGA)、癫痫症、创伤性脑损伤、tau蛋白病、Erdheim Chester病、兰格汉氏细胞增多症、毛细胞白血病、非小细胞肺癌、硬皮病、眼前部疾病、眼后部疾病、溶酶体贮积疾病、干细胞消融和用于干细胞移植的脊髓准备、原发性进行性多发性硬化、复杂区域疼痛综合征、反射性交感神经失养症、肌肉萎缩症、杜氏肌营养不良、灼性神经痛、神经发炎、神经发炎性病症、良性健忘、HIV、皮质下动脉硬化性白质脑病类型痴呆、具有路易氏小体的痴呆、前脑无裂畸形、小头症、大脑性麻痹、先天性脑积水、腹部水肿、进行性核上麻痹、青光眼、成瘾病症、依赖症、酒精中毒、震颤、威尔逊氏病、血管性痴呆、多发性脑梗死性痴呆、额颞叶型痴呆、假性痴呆、膀胱癌、输尿管癌、尿道癌、脐尿管癌、基底细胞癌、胆管癌、结肠癌、子宫内膜癌、食道癌、尤文氏肉瘤、胃癌、神经胶瘤、肝细胞癌、霍奇金淋巴瘤、喉部癌瘤、白血病、肝癌、肺癌、黑色素瘤、间皮瘤、胰脏癌、直肠癌、肾癌、鳞状细胞癌、T细胞淋巴瘤、甲状腺癌、单核细胞性白血病、嗜铬细胞瘤、恶性外周神经细胞肿瘤、恶性外周神经鞘膜瘤(MPNST)、皮肤和丛状神经纤维瘤、平滑肌腺瘤样瘤、肌瘤、子宫肌瘤、平滑肌肉瘤、乳头状甲状腺癌、未分化甲状腺癌、甲状腺髓样癌、滤泡性甲状腺癌、许特莱氏细胞腺癌、甲状腺癌、血管肉瘤、脂肪肉瘤、腹水、恶性腹水、间皮瘤、唾液腺肿瘤、唾液腺粘液表皮样癌、唾液腺腺泡细胞癌、胃肠道间质瘤(GIST)、在身体潜在空间中引起积液的肿瘤、胸膜积液、心包积液、也称为腹水的腹膜积液、巨细胞肿瘤(GCT)、骨的GCT、色素沉着绒毛结节性滑膜炎(PVNS)、腱鞘巨细胞瘤(TGCT)、肌腱鞘的TCGT(TGCT-TS)、肿瘤血管生成、旁分泌肿瘤生长或异常或以其它方式表达Fms、CSF1R、CSF1或IL-34，或前述中的任一个的激活突变或易位的肿瘤。
7.根据权利要求4或5所述的应用，所述药物进一步包含治疗有效量的其它治疗剂，其中所述其它治疗剂为：i)烷化剂；ii)抗生素；iii)抗代谢物；iv)抗体疗法药剂；v)激素或激素拮抗剂；vi)紫杉烷；vii)类视黄醇；viii)生物碱；ix)抗血管生成剂；x)拓扑异构酶抑制剂；xi)选自PI3K抑制剂、Cdk4抑制剂的激酶抑制剂；Akt抑制剂；Mek抑制剂或EGFR抑制剂；xii)靶向信号转导抑制剂；xiii)生物应答调节剂；xiv)化疗剂；xv)Hsp90抑制剂；xvi)法尼基转移酶抑制剂；xvii)芳香酶抑制剂；xvii)IDO抑制剂；xix)组蛋白乙酰基转移酶(HAT)抑制剂；xx)组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)抑制剂；xxi)瑟土因(SIRT)抑制剂；xxii)BET抑制剂；或xxiii)抗血管生成剂。
8.权利要求1、2或3所述的化合物I的结晶形式在制备用于治疗患有或处于腱鞘巨细胞瘤(TGCT)的风险的受试者的药物中的应用。
9.权利要求1、2或3所述的化合物I的结晶形式在制备用于治疗患有或处于色素沉着绒毛结节性滑膜炎(PVNS)的风险的受试者的药物中的应用。
10.权利要求1、2或3所述的化合物I的结晶形式在制备用于治疗患有或处于恶性外周神经鞘膜瘤(MPNST)的风险的受试者的药物中的应用。
11.根据权利要求8-10中的任一项所述的应用，所述药物进一步包含治疗有效量的西罗莫司。
12.权利要求1、2或3所述的化合物I的结晶形式在制备用于治疗患有或处于丛状神经纤维瘤的风险的受试者的药物中的应用。
13.权利要求1、2或3所述的化合物I的结晶形式在制备用于治疗患有或处于卵巢癌的风险的受试者的药物中的应用。
14.根据权利要求13所述的应用，所述药物进一步包含治疗有效量的紫杉醇。
15.一种制备包含权利要求1、2或3所述的化合物I的结晶形式的胶囊的方法，所述方法包含将化合物I形式C与药学上可接受的载剂或赋形剂组合。
16.一种制备包含权利要求1、2或3所述的化合物I的结晶形式的片剂的方法，所述方法包含将化合物I形式C与药学上可接受的载剂或赋形剂组合。
17.权利要求1、2或3所述的化合物I的结晶形式在制备用于治疗患有或处于前列腺癌的风险的受试者的药物中的应用。
18.权利要求1、2或3所述的化合物I的结晶形式在制备用于治疗患有或处于胰脏癌的风险的受试者的药物中的应用。
19.根据权利要求18所述的应用，所述药物进一步包含治疗有效量的德瓦鲁单抗。
20.权利要求1、2或3所述的化合物I的结晶形式在制备用于治疗患有或处于结肠直肠癌的风险的受试者的药物中的应用。
21.根据权利要求20所述的应用，所述药物进一步包含治疗有效量的德瓦鲁单抗。
22.权利要求1、2或3所述的化合物I的结晶形式在制备用于治疗患有或处于神经纤维瘤的风险的受试者的药物中的应用。
23.权利要求1、2或3所述的化合物I的结晶形式在制备用于治疗患有或处于阿尔茨海默病的风险的受试者的药物中的应用。
24.权利要求1、2或3所述的化合物I的结晶形式在制备用于治疗患有或处于骨质溶解和/或骨痛的风险的受试者的药物中的应用。
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