BR112017023490B1 - Formas cristalinas de um composto modulador de quinases, composição farmacêutica e processos de preparação de uma cápsula e de um comprimido - Google Patents

Formas cristalinas de um composto modulador de quinases, composição farmacêutica e processos de preparação de uma cápsula e de um comprimido Download PDF

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Abstract

FORMAS SÓLIDAS DE UM COMPOSTO MODULANDO QUINASES. Formas sólidas do composto sal de HCl [5- (5-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]-(6-trifluorometil-piridin-3-ilmetil)-amina (Composto I) e a sua base livre, ativas nas proteínas quinases receptoras c-Kit e/ou c-Fms e/ou Flt3, foram preparadas e caracterizadas. Também são fornecidos métodos de uso das formas sólidas.

Description

REFERÊNCIA CRUZADA A PEDIDOS RELACIONADOS
[001] Este pedido reivindica o benefício sob 35 U.S.C. § 119 (e) ao Pedido Provisório US 62/157.902 depositado em 6 de maio de 2015, que é aqui incorporado por referência na sua totalidade.
CAMPO
[002] A presente descrição se refere geralmente a formas sólidas do Composto I, denominado [5-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)- piridin-2-il]-(6-trifluorometil- piridin-3-ilmetil)-amina, forma sólida da sua base livre, Composto II, processos para a preparação das formas sólidas e seus métodos de utilização terapêuticos.
ANTECEDENTES
[003] Continua a ser necessário desenvolver tratamentos eficazes para indivíduos que sofrem ou estão em risco de uma doença ou condição mediada por c-Kit e/ou c-Fms e/ou Flt3. Os compostos adequados, incluindo o Composto I e o Composto II, para o tratamento de tais doenças e condições são divulgados na Patente US 7.893.075, Publicação US 2014-0037617 e Publicação US 2013-0274259, as descrições de todas as quais são aqui incorporadas por referência na sua totalidade.
[004] No entanto, o Composto I não foi conhecido até agora em ne nhuma das formas cristalinas específicas A-D como aqui descrito. Além disso, o Composto II não foi conhecido até agora na forma cristalina es-pecífica como aqui descrito.
SUMÁRIO
[005] A presente descrição satisfaz essas necessidades e outras, fornecendo formas sólidas de Composto I ou Composto II. A presente descrição também proporciona formas cristalinas do Composto I ou
Figure img0001
[006] A presente descrição também proporciona composições far macêuticas compreendendo as formas sólidas do Composto I ou Com-posto II. A descrição também fornece processos para fazer as formas e métodos sólidos para utilizá-los no tratamento de doenças ou condições mediadas por c-Kit e/ou c-Fms e/ou Flt3.
[007] Assim, uma modalidade é dirigida para uma forma sólida do Composto I. Outra modalidade é dirigida para uma forma polimórfica do Composto I. Outra modalidade é dirigida para uma forma cristalina do Composto I. Em uma modalidade, a forma cristalina do Composto I é o Composto I Forma A. Em uma outra modalidade, a forma cristalina do Composto I é o Composto I Forma B. Em outra modalidade, a forma cris-talina do Composto I é o Composto I Forma C. Em uma outra modalidade, a forma cristalina do Composto I é Composto I Forma D. Esta descrição também fornece uma forma sólida de Composto II. Outra modalidade é dirigida para uma forma cristalina do Composto II.
[008] Assim, uma modalidade é dirigida para sal de HCl [5-(5-cloro- 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]-(6-trifluorometil-piridin-3- ilmetil)-amina cristalina (Composto I Forma A). O Composto I Forma A é caracterizado por um difratograma de raios X de pó que compreende os seguintes picos (± 0,2°): a 7,1,22,9 e 27,6 °2θ, conforme determinado em um difratômetro usando radiação Cu-Ka.
[009] Outra modalidade é dirigida a sal de HCl [5-(5-cloro-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]-(6-trifluorometil-piridin-3-ilmetil)- amina (Composto I Forma B). O Composto I Forma B é caracterizado por um difratograma de raios X de pó compreendendo os seguintes picos (± 0,2°) a 6,6, 23,2 e 28,1 °2θ, conforme determinado em um difratômetro usando radiação Cu-Kα.
[0010] Uma outra modalidade é dirigida para sal de HCl [5-(5-cloro- 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]-(6-trifluorometil-piridin-3- ilmetil)-amina cristalina (Composto I Forma C). O Composto I Forma C é caracterizado por um difratograma de raios X de pó que compreende os seguintes picos (± 0,2°): a 7,3, 23,3 e 28.2 °2θ, conforme determinado em um difratômetro usando radiação Cu-Kα.
[0011] Outra modalidade é dirigida a solvato de metal de sal de HCl [5-(5-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]-(6-trifluorometil- piridin-3-ilmetil)-amina (Composto I Forma D). O Composto I Forma D é caracterizado por um difratograma de raios X de pó compreendendo os seguintes picos (± 0,2°): a 6,9, 20,9 e 26,7 °2θ, conforme determinado em um difratômetro usando radiação Cu-Kα.
[0012] Uma outra modalidade é dirigida para [5-(5-cloro-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]-(6-trifluorometil-piridin-3-ilmetil)- amina cristalina (Composto II). O composto II é caracterizado por um di- fratograma de raios X em pó que compreende os seguintes picos (± 0,2°): a 10,9, 19,7 e 26,4 °2θ, conforme determinado em um difratômetro usando radiação Cu-Kα.
[0013] Uma modalidade é uma composição farmacêutica compreen dendo um composto selecionado do grupo que consiste em Composto I Forma A, Composto I Forma B, Composto I Forma C e Composto I Forma D, Composto cristalino II e um excipiente farmaceuticamente aceitável.
[0014] Outra modalidade é dirigida a um método para tratar um indi víduo que sofre de ou está em risco de uma doença ou condição mediada por uma proteína quinase selecionada de c-Fms, c-Kit, Flt3 ou combi-nações dos mesmos e/ou macrófagos ou microglia, compreendendo ad-ministrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de Com-posto I Forma A, Composto I Forma B, Composto I Forma C e Composto I Forma D, Composto cristalino II.
[0015] Outra modalidade é dirigida a um método para tratar um indi víduo que sofre de ou está em risco de uma doença ou condição mediada por uma proteína quinase selecionada de c-Fms, c-Kit, Flt3 ou combi-nações dos mesmos e/ou macrófagos ou microglia, compreendendo ad-ministrar ao indivíduo uma composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz do Formulário I do Composto I Forma A, Com-posto I Forma B, Composto I Forma C e Composto I Forma D, Composto cristalino II e um excipiente farmaceuticamente aceitável.
[0016] Outra modalidade é dirigida a um método para tratar um indi víduo que sofre de ou está em risco de tumor de células gigantes tenosi- noviais (TGCT) compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz do Composto I Forma A, Composto I Forma B, Composto I Forma C e Composto I Forma D, Composto cristalino II.
[0017] Outra modalidade é dirigida a um método para tratar um indi víduo que sofre de ou está em risco de sinovite vilonodular pigmentada (PVNS) compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade tera- peuticamente eficaz do Composto I Forma A, Composto I Forma B, Com-posto I Forma C e Composto I Forma D, Composto cristalino II ou uma composição dos mesmos.
[0018] Outra modalidade é dirigida a um método para tratar um indi víduo que sofre de ou está em risco de tumores de bainha de nervo peri-férico maligno (MPNST) compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz do Composto I Forma A, Composto I Forma B, Composto I Forma C e Composto I Forma D, Composto cristali-no II ou uma composição dos mesmos.
[0019] Outra modalidade é dirigida a um método para tratar um indi víduo que sofre de ou está em risco de câncer da mama, compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de Composto I Forma A, Composto I Forma B, Composto I Forma C e Com- posto I Forma D, Composto cristalino II ou uma composição dos mesmos.
[0020] Outra modalidade é dirigida a um método para tratar um indi víduo que sofre de ou está em risco de neurofibromas plexiformes com-preendendo administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz do Composto I Forma A, Composto I Forma B, Composto I Forma C e Composto I Forma D, Composto cristalino II ou uma composição dos mesmos.
[0021] Outra modalidade é dirigida a um método para tratar um indi víduo que sofre ou esteja em risco de melanoma, ou melanoma não res- secável ou metastático com uma mutação KIT, compreendendo adminis-trar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz do Composto I Forma A, Composto I Forma B, Composto I Forma C, Composto I Forma D, Composto cristalino II ou uma sua composição.
[0022] Outra modalidade é dirigida a um método para tratar um indi víduo que sofre de ou está em risco de glioblastoma, compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de Composto I Forma A, Composto I Forma B, Composto I Forma C e Com-posto I Forma D, Composto cristalino II ou uma composição dos mesmos.
[0023] Outra modalidade é dirigida a um método para tratar um indi víduo que sofre de ou está em risco de leucemia mieloide aguda compre-endendo administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente efi-caz do Composto I Forma A, Composto I Forma B, Composto I Forma C e Composto I Forma D, Composto cristalino II ou uma composição dos mesmos.
[0024] Outra modalidade é dirigida a um método para tratar um indi víduo que sofre de ou está em risco de câncer da ovário, compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de Composto I Forma A, Composto I Forma B, Composto I Forma C e Com-posto I Forma D, Composto cristalino II ou uma composição dos mesmos.
[0025] Outra modalidade é dirigida para a preparação de uma cápsu- la compreendendo o Composto I Forma C compreendendo combinar o Composto I Forma C com um veículo ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
[0026] Outra modalidade é dirigida para a preparação de um compri mido compreendendo o Composto I Forma C compreendendo combinar o Composto I Forma C com um veículo ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
[0027] Ainda uma modalidade adicional inclui, opcionalmente em combinação com qualquer outra modalidade aqui descrita, a utilização de qualquer uma das Formas A-D Composto do Composto I ou o Composto II cristalino na fabricação de um medicamento para tratar indivíduos que sofrem de ou estão em risco de uma doença ou condição mediada por uma proteína quinase selecionada de c-Fms, c-Kit, Flt3 ou combinações dos mesmos e/ou macrófagos ou microglia.
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS
[0028] A FIG. 1 é um padrão de difração de pó de raios X do Com posto I Forma A.
[0029] A FIG. 2 é a curva de calorimetria de varredura diferencial (DSC) do Composto I Forma A.
[0030] A FIG. 3 é a análise termogravimétrica (TGA) do Composto I Forma A.
[0031] A FIG. 4 é a curva de sorção dinâmica de vapor (DVS) do Composto I Forma A.
[0032] A FIG. 5 é o espectro Raman do Composto I Forma A.
[0033] A FIG. 6 é um padrão de difração de pó de raios X do Com posto I Forma B.
[0034] A FIG. 7 é a curva de calorimetria de varredura diferencial (DSC) do Composto I Forma B.
[0035] A FIG. 8 é a análise termogravimétrica (TGA) do Composto I Forma B.
[0036] A FIG. 9 é o espectro Raman do Composto I Forma B.
[0037] A FIG. 10 é um padrão de difração de pó de raios X do Com posto I Forma C.
[0038] A FIG. 11 é a curva de calorimetria de varredura diferencial (DSC) do Composto I Forma C.
[0039] A FIG. 12 é a análise termogravimétrica (TGA) do Composto I Forma C.
[0040] A FIG. 13 é a curva de sorção dinâmica de vapor (DVS) do Composto I Forma C.
[0041] A FIG. 14 é um espectro de ressonância magnética nuclear (1H RMN) di Composto I Formas A-C (de cima para baixo).
[0042] A FIG. 15 são espectros de IR do Composto I Forma A.
[0043] A FIG. 16 são espectros de IR do Composto I, Forma B.
[0044] A FIG. 17 é um padrão de difração de pó de raios X do Com posto I Forma D.
[0045] A FIG. 18 é a comparação do padrão de difração de pó de raios X do Composto I Forma B e Composto I Forma C (de cima para baixo).
[0046] A FIG. 19 é padrão de difração de pó de raios X do composto I amorfo.
[0047] A FIG. 20 é um padrão de difração de pó de raios X do Com posto II cristalino.
[0048] A FIG. 21 é a curva de calorimetria de varredura diferencial (DSC) do Composto II cristalino.
[0049] A FIG. 22 é a curva de sorção dinâmica de vapor (DVS) do Composto cristalino II.
[0050] A FIG. 23 é a análise termogravimétrica (TGA) do Composto I Forma D.
DESCRIÇÃO DETALHADA
[0051] O composto denominado sal de HCl [5-(5-cloro-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]-(6-trifluorometil-piridin-3-ilmetil)-amina (Composto I), ou a sua base livre (Composto II), é útil em tratamentos para indivíduos que sofrem de ou estão em risco de uma doença ou con-dição mediada por c-Kit e/ou c-Fms e tem a seguinte estrutura:
Figure img0002
[0052] A presente descrição se refere a formas sólidas dos Compostos I e II. A presente descrição também se refere a formas polimórficas dos Compostos I e II. A presente descrição também se refere a várias formas cristalinas do Composto I ou uma forma cristalina do Composto II e processos para a preparação das formas cristalinas. As formas cristalinas do Composto I são aqui descritas como "Composto I Forma A", "Composto I Forma B", "Composto I Forma C" e "Composto I Forma D". Em algumas modalidades, tais formas do Composto I podem ser um solvato.
DEFINIÇÕES
[0053] Tal como aqui utilizado, as seguintes definições se aplicam a menos que seja claramente indicado o contrário.
[0054] Todos os átomos designados dentro de uma Fórmula aqui descrita, quer dentro de uma estrutura fornecida, quer dentro das defini-ções de variáveis relacionadas à estrutura, pretende incluir qualquer isó-topo deste, a menos que seja claramente indicado o contrário. Entende- se que, para qualquer dado átomo, os isótopos podem estar presentes essencialmente em razões de acordo com a sua ocorrência natural, ou um ou mais átomos particulares podem ser aumentados em relação a um ou mais isótopos utilizando métodos sintéticos conhecidos pelos versa-dos na técnica. Assim, o hidrogênio inclui, por exemplo 1H, 2H, 3H; o car-bono inclui, por exemplo, 11C, 12C, 13C, 14C; o oxigênio inclui, por exemplo, 16O, 17O, 18O; o nitrogênio inclui, por exemplo, 13N, 14N, 15N; o enxofre inclui, por exemplo, 32S, 33S, 34S, 35S, 36S, 37S, 38S; o fluoro inclui, por exemplo, 17F, 18F, 19F; o cloro inclui, por exemplo, 35Cl, 36Cl, 37Cl, 38Cl, 39Cl; e semelhantes.
[0055] Certos compostos contemplados para utilização de acordo com a presente descrição podem existir em formas não solvatadas, bem como formas solvatadas, incluindo formas hidratadas. "Hidrato" se refere a um complexo formado por combinação de moléculas de água com mo-léculas ou íons do soluto. "Solvato" se refere a um complexo formado por combinação de moléculas solventes com moléculas ou íons do soluto. O solvente pode ser um composto orgânico, um composto inorgânico ou uma mistura de ambos. Solvato pretende incluir hidrato, hemi-hidrato, hi-drato de canal, etc. Alguns exemplos de solventes incluem, mas não es-tão limitados a, metanol, N,N-dimetilformamida, tetra-hidrofurano, dime- tilsulfóxido e água. Em geral, as formas solvatadas são equivalentes a formas não solvatadas e são abrangidas dentro do âmbito da presente descrição. Certos compostos contemplados para utilização de acordo com a presente descrição podem existir em múltiplas formas cristalinas ou amorfas. Em geral, todas as formas físicas são equivalentes para os usos contemplados pela presente descrição e destinam-se a estar dentro do escopo da presente descrição.
[0056] O termo "dessolvatado" se refere a uma forma de Composto I que é um solvato como aqui descrito, e a partir do qual as moléculas de solvente foram parcialmente ou completamente removidas. As técnicas de dessolvatação para produzir formas dessolvatadas incluem, sem limi-tação, a exposição de uma forma de Composto I (solvato) a um vácuo, submetendo o solvato a uma temperatura elevada, expondo o solvato a uma corrente de gás, como ar ou nitrogênio, ou qualquer combinação dos mesmos. Assim, uma forma de Composto I dessolvatada pode ser anidra, i.e., completamente sem moléculas de solvente, ou parcialmente solvata- da em que moléculas de solventes estão presentes em quantidades es- tequiométricas ou não estequiométricas.
[0057] Tal como aqui utilizado, o termo "forma sólida" se refere a um tipo de material de estado sólido que inclui formas amorfas e cristalinas. O termo "forma cristalina" se refere a polimorfos, bem como solvatos, hi- dratos, etc. O termo "polimorfo" se refere a uma estrutura cristalina parti-cular tendo propriedades físicas particulares, tais como difração de pó de raios X, ponto de fusão e semelhantes.
[0058] O termo "cristal condis" se refere a mesofase ou cristal líquido, e é um estado de matéria que cai entre um cristal e um líquido. É um cristal no qual a ordem posicional e conformacional na embalagem de ma- cromoléculas dispostas em paralelo é perdida até certo ponto. As partículas de cristal condis podem parecer cristais sólidos, mas podem fluir como um líquido quando esses cristais são pressionados.
[0059] Tal como aqui utilizado, os termos "tratar", "tratamento", "tera pia", "terapias" e termos semelhantes referem-se à administração de ma-terial, por exemplo, qualquer um ou mais composto(s) como aqui descrito, em uma quantidade eficaz para prevenir, aliviar ou melhorar um ou mais sintomas de uma doença ou condição, i.e., indicação e/ou prolongar a sobrevida do indivíduo a ser tratado.
[0060] O Composto I e o Composto II são inibidores das proteínas quinases Fms, Kit e Flt3. Os ensaios de quinase que podem medir os va-lores de IC50 para esses alvos são descritos nas Publicações US US 2007/0032519, US 2009/0076046 e US 2011/0112127. Os compostos I e II têm valores de IC50 inferiores a 0,05 μM para cada um desses três al-vos de quinase.
[0061] Tal como aqui utilizado, o termo "doença ou condição mediada por Fms e/ou Kit e/ou Flt3 proteína quinase" se refere a uma doença ou condição em que a função biológica de uma Fms proteína quinase, inclu-indo qualquer mutação da mesma, uma Kit proteína cinase, incluindo qualquer mutação da mesma, uma Flt3 proteína quinase, incluindo qual- quer mutação da mesma ou ambas as Fms e Kit proteína quinase, inclu-indo quaisquer mutações das mesmas, afetam o desenvolvimento, curso e/ou sintomas da doença ou condição e/ou em que modulação da Fms e/ou Kit e/ou Flt3 proteína quinase altera o desenvolvimento, curso e/ou sintomas da doença ou condição. Uma doença ou condição mediada por Fms e/ou Kit e/ou Flt3 proteína quinase inclui uma doença ou condição para a qual a modulação proporciona um benefício terapêutico, por exemplo, em que o tratamento com inibidor(es) de Fms e/ou Kit e/ou Flt3 proteína quinase, incluindo um ou mais sólidos, cristalinos ou polimorfos do Composto I ou formas sólidas ou cristalinas do Composto II, como aqui descrito, ou uma composição dos mesmos como aqui descrito, e opcionalmente em combinação com outro agente terapêutico ou terapia, como aqui descrito proporciona um benefício terapêutico para o indivíduo que sofre de ou está em risco de doença ou condição.
[0062] Tal como aqui utilizado, os termos "doença ou condição medi ada por Fms proteína quinase", "doença ou condição mediada por c- Fms", e semelhantes, referem-se a uma doença ou condição em que a função biológica de uma Fms proteína quinase, incluindo quaisquer mu-tações das mesmas, afeta o desenvolvimento, curso e/ou sintomas da doença ou condição e/ou em que a modulação da Fms proteína quinase altera o desenvolvimento, curso e/ou sintomas da doença ou condição. A doença ou condição mediada pela Fms proteína quinase inclui uma do-ença ou condição para a qual a inibição de Fms proporciona um benefício terapêutico, por exemplo, no qual o tratamento com inibidor(es) de Fms, incluindo um ou mais sólidos, cristalinos ou polimorfos do Composto I ou formas sólidas ou cristalinas do Composto II como aqui descrito, ou uma composição dos mesmos como aqui descrito, e opcionalmente em com-binação com outro agente terapêutico ou terapia como aqui descrito pro-porciona um benefício terapêutico para o indivíduo que sofre de ou está em risco de doença ou condição.
[0063] Tal como aqui utilizado, os termos "doença ou condição medi ada por Kit proteína Cinase", "doença ou condição mediada por c-Kit", e semelhantes, referem-se a uma doença ou condição em que a função biológica de uma Kit proteína quinase, incluindo quaisquer mutações das mesmas , afeta o desenvolvimento, o curso e/ou os sintomas da doença ou condição e/ou em que a modulação da kit proteína quinase altera o desenvolvimento, curso e/ou sintomas da doença ou condição. A doença ou condição mediada por Kit proteína Cinase inclui uma doença ou con-dição para a qual a inibição de Kit proporciona um benefício terapêutico, por exemplo, em que o tratamento com inibidor(es) de Kit, incluindo um ou mais sólidos, cristalinos ou polimorfos do Composto I ou formas sóli-das ou cristalinas do Composto II como aqui descrito, ou uma composi-ção dos mesmos como aqui descrito, e opcionalmente em combinação com outro agente terapêutico ou terapia como aqui descrito proporciona um benefício terapêutico para o indivíduo que sofre de ou está em risco de doença ou condição.
[0064] Tal como aqui utilizado, o termo "composição" se refere a uma preparação farmacêutica adequada paradministrar a um indivíduo pre-tendido para fins terapêuticos que contém pelo menos um composto far- maceuticamente ativo, incluindo qualquer forma sólida do mesmo. A composição pode incluir pelo menos um componente farmaceuticamente aceitável para proporcionar uma formulação melhorada do composto, tal como um veículo ou excipiente adequado.
[0065] Tal como aqui utilizado, o termo "indivíduo" se refere a um or ganismo vivo que é tratado com compostos como aqui descrito, incluindo, mas não limitado a, qualquer mamífero, tal como um humano, outros primatas, animais desportivos, animais de interesse comercial tais como gado, animais de fazenda, como cavalos ou animais de estimação, como cães e gatos.
[0066] O termo "farmaceuticamente aceitável " indica que o material indicado não possui propriedades que façam que um médico razoavel-mente prudente evite a administração do material a um paciente, levando em consideração a doença ou as condições a serem tratadas e a respec-tiva via de administração. Por exemplo, é geralmente necessário que tal material seja essencialmente estéril, por exemplo, para injetáveis.
[0067] No presente contexto, o termo "terapeuticamente eficaz" ou "quantidade efetiva" indica que o material ou a quantidade de material é eficaz para prevenir, aliviar ou melhorar um ou mais sintomas de uma do-ença ou condição médica e/ou prolongar a sobrevida do indivíduo a ser tratado. A quantidade terapeuticamente eficaz irá variar de acordo com o composto, o distúrbio ou condição e a sua gravidade e a idade, peso, etc., do mamífero a ser tratado. Por exemplo, uma quantidade eficaz é uma quantidade suficiente para efetuar um resultado clínico benéfico ou desejado. As quantidades eficazes podem ser fornecidas todas de uma vez em uma única administração ou em quantidades fracionadas que for-necem a quantidade efetiva em várias administrações. A determinação precisa do que seria considerado um montante eficaz pode basear-se em fatores individuais para cada indivíduo, incluindo seu tamanho, idade, le-são e/ou doença ou lesão tratada, e quantidade de tempo desde que a lesão ocorreu ou a doença começou. Um versado na técnica será capaz de determinar a quantidade eficaz para um determinado indivíduo com base nessas considerações que são rotineiras na técnica.
[0068] Tal como aqui utilizado, o termo "modulando" ou "modula" se refere a um efeito de alterar uma atividade biológica, especialmente uma atividade biológica associada a uma biomolécula particular tal como uma proteína quinase. Por exemplo, um inibidor de uma biomolécula particular modula a atividade dessa biomolécula, por exemplo, uma enzima, dimi-nuindo a atividade da biomolécula, como uma enzima. Essa atividade é tipicamente indicada em termos de uma concentração inibitória (IC50) do composto para um inibidor em relação, por exemplo, a uma enzima.
[0069] Tal como aqui utilizado, a expressão "substancialmente como mostrado na Figura", tal como aplicada aos termogramas de DSC, pre-tende incluir uma variação de ± 3° Celsius e, tal como aplicado à análise termogravimétrica (TGA), pretende incluir uma variação de ± 2% na perda de peso.
[0070] Tal como aqui utilizado, a expressão "picos principais" no pa drão XRPD se refere a um subconjunto de toda a lista de picos observa-da. Os picos principais são selecionados a partir de picos observados, identificando preferencialmente picos não sobrepostos, de ângulo baixo, com forte intensidade.
[0071] No contexto da utilização, teste ou varredura de compostos que são ou podem ser moduladores, o termo "contactar" significa que o(s) composto(s) são forçados a estarem em proximidade suficiente de uma molécula específica, complexo, célula, tecido, organismo ou outro material especificado que possam ocorrer potenciais interações de liga-ção e/ou reação química entre o composto e outro material especificado.
[0072] Além disso, as abreviaturas, tal como aqui utilizadas, têm sig nificados respectivos da seguinte forma:
Figure img0003
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Compostos I e II
[0073] Compostos I e II foram sintetizados de acordo com o seguinte procedimento sintético do Esquema I: Esquema I
Figure img0005
[0074] O reator foi carregado com álcool isopropílico, e a câmara foi lavada com nitrogênio. O tert-butil[(terc-butoxi)-N-(5-formil-(2- piridil))carbonilamino]formato (a) foi dissolvido em álcool isopropílico com agitação e a mistura da reação foi resfriada até cerca de 0-5°C. 5-Cloro-7- azaindole (b), carbonato de potássio e bissulfato de tetrabutilamônio foram adicionados um a um ao reator e a mistura da reação foi agitada à temperatura ambiente durante cerca de 24 horas. O progresso da reação foi monitorado por análise da mistura de reação por HPLC. Quando o teor de (a) era de 2% ou menos, a reação foi resfriada até cerca de 5-10°C e adicionou-se água purificada para precipitar o tert-butoxi)-N-{5-[(terc-butóxi)-N-5- cloropirrolo[2,3-b]piridina-3-il) hidroximetil]-(2-piridil)}carbonilamino)formiato (c). O precipitado foi filtrado, lavado com água purificada, seco e testado quanto à pureza. Se a pureza era de <’90%, nenhum outro trabalho era realizado. Se a pureza era de <90%, o produto em bruto era agitado com etil acetato quente durante cerca de 1 hora, resfriado até cerca de 0-5°C e filtrado. Os sólidos filtrados foram lavados com etil acetato e secos. Etapa 2: Conversão de (c) para (d)
[0075] O reator foi carregado com acetonitrila, e a câmara foi lavada com nitrogênio. O composto (c) foi dissolvido em acetonitrila com agita-ção e a mistura da energético foi resfriada até cerca de 0-5°C. O trietilsi- lano e o ácido trifluoroacético foram adicionados ao reator e a mistura da reação foi agitada à temperatura ambiente durante cerca de 24 horas e depois submetida a refluxo durante cerca de 8 horas. O progresso da re-ação foi monitorado por análise da mistura de reação por HPLC. Quando o teor de (c) era < 1,0%, precipitou-se sal de ácido trifluoroacético 5-(5- cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil]-piridin-2-ilamina bruto (d) concen-trando o volume, adicionando água e concentrando-se novamente. A suspensão foi agitada durante 1 a 1,5 horas a cerca de 60-65°C, resfria-da até cerca de 0-5°C e filtrada, e os sólidos resultantes foram lavados com água purificada. Os sólidos foram então agitados com etil acetato durante cerca de 3 horas, filtrados, lavados com etil acetato e secos. Etapa 3: Conversão de (d) para Composto II (base livre)
[0076] O reator foi carregado com acetonitrila, e a câmara foi lavada com nitrogênio. O composto (d) e 6-trifluorometil-piridina-3-carboxaldeído (e) foram dissolvidos em acetonitrila com agitação e a mistura da reação foi resfriada até cerca de 0-5°C. Adicionou-se ácido trifluoroacético ao reator e a mistura da reação foi agitada durante cerca de 6 horas a cerca de 10°C. O trietilsilano foi então adicionado ao reator e a mistura da rea- ção foi submetida a refluxo durante cerca de 24 horas. O progresso da reação foi monitorado por análise da mistura de reação por HPLC. Quan-do o teor de Composto II era < 1,0%, a reação foi tratada concentrando o volume, adicionando água e concentrando novamente. Foi então adici-onado hidróxido de amônio para aumentar o pH do líquido para estar en-tre 8 e 9 e precipitar o composto bruto II. Os sólidos foram filtrados, lava-dos com água purificada e secos. Etapa 4: Conversão do Composto II ao Composto I.
[0077] O reator foi carregado com etil acetato, e a câmara foi lavada com nitrogênio. O Composto II foi aquecido com etil acetato a cerca de 55°C durante 7 a 8 horas, resfriado até à temperatura ambiente, agitado durante cerca de 16 horas, filtrado e seco. O Composto II foi feito reagir com 1,25 equivalentes de ácido clorídrico em metanol a <30 ° C, depois aquecido a refluxo durante cerca de 1 hora, filtrado e depois resfriado até à temperatura ambiente. A pasta foi filtrada e os sólidos foram submeti-dos a refluxo em metil tert-butil éter, resfriados até à temperatura ambiente, filtrados e secos para isolar o Composto I. Formas cristalinas do Composto I
[0078] Conforme descrito geralmente acima, a presente descrição proporciona formas cristalinas do Composto I, e uma forma cristalina da sua base livre, Composto II, que são aqui divulgadas.
[0079] Em uma modalidade, esta descrição proporciona um processo de preparação da Forma A do Composto I compreendendo a recristaliza- ção do Composto I a partir de uma mistura de metanol e água.
[0080] O Composto I Forma A é caracterizado por um difratograma de raios X de pó que compreende picos (±0,2°): a 7,1, 22,9 e 27,6 °2θ, conforme determinado em um difratômetro usando radiação Cu-Ka. O difratograma compreende picos adicionais (± 0,2°) a 21,7 e 23,7 °2θ. A Forma A também é caracterizada pelo seu difratograma de raios X de pó completo como mostrado substancialmente na Figura 1. Os picos princi- pais no padrão XRPD são mostrados na Tabela 1 abaixo. Em uma moda-lidade, esta descrição proporciona o Composto I Forma A compreenden-do dois ou mais picos (± 0,2°) listados na Tabela 1 abaixo como determi-nado em um difratômetro usando radiação Cu-Kα. TABELA 1. Principais picos no padrão XRPD para o Composto I Forma A
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[0081] Em algumas modalidades, a Forma A também é caracterizada pela sua curva de calorimetria de varredura diferencial (DSC) compreen-dendo uma endoterma compreendendo o sinal máximo a cerca de 231°C com uma temperatura de início a cerca de 222°C. Em uma outra modali- dade, a curva de DSC é substancialmente como mostrada na Figura 2.
[0082] Em algumas modalidades, a Forma A também é caracterizada por análise termogravimétrica (TGA) compreendendo um termograma substancialmente como mostrado na Figura 3.
[0083] Em algumas modalidades, a Forma A também é caracterizada por uma curva de sorção dinâmica de vapor (DVS) substancialmente co-mo mostrado na Figura 4.
[0084] Em algumas modalidades, a Forma A também é caracterizada por um espectro Raman substancialmente como mostrado na Figura 5.
[0085] Em algumas modalidades, o Composto I Forma A também é caracterizado pelo seu espectro IR como mostrado na Figura 15.
[0086] Em uma outra modalidade, esta descrição proporciona um processo de preparação do Composto I Forma B compreendendo contac-tar o Composto II (base livre) com ácido clorídrico. O Composto I Forma B é caracterizado por um difratograma de raios X de pó compreendendo os picos (±0,2°) a 6,6, 23,2 e 28,1 °2θ, conforme determinado em um di- fratômetro usando radiação Cu-Kα. O difratograma compreende picos adicionais (± 0,2°) a 22,3 e 26,7 °2θ. A Forma B também é caracterizada pelo seu difratograma de raios X de pó completo como mostrado subs-tancialmente na Figura 6. Os picos principais no padrão XRPD são mos-trados na Tabela 2 abaixo. Em uma modalidade, esta descrição proporci-ona o Composto I Forma B compreendendo dois ou mais picos (± 0,2°) listados na Tabela 2 abaixo como determinado em um difratômetro usando radiação Cu-Kα. TABELA 2. Principais picos no padrão XRPD para o Composto I Forma B
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[0087] Em algumas modalidades, a Forma B também é caracterizada pela sua curva de calorimetria de varredura diferencial (DSC) compreendendo endotermas compreendendo máximos de sinal a cerca de 127°C e 233°C (com uma temperatura de início a cerca de 226°C). Em uma outra modalidade, a curva de DSC é substancialmente como mostrada na Figura 7.
[0088] Em algumas modalidades, a Forma B também é caracterizada por análise termogravimétrica (TGA) compreendendo um termograma substancialmente como mostrado na Figura 8.
[0089] Em algumas modalidades, a Forma B também é caracterizada por um espectro Raman substancialmente como mostrado na Figura 9.
[0090] Em algumas modalidades, o Composto I Forma B também é caracterizado pelo seu espectro IR como mostrado na Figura 16.
[0091] Em uma outra modalidade, esta descrição proporciona um processo de preparação da Composto I Forma C compreendendo a re- cristalização do Composto I Forma A a partir de um solvente selecionado de acetona, 1,4-dioxano, etanol, metanol e uma mistura de isopropanol e água. Em uma outra modalidade, esta descrição proporciona um proces-so de preparação do Composto I Forma C compreendendo recristalizar o Composto I Forma A a partir de etanol.
[0092] O Composto I Forma C é caracterizado por um difratograma de raios X de pó compreendendo os picos (±0,2°) a 7,3, 23,3 e 28,2 °2θ, conforme determinado em um difratômetro usando radiação Cu-Kα. O difratograma compreende picos adicionais (± 0,2°) a 16,6 e 20,9 °2θ. A Forma C também é caracterizada pelo seu difratograma de raios X de pó completo como mostrado substancialmente na Figura 10. Os picos princi-pais no padrão XRPD são mostrados na Tabela 3 abaixo. Em uma moda-lidade, esta descrição proporciona o Composto I Forma C compreenden-do dois ou mais picos (± 0,2°) listados na Tabela 2 abaixo como determi-nado em um difratômetro usando radiação Cu-Kα. TABELA 3. Principais picos no padrão XRPD para o Composto I Forma C
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[0093] Em algumas modalidades, a Forma C também é caracterizada pela sua curva de calorimetria de varredura diferencial (DSC) compreen-dendo uma endoterma compreendendo o sinal máximo a cerca de 234°C com uma temperatura de início a cerca de 227°C. Em uma outra modali-dade, a curva de DSC é substancialmente como mostrada na Figura 11.
[0094] Em algumas modalidades, a Forma C também é caracterizada por análise termogravimétrica (TGA) compreendendo um termograma substancialmente como mostrado na Figura 12.
[0095] Em algumas modalidades, a Forma C também é caracterizada por uma curva de sorção dinâmica de vapor (DVS) substancialmente co-mo mostrado na Figura 13.
[0096] Em algumas modalidades, o Composto I Formas A-C (de cima para baixo) também são caracterizadas por seus espectros de ressonân-cia magnética nuclear (1H RMN) como mostrado na Figura 14.
[0097] Em uma outra modalidade, esta descrição proporciona um processo de preparação do Composto I Forma D compreendendo a re- cristalização do Composto I Forma A a partir de uma mistura de acetona e metanol.
[0098] O Composto I Forma D é caracterizado por um difratograma de raios X de pó compreendendo os picos (±0,2°) a 6,9, 20,9 e 26,7 °2θ, conforme determinado em um difratômetro usando radiação Cu-Ka. O difratograma compreende picos adicionais (± 0,2°) a 12,9 e 24,0 °2 θ. A Forma D também é caracterizada pelo seu difratograma de raios X de pó completo como mostrado substancialmente na Figura 17. Os picos princi-pais no padrão XRPD são mostrados na Tabela 4 abaixo. Em uma moda-lidade, esta descrição proporciona o Composto I Forma D compreenden-do dois ou mais picos (± 0,2°) listados na Tabela 4 abaixo como determi-nado em um difratômetro usando radiação Cu-Kα.
[0099] Em algumas modalidades, a Forma D também é caracterizada por análise termogravimétrica (TGA) compreendendo um termograma substancialmente como mostrado na Figura 23. TABELA 4. Principais picos no padrão XRPD para o Composto I Forma D
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Forma cristalina do Composto I
[00100] O Composto II é caracterizado por um difratograma de raios X de pó compreendendo picos (± 0,2°) a 10,9, 19,7 e 26,4 °2θ como deter-minado em um difratômetro usando radiação Cu-Kα. O difratograma compreende picos adicionais (± 0,2°) a 20,8 e 25,3 °2θ. A base livre tam-bém é caracterizada pelo seu difratograma de raios X de pó completo como mostrado substancialmente na Figura 20. Os picos principais no padrão XRPD são mostrados na Tabela 5 abaixo. Em uma modalidade, esta descrição proporciona o Composto II cristalino compreendendo dois ou mais picos (± 0,2°) listados na Tabela 5 abaixo como determinado em um difratômetro usando radiação Cu-ka. TABELA 5. Principais picos no padrão XRPD para o Composto II
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Caracterização do Composto I Formas A-D cristalinas e do Compos-to II cristalino Composto I Forma A
[00101] A Forma A é não solvatada. A Forma A foi obtida como descrito no Exemplo 1 e foi utilizada como material de origem para a tela polimórfica. A Forma A também foi obtida a partir da dessolvatação da FormaD, que é um solvato de metanol, sob condições de aquecimento moderadas.
[00102] A solubilidade aproximada da Forma A foi calculada em uma variedade de solventes usando o Método de Adição de Solvente discutido nos Exemplos e os resultados são como mostrado abaixo. Solubilidade aproximada do Composto I Forma A.
Figure img0013
1 As solubilidades são calculadas com base no solvente total utilizado para dar uma solução; as solubilidades reais podem ser maiores devido ao volume das porções de solvente utilizadas ou a uma lenta taxa de dissolução. As solubilidades são arredondadas para o mg/mL mais próximo.
[00103] Os termogramas da Forma A são exibidos na Figura 2 e na Figura 3. A curva de DSC exibe uma endoterma de decomposição de fusão e concomitante com uma temperatura de início a 222°C (sinal máximo a 231°C). Uma menor endoterma também é observada a cerca de 76°C. Este evento provavelmente está relacionado a uma transição de fase baseada em dados de estabilidade física e microscopia de hotstage. A curva de TG exibe uma perda de peso insignificante até 150°C, sugerindo que não é solvatada. A perda de peso acima desta temperatura deve-se à decomposição.
[00104] Esses eventos térmicos foram investigados por microscopia de hotstage. O material apresenta birrefringência e extinção, típicos do material cristalino. Uma alteração na birrefringência foi observada perto de 65°C (consistente com a endoterma menor no DSC acima) seguido por dois inícios de fusão distintos (184 e 196°C). Esses eventos sugerem que ocorreu uma transformação parcial de fase após o aquecimento, re-sultando em uma mistura de duas formas, cada uma com uma massa fundida distinta.
[00105] A estabilidade física da Forma A foi investigada para suportar as observações de microscopia de hotstage e os resultados são mostrados na tabela abaixo.
Figure img0014
[00106] Uma pequena amostra da Forma A (<< 100 mg) convertida na Forma C (forma não solvatada) após exposição a 80°C durante 7 dias. Uma conversão parcial para a Forma C foi obtida quando a Forma A foi exposta à umidade elevada. Além disso, a conversão completa para a Forma C foi obtida quando a Forma A foi suspensa em etanol durante 21 dias. Isso indica que a Forma A é fisicamente metaestável (nas condições investigadas) e será submetida a uma transição de fase para a Forma C.
[00107] A isotermia de DVS sugere que a Forma A é higroscópica (Figura 4). Durante a etapa de sorção, o material exibe um ganho de peso de 0,6% de 5% a 75% RH e um peso adicional de 1,7% acima de 75% RH. A histerese menor foi observada após a dessorção. A amostra resultante foi Forma A, por XRPD.
[00108] Os espectro de 1H RMN é consistente com a estrutura do Composto I (Figura 14, topo). Os picos de aproximadamente 2,5 e 3,6 ppm são atribuídos a DMSO deuterado (devido a prótons residuais no solvente de RMN) e água, respectivamente.
[00109] Os espectros de Raman e IR (Figura 5 e Figura 15, respecti-vamente) da Forma A foram obtidos para comparação com o da Forma B. Os espectros para cada um exibem uma linha de base plana com bandas geralmente bem resolvidas e agudas. As diferenças dentro dos espectros de Raman entre os formulários eram insignificantes. No entanto, existem diferenças em intensidades e posições de banda entre os espectros de IR, indicando que há diferenças químicas e/ou físicas entre os formulá-rios. Várias diferenças obvias de IR em intensidades e posições de banda foram observadas em aproximadamente 3500 - 2600 cm-1, 1645 cm-1, e 1110 cm-1.
[00110] Assim, a Forma A é não solvatada. É higroscópica acima de 75% RH. A Forma A é fisicamente metaestável (nas condições investigadas) e pode se converter na Forma C.
Composto I Forma B
[00111] A Forma B foi obtida como descrito no Exemplo 2 e foi utilizada para uma comparação analítica com outras formas.
[00112] O XRPD da Forma B contém todas as reflexões de raios X observadas no padrão de Forma C, bem como reflexões adicionais. Uma comparação de ambos os padrões é mostrada na Figura 18. Isto sugere que a Forma B é uma mistura de duas fases composta de Forma C (for-ma não solvatada) e uma forma hidratada com base na caracterização descrita abaixo.
[00113] Os termogramas da Forma B são exibidos na Figura 7 e na Figura 8. A curva de DSC exibe uma ampla endoterma de dessolvatação (com ombro) com um sinal máximo a 127°C. Este evento está associado a uma perda de peso TG de aproximadamente 6,0% (até 150°C). Supon-do que isso seja devido à volatilização da água (nenhum outro solvente foi identificado por RMN), a perda de peso corresponde a 1,5 mols de água para cada mol do Composto I. A análise de Karl Fischer indica que o material contém 3,45% de água por peso. (A discrepância do teor de água entre as técnicas pode ser devida a perdas no armazenamento am-biental. Embora esta explicação não tenha sido confirmada, a análise KF foi realizada 14 dias após a análise de TG.) Na curva de DSC, uma exo- termia e endoterma menores também são observadas a 187 e 203°C, respectivamente. Esses eventos provavelmente estão relacionados a uma transição de fase, com base em dados de estabilidade física e mi- croscopia de hotstage (ver abaixo). Uma endoterma aguda com uma temperatura de início de 226°C (máximo do sinal a 233°C) é devida à fu-são e à decomposição simultânea. As perdas de peso significativas de decomposição são observadas a esta temperatura por TG.
[00114] Esses eventos térmicos foram investigados por microscopia de hotstage. O material exibe birrefringência e extinção. Observou-se uma perda de birrefringência e uma transição sólido para líquido entre cerca de 70 e cerca de 130°C, consistente com o evento de dessolvata- ção descrito pelos termogramas de TG e DSC acima. A recristalização foi observada perto de 142°C e foi seguida por uma fusão entre cerca de 192°C e cerca de 200°C.
[00115] A estabilidade física da Forma B foi investigada para suportar as observações microscópicas de hotstage. A dessolvatação/conversão para a Forma C (forma não solvatada) foi obtida expondo a Forma B a cerca de 150°C durante cerca de 5 minutos.
[00116] Os espectro de 1H RMN é consistente com a estrutura do Composto I (Figura 14, meio). Não foram identificados picos menores de aproximadamente 7,1, 7,25 e 7,38 ppm. Os picos de aproximadamente 2,5 e 4,1 ppm são atribuídos a DMSO deuterado (devido a prótons resi-duais no solvente de RMN) e água, respectivamente.
[00117] Os espectros Raman e IR (Figura 9 e Figura 16, respectiva- mente) da Forma B foram obtidos para comparação com a Forma A (não solvatada). Os espectros para cada um exibem uma linha de base plana com bandas geralmente bem resolvidas e agudas. As diferenças dentro dos espectros de Raman entre os formulários eram insignificantes. No entanto, existem diferenças em intensidades e posições de banda entre os espectros de IR, indicando que há diferenças químicas e/ou físicas entre os formulários. Várias diferenças óbvias de IR em intensidades e posições de banda foram observadas em aproximadamente 3500 - 2600 cm-1, 1645 cm-1, e 1110 cm-1.
[00118] Assim, com base no XRPD, a Forma B é uma mistura de duas fases composta de Forma C e uma forma hidratada não identificada. A dessolvatação/conversão da Forma B para a Forma C foi obtida expondo o material a cerca de 150°C durante cerca de 5 minutos.
Composto I Forma C
[00119] A Forma C não é solvatada. A Forma C foi obtida a partir de uma grande variedade de experiências como discutido no Exemplo 3 e, consequentemente, foi a forma mais frequentemente observada. Foi cris-talizada diretamente do etanol por um experimento de resfriamento por choque, obtido a partir da conversão térmica da Forma A e através da dessolvatação da Forma B ou da Forma D.
[00120] Os termogramas da Forma C são exibidos na Figura 11 e na Figura 12. A curva de DSC exibe uma endoterma afiada, indicativa de uma fusão, com uma temperatura de início a cerca de 227°C (sinal má-ximo a 234°C). A curva de TG exibe uma perda de peso insignificante até a endoterma de fusão, sugerindo que o material não é solvatado. A perda de peso significativa a esta temperatura e acima dessa temperatura indi-ca que a decomposição ocorre simultaneamente com a fusão.
[00121] A isotermia de DVS sugere que a Forma C é menos higroscó- pica do que a Forma A (Figura 13). Durante a etapa de sorção, o material exibe um ganho de peso de apenas 0,96% de 5% a 95% RH. A histerese menor foi observada após a dessorção. A amostra resultante permane-ceu inalterada por XRPD.
[00122] A Forma C é mais fisicamente estável do que a Forma A. Con-forme discutido acima, a Forma C foi obtida através da conversão da Forma A por exposição à temperatura ou umidade elevada. Além disso, a conversão completa para a Forma C foi obtida quando a Forma A foi sus-pensa em etanol durante 21 dias (Exemplo 3). Isso indica que o Formulá-rio A é fisicamente metaestável e sofrerá uma transição de fase de esta-do sólido para a Forma C.
[00123] Os espectro de 1H RMN é consistente com a estrutura do Composto I (Figura 14, topo). Os picos de aproximadamente 2,5 e 3,6 ppm são atribuídos a DMSO deuterado (devido a prótons residuais no solvente de RMN) e água, respectivamente.
[00124] Assim, a Forma C é uma forma não solvatada que funde si-multaneamente com a decomposição a cerca de 227°C. É menos higros- cópica do que a Forma A. A Forma C é a forma não solvatada fisicamen-te estável.
Composto I Forma D
[00125] A Forma D parece ser um solvato de metanol. Foi cristalizada diretamente de (88:12) acetona/MeOH por um experimento de resfria-mento lento (Exemplo 3). Também foi obtida expondo a Forma A ao vapor de metanol.
[00126] A varredura de DSC da Forma D exibe uma endoterma ampla com um máximo de pico a aproximadamente 70°C que sugere perda de componentes voláteis. A Forma D também exibiu aproximadamente 5,3% de perda de peso após o equilíbrio com 5% RH, confirmando que o mate-rial continha pelo menos essa quantidade de volátil facilmente removido em condições de RH baixas. Durante as fases de sorção/dessorção do experimento, a amostra apresentou ganho de peso insignificante (0,9%)/perda (0,9%), semelhante à isotermia observada para a Forma C. A curva de TG exibe cerca de 6% de perda de peso até 73°C.
[00127] A estabilidade física da Forma D foi investigada. A forma des- solvatada na Forma A após exposição a 80°C durante 15 minutos. O ma-terial então converteu para a Forma C após exposição contínua a 80°C durante 2 dias.
[00128] Assim, com base no método de preparação e dados de ca-racterização anteriores, a Forma D parece ser um solvato de metanol. A forma dessolva para Formas A ou C após exposição a temperaturas elevadas.
Composto I amorfo
[00129] O Composto I foi isolado por evaporação rotativa a partir de trifluoroetanol. Foi obtido dissolvendo 20 mg de Forma A do Composto I em 100 μL de trifluoroetanol e evaporação rotativa a 60°C durante 7 mi-nutos forneceu a forma amorfa sob a forma de um sólido branco. O XRPD indica material amorfo (Figura 19).
Composto II
[00130] O Composto II foi preparado pelo método sintético acima e os cristais resultantes foram caracterizados.
[00131] O termograma de DSC da base livre é exibido na Figura 21. A curva de DSC exibe uma endoterma pequena a aproximadamente 124°C com uma endoterma maior a aproximadamente 192°C que é consistente com a fusão da amostra.
[00132] Os resultados de DVS indicam perda de peso 0,3-0,4% após o equilíbrio com 5% RH (Figura 22). Os resultados para a base livre mos-tram que a maior parte do peso ganho (~ 21,6%) é de 45% a 95% RH. A amostra subsequentemente perde todo o peso obtido durante a fase de dessorção. A base livre parece ser higroscópica.
[00133] Foram feitas observações de microscópio de luz. A base livre exibe a birrefringência com extinção quando o estágio do microscópio é girado. Além disso, exibe fluxo quando a pressão é aplicada ao vidro da tampa, sugerindo que o material é uma mesofase ou um cristal condis. As imagens da base livre mostram partículas micáceas com lâminas.
Sais do Composto II
[00134] Para além do sal cloridrato (Composto I), podem ser preparados vários outros sais para a base livre (Composto II). Em algumas mo-dalidades, o sal é selecionado de acetato, besilato, brometo, cálcio, citra-to, decanoato/caprato, dimeglumina, dipropionato, fumarato, lactato, ma- leato, meglumina, mesilato, nitrato, pamoato, fosfato, potássio, sódio, succinato, sulfato , tartarato e trometamol. Em outra modalidades, o sal é selecionado de acetonida, aspartato, axetil, benzoato, butóxido, butirato, cansilato, carbonato, cipionato, dimetilsulfóxido, disoproxil, edisilato, enantato, epolamina, erbumina, estolato, etabonato, etexilato, etanolato, etilsuccinato, fenofibrato, fosamil, furoato, gluconato, hexacetonida, hipu- rato, brometo/bromidrato, iodeto, isetionato, lisina, magnésio, malato, medoxomil, metil brometo, napsilato, olamina, oleato, oxalato, oxiquinoli- na, palmitato, pentanoato, peróxido, pivalato, pivoxil, polacrilex, polistirex, polilisina, poliestireno, probutato, proxetil, sacarato, estearato, subcitrato, subsalicilato, sulfadiazina, sulfonato, tosilato, triflato, valerato, xinafoato e zinco. Cada um dos sais acima mencionados é preparado por métodos conhecidos dos versados na técnica.
Composições
[00135] Em uma modalidade, esta descrição proporciona uma compo-sição compreendendo um composto desta descrição e um veículo ou ex- cipiente farmaceuticamente aceitável. Em uma outra modalidade, o com-posto é selecionado de Composto I Forma A, Composto I Forma B, Com-posto I Forma C Composto I Forma D e Composto cristalino II.
[00136] Em uma modalidade, esta descrição proporciona uma compo-sição compreendendo dois ou mais compostos selecionados do grupo que consiste no Composto I Forma A, Composto I Forma B, Composto I Forma C Composto I Forma D como aqui descrito.
[00137] Em uma outra modalidade, a composição compreende o Composto I Forma A e Composto I Forma C. Em uma outra modalidade, a composição compreende o Composto I Forma A e pelo menos 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40 %, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90% ou 95% p/p do Composto I Forma C. Em ainda uma outra modalidade, a composição compreende o Composto I Forma A e pelo menos 50% p/p do Composto I Forma C.
[00138] Ema uma outra modalidade, a composição compreende o Composto I Forma B e Composto I Forma C. Em uma outra modalidade, a composição compreende o Composto I Forma B e pelo menos 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40 %, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90% ou 95% p/p do Composto I Forma C. Em ainda uma outra modalidade, a composição compreende o Composto I Forma B e pelo menos 50% p/p do Composto I Forma C. Formulações e Administração
[00139] Os métodos e compostos serão tipicamente utilizados em terapia para seres humanos. No entanto, eles também podem ser usados para tratar indicações semelhantes ou idênticas em outros animais. Os compostos aqui descritos podem ser administrados por vias diferentes, incluindo injeção (isto é, por via parenteral, incluindo intravenosa, intrape-ritoneal, subcutânea e intramuscular), oral, transdérmica, transmucosa, retal ou inalatória. Tais formas de dosagem devem permitir que o com-posto atinja células alvo. Outros fatores são bem conhecidos na técnica e incluem considerações tais como toxicidade e formas de dosagem que retardam o composto ou composição de exercer seus efeitos. Técnicas e formulações geralmente podem ser encontradas em Remington: The Sci-ence and Practice of Pharmacy, 21a edição, Lippincott, Williams e Wil-kins, Philadelphia, PA, 2005 (aqui incorporado aqui como referência).
[00140] Em algumas modalidades, as composições utilizadas nos mé-todos da presente descrição compreenderão veículos ou excipientes far- maceuticamente aceitáveis, tais como enchimentos, aglutinantes, desin- tegrantes, deslizantes, lubrificantes, agentes complexantes, solubilizantes e tensoativos, que podem ser escolhidos para facilitar a administração do composto por uma rota particular. Exemplos de veículos incluem carbonato de cálcio, fosfato de cálcio, vários açúcares, tais como lactose, glicose ou sacarose, tipos de amido, derivados de celulose, gelatina, lipídeos, lipossomas, nanopartículas e semelhantes. Os veículos também incluem líquidos fisiologicamente compatíveis como solventes ou suspensões, incluindo, por exemplo, soluções estéreis de água para injeção (WFI), solução salina, solução de dextrose, solução de Hank, solução de Ringer, óleos vegetais, óleos minerais, óleos animais, polietilenoglicóis, parafina líquida e semelhantes. Os excipientes podem também incluir, por exemplo, dióxido de silício coloidal, gel de sílica, talco, silicato de magnésio, silicato de cálcio, aluminossilicato de sódio, trissilicato de magnésio, celulose em pó, celulose macrocristalina, carboximetilcelulose, carboxi- metilcelulose de sódio reticulada, benzoato de sódio, carbonato de cálcio, carbonato de magnésio, ácido esteárico, estearato de alumínio, estearato de cálcio, estearato de magnésio, estearato de zinco, estearil fumarato de sódio, siloide, Stearowet C, óxido de magnésio, amido, glicolato de amido e sódio, gliceril monoestearato, gliceril dibehenato, gliceril palmitoesteara- to, óleo vegetal hidrogenado, óleo de semente de algodão hidrogenado, óleo mineral de óleo de castor, polietilenoglicol (por exemplo PEG 40008000), polioxietilenoglicol, poloxâmeros, povidona, crospovidona, cros- carmelose sódica, ácido algínico, caseína, copolímero de divinilbenzeno de ácido metacrílico, docusato de sódio, ciclodextrinas (por exemplo 2- hidroxipropil-delta-ciclodextrina), polissorbatos (por exemplo, polissorbato 80), cetrimida, TPGS (Succinato de d-alfa-tocoferil-polietilenoglicol 1000), laurilsulfato de magnésio, laurilsulfato de sódio, éteres de polietilenoglicol, éster de di-ácido graxo de polietilenoglicóis ou um éster de ácido graxo de polioxialquileno sorbitano (por exemplo, éster de polioxietileno sorbita- no Tween®), ésteres de ácidos graxos de polioxietileno sorbitano, éster de ácido graxo de sorbitano, por exemplo um éster de ácido graxo de sorbitano a partir de um ácido graxo tal como ácido oleico, esteárico ou palmítico, manitol, xilitol, sorbitol, maltose, lactose, lactose mono- hidratada ou lactose seca por pulverização, sacarose, fructose, fosfato de cálcio, fosfato de cálcio dibásico, fosfato de cálcio tribásico, sulfato de cálcio, dextratos, dextrano, dextrina, dextrose, acetato de celulose, mal- todextrina, simeticona, polidextrosem, quitosana, gelatina, HPMC (hidro- xipropilmetilceluloses), HPC (hidroxipropilcelulose), hidroxietilcelulose e semelhantes.
[00141] Em algumas modalidades, a administração oral pode ser utili-zada. As preparações farmacêuticas para uso oral podem ser formuladas em formas de dosagem oral convencionais tais como cápsulas, comprimidos e preparações líquidas tais como xaropes, elixires e gotas concentradas. Os compostos aqui descritos podem ser combinados com excipientes sólidos, triturando opcionalmente uma mistura resultante e processando a mistura de grânulos, depois de adicionar auxiliares adequados, se desejado, para obter, por exemplo, comprimidos, comprimidos revestidos, cápsulas duras, cápsulas moles, soluções (por exemplo soluções aquosas, alcoólicas ou oleosas) e semelhantes. Os excipientes adequados são, em particular, enchimentos, tais como açúcares, incluindo lactose, glicose, sacarose, manitol ou sorbitol; preparações de celulose, por exemplo, amido de milho, amido de trigo, amido de arroz, amido de batata, gelatina, goma de tragacanto, metilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, carboximetilcelulo- se de sódio (CMC) e/ou polivinilpirrolidona (PVP:povidona); excipientes oleosos, incluindo óleos vegetais e animais, tais como óleo de girassol, azeite ou óleo de coco. As formulações de dosagem oral também podem conter agentes desintegrantes, tais como a polivinilpirrolidona reticulada, agar ou ácido algínico, ou um sal do mesmo, tal como alginato de sódio; um lubrificante, tal como talco ou estearato de magnésio; um plastificante, tal como glicerol ou sorbitol; um edulcorante como sacarose, frutose, lactose ou aspartame; um agente aromatizante natural ou artificial, como hortelã-pimenta, óleo de laranja ou aroma de cerejeira; ou tintas ou pigmentos, que podem ser utilizados para identificação ou caracterização de diferentes doses ou combinações. Também são fornecidos núcleos de drágea com revestimentos adequados. Para este fim, podem ser utilizadas soluções concentradas de açúcar, que podem opcionalmente conter, por exemplo, goma arábica, talco, poli-vinilpirrolidona, gel de carbopol, polieti- lenoglicol e/ou dióxido de titânio, soluções de laca e solventes orgânicos adequados ou misturas de solventes.
[00142] Em algumas modalidades, a formulação compreende um comprimido ou uma cápsula. Em uma modalidade, esta descrição pro-porciona um comprimido compreendendo um composto desta descrição e um veículo ou excipiente farmaceuticamente aceitável. Em uma outra modalidade, o composto é selecionado de Composto I Forma A, Compos-to I Forma B, Composto I Forma C Composto I Forma D e Composto cristalino II. Em uma outra modalidade, esta descrição proporciona uma cápsula compreendendo um composto desta descrição e um veículo ou exci- piente farmaceuticamente aceitável. Em uma modalidade adicional, o composto é selecionado de Composto I Forma A, Composto I Forma B, Composto I Forma C Composto I Forma D e Composto cristalino II.
[00143] Em uma modalidade, esta descrição proporciona um comprimido compreendendo um Composto I Forma C e um veículo ou excipien- te farmaceuticamente aceitável. Em algumas modalidades, o comprimido compreende pelo menos 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75% , 80%, 85%, 90% ou 95% p/p do Com-posto I Forma C.
[00144] Em uma modalidade, esta descrição proporciona uma cápsula compreendendo o Composto I Forma C e um veículo ou excipiente far- maceuticamente aceitável. Em algumas modalidades, a cápsula com- preende pelo menos 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75% , 80%, 85%, 90% ou 95% p/p do Composto I Forma C.
[00145] Em uma outra modalidade, esta descrição proporciona um processo para fazer um comprimido ou uma cápsula compreendendo combinar um composto desta descrição e um veículo ou excipiente far- maceuticamente aceitável. Em uma outra modalidade, esta descrição proporciona um processo de preparação de um comprimido que compre-ende o Composto I Forma C combinando O Composto I Forma C com um veículo ou excipiente farmaceuticamente aceitável. Em uma outra moda-lidade, esta descrição proporciona um processo para fazer uma cápsula compreendendo o Composto I Forma C combinando o Composto I Forma C com um veículo ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
[00146] As preparações farmacêuticas que podem ser utilizadas oral-mente incluem cápsulas de encaixe feitas de gelatina ("gelcaps"), bem como cápsulas macias e seladas de gelatina, e um plastificante, tal como glicerol ou sorbitol. As cápsulas de encaixe podem conter os ingredientes ativos em mistura com enchimento, tal como lactose, ligantes, tais como amidos e/ou lubrificantes, tais como talco ou estearato de magnésio e, opcionalmente, estabilizadores. Em cápsulas moles, os compostos ativos podem ser dissolvidos ou suspensos em líquidos adequados, tais como óleos graxos, parafina líquida ou polietilenoglicóis líquidos.
[00147] Em algumas modalidades, pode ser utilizada injeção (adminis-tração parentérica), por exemplo, intramuscular, intravenosa, intraperito-neal e/ou subcutânea. Os compostos aqui descritos para injeção podem ser formulados em soluções líquidas estéreis, de preferência em tampões ou soluções fisiologicamente compatíveis, tais como solução salina, solução de Hank ou solução de Ringer. As dispersões podem também ser preparadas em soluções não aquosas, tais como glicerol, propileno glicol, etanol, polietilenoglicóis líquidos, triacetina e óleos vegetais. As soluções também podem conter um conservante, tal como metilparabeno, propilpa- rabeno, clorobutanol, fenol, ácido sorbico, timerosal e semelhantes. Além disso, os compostos podem ser formulados na forma sólida, incluindo, por exemplo, formas liofilizadas, e redissolvidos ou suspensos antes da utilização.
[00148] Em algumas modalidades, pode ser utilizada a administração transmucosal, tópica ou transdérmica. Em tais formulações de compostos aqui descritos, são utilizados penetrantes apropriados para a barreira a ser permeada. Tais penetrantes são geralmente conhecidos na técnica e incluem, por exemplo, para administração transmucosal, sais biliares e derivados de ácido fusídico. Além disso, os detergentes podem ser usados para facilitar a permeação. A administração transmucosa, por exemplo, pode ser através de pulverizações nasais ou supositórios (retal ou vaginal). As composições dos compostos aqui descritos para administração tópica podem ser formuladas como óleos, cremes, loções, pomadas e semelhantes por escolha de transportadores apropriados conhecidos na técnica. Os veículos adequados incluem óleos vegetais ou minerais, petrolato branco (parafina macia branca), gorduras ou óleos de cadeia ramificada, gorduras animais e álcool de alto peso molecular (maior que C12). Em algumas modalidades, os veículos são selecionados de tal modo que o ingrediente ativo seja solúvel. Podem também ser incluídos emulsionantes, estabilizadores, umectantes e antioxidantes, bem como agentes que comunicam cor ou fragrância, se desejado. Os cremes para aplicação tópica são de preferência formulados a partir de uma mistura de óleo mineral, cera de abelha autoemulsionante e água em tal mistura o ingrediente ativo, dissolvido numa pequena quantidade de solvente (por exemplo, um óleo), é misturado. Além disso, a administração por meios transdérmicos pode compreender um emplastro transdérmico ou curativo, tal como uma bandagem impregnada com um ingrediente ativo e opcionalmente um ou mais veículos ou diluentes conhecidos na técnica. Para ser administrado sob a forma de um sistema de administração transdér- mica, a administração da dosagem será contínua em vez de intermitente ao longo do regime de dosagem.
[00149] Em algumas modalidades, os compostos são administrados como inalantes. Os compostos aqui descritos podem ser formulados sob a forma de pó seco ou uma solução, suspensão ou aerossol adequados. Pó e soluções podem ser formulados com aditivos adequados conheci-dos na técnica. Por exemplo, os pós podem incluir uma base em pó ade-quada, tal como lactose ou amido, e as soluções podem compreender propileno glicol, água estéril, etanol, cloreto de sódio e outros aditivos, tais como sais ácidos, alcalinos e tampão. Tais soluções ou suspensões podem ser administradas por inalação através de pulverização, bomba, atomizador ou nebulizador e semelhantes. Os compostos aqui descritos também podem ser utilizados em combinação com outras terapias inala-das, por exemplo, corticosteroides, tais como proprionato de fluticasona, dipropionato de beclometasona, acetoneto de triamcinolona, budesonida e furoato de mometasona; agonistas beta, tais como albuterol, salmeterol e formoterol; agentes anticolinérgicos, tais como brometo de ipratroprium ou tiotrópio; vasodilatadores como treprostinal e iloprosta; enzimas, tais como DNAase; proteínas terapêuticas; anticorpos de imunoglobulina; um oligonucleotídeo, como DNA ou RNA de cadeia simples ou dupla, siRNA; antibióticos como a tobramicina; antagonistas dos receptores muscaríni- cos; antagonistas de leucotrienos; antagonistas de citocinas; inibidores de protease; nedocromil sódico; nedocril sódico; e cromoglicato de sódio.
[00150] As quantidades de vários compostos a serem administrados podem ser determinadas por procedimentos padrão tendo em considera-ção fatores, tais como a atividade do composto (in vitro, por exemplo, IC50 do Composto versus alvo, ou atividade in vivo em modelos de eficácia animal), resultados farmacocinéticos em modelos animais (por exemplo, meia vida biológica ou biodisponibilidade), a idade, tamanho e peso do in- divíduo e o distúrbio associado ao indivíduo. A importância destes e de outros fatores é bem conhecida dos versados na técnica. Geralmente, uma dose está na faixa de cerca de 0,01 a 50 mg/kg, também cerca de 0,1 a 20 mg/kg do indivíduo a ser tratado. Tipicamente, é utilizada uma dose de cerca de 600 a 1200 mg/dia. Podem ser utilizadas doses múltiplas.
[00151] Os compostos aqui descritos também podem ser utilizados em combinação com outras terapias para tratar a mesma doença. Essa com-binação de uso inclui a administração dos compostos e uma ou mais ou-tras terapêuticas em momentos diferentes, ou coadministração do com-posto e uma ou mais outras terapias. Em algumas modalidades, a dosa-gem pode ser modificada para um ou mais dos compostos da descrição ou outra terapêutica utilizada em combinação, por exemplo, redução na quantidade administrada em relação a um composto ou terapia usada sozinha, por métodos bem conhecidos dos versados na técnica.
[00152] Os compostos aqui descritos podem ser utilizados em combi-nação com outro agente quimioterapêutico ou medicamento ou um inibi-dor de quinase para tratar a mesma doença. Essa combinação pode ser uma composição de dose fixa ou ser administrada em momentos diferen-tes, ou coadministração do composto e agente antera, droga ou inibidor de quinase simultaneamente ou separadamente. Em algumas modalida-des, a dosagem pode ser modificada para um ou mais dos compostos da descrição ou outro agente, inibidor de droga ou quinase usado em com-binação, por exemplo, redução ou aumento na quantidade administrada em relação a um composto usado sozinho para melhorar a segurança e/ou eficácia, por métodos bem conhecidos dos versados na técnica.
[00153] Entende-se que o uso em combinação inclui o uso com outras terapias, drogas, procedimentos médicos, etc., onde a outra terapia ou procedimento pode ser administrado em diferentes momentos (por exem-plo, em um curto período de tempo, como em horas (por exemplo, 1, 2, 3 4-24 horas), ou dentro de um período mais longo (por exemplo, 1-2 dias, 2-4 dias, 4-7 dias, 1-4 semanas)) do que um composto aqui descrito, ou ao mesmo tempo que um composto aqui descrito. O uso em combinação também inclui o uso com uma terapia ou procedimento médico que é ad-ministrado uma vez ou raramente, como cirurgia, juntamente com um composto aqui descrito administrado dentro de um curto período de tem-po ou mais tempo antes ou após a outra terapia ou procedimento. Em algumas modalidades, a presente descrição proporciona a liberação de um composto aqui descrito e uma ou mais outras terapêuticas de droga administradas por uma via de administração diferente ou pela mesma via de administração. A utilização em combinação para qualquer via de ad-ministração inclui a administração de um composto aqui descrito e uma ou mais outras terapêuticas de droga distribuídas pela mesma via de ad-ministração em conjunto em qualquer formulação, incluindo formulações em que os dois compostos estão ligados quimicamente de tal maneira que eles mantêm sua atividade terapêutica quando administrados. Em um aspecto, a outra terapia com droga pode ser coadministrada com um composto aqui descrito. A utilização em combinação por co- administração inclui a administração de coformulações ou formulações de compostos quimicamente unidos ou a administração de dois ou mais compostos em formulações separadas num curto espaço de tempo um do outro (por exemplo, dentro de uma hora, 2 horas, 3 horas, para cima a 24 horas), administrado por rotas iguais ou diferentes. A coadministração de formulações separadas inclui coadministração por distribuição através de um dispositivo, por exemplo, o mesmo dispositivo inalador, a mesma seringa, etc., ou administração de dispositivos separados dentro de um curto espaço de tempo um do outro. As coformulações de um composto aqui descrito e uma ou mais terapias de droga adicionais administradas pela mesma via incluem a preparação dos materiais em conjunto de mo-do a que possam ser administrados por um dispositivo, incluindo os com-postos separados combinados em uma formulação, ou compostos que são modificados de modo que sejam quimicamente unidos, mas ainda mantenham sua atividade biológica. Tais compostos quimicamente uni-dos podem ter uma ligação que é substancialmente mantida in vivo, ou a ligação pode quebrar in vivo, separando os dois componentes ativos. Métodos de Tratamento
[00154] Em algumas modalidades, a descrição proporciona um método para tratar uma doença ou condição em um indivíduo em necessidade do mesmo, administrando ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais sólidos, cristalinos ou polimorfos do Composto I ou formas sólidas ou cristalinas do Composto II , como aqui descrito, ou uma composição dos mesmos. Exemplos de formas Cristalinas que podem ser utilizadas nos métodos aqui descritos incluem Composto I Forma A, Composto I Forma B, Composto I Forma C, Composto I Forma D e Composto II cristalino.
[00155] Em algumas modalidades, a descrição proporciona um método para tratar uma doença ou condição em um indivíduo em necessidade do mesmo, administrando ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais sólidos, cristalinos ou polimorfos do Composto I ou Composto II sólido ou cristalino como aqui descrito, uma pró-droga de tal composto, um sal farmaceuticamente aceitável de tal composto ou pró- droga, ou uma formulação farmaceuticamente aceitável de tal composto ou pró-droga em combinação com uma ou mais outras terapias adequa-das para a doença ou condição.
[00156] Em algumas modalidades, a descrição proporciona um método para tratar um indivíduo que sofre de ou está em risco de uma doença ou condição mediada por c-Fms, c-Kit, Flt3, infiltração ou ativação de ma- crófagos e/ou microglias ou combinações dos mesmos. O método inclui administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um ou mais sólidos, cristalinos ou polimorfos do Composto I ou Composto II ou Composto II cristalino ou sólido como aqui descrito, ou uma composição como aqui descrito. Em algumas modalidades, o método inclui administrar ao indiví-duo uma quantidade terapeuticamente eficaz do Composto I Forma A, Composto I Forma B, Composto I Forma C, Composto I Forma D e Com-posto II cristalino. Em algumas modalidades, o método inclui administrar ao indivíduo uma composição que compreende uma quantidade terapeu- ticamente eficaz do Composto I Forma A, Composto I Forma B, Compos-to I Forma C, Composto I Forma D e Composto II cristalino e um excipi- ente farmaceuticamente aceitável.
[00157] Em certas modalidades, o método envolve administrar ao indi-víduo de uma quantidade eficaz de um ou mais sólidos, cristalinos ou po-limorfos do Composto I ou Composto II ou Composto II cristalino ou sóli-do como aqui descrito em combinação com uma ou mais outras terapias adequadas para a doença ou condição. Em algumas modalidades, a descrição proporciona um método para tratar um indivíduo que sofre de uma doença ou condição mediada por macrófagos associados a tumores (TAM). Em certas modalidades, a descrição proporciona um método para tratar um indivíduo que sofre de uma doença ou condição, tal como um tumor, em que os macrófagos associados a tumores desempenham um papel na proliferação, sobrevivência e metástase do tumor. Em algumas modalidades, a descrição proporciona um método para tratar um indiví-duo que sofre de uma doença ou condição, onde a redução/depleção de macrófagos ou microglia fornece um benefício. Em certos casos, a doen-ça ou condição é como aqui descrito. O método inclui administrar ao indi-víduo uma quantidade eficaz de um ou mais sólidos, cristalinos ou poli-morfos do Composto I ou Composto II ou Composto II cristalino ou sólido como aqui descrito e um agente ou uma droga como aqui descrito. Em algumas modalidades, a descrição proporciona métodos para tratar um indivíduo que sofre de tumores que expressam de forma aberrante ou de outra forma Fms, CSF1R, CSF1 ou IL-34, ou mutações ou translocações de ativação de qualquer um dos anteriores.
[00158] Em algumas modalidades, as doenças tratáveis com um ou mais sólidos, cristalinos ou polimorfos do Composto I ou Composto II cristalino ou solido como aqui descrito ou composições como aqui descritos são doença mediada por c-Fms selecionadas do grupo que consiste em distúrbios imunológicos, incluindo, mas não limitativo, artrite reumatoide, lúpus eritematoso sistêmico (LES) e rejeição de transplante; ablação de células-tronco e mielopreparação para transplante de células-tronco; do-enças inflamatórias incluindo, mas não se limitando a, osteoartrite, sín- drome do intestino inflamatório, colite ulcerativa, doença de Crohn, doen-ça pulmonar obstrutiva crônica (DPOC), enfisema, doença de Kawasaki, síndrome hemofagocítica (síndrome de ativação de macrófagos), reticu- lohistiocitose multicêntrica e aterosclerose; distúrbios metabólicos, inclu-indo, mas não limitado a, diabetes tipo I, diabetes tipo II, resistência à in-sulina, hiperglicemia, obesidade e lipólise; distúrbios da estrutura óssea, mineralização e formação óssea e reabsorção, incluindo, mas não se limitando a, osteoporose, aumento do risco de fratura, doença de Paget, hi- percalcemia, osteólise mediada por infecção (por exemplo, osteomielite), osteólise mediada por detritos de desgaste, e metástase de câncer para o osso; doenças renais e genitourinárias, incluindo, mas não se limitando a, endometriose, nefrite (por exemplo, glomerulonefrite, nefrite intersticial, nefrite lúpica), necrose tubular, complicações renais associadas ao diabetes (por exemplo, nefropatia diabética) e hipertrofia renal; distúrbios do sistema nervoso central, incluindo, mas não limitado a, esclerose múltipla, acidente vascular cerebral, doença de Alzheimer e doença de Parkinson; dor inflamatória e crônica, incluindo, mas não limitado a dor óssea; e câncer, incluindo, mas não limitado a, mieloma múltiplo, leucemia mieloide aguda (LMA), leucemia mieloide crônica (LMC), leucemia monocítica, câncer de próstata, câncer de mama, câncer de ovário, melanoma, glioblastoma multiforme, tauopatias, metástase de tumores para outros tecidos e outras doenças crônicas mieloproliferativas, como a mielofibro- se. Em algumas modalidades, a AML está associada a mutações de tio- sina quinase 3 (Flt3) semelhantes a Fms que são mutações de duplica-ção em tandem internas (ITD). Em algumas modalidades, as doenças mediadas por c-Fms incluem tumores que expressam de forma aberrante ou de outra forma Fms, CSF1R, CSF1 ou IL-34, ou mutações ou translo- cações de ativação de qualquer um dos anteriores.
[00159] Em outras modalidades, a doença ou condição é mediada por c-Fms e c-Kit e é selecionada do grupo que consiste em tumores de mas- tócitos, câncer de pulmão de células pequenas, câncer testicular, tumores estromáticos gastrointestinais, glioblastoma, astrocitoma, neuroblastoma, carcinomas do trato genital feminino, sarcomas de origem neuroectodér- mica, carcinoma colorretal, carcinoma in situ, neoplasia de células de Schwann, tumores de células nervosas periféricas malignas, tumores malignos da bainha do nervo periférico, feocromocitomas neurofibromas cutâneos e plexiformes, neurofibromatose, neurofibromatose-1 (NF1), tumor leiomio-adenomatoide, sarcoma leiomio, leucemia mieloide aguda, leucemia linfocítica aguda, leucemia mieloide crônica, mieloma múltiplo, mastocitose, melanoma, câncer de mama, câncer de ovário, câncer de próstata, tumores de mastócitos caninos, metástase de câncer para o os-so ou outros tecidos, doenças crônicas proliferativas, tais como a mielofi- brose, hipertrofia renal, asma, artrite reumatoide, rinite alérgica, esclerose múltipla, osteoartrite, síndrome do intestino inflamatório, rejeição de transplante, lúpus eritematoso sistêmico, colite ulcerativa, doença de Crohn, doença pulmonar obstrutiva crônica, enfisema, doença de Kawasaki, síndrome hemofagocítica (síndrome de ativação de macrófagos), reticulohistiocitose multicêntrica, aterosclerose, diabetes tipo I, tipo II diabetes, resistência à insulina, hiperglicemia, obesidade, lipólise, hipereosi- nofilia, osteoporose, aumento do risco de fratura, doença de Paget's , hi- percalcemia, osteólise mediada por infecção (por exemplo, osteomielite), osteólise peri-prótese ou mediada por desgaste-desgaste, endometriose, glomerulonefrite, nefrite intersticial, nefrite lúpica, necrose tubular, nefro- patia diabética, acidente vascular cerebral, doença de Alzheimer, doença de Parkinson, dor inflamatória , dor crônica e dor óssea.
[00160] Em algumas modalidades, a doença ou condição tratável com um ou mais sólidos, cristalinos ou polimorfos do Composto I ou Composto II sólido ou cristalino ou composições como aqui descrito são selecionadas de alopecia, calvície, cicatrização de feridas, alopecia androgenética (AGA), epilepsia, lesão cerebral traumática, tauopatias, doença de Er-dheim Chester, histocitose de células de Langerhans, leucemia de células pilosas, câncer de pulmão de células não pequenas, clerodermia, doença ocular anterior, doença ocular posterior, doença de armazenamento li- sossômico, ablação de células estaminais e mielopreparação para transplante de células estaminais, esclerose múltipla progressiva primária, síndrome de dor regional complexa, distrofia simpática reflexa, distrofia muscular, distrofia muscular de duchenne, causalgia, neuroinflamação, distúrbios neuroinflamatórios, esquecimento benigno, HIV, demência tipo binswager, demência com corpo de lewy, prosencefalia, microencefalia, paralisia cerebral, hidrocefalia congênita, hidropisia abdominal, paralisia supranuclear progressiva, glaucoma, distúrbios de vício, dependências, alcoolismo, tremores, doença de Wilson, demências vasculares, demência de infarto múltiplo, demência frontotemporal, pseudodemência, câncer de bexiga, câncer de ureter, câncer de uretra, câncer de úraco, carcinoma basocelular, colangiocarcinoma, câncer de cólon, câncer de endomé- trio, câncer de esôfago, sarcoma de Ewing, câncer gástrico, glioma, car-cinoma hepatocelular, linfoma de Hodgkin, carcinoma laríngeo, leucemia, câncer de fígado, câncer de pulmão, melanoma, mesotelioma, câncer de pâncreas, câncer de reto, câncer renal, carcinoma de células escamosas, linfoma de células T, câncer da tireoie, leucemia monocítica, feocromoci- toma, tumores de células nervosas periféricas malignas, tumores malignos de bainhas do nervo periférico (MPNST), neurofibromas cutâneos e plexiformes, tumor leiomioadenomatoide, fibromas, fibromas uterinos, lei- omiossarcoma, câncer de tireoide papilar, câncer de tireoide anaplásico, câncer de tireoide medular, câncer de tireoide folicular, carcinoma de cé-lulas de hurthle, câncer de tireoide, angiossarcomas, lipossarcomas, asci- ta, ascita maligna, mesotelioma, tumores das glândulas salivares, carcinoma mucoepidermoide da glândula salivar, carcinoma de células acíni- cas da glândula salivar, tumores estromais gastrointestinais (GIST - que inclui, sem limitação, GIST de 1a linha, 2a linha e neoadjuvante), tumores que causam efusão em espaços potenciais do corpo, efusões pleurais, efusões pericárdicas, efusões peritoneais, como ascita, tumores de células gigantes (GCT), GCT de osso, sinovite vilonodular pigmentada (PVNS), tumor de células gigantes tenosinoviais (TGCT), TCGT da bainha do tendão (TGCT-TS), outros sarcomas; angiogênese tumoral e crescimento de tumor parácrino; e tumores que expressam de forma aberrante ou de outra forma Fms, CSF1R, CSF1 ou IL-34, ou mutações ou translocações de ativação de qualquer um dos anteriores.
[00161] Nas modalidades e aspectos descritos nesta descrição, os cristais ou os polimorfos do Composto I destinam-se a incluir, sem limita-ção, Composto I Forma A, Composto I Forma B, Composto I Forma C de acordo, e Composto I Forma D.
[00162] Em algumas modalidades, a doença ou condição tratável com um ou mais sólidos, cristalinos ou polimorfos do Composto I ou Composto II sólido ou cristalino ou composições como aqui descrito é selecionada de esclerose múltipla progressiva primária, tumores de bainha de nervo periférico maligno (MPNST), neurofibromas plexiformes, mesotelioma, demência de infarto múltiplo, demência fronto-temporal, carcinoma mu- coepidermoide da glândula salivar, tumores estromais gastrointestinais (GIST), que inclui, sem limitação, GIST de 1a linha, 2a linha e neoadjuvan- te), sinovite vilonodular pigmentada (PVNS) ou tumor de células gigantes tenosinoviais (TGCT).
[00163] Em algumas modalidades, a descrição proporciona um método para tratar um indivíduo que sofre de ou está em risco de tumor de células gigantes tenosinoviais (TGCT) compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz do Composto I Forma A, Composto I Forma B, Composto I Forma C, Composto I Forma D e Composto II cristalino ou uma composição compreendendo o Composto I Forma A, Composto I Forma B, Composto I Forma C, Composto I Forma D e Composto II cristalino e um veículo farmaceuticamente aceitável. Em algumas modalidades, a descrição proporciona um método para tratar um indivíduo que sofre de ou está em risco de sinovite vilonodular pigmenta-da (PVNS) compreendendo administrar ao indivíduo de uma quantidade terapeuticamente eficaz do Composto I Forma A, Composto I Forma B, Composto I Forma C, Composto I Forma D e Composto II cristalino ou uma composição compreendendo o Composto I Forma A, Composto I Forma B, Composto I Forma C, Composto I Forma D e Composto II cris-talino e um veículo farmaceuticamente aceitável. Em algumas modlaida- des, a descrição proporciona um método para tratar um indivíduo que so-fre de ou está em risco de tumores de bainha de nervo periférico maligno (MPNST) compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade tera- peuticamente eficaz do Composto I Forma A, Composto I Forma B, Com-posto I Forma C, Composto I Forma D e Composto II cristalino ou uma composição compreendendo o Composto I Forma A, Composto I Forma B, Composto I Forma C, Composto I Forma D e Composto II cristalino e um veículo farmaceuticamente aceitável. Em algumas modalidades, a descrição proporciona um método para tratar um indivíduo que sofre de ou está em risco de tumor de neurofibromas plexiformes compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz do Composto I Forma A, Composto I Forma B, Composto I Forma C, Com-posto I Forma D e Composto II cristalino ou uma composição compreen-dendo o Composto I Forma A, Composto I Forma B, Composto I Forma C, Composto I Forma D e Composto II cristalino e um veículo farmaceuti- camente aceitável. Em algumas modalidades, a descrição proporciona um método para tratar um indivíduo que sofre de ou está em risco de tu-mores de bainha de nervo periférico maligno (MPNST) compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz do Composto I Forma C ou uma composição compreendendo o Composto I Forma C, e um veículo farmaceuticamente aceitável. Em algumas moda-lidades, a descrição proporciona um método para tratar um indivíduo que sofre de ou está em risco de neurofibromas plexiformes compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz do Composto I Forma C ou uma composição compreendendo o Composto I Forma C, e um veículo farmaceuticamente aceitável.
[00164] Em algumas modalidades, a descrição proporciona um método para tratar um indivíduo que sofre de ou está em risco de tumores só-lidos compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuti- camente eficaz do Composto I Forma A, Composto I Forma B, Composto I Forma C, Composto I Forma D e Composto II cristalino ou uma compo-sição compreendendo o Composto I Forma A, Composto I Forma B, Composto I Forma C, Composto I Forma D e Composto II cristalino e um veículo farmaceuticamente aceitável e administrando opcionalmente ain-da uma quantidade terapeuticamente eficaz de paclitaxel. Em algumas modalidades, o tumor sólido é câncer de ovário epitelial avançado, me- tastático ou não ressecável, câncer de peritoneal primário ou câncer de trompas de Falópio. Em algumas modalidades, a descrição proporciona um método para tratar um indivíduo que sofre de ou está em risco de câncer de ovário epitelial avançado, metastático ou não ressecável, cân-cer de peritoneal primário ou câncer de trompa de Falópio, compreen-dendo administrar ao indivíduo de uma quantidade terapeuticamente efi-caz de Composto I Forma C, ou uma composição compreendendo do Composto I Forma C, e um veículo farmaceuticamente aceitável.
[00165] Em aspectos e modalidades envolvendo tratar uma doença ou condição com um ou mais sólidos, cristalinos ou polimorfos do Composto I ou Composto II sólido ou cristalino aqui descrito, a descrição proporciona métodos para tratar uma doença ou condição mediada por Kit em um indivíduo em necessidade do mesmo (por exemplo, um mamífero como um ser humano, outros primatas, animais esportivos, animais de interesse comercial, como bovinos, animais de fazenda, como cavalos ou animais de estimação, como cães e gatos), por exemplo, uma doença ou condição caracterizada por atividade anormal do Kit (por exemplo, atividade de qui- nase). Em algumas modalidades, os métodos podem envolver administrar ao indivíduo que sofre de ou está em risco de uma doença ou condição mediada por c-Kit uma quantidade eficaz de um ou mais composto(s) como aqui descrito. Em uma modalidade, a doença mediada por kit é selecionada do grupo que consiste em doenças malignas, incluindo, mas não limitado a, tumores de mastócitos, câncer de pulmão de células pequenas, câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC), câncer testicular, câncer de pâncreas, câncer de mama, carcinoma de células de merkel, carcinomas do trato genital feminino, sarcomas de origem neuroectodérmi- ca, carcinoma colorretal, carcinoma in situ, tumores estromáticos gastrointestinais (GISTs - que inclui, sem limitação GIST de 1a linha, 2a linha e ne- oadjuvante), angiogênese tumoral, glioblastoma, astrocitoma, neuroblastoma, neurofibromatose (incluindo neoplasia celular de Schwann associada a neurofibromatose), leucemia mieloide aguda, leucemia linfocítica aguda, leucemia mieloide crônica, mastocitose, melanoma e tumores de mastócitos caninos; doença cardiovascular, incluindo mas não limitado a aterosclerose, cardiomiopatia, insuficiência cardíaca, hipertensão arterial pulmonar e fibrose pulmonar; indicações inflamatórias e autoimunes, incluindo, mas não limitado a, alergia, anafilaxia, asma, artrite reumatoide, rinite alérgica, esclerose múltipla, doença inflamatória intestinal, rejeição de transplantes, hipereosinofilia, urticária e dermatite; indicações gastrointes- tinais, incluindo, mas não limitado a, refluxo gastroesofágico (DRGE), eso- fagite e úlceras do trato gastrointestinal; indicações oftálmicas, incluindo mas não limitado a uveíte e retinite; e indicações neurológicas, incluindo, mas não limitando a enxaqueca e tumores que expressam de forma aberrante ou, de outra forma, Kit, SCFR, SCF, ou mutações ou translocações de ativação de qualquer um dos anteriores.
[00166] Em aspectos e modalidades envolvendo o tratamento de uma doença ou condição com um ou mais sólidos, cristalinos ou polimorfos do Composto I ou Composto II sólido ou cristalino como aqui descrito, a descrição proporciona métodos para tratar uma doença ou condição mediada por Fms em um indivíduo em necessidade do mesmo (por exemplo, um mamífero como um ser humano, outros primatas, animais esportivos, animais de interesse comercial, como bovinos, animais de fazenda, como cavalos ou animais de estimação, como cães e gatos), por exemplo, uma doença ou condição caracterizada por atividade anormal do Fms (por exemplo, atividade de quinase). Em algumas modalidades, os métodos podem envolver administrar ao indivíduo que sofre de ou está em risco de uma doença ou condição mediada por Fms uma quantidade eficaz de um ou mais composto(s) como aqui descrito. Em uma modalidade, a doença mediada por Fms é selecionada do grupo que consiste em indicações inflamatórias e autoimunes, incluindo, mas não se limitando a, artrite reumatoide, osteoartrite, artrite psoriática, psoríase, dermatite, espondilite anquilosante, polimiosite, dermatomiosite, esclerose sistémica, artrite idi- opática juvenil, polimialgia reumática, doença de Sjogren, histiocitose de células de Langerhan (LCH), doença de Still, doença inflamatória intestinal, colite ulcerativa, doença de Crohn, lúpus eritematoso sistêmico (LES), púrpura imune trombocitopênica (ITP), mielopreparação para transplante autólogo, rejeição de transplante, doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC), enfisema, doença de Kawasaki, síndrome hemofagocíti- ca (síndrome de ativação de macrófagos), reticulo-histiocitose multicêntri- ca e aterosclerose; distúrbios metabólicos, incluindo, mas não limitado a, diabetes tipo I, diabetes tipo II, resistência à insulina, hiperglicemia, obe-sidade e lipólise; distúrbios da estrutura óssea, mineralização e formação óssea e reabsorção, incluindo, mas não limitado a, osteoporose, osteo- distrofia, risco aumentado de fratura, doença de Paget, hipercalcemia, osteólise mediada por infecção (por exemplo, osteomielite) e osteólise peri-prótese ou mediada por desgaste-detritos; doenças renais e genitou- rinárias, incluindo, mas não se limitando a, endometriose, nefrite (por exemplo, glomerulonefrite, nefrite intersticial, nefrite lúpica), necrose tubular, complicações renais associadas ao diabetes (por exemplo, nefropatia diabética) e hipertrofia renal; distúrbios do sistema nervoso, incluindo, mas não limitado a, distúrbios desmielinizantes (por exemplo, esclerose múltipla, síndrome de Charcot Marie Tooth), esclerose lateral amiotrófica (ALS), miastenia gravis, polineuropatia desmielinizante crônica, outros distúrbios desmielinizantes, acidente vascular cerebral, Doença de Alzheimer e doença de Parkinson; dor, incluindo, mas não limitado a, dor crônica, dor aguda, dor inflamatória, dor neuropática, dor óssea; malignidades, incluindo, mas não limitado a, mieloma múltiplo, leucemia mieloide aguda (AML), leucemia mieloide crônica (LMC), câncer de pulmão, câncer de pâncreas, câncer de próstata, câncer de mama, câncer de ovário, neuroblastoma, sarcoma, osteossarcoma, tumores de células gigantes (por exemplo, tumor de células gigantes do osso, tumor de células gigantes da bainha de tendão (TGCT)), sinovite vilonodular pigmentada (PVNS) , angiogênese tumoral, melanoma, glioblastoma multiforme, um subgrupo de glioblastoma, subconjunto proneural de glioblastoma, glioma, outros tumores do sistema nervoso central, metástase de tumores em outros tecidos, metástases ósseas osteolítica e outras doenças mi- eloproliferativas crônicas, como a mielofibrose; vasculite, incluindo mas não limitado a doença vascular de colágeno, poliarterite nodosa, doença de Behcet, sarcoidose, febre mediterrânea familiar, vasculite de Churg- Strauss, arterite temporal, arterite de células gigantes, arterite de Takayasu; indicações oftálmicas, incluindo mas não limitado a uveíte, esclerite, retinite, degeneração macular relacionada à idade, neovascularização coróidea, retinopatia diabética; distúrbios hereditários, incluindo, entre outros, querubismo, neurofibromatose; indicações de doenças infecciosas, incluindo mas não limitado a infecções associadas ao vírus da imunodeficiência humana, vírus da hepatite B, vírus da hepatite C, anaplas- mose granulocítica humana; distúrbios de armazenamento lisossômico, incluindo mas não limitado a doença de Gaucher, doença de Fabry, doença de Niemann-Pick; indicações gastrointestinais, incluindo, entre outras, cirrose hepática; indicações pulmonares, incluindo mas não limitado a fibrose pulmonar, lesão pulmonar aguda (por exemplo induzida por ventilador, induzida por fumo ou toxina); indicações cirúrgicas, incluindo, entre outras, a cirurgia de revascularização (cardiopulmonar), cirurgia vascular e enxertos vasculares; e tumores que expressam de forma aberrante ou de outra forma Fms, CSF1R, CSF1 ou IL-34, ou mutações ou trans- locações de ativação de qualquer um dos anteriores.
[00167] Em uma outra modalidade desta descrição, a doença mediada por CSF1R (Fms) que pode ser tratada por qualquer um dos compostos nesta descrição é a epilepsia.
[00168] Em uma outra modalidade desta descrição, a doença mediada por CSF1R (Fms) que pode ser tratada por qualquer um dos compostos nesta descrição é uma lesão cerebral traumática.
[00169] Em uma outra modalidade desta descrição, a doença mediada por CSF1R (Fms) que pode ser tratada por qualquer um dos compostos nesta descrição, em combinação com dovitinibe ou vatalanibe, é glioblas-toma (GBM).
[00170] Em uma outra modalidade desta descrição, a doença mediada por CSF1R (Fms) que pode ser tratada por qualquer um dos compostos nesta descrição inclui tauopatias.
[00171] Em uma outra modalidade desta descrição, a doença mediada por CSF1R (Fms) que pode ser tratada por qualquer dos compostos nes-ta descrição inclui a redução de reservatórios virais em pacientes.
[00172] Em uma outra modalidade desta descrição, a doença mediada por CSF1R (Fms) que pode ser tratada por qualquer um dos compostos nesta descrição inclui Doença de Erdheim Chester/Histiocitose de células de Langerhans, leucemia de células pilosas e câncer de pulmão de célu-las não pequenas (NSCLC).
[00173] Em uma outra modalidade desta descrição, a doença que pode ser tratada por qualquer um dos compostos nesta descrição é a escle- rodermia. Nesta modalidade, o composto desta descrição é administrado topicamente, e pode ser administrado numa formulação tópica tal como um gel, creme ou spray como exemplos não limitativos.
[00174] Em qualquer modalidade desta descrição, a doença mediada por CSF1R (Fms) que pode ser tratada por qualquer um dos compostos nesta descrição é doença ocular anterior ou doença ocular posterior. Exemplos dessas doenças oculares incluem doenças da córnea, conjun-tiva, esclerose e glândulas lacrimais.
[00175] Em aspectos e modalidades envolvendo o tratamento de uma doença ou condição com um ou mais sólidos, cristalinos ou polimorfos do Composto I ou Composto II sólido ou cristalino como aqui descrito, a descrição proporciona métodos para tratar uma doença ou condição mediada por Fms e Kit em um indivíduo em necessidade do mesmo (por exemplo, um mamífero como um ser humano, outros primatas, animais esportivos, animais de interesse comercial, como bovinos, animais de fazenda, como cavalos ou animais de estimação, como cães e gatos), por exemplo, uma doença ou condição caracterizada por atividade anormal do Fms ou Kit (por exemplo, atividade de quinase). Em algumas modalidades, os métodos podem envolver administrar ao indivíduo que sofre de ou está em risco de uma doença ou condição mediada por Fms e Kit uma quantidade eficaz de um ou mais composto(s) como aqui descrito. Em uma modali-dade, a condição mediada por Fms e Kit é selecionada do grupo que consiste em artrite reumatoide, osteoartrite, artrite psoriática, psoríase, dermatite, alergia, anafilaxia, asma, rinite alérgica, espondilite anquilo- sante, polimiosite, dermatomiosite, esclerose sistémica, juvenil artrite idi- opática, polimialgia reumática, doença de Sjogren, histiocitose de células de Langerhan, doença de Still, doença intestinal inflamatória, colite ulce- rativa, doença de Crohn, lúpus eritematoso sistêmico, púrpura imune trombocitopênica, mielopreparação para transplante autólogo, rejeição de transplantes, doença pulmonar obstrutiva crônica, enfisema, doença de Kawasaki, síndrome hemofagocítica, reticulohistiocitose multicêntrica, hipereosinofilia e diabetes tipo I da urticária, diabetes tipo II, resistência à insulina, hiperglicemia, obesidade e lipólise, osteoporose, osteodistrofia, risco aumentado de fratura, doença de Paget, hipercalcemia, osteólise mediada por infecção e osteólise peri-prótese ou mediada por desgaste- detrito, endometriose, nefrite, necrose tubular, complicações renais asso-ciadas ao diabetes e hipertrofia renal, esclerose múltipla, síndrome de Charcot Marie Tooth, esclerose lateral amiotrófica, miastenia gravis, poli- neuropatia desmielinizante crônica, outros distúrbios desmielinizantes, acidente vascular cerebral, doença de Alzheimer e doença de Parkinson, dor aguda, dor neuropática, dor inflamatória, dor crônica, enxaqueca, mi- eloma múltiplo, leucemia linfocítica aguda, leucemia mieloide aguda, leu-cemia mieloide crônica, tumores mastócitos, tumores de mastócitos cani-nos, câncer de pulmão, câncer testicular, câncer de pâncreas, câncer de próstata, câncer de mama, câncer de ovário, carcinoma de células mer-kel, carcinomas do trato genital feminino, carcinoma colorretal, carcinoma in situ, tumores estromáticos gastrointestinais, angiogênese tumoral, as- trocitoma, neuroblastoma, sarcoma, osteossarcoma, sarcomas de origem neuroectodérmica, tumor de osso de células gigantes, tumor de células gigantes da bainha de tendão, sinovite villonodular pigmentada, melano ma, glioblastoma, glioblastoma multiforme, glioma, outros tumores do sistema nervoso central, neurofibromatose (incluindo neoplasia celular de Schwann associada a neurofibromatose), mastocitose, metástase de tu-mores a outros tecidos, metástases ósseas e outras doenças mieloproli- ferativas crônicas, como mielofibrose, doença vascular colágena, poliarte- rite nodosa, doença de Behcet, sarcoidose, febre mediterrânea familiar, vasculite de Churg-Strauss, arterite temporal, arterite de células gigantes, arterite de Takayasu, uveíte, esclerite, retinite, degeneração macular relacionada com a idade, neovascularização coroidal, retinopatia diabética, querubismo, neurofibromatose, infecções associadas ao vírus da imunodeficiência humana, vírus da hepatite B , vírus da hepatite C, anaplasmo- se granulocítica humana, doença de Gaucher, doença de Fabry, doença de Niemann-Pick, cirrose hepática, refluxo gastroesofágico, esofagite e úlceras do trato gastrointestinal, fibrose pulmonar, lesão pulmonar aguda, cirurgia de revascularização, cirurgia vascular e enxertos vasculares, ate- rosclerose, cardiomiopatia, insuficiência cardíaca e hipertensão arterial pulmonar.
[00176] Em aspectos e modalidades envolvendo o tratamento de uma doença ou condição com um ou mais sólidos, cristalinos ou polimorfos do Composto I ou Composto II sólido ou cristalino como aqui descrito, a descrição proporciona métodos para tratar uma doença ou condição mediada por Fms e Flt-3 em um indivíduo em necessidade do mesmo (por exemplo, um mamífero como um ser humano, outros primatas, animais esportivos, animais de interesse comercial, como bovinos, animais de fazenda, como cavalos ou animais de estimação, como cães e gatos), por exemplo, uma doença ou condição caracterizada por atividade anormal do Fms Flt-3 (por exemplo, atividade de quinase). Em algumas modalidades, os métodos podem envolver administrar ao indivíduo que sofre de ou está em risco de uma doença ou condição mediada por Fms e Flt-3 uma quantidade eficaz de um ou mais composto(s) como aqui descrito. Em uma modalidade, a condição mediada por Fms e Flt-3 é leucemia mieloide aguda.
[00177] Em aspectos e modalidades envolvendo o tratamento de uma doença ou condição com um ou mais sólidos, cristalinos ou polimorfos do Composto I ou formas sólidas ou cristalinas do Composto II como aqui descrito, os métodos podem envolver administar uma quantidade eficaz de um ou mais compostos ou uma ou mais composições como aqui des-critos e, opcionalmente, em combinação com outro agente terapêutico ou terapia como aqui descrito, a um indivíduo em necessidade do mesmo sofrendo ou em risco de uma doença ou condição selecionada do grupo que consiste em artrite reumatoide, osteoartrite, osteoporose, osteólise peri-prótese, esclerose sistêmica, distúrbios desmielinizantes, esclerose múltipla, síndrome de Charcot Marie Tooth, esclerose lateral amiotrófica, doença de Alzheimer, doença de Parkinson, colite ulcerativa, doença de Crohn, púrpura imune trombocitopênica, aterosclerose, lúpus eritematoso sistêmico, mielopreparação para transplante autólogo, rejeição de trans-plante, glomerulonefrite, nefrite intersticial, nefrite lúpica, necrose tubular, nefropatia diabética, hipertrofia renal, diabetes tipo I, dor aguda, dor in-flamatória, dor neuropática, leucemia mieloide aguda, melanoma, mielo- ma múltiplo, câncer de mama metastático, câncer de próstata, câncer de pâncreas, câncer de pulmão, câncer de ovário, gliomas, glioblastomas, neurofibromatose, metástases ósseas osteolíticas, metástases cerebrais, tumores estromáticos gastrointestinais e tumores de células gigantes.
[00178] Em certos aspectos, um ou mais sólidos, cristalinos ou poli-morfos do Composto I ou formas sólidas ou cristalinas do Composto II como aqui descrito, ou uma composição dos mesmos como aqui descrito, e opcionalmente em combinação com outro agente terapêutico ou terapia como aqui descrito, podem ser usados para o tratamento de distúrbios de armazenamento lisossômico. Exemplos não limitativos de distúrbios de armazenamento lisossômico incluem mucolipodosis, alfa-manosidose, aspartilglucosaminúria, doença de Batten, beta-manosidose, cistoquino- se, doença de Danon, doença de Fabry, doença de Farber, fucosidose, galactosialidose, doença de Gaucher, gangliosidose (por exemplo, gan- gliosidose GM1 e variante de TG de gangliosidose AB), doença de Kra-bbe, leucodistrofia metacromática, distúrbios de mucopolisacaridoses (por exemplo, MPS 1 - síndrome de Hurler, MPS II - síndrome de Hunter, MPS III - Sanfilippo (A, B, C, D), MPS IVA - Morquio, MPS IX - hialuronidase, deficiência, MPS VI - Maroteaux-Lamy ou MPS VII - Síndrome de Sly), mucolipidose tipo I (Sialidose), mucolipidose tipo II (doença da célula I); mucolipidose tipo III (polidistrofia pseudo-Hurler), mucolipidose tipo IV, deficiência múltipla de sulfatase, Niemann-Pick tipos A, B, C, doença de Pompe (doença de armazenamento de glicogênio), pnododostose, doença de Sandhoff, doença de Schindler, doença de Salla/armazenamento de ácido siálico, Doença de Tay-Sachs e Wolman.
[00179] Além de qualquer um dos aspectos e modalidades aqui referidos, um composto como aqui descrito também inibe os efeitos de uma mutação da quinase (por exemplo, mutante Fms, mutante Kit, mutante Flt-3, por exemplo, duplicações em tandem internas (ITD)), incluindo, mas não limitando, uma mutação relacionada a um estado de doença, como um câncer.
[00180] Em aspectos e modalidades envolvendo o tratamento de uma doença ou condição com um ou mais sólidos, cristalinos ou polimorfos do Composto I ou formas sólidas ou cristalinas do Composto II como aqui descrito, os métodos envolvem administrar uma quantidade eficaz de um ou mais composto(s) como aqui descrito ou uma composição dos mes-mos como aqui descrito, e opcionalmente em combinação com outro agente terapêutico ou terapia como aqui descrito, a um indivíduo em ne-cessidade do mesmo sofrendo de ou em risco de uma doença ou condi-ção selecionada do grupo que consiste em ablação de células-tronco e mielopreparação para transplante de células estaminais, leucemia mono- cítica, esclerose múltipla progressiva primária, síndrome de dor regional complexa, distrofia simpática reflexa, distrofia muscular, distrofia muscu-lar duchenne, causalgia, tumores de células nervosas periféricas malig-nas, tumores malignos da bainha do nervo periférico, feocromocitomas neurofibromas cutâneos e plexiformes, neuroinflamações, esquecimento benigno, HIV, demência do tipo binswager, demência com corpo de lewy, prosencefalia, microencefalia, paralisia cerebral, hidrocefalia congênita, tremores, Doença de Wilson, demências vasculares/demência de infarto múltiplo, tipo fronto-temporal, pseudodemência, câncer de tireoide papi- lar, câncer de tireoide anaplásico, câncer de tireoide medular, câncer de tireoide folicular, carcinoma de células de eritria, câncer de tireoide, asci-te, ascite maligna, hidropisia abdominal, paralisia supranuclear progressi-va, glaucoma, mesotelioma, tumores da glândula salivares, carcinoma mucoepidermoide da glândula salivar, carcinoma de células acínicas da glândula salivar e outros), tumores estromáticos gastrointestinais (GIST - que inclui, sem limitação GIST de 1a linha, de 2a linha e neoadjuvntes), tumores que causam derrames em espaços potenciais do corpo, efusões pleurais, efusões do pericárdico, efusões peritoneais, como ascite, tumo-res de células gigantes (GCT), GCT de osso, sinovite vilonodular pigmentada (PVNS), tumor de células gigantes tenosinoviais (TGCT), TCGT da bainha do tendão (TGCT-TS), outros sarcomas, angiogênese tumoral e crescimento do tumor parácrino; e tumores que expressam de forma aberrante ou de outra forma Fms, CSF1R, CSF1 ou IL-34, ou mutações ou translocações de ativação de qualquer um dos anteriores, em que o composto é um inibidor de Kit.
[00181] Em aspectos e modalidades envolvendo o tratamento de uma doença ou condição com um ou mais sólidos, cristalinos ou polimorfos do Composto I ou formas sólidas ou cristalinas do Composto II como aqui descrito, os métodos podem envolver administrar uma quantidade eficaz de um ou mais sólidos, cristalinos ou polimorfos do Composto I ou formas sólidas ou cristalinas do Composto II como aqui descrito ou uma compo-sição dos mesmos como aqui descrito, e opcionalmente em combinação com outro agente terapêutico ou terapia como aqui descrito, a um indiví-duo em necessidade do mesmo sofrendo de ou em risco de uma doença ou condição selecionada do grupo que consiste em alopecia, calvície, cicatrização de feridas, alopecia androgenética (AGA), epilepsia, lesão cerebral traumática, tauopatias, doença de Erdheim Chester, histocitose de célula de Langerhans, leucemia de células pilosas, câncer de pulmão de células não pequenas, clerodermia, doença ocular anterior, doença ocular posterior, doença de armazenamento lisossômico, ablação de cé-lulas estaminais e mielopreparação para transplante de células estami- nais, esclerose múltipla progressiva primária, síndrome de dor regional complexa, distrofia simpática reflexa, distrofia muscular, distrofia muscu-lar duchenne, causalgia, neuroinflamação, distúrbios neuroinflamatórios, esquecimento benigno, HIV, demência tipo binswager, demência com corpo leve, prosencefalia, microencefalia, paralisia cerebral, hidrocefalia congênita, hidropisia abdominal, paralisia supranuclear progressiva, glau-coma, distúrbios de vício, dependências, alcoolismo, tremores, doença de Wilson, demências vasculares, demência de múltiplos infartos, demência fronto-temporal, pseudo-demência, câncer de bexiga, câncer de ureter, câncer de uretra, câncer de úraco, carcinoma basocelular, colangiocarci- noma, câncer de cólon, câncer de endométrio, câncer de esôfago, sarcoma de Ewing, câncer gástrico, glioma, carcinoma hepatocelular, linfo- ma de Hodgkin, carcinoma laríngeo, leucemia, câncer de fígado, câncer de pulmão, melanoma, mesotelioma, câncer de pâncreas, câncer de reto, câncer renal, carcinoma de células escamosas, linfoma de células T, câncer de tireoide, leucemia monocítica, feocromocitoma, células nervosas periféricas malignas tumores, tumores malignos da bainha do nervo periférico (MPNST), neurofibromas cutâneos e plexiformes, tumor leiomi- oadenomatoide, fibromas, fibroides uterinos, leiomiossarcoma, câncer de tireoide papilar, câncer de tireoide anaplásico, câncer de tireoide medular, câncer de tireoide folicular, carcinoma de células de eritro, câncer de tire-oide, angiossarcomas, lipossarcomas, ascite, ascite maligna, mesotelio- ma, tumores da glândula salivar, carcinoma mucoepidermoide da glându-la salivar, carcinoma de células acinicas da glândula salivar, tumores es- tromais gastrointestinais (GIST) que inclui, sem limitação, GIST de 1a li-nha, 2a linha e neoadjuvantes GIST),tumores que causam efusões em espaços potenciais do corpo, efusões pleurais, efusões do pericárdio, derrames peritoneais, como ascite, tumores de células gigantes (GCT), GCT de osso, sinovite vilonodular pigmentada (PVNS), tumor de células gigantes tenosinoviais (TGCT), TCGT de bainha do tendão (TGCT-TS) e outros sarcomas; angiogênese tumoral e crescimento tumoral parácrino e tumores que expressam de forma aberrante ou de outra forma Fms, CSF1R, CSF1 ou IL-34, ou mutações ou translocações de ativação de qualquer um dos anteriores.
[00182] Em aspectos e modalidades envolvendo o tratamento de uma doença ou condição com um ou mais sólidos, cristalinos ou polimorfos do Composto I ou formas sólidas ou cristalinas do Composto II como aqui descrito, os métodos podem envolver administrar uma quantidade eficaz de um ou mais sólidos, cristalinos ou polimorfos do Composto I ou formas sólidas ou cristalinas do Composto II como aqui descrito ou uma composição dos mesmos como aqui descrito, e opcionalmente em combinação com outro agente terapêutico ou terapia como aqui descrito, a um indivíduo em necessidade do mesmo sofrendo de ou em risco de uma doença ou condição selecionada do grupo que consiste em alopecia, calvície, cicatrização de feridas, alopecia androgenética (AGA), epilepsia, lesão cerebral traumática, tauopatias, doença de Erdheim Chester, histocitose de células de Langerhans, leucemia de células pilosas, câncer de pulmão de células não pequenas, clerodermia, doença ocular anterior, doença ocular posterior, doença de armazenamento lisossômico, ablação de cé- lulas estaminais e mielopreparação para transplante de células estami- nais, esclerose múltipla progressiva primária, síndrome de dor regional complexa, distrofia simpática reflexa, distrofia muscular, distrofia muscu-lar duchenne, causalgia, neuroinflamação, distúrbios neuroinflamatórios, esquecimento benigno, HIV, demência tipo binswager, demência com corpo leve, prosencefalia, microencefalia, paralisia cerebral, hidrocefalia congênita, hidropisia abdominal, paralisia supranuclear progressiva, glau-coma, distúrbios de vício, dependências, alcoolismo, tremores, doença de Wilson, demências vasculares, demência de múltiplos infartos, demência fronto-temporal, pseudo-demência, câncer de bexiga, câncer de ureter, câncer de uretra, câncer de úraco, carcinoma basocelular, colangiocarci- noma, câncer de cólon, câncer de endométrio, câncer de esôfago, sarcoma de Ewing, câncer gástrico, glioma, carcinoma hepatocelular, linfo- ma de Hodgkin, carcinoma laríngeo, leucemia, câncer de fígado, câncer de pulmão, melanoma , mesotelioma, câncer de pâncreas, câncer de reto, câncer renal, carcinoma de células escamosas, linfoma de células T, câncer de tireoide, leucemia monocítica, feocromocitoma, tumores de células nervosas periféricas malignas, tumores malignos de bainha de nervo periférico (MPNST), neurofibromas cutâneos e plexiformes, tumor leiomi- oadenomatoide, fibroides, fibromas uterinos, leiomiosarcoma, câncer de tireoide papilar, câncer de tireoide anaplásico, câncer de tireoide medular, câncer de tireoide folicular, carcinoma de células de eritro, câncer de tireoide, angiossarcomas, lipossarcomas , ascite, ascite maligna, mesotelio- ma, tumores das glândulas salivares, carcinoma mucoepidermoide da glândula salivar, carcinoma de células acinicas da glândula salivar, tumo-res estromáticos gastrointestinais (GIST) que inclui, sem limitação, GIS- Tde 1a linha, de 2nd linha e neoadjuvante GIST), tumores que causam efusões em espaços potenciais do corpo, efusões pleurais, efusões do pericárdio, efusões peritoneais, como ascite, tumores de células gigantes (GCT), GCT de osso, sinovite vilonodular pigmentada (PVNS), tumor de células gigantes tenosinoviais (TGCT), TCGT de bainha do tendão (TGCT-TS), outros sarcomas; angiogênese de tumor e crescimento tumoral parácrino e tumores que expressam de forma aberrante ou de outra forma Fms, CSF1R, CSF1 ou IL-34, ou mutações ou translocações de ativação de qualquer um dos anteriores, em que o composto é um inibidor duplo de Fms/Kit.
[00183] Em aspectos e modalidades envolvendo o tratamento de uma doença ou condição com um ou mais sólidos, cristalinos ou polimorfos do Composto I ou formas sólidas ou cristalinas do Composto II como aqui descrito, os métodos podem envolver administrar uma quantidade eficaz de um ou mais sólidos, cristalinos ou polimorfos do Composto I ou formas sólidas ou cristalinas do Composto II, como aqui descrito, ou uma composição dos mesmos como aqui descrito, e opcionalmente em combinação com outro agente terapêutico ou terapia como aqui descrito, a um indivíduo em necessidade do mesmo sofrendo de ou em risco de leucemia mie- loide aguda, em que o composto é um inibidor duplo de Fms/Flt-3.
[00184] Em um outro aspecto, a descrição proporciona kits que incluem um ou mais sólidos, cristalinos ou polimorfos do Composto I ou Com-posto II sólido ou cristalino ou composição dos mesmos como aqui des-crito. Em algumas modalidades, o composto ou a composição é embala-do, por exemplo, num frasco para injetáveis, garrafa, frasco, que pode ser adicionalmente embalado, por exemplo, dentro de uma caixa, envelope ou saco; o composto ou composição é aprovado pela US Food and Drug Administration ou agência reguladora similar para administração a um mamífero, por exemplo, um ser humano; o composto ou composição é aprovado para administração a um mamífero, por exemplo, um humano, para uma doença ou condição mediada por proteína quinase Fms e/ou Kit; o kit de descrição inclui instruções escritas para uso e/ou outra indicação de que o composto ou a composição são adequados ou aprovados para administração a um mamífero, por exemplo, um ser humano, para uma doença ou condição mediada por proteína quinase Fms e/ou Kit; e o composto ou composição é embalado em dose unitária ou em uma única dose, por exemplo, pílulas de dose única, cápsulas ou semelhantes.
[00185] Ainda em um outro aspecto, um ou mais sólidos, cristalinos ou polimorfos do Composto I ou formas sólidas ou cristalinas do Composto II como aqui descrito, ou uma composição dos mesmos como aqui descrito, e opcionalmente em combinação com outro agente terapêutico ou terapia como aqui descrito, pode ser utilizado na preparação de um medicamento para o tratamento de uma doença ou condição mediada por Kit como aqui descrito, uma doença ou condição mediada por Fms como aqui descrito, uma doença ou condição mediada por Fms e mediada por kit como aqui descrito, uma doença ou condição mediada por Flt3 como aqui descrito ou uma doença ou condição mediada por Fms e mediada por Flt3 como aqui descrito, em que as Kit, Fms ou Flt3 quinases podem incluir quaisquer mutações dos mesmos. Em outras modalidades, a descrição proporciona um ou mais compostos ou composições como aqui descrito para utilização no tratamento de uma doença ou condição mediada por Fms e mediada por Kit, como aqui descrito. Ainda em outra modalidades, a descrição proporciona um ou mais compostos ou composições como aqui descrito para utilização no tratamento de uma doença ou condição mediada por Kit, como aqui descrito. Ainda em outras modalidades, a descrição proporciona um ou mais compostos ou composições como aqui descrito para utilização no tratamento de uma doença ou condição mediada por Fms como aqui descrito.
[00186] Em algumas modalidades, um ou mais sólidos, cristalinos ou polimorfos do Composto I ou formas sólidas ou cristalinas do Composto II como aqui descrito, ou uma composição dos mesmos como aqui descrito, e opcionalmente em combinação com outro agente terapêutico ou terapia como aqui descrito, podem ser utilizados na preparação de um medicamento para o tratamento de uma doença ou condição selecionada do grupo que consiste em alopecia, calvície, cicatrização de feridas, alopecia androgenética (AGA), epilepsia, lesão cerebral traumática, tauopatias, doença de Erdheim Chester, histocitose de células de Langerhans, leucemia de células pilosas, câncer de pulmão de células não pequenas, clerodermia, doença ocular anterior, doença ocular posterior, doença de armazenamento lisossômico, ablação de células estaminais e mielopre- paração para transplante de células estaminais, esclerose múltipla progressiva primária, síndrome de dor regional complexa, distrofia simpática reflexa, distrofia muscular, distrofia muscular duchenne, causalgia, neuro inflamação, distúrbios neuroinflamatórios, esquecimento benigno, HIV, demência de tipo binswager, demência com corpo de lewy, prosencefalia, microencefalia, paralisia cerebral, hidrocefalia congênita, hidropisia abdominal, paralisia supranuclear progressiva, glaucoma, distúrbios de vício, dependências, alcoolismo, tremores, doença de Wilson, demências vasculares, demência de múltiplos infartos, demência fronto-temporal , pseudo-demência, câncer de bexiga, câncer de ureter, câncer de uretra, câncer de úraco, carcinoma basocelular, colangiocarcinoma, câncer de cólon, câncer de endométrio, câncer de esôfago, sarcoma de Ewing, câncer gástrico, glioma, carcinoma hepatocelular, Linfoma de Hodgkin, carci-noma laríngeo, leucemia, câncer de fígado, câncer de pulmão, melano-ma, mesotelioma, câncer de pâncreas, câncer de reto, câncer renal, car-cinoma de células escamosas, linfoma de células T, câncer de tireoide, leucemia monocítica, feocromocitoma, tumores de células nervosas peri-féricas malignas, tumores malignos de bainha de nervo periférico (MPNST), neurofibromas cutâneos e plexiformes, tumor leiomioadenoma- toide, fibromas, fibroides uterinos, leiomiossarcoma, câncer de tireoide papilar, câncer de tireoide anaplásico, câncer de tireoide medular, câncer de tireoide folicular, carcinoma de células de eritro, câncer de tireoide, angiossarcomas, lipossarcomas, ascite, ascite maligna, mesotelioma, tu-mores das glândulas salivares, carcinoma mucoepidermoide da glândula salivar, carcinoma de células acinicas da glândula salivar, tumores estro- máticos gastrointestinais (GIST) que inclui, sem limitação, GIST de 1a li-nha, de 2a linha e neoadjuvante), tumores que causam efusões em espa-ços potenciais do corpo, efusões pleurais, efusões do pericárdio, efusões peritoneais, como ascite, tumores de células gigantes (GCT), GCT de osso, sinovite vilonodular pigmentada (PVNS), tumor de células gigantes tenosinoviais (TGCT), TCGT de bainha do tendão (TGCT-TS), outros sarcomas; angiogênese tumoral e crescimento tumoral parácrino; e tumores que expressam de forma aberrante ou de outra forma Fms, CSF1R, CSF1 ou IL-34, ou mutações ou translocações de ativação de qualquer um dos anteriores.
[00187] Em algumas modalidades, um ou mais sólidos, cristalinos ou polimorfos do Composto I ou formas sólidas ou cristalinas do Composto II como aqui descrito, ou uma composição dos mesmos como aqui descrito, que são inibidores de Kit podem ser usados, opcionalmente em combinação com outro agente terapêutico ou terapia como aqui descrito, na preparação de um medicamento para o tratamento de neuroinflamações, esquecimento benigno, HIV, demência de tipo binswager, demência com corpo de lewy, prosencefalia, microencefalia, paralisia cerebral, hidrocefalia congênita, tremores, doença de Wilson, demências vasculares/demência de múltiplos in- fartos, tipo fronto-temporal, pseudo-demência, câncer de tireoide papilar, câncer de tireoide anaplásico, câncer de tireoide medular, câncer de tireoide folicular, carcinoma de células de hurthle, câncer de tireoide, ascite e ascite maligna.
[00188] Em algumas modalidades, um ou mais sólidos, cristalinos ou polimorfos do Composto I ou formas sólidas ou cristalinas do Composto II comoaqui descrito, ou uma composição dos mesmos como aqui descrito, que são inibidores de Fms podem ser usados, opcionalmente em combinação com outro agente terapêutico ou terapia como aqui descrito, na preparação de um medicamento para o tratamento de neuroinflamações, esque- cimento benigno, HIV, demência do tipo binswager, demência com corpo de lewy, prosencefalia, microencefalia, paralisia cerebral, hidrocefalia congênita, tremores, doença de Wilson, demências vasculares/demência de múltiplos infartos, tipo fronto-temporal, pseudo-demência, câncer de tireoide pa- pilar, câncer de tireoide anaplásico, câncer de tireoide medular, câncer de tireoide folicular, carcinoma de células de eritro, câncer de tireoide, ascite e ascite maligna.
[00189] Em algumas modalidades, um ou mais sólidos, cristalinos ou polimorfos do Composto I ou formas sólidas ou cristalinas do Composto II como aqui descrito, ou uma composição dos mesmos como aqui descrito, que são inibidores de Fms podem ser usados que atravessam de forma eficaz a barreira hematoencefálica, opcionalmente em combinação com outro agente terapêutico ou terapia como aqui descrito, na preparação de um medicamento para o tratamento de esclerose múltipla, glioblastoma, doença de Alzheimer ou doença de Parkinson.
[00190] Em algumas modalidades, um ou mais sólidos, cristalinos ou polimorfos do Composto I ou formas sólidas ou cristalinas do Composto II como aqui descrito, ou uma composição dos mesmos como aqui descrito, que são inibidores de Fms podem ser usados que não atravessam de forma eficaz a barreira hematoencefálica, opcionalmente em combinação com outro agente terapêutico ou terapia como aqui descrito, na preparação de um medicamento para a tratamento de artrite reumatoide, osteoar- trite, aterosclerose, lúpus eritematoso sistêmico, glomerulonefrite, nefrite intersticial, nefrite lúpica, necrose tubular, nefropatia diabética ou hipertrofia renal.
[00191] Em algumas modalidades, um ou mais sólidos, cristalinos ou polimorfos do Composto I ou formas sólidas ou cristalinas do Composto II como aqui descrito, ou uma composição dos mesmos como aqui descrito, que são inibidores de Fms/kit podem ser usados, opcionalmente em combinação com outro agente terapêutico ou terapia como aqui descrito, na preparação de um medicamento para o tratamento de câncer de mama metastático, câncer de próstata, mieloma múltiplo, melanoma, leucemia mieloide aguda, metástases cerebrais, neurofibromatose, tumores estromáticos gastrointestinais, artrite reumatoide ou esclerose múltipla.
[00192] Em algumas modalidades, um ou mais sólidos, cristalinos ou polimorfos do Composto I ou formas sólidas ou cristalinas do Composto II como aqui descrito, ou uma composição dos mesmos como aqui descrito, que são inibidores de Fms /kit podem ser usados, opcionalmente em combinação com outro agente terapêutico ou terapia como aqui descrito, na preparação de um medicamento para o tratamento de neuroinflama- ções, esquecimento benigno, HIV, demência do tipo binswager, demência com corpo de lewy, prosencefalia, microencefalia, paralisia cerebral, hidrocefalia congênita, primária esclerose múltipla progressiva, síndrome da dor regional complexa, distrofia simpático-reflexa, distrofia muscular, distrofia muscular de duchenne, causalgia, tremores, doença de Wilson, demências vasculares/demência de mútiplos infartos, tipo frontotemporal, pseudo demência, câncer de tireoide papilar, câncer de tireoide anaplásico, câncer de tiroide papilar, câncer de tiroide folicular, carcinoma de células de hurthle, câncer de tireoide, ascite e ascite maligna.
[00193] Em algumas modalidades, um ou mais sólidos, cristalinos ou polimorfos do Composto I ou formas sólidas ou cristalinas do Composto II como aqui descrito, ou uma composição dos mesmos como aqui descrito, que são inibidores duplos de Fms/Flt-3, opcionalmente em combinação com outro agente terapêutico ou terapia como aqui descrito, na preparação de um medicamento para o tratamento de leucemia mieloide aguda. Em algumas modalidades, a descrição proporciona um método para tratar um indivíduo que sofre de ou está em risco de leucemia mieloide aguda compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuti- camente eficaz do Composto I Forma A, Composto I Forma B, Composto I Forma C, Composto I Forma D e Composto II cristalino ou uma compo- sição compreendendo o Composto I Forma A, Composto I Forma B, Composto I Forma C, Composto I Forma D e Composto II cristalino e um veículo farmaceuticamente aceitável.
[00194] Em algumas modalidades, um ou mais sólidos, cristalinos ou polimorfos do Composto I ou formas sólidas ou cristalinas do Composto II , ou uma composição dos mesmos como aqui descrito, e opcionalmente em combinação com outro agente terapêutico ou terapia como aqui descrito, pode ser utilizado para o tratamento de uma doença ou condição mediada por Kit como aqui descrito, uma doença ou condição mediada por Fms como aqui descrito, uma doença ou condição mediada por Fms e mediada por kit como aqui descrito, uma doença ou condição mediada por Flt3 como aqui descrito ou uma doença ou condição mediada por Fms e mediada por Flt3 como aqui descrito, em que as Kit, Fms ou Flt3 quinases podem incluir quaisquer mutações dos mesmos. Em outras modalidades, a descrição proporciona um ou mais compostos ou composições como aqui descrito e, opcionalmente, em combinação com outro agente terapêutico ou terapia como aqui descrito, para utilização no tratamento de uma doença ou condição mediada por Fms e mediada por Kit como aqui descrito. Em ainda outras modalidades, a descrição proporciona um ou mais compostos ou composições como aqui descrito e, opcionalmente, em combinação com outro agente terapêutico ou terapia como aqui descrito, para utilização no tratamento de uma doença ou condição mediada por Kit, como aqui descrito. Em ainda outras modalidades, a descrição proporciona um ou mais compostos ou composições como aqui descrito e, opcionalmente, em combinação com outro agente terapêutico ou terapia como aqui descrito, para utilização no tratamento de uma doença ou condição mediada por Fms como aqui descrito.
[00195] Em algumas modalidades, um ou mais sólidos, cristalinos ou polimorfos do Composto I ou formas sólidas ou cristalinas do Composto II como aqui descrito, ou uma composição dos mesmos como aqui descrito, e opcionalmente em combinação com outro agente terapêutico ou terapia como aqui descrito pode ser usado para o tratamento de uma doença ou condição selecionada do grupo que consiste em alopecia, calvície, cica- trização de feridas, alopecia androgenética (AGA), epilepsia, lesão cere-bral traumática, tauopatias, doença de Erdheim Chester, histocitose celu-lar de Langerhans, leucemia de células pilosas, câncer de pulmão de cé-lulas pequenas, clerodermia, doença ocular anterior, doença ocular pos-terior, doença de armazenamento lisossômico, ablação de células esta- minais e mielopreparação para transplante de células estaminais, escle-rose múltipla primária progressiva, síndrome de dor regional complexa, distrofia simpática reflexa, distrofia muscular, distrofia muscular duchen-ne, causalgia, neuroinflamação, distúrbios neuroinflamatórios, esqueci-mento benigno, HIV, demência de tipo binswager, demência com corpo de lewy, prosencefalia, microencefalia, paralisia cerebral, hidrocefalia congênita, hidropisia abdominal, paralisia supranuclear progressiva, glau-coma, distúrbios de vício, dependências, alcoolismo, tremores, doença de Wilson, demências vasculares, demência de múltiplos infartos, demência fronto-temporal, pseudo-demência, câncer de bexiga, câncer de ureter, câncer de uretra, câncer de úraco, carcinoma basocelular, colangiocarci- noma, câncer de cólon, câncer de endométrio, câncer de esôfago, sarcoma de Ewing, câncer gástrico, glioma, carcinoma hepatocelular, linfo- ma de Hodgkin, carcinoma laríngeo, leucemia, câncer de fígado, câncer de pulmão, melanoma, mesotelioma, câncer de pâncreas, câncer de reto cancro renal, carcinoma de células escamosas, linfoma de células T, câncer da tiroide, leucemia monocítica, feocromocitoma, tumores malignos de células nervosas periféricas, tumores malignos de bainhas nervosas periféricas (MPNST), neurofibromas cutâneos e plexiformes, tumor leiomioadenomatoide, fibroides, fibroides uterinos, leiomiossarcoma, câncer de tireoide papilar, câncer de tireoide anaplásico, câncer de tireoide medular, câncer de tireoide folicular, carcinoma de células de eritro, cân- cer de tireoide, angiossarcomas, lipossarcomas, ascite, ascite maligna, mesotelioma, tumores de glândulas salivares, carcinoma mucoepidermoi- de da glândula salivar, carcinoma de células acínicas das glândulas sali-vares, tumores estromais gastrointestinais (GIST - que inclui, sem limita-ção, GIST de 1a linha, de 2a linha e neoadjuvante GIST), ttumores que causam efusões em espaços potenciais do corpo, efusões pleurais, efu-sões do pericárdio, efusões peritoneais, como ascite, tumores de células gigantes (GCT), GCT de osso, sinovite vilonodular pigmentada (PVNS), tumor de células gigantes tenosinoviais (TGCT), TCGT de bainha de ten-dão (TGCT-TS), outros sarcomas, angiogênese tumoral e crescimento tumoral parácrino. Em algumas modalidades, um ou mais sólidos, crista-linos ou polimorfos do Composto I ou formas sólidas ou cristalinas do Composto II como aqui descrito, ou uma composição dos mesmos como aqui descrito e, opcionalmente, em combinação com outro agente tera-pêutico ou terapia como aqui descrito podem ser utilizados para o trata-mento de tumores que expressam de forma aberrante ou de outra forma Fms, CSF1R, CSF1 ou IL-34 ou mutações ou translocações de ativação de qualquer um dos anteriores. Em algumas modalidades, um ou mais sólidos, cristalinos ou polimorfos do Composto I ou formas sólidas ou cristalinas do Composto II como aqui descrito, ou uma composição dos mesmos como aqui descrito e, opcionalmente, em combinação com outro agente terapêutico ou terapia como aqui descrito podem ser utilizados para o tratamento de tumores que expressam de forma aberrante ou, de outra forma, Kit, SCFR, SCF ou mutações ou translocações de ativação de qualquer um dos anteriores. Em ainda outras modalidades, um ou mais sólidos, cristalinos ou polimorfos do Composto I ou formas sólidas ou cristalinas do Composto II como aqui descrito, ou uma composição dos mesmos como aqui descrito e, opcionalmente, em combinação com outro agente terapêutico ou terapia como aqui descrito pode ser utilizado para o tratamento de tumores que expressam de forma aberrante ou de outra forma Flt3, ligante Flt3 ou mutações ou translocações de ativação de qualquer um dos anteriores.
[00196] Em algumas modalidades, a descrição proporciona um método para regular/modular macrófagos associados a tumores (TAM), por exemplo, esgotando, inibindo ou reduzindo TAM ou bloqueando a prolife-ração, migração ou ativação de TAM em um indivíduo. O método inclui administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um ou mais sólidos, cristalinos ou polimorfos do Composto I ou formas sólidas ou cristalinas do Composto II como aqui descrito, ou uma composição dos mesmos como aqui descrito, e opcionalmente em combinação com outro agente terapêutico ou terapia como descrito aqui. Em certas modalidades, a des-crição proporciona um método para tratar um câncer mediado ou modu-lado por TAM. O método inclui administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um ou mais sólidos, cristalinos ou polimorfos do Composto I ou formas sólidas ou cristalinas do Composto II como aqui descrito, ou uma composição dos mesmos como aqui descrito, e opcionalmente em com-binação com outro agente terapêutico ou terapia como descrito aqui. Em outras modalidades, a descrição proporciona um método para inibir a infiltração de macrófagos. Os métodos incluem administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um ou mais sólidos, cristalinos ou polimorfos do Composto I ou formas sólidas ou cristalinas do Composto II como aqui descrito, ou uma composição dos mesmos como aqui descrito, e opcionalmente em combinação com outro agente terapêutico ou terapia como descrito aqui.
[00197] Em algumas modalidades, a descrição proporciona um método para inibir, reduzir ou bloquear a proliferação, migração ou ativação de microglia em um indivíduo. O método inclui administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um ou mais sólidos, cristalinos ou polimorfos do Composto I ou Composto II ou as formas sólidas ou cristalinas do Com-posto II como aqui descrito, ou uma composição dos mesmos como aqui descrito. Em uma modalidade, a descrição proporciona um método para esgotar e/ou eliminar a microglia num indivíduo. O método inclui adminis-trar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um ou mais sólidos, cristalinos ou polimorfos do Composto I ou formas sólidas ou cristalinas do Composto II como aqui descrito, ou uma composição dos mesmos como aqui descrito, e opcionalmente em combinação com outro agente terapêutico ou terapia como descrito aqui.
[00198] Em algumas modalidades, a descrição proporciona um método para inibir, reduzir ou bloquear a proliferação, migração ou ativação de monócitos em um indivíduo. Em certos casos, os monócitos são monóci- tos CD14+CD16 ++. Em outro caso, os monócitos são monócitos CD11b+. O método inclui administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um ou mais sólidos, cristalinos ou polimorfos do Composto I ou formas sólidas ou cristalinas do Composto II como aqui descrito, ou uma composição como aqui descrito, e opcionalmente em combinação com outro agente terapêutico ou terapia como descrito aqui.
[00199] Em algumas modalidades, a descrição proporciona um método para inibir, reduzir ou bloquear a proliferação, migração ou ativação de células de mastro em um indivíduo. O método inclui administrar ao indiví-duo uma quantidade eficaz de um ou mais sólidos, cristalinos ou polimor-fos do Composto I ou formas sólidas ou cristalinas do Composto II como aqui descrito, ou uma composição dos mesmos como aqui descrito, e opcionalmente em combinação com outro agente terapêutico ou terapia como descrito aqui.
[00200] Em algumas modalidades, a descrição proporciona um método para inibir, reduzir ou bloquear a proliferação, migração ou ativação de osteoclastos em um indivíduo. O método inclui administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um ou mais sólidos, cristalinos ou polimorfos do Composto I ou formas sólidas ou cristalinas do Composto II como aqui descrito, ou uma composição dos mesmos como aqui descrito, e opcio- nalmente em combinação com outro agente terapêutico ou terapia como descrito aqui.
[00201] Em certas modalidades, a descrição proporciona um método para tratar osteólise óssea e/ou dor óssea. O método inclui administrar ao indivíduo em necessidade de uma quantidade eficaz de um composto, ou uma composição como aqui descrito, e opcionalmente em combinação com outro agente terapêutico ou terapia como aqui descrito.
[00202] Em certas modalidades, a descrição proporciona um método para prevenir a destruição óssea e articular e/ou proteger os danos dos ossos das células tumorais. O método inclui administrar ao indivíduo em necessidade da mesma uma quantidade eficaz de um ou mais sólidos, cristalinos ou polimorfos do Composto I ou formas sólidas ou cristalinas do Composto II como aqui descrito, ou uma composição dos mesmos como aqui descrito, e opcionalmente em combinação com outro agente terapêutico ou terapia como descrito aqui.
[00203] Em certos aspectos, um ou mais sólidos, cristalinos ou poli-morfos do Composto I ou formas sólidas ou cristalinas do Composto II como aqui descrito, ou uma composição dos mesmos como aqui descrito, e opcionalmente em combinação com outro agente terapêutico ou terapia como aqui descrito, podem ser usados para o tratamento da ablação de células-tronco e mielopreparação para o transplante de células estami- nais.
[00204] Em certos aspectos, um ou mais sólidos, cristalinos ou poli-morfos do Composto I ou formas sólidas ou cristalinas do Composto II como aqui descrito, ou uma composição dos mesmos como aqui descrito, e opcionalmente em combinação com outro agente terapêutico ou terapia como aqui descrito, podem ser usados para o tratamento da leucemia monocítica.
[00205] Em certos aspectos, um ou mais sólidos, cristalinos ou poli-morfos do Composto I ou formas sólidas ou cristalinas do Composto II como aqui descrito, ou uma composição dos mesmos como aqui descrito, e opcionalmente em combinação com outro agente terapêutico ou terapia como aqui descrito, podem ser usados para o tratamento de leucemia mieloide aguda.
[00206] Em certos aspectos, um ou mais sólidos, cristalinos ou poli-morfos do Composto I ou formas sólidas ou cristalinas do Composto II como aqui descrito, ou uma composição dos mesmos como aqui descrito, e opcionalmente em combinação com outro agente terapêutico ou terapia como aqui descrito, podem ser usados para o tratamento de melanoma.
[00207] Em certos aspectos, um ou mais sólidos, cristalinos ou polimorfos do Composto I ou formas sólidas ou cristalinas do Composto II como aqui descrito, ou uma composição dos mesmos como aqui descrito, e opcionalmente em combinação com outro agente terapêutico ou terapia como aqui descrito, podem ser usados para o tratamento de tumores de células nervosas periféricas malignas.
[00208] Em um outro aspecto, um ou mais sólidos, cristalinos ou poli-morfos do Composto I ou formas sólidas ou cristalinas do Composto II como aqui descrito ou uma composição dos mesmos como aqui descrito e, opcionalmente, em combinação com outro agente terapêutico ou tera-pia como aqui descrito, podem ser usados para o tratamento de tumores malignos da bainha do nervo periférico (MPNST).
[00209] Em certos aspectos, um ou mais sólidos, cristalinos ou poli-morfos do Composto I ou formas sólidas ou cristalinas do Composto II como aqui descrito, ou uma composição dos mesmos como aqui descrito, e opcionalmente em combinação com outro agente terapêutico ou terapia como aqui descrito, podem ser usados para o tratamento de feocromoci- tomas cutâneos e neurofibromas plexiformes. Em certos aspectos, um ou mais sólidos, cristalinos ou polimorfos do Composto I ou formas sólidas ou cristalinas do Composto II como aqui descrito podem ser utilizados para o tratamento de neurofibromas plexiformes.
[00210] Em certos aspectos, um ou mais sólidos, cristalinos ou poli-morfos do Composto I ou formas sólidas ou cristalinas do Composto II como aqui descrito, ou uma composição dos mesmos como aqui des-crito, e opcionalmente em combinação com outro agente terapêutico ou terapia como aqui descrito, podem ser usados para o tratamento de neuroinflamação.
[00211] Em certos aspectos, um ou mais sólidos, cristalinos ou poli-morfos do Composto I ou formas sólidas ou cristalinas do Composto II como aqui descrito, ou uma composição dos mesmos como aqui descrito, e opcionalmente em combinação com outro agente terapêutico ou terapia como aqui descrito, podem ser usados para o tratamento de esquecimento benigno.
[00212] Em certos aspectos, um ou mais sólidos, cristalinos ou poli-morfos do Composto I ou formas sólidas ou cristalinas do Composto II como aqui descrito, ou uma composição dos mesmos como aqui descrito, e opcionalmente em combinação com outro agente terapêutico ou terapia como aqui descrito, podem ser usados para o tratamento de demência do tipo binswager.
[00213] Em certos aspectos, um ou mais sólidos, cristalinos ou poli-morfos do Composto I ou formas sólidas ou cristalinas do Composto II como aqui descrito, ou uma composição dos mesmos como aqui descrito, e opcionalmente em combinação com outro agente terapêutico ou terapia como aqui descrito, podem ser usados para o tratamento de demência com corpo de lewy.
[00214] Em certos aspectos, um ou mais sólidos, cristalinos ou poli-morfos do Composto I ou formas sólidas ou cristalinas do Composto II como aqui descrito, ou uma composição dos mesmos como aqui des-crito, e opcionalmente em combinação com outro agente terapêutico ou terapia como aqui descrito, podem ser usados para o tratamento de prosencefalia.
[00215] Em certos aspectos, um ou mais sólidos, cristalinos ou polimor-fos do Composto I ou formas sólidas ou cristalinas do Composto II como aqui descrito, ou uma composição dos mesmos como aqui descrito, e opcionalmente em combinação com outro agente terapêutico ou terapia como aqui descrito, podem ser usados para o tratamento de microencefalia.
[00216] Em certos aspectos, um ou mais sólidos, cristalinos ou polimor-fos do Composto I ou formas sólidas ou cristalinas do Composto II como aqui descrito, ou uma composição dos mesmos como aqui descrito, e opcionalmente em combinação com outro agente terapêutico ou terapia como aqui descrito, podem ser usados para o tratamento de paralisia cerebral.
[00217] Em certos aspectos, um ou mais sólidos, cristalinos ou poli-morfos do Composto I ou formas sólidas ou cristalinas do Composto II como aqui descrito, ou uma composição dos mesmos como aqui descrito, e opcionalmente em combinação com outro agente terapêutico ou terapia como aqui descrito, podem ser usados para o tratamento de hidrocefalia congênita.
[00218] Em certos aspectos, um ou mais sólidos, cristalinos ou poli-morfos do Composto I ou formas sólidas ou cristalinas do Composto II como aqui descrito, ou uma composição dos mesmos como aqui descrito, e opcionalmente em combinação com outro agente terapêutico ou terapia como aqui descrito, podem ser usados para o tratamento de tremores.
[00219] Em certos aspectos, um ou mais sólidos, cristalinos ou polimor-fos do Composto I ou formas sólidas ou cristalinas do Composto II como aqui descrito, ou uma composição dos mesmos como aqui descrito, e opcionalmente em combinação com outro agente terapêutico ou terapia como aqui descrito, podem ser usados para o tratamento de doença de Wilson.
[00220] Em certos aspectos, um ou mais sólidos, cristalinos ou polimorfos do Composto I ou formas sólidas ou cristalinas do Composto II como aqui descrito, ou uma composição dos mesmos como aqui descrito, e opcionalmente em combinação com outro agente terapêutico ou terapia como aqui descrito, podem ser usados para o tratamento de demências vasculares/demência de múltiplos infartos.
[00221] Em certos aspectos, um ou mais sólidos, cristalinos ou poli-morfos do Composto I ou formas sólidas ou cristalinas do Composto II como aqui descrito, ou uma composição dos mesmos como aqui descrito, e opcionalmente em combinação com outro agente terapêutico ou terapia como aqui descrito, podem ser usados para o tratamento de pseudo- demência, tipo fronto-temporal.
[00222] Em certos aspectos, um ou mais sólidos, cristalinos ou poli-morfos do Composto I ou formas sólidas ou cristalinas do Composto II como aqui descrito, ou uma composição dos mesmos como aqui descrito, e opcionalmente em combinação com outro agente terapêutico ou terapia como aqui descrito, podem ser usados para o tratamento de câncer de tireoide.
[00223] Em certos aspectos, um ou mais sólidos, cristalinos ou poli-morfos do Composto I ou formas sólidas ou cristalinas do Composto II como aqui descrito, ou uma composição dos mesmos como aqui descrito, e opcionalmente em combinação com outro agente terapêutico ou terapia como aqui descrito, podem ser usados para o tratamento de câncer de tireoide papilar.
[00224] Em certos aspectos, um ou mais sólidos, cristalinos ou poli-morfos do Composto I ou formas sólidas ou cristalinas do Composto II como aqui descrito, ou uma composição dos mesmos como aqui descrito, e opcionalmente em combinação com outro agente terapêutico ou terapia como aqui descrito, podem ser usados para o tratamento de câncer de tireoide anaplásico.
[00225] Em certos aspectos, um ou mais sólidos, cristalinos ou poli-morfos do Composto I ou formas sólidas ou cristalinas do Composto II como aqui descrito, ou uma composição dos mesmos como aqui descrito, e opcionalmente em combinação com outro agente terapêutico ou terapia como aqui descrito, podem ser usados para o tratamento de câncer de tireoide medular.
[00226] Em certos aspectos, um ou mais sólidos, cristalinos ou poli-morfos do Composto I ou formas sólidas ou cristalinas do Composto II como aqui descrito, ou uma composição dos mesmos como aqui descrito, e opcionalmente em combinação com outro agente terapêutico ou terapia como aqui descrito, podem ser usados para o tratamento de câncer de tireoide folicular.
[00227] Em certos aspectos, um ou mais sólidos, cristalinos ou poli-morfos do Composto I ou formas sólidas ou cristalinas do Composto II como aqui descrito, ou uma composição dos mesmos como aqui descrito, e opcionalmente em combinação com outro agente terapêutico ou terapia como aqui descrito, podem ser usados para o tratamento de carcinoma de células de hurthle.
[00228] Em certos aspectos, um ou mais sólidos, cristalinos ou poli-morfos do Composto I ou formas sólidas ou cristalinas do Composto II como aqui descrito, ou uma composição dos mesmos como aqui descrito, e opcionalmente em combinação com outro agente terapêutico ou terapia como aqui descrito, podem ser usados para o tratamento de ascite.
[00229] Em certos aspectos, um ou mais sólidos, cristalinos ou polimor-fos do Composto I ou formas sólidas ou cristalinas do Composto II como aqui descrito, ou uma composição dos mesmos como aqui descrito, e opcionalmente em combinação com outro agente terapêutico ou terapia como aqui descrito, podem ser usados para o tratamento de ascite maligna.
[00230] Em certos aspectos, um ou mais sólidos, cristalinos ou polimorfos do Composto I ou formas sólidas ou cristalinas do Composto II como aqui descrito, ou uma composição dos mesmos como aqui descrito, e opcionalmente em combinação com outro agente terapêutico ou terapia como aqui descrito, podem ser usados para o tratamento de hidropisia abdominal.
[00231] Em certos aspectos, um ou mais sólidos, cristalinos ou poli-morfos do Composto I ou formas sólidas ou cristalinas do Composto II como aqui descrito, ou uma composição dos mesmos como aqui descrito, e opcionalmente em combinação com outro agente terapêutico ou terapia como aqui descrito, podem ser usados para o tratamento de paralisia supranuclear progressiva.
[00232] Em certos aspectos, um ou mais sólidos, cristalinos ou poli-morfos do Composto I ou formas sólidas ou cristalinas do Composto II como aqui descrito, ou uma composição dos mesmos como aqui descrito, e opcionalmente em combinação com outro agente terapêutico ou terapia como aqui descrito, podem ser usados para o tratamento de glaucoma.
[00233] Em certos aspectos, um ou mais sólidos, cristalinos ou polimorfos do Composto I ou formas sólidas ou cristalinas do Composto II como aqui descrito, ou uma composição dos mesmos como aqui descrito, e opcionalmente em combinação com outro agente terapêutico ou terapia como aqui descrito, podem ser usados para o tratamento de mesotelioma.
[00234] Em certos aspectos, um ou mais sólidos, cristalinos ou poli-morfos do Composto I ou formas sólidas ou cristalinas do Composto II como aqui descrito, ou uma composição dos mesmos como aqui descrito, e opcionalmente em combinação com outro agente terapêutico ou terapia como aqui descrito, podem ser usados para o tratamento de tumores das glândulas salivares.
[00235] Em certos aspectos, um ou mais sólidos, cristalinos ou poli-morfos do Composto I ou formas sólidas ou cristalinas do Composto II como aqui descrito, ou uma composição dos mesmos como aqui descrito, e opcionalmente em combinação com outro agente terapêutico ou terapia como aqui descrito, podem ser usados para o tratamento de carcinoma das glândulas salivares.
[00236] Em certos aspectos, um ou mais sólidos, cristalinos ou poli- morfos do Composto I ou formas sólidas ou cristalinas do Composto II como aqui descrito, ou uma composição dos mesmos como aqui descrito, e opcionalmente em combinação com outro agente terapêutico ou terapia como aqui descrito, podem ser usados para o tratamento de carcinoma de células acínicas da glândula salivar e outros.
[00237] Em certos aspectos, um ou mais sólidos, cristalinos ou poli-morfos do Composto I ou formas sólidas ou cristalinas do Composto II como aqui descrito, ou uma composição dos mesmos como aqui descrito, e opcionalmente em combinação com outro agente terapêutico ou terapia como aqui descrito, podem ser usados para o tratamento de tumores es- tromáticos gastrointestinais (GIST - que inclui, sem limitação, GIST de 1a linha, de 2a linha e neoadjuvante).
[00238] Em certos aspectos, um ou mais sólidos, cristalinos ou poli-morfos do Composto I ou formas sólidas ou cristalinas do Composto II como aqui descrito, ou uma composição dos mesmos como aqui descrito, e opcionalmente em combinação com outro agente terapêutico ou terapia como aqui descrito, podem ser usados para o tratamento de tumores que causam efusões em espaços potenciais do corpo.
[00239] Em certos aspectos, um ou mais sólidos, cristalinos ou poli-morfos do Composto I ou formas sólidas ou cristalinas do Composto II como aqui descrito, ou uma composição dos mesmos como aqui descrito, e opcionalmente em combinação com outro agente terapêutico ou terapia como aqui descrito, podem ser usados para o tratamento de efusões pleurais.
[00240] Em certos aspectos, um ou mais sólidos, cristalinos ou poli-morfos do Composto I ou formas sólidas ou cristalinas do Composto II como aqui descrito, ou uma composição dos mesmos como aqui descrito, e opcionalmente em combinação com outro agente terapêutico ou terapia como aqui descrito, podem ser usados para o tratamento de efusões do pericárdio.
[00241] Em certos aspectos, um ou mais sólidos, cristalinos ou poli-morfos do Composto I ou formas sólidas ou cristalinas do Composto II como aqui descrito, ou uma composição dos mesmos como aqui descrito, e opcionalmente em combinação com outro agente terapêutico ou terapia como aqui descrito, podem ser usados para o tratamento de efusões peri- toneais conhecidas como ascite.
[00242] Em certos aspectos, um ou mais sólidos, cristalinos ou poli-morfos do Composto I ou formas sólidas ou cristalinas do Composto II como aqui descrito, ou uma composição dos mesmos como aqui descrito, e opcionalmente em combinação com outro agente terapêutico ou terapia como aqui descrito, podem ser usados para o tratamento de tumores de células gigantes.
[00243] Em certos aspectos, um ou mais sólidos, cristalinos ou poli-morfos do Composto I ou formas sólidas ou cristalinas do Composto II como aqui descrito, opcionalmente em combinação com outro agente te-rapêutico ou terapia como aqui descrito, podem ser usados para o trata-mento de GCT de osso.
[00244] Em certos aspectos, um ou mais compostos ou uma composição como aqui descrito, opcionalmente em combinação com outro agente terapêutico ou terapia como aqui descrito, podem ser utilizados para o tratamento da sinovite vilonodular pigmentada (PVNS).
[00245] Em certos aspectos, um ou mais sólidos, cristalinos ou poli-morfos do Composto I ou formas sólidas ou cristalinas do Composto II como aqui descrito, ou uma composição dos mesmos como aqui descrito, e opcionalmente em combinação com outro agente terapêutico ou terapia como aqui descrito, podem ser usados para o tratamento de tumores de células gigantes tenosinoviais (TGCT).
[00246] Em certos aspectos, um ou mais sólidos, cristalinos ou poli-morfos do Composto I ou formas sólidas ou cristalinas do Composto II como aqui descrito, ou uma composição dos mesmos como aqui descrito, e opcionalmente em combinação com outro agente terapêutico ou terapia como aqui descrito, podem ser usados para o tratamento de TCGT da bainha do tendão (TGCT-TS).
[00247] Em certos aspectos, um ou mais sólidos, cristalinos ou poli-morfos do Composto I ou formas sólidas ou cristalinas do Composto II como aqui descrito, ou uma composição dos mesmos como aqui descrito, e opcionalmente em combinação com outro agente terapêutico ou terapia como aqui descrito, podem ser usados para o tratamento de sarcomas.
[00248] Em certos aspectos, um ou mais sólidos, cristalinos ou polimorfos do Composto I ou formas sólidas ou cristalinas do Composto II como aqui descrito, ou uma composição dos mesmos como aqui descrito, e opcionalmente em combinação com outro agente terapêutico ou terapia como aqui descrito, podem ser usados para o tratamento de gioblastoma.
[00249] Em certos aspectos, um ou mais sólidos, cristalinos ou polimorfos do Composto I ou formas sólidas ou cristalinas do Composto II como aqui descrito, ou uma composição dos mesmos como aqui descrito, e opcionalmente em combinação com outro agente terapêutico ou terapia como aqui descrito, podem ser usados para o tratamento de câncer de mama. Em certos aspectos, um ou mais sólidos, cristalinos ou polimorfos do Composto I ou formas sólidas ou cristalinas do Composto II como aqui descrito, ou uma composição dos mesmos como aqui descrito, e opcionalmente em combinação com outro agente terapêutico ou terapia como aqui descrito, podem ser usados para o tratamento de câncer de mama metastático.
[00250] Em certos aspectos, um ou mais sólidos, cristalinos ou poli-morfos do Composto I ou formas sólidas ou cristalinas do Composto II como aqui descrito, ou uma composição dos mesmos como aqui descrito, e opcionalmente em combinação com outro agente terapêutico ou terapia como aqui descrito, podem ser usados para o tratamento de câncer de ovário. Em uma certa modalidade, o Composto I Forma C pode ser utilizado para o tratamento do câncer de ovário.
[00251] Em certos aspectos, um ou mais sólidos, cristalinos ou poli-morfos do Composto I ou formas sólidas ou cristalinas do Composto II como aqui descrito, ou uma composição dos mesmos como aqui descrito, e opcionalmente em combinação com outro agente terapêutico ou terapia como aqui descrito, podem ser usados para o tratamento de doenças do príon. Exemplos não limitativos de doenças do príon incluem distúrbios de dobramento e agregação de proteínas e distúrbios de acumula- ção/metabolismo de proteínas. Os distúrbios de dobramento de proteínas são classificados como amiloidose, bem como outros distúrbios associados ao dobramento anormal de proteína. Os distúrbios de acumula- ção/metabolismo incluem Gacuher, Niemann-Pick e distúrbios de armazenamento lisossômico. Em uma certa modalidade, um ou mais sólidos, cristalinos ou polimorfos do Composto I ou formas sólidas ou cristalinas do Composto II como aqui descrito, ou uma composição dos mesmos como aqui descrito, e opcionalmente em combinação com outro agente terapêutico ou terapia como aqui descrito, podem ser usados para o tratamento de doenças do príon. Em uma certa modalidade, o Composto I Forma C, ou uma composição do mesmo como aqui descrito, e opcionalmente em combinação com outro agente terapêutico ou terapia como aqui descrito, pode ser usado para o tratamento de doenças do príon.
[00252] Em certos aspectos, um ou mais sólidos, cristalinos ou poli-morfos do Composto I ou formas sólidas ou cristalinas do Composto II como aqui descrito, ou uma composição dos mesmos como aqui descrito, e opcionalmente em combinação com outro agente terapêutico ou terapia como aqui descrito, podem ser usados para o tratamento de distúrbios de armazenamento lisossômico. Exemplos não limitativos de distúrbios de armazenamento lisossômico incluem mucolipodosis, alfa-manosidose, aspartilglucosaminúria, doença de Batten, beta-manosidose, cistoquino- se, doença de Danon, doença de Fabry, doença de Farber, fucosidose, galactosialidose, doença de Gaucher, gangliosidose (por exemplo, gan- gliosidose GM1 e variante de TG de gangliosidose AB), doença de Kra-bbe, leucodistrofia metacromática, distúrbios de mucopolisacaridoses (por exemplo, MPS 1 - síndrome de Hurler, MPS II - síndrome de Hunter, MPS III - Sanfilippo (A, B, C, D), MPS IVA - Morquio, MPS IX - hialuronidase, deficiência, MPS VI - Maroteaux-Lamy ou MPS VII - Síndrome de Sly), mucolipidose tipo I (Sialidose), mucolipidose tipo II (doença da célula I); mucolipidose tipo III (polidistrofia pseudo-Hurler), mucolipidose tipo IV, deficiência múltipla de sulfatase, Niemann-Pick tipos A, B, C, doença de Pompe (doença de armazenamento de glicogênio), pnododostose, doença de Sandhoff, doença de Schindler, doença de Salla/armazenamento de ácido siálico, Doença de Tay-Sachs e Wolman. Em uma certa modalidade, o Composto I Forma C, ou uma composição do mesmo como aqui descrito, e opcionalmente em combinação com outro agente terapêutico ou terapia como aqui descrito, pode ser usado para o tratamento de distúrbios de armazenamento lisossômico. Combinações
[00253] Em um aspecto, a descrição proporciona métodos para tratar uma doença ou condição mediada por Fms proteína quinase em um indi-víduo animal que em necessidade da mesma, em que o método envolve administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de qualquer um ou mais composto(s) como aqui descrito. Em algumas modalidades, o método en-volve administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz do Composto I Forma A, Composto I Forma B, Composto I Forma C, Composto I Forma D e Composto II cristalino. Em uma modalidade, o método envolve administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz do Composto I Forma A, Composto I Forma B, Composto I Forma C, Composto I Forma D ou Composto II cristalino como aqui descrito em combinação com uma ou mais outras terapias para a doença ou condição.
[00254] Em um outro aspecto, a descrição proporciona métodos para tratar uma doença ou condição mediada por Kit proteína quinase em um indivíduo animal que em necessidade da mesma, em que o método en-volve administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de qualquer um ou mais composto(s) como aqui descrito. Em algumas modalidades, o méto-do envolve administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz do Composto I Forma A, Composto I Forma B, Composto I Forma C, Composto I Forma D e Composto II cristalino. Em uma modalidade, o método envolve administrar ao indivíduo uma quantidade terapeutica- mente eficaz do Composto I Forma A, Composto I Forma B, Composto I Forma C, Composto I Forma D e Composto II cristalino como aqui des-crito em combinação com uma ou mais outras terapias para a doença ou condição.
[00255] Em um outro aspecto, são proporcionadas composições que incluem uma quantidade terapeuticamente eficaz de qualquer um ou mais composto(s) como aqui descrito e pelo menos um veículo, excipiente e/ou diluente farmaceuticamente aceitável, incluindo combinações de quaisquer dois ou mais compostos como aqui descrito. A composição pode ainda incluir uma pluralidade de compostos farmacologicamente ativos diferentes, que podem incluir uma pluralidade de compostos como aqui descrito. Em certas modalidades, a composição pode incluir qualquer um ou mais composto(s) como aqui descrito, juntamente com um ou mais compostos que são terapeuticamente eficazes para a mesma indicação de doença. Em um aspecto, a composição inclui qualquer um ou mais composto(s) tal como aqui descrito, juntamente com um ou mais compostos que são terapeuticamente eficazes para a mesma indicação de doença, em que os compostos têm um efeito sinérgico na indicação da doença. Em uma modalidade, a composição inclui qualquer um ou mais com- posto(s) como aqui descrito eficazes no tratamento de um câncer e um ou mais outros compostos que são eficazes no tratamento do mesmo câncer, em que os compostos são eficazes de forma sinergética no tratamento do câncer. Os compostos podem ser administrados simultanea- mente ou sequencialmente.
[00256] Em um outro aspecto, são proporcionados métodos para modular a atividade de uma Fms e/ou Kit e/ou Flt-3 proteína quinase, incluindo quaisquer mutações dos mesmos, contactando a proteína quinase com uma quantidade eficaz de qualquer um ou mais composto(s) como aqui descrito.
[00257] Em um outro aspecto, a descrição proporciona métodos para tratar uma doença ou condição mediada por Fms e/ou Kit e/ou Flt-3, in-cluindo quaisquer mutações dos mesmos, num indivíduo em necessidade do mesmo, administrando ao indivíduo uma quantidade eficaz de um composto como aqui descrito ou uma composição incluindo qualquer um ou mais composto(s) como aqui descrito. Em um modalidade, a descrição proporciona métodos para tratar uma doença ou condição mediada por Fms e/ou Kit, incluindo quaisquer mutações dos mesmos, num indivíduo em necessidade do mesmo, administrando ao indivíduo uma quantidade eficaz de um composto como aqui descrito ou uma composição incluindo qualquer um ou mais composto(s) como aqui descrito em combinação com uma ou mais outras terapias adequadas para tratar a doença.
[00258] Em um outro aspecto, a descrição proporciona métodos para tratar uma doença ou condição mediada por Fms, incluindo quaisquer mutações dos mesmos, num indivíduo em necessidade do mesmo, admi-nistrando ao indivíduo uma quantidade eficaz de um composto como aqui descrito ou uma composição incluindo qualquer um ou mais composto(s) como aqui descrito. Em uma modalidade, a descrição proporciona méto-dos para tratar uma doença ou condição mediada por Fms, incluindo quaisquer mutações dos mesmos, num indivíduo em necessidade do mesmo, administrando ao indivíduo uma quantidade eficaz de um com-posto como aqui descrito ou uma composição incluindo qualquer um ou mais composto(s) como aqui descrito em combinação com uma ou mais outras terapias adequadas para o tratamento da doença.
[00259] Em um outro aspecto, a descrição proporciona métodos para tratar uma doença ou condição mediada por Kit, incluindo quaisquer mu-tações dos mesmos, num indivíduo em necessidade do mesmo, adminis-trando ao indivíduo uma quantidade eficaz de um composto como aqui descrito ou uma composição incluindo qualquer um ou mais composto(s) como aqui descrito. Em um modalidade, a descrição proporciona méto-dos para tratar uma doença ou condição mediada por Kit, incluindo quaisquer mutações dos mesmos, num indivíduo em necessidade do mesmo, administrando ao indivíduo uma quantidade eficaz de um com-posto como aqui descrito ou uma composição incluindo qualquer um ou mais composto(s) como aqui descrito em combinação com uma ou mais outras terapias adequadas para tratar a doença.
[00260] Em um outro aspecto, a descrição proporciona métodos para tratar uma doença ou condição mediada por Flt-3, incluindo quaisquer mutações dos mesmos, num indivíduo em necessidade do mesmo, admi-nistrando ao indivíduo uma quantidade eficaz de um composto como aqui descrito ou uma composição incluindo qualquer um ou mais composto(s) como aqui descrito. Em uma modalidade, a descrição proporciona méto-dos para tratar uma doença ou condição mediada por Flt-3, incluindo quaisquer mutações, tal como uma duplicação em tandem interna (ITD) dos mesmos, num indivíduo em necessidade do mesmo, administrando ao indivíduo uma quantidade eficaz de uma composição incluindo qual-quer um ou mais composto(s) como aqui descrito em combinação com uma ou mais outras terapias adequadas para o tratamento da doença. Em algumas modalidades, o mutante Flt3 codificado pelo gene Flt3 com mutações ITD tem uma ou mais mutações nos resíduos F691, D835, Y842 ou combinações dos mesmos. Em algumas modalidades, o mutante Flt3 tem uma ou mais mutações seleccionadas de F691L, D835V/Y, Y842C/H ou combinações dos mesmos.
[00261] Em um outro aspecto, a descrição proporciona métodos para tratar uma doença ou condição mediada por Fms e Flt-3, incluindo quais-quer mutações dos mesmos, num indivíduo em necessidade do mesmo, administrando ao indivíduo uma quantidade eficaz de um composto como aqui descrito ou uma composição incluindo qualquer um ou mais compos- to(s) como aqui descrito. Em uma modalidade, a descrição proporciona métodos para tratar uma doença ou condição mediada por Fms e Flt-3, incluindo quaisquer mutações, num indivíduo em necessidade do mesmo, administrando ao indivíduo uma quantidade eficaz de uma composição incluindo qualquer um ou mais composto(s) como aqui descrito em combinação com uma ou mais outras terapias adequadas para o tratamento da doença.
[00262] Em um outro aspecto, a descrição proporciona métodos para tratar uma doença ou condição mediada por Fms e Kit, incluindo quais-quer mutações dos mesmos, num indivíduo em necessidade do mesmo, administrando ao indivíduo uma quantidade eficaz de um composto como aqui descrito ou uma composição incluindo qualquer um ou mais compos- to(s) como aqui descrito. Em uma modalidade, a descrição proporciona métodos para tratar uma doença ou condição mediada por Fms e Kit, incluindo quaisquer mutações, num indivíduo em necessidade do mesmo, administrando ao indivíduo uma quantidade eficaz de uma composição incluindo qualquer um ou mais composto(s) como aqui descrito em combinação com uma ou mais outras terapias adequadas para o tratamento da doença.
[00263] Em algumas modalidades, a descrição proporciona um método de tratamento de um indivíduo que sofre de uma doença ou condição descrita nesta descrição, o referido método compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz do Composto I Forma A, Composto I Forma B, Composto I Forma C, Composto I Forma D ou Composto II cristalino ou uma composição incluindo qualquer um ou mais composto(s) como aqui descrito, em combinação com imunoterapia tal como i) um ini- bidor de PD-L1 (tal como durvalumabe, nivolumabe, panitumumabe, per- tuzumabe, rituximabe, tositumomabe, trastuzumabe e ibritumomabe tiu- xetana 90 Y, ii) um inibidor de PD-1 ou iii) um inibidor de IDO (como indo- ximod). Em algumas modalidades, o método de tratamento de um indiví-duo que sofre de uma doença ou condição descrita nesta descrição com-preende administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz do Composto I Forma C, ou uma composição do mesmo, em combinação com uma quantidade terapeuticamente eficaz de um inibidor de IDO (como indoxi- mod) para tratar uma doença infecciosa. Os exemplos não limitativos de doenças infecciosas incluem infecções virais como a gripe, o vírus da hepatite C (VHC), o vírus do papiloma humano (HPV), o citomegalovírus (CMV), o vírus Epstein-Barr (EBV), o poliovírus, o vírus da varicela zoster, o vírus coxsackie, e o vírus da imunodeficiência humana (HIV). Em algumas modalidades, o método de tratamento de um indivíduo que sofre de uma doença ou condição descrita nesta descrição compreende administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz do Composto I Forma C, ou uma composição do mesmo, em combinação uma quantidade terapeuticamen- te eficaz de inibidor de PD-L1 (como durvalumabe, nivolumabe, panitu- mumabe, pertuzumabe, rituximabe, tositumomabe, trastuzumabe e ibri- tumomabe tiuxetana 90 Y, para tratar uma doença relacionada com c-Kit ou c-Fms como descrito nesta divulgaçao.
[00264] O composto I e II podem esgotar a microglia que pode inibir a propagação de tau. Os inibidores de exossomo impedem a propagação de tau. Em algumas modalidades, o método de tratamento de um indiví-duo que sofre de uma doença ou condição descrita nesta descrição com-preende administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz do Composto I Forma C, ou uma composição do mesmo, em combinação com uma quantidade terapeuticamente eficaz de um exossomo inibidor em que a doença ou condição é modulada pela propagação de Tau. Exemplos não limitativos de doenças ou condições que são moduladas pela propagação de Tau incluem doença de Alzheimer, doença de Parkinson e demência.
[00265] Em algumas modalidades, a descrição proporciona um método de tratamento de um indivíduo que sofre de uma doença ou condição descrita nesta descrição, o referido método compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz do Composto I Forma A, Composto I Forma B, Composto I Forma C, Composto I Forma D ou Composto II cristalino ou uma composição que inclui qualquer um ou mais composto(s) como aqui descrito, em combinação com um inibidor de c-Kit proteína qui- nase ou inibidor de c-Kit proteína quinase mutante. Em uma outra modalidade, o inibidor de c-Kit proteína quinase mutante é selecionado de (2- fenil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)- (3-piridil)metanol, (2-fenil-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-5-il)-(3-piridil) metanona, N-(3-carbamoilfenil)-2-fenil-1H-pirrolo[2,3 -b]piridina-5-carboxamida, 2-fenil-N-(1H-pirazol-3-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridi na-5-carboxamida, 4-bromo-N-(2-fenil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-1H-pira zol-5-carboxamida, etil 3-[(2-fenil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)carbamoilami no]propanoato, 3,4-dimetil-N-(2-fenil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-1H-pira zol-5 -carboxamida, 4-metil-3-fenil-N-(2-fenil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)- 1H-pirazol-5-carboxamida, 3-ciclopropil-N-(2-fenil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5- il)-1H-pirazol-5-carboxamida, 5-fluoro-N-(2-fenil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5- il)-1H-indazol-3-carboxamida, N-(2-fenil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)pirimi dina-4-carboxamida, 3-fluoro-N-(2-fenil-1H-pirrolo[2,3-b] piridin-5-il)piridina- 2-carboxamida, 3,5-dimetil-N-(2-fenil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)isoxazol-4- carboxamida, N-(2-fenil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)piridazina-3-carboxa mida, N-(2-fenil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-2H-triazol-4-carboxamida, 3- metil-N-(2-fenil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)piridina-2-carboxamida, 4,5- dimetil-N-(2-fenil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)isoxazol-3-carboxamida ou N- (2-fenil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-1H-pirazol-4-sulfonamida. Em uma outra modalidade, o Composto I, Forma C, é combinado com qualquer dos inibidores de mutante c-Kit mutantes descritos neste relatório descritivo para tratar GIST- que inclui, sem limitação, GIST de 1a linha, de 2a linha e neoadjuvante.
[00266] Em algumas modalidades, a descrição proporciona um método de tratamento de um câncer num indivíduo em necessidade do mesmo, administrando ao indivíduo uma quantidade eficaz de um composto ou uma composição incluindo um ou mais composto(s) como aqui descrito, em combinação com uma ou mais outras terapias ou procedimentos médicos eficazes no tratamento do câncer. Outras terapias ou procedi-mentos médicos incluem terapia anticancerígena adequada (por exemplo, terapia medicamentosa, terapia de vacina, terapia genética, terapia foto- dinâmica) ou procedimento médico (por exemplo, cirurgia, tratamento de radiação, aquecimento de hipertermia, medula óssea ou transplante de células estaminais). Em uma modalidade, uma ou mais terapias antican- cerígenas adequadas ou procedimentos médicos são selecionados de um tratamento com um agente quimioterapêutico (por exemplo, droga quimioterapêutica), tratamento de radiação(por exemplo raios X, raios-y, ou elétron, próton, nêutron ou α feixe de partícula), aquecimento por hi- pertermia (por exemplo, micro-ondas, ultrassom, ablação por radiofre-quência), terapia de vacina (por exemplo, vacina de carcinoma hepatoce- lular de gene AFP, vacina de vetor adenoviral de AFP, AG-858, vacina de câncer de mama de secreção GM-CSF alogênica, vacinas de peptídeo de células dendríticas), terapia genética ( por exemplo, vetor Ad5CMV-p53, adenovetor que codifica MDA7, fator de necrose tumoral de 5-tumor de adenovírus alfa), terapia fotodinâmica (por exemplo, ácido aminolevulíni- co, motexafina lutetium), terapia oncolítica viral ou bacteriana, cirurgia ou transplante de medula óssea e células estaminais. Em certas modalida-des, a descrição proporciona um método para tratar um câncer em um indivíduo em necessidade do mesmo, administrando ao indivíduo uma quantidade eficaz de um composto como aqui descrito e aplicando um tratamento de radiação como aqui descrito, separadamente ou simulta-neamente. Em uma modalidade, a descrição proporciona um método pa- ra tratar um câncer num indivíduo em necessidade do mesmo, adminis-trando uma quantidade eficaz de um composto como aqui descrito no in-divíduo seguido por um tratamento de radiação (por exemplo, raios X, raios Y, ou elétron, próton, nêutron ou feixe de partículas a). Em uma ou-tra modalidade, a descrição proporciona um método para tratar um cân-cer num indivíduo em necessidade do mesmo, aplicando um tratamento de radiação (por exemplo, raios X, raios Y, ou elétron, próton, nêutron ou feixe de partículas a) ao indivíduo seguido pela administração de uma quantidade eficaz de um composto como aqui descrito no indivíduo. Em ainda uma outra modalidade, a descrição proporciona um método para tratar um câncer em um indivíduo em necessidade do mesmo por meio da administração de um composto tal como aqui descrito e uma terapia de radiação (por exemplo, raios X, raios Y, ou elétron, próton, nêutron ou feixe de partículas a) para o indivíduo simultaneamente.
[00267] Em algumas modalidades, a descrição proporciona um método para tratar o glioblastoma num indivíduo. Em algumas modalidades, o método de tratamento de glioblastoma em um indivíduo compreende ad-ministrar ao indivíduo de uma quantidade terapeuticamente eficaz do Composto I Forma A, Composto I Forma B, Composto I Forma C, Com-posto I Forma D ou Composto II cristalino ou uma composição compre-endendo o Composto I Forma A, Composto I Forma B, Composto I Forma C, Composto I Forma D ou Composto II cristalino e um excipiente farma- ceuticamente aceitável. Em algumas modalidades, o método que trata o glioblastoma em um indivíduo compreende ainda administrar uma quanti-dade terapeuticamente eficaz de um inibidor de PD-1 ou um inibidor de PD-L1 ao indivíduo. Em algumas modalidades, o método que trata o glioblastoma em um indivíduo compreende ainda administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz do Composto I Forma C, ou uma composição compreendendo o Composto I Forma C, e uma quantidade terapeuticamente eficaz de um inibidor de PD-1 ou um inibidor de PD-L1. Em algumas modalidades, o método que trata o glioblastoma em um indivíduo compreende ainda aplicar uma terapia de radiação ao indi-víduo que pode ocorrer antes ou depois dadministrar ao indivíduo de um composto ou de uma composição como aqui descrito. Em um caso, o tra-tamento tem uma dose única de radiação ionizante de 12 Gy. Em um ou-tro caso, um composto ou uma composição como aqui descrito é admi-nistrado ao indivíduo a uma dose de cerca de 600 a 1200 mg/dia. Em al-gumas modalidades, esses métodos compreendem ainda administrar ao indivíduo de uma quantidade terapeuticamente eficaz de temozolomida. Em outros casos, o método inclui aplicar um tratamento de radiação ioni- zante ao indivíduo seguido peladministrar ao indivíduo de temozolomida (comercializado como Temodar®) e um composto ou uma composição como aqui descrito. Em algumas modalidades, o método de tratamento do glioblastoma em um indivíduo compreende administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz do Composto I Forma C, ou uma composição compreendendo o Composto I Forma C e um excipiente farmaceuticamente aceitável em combinação com (1) aplicação de radia-ção e (2) administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de temozolamida.
[00268] Em um outro aspecto, a descrição proporciona um método para tratar um câncer num indivíduo em necessidade do mesmo, adminis-trando ao indivíduo uma quantidade eficaz de um composto ou uma com-posição incluindo qualquer um ou mais composto(s) como aqui descrito, em combinação com um ou agentes quimioterapêuticos mais adequados. Os compostos podem ser administrados simultaneamente ou sequenci-almente. Em algumas modalidades, o câncer é qualquer câncer mediado por uma proteína quinase selecionada de c-Fms, c-Kit, Flt3 ou combina-ções dos mesmos e/ou macrófagos ou microglia ou um câncer como aqui descrito. Em uma modalidade, um ou mais agentes quimioterapêuticos adequados são selecionados de um agente alquilante, incluindo, mas não limitado a, adozelesina, altretamina, bendamustina, bizelesina, busulfano, carboplatina, carboquona, carmofur, carmustina, clorambucil, cisplatina, ciclofosfamida, dacarbazina estramustina, etoglucida, fotemustina, heps- sulfam, ifosfamida, impossulfano, irofulveno, lomustina, manossulfano, mecloretamina, melfalanol, mitobronitol, nedaplatina, nimustina, oxalipla- tina, pipossulfano, prednimustina, procarbazina, ranimustina, satraplatina, semustina, estreptozocina, temozolomida, tiotepa, treossulfano , triazi- quona, trietilenemelamina, tetranitrato de triplatina, trofosfamida e ura- mustina; um antibiótico, incluindo, mas não limitado a, aclarubicina, am- rubicina, bleomicina, dactinomicina, daunorrubicina, doxorrubicina, elsi- tripcina, epirrubicina, idarubicina, menogaril, mitomicina, neocarzinostati- na, pentostatina, pirarubicina, plicamicina, valrubicina e zorubicina; um antimetabolito, incluindo, mas não limitado a, aminopterina, azacitidina, azatioprina, capecitabina, cladribina, clofarabina, citarabina, decitabina, floxuridina, fludarabina, 5-fluorouracil, gencitabina, hidroxiureia, mercap- topurina, metotrexato, nelarabina, pemetrexede, raltitrexede, tegafur- ura-cil, tioguanina, trimetoprim, trimetrexato e vidarabina; uma imunoterapia, uma terapia de anticorpos, incluindo, mas não se limitando a, alemtuzu- mabe, bevacizumabe, cetuximabe, galiximabe, gemtuzumabe, panitu- mumabe, pertuzumabe, rituximabe, brentuximabe, tositumomabe, tras- tuzumabe, ibritumomabe tiuxetana 90 Y, ipilimumabe, tremelimumabe e anticorpos anti-CTLA-4; um hormônio ou antagonista hormonal, incluindo, mas não limitado a, anastrozol, androgênios, buserelina, dietilstilbestrol, exemestano, flutamida, fulvestranto, goselerina, idoxifeno, letrozol, leuprolide, magestrol, raloxifeno, tamoxifeno e toremifeno; um taxano, incluindo, mas não limitado a, DJ-927, docetaxel, TPI 287,larotaxel, orta- taxel, paclitaxel, DHA-paclitaxel e tesetaxel; um retinoide, incluindo, mas não limitado a, alitretinoína, bexaroteno, fenretinido, isotretinoína e treti- noína; um alcaloide, incluindo, mas não limitado a, demecolcina, homo- harringtonina, vinblastina, vincristina, vindesina, vinflunina e vinorelbina; um agente antiangiogênico, incluindo, mas não limitado a, AE-941 (GW786034, Neovastat), enzalutamida, ABT-510, 2-metoxiestradiol, lena- lidomida e talidomida; um inibidor de topoisomerase, incluindo, mas não limitado a, ansacrina, belotecano, edotecarina, etoposídeo, fosfato de etoposídeo, exatecana, irinotecano (também metabolito ativo SN-38 (7- etil-10-hidróxi-camptotecina)), lucantona, mitoxantrona, pixantrona, rubi- tecana, teniposídeo, topotecano e 9-aminocamptotecina ; um inibidor de quinase, incluindo, mas não limitado a, axitinibe (AG 013736), dasatinibe (BMS 354825), erlotinibe, gefitinibe, flavopiridol, mesilato de imatinibe, lapatinibe, difosfato de motesanibe (AMG 706), nilotinibe (AMN107), seli- ciclibe, sorafenibe, malato de sunitinibe, AEE-788, BMS-599626, UCN-01 (7-hidroxistetaurosporina), vemurafenibe, dabrafenibe, selumetinibe e va- talanibe; um inibidor de transdução de sinal alvo incluindo, mas não limi-tado a bortezomibe, geldanamicina e rapamicina; um modificador de res-posta biológica, incluindo, mas não limitado a, imiquimod, interferón-a,e interleucina-2; e outros quimioterapêuticos, incluindo, mas não se limitan-do a 3-AP (3-amino-2-carboxialdeído-tiosemicarbazona), atrasentana, aminoglutetimida, anagrelida, asparaginase, briostatina-1, cilengitida, elesclomol, mesilato de eribulina (E7389), ixabepilona, lonidamina, maso- procol, mitoguanazona, oblimerseno, sulindaco, testolactona, tiazofurina, inibidores de mTOR (por exemplo, sirolimo, temsirolimo, everolimo, de- forolimo), inibidores de PI3K (por exemplo, BEZ235, GDC-0941, XL147, XL765), inibidores de Cdk4 (por exemplo, PD-332991), inibidoresde Akt, inibidores de Hsp90 (por exemplo, geldanamicina, radicicol, tanespimici- na), inibidores de farnesiltransferase (por exemplo, tipifarnibe) e inibido-res de Aromatase (exemestano de anatrozol letrozol). Em algumas moda-lidades, o método de tratamento de um câncer envolve administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de uma composição incluindo qualquer composto como aqui descrito em combinação com um agente quimiote- rapêutico selecionado de capecitabina, 5-fluorouracil, carboplatina, da- carbazina, gefitinibe, oxaliplatina, paclitaxel, SN-38, temozolomida, vim- blastina, bevacizumabe, cetuximabe, interferon-α, interleucina-2, ou erlo- tinibe. Em uma outra modalidade, o agente quimioterapêutico é um inibi-dor de Mek. Inibidores de Mek exemplificativos incluem, mas não estão limitados a, AS703026, AZD6244 (Selumetinib), AZD8330, BIX 02188, CI-1040 (PD184352), GSK1120212 (JTP-74057), PD0325901, PD318088, binimetinibe, PD98059, RDEA119 (BAY 869766) , TAK-733 e U0126- EtOH. Em uma outra modalidade, o agente quimioterapêutico é um inibi-dor da tirosina quinase. Inibidores de tirosina quinase exemplificativos incluem, mas não estão limitados a, AEE788, AG-1478 (Tirfostina AG- 1478), AG-490, Apatinibe (YN968D1), AV-412, AV-951(Tivozanibe), Axiti- nibe, AZD8931, BIBF1120 (Vargatef), BIBW2992 (Afatinibe), BMS794833, BMS-599626, Brivanibe (BMS-540215), Alaninato de briva- nibe (BMS-582664), Cediranibe (AZD2171), ácido Crisofânico (Chisofa- nol), Crenolanibe (CP-868569), CUDC-101, CYC116, Ácido dilático de dovitinibe (ácido diláticoTKI258), E7080, cloridrato de Erlotinibe (Tarceva, CP-358774, OSI-774, NSC-718781), Foretinibe (GSK1363089, XL880), Gefitinibe (ZD-1839 ou Iressa), Imatinibe (Glivec), Mesilato de imatinibe, Ki8751, KRN 633, Lapatinibe (Tykerb), Linifanibe (ABT-869), Masitinibe (Masivet, AB1010), MGCD-265, Motesanibe (AMG-706), MP-470, NVP- BHG712, OSI-420 (Desmetil Erlotinibe, CP-473420), Mubritinibe (TAK 165), Neratinibe (HKI-272) OSI-930 Pazopanibe HCl, HCl PD-153035, PD173074, Pelitinibe (EKB-569), PF299804, Ponatinibe (AP24534), PP121, RAF265 (CHIR-265), derivado de Raf265, Regorafenibe (Baía 73-4506) Tosilato de sorafenibe (Nexavar), Malato de sunitinibe (Sutent), Te- latinibe (57-9352 BAY), TSU-68 (SU6668), Vandetanibe (Zactima), diclo- ridrato de Vatalanibe (PTK787), WZ3146, WZ4002, WZ8040, XL-184 (Cabozantinibe), XL647, EGFR siRNA, FLT4 siRNA, KDR siRNA, antidia- béticos, tais como a metformina, agonistas de PPAR (rosiglitazona, piogli- tazona, bezafibrato, ciprofibrato, clofibrato, genfibrozila, fenofibrato, inde- glitazar) e inibidores de DPP4 (sitagliptina, vildagliptina, saxagliptina, du- togliptina, gemigliptina, alogliptina). Em uma outra modalidade, o agente é um inibidor de EGFR. Inibidores de EGFR exemplificativos incluem, mas não estão limitados a, AEE-788, AP-26113, BIBW-2992 (Tovok), CI-1033, GW-572016, Iressa, LY2874455, RO-5323441, Tarceva (Erlotinibe, OSI- 774) , CUDC-101 e WZ4002.
[00269] Em algumas modalidades, a descrição fornece um método de tratar um indivíduo que está sofrendo de uma doença ou condição descri-ta nesta descrição, o referido método compreendendo administrar ao in-divíduo uma quantidade eficaz do Composto I Forma A, Composto Forma B, Composto I Forma C, CompostoI Forma D ou Composto II cristalino ou uma composição incluindo qualquer um ou mais composto(s) como aqui descrito, em combinação com uma quantidade terapeuticamente eficaz de outro agente terapêutico, no qual é o outro agente terapêutico é: i) um agente alquilante (como adozelesina, altretamina, bizelesina, bussulfano, carboplatina, carboquona, carmustina, clorambucil, cisplatina, ciclofosfa- mida, dacarbazina, estramustina, fotemustina, hepssulfamo, ifosfamida, improssulfano, irofulveno, lomustina, mecloremetamina, melfalan, oxali- platina, pipossulfano, semustina, estreptozocina, temozolomida, tiotepa ou treossulfano); ii) um antibiótico (como bleomicina, dactinomicina, dau- norrubicina, doxorrubicina, epirrubicina, idarrubicina, menogarila, mitomi- cina, mitoxantrona, neocarzinostatina, pentostatina ou plicamicina); iii) um antimetabolito (como azacitidina, capecitabina, cladribina, clofarabina, citarabina, decitabina, floxuridina, fludarabina, 5-fluorouracil, ftorafur, gen- citabina, hidroxiureia, mercaptopurina, metotrexato, nelarabina, peme- trexede, raltitrexede, tioguanina ou trimetrexato); iv) um agente de terapia de anticorpos selecionado de alemtuzumabe, bevacizumabe, cetuximabe, galiximabe, gentuzumabe, pembrolizumabe, nivolumabe, durvalumabe, panitumumabe, pertuzumabe, rituximabe, tositumomabe, trastuzumabe e ibritumomabe tiuxetana 90Y; v) um hormônio ou antagonista hormonal (como anastrozol, andrógenos, buserelina, dietilstilbestrol, exemestano, flutamida, fulvestranto, goselerina, idoxifeno, letrozol, leuprolide, mages- trol, raloxifeno, tamoxifeno ou toremifeno); vi) um taxano (como DJ-927, docetaxel, TPI 287, paclitaxel ou DHA-paclitaxel); vii) um retinoide (como a alitretinoína, bexaroteno, fenretinida, isotretinoína ou tretinoína); viii) um alcaloide (tal como etoposídeo, homoharringtonina, teniposídeo, vimblas- tina, vincristina, vindesina ou vinorelbina); ix) um agente antiangiogênico (tal como AE-941 (GW786034, Neovastat), ABT-510, 2-metoxiestradiol, lenalidomida ou talidomida); x) um inibidor de topoisomerase (como amsacrina, edotecarina, exateca, irinotecano (também metabolito ativo SN-38 (7-etil-10-hidroxi-camptotecina)), rubitecana, topotecana ou 9- aminocamptotecina; xi) um inibidor de quinase [como inibidores de PI3K (eg BEZ235, GDC-0941, XL147, XL765), inibidores de Cdk4 (p. ex. PD- 332991), inibidores de Akt, um inibidor de Mek (como AS703026, AZD6244 (Selumetinibe), AZD8330, BIX 02188 , CI-1040 (PD184352), GSK1120212 (JTP-74057), PD0325901, PD318088, binimetinibe, PD98059, RDEA119 (BAY 869766), TAK-733 ou U0126-EtOH), um inibi-dor de EGFR, erlotinibe, gefitinibe, flavopiridol, mesilato de imatinibe, la- patinibe, sorafenibe, malitrato de sunitinibe, AEE-788, AG-013736, AMG 706, AMN107, BMS-354825, BMS-599626, UCN-01 (7-hidroxistetaurina), vemurafenibe, dabrafenibe, trametinibe, cobimetinibe, cabozantinibe, se- lumetinibe, dovitinibe ou vatalanibe]; xii) um inibidor de transdução de si-nal alvo (como bortezomibe, geldanamicina ou rapamicina); xiii) um modi-ficador de resposta biológica (como imiquimod, interferon-alfa ou interleu- cina-2); xiv) um agente quimioterapêutico (tal como 3-amino-2- carboxialdeído-tiosemicarbazona, inibidores de mTOR (tais como siroli- mo, temsirolimo, everolimo, deforolimo), altrasentana, aminoglutetimida, anagrelida, asparaginase, briostatina-1, cilengitida, elesclomol, mesilato de eribulina (E7389 ), ixabepilona, lonidamina, masoprocol, mitoguazona, oblimersena, sulindaco, testolactona ou tiazofurina); xv) um inibidor de Hsp90 (por exemplo, geldanamicina, radicicol, tanespimicina); xvi) inibidores de farnesiltransferase (por exemplo, tipifarnibe); xvii) um inibidor de aromatase (como anastrozol, letrozol ou exemestano); xviii) um inibidor IDO; xix) um inibidor de histona acetiltransferase (HAT); xx) inibidor de histona desacetilase (HDAC); xxi) um inibidor de sirtuína (SIRT); xxii) um inibidor de BET (como BRD2, BRD3, BRD4 e/ou BRDT); ou xxiii) um agente antiangiogênico (tal como AE-941 (GW786034, Neovastat), enza- lutamida, ABT-510, 2-metoxiestradiol, lenalidomida ou talidomida.
[00270] Bromodomínios (por exemplo, proteínas BET, como BRD2, BRD3, BRD4 e/ou BRDT) e, por exemplo, doenças relacionadas à ex-pressão anormal de bromodomínios, incluindo distúrbios proliferativos celulares, cânceres, doenças autoimunes crônicas, inflamatórias, entre outros. Exemplos não limitativos de inibidores de BET incluem GSK1210151A e GSK525762.
[00271] Os inibidores da histona desacetilase (inibidores de HDAC) são agentes citostáticos que inibem a proliferação de células tumorais em cultura e in vivo induzindo a parada, diferenciação e/ou apoptose do ciclo celular. Os inibidores de HDAC exercem seus efeitos antitumorais através da indução de alterações de expressão de oncogenes ou supressores de tumor, através da modulação de que a acetilação/desacetilação de histo- nas e/ou proteínas não histônicas, como fatores de transcrição. A acetila- ção e a desacetilação de histona desempenham papéis importantes na modulação da topologia da cromatina e na regulação da transcrição gêni- ca. Exemplos não limitativos de inibidores de HDAC incluem vorinostat, romidepsina, chidamida, panobinostat, belinostat, ácido valproico, moce- tinostat, abexinostat, entinostat, resminostat, givinostat e quisinostat. Os inibidores de HDAC têm sido amplamente utilizados em psiquiatria e neu-rologia como estabilizadores de humor e antiepilépticos. Um exemplo dis-so é o ácido valproico, comercializado como droga sob os nomes comer-ciais Depakene, Depakote e Divalproex. Os inibidores de HDAC também estão sendo usados como um mitigador para doenças neurodegenerati- vas, como a doença de Alzheimer e a doença de Huntington.
[00272] Em algumas modalidades, a descrição proporciona uma com-posição, que inclui (i) um composto como aqui descrito e (ii) um agente quimioterapêutico como aqui descrito. A composição pode ser utilizada para tratar uma doença ou condição mediada por uma proteína quinases selecionadas de c-Fms, c-Kit, Flt3 ou combinações dos mesmos e/ou macrófagos ou microglia. Doenças ou condições exemplificativas inclu-em, mas não limitado a são, alopecia, calvície, cicatrização de feridas, alopecia androgenética (AGA), epilepsia, lesão cerebral traumática, tauo- patias, doença de Erdheim Chester, histocitose de células de Lange-rhans, leucemia de células pilosas, câncer de pulmão de células não pe-quenas, clerodermia, doença ocular anterior, doença ocular posterior, do-ença de armazenamento lisossômico, ablação de células estaminais e mielopreparação para transplante de células estaminais, esclerose múlti-pla progressiva primária, síndrome de dor regional complexa, distrofia simpática reflexa, distrofia muscular, distrofia muscular duchenne, cau- salgia, neuroinflamação, distúrbios neuroinflamatórios, esquecimento be-nigno, HIV, demência tipo binswager, demência com corpo lewy, prosen- cefalia, microencefalia, paralisia cerebral, hidrocefalia congênita, hidropi-sia abdominal, paralisia supranuclear progressiva, glaucoma, dependên-cia distúrbios, dependências, alcoolismo, tremores, doença de Wilson, demências vasculares, demência de múltiplos infartos, demência fronto-temporal, pseudo-demência, câncer de bexiga, câncer de ureter, câncer de uretra, câncer de úraco, carcinoma basocelular, colangiocarcinoma, câncer de cólon, câncer de endométrio, câncer de esôfago, sarcoma de Ewing, câncer gástrico, glioma, carcinoma hepatocelular, linfoma de Hodgkin, carcinoma laríngeo, leucemia, câncer de fígado, câncer de pulmão, melanoma, mesotelioma, câncer de pâncreas, câncer de reto, câncer de rim, carcinoma de células escamosas, linfoma de células T, câncer de tireoide, leucemia monocítica, feocromocitoma, tumores malignosde célu-las nervosas periféricas, tumores malignos da bainha do nervo periférico (MPNST), neurofibromas cutâneos e plexiformes, tumor leiomioadenoma- toide, fibroides, fibromas uterinos, leiomiossarcoma, câncer de tireoide papilar, câncer de tireoide anaplásico, câncer de tireoide medular, câncer de tireoide folicular, carcinoma de células de hurthle, câncer de tireoide, angiossarcomas, lipossarcomas, ascite, ascite maligna, mesotelioma, tu-mores das glândulas salivares, carcinoma mucoepidermoide da glândula salivar, carcinoma de células acínicas da glândula salivar, tumores es- tromais gastrointestinais (GIST) que inclui, sem limitação, GIST de 1a li-nha, de 2a linha e neoadjuvante), tumores que causam efusões em espa-ços potenciais do corpo, efusões pleurais, efusões do pericárdio, derra-mes peritoneais, como ascite, tumores de células gigantes (GCT), GCT de osso, sinovite vilonodular pigmentada (PVNS), tumor de células gigantes tenosinoviais (TGCT), TCGT de bainha de tendão (TGCT-TS), outros sarcomas, angiogênese tumoral ou crescimento tumoral parácrino. Em algumas modalidades, as composições podem ser usadas para tratar tumores que expressam de forma aberrante ou de outra forma Fms, CSF1R, CSF1 ou IL-34, ou mutações ou translocações de ativação de qualquer um dos anteriores; ou tumores que expressam de forma aberrante ou de outra forma Kit, SCFR, SCF, ou mutações ou translocações de ativação de qualquer um dos anteriores; ou tumores que expressam de forma aberrante ou de outra forma Flt3, ligante Flt3, ou mutações ou translocações de ativação de qualquer um dos anteriores.
[00273] Em algumas modalidades, a descrição proporciona uma com-posição incluindo um inibidor de Raf e um composto como aqui descrito. Em certas modalidades, a descrição proporciona uma composição inclu-indo vemurafenibe e um composto ou uma composição como aqui des-crito. Em certas modalidades, a descrição proporciona uma composição incluindo dabrafenibe e um composto aqui descrito. Em certas modalida- des, o inibidor de Raf é um inibidor de B-raf como descrito na Patente US 7.863.288, que é aqui incorporado por referência na sua totalidade.
[00274] Em algumas modalidades, a descrição proporciona uma com-posição incluindo um taxol e um composto como aqui descrito.
[00275] Em algumas modalidades, a descrição proporciona um método para tratar o mesotelioma num indivíduo. O método inclui administrar uma composição compreendendo taxol e um composto como aqui des-crito. Em algumas modalidades, o método inclui administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz do Composto I Forma A, Com-posto I Forma B, Composto I Forma C, ou Composto I Forma D, Compos-to II cristalino ou uma composição compreendendo o Composto I Forma A, Composto I Forma B, Composto I Forma C, Composto I Forma D ou Composto II cristalino e um excipiente farmaceuticamente aceitável. Em tais modalidades, o método compreende ainda administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de taxol. Em certas modalida-des, o método inclui administrar ao indivíduo em necessidade do mesmo uma quantidade eficaz de uma composição compreendendo taxol e uma quantidade terapeuticamente eficaz do Composto I Forma A, Composto I Forma B, Composto I Forma C, ou Composto I Forma D, ou Composto II cristalino ou uma composição compreendendo o Composto I Forma A, Composto I Forma B, Composto I Forma C, Composto I Forma D ou Composto II cristalino e um excipiente farmaceuticamente aceitável. Em certas modalidades, o método inclui administrar ao indivíduo em necessi-dade do mesmo uma quantidade eficaz de uma composição compreen-dendo taxol e um composto ou uma composição como aqui descrito. Em algumas modalidades, o taxol e um composto aqui descrito podem ser administrados simultaneamente ou separadamente. Em certas modalida-des, a descrição proporciona um método para tratar o mesotelioma num indivíduo. O método inclui administrar ao indivíduo em necessidade do mesmo taxol seguido por administrar ao indivíduo um composto ou uma composição como aqui descrito. Em certas modalidades, a descrição proporciona um método para tratar um mesotelioma num indivíduo, em que o método inclui administrar ao indivíduo em necessidade de um composto ou uma composição como aqui descrito, seguido de adminis-tração de taxol ao indivíduo.
[00276] Em algumas modalidades, a descrição proporciona um método para tratar um melanoma ou um melanoma metastático em um indivíduo. Em certas modalidades, a descrição proporciona um método para tratar o melanoma com uma mutação KIT em um indivíduo. Em certas modalidades, a descrição proporciona um método para tratar melanoma com uma mutação BRAF num indivíduo. Em algumas modalidades, o método de tratamento de melanoma não ressecável ou metastático com uma mutação KIT em um indivíduo, ou melanoma não ressecável ou me- tastático com uma mutação BRAF em um indivíduo, inclui a administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz do Composto I, Forma A, Composto I Forma B, Composto I Forma C ou Composto I For-ma D, Composto cristalino II ou uma composição compreendendo Com-posto I Forma A, Composto I Forma B, Composto I Forma C, Composto I Forma D ou Composto cristalino II e um excipiente farmaceuticamente aceitável. Em algumas modalidades, o método de tratamento de mela-noma não ressecável ou metastático com uma mutação KIT em um indi-víduo inclui administra ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz do Composto I Forma C, ou uma composição compreendendo o Composto I Forma e um excipiente farmaceuticamente aceitável. O mé-todo de tratamento de melanoma não ressecável ou metastático com uma mutação BRAF pode compreender ainda administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de vemurafenibe. Em algumas modalidades, o vemurafenibe e um composto aqui descrito podem ser administrados simultaneamente ou separadamente. Em certos casos, o melanoma é mediado por uma B-raf proteína quinase mutante. Em outros casos, o melanoma é mediado por um B-raf mutante V600. Em ainda noutros casos, o melanoma é mediado por um V600A, V600M, V600R, V600E, V600K ou V600G B-raf mutante. Em outros casos, o melanoma é mediado por um B-raf mutante V600E.
[00277] Em algumas modalidades, a descrição proporciona um método para tratar um indivíduo que sofre de ou está em risco de tumores ma-lignos da bainha do nervo periférico (MPNST). Em algumas modalidades, o método de tratamento de um indivíduo que sofre ou está em risco de MPNST inclui administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz do Composto I Forma A, Composto I Forma B, Composto I Forma C, Composto I Forma D e Composto II cristalino ou uma composição compreendendo o Composto I Forma A, Composto I Forma B, Composto I Forma C, Composto I Forma D e Composto II cristalino e um excipiente farmaceuticamente aceitável. Em tais modalidades, o método de trata-mento de um indivíduo que sofre ou está em risco de MPNST compreen-de ainda administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente efi-caz de sirolimo. Em certas modalidades, o método de tratamento de um indivíduo que sofre ou está em risco de MPNST inclui administrar ao indi-víduo em necessidade do mesmo uma quantidade eficaz de uma compo-sição compreendendo sirolimo e um composto ou uma composição como aqui descrito. Em certas modalidades, o método de tratamento de um in-divíduo que sofre de ou está em risco de MPNST inclui administrar ao indivíduo em necessidade do mesmo uma quantidade eficaz de uma composição compreendendo sirolimo e o Composto I Forma C, ou uma composição do mesmo, como aqui descrito. Em algumas modalidades, o sirolimo e um composto ou composição aqui descrito podem ser adminis-trados simultaneamente ou separadamente.
[00278] Em algumas modalidades, a descrição proporciona um método para tratar um indivíduo que sofre de ou está em risco de câncer de mama. Em algumas modalidades, o câncer de mama é câncer de mama metastá- tico. Em algumas modalidades, o método de tratamento de um indivíduo que sofre de ou está em risco de câncer de mama inclui administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz do Composto I Forma A, Composto I Forma B, Composto I Forma C, Composto I Forma D e Composto II cristalino ou uma composição compreendendo o Composto I Forma A, Composto I Forma B, Composto I Forma C, Composto I Forma D e Composto II cristalino e um excipiente farmaceuticamente aceitável. Em algumas modalidades, o método de tratamento de um indivíduo que sofre de ou está em risco de câncer de mama compreende ainda administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de eribulina. Em algumas modalidades, o método de tratamento de um indivíduo que sofre ou está em risco de câncer de mama compreende ainda administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de paclitaxel. Em certas modalidades, o método de tratamento de um indivíduo que sofre de ou está em risco de câncer de mama inclui administrar ao indivíduo em necessidade do mesmo uma quantidade eficaz de uma composição que compreende eribulina e um composto ou uma composição como aqui descrito. Em certas modalidades, o método de tratamento de um indivíduo que sofre ou está em risco de MPNST inclui administrar ao indivíduo em necessidade do mesmo uma quantidade eficaz de uma composição compreendendo paclitaxel e um composto ou uma composição como aqui descrito. Em certas modalidades, o método de tratamento de um indivíduo que sofre de ou está em risco de câncer de mama inclui administrar ao indivíduo em ne-cessidade do mesmo uma quantidade eficaz de uma composição que compreende eribulina e Composto I Forma C, ou uma composição do mesmo, como aqui descrito. Em certas modalidades, o método de trata-mento de um indivíduo que sofre de ou está em risco de câncer de mama metastático inclui administrar ao indivíduo em necessidade do mesmo uma quantidade eficaz de uma composição que compreende eribulina e um composto ou uma composição como aqui descrito. Em certas modalida- des, o método de tratamento de um indivíduo que sofre ou está em risco de câncer de mama metastático inclui administrar ao indivíduo em neces-sidade do mesmo uma quantidade eficaz de uma composição compreen-dendo paclitaxel e Composto I Forma C, ou uma composição do mesmo como aqui descrito. Em algumas modalidades, a eribulina e um composto ou composição aqui descrito podem ser administrados simultaneamente ou separadamente. Em certas modalidades, o método inclui administrar ao indivíduo em necessidade do mesmo uma quantidade eficaz de uma composição compreendendo paclitaxel e um composto ou uma composição como aqui descrito. Em algumas modalidades, o paclitaxel e um composto ou composição aqui descrito podem ser administrados simultaneamente ou separadamente.
[00279] Em algumas modalidades, a descrição proporciona um método para tratar um indivíduo que sofre de ou está em risco de câncer de ovário. Em algumas modalidades, o método de tratamento de um indiví-duo que sofre de ou está em risco de câncer de ovário inclui administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz do Composto I Forma A, Composto I Forma B, Composto I Forma C, Composto I Forma D e Composto II cristalino ou uma composição compreendendo o Com-posto I Forma A, Composto I Forma B, Composto I Forma C, Composto I Forma D e Composto II cristalino e um excipiente farmaceuticamente aceitável. Em algumas modalidades, o método de tratamento de um indi-víduo que sofre ou está em risco de câncer de ovário compreende ainda administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de pa-clitaxel. Em certas modalidades, o método de tratamento de um indivíduo que sofre ou está em risco de câncer de ovário inclui administrar ao indi-víduo em necessidade do mesmo uma quantidade eficaz de uma compo-sição compreendendo paclitaxel e um composto ou uma composição co-mo aqui descrito. Em certas modalidades, o método de tratamento de um indivíduo que sofre ou está em risco de câncer de ovário inclui adminis- trar ao indivíduo em necessidade do mesmo uma quantidade eficaz de uma composição compreendendo paclitaxel e Composto I Forma C, ou uma composição do mesmo, como aqui descrito. Em algumas modalida-des, o paclitaxel e um composto ou composição aqui descrito podem ser administrados ao indivíduo em necessidade do mesmo simultaneamente ou separadamente. Em algumas modalidades, o paclitaxel e o Composto I Forma C podem ser administrados ao indivíduo em necessidade do mesmo simultaneamente ou separadamente.
[00280] Em algumas modalidades, a descrição proporciona um método para tratar um indivíduo que sofre de ou está em risco de tumores só-lidos compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuti- camente eficaz do Composto I Forma A, Composto I Forma B, Composto I Forma C, Composto I Forma D e Composto II cristalino ou uma compo-sição compreendendo o Composto I Forma A, Composto I Forma B, Composto I Forma C, Composto I Forma D e Composto II cristalino e um excipiente farmaceuticamente aceitável. Em algumas modalidades, o mé-todo de tratamento de um indivíduo que sofre ou está em risco de mela-noma compreende ainda administrar ao indivíduo uma quantidade tera- peuticamente eficaz de pembrolizumabe. Em certas modalidades, o mé-todo de tratamento de um indivíduo que sofre ou está em risco de mela-noma inclui administrar ao indivíduo em necessidade do mesmo uma quantidade eficaz de uma composição compreendendo pembrolizumabe e um composto ou uma composição como aqui descrito. Em certas mo-dalidades, o método de tratamento de um indivíduo que sofre de ou está em risco de MPNST inclui administrar ao indivíduo em necessidade do mesmo uma quantidade eficaz de uma composição compreendendo pembrolizumabe e Composto I Forma C, ou uma composição do mesmo, como aqui descrito. Em algumas modalidades, o pembrolizumabe e um composto ou composição aqui descrito podem ser administrados simulta-neamente ou separadamente. Ensaios de atividade de quinase
[00281] Podem ser utilizados vários ensaios diferentes para atividade de quinase para ensaiar moduladores ativos e/ou determinar a especifici-dade de um modulador para uma quinase particular ou grupo de quina- ses, tais como os descritos na Pat. US 2014/0037617, que é aqui incor-porado por referência na sua totalidade. Um versado na técnica pode fa-cilmente identificar outros ensaios que podem ser utilizados e podem mo-dificar um ensaio para uma aplicação particular. Por exemplo, numerosos artigos sobre quinases descrevem os ensaios que podem ser usados.
[00282] Ensaios alternativos adicionais podem empregar determinações de ligação. Por exemplo, este tipo de ensaio pode ser formatado em um formato de transferência de energia de ressonância de fluorescência (FRET), ou usando um formato AlphaScreen (ensaio homogêneo de pro-ximidade luminescente amplificado), variando os reagentes doadores e aceptores que estão ligados à estreptavidina ou ao anticorpo específico de fósforo. EXEMPLOS A. Métodos Experimentais Solubilidade aproximada - Método de adição de solvente
[00283] Uma amostra pesada foi tratada com alíquotas do solvente de teste à temperatura ambiente. A mistura foi sonicada entre adições para facilitar a dissolução. A dissolução completa do material de teste foi determinada por inspeção visual. A solubilidade foi estimada com base no solvente total utilizado para proporcionar dissolução completa. A solubilidade real pode ser maior que o valor calculado devido ao uso de alíquotas de solventes que eram muito grandes ou devido a uma taxa de dissolução lenta. Se a dissolução completa foi alcançada como resultado de apenas uma adição de alíquota, a solubilidade é expressa como "maior que". Tela de cristalização
[00284] Utilizaram-se técnicas de cristalização termodinâmica e cinética. Estas técnicas são descritas em mais detalhes abaixo. Uma vez que as amostras sólidas foram colhidas a partir de tentativas de cristalização, elas foram examinadas sob microscópio para birrefringência e morfologia ou observadas a olho nu. As amostras sólidas foram então analisadas por XRPD e os padrões cristalinos comparados entre si para identificar novas formas cristalinas. Solução Ambiente (AS)
[00285] As soluções foram preparadas em vários solventes à tempera-tura ambiente. A solução foi filtrada através de um filtro de 0,2 μm. Adici-onou-se um antissolvente até se atingir a turbidez ou até se obter um vo-lume máximo. As soluções foram tampadas e, em seguida, deixadas sentar à temperatura ambiente. Resfriamento por choque (CC)
[00286] Soluções saturadas foram preparadas em vários solventes a temperatura elevada. As soluções foram filtradas através de um filtro pré- aquecido de 0,2 μm e depois colocadas diretamente em um congelador. Evaporação rápida (FE)
[00287] As soluções foram preparadas em vários solventes e sonica- das entre adições de alíquotas para auxiliar na dissolução. Uma vez que uma mistura atingiu a dissolução completa, conforme avaliado pela ob-servação visual, a solução foi filtrada através de um filtro de 0,2 μm. A solução filtrada foi deixada para evaporar à temperatura ambiente num frasco não tampado. Moagem (Moinho de mistura)
[00288] Uma amostra sólida foi colocada em um frasco de moagem cerâmico com uma esfera de moagem. Uma pequena quantidade de sol-vente também pode ter sido adicionada. A amostra foi então moída a 30 Hz num moinho misturador tipo Retesh MM220 durante 20 minutos. Os sólidos foram isolados e analisados. Evaporação rotativa (RE)
[00289] As soluções preparadas em vários solventes foram colocadas no evaporador rotativo e removidas quando secas. Algumas amostras foram adicionalmente secas em uma estufa de vácuo à temperatura elevada. Resfriamento lento (SC)
[00290] As soluções saturadas foram preparadas em vários solventes a temperaturas elevadas e filtradas através de um filtro de 0,2 μm em um frasco para injetáveis enquanto ainda aquecido. O frasco foi selado e dei-xado resfriar lentamente até a temperatura ambiente (algumas amostras começaram diretamente da temperatura ambiente). A presença ou au-sência de sólidos foi observada. Se não houvesse nenhum sólido presen-te, ou se a quantidade de sólidos fosse julgada muito pequena para a análise XRPD, o frasco era colocado no refrigerador. Novamente, a pre-sença ou ausência de sólidos foi observada e, se não houvesse nenhu-ma, o frasco era colocado em um freezer. Os sólidos que se formaram foram isolados por filtração e deixados secar antes da análise. Evaporação Lenta (SE)
[00291] As soluções foram preparadas em vários solventes e sonica- das entre adições de alíquotas para auxiliar na dissolução. Uma vez que uma mistura atingiu a dissolução completa, conforme avaliado pela ob-servação visual, a solução foi filtrada através de um filtro de 0,2 μm. A solução foi deixada a evaporar à temperatura ambiente num frasco cober-to com uma folha de alumínio perfurada com orifícios, a não ser que fos-se observado de outro modo. Experiências de pasta
[00292] As soluções foram preparadas por adição de sólidos suficientes a um determinado solvente, de modo que existiam sólidos em excesso. A mistura foi então agitada num frasco selado à temperatura ambiente ou à temperatura ambiente. Tensão por vapor sólido (VS)
[00293] Uma amostra sólida foi colocada em um frasco de vidro pequeno e, em seguida, colocada em um grande solvente contendo um frasco com tampão. Os frascos foram deixados verticalmente e inalterados no ambiente. Experiências de tensão
[00294] Os sólidos foram tensionados em diferentes ambientes de temperatura e/ou umidade relativa (RH) por um período de tempo medido. Os valores de RH específicos foram alcançados colocando a amostra dentro de câmaras seladas contendo soluções de sal saturado. As solu-ções de sal foram selecionadas e preparadas seguindo um procedimento padrão ASTM. B. Técnicas instrumentais Calorimetria de Varredura Diferencial (DSC)
[00295] Os parâmetros de aquisição de dados são exibidos em cada termograma na seção Dados deste relatório. Cada amostra foi colocada em uma bandeja DSC de alumínio e o peso foi gravado com precisão. O metal do índio foi usado como padrão de calibração. Sorção/dessorção dinâmica de vapor (DVS)
[00296] Os dados de sorção/dessorção de umidade foram coletados em um analisador de soro de vapor VTI SGA-100 sob uma purga de ni-trogênio. Os critérios de equilíbrio e a faixa de umidade relativa (RH) utilizada para análise são exibidas em cada folha de cálculo na seção Dados deste relatório. Os dados não foram corrigidos quanto ao teor inicial de umidade das amostras. O cloreto de sódio e a polivinilpirrolidina foram utilizados como padrões de calibração. Microscopia de fase quente
[00297] O microscópio de fse quente foi realizado usando uma fase quente Linkam (modelo FTIR 600) montada em um microscópio Leica DM LP equipado com uma câmera digital colorida SPOT Insight™. As cali- brações de temperatura foram realizadas usando padrões de ponto de fusão USP. As amostras foram colocadas em uma tampa de vidro, e um segundo copo de cobertura foi colocado em cima da amostra. À medida que a fase foi aquecida, cada amostra foi observada visualmente usando um objetivo de 20 com polarizadores cruzados e um compensador ver-melho de primeira ordem. As imagens foram capturadas usando o software SPOT (v. 4.5.9). Análise Coulométrica de Karl-Fischer (KF)
[00298] A Análise Coulométrica de Karl-Fischer (KF) para a determinação da água foi realizada usando um titulador Mettler Toledo DL39 Karl Fischer. A amostra foi colocada no recipiente de titulação KF contendo Hydranal - Coulomat AD e misturada durante 60 segundos para assegu-rar a dissolução. A amostra foi então titulada por meio de um eletrodo ge-rador que produz iodo por oxidação eletroquímica: 2 I- =>I2 + 2e. O tama-nho da amostra foi otimizado através da realização de um experimento de escopo. Foram obtidas duas repetições para garantir a reprodutibilidade. O valor relatado é a média das duas repetições. Espectroscopia de infravermelho (IR)
[00299] Os espectros de IR foram adquiridos em um espectrofotôme- tro de infravermelho de transformação (FT-IR) Magna-IR 860® Fourier (Thermo Nicolet) equipado com uma fonte de IR média/distante Ever-Glo, um amplificador de feixes de brometo de potássio (KBr) e um detector de sulfato de triglicina deuterado (DTGS). Um acessório atenuado de reflec- tância total (ATR) (Thunderdome™, Thermo Spectra-Tech), com um cristal de germânio (Ge), foi utilizado para aquisição de dados. Os parâmetros de aquisição de dados para cada espectro são exibidos acima da imagem na seção Dados deste relatório. Um conjunto de dados de fundo foi adquirido com um cristal Ge limpo. Um espectro Log 1/R (R = refletân- cia) foi adquirido tomando uma razão destes dois conjuntos de dados uns contra os outros. A verificação do comprimento de onda foi realizada usando NIST SRM 1921b (poliestireno). Ressonância Magnética Nuclear (RMN)
[00300] A fase de solução de espectros 1H RMN foram coletados na Spectra Data Services, Inc. Os parâmetros de aquisição de espectros são impressos em cada espectro na seção de dados deste relatório. Os espectros foram referenciados ao tetrametilsilano interno a 0,0 ppm. Espectrometria de Raman
[00301] Os espectros de Raman foram adquiridos em um módulo aces-sório de Raman conectado a um espectrofotômetro infravermelho de transformação (FT-IR) Magna-IR 860® Fourier (Thermo Nicolet) equipado com um detector de arsenieto de índio e gálio (InGaAs). A verificação do comprimento de onda foi realizada com enxofre e ciclo-hexano. Cada amostra foi preparada para análise, pressionando em um pelete e colocando-a em um suporte de pelete. Os parâmetros de aquisição de dados para cada espectro são exibidos acima da imagem na seção Dados deste relatório. Termogravimetria (TG)
[00302] Os parâmetros de aquisição de dados são exibidos em cada termograma na seção Dados deste relatório. A amostra foi colocada em uma panela de amostra de alumínio e inserida no forno TG. Níquel e Alumel™ foram utilizados como padrões de calibração. Difração de Pó de Raios X (XRPD)
[00303] Padrões de XRPD de algumas formas do composto I foram coletadas com um difratômetro PANalytical X'Pert PRO MPD usando a seguinte configuração experimental: 45 kV, 40 mA, Kα1 = 1.5406 Â, faixa de varredura 1,01 - 39,98°2θ, tamanho de degrau 0,017° 2θ, tempo de coleta: 1936 s. Padrões de XRPD de algumas outras formas do composto I foram coletados com um difratômetro Intel XRG-3000 usando a seguinte configuração experimental: 40 kV, 30 mA, tamanho de degrau 0,03° 2θ, tempo de coleta: 300 s.
[00304] Os dados de XRPD mostrados nas Figuras 1, 6 e 10 foram coletados usando o difratômetro Panalytical X'Pert Pro e os dados de XRPD mostrados na Figura 17 foram coletados usando Difratômetro Intel XRG-3000.
[00305] Os dados apresentados contêm padrões de difração de raios X com tabelas com listas de picos. A faixa de dados coletados depende do instrumento. Na maioria das circunstâncias, picos dentro da faixa de até 30° 2θ foram selecionados. Os algoritmos de arredondamento foram usados para arredondar cada pico para o 0,1° ou 0,01° 2θ mais próximo, dependendo do instrumento usado para coletar os dados e/ou a resolução de pico inerente. A localização dos picos ao longo do eixo x (° 2θ) em ambos os números e as tabelas foram determinadas usando software proprietário (TRIADS, versão 2) e arredondadas para uma ou duas figuras significativas após o ponto decimal com base nos critérios acima. As variações de posição máxima são dadas dentro de ±0,2° 2θcom base nas recomendações descritas na discussão da USP sobre a variabilidade na difração de pó de raios X (Farmacopeia dos Estados Unidos, USP 37, NF 32, S2 <941>, 503, 12/1/2014). A exatidão e precisão associadas a qualquer medida específica aqui relatada não foi determinada. Além disso, as medições de terceiros em amostras preparadas independentemente em diferentes instrumentos podem levar a uma variabilidade superior a ± 0,2° 2θ. Para listas de espaço d, o comprimento de onda usado para calcular espaçamentos d foi 1,5405929Â, o comprimento de onda Cu-Kα1 (Phys. Rev. A56(6) 4554-4568 (1997). A variabilidade associada às estimativas de espaçamento d foi calculada a partir da recomendação USP, em cada espaçamento d e fornecida nas respectivas tabelas de dados.
[00306] Pelas diretrizes da USP, hidratos e solvatos variáveis podem apresentar variações de pico maiores que 0,2° 2θ e, portanto, variações máximas de 0,2° 2θ não são aplicáveis a esses materiais.
[00307] Se houver padrões de difração múltiplos disponíveis, as avalia-ções de estatísticas de partículas (PS) e/ou orientação preferida (PO) são possíveis. A reprodutibilidade entre os padrões de XRPD de múltiplas amos- tras analisadas em um único difratômetro indica que as estatísticas de partículas são adequadas. A consistência da intensidade relativa entre os padrões de XRPD de difratômetros múltiplos indica boas estatísticas de orientação. Alternativamente, o padrão de XRPD observado pode ser comparado com um padrão de XRPD calculado com base em uma única estrutura de cristal, se disponível. Padrões de dispersão bidimensional usando detectores de área também podem ser usados para avaliar PS/PO. Se os efeitos de PS e PO forem determinados como insignificantes, então o padrão de XRPD é representativo da intensidade média do pó para a amostra e picos proeminentes podem ser identificados como "Picos Representativos". Em geral, quanto mais dados forem coletados para determinar os Picos Representativos, mais confiantes podem ser da classificação desses picos.
[00308] Os "picos característicos", na medida em que existem, são um subconjunto de Picos Representativos e são usados para diferenciar um polimorfo cristalino de outro polimorfo cristalino (os polimorfos são formas cristalinas com a mesma composição química). Os picos característicos são determinados avaliando quais picos representativos, se houver, estão presentes em um polimorfo cristalino de um composto contra todos os outros polimorfos cristalinos conhecidos desse composto dentro de ± 0,2° 2θ. Nem todos os polimorfos cristalinos de um composto necessariamente têm pelo menos um pico característico. Difratômetro Intel XRG-3000
[00309] Padrões de XRPD foram coletados usando um difratômetro Inel XRG-3000 equipado com um detector curvado de posição sensível com uma faixa de 2θ de 120°. Antes da análise, um padrão de silício (NIST SRM 640c) foi analisado para verificar a posição do pico Si 111. As amostras foram preparadas para análise, empacotando-as em capilares de vidro de paredes finas. Cada capilar foi montado em uma cabeça de goniômetro e girado durante a aquisição de dados. Difratômetro PAN'ltical X'Pert Pro
[00310] O espécime foi analisado usando a radiação de Cu produzida usando uma fonte de foco fino Optix longa. Um espelho de multicamadas elipticamente graduado foi usado para focar os raios Cu Ka X da fonte através da amostra e no detector. O espécime foi intercalado entre pelí-culas de 3 mícrons, analisado em geometria de transmissão e girado para otimizar as estatísticas de orientação. Um limite de feixe foi usado para minimizar o fundo gerado pela dispersão de ar. As fendas Soller foram usadas para o incidente e as vigas difratadas para minimizar a divergência axial. Os padrões de difração foram coletados usando um detector sensível à posição de varredura (X'Celerator) localizado a 240 mm da amostra. Antes da análise, analisou-se uma amostra de silício (NIST SRM 640c) para verificar a posição do pico de silício 111. Microscopia ótica
[00311] A microscopia de luz foi realizada usando um microscópio Leica DM LP equipado com a câmera colorida Spot Insight (modelo 3.2.0). Um objetivo de 10x, 20x, ou 40x foi usado com polarizadores cruzados e um compensador vermelho de primeira ordem no lugar para ver amostras. As amostras foram colocadas sobre uma lâmina de vidro e, em seguida, uma camada de vidro foi colocada sobre cada amostra. As amostras foram analisadas como uma montagem seca e suspensas em óleo mineral. As imagens foram adquiridas à temperatura ambiente usando o software Spot (v.4.5.9 para Windows). As barras Mícron foram inseridas nas imagens como referência para o tamanho de partícula. Exemplo 1: Preparação de sal de HCl de [5-(5-cloro-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]-(6-trifluorometil-piridin-3-ilmetil)-amina (Composto I Forma A)
[00312] O Composto I Forma A foi obtido por recristalização do Composto I a partir de metanol e água. O Composto I (100 g) foi carregado num frasco e adicionou-se 800 ml de metanol. As misturas de reação foram aquecidas a 65°C e adicionou-se 600 mL de água como um vapor constan- te mantendo a temperatura a 60°C. A solução foi filtrada enquanto estava quente (60°C) para remover os insolúveis. O aquecimento foi descontinuado e o filtrado foi resfriado até a temperatura ambiente, agitando durante pelo menos quatro horas. O sólido branco precipitou que foi filtrado, lavado com água (2 x 200 mL) e seco sob alto vácuo a 60°C para proporcionar 78 g de Composto I Forma A com uma pureza de 99,8% por HPLC.
[00313] O Composto I Forma A também foi obtido a partir da dessolva- tação da Forma D sob condições de aquecimento moderado.
[00314] O padrão de XRPD para o Composto I Forma A é mostrado na Figura 1. A curva de calorimetria de varredura diferencial (DSC) da Forma A é mostrada na Figura 2. A análise termogravimétrica (TGA) da Forma A que compreende um termograma é mostrada na Figura 3. A sorção dinâmica de vapor (DVS) da Forma A é mostrada na Figura 4. O espectro de Raman da Forma A é mostrado na Figura 5. O espectro de ressonância magnética nuclear (1H RMN) da Forma A é mostrado na Figura 14. O espectro IR da Forma A é mostrado na Figura 15. Exemplo 2: Preparação de sal de HCl de [5-(5-cloro-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]-(6-trifluorometil-piridin-3-ilmetil)-amina (Composto I Forma B)
[00315] O Composto I Forma B foi obtido convertendo a base livre do Composto I em sal cloridrato.
[00316] O padrão de XRPD para o Composto I Forma B é mostrado na Figura 6. A curva de calorimetria de varredura diferencial (DSC) da Forma B é mostrada na Figura 7. A análise termogravimétrica (TGA) da Forma B que compreende um termograma é mostrada na Figura 8. O espectro de Raman da Forma B é mostrado na Figura 9. O espectro de ressonância magnética nuclear (1H RMN) da Forma B é mostrado na Figura 14. O espectro IR da Forma B é mostrado na Figura 16. Exemplo 3: Preparação de sal de HCl de [5-(5-cloro-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]-(6-trifluorometil-piridin-3-ilmetil)-amina (Composto I Formas C e D)
[00317] O Composto I Formas C e D foi obtido por recristalização do Composto I Frma A a partir de uma variedade de solventes sob uma vari-edade de condições. A tabela a seguir resume as experiências de cristalização do Composto I Forma A. TABELA 1. Experiências de cristalização do Composto I Forma A
Figure img0015
1 CC = Resfriamento por choque, SC = Resfriamento lento, SE = Evapo- ração lenta, FE = Evaporação rápida, VS = Tensão por vapor, d = dias, RT = temperatura ambiente, fzr = free-zer, rfg = refrigerador, os tempos e as temperaturas são aproximados. 2 B = birrefringente, B/E = birrefrentação com extinção, UM = morfologia desconhecida. 3 Amorfo = Raio X amorfo. TABELA 2. Cristalização de solução ambiente do Composto I Forma A
Figure img0016
TABELA 3. Moagem de solvente do Composto A Forma A
Figure img0017
[00318] O padrão de XRPD para o Composto I Forma C é mostrado na Figura 10. A curva de calorimetria de varredura diferencial (DSC) da Forma C é mostrada na Figura 11. A análise termogravimétrica (TGA) da Forma C que compreende um termograma é mostrada na Figura 12. A sorção dinâmica de vapor (DVS) da Forma C é mostrada na Figura 13. O espectro de ressonância magnética nuclear (1H RMN) da Forma C é mos-trado na Figura 14.
[00319] O padrão de XRPD para o Composto I Forma D é mostrado na Figura 17. A análise termogravimétrica (TGA) da Forma B que com-preende um termograma é mostrada na Figura 23. Exemplo 4: Preparação de [5-(5-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3- ilmetil)-piridin-2-il]-(6-trifluorometil-piridin-3-ilmetil)-amina cristalina (base livre do Composto I)
[00320] O Composto II foi preparado como descrito acima no Esquema I.

Claims (22)

1. Forma cristalina, caracterizada pelo fato de que é do Com-posto I:
Figure img0018
em que é a Forma C do Composto I definida por um difrato- grama de raios X de pó compreendendo picos (± 0,2°) a 7,3, 16,6, 20,9, 23,3 e 28,2 °2θ como determinado em um difratômetro usando radiação Cu-Kα, e compreendendo ainda um termograma de calorimetria de var-redura diferencial (DSC) compreendendo uma endoterma a 234°C.
2. Forma cristalina do Composto I, de acordo com a reivindi-cação 1, caracterizada pelo fato de que é para uso no tratamento de um indivíduo que sofre ou está em risco de uma doença ou condição media-da por uma proteína quinase selecionada de c-fms, c-kit, Flt3 ou combi-nações dos mesmos e/ou mediada por macrófagos ou microglia, em que a doença ou condição é selecionada de câncer de mama, melanoma ir- ressecável ou metastático com uma mutação KIT, glioblastoma, leucemia mieloide aguda, alopecia, calvície, cicatrização de feridas, alopecia an- drogenética (AGA), epilepsia, lesão traumática no cérebro, tauopatias, doença de Erdheim Chester, histocitose de células de Langerhans, leucemia de células pilosas, câncer de pulmão de não pequenas células, cleroderma, doença ocular anterior, doença ocular posterior, doença de armazenamento lisossomal, ablação de células-tronco e mielopreparação para transplante de células-tronco, esclerose múltipla progressiva primário, síndrome de dor regional complexa, distrofia simpática reflexa, distro- fia muscular, distrofia muscular de duchenne, causalgia, neuroinflamação, distúrbios neuroinflamatórios, esquecimento benigno, HIV, demência do tipo binswager, demência com corpo lascivo, prosencefalia, microencefa- lia, paralisia cerebral, hidrocefalia congênita, hidrocefalia abdominal, pa-ralisia supranuclear progressiva, glaucoma, transtornos de dependência, dependências, alcoolismo, tremores, doença de Wilson, demências vas-culares, multinfarto demência, demência fronto-temporal, pseudo- demência, câncer de bexiga, câncer de ureter, câncer de uretra, câncer de úraco, carcinoma de células basais, colangiocarcinoma, câncer de có-lon, câncer endometrial, câncer de esôfago, sarcoma de Ewing, câncer gástrico, glioma, carcinoma hepatocelular, linfoma de Hodgkin, carcinoma da laringe, leucemia, câncer de fígado, câncer de pulmão, melanoma, mesotelioma, câncer de pâncreas, câncer retal, câncer renal, carcinoma de células escamosas, linfoma de células T, câncer de tireoide, leucemia monocítica, feocromocitoma, tumores de células nervosas periféricas malignas, tumores malignos do nervo periférico de bainha (MPNST), neurofibromas cutâneos e plexiformes, tumor leiomioadenomatóide, fibroides, miomas uterinos, leiomiossarcoma, câncer papilar da tireoide, câncer anaplásico da tireoide, câncer medular da tireoide, câncer folicular da tireoide, carcinoma de células hurthle, angiossarcomas, lipossarcomas, ascite, ascite maligna, mesotelioma, tumores da glândula salivar da glândula salivar, carcinoma de glândula salivar, angiossarcomas, lipossarco- mas, ascite, ascite maligna, mesotelioma, tumores da glândula salivar, carcinoma mucoepidermoide da glândula salivar, carcinoma de células acínicas da glândula salivar, tumores estromais gastrointestinais (GIST), tumores que causam derrames em espaços potenciais do corpo, derrames pleurais, derrames pericárdicos, derrames peritoneais também conhecidos como ascites, tumores de células gigantes (GCT), GCT de osso, sinovite vilonodular pigmentada (PVNS), tumor de células gigantes tenossinoviais (TGCT), TCGT da bainha do tendão (TGCT-TS), angiogê- nese tumoral, crescimento de tumor parácrino ou tumores que expressam de forma aberrante ou de outra forma Fms, CSF1R, CSF1 ou IL-34, ou mutações ativadoras ou translocações de qualquer um dos anteriores.
3. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende uma forma cristalina do Composto I, como definida na rei-vindicação 1, e um excipiente farmaceuticamente aceitável, para uso no tratamento de um indivíduo que sofre ou está em risco de uma doença ou condição mediada por uma proteína quinase se-lecionada de c-fms, c-kit, Flt3 ou combinações dos mesmos e/ou mediada por macrófagos ou microglia, em que a doença ou condição é selecionada de câncer de mama, melanoma irressecável ou metastático com uma mutação KIT, glioblastoma, leucemia mieloide aguda, alopecia, calvície, cicatrização de feridas, alopecia androgenética (AGA), epilepsia, lesão traumática no cérebro, tauopatias, doença de Erdheim Chester, histocito- se de células de Langerhans, leucemia de células pilosas, câncer de pulmão de não pequenas células, cleroderma, doença ocular anterior, doença ocular posterior, doença de armazenamento lisossomal, ablação de células-tronco e mielopreparação para transplante de células-tronco, esclerose múltipla progressiva primário, síndrome de dor regional complexa, distrofia simpática reflexa, distrofia muscular, distrofia muscular de duchenne, causalgia, neuroinflamação, distúrbios neuroinflamatórios, esquecimento benigno, HIV, demência do tipo binswager, demência com corpo lascivo, prosencefalia, microencefalia, paralisia cerebral, hidrocefalia congênita, hidrocefalia abdominal, paralisia supranuclear progressiva, glaucoma, transtornos de dependência, dependências, alcoolismo, tremores, doença de Wilson, demências vasculares, multinfarto demência, demência fronto-temporal, pseudo-demência, câncer de bexiga, câncer de ureter, câncer de uretra, câncer de úraco, carcinoma de células basais, colangiocarcinoma, câncer de cólon, câncer endometrial, câncer de esôfago, sarcoma de Ewing, câncer gástrico, glioma, carcinoma hepatocelu- lar, linfoma de Hodgkin, carcinoma da laringe, leucemia, câncer de fígado, câncer de pulmão, melanoma, mesotelioma, câncer de pâncreas, câncer retal, câncer renal, carcinoma de células escamosas, linfoma de células T, câncer de tireoide, leucemia monocítica, feocromocitoma, tu-mores de células nervosas periféricas malignas, tumores malignos do nervo periférico de bainha (MPNST), neurofibromas cutâneos e plexifor- mes, tumor leiomioadenomatóide, fibroides, miomas uterinos, leiomios- sarcoma, câncer papilar da tireoide, câncer anaplásico da tireoide, câncer medular da tireoide, câncer folicular da tireoide, carcinoma de células hurthle, angiossarcomas, lipossarcomas, ascite, ascite maligna, mesoteli- oma, tumores da glândula salivar da glândula salivar, carcinoma de glândula salivar, angiossarcomas, lipossarcomas, ascite, ascite maligna, me- sotelioma, tumores da glândula salivar, carcinoma mucoepidermoide da glândula salivar, carcinoma de células acínicas da glândula salivar, tumores estromais gastrointestinais (GIST), tumores que causam derrames em espaços potenciais do corpo, derrames pleurais, derrames pericárdicos, derrames peritoneais também conhecidos como ascites, tumores de células gigantes (GCT), GCT de osso, sinovite vilonodular pigmentada (PVNS), tumor de células gigantes tenossinoviais (TGCT), TCGT da bainha do tendão (TGCT-TS), angiogênese tumoral, crescimento de tumor parácrino ou tumores que expressam de forma aberrante ou de outra forma Fms, CSF1R, CSF1 ou IL-34, ou mutações ativadoras ou translo- cações de qualquer um dos anteriores.
4. Forma cristalina do Composto I, de acordo com a reivindi-cação 2, caracterizada pelo fato de que a forma cristalina é usada em combinação com uma quantidade terapeuticamente eficaz de outro agente terapêutico, em que o outro agente terapêutico é: i) um agente alquilante; ii) um antibiótico; iii) um antimetabólito; iv) um agente de terapia com anticorpos; v) um hormônio ou antagonista de hormônio; vi) um taxano; vii) um re- tinoide; viii) um alcaloide; ix) um agente antiangiogênico; x) um inibidor de topoisomerase; xi) um inibidor de quinase selecionado de um inibidor de PI3K, inibidores de Cdk4; um inibidor de Akt; um inibidor de Mek ou um ini- bidor de EGFR; xii) um inibidor de transdução de sinal direcionado; xiii) um modificador de resposta biológica; xiv) um agente quimioterápico; xv) um inibidor de Hsp90; xvi) um inibidor de farnesiltransferase; xvii) um inibidor de aromatase; xvii) um inibidor de IDO; xix) um inibidor de histona acetiltransfe- rase (HAT); xx) inibidor da histona desacetilase (HDAC); xxi) um inibidor da sirtuína (SIRT); xxii) um inibidor BET; ou xxiii) um agente antiangiogênico.
5. Composição, de acordo com a reivindicação 3, caracteriza-da pelo fato de que a composição é usada em combinação com uma quantidade terapeuticamente eficaz de outro agente terapêutico, em que o outro agente terapêutico é: i) um agente alquilante; ii) um antibiótico; iii) um antimetabólito; iv) um agente de terapia com anticorpos; v) um hormônio ou antagonista de hormônio; vi) um taxano; vii) um retinoide; viii) um alcaloide; ix) um agente antiangiogênico; x) um inibidor de topoisomerase; xi) um inibidor de quinase selecionado de um inibidor de PI3K, inibidores de Cdk4; um inibidor de Akt; um inibidor de Mek ou um inibidor de EGFR; xii) um inibidor de transdução de sinal direcionado; xiii) um modificador de resposta biológica; xiv) um agente quimioterápico; xv) um inibidor de Hsp90; xvi) um inibidor de farnesiltransferase; xvii) um inibidor de aromatase; xvii) um inibidor de IDO; xix) um inibidor de histona acetiltransferase (HAT); xx) inibidor da his- tona desacetilase (HDAC); xxi) um inibidor da sirtuína (SIRT); xxii) um inibidor BET; ou xxiii) um agente antiangiogênico.
6. Forma cristalina do composto I, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que é para uso no tratamento de um indivíduo que sofre ou está em risco de tumor de células gigantes tenos- sinovial (TGCT).
7. Forma cristalina do composto I, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que é para uso no tratamento de um indivíduo que sofre ou está em risco de sinovite vilonodular pigmentada (SNPV).
8. Forma cristalina do composto I, de acordo com a reivindica- ção 1, caracterizada pelo fato de que é para uso no tratamento de um indivíduo que sofre ou está em risco de tumores malignos da bainha do nervo periférico (MPNST).
9. Forma cristalina do composto I, de acordo com a reivindicação 8, caracterizada pelo fato de que é para uso em combinação com sirolimus.
10. Forma cristalina do composto I, de acordo com a reivindi-cação 1, caracterizada pelo fato de que é para o uso no tratamento de um indivíduo que sofre ou está em risco de neurofibromas plexiformes.
11. Forma cristalina do composto I, de acordo com a reivindi-cação 1, caracterizada pelo fato de que é para o uso no tratamento de um indivíduo que sofre ou está em risco de câncer de ovário.
12. Forma cristalina do composto I, de acordo com a reivindi-cação 9 ou 11, caracterizada pelo fato de que é para uso em combinação com paclitaxel.
13. Forma cristalina do composto I, de acordo com a reivindi-cação 1, caracterizada pelo fato de que é para o uso no tratamento de um indivíduo que sofre ou está em risco de doença de Alzheimer.
14. Forma cristalina do composto I, de acordo com a reivindi-cação 1, caracterizada pelo fato de que é para uso no tratamento de um indivíduo que sofre ou está em risco de câncer pancreático.
15. Forma cristalina do composto I, de acordo com a reivindi-cação 14, caracterizada pelo fato de que é para uso em combinação com durvalumabe.
16. Forma cristalina do composto I, de acordo com a reivindi-cação 1, caracterizada pelo fato de que é para o uso no tratamento de um indivíduo que sofre ou está em risco de carcinoma colorretal.
17. Forma cristalina do composto I, de acordo com a reivindi-cação 16, caracterizada pelo fato de que é para uso em combinação com durvalumabe.
18. Forma cristalina do composto I, de acordo com a reivindi-cação 1, caracterizada pelo fato de que é para o uso no tratamento de um indivíduo que sofre ou está em risco de neurofibromatose.
19. Forma cristalina do composto I, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que é para uso no tratamento de um indivíduo que sofre ou está em risco de osteólise óssea e/ou dor óssea.
20. Forma cristalina do composto I, de acordo com a reivindi-cação 1, caracterizada pelo fato de que é para o uso no tratamento de um indivíduo que sofre ou está em risco de câncer de próstata.
21. Processo de preparação de uma cápsula compreendendo a forma cristalina do Composto I, como definida na reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que compreende combinar a forma cristalina do Composto I, como definida na reivindicação 1, com um veículo ou excipi- ente farmaceuticamente aceitável.
22. Processo de preparação de um comprimido compreendendo a forma cristalina do Composto I, como definida na reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que compreende combinar a forma cristalina do Composto I, como definida na reivindicação 1, com um veículo ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
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Families Citing this family (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BRPI0814423B1 (pt) 2007-07-17 2022-04-19 Plexxikon, Inc Compostos que modulam quinase e composição farmacêutica compreendendo os mesmos
MA34948B1 (fr) 2011-02-07 2014-03-01 Plexxikon Inc Composes et procedes de modulation de kinase, et leurs indications
US9358235B2 (en) 2012-03-19 2016-06-07 Plexxikon Inc. Kinase modulation, and indications therefor
AU2013312477B2 (en) 2012-09-06 2018-05-31 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
HUE036739T2 (hu) 2012-12-21 2018-07-30 Plexxikon Inc Vegyületek és eljárások kináz modulációra, és azok indikációi
WO2014117035A1 (en) 2013-01-24 2014-07-31 Transderm, Inc. COMPOSITIONS FOR TRANSDERMAL DELIVERY OF mTOR INHIBITORS
US20140303121A1 (en) 2013-03-15 2014-10-09 Plexxikon Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
PL2970265T3 (pl) 2013-03-15 2018-11-30 Plexxikon Inc. Heterocykliczne związki i ich zastosowania
SG11201509338QA (en) 2013-05-30 2015-12-30 Plexxikon Inc Compounds for kinase modulation, and indications therefor
WO2016164641A1 (en) 2015-04-08 2016-10-13 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
KR102630889B1 (ko) 2015-05-06 2024-01-30 다이이치 산쿄 인코포레이티드 키나제를 조절하는 화합물의 고형 형태
ES2774178T3 (es) 2015-05-06 2020-07-17 Plexxikon Inc Síntesis de derivados de 1h-pirrolo[2,3-B] piridina que modulan cinasas
US9776998B2 (en) 2015-05-22 2017-10-03 Plexxikon Inc. Synthesis of heterocyclic compounds
US9814714B2 (en) 2015-05-22 2017-11-14 Plexxikon Inc. Kinase modulation, and indications therefor
WO2017019804A2 (en) 2015-07-28 2017-02-02 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
US9771363B2 (en) 2015-09-21 2017-09-26 Plexxikon Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
SG11201804711RA (en) 2015-12-07 2018-07-30 Plexxikon Inc Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
WO2017161045A1 (en) 2016-03-16 2017-09-21 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation and indications therefore
CN109153677B (zh) * 2016-06-17 2021-03-12 苏州科睿思制药有限公司 Plx3397的盐酸盐晶型及其制备方法和用途
TW201815766A (zh) 2016-09-22 2018-05-01 美商普雷辛肯公司 用於ｉｄｏ及ｔｄｏ調節之化合物及方法以及其適應症
EP3558991A2 (en) 2016-12-23 2019-10-30 Plexxikon Inc. Compounds and methods for cdk8 modulation and indications therefor
CA3049402A1 (en) 2017-01-06 2018-07-12 Palvella Therapeutics Llc Anhydrous compositions of mtor inhibitors and methods of use
AU2018237047A1 (en) 2017-03-20 2019-10-17 Plexxikon Inc. Crystalline forms of 4-(1-(1,1-di(pyridin-2-yl)ethyl)-6-(3,5-dimethylisoxazol-4-yl)-1H- pyrrolo[3,2-b]pyridin-3-yl)benzoic acid that inhibits bromodomain
US10428067B2 (en) 2017-06-07 2019-10-01 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation
EP3658189A1 (en) 2017-07-25 2020-06-03 Plexxikon Inc. Formulations of a compound modulating kinases
US10717735B2 (en) 2017-10-13 2020-07-21 Plexxikon Inc. Solid forms of a compound for modulating kinases
BR112020007972A2 (pt) 2017-10-27 2020-10-20 Plexxikon, Inc. formulações de composto que modula quinases
JP2021518367A (ja) 2018-03-20 2021-08-02 プレキシコン インコーポレーテッドＰｌｅｘｘｉｋｏｎ Ｉｎｃ． Ｉｄｏおよびｔｄｏ調節のための化合物および方法、ならびにそれらのための兆候
EP3817743A4 (en) 2018-07-02 2022-07-06 Palvella Therapeutics, Inc. ANHYDROUS COMPOSITIONS OF MTOR INHIBITORS AND METHODS OF USE
KR20220018475A (ko) 2019-04-09 2022-02-15 플렉시콘 인코퍼레이티드 Ep300 또는 cbp 조절 및 이의 표시를 위한 응축 아진
JP2023522949A (ja) 2020-04-23 2023-06-01 オプナ バイオ ソシエテ アノニム Ｃｄ７３調節のための化合物及び方法並びにそれらの表示
CA3185968A1 (en) 2020-07-13 2022-01-20 Tony Lahoutte Antibody fragment against folr1
WO2022017448A1 (zh) * 2020-07-22 2022-01-27 南京正大天晴制药有限公司 一种二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶酮衍生物的盐及晶型
AU2021327375A1 (en) 2020-08-21 2023-03-16 Opna Bio SA Combinational drug anticancer therapies
CN116323579B (zh) * 2020-09-25 2024-04-05 成都嘉葆药银医药科技有限公司 1H-吡咯并[2,3-c]吡啶类化合物及其应用
US20220251218A1 (en) * 2021-02-10 2022-08-11 Gnt Biotech & Medicals Corporation Pharmaceutical combination and method for overcoming immune suppression or stimulating immune response against cancer
US20240189277A1 (en) * 2021-04-16 2024-06-13 The Johns Hopkins University Ophthalmic formulations for sustained neuroprotection
WO2023203135A1 (en) 2022-04-22 2023-10-26 Precirix N.V. Improved radiolabelled antibody
WO2023213801A1 (en) 2022-05-02 2023-11-09 Precirix N.V. Pre-targeting

Family Cites Families (47)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK1648867T3 (da) 2003-07-17 2013-12-16 Plexxikon Inc Ppar-aktive forbindelser
US7348338B2 (en) 2003-07-17 2008-03-25 Plexxikon, Inc. PPAR active compounds
US7517970B2 (en) 2003-12-19 2009-04-14 Plexxikon, Inc. Nucleic acids encoding kinase and phosphatase enzymes, expression vectors and cells containing same
PL1696920T3 (pl) 2003-12-19 2015-03-31 Plexxikon Inc Związki i sposoby opracowywania modulatorów Ret
US7585859B2 (en) 2004-05-06 2009-09-08 Plexxikon, Inc. PDE4B inhibitors and uses therefor
RU2389728C2 (ru) * 2004-07-27 2010-05-20 Сгкс Фармасьютиклз, Инк. Модуляторы киназы на основе производных пирролопиридина
EP1786813A2 (en) 2004-09-03 2007-05-23 Plexxikon, Inc. Bicyclic heteroaryl pde4b inhibitors
BRPI0610066A2 (pt) 2005-05-17 2010-05-25 Plexxikon Inc compostos que modulam atividade de c-kit e c-fms e usos para estes
BRPI0611863B1 (pt) 2005-06-22 2021-11-23 Plexxikon, Inc Composto, bem como composição e kit compreendendo o mesmo, composto intermediário na preparação do mesmo, método para tratamento e uso do mesmo
WO2008063888A2 (en) 2006-11-22 2008-05-29 Plexxikon, Inc. Compounds modulating c-fms and/or c-kit activity and uses therefor
WO2008079909A1 (en) 2006-12-21 2008-07-03 Plexxikon, Inc. Pyrrolo [2,3-b] pyridines as kinase modulators
BRPI0814423B1 (pt) 2007-07-17 2022-04-19 Plexxikon, Inc Compostos que modulam quinase e composição farmacêutica compreendendo os mesmos
PE20091846A1 (es) 2008-05-19 2009-12-16 Plexxikon Inc DERIVADOS DE PIRROLO[2,3-d]-PIRIMIDINA COMO MODULADORES DE CINASAS
US8158636B2 (en) 2008-05-19 2012-04-17 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
JP5767965B2 (ja) 2008-06-10 2015-08-26 プレキシコン インコーポレーテッドＰｌｅｘｘｉｋｏｎ Ｉｎｃ． キナーゼを調節する５ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン誘導体、およびその適応症
WO2009152087A1 (en) 2008-06-10 2009-12-17 Plexxikon, Inc. Bicyclic heteroaryl compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
CN102421776A (zh) 2009-03-11 2012-04-18 普莱希科公司 抑制Raf激酶的吡咯并[2，3-b]吡啶衍生物
AR078033A1 (es) 2009-04-03 2011-10-12 Plexxikon Inc Una dispersion solida, que contiene al compuesto {3-[5-(4-(cloro-fenil)-1h-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil]-2,4-difluor-fenil}-amida del acido propano-1-sulfonico, composiciones y formulaciones que comprenden a dicha dispersion solida; metodos para fabricar dicha dispersion solida, formas 1 y 2 de
ES2633317T3 (es) 2009-11-06 2017-09-20 Plexxikon, Inc. Compuestos y métodos para la modulación de quinasas, e indicaciones para ello
SG10201407718WA (en) 2009-11-18 2015-01-29 Plexxikon Inc Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
WO2011079133A2 (en) 2009-12-23 2011-06-30 Plexxikon, Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
TWI510487B (zh) 2010-04-21 2015-12-01 Plexxikon Inc 用於激酶調節的化合物和方法及其適應症
US8642606B2 (en) 2010-09-29 2014-02-04 Plexxikon Inc. ZAP-70 active compounds
MA34948B1 (fr) 2011-02-07 2014-03-01 Plexxikon Inc Composes et procedes de modulation de kinase, et leurs indications
TWI558702B (zh) 2011-02-21 2016-11-21 普雷辛肯公司 醫藥活性物質的固態形式
RU2631487C2 (ru) 2011-05-17 2017-09-22 Плексксикон Инк. Модуляция киназ и показания к её применению
US9358235B2 (en) 2012-03-19 2016-06-07 Plexxikon Inc. Kinase modulation, and indications therefor
US9150570B2 (en) 2012-05-31 2015-10-06 Plexxikon Inc. Synthesis of heterocyclic compounds
AU2013312477B2 (en) 2012-09-06 2018-05-31 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
HUE036739T2 (hu) 2012-12-21 2018-07-30 Plexxikon Inc Vegyületek és eljárások kináz modulációra, és azok indikációi
US20140303121A1 (en) 2013-03-15 2014-10-09 Plexxikon Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
PL2970265T3 (pl) 2013-03-15 2018-11-30 Plexxikon Inc. Heterocykliczne związki i ich zastosowania
SG11201509338QA (en) 2013-05-30 2015-12-30 Plexxikon Inc Compounds for kinase modulation, and indications therefor
WO2015134536A1 (en) 2014-03-04 2015-09-11 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
AU2015318233B2 (en) 2014-09-15 2020-03-12 Plexxikon Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
WO2016164641A1 (en) 2015-04-08 2016-10-13 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
KR102630889B1 (ko) 2015-05-06 2024-01-30 다이이치 산쿄 인코포레이티드 키나제를 조절하는 화합물의 고형 형태
ES2774178T3 (es) 2015-05-06 2020-07-17 Plexxikon Inc Síntesis de derivados de 1h-pirrolo[2,3-B] piridina que modulan cinasas
US9814714B2 (en) 2015-05-22 2017-11-14 Plexxikon Inc. Kinase modulation, and indications therefor
US9776998B2 (en) 2015-05-22 2017-10-03 Plexxikon Inc. Synthesis of heterocyclic compounds
WO2017019804A2 (en) 2015-07-28 2017-02-02 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
US9771363B2 (en) 2015-09-21 2017-09-26 Plexxikon Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
SG11201804711RA (en) 2015-12-07 2018-07-30 Plexxikon Inc Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
WO2017161045A1 (en) 2016-03-16 2017-09-21 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation and indications therefore
TW201815766A (zh) 2016-09-22 2018-05-01 美商普雷辛肯公司 用於ｉｄｏ及ｔｄｏ調節之化合物及方法以及其適應症
EP3558991A2 (en) 2016-12-23 2019-10-30 Plexxikon Inc. Compounds and methods for cdk8 modulation and indications therefor
AU2018237047A1 (en) 2017-03-20 2019-10-17 Plexxikon Inc. Crystalline forms of 4-(1-(1,1-di(pyridin-2-yl)ethyl)-6-(3,5-dimethylisoxazol-4-yl)-1H- pyrrolo[3,2-b]pyridin-3-yl)benzoic acid that inhibits bromodomain

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