BRPI0814423B1 - Compostos que modulam quinase e composição farmacêutica compreendendo os mesmos - Google Patents

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Guoxian Wu
Jiazhong Zhang
Yong-Llang Zhu
Chao Zhang
Prabha Ibrahim
Songyuan Shi
Wayne Spevak
Dean R. Artis
James Tsai
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Plexxikon, Inc
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    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Abstract

COMPOSTOS E MÉTODOS PARA MODULAÇÃO DA QUINASE, E INDICAÇÕES PARA TAL. A presente invenção refere-se a compostos de fórmula I ativos em proteínas quinases, a métodos de uso de tais compostos para tratar doenças e condições associadas com atividade anômala de proteína quinase. Fórmula (I) em que Ar é opcialmnete substituído por heteroarila, R2 é hidrogênio, alquila inferior ou halogênio; U é selecionado do grupo consistindo em -S(O)2-, -C(X)-, -C(X)-N (R10)-, e -S(O)2-N(R10)-, R3 é opcionalmente substituído por alquila inferior, opcionalmente substituído por C3-6 cicloalquila, opcionalmente substituído porheterocicloalquila, opcionalmente substituído por arila ou opcionalmente subsittuido por heteroarila, e em que R1, R3, R4, m, L1, XR10 são como descrito neste.

Description

CAMPO TÉCNICO DA INVENÇÃO
[0001] A presente invenção relaciona-se a quinases e compostos que modulam quinases, e os usos para tais. Modalidades particulares contemplam indicações para doenças que são amenizáveis pelo tratamento por modulação da atividade da quinase pelos compostos da presente invenção.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[0002] Os compostos contemplados que são ativos às proteínas quinases em geral, incluindo, sem limitação, Abl, Akt1, Akt2, Akt3, ALK, Alk5, A-Raf, B-Raf, Brk, Btk, Cdk2, CDK4, CDK5, CDK6, CHK1, c-Raf-1, Csk, EGFR, EphA1, EphA2, EphB2, EphB4, Erk2, Fak, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, Flt1, Flt3, Flt4, Fms, Frk, Fyn, Gsk3α, Gsk3β, HCK, Her2/Erbb2, Her4/Erbb4, IGF1R, IKK beta, Irak4, Itk, Jak1, Jak2, Jak3, Jnk1, Jnk2, Jnk3, Kdr, Kit, Lck, Lyn, MAP2K1, MAP2K2, MAP4K4, MAPKAPK2, Met, Mnk1, MLK1, p38, PDGFRA, PDGFRB, PDPK1, Pim1, Pim2, Pim3, PKC alpha, PKC beta, PKC theta, Plk1, Pyk2, Ret, ROCK1, ROCK2, Ron, Src, Stk6, Syk, TEC, Tie2, TrkA, TrkB, Yes, e/ou Zap70, incluindo quaisquer mutações destas quinases. Em alguns aspectos, os compostos são ativos sobre Proteínas quinases Raf incluindo A-Raf, B-Raf e/ou c-Raf-1, incluindo quaisquer de suas mutações. Em alguns aspectos, os compostos são da Fórmula I como descrito abaixo.
[0003] Também contemplados de acordo com a presente invenção são métodos para uso dos compostos descritos acima no tratamento de doenças e condições associadas à regulação da atividade das qui- nases descritas acima. Assim, o uso dos compostos para métodos terapêuticos envolvendo a modulação de proteínas quinases é forneci- dos, assim como os compostos que podem ser usados para métodos terapêuticos envolvendo a modulação das proteínas quinases.
[0004] Em algumas modalidades, os compostos possuem a estru tura de acordo com a Fórmula I a seguir:
Figure img0001
[0005] ou um sal, um profármaco, um tautômero, ou isômero do mesmo, em que:
[0006] Ar é heteroarila opcionalmente substituída;
[0007] R1 em cada ocorrência é independentemente selecionado do grupo consistindo em halogênio, alquila inferior opcionalmente substituída, alquenila inferior opcionalmente substituída, alquinila inferior opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, heterocicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, -NO2, -CN, -O-R5, -N(R5)-R6, -C(X)-N(R5)-R6, -C(X)-R7, -S(O)2-N(R5)-R6, -S(O)n-R7, -O-C(X)-R7, -C(X)-O-R5, -C(NH)-N(R8)-R9, -N(R5)-C(X)-R7, -N(R5)-S(O)2- R7, -N(R5)-C(X)-N(R5)-R6, e -N(R5)-S(O)2-N(R5)-R6;
[0008] m é 0, 1, 2, 3, 4 ou 5;
[0009] n é 0, 1, ou 2;
[00010] R2 é hidrogênio, alquila inferior ou halogênio;
[00011] L2 é selecionado do grupo consistindo em -S(O)2-, -C(X)-, -C(X)-N(R10)-, e -S(O)2-N(R10)-;
[00012] R3 é alquila inferior opcionalmente substituída, C3-6 cicloal- quila opcionalmente substituída, heterocicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída ou heteroarila opcional- mente substituída;
[00013] L1 é selecionado do grupo consistindo em uma ligação, - N(R11)-, -O-, -S-, -C(X)-, -C(R12R13)-X-, -X-C(R12R13)-, -C(R12R13)-N(R11)-, -N(R11)-C(R12R13)-, -O-C(X)-, -C(X)-O-, -C(X)-N(R11)-, -N(R11)- C(X)-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)2-N(R11)-, -N(R11)-S(O)2-, -C(NH)-N(R11)-, - N(R11)-C(NH)-, -N(R11)-C(X)-N(R11)-, e -N(R11)-S(O)2-N(R11)-;
[00014] X é O ou S;
[00015] R4, R10 e cada R11 são independentemente hidrogênio ou alquila inferior, em que a alquila inferior é opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em flúor, -OH, -NH2 , alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por flúor, al- quiltio inferior, alquiltio inferior substituído por flúor, monoalquilamino, monoalquilamino substituído por flúor, dialquilamino, dialquilamino substituído por flúor, e -NR14R15;
[00016] R5, R6, R8, e R9 em cada ocorrência são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, alquila inferior opcionalmente substituída, C 3-6alquenila opcionalmente substituída, C3-6 alquinila opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, heterocicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, e heteroarila opcionalmente substituída, ou
[00017] R8 e R9 combinam-se com o nitrogênio com o qual estão anexados para formarem um nitrogênio opcionalmente substituído de 5-7 membros contendo heterocicloalquil ou um nitrogênio opcionalmente substituído de 5 ou 7 membros contendo heteroarila;
[00018] R7 em cada ocorrência é independentemente selecionado do grupo consistindo em alquila inferior opcionalmente substituída, C3-6 alquenila, C3-6 alquinila opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, heterocicloalquila opcionalmente substituída, ari- la opcionalmente substituída, e heteroarila opcionalmente substituída;
[00019] R12 e R13 são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, flúor, -OH, -NH2, alquila inferior, alcóxi inferior, alquililtio inferior, monoalquilamino, dialquilamino, e -NR14R15, em que as cadeias de alquila de alquila inferior, alcóxi inferior, alquiltio inferior, monoalquilamino, ou dialquilamino são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em flúor, -OH, -NH2, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior, alquiltio inferior substituído por flúor, monoalquilamino, dialquilamino, e cicloalquilamino; ou
[00020] R12 e R13 combinam-se com o carbono ao qual estão anexados para formarem um cicloalquil monocíclico de 3-7 membros ou heterocicloalquil monocíclico de 5-7 membros, em que o cicloalquil monocíclico ou heterocicloalquil monocíclico são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em halogênio, -OH, -NH2, alquila inferior, alquila inferior substituída por flúor, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior, alquiltio inferior substituído por flúor, monoalquilamino, dialquilamino, e cicloalquilamino; e
[00021] R14 e R15 em cada ocorrência independentemente combinam-se com o nitrogênio ao qual estão anexados para formarem um heterocicloalquil de 5-7 membros ou heterocicloalquil substituído de 57 membros por um ou mais substituintes do grupo consistindo em flúor, -OH, -NH2,alquila inferior, alquila inferior substituída por flúor, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior, e alquiltio inferior substituído por flúor,
[00022] com a condição, porém, de que quando L1 é uma ligação, - NR11-, -O-, -S-, -C(X)-, -S(O)-, ou -S(O)2-, Ar não é 1H-pirrolo[2,3- b]piridina-3-ila, 1H-pirazolo[3,4-b]piridina-3-ila, 5H-pirrolo[2,3-b]pirazina-7-ila, 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-ila, ou 7H-pirrolo[2,3- c]piridazina-5-ila, isto é, não é
Figure img0002
Figure img0003
em que
Figure img0004
indica o ponto de ligação a L1.
[00023] Em algumas modalidades, o composto da Fórmula I possui uma estrutura de acordo com a seguinte estrutura subgenérica de Fórmula Ia:
Figure img0005
[00024] ou um sal, um profármaco, um tautômero, ou isômero do mesmo,
[00025] em que m, Ar, R1, R2, R3, R4, e L1 são como definidos para a Fórmula I.
[00026] Em algumas modalidades, dos compostos de Fórmula I ou Ia, L1 é uma ligação, -N(R11)-, -N(R11)-C(X)-, -N(R11)-S(O)2-, -N(R11)- C(NH)-, -N(R11)-C(X)-N(R11)-, ou -N(R11)-S(O)2-N(R11)-, também - N(R11)-, -N(R11)-C(X)-, ou -N(R11)-S(O)2-, também -N(R11)-C(O)-, em que o lado esquerdo (ex. -N(R11)-) de L1 está anexado a Ar e o lado direito de L1 está anexado ao anel de fenila da Fórmula I ou Ia. Em algumas modalidades, L1 é uma ligação, -N(R11)-, -N(R11)-C(X)-, -N(R11)- S(O)2-, -N(R11)-C(NH)-, -N(R11)-C(X)-N(R11)-, ou -N(R11)-S(O)2-N(R11)-, também -N(R11)-, -N(R11)-C(X)-, ou -N(R11)-S(O)2-, também -N(R11)- C(O)-, e cada R11 e R4 é independentemente hidrogênio ou alquila in ferior, em que a alquila inferior é opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em flúor, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior, e alquiltio inferior substituído por flúor, preferencialmente cada R11 e R4 são H.
[00027] Em algumas modalidades dos compostos de Fórmula I ou Ia, L1 é -C(X)-N(R11)-, -C(R12R13)-X-, -X-C(R12R13)-, -C(R12R13)-N(R11)-, ou -N(R11)-C(R12R13)-, em que o lado esquerdo de L1 está anexado a Ar e o lado direito de L1 está anexado ao anel de fenil da Fórmula I ou Ia. Em algumas modalidades, L1 é -C(X)-N(R11)-, -C(R12R13)-X-, -X- C(R12R13)-, -C(R12R13)-N(R11)-, or -N(R11)-C(R12R13)-, e cada R11 e R4 é independentemente hidrogênio ou alquila inferior, em que a alquila inferior é opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em flúor, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior, e alquiltio inferior substituído por flúor, preferencialmente cada R11 e R4 são H.
[00028] Em algumas modalidades de compostos da Fórmula I ou Ia, R2 é hidrogênio, flúor ou cloro, preferencialmente flúor ou cloro. Em algumas modalidades, R2 é hidrogênio, flúor ou cloro, cada R11 e R4 é independentemente hidrogênio ou alquila inferior, em que a alquila inferior é opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em flúor, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior, e alquiltio inferior substituído por flúor, preferencialmente R2 é flúor ou cloro e cada R11 e R4 são H. Em algumas modalidades, R2 é hidrogênio, flúor ou cloro, preferencialmente flúor ou cloro, e L1 é uma ligação, -N(R11)-, -N(R11)-C(X)-, -N(R11)- S(O)2-, -N(R11)-C(NH)-, -N(R11)-C(X)-N(R11)-, ou -N(R11)-S(O)2-N(R11)-, também -N(R11)-, -N(R11)-C(X)-, ou -N(R11)-S(O)2-, também -N(R11)- C(O)-, em que o lado esquerdo (ex. -N(R11)-) de L1 está anexado a Ar e o lado direito de L1 está anexado ao anel de fenil da Fórmula I ou Ia. Em algumas modalidades, R2 é hidrogênio, flúor ou cloro, preferenci- almente flúor ou cloro; L1 é uma ligação, -N(R11)-, -N(R11)-C(X)-, - N(R11)-S(O)2-, -N(R11)-C(NH)-, -N(R11)-C(X)-N(R11)-, ou -N(R11)-S(O)2- N(R11)-, também -N(R11)-, -N(R11)-C(X)-, ou -N(R11)-S(O)2-, também - N(R11)-C(O)-; e cada R11 e R4 são independentemente hidrogênio ou alquila inferior, em que a alquila inferior é opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em flúor, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior, e alquiltio inferior substituído por flúor, preferencialmente cada R11 e R4 são H.
[00029] Em algumas modalidades de compostos da Fórmula I ou Ia, R2 é hidrogênio, flúor ou cloro, preferencialmente flúor ou cloro. Em algumas modalidades, R2 é hidrogênio, flúor ou cloro, cada R11 e R4 é independentemente hidrogênio ou alquila inferior, em que a alquila inferior é opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em flúor, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior, e alquiltio inferior substituído por flúor, preferencialmente R2 sendo flúor ou cloro e cada R11 e R4 é H. Em algumas modalidades, R2 é hidrogênio, flúor ou cloro, preferencialmente flúor ou cloro, e L1 é -C(X)-N(R11)-, -C(R12R13)-X-, -X- C(R12R13)-, -C(R12R13)-N(R11)-, ou -N(R11)-C(R12R13)-,em que o lado esquerdo de L1 está anexado a Ar e o lado direito de L1 está anexado ao anel de fenil da Fórmula I ou Ia. Em algumas modalidades, R2 é hi-drogênio, flúor ou cloro, preferencialmente flúor ou cloro; L1 é -C(X)- N(R11)-, -C(R12R13)-X-, -X-C(R12R13)-, -C(R12R13)-N(R11)-, ou -N(R11)- C(R12R13)-; e cada R11 e R4 é independentemente hidrogênio ou alquila inferior, em que a alquila inferior é opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em flúor, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior, e alquiltio inferior substituído por flúor, preferencialmente cada R11 e R4 é H.
[00030] Em algumas modalidades, o composto da Fórmula I possui uma estrutura de acordo com a seguinte estrutura subgenérica de Fórmula Ib:
Figure img0006
ou um sal, um profármaco, um tautômero, ou isômero do mesmo,
[00031] em que A é -C(O)- ou -C(R12R13)-; e
[00032] m, Ar, R1, R2, R3, R4, R11, R12, R13, e X são como definidos para a Fórmula I.
[00033] Em algumas modalidades dos compostos de Fórmula Ib, R4, R11, R12 e R13 são independentemente hidrogênio ou alquila inferior, em que a alquila inferior é opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em flúor, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior, e alquiltio inferior substituído por flúor, preferencialmente R4, R11, R12 e R13 são H. Em algumas modalidades, R2 é hidrogênio, flúor ou cloro, preferencialmente flúor ou cloro. Em algumas modalidades, R2 é hidrogênio, flúor ou cloro, e R4, R11, R12 e R13 são independentemente hidrogênio ou alquila inferior, em que a alquila inferior é opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em flúor, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior, e alquiltio inferior substituído por flúor, preferencialmente R2 é flúor ou cloro e R4, R11, R12 e R13 são H.
[00034] Em algumas modalidades dos compostos de Fórmula Ib, A é -C(O)-, e R4 e R11 são independentemente hidrogênio ou alquila inferior, em que a alquila inferior é opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em flúor, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior, e alquiltio inferior substituído por flúor, preferencialmente R4 e R11 são H. Em outras modalidades, A é -C(O)-, e R2 é hidrogênio, flúor ou cloro, preferencialmente flúor ou cloro. Em algumas modalidades, A é -C(O)-, R2 é hidrogênio, flúor ou cloro, preferencialmente flúor ou cloro; e R4 e R11 são independentemente hidrogênio ou alquila inferior, em que a alquila inferior é opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em flúor, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior, e alquiltio inferior substituído por flúor, preferencialmente R4 e R11 são H.
[00035] Em algumas modalidades dos compostos de Fórmula Ib, A é -C(R12R13)-, e R4, R11, R12 e R13 são independentemente hidrogênio ou alquila inferior, em que a alquila inferior é opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em flúor, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior, e alquiltio inferior substituído por flúor, preferencialmente R4, R11, R12 e R13 são H. Em algumas modalidades, A é -C(R12R13)-, R12 e R13 são independentemente hidrogênio ou alquila inferior, em que a alquila inferior é opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em flúor, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior, e alquiltio inferior substituído por flúor, preferencialmente R12 e R13 são H, e R2 é hidrogênio, flúor ou cloro, preferencialmente flúor ou cloro. Em algumas modalidades, A é - C(R12R13)-; R2 é hidrogênio, flúor ou cloro, preferencialmente flúor ou cloro; e R4, R11, R12 e R13 são independentemente hidrogênio ou alquila inferior, em que a alquila inferior é opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em flúor, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior, e alquiltio inferior substituído por flúor, preferencialmente R4, R11, R12 e R13 são H.
[00036] Em algumas modalidades, o composto da Fórmula I possui uma estrutura de acordo com a seguinte estrutura subgenérica de Fórmula Ic:
Figure img0007
ou um sal, um profármaco, um tautômero, ou seu isômero, em que m, Ar, R1, R2, R3, e R4 são como definidos para a Fórmula I.
[00037] Em algumas modalidades dos compostos de Fórmula Ic, R4 é hidrogênio ou alquila inferior, em que a alquila inferior é opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em flúor, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior, e alquiltio inferior substituído por flúor, preferencialmente R4 é H. Em algumas modalidades, R2 é hidrogênio, flúor ou cloro, preferencialmente flúor ou cloro. Em algumas modalidades, R2 é hidrogênio, flúor ou cloro e R4 é hidrogênio ou alquila inferior, em que a alquila inferior é opcionalmente substituída por um ou mais substituin- tes selecionados do grupo consistindo em flúor, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior, e alquiltio inferior substituído por flúor, preferencialmente R2 é flúor ou cloro e R4 é H.
[00038] Em algumas modalidades, o composto da Fórmula I possui uma estrutura de acordo com a seguinte estrutura subgenérica de Fórmula Id:
Figure img0008
[00039] ou um sal, um profármaco, um tautômero, ou isômero do mesmo,
[00040] em que A é -C(O)- ou -C(R12R13)-; e
[00041] m, Ar, R1, R2, R3, R4, R11, R12, R13, X e L2 são como definidos para a Fórmula I.
[00042] Em algumas modalidades dos compostos de Fórmula Ib, R4, R11, R12 e R13 são independentemente hidrogênio ou alquila inferior, em que a alquila inferior é opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em flúor, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior, e alquiltio inferior substituído por flúor, preferencialmente R4, R11, R12 e R13 são H. Em algumas modalidades, R2 é hidrogênio, flúor ou cloro, preferencialmente flúor ou cloro. Em algumas modalidades, R2 é hidrogênio, flúor ou cloro, e R4, R11, R12 e R13 são independentemente hidrogênio ou alquila inferior, em que a alquila inferior é opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em flúor, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior, e alquiltio inferior substituído por flúor, preferencialmente R2 é flúor ou cloro e R4, R11, R12 e R13 são H.
[00043] Em algumas modalidades dos compostos de Fórmula Ib, A é -C(O)-, e R4 e R11 são independentemente hidrogênio ou alquila inferior, em que a alquila inferior é opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em flúor, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior, e alquiltio inferior substituído por flúor, preferencialmente R4 e R11 são H. Em outras modalidades, A é -C(O)-, e R2 é hidrogênio, flúor ou cloro, preferencialmente flúor ou cloro. Em algumas modalidades, A é -C(O)-, R2 é hidrogênio, flúor ou cloro, preferencialmente flúor ou cloro; e R4 e R11 são são hidrogênio ou alquila inferior, em que a alquila inferior é opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em flúor, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior, e alquiltio inferior substituído por flúor, preferen-cialmente R4 e R11 são H.
[00044] Em algumas modalidades dos compostos de Fórmula Ib, A é -C(R12R13)-, e R4, R11, R12 e R13 são independentemente hidrogênio ou alquila inferior, em que a alquila inferior é opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em flúor, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior, e alquiltio inferior substituído por flúor, preferencialmente R4, R11, R12 e R13 são H. Em algumas modalidades, A é -C(R12R13)-, R12 e R13 são independentemente hidrogênio ou alquila inferior, em que a alquila inferior é opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em flúor, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior, e alquiltio inferior substituído por flúor, preferencialmente R12 e R13 são H, e R2 é hidrogênio, flúor ou cloro, preferencialmente flúor ou cloro. Em algumas modalidades, A é - C(R12R13)-; R2 é hidrogênio, flúor ou cloro, preferencialmente flúor ou cloro; e R4, R11, R12 e R13 são independentemente hidrogênio ou alquila inferior, em que a alquila inferior é opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em flúor, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior, e alquiltio inferior substituído por flúor, preferencialmente R4, R11, R12 e R13 são H.
[00045] Em algumas modalidades, o composto da Fórmula I possui uma estrutura de acordo com a seguinte estrutura subgenérica de Fórmula Ie:
Figure img0009
[00046] ou um sal, um profármaco, um tautômero, ou isômero do mesmo,
[00047] em que m, Ar, R1, R2, R3, R4, e L2 são como definidos para a Fórmula I.
[00048] Em algumas modalidades dos compostos de Fórmula Ic, R4 é hidrogênio ou alquila inferior, em que a alquila inferior é opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em flúor, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior, e alquiltio inferior substituído por flúor, preferencialmente R4 é H. Em algumas modalidades, R2 é hidrogênio, flúor ou cloro, preferencialmente flúor ou cloro. Em algumas modalidades R2 é hidrogênio, flúor ou cloro eR4 é hidrogênio ou alquila inferior, em que a alquila inferior é opcionalmente substituída por um ou mais substituin- tes selecionados do grupo consistindo em flúor, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por flúor, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior, e alquiltio inferior substituído por flúor, preferencialmente R2 é flúor ou cloro e R4 é H.
[00049] Em algumas modalidades, o composto da Fórmula I possui uma estrutura de acordo com a seguinte estrutura subgenérica de Fórmula If:
Figure img0010
ou um sal, um profármaco, um tautômero, ou isômero do mesmo,
[00050] em que:
[00051] L3 é -C(X)-N(R11)-, -C(R12R13)-X-, -X-C(R12R13)-, -C(R12R13)-N(R11)-, ou -N(R11)-C(R12R13)-; e
[00052] m, Ar, R1, R2, R3, R4, R11, R12, R13, e X são como definidos para a Fórmula I.
[00053] Em algumas modalidades dos compostos de Fórmula If, L3 é -C(O)-N(R11)-, -C(R12R13)-O-, -O-C(R12R13)-, -C(R12R13)-N(R11)-, ou - N(R11)-C(R12R13)-, em que o lado esquerdo de L3 está anexado a Ar e o lado direito de L3 está anexado ao anel de fenil da Fórmula If. Em algumas modalidades, L3 é -C(O)-N(R11)-, -C(R12R13)-O-, -O-C(R12R13)- , -C(R12R13)-N(R11)-, ou -N(R11)-C(R12R13)-, e R4, R11, R12 e R13 são independentemente hidrogênio ou alquila inferior, em que a alquila inferior é opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em flúor, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por flúor, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior, e alquiltio inferior substituído por flúor, preferencialmente R4, R11, R12 e R13 são H.
[00054] Em algumas modalidades, o composto da Fórmula I possui uma estrutura de acordo com a seguinte estrutura subgenérica de Fórmula Ig:
Figure img0011
ou um sal, um profármaco, um tautômero, ou isômero do mesmo, em que:
[00055] L3 é -C(X)-N(R11)-, -C(R12R13)-X-, -X-C(R12R13)-, -C(R12R13)- N(R11)-, ou -N(R11)-C(R12R13)-; e
[00056] m, Ar, R1, R2, R3, R4, R11, R12, R13, X e L2são como definidos para a Fórmula I.
[00057] Em algumas modalidades dos compostos de Fórmula Ig, L3 é -C(O)-N(R11)-, -C(R12R13)-O-, -O-C(R12R13)-, -C(R12R13)-N(R11)-, ou - N(R11)-C(R12R13)-, em que o lado esquerdo de L3 está anexado a Ar e o lado direito de L3 está anexado ao anel de fenil da Fórmula Ig. Em algumas modalidades, L3 é -C(O)-N(R11)-, -C(R12R13)-O-, -O-C(R12R13)- , -C(R12R13)-N(R11)-, ou -N(R11)-C(R12R13)-, e R4, R11, R12 e R13 são in-dependentemente hidrogênio ou alquila inferior, em que a alquila inferior é opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em flúor, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por flúor, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior, e alquiltio inferior substituído por flúor, preferencialmente R4, R11, R12 e R13 são H.
[00058] Em algumas modalidades, o composto da Fórmula I possui uma estrutura de acordo com a seguinte estrutura subgenérica de Fórmula Ih:
Figure img0012
ou um sal, um profármaco, um tautômero, ou seu isômero,
[00059] em que
[00060] A é -C(O)- ou -C(R12R13)-; e
[00061] m, Ar, R1, R2, R3, R4, R11, R12, R13, e X são como definidos para a Fórmula I.
[00062] Em algumas modalidades dos compostos de Fórmula Ib, R4, R11, R12 e R13 são independentemente hidrogênio ou alquila inferior, em que a alquila inferior é opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em flúor, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior, e alquiltio inferior substituído por flúor, preferencialmente R4, R11, R12 e R13 são H. Em algumas modalidades, R2 é hidrogênio, flúor ou cloro, preferencialmente flúor ou cloro. Em algumas modalidades, R2 é hidrogênio, flúor ou cloro, e R4, R11, R12 e R13 são independentemente hidrogênio ou alquila inferior, em que a alquila inferior é opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em flúor, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior, e alquiltio inferior substituído por flúor, preferencialmente R2 é flúor ou cloro e R4, R11, R12 e R13 são H.
[00063] Em algumas modalidades dos compostos de Fórmula Ib, A é -C(O)-, e R4 e R11 são independentemente hidrogênio ou alquila inferior, em que a alquila inferior é opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em flúor, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior, e alquiltio inferior substituído por flúor, preferencialmente R4 e R11 são H. Em outras modalidades, A é -C(O)-, e R2 é hidrogênio, flúor ou cloro, preferencialmente flúor ou cloro. Em algumas modalidades, A é -C(O)-, R2 é hidrogênio, flúor ou cloro, preferencialmente flúor ou cloro; e R4 e R11 são independentemente hidrogênio ou alquila inferior, em que a alquila inferior é opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em flúor, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior, e alquiltio inferior substituído por flúor, preferencialmente R4 e R11 são H.
[00064] Em algumas modalidades dos compostos de Fórmula Ib, A é -C(R12R13)-, e R4, R11, R12 e R13 são independentemente hidrogênio ou alquila inferior, em que a alquila inferior é opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em flúor, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior, e alquiltio inferior substituído por flúor, preferencialmente R4, R11, R12 e R13 são H. Em algumas modalidades, A é -C(R12R13)-, R12 e R13 são independentemente hidrogênio ou alquila inferior, em que a alquila inferior é opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em flúor, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior, e alquiltio inferior substituído por flúor, preferencialmente R12 e R13 são H, e R2 é hidrogênio, flúor ou cloro, preferencialmente flúor ou cloro. Em algumas modalidades, A é - C(R12R13)-; R2 é hidrogênio, flúor ou cloro, preferencialmente flúor ou cloro; e R4, R11, R12 e R13 são independentemente hidrogênio ou alquila inferior, em que a alquila inferior é opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em flúor, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior, e alquiltio inferior substituído por flúor, preferencialmente R4, R11, R12 e R13 são H.
[00065] Em algumas modalidades, o composto da Fórmula I possui uma estrutura de acordo com a seguinte estrutura subgenérica de Fórmula Ii:
Figure img0013
[00066] ou um sal, um profármaco, um tautômero, ou seu isômero, em que
[00067] A é -C(O)- ou -C(R12R13)-; e
[00068] m, Ar, R1, R2, R3, R4, R11, R12, R13, X e L2 são como definidos para a Fórmula I.
[00069] Em algumas modalidades dos compostos de Fórmula Ii, R4, R11, R12 e R13 são independentemente hidrogênio ou alquila inferior, em que a alquila inferior é opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em flúor, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior, e alquiltio inferior substituído por flúor, preferencialmente R4, R11, R12 e R13 são H. Em algumas modalidades, R2 é hidrogênio, flúor ou cloro, preferencialmente flúor ou cloro. Em algumas modalidades, R2 é hidrogênio, flúor ou cloro, e R4, R11, R12 e R13 são independentemente hidrogênio ou alqui- la inferior, em que a alquila inferior é opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em flúor, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior, e alquiltio inferior substituído por flúor, preferencialmente R2 é flúor ou cloro e R4, R11, R12 e R13 são H.
[00070] Em algumas modalidades dos compostos de Fórmula Ib, A é -C(O)-, e R4 e R11 são independentemente hidrogênio ou alquila inferior, em que a alquila inferior é opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em flúor, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior, e alquiltio inferior substituído por flúor, preferencialmente R4 e R11 são H. Em outras modalidades, A é -C(O)-, e R2 é hidrogênio, flúor ou cloro, preferencialmente flúor ou cloro. Em algumas modalidades, A é -C(O)-, R2 é hidrogênio, flúor ou cloro, preferencialmente flúor ou cloro; e R4 e R11 são independentemente hidrogênio ou alquila inferior, em que a alquila inferior é opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em flúor, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior, e alquiltio inferior substituído por flúor, preferencialmente R4 e R11 são H.
[00071] Em algumas modalidades dos compostos de Fórmula Ii, A é -C(R12R13)-, e R4, R11, R12 e R13 são independentemente hidrogênio ou alquila inferior, em que a alquila inferior é opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em flúor, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior, e alquiltio inferior substituído por flúor, preferencialmente R4, R11, R12 e R13 são H. Em algumas modalidades, A é -C(R12R13)-, R12 e R13 são independentemente hidrogênio ou alquila inferior, em que a alquila inferior é opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em flúor, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior, e alquiltio inferior substituído por flúor, preferencialmente R12 e R13 são H, e R2 é hidrogênio, flúor ou cloro, preferencialmente flúor ou cloro. Em algumas modalidades, A é - C(R12R13)-; R2 é hidrogênio, flúor ou cloro, preferencialmente flúor ou cloro; e R4, R11, R12 e R13 são independentemente hidrogênio ou alquila inferior, em que a alquila inferior é opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em flúor, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior, e alquiltio inferior substituído por flúor, preferencialmente R4, R11, R12 e R13 são H.
[00072] Em algumas modalidades, o composto da Fórmula I possui uma estrutura de acordo com a seguinte estrutura subgenérica de Fórmula Ij:
Figure img0014
[00073] ou um sal, um profármaco, um tautômero, ou isômero do mesmo,
[00074] em que:
[00075] m, Ar, R1, R2, R4, e L1 são como definidos para a Fórmula I; e
[00076] R22 é selecionado do grupo consistindo em monoalquilami-no, dialquilamino, alquila inferior opcionalmente substituída, cicloalqui- la opcionalmente substituída, heterocicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída e heteroarila opcionalmente substituída, em que as cadeias de alquila de monoalquilamino ou dial- quilamino são independentemente opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes do grupo consistindo em flúor, -OH, -NH2, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior, alquiltio inferior substituído por flúor, monoalquilamino, dialquilamino e cicloal- quilamino.
[00077] Em algumas modalidades dos compostos de Fórmula Ij, L1 é uma ligação, -N(R11)-, -N(R11)-C(X)-, -N(R11)-S(O)2-, -N(R11)-C(NH)-, -N(R11)-C(X)-N(R11)-, ou -N(R11)-S(O)2-N(R11)-, também -N(R11)-, - N(R11)-C(X)-, ou -N(R11)-S(O)2-, também -N(R11)-C(O)-, em que o lado esquerdo (ex. -N(R11)-) de L1 está anexado ao Ar e ao lado direito de L1 está anexado ao anel de fenil da Fórmula Ij. Em algumas modalidades, L1 é uma ligação, -N(R11)-, -N(R11)-C(X)-, -N(R11)-S(O)2-, -N(R11)- C(NH)-, -N(R11)-C(X)-N(R11)-, ou -N(R11)-S(O)2-N(R11)-, também - N(R11)-, -N(R11)-C(X)-, ou -N(R11)-S(O)2-, também -N(R11)-C(O)-, e cada R11 e R4 é independentemente hidrogênio ou alquila inferior, em que a alquila inferior é opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em flúor, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior, e alquiltio inferior substituído por flúor, preferencialmente cada R11 e R4 é H.
[00078] Em algumas modalidades dos compostos de Fórmula Ij, L1 é -C(O)-N(R11)-, -C(R12R13)-O-, -O-C(R12R13)-, -C(R12R13)-N(R11)-, ou - N(R11)-C(R12R13)-, em que o lado esquerdo de L1 está anexado a Ar e o lado direito de L1 está anexado ao anel de fenil da Fórmula Ij. Em algumas modalidades, L1 é -C(X)-N(R11)-, -C(R12R13)-X-, -X-C(R12R13)-, -C(R12R13)-N(R11)-, ou -N(R11)-C(R12R13)-, e cada R11 e R4 é independentemente hidrogênio ou alquila inferior, em que a alquila inferior é opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em flúor, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior, e alquiltio inferior substituído por flúor, preferencialmente cada R11 e R4 é H.
[00079] Em algumas modalidades de compostos da Fórmula Ij, R2 é hidrogênio, flúor ou cloro, preferencialmente flúor ou cloro. Em algumas modalidades, R2 é hidrogênio, flúor ou cloro, cada R11 e R4 são independentemente hidrogênio ou alquila inferior, em que a alquila inferior é opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em flúor, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior, e alquiltio inferior substituído por flúor, preferencialmente R2 é flúor ou cloro e cada R11 e R4 é H. Em algumas modalidades, R2 é hidrogênio, flúor ou cloro, preferencialmente flúor ou cloro, e L1 é uma ligação, -N(R11)-, -N(R11)-C(X)-, -N(R11)- S(O)2-, -N(R11)-C(NH)-, -N(R11)-C(X)-N(R11)-, ou -N(R11)-S(O)2-N(R11)-, também -N(R11)-, -N(R11)-C(X)-, ou -N(R11)-S(O)2-, também -N(R11)- C(O)-, em que o lado esquerdo (ex. -N(R11)-) de L1 está anexado a Ar e o lado direito de L1 está anexado ao anel de fenil da Fórmula II. Em algumas modalidades, R2 é hidrogênio, flúor ou cloro, preferencialmente flúor ou cloro; L1 é uma ligação, -N(R11)-, -N(R11)-C(X)-, -N(R11)- S(O)2-, -N(R11)-C(NH)-, -N(R11)-C(X)-N(R11)-, ou -N(R11)-S(O)2-N(R11)-, também -N(R11)-, -N(R11)-C(X)-, ou -N(R11)-S(O)2-, também -N(R11)- C(O)-; e cada R11 e R4 é independentemente hidrogênio ou alquila inferior, em que a alquila inferior é opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em flúor, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior, e alquiltio inferior substituído por flúor, preferencialmente cada R11 e R4 são H.
[00080] Em algumas modalidades de compostos da Fórmula Ij, R2 é hidrogênio, flúor ou cloro, preferencialmente flúor ou cloro. Em algumas modalidades, R2 é hidrogênio, flúor ou cloro, cada R11 e R4 são independentemente hidrogênio ou alquila inferior, em que a alquila inferior é opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em flúor, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior, e alquiltio inferior substituído por flúor, preferencialmente R2 sendo flúor ou cloro e cada R11 e R4 é H. Em algumas modalidades, R2 é hidrogênio, flúor ou cloro, preferencialmente flúor ou cloro, e L1 é -C(X)-N(R11)-, -C(R12R13)-X-, -X- C(R12R13)-, -C(R12R13)-N(R11)-, ou -N(R11)-C(R12R13)-,em que o lado esquerdo de L1 está anexado a Ar e o lado direito de L1 está anexado ao anel de fenil da Fórmula Ij. Em algumas modalidades, R2é hidrogênio, flúor ou cloro, preferencialmente flúor ou cloro; L1 é -C(X)-N(R11)-, -C(R12R13)-X-, -X-C(R12R13)-, -C(R12R13)-N(R11)-, ou -N(R11)-C(R12R13)-; e cada R11 e R4 são independentemente hidrogênio ou alquila inferior, em que a alquila inferior é opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em flúor, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior, e alquiltio inferior substituído por flúor, preferencialmente cada R11 e R4 é H.
[00081] Em algumas modalidades dos compostos de Fórmula Ij, além das modalidades acima de Fórmula Ij, R22 é monoalquilamino, dialquilamino, ou heterocicloalquila opcionalmente substituída, preferencialmente em que a heterocicloalquila é uma heterociclila de 5 a 6 membros contendo nitrogênio, em que um nitrogênio da heterocicloal- quila está ligado ao S(O)2 da Fórmula Ij. Em algumas modalidades, R22 é monoalquilamino, dialquilamino ou uma heterociclila de 5 a 6 membros contendo nitrogênio, em que a heterocicloalquila é substituída por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em flúor, - OH, -NH2, alquila inferior, alcóxi inferior, alquiltio inferior, monoalquila- mino, dialquilamino, e cicloalquilamino, em que a alquila inferior ou as cadeias de alquila do alcóxi inferior, alquiltio inferior, monoalquilamino e dialquilamino são opcionalmente substituídos por um ou mais substi- tuintes do grupo consistindo em flúor, -OH, -NH2, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior, alquiltio inferior substituído por flúor, monoalquilamino, dialquilamino e cicloalquilamino, preferencialmente em que a heterociclila de 5 a 6 membros contendo nitrogênio é opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em flúor, alquila inferior, alquila inferior substituída por flúor, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior, e alquiltio inferior substituído por flúor.
[00082] Em algumas modalidades dos compostos de Fórmulas I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, Ii, ou Ij, outras ou quaisquer das modalidades acima das Fórmulas I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, Ii ou Ij, Ar é heterociclila monocíclico ou bicíclico contendo nitrogênio. Em algumas modalidades, Ar é selecionado do grupo consistindo em
Figure img0015
[00083] em que
Figure img0016
indica o ponto de ligação do anel de Ar a Li na Fórmula I, Ia ou Ij, a L3 na Fórmula If ou Ig, ao nitrogênio do Ar-N- na Fórmula Ib ou Id, ao A da Fórmula Ih ou Ii, ou ao anel de fenil da Fórmula Ic ou Ie, e em que:
[00084] T, U, X e Z em cada ocorrência são independentemente N ou CH, contanto, porém, que pelo menos um, e não mais do que 2 de X em qualquer anel é N, não mais do que 2 de U em qualquer anel seja N, e pelo menos um T seja N e não mais de dois de T dentro de qualquer anel de seis menos são N, e pelo menos um Z seja N e não mais de 2 de Z dentro de qualquer anel bicíclico seja N;
[00085] Y é NH, O ou S;
[00086] W em cada ocorrência é independentemente N ou CH;
[00087] V é O, S ou NH, contanto, porém, que quando V for O ou S, pelo menos um de U em qualquer anel ou W em qualquer anel seja N; e
[00088] qualquer R1 está ligado a Ar em qualquer NH ou CH disponíveis, preferencialmente qualquer R1 sendo independentemente R16, em que R16 em cada ocorrência é independentemente selecionado do grupo consistindo em -OH, -NH2, -CN, -NO2, -C(O)-OH, -S(O)2-NH2, - C(O)-NH2, -O-R17, -S-R17, -N(R19)-R17, -N(R19)-C(O)-R17, -N(R19)-S(O)2- R17, -S(O)2-R17, -C(O)-R17, -C(O)-O-R17, -C(O)-N(R19)-R17, -S(O)2-N(R19)-R17, halogênio, alquila inferior, cicloalquila, heterocicloalquila, aril e heteroarila, em que a alquila inferior é opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em flúor, flúor, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior, alquiltio inferior substituído por flúor, monoalquilamino, dialqui- lamino, cicloalquila, heterocicloalquila, arila, e heteroarila, em que o cicloalquila, heterocicloalquila, arila, e heteroaril como R16, ou como substituintes do alquila inferior, são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes do grupo consistindo em -OH, -NH2, -CN, -NO2, - C(O)-OH, -S(O)2-NH2, -C(O)-NH2, -O-R18, -S-R18, -N(R19)-R18, -N(R19)- C(O)-R18, -N(R19)-S(O)2-R18, -S(O)2-R18, -C(O)-R18, -C(O)-O-R18, -C(O)- N(R19)-R18, -S(O)2-N(R19)-R18, halogênio, alquila inferior, alquila inferior substituída por flúor e cicloalquilamino;
[00089] R17 em cada ocorrência é independentemente selecionado do grupo consistindo em alquila inferior, cicloalquila, heterocicloalquila, aril e heteroarila, em que a alquila inferior é opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em flúor, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior, alquiltio inferior substituído por flúor, monoalquilamino, dialquilamino, cicloalquila, heterocicloalquila, arila, e heteroarila, em que o cicloalqui- la, heterocicloalquila, arila, e heteroaril como R17 ou como substituintes do alquila inferior, são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes do grupo consistindo em -OH, -NH2, -CN, -NO2, -C(O)- OH, -S(O)2-NH2, -C(O)-NH2, -O-R18, -S-R18, -N(R19)-R18, -N(R19)-C(O)- R18, -N(R19)-S(O)2-R18, -S(O)2-R18, -C(O)-R18, -C(O)-O-R18, -C(O)-N(R19)-R18, -S(O)2-N(R19)-R18, halogênio, alquila inferior, alquila inferior substituída por flúor e cicloalquilamino;
[00090] R18 em cada ocorrência é independentemente selecionado do grupo consistindo em alquila inferior, cicloalquila, heterocicloalquila, aril e heteroarila, em que a alquila inferior é opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em flúor, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior, alquiltio inferior substituído por flúor, monoalquilamino, dialquilamino, e cicloalquilamino; e
[00091] R19 em cada ocorrência é independentemente hidrogênio ou alquila inferior, em que a alquila inferior é opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em flúor, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior, e alquiltio inferior substituído por flúor.
[00092] Em algumas modalidades dos compostos de Fórmulas I, Ia, Ib, Id, If, Ig, Ih, Ii, ou Ij, além de qualquer uma das modalidades acima das Fórmulas I, Ia, Ib, Id, If, Ig, Ih, Ii, ou Ij, quando L1 é diferente de uma ligação, Ar é selecionado do grupo consistindo em
Figure img0017
Figure img0018
[00093] em que
Figure img0019
indica o ponto de ligação do anel de Ar a L 1 na Fórmula I, Ia ou Ij, a L3 na Fórmula If ou Ig, ao nitrogênio do Ar-N- na Fórmula Ib ou Id, ou a A da Fórmula Ih ou Ii, e em que:
[00094] T1, U1, W1, X1 , e Z1 em cada ocorrência são independen-temente N ou CH, contanto, porém, que no máximo 1 de T1, U1, X1, e Z1 seja N;
[00095] T2 em cada ocorrência são independentemente N ou CH, contanto, porém, que no máximo 2 de T2 sejam N;
[00096] Y e V1 são O, S, ou NH;
[00097] qualquer R1 está ligado a Ar ou qualquer NH ou CH disponível, preferencialmente qualquer R1 é independentemente R16, como definido no parágrafo [0040], preferencialmente em que R16 em cada ocorrência é independentemente selecionado do grupo consistindo em halogênio -OH, -NH2, -CN, alquila inferior, alcóxi inferior, alquiltio inferior, monoalquilamino, dialquilamino, e -NR20R21, em que a alquila inferior e as cadeias de alquila do alcóxi inferior, alquiltio inferior, monoal- quilamino ou dialquilamino sejam opcionalmente substituídas por um ou mais, preferencialmente 1, 2 ou 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em flúor, -OH, -NH2, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior, alquiltio inferior substituído por flúor, monoalquilamino, dialquilamino, ou cicloalquilamino; e
[00098] R20 e R21 em cada ocorrência independentemente combinam-se com o nitrogênio ao qual estão anexados para formarem uma heterocicloalquila de 5-7 membros ou heterocicloalquila substituída de 5-7 membros por um ou mais substituintes do grupo consistindo em flúor, -OH, -NH2, alquila inferior, alquila inferior substituída por flúor, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior, e alquiltio inferior substituído por flúor.
[00099] Em algumas modalidades dos compostos de Fórmulas I, Ia, Ib, Id, If, Ig, Ih, Ii, ou Ij, além de qualquer uma das modalidades acima das Fórmulas I, Ia, Ib, Id, If, Ig, Ih, Ii, ou Ij, quando L1 é diferente de uma ligação, Ar é selecionado do grupo consistindo em
Figure img0020
[000100] em que
Figure img0021
indica o ponto de
[000101] ligação do anel de Ar a L1 na Fórmula I, Ia ou Ij, a L3 na Fórmula If ou Ig, ao nitrogênio do Ar-N- na Fórmula Ib ou Id, ou ao A da Fórmula Ih ou Ii, e em que:
[000102] W1 em cada ocorrência é independentemente N ou CH;
[000103] Y e V1 são O, S, ou NH;
[000104] p é 0, 1, 2, 3, ou 3; e
[000105] R16, substituindo qualquer CH ou NH disponível, é definido como no parágrafo [0040], preferencialmente em que R16 em cada ocorrência é independentemente selecionado do grupo consistindo em halogênio, -OH, -NH2, -CN, alquila inferior, alcóxi inferior, alquiltio infe-rior, monoalquilamino, dialquilamino, e-NR20R21, em que a alquila inferior e as cadeias de alquila do alcóxi inferior, alquiltio inferior, monoal- quilamino ou dialquilamino são opcionalmente substituídos por um ou mais, preferencialmente 1, 2, ou 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em flúor, -OH, -NH2, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituí- do por flúor, alquiltio inferior, alquiltio inferior substituído por flúor, mo- noalquilamino, dialquilamino, ou cicloalquilamino, em que R20 e R21 são como definidos no parágrafo [0041].
[000106] Em algumas modalidades dos compostos de Fórmulas I, Ia,Ib, Id, If, Ig, Ih, Ii, ou Ij, além de qualquer uma das modalidades acima das Fórmulas I, Ia, Ib, Id, If, Ig, Ih, Ii, ou Ij, quando L1 é outro diferente de uma ligação, Ar é selecionado do grupo consistindo em
Figure img0022
[000107] em que
Figure img0023
indica o ponto de ligação do anel de Ar a L 1 na Fórmula I, Ia ou Ij, a L3 na Fórmula If ou Ig, ao nitrogênio do Ar -N- na Fórmula Ib ou Id, ou a A da Fórmula Ih ou Ii, e em que:
[000108] p é 0, 1, 2, 3, ou 3; e
[000109] R16, substituindo qualquer CH ou NH disponível, é definido como no parágrafo [0040].
[000110] Em algumas modalidades de compostos de Fórmula Ic ou Ie, além das modalidades acima de Fórmula Ic ou Ie, Ar é selecionado do grupo consistindo em
Figure img0024
[000111] em que
Figure img0025
indica o ponto de ligação do anel de Ar ao anel de fenil da Fórmula Ic ou Ie, e em que:
[000112] T1, U1, W1 e Z1 em cada ocorrência são independentemente N ou CH, contanto, porém, que no máximo 1 de T1, U1, e Z1 seja N;
[000113] T2 é N ou CH, contanto, porém, que no máximo 2 de T2 sejam N;
[000114] V1 é O, S, ou NH;
[000115] qualquer R1 está ligado a Ar ou qualquer NH ou CH disponível, preferencialmente qualquer R1 é independentemente R16, como definido no parágrafo [0040], preferencialmente em que R16 em cada ocorrência é independentemente selecionado do grupo consistindo em halogênio -OH, -NH2, -CN, alquila inferior, alcóxi inferior, alquiltio inferior, monoalquilamino, dialquilamino, e -NR20R21, em que a alquila inferior e as cadeias de alquila do alcóxi inferior, alquiltio inferior , monoal- quilamino ou dialquilamino são opcionalmente substituídos por um ou mais, preferencialmente 1, 2 ou 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em flúor, -OH, -NH2, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior, alquiltio inferior substituído por flúor, mo- noalquilamino, dialquilamino, ou cicloalquilamino, em que R20 e R21 são como definidos no parágrafo [0041].
[000116] Em algumas modalidades de compostos de Fórmula Ic ou Ie, além das modalidades acima de Fórmula Ic ou Ie, R1 é selecionado do grupo consistindo em
Figure img0026
[000117] em que
Figure img0027
indica o ponto de ligação do anel de Ar ao anel de fenil da Fórmula Ic ou Ie, e em que:
[000118] W1 é N ou CH;
[000119] V1 seja O, S, ou NH;
[000120] p é 0, 1, 2, 3, ou 3; e
[000121] R16, substituindo qualquer CH ou NH disponível, é definido como no parágrafo [0040], preferencialmente em que R16 em cada ocorrência é independentemente selecionado do grupo consistindo em halogênio, -OH, -NH2, -CN, alquila inferior, alcóxi inferior, alquiltio infe-rior, monoalquilamino, dialquilamino, e -NR20R21, em que a alquila inferior e as cadeias de alquila do alcóxi inferior, alquiltio inferior, monoal- quilamino ou dialquilamino são opcionalmente substituídos por um ou mais, preferencialmente 1, 2, ou 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em flúor, -OH, -NH2, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior, alquiltio inferior substituído por flúor, mo- noalquilamino, dialquilamino, ou cicloalquilamino, em que R20 e R21 são como definidos no parágrafo [0041].
[000122] Em algumas modalidades dos compostos de Fórmulas I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, Ii, ou Ij, outras ou quaisquer das modalidades acima das Fórmulas I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, Ii ou Ij, R3 é alquila infe-rior opcionalmente substituída ou C3-6 cicloalquil opcionalmente substi-tuído. Em algumas modalidades, R3 é alquila inferior ou C3-6 cicloalqui- la, em que a alquila inferior é opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo emfluoro, -OH, - NH2, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior, alquiltio inferior substituído por flúor, monoalquilamino, monoalquilami- no substituído por flúor, dialquilamino, dialquilamino substituído por flúor, cicloalquilamino, e C3-5 cicloalquila, e em que C3-6 cicloalquil é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em flúor, -OH, -NH2, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior, alquiltio inferior substituído por flúor, monoalquilamino, monoalquilamino substituído por flúor, dialqui- lamino, e dialquilamino substituído por flúor. Em algumas modalidades, R3 é alquila inferior ou C3-6 cicloalquila, em que a alquila inferior ou C3-6 cicloalquila é opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em flúor, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior, e alquiltio inferior substituído por flúor. Em algumas modalidades, R3 é opcionalmente alquila inferior substituída por flúor ou opcionalmente flúor C3-6 cicloalquil substituído. Em algumas modalidades, R3 é alquila inferior, em que a alquila inferior é opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em flúor, -OH, -NH2, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior, alquiltio inferior substituído por flúor, monoalquilamino, monoalquilamino substituído por flúor, dialquilamino, dialquilamino substituído por flúor, cicloalquilamino, também um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em flúor, -OH, -NH2, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior, alquiltio inferior substituído por flúor, monoalquilamino, monoalquilamino substituído por flúor, dialquilamino, e dialquilamino substituído por flúor, também um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em flúor, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior, e alquiltio inferior substituído por flúor. Em algumas modalidades, R3 é opcionalmente alquila inferior substituída por flúor.
[000123] Em algumas modalidades dos compostos de Fórmulas I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, Ii, outras ou quaisquer das modalidades acima das Fórmulas I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, ou Ii, R3 é fenila opcionalmente substituída, também fenila monossubstituído na posição para, também fenila monossubstituído na posição meta. Em algumas modalidades, R3 é fenila opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em halogênio, -CN, -NO2, -OH, - NH2, alquila inferior, alcóxi inferior, alquiltio inferior, alquiltio inferior substituído por flúor, mono-alquilamino, dialquilamino, e cicloalquilami- no, em que a alquila inferior ou as cadeias de alquila do alcóxi inferior, alquiltio inferior, monoalquilamino, ou dialquilamino, são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados do grupo con-sistindo em flúor, -OH, -NH2, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior, alquiltio inferior substituído por flúor, mono- alquilamino, dialquilamino, e cicloalquilamino, preferencialmente em que o fenil é monossubstituído na posição para ou meta. Em algumas modalidades, R3 é fenila opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em flúor, alquila inferior, alquila inferior substituída por flúor, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior, e alquiltio inferior substituído por flúor, em que o fenil é monossubstituído na posição para ou meta.
[000124] Em uma modalidade dos compostos de Fórmula I, o composto é selecionado do grupo consistindo em:
[000125] 6-Cloro-2-flúor-3-(propano-1-sulfonilamino)-N-piridin-3-il- benzamida (P-0001),
[000126] N-(6-Acetilamino-piridin-3-il)-6-cloro-2-flúor-3-(propano-1- sulfonilamino)-benzamida (P-0002),
[000127] 6-Cloro-2-flúor-N-(6-metóxi-piridin-3-il)-3-(propano-1-sulfonilamino)-benzamida (P-0003),
[000128] N-(2-Acetilamino-pirimidin-5-il)-6-cloro-2-flúor-3-(propano-1- sulfonilamino)-benzamida (P-0004),
[000129] 6-Cloro-2-flúor-N-(6-isopropilamino-piridin-3-il)-3-(propano- 1-sulfonilamino)-benzamida (P-0005),
[000130] Pirrolidina-1-{5-[6-cloro-2-flúor-3-(propano-1-sulfonilamino)-benzoilamino]-piridin-2-il}-amida de ácido carboxílico (P-0006),
[000131] 6-Cloro-N-(3,5-dimetil-isoxazol-4-il)-2-flúor-3-(propano-1- sulfonilamino)-benzamida (P-0007),
[000132] N-(6-Acetilamino-piridin-3-il)-2,6-difluoro-3-(propano-1- sulfonilamino)-benzamida (P-0008),
[000133] 6-Cloro-N-(6-ciclopentilamino-piridin-3-il)-2-flúor-3-(propano-1-sulfonilamino)-benzamida (P-0009),
[000134] 6-Cloro-N-[5-(4-cloro-fenil)-2H-pirazol-3-il]-2-flúor-3-(propano-1-sulfonilamino)-benzamida (P-0010),
[000135] 6-Cloro-2-flúor-N-[6-(5-metil-tiazol-2-ilamino)-piridin-3-il]-3-(propano-1-sulfonilamino)-benzamida (P-0011),
[000136] 6-Cloro-N-[5-(4-cloro-benzil)-[1,3,4]tiadiazol-2-il]-2-flúor-3-(propano-1-sulfonilamino)-benzamida (P-0012),
[000137] 6-Cloro-2-flúor-3-(propano-1-sulfonilamino)-N-quinolin-3-il-benzamida (P-0013),
[000138] [2-[6-Cloro-2-flúor-3-(propano-1-sulfonilamino)-benzoilamino]-4H-[1,3,4]tiadiazin-(5E)-ilideno]-ácido acético éster de etila (P-0014),
[000139] 6-Cloro-N-(6-ciclopropilamino-piridin-3-il)-2-flúor-3-(propano-1-sulfonilamino)-benzamida (P-0015),
[000140] 6-Cloro-2-flúor-3-(propano-1-sulfonilamino)-N-{6-[(tiofen-2- ilmetil)-amino]-piridin-3-il}-benzamida (P-0016),
[000141] N-(6-Benzilamino-piridin-3-il)-6-cloro-2-flúor-3-(propano-1- sulfonilamino)-benzamida (P-0017),
[000142] 6-Cloro-2-flúor-N-imidazo[1,2-a]piridin-3-il-3-(propano-1- sulfonilamino)-benzamida (P-0018),
[000143] Propano-1-{2,4-difluoro-3-[(5-metil-isoxazol-3-ilamino)- metil]-fenil}-amida de ácido sulfônico (P-0019),
[000144] N-{5-[2,6-Diflúor-3-(propano-1-sulfonilamino)-benzilamino]-piridin-2-il}-acetamida (P-0020),
[000145] Propano-1-[2,4-difluoro-3-(quinolin-3-ilaminometil)-fenil]-amida de ácido sulfônico (P-0021),
[000146] Propano-1-{3-[(6-cloro-piridin-3-ilamino)-metil]-2,4-difluoro-fenil}-amida de ácido sulfônico (P-0022),
[000147] Propano-1-{2,4-difluoro-3-[(6-metóxi-piridin-3-ilamino)- metil]-fenil}-amida de ácido sulfônico (P-0023),
[000148] Quinolinae-3-[2,6-difluoro-3-(propano-1-sulfonilamino)-fenil]- amida de ácido carboxílico (P-0024),
[000149] Propano-1-{2,4-difluoro-3-[(quinolin-3-ilmetil)-amino]-fenil}-amida de ácido sulfônico (P-0025),
[000150] Propano-1-[2,4-difluoro-3-(quinolin-3-iloximetil)-fenil]-amida de ácido sulfônico (P-0026),
[000151] 2,6-Difluoro-3-(propano-1-sulfonilamino)-N-quinolin-3-il-benzamida (P-0027),
[000152] 6-Acetilamino-N-[2,6-difluoro-3-(2-flúor-benzenossulfonilamino)-fenil]-nicotinamida (P-0028),
[000153] 6-Acetilamino-N-[2,6-difluoro-3-(3-flúor-benzenossulfonilamino)-fenil]-nicotinamida (P-0029),
[000154] 6-Acetilamino-N-[3-(2,6-difluoro-benzenossulfonilamino)-2,6-difluoro-fenil]-nicotinamida (P-0030),
[000155] 6-Acetilamino-N-[3-(2,4-difluoro-benzenossulfonilamino)- 2,6-difluoro-fenil]-nicotinamida (P-0031),
[000156] 6-Acetilamino-N-[3-(2,5-difluoro-benzenossulfonilamino)- 2,6-difluoro-fenil]-nicotinamida (P-0032),
[000157] 6-Acetilamino-N-[2,6-difluoro-3-(3-flúor-4-metóxi-benzenossulfonilamino)-fenil]-nicotinamida (P-0033),
[000158] 6-Acetilamino-N-[2,6-difluoro-3-(4-trifluorometil- benzenossulfonilamino)-fenil]-nicotinamida (P-0034),
[000159] 6-Acetilamino-N-[3-(4-difluorometóxi-benzenossulfonilamino)-2,6-difluoro-fenil]-nicotinamida (P-0035),
[000160] 6-Acetilamino-N-[3-(3-difluorometóxi-benzenossulfonilamino)-2,6-difluoro-fenil]-nicotinamida (P-0036),
[000161] 6-Acetilamino-N-[2,6-difluoro-3-(4-isopropil-benzenossulfonilamino)-fenil]-nicotinamida (P-0037),
[000162] 6-Acetilamino-N-[3-(4-terc-butil-benzenossulfonilamino)-2,6- difluoro-fenil]-nicotinamida (P-0038),
[000163] 6-Acetilamino-N-[2,6-difluoro-3-(4-propil-benzenossulfonilamino)-fenil]-nicotinamida (P-0039),
[000164] 6-Acetilamino-N-[2,6-difluoro-3-(piridina-2-sulfonilamino)- fenil]-nicotinamida (P-0040),
[000165] 6-Acetilamino-N-[2,6-difluoro-3-(piridina-3-sulfonilamino)- fenil]-nicotinamida (P-0041),
[000166] 6-Acetilamino-N-[2,6-difluoro-3-(dimetilaminossulfonilamino)-fenil]-nicotinamida (P-0042),
[000167] 6-Acetilamino-N-[2,6-difluoro-3-(piperidina-1-sulfonilamino)- fenil]-nicotinamida (P-0043),
[000168] 6-Acetilamino-N-[2,6-difluoro-3-(morfolina-4-sulfonilamino)- fenil]-nicotinamida (P-0044),
[000169] 6-Acetilamino-N-[2,6-difluoro-3-(tetra-hidro-piran-4-sulfonilamino)-fenil]-nicotinamida (P-0045),
[000170] 6-Acetilamino-N-(3-ciclopentanesulfonilamino-2,6-difluoro- fenil)-nicotinamida (P-0046),
[000171] 6-Acetilamino-N-[2,6-difluoro-3-(pirrolidina-1-sulfonilamino)- fenil]-nicotinamida (P-0047),
[000172] 6-Acetilamino-N-[2,6-difluoro-3-(3,3,3-trifluoro-propano-1- sulfonilamino)-fenil]-nicotinamida (P-0048),
[000173] 1H-Pirrolo[2,3-b]piridina-5-[2,6-difluoro-3-(2-flúor-benzenossulfonilamino)-fenil]-amida de ácido carboxílico (P-0049),
[000174] 1H-Pirrolo[2,3-b]piridina-5-[2,6-difluoro-3-(3-flúor-benzenossulfonilamino)-fenil]-amida de ácido carboxílico (P-0050),
[000175] 1H-Pirrolo[2,3-b]piridina-5-[3-(2,6-difluoro-benzenossulfonilamino)-2,6-difluoro-fenil]-amida de ácido carboxílico (P-0051),
[000176] 1H-Pirrolo[2,3-b]piridina-5-[3-(2,4-difluoro-benzenossulfonilamino)-2,6-difluoro-fenil]-amida de ácido carboxílico (P-0052),
[000177] 1H-Pirrolo[2,3-b]piridina-5-[3-(2,5-difluoro-benzenossulfonilamino)-2,6-difluoro-fenil]-amida de ácido carboxílico (P-0053),
[000178] 1H-Pirrolo[2,3-b]piridina-5-[2,6-difluoro-3-(3-flúor-4-metóxi-benzenossulfonilamino)-fenil]-amida de ácido carboxílico (P-0054),
[000179] 1H-Pirrolo[2,3-b]piridina-5-[2,6-difluoro-3-(4-trifluorometil-benzenossulfonilamino)-fenil]-amida de ácido carboxílico (P-0055),
[000180] 1H-Pirrolo[2,3-b]piridina-5-[3-(4-difluorometóxi-benzenossulfonilamino)-2,6-difluoro-fenil]-amida de ácido carboxílico (P-0056),
[000181] 1H-Pirrolo[2,3-b]piridina-5-[3-(3-difluorometóxi-benzenossulfonilamino)-2,6-difluoro-fenil]-amida de ácido carboxílico (P-0057),
[000182] 1H-Pirrolo[2,3-b]piridina-5-[2,6-difluoro-3-(4-isopropil-benzenossulfonilamino)-fenil]-amida de ácido carboxílico (P-0058),
[000183] 1H-Pirrolo[2,3-b]piridina-5-[3-(4-terc-butil-benzenossulfonilamino)-2,6-difluoro-fenil]-amida de ácido carboxílico (P-0059),
[000184] 1H-Pirrolo[2,3-b]piridina-5-[2,6-difluoro-3-(4-propil- benzenossulfonilamino)-fenil]-amida de ácido carboxílico (P-0060),
[000185] 1H-Pirrolo[2,3-b]piridina-5-[2,6-difluoro-3-(piridina-2-sulfonilamino)-fenil]-amida de ácido carboxílico (P-0061),
[000186] 1H-Pirrolo[2,3-b]piridina-5-[2,6-difluoro-3-(piridina-3-sulfonilamino)-fenil]-amida de ácido carboxílico (P-0062),
[000187] 1H-Pirrolo[2,3-b]piridina-5-[2,6-difluoro-3-(dimetilaminossulfonilamino)-fenil]-amida de ácido carboxílico (P0063),
[000188] 1H-Pirrolo[2,3-b]piridina-5-[2,6-difluoro-3-(piperidina-1-sulfonilamino)-fenil]-amida de ácido carboxílico (P-0064),
[000189] 1H-Pirrolo[2,3-b]piridina-5-[2,6-difluoro-3-(morfolina-4-sulfonilamino)-fenil]-amida de ácido carboxílico (P-0065),
[000190] 1H-Pirrolo[2,3-b]piridina-5-[2,6-difluoro-3-(tetra-hidro-piran- 4-sulfonilamino)-fenil]-amida de ácido carboxílico (P-0066),
[000191] 1H-Pirrolo[2,3-b]piridina-5-(3-ciclopentanesulfonilamino-2,6-difluoro-fenil)-amida de ácido carboxílico (P-0067),
[000192] 1H-Pirrolo[2,3-b]piridina-5-[2,6-difluoro-3-(pirrolidina-1-sulfonilamino)-fenil]-amida de ácido carboxílico (P-0068),
[000193] 1H-Pirrolo[2,3-b]piridina-5-[2,6-difluoro-3-(3,3,3-trifluoro- propano-1-sulfonilamino)-fenil]-amida de ácido carboxílico (P-0069),
[000194] 3H-Imidazo[4,5-b]piridina-6-[2,6-difluoro-3-(2-flúor-benzenossulfonilamino)-fenil]-amida de ácido carboxílico (P-0070),
[000195] 3H-Imidazo[4,5-b]piridina-6-[2,6-difluoro-3-(3-flúor- benzenossulfonilamino)-fenil]-amida de ácido carboxílico (P-0071),
[000196] 3H-Imidazo[4,5-b]piridina-6-[3-(2,6-difluoro-benzenossulfonilamino)-2,6-difluoro-fenil]-amida de ácido carboxílico (P-0072),
[000197] 3H-Imidazo[4,5-b]piridina-6-[3-(2,4-difluoro-benzenossulfonilamino)-2,6-difluoro-fenil]-amida de ácido carboxílico (P-0073),
[000198] 3H-Imidazo[4,5-b]piridina-6-[3-(2,5-difluoro-benzenossulfonilamino)-2,6-difluoro-fenil]-amida de ácido carboxílico (P-0074),
[000199] 3H-Imidazo[4,5-b]piridina-6-[2,6-difluoro-3-(3-flúor-4-metóxi- benzenossulfonilamino)-fenil]-amida de ácido carboxílico (P-0075),
[000200] 3H-Imidazo[4,5-b]piridina-6-[2,6-difluoro-3-(4-trifluorometil-benzenossulfonilamino)-fenil]-amida de ácido carboxílico (P-0076),
[000201] 3H-Imidazo[4,5-b]piridina-6-[3-(4-difluorometóxi-benzenossulfonilamino)-2,6-difluoro-fenil]-amida de ácido carboxílico (P-0077),
[000202] 3H-Imidazo[4,5-b]piridina-6-[3-(3-difluorometóxi-benzenossulfonilamino)-2,6-difluoro-fenil]-amida de ácido carboxílico (P-0078),
[000203] 3H-Imidazo[4,5-b]piridina-6-[2,6-difluoro-3-(4-isopropil- benzenossulfonilamino)-fenil]-amida de ácido carboxílico (P-0079),
[000204] 3H-Imidazo[4,5-b]piridina-6-[3-(4-terc-butil-benzenossulfonilamino)-2,6-difluoro-fenil]-amida de ácido carboxílico (P-0080),
[000205] 3H-Imidazo[4,5-b]piridina-6-[2,6-difluoro-3-(4-propil-benzenossulfonilamino)-fenil]-amida de ácido carboxílico (P-0081),
[000206] 3H-Imidazo[4,5-b]piridina-6-[2,6-difluoro-3-(piridina-2-sulfonilamino)-fenil]-amida de ácido carboxílico (P-0082),
[000207] 3H-Imidazo[4,5-b]piridina-6-[2,6-difluoro-3-(piridina-3-sulfonilamino)-fenil]-amida de ácido carboxílico (P-0083),
[000208] 3H-Imidazo[4,5-b]piridina-6-[2,6-difluoro-3-(dimetilaminossulfonilamino)-fenil]-amida de ácido carboxílico (P- 0084),
[000209] 3H-Imidazo[4,5-b]piridina-6-[2,6-difluoro-3-(piperidina-1- sulfonilamino)-fenil]-amida de ácido carboxílico (P-0085),
[000210] 3H-Imidazo[4,5-b]piridina-6-[2,6-difluoro-3-(morfolina-4- sulfonilamino)-fenil]-amida de ácido carboxílico (P-0086),
[000211] 3H-Imidazo[4,5-b]piridina-6-[2,6-difluoro-3-(tetra-hidro-piran-4-sulfonilamino)-fenil]-amida de ácido carboxílico (P-0087),
[000212] 3H-Imidazo[4,5-b]piridina-6-(3-ciclopentanesulfonilamino-2,6-difluoro-fenil)-amida de ácido carboxílico (P-0088),
[000213] 3H-Imidazo[4,5-b]piridina-6-[2,6-difluoro-3-(pirrolidina-1- sulfonilamino)-fenil]-amida de ácido carboxílico (P-0089),
[000214] 3H-Imidazo[4,5-b]piridina-6-[2,6-difluoro-3-(3,3,3-trifluoro- propano-1-sulfonilamino)-fenil]-amida de ácido carboxílico (P-0090),
[000215] N-{5-[2,6-Difluoro-3-(propano-1-sulfonilamino)-benzilóxi]-piridin-2-il}-acetamida (P-0091),
[000216] Propano-1-ácido sulfônico [3-(2-amino-piridin-3-iloximetil)-2,4-difluoro-fenil]-amida (P-0092),
[000217] Propano-1-ácido sulfônico [2,4-difluoro-3-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloximetil)-fenil]-amida (P-0093),
[000218] N-{5-[2,6-Difluoro-3-(4-trifluorometil-benzenossulfonilamino)-benzilóxi]-piridin-2-il}-acetamida (P-0094),
[000219] N-[3-(2-Amino-piridin-3-iloximetil)-2,4-difluoro-fenil]-4- trifluorometil-benzenossulfonamida (P-0095),
[000220] N-[2,4-Difluoro-3-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloximetil)-fenil]-4-trifluorometil-benzenossulfonamida (P-0096),
[000221] N-(6-Acetilamino-piridin-3-il)-2,6-difluoro-3-(2-flúor-benzenossulfonilamino)-benzamida (P-0097),
[000222] N-(6-Acetilamino-piridin-3-il)-2,6-difluoro-3-(3-flúor-benzenossulfonilamino)-benzamida (P-0098),
[000223] N-(6-Acetilamino-piridin-3-il)-3-(2,6-difluoro- benzenossulfonilamino)-2,6-difluoro-benzamida (P-0099),
[000224] N-(6-Acetilamino-piridin-3-il)-3-(2,4-difluoro-benzenossulfonilamino)-2,6-difluoro-benzamida (P-0100),
[000225] N-(6-Acetilamino-piridin-3-il)-3-(2,5-difluoro-benzenossulfonilamino)-2,6-difluoro-benzamida (P-0101),
[000226] 6-Acetilamino-N-[2,6-difluoro-3-(3-flúor-4-metóxi-benzenossulfonilamino)-fenil]-nicotinamida (P-0102),
[000227] N-(6-Acetilamino-piridin-3-il)-2,6-difluoro-3-(4-trifluorometil-benzenossulfonilamino)-benzamida (P-0103),
[000228] N-(6-Acetilamino-piridin-3-il)-3-(4-difluorometóxi-benzenossulfonilamino)-2,6-difluoro-benzamida (P-0104),
[000229] N-(6-Acetilamino-piridin-3-il)-3-(3-difluorometóxi-benzenossulfonilamino)-2,6-difluoro-benzamida (P-0105),
[000230] N-(6-Acetilamino-piridin-3-il)-2,6-difluoro-3-(4-isopropil-benzenossulfonilamino)-benzamida (P-0106),
[000231] N-(6-Acetilamino-piridin-3-il)-3-(4-terc-butil-benzenossulfonilamino)-2,6-difluoro-benzamida (P-0107),
[000232] N-(6-Acetilamino-piridin-3-il)-2,6-difluoro-3-(4-propil-benzenossulfonilamino)-benzamida (P-0108),
[000233] N-(6-Acetilamino-piridin-3-il)-2,6-difluoro-3-(piridina-2-sulfonilamino)-benzamida (P-0109),
[000234] N-(6-Acetilamino-piridin-3-il)-2,6-difluoro-3-(piridina-3-sulfonilamino)-benzamida (P-0110),
[000235] N-(6-Acetilamino-piridin-3-il)-2,6-difluoro-3-(dimetilaminossulfonilamino)-benzamida (P-0111),
[000236] N-(6-Acetilamino-piridin-3-il)-2,6-difluoro-3-(piperidina-1-sulfonilamino)-benzamida (P-0112),
[000237] N-(6-Acetilamino-piridin-3-il)-2,6-difluoro-3-(morfolina-4-sulfonilamino)-benzamida (P-0113),
[000238] N-(6-Acetilamino-piridin-3-il)-2,6-difluoro-3-(tetra-hidro- piran-4-sulfonilamino)-benzamida (P-0114),
[000239] N-(6-Acetilamino-piridin-3-il)-3-ciclopentanossulfonilamino- 2,6-difluoro-benzamida (P-0115),
[000240] N-(6-Acetilamino-piridin-3-il)-2,6-difluoro-3-(pirrolidina-1-sulfonilamino)-benzamida (P-0116),
[000241] N-(6-Acetilamino-piridin-3-il)-2,6-difluoro-3-(3,3,3-trifluoro-propano-1-sulfonilamino)-benzamida (P-0117),
[000242] 6-Acetilamino-N-[2,6-difluoro-3-(propano-1-sulfonilamino)- fenil]-nicotinamida (P-0118),
[000243] 1H-Pirrolo[2,3-b]piridina-5-[2,6-difluoro-3-(propano-1- sulfonilamino)-fenil]-amida de ácido carboxílico (P-0119),
[000244] 3H-Imidazo[4,5-b]piridina-6-[2,6-difluoro-3-(propano-1- sulfonilamino)-fenil]-amida de ácido carboxílico (P-0120), e
[000245] qualquer um de sais, isômeros, tautômeros ou profármacos do mesmo.
[000246] Em referência aos compostos, a não ser quando claramente indicado o contrário, a especificação de um composto ou grupo de compostos inclui sais farmaceuticamente aceitáveis de tais compostos, formulações farmaceuticamente aceitáveis de tais compostos, e todos os seus profármacos e estereoisômeros. Em referência à composição, kits, métodos de uso, etc. dos compostos de Fórmula I aqui descritos, entende-se (a não ser quando indicado o contrário) que um composto de Fórmula I inclui todas as suas sub-reivindicações (exemplo, incluindo Fórmulas Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, Ii, e Ij e todas as modalidades como descritas acima).
[000247] Em um aspecto, métodos são fornecidos para o tratamento de uma doença mediada por proteína quinase em um paciente animal, em que o método envolve administrar a um paciente uma quantidade eficaz de um ou mais compostos da Fórmula I. Os termos "tratar", "terapia", e similares referem-se à administração de material, exemplo, um ou mais compostos de Fórmula I, em uma quantidade eficaz para prevenir, aliviar ou melhorar um ou mais sintomas de uma doença ou condição, exemplo, indicação, e/ou prolongar a sobrevivência de um paciente sendo tratado. O termo "doença ou condição mediada por proteína quinase" refere-se a uma doença ou condição na qual a função biológica de uma proteína quinase afeta o desenvolvimento, e/ou decorrer, e/ou sintomas da doença ou condição, e/ou na qual a modu-lação da proteína quinase altera o desenvolvimento, curso, e/ou sintomas da doença ou condição. Uma doença ou condição mediada por proteína quinase inclui uma doença ou condição para a qual a modulação fornece um benefício terapêutico, exemplo, em que o tratamento com moduladores da proteína quinase, incluindo os compostos aqui descritos, fornece um benefício terapêutico ao paciente que sofre ou está em risco de uma doença ou condição. Em um aspecto, o modula- dor de proteína quinase é um inibidor da proteína quinase. Em um aspecto, o método envolve administrar ao paciente uma quantidade eficaz de um ou mais compostos de Fórmula I em combinação com uma ou mais terapias para a doença ou condição.
[000248] Em um aspecto, os métodos são fornecidos para tratar uma doença ou condição mediada por proteína quinase em um paciente animal, em que o método envolve administrar ao paciente uma quanti-dade eficaz de um ou mais compostos da Fórmula I.
[000249] Em um aspecto, os métodos são fornecidos para tratar uma doença ou condição mediada por Proteína quinase Raf em um paciente animal, em que o método envolve administrar ao paciente uma quantidade eficaz de um ou mais compostos da Fórmula I. Os termos "doença ou condição mediada por Proteína quinase Raf", "doença ou condição mediada por Raf", e similares, referem-se a uma doença ou condição na qual a função biológica de uma Quinase Raf, incluindo suas mutações, afeta o desenvolvimento, curso, e/ou sintomas da do- ença ou condição, e/ou na qual a modulação da Proteína quinase Raf altera o desenvolvimento, curso, e/ou sintomas da doença ou condição. A Proteína quinase Raf inclui, sem limitação, A-Raf, mutações de A-Raf, B-Raf, mutações de B-Raf, c-Raf-1 e mutações de c-Raf-1. Em algumas modalidades, a Proteína quinase Raf é B-Raf mutação V600E. Em algumas modalidades, a Proteína quinase Raf é B-Raf mutação V600E/T529I. Em algumas modalidades, a doença ou condição é um câncer que é amenizável ao tratamento por um inibidor da Raf-B mutante V600E. Em algumas modalidades, a doença ou condição é um câncer que é amenizável ao tratamento por um inibidor da Raf-B mutante V600E/T529I. Uma doença ou condição mediada por Proteína quinase Raf inclui uma doença ou condição para a qual a modulação por Raf fornece um benefício terapêutico, exemplo, em que o tratamento com moduladores Raf, incluindo os compostos aqui descritos, fornece um benefício terapêutico ao paciente que sofre ou está em risco de uma doença ou condição. Em um aspecto, o modulador de Raf é um inibidor da Raf. Em um aspecto, o método envolve administrar ao paciente uma quantidade eficaz de um ou mais compostos de Fórmula I em combinação com uma ou mais terapias para a doença ou condição. Similarmente, os termos "condição ou doença mediada pela proteína quinase A-Raf, B-Raf ou c-Raf-1", "condição ou doença mediada pela A-Raf, B-Raf ou c-Raf-1" e similares, referem-se a uma condição ou doença na qual a função biológica de uma quinase A-Raf, B-Raf ou c-Raf-1-, respectivamente, incluindo suas mutações, afeta o desenvolvimento, curso e/ou sintomas da doença ou condição, e/ou na qual a modulação da proteína quinase A-Raf, B-Raf ou c-Raf-1, respectivamente, altera o desenvolvimento, curso, e/ou sintomas da doença ou condição.
[000250] Em algumas modalidades, um composto de Fórmula I terá um IC50 de menos de 500 nm, 100 nm, 50 nm, 20 nm, 10 nm, 5 nm ou 1 nm como determinado em um ensaio de atividade de quinase geral-mente aceito. Em algumas modalidades, um composto de Fórmula I terá um IC50 de menos de 500 nm, 100 nm, 50 nm, 20 nm, 10 nm, 5 nm ou 1 nm com relação a pelo menos uma quinase selecionada do grupo consistindo em Abl, Akt1, Akt2, Akt3, ALK, Alk5, A-Raf, B-Raf, Brk, Btk, Cdk2, CDK4, CDK5, CDK6, CHK1, c-Raf-1, Csk, EGFR, EphA1, EphA2, EphB2, EphB4, Erk2, Fak, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, Flt1, Flt3, Flt4, Fms, Frk, Fyn, Gsk3α, Gsk3β, HCK, Her2/Erbb2, Her4/Erbb4, IGF1R, IKK beta, Irak4, Itk, Jak1, Jak2, Jak3, Jnk1, Jnk2, Jnk3, Kdr, Kit, Lck, Lyn, MAP2K1, MAP2K2, MAP4K4, MAPKAPK2, Met, Mnk1, MLK1, p38, PDGFRA, PDGFRB, PDPK1, Pim1, Pim2, Pim3, PKC alpha, PKC beta, PKC theta, Plk1, Pyk2, Ret, ROCK1, ROCK2, Ron, Src, Stk6, Syk, TEC, Tie2, TrkA, TrkB, Yes, e Zap70, incluindo quaisquer mutações das mesmas.
[000251] Em algumas modalidades, um composto de Fórmula I terá um IC50 de menos de 500 nm, 100 nm, 50 nm, 20 nm, 10 nm, 5 nm ou 1 nm com relação a pelo menos uma quinase selecionada do grupo consistindo em Abl, Akt1, Akt2, Akt3, ALK, Alk5, A-Raf, B-Raf, Brk, Btk, Cdk2, CDK4, CDK5, CDK6, CHK1, c-Raf-1, Csk, EGFR, EphA1, EphA2, EphB2, EphB4, Erk2, Fak, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, Flt1, Flt3, Flt4, Fms, Frk, Fyn, Gsk3a, Gsk3β, HCK, Her2/Erbb2, Her4/Erbb4, IGF1R, IKK beta, Irak4, Itk, Jak1, Jak2, Jak3, Jnk1, Jnk2, Jnk3, Kdr, Kit, Lck, Lyn, MAP2K1, MAP2K2, MAP4K4, MAPKAPK2, Met, Mnk1, MLK1, p38, PDGFRA, PDGFRB, PDPK1, Pim1, Pim2, Pim3, PKC alpha, PKC beta, PKC theta, Plk1, Pyk2, Ret, ROCK1, ROCK2, Ron, Src, Stk6, Syk, TEC, Tie2, TrkA, TrkB, Yes, e Zap70, incluindo quaisquer mutações das mesmas.
[000252] Em algumas modalidades, um composto de Fórmula I terá um IC50 de menos de 500 nm, 100 nm, 50 nm, 20 nm, 10 nm, 5 nm ou 1 nm com relação a pelo menos uma quinase selecionada do grupo consistindo em Abl, A-Raf, B-Raf, Btk, c-Raf-1, EGFR, EphB2, Erk2, Fak, FGFR1, Flt1, Flt3, Flt4, Fms, Irak4, Jnk1, Jnk2, Jnk3, Kdr, Kit, Lck, Lyn, MAP2K1, MAP4K4, MAPKAPK2, Met, p38, PDGFRB, Pim1, PKC teta, Pyk2, Ret, Src, Stk6, TrkA, TrkB, Yes, e Zap70, incluindo mutações das mesmas.
[000253] Em algumas modalidades, um composto de Fórmula I terá um IC50 de menos de 500 nm, 100 nm, 50 nm, 20 nm, 10 nm, 5 nm ou 1 nm com relação a pelo menos uma quinase selecionada do grupo consistindo em Abl, A-Raf, B-Raf, Btk, c-Raf-1, EGFR, EphB2, Erk2, Fak, Fms, Irak4, Jnk1, Jnk2, Jnk3, Kit, Lck, Lyn, MAP2K1, MAP4K4, MAPKAPK2, Met, p38, Pim1, PKC theta, Pyk2, Src, Stk6, TrkA, TrkB, Yes, e Zap70, incluindo quaisquer de mutações das mesmas.
[000254] Em algumas modalidades, um composto de Fórmula I terá um IC50 de menos de 500 nm, 100 nm, 50 nm, 20 nm, 10 nm, 5 nm ou 1 nm com relação a pelo menos uma quinase selecionada do grupo consistindo em A-Raf, B-Raf, B-Raf V600E mutante, B-Raf V600E/T529I mutante, c-Raf-1, Fak, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, Jnk1, Jnk2, Jnk3, Lck, Lyn, Met, Pim1, Pim2, Pim3, Pyk2, Kdr, Src and Ret, incluindo quaisquer mutações das mesmas.
[000255] Em algumas modalidades, um composto de Fórmula I terá um IC50 de menos de 500 nm, 100 nm, 50 nm, 20 nm, 10 nm, 5 nm ou 1 nm como determinado em um ensaio de atividade de Quinase Raf geralmente aceito. Em algumas modalidades, um composto de Fórmula I terá um IC50 de menos de 500 nm, 100 nm, 50 nm, 20 nm, 10 nm, 5 nm ou 1 nm com relação a A-Raf, B-Raf, c-Raf-1, B-Raf V600E mutante, ou B-Raf V600E/T529I mutante. Em algumas modalidades, um composto de Fórmula I inibirá seletivamente uma Quinase Raf relativa a uma ou mais Quinases Raf. Em algumas modalidades, um composto de Fórmula I inibirá seletivamente uma Quinase Raf relativa à quinase do tipo selvagem, por exemplo B-Raf V600E mutante relativa à B-Raf do tipo selvagem.
[000256] Além de qualquer uma das modalidades citadas acima, um composto de Fórmula I também inibirá os efeitos de uma mutação da quinase, incluindo, sem limitação, uma mutação que é relacionada a um estado da doença, como câncer. Por exemplo, a B-Raf V600E mutante está presente em uma alta porcentagem de alguns cânceres, como melanoma, e compostos inibirão a atividade da quinase deste mutante.
[000257] Além de qualquer uma das modalidades acima, um composto de Fórmula I inibirá seletivamente uma quinase relativa a uma ou mais quinases, em que preferencialmente a inibição é seletiva com relação a qualquer uma das outras quinases, seja uma quinase aqui discutida, ou outras quinases. Em algumas modalidades, um composto inibirá seletivamente os efeitos da mutação da quinase relativa à qui- nase do tipo selvagem, por exemplo B-Raf V600E mutante relativa à B-Raf do tipo selvagem. A inibição seletiva de uma quinase relativa à outra é tal que o IC50 para a quinase pode ser pelo menos de 2, 5, 10, 20, 50 ou pelo menos 100 dobras a menos do que a IC50 para qualquer uma das outras quinases como determinado em um ensaio de atividade de quinase geralmente aceito.
[000258] Em outro aspecto, as composições fornecidas incluem uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais compostos da Fórmula I e pelo menos um veículo, excipiente e/ou diluente farmaceu- ticamente aceitável, incluindo combinações de quaisquer dois ou mais compostos de Fórmula I. A composição ainda pode incluir uma plurali-dade de diferentes compostos farmaceuticamente ativos, que podem incluir uma pluralidade de compostos da Fórmula I. Em outro aspecto, a composição pode incluir um ou mais compostos de Fórmula I juntamente com um ou mais compostos que são terapeuticamente eficazes para a mesma indicação de doença. Em um aspecto, a composição inclui um ou mais compostos de Fórmula I juntamente com um ou mais compostos que são terapeuticamente eficazes para a mesma indicação de doença, em que os compostos possuem um efeito sinérgico sobre a indicação de doença. Em um aspecto, a composição inclui um ou mais compostos da Fórmula I eficazes no tratamento de um câncer e um ou mais outros compostos eficazes no tratamento de câncer, em que os compostos são sinergisticamente eficazes no tratamento de câncer.
[000259] Em outro aspecto, métodos são fornecidos para modular a atividade de uma proteína quinase selecionada do grupo consistindo em Abl, Akt1, Akt2, Akt3, ALK, Alk5, A-Raf, B-Raf, Brk, Btk, Cdk2, CDK4, CDK5, CDK6, CHK1, c-Raf-1, Csk, EGFR, EphA1, EphA2, EphB2, EphB4, Erk2, Fak, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, Flt1, Flt3, Flt4, Fms, Frk, Fyn, Gsk3α, Gsk3β, HCK, Her2/Erbb2, Her4/Erbb4, IGF1R, IKK beta, Irak4, Itk, Jak1, Jak2, Jak3, Jnk1, Jnk2, Jnk3, Kdr, Kit, Lck, Lyn, MAP2K1, MAP2K2, MAP4K4, MAPKAPK2, Met, Mnk1, MLK1, p38, PDGFRA, PDGFRB, PDPK1, Pim1, Pim2, Pim3, PKC alpha, PKC beta, PKC theta, Plk1, Pyk2, Ret, ROCK1, ROCK2, Ron, Src, Stk6, Syk, TEC, Tie2, TrkA, TrkB, Yes, e/ou Zap70, incluindo quaisquer mutações destas quinases, pelo contato da proteína qui- nase com uma quantidade eficaz de um ou mais compostos da Fórmula I.
[000260] Em um aspecto, os métodos são fornecidos para tratar uma doença ou condição mediada por proteína quinase em um paciente animal, em que o método envolve administrar ao paciente uma quanti-dade eficaz de uma composição incluindo um ou mais compostos da Fórmula I.
[000261] Em outro aspecto, métodos são fornecidos para tratar uma doença ou condição mediada por uma proteína quinase selecionada do grupo consistindo em Abl, Akt1, Akt2, Akt3, ALK, Alk5, A-Raf, B- Raf, Brk, Btk, Cdk2, CDK4, CDK5, CDK6, CHK1, c-Raf--1, Csk, EGFR, EphA1, EphA2, EphB2, EphB4, Erk2, Fak, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, Flt1, Flt3, Flt4, Fms, Frk, Fyn, Gsk3α, Gsk3β, HCK, Her2/Erbb2, Her4/Erbb4, IGF1R, IKK beta, Irak4, Itk, Jak1, Jak2, Jak3, Jnk1, Jnk2, Jnk3, Kdr, Kit, Lck, Lyn, MAP2K1, MAP2K2, MAP4K4, MAPKAPK2, Met, Mnk1, MLK1, p38, PDGFRA, PDGFRB, PDPK1, Pim1, Pim2, Pim3, PKC alpha, PKC beta, PKC theta, Plk1, Pyk2, Ret, ROCK1, ROCK2, Ron, Src, Stk6, Syk, TEC, Tie2, TrkA, TrkB, Yes, e/ou Zap70, incluindo quaisquer mutações destas quinases, pelo contato da proteína quinase com uma quantidade eficaz de uma composição incluindo um ou mais compostos da Fórmula I.
[000262] Em outro aspecto, métodos são fornecidos para tratar uma doença ou condição mediada por uma proteína quinase selecionada do grupo consistindo em Abl, Akt1, Akt2, Akt3, ALK, Alk5, A-Raf, B- Raf, Btk, Cdk2, CDK4, CDK5, CDK6, CHK1, c-Raf-1, Csk, EGFR, EphAI, EphA2, EphB2, EphB4, Erk2, Fak, Fms, Fyn, Gsk3α, Gsk3β, HCK, Her2/Erbb2, Her4/Erbb4, IGF1R, IKK beta, Irak4, Itk, Jak1, Jak2, Jak3, Jnk1, Jnk2, Jnk3, Kit, Lck, Lyn, MAP2K1, MAP2K2, MAP4K4, MAPKAPK2, Met, Mnk1, MLK1, p38, PDPK1, Pim1, Pim2, Pim3, PKC alpha, PKC beta, PKC theta, Plk1, Pyk2, Ron, Src, Stk6, Syk, TEC, Tie2, TrkA, TrkB, Yes, e Zap70, incluindo quaisquer mutações destas quinases, pelo contato da proteína quinase com uma quantidade eficaz de uma composição incluindo um ou mais compostos da Fórmula I.
[000263] Em um aspecto, a invenção fornece métodos para tratar uma doença ou condição mediada por uma proteína quinase selecionada do grupo consistindo em Abl, A-Raf, B-Raf, Btk, c-Raf-1, EGFR, EphB2, Erk2, Fak, FGFR1, Flt1, Flt3, Flt4, Fms, Irak4, Jnk1, Jnk2, Jnk3, Kdr, Kit, Lck, Lyn, MAP2K1, MAP4K4, MAPKAPK2, Met, p38, PDGFRB, Pim1, PKC teta, Pyk2, Ret, Src, Stk6, TrkA, TrkB, Yes, and Zap70, incluindo quaisquer mutações destas quinases, pela adminis-tração ao paciente de uma quantidade eficaz de uma composição in-cluindo um ou mais compostos da Fórmula I.
[000264] Em um aspecto, a invenção fornece métodos para tratar uma doença ou condição mediada por uma proteína quinase selecionada do grupo consistindo em Abl, A-Raf, B-Raf, Btk, c-Raf-1, EGFR, EphB2, Erk2, Fak, Fms, Irak4, Jnk1, Jnk2, Jnk3, Kit, Lck, Lyn, MAP2K1, MAP4K4, MAPKAPK2, Met, p38, Pim1, PKC theta, Pyk2, Src, Stk6, TrkA, TrkB, Yes, e Zap70, incluindo quaisquer mutações destas quinases, pela administração ao paciente de uma quantidade eficaz de uma composição incluindo um ou mais compostos da Fórmula I.
[000265] Em um aspecto, a invenção fornece métodos para tratar uma doença ou condição mediada por uma proteína quinase selecionada do grupo consistindo em A-Raf, B-Raf, B-Raf V600E mutante, B- Raf V600E/T529I mutante, c-Raf-1, Fak, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, Jnk1, Jnk2, Jnk3, Lck, Lyn, Met, Pim1, Pim2, Pim3, Pyk2, Kdr, Src e Ret, incluindo quaisquer mutações destas quinases, pela administração ao paciente de uma quantidade eficaz de uma composição incluindo um ou mais compostos da Fórmula I.
[000266] Em um aspecto, a invenção fornece métodos para tratar uma doença ou condição mediada por uma proteína quinase selecionada do grupo consistindo em A-Raf, B-Raf, B-Raf V600E mutante, ou B-Raf V600E/T529I mutante, pela administração ao paciente de uma quantidade eficaz de uma composição incluindo um ou mais compostos da Fórmula I. Em um aspecto, a invenção fornece métodos para tratar uma doença ou condição mediada por uma proteína quinase selecionada do grupo consistindo em A-Raf, B-Raf, c-Raf-1, B-Raf V600E mutante, ou B-Raf V600E/T529I mutante pela administração ao paciente de uma quantidade eficaz de uma composição incluindo um ou mais compostos da Fórmula I em combinação com uma ou mais terapias adequadas para tratamento da doença. Em um aspecto, a in-venção fornece métodos para tratar um câncer mediado por B-Raf V600E mutante ou B-Raf V600E/T529I mutante pela administração ao paciente de uma quantidade eficaz de uma composição incluindo um ou mais compostos da Fórmula I em combinação com uma ou mais terapias anticâncer, como um ou mais fármacos quimioterápicos.
[000267] Em um aspecto, a invenção fornece um método de tratamento de câncer pela administração ao paciente de uma quantidade eficaz de uma composição incluindo um ou mais compostos da Fórmula I em combinação com uma ou mais terapias ou procedimentos médicos adequados para tratamento do câncer. Outras terapias ou procedimentos médicos incluem terapia anticâncer adequada (exemplo, terapia de fármacos, terapia com vacinas, terapia genética, terapia fo- todinâmica) ou procedimentos médicos (exemplo, cirurgia, radioterapia, aquecimento e hipertermia, transplante de medula óssea ou células nervosas). Em um aspecto, as terapias anticâncer ou procedimentos médicos adequados são selecionados de tratamentos com agentes quimioterápicos (exemplo, fármacos quimioterápicos), tratamento por radiação (exemplo, raios-x, raios-y, ou feixe de partículas a, elétrons, prótons e neutrons), aquecimento e hipertermia (exemplo, microondas, ultrasom, ablação por radiofrequência), terapia com vacinas (exemplo, vacina do carcinoma hepatocelular do gene AFP, vacina do vetor adenoviral AFP, AG-858, vacina de câncer de mama de secreção GM-CSF alogenéica, vacinas de peptídio de células dendríticas), terapia genética (exemplo, vetor do Ad5CMV-p53, MDA7 decodificador do adenovetor, fator alfa de necrose 5-tumoral de adenovírus), terapia fotodinâmica (exemplo, ácido aminolevulínico, motexafin lutétio), cirurgia, e transplante de medula óssea e células nervosas.
[000268] Em uma modaliadde, a invenção fornece um método de tratamento de câncer pela administração ao paciente de uma quantidade eficaz de uma composição incluindo um ou mais compostos da Fórmula I em combinação com um ou mais agentes quimioterápicos adequados. Em um aspecto, um ou mais agentes quimioterápicos são selecionados de um agente alquilante, incluindo, sem limitação, adoze- lesin, altretamina, bizelesin, busulfan, carboplatin, carboquona, car- mustina, clorambucila, cisplatin, ciclofosfamida, dacarbazina, estra- mustina, fotemustina, hepsulfam, ifosfamida, improssulfan, irofulven, lomustina, mecoretamina, melfalan, oxaliplatin, pipossulfan, semustina, estreptozocin, temozolomida, tiotepa, e treossulfan; um antibiótico, in-cluindo, sem limitação, bleomicina, dactinomicina, daunorubicin, doxo-rubicin, epirubicin, idarubicin, menogarila, mitomicin, mitoxantrona, ne- ocarzinostatin, pentostatin, e plicamcina; um antimetabólito, incluindo, sem limitação, azacitidina, capecitabina, cladribina, clofarabina, citara- bina, decitabina, floxuridina, fludarabina, 5-fluorouracila, ftorafur, gemcitabina, hidroxiuréia, mercaptopurina, metotrexate, nelarabina, pemetrexed, raltitrexed, tioguanina, e trimetrexate; uma imunoterapia, incluindo, sem limitação, alemtuzumab, bevacizumab, cetuximab, gali- ximab, gemtuzumab, panitumumab, pertuzumab, rituximab, tositu- momab, trastuzumab, e 90 Y ibritumomab tiuxetan; um hormônio ou antagonista hormonal, incluindo, sem limitação, anastrozol, andróge- nos, buserelin, dietilstilbestrol, exemestane, flutamida, fulvestrant, goserelin, idoxifeno, letrozol, leuprolide, magestrol, raloxifeno, tamoxifen, e toremifene; um taxano, incluindo, sem limitação, DJ-927, docetaxel, TPI 287, paclitaxel e DHA-paclitaxel; um retinoide, incluindo, sem limitação, alitretinoin, bexaroteno, fenretinide, isotretinoin, e tretinoin; um alcaloide, incluindo, sem limitação, etoposide, homoharring- tonina, teniposide, vinblastina, vincristina, vindesina, e vinorelbine; um agente antiangiogênico, incluindo, sem limitação, AE-941 (GW786034, Neovastat), ABT-510, 2-metoxiestradiol, lenalidomida, e talidomida; um inibidor da topoisomerase, incluindo, sem limitação, amsacrina, edote- carin, exatecan, irinotecan (também o metabólito ativo SN-38 (7-etil- 10-hidróxi-camptotecin)), rubitecan, topotecan, e 9-aminocamptotecin; um inibidor da quinase, incluindo, sem limitação, erlotinib, gefitinib, fla- vopiridol, imatinib mesilato, lapatinib, sorafenib, sunitinib malato, AEE- 788, AG-013736, AMG 706, AMN107, BMS-354825, BMS-599626,UCN-01 (7-hidróxi-estaurosporina), e vatalanib; um inibidor da trans- dução de sinal, incluindo, sem limitação, bortezomib, geldanamicina, e rapamicina; um modificador de resposta biológica, incluindo, sem limi-tação, imiquimod, interferon-α, e interleucina-2; e outros agentes qui- mioterápicos, incluindo, sem limitação, 3-AP (3-amino-2-carboxialdeído tiosemicarbazona), aminoglutetimida, asparaginase, briostatin-1, cilen- gitide, E7389, ixabepilona, procarbazina, sulindac, temsirolimus, tipi- farnib. Preferencialmente, o método para tratamento de câncer envolve administrar ao paciente uma quantidade eficaz de uma composição incluindo um ou mais compostos de Fórmula I em combinação com um agente quimioterápico selecionado de 5-fluorouracila, carboplatin, da- carbazina, gefitinib, oxaliplatin, paclitaxel, SN-38, temozolomida, vin- blastina, bevacizumab, cetuximab, ou erlotinib.
[000269] Em outro aspecto, a invenção fornece um método de tratamento ou profilaxia de uma doença ou condição em um mamífero, pela administração ao mamifero de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais compostos de Fórmula I, um profármaco de tal composto, um sal farmaceuticamente aceitável de tal composto ou profármaco, ou uma formulação farmaceuticamente aceitável de tal composto ou profármaco. O composto pode estar sozinho ou ser parte de uma composição. Em outro aspecto, a invenção fornece um método de tratamento ou profilaxia de uma doença ou condição em um mamífero, pela administração ao mamifero de uma quantidade tera- peuticamente eficaz de um ou mais compostos de Fórmula I, um pro- fármaco de tal composto, um sal farmaceuticamente aceitável de tal composto ou profármaco, ou uma formulação farmaceuticamente acei-tável de tal composto ou profármaco em combinação com uma ou mais terapias adequadas para a doença ou condição.
[000270] Em um aspecto relacionado, a invenção fornece kits que incluem uma composição como aqui descrito. Em algumas modalidades, a composição é embalada, exemplo, em um frasco, garrafa, vidro, que pode ainda ser embalado, exemplo, dentro de uma caixa, envelope ou saco; a composição é aprovada pela FDA dos EUA ou agência regulatória similar para administração a um mamífero, exemplo, um ser humano; a composição é aprovada para administração a um mamífero, exemplo, um ser humano, para uma doença ou condição mediada por proteína quinase; o kit da invenção inclui instruções por escrito para o uso e/ou outra indicação que a composição é adequada ou aprovada para administração a um mamífero, exemplo, um ser humano, para uma doença ou condição mediada por proteína quinase; e a composição é embalada em dose por unidade ou forma de dosagem única, exemplo, pílulas de dose única, cápsulas, ou similares.
[000271] Em aspectos envolvendo o tratamento ou profilaxia de uma doença ou condição com os compostos de Fórmula I, a doença ou condição é, por exemplo sem limitação, doença neurológica, incluindo, sem limitação, isquemia cerebrovascular, demência multi-enfarte, feri-mento na cabeça, ferimento no cordão espinhal, mal de Alzheimer (AD), mal de Parkinson, esclerose lateral amiotrófica, demência, coréia senila, e doença de Huntington; doenças neoplásicas e complicações associadas, incluindo, sem limitação, hipoxia induzida por quimioterapia, tumores do estroma gastrointestinal (GISTs), tumores de próstata, tumores dos mastócitos (incluindo tumores de mastócitos caninos), leucemia mieloide aguda, leucemia linfocítica aguda, leucemia mieloi- de crônica, leucemia linfocítica crônica, mieloma múltiplo, melanoma, mastocitose, gliomas, glioblastoma, astrocitoma, neuroblastoma, sar-comas (exemplo, sarcomas de origem neuroectodérmica, leiomiosar- coma), carcinomas (exemplo, de pulmão, de mama, pancreático, do cólon, hepatocelular, renal, do trato genital feminino, célula escamosa, carcinoma in situ), linfoma (exemplo, linfoma histiocítico, linfoma de não-Hodgkin), síndromes MEN2, neurofibromatose (incluindo neoplasia de células de Schwann), síndrome mielodisplásica, leucemia, an- giogênese tumoral, cânceres da tireoide, de fígado, de ossos, de pele, no cérebro, do sistema nervoso central, do pâncreas, de pulmão (exemplo, câncer das células pulmonares menores, câncer das células pulmonares não-menores), de mama, de cólon, de bexiga, de próstata, do trato gastrointestinal, do endométrio, das trompas de Falópio, dos testículos e ovário, e metástases dos tumores em outros tecidos; dor de origem neuropática ou inflamatória, incluindo, sem limitação, dor aguda, dor crônica, dor óssea, dor relacionada ao câncer e enxaqueca; doenças cardiovasculares, incluindo, sem limitação, insuficiência cardíaca, derrame isquêmico, hipertrofia cardíaca, trombose (exemplo, síndromes de microangiopatia trombótica), arteriosclerose, injúria de reperfusão e isquemia (exemplo, isquemia cerebrovascular, isquemia hepática); inflamação incluindo, sem limitação, degeneração macular relacionada à idade, artrite reumatoide, rinite alérgica, doença intestinal inflamatória (exemplo, colite ulcerativa, doença de Crohn), eritema- tose por lúpus sistêmico, síndrome de Sjogren, granulomatose de Wegener, psoríase, escleroderma, tireoidite crônica, doença de Grave, miastenia grave, esclerose múltipla, osteoartrite, endometriose, cicatri- zação (exemplo, dérmica, de tecidos), reestenose vascular, doenças fibróticas, hipereosinofilia, inflamação do SNC, pancreatite, nefrite, dermatite atópica, e hepatite; doenças de imunodeficiência, incluindo, sem limitação, imunodeficiência severa combinada (SCID), rejeição a transplante de órgãos, e doença enxerto versus hospedeiro; doenças renais ou prostáticas, incluindo, sem limitação, nefropatia diabética, doença do rim policístico, nefrosclerose, glomerulonefrite, nefrite in-tersticial, nefrite de Lupus, hiperplasia da próstata, insuficiência renal crônica, necrose tubular, complicações renais associadas à diabetes, e hipertrofia; doenças metabólicas, incluindo, sem limitação, diabetes tipo 1, diabetes tipo 2, síndrome metabólica, obesidade, esteatose hepática, resistência à insulina, hiperglicemia, lipose e obesidade; infecção, incluindo, sem limitação, vírus de Helicobacter pilori, Hepatitis e Influenza , febre e sepse; doenças pulmonares, incluindo, sem limitação, doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD), síndrome da insuficiência respiratória aguda (ARDS), asma, alergia, bronquite, enfisema, e fibrose pulmonar; doenças do desenvolvimento genético, incluindo, sem limitação, síndrome de Noonan, síndrome de Crouzon, acrocéfa- lo-sindactilia tipo I, síndrome de Pfeiffer, síndrome de Jackson-Weiss, síndrome de Costello, (síndrome faciocutaneoesquelética), síndrome de LEOPARD, síndrome cardiofaciocutânea (CFC) e anormalidades de síndrome de crista neural causando doenças cardiovasculares, es-queléticas, intestinais, de pele, cabelos e endócrinas; doenças da es-trutura óssea, mineralização e reabsorção e reformação do osso, inclu-indo, sem limitação, osteoporose, risco aumentado de fraturas, doença de Paget, hipercalcemia, e metástase de câncer ósseo; doença de Grave; doença de Hirschsprung; linfoedema; defeito seletivo de célula T (STD); agamaglobulinemia ligada a X; retinopatia diabética; alopecia; disfunção erétila; esclerose tuberosa, e doenças associadas à regene-ração ou degeneração muscular, incluindo, sem limitação, sarcopenia, distrofias musculares (incluindo, sem limitação, distrofias de Duchenne, Becker, Emery-Dreifuss, Limb-Girdle, Facioescapulohumeral, Mio- tônica, Oculofaríngea, Distal e Distrofia Muscular Congênita), doenças do neurônio motor (incluindo, sem limitação, esclerose lateral amiotró- pica, atrofia muscular espinhal progressiva infantila, atrofia muscular espinhal juvenila, atrofia muscular do bulbo espinhal e atrofia muscular espinhal adulta), miopatias inflamatórias (incluindo, sem limitação, dermatomiosite, polimiosite, e miosite dos corpos de inclusão), doenças da junção neuromuscular (incluindo, sem limitação, doença de Charcot-Marie-Tooth, doença de Dejerine-Sottas, e ataxia de Friedreich), outras miopatias (incluindo, sem limitação, miotonia congênita, paramiotonia congênita, doença do núcleo central, miopatia nemalina, miopatia miotubular, e paralisia periódica), e doenças metabólicas do músculo (incluindo, sem limitação, deficiência de fosforilase, deficiência de maltase ácida, deficiência de fosfofructosequinase, deficiência da enzima desramificadora, miopatia mitocondrial, deficiência de carni- tina, deficiência de carnitina palmatil transferase, deficiência de fosfo- roglicerase quinase, deficiência de fosforoglicerase mutase, deficiência de lactato desidrogenase, e deficiência de mioadenilato desaminase).
[000272] Em aspectos envolvendo o tratamento ou profilaxia de uma doença ou condição com os compostos de Fórmula I, a doença ou condição é, por exemplo sem limitação, doença neurológica, incluindo, sem limitação, isquemia cerebrovascular, demência multi-enfarte, feri-mento na cabeça, ferimento no cordão espinhal, mal de Alzheimer (AD), mal de Parkinson, esclerose lateral amiotrófica, demência, coréia senila, e doença de Huntington; doenças neoplásicas e complicações associadas, incluindo, sem limitação, hipoxia induzida por quimioterapia, tumores do estroma gastrointestinal (GISTs), tumores de próstata, tumores dos mastócitos (incluindo tumores de mastócitos caninos), leucemia mieloide aguda, leucemia linfocítica aguda, leucemia mieloi- de crônica, leucemia linfocítica crônica, mieloma múltiplo, melanoma, mastocitose, gliomas, glioblastoma, astrocitoma, neuroblastoma, sar-comas (exemplo, sarcomas de origem neuroectodérmica, leiomiosar- coma), carcinomas (exemplo, pulmão, mama, pancreático, cólon, he- patocelular,renal, do trato genital feminino, célula escamosa, carcino ma in situ), linfoma (exemplo, linfoma histiocítico, linfoma de não- Hodgkin), síndromes MEN2, neurofibromatose (incluindo neoplasia de células de Schwann), síndrome mielodisplásica, leucemia, angiogêne- se tumoral, cânceres da tireoide, fígado, ossos, pele, cérebro, sistema nervoso central, pâncreas, pulmão (exemplo, câncer das células pul-monares menores, câncer das células pulmonares não-menores), mama, cólon, bexiga, próstata, trato gastrointestinal, endométrio, trompas de Falópio, testículos e ovário, e metástases dos tumores em outros tecidos; dor de origem neuropática ou inflamatória, incluindo, sem limitação, dor aguda, dor crônica, dor óssea, dor relacionada ao câncer e enxaqueca; doenças cardiovasculares, incluindo, sem limitação, insuficiência cardíaca, derrame isquêmico, hipertrofia cardíaca, trombose (exemplo, síndromes de microangiopatia trombótica), arteriosclerose, injúria de reperfusão e isquemia (exemplo, isquemia cerebrovascular, isquemia hepática); inflamação incluindo, sem limitação, degeneração macular relacionada à idade, artrite reumatoide, rinite alérgica, doença intestinal inflamatória (exemplo, colite ulcerativa, doença de Crohn), eritematose por lúpus sistêmico, síndrome de Sjogren, granulomatose de Wegener, psoríase, escleroderma, tireoidite crônica, doença de Grave, miastenia grave, esclerose múltipla, osteo- artrite, endometriose, cicatrização (exemplo, dérmica, de tecidos), re- estenose vascular, doenças fibróticas, hipereosinofilia, inflamação do SNC, pancreatite, nefrite, dermatite atópica, e hepatite; doenças de imunodeficiência, incluindo, sem limitação, imunodeficiência severa combinada (SCID), rejeição a transplante de órgãos, e doença enxerto versus hospedeiro; doenças renais ou prostáticas, incluindo, sem limitação, nefropatia diabética, doença do rim policístico, nefrosclerose, glomerulonefrite, nefrite intersticial, nefrite de Lupus, hiperplasia da próstata, insuficiência renal crônica, necrose tubular, complicações renais associadas à diabetes, e hipertrofia; doenças metabólicas, inclu- indo, sem limitação, diabetes tipo 1, diabetes tipo 2, síndrome metabó-lica, obesidade, esteatose hepática, resistência à insulina, hiperglice- mia, lipose e obesidade; infecção, incluindo, sem limitação, vírus de Helicobacter pilori, Hepatitis e Influenza , febre e sepse; doenças pul-monares, incluindo, sem limitação, doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD), síndrome da insuficiência respiratória aguda (ARDS), asma, alergia, bronquite, enfisema, e fibrose pulmonar; doenças do desen-volvimento genético, incluindo, sem limitação, síndrome de Noonan, síndrome de Crouzon, acrocéfalo-sindactilia tipo I, síndrome de Pfeiffer, síndrome de Jackson-Weiss, síndrome de Costello, (síndrome fa- ciocutaneoesquelética), síndrome de LEOPARD, síndrome cardio- faciocutânea (CFC) e anormalidades de síndrome de crista neural causando doenças cardiovasculares, esqueléticas, intestinais, de pele, cabelos e endócrinas; doenças da estrutura óssea, mineralização e reabsorção e reformação do osso, incluindo, sem limitação, osteopo- rose, risco aumentado de fraturas, doença de Paget, hipercalcemia, e metástase de câncer ósseo; doença de Grave; doença de Hirschsprung; linfoedema; defeito seletivo de célula T (STD); agama- globulinemia ligada a X; retinopatia diabética; alopecia; disfunção eréti- la; esclerose tuberosa, e doenças associadas com a regeneração ou degeneração muscular, incluindo, sem limitação, sarcopenia, distrofias musculares (incluindo, sem limitação, distrofias de Duchenne, Becker, Emery-Dreifuss, Limb-Girdle, Facioescapulohumeral, Miotônica, Oculo- faríngea, Distal e Distrofia Muscular Congênita), doenças do neurônio motor (incluindo, sem limitação, esclerose lateral amiotrópica, atrofia muscular espinhal progressiva infantila, atrofia muscular espinhal juve- nila, atrofia muscular do bulbo espinhal e atrofia muscular espinhal adulta), miopatias inflamatórias (incluindo, sem limitação, dermatomio- site, polimiosite, e miosite dos corpos de inclusão), doenças da junção neuromuscular (incluindo, sem limitação, doença de Charcot-Marie- Tooth, doença de Dejerine-Sottas, e ataxia de Friedreich), outras mio- patias (incluindo, sem limitação, miotonia congênita, paramiotonia congênita, doença do núcleo central, miopatia nemalina, miopatia mio- tubular, e paralisia periódica), e doenças metabólicas do músculo (in-cluindo, sem limitação, deficiência de fosforilase, deficiência de maltase ácida, deficiência de fosfofructosequinase, deficiência da enzima desramificadora, miopatia mitocondrial, deficiência de carnitina, defici-ência de carnitina palmatil transferase, deficiência de fosforoglicerase quinase, deficiência de fosforoglicerase mutase, deficiência de lactato desidrogenase, e deficiência de mioadenilato desaminase).
[000273] Em aspectos envolvendo o tratamento ou profilaxia de uma doença ou condição com os compostos de Fórmula I, a invenção fornece métodos para tratamento de doenças ou condições mediadas por A-Raf, B-Raf- e/ou c-Raf-1 em um paciente animal (exemplo, um mamífero como um humano, outros primatas, animais para esporte, animais de interesse comercial como gado, animais de fazenda como cavalos, ou animais de estimação como cães e gatos), exemplo, uma doença ou condição caracterizada por atividade anormal da A-Raf, B- Raf ou c-Raf-1 (exemplo, atividade da quinase). Métodos da invenção envolvem a administração a um paciente sofrendo ou em risco de uma doença ou condição mediada por A-Raf, B-Raf e/ou c-Raf-1, uma quantidade eficaz do composto de Fórmula I. Em uma modalidade, a doença mediada por A-Raf, B-Raf e/ou c-Raf-1 é selecionada do grupo consistindo em doenças neurológicas, incluindo, sem limitação, demência multi-enfarte, ferimento na cabeça, ferimento no cordão espinhal, mal de Alzheimer (AD), mal de Parkinson, doenças neoplásicas, incluindo, sem limitação, glioma, sarcoma, carcinoma (exemplo, color- retal, pulmão, mama, pancreático, tireóide, renal, ovário), linfoma (exemplo, linfoma histiocítico), neurofibromatose leucemia mieloide aguda, síndrome mielodisplásica, leucemia, angiogênese tumoral, tu- mores neuroendócrinos tais como câncer medular, da tireoide, carci-noma, câncer das células pulmonares menores e feocromocitomador de origem neuropática ou inflamatória, incluindo, sem limitação, dor aguda, dor crônica, dor relacionada ao câncer e enxaqueca; doenças cardiovasculares, incluindo, sem limitação, insuficiência cardíaca, der-rame isquêmico, hipertrofia cardíaca, trombose (exemplo, síndromes de microangiopatia trombótica), arteriosclerose, injúria de reperfusão; inflamação incluindo, sem limitação, osteoartrite, endometriose, cicatri- zação, reestenose vascular, distúrbios fibróticas, artrite reumatoide, pancreatite, nefrite, dermatite atópica, e; doença inflamatória dos intes-tinos, doenças de imunodeficiência, incluindo, sem limitação, rejeição a transplante de órgãos, e doença enxerto versus hospedeiro; doenças renais ou prostáticas, incluindo, sem limitação, nefropatia diabética, doença do rim policístico, nefrosclerose, glomerulonefrite, hiperplasia da próstata, distúrbios metabólicos, incluindo, sem limitação, obesidade; infecção, incluindo, sem limitação, vírus de Helicobacter pilori, Hepatitis e Influenza, febre e sepse; doenças pulmonares, incluindo, sem limitação, doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD), síndrome da insuficiência respiratória aguda (ARDS); doenças do desenvolvimento genético, incluindo, sem limitação, síndrome de Noonan, síndrome de Costello, (síndrome faciocutaneoesquelética), síndrome de LEOPARD, síndrome cardio-faciocutânea (CFC) e anormalidades de síndrome de crista neural causando doenças cardiovasculares, esqueléticas, intestinais, de pele, cabelos e endócrinas; e doenças associadas à regeneração ou degeneração muscular, incluindo, sem limitação, sarcopenia, distrofias musculares (incluindo, sem limitação, distrofias de Duchenne, Becker, Emery-Dreifuss, Limb-Girdle, Facioescapulohumeral, Mio- tônica, Oculofaríngea, Distal e Distrofia Muscular Congênita), doenças do neurônio motor (incluindo, sem limitação, esclerose lateral amiotró- pica, atrofia muscular espinhal progressiva infantila, atrofia muscular espinhal juvenila, atrofia muscular do bulbo espinhal e atrofia muscular espinhal adulta), miopatias inflamatórias (incluindo, sem limitação, dermatomiosite, polimiosite, e miosite dos corpos de inclusão), doenças da junção neuromuscular (incluindo, sem limitação, doença de Charcot-Marie-Tooth, doença de Dejerine-Sottas, e ataxia de Friedreich), outras miopatias (incluindo, sem limitação, miotonia congênita, paramiotonia congênita, doença do núcleo central, miopatia nemalina, miopatia miotubular, e paralisia periódica), e doenças metabólicas do músculo (incluindo, sem limitação, deficiência de fosforilase, deficiência de maltase ácida, deficiência de fosfofructosequinase, deficiência da enzima desramificadora, miopatia mitocondrial, deficiência de carni- tina, deficiência de carnitina palmatil transferase, deficiência de fosfo- roglicerase quinase, deficiência de fosforoglicerase mutase, deficiência de lactato desidrogenase, e deficiência de mioadenilato desaminase).
[000274] Em alguns aspectos, compostos de Fórmula I podem ser usados na preparação de um medicamento para o tratamento de doença ou condição mediada por A-Raf, B-Raf ou c-Raf-1 selecionada do grupo consistindo em doenças neurológicas, incluindo, sem limitação, demência multi-enfarte, ferimento na cabeça, ferimento no cordão es-pinhal, mal de Alzheimer (AD), mal de Parkinson; doenças neoplási- cas, incluindo, sem limitação, melanoma, glioma, sarcoma, carcinomas (exemplo, colorretal, pulmão, mama, pancreático, tireoide, renal, ovário), linfoma (exemplo, linfoma histiocítico), neurofibromatose, síndro- me mielodisplásica, leucemia, angiogênese tumoral, câncer da tireoide, carcinoide, câncer das células pulmonares menorese feocromoci- toma; dor de origem neuropática ou inflamatória, incluindo, sem limitação, dor aguda, dor crônica, dor relacionada ao câncer e enxaqueca; doenças cardiovasculares, incluindo, sem limitação, insuficiência cardíaca, derrame isquêmico, hipertrofia cardíaca, trombose (exemplo, síndromes de microangiopatia trombótica), arteriosclerose, injúria de reperfusão; inflamação incluindo, sem limitação, psoríase, artrite e do-enças e escleroderma, osteoartrite, endometriose, cicatrização, rees- tenose vascular, doenças fibróticas, artrite reumatóide, doença infla-matória dos intestinos, doenças de imunodeficiência, incluindo, sem limitação, rejeição a transplante de órgãos, e doença enxerto versus hospedeiro; doenças renais ou prostáticas, incluindo, sem limitação, nefropatia diabética, doença do rim policístico, nefrosclerose, glomeru- lonefrite, hiperplasia da próstata, doenças metabólicas, incluindo, sem limitação, infecção, incluindo, sem limitação, vírus de Helicobacter pilo- ri, Hepatitis e Influenza, febre e sepse; doenças pulmonares, incluindo, sem limitação, doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD), síndrome da insuficiência respiratória aguda (ARDS); doenças do desenvolvimento genético, incluindo, sem limitação, síndrome de Noonan, sín- drome de Costello, (síndrome faciocutaneoesquelética), síndrome de LEOPARD, síndrome cardio-faciocutânea (CFC) e anormalidades de síndrome de crista neural causando doenças cardiovasculares, esqueléticas, intestinais, de pele, cabelos e endócrinas; incluindo, sem limitação, e doenças associadas à regeneração ou degeneração muscular, incluindo, sem limitação, sarcopenia, distrofias musculares (incluindo, sem limitação, distrofias de Duchenne, Becker, Emery-Dreifuss, Limb-Girdle, Facioescapulohumeral, Miotônica, Oculofaríngea, Distal e Distrofia Muscular Congênita), doenças do neurônio motor (incluindo, sem limitação, esclerose lateral amiotrópica, atrofia muscular espinhal progressiva infantila, atrofia muscular espinhal juvenila, atrofia muscular do bulbo espinhal e atrofia muscular espinhal adulta), miopatias in-flamatórias (incluindo, sem limitação, dermatomiosite, polimiosite, e miosite dos corpos de inclusão), doenças da junção neuromuscular (incluindo, sem limitação, miastenia gravis, síndrome de Lambert- Eaton, e síndrome miastêmica congênita), miopatias devido a anormalidades endócrinas (incluindo, sem limitação, miopatia do hipertireoi- dismo e miopatia do hipotireoidismo), doenças do nervo periférico (in-cluindo, sem litação, doença de Charcot-Marie-Tooth, doença de Deje-rine-Sottas, e ataxia de Friedreich), outras miopatias (incluindo, sem limitação, miotonia congênita, paramiotonia congênita, doença do núcleo central, miopatia nemalina, miopatia miotubular, e paralisia periódica), e doenças metabólicas do músculo (incluindo, sem limitação, deficiência de fosforilase, deficiência de maltase ácida, deficiência de fosfofructosequinase, deficiência da enzima desramificadora, miopatia mitocondrial, deficiência de carnitina, deficiência de carnitina palmatil transferase, deficiência de fosforoglicerase quinase, deficiência de fos- foroglicerase mutase, deficiência de lactato desidrogenase, e deficiência de mioadenilato desaminase).
[000275] Os compostos de Fórmula I com atividade da quinase de IC50 menos de 10 μM como determinado em um ensaio padrão aqui descrito podem ser usados para tratar doenças e condições mediadas por proteina quinase relacionadas às seguintes quinases, incluindo suas mutações, para exemplo sem limitação:
[000276] Abl, relacionada a leucemia mieloide crônica (CML), leucemia linfoblástica aguda (ALL) e leucemia mielógena aguda (AML);
[000277] Akt1, relacionada a câncer gástrico, de próstata, colorretal, ovariano, pancreático e de mama, glioblastoma e leucemia, assim como esquizofrenia e doenças bipolares, e também usada em combinação com outros fármacos quimioterápicos;
[000278] Akt2, relacionada a hiperglicemia devido a resistência de insulina periférica e produção de glicose hepática não-supressível acompanhada por hiperinsulinemia compensatória inadequada, também relacionada a câncer pancreático, ovariano e de mama;
[000279] Akt3, relacionado a melanoma, câncer de próstata e de mama;
[000280] ALK, relacionada a linfomas não-Hodgkins como linfoma difuso de células-B grandes e linfoma de células grandes anaplásicas;
[000281] Alk5, relacionada a cânceres pancreático e biliar, e linfoma de célula T cutânea;
[000282] A-Raf, relacionada a doenças neurológicas como demência multi-enfarte, ferimento na cabeça, ferimento no cordão espinhal, mal de Alzheimer (AD), mal de Parkinson; doenças neoplásicas e complicações associadas, incluindo, sem limitação, melanoma, glioma, sarcoma, carcinoma (exemplo, colorretal, pulmão, mama, pancreático, tireoide, renal, ovário), linfoma (exemplo, linfoma histiocítico), neurofi- bromatose, síndrome mielodisplásica, leucemia, angiogênese tumoral; dor de origem neuropática ou inflamatória, incluindo, sem limitação, dor aguda, dor crônica, dor relacionada ao câncer e enxaqueca; e doenças associadas à regeneração ou degeneração muscular, incluindo, sem limitação, restenose vascular, sarcopenia, distrofias musculares (incluindo, sem limitação, distrofias de Duchenne, Becker, Emery- Dreifuss, Limb-Girdle, Facioescapulohumeral, Miotônica, Oculofarín- gea, Distal e Muscular Congênita), doença de neurônio motor (incluindo, sem limitação, esclerose lateral amiotrófica, atrofia muscular infantil progressiva, atrofia muscular espinhal intermediária, atrofia muscular espinhal juvenila, atrofia muscular do bulbo espinhal e atrofia muscular espinhal adulta), miopatias inflamatórias (incluindo, sem limitação, dermatomiosite, polimiosite, e miosite dos corpos de inclusão), doenças da junção neuromuscular, Miastenia Gravis, síndrome de Lambert- Eaton, e síndrome mastênica congênita, miopatias devido a anormalidades endócrinas (incluindo, sem limitação, miopatia do hipertireoi- dismo e miopatia do hipotireoidismo), doenças do nervo periférico (incluindo, sem limitação, doença de Charcot-Marie-Tooth, doença de Dejerine-Sottas, e ataxia de Friedreich), outras miopatias (incluindo, sem limitação, miotonia congênita, paramiotonia congênita, doença do núcleo central, miopatia nemalina, miopatia miotubular, e paralisia pe- riódica), e doenças metabólicas do músculo (incluindo, sem limitação, deficiência de fosforilase, deficiência de maltase ácida, deficiência de fosfofructosequinase, deficiência da enzima desramificadora, miopatia mitocondrial, deficiência de carnitina, deficiência de carnitina palmatil transferase, deficiência de fosforoglicerase quinase, deficiência de fos- foroglicerase mutase, deficiência de lactato desidrogenase, e deficiência de mioadenilato desaminase);
[000283] Doenças neurológicas associadas a B-Raf ou c-Raf-1, incluindo, sem limitação, demência multi-enfarte, ferimento na cabeça, ferimento no cordão espinhal, mal de Alzheimer (AD), mal de Parkinson; doenças neoplásicas, incluindo, sem limitação, melanoma, glioma, sarcoma, carcinoma (exemplo, colorretal, pulmão, mama, pâncreas, tireoide, rins, ovário), linfoma (exemplo, linfoma histiocítico), neurofibromatose leucemia mieloide aguda, síndrome mielodisplásica, leucemia, angiogênese tumoral, tumores neuroendócrinos como câncer medular, da tireoide, tais como carinoide, câncer das células pulmonares menores, dor de origem neuropática ou inflamatória, incluindo, sem limitação, dor aguda, dor crônica, dor relacionada ao câncer e enxaqueca; doenças cardiovasculares, incluindo, sem limitação, insuficiência cardíaca, derrame isquêmico, hipertrofia cardíaca, trombose (exemplo, síndromes de microangiopatia trombótica), arteriosclerose, injúria de reperfusão; inflamação incluindo, sem limitação, psoríase, artrite e doenças e condições autoimunes, osteoartrite, endometriose, cicatrização, reestenose vascular, doenças fibróticas, artrite reumatoi- de, doença inflamatória dos intestinos, doenças de imunodeficiência, incluindo, sem limitação, rejeição a transplante de órgãos, e doença enxerto versus hospedeiro; doenças renais ou prostáticas, incluindo, sem limitação, nefropatia diabética, doença do rim policístico, nefros- clerose, glomerulonefrite, hiperplasia prostática, distúrbios metabólicos, incluindo, sem limitação, obesidade; infecção, incluindo, sem limi- tação, vírus de Helicobacter pylori, Hepatitis e Influenza , febre e sepse; doenças pulmonares, incluindo, sem limitação, doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC), síndrome da insuficiência respiratória aguda (SDRA), doenças do desenvolvimento genético, incluindo, sem limitação, síndrome de Noonan, síndrome de Costello, (síndrome faci- ocutaneoesquelética), síndrome de LEOPARD, síndrome cardio- faciocutânea (CFC) e anormalidades de síndrome de crista neural causando doenças cardiovasculares, esqueléticas, intestinais, de pele, cabelos e endócrinas;
[000284] Brk, relacionada a câncer de mamas e cólon, e carcinoma de células escamosas da cabeça e pescoço;
[000285] Btk, relacionada a agamaglobulinemia ligada a X, leucemia linfocítica aguda, doenças autoimunes como esclerose múltipla, erite- matose de lupus sistêmico, artrite reumatoide, e doença de Gravez, supressão imune em transplante de órgãos, e sensibilidade do fárma- co a células da linhagem B;
[000286] Cdk2, relacionado a câncer de próstata, mama, colorretal e ovariano;
[000287] Cdk4, relacionado a glioblastoma (exemplo, glioblastoma multiforme), astrocitoma anaplásico, e câncer de mama;
[000288] Cdk5, relacionado a mal de Alzheimer, esclerose lateral amiotrófica, e doença dos corpos de Lewy;
[000289] Cdk6, relacionado a glioblastoma multiforme, linfoma não- Hodgkin, linfoma da zona marginal esplênica, linfoma linfoblástico de célula T (T-LBL), e leucemia linfoblástica aguda de célula T (T-ALL);
[000290] CHK1, relacionado a reparo no dano ao DNA, sensibiliza as células a agentes quimioterápicos;
[000291] Csk, relacionado a carcinomas de cólon e pancreático, e patologias autoimunes como diabetes tipo 1, artrite reumatoide e lupus eritematoso sistêmico;
[000292] EGFR, relacionada a câncer de mama, colorretal, bexiga, próstata e pulmonar de células não-pequenas, carcinomas de células escamosas da cabeça e pescoço, cavidade oral, e esôfago, e glioblas-toma multiforme;
[000293] EphA1, relacionado a carcinoma de célula escamosa de cabeça e pescoço, hepatoma e câncer de pulmão;
[000294] EphA2, relacionado a guia axonal mediado por contato aberrante a curta distância, câncer de mama, bexiga, próstata, cólon, cervical, ovariano, pancreático e pulmonar, e melanoma metastático;
[000295] EphB2, relacionado a doença de angiogênese (exemplo, doença de angiogênese ocular como retinopatia), e câncer (exemplo, glioblastoma, câncer de mama e fígado);
[000296] EphB4, relacionada a câncer colorretal (CRC), carcinoma de células escamosas da cabeça e pescoço, e tumores da próstata, mama, endométrio e bexiga;
[000297] Erk2, relacionada a proliferação aberrante, diferenciação, regulação da transcrição e desenvolvimento, e pode ser útil no trata-mento de inflamação, por exemplo, inflamação associada com a neu- roborreliose de Lyme, e no tratamento de cânceres, como câncer gás-trico;
[000298] Fak, relacionada a tumores de cólon e mama, e também relacionada a carcinoma de células escamosas esofágicas, melanoma, astrocitoma anaplásico, glioblastoma, carcinoma ductal in situ, carci-noma de próstata e hepatocelular, e metástases pulmonares, e também pode fornecer efeitos sinérgicos quando usado com outras fárma- cos quimioterápicos;
[000299] FGFR1, relacionada à síndrome mieloproliferativa 8p11;
[000300] FGFR2, relacionada à síndrome de Crouzon, síndrome de Jackson-Weiss, síndrome de Apert, craniosinostose, síndrome de Pfeiffer, sindactilia acrocéfala tipo V, e síndrome de Beare-Stevenson Cutis Gyrata;
[000301] FGFR3, relacionada a angiogênese, cicatrização de feridas, acondroplasia, craniosinostose de Muenke, síndrome de Crouzou, acantose nigricans, displasia tanatofórica, carcinomas de bexiga, e mi- eloma múltiplo;
[000302] FGFR4, relacionada a câncer de mama, pulmão, cólon, tireoide medular, pâncreas, ovário, próstata, endométrio e trompas de falópio, carcinomas de célula escamosa de cabeça e pescoço e lei- omiosarcoma;
[000303] Flt1, relacionada a carcinoma pulmonar de células não- pequenas, carcinoma de próstata, e câncer colorretal;
[000304] Flt3, relacionada a leucemia mieloide aguda, síndrome mi- elodisplásica, leucemia linfoblástica aguda;
[000305] Flt4, relacionada a linfoedema primário;
[000306] Fms, relacionada a distúrbios imunes, incluindo artrite reu- matoide, lupus eritematoso sistêmico (SLE), e rejeição a transplantes, doenças inflamatórias incluindo doença inflamatória dos intestinos (exemplo, colite ulcerativa, doença de Crohn), doença pulmonar obs-trutiva crônica (COPD), enfisema, e arteriosclerose, doenças metabóli-cas, incluindo diabetes Tipo I, diabetes Tipo II, resistência a insulina, hiperglicemia, e lipólise, distúrbios da estrutura óssea, mineralização e formação e reabsorção óssea, incluindo osteoporose, risco aumentado de fratura, doença de Paget, hipercalcemia, e metástase do câncer para o osso, doenças renais, incluindo nefrite (exemplo, glomerulone- frite, nefrite intersticial, nefrite de Lupus), necrose tubular, complicações renais associadas à diabetes (exemplo, nefropatia diabética), e hipertrofia, distúrbios do sistema nervoso central, incluindo esclerose múltipla, derrame, mal de Alzheimer e mal de Parkinson; dor inflamatória e crônica, incluindo dor óssea; e cânceres, incluindo mieloma múltiplo, leucemia mieloide aguda, leucemia mieloide crônica (CML), cân- cer de próstata, câncer de mama, câncer ovariano, e metástase de tumores para outros tecidos;
[000307] Frk, relacionada a leucemia mieloide aguda e diabetes tipo 1;
[000308] Fyn, relacionada a mal de Alzheimer, esquizofrenia e prevenção de metástases, exemplo, em carcinoma de célula escamosa e melanoma;
[000309] GSK3 (Gsk3α e/ou Gsk3β), relacionada a distúrbios do SNC como mal de Alzheimer, mal de Parkinson, esclerose lateral amiotrófica, diabetes tipo II, doença bipolar, derrame, câncer, doença inflamatória crônica, leucopenia, esquizofrenia, dor crônica, dor neuro- pática, e ferimento traumático na cabeça;
[000310] HCK, relacionada a leucemia mielógena crônica e leucemia linfocítica aguda;
[000311] Her2/Erbb2, relacionada a câncer de próstata e mama;
[000312] Her4/Erbb4, relacionada a meduloblastoma de infância;
[000313] IGF1R, relacionada a câncer de próstata, carcinoma hepa- tocelular;
[000314] IKK beta, relacionada a leucemia das células T, necrose, resistência à insulina, e neoplasias malignas;
[000315] Irak4, relacionada a infecções bacteriadas, síndrome da imunodeficiência, doença inflamatória dos intestinos (exemplo, colite ulcerativa, doença de Crohn), asma, bronquite crônica, cardio hipertrofia, e hipertensão renal;
[000316] Itk, relacionada a asma alérgica;
[000317] Jak1, relacionada a infecção por vírus da hepatite C;
[000318] Jak2, relacionada a distúrbios mieloproliferativos como poli- citemia vera, mielofibrose, trombocitopenia essencial, metaplasia mie- loide e leucemias, incluindo leucemia linfoblástica aguda, leucemia neutrofílica crônica, leucemia mielomonocítica juvenila, CMML, CML de cromossomo negativo Filadelfia, leucemia megacariocítica, e leu-cemia eritroide aguda;
[000319] Jak3, relacionada a imunodeficiência combinada severa ligada a X, distúrbios mieloproliferativos, rejeição a transplantes e doenças autoimunes como artrite reumatoide, doença inflamatória dos intestinos (exemplo, colite ulcerativa, doença de Crohn), eritematose de lupus sistêmico, psoríase e esclerose múltipla;
[000320] Jnk (Jnk1, Jnk2, Jnk3), relacionada a doenças metabólicas incluindo diabetes tipo I, diabetes tipo 2, síndrome metabólica, obesidade, e esteatose hepática; doenças cardiovasculares como arteriosclerose, isquemia (exemplo, isquemia cerebrovascular, isquemia hepática), injúria por reperfusão, hipertrofia cardíaca; doenças renais como insuficiência renal crônica; doenças neoplásicas e complicações associadas, incluindo hipoxia induzida por quimioterapia, tumores de próstata, leucemia mieloide e cânceres do fígado, osso, pele, cérebro, pâncreas, pulmão, mama, cólon, próstata, e ovário; rejeição a transplantes; dor de origem neuropática ou inflamatória, incluindo dor aguda e crônica; doenças aguda e crônica, doenças inflamatórias e autoimu- nes incluindo degeneração macular relacionada à idade, artrite reuma- toide, doença inflamatória dos intestinos (por exemplo, colite ulcerati- va, doença de Crohn), lúpus sistêmico eritematose, síndrome de Sjogren, psoríase, escleroderma, tireoidite crônica, doença de Grave, mi- astenia grave, e esclerose múltipla, e inflamação em outros órgãos incluindo inflamação do SNC, pancreatite, nefrite, dermatite atópica, e hepatite; doenças inflamatórias das vias aéreas como asma, alergia, bronquite, fibrose pulmonar, doença pulmonar obstrutiva crônica; doenças neurológicas como derrame, isquemia cerebrovascular, doenças neurodegenerativas como mal de Parkinson, mal de Alzheimer, esclerose amiotrópica lateral, demência, coréia senila, trauma da cabeça e cordão espinhal, e doença de Huntington. Mais particularmen- te, a Jnk1 é relacionada a diabetes tipo 1, diabetes tipo 2, síndrome metabólica, obesidade e esteatose hepática, Jnk2 é relacionada a ar-teriosclerose, e Jnk3 é relacionada a doenças inflamatórias incluindo doenças autoimunes como artrite reumatoide, doença inflamatória dos intestinos (exemplo, colite ulcerativa, doença de Crohn), lupus sistêmico eritematoso, síndrome de Sjogren, psoríase e esclerose múltipla, doenças inflamatórias das vias aéreas como asma, alergia, fibrose pulmonar, doença pulmonar obstrutiva crônica e inflamação em outros órgãos, tais como inflamação do SNC, pancreatite, nefrite e hepatite; doenças neurológicas como derrame, isquemia cerebrovascular e do-enças neurodegenerativas como mal de Parkinson, mal de Alzheimer, e doença de Huntington; e doenças neoplásicas como tumores da próstata e leucemia mieloide;
[000321] Kdr, relacionada a anti-angiogênese para o tratamento do crescimento sólido de tumores (exemplo, ovário, pulmão, mama, pan- creático, próstata, cólon, tumor do estroma gastrointestinal, câncer de células pulmonares não-pequenas, e câncer epidermoidal), metástase, psoríase, artrite reumatoide, retinopatia diabética e degeneração macular relacionada à idade;
[000322] Kit, relacionada a malignâncias, incluindo tumores de mas- tócitos, câncer de célula pulmonar não-pequena, câncer testicular, tu-mores do estroma gastrointestinal (GISTs), glioblastoma, astrocitoma, neuroblastoma, carcinomas do trato genital feminino, sarcomas de ori-gem neuroectodérmica, carcinoma in situ, neoplasia de célula de Schwann associada a neurofibromatose, leucemia mielocítica aguda, leucemia linfocítica aguda, leucemia mielógena crônica,mastocitose, melanoma, e tumores dos mastócitos caninos, e doenças inflamatórias, incluindo asma, artrite reumatoide, rinite alérgica, esclerose múltipla, doença inflamatória dos intestinos (exemplo, colite ulcerativa, doença de Crohn), rejeição a transplantes, e hipereosinofilia;
[000323] Lck, relacionada a leucemia linfoblástica aguda, linfoma de células-T, linfopenia, carcinoma renal, carcinoma de cólon, imunodefi-ciência combinada severa, esclerose múltipla, doença inflamatória dos intestinos (exemplo, colite ulcerativa, doença de Crohn) e diabetes tipo I;
[000324] Lyn, relacionada a cânceres como glioblastoma.
[000325] MAP2K1, relacionada a leucemia mieloide aguda, câncer de mama, ovário e fígado;
[000326] MAP2K2, relacionada a câncer e inflamação;
[000327] MAP4K4, relacionada a indicações metabólicas, incluindo ressensibilização de gordura e células musculares à insulina, melhorando a patologia nos adipócitos, melhorando a patologia nas células musculares, síndrome metabólica, e diabetes tipo II; uma ampla varie-dade de indicações oncológicas, incluindo bloquear a migração, invasão e metástase em muitos tipos diferentes de tumor; e doenças au- toimunes mediadas por células T;
[000328] MAPKAPK2, câncer (exemplo, próstata, mama), derrame,meningite, e distúrbios inflamatórios;
[000329] Met, relacionada a câncer de rim, mama, bexiga, célula pulmonar não-pequena, e carcinoma hepatocelular;
[000330] Mnk1, relacionada a condições associadas a choque por calor, falta de nutrientes, estresse oxidativo ou osmótico, e infecção de células em mamíferos (exemplo, com vírus como adenovirus (Ad) ou influenza), e doenças autoimunes;
[000331] MLK1, relacionada a doenças neurodegenerativas como mal de Alzheimer e mal de Parkinson, e distúrbios inflamatórios;
[000332] p38, relacionada a síndrome coronária aguda, derrame, arteriosclerose, e doenças autoimunes inflamatórias como artrite reuma- toide, e doença inflamatória dos intestinos (exemplo, colite ulcerativa, doença de Crohn);
[000333] PDGFR (PDGFRA, PDGFRB), relacionada a síndrome hi- pereosinofílica idiopática, leucemia eosinofílica crônica, glioma, tumores do estroma gastrointestinal (GISTs), leucemia mielomonocítica ju- venila, meduloblastoma metastático, arterogênese e reestenose. Mais particularmente, a PDGFRA relacionada a síndrome hipereosinofílica idiopática, leucemia eosinofílica crônica, glioma, tumores do estroma gastrointestinal (GISTs), leucemia mielomonocítica juvenila, medulo- blastoma metastático, arterogênese e reestenose, e PDGFRB relacio-nada a síndrome hipereosinofílica idiopática, leucemia eosinofílica crô-nica, leucemia mielomonocítica juvenila, e meduloblastoma metastáti- co;
[000334] PDPK1, relacionada a câncer e diabetes;
[000335] Pim1, relacionada a cânceres como câncer hematopoiético (exemplo, leucemia mieloide aguda e linfoide aguda)e de próstata, e linfomas não-Hodgkin;
[000336] Pim2, relacionada a linfomas;
[000337] Pim3, relacionada a carcinoma hepatocelular;
[000338] PKC alfa, relacionada a tumores da pituitária e disfunção cortical pré-frontal como distração, dificuldade de opinião, impulsividade, e distúrbios do pensamento, também pode ser usada para sensibilizar a quimioterapia de mama, cólon, e cânceres pulmonares de células não-pequenas;
[000339] PKC beta, relacionada a retinopatia diabética;
[000340] PKC teta, relacionada a resistência à insulina, linfoma de célula T;
[000341] Plk1, relacionada a cânceres (exemplo, linfoma da tireoide, linfomas não-Hodgkin, câncer colorretal, leucemias e melanoma), útil também como sensibilizador na quimioterapia;
[000342] Pyk2, relacionada a inflamação (exemplo, osteoporose, doença policística do rim, artrite reumatoide e doença inflamatória dos intestinos), doenças do SNC (exemplo, mal de Parkinson e mal de Al-zheimer), derrame e câncer (exemplo, gliomas, câncer de mama, e câncer pancreático);
[000343] Ret, relacionada a câncer da tireoide, neuroblastoma, carcinoma de tireoide medular familiar (FMTC), neoplasia endócrina múltipla tipo IIA e IIB (MEN2A, MEN2B), e distúrbios neurodegenerativos (exemplo, doença de Hirschsprung, mal de Parkinson, mal de Alzheimer, e esclerose lateral amiotrófica);
[000344] ROCK (ROCK-1, ROCK-2), relacionada a cânceres (exemplo, câncer de ovário, carcinoma hepatocelular, câncer pancreático), doença ocular (exemplo, glaucoma), hipertrofia cardíaca, perfusão renal aumentada, rejeição a transplantes, e síndrome de dificuldade res-piratória aguda;
[000345] Ron, relacionada a câncer e inflamação;
[000346] Src, relacionada a câncer e osteoporose;
[000347] Stk6, relacionada a câncer gástrico, de bexiga, mama, pulmão, SNC, ovariano, renal, cólon, próstata, pâncreas e cervical, melanoma, leucemia e neuroblastoma;
[000348] Syk, relacionada a linfomas (exemplo, linfoma de célula manto);
[000349] TEC, relacionada a sepse, choque séptico, inflamação, artrite reumatoide, doença de Crohn, doença do intestino irritado (IBD) e colite ulcerativa;
[000350] Tie2 (TEK), relacionada a câncer, artrite (exemplo, artrite reumatoide), e arteriosclerose;
[000351] TrkA, relacionada a dor (exemplo, dor crônica, dor neuropá- tica), câncer (exemplo, câncer de próstata, câncer de pulmão, câncer pancreático), doenças alérgicas (exemplo, asma), artrite, retinopatia diabética, degeneração macular e psoríase;
[000352] TrkB, relacionada a obesidade, hiperfagia, atrasos no de- senvolvimento, câncer (exemplo, próstata, pulmão, tumores de Wilms, neuroblastoma, pâncreas), várias neuropatias (exemplo, derrame, es-clerose múltipla, mielite transversa, e encefalite), e diabetes.
[000353] Yes, relacionada a vários cânceres, incluindo carcinoma de célula escamosa esofágica; e
[000354] Zap70, relacionada a AIDS, lupus sistêmico eritematoso, miastenia grave, arteriosclerose, rejeição de órgãos e tecidos trans-plantados, rejeição a aloenxertos incluindo rejeição a aloenxertos aguda e crônica, doença enxerto versus hospedeiro, artrite reumatoide, psoríase, esclerose sistêmica, dermatite atópica, dermatite eczemato- sa, alopecia, e inflamação da membrana mucosa nasal, incluindo todas as formas de rinite.
[000355] Aspectos adicionais e modalidades serão aparentes a partir da Descrição Detalhada da Invenção e das reivindicações.
DESCRIÇÃO DETALHADA DAS MODALIDADES DE PREFERÊNCIA
[000356] Como aqui usado, as seguintes definições aplicam-se a não ser quando claramente indicado o contrário:
[000357] "Halogênio" refere-se a todos os halógenos, isto é, cloro (Cl), flúor (F), bromo (Br), ou iodo (I).
[000358] "Hidroxila" ou "hidróxi" referem-se ao grupo -OH.
[000359] "Tiol" refere-se ao grupo -SH.
[000360] "Alquila inferior" sozinho ou em combinação significa um radical derivado de alcano contendo de 1 a 6 átomos de carbono (a não ser quando especificamente definido) que inclui uma alquila de cadeia reta ou ramificada. O grupo alquila de cadeia reta ou ramificada é quimicamente possível e ligado a qualquer ponto disponível para produzir um composto estável. Em muitas modalidades, uma alquila inferior é uma alquila de cadeia reta ou ramificada contendo de 1-6, 14, ou 1-2 átomos de carbono, como metila, etila, propila, isopropila, butila, t-butila, e similares. Uma "alquila inferior opcionalmente substi- tuída" denota a alquila inferior que é opcionalmente independentemente substituída, a não ser quando indicado o contrário, por um ou mais, preferencialmente 1, 2, 3, 4, ou 5, também 1, 2, ou 3 substituintes, li-gados em qualquer átomo disponível para produzir um composto estável, em que os substituintes são selecionados do grupo consistindo em -F, -OH, -NH2, -NO2, -CN, -C(O)-OH, -C(S)-OH, -C(O)-NH2, -C(S)-NH2, -S(O)2-NH2, -N(H)-C(O)-NH2, -N(H)-C(S)-NH2, -N(H)-S(O)2-NH2, -C(NH)-NH2, -O-Ro, -S-Ro, -O-C(O)-Ro, -O-C(S)-Ro, -C(O)-Ro, -C(S)-Ro, -C(O)-O-Ro, -C(S)-O-Ro, -S(O)-Ro, -S(O)2-Ro, -C(O)N(H)-Ro, -C(S)-N(H)-Ro, -C(O)-N(Ro)-Ro, -C(S)-N(Ro)-Ro, -S(O)2-N(H)-Ro, -S(O)2- N(Ro)-Ro, -C(NH)-N(H)-Ro, -C(NH)-N(Rp)-Rc, -N(H)-C(O)-Ro, -N(H)-C(S)-Ro, -N(Ro)-C(O)-Ro, -N(Ro)-C(S)-Ro, -N(H)-S(O)2-Ro, -N(Ro)- S(O)2-Ro, -N(H)-C(O)-N(H)-Ro, -N(H)-C(S)-N(H)-Ro, -N(Ro)-C(O)-NH2, - N(Ro)-C(S)-NH2, -N(Ro)-C(O)-N(H)-Ro, -N(Ro)-C(S)-N(H)-Ro, -N(H)- C(O)-N(Ro)-Ro, -N(H)-C(S)-N(Ro)-Ro, -N(Ro)-C(O)-N(Ro)-Ro, -N(Ro)- C(S)-N(Ro)-Ro, -N(H)-S(O)2-N(H)-Ro, -N(Ro)-S(O)2-NH2, -N(Ro)-S(O)2- N(H)-Ro, -N(H)-S(O)2-N(Ro)-Ro, -N(Ro)-S(O)2-N(Ro)-Ro, -N(H)-Ro, -N(Ro)-Ro, -Re, -Rf, e -Rg. Além disso, possíveis substituições incluem subconjuntos destas substituições, como aqui indicado, por exemplo, na descrição dos compostos da Fórmula I, anexados a qualquer átomo disponível para produzir um composto estável. Por exemplo, "alquila inferior substituída por flúor" denota um grupo alquila inferior substituída por um ou mais átomos de flúor, como perfluoroalquila, em que pre-ferencialmente a alquila inferior é substituída por 1, 2, 3, 4 ou 5 átomos de flúor, também 1, 2 ou 3 átomos de flúor. Entende-se que as substi-tuições são quimicamente possíveis e ligadas a qualquer átomo dispo-nível para fornecer um composto estável.
[000361] "Alquenila inferior" sozinha ou em combinação significa um hidrocarbono reto ou ramificado contendo 2-6 átomos de carbono (a não ser quando definido especificamente), e pelo menos uma, prefe-rencialmente 1-3, 1-2, mais preferencialmente uma, dupla ligação car-bono a carbono. Ligações duplas carbono a carbono podem estar con-tidas dentro de uma cadeia reta ou porção ramificada. O grupo alquini- la de cadeia reta ou ramificada é quimicamente possível e ligado a qualquer ponto disponível para produzir um composto estável. Exemplos de grupos de alquenil inferior incluem etenila, propenila, isoprope- nila, butenila e similares. Uma "alquenila inferior opcionalmente substituída" denota a alquenila inferior que é opcionalmente independentemente substituída, a não ser quando indicado o contrário, por um ou mais, preferencialmente 1, 2, 3, 4, ou 5, também 1, 2, ou 3 substituin- tes, ligados em qualquer átomo disponível para produzir um composto estável, em que os substituintes são selecionados do grupo consistindo em -F, -OH, -NH2, -NO2, -CN, -C(O)-OH, -C(S)-OH, -C(O)-NH2, - C(S)-NH2, -S(O)2-NH2, -N(H)-C(O)-NH2, -N(H)-C(S)-NH2, -N(H)-S(O)2- NH2, -C(NH)-NH2, -O-Ro, -S-Ro, -O-C(O)-Ro, -O-C(S)-Ro, -C(O)-Ro, - C(S)-Ro, -C(O)-O-Ro, -C(S)-O-Ro, -S(O)-Ro, -S(O)2-Ro, -C(O)N(H)-Ro, - C(S)-N(H)-Ro, -C(O)-N(Ro)-Ro, -C(S)-N(Ro)-Ro, -S(O)2-N(H)-Ro, -S(O)2- N(Ro)-Ro, -C(NH)-N(H)-Ro, -C(NH)-N(Rp)-Rc, -N(H)-C(O)-Ro, -N(H)-C(S)-Ro, -N(Ro)-C(O)-Ro, -N(Ro)-C(S)-Ro, -N(H)-S(O)2-Ro, -N(Ro)-S(O)2-Ro, -N(H)-C(O)-N(H)-Ro, -N(H)-C(S)-N(H)-Ro, -N(Ro)-C(O)-NH2, - N(Ro)-C(S)-NH2, -N(Ro)-C(O)-N(H)-Ro, -N(Ro)-C(S)-N(H)-Ro, -N(H)- C(O)-N(Ro)-Ro, -N(H)-C(S)-N(Ro)-Ro, -N(Ro)-C(O)-N(Ro)-Ro, -N(Ro)- C(S)-N(Ro)-Ro, -N(H)-S(O)2-N(H)-Ro, -N(Ro)-S(O)2-NH2, -N(Ro)-S(O)2- N(H)-Ro, -N(H)-S(O)2-N(Ro)-Ro, -N(Ro)-S(O)2-N(Ro)-Ro, -N(H)-Ro, -N(Ro)-Ro, -Rd, -Rf, e -Rg. Além disso, possíveis substituições incluem subconjuntos destas substituições, como aqui indicado, por exemplo, na descrição dos compostos da Fórmula I, anexados a qualquer átomo disponível para produzir um composto estável. Por exemplo, "flúor al- quinila inferior substituída" denota um grupo alquinila inferior substituída por um ou mais átomos de flúor, em que preferencialmente a al- quinila inferior é substituído por 1, 2, 3, 4 ou 5 átomos de flúor, também 1, 2 ou 3 átomos de flúor. "C3-6 alquinila" denota um alquinil inferior contendo 3-6 átomos de carbono. Um "C3-6 alquinila opcionalmente substituída" denota um alquinila inferior opcionalmente substituída con-tendo 3-6 átomos de carbono. Entende-se que as substituições são quimicamente possíveis e ligadas a qualquer átomo disponível para fornecer um composto estável.
[000362] "Alquinila inferior" sozinha ou em combinação significa um hidrocarbono reto ou ramificado contendo 2-6 átomos de carbono (a não ser quando definido especificamente), e pelo menos uma, prefe-rencialmente uma, tripla ligação carbono a carbono. O grupo alquinila de cadeia reta ou ramificada é quimicamente possível e ligado a qualquer ponto disponível para produzir um composto estável. Exemplos de grupos alquinila incluem o etinila, propinila, butinila e similares. Um "alquinila inferior opcionalmente substituída" denota a alquinila inferior que é opcionalmente independentemente substituída, a não ser quando indicado o contrário, por um ou mais, preferencialmente 1, 2, 3, 4, ou 5, também 1, 2, ou 3 substituintes, ligados em qualquer átomo disponível para produzir um composto estável, em que os substituintes são selecionados do grupo consistindo em -F, -OH, -NH2, -NO2, -CN, - C(O)-OH, -C(S)-OH, -C(O)-NH2, -C(S)-NH2, -S(O)2-NH2, -N(H)-C(O)- NH2, -N(H)-C(S)-NH2, -N(H)-S(O)2-NH2, -C(NH)-NH2, -O-Ro, -S-Ro, -O- C(O)-Ro, -O-C(S)-Ro, -C(O)-Ro, -C(S)-Ro, -C(O)-O-Ro, -C(S)-O-Ro, - S(O)-Ro, -S(O)2-Ro, -C(O)N(H)-Ro, -C(S)-N(H)-Ro, -C(O)-N(Ro)-Ro, -C(S)-N(Ro)-Ro, -S(O)2-N(H)-Ro, -S(O)2-N(Ro)-Ro, -C(NH)-N(H)-Ro, - C(NH)-N(Rp)-Rc, -N(H)-C(O)-Ro, -N(H)-C(S)-Ro, -N(Ro)-C(O)-Ro, - N(Ro)-C(S)-Ro, -N(H)-S(O)2-Ro, -N(Ro)-S(O)2-Ro, -N(H)-C(O)-N(H)-Ro, - N(H)-C(S)-N(H)-Ro, -N(Ro)-C(O)-NH2, -N(Ro)-C(S)-NH2, -N(Ro)-C(O)- N(H)-Ro, -N(Ro)-C(S)-N(H)-Ro, -N(H)-C(O)-N(Ro)-Ro, -N(H)-C(S)-N(Ro)- Ro, -N(Ro)-C(O)-N(Ro)-Ro, -N(Ro)-C(S)-N(Ro)-Ro, -N(H)-S(O)2-N(H)-Ro, -N(Ro)-S(O)2-NH2, -N(Ro)-S(O)2-N(H)-Ro, -N(H)-S(O)2-N(Ro)-Ro, -N(Ro)- S(O)2-N(Ro)-Ro, -N(H)-Ro, -N(Ro)-Ro, -Rd, -Re, e -Rg. Além disso, possí-veis substituições incluem subconjuntos destas substituições, como aqui indicado, por exemplo, na descrição dos compostos da Fórmula I, anexados a qualquer átomo disponível para produzir um composto es-tável. Por exemplo, "flúor alquinila inferior substituído" denota um grupo alquinila inferior substituída por um ou mais átomos de flúor, em que preferencialmente a alquinila inferior é substituída por 1, 2, 3, 4 ou 5 átomos de flúor, também 1, 2 ou 3 átomos de flúor. "C3-6 alquinila" denota um alquinil inferior contendo 3-6 átomos de carbono. Uma "C3-6 alquinila opcionalmente substituída" denota uma alquinila inferior opcionalmente substituída contendo 3-6 átomos de carbono. Entende-se que as substituições são quimicamente possíveis e ligadas a qualquer átomo disponível para fornecer um composto estável.
[000363] "Cicloalquila" refere-se a sistemas de anel de carbono saturado ou insaturado, não-aromático monocíclico, bicíclico ou tricíclico de 3-10, 3-8, 3-6 membros por anel, como ciclopropila, ciclopentila, ciclo-hexila, adamantila, e similares. Uma "cicloalquila opcionalmente substituída" denota o cicloalquil que é opcionalmente independentemente substituído, a não ser quando indicado o contrário, por um ou mais, preferencialmente 1, 2, 3, 4, ou 5, também 1, 2, ou 3 substituin- tes, ligados em qualquer átomo disponível para produzir um composto estável, em que os substituintes são selecionados do grupo consistindo em halogênio, -OH, -NH2, -NO2, -CN, -C(O)-OH, -C(S)-OH, -C(O)- NH2, -C(S)-NH2, -S(O)2-NH2, -N(H)-C(O)-NH2, -N(H)-C(S)-NH2, -N(H)- S(O)2-NH2, -C(NH)-NH2, -O-Ro, -S-Ro, -O-C(O)-Ro, -O-C(S)-Ro, -C(O)- Ro, -C(S)-Ro, -C(O)-O-Ro, -C(S)-O-Ro, -S(O)-Ro, -S(O)2-Ro, -C(O)N(H)- Ro, -C(S)-N(H)-Ro, -C(O)-N(Ro)-Ro, -C(S)-N(Ro)-Ro, -S(O)2-N(H)-Ro, - S(O)2-N(Ro)-Ro, -C(NH)-N(H)-Ro, -C(NH)-N(Rp)-Rc, -N(H)-C(O)-Ro, -N(H)-C(S)-Ro, -N(Ro)-C(O)-Ro, -N(Ro)-C(S)-Ro, -N(H)-S(O)2-Ro, -N(Ro)- S(O)2-Ro, -N(H)-C(O)-N(H)-Ro, -N(H)-C(S)-N(H)-Ro, -N(Ro)-C(O)-NH2, - N(Ro)-C(S)-NH2, -N(Ro)-C(O)-N(H)-Ro, -N(Ro)-C(S)-N(H)-Ro, -N(H)- C(O)-N(Ro)-Ro, -N(H)-C(S)-N(Ro)-Ro, -N(Ro)-C(O)-N(Ro)-Ro, -N(Ro)- C(S)-N(Ro)-Ro, -N(H)-S(O)2-N(H)-Ro, -N(Ro)-S(O)2-NH2, -N(Ro)-S(O)2- N(H)-Ro, -N(H)-S(O)2-N(Ro)-Ro, -N(Ro)-S(O)2-N(Ro)-Ro, -N(H)-Ro, -N(Ro)-Ro, -Rd, -Re, -Rf, e -Rg. "C3-6 cicloalquila" denota uma cicloalquila contendo 3-6 átomos de carbono. "C3-5 cicloalquila" denota uma ciclo- alquila contendo 3-5 átomos de carbono. Entende-se que as substitui-ções são quimicamente possíveis e ligadas a qualquer átomo disponível para fornecer um composto estável.
[000364] "Heterocicloalquila" refere-se a um grupo cicloalquila saturado ou insaturado não-aromático possuindo de 5 a 10 átomos nos quais 1 a 3 átomos de carbono no anel são substituídos por heteroá- tomos de O, S ou N, e são opcionalmente fundidos com 5-6 membros do anel benzo ou heteroarila. A heterocicloalquila também pretende incluir S ou N oxidado, como sulfinila, sulfonil e N-óxido de um nitrogênio de anel terciário. O heterocicloalquil também pretende incluir compostos nos quais um anel de carbono pode ser oxo substituído, como por exemplo, o anel de carbono é um grupo carbonila, como lactonas e lactams. O ponto de ligação do anel de heterocicloalquila é um átomo de carbono ou nitrogênio de forma que um anel estável seja mantido. Exemplos de grupos heterocicloalquil incluem, sem limitação, morfoli- no, tetra-hidrofuranila, dihidropiridinila, piperidinila, pirrolidinila, pirroli- donila, piperazinila, dihidrobenzofurila, e dihidroindolila. Uma "heteroci- cloalquila contendo nitrogênio" denota a heterocicloalquila que é opcionalmente independentemente substituída, a não ser quando indicado o contrário, por um ou mais, preferencialmente 1, 2, 3, 4, ou 5, também 1, 2, ou 3 substituintes, ligados em qualquer átomo disponível para produzir um composto estável, em que os substituintes são selecionados do grupo consistindo em halogênio, -OH, -NH2, -NO2, -CN, -C(O)- OH, -C(S)-OH, -C(O)-NH2, -C(S)-NH2, -S(O)2-NH2, -N(H)-C(O)-NH2, - N(H)-C(S)-NH2, -N(H)-S(O)2-NH2, -C(NH)-NH2, -O-Ro, -S-Ro, -O-C(O)- Ro, -O-C(S)-Ro, -C(O)-Ro, -C(S)-Ro, -C(O)-O-Ro, -C(S)-O-Ro, -S(O)-Ro, -S(O)2-Ro, -C(O)N(H)-Ro, -C(S)-N(H)-Ro, -C(O)-N(Ro)-Ro, -C(S)-N(Ro)- Ro, -S(O)2-N(H)-Ro, -S(O)2-N(Ro)-Ro, -C(NH)-N(H)-Ro, -C(NH)-N(Rp)- Rc, -N(H)-C(O)-Ro, -N(H)-C(S)-Ro, -N(Ro)-C(O)-Ro, -N(Ro)-C(S)-Ro, - N(H)-S(O)2-Ro, -N(Ro)-S(O)2-Ro, -N(H)-C(O)-N(H)-Ro, -N(H)-C(S)-N(H)- Ro, -N(Ro)-C(O)-NH2, -N(Ro)-C(S)-NH2, -N(Ro)-C(O)-N(H)-Ro, -N(Ro)- C(S)-N(H)-Ro, -N(H)-C(O)-N(Ro)-Ro, -N(H)-C(S)-N(Ro)-Ro, -N(Ro)-C(O)- N(Ro)-Ro, -N(Ro)-C(S)-N(Ro)-Ro, -N(H)-S(O)2-N(H)-Ro, -N(Ro)-S(O)2- NH2, -N(Ro)-S(O)2-N(H)-Ro, -N(H)-S(O)2-N(Ro)-Ro, -N(Ro)-S(O)2-N(Ro)- Ro, -N(H)-Ro, -N(Ro)-Ro, -Rd, -Re, -Rf, e -Rg. Entende-se que as substi-tuições são quimicamente possíveis e ligadas a qualquer átomo dispo-nível para fornecer um composto estável.
[000365] "Arila" sozinha ou em combinação refere-se a um sistema de anel monocíclico ou bicíclico contendo hidrocarbonos aromáticos como fenila ou naftila, que podem ser opcionalmente fundidos com um cicloalquila ou preferencialmente 5-7 ou 5-6 membros do anel. Uma "arila opcionalmente substituída" denota a arila que é opcionalmente independentemente substituída, a não ser quando indicado o contrário, por um ou mais, preferencialmente 1, 2, 3, 4, ou 5, também 1, 2, ou 3 substituintes, ligados em qualquer átomo disponível para produzir um composto estável, em que os substituintes são selecionados do grupo consistindo em halogênio, -OH, -NH2, -NO2, -CN, -C(O)-OH, -C(S)-OH, -C(O)-NH2, -C(S)-NH2, -S(O)2-NH2, -N(H)-C(O)-NH2, -N(H)-C(S)-NH2, - N(H)-S(O)2-NH2, -C(NH)-NH2, -O-Ro, -S-Ro, -O-C(O)-Ro, -O-C(S)-Ro, - C(O)-Ro, -C(S)-Ro, -C(O)-O-Ro, -C(S)-O-Ro, -S(O)-Ro, -S(O)2-Ro, -C(O)- N(H)-Ro, -C(S)-N(H)-Ro, -C(O)-N(Ro)-Ro, -C(S)-N(Ro)-Ro, -S(O)2-N(H)- Ro, -S(O)2-N(Ro)-Ro, -C(NH)-N(H)-Ro, -C(NH)-N(Rp)-Rc, -N(H)-C(O)-Ro, -N(H)-C(S)-Ro, -N(Ro)-C(O)-Ro, -N(Ro)-C(S)-Ro, -N(H)-S(O)2-Ro, - N(Ro)-S(O)2-Ro, -N(H)-C(O)-N(H)-Ro, -N(H)-C(S)-N(H)-Ro, -N(Ro)-C(O)- NH2, -N(Ro)-C(S)-NH2, -N(Ro)-C(O)-N(H)-Ro, -N(Ro)-C(S)-N(H)-Ro, -N(H)-C(O)-N(Ro)-Ro, -N(H)-C(S)-N(Ro)-Ro, -N(Ro)-C(O)-N(Ro)-Ro, - N(Ro)-C(S)-N(Ro)-Ro, -N(H)-S(O)2-N(H)-Ro, -N(Ro)-S(O)2-NH2, -N(Ro)- S(O)2-N(H)-Ro, -N(H)-S(O)2-N(Ro)-Ro, -N(Ro)-S(O)2-N(Ro)-Ro, -N(H)-Ro, -N(Ro)-Ro, -Rd, -Re, -Rf, e -Rg. Entende-se que as substituições são quimicamente possíveis e ligadas a qualquer átomo disponível para fornecer um composto estável.
[000366] "Heteroarila" sozinho ou em combinação refere-se a uma estrutura de anel aromático monocíclico contendo 5 a 6 átomos no anel, ou um grupo aromático bicíclico contendo 8 a 10 átomos, contendo um ou mais, preferencialmente 1-4, mais preferencialmente 1-3 ou 1-2 heteroátomos independentemente selecionados do grupo consistindo em O, S e N. A heteroarila também pretende incluir S ou N- oxidado, como sulfinila, sulfonila e N-óxido de um nitrogênio de anel terciário. Um átomo de carbono ou nitrogênio é o ponto de ligação da estrutura do anel de heteroarila de forma que se produza um composto estável. Exemplos de grupos heteroaril incluem, sem limitação, piridini- la, piridazinila, pirazinila, quinaoxalila, indolizinila, benzo[b]tienila, qui- nazolinila, purinila, indolila, quinolinila, pirimidinila, pirrolila, pirazolila, oxazolila, tiazolila, tienila, isoxazolila, oxatiadiazolila, isotiazolila, tetrazolila, imidazolila, triazolila, furanila, benzofurila, e indolila. Uma "hete- roarila contendo nitrogênio" denota o heteroaril que é opcionalmente independentemente substituído, a não ser quando indicado o contrário, por um ou mais, preferencialmente 1, 2, 3, 4, ou 5, também 1, 2, ou 3 substituintes, ligados em qualquer átomo disponível para produzir um composto estável, em que os substituintes são selecionados do grupo consistindo em halogênio,-OH, -NH2, -NO2, -CN, -C(O)-OH, -C(S)-OH, -C(O)-NH2, -C(S)-NH2, -S(O)2-NH2, -N(H)-C(O)-NH2, -N(H)-C(S)-NH2, - N(H)-S(O)2-NH2, -C(NH)-NH2, -O-Ro, -S-Ro, -O-C(O)-Ro, -O-C(S)-Ro, - C(O)-Ro, -C(S)-Ro, -C(O)-O-Ro, -C(S)-O-Ro, -S(O)-Ro, -S(O)2-Ro, -C(O)- N(H)-Ro, -C(S)-N(H)-Ro, -C(O)-N(Ro)-Ro, -C(S)-N(Ro)-Ro, -S(O)2-N(H)- Ro, -S(O)2-N(Ro)-Ro, -C(NH)-N(H)-Ro, -C(NH)-N(Rp)-Rc, -N(H)-C(O)-Ro, -N(H)-C(S)-Ro, -N(Ro)-C(O)-Ro, -N(Ro)-C(S)-Ro, -N(H)-S(O)2-Ro, -N(Ro)-S(O)2-Ro, -N(H)-C(O)-N(H)-Ro, -N(H)-C(S)-N(H)-Ro, -N(Ro)-C(O)- NH2, -N(Ro)-C(S)-NH2, -N(Ro)-C(O)-N(H)-Ro, -N(Ro)-C(S)-N(H)-Ro, -N(H)-C(O)-N(Ro)-Ro, -N(H)-C(S)-N(Ro)-Ro, -N(Ro)-C(O)-N(Ro)-Ro, - N(Ro)-C(S)-N(Ro)-Ro, -N(H)-S(O)2-N(H)-Ro, -N(Ro)-S(O)2-NH2, -N(Ro)- S(O)2-N(H)-Ro, -N(H)-S(O)2-N(Ro)-Ro, -N(Ro)-S(O)2-N(Ro)-Ro, -N(H)-Ro, -N(Ro)-Ro, -Rd, -Re, -Rf, e -Rg. Entende-se que as substituições são quimicamente possíveis e ligadas a qualquer átomo disponível para fornecer um composto estável.
[000367] As variáveis Ro, Rp, Rc, Rd, Re, Rf e Rg como usadas na descrição dos substituintes opcionais para alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila são definidas a seguir:
[000368] cada Ro, Rp, e Rc são independentemente selecionados do grupo consistindo em Rd, Re, Rf, e Rg, ou Rp e Rc combinam-se ao nitrogênio ao qual estão ligados para formarem uma heterocicloalquila de 5-7 membros ou uma heteroarila de 5 a 7 membros contendo nitrogênio, em que a heterocicloalquila de 5-7 membros ou a heteroarila de 5 a 7 membros contendo nitrogênio são opcionalmente substituídos por um ou mais, preferencialmente 1, 2, 3, 4 ou 5, também 1, 2, ou 3 substituintes do grupo consistindo em halogênio, -NO2, -CN, -OH, - NH2, -O-Ru, -S-Ru, -N(H)-Ru, -N(Ru)-Ru, -Rx, e -Ry;
[000369] cada Rf é independentemente alquinila inferior que é opcio-nalmente substituído por um ou mais, preferencialmente 1, 2, 3, 4, ou 5, também 1, 2, ou 3 substituintes, selecionados do grupo consistindo em flúor, -OH, -NH2, -NO2, -CN, -C(O)-OH, -C(S)-OH, -C(O)-NH2, - C(S)-NH2, -S(O)2-NH2, -N(H)-C(O)-NH2, -N(H)-C(S)-NH2, -N(H)-S(O)2- NH2, -C(NH)-NH2, -O-Rk, -S-Rk, -O-C(O)-Rk, -O-C(S)-Rk, -C(O)-Rk, - k k kk k kC(S)-R , -C(O)-O-R , -C(S)-O-R , -S(O)-R , -S(O)2-R , -C(O)-N(H)-R , - k kk kk k C(S)-N(H)-R , -C(O)-N(R )-R , -C(S)-N(R )-R , -S(O)2-N(H)-R , -S(O)2- N(Rk)-Rk, -C(NH)-N(H)-Rk, -C(NH)-N(Rm)-Rn, -N(H)-C(O)-Rk, -N(H)-kk kk k kk C(S)-R , -N(R )-C(O)-R , -N(R )-C(S)-R , -N(H)-S(O)2-R , -N(R )-S(O)2- Rk, -N(H)-C(O)-N(H)-Rk, -N(H)-C(S)-N(H)-Rk, -N(Rk)-C(O)-NH2, -N(Rk)- C(S)-NH2, -N(Rk)-C(O)-N(H)-Rk, -N(Rk)-C(S)-N(H)-Rk, -N(H)-C(O)-kk kk k kk k N(R )-R , -N(H)-C(S)-N(R )-R , -N(R )-C(O)-N(R )-R , -N(R )-C(S)- N(Rk)-Rk, -N(H)-S(O)2-N(H)-Rk, -N(Rk)-S(O)2-NH2, -N(Rk)-S(O)2-N(H)- Rk kk k kk k kk , -N(H)-S(O)2-N(R )-R , -N(R )-S(O)2-N(R )-R , -N(H)-R , -N(R )-R , - Ri, e -Rj;
[000370] cada Re é independentemente alquinila inferior que é opcio-nalmente substituída por um ou mais, preferencialmente 1, 2, 3, 4, ou 5, também 1, 2, ou 3 substituintes, selecionados do grupo consistindo em flúor, -OH, -NH2, -NO2, -CN, -C(O)-OH, -C(S)-OH, -C(O)-NH2, - C(S)-NH2, -S(O)2-NH2, -N(H)-C(O)-NH2, -N(H)-C(S)-NH2, -N(H)-S(O)2- NH2, -C(NH)-NH2, -O-Rk, -S-Rk, -O-C(O)-Rk, -O-C(S)-Rk, -C(O)-Rk, - k k kk k k C(S)-R , -C(O)-O-R , -C(S)-O-R , -S(O)-R , -S(O)2-R , -C(O)-N(H)-R , - k kk kk k C(S)-N(H)-R , -C(O)-N(R )-R , -C(S)-N(R )-R , -S(O)2-N(H)-R , -S(O)2- N(Rk)-Rk, -C(NH)-N(H)-Rk, -C(NH)-N(Rm)-Rn, -N(H)-C(O)-Rk, -N(H)-kk kk k kk C(S)-R , -N(R )-C(O)-R , -N(R )-C(S)-R , -N(H)-S(O)2-R , -N(R )-S(O)2- Rk, -N(H)-C(O)-N(H)-Rk, -N(H)-C(S)-N(H)-Rk, -N(Rk)-C(O)-NH2, -N(Rk)- C(S)-NH2, -N(Rk)-C(O)-N(H)-Rk, -N(Rk)-C(S)-N(H)-Rk, -N(H)-C(O)-kk kk k kk k N(R )-R , -N(H)-C(S)-N(R )-R , -N(R )-C(O)-N(R )-R , -N(R )-C(S)- N(Rk)-Rk, -N(H)-S(O)2-N(H)-Rk, -N(Rk)-S(O)2-NH2, -N(Rk)-S(O)2-N(H)- Rk kk k kk k kk , -N(H)-S(O)2-N(R )-R , -N(R )-S(O)2-N(R )-R , -N(H)-R , -N(R )-R , - Ri, e -Rj;
[000371] cada Rf é independentemente alquinila inferior que é opcio-nalmente substituída por um ou mais, preferencialmente 1, 2, 3, 4, ou 5, também 1, 2, ou 3 substituintes, selecionados do grupo consistindo em flúor, -OH, -NH2, -NO2, -CN, -C(O)-OH, -C(S)-OH, -C(O)-NH2, - C(S)-NH2, -S(O)2-NH2, -N(H)-C(O)-NH2, -N(H)-C(S)-NH2, -N(H)-S(O)2- NH2, -C(NH)-NH2, -O-Rk, -S-Rk, -O-C(O)-Rk, -O-C(S)-Rk, -C(O)-Rk, - k k kk k k C(S)-R , -C(O)-O-R , -C(S)-O-R , -S(O)-R , -S(O)2-R , -C(O)-N(H)-R , - k kk kk k C(S)-N(H)-R , -C(O)-N(R )-R , -C(S)-N(R )-R , -S(O)2-N(H)-R , -S(O)2- N(Rk)-Rk, -C(NH)-N(H)-Rk, -C(NH)-N(Rm)-Rn, -N(H)-C(O)-Rk, -N(H)- kk kk k kk C(S)-R , -N(R )-C(O)-R , -N(R )-C(S)-R , -N(H)-S(O)2-R , -N(R )-S(O)2- Rk, -N(H)-C(O)-N(H)-Rk, -N(H)-C(S)-N(H)-Rk, -N(Rk)-C(O)-NH2, -N(Rk)- C(S)-NH2, -N(Rk)-C(O)-N(H)-Rk, -N(Rk)-C(S)-N(H)-Rk, -N(H)-C(O)- kk kk k kk k N(R )-R , -N(H)-C(S)-N(R )-R , -N(R )-C(O)-N(R )-R , -N(R )-C(S)- N(Rk)-Rk, -N(H)-S(O)2-N(H)-Rk, -N(Rk)-S(O)2-NH2, -N(Rk)-S(O)2-N(H)- Rk kk k kk k kk , -N(H)-S(O)2-N(R )-R , -N(R )-S(O)2-N(R )-R , -N(H)-R , -N(R )-R , - Ri, e -Rj;
[000372] cada Rg é independentemente selecionado do grupo consistindo em cicloalquila, heterocicloalquila, arila, e heteroarila, em que cicloalquila, heterocicloalquila, arila, e heteroarila são opcionalmente substituídas por um ou mais, preferencialmente 1, 2, 3, 4, ou 5, também 1, 2, ou 3 substituintes, selecionados do grupo consistindo em halogênio, -OH, -NH2, -NO2, -CN, -C(O)-OH, -C(S)-OH, -C(O)-NH2, - C(S)-NH2, -S(O)2-NH2, -N(H)-C(O)-NH2, -N(H)-C(S)-NH2, -N(H)-S(O)2- NH2, -C(NH)-NH2, -O-Rk, -S-Rk, -O-C(O)-Rk, -O-C(S)-Rk, -C(O)-Rk, - k k kk k k C(S)-R , -C(O)-O-R , -C(S)-O-R , -S(O)-R , -S(O)2-R , -C(O)-N(H)-R , - k kk kk k C(S)-N(H)-R , -C(O)-N(R )-R , -C(S)-N(R )-R , -S(O)2-N(H)-R , -S(O)2- N(Rk)-Rk, -C(NH)-N(H)-Rk, -C(NH)-N(Rm)-Rn, -N(H)-C(O)-Rk, -N(H)- kk kk k kk C(S)-R , -N(R )-C(O)-R , -N(R )-C(S)-R , -N(H)-S(O)2-R , -N(R )-S(O)2- Rk, -N(H)-C(O)-N(H)-Rk, -N(H)-C(S)-N(H)-Rk, -N(Rk)-C(O)-NH2, -N(Rk)- C(S)-NH2, -N(Rk)-C(O)-N(H)-Rk, -N(Rk)-C(S)-N(H)-Rk, -N(H)-C(O)- kk kk k kk k N(R )-R , -N(H)-C(S)-N(R )-R , -N(R )-C(O)-N(R )-R , -N(R )-C(S)- N(Rk)-Rk, -N(H)-S(O)2-N(H)-Rk, -N(Rk)-S(O)2-NH2, -N(Rk)-S(O)2-N(H)- Rk kk k kk k kk , -N(H)-S(O)2-N(R )-R , -N(R )-S(O)2-N(R )-R , -N(H)-R , -N(R )-R , - Rh, -Ri, e -Rj;
[000373] em que Rk, Rm, e Rn em cada ocorrência são independen-temente selecionados do grupo consistindo em Rh, Ri, e Rj, ou Rm e Rn combinam-se ao nitrogênio ao qual estão ligados para formarem uma heterocicloalquila de 5-7 membros ou uma heteroarila de 5 a 7 membros contendo nitrogênio, em que o heterocicloalquil de 5-7 membros ou o heteroaril de 5-7 membros contendo nitrogênio são opcionalmente substituídas por um ou mais, preferencialmente 1, 2, 3, 4 ou 5, também 1, 2, ou 3 substituintes do grupo consistindo em halogênio, -NO2, -CN, -OH, -NH2, O-Ru, -S-Ru, -N(H)-Ru, -NRuRu, -Rx, e -Ry;
[000374] em que cada Rh é independentemente alquila inferior que é opcionalmente substituída por um ou mais, preferencialmente 1, 2, 3, 4, ou 5, também 1, 2, ou 3 substituintes, selecionados do grupo consistindo em flúor, -OH, -NH2, -NO2, -CN, -C(O)-OH, -C(S)-OH, -C(O)-NH2, -C(S)-NH2, -S(O)2-NH2, -N(H)-C(O)-NH2, -N(H)-C(S)-NH2, -N(H)-S(O)2- NH2, -C(NH)-NH2, -O-Rr, -S-Rr, -O-C(O)-Rr, -O-C(S)-Rr, -C(O)-Rr, - r r rr r r C(S)-R, -C(O)-O-R, -C(S)-O-R, -S(O)-R, -S(O)2-R, -C(O)-N(H)-R, - r rr rr r C(S)-N(H)-R , -C(O)-N(R)-R, -C(S)-N(R)-R, -S(O)2-N(H)-R, -S(O)2- rr r st r N(R)-R, -C(NH)-N(H)-R, -C(NH)-N(R )-R, -N(H)-C(O)-R, -N(H)-C(S)- Rrr rr r rr r , -N(R)-C(O)-R, -N(R)-C(S)-R, -N(H)-S(O)2-R, -N(R)-S(O)2-R, - N(H)-C(O)-N(H)-Rr, -N(H)-C(S)-N(H)-Rr, -N(Rr)-C(O)-NH2, -N(Rr)-C(S)- r r r r rr NH2, -N(R)-C(O)-N(H)-R, -N(R)-C(S)-N(H)-R, -N(H)-C(O)-N(R)-R, - rr r rr r rr N(H)-C(S)-N(R)-R, -N(R)-C(O)-N(R)-R, -N(R)-C(S)-N(R)-R , -N(H)- S(O)2-N(H)-Rr, -N(Rr)-S(O)2-NH2, -N(Rr)-S(O)2-N(H)-Rr, -N(H)-S(O)2- rr r rr r rr i j N(R)-R, -N(R)-S(O)2-N(R)-R, -N(H)-R, -N(R)-R, -R, e -R;
[000375] em que cada Ri é independentemente selecionado do grupo consistindo em alquenila inferior e alquinila inferior, que são opcional-mente substituídos por um ou mais, preferencialmente 1, 2, 3, 4, ou 5, também 1, 2, ou 3 substituintes, selecionados do grupo consistindo em flúor, -OH, -NH2, -NO2, -CN, -C(O)-OH, -C(S)-OH, -C(O)-NH2, -C(S)- NH2, -S(O)2-NH2, -N(H)-C(O)-NH2, -N(H)-C(S)-NH2, -N(H)-S(O)2-NH2, - rr r r r r C(NH)-NH2, -O-R, -S-R, -O-C(O)-R, -O-C(S)-R, -C(O)-R, -C(S)-R, - C(O)-O-Rr, -C(S)-O-Rr, -S(O)-Rr, -S(O)2-Rr, -C(O)-N(H)-Rr, -C(S)-N(H)- Rr rr rr r rr , -C(O)-N(R)-R, -C(S)-N(R)-R, -S(O)2-N(H)-R, -S(O)2-N(R)-R, - r st r r r C(NH)-N(H)-R , -C(NH)-N(R )-R, -N(H)-C(O)-R, -N(H)-C(S)-R , -N(R)- rr r rr r C(O)-R, -N(R)-C(S)-R, -N(H)-S(O)2-R, -N(R)-S(O)2-R, -N(H)-C(O)- N(H)-Rr, -N(H)-C(S)-N(H)-Rr, -N(Rr)-C(O)-NH2, -N(Rr)-C(S)-NH2, - r r r r rr N(R)-C(O)-N(H)-R, -N(R)-C(S)-N(H)-R, -N(H)-C(O)-N(R)-R , -N(H)- rr r rr r rr C(S)-N(R)-R, -N(R)-C(O)-N(R)-R, -N(R)-C(S)-N(R)-R, -N(H)-S(O)2- N(H)-Rr, -N(Rr)-S(O)2-NH2, -N(Rr)-S(O)2-N(H)-Rr, -N(H)-S(O)2-N(Rr)-Rr, r rr r rr j -N(R)-S(O)2-N(R)-R , -N(H)-R, -N(R)-R, e -R;
[000376] em que cada Rj é independentemente selecionado do grupo consistindo em cicloalquila, heterocicloalquila, arila, e heteroarila, que são opcionalmente substituídas por um ou mais, preferencialmente 1, 2, 3, 4, ou 5, também 1, 2, ou 3 substituintes, selecionados do grupo consistindo em halogênio, -OH, -NH2, -NO2, -CN, -C(O)-OH, -C(S)-OH, -C(O)-NH2, -C(S)-NH2, -S(O)2-NH2, -N(H)-C(O)-NH2, -N(H)-C(S)-NH2, - N(H)-S(O)2-NH2, -C(NH)-NH2, -O-Rr, -S-Rr, -O-C(O)-Rr, -O-C(S)-Rr, - rr r rr r C(O)-R, -C(S)-R , -C(O)-O-R, -C(S)-O-R, -S(O)-R, -S(O)2-R, -C(O)- r r rr rr r N(H)-R, -C(S)-N(H)-R, -C(O)-N(R)-R, -C(S)-N(R)-R, -S(O)2-N(H)-R, rr r st r -S(O)2-N(R)-R, -C(NH)-N(H)-R, -C(NH)-N(R )-R, -N(H)-C(O)-R, - rr rr r rr N(H)-C(S)-R , -N(R)-C(O)-R, -N(R)-C(S)-R, -N(H)-S(O)2-R, -N(R)- S(O)2-Rr, -N(H)-C(O)-N(H)-Rr, -N(H)-C(S)-N(H)-Rr, -N(Rr)-C(O)-NH2, - N(Rr)-C(S)-NH2, -N(Rr)-C(O)-N(H)-Rr, -N(Rr)-C(S)-N(H)-Rr, -N(H)-C(O)- rr rr r rr r r N(R)-R, -N(H)-C(S)-N(R)-R, -N(R)-C(O)-N(R)-R, -N(R)-C(S)-N(R)- Rr, -N(H)-S(O)2-N(H)-Rr, -N(Rr)-S(O)2-NH2, -N(Rr)-S(O)2-N(H)-Rr, - rr r rr r rr N(H)-S(O)2-N(R)-R, -N(R)-S(O)2-N(R)-R, -N(H)-R, -N(R)-R, cicloal- quilamino, e -Rx;
[000377] em que cada Rr, Rs, e Rt em cada ocorrência são indepen-dentemente selecionados do grupo consistindo em alquila inferior, C3-6 alquenila, C3-6 alquinila, cicloalquila, heterocicloalquila, aril e heteroari- la, em que a alquila inferior é opcionalmente substituída por um ou mais, preferencialmente 1, 2, 3, 4 ou 5, também 1, 2, ou 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em -Ry, flúor, -OH, -NH2, alcóxi infe-rior, alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior, alquiltio inferior substituído por flúor, monoalquilamino, dialquilamino, e cicloalquilami- no, e em que C3-6 alquenila ou C3-6 alquinila são opcionalmente substituídos por um ou mais, preferencialmente 1, 2, 3, 4 ou 5, também 1, 2, ou 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em-Ry, flúor, alquila inferior, alquila inferior substituída por flúor, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior, alquiltio inferior substituído por flúor, monoalquilamino, dialquilamino, e cicloalquilamino, e em que cicloalquila, heterocicloalquila, aril e heteroaril são opcionalmente substituídos por um ou mais, preferencialmente 1, 2, 3, 4 ou 5, também 1, 2, ou 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em ha- logênio, -OH, -NH2, -NO2, -CN, alquila inferior, alquila inferior substituída por flúor, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior, alquiltio inferior substituído por flúor, monoalquilamino, dialqui- lamino, e cicloalquilamino, ou Rs e Rt combinam-se ao nitrogênio ao qual estão ligados para formar um heterocicloalquil de 5-7 membros ou um heteroaril de 5 a 7 membros contendo nitrogênio, que são opcionalmente substituídos por um ou mais, preferencialmente 1, 2, 3, 4 ou 5, também 1, 2, ou 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em halogênio, -NO2, -CN, -OH, -NH2, O-Ru, -S-Ru, -N(H)-Ru, -N(Ru)-Ru, -Rx, e -Ry;
[000378] em que cada Ru é independentemente selecionado do grupo consistindo em alquila inferior, C3-6 alquenila, C3-6 alquinila, cicloal- quila, heterocicloalquila, aril e heteroarila, em que a alquila inferior é opcionalmente substituída por um ou mais, preferencialmente 1, 2, 3, 4 ou 5, também 1, 2, ou 3 substituintes selecionados do grupo consistin- do em -Ry, flúor, -OH, -NH2, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior, alquiltio inferior substituído por flúor, mono- alquilamino, dialquilamino, e cicloalquilamino, e em que C3-6 alquenil ou C3-6 alquinil são opcionalmente substituídos por um ou mais, preferen-cialmente 1, 2, 3, 4 ou 5, também 1, 2, ou 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em -Ry, flúor, -OH, -NH2, alquila inferior, alquila inferior substituída por flúor, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior, alquiltio inferior substituído por flúor, mono- alquilamino, dialquilamino, e cicloalquilamino, e em que o cicloalquila, heterocicloalquila, aril e heteroaril são opcionalmente substituídos por um ou mais, preferencialmente 1, 2, 3, 4 ou 5, também 1, 2, ou 3 subs- tituintes selecionados do grupo consistindo em halogênio, -OH, -NH2, - NO2, -CN, alquila inferior, alquila inferior substituída por flúor, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior, alquiltio inferior substituído por flúor, monoalquilamino, dialquilamino, e cicloal- quilamino;
[000379] em que cada Rx é selecionado do grupo consistindo em alquila inferior, alquenil inferior e alquinil inferior, em que a alquila inferior é opcionalmente substituída por um ou mais, preferencialmente 1, 2, 3, 4 ou 5, também 1, 2, ou 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em -Ry, flúor, -OH, -NH2, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior, alquiltio inferior substituído por flúor, mono- alquilamino, dialquilamino, e cicloalquilamino, e em que o alquenil inferior ou alquinil inferior são opcionalmente substituídos por um ou mais, preferencialmente 1, 2, 3, 4 ou 5, também 1, 2, ou 3 substituintes sele-cionados do grupo consistindo em -Ry, flúor, -OH, -NH2, alquila inferior, alquila inferior substituída por flúor, alcóxi inferior, alcóxi inferior substi-tuído por flúor, alquiltio inferior, alquiltio inferior substituído por flúor, monoalquilamino, dialquilamino, e cicloalquilamino;
[000380] em que cada Ry é selecionado do grupo consistindo em ci- cloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila, em que o cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila são opcionalmente substituídas por um ou mais, preferencialmente 1, 2, 3, 4 ou 5, também 1, 2, ou 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em halogênio, -OH, - NH2, -NO2, -CN, alquila inferior, alquila inferior substituída por flúor, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior, al- quiltio inferior substituído por flúor, monoalquilamino, dialquilamino, e cicloalquilamino.
[000381] Em algumas modalidades, todas as ocorrências de alquila inferior opcionalmente substituída, alquenila inferior opcionalmente substituída, C3-6 alquenila, alquinila inferior opcionalmente substituída, ou C3-6 alquinila opcionalmente substituída, são opcionalmente substituídos por um ou mais, também 1, 2 ou 3 grupos ou substituintes selecionados do grupo consistindo em flúor, -NO2, -CN, -OR1a, -S-R1a, - N(R1a)-R1a, -O-C(O)-R1a, -O-C(S)-R1a, -C(O)-R1a, -C(S)-R1a, -C(O)-O- R1a, -C(S)-O-R1a, -C(O)-N(R1a)-R1a, -C(S)-N(R1a)-R1a, -S(O)2-N(R1a)- R1a, -C(NH)-N(R1a)-R1a, -N(R1a)-C(O)-R1a, -N(R1a)-C(S)-R1a, -N(R1a)- S(O)2-R1a, -N(R1a)-C(O)-N(R1a)-R1a, -N(R1a)-C(S)-N(R1a)-R1a, -N(R1a)- S(O)2-N(R1a)-R1a, -S(O)-R1a, -S(O)2-R1a, cicloalquila, heterocicloalquila, aril e heteroarila; em que cicloalquila, heterocicloalquila, aril e heteroaril são opcionalmente substituídos por um ou mais, também 1, 2 ou 3 grupos ou substituintes selecionados do grupo consistindo em halogê- nio, -NO2, -CN, -OR1a, -S-R1a, -N(R1a)-R1a, -O-C(O)-R1a, -O-C(S)-R1a, - C(O)-R1a, -C(S)-R1a, -C(O)-O-R1a, -C(S)-O-R1a, -C(O)-N(R1a)-R1a, - C(S)-N(R1a)-R1a, -S(O)2-N(R1a)-R1a, -C(NH)-N(R1a)-R1a, -N(R1a)-C(O)- R1a, -N(R1a)-C(S)-R1a, -N(R1a)-S(O)2-R1a, -N(R1a)-C(O)-N(R1a)-R1a, - N(R1a)-C(S)-N(R1a)-R1a, -N(R1a)-S(O)2-N(R1a)-R1a, -S(O)-R1a, -S(O)2- R1a, -R1b, e alquila inferior opcionalmente substituída por um ou mais, também 1, 2 ou 3 grupos ou substituintes selecionados do grupo consistindo em flúor, -OH, -NH2, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior, alquiltio inferior substituído por flúor, mono- alquilamino, dialquilamino, e -R1b; e todas as ocorrências de cicloalqui- la opcionalmente substituída, heterocicloalquila opcionalmente substituída, heterocicloalquila de 5-7 membros opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, ou nitrogênio de 5-7 membros opcionalmente substituído contendo heteroaril são opcionalmente substituídos por um ou mais, também 1, 2 ou 3 grupos ou substituintes selecionados do grupo consistindo em halogênio, -NO2, -CN, -OR1a, -S-R1a, -N(R1a)-R1a, -O-C(O)-R1a, -O- C(S)-R1a, -C(O)-R1a, -C(S)-R1a, -C(O)-O-R1a, -C(S)-O-R1a, -C(O)- N(R1a)-R1a, -C(S)-N(R1a)-R1a, -S(O)2-N(R1a)-R1a, -C(NH)-N(R1a)-R1a, - N(R1a)-C(O)-R1a, -N(R1a)-C(S)-R1a, -N(R1a)-S(O)2-R1a, -N(R1a)-C(O)- N(R1a)-R1a, -N(R1a)-C(S)-N(R1a)-R1a, -N(R1a)-S(O)2-N(R1a)-R1a, -S(O)- R1a, -S(O)2-R1a, -R1b, e alquila inferior opcionalmente substituída por um ou mais, também 1, 2 ou 3 grupos ou substituintes selecionados do grupo consistindo em flúor, -OH, -NH2,alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior, alquiltio inferior substituído por flúor, monoalquilamino, dialquilamino, e -R1b; em que R1a é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, -R1b, e alquila inferior opcionalmente substituída por um ou mais, também 1, 2 ou 3 grupos ou substituintes selecionados do grupo consistindo em flúor, -OH, -NH2, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior, al- quiltio inferior substituído por flúor, monoalquilamino, dialquilamino, e - R1b, e em que -R1b é selecionado do grupo consistindo em cicloalquila, heterocicloalquila, aril e heteroarila, em que cicloalquila, heterocicloal- quila, aril e heteroaril são opcionalmente substituídos por um ou mais, também 1, 2 ou 3 grupos ou substituintes selecionados do grupo con-sistindo em halogênio, -CN, -OH, -NH2, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior, alquiltio inferior substituído por flúor, monoalquilamino, dialquilamino, e cicloalquilamino.
[000382] Em algumas modalidades, todas as ocorrências de alquila inferior opcionalmente substituída, alquenila inferior opcionalmente substituída, C3-6 alquenila, alquinila inferior opcionalmente substituída, ou C3-6 alquinila opcionalmente substituída, são opcionalmente substituídos por um ou mais, também 1, 2 ou 3 grupos ou substituintes selecionados do grupo consistindo em flúor, -CN, -O-R1a, -S-R1a, -N(R1a)- R1a, -C(O)-R1a, -C(S)-R1a, -C(O)-O-R1a, -C(O)-N(R1a)-R1a, -C(S)-N(R1a)- R1a, -S(O)2-N(R1a)-R1a, -N(R1a)-C(O)-R1a, -N(R1a)-C(S)-R1a, -N(R1a)- S(O)2-R1a, -S(O)-R1a, -S(O)2-R1a, cicloalquila, heterocicloalquila, aril e heteroarila; em que cicloalquila, heterocicloalquila, aril e heteroaril são opcionalmente substituídos por um ou mais, também 1, 2 ou 3 grupos ou substituintes selecionados do grupo consistindo em halogênio, -CN, -O-R1a, -S-R1a, -N(R1a)-R1a, -C(O)-R1a, -C(S)-R1a, -C(O)-O-R1a, -C(O)- N(R1a)-R1a, -C(S)-N(R1a)-R1a, -S(O)2-N(R1a)-R1a, -N(R1a)-C(O)-R1a, - N(R1a)-C(S)-R1a, -N(R1a)-S(O)2-R1a, -S(O)-R1a, -S(O)2-R1a, -R1b, e alquila inferior opcionalmente substituída por um ou mais, também 1, 2 ou 3 grupos ou substituintes selecionados do grupo consistindo em flúor, - OH, -NH2, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior, alquiltio inferior substituído por flúor, monoalquilamino, dialqui- lamino, e -R1b; e todas as ocorrências de cicloalquila opcionalmente substituída, heterocicloalquila opcionalmente substituída, heterociclo- alquil de 5-7 membros opcionalmente substituído, arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, ou nitrogênio de 5-7 membros opcionalmente substituído contendo heteroaril são opcio-nalmente substituídos por um ou mais, também 1, 2 ou 3 grupos ou substituintes selecionados do grupo consistindo em halogênio, -NO2, - CN, -OR1a, -S-R1a, -N(R1a)-R1a, -O-C(O)-R1a, -O-C(S)-R1a, -C(O)-R1a, - C(S)-R1a, -C(O)-O-R1a, -C(S)-O-R1a, -C(O)-N(R1a)-R1a, -C(S)-N(R1a)- R1a, -S(O)2-N(R1a)-R1a, -C(NH)-N(R1a)-R1a, -N(R1a)-C(O)-R1a, -N(R1a)- C(S)-R1a, -N(R1a)-S(O)2-R1a, -N(R1a)-C(O)-N(R1a)-R1a, -N(R1a)-C(S)- N(R1a)-R1a, -N(R1a)-S(O)2-N(R1a)-R1a, -S(O)-R1a, -S(O)2-R1a, -R1b, em que R1a é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, -R1b, e alquila inferior opcionalmente substituída por um ou mais, também 1, 2 ou 3 grupos ou substituintes selecionados do grupo consistindo em flúor, -OH, -NH2, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por flúor, al- quiltio inferior, alquiltio inferior substituído por flúor, monoalquilamino, dialquilamino, e -R1b, e em que -R1b é selecionado do grupo consistindo em cicloalquila, heterocicloalquila, aril e heteroarila, em que cicloal- quila, heterocicloalquila, arila e heteroarila são opcionalmente substituídas por um ou mais, também 1, 2 ou 3 grupos ou substituintes selecionados do grupo consistindo em halogênio, -CN, -OH, -NH2, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior, alquiltio inferior substituído por flúor, monoalquilamino, dialquilamino, e cicloalqui- lamino.
[000383] "Alcóxi inferior" denota o grupo -ORz, em que Rz é alquila inferior. "Alcóxi inferior substituído" denota alcóxi inferior no qual Rz é alquila inferior substituído por um ou mais substituintes como aqui indi-cado, por exemplo, na descrição de compostos de Fórmula I, incluindo descrições de cicloalquila, heterocicloalquila, aril e heteroaril substituí-dos, anexados a qualquer átomo disponível para fornecer um composto estável. Preferencialmente, a substituição do alcóxi inferior é com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes, também 1, 2, ou 3 substituintes. Por exemplo, "alcóxi inferior substituído por flúor" denota um grupo alcóxi inferior substituído por um ou mais átomos de flúor, em que preferencialmente o alcóxi inferior é substituído por 1, 2, 3, 4 ou 5 átomos de flúor, também 1, 2 ou 3 átomos de flúor. Entende-se que as substituições no alcóxi são quimicamente possíveis e ligadas a qualquer átomo disponível para fornecer um composto estável.
[000384] "Alquiltio inferior" denota o grupo -SR33, em que R33 é alquila inferior. "Alcóxi inferior substituído" denota alcóxi inferior no qual Rz é alquila inferior substituído por um ou mais substituintes como aqui indicado, por exemplo, na descrição de compostos de Fórmula I, inclu-indo descrições de cicloalquila, heterocicloalquila, aril e heteroaril substituídos, anexados a qualquer átomo disponível para fornecer um composto estável. Preferencialmente, a substituição do alcóxi inferior é com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes, também 1, 2, ou 3 substituintes. Por exemplo, "alcóxi inferior substituído por flúor" denota um grupo alcóxi inferior substituído por um ou mais átomos de flúor, em que preferen-cialmente o alcóxi inferior é substituído por 1, 2, 3, 4 ou 5 átomos de flúor, também 1, 2 ou 3 átomos de flúor. Entende-se que as substituições no alcóxi são quimicamente possíveis e ligadas a qualquer átomo disponível para fornecer um composto estável.
[000385] "Amino" ou "amina" denota o grupo -NH2. "Monoalquilami- no" denota o grupo -NHRbb em que Rbb é alquila inferior. "Dialquilami- no" denota o grupo -NRbbRcc, em que Rbb e Rcc são independentemente alquila inferior. "Cicloalquilamino" denota o grupo -NRddRee, em que Rdd e Ree combinam-se com o nitrogênio para formarem um heteroci- cloalquil de 5-7 membros, ondeo o heterocicloalquil pode conter um heteroátomo adicional dentro do anel, como O, N, ou S, e também pode ser substituído por alquila inferior. Exemplos de heterocicloalquil de 5-7 membros incluem, sem limitação, piperidina, piperazina, 4- metilpiperazina, morfolina, e tiomorfolina. Entende-se que quando mo- noalquilamino, dialquilamino, ou cicloalquilamino são substituintes em outras metades, estas são quimicamente possíveis e ligadas a qualquer átomo disponível para fornecerem um composto estável.
[000386] Como aqui usado, o termo "composição" refere-se a uma formulação adequada para administração a um paciente animal pre-tendido, para fins terapêuticos e que contém pelo menos um composto farmaceuticamente ativo e pelo menos um carregador ou excipiente farmaceuticamente ativo.
[000387] O termo "farmaceuticamente ativo" indica que o material indicado não possui propriedades que fariam com que um médico rela-tivamente cuidadoso evitar a administração do material a um paciente, levando-se em consideração a doença ou condições a serem tratadas e a respectiva via de administração. Por exemplo, é comumente exigido que tal material seja essencialmente estérila, exemplo, para injetáveis.
[000388] No presente contexto, o termo "terapeuticamente eficaz" ou "quantidade eficaz" indica que os materiais ou quantidade de material é eficaz para prevenir, aliviar, ou melhorar um ou mais sintomas de uma doença ou condição médica, e/ou prolongar a sobrevivência do paciente sendo tratado.
[000389] No presente contexto, os termos "sinergisticamente eficaz" ou "efeito sinérgico" indicam que dois ou mais compostos que são te- rapeuticamente eficazes, quando usados em combinação, fornecem melhores efeitos terapêuticos do que o efeito aditivo que seria esperado com base no efeito de cada composto usado por si mesmo.
[000390] Como aqui usado, os termos "ligante" e "modulador" são usados equivalentemente para referir-se a um composto que muda (exemplo, aumenta ou diminui) a atividade de uma biomolécula-alvo, exemplo, uma enzima como uma quinase. O termo "inibidor" refere-se a um modulador que diminui a atividade da biomolécula-alvo. Geralmente um ligante ou modulador será uma molécula pequena, em que "a molécula pequena refere-se a um composto com peso molecular de 1500 daltons ou menos, preferencialmente 1000 daltons ou menos, 800 daltons ou menos, ou 600 daltons ou menos."
[000391] No contexto dos compostos ligados a um alvo, os termos "maior afinidade" e "seletivo" indicam que o composto liga-se mais firmemente do que um composto de referência, ou o mesmo composto em uma condição de referência, exemplo, com uma constante menor de dissociação. Em algumas modalidades, a maior afinidade (exemplo, seletividade) é pelo menos 2, 3, 4, 5, 8, 10, 50, 100, 200, 400, 500, 1000, ou 10.000 dobras de maior afinidade.
[000392] Como aqui usado em conexão com compostos da invenção, o termo "sintetizar" e termos similares significam a síntese química de um ou mais materiais precursores.
[000393] Por "ensaio" significa a criação de condições experimentais e a obtenção de dados com relação a um resultado particular das condições experimentais. Por exemplo, enzimas podem ser avaliadas com base em sua habilidade de agir sobre um substrato detectável. Um composto ou ligante pode ser avaliado com base em sua habilidade de se ligar a uma molécula ou moléculas-alvo em particular.
[000394] Como aqui usado, o termo "modulante" ou "modulado" refere-se a um efeito de alteração da atividade biológica, especialmente uma atividade biológica associada com uma biomolécula particular como uma proteína quinase. Por exemplo, um agonista ou antagonista de uma biomolécula em particular modula a atividade daquela biomo- lécula, exemplo, uma enzima, aumentando (exemplo, agonista, ativa- dor), ou diminuindo (exemplo, antagonista, inibidor) a atividade da bi- omolécula, como uma enzima. Tal atividade é tipicamente indicada em termos de concentração inibitória (IC50) ou concentração de excitação (EC50) do composto para um inibidor ou ativador, respectivamente, com relação a, por exemplo, uma enzima.
[000395] No contexto do uso, o teste, ou triagem dos compostos que são ou podem ser moduladores, o termo "entrar em contato" significa que os compostos estão em proximidade suficiente a uma molécula em particular, complexo, célula, tecido, organismo, ou outro material específico em que interações de ligação em potencial e/ou reação química entre o composto e outro material específico possam ocorrer.
[000396] Como aqui usado em conexão com uma sequência de ami- noácidos ou ácidos nucléicos, o termo "isolado" indica que a sequência está separada de pelo menos uma porção das sequências do ami- noácido ou ácido nucléico com o qual normalmente estaria associada.
[000397] Em conexão com sequências de aminoácidos ou ácidos nucléicos, o termo "purificado" indica que a molécula do paciente cons-titui uma proporção significantemente maior das biomoléculas em uma composição do que a proporção observada em uma composição anterior, exemplo, em uma cultura celular. A maior proporção pode ser 2, 5, 10 ou mais de 10 dobras, com relação à proporção encontrada na composição anterior.
[000398] A presente invenção está relacionada a compostos de Fórmula I, e todas as fórmulas subgenéricas, que são moduladoras das proteínas quinases, por exemplo, sem limitação, os compostos são moduladores de pelo menos uma quinase selecionada do grupo consistindo emAbl, Akt1, Akt2, Akt3, ALK, Alk5, A-Raf, B-Raf, Brk, Btk, Cdk2, CDK4, CDK5, CDK6, CHK1, c-Raf-1, Csk, EGFR, EphA1, EphA2, EphB2, EphB4, Erk2, Fak, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, Flt1, Flt3, Flt4, Fms, Frk, Fyn, Gsk3α, Gsk3β, HCK, Her2/Erbb2, Her4/Erbb4, IGF1R, IKK beta, Irak4, Itk, Jak1, Jak2, Jak3, Jnk1, Jnk2, Jnk3, Kdr, Kit, Lck, Lyn, MAP2K1, MAP2K2, MAP4K4, MAPKAPK2, Met, Mnk1, MLK1, p38, PDGFRA, PDGFRB, PDPK1, Pim1, Pim2, Pim3, PKC alpha, PKC beta, PKC theta, Plk1, Pyk2, Ret, ROCK1, ROCK2, Ron, Src, Stk6, Syk, TEC, Tie2, TrkA, TrkB, Yes, e Zap70, incluindo quaisquer mutações destas quinases, e o uso de tais compostos no tratamento de doenças ou condições.
Alvos da quinase e indicações da invenção
[000399] Proteínas quinases desempenham papéis fundamentais da propagação de sinais bioquímicos em diversas vias biológicas. Mais de 500 quinases foram descritas, e quinases específicas foram implicadas em uma ampla variedade de doenças ou condições (exemplo, indicações, incluindo, por exemplo sem limitação, câncer, doença car-diovascular, doença inflamatória, doença neurológica, e outras doenças. Da mesma forma, as quinases representam importantes pontos de controle para intervenção terapêutica de moléculas pequenas. Proteínas quinases-alvo específicas contempladas pela presente invenção estão descritas na técnica, incluindo, sem limitação, proteínas quina- ses como descritas na Aplicação de Patente dos EUA de número de série 11/473,347 (ver também, publicação PCT WO2007002433), cuja revelação é aqui incorporada por referência em sua totalidade, incluindo todas as especificações, figuras e tabelas, e para todos os fins, assim como as seguintes:
[000400] A-Raf: Quinase-alvo A-Raf (exemplo, v-raf murino sarcoma 3611 homólogo do oncogene viral 1) é uma quinase de serina/treonina 67,6 kDa decodificada pelo cromossomo Xp11.4-p11.2 (símbolo: ARAF). A proteína madura compreende RBD (exemplo, domínio de ligação da Ras) e domínio digital de zinco tipo forbol-ester/DAG, e está envolvida na transdução de sinais mitogênicos da membrana celular para o núcleo. Inibidores da A-Raf podem ser úteis no tratamento de doenças neurológicas como demência multi-enfarte, ferimento na cabeça, ferimento no cordão espinhal, mal de Alzheimer (AD), mal de Parkinson; doenças neoplásicas e complicações associadas, incluindo, sem limitação, melanoma, gliomas, sarcomas, carcinomas (exemplo, pulmão, mama, pancreático, cólon, hepatocelular,renal, do trato genital feminino, célula escamosa, carcinoma in situ), linfoma (exemplo, linfo- ma histiocítico, linfoma não-Hodgkin), neurofibromatose (incluindo neoplasia de células de Schwann), síndrome mielodisplásica, leucemia, angiogênese tumoral, cânceres da tireoide, fígado, ossos, pele, cérebro, sistema nervoso central, pâncreas, pulmão (exemplo, câncer das células pulmonares menores, câncer das células pulmonares não- pequenas), mama, cólon, bexiga, próstata, trato gastrointestinal, en- dométrio, trompas de Falópio, testículos e ovário, e metástases dos tumores em outros tecidos; dor de origem neuropática ou inflamatória, incluindo, sem limitação, dor aguda, dor crônica, dor óssea, dor relaci-onada ao câncer e enxaqueca; e doenças associadas com a regeneração ou degeneração muscular, incluindo, sem limitação, sarcopenia, distrofias musculares (incluindo, sem limitação, distrofias de Duchenne, Becker, Emery-Dreifuss, Limb-Girdle, Facioescapulohumeral, Mio- tônica, oculofaringeal, distrofia muscular congênita e distal, doenças neuromotoras incluindo, sem limitação, esclerose amiotrófica lateral, atrofia muscular espinhal progressiva infantil, atrofia muscular espinhal intermediária, atrofia muscular espinhal juvenil, atrofia muscular do bulbo espinhal e atrofia muscular espinhal adulta), miopatias inflamatórias (incluindo, sem limitação, dermatomiosite, polimiosite, e miosite dos corpos de inclusão), doenças da junção neuromuscular (incluindo, sem limitação, doença de Charcot-Marie-Tooth, doença de Dejerine- Sottas, e ataxia de Friedreich), outras miopatias (incluindo, sem limitação, miotonia congênita, paramiotonia congênita, doença do núcleo central, miopatia nemalina, miopatia miotubular, e paralisia periódica), e doenças metabólicas do músculo (incluindo, sem limitação, deficiência de fosforilase, deficiência de maltase ácida, deficiência de fosfo- fructosequinase, deficiência da enzima desramificadora, miopatia mi- tocondrial, deficiência de carnitina, deficiência de carnitina palmatil transferase, deficiência de fosforoglicerase quinase, deficiência de fos- foroglicerase mutase, deficiência de lactato desidrogenase, e deficiência de mioadenilato desaminase).
[000401] B-Raf: Quinase-alvo B-Raf (exemplo, v-raf murino sarcoma homólogo do oncogene viral B1) é uma quinase de serina/treonina 84,4 kDa decodificada pelo cromossomo 7q34 (símbolo: BRAF). A proteína madura compreende os domínios RBD (exemplo, domínio de ligação da Ras), C1, (exemplo, região 1 conservada de proteína qui- nase C) e STK (exemplo, serina/treonina quinase).
[000402] A quinase-alvo B-Raf está envolvida na transdução de sinais mitogênicos da membrana celular para o núcleo e pode desempenhar um papel nas respostas pós-sinápticas de neurônios do hipocampo. Da mesma forma, genes da família RAF decodificam quinases que são reguladas por Ras e mediam respostas celulares a sinais de crescimento. Sem dúvida, a B-Quinase Raf é um componente-chave da via de sinalização da quinase RAS->Raf-> MEK->ERK/MAP, que desempenha um papel fundamental na regulação de crescimento celular, divisão e proliferação, e, quando constitutivelmente ativada, causa tumorigênese. Entre várias isoformas da Quinase Raf, o tipo B, ou B- Raf, é o ativador mais forte da corrente de sinalização de quinase MAP.
[000403] O gene BRAF é frequentemente mudado em uma variedade de tumores humanos, especialmente melanoma maligno e carcinoma de cólon. A mutação mais comum relatada foi uma transversão sem sentido da timina (T) para adenina (A) no nucleotídeo 1796 (T1796A; a mudança de aminoácido na proteína B-Raf é Val<600> para Glu<600>) observado em 80% dos tumores de melanoma maligno. A análise funcional revela que esta transversão é a única mutação detectada que causa ativação constitutiva da atividade da quinase B-Raf, independente da ativação de RAS, convertendo a B-Raf em uma proteína de transformação dominante. Baseado em precedentes, tumores humanos desenvolvem resistência a inibidores da quinase mudando um aminoácido específico no domínio catalítico como o "vigia". (Balak, et. al., Clin Cancer Res. 2006, 12:6494-501). A mutação de Thr-529 em BRAF para Ile é antecipada como mecanismo de resistência a inibidores BRAF, e isto pode ser visualizado como uma transição no có- don 529 de ACC para ATC.
[000404] Niihori et al., relatam que em 43 indivíduos com síndrome cardio-facio-cutânea (CFC), eles identificaram duas mutações de KRAS heterozigotas em três indivíduos e oito mutações BRAF em 16 indivíduos, sugerindo que a desregulação da via RAS-RAF-ERK é uma base molecular comum para as três doenças relatadas (Niihori et al., Nat Genet. 2006, 38(3):294-6).
[000405] c-Raf-1: Quinase-alvo c-Raf-1 (exemplo, v-raf murino sarcoma homólogo do oncogene viral 1) é uma STK 73.0 kDa decodificada pelo cromossomo 3p25 (símbolo: RAF1). c-Raf-1 pode ser alvo da mitocôndria por BCL2 (exemplo, oncogene de leucemia 2 de célula B) que é um regulador da morte celular por apoptose. A c-Raf-1 ativa melhora a resistência à apoptose mediada por BCL-2, e a c-Raf-1 fosforila a BAD (exemplo, proteína ligante de BCL2). A c-Raf-1 está implicada nos carcinomas, incluindo carcinoma de célula colorretal, ovariana, pulmonar e renal. A c-Raf-1 também está implicada como um importante mediador da angiogênese tumoral (Hood, J.D. et al., 2002, Science 296, 2404). Os inibidores da c-Raf-1 podem ser úteis no tratamento de leucemia mieloide aguda e síndromes mielodisplásicas (Crump, Curr Pharm Des 2002, 8(25):2243-8). Os ativadores da Raf-1 podem ser úteis no tratamento de tumores neuroendócrinos, como câncer de tireoide medular, carcinoide, câncer de célula pulmonar pequena e feocromocitoma (Kunnimalaiyaan et al., Anticancer Drugs 2006, 17(2):139-42).
[000406] Os inibidores da Raf (A-Raf e/ou B-Raf e/ou c-Raf-1) podem ser úteis no tratamento de doenças ou condições mediadas por A-Raf, B-Raf ou c-Raf-1, selecionadas do grupo consistindo em doenças neurológicas como demência multienfarte, ferimento na cabeça, ferimento no cordão espinhal, mal de Alzheimer (AD), mal de Parkinson; doenças neoplásicas e complicações associadas, incluindo, sem limitação, melanoma, gliomas, sarcomas, carcinomas (exemplo, pulmão, mama, pancreático, cólon, hepatocelular, renal, do trato genital feminino, célula escamosa, carcinoma in situ), linfoma (exemplo, linfo- ma histiocítico, linfoma não-Hodgkin), neurofibromatose (incluindo ne-oplasia de células de Schwann), síndrome mielodisplásica, leucemia, angiogênese tumoral, tumores neuroendócrinos como câncer da tireoide medular, carcinoide, câncer de célula pulmonar pequena e feo- cromocitoma; dor de origem neuropática ou inflamatória, incluindo, sem limitação, dor aguda, dor crônica, dor óssea, dor relacionada ao câncer e enxaqueca; doenças cardiovasculares, incluindo, sem limitação, insuficiência cardíaca, derrame isquêmico, hipertrofia cardíaca, trombose (exemplo, síndromes de microangiopatia trombótica), arteriosclerose, injúria de reperfusão e isquemia (exemplo, isquemia cerebrovascular, isquemia hepática); inflamação incluindo, sem limitação, psoríase, artrite, e doenças e condições autoimunes, osteoartrite, en- dometriose, cicatrização (exemplo, dérmica, de tecidos), reestenose vascular, doenças fibróticas, artrite reumatoide, doença inflamatória dos intestinos (IBD); doenças de imunodeficiência, incluindo, sem limitação, rejeição a transplante de órgãos, e doença enxerto versus hospedeiro; doenças renais ou prostáticas, incluindo, sem limitação, ne- fropatia diabética, doença do rim policístico, nefrosclerose, glomerulo- nefrite, hiperplasia da próstata; doenças metabólicas, incluindo, sem limitação, obesidade; infecção, incluindo, sem limitação, vírus de Helicobacter pylori, Hepatitis e Influenza , febre e sepse; doenças pulmonares, incluindo, sem limitação, doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD), síndrome da insuficiência respiratória aguda (ARDS); doenças do desenvolvimento genético, incluindo, sem limitação, síndrome de Noona, síndrome de Costello, (síndrome faciocutaneoesquelética), síndrome de LEOPARD, síndrome cardio-faciocutânea (CFC), e anormalidades de síndrome de crista neural causando doenças cardiovasculares, esqueléticas, intestinais, de pele, cabelos e endócrinas.
Ensaios de Atividade da Quinase
[000407] Um número de diferentes ensaios para atividade da qui- nase podem ser utilizados para avaliar os moduladores ativos e/ou determinar a especificidade de um modulador para uma quinase em particular ou um grupo de quinases. Além do ensaio citado nos Exemplos abaixo, os conhecidos da técnica conhecerão outros ensaios que podem ser utilizados e podem modificar um ensaio para uma aplicação particular. Por exemplo, numerosos estudos com relação a quinases descrevem ensaios que podem ser usados.
[000408] Ensaios alternativos adicionais podem usar determinações de ligação. Por exemplo, este tipo de ensaio pode ser formatado em formato de transferência de energia de ressonância e fluorescência (FRET), ou utilizando um formato AlphaScreeen (Ensaio Homogêneo de Proximidade Luminescente Amplificada) variando os reagentes do doador e receptor que estão ligados à estreptavidina ou ao anticorpo específico do fósforo.
Técnicas Sintéticas Orgânicas
[000409] Uma ampla variedade de técnicas sintéticas orgânicas existem na técnica para facilitar a construção de moduladores potenciais. Muitos destes métodos sintéticos orgânicos são descritos em detalhes em fontes de referência-padrão utilizadas pelos estudiosos da técnica. Um exemplo de tal referência é Advanced Organic Chemistry; Reactions, Mechanisms and Structure, New York, McGraw Hill, de março de 1994. Assim, as técnicas úteis para sintetizar um modulador potencial da função da quinase estão prontamente disponíveis para os estudiosos da técnica de síntese química orgânica.
Formas ou Derivados Alternativos dos Compostos
[000410] Os compostos aqui contemplados estão descritos com refe-rência a fórmulas genéricas e compostos específicos. Além disso, compostos da invenção podem existir em um número de formas ou derivados diferentes, todos dentro do escopo da presente invenção. Formas ou derivados alternativos incluem, por exemplo, (a) profárma- cos, e metabólitos ativos; (b) tautômeros, isômeros (incluindo estereoi- sômeros e regioisômeros), e misturas racêmicas; (c) sais e formulações farmaceuticamente aceitáveis e (d) formas sólidas, incluindo diferentes formas de cristais, sólidos polimórficos ou amorfos, incluindo hidratos e solvatos dos mesmos, e outras formas.
(a) Profármacos e Metabólitos
[000411] Além das presentes fórmulas e compostos aqui descritos, a invenção também inclui profármacos (geralmente profármacos farma- ceuticamente aceitáveis), derivados metabólicos ativos (metabólitos ativos), e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
[000412] Profármacos são compostos ou seus sais farmaceutica- mente aceitáveis que, quando metabolizadas sob condições fisiológicas ou quando convertidas por solvólise, rendem o composto ativo desejado. Os profármacos incluem, sem limitação, ésteres, amidas, car- bamatos, carbonatos, ureídos, solvatos, ou hidratos do composto ativo. Tipicamente, a profármaco é inativa, ou menos ativa do que o composto ativo, mas podem fornecer um manuseio, administração, e/ou propriedades metabólicas mais vantajosas. Por exemplo, algumas profármacos são ésteres do composto ativo; durante a metabóli- se, o grupo éster é dividido para formar o fármaco ativo. Ésteres incluem, por exemplo, ésteres de um grupo ácido carboxílico, ou derivados S-acil ou O-acil dos grupos tiol, álcool ou fenol. Neste contexto, um exemplo comum é um alquil éster de um ácido carboxílico. Alguns pro- fármacos são ativadas enzimaticamente para renderem o composto ativo, ou um composto que, sob reação química, rende o composto ativo. As profármacos podem proceder da forma de profármaco para ativarem uma única etapa ou possuirem uma ou mais formas intermediárias que possuem atividade ou podem ser inativas.
[000413] Como descrito em The Practice of Medicinal Chemistry, Ch. 31-32 (Ed. Wermuth, Academic Press, San Diego, CA, 2001), as pro- fármacos podem ser conceitualmente divididas em duas categorias não-exclusivas, profármacos bioprecursoras e profármacos carregadores. Geralmente, profármacos bioprecursoras são compostos que são inativos ou possuem baixa atividade comparada ao composto do fár- maco ativo correspondente, que contém um ou mais grupos protetores e é convertido para uma forma ativa por metabolismo ou solvólise. A forma ativa do fármaco e qualquer produto metabólico liberado deve possuir uma toxicidade aceitavelmente baixa. Tipicamente, a formação do composto de fármaco ativo envolve um processo metabólico ou reação que é de um dos seguintes tipos:
[000414] Reações Oxidativas: Reações oxidativas são exemplificadas sem limitação para reações como oxidação do álcool, carbonila e funcionalidades ácidas, hidroxilação de carbonos alifáticos, hidroxila- ção de átomos de carbono alicíclico, oxidação de átomos de carbono aromático, oxidação de duplas ligações carbono-carbono, oxidação de grupos funcionais contendo nitrogênio, oxidação da sílica, fósforo, ar-sênico e enxofre, N-desalquilação oxidativa, O- e S-desalquilação oxi- dativa, desaminação oxidativa, assim como outras reações oxidativas.
[000415] Reações Redutoras: Reações redutoras estão exemplificadas sem limitação para reações como a redução de funcionalidades da carbonila, redução de funcionalidades do álcool e duplas ligações car-bono-carbono, redução de grupos funcionais contendo nitrogênio, e outras reações de redução.
[000416] Reações sem mudança no estado oxidativo: Reações sem mudança no estado oxidativo estão exemplificadas sem limitação em reações como a hidrólise de ésteres e éteres, divisão hidrolítica de li-gações simples carbono-nitrogênio, divisão hidrolítica de heterociclos não-aromáticos, hidratação e desidratação em ligações múltiplas, novas ligações atômicas resultantes de reações de desidratação, desa- logenação hidrolítica, remoção da molécula de halida do hidrogênio, e outras reações similares.
[000417] Profármacos carregadores são compostos de fármacos que contêm uma metade de transporte, exemplo, que melhora o consumo e/ou liberação localizada a um local de ação. Preferencialmente para tal profármaco carregador, a ligação entre a metade do fármaco e a metade do transporte é uma ligação covalente, a profármaco é inativa ou menos ativa do que o composto do fármaco, a profármaco e qualquer metade de transporte de liberação são aceitavelmente não- tóxicos. Para profármacos em que a metade de transporte pretende melhorar o consumo, tipicamente a liberação da metade de transporte deve ser rápida. Em outros casos, é desejável utilizar uma metade que forneça liberação lenta, exemplo, certos polímeros ou outras metades, como as ciclodextrinas. (Ver, exemplo, Cheng et al., Publ. Pat. EUA. No. 20040077595, Apl. No. 10/656,838, aqui incorporada por referência.) Tais profármacos carregadoros são muitas vezes vantajosas paro fármacos administradas oralmente. Em algumas ocasiões, a metade de transporte fornece uma libaraão-alvo do fármaco, por exemplo, o fármaco pode estar conjugado a um anticorpo ou fragmento de anticorpo. Profármacos carregadores podem, por exemplo, ser usadas para melhorar uma ou mais das seguintes propriedades: lipofilicidade aumentada, duração aumentadas dos efeitos farmacológicos, especificidade local aumentada, toxicidade diminuída e reações adversas, e/ou melhora na formulação das fármacos (exemplo, estabilidade, solubilidade em água, supressão de uma propriedade organoléptica ou fisioquímica indesejada). Por exemplo, a lipofilicidade pode ser aumentada por esterificação de grupos hidroxil com ácidos carboxílicos lipofí- licos, ou de grupos de ácido carboxílico com álcoois, exemplo, álcoois alifáticos. Wermuth, supra.
[000418] Metabólitos, exemplo, metabólitos ativos, sobrepõem-se ao profármacos como descrito acima, exemplo, profármacos bioprecurso- res. Assim, tais metabólitos são compostos farmacologicamente ativos ou compostos que metabolizam-se para compostos farmacologica- mente ativos que são derivados resultantes de processos metabólicos no corpo de um paciente. Destes, metabólitos ativos são tais compostos derivados farmacologicamente ativos. Para profármacos, o composto da profármaco é geralmente inativo ou de menor atividade do que o produto metabólico. Para metabólitos ativos, o composto original pode ser um composto ativo ou um profármaco inativa. Por exemplo, em alguns compostos, um ou mais grupos alcóxi podem ser metaboli- zados para grupos hidroxila enquanto mantêm a atividade farmacológica e/ou os grupos carboxila podem ser esterificados, exemplo, por glucuronidação. Em alguns casos, há mais de um metabólito, em que um metabólito intermediário é mais uma vez metabolizado para fornecer um metabólito ativo. Por exemplo, em alguns casos, um composto derivado resultante da glucuronidação metabólica pode ser inativo ou de baixa atividade, e ainda pode ser metabolizado para fornecer um metabólito ativo.
[000419] Metabólitos de um composto podem ser identificados usando técnicas de rotina conhecidas na técnica, e suas atividades determinadas usando testes como os aqui descritos. Ver, exemplo, Bertolini et al., 1997, J. Med. Chem., 40:2011-2016; Shan et al., 1997, J Pharm Sci 86(7):756-757; Bagshawe, 1995, Drug Dev. Res., 34:220-230; Wermuth, supra.
(b) Tautômeros, Estereoisômeros e Regioisômeros
[000420] Entende-se que alguns compostos podem exibir tautome- rismo. Em tais casos, as fórmulas aqui fornecidas expressamente mostram apenas uma das formas tautoméricas possíveis. É, portanto, compreensível que as fórmulas aqui fornecidas pretendem representar qualquer forma tautomérica dos compostos mostrados e não deve ser limitada meramente para a forma tautomérica específica mostrada pelos desenhos da fórmula.
[000421] Da mesma forma, alguns compostos, de acordo com a presente invenção, podem existir como estereoisômeros, exemplo, possuindo a mesma conectividade atômica de átomos covalentemente ligados, mas diferenciando-se na orientação espacial dos átomos. Por exemplo, compostos podem ser estereoisômeros ópticos, que contêm um ou mais centros quirais, e portanto, podem existir em duas ou mais formas estereoisoméricas (exemplo, enantiômeros ou diastereôme- ros). Assim, tais compostos podem estar presentes como estereoisô- meros simples (exemplo, essencialmente livres de outros estereoisô- meros), racematos, e/ou misturas de enantiômeros e/ou diastereôme- ros. Como outro exemplo, estereoisômeros incluem isômeros geométricos, como de orietação cis- ou trans- dos substituintes em carbonos adjacentes de dupla ligação. Todos os estereoisômeros simples, racematos e suas misturas pretendem estar dentro do escopo da presente invenção. A não ser quando especificado o contrário, todas as formas estereoisoméricas estão incluidas nas fórmulas aqui fornecidas.
[000422] Em algumas modalidades, um composto quiral da presente invenção está em uma forma que contém pelo menos 80% de um único isômero (60% de excesso enantiomérico ("e.e") ou excesso diaste- reomérico ("d.e.")), ou pelo menos 85% (70% e.e. ou d.e.), 90% (80% e.e. ou d.e.), 95% (90% e.e. ou d.e.), 97.5% (95% e.e. ou d.e.), ou 99% (98% e.e. ou d.e.). Como geralmente compreendido pelos versados na técnica, um composto opticamente puro possuindo um centro quiral é aquele que consiste essencialmente em um de dois enantiô- meros possíveis (exemplo, é enantiomericamente puro), e um composto opticamente puro possuindo mais de um centro quiral é aquele dias- tereomericamente puro e enantiomericamente puro. Em algumas mo- dalidades, o composto está presente em forma opticamente pura, tal forma opticamente pura sendo preparada e/ou isolada por métodos conhecidos na técnica (exemplo, por técnicas de recristalização, técnicas sintéticas quirais (incluindo síntese de materiais iniciais opticamen- te puros)), e separação cromatográfica usando uma coluna quiral.
(c) Sais e formulações farmaceuticamente aceitáveis
[000423] A não ser quando especificado o contrário, a especificação de um composto inclui sais farmaceuticamente aceitáveis de tal composto. Assim, os compostos de Fórmula I podem estar na forma de sais farmaceuticamente aceitáveis, ou podem ser formulados como sais farmaceuticamente aceitáveis. Formas contempladas de sais far- maceuticamente aceitáveis incluem, sem limitação, mono, bis, tris, te- traquis, e assim por diante. Sais farmaceuticamente aceitáveis são não-tóxicos nas quantidades e concentrações nas quais são administrados. A preparação de tais sais pode facilitar o uso farmacológico alterando as características fisicas de um composto sem preveni-lo de exercer seu efeito fisiológico. Alterações úteis nas propriedades físicas incluem diminuir o ponto de derretimento para facilitar a administração transmucosal e aumentar a solubilidade para facilitar a administração de altas concentrações do fármaco. Um composto da invenção pode ser suficientemente acídico, suficientemente básico, ou ambos os grupos funcionais, e assim reage com um número de bases inorgânicas ou orgânicas, e ácidos inorgânicos e orgânicos, para formar um sal farmaceuticamente aceitável.
[000424] Sais farmaceuticamente aceitáveis incluem sais de adição de ácidos, como os que contêm cloreto, bromida, iodeto, hidrocloreto, acetato, fenilacetato, acrilato, ascorbato, aspartato, benzoato, 2- fenoxibenzoato, 2-acetoxibenzoato, dinitrobenzoato, hidroxibenzoato, metoxibenzoato, metilbenzoato, bicarbonato, butino-1,4 dioato, hexino- 1,6-dioato, caproato, caprilato, clorobenzoato, cinamato, citrato, deca- noato, formato, fumarato, glicolato, gluconato, glucarato, glucuronato, glicose-6-fosfato, glutamato, heptanoato, hexanoato, isetionato, isobu- tirato, gama-hidroxibutirato, fenilbutirato, lactato, malato, maleato, hi- droximaleato, metilmaleato, malonato, mandelato, nicotinato, nitrato, isonicotinato, octanoato, oleato, oxalato, pamoato, fosfato, monohidro- genofosfato, dihidrogenofosfato, ortofosfato, metafosfato, pirofosfato, 2-fosfoglicerato, 3-fosfglicerato, ftalato, propionato, fenilpropionato, propiolato, piruvato, quinato, salicilato, 4-aminosalicilato, sebacato, es- tearato, suberato, succinato, sulfato, pirosulfato, bisulfato, sulfito, bisul-fito, sulfamato, sulfonato, benzenossulfonato (ex. besilato), etanossul- fonato (ex. esilato), etano-1,2-disulfonato, 2-hidroxietanossulfonato (ex. isetionato), metanossulfonato (ex. mesilato), naftaleno-1-sulfonato, naf- taleno-2-sulfonato (ex. napsilato), propanossulfonato, p-toluenossulfonato (ex. tosilato), xilenossulfonatos, ciclohexilsulfamato, tartarato, e trifluoroacetato. Estes sais de adição ácida farmaceutica- mente aceitáveis podem ser preparados usando o ácido correspondente apropriado.
[000425] Quando grupos acídicos funcionais, com ácido carboxílico ou fenol estão presentes, sais farmaceuticamente aceitáveis também incluem sais de adição básicos como os que contêm benzatina, cloro- procaina, colina, etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, t- butilamina, diciclohexilamina, etilenodiamina, N,N’-dibenziletilenodiamina, meglumina, hidroxietilpirrolidina, piperidina, morfolina, piperazina, procaina, alumínio, cálcio, cobre, ferro, lítio, magnésio, manganês, potássio, sódio, zinco, amônio, e mono-, di- ou tri-alquilaminas, ou sais derivados de aminoácidos como L-histidina, L- glicina, L-lisina, e L-arginina. Por exemplo, ver Remington's Pharma-ceutical Sciences, 19th ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, Vol. 2, p. 1457, 1995. Estes sais de adição de base farmaceuticamente aceitáveis podem ser preparados usando-se a base correspondente apropri- ada.
[000426] Sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser preparados por técnicas-padrão. Por exemplo, a forma de base livre de um composto pode ser dissolvida em um solvente adequado, como uma solução aquosa ou aquosa com álcool contendo o ácido apropriado e então isolado por evaporação da solução. Em outro exemplo, um sal pode ser preparado reagindo-se a base livre e o ácido em um solvente orgânico. Se o composto particular for um ácido, o sal farmaceutica- mente aceitável desejado pode ser prepado por qualquer método adequado, por exemplo, tratamento do ácido livre com uma base inorgânica ou orgânica apropriada.
[000427] O sal farmaceuticamente aceitável de diferentes compostos pode estar presente como um complexo. Exemplos de complexos in-cluem o complexo 8-cloroteofilina (análogo de, exemplo, dimenidrinato: difenidramina 8-cloroteofilina (1:1) em complexo; Dramamina) e vários complexos de inclusão da ciclodextrina.
(d) Outras formas do composto
[000428] No caso de agentes que são sólidos, compreende-se pelos entendidos na técnica que os compostos e sais podem existir em dife-rentes formas de cristal ou polimórficas, ou podem ser formulados como cocristais, ou podem estar em forma amorfa, ou em uma combinação (exemplo, parcialmente cristalino, parcialmente amorfo, ou misturas de polimorfos), todos pretendendo estar dentro do escopo da presente invenção e fórmulas especificadas. Enquanto sais são formados por adição ácido/base, exemplo, uma base livre ou ácido livre do composto de interesse forma uma reação ácido/básico com uma base ou ácido de adição correspondentem respectivamente, resultando em uma interação de carga iônica, cocristais são uma nova espécie química que é formada entre compostos neutros, resultando no composto e uma espécie molecular adicional na mesma estrutura de cristal.
[000429] Adicionalmente, as fórmulas pretendem cobrir formas hidratadas ou solvadas assim como desidratadas ou não solvadas das estruturas identificadas. Por exemplo, as estruturas indicadas incluem formas hidratadas e não-hidratadas. Outros exemplos de solvatos incluem as estruturas em combinação com um solvente adequado, como isopropanol, etanol, metanol, dimetilsulfóxido, acetato de etila, ácido acético ou etanolamina.
Administração
[000430] Os métodos e compostos tipicamente serão usados na terapia para pacientes humanos. Porém, também podem ser usados para tratar indicações similares ou idênticas em outros pacientes animais. Os compostos de Fórmula I podem ser administrados por diferentes vias, incluindo injeção (exemplo, parenteral, incluindo intravenosa, intraperitoneal, subcutânea e intramuscular), oral, transdermal, transmucosal, retal, ou inalante. Tais formas de dosagem devem permitir que o composto atinja as células alvo. Outros fatores são bem conhecidos na técnica, e incluem considerações como toxicidade e formas de dosagem que retardam o composto ou composição de exercer seus efeitos. Técnicas e formulações geralmente podem ser encontradas em Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st edição, Lippincott, Williams and Wilkins, Philadelphia, PA, 2005 (aqui incorporada por referência).
[000431] Em algumas modalidades, as composições compreenderão carregadores ou excipientes, que podem ser escolhidos para facilitar a administração do composto por uma via particular. Exemplos de carre-gadores incluem carbonato de cálcio, fosfato de cálcio, vários açúcares como lactose, glicose, ou sucrose, tipos de amidos, derivados de celulose, gelatina, lipídios, lipossomos, nanopartículas, e similares. Os carregadores também incluem líquidos fisiologicamente compatíveis como solventes ou para suspensões, incluindo, por exemplo, soluções estéreis de água para injeção (WFI), solução salina, solução de dextrose, solução de Hank, solução de Ringer, óleos vegetais, óleos minerais, óleos animais, polietileno glicóis, parafina líquida, e similares.
[000432] Em algumas modalidades, a administração oral pode ser usada. Preparações farmacêuticas para uso oral podem ser formuladas em formas de dosagem oral convencional como cápsulas, comprimidos, e preparações líquidas como xaropes, elixires, e gotas concentradas. Os compostos de Fórmula I podem ser combinados com excipientes sólidos, opcionalmente triturando uma mistura resultante, e processando a mistura de grânulos, após adicionar auxiliares adequados, se desejado, para obter, por exemplo, comprimidos, comprimidos revestidos, cápsulas rígidas, cápsulas moles, soluções (exemplo, soluções aquosas, alcoólicas, ou oleosas), e similares. Excipientes adequados são, em particular, preenchedores como açúcares, incluindo lactose, glicose, sucrose, manitol ou sorbitol; preparações de celulose, por exemplo, amido de milho, amido de trigo, amido de arroz, amido de batata, gelatina, goma tragacanto, metil celulose, hidroxipropilmetil- celulose, sódio carboximetilcelulose (CMC), e/ou polivinilpirrolidona (PVP: povidona); excipientes oleosos, incluindo óleos vegetais e animais, como óleo de girassol, óleo de oliva, ou óleo de fígado de bacalhau. As formulações de dosagem oral também podem conter agentes desintegrantes, como a polivinilpirrolidona de ligação cruzada, ágar, ou ácido algínico, ou seus sais, como alginato de sódio; um lubrificante, como talco ou estearato de magnésio; um plastificante, como glicerol ou sorbitol; um adoçante, como sucrose, frutose, lactose, ou aspartame; um agente natural ou artificial, como óleo de hortelã, salicilato de metila ou sabor cereja; ou corantes ou pigmentos, que podem ser usados para identificação ou caracterização de diferentes doses ou combinações. Também fornecidos são núcleos de drágeas com revestimentos adequados. Para este fim, soluções de açúcar concentrado podem ser usadas, que podem opcionalmente conter, por exemplo, goma arábica, talco, polivinilpirrolidona, carbopol gel, polietileno glicol e/ou dióxido de titânio, soluções de laca, e solventes orgânicos adequados ou misturas de solventes.
[000433] Preparações farmacêuticas que podem ser usadas oralmente incluem cápsulas de encaixe feitas de gelatina (cápsulas de gel), assim como cápsulas macias e lacradas feitas de gelatina, e um plastificante, como glicerol ou sorbitol. As cápsulas de encaixe podem conter os ingredientes ativos em mistura com um preenchedor como a lactose, ligantes como amidos, e/ou lubrificantes como talco ou estea- rato de magnésio e, opcionalmente, estabilizadores. Em cápsulas moles, os compostos ativos podem ser dissolvidos ou suspensos em líquidos adequados, com óleos graxos, parafina líquida, ou polietileno glicóis líquidos.
[000434] Em algumas modalidades, a injeção (administração parenteral) pode ser usada, exemplo,, intramuscular, intravenosa, intraperitoneal e/ou subcutânea. Compostos de Fórmula I para injeção podem ser formulados em soluções de líquido estérila, preferencialmente em tampões ou soluções fisiologicamente compatíveis, como solução salina, solução de Hank, ou solução de Ringer. Dispersões também podem ser preparadas em soluções não-aquosas, como glicerol, propile- no glicol, etanol, polietileno glicóis líquidos, triacetina, e óleos vegetais. As soluções também podem conter um conservante, com metilparabe- no, propilparabeno, clorobutanol, fenol, ácido sórbico, timerosal, e similares. Em adição, os compostos podem ser formulados em forma sólida, incluindo, por exemplo, formas liofilizadas, e redissolvido ou suspenso antes do uso.
[000435] Em algumas modalidades, a administração transmucosal ou transdermal pode ser usada. Em tais formulações de compostos de Fórmula I, penetrantes apropriados para a barreira a ser permeada são usados. Tais penetrantes são geralmente conhecidos na técnica e incluem, por exemplo, para administração transmucosal, sais de bile e derivados do ácido fusídico. Além disso, detergentes podem ser usados para facilitar a permeação. A administração transmucosa, por exemplo, pode ser através de sprays nasais ou supositórios (retal ou vaginal). As composições de compostos de Fórmula I para administração tópica podem ser formulados como óleos, cremes, loções, pomadas e similares, pela escolha de carregadores apropriados conhecidos na técnica. Carregadores adequados incluem óleos vegetais ou minerais, petrolato branco (parafina mole branca), gorduras ou óleos de cadeia ramificada, gorduras animais e álcool de alto peso molecular (maior do que C12). Em algumas modalidades, os carregadores são selecionados de forma que o ingrediente ativo é solúvel. Emulsifican- tes, estabilizantes, humectantes e antioxidantes também podem ser incluídos como agentes que fornecem cor ou fragrância, se desejado. Cremes para aplicação tópica são preferencialmente formulados a partir de uma mistura de óleo mineral, cera de abelha auto-emulsificante e água, em cuja mistura o ingrediente ativo, dissolvido em uma pequena quantidade de solvente (exemplo, um óleo), é adicionado. Adicionalmente, a administração por meio transdermal pode compreender um adesivo transdermal ou uma bandagem impregnada com um ingrediente ativo, e opcionalmente um ou mais carregadores ou diluentes conhecidos na técnica. Para ser administrada na forma de um sistema de liberação transdermal, a administração da dosagem será contínua ao invés de intermitente durante o regime de dosagem.
[000436] Em algumas modalidades, os compostos são administrados como inalantes. Os compostos de Fórmula I podem ser formulados como um pó seco ou uma solução, suspensão, ou aerossol adequados. Pós e soluções podem ser formulados com aditivos adequados conhecidos na técnica. Por exemplo, pós podem incluir uma base em pó adequada como lactose ou amido, e soluções podem compreender propileno glicol, água estérila, etanol, cloreto de sódio e outros aditivos, como sais de ácido, álcali e tampão. Tais soluções ou suspensões podem ser administradas por inalação via spray, bomba, atomi- zador, ou nebulizador, e similares. Os compostos de Fórmula I também podem ser usados em combinação com outras terapias inaladas, por exemplo, corticosteroides como proprionato de fluticasona, dipropionato de beclometasona, triamcinolona acetomida, budesonida, e furoato de mometasona; beta agonistas como albulterol, salmeterol, e formoterol; agentes anticolinérgicos como brometo de ipratroprium ou tiotroprium; vasodilatadores como treprostinal e iloprost; enzimas com DNAase; proteínas terapêuticas; anticorpos de imunoglobulina; um oli- gonucleotídeo, como um DNA de cadeia simples ou dupla ou RNA, RNAsi; antibióticos como tobramicina; antagonistas do receptor mus- carínico; antagonistas do leucotrieno; antagonistas da citoquina; inibi-dores da protease; cromolina sódica; nedocril sódico; e cromoglicato de sódio.
[000437] As quantidades de vários compostos a serem administrados podem ser determinadas por procedimentos padrões, levando-se em conta fatores como a atividade do composto (in vitro, exemplo, o IC50 do composto vs. alvo, ou atividade in vivo em modelos de eficácia animal), resultados farmacocinéticos em modelos animais (exemplo, meia-vida biológica ou biodisponibilidade), idade, tamanho, e peso do paciente, e a doença associada com o paciente. A importância destes e outros fatores é bem conhecida dos versados na técnica. Geralmente, uma dose varia de 0.01 a 50 mg/kg, e também de 0.1 a 20 mg/kg, no paciente sendo tratado. Doses múltiplas podem ser usadas.
[000438] Os compostos de Fórmula I também podem ser usados em combinação com outras terapias para tratar a mesma doença. Tal uso em combinação inclui a administração dos compostos e uma ou mais terapias em tempos diferentes, ou a coadministração do composto e uma ou mais terapias. Em algumas modalidades, a dosagem pode ser modificada por um ou mais dos compostos da invenção ou outras te-rapias usadas em combinação, exemplo, redução na quantidade dosada com relação a um composto ou terapia usado sozinho, por métodos bem conhecidos dos versados na técnica.
[000439] Entende-se que o uso em combinação inclui o uso com outras terapias, fármacos, procedimentos médicos, etc., em que a outra terapia ou procedimento pode ser administrada em tempos diferentes (exemplo, dentro de um período curto, como dentro de horas (exemplo, 1, 2, 3, 4-24 horas), ou dentro de um período mais longo (exemplo, 1-2 dias, 2-4 dias, 4-7 dias, 1-4 semanas) do que um composto de Fórmula I, ou ao mesmo tempo do composto de Fórmula I. O uso em combinação também inclui o uso com uma terapia ou procedimento médico que é administrado uma vez ou infrequentemente, como cirurgia, juntamente com um composto de Fórmula I administrado dentro de um período curto ou longo de tempo ou após a outra terapia ou procedimento. Em algumas modalidades, a presente invenção fornece a liberação de um composto de Fórmula I e uma ou mais fármacos terapêuticas fornecidas por uma via diferente de administração ou pela mesma via de administração. O uso em combinação para qualquer via de administração inclui a liberação de um composto de Fórmula I e uma ou mais fármacos terapêuticas fornecidas pela mesma via de administração em conjunto com qualquer formulação, incluindo formulações em que os dois compostos estão quimicamente ligados de forma que mantêm sua atividade terapêutica quando administrados. Em um aspecto, a outra terapia com o fármaco pode ser coadministrada com um composto de Fórmula I. O uso em combinação por coadminis- tração inclui a administração de coformulações ou formulações de compostos quimicamente unidos, ou a administração de dois ou mais compostos em formulações separadas dentro de um período curto de tempo (exemplo, dentro de uma hora, 2 horas, 3 horas, até 4 horas), administrados pela mesma via ou vias diferentes. A coadministração de formulações separadas inclui a coadministração por liberação através de um dispositivo, por exemplo, o mesmo dispositivo para inalação, a mesma seringa, etc., ou a administração a partir de dispositivos diferentes dentro de um período curto de tempo um do outro. As co- formulações de um composto de Fórmula I e uma ou mais terapias com fármacos adicionais fornecidos pela mesma via inclui a preparação dos materiais juntos, para que possam ser administrados por um dispositivo, incluindo os compostos separados combinados em uma formulação, ou compostos que são modificados de forma que fiquem unidos quimicamente, e ainda assim mantenham sua atividade biológica. Tais compostos quimicamente unidos podem possuir uma ligação que é substancialmente mantida in vivo, ou a ligação pode se quebrar in vivo, separando os dois componentes ativos.
EXEMPLOS
[000440] Exemplos relacionados à presente invenção são descritos abaixo. Na maioria dos casos, técnicas alternativas podem ser usadas. Os exemplos pretendem ser ilustrativos e não limitantes ou restritivos ao escopo da invenção. Em alguns exemplos, o resultado da espec- trometria de massa indicado para um composto pode ter mais de um valor devido à distribuição do isótopo de um átomo na molécula, como um composto possuindo um substituinte do bromo ou cloro.
[000441] A não ser quando especificamente indicado, a enumeração da Fórmula e do grupo R usado para os seguintes exemplos não está relacionada a tal enumeração em outras seções desta aplicação. Os reagentes e solventes usados nestes exemplos podem prontamente ser substituídos por alternativas apropriadas como conhecido na técnica, e o isolamento dos produtos é prontamente obtido por métodos conhecidos na técnica, incluindo, sem limitação, a extração, cristalização e métodos cromatográficos.
Exemplo 1: Síntese dos compostos de Fórmula Ib ou Id em que A é - C(O)-.
[000442] Compostos de Fórmula Ib ou Id, como definidos nos parágrafos [0010] e [0016], respectivamente, em que A é -C(O)-, podem ser preparados em cinco etapas como descrito no Esquema 1.Esquema 1
Figure img0028
Etapa 1 - Síntese do composto 2:
[000443] O composto 1 (R2 e R4 como definido no parágrafo [0004]) é dissolvido em um solvente anidro (por exemplo, tetra-hidrofurano) sob atmosfera de nitrogênio. A solução é resfriada com a ajuda de um banho de gelo seco e acetona. A esta solução é adicionada uma base (ex, n-butilítio), seguido por 1,2-bis(clorodimetilsilil)etano em baixa temperatura (tipicamente abaixo de -70°C). A mistura resultante é agitada em baixa temperatura por 1-2 horas. A esta solução adiciona-se uma base (exemplo, n-butilítio), seguido por cloroformato de etila. A mistura de reação é permitida aquecer a temperatura ambiente e então agitada a temperatura ambientepor 1-3 dias. A mistura de reação é enxaguada por uma solução ácida, agitada a temperatura ambiente por algumas horas, e então basificada. A mistura é extraída com um solvente orgânico (exemplo, diclorometano ou acetato de etila). O composto desejado 2 é purificado por cromatografia.
Etapa 2 - Síntese do composto 3:
[000444] Ao composto 2 em um solvente orgânico (exemplo, diclo- rometano) adiciona-se piridina, seguido por um agente acilante apro-priado, isocianato, ou cloreto de sulfonil como o cloreto de propano-1- sulfonila. A mistura de reação é agitada a temperatura ambiente por mais de 12 horas e a mistura é então derramada em água. A camada orgânica é separada e a camada aquosa é extraída com um solvente orgânico apropriado (exemplo, diclorometano). O composto desejado 3 (L2 e R3 como definido no parágrafo [0004], ou L2 é S(O)2 para Fórmula Ib) é purificado por cromatografia.
Etapa 3 - Síntese do composto 4:
[000445] Ao composto 3 em uma mistura de solventes (exemplo, te- tra-hidrofurano e água) adiciona-se uma base (exemplo, hidróxido de lítio ou hidróxido de sódio). A suspensão resultante é agitada em um banho de óleo aquecido por mais de 10 horas. A mistura de reação é resfriada a temperatura ambiente e então acidificada com uma solução ácida como ácido hidroclórico concentrado. A camada aquosa é separada e extraída com um solvente orgânico apropriado (exemplo, acetato de etila). O composto desejado 4 é purificado por cromatografia.
Etapa 4 - Síntese do composto 5:
[000446] A uma suspensão do composto 4 em um solvente anidro (exemplo, diclorometano), resfriado com banho de gelo e água, adiciona-se cloreto de oxalila lentamente, seguido por dimetilformamida. A mistura resultante é agitada em temperatura ambiente por algumas horas. Após a remoção do solvente e excesso de cloreto de oxalila, o resíduo é usado na próxima etapa sem mais purificação.
Etapa 5 - Síntese do composto de Fórmula Ib ou Id:
[000447] A uma amina apropriada 6 (Ar, m, R1 e R11 como definido no parágrafo [0004]) em um solvente anidro (exemplo, tetra- hidrofurano) adiciona-se uma base (exemplo, trietilamina). A esta mis-tura, resfriada com um banho de gelo e sal, uma solução do composto 5 em solvente anidro (exemplo, tetra-hidrofurano) é adicionada lentamente. A mistura resultante é agitada em baixa temperatura por mais de 12 horas. O composto desejado de Fórmula Ib (L2 is S(O)2) ou Id é purificado por cromatografia.
Exemplo 2: Síntese do composto de Fórmula Ic ou Ie.
[000448] Compostos de Fórmula Ic ou Ie, como definidos nos parágrafos [0014] e [0020], respectivamente, podem ser preparados em cinco etapas como descrito no Esquema 2.Esquema 2
Figure img0029
Etapa 1 - Síntese do composto 8:
[000449] O composto 7 (R2 como definido no parágrafo [0004]) é dis-solvido em um solvente apropriado (exemplo, metanol). A esta solução adiciona-se catalisador (exemplo, paládio em carbono). A suspensão é então colocada sob atmosfera de hidrogênio e agitada a temperatura ambiente por mais de 12 horas. O catalisador é removido por filtração em uma almofada de celite e lavado com um solvente apropriado (ex, metanol). O filtrado é concentrado sob pressão reduzida para fornecer o composto 8, que é usado na próxima etapa sem mais purificação.
Etapa 2 - Síntese do composto 9:
[000450] Ao composto 8 em um solvente orgânico (exemplo, diclo- rometano) adiciona-se uma base (exemplo, piridina), seguido por um agente acilante apropriado, isocianato, ou cloreto de sulfonila. A mistura resultante é agitada a temperatura ambiente por mais de 12 horas. A mistura de reação é então derramada em água. A camada orgânica é separada e a camada aquosa é extraída com um solvente orgânico apropriado (exemplo, diclorometano). Os solventes orgânicos são então combinados. O composto desejado 9 (L2 e R3 como definido no parágrafo [0004], ou L2 é S(O)2 para Fórmula Ic) é purificado por cro- matografia.
Etapa 3 - Síntese do composto 10:
[000451] Ao composto 9 em um solvente orgânico (exemplo, terahi- drofurano ou diclorometano) adiciona-se uma base (exemplo, hidreto de sódio), a baixa temperatura, seguido por um agente acilante apropriado (exemplo, halida). A mistura de reação é agitada a temperatura ambiente ou aquecida em banho de óleo como necessário, por algumas horas. A mistura de reação é então derramada em água. A camada orgânica é coletada e a camada aquosa é extraída com um solvente orgânico apropriado (exemplo, acetato de etila ou diclorometano). Os solventes orgânicos são então combinados. O composto desejado 10 (R4 como definido no parágrafo [0004]) é purificado por cromatogra- fia.
Etapa 4 - Síntese do composto de Fórmula Ic ou Ie:
[000452] Uma mistura do composto 10, um ácido borônico apropriado 11 (Ar, m e R1 como definidos no parágrafo [0004]), e um catalisador (exemplo, tetraquis(trifenilfosfino)paládio) em uma mistura de base (exemplo, solução aquosa de carbonato de potássio) e um solvente orgânico apropriado (exemplo, acetonitrilo) é aquecida em um banho de óleo ou irradiada em um sistema de micro-ondas a mais de 100°C por um tempo apropriado dependendo dos materiais iniciais. A mistura de reação é derramada em água e então extraída com um solvente orgânico apropriado (exemplo, diclorometano ou acetato de etila). Os solventes orgânicos são então combinados. O composto desejado de Fórmula Ic (L2 é S(O)2) ou Id é purificado por cromatografia.
Exemplo 3: Síntese do composto de Fórmula em que Li é -CH2NR11-.
[000453] Compostos de Fórmula I, como definido no parágrafo [0004] em que Li é -CH2NRii-, podem ser preparados em três etapas como descrito no Esquema 3 - Método A, ou uma etapa como descrito no Esquema 3 - Método B.Esquema 3 - Método A
Figure img0030
Etapa 1 - Síntese do composto 12:
[000454] O composto 4 (preparado como descrito no Esquema i, Etapa 3 no Exemplo 1) é dissolvido em um solvente apropriado (exemplo, tetra-hidrofurano). A esta solução adiciona-se um agente redutor apropriado (exemplo, tetra-hidroaluminato de lítio) a baixa temperatura (tipicamente abaixo de -30°C). A mistura resultante é agitada a temperatura ambiente por 2-24 horas. Sulfato de sódio é adicionado e a mistura é agitada a temperatura ambiente por 30 minutos. A mistura é filtrada através de uma almofada de celite e lavada com um solvente apropriado (exemplo, acetato de etila). O filtrado é concentrado sob pressão reduzida para fornecer o composto 12, que é usado na próxima etapa sem mais purificação.
Etapa 2 - Síntese do composto 13:
[000455] O composto 13 (LG é um grupo de saída adequado) é preparado convertendo-se o composto 12 em um mesilato ou triflato reagindo com o cloreto de sulfonila correspondente em um solvente orgânico apropriado. Também pode ser convertido no brometo correspondente reagindo por um agente apropriado (exemplo, tribrometo de fós- foro) na presença de uma base apropriada (exemplo, piridina).
Etapa 3 - Síntese do composto de Fórmula em que Li é -CH2NR11-:
[000456] A uma mistura do composto 13 e uma base (exemplo, carbonato de césio) em um solvente orgânico apropriado (exemplo, ace- tonitrila), amina 6 é adicionada. A mistura de reação é agitada a temperatura ambiente ou aquecida em banho de óleo como necessário, por 2-24 horas. A mistura de reação é derramada em água e então extraída com um solvente orgânico apropriado (exemplo, diclorometa- no ou acetato de etila). Os solventes orgânicos são então combinados. O composto desejado de Fórmula I é purificado por cromatografia.Esquema 3 - Método B
Figure img0031
Etapa 1 - Preparação do composto 63:
[000457] A fenilamina substituida i (R2 e R4 como definido no parágrafo [0004]) em um solvente apropriado (exemplo, tetra-hidrofurano) são adicionados uma base (exemplo, trietilamina) e halida ácida (exemplo, cloreto ácido ou cloreto de sulfonil) em um solvente orgânico apropriado sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura resultante é agitada a temperatura ambiente por 2-24 horas. A mistura de reação é então derramada em uma solução ácida e extraída por um solvente orgânico apropriado (exemplo, diclorometano ou acetato de etila).As camadas orgânicas são combinadas. O composto desejado 63 (L2 e R3 como definido no parágrafo [0004]) é purificado por cristalização ou cromatografia.
Etapa 2 - Preparação do composto 64:
[000458] O composto 63 em um solvente apropriado (e.g. tetra- hidrofurano) sob uma atmosfera de nitrogênio, é resfriado em um ba- nho de acetona/gelo seco. A esta solução adiciona-se uma base (exemplo, lítio diisopropilamida) e então um reagente apropriado (exemplo, N,N-dimetil formamida). A mistura de reação é agitada por 0,5 a 3 horas a baixa temperatura (<50°C) e então permitida a aquecer a temperatura ambiente. A mistura de reação é derramada em água e extraída com um solvente orgânico apropriado (exemplo, diclorometa- no ou acetato de etila). O composto desejado 64 é purificado por cro- matografia.
Etapa 3 - Síntese do composto de Fórmula em que Li é -CH2NR11-:
[000459] A uma mistura do composto 64 em um solvente orgânico apropriado (exemplo, acetonitrilo), adiciona-se amina 6 (Ar, m, Ri e Rii como definido no parágrafo [0004]), e agente redutor (exemplo, trietilsi- lano e ácido trifluoroacético). A mistura de reação é aquecida em banho de óleo por 2-24 horas. A mistura de reação é concentrada, derramada em água e então extraída com um solvente orgânico apropriado (exemplo, diclorometano ou acetato de etila). As camadas orgânicas são então combinadas. O composto desejado de Fórmula I é purificado por cromatografia.
[000460] Alternativamente, compostos de Fórmula I em que Li é - CH2NRii- pode ser preparado por redução dos compostos de Fórmula Ib ou Id em que A é -C(O)- (exemplo, preparado como descrito no Exemplo i) por um agente redutor apropriado (exemplo, borano ou hidreto de diisobutilalumínio).
Exemplo 4: Síntese da 6-cloro-2-flúor-N-[6-(5-metil-tiazol-2-ilamino)- piridin-3-il]-3-(propano-1-sulfonilamino)-benzamida P-0011.
[000461] A 6-Cloro-2-flúor-N-[6-(5-metil-tiazol-2-ilamino)-piridin-3-il]- 3-(propano-1-sulfonilamino)-benzamida P-0011 foi sintetizada em seis etapas a partir da 4-cloro-2-fluoroanilina 14 como mostrado no Esquema 4.Esquema 4
Figure img0032
Etapa 1 - Preparação do 3-amino-6-cloro-2-ácido fluorobenzóico etil éster (15):
[000462] 4-Cloro-2-fluoroanilina (14, 12 mL) foi dissolvida em 200 mL de tetra-hidrofurano anidro sob atmosfera de nitrogênio em um frasco de fundo arredondado de 1 L com 3 pescoços. A mistura foi resfriada a -78°C (banho de gelo seco/acetona) e n-butilítio (2,5 M, 45 mL) foi len-tamente adicionado gota-a-gota, mantendo a temperatura abaixo de - 70°C. A mistura foi agitada a -70°C por 30 minutos.
[000463] 1,2-Bis(clorodimetilsilil)etano (24,80 g) foi dissolvido em 80 mL de tetra-hidrofurano anidro e lentamente adicionado gota-a-gota à mistura de reação enquanto mantinha-se a temperatura abaixo de - 70°C. A mistura resultante foi agitada a -78°C por 1 hora, e então n- butlítio (2,5 M, 45 mL) foi lentamente adicionado gota-a-gota mantendo a temperatura abaixo de -70°C. A mistura foi então agitada por 30m minutos a -78°C, e então aquecida a 15°C por 1 hora. A mistura de reação foi resfriada a -78°C e n-butilítio (2,5 M, 50 mL) foi lentamente adicionado gota-a-gota mantendo a temperatura abaixo de -70°C. A mistura foi agitada a -70°C por 90 minutos, então 13,40 mL de etilclo- roformato foi lentamente adicionado gota-a-gota mantendo a tempera- tura abaixo de -70°C. A mistura de reação foi lentamente aquecida a temperatura ambiente e agitada a temperatura ambiente por 64 horas. A reação foi enxaguada por adição cuidadosa de uma solução de 50 mL de ácido hidroclórico concentrado em 160 mL de água enquanto resfria-se com um banho de gelo/água. A mistura foi agitada a temperatura ambiente por 2 horas, e então tornada básica por adição de carbonato de potássio. A mistura foi extraída com 3 x 100 mL de acetato de etila e os extratos orgânicos combinados foram lavados com 50 mL de salmoura e secos com sulfato de magnésio. Após remoção do solvente, o resíduo foi purificado com cromatografia em coluna de sílica-gel eluindo com acetato de etila em hexano para fornecer o composto desejado (15, 17 g, 72%).
Etapa 2 - Preparação do 6-cloro-2-flúor-3-(propano-1-sulfonilamino)- ácido benzóico etil ester (17):
[000464] 3-Amino-6-cloro-2-ácido fluorobenzóico etil éster (15, 17 g) foi dissolvido em 785 mL de diclorometano, ao qual 13,2 mL de piridina foi adicionado, seguido por propano-1-sulfonilcloreto (16, 12.8 g). A mistura de reação foi agitada a temperatura ambiente por 18 horas, e então derramado em 400 mL de água. A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com 200 mL de diclorometano. Os extratos orgânicos combinados foram secos em sulfato de magnésio para fornecerem um óleo alaranjado (41g). A trituração em 150 mL de dietileter removeu o sal de piridina como um sólido branco. O filtrado de éter foi concenrado para fornecer um óleo alaranjado, que foi purificado em cromatografia em coluna de sílica-gel eluindo com acetato de etila em hexano para fornecer o composto desejado como um sólido amarelo-claro (17, 20 g, 57%).
Etapa 3 - Preparação do 6-cloro-2-flúor-3-(propano-1-sulfonilamino)- ácido benzóico (18):
[000465] 6-Cloro-2-flúor-3-(propano-1-sulfonilamino)-ácido benzóico etil éster (17, 20 g) foi dissolvido em uma mistura de 500 mL de tetra- hidrofurano e 150 mL de água. Hidróxido de lítio (12,95 g) foi adicionado e a suspensão resultante foi agitada a 90°C por 17 horas. A mistura foi resfriada a temperatura ambiente, e então trazida a pH = 1 com ácido hidroclórico concentrado (~36 mL). A camada aquosa foi separada e extraída com 3 x 400 mL de acetato de etila. Os extratos orgânicos combinados foram secos em sulfato de magnésio e concentrados para fornecerem um sólido bege (25 g). O sólido foi triturado em 100 mL de dietil éter por 30 minutos, filtrados, lavados com 50 mL de dietil éter e secos para fornecerem o composto desejado como um sólido branco (18, 16 g, 87%).
Etapa 4 - Preparação do 6-cloro-2-flúor-3-(propano-1-sulfonilamino)- ácido benzóico (19):
[000466] 6-Cloro-2-flúor-3-(propano-1-sulfonilamino)-ácido benzóico 18 foi suspenso em diclorometano anidro (30 mL/g). Dimetilformamida (2 gotas) foi adicionado e a suspensão resfriada em um banho de ge- lo/água. Cloreto de oxalil (5 eq) foi lentamente adicionado gota-a-gota. O banho foi então removido e a mistura de reação agitada a temperatura ambiente por 2 a 3 horas e os sólidos desapareceram lentamente. Diclorometano e o excesso de cloreto de oxalil foram removidos sob pressão reduzida e o resíduo foi usado sem mais purificação na próxima etapa.
Etapa 5 - Preparação da N-(6-bromo-piridin-3-il)-6-cloro-2-flúor-3-(propano-1-sulfonilamino)-benzamida (21):
[000467] 6-Bromo-piridin-3-ilamina (20, 3.16g, 18.26 mmol) foi dissolvida em 55 mL de tetra-hidrofurano anidro. Trietilamina (1,85 g, 2,55 mL, 18,26 mmol) foi adicionada e a mistura resfriada em um banho de gelo/sal. Uma solução de 6-cloro-2-flúor-3-(propano-1-sulfonilamino)- cloreto de benzoil (19, 3,58 g, 12,17 mmol) em 55 mL de tetra- hidrofurano anidro foi lentamente adicionado gota-a-gota à mistura de reação. A mistura resultante foi agitada a temperatura ambiente por 18 horas, e então diluída com 180 mL de acetato de etila, lavada com 2 x 70 mL com água e uma vez com 110 mL de salmoura, seca em sulfato de magnésio e concentrado para fornecer um resíduo marrom. O resíduo foi purificado por cromatografia de flash em sílica-gel, eluindo com 1% de metanol, para fornecer o composto desejado como um sólido amarelo (21, 6,9 g, 66%).
Etapa 6 - Preparação da 6-cloro-2-flúor-N-[6-(5-metil-tiazol-2-ilamino)- piridin-3-il]-3-(propano-1-sulfonilamino)-benzamida (P-0011):
[000468] N-(6-bromo-piridin-3-il)-6-cloro-2-flúor-3-(propano-1- sulfonilamino)-benzamida (21, 250 mg, 0.555 mmol) foi colocada em um frasco de micro-ondas juntamente com acetato de paládio (12,5 mg, 0,055 mmol), BINAP (69 mg, 0,111 mmol), terc-butóxido de potássio (124 mg, 1,11 mmol) e 2-amino-5-metil-tiazole (22, 190 mg, 1,66 mmol). Dimetilformamida (2,5 mL) foi adicionado e o frasco lacrado. A mistura foi então colocada no micro-ondas a 150°C por 3 horas. A mistura preta foi diluída com 50 mL de acetato de etila e lavada com 15 mL de água, e então 15 mL de 0,67 M de solução de ácido hidroclóri- co, 15 mL de água e finalmente 15 mL de salmoura. A fase orgânica foi seca em sulfato de magnésio. Após remoção do solvente, o resíduo foi purificado por TLC preparativa e então HPLC para fornecer o composto desejado como um sólido branco (P-0011, 10 mg). MS (ESI) [M+H+]+ = 483.8.
Exemplo 5: Síntese da 6-cloro-2-flúor-N-[6-isopropilamino)-piridin-3-il]- 3-(propano-1-sulfonilamino)-benzamida P-0005.
[000469] A 6-Cloro-2-flúor-N-[6-isopropilamino)-piridin-3-il]-3-(propano-1-sulfonilamino)-benzamida P-0005 foi sintetizada em três etapas a partir da 2-bromo-5-nitro-piridina 23 como mostrado no Es-quema 5.Esquema 5
Figure img0033
Etapa 1 - Preparação da 6-isopropilamino-3-nitro piridina (25):
[000470] 2-Bromo-5-nitro-piridina (23, 400 mg) foi colocado em um frasco de micro-ondas. Isopropilamina (24, 3 mL) foi adicionado e o frasco lacrado. A mistura foi então aquecida a 120°C por 30 minutos usando um micro-ondas Biotage Initiator EXP. A mistura bruta foi então absorvida em coluna e purificada por cromatografia em sílica-gel. As frações contendo o composto desejado foram combinadas e concentradas para fornecerem o composto desejado como um sólido amarelo.
Etapa 2 - Preparação da N*2*-isopropil-piridina-2,5-diamina (26):
[000471] A 6-isopropilamino-3-nitro piridina 25 foi dissolvida em metanol (35 mL/g). Paládio em catalisador de carbono(10% úmida, ~100 mg) foi adicionado e a suspensão foi colocada sob atmosfera de hidrogênio em temperatura ambiente por uma noite (~18 horas). O catalisador foi removido por filtração em uma almofada de celite e lavada com 2 x 10 mL de metanol. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer o composto desejado, que foi usado na próxima etapa sem mais purificação.
Etapa 3 - Preparação da 6-cloro-2-flúor-N-(6-isopropilamino-piridin-3- il)-3-(propano-1-sulfonilamino)-benzamida (P-0005):
[000472] N*2*-isopropil-piridina-2,5-diamina (26, 155 mg, 1.01 mmol) foi dissolvida em 4 mL de tetra-hidrofurano anidro. Trietilamina (103 mg, 142 DL, 1.01 mmol) foi adicionada e a mistura resfriada em um banho de gelo/sal. 6-Cloro-2-flúor-3-(propano-1-sulfonilamino)-cloreto de benzoil (19, 200 mg, 0.68 mmol) em 4 mL de tetra-hidrofurano anidro foi então lentamente adicionado gota-a-gota. A mistura resultante foi agitada a temperatura ambiente por 20 horas, e então diluído com 30 mL de acetato de etila, lavado com 3 x 10 mL de água e 15 mL de salmoura. Após remoção do solvente, o resíduo foi purificado por cro- matografia em sílica-gel para fornecer o composto desejado como um sólido branco (P-0005, 35 mg). MS (ESI) [M+H+]+ = 429.0.
[000473] 6-Cloro-N-(6-ciclopentilamino-piridin-3-il)-2-flúor-3- (propano-1-sulfonilamino)-benzamida P-0009, 6-Cloro-N-(6-ciclopropilamino-piridin-3-il)-2-flúor-3-(propano-1-sulfonilamino)- benzamida P-0015, 6-Cloro-2-flúor-3-(propano-1-sulfonilamino)-N-{6-[(tiofen-2-ilmetil)-amino]-piridin-3-il}-benzamida P-0016, e N-(6- Benzilamino-piridin-3-il)-6-cloro-2-flúor-3-(propano-1-sulfonilamino)- benzamida P-0017,
Figure img0034
[000474] foram preparados seguindo-se o protocolo do Esquema 5, substituindo-se a isopropilamina 24 por ciclopentilamina, ciclopropila- mina, tiofen-2-il-metilamina e benzilamina, respectivamente, na Etapa 1. MS (ESI) [M+H+]+ P-0009 = 455.2, P-0015 = 427.0, P-0016 = 483.2 e P-0017 = 477.2.
Exemplo 6: Síntese da N-(2-acetilamino-pirimidin-5-il)-6-cloro-2-flúor-3- (propano-l-sulfonilamino)-benzamida P-0004.
[000475] N-(2-Acetilamino-pirimidin-5-il)-6-cloro-2-flúor-3-(propano-1- sulfonilamino)-benzamida P-0004 foi sintetizado em três etapas a partir da 2-amino-5-nitropirimidina 27 como mostrado no Esquema 6.Esquema 6
Figure img0035
Etapa 1 - Preparação da N-(5-nitro-pirimidin-2-il)-acetamida (28):
[000476] 2-Amino-5-nitropirimidina (27, 500 mg) foi supensa em 5 mL de anidrido acético. A mistura foi aquecida a 160°C por duas horas, e então resfriada a temperatura ambiente. Os sólidos foram filtrados e lavados com 5 mL de água, e então suspensos em 10 mL de água e o pH foi trazido a 8-9 por adição de 25% de solução de hidróxido de amônia. Os sólidos foram filtrados, lavados com 2 x 10 mL de água fria e recristalizados a partir do acetato de etila para fornecerem o composto desejado como agulhas beges (28, 382 mg, 58%).
Etapa 2 - Preparação da N-(5-amino-pirimidin-2-il)-acetamida (29):
[000477] N-(5-Nitro-pirimidin-2-il)-acetamida (28, 620 mg) foi suspensa em 31 mL de metanol. Paládio em catalisador de carbono (10% úmida, 60 mg) foi adicionado e a suspensão foi colocada sob atmosfera de hidrogênio por 17 horas. O catalisador foi removido por filtração em uma almofada de celite e lavado com 2 x 30 mL de metanol. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer o composto desejado como agulhas amarelo claras (29, 520 mg, 100%).
Etapa 3 - Preparação da N-(2-acetilamino-pirimidin-5-il)-6-cloro-2-flúor-3-(propano-1-sulfonilamino)-benzamida P-0004:
[000478] N-(5-amino-pirimidin-2-il)-acetamida (29, 154 mg, 1,01 mmol) foi dissolvida em 3 mL de tetra-hidrofurano anidro. Trietilamina (103 mg, 142 μL, 1.01 mmol) foi adicionada e a mistura resfriada em um banho de gelo/sal. 6-Cloro-2-flúor-3-(propano-1-sulfonilamino)- cloreto de benzoil (19, 200 mg, 0.68 mmol) em 3 mL de tetra-hidrofurano anidro foi então lentamente adicionado gota-a-gota. A mistura resultante foi agitada a temperatura ambiente por 18 horas, e en- tão diluído com 20 mL de acetato de etila, lavado com 2 x 10 mL de água e 10 mL de salmoura. A camada orgânica foi seca em sulfato de magnésio. Após remoção do solvente, o resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel para fornecer o composto desejado como um sólido branco (P-0004, 55 mg, 19%). MS (ESI) [M+H+]+ = 430.2.
Exemplo 7: Síntese da N-(6-acetilamino-pirimidin-5-il)-2,6-difluoro-3- (propano-l-sulfonilamino)-benzamida P-0008.
[000479] N-(6-Acetilamino-piridin-3-il)-2,6-difluoro-3-(propano-1-sulfonilamino)-benzamida P-0008 foi sintetizada em três etapas a partir do 2,6-difluoro-3-nitro-ácido benzóico 30 e N-(5-amino-piridin-2-il)- acetamida 31 como mostrado no Esquema 7.Esquema 7
Figure img0036
Etapa 1 - Preparação da N-(6-acetilamino-piridin-3-il)-2,6-difluoro-3-nitro-benzamida (32):
[000480] 2,6-difluoso-3-nitro-ácido benzóico (30, 500 mg) foi dissolvida em 15 mL de diclorometano anidro. N,N-Dimetilformamida (1 gota) foi então adicionada e a mistura resfriada a 5°C em um banho de água/gelo. Cloreto de oxalil (,1 mL, 5 eq) foi lentamente adicionado gota-a-gota. A mistura de reação foi agitada a temperatura ambiente por duas horas, e então concentrada sob pressão reduzida para fornecer um resíduo amarelo sólido, que foi dissolvido em 5 mL de tetra- hidrofurano anidro e lentamente adicionado gota-a-gota a uma solução de N-(5-amino-piridin-2-il)-acetamida (31, 558 mg, 1,5 eq) e trietilamina (0,52 mL) em 10 mL de tetra-hidrofurano anidro. A suspensão resultante foi agitada a temperatura ambiente por uma noite. A mistuta foi diluída com 50 mL de acetato de etila, lavada com 2 x 25 mL de água, e então 25 mL de salmouram seca em sulfato de magnésio, e concentrada para fornecer o composto bruto desejado como um sólido marrom (32, 980 mg, 84%), que foi usado na próxima etapa sem mais purificação.
Etapa 2 - Preparação da N-(6-acetilamino-piridin-3-il)-3-amino-2,6- difluoro-3-benzamida (33):
[000481] N-(6-Acetilamino-pirimidin-3-il)-2,6-difluoro-3-nitro-benzamida (32, 950 mg) foi suspensa em 15 mL de metanol. Paládio em catalisador de carbono(10% úmida, 100 mg) foi adicionado e a suspensão foi colocada sob atmosfera de hidrogênio por 17 horas. O catalisador foi removido por filtração em uma almofada de celite e lavado com 2 x 20 mL de metanol. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer o composto desejado como um sólido preto (33, 750 mg, 86%).
Etapa 3 - Preparação da N-(6-acetilamino-piridin-3-il)-2,6-difluoro-3- (propano-l-sulfonilamino)-benzamida P-0008):
[000482] N-(6-Acetilamino-pirimidin-3-il)-3-amino-2,6-difluoro-benzamida (33, 700 mg) foi dissolvida em 35 mL de piridina. 4-dimetil- amino-piridina (1 eq) foi adicionada seguida por propano-1-cloreto de sulfonil (16, 0.80 g, 2.3 eq). A mistura resultante foi agitada a tempera-tura ambiente por 3 dias, e então a 70°C por 18 horas. A piridina foi removida sob pressão reduzida e o resíduo purificado por cromatogra- fia de coluna em sílica-gel eluindo com acetato de etila em hexanos para fornecer o composto desejado como um sólido amarelo (P-0008, 10 mg, 1%). MS (ESI) [M+H+]+ = 412.9.
[000483] Compostos adicionais podem ser preparados seguindo-se o protocolo do Esquema 7, substituindo-se propano-1-cloreto de sulfonil 16 por um cloreto de sulfonila adequado na Etapa 3. Os seguintes compostos podem ser preparados por este método:
[000484] N-(6-Acetilamino-piridin-3-il)-2,6-difluoro-3-(2-flúor-benzenossulfonilamino)-benzamida (P-0097),
[000485] N-(6-Acetilamino-piridin-3-il)-2,6-difluoro-3-(3-flúor-benzenossulfonilamino)-benzamida (P-0098),
[000486] N-(6-Acetilamino-piridin-3-il)-3-(2,6-difluoro-benzenossulfonilamino)-2,6-difluoro-benzamida (P-0099),
[000487] N-(6-Acetilamino-piridin-3-il)-3-(2,4-difluoro-benzenossulfonilamino)-2,6-difluoro-benzamida (P-0100),
[000488] N-(6-Acetilamino-piridin-3-il)-3-(2,5-difluoro-benzenossulfonilamino)-2,6-difluoro-benzamida (P-0101),
[000489] 6-Acetilamino-N-[2,6-difluoro-3-(3-flúor-4-metóxi-benzenossulfonilamino)-fenil]-nicotinamida (P-0102),
[000490] N-(6-Acetilamino-piridin-3-il)-2,6-difluoro-3-(4-trifluorometil-benzenossulfonilamino)-benzamida (P-0103),
[000491] N-(6-Acetilamino-piridin-3-il)-3-(4-difluorometóxi-benzenossulfonilamino)-2,6-difluoro-benzamida (P-0104),
[000492] N-(6-Acetilamino-piridin-3-il)-3-(3-difluorometóxi- benzenossulfonilamino)-2,6-difluoro-benzamida (P-0105),
[000493] N-(6-Acetilamino-piridin-3-il)-2,6-difluoro-3-(4-isopropil- benzenossulfonilamino)-benzamida (P-0106),
[000494] N-(6-Acetilamino-piridin-3-il)-3-(4-terc-butil- benzenossulfonilamino)-2,6-difluoro-benzamida (P-0107),
[000495] N-(6-Acetilamino-piridin-3-il)-2,6-difluoro-3-(4-propil- benzenossulfonilamino)-benzamida (P-0108),
[000496] N-(6-Acetilamino-piridin-3-il)-2,6-difluoro-3-(piridina-2- sulfonilamino)-benzamida (P-0109),
[000497] N-(6-Acetilamino-piridin-3-il)-2,6-difluoro-3-(piridina-3- sulfonilamino)-benzamida (P-0110),
[000498] N-(6-Acetilamino-piridin-3-il)-2,6-difluoro-3-(dimetilaminossulfonilamino)-benzamida (P-0111),
[000499] N-(6-Acetilamino-piridin-3-il)-2,6-difluoro-3-(piperidina-1-sulfonilamino)-benzamida (P-0112),
[000500] N-(6-Acetilamino-piridin-3-il)-2,6-difluoro-3-(morfolina-4-sulfonilamino)-benzamida (P-0113),
[000501] N-(6-Acetilamino-piridin-3-il)-2,6-difluoro-3-(tetra-hidro-piran-4-sulfonilamino)-benzamida (P-0114),
[000502] N-(6-Acetilamino-piridin-3-il)-3-ciclopentanossulfonilamino-2,6-difluoro-benzamida (P-0115),
[000503] N-(6-Acetilamino-piridin-3-il)-2,6-difluoro-3-(pirrolidina-1-sulfonilamino)-benzamida (P-0116), e
[000504] N-(6-Acetilamino-piridin-3-il)-2,6-difluoro-3-(3,3,3-trifluoro-propano-1-sulfonilamino)-benzamida (P-0117).
[000505] A tabela a seguir indica o número do composto na Coluna 1, o cloreto de sulfonil usado na Etapa 3 na Coluna 2, e o composto resultante na Coluna 3:
Figure img0037
Figure img0038
Figure img0039
Exemplo 8: Síntese da pirrolidina-1-ácido carboxílico {5-[6-cloro-2- flúor-3-(propano-1-sulfonilamino)-benzoilamino]-piridin-2-il}-amida P0006.
[000506] Pirrolidina-1-ácido carboxílico {5-[6-cloro-2-flúor-3-(propano- 1-sulfonilamino)-benzoilamino]-piridin-2-il}-amida P-0006 foi sintetizada em quatro etapas a partir da 2-amino-5-nitro-piridina 34 como mostrado no Esquema 8.Esquema 8
Figure img0040
Etapa 1 - Preparação de isopropenil éster (5-nitro-piridin-2-il)-ácido carbâmico (35):
[000507] 2-Amino-5-nitro-piridina (34, 500 mg) foi dissolvida em 5 mL de tetra-hidrofurano anidro. N-metil-morfolina (436 mg, 1,2 eq) foi adicionado e a mistura resfriada a -10°C em um banho de gelo/sal de acetona. Uma solução de cloroformato de isopropenil (520 mg) em 5 mL de tetra-hidrofurano foi então lentamente adicionado gota-a-gota enquanto manteve-se a temperatura abaixo de -10°C. A mistura de reação foi agitada a temperatura ambiente por uma noite, e então diluída com 25 mL de acetato de etila e 20 mL de água. A camada aquosa foi separada e extraída com 2 x 25 mL de acetato de etila. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com 25 mL de salmoura meio saturada e secos em sulfato de magnésio. Após remoção do solvente, o resíduo foi purificado com cromatografia em coluna de sílica-gel elu- indo com acetato de etila em hexano para fornecer o composto desejado como um sólido branco (35, 0.52 g, 65 %).
Etapa 2 - Preparação da pirrolidina-1-ácido carboxílico (5-nitro-piridin- 2-il)-amida (37):
[000508] (5-Nitro-piridin-2-il)-ácido carbâmico isopropenil ester (35, 160 mg) foi dissolvido em 2 mL de tetra-hidrofurano anidro. N- Metilpirrolidina (6 mg, 0.1 eq) foi adicionada, seguida de pirrolidina (36, 51 mg, 1 eq). A mistura foi agitada a temperatura ambiente por uma noite, formando um precipitado. O precipitado foi filtrado, lavado com 1 mL de tetra-hidrofurano e seco para fornecer um sólido branco. Um composto adicional foi obtido por concentração do filtrado sob pressão reduzida e trituração do resíduo em dietil éter (~5 mL) para fornecer o composto desejado como um sólido bege (37, 0,12 g, 71%).
Etapa 3 - Preparação da pirrolidina-1-ácido carboxílico (5-nitro-piridin- 2-il)-amida (38):
[000509] Pirrolidina-1-ácido carboxílico-(5-Nitro-pirimidin-2-il)- acetamida (37, 115 mg) foi dissolvida em 10 mL de metanol. Paládio em catalisador de carbono foi adicionado e a suspensão colocada sob atmosfera de hidrogênio por 64 horas. O catalisador foi removido por filtração em uma almofada de celite e lavado com 2 x 10 mL de metanol. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer o composto desejado como um sólido cinza (38, 0.1 g, 100 %).
Etapa 4 -Preparação da pirrolidina-1-ácido carboxílico {5-[6-cloro-2- flúor-3-(propano-1-sulfonilamino)-benzoilamino]-piridin-2-il}-amida (P0006):
[000510] Pirrolidina-1-ácido carboxílico-(5-Nitro-pirimidin-2-il)-amida (38, 100 mg) foi dissolvida em 2 mL de tetra-hidrofurano anidro. Trieti- lamina (49 mg, 67 μL, 0,48 mmol) foi adicionada e a mistura resfriada em um banho de gelo/sal. 6-Cloro-2-flúor-3-(propano-1-sulfonilamino)- cloreto de benzoil (19, 100 mg, 0.34 mmol) em 1 mL de tetra-hidrofurano anidro foi então lentamente adicionado gota-a-gota. A mistura resultante foi agitada a temperatura ambiente por 60 horas, e então diluído com 20 mL de acetato de etila, lavado com 2 x 10 mL de água e 10 mL de salmoura. A camada orgânica foi seca em sulfato de magnésio. Após remoção do solvente, o resíduo foi purificado com cromatografia em coluna de sílica-gel eluindo com acetato de etila em hexanos para fornecer o composto desejado como um sólido branco (P-0006, 5 mg, 3 %). MS (ESI) [M+H+]+ = 484.0.
Exemplo 9: Síntese de 6-cloro-2-flúor-3-(propano-1-sulfonilamino)-N- quinolin-3-il-benzamida P-0013.
[000511] 6-Cloro-2-flúor-3-(propano-1-sulfonilamino)-N-quinolin-3-il-benzamida P-0013 foi sintetizada em uma etapa a partir da 3- aminoquinolina 39 como mostrado no Esquema 9.Esquema 9
Figure img0041
Etapa 1 - Preparação da 6-cloro-2-flúor-3-(propano-1-sulfonilamino)-N- quinolin-3-il-benzamida (P-0013):
[000512] 3-Aminoquinolina (39, 172 mg, 1,19 mmol) foi dissolvida em 5 mL de tetra-hidrofurano anidro. Trietilamina (120 mg, 170 μL, 1.19 mmol) foi adicionada e a mistura resfriada em um banho de gelo/sal. 6- Cloro-2-flúor-3-(propano-1-sulfonilamino)-cloreto de benzoil (19, 250 mg, 0.80 mmol) em 5 mL de tetra-hidrofurano anidro foi então lentamente adicionado gota-a-gota. A mistura resultante foi agitada a temperatura ambiente por 20 horas, e então diluído com 30 mL de acetato de etila, lavado com 3 x 10 mL de água e 15 mL de salmoura. A camada orgânica foi seca em sulfato de magnésio e concentrada para fornecer um resíduo amarelo-claro (400 mg), que foi ainda triturado em acetato de etila para fornecer o composto desejado como um sólido branco (P-0013, 110 mg, 32%). MS (ESI) [M+H+]+ = 421.9.
[000513] N-(6-Acetilamino-piridin-3-il)-6-cloro-2-flúor-3-(propano-1- sulfonilamino)-benzamida P-0002, 6-Cloro-2-flúor-N-(6-metóxi-piridin- 3-il)-3-(propano-1-sulfonilamino)-benzamida P-0003, 6-Cloro-N-(3,5- dimetil-isoxazol-4-il)-2-flúor-3-(propano-1-sulfonilamino)-benzamida P-0007, 6-cloro-N-[5-(4-cloro-fenil)-2H-pirazol-3-il]-2-flúor-3-(propano-1- sulfonilamino)-benzamida P-0010, 6-cloro-N-[5-(4-cloro-benzil)-[1,3,4]tiadiazol-2-il]-2-flúor-3-(propano-1-sulfonilamino)-benzamida P0012, [2-[6-Cloro-2-flúor-3-(propano-1-sulfonilamino)-benzoilamino]-4H-[1,3,4]tiadiazin-(5E)-ilideno]-ácido etil éster acético P-0014, e 6- Cloro-2-flúor-N-imidazo[1,2-a]piridin-3-il-3-(propano-1-sulfonilamino)- benzamida P-0018,
Figure img0042
[000514] foram preparados seguindo o protocolo da Esquema 9,substituindo-se 3-aminoquinolina 39 com N-(5-amino-piridin-2-il)-acetamida; 6-metóxi-piridin-3-ilamina; 3,5-dimetil-isoxazol-4-ilamina; 5- (4-cloro-fenil)-2H-pirazol-3-ilamina; 5-(4-cloro-benzil)-[1,3,4]tiadiazol-2- ilamina; [2-amino-4H-[1,3,4]tiadiazin-(5E)-ilideno]-ácido acético etil ester; e imidazo[1,2-a]piridin-3-ilamina, respectivamente. MS (ESI) [M+H+]+ P-0002 = 429.2, P-0003 = 402.2, P-0007 = 389.9, P-0010 = 471.2, P-0012 = 503.0, P-0014 = 478.9 e P-0018 = 411.0.
Exemplo 10: Síntese de 6-cloro-2-flúor-3-(propano-1-sulfonilamino)-N- quinolin-3-il-benzamida P-0013.
[000515] 6-Cloro-2-flúor-3-(propano-1-sulfonilamino)-N-piridin-3-il- benzamida P-0001 foi sintetizado em duas etapas a partir do 6-cloro-2- flúor-3-(propano-1-sulfonilamino)-ácido benzóico 18 como mostrado no Esquema 10. Esquema 10
Figure img0043
Etapa 1 – Preparação de 6-cloro-2-flúor-3-(propano-1-sulfonilamino)- cloreto de benzoil (19):
[000516] Ao 6-cloro-2-flúor-3-(propano-1-sulfonilamino)-ácido ben- zóico (18, 502 mg, 1.70 mmol, preparado como na Etapa 3 do Esquema 4, Exemplo 4) em 35 mL de diclorometano, cloreto de oxalil (5 mL, 2,0 M em diclorometano), N,N-dimetilformamida (100 αL, 0.001 mol) foram adicionados. A mistura de reação foi agitada a temperatura ambiente por 2 horas. A reação foi concentrada para fornecer o composto 19, usado sem mais purificação.
Etapa 2 - Preparação da 6-cloro-2-flúor-3-(propano-1-sulfonilamino)-N- piridin-3-il-benzamida (P-0001):
[000517] Ao 6-cloro-2-flúor-3-(propano-1-sulfonilamino)-cloreto de benzoil (19, 0.200 g, 0.64 mmol) em 10.0 mL de diclorometano, piridin- 3-ilamina (40, 0.126 g, 1.34 mmol) e 4-dimetilaminopiridina (7.8 mg, 0.064 mmol) foram adicionados. A reação foi agitada a temperatura ambiente por uma noite. A mistura de reação foi derramada em água e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca em sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado e purificado com cromatografia em coluna de sílica gel eluindo 5% de metanol em diclorometano para fornecer o composto desejado (P-0001, 0.15 g, 63%). MS (ESI) [M+H+]+ = 371.1.
Exemplo 11: Síntese do propano-1-ácido sulfônico {2,4-difluoro-3-[(5- metil-isoxazol-3-ilamino)-metil]-fenil}-amida P-0019.
[000518] Amida de ácido {2,4-difluoro-3-[(5-metil-isoxazol-3-ilamino)- metil]-fenil}-propano-1-sulfônico P-0019 foi sintetizado em três etapas a partir de 2,4-difluoro-fenilamina 41 como mostrado no Esquema 11. Esquema 11
Figure img0044
Etapa 1 - Preparação do propano-1-ácido sulfônico (2,4-difluoro-fenil)- amida (42):
[000519] A 2,4-difluoro-fenilamina (41, 3.0 mL, 29.8 mmols) em 50 mL de tetra-hidrofurano, trietilamina (9.13 mL, 65.5 mmols) e propano- 1-cloreto de sulfonil (16, 2.90 mL, 25.8 mmols) foram adicionados sob uma atmosfera de nitrogênio. A reação foi agitada a temperatura ambiente por uma noite. A reação foi derramada em 1 M de HCl e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca em sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado para fornecer o composto desejado (42,2.0 g, 28%), que foi usado sem purificação na próxima etapa.
Etapa 2 - Preparação de amida de ácido propano-1-(2,4-difluoro-3- formil-fenil)-sulfônico (43):
[000520] Para amida de ácido propano-1-ácido (2,4-difluoro-fenil)- sulfônico (42, 1.5 g, 6.38 mmol) em 10 mL de tetra-hidrofurano sob uma atmosfera de nitrogênio, resfriado em um banho de acetona/gelo seco a -78°C, lítio diisopropilamida (0.80 M em tetra-hidrofurano, 24 mL, preparado a fresco a partir do n-butilítio e diisopropilamina) foi adi-cionada. Após 30 minutos, N,N-dimetil-formamida (542 μL, 7.018 mmols) foi adicionado gota-a-gota à reação. A reação foi agitada por 30 minutos a -78°C e então permitida a secar à temperatura ambiente por 40 minutos. A reação foi derramada em água e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca em sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado e purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel eluindo com 5% de acetato de etila em hexano para fornecer um sólido amarelo-claro (43, 300 mg, 18%). MS(ESI)[M-H+]- = 262.3.
Etapa 3 - Preparação de amida de ácido propano-1-{2,4-difluoro-3-[(5- metil-isoxazol-3-ilamino)-metil]-fenil}-sulfônico (P-0019):
[000521] Para 5-metil-isoxazol-3-ilamina (44, 0.13 g, 1.3 mmol) em 20 mL de acetonitrila, amida de ácido propano-1-(2,4-difluoro-3-formil- fenil)-sulfônico (43, 0.35 g, 1.3 mmol), trietilsilano (1 mL, 7 mmol) e ácido trifluoroacético (0.5 mL, 7 mmols) foram adicionados. A mistura de reação foi agitada a 80°C por uma noite. A mistura de reação foi concentrada, e então derramada em carbonato de potássio aquoso e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi seca em sulfato de magnésio anidro. Após remoção do agente secante e do solvente, o resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel para fornecer o composto desejado como um sólido branco P-0019, , 0.22 g, 48 %). MS (ESI) [M-H+] = 346.95.
[000522] N-{5-[2,6-Difluoro-3-(propano-1-sulfonilamino)-benzilamino]- piridin-2-il}-acetamida P-0020, amida de ácido propano-1-[2,4-difluoro- 3-(quinolin-3-ilaminometil)-fenil]-sulfônico P-0021, amida de ácido pro- pano-1- {3-[(6-cloro-piridin-3-ilamino)-metil]-2,4-difluoro-fenil}-sulfônico P-0022, e amida de ácido propano-1-{2,4-difluoro-3-[(6-metóxi-piridin- 3-ilamino)-metil]-fenil}-sulfônico P-0023,
Figure img0045
foram preparados seguindo o protocolo do Esquema 11, substituindo a 5-metil-isoxazol-3-ilamina 44 por N-(5-amino-piridin-2-il)-acetamida, quinolin-3-ilamina, 6-cloro-piridin-3-ilamina, e 6-metóxi-piridin-3- ilamina, respectivamente. MS (ESI) [M+H+]+ P-0020 = 399.35, P-0021 = 392.40, P-0022 = 376.95, e P-0023 = 372.55.
Exemplo 12: Síntese de amida de ácido quinolina-3-[2,6-difluoro-3- (propano-1-sulfonilamino)-fenil]-carboxílico P-0024 e amida de ácido propano-1-{2,4-difluoro-3-[(quinolin-3-ilmetil)-amino]-fenil}-sulfônico P-0025.
[000523] Amida de ácido quinolina-3-[2,6-difluoro-3-(propano-1- sulfonilamino)-fenil]-carboxílico P-0024 e amida de propano-1-{2,4- difluoro-3-[(quinolin-3-ilmetil)-amino]-fenil}-sulfônico P-0025 foram sin-tetizados em três etapas a partir de amida de ácido propano-1-(2,4- difluoro-3-formil-fenil)-sulfônico 43 como mostrado no Esquema 12.Esquema 12
Figure img0046
Etapa 1 - Preparação de ácido 2,6-difluoro-3-(propano-1-sulfonilamino)-benzóico (45):
[000524] A um frasco de reação, amida de ácido propano-1-ácido sulfônico (2,4-difluoro-3-formil-fenil)-sulfônico (43, 3.00 g, 11.4 mmol) e oxona (9.10 g, 14.8 mmol) e 30 mL de N,N-dimetilformamida anidra foram adicionados sob nitrogênio. A mistura foi agitada a temperatura ambiente por uma noite, e então enxaguada com 250 mL de solução de ácido hidroclórico a 1 M e extraída com 250 mL de acetato de etila. As camadas orgânicas foram lavadas com 3 x 100 mL de solução de ácido hidroclórico a 1 M e secas sob sulfato de magnésio. Após remoção do agente secante e do solvente, o resíduo foi seco in vacuo para fornecer o composto desejado (45, 2.9 g, 91%).
Etapa 2 - Preparação de amida de ácido propano-1-ácido sulfônico (3- amino-2,4-difluoro-fenil)-sulfônico (46):
[000525] A um frasco de reação, ácido 2,6-difluoro-3-(propano-1- sulfonilamino)-benzóico (45, 2.88 g, 10.3 mmol), trietilamina (2.09 g, 20.6 mmol) e difenilfosforil azida (3.21 g, 11.7 mmol) e 84 mL de terc- butanol anidro foram adicionados sob nitrogênio. A mistura de reação foi aquecida em um banho de óleo a 105°C por uma noite, e então resfriada a temperatura ambiente e diluída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com 3 x 250 mL de água, 250 mL de salmoura, seca com sulfato de magnésio, filtrada e concentrada in vacuo para fornecer 4.1 g de amina Boc-protegida bruta, que foi purificada em cromatografia de coluna em sílica-gel usando hexano: acetato de etila como eluente para fornecer 3.3 g da amina Boc-protegida. Isto foi dissolvido em 50 mL de diclorometano e 16 mL de ácido trifluoroacético foi adicionado, e a reação agitada a temperatura ambiente até que não houvesse material inicial por TLC. A reação foi neutralizada derramando-se em uma solução saturada resfriada de bicarbonato de sódio e extraída em 3 x 150 mL de diclorometano. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com 50 mL de salmoura, secos em sulfato de magnésio, filtrados e concentrados in vacuo para fornecerem o composto desejado (46, 1.94 g, 75%).
Etapa 3a - Preparação de amida de ácido quinolina-3-[2,6-difluoro-3- (propano-1-sulfonilamino)-fenil]-carboxílico (P-0024):
[000526] Em um frasco de reação, ácido 3-quinolina carboxílico (47, 39.1 mg, 0.23 mmol), 1.5 mL de tetra-hidrofurano anidro, 1 gota de N,N-dimetilformamida anidra e cloreto de oxalil (86 mg, 0.68 mmol) foram adicionados sob nitrogênio. A reação foi agitada a temperatura ambiente por 1,5 horas, e então concentrada até a secura, e o resíduo foi diluído com 2 mL de tetra-hidrofurano anidro. A esta solução, trieti- lamina (15.8 mg, 0.16 mmol) e amida de ácido propano-1-sulfônico (3- amino-2,4-difluoro-fenil)-sulfônico (46, 100 mg, 0.40 mmol) foram adicionados e a reação foi agitada a temperatura ambiente durante um final de semana. A mistura de reação foi diluída com água (5 mL) e extraída com EtOAc (3 x 10 mL). Os extratos orgânicos foram secos com sulfato de magnésio, filtrados e concentrados in vacuo, e então purificados por cromatografia em coluna de sílica-gel (hexano:etil acetato como gradiente) para fornecerem o composto desejado (P-0024, 33 mg, 36%). MS (ESI) [M+H+]+ = 406.1.
Etapa 3b - Preparação de amida de ácido propano-1-{2,4-difluoro-3- [(quinolin-3-ilmetil)-amino]-fenil}-sulfônico (P-0025):
[000527] Em um frasco de reação, amida de ácido propano-1-ácido sulfônico (3-amino-2,4-difluoro-fenil)-sulfônico (46, 155 mg, 0.62 mmol), 2 mL de acetonitrila anidra, 3-quinolina carboxaldeído (48, 100 mg, 0.64 mmol), ácido trifluoroacético (431 mg, 3.78 mmol) e trietilsila- no (425 mg, 3.65 mmol) foram adicionados sob nitrogênio. A reação foi aquecida a 80°C por uma noite, e então resfriada à temperatura ambiente e concentrada in vacuo, à qual 10 mL de uma solução aquosa de 10% de carbonato de potássio foi adicionada. Isto foi extraído em 3 x 15 mL de acetato de etila. Os extratos combinados foram lavados com salmoura (15 mL), secos em sulfato de sódio anidro, filtrados e concentrados in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (hexano:etil acetato como gradiente) para fornecer o composto desejado (P-0025, 70 mg, 29%). MS (ESI) [M+H+]+ = 392.0.
Exemplo 13: Síntese de amida de ácido propano-1-[2,4-difluoro-3- (quinolin-3-iloximetil)-fenil]-sulfônico P-0026.
[000528] Amida de ácido propano-1-[2,4-difluoro-3-(quinolin-3- iloximetil)-fenil]-sulfônico P-0026 foi sintetizada em três etapas a partir da amida de ácido propano-1-(2,4-difluoro-3-formil-fenil)-sulfônico 43 como mostrado no Esquema 13.Esquema 13
Figure img0047
Etapa 1 - Preparação de amida de ácido propano-1-(2,4-difluoro-3-hidroximetil-fenil)-sulfônico (49):
[000529] A um frasco de reação, amida de ácido propano-1-(2,4- difluoro-3-formil-fenil)-sulfônico (43, 1.00 g, 3.80 mmol) 20 mL de metanol, e boroidreto de sódio(0.29 g, 7.60 mmol) foram adicionados sob nitrogênio. A reação foi agitada a temperatura ambiente por 1 hora, e então derramada em 50 mL de dihidrogenofosfato de sódio aquoso a 10%. A mistura foi extraída com 3 x 50 mL de diclorometano e os extratos orgânicos combinados foram secos sob sulfato de magnésio, filtrados e concentrados in vacuo para fornecerem o composto desejado (49,0.97 g, 96%), usado na próxima etapa sem mais purificação.
Etapa 2 - Preparação de amida de ácido propano-1-(3-bromometil-2,4- difluoro-fenil)-sulfônico (50):
[000530] A um frasco de reação sob nitrogênio contendo trifenilfosfi- na suportada em polímero (2.45 g, 4.41 mmol) em 5 mL of acetonitrila, bromina (0.70 g, 4.41 mmol) foi adicionada, seguida por uma solução de amida de ácido propano-1-(2,4-difluoro-3-hidroximetil-fenil)- sulfônico (49, 0.97 g, 3.67 mmol) em 5 mL de acetonitrila. A mistura de reação foi agitada a 60°C por aproximadamente 3 horas. A mistura de reação foi filtrada e o polímero lavado com 5 mL de acetato de etila. O filtrado e lavado foram concentrados in vacuo para fornecerem o composto desejado (50, 0.91 g, 76%), usado na próxima etapa sem mais purificação.
Etapa 3 - Preparação de amida de ácido propano-1-[2,4-difluoro-3- (quinolin-3-iloximetil)-fenil]-sulfônico (P-0026):
[000531] Em um frasco de reação, 3-hidroxiquinolina (51, 442 mg, 3.05 mmols) e 5 mL de N,N-dimetilformamida anidra foram adicionados sob nitrogênio. Hidreto de sódio (60% de dispersão em óleo mineral, 183 mg, 4.57 mmol) foi adicionado em porções. A reação foi agitada a temperatura ambiente por 30 minutos, e então amida de ácido propano-1-(3-bromometil-2,4-difluoro-fenil)-sulfônico (50, 500 mg, 1.52 mmol) foi adicionado e a mistura agitada a temperatura ambiente por uma noite. A mistura de reação foi neutralizada com ácido acético e extraída em 3 x 20 mL de acetato de etila. Os extratos orgânicos combinados foram secos em sulfato de magnésio, filtrados e concentrados in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (hexano: acetato de etila como gradiente), seguido por uma segunda purificação em cromatografia de coluna em sílica-gel para fornecer o composto desejado (P-0026, 50 mg, 8%). MS (ESI) [M+H+]+ = 393.0.
[000532] Compostos adicionados podem ser preparados seguindo- se o protocolo do Esquema 13, opcionalmente substituindo-se amida de ácido propano-1-(2,4-difluoro-3-formil-fenil)-sulfônico 43 por N-(2,4- difluoro-3-formil-fenil)-4-trifluorometil-benzenossulfonamida (preparado seguindo o protocolo do Esquema 11, Exemplo 11, etapas 1 e 2 usan- do 4-trifluorometil-cloreto de benzenossulfonil na Etapa 1 no lugar de- propano-1-cloreto de sulfonil 16) na Etapa 1 e 3-hidroxiquinolina 51 com um álcool adequado na etapa 3. Os seguintes compostos podem ser preparados por este método:
[000533] N-{5-[2,6-Difluoro-3-(propano-1-sulfonilamino)-benzilóxi]-piridin-2-il}-acetamida (P-0091),
[000534] Amida de ácido propano-1-[3-(2-amino-piridin-3-iloximetil)-2,4-difluoro-fenil]-sulfônico (P-0092),
[000535] Amida de ácido propano 1-[2,4-difluoro-3-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloximetil)-fenil]-sulfônico (P-0093),
[000536] N-{5-[2,6-Difluoro-3-(4-trifluorometil-benzenossulfonilamino)-benzilóxi]-piridin-2-il}-acetamida (P-0094),
[000537] N-[3-(2-Amino-piridin-3-iloximetil)-2,4-difluoro-fenil]-4- trifluorometil-benzenossulfonamida (P-0095), e
[000538] N-[2,4-Difluoro-3-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloximetil)-fenil]- 4-trifluorometil-benzenossulfonamida (P-0096).
[000539] A seguinte tabela indica o número do composto na Coluna 1, o aldeído usado na Etapa 1 na Coluna 2, o álcool usado na Etapa 3 na Coluna 3, e o composto resultante na Coluna 4:
Figure img0048
Figure img0049
Exemplo 14: Síntese de 2,6-difluoro-3-(propano-1-sulfonilamino)-N- quinolin-3-il-benzamida P-0027.
[000540] 2,6-difluoro-3-(propano-1-sulfonilamino)-N-quinolin-3-il-benzamida P-0027 foi sintetizado em duas etapas a partir do 2,6- difluoro-3-(propano-1-sulfonilamino)-ácido benzóico 45 como mostrado no Esquema 14.Esquema 14
Figure img0050
Etapa 1 - Preparação de 2,6-difluoro-3-(propano-1-sulfonilamino)-N-quinolin-3-il-benzamida (P-0027):
[000541] Ao frasco de reação, ácido 2,6-difluoro-3-(propano-1- sulfonilamino)-benzóico (45, 250 mg, 0.90 mmol), 5 mL de diclorome- tano anidro e N,N-dimetilformamida anidra (6.54 mg, 0.09 mmol) foram adicionados sob nitrogênio. A mistura de reação foi resfriada a 0°C e cloreto de oxalil (568 mg, 4.48 mmol) foi adicionado gota-a-gota. Isto foi agitado a temperatura ambiente por 3 horas, e então concentrado in vacuo O resíduo foi diluído com 5 mL de tetra-hidrofurano anidro e trie- tilamina (136 mg, 1.34 mmol) e 3-aminoquinolina (39, 194 mg, 1.34 mmol) foram adicionados. A mistura de reação foi agitada a temperatura ambiente por um final de semana, e então concentrado in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (hexa- no:etil acetato como gradiente) para fornecer o composto desejado (P-0027, 163 mg, 45 %). MS (ESI) [M+H+]+ = 406.1.
Exemplo 15: Síntese de compostos adicionais.
[000542] Compostos adicionais podem ser sintetizados em seis etapas de acordo com o seguinte Esquema 15 ou em quatro etapas de acordo com o Esquema 16 a seguir.Esquema 15
Figure img0051
Etapa 1 - Preparação da ácido metil éster (2,4-difluoro-fenil)-ácido car- bâmico (52):
[000543] A 2,4-difluoroanilina 41, carbonato de potássio, e água, me- til cloroformato 51 é adicionado lentamente gota-a-gota. A reação é então agitada a 0°C e então permitida resfriar até a temperatura ambiente. A mistura de reação é extraída com acetato de etila e lavada com HCl diluído (pH=2), duas vezes com bicarbonato de sódio saturado, duas vezes com salmoura, e seca com sulfato de magnésio. A remoção de solvente fornece o composto desejado como um sólido bruto.
Etapa 2 - Preparação do ácido 2,6-difluoro-3-metoxicarbonilamino- ácido benzóico (53):
[000544] Ao ácido metil éster (2,4-difluoro-fenil)-ácido carbâmico 52 em tetra-hidrofurano a -78 oC, 2.5 eq. de lítio diisopropilamida é adicionado. Após 15 minutos, dióxido de carbono sólido é adicionado e a reação é permitida esquentar a temperatura ambiente. A mistura de reação é extraída com acetato de etila e lavada com HCl diluído (pH=2). O composto desejado é isolado por cromatografia em coluna de sílica-gel.
Etapa 3 - Preparação do ácido metil éster (3-amino-2,4-difluoro-fenil)- ácido carbâmico (54):
[000545] A ácido 2,6-difluoro-3-metoxicarbonilamino-benzóico 53, terc-butanol anidro, e trietilamina, difenilfosforil azida é adicionada. A ação é aquecida em banho de óleo a 105°C por uma noite. A reação é resfriada a temperatura ambiente e diluída com acetato de etila. A camada orgânica é lavada 3x com água, e 1x com salmoura, seca em sulfato de magnésio e filtrada e concentrado in vacuo para fornecer a amina bruta Boc-protegida, que é purificada por cromatografia de coluna em sílica-gel. A amina purificada Boc-protegida é dissolvida em diclorometano, ácido trifluoroacético é adicionado e a reação agitada a temperatura ambiente, monitorando-se em TLC o desaparecimento do material inicial. A reação final é neutralizada derramando-se em uma solução saturada resfriada de carbonato de hidrogênio sódico e então extraída 3x em diclorometano. Os extratos orgânicos combinados são lavados com salmoura, secos em sulfato de magnésio, filtrados e concentrados in vacuo para fornecerem o composto desejado.
Etapa 4 - Preparação do composto 56:
[000546] Em um frasco de reação, o ácido carboxílico 55 (Ra é opci-onalmente heteroaril substituído), tetra-hidrofurano anidro, 1 gota de dimetilformamida anidra, e cloreto de oxalil são adicionados sob nitro-gênio. A mistura de reação é permitida agitar a temperatura ambiente por 1.5 horas, e então concentrada à secura. O resíduo resultante é diluído com tetra-hidrofurano anidro, e então trietilamina e ácido (3- amino-2,4-difluoro-fenil)-metil ester carbâmico 54 são adicionados e permitidos a agitar a temperatura ambiente por uma noite. A reação é diluída com água extraída 3x em acetato de etila. Os extratos orgânicos são secos sob sulfato de magnésio, filtrados e concentrados in vacuo para fornecerem o composto desejado como um sólido bruto, que é purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (hexano: acetato de etila como gradiente).
Etapa 5 - Preparação do composto 57:
[000547] Ao composto 56 em dioxano, um volume igual de 1 N de hidróxido de lítio é adicionado. A reação é permitida agitar a 60oC e monitorada por TLC. Quando completa, a reação é extraída com 1N de HCl aquoso e acetato de etila. A camada orgânica é seca em sulfato de magnésio anidro, filtrado e solventes voláteis removidos para fornecer o composto desejado como um sólido bruto.
Etapa 6 - Preparação do composto 59:
[000548] Ao composto 57, tetra-hidrofurano é adicionado, seguido pela adição do composto 58 (Rb é dialquilamino, alquila inferior opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída. heteroci- cloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída ou heteroarila opcionalmente substituída) como uma solução em tetra- hidrofurano, e então adicionando piridina. O frasco da reação é permitido agitar a temperatura ambiente. Após 23 horas, a reação é derramada em água e 1N de HCl aquoso e extraído com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca em sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado e purificado por cromatogra- fia de coluna em sílica-gel (hexano: acetato de etila como gradiente) para fornecer o composto desejado.Esquema 16
Figure img0052
Etapa 1 - Preparação da 2,6-difluoro-3-nitro-fenilamina (61):
[000549] Ácido 2,6-Difluoro-3-nitrobenzóico 60 é convertido em 2,6- difluoro-3-nitro-fenilamina 61 seguindo os métodos descritos no Esquema 15, Etapa 3.
Etapa 2 - Preparação do composto 62:
[000550] 2,6-Difluoro-3-nitro-fenilamina 61 reage com o composto 55 seguindo os métodos descritos no Esquema 15, Etapa 4, para fornecer o composto desejado 62.
Etapa 3 - Preparação do composto 57:
[000551] Ao composto 62 em etanol e tetra-hidrofurano, ~3 cc de pasta de liga de raney em água é adicionada. A reação é colocada em um hidrogenador de parr sob hidrogênio em 241,31 kPa (35 psi) e monitorado por TLC até que todo o material inicial é consumido. A reação é filtrada e todos os solventes voláteis são removidos para fornecer o composto desejado como sólido bruto.
Etapa 4 - Preparação do composto 59:
[000552] O composto 57 reage com o composto 58 seguindo os métodos descritos no Esquema 15, Etapa 6, para fornecer o composto desejado 59.
[000553] Os seguintes compostos podem ser obtidos seguindo-se o protocolo do Esquema 15 ou Esquema 16:
[000554] 6-Acetilamino-N-[2,6-difluoro-3-(2-flúor- benzenossulfonilamino)-fenil]-nicotinamida (P-0028),
[000555] 6-Acetilamino-N-[2,6-difluoro-3-(3-flúor- benzenossulfonilamino)-fenil]-nicotinamida (P-0029),
[000556] 6-Acetilamino-N-[3-(2,6-difluoro-benzenossulfonilamino)- 2,6-difluoro-fenil]-nicotinamida (P-0030),
[000557] 6-Acetilamino-N-[3-(2,4-difluoro-benzenossulfonilamino)- 2,6-difluoro-fenil]-nicotinamida (P-0031),
[000558] 6-Acetilamino-N-[3-(2,5-difluoro-benzenossulfonilamino)- 2,6-difluoro-fenil]-nicotinamida (P-0032),
[000559] 6-Acetilamino-N-[2,6-difluoro-3-(3-flúor-4-metóxi- benzenossulfonilamino)-fenil]-nicotinamida (P-0033),
[000560] 6-Acetilamino-N-[2,6-difluoro-3-(4-trifluorometil- benzenossulfonilamino)-fenil]-nicotinamida (P-0034),
[000561] 6-Acetilamino-N-[3-(4-difluorometóxi-benzenossulfonilamino)-2,6-difluoro-fenil]-nicotinamida (P-0035),
[000562] 6-Acetilamino-N-[3-(3-difluorometóxi-benzenossulfonilamino)-2,6-difluoro-fenil]-nicotinamida (P-0036),
[000563] 6-Acetilamino-N-[2,6-difluoro-3-(4-isopropil-benzenossulfonilamino)-fenil]-nicotinamida (P-0037),
[000564] 6-Acetilamino-N-[3-(4-terc-butil-benzenossulfonilamino)-2,6-difluoro-fenil]-nicotinamida (P-0038),
[000565] 6-Acetilamino-N-[2,6-difluoro-3-(4-propil- benzenossulfonilamino)-fenil]-nicotinamida (P-0039),
[000566] 6-Acetilamino-N-[2,6-difluoro-3-(piridina-2-sulfonilamino)-fenil]-nicotinamida (P-0040),
[000567] 6-Acetilamino-N-[2,6-difluoro-3-(piridina-3-sulfonilamino)- fenil]-nicotinamida (P-0041),
[000568] 6-Acetilamino-N-[2,6-difluoro-3-(dimetilaminossulfonilamino)-fenil]-nicotinamida (P-0042),
[000569] 6-Acetilamino-N-[2,6-difluoro-3-(piperidina-1-sulfonilamino)- fenil]-nicotinamida (P-0043),
[000570] 6-Acetilamino-N-[2,6-difluoro-3-(morfolina-4-sulfonilamino)- fenil]-nicotinamida (P-0044),
[000571] 6-Acetilamino-N-[2,6-difluoro-3-(tetra-hidro-piran-4-sulfonilamino)-fenil]-nicotinamida (P-0045),
[000572] 6-Acetilamino-N-(3-ciclopentanesulfonilamino-2,6-difluoro- fenil)-nicotinamida (P-0046),
[000573] 6-Acetilamino-N-[2,6-difluoro-3-(pirrolidina-1-sulfonilamino)- fenil]-nicotinamida (P-0047),
[000574] 6-Acetilamino-N-[2,6-difluoro-3-(3,3,3-trifluoro-propano-1- sulfonilamino)-fenil]-nicotinamida (P-0048),
[000575] amida de ácido 1H-Pirrolo[2,3-b]piridina-5-[2,6-difluoro-3-(2-flúor-benzenossulfonilamino)-fenil]-carboxílico (P-0049),
[000576] amida de ácido 1H-Pirrolo[2,3-b]piridina-5-[2,6-difluoro-3-(3- flúor-benzenossulfonilamino)-fenil]-carboxílico (P-0050),
[000577] amida de ácido 1H-Pirrolo[2,3-b]piridina-5-[3-(2,6-difluoro- benzenossulfonilamino)-2,6-difluoro-fenil]-carboxílico (P-0051),
[000578] amida de ácido 1H-Pirrolo[2,3-b]piridina-5-[3-(2,4-difluoro-benzenossulfonilamino)-2,6-difluoro-fenil]-carboxílico (P-0052),
[000579] amida de ácido 1H-Pirrolo[2,3-b]piridina-5-[3-(2,5-difluoro-benzenossulfonilamino)-2,6-difluoro-fenil]-carboxílico (P-0053),
[000580] amida de ácido 1H-Pirrolo[2,3-b]piridina-5-[2,6-difluoro-3-(3- flúor-4-metóxi-benzenossulfonilamino)-fenil]-carboxílico (P-0054),
[000581] amida de ácido 1H-Pirrolo[2,3-b]piridina-5-[2,6-difluoro-3-(4-trifluorometil-benzenossulfonilamino)-fenil]-carboxílico (P-0055),
[000582] amida de ácido 1H-Pirrolo[2,3-b]piridina-5-[3-(4-difluorometóxi-benzenossulfonilamino)-2,6-difluoro-fenil]-carboxílico (P-0056),
[000583] amida de ácido 1H-Pirrolo[2,3-b]piridina-5-[3-(3-difluorometóxi-benzenossulfonilamino)-2,6-difluoro-fenil]-carboxílico (P-0057),
[000584] amida de ácido 1H-Pirrolo[2,3-b]piridina-5-[2,6-difluoro-3-(4- isopropil-benzenossulfonilamino)-fenil]-carboxílico (P-0058),
[000585] amida de ácido 1H-Pirrolo[2,3-b]piridina-5-[3-(4-terc-butil- benzenossulfonilamino)-2,6-difluoro-fenil]-carboxílico (P-0059),
[000586] amida de ácido 1H-Pirrolo[2,3-b]piridina-5-[2,6-difluoro-3-(4- propil-benzenossulfonilamino)-fenil]-carboxílico (P-0060),
[000587] amida de ácido 1H-Pirrolo[2,3-b]piridina-5-[2,6-difluoro-3-(piridina-2-sulfonilamino)-fenil]-carboxílico (P-0061),
[000588] amida de ácido 1H-Pirrolo[2,3-b]piridina-5-[2,6-difluoro-3- (piridina-3-sulfonilamino)-fenil]-carboxílico (P-0062),
[000589] amida de ácido 1H-Pirrolo[2,3-b]piridina-5-[2,6-difluoro-3-(dimetilaminossulfonilamino)-fenil]-carboxílico (P-0063),
[000590] amida de ácido 1H-Pirrolo[2,3-b]piridina-5-[2,6-difluoro-3-(piperidina-1-sulfonilamino)-fenil]-carboxílico (P-0064),
[000591] amida de ácido 1H-Pirrolo[2,3-b]piridina-5-[2,6-difluoro-3-(morfolina-4-sulfonilamino)-fenil]-carboxílico (P-0065),
[000592] amida de ácido 1H-Pirrolo[2,3-b]piridina-5-[2,6-difluoro-3-(tetra-hidro-piran-4-sulfonilamino)-fenil]-carboxílico (P-0066),
[000593] amida de ácido 1H-Pirrolo[2,3-b]piridina-5-ácido carboxílico (3-ciclopentanesulfonilamino-2,6-difluoro-fenil)-carboxílico (P-0067),
[000594] amida de ácido 1H-Pirrolo[2,3-b]piridina-5-[2,6-difluoro-3-(pirrolidina-1-sulfonilamino)-fenil]-carboxílico (P-0068),
[000595] amida de ácido 1H-Pirrolo[2,3-b]piridina-5-[2,6-difluoro-3-(3,3,3-trifluoro-propano-1-sulfonilamino)-fenil]-carboxílico (P-0069),
[000596] amida de ácido 3H-Imidazo[4,5-b]piridina-6-[2,6-difluoro-3-(2-flúor-benzenossulfonilamino)-fenil]-carboxílico (P-0070),
[000597] amida de ácido 3H-Imidazo[4,5-b]piridina-6-[2,6-difluoro-3-(3-flúor-benzenossulfonilamino)-fenil]-carboxílico (P-0071),
[000598] amida de ácido 3H-Imidazo[4,5-b]piridina-6-[3-(2,6-difluoro-benzenossulfonilamino)-2,6-difluoro-fenil]-carboxílico (P-0072),
[000599] amida de ácido 3H-Imidazo[4,5-b]piridina-6-[3-(2,4-difluoro-benzenossulfonilamino)-2,6-difluoro-fenil]-carboxílico (P-0073),
[000600] amida de ácido 3H-Imidazo[4,5-b]piridina-6-[3-(2,5-difluoro-benzenossulfonilamino)-2,6-difluoro-fenil]-carboxílico (P-0074),
[000601] amida de ácido 3H-Imidazo[4,5-b]piridina-6-[2,6-difluoro-3-(3-flúor-4-metóxi-benzenossulfonilamino)-fenil]-carboxílico (P-0075),
[000602] amida de ácido 3H-Imidazo[4,5-b]piridina-6-[2,6-difluoro-3-(4-trifluorometil-benzenossulfonilamino)-fenil]-carboxílico (P-0076),
[000603] amida de ácido 3H-Imidazo[4,5-b]piridina-6-[3-(4- difluorometóxi-benzenossulfonilamino)-2,6-difluoro-fenil]-carboxílico (P-0077),
[000604] amida de ácido 3H-Imidazo[4,5-b]piridina-6-[3-(3- difluorometóxi-benzenossulfonilamino)-2,6-difluoro-fenil]-carboxílico (P0078),
[000605] amida de ácido 3H-Imidazo[4,5-b]piridina-6-[2,6-difluoro-3-(4-isopropil-benzenossulfonilamino)-fenil]-carboxílico (P-0079),
[000606] amida de ácido 3H-Imidazo[4,5-b]piridina-6-[3-(4-terc-butil-benzenossulfonilamino)-2,6-difluoro-fenil]-carboxílico (P-0080),
[000607] amida de ácido 3H-Imidazo[4,5-b]piridina-6-[2,6-difluoro-3-(4-propil-benzenossulfonilamino)-fenil]-carboxílico (P-0081),
[000608] amida de ácido 3H-Imidazo[4,5-b]piridina-6-[2,6-difluoro-3-(piridina-2-sulfonilamino)-fenil]-carboxílico (P-0082),
[000609] amida de ácido 3H-Imidazo[4,5-b]piridina-6-[2,6-difluoro-3-(piridina-3-sulfonilamino)-fenil]-carboxílico (P-0083),
[000610] amida de ácido 3H-Imidazo[4,5-b]piridina-6-[2,6-difluoro-3-(dimetilaminossulfonilamino)-fenil]-carboxílico (P-0084),
[000611] amida de ácido 3H-Imidazo[4,5-b]piridina-6-[2,6-difluoro-3-(piperidina-1-sulfonilamino)-fenil]-carboxílico (P-0085),
[000612] amida de ácido 3H-Imidazo[4,5-b]piridina-6-[2,6-difluoro-3-(morfolina-4-sulfonilamino)-fenil]-carboxílico (P-0086),
[000613] amida de ácido 3H-Imidazo[4,5-b]piridina-6-[2,6-difluoro-3-(tetra-hidro-piran-4-sulfonilamino)-fenil]-carboxílico (P-0087),
[000614] amida de ácido 3H-Imidazo[4,5-b]piridina-6-ácido carboxí- lico (3-ciclopentanesulfonilamino-2,6-difluoro-fenil)-carboxílico (P0088),
[000615] amida de ácido 3H-Imidazo[4,5-b]piridina-6-[2,6-difluoro-3-(pirrolidina-1-sulfonilamino)-fenil]-carboxílico (P-0089),
[000616] amida de ácido 3H-Imidazo[4,5-b]piridina-6-[2,6-difluoro-3-(3,3,3-trifluoro-propano-1-sulfonilamino)-fenil]-carboxílico (P-0090),
[000617] amida de ácido 6-Acetilamino-N-[2,6-difluoro-3-(propano-1-sulfonilamino)-fenil]-nicotinamida (P-0118),
[000618] amida de ácido 1H-Pirrolo[2,3-b]piridina-5-[2,6-difluoro-3-(propano-1-sulfonilamino)-fenil]-carboxílico (P-0119), and
[000619] amida de ácido 3H-Imidazo[4,5-b]piridina-6-[2,6-difluoro-3- (propano-1-sulfonilamino)-fenil]-carboxílico (P-0120).
[000620] Estes compostos são mostrados na tabela seguinte, em que a coluna 1 fornece o número do composto, a coluna 2 o composto de ácido carboxílico 55 usado na Etapa 4 do Esquema 15 ou Etapa 2 do Esquema 16, a coluna 3 o composto de cloreto de sulfonil 58 usado na Etapa 16 ou Esquema 15 ou Etapa 4 do Esquema 16, e coluna 4 o composto resultante 59.
Figure img0053
Figure img0054
Figure img0055
Figure img0056
Figure img0057
Figure img0058
Exemplo 12: Ensaios de Atividade da Quinase
[000621] Ensaios para a atividade das quinases, incluindo, sem limitação, Fms, Kit, B-Raf, B-Raf V600E, B-Raf V600E/T529I e c-Raf-1 são conhecidos na técnica, por exemplo, como descrito na Publicação de Patente dos EUA Número US20070032519 e Aplicação de Patente dos EUA de número de série 11/473,347 (ver também, publicação PCT WO2007002433), as revelações das quais são aqui incorporadas por referência em sua totalidade incluindo todas as especificações, figuras e tabelas, e para todos os fins.
[000622] Compostos representativos em triagem por pelo menos um dos métodos descritos acima, ou por métodos similares, possuindo IC50 de menos de 10 μM sob as condições de teste empregadas são mostrados nas tabelas 2a (A-Raf), 2b (B-Raf), 2c (B-Raf V600E), 2d (c-Raf-1), 2e (Brk), 2f (Btk), 2g (Csk), 2h (Fak), 2i (Fms), 2j (Kdr), 2k (Kit), 2l (Lck), 2m (Lyn), 2n (Src), 2o (TrkA), e 2p (Yes). Tabela 2a. Compostos representativos com atividade relacionada à quinase A-Raf com IC50 < 10 μM sob as condições de teste empregadas.
Figure img0059
Tabela 2b. Compostos representativos com atividade relacionada à quinase B-Raf com IC50 <10 μM sob as condições de teste empregadas.
Figure img0060
Tabela 2c. Compostos representativos com atividade relacionada à quinase B-Raf V600E com IC50 < 10 μM sob as condições de teste empregadas.
Figure img0061
Tabela 2d. Compostos representativos com atividade relacionada à quinase c-Raf-1 com IC50 < 10 μM sob as condições de teste empre-gadas.
Figure img0062
Tabela 2e. Compostos representativos com atividade relacionada à quinase Brk com IC50 < 10 μM sob as condições de teste empregadas.
Figure img0063
Tabela 2f. Compostos representativos com atividade relacionada à quinase Btk com IC50 < 10 μM sob as condições de teste empregadas.
Figure img0064
Tabela 2g. Compostos representativos com atividade relacionada à quinase Csk com IC50 < 10 μM sob as condições de teste empregadas.
Figure img0065
Tabela 2h. Compostos representativos com atividade relacionada à quinase Fak com IC50 < 10 μM sob as condições de teste empregadas.
Figure img0066
Tabela 2i. Compostos representativos com atividade relacionada à quinase Fms com IC50 < 10 μM sob as condições de teste empregadas.
Figure img0067
Tabela 2j. Compostos representativos com atividade relacionada à quinase Kdr com IC50 < 10 μM sob as condições de teste empregadas.
Figure img0068
Tabela 2k. Compostos representativos com atividade relacionada à quinase Kit com IC50 < 10 μM sob as condições de teste empregadas.
Figure img0069
Tabela 2l. Compostos representativos com atividade relacionada à quinase Lck com IC50 < 10 μM sob as condições de teste empregadas.
Figure img0070
Tabela 2m. Compostos representativos com atividade relacionada à quinase Lyn com IC50 < 10 μM sob as condições de teste empregadas.
Figure img0071
Tabela 2n. Compostos representativos com atividade relacionada à quinase Src com IC50 < 10 μM sob as condições de teste empregadas.
Figure img0072
Tabela 2o. Compostos representativos com atividade relacionada à quinase TrkA com IC50 < 10 μM sob as condições de teste empregadas.
Figure img0073
Tabela 2p. Compostos representativos com atividade relacionada à quinase Yes com IC50 < 10 μM sob as condições de teste empregadas.
Figure img0074
Exemplo 13: Eficácia dos Compostos em Combinação com agentes Quimioterápicos de cuidado-padrão em quatro linhagens celulares de câncer humano.
[000623] Compostos da invenção, como os compostos da Fórmula I, em combinação com um agente quimioterápico padrão, como 5- fluorouracila, carboplatin, dacarbazina, gefitinib, oxaliplatin, paclitaxel, SN-38, temozolomida, ou vinblastina, podem ser avaliados para sua eficácia na eliminação de células tumorais humanas. Tais ensaios são conhecidos na técnica, por exemplo, como descrito na Aplicação de Patente dos EUA número serial 11/473,347.
[000624] Exemplos adicionais de certos métodos contemplados pela presente invenção podem ser encontrados nas seguintes aplicações: Apl. Pat. EUA N° 2006/058339; Apl. Pat. EUA N° 2006/058340; Apl. Pat. EUA N° 2007/0032519; e Apl. Pat. EUA N° 11/473,347, submetido em 21 de junho de 2006 (Equivalente ao PCT publicado como WO 2007/002433), cada um dos quais são aqui incorporados por referência em suas totalidades incluindo todas as especificações, figuras, e tabelas, e para todos os fins.
[000625] Todas as patentes e outras referências citadas na especificação são indicativas do nível de habilidade dos conhecidos da técnica à qual a invenção pertence, e são incorporados por referência em suas totalidades, incluindo quaisquer tabelas e figuras, na mesma extensão como se cada referência tivesse sido incorporada por referência em sua totalidade individualmente.
[000626] Aqueles versados na técnica prontamente aproveitarão a presente invenção, uma vez que é bem adaptada para obter as finali-dades e vantagens citadas, além das aqui inerentes. Os métodos, va-riâncias e composições aqui descritos como presentes representantes das modalidades preferidas são exemplares e não pretendidos como limitações do escopo da invenção. As mudanças e outros usos ocorrerão para os versados na técnica, que são englobadas dentro do espírito da invenção, como definido pelo escopo das reivindicações.
[000627] A invenção aqui descrita em ilustração pode adequadamen- te ser praticada na ausência de qualquer elemento ou elementos, limi-tação ou limitações, que não sejam aqui reveladas especificamente. Assim, por exemplo, em cada ocasião dentro dos termos "compreen-dendo", "consistindo essencialmente em" e "consistindo em" pode ser substituída com qualquer um dos dois outros termos. Assim, para uma modalidade da invenção usando um dos termos, a invenção também inclui outra modalidade em que um destes termos é substituído por outro destes termos. Em cada modalidade, os termos possuem seu significado estabelecido. Assim, por exemplo, uma modalidade pode englobar um método "compreendendo" uma série de etapas, outra modalidade englobaria um método "consistindo essencialmente" nas mesmas etapas, e uma terceira modalidade englobaria um método "consistindo" nas mesmas etapas. Os termos e expressões que podem ser empregadas são usadas como termos da descrição e não de limitação, e não há intenção de que o uso de tais termos e expressões excluindo quaisquer equivalentes das características mostradas e descritas ou suas porções, mas é reconhecido que várias modificações são possíveis dentro do escopo da invenção reivindicada. Assim, deve-se compreender que embora a presente invenção tenha sido especificamente revelada por modalidades de preferência e características opcionais, a modificação e variação dos conceitos aqui descritos pode ser reservada aos versados na técnica, e que tais modificações e variações são consideradas dentro do escopo desta invenção como definido pelas reivindicações em anexo.
[000628] Além disso, em que as características e aspectos da invenção são descritos em termos de grupos de Markush ou outro agrupamento de alternativas, os versados na técnica reconhecerão que a invenção também é descrita em termos de qualquer membro individual ou subgrupo de membros do grupo Markush ou outro grupo.
[000629] Da mesma forma, a não ser quando indicado o contrário, quando vários valores numéricos são fornecidos para as modalidades, modalidades adicionais são descritas tomando 2 valores diferentes nos pontos finais de uma variação. Tais variações também estão dentro do escopo da invenção descrita.
[000630] Assim, modalidades adicionais estão dentro do escopo da invenção e dentro das seguintes reivindicações.

Claims (30)

1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula (Ia),
Figure img0075
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: L1 é uma ligação ou -N(H)-C(O)-; cada R1 é alquila inferior opcionalmente substituída ou he- teroarila opcionalmente substituída; R2 é hidrogênio ou halogênio; R4 é hidrogênio; R3 é alquila inferior opcionalmente substituída ou arila opci-onalmente substituída; m é 0, 1, 2, ou 3; e Ar é uma heteroarila monocíclica contendo 5 a 6 átomos sendo que pelo menos um átomo é nitrogênio.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R2 é hidrogênio.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R2 é halogênio.
4. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R3 é fenila opcionalmente substituída.
5. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R3 é fenila substituída com um ou mais substituin- tes selecionados a partir do grupo consistindo em flúor, alquila inferior, alquila inferior substituída por flúor, alcóxi inferior, alcóxi inferior substi-tuído por flúor, alquiltio inferior, e alquiltio inferior substituído por flúor.
6. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R3 é fenila substituída com um ou mais átomos de flúor.
7. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que um dos substituintes R1 é opcionalmente substituído com alquila inferior contendo 1 a 4 átomos de carbono.
8. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que um dos substituintes R1 é heteroarila opcionalmente substituída.
9. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto como definido na reivindicação 1 e um veículo ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
10. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto como definido na reivindicação 1 e outro agente terapêutico.
11. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula (Ia),
Figure img0076
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: L1 é uma ligação; cada R1 é alquila inferior opcionalmente substituída ou he- teroarila opcionalmente substituída; R2 é hidrogênio ou halogênio; R4 é hidrogênio; R3 é alquila inferior opcionalmente substituída ou arila opci-onalmente substituída; m é 0, 1, 2, 3, 4, ou 5; e Ar é uma heteroarila monocíclica contendo 5 a 6 átomos sendo que pelo menos um átomo é nitrogênio.
12. Composto de acordo com a reivindicação 11, caracteri-zado pelo fato de que R2 é hidrogênio.
13. Composto de acordo com a reivindicação 11, caracteri-zado pelo fato de que R2 é halogênio.
14. Composto de acordo com a reivindicação 11, caracteri-zado pelo fato de que R3 é fenila opcionalmente substituída.
15. Composto de acordo com a reivindicação 11, caracteri-zado pelo fato de que R3 é fenila substituída com um ou mais substi- tuintes selecionados a partir do grupo consistindo em flúor, alquila infe-rior, alquila inferior substituída por flúor, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior, e alquiltio inferior substituído por flúor.
16. Composto de acordo com a reivindicação 11, caracteri-zado pelo fato de que R3 é fenila substituída com um ou mais átomos de flúor.
17. Composto de acordo com a reivindicação 11, caracteri-zado pelo fato de que um dos substituintes R1 é opcionalmente substi-tuído com alquila inferior contendo 1 a 4 átomos de carbono.
18. Composto de acordo com a reivindicação 11, caracteri-zado pelo fato de que um dos substituintes R1 é heteroarila opcional-mente substituída.
19. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto como definido na reivindicação 11 e um veículo ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
20. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto como definido na reivindicação 11 e outro agente terapêutico.
21. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula (Ia),
Figure img0077
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: L1 é -N(H)-C(O)-; cada R1 é alquila inferior opcionalmente substituída ou he- teroarila opcionalmente substituída; R2 é hidrogênio ou halogênio; R4 é hidrogênio; R3 é alquila inferior opcionalmente substituída ou arila opci-onalmente substituída; m é 0, 1, 2, 3, 4, ou 5; e Ar é uma heteroarila monocíclica contendo 5 a 6 átomos sendo que pelo menos um átomo é nitrogênio.
22. Composto de acordo com a reivindicação 21, caracteri-zado pelo fato de que R2 é hidrogênio.
23. Composto de acordo com a reivindicação 21, caracteri-zado pelo fato de que R2 é halogênio.
24. Composto de acordo com a reivindicação 21, caracteri-zado pelo fato de que R3 é fenila opcionalmente substituída.
25. Composto de acordo com a reivindicação 21, caracteri-zado pelo fato de que R3 é fenila substituída com um ou mais substi- tuintes selecionados a partir do grupo consistindo em flúor, alquila infe-rior, alquila inferior substituída por flúor, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior, e alquiltio inferior substituído por flúor.
26. Composto de acordo com a reivindicação 21, caracteri-zado pelo fato de que R3 é fenila substituída com um ou mais átomos de flúor.
27. Composto de acordo com a reivindicação 21, caracteri-zado pelo fato de que um dos substituintes R1 é opcionalmente substi-tuído com alquila inferior contendo 1 a 4 átomos de carbono.
28. Composto de acordo com a reivindicação 21, caracteri-zado pelo fato de que um dos substituintes R1 é heteroarila opcional-mente substituída.
29. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto como definido na reivindicação 21 e um veículo ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
30. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto como definido na reivindicação 21 e outro agente terapêutico.
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