ES2242767T3 - Derivados de imidazol como inhibidores de quinasa raf. - Google Patents

Derivados de imidazol como inhibidores de quinasa raf.

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ES2242767T3 ES01967528T ES01967528T ES2242767T3 ES 2242767 T3 ES2242767 T3 ES 2242767T3 ES 01967528 T ES01967528 T ES 01967528T ES 01967528 T ES01967528 T ES 01967528T ES 2242767 T3 ES2242767 T3 ES 2242767T3
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Abstract

Un compuesto de fórmula (I) en la que: Y1 e Y2 son independientemente N o CH; R2 es H, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, cicloalquilo C3- 7, cicloalquenilo C5-7, heterociclilo, arilo o heteroarilo, cualquiera de los cuales puede estar no sustituido o sustituido con uno o más grupos seleccionados entre el grupo que consiste en arilo, heteroarilo, heterociclilo, alcoxi C1-6, alquiltio C1-6, aril-alcoxi C1-6, aril- alquiltio C1-6, amino, mono- o di-alquilamino C1-6, aminosulfonilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, carboxi y ésteres de los mismos, amida, ureido, guanidino, alquil C1- 6-guanidino, amidino, alquil C1-6-amidino, aciloxi C1-6, hidroxi, halógeno y alquil C1-6-arilo; Ar es un grupo de fórmula a) o b): en la que A representa un anillo condensado de 5 a 7 miembros que contiene opcionalmente hasta dos heteroátomos seleccionados entre O, S y NR5, donde R5 es hidrógeno o alquilo C1-6, donde el anillo está opcionalmente sustituido con hasta 2 sustituyentes seleccionados entre halógeno, alquilo C1-6, hidroxi, alcoxi C1-6 o ceto; R15 es O o N-OH; uno de X y X2 es N y el otro es NR6 donde R6 es hidrógeno o alquilo C1-6; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

Description

Derivados de imidazol como inhibidores de quinasa Raf.
Esta invención se refiere a nuevos compuestos y a su uso como agentes farmacéuticos, particularmente como inhibidores de la quinasa Raf, para el tratamiento de enfermedades neurotraumáticas, cáncer, neurodegeneración crónica, dolor, migraña e hipertrofia cardiaca.
Las proteína quinasas Raf son componentes clave de rutas de transducción de señales por medio de las cuales ciertos estímulos extracelulares específicos inducen respuestas celulares precisas en células de mamífero. Algunos receptores de la superficie celular activados activan proteínas ras/rap en el aspecto interno de la membrana plasmática que, a su vez, reclutan y activan proteínas Raf. Las proteínas Raf activadas fosforilan y activan las proteína quinasas intracelulares MEK1 y MEK2, A su vez, las MEK activadas catalizan la fosforilación y activación de la proteína quinasa activada por mitógeno (MAPK) p42/p44, Se conocen diversos sustratos citoplásmicos y nucleares de la MAPK activada que contribuyen directa o indirectamente a la respuesta celular a un cambio medioambiental. Se han identificado en mamíferos tres genes distintos que codifican proteínas Raf; A-Raf, B-Raf y C-Raf (también conocido como Raf-1) y se conocen variantes isofórmicas que resultan del ajuste diferencial del
ARNm.
Se han sugerido inhibidores de quinasas Raf para uso en la interrupción del crecimiento de células cancerosas y, por lo tanto, en el tratamiento de cánceres, por ejemplo, linfoma histiocítico, adenocarcinoma de pulmón, cáncer microcítico de pulmón y carcinoma pancreático y de mama; también en el tratamiento y/o profilaxis de trastornos asociados con la degradación neuronal debida a sucesos isquémicos, incluyendo isquemia cerebral después de un paro cardiaco, apoplejía y demencia multi-infarto, y también de trastornos que aparecen después de sucesos isquémicos cerebrales tales como los debidos a una lesión craneal, una operación quirúrgica y/o que se producen durante el parto; también en el tratamiento de la neurodegeneración crónica tal como la enfermedad de Alzheimer y la enfermedad de Parkinson; y también en el tratamiento del dolor, migraña e hipertrofia cardiaca.
Por ejemplo, en el documento GB-A-2 306 108 se propusieron derivados de imidazol que antagonizaban la actividad de la quinasa RAF como tratamientos útiles para cánceres de páncreas y de mama, mientras que el documento WO 95/03297 describió compuestos de 2,4,5-triaril imidazol y compuestos para uso en terapia, por ejemplo, de enfermedades mediadas por citoquinas.
Ahora se ha descubierto un grupo de nuevos compuestos que son inhibidores de quinasas Raf, en particular inhibidores de la quinasa B-Raf.
De acuerdo con la invención se proporciona un compuesto de fórmula (I):
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en la que:
Y_{1} e Y_{2} son independientemente N o CH;
R^{2} es H, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, cicloalquilo C_{3-7}, cicloalquenilo C_{5-7}, heterociclilo, arilo o heteroarilo, cualquiera de los cuales puede estar no sustituido o sustituido con uno o más grupos seleccionados entre el grupo que consiste en arilo, heteroarilo, heterociclilo, alcoxi C_{1-6}, alquiltio C_{1-6}, aril-alcoxi C_{1-6}, aril-alquiltio C_{1-6}, amino, mono- o di-alquilamino C_{1-6}, aminosulfonilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, carboxi y ésteres de los mismos, amida, ureido, guanidino, alquil C_{1-6}-guanidino, amidino, alquil C_{1-6}-amidino, aciloxi C_{1-6}, hidroxi, halógeno y alquil
C_{1-6}-arilo;
Ar es un grupo de fórmula a) o b):
2
en la que A representa un anillo condensado de 5 a 7 miembros que contiene opcionalmente hasta dos heteroátomos seleccionados entre O, S y NR^{5}, donde R^{5} es hidrógeno o alquilo C_{1-6}, donde el anillo está opcionalmente sustituido con hasta 2 sustituyentes seleccionados entre halógeno, alquilo C_{1-6}, hidroxi, alcoxi C_{1-6} o ceto;
R^{15} es O o N-OH;
uno de X y X_{2} es N y el otro es NR^{6} donde R^{6} es hidrógeno o alquilo C_{1-6};
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Como se usa en este documento, el doble enlace indicado por la línea fina discontinua de la fórmula (I), representa las posibles formas tautoméricas del anillo de los compuestos que están dentro del alcance de esta invención. Se entenderá que el doble enlace es al nitrógeno sustituido.
El resto oxima puede colocarse en cualquiera de los átomos de carbono del anillo no aromático en los grupos a) y b).
Los grupos alquilo y alquenilo indicados en este documento, individualmente o como parte de grupos mayores, por ejemplo alcoxi, pueden ser grupos lineales o ramificados que contienen hasta seis átomos de carbono.
Los grupos cicloalquilo y cicloalquenilo indicados en este documento incluyen grupos que tienen de tres a siete y de cinco a siete átomos de carbono en el anillo, respectivamente.
Los sustituyentes opcionales para los grupos alquilo, alquenilo, cicloalquilo y cicloalquenilo incluyen arilo, heteroarilo, heterociclilo, alcoxi C_{1-6}, alquiltio C_{1-6}, aril-alcoxi C_{1-6}, aril-alquiltio C_{1-6}, amino, mono- o di-alquilamino C_{1-6}, aminosulfonilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, carboxi y ésteres de los mismos; amida, ureido, guanidino, alquil C_{1-6}-guanidino, amidino, alquil C_{1-6}-amidino, aciloxi C_{1-6}, hidroxi y halógeno o cualquier combinación de los mismos. Un sustituyente más puede ser ciano.
Preferiblemente, el sustituyente opcional contiene un grupo solubilizante en agua; los restos solubilizantes adecuados serán obvios para los especialistas en la técnica e incluyen un grupo hidroxi y amino. Aún más preferiblemente, el sustituyente opcional incluye amino, mono o di-. alquilamino C_{1-6}, amino que contiene heterociclilo o hidroxi o cualquier combinación de los mismos.
Cuando se usa en este documento, el término "arilo" significa anillos unitarios y condensados que contienen adecuadamente de 4 a 7, preferiblemente 5 ó 6, átomos por anillo en cada anillo, donde cada uno de dichos anillos puede estar no sustituido o sustituido con, por ejemplo, hasta tres sustituyentes. Un sistema de anillo condensado puede incluir anillos alifáticos y puede necesitar incluir sólo un anillo aromático. Los grupos arilo adecuados incluyen fenilo y naftilo tales como 1-naftilo o 2-naftilo.
Cuando se usa en este documento, el término "heterociclilo" incluye adecuadamente, a menos que se indique otra cosa, anillos no aromáticos, aromáticos, saturados o insaturados, unitarios o condensados, que contienen adecuadamente hasta cuatro heteroátomos en uno o ambos anillos, cada uno de ellos seleccionado entre O, N y S, donde los anillos pueden estar no sustituidos o sustituidos con, por ejemplo, hasta tres sustituyentes. Cada anillo heterocíclico tiene adecuadamente de 4 a 7, preferiblemente 5 ó 6, átomos en el anillo. Un sistema de anillos heterocíclico condensado puede incluir anillos carbocíclicos y necesita incluir solo un anillo heterocíclico. Los ejemplos de grupos heterociclilo incluyen pirrolidina, piperidina, piperazina, morfolina, tiomorfolina, imidazolidina y pirazolidina. Los ejemplos preferidos de grupos heterociclilo incluyen pirrolidina, piperidina, piperazina, morfolina, imidazolidina y pirazolidina.
Cuando se usa en este documento, el término "heteroarilo" incluye adecuadamente, a menos que se indique otra cosa, sistemas de anillos heteroaromáticos mono- y bicíclicos que comprenden hasta cuatro, preferiblemente 1 ó 2, heteroátomos seleccionados cada uno entre O, N y S. Cada anillo puede tener de 4 a 7, preferiblemente 5 ó 6, átomos en el anillo. Un sistema de anillos heteroaromáticos bicíclicos puede incluir un anillo carbocíclico. Los ejemplos de grupos heteroarilo incluyen pirrol, quinolina, isoquinolina, piridina, pirimidina, oxazol, tiazol, tiadiazol, triazol, imidazol y bencimidazol.
Adecuadamente, los grupos arilo, heterociclilo y heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituidos preferiblemente con hasta tres sustituyentes. Los sustituyentes adecuados incluyen halógeno, hidroxi, alquilo C_{1-6}, arilo, aril-alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}-alquilo C_{1-6}, halo-alquilo C_{1-6}, aril-alcoxi C_{1-6}, nitro, ciano, azido, amino, mono- y di-N-alquilamino C_{1-6}, acilamino, aril-carbonilamino, aciloxi, carboxi, sales carboxi, ésteres carboxi, carbamoílo, mono y di-N-alquil C_{1-6}-carbamoílo, alcoxi C_{1-6}-carbonilo, ariloxicarbonilo, ureido, guanidino, alquil C_{1-6}-guanidino, amidino, alquil C_{1-6}-amidino, urea, carbamato, acilo, sulfonilamino, aminosulfonilo, alquiltio C_{1-6}, alquil C_{1-6}-sulfinilo, alquil C_{1-6}-sulfonilo, heterociclilo, heteroarilo, heterociclil-alquilo C_{1-6} y heteroaril-alquilo C_{1-6}, o cualquier combinación de los mismos. Además, dos átomos de carbono del anillo pueden unirse para formar un sistema bicíclico.
Cuando se usa en este documento, halógeno significa flúor, cloro, bromo o yodo.
En los compuestos de fórmula (I):
Preferiblemente Y_{1} es CH e Y_{2} es N o CH.
Preferiblemente R^{15} es N-OH.
R^{2} puede ser alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, cicloalquilo C_{3-7}, cicloalquenilo C_{5\cdot 7} o heterociclilo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido.
Como alternativa, R^{2} es arilo o heteroarilo, donde cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido.
Preferiblemente Ar es un grupo de fórmula a) o b):
3
n es 1, 2 ó 3 y R^{15} es O o N-OH.
Más preferiblemente Ar es un grupo de fórmula a) o b)
4
n es preferiblemente 1.
Ar es preferiblemente un grupo indona.
Los sustituyentes opcionales preferidos para el grupo R^{2} incluyen uno o más grupos seleccionados entre el grupo que consiste en arilo, heteroarilo, heterociclilo, alcoxi C_{1-6}, alquiltio C_{1-6}, aril-alcoxi C_{1-6}, aril-alquiltio C_{1-6}, amino, mono- o di-alquilamino C_{1-6}, aminosulfonilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, carboxi y ésteres de los mismos, amida, ureido, guanidino, alquil C_{1-6}-guanidino, amidino, alquil C_{1-6}-amidino, aciloxi C_{1-6}, hidroxi y halógeno o cualquier combinación de los mismos. Como alternativa, el sustituyente puede ser alquil C_{1-6}-arilo.
R^{2} es preferiblemente un grupo que contiene un resto solubilizante. Los restos solubilizantes serán obvios para los especialistas en la técnica e incluyen grupos básicos. Los grupos solubilizantes particulares que pueden mencionarse incluyen grupos amina e hidroxi. Por ejemplo, grupos amino, mono- o di-alquilamino C_{1-6}, amina que contiene heterociclilo o hidroxi o cualquier combinación de los mismos.
Los grupos R^{2} específicos que pueden mencionarse incluyen -CR^{7}R^{8}-CH_{2}-Z, -CH_{2}-Z y heterociclilo, donde R^{7} y R^{8} representan independientemente alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido, o R^{7} y R^{8} junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo de cicloalquilo C_{3-7} o cicloalquenilo C_{5-7} opcionalmente sustituido; y Z es NR^{9}R^{10}, NR^{9}C(Q)NR^{9}R^{10}, NR^{9}COOR^{10}, NR^{9}SO_{2}R^{10}, NR^{9}C(Q)R^{10} o heterociclilo donde R^{9} y R^{10} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-7}, heterociclilo, heterociclil-alquilo C_{1-6}, arilo, aril-alquilo C_{1-6}, heteroarilo y heteroaril-alquilo C_{1-6}, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido o juntos forman un grupo heterocíclico, cuando está presente como NR^{9}R^{10}, Q es O o S, preferiblemente O; y cuando R^{2} o Z es heterociclilo, por ejemplo piperidilo, piperazina o morfolina, el grupo heterociclilo está opcionalmente sustituido.
Los grupos R^{2} específicos que pueden mencionarse incluyen fenilo, piridilo, pirimidilo y furanilo opcionalmente sustituido.
Como alternativa, R^{7} o R^{8} pueden ser hidrógeno.
R^{6} es preferiblemente hidrógeno.
Los compuestos de fórmula (I) preferiblemente tienen un peso molecular menor de 800.
Se entenderá que la invención incluye los derivados farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula (I) y que éstos se incluyen dentro del alcance de la invención.
Compuestos particulares de acuerdo con la invención incluyen los mencionados en los ejemplos y sus sales farmacéuticamente aceptables. Como se usa en este documento, "derivados farmacéuticamente aceptables" incluyen cualquier sal, éster o sal de cualquier éster farmacéuticamente aceptable de un compuesto de fórmula (I) que, después de la administración al receptor, es capaz de proporcionar (directa o indirectamente) un compuesto de fórmula o un metabolito activo o residuo del mismo.
Preferiblemente, el derivado es una sal.
Compuestos particulares de acuerdo con la invención incluyen los mencionados en los ejemplos y sus sales farmacéuticamente aceptables.
Se apreciará que para su uso en medicina, las sales de los compuestos de fórmula (I) deben ser farmacéuticamente aceptables. Las sales farmacéuticamente aceptables adecuadas serán obvias para los especialistas en la técnica e incluyen las descritas en J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19, tales como sales de adición de ácidos formadas con ácidos inorgánicos, por ejemplo ácido clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, nítrico o ácido fosfórico; y ácidos orgánicos, por ejemplo ácido succínico, maleico, acético, fumárico, cítrico, tartárico, benzoico, p-toluensulfónico, metanosulfónico o naftalensulfónico. Pueden utilizarse otras sales, por ejemplo, oxalatos, por ejemplo en el aislamiento de los compuestos de fórmula (I), y se incluyen dentro del alcance de esta invención.
Los compuestos de esta invención pueden estar en forma cristalina o no cristalina y, si están en forma cristalina, pueden estar opcionalmente hidratados o solvatados. Esta invención incluye dentro de su alcance los hidratos estequiométricos así como compuestos que contienen cantidades variables de agua.
La invención se extiende a todas las formas isoméricas incluyendo estereoisómeros e isómeros geométricos de los compuestos de fórmula (I) incluyendo enantiómeros y mezclas de los mismos, por ejemplo racematos. Las diferentes formas isoméricas pueden separarse o resolverse una de la otra mediante procedimientos convencionales, o cualquier isómero dado puede obtenerse mediante procedimientos sintéticos convencionales o por procesos estereoespecíficos o asimétricos.
Como los compuestos de fórmula (I) están destinados a usarse en composiciones farmacéuticas, será fácil de entender que se proporcionan todos ellos preferiblemente en estado sustancialmente puro, con una pureza de al menos 60%, más adecuadamente al menos 75% y preferiblemente al menos 85%, especialmente al menos 98% (los porcentajes se dan en una base ponderada). Las preparaciones impuras de los compuestos se pueden utilizar para preparar las formas más puras usadas en las composiciones farmacéuticas.
Los compuestos de fórmula (I) son derivados de imidazol que pueden prepararse fácilmente usando procedimientos bien conocidos por los especialistas en la técnica, y que se describen, por ejemplo, en Comprehensive Heterociclic Chemistry, Editors Katritzke and Rees, Pergamon Press, 1984, 5, 457-497, a partir de materiales de partida que están disponibles en el mercado o que pueden prepararse a partir de ellos por analogía con procesos bien conocidos.
Los ejemplos de procesos para preparar los compuestos de esta invención son los que se indican en los esquemas 1 y 2. Los esquemas ilustran la producción de compuestos en los que X_{1} es NH, Y_{1} e Y_{2} son CH y Ar es un grupo de fórmula a) en la que n es 1, aunque los procesos pueden aplicarse para la producción de todos los compuestos de fórmula (I). En el primero de los procesos (esquema 1), las \alpha-dicetonas se preparan por reacción del anión, de un derivado O-protegido de 4-piridina-metanol, con un aril-aldehído bicíclico condensado protegido adecuadamente en el que PG es un grupo protector de oxima, por ejemplo =N-OR^{11} donde R^{11} es alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido, por ejemplo metilo, arilo o sililo opcionalmente sustituido, o PG es un grupo protector de cetona. La O-desprotección seguida de la oxidación del diol intermedio produce las \alpha-dicetonas mencionadas anteriormente. La reacción de la dicetona con un aldehído adecuado y acetato amónico en un disolvente, por ejemplo ácido acético, metoxi^{t}butiléter o metanol, permite acceder al núcleo de imidazol. A partir de aquí, el grupo R^{2} puede convertirse en otro grupo R^{2}, usando procedimientos convencionales de interconversión de grupos funcionales, y el grupo PG puede convertirse en un grupo oximino (=N-OH).
Esquema 1
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5 
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El segundo de los procesos (esquema 2) es análogo al descrito por Liverton et al (J. Med, Chem., 1999, 42, 2180). En esta aproximación, se hace reaccionar 2-bromo-1-piridina-4-il-etanona con una amidina adecuada para formar el núcleo de imidazol central. Después, la protección del hidrógeno de imidazol lábil (los grupos protectores típicos, PG,' son 2-trimetilsilil-etoximetilo-, SEM, y metoximetilo-, MOM) permite la metalación del anillo de imidazol. Después, la introducción del sustituyente restante puede realizarse mediante un acoplamiento cruzado catalizado con metal de transición del imidazol metalado con un sistema aromático bicíclico condensado y adecuadamente protegido sustituido con un halógeno o éster sulfonato, donde PG es =O o un grupo protector que se ha definido para el Esquema 1 anterior. Tales procedimientos de acoplamiento con metales de transición se conocen bien por los especialistas en la técnica y se describen, por ejemplo, en D. W. Knight en Comprehensive Organic Synthesis, volumen 4, página 481, editores B. M. Trost y 1, Fleming, Pergamon Press, 1991. A partir de aquí, el grupo R^{2} puede convertirse en otro grupo R^{2}, usando procedimientos convencionales de interconversión de grupos funcionales, el grupo protector PG' puede retirarse y el grupo PG convertirse en un grupo oximino (=N-OH). También se apreciará que el procedimiento de acoplamiento cruzado podría invertirse de tal forma que se acople el imidazol halogenado con un sistema aromático bicíclico condensado metalado y adecuadamente protegido.
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Esquema 2
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Los compuestos de fórmula (I) en la que R^{6} es alquilo C_{1-6} pueden producirse por alquilación de un compuesto de fórmula (II), después de la retirada del grupo protector PG', mediante un proceso análogo al descrito por Liverton et al (J. Med. Chem., 1999, 42, 2180). Los isómeros resultantes pueden separarse por técnicas cromatográficas.
Durante la síntesis de los compuestos de fórmula (I), pueden protegerse los grupos funcionales lábiles de los compuestos intermedios, por ejemplo grupos hidroxi, carboxi y amino. Un análisis comprensivo de las vías mediante las que pueden protegerse los grupos funcionales lábiles y de los procedimientos para escindir los derivados protegidos resultantes se da por ejemplo en Protective Groups in Organic Chemistry, T. W. Greene y P. G. M. Wuts, (Wiley-Interscience, Nueva York, 2ª edición, 1991).
Los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse de forma unitaria o en forma de colección de compuestos que comprenden al menos 2, por ejemplo de 5 a 1.000 compuestos, y más preferiblemente de 10 a 100 compuestos de fórmula (l). Las colecciones de compuestos de fórmula (I) pueden prepararse mediante un enfoque combinatorio de "fraccionamiento y mezcla" o mediante múltiples síntesis paralelas usando química de fase solución o de fase sólida, por procedimientos conocidos por los especialistas en la técnica.
Así, de acuerdo con un aspecto más de la invención, se proporciona una colección de compuestos que comprende al menos 2 compuestos de fórmula (I), o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Las sales farmacéuticamente aceptables se pueden preparar convencionalmente por reacción con el ácido o derivado de ácido apropiado.
Varios de los intermedios usados en la producción de los compuestos de fórmula (I) son nuevos, y de esta manera, de acuerdo con un aspecto más de la invención, se proporciona un compuesto de fórmula (II), (III) o (IV), en la que PG representa =O o un grupo protector y PG' representa un grupo protector. Los grupos protectores adecuados incluyen los descritos anteriormente.
Como se ha indicado anteriormente, los compuestos de fórmula (I) y sus derivados farmacéuticamente aceptables son útiles para el tratamiento y/o profilaxis de trastornos en los que están implicadas quinasas Raf, en particular la quinasa B-Raf.
Como se ha indicado anteriormente, los compuestos de fórmula (I) y sus derivados farmacéuticamente aceptables son útiles para el tratamiento y/o profilaxis de trastornos asociados con la degeneración neuronal debida a sucesos isquémicos, así como de la neurodegeneración crónica, dolor, migraña e hipertrofia cardiaca.
De acuerdo con otro aspecto de la invención, se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo en la fabricación de un medicamento para el tratamiento profiláctico o terapéutico de cualquier patología en un ser humano, u otro mamífero, que empeora o se produce por un suceso neurotraumático.
Las enfermedades/sucesos neurotraumáticos como se definen en este documento incluyen tanto traumatismos craneales abiertos o penetrantes, tales como los producidos por operaciones quirúrgicas, como traumatismos craneales cerrados, tales como los producidos por una lesión en la región craneal. Dentro de esta definición también se incluye el ataque isquémico, particularmente en el área cerebral, ataques isquémicos transitorios después de un by-pass coronario y la disminución cognitiva que puede aparecer después de otros estados isquémicos transitorios.
El ataque isquémico puede definirse como un trastorno neurológico focal que se debe a un suministro de sangre insuficiente a un área del cerebro particular, normalmente como consecuencia de una embolia, trombo o cierre ateromatoso local del vaso sanguíneo. Han ido apareciendo papeles para estímulos de estrés (tales como anoxia), lesiones redox, una estimulación de excitación neuronal excesiva y citoquinas inflamatorias en este área y la presente invención proporciona un medio para el tratamiento potencial de estas lesiones. Hasta ahora estaban disponibles relativamente pocos tratamientos para lesiones agudas tales como éstas.
Los compuestos de la invención también pueden usarse en el tratamiento o profilaxis de cánceres.
De acuerdo con otro aspecto de la invención, se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo en la fabricación de un medicamento para el tratamiento profiláctico o terapéutico de un cáncer.
De acuerdo con otro aspecto de la invención, se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo en la fabricación de un medicamento para el tratamiento profiláctico o terapéutico de la neurodegeneración crónica, dolor, migraña e hipertrofia cardiaca.
Para usar los compuestos de fórmula (I) en terapia, normalmente se formularán en una composición farmacéutica de acuerdo con la práctica farmacéutica clásica.
De acuerdo con otro aspecto de la invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Los compuestos de fórmula (I) pueden administrarse convenientemente por cualquiera de las vías usadas convencionalmente para la administración de fármacos, por ejemplo, por vía parenteral, oral, tópica o por inhalación. Los compuestos de fórmula (I) pueden administrarse en formas de dosificación convencionales preparadas combinándolos con vehículos farmacéuticos convencionales de acuerdo con procedimientos convencionales. Los compuestos de fórmula (I) también pueden administrarse en dosificaciones convencionales en combinación con un segundo compuesto terapéuticamente activo conocido. Estos procedimientos pueden implicar mezcla, granulación y compresión o disolución de los ingredientes cuando sea apropiado en la preparación deseada. Se apreciará que la forma y carácter del vehículo farmacéuticamente aceptable viene dictada por la cantidad de compuesto de fórmula (I) con el que se va a combinar, la vía de administración y otras variables bien conocidas. El o los vehículos deben ser "aceptables" en el sentido de ser compatibles con los demás ingredientes de la formulación y no perjudiciales para su receptor.
El vehículo farmacéutico empleado puede ser, por ejemplo, un sólido o un líquido. Son ejemplos de vehículos sólidos lactosa, terra alba (sulfato de calcio), sacarosa, talco, gelatina, agar, pectina, goma arábiga, estearato de magnesio, ácido esteárico y similares. Son ejemplos de vehículos líquidos jarabe, aceite de cacahuete, aceite de oliva, agua y similares. De manera similar, el vehículo o diluyente puede incluir un material de retardo bien conocido en la técnica, tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo solo o con una cera.
Puede emplearse una amplia diversidad de formas farmacéuticas. De esta manera, si se usa un vehículo sólido, la preparación puede transformarse en comprimidos, ponerse en una cápsula de gelatina dura o en forma de polvo o de un granulado, o en forma de un trocisco o pastilla. La cantidad de vehículo sólido variará ampliamente, pero preferiblemente será de aproximadamente 25 mg a aproximadamente 1 g. Cuando se usa un vehículo líquido, la preparación estará en forma de un jarabe, emulsión, cápsula de gelatina blanda, líquido inyectable estéril tal como una ampolla o una suspensión líquida no acuosa.
Los compuestos de fórmula (I) preferiblemente se administran por vía parenteral, es decir, por administración intravenosa, intramuscular, subcutánea, sublingual, intranasal, intrarrectal, intravaginal o intraperitoneal. Generalmente se prefiere la forma intravenosa de administración parenteral. Los compuestos pueden administrarse como una inyección en embolada o como una infusión continua, por ejemplo, durante un periodo desde 6 horas hasta 3 días. Pueden prepararse formas de dosificación apropiadas para tal administración por técnicas convencionales.
Los compuestos de fórmula (I) también pueden administrarse por vía oral. Pueden prepararse formas de dosificación apropiadas para tal administración por técnicas convencionales.
Los compuestos de fórmula (I) también pueden administrarse por inhalación, es decir, por administración de inhalación intranasal y oral. Pueden prepararse formas de dosificación apropiadas para tal administración, tales como formulaciones de aerosol, por técnicas convencionales.
Los compuestos de fórmula (I) también pueden administrarse por vía tópica, es decir, por medio de una administración no sistémica. Esto incluye la aplicación de los inhibidores externamente en la epidermis o la cavidad bucal y la instilación de dicho compuesto en el oído, ojo y nariz, de tal manera que el compuesto no entra significativamente en la corriente sanguínea.
Para todos los métodos de uso descritos en este documento, el régimen de dosificación oral diario preferiblemente será de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 200 mg/kg de peso corporal total, preferiblemente de aproximadamente 0,2 a 30 mg/kg, más preferiblemente de aproximadamente 0,5 a 15 mg/kg. El régimen de dosificación parenteral diario será de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 200 mg/kg de peso corporal total, preferiblemente de aproximadamente 0,2 a aproximadamente 30 mg/kg, y más preferiblemente de aproximadamente 0,5 a 15 mg/kg. El régimen de dosificación tópica diario preferiblemente será de 0,1 mg a 150 mg, administrados de una a cuatro, preferiblemente dos o tres veces al día. El régimen de dosificación de inhalación diario preferiblemente será de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 1 mg/kg al día. También reconocerá un especialista en la técnica que la cantidad óptima y la separación de las dosificaciones individuales de los inhibidores se determinará por la naturaleza y grado de la afección a tratar, la forma, la vía y el sitio de administración, y el paciente particular a tratar, y que tales óptimos pueden determinarse por técnicas convencionales. Un especialista en la técnica también apreciará que el curso óptimo de tratamiento, es decir, el número de dosis de los inhibidores administradas al día durante un número definido de días, puede averiguarse por los especialistas en la técnica usando ensayos convencionales de determinación del curso de tratamiento. En el caso de sales farmacéuticamente aceptables, las cifras anteriores se calculan como el compuesto precursor de fórmula (I).
No se indican ni cabe esperar efectos toxicológicos cuando se administra un compuesto de fórmula (I) en el intervalo de dosificación mencionado anteriormente.
Los siguientes Ejemplos ilustran la preparación de compuestos farmacológicamente activos de la invención.
Las abreviaturas usadas en este documento son las siguientes:
THF significa tetrahidrofurano
DMF significa N,N-dimetilformamida.
TBAF significa fluoruro de tetrabutilamonio
DMSO significa dimetilsulfóxido
LDA significa diisopropilamiduro de litio
Ejemplo 1 Oxima de 5-[2-(2-amino-1,1-dimetil-etil)-5-piridin-4-il-1H-imidazol-4-il]-indan-1-ona 
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7
Etapa 1
O-metil-oxima de 5-bromo-indan-1-ona
A una solución de 5-bromo-indanona (100 g, 0,474 mol) en etanol (650 ml) en una atmósfera de argón se añadió hidrocloruro de metoxilamina (198 g, 2,38 mol) y piridina (125 ml). La mezcla se calentó a reflujo durante 2,5 horas, se enfrió a temperatura ambiente y se vertió en una solución saturada acuosa de hidrogenocarbonato sódico. Después, la mezcla se extrajo con acetato de etilo y la fase orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}) y después se concentró al vacío. El material bruto se recristalizó en isopropanol para formar el compuesto del título, (110 g, 97%), en forma de un sólido pardo; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 7,52 (1H, d, J 8,3 Hz), 7,43 (1H, d, J 1 Hz), 7,35 (1H, dd, J 8,3, 1 Hz), 3,97 (3H, s), 2,99 (2H, m), 2,99 (2H, m), 2,85 (2H, m).
Etapa 2
1-Metoxiimino-indan-5-carbaldehído
A una solución del producto de la Etapa 1 (112 g, 0,46 mol) en THF (1500 ml) a -60ºC en una atmósfera de argón, se le añadió n-BuLi (325 ml, 0,52 mol) durante 1 hora. Después de agitar a -60ºC durante 1 hora, se añadió gota a gota una solución de DMF (39,7 ml) en THF (50 ml) durante 1 hora. La reacción se agitó a -60ºC durante 1 hora antes de dejarse calentar a temperatura ambiente. Después de 1 hora, la reacción se interrumpió con una solución saturada acuosa de hidrogenocarbonato sódico y se extrajo en acetato de etilo. Después, la fase orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}), se concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, para dar el compuesto del título (57 g, 65%) en forma de un sólido amarillo; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 10,0 (1H, s), 7,83-7,73 (3H, m), 4,02 (3H, s), 3,10 (2H, m), 2,92 (2H, m).
Etapa 3
O-Metil-oxima de 5-(1,2-dihidroxi-2-piridin-4-il-etil)-indan-1-ona
A una solución de 4-(terc-butil-dimetil-silaniloximetil)-piridina [T. F. Gallagher et al, Bioorg. Med. Chem., 1997, 5, 49] (71,5 g, 0,32 mol) en THF (800 ml) a -50ºC en una atmósfera de argón se le añadió LDA (162 ml, 2 M en heptano/THF/etilbenceno, 0,324 mol) durante 1 hora. La mezcla se agitó a -40ºC durante 1 hora más antes de que se añadiera una solución del producto de la Etapa 2 (55 g, 4,29 mol) en THF (600 ml) durante 1 hora. Después, la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente durante una noche antes de interrumpirse mediante la adición de una solución saturada acuosa de hidrogenocarbonato sódico y después se extrajo en acetato de etilo. La fase orgánica se seco (Na_{2}SO_{4}) y se concentró al vacío para dar un aceite pardo (125 g).
Después, el aceite se disolvió en THF (1500 ml), se trató con TBAF (356 ml, 0,356 mol) y se agitó durante 1 hora. Después, la mezcla de reacción se evaporó y el residuo se repartió entre agua y acetato de etilo. Después, la fase orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró para dar el compuesto del título (57 g, 64%) en forma de un sólido amarillo pálido que se usó sin purificación adicional. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 8,38 (2H, m), 7,57 (1H, m), 7,12-6,99 (4H, m), 4,88 (1H, m), 4,66 (1H, m), 3,96 (3H, s), 2,93 (2H, m), 2,85 (2H, m).
Etapa 4
1-(1-Metoxiimino-indan-5-il)-2-piridin-4-il-etano-1,2-diona
A una mezcla de DMSO (43 ml, 0,56 mol) y diclorometano (800 ml) a 70ºC en una atmósfera de argón, se le añadieron cloruro de oxalilo (71,4 g) y después una solución del producto de la Etapa 3 (55 g, 0,185 mol) en una mezcla de diclorometano/DMSO (1000 ml/60 ml) durante 2 horas a 60ºC. Después de agitar durante 2 horas a -60ºC, se añadió gota a gota trietilamina (154 ml) y después la mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente durante una noche. Después, la mezcla de reacción se inactivó con agua, la fase orgánica se separó y después se lavó con agua, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró para producir el compuesto del título (51 g, 94%) en forma de un sólido amarillo. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 8,87 (2H, d), 7,89-7,77 (5H, m), 4,03 (3H, s), 3,09 (2H, m), 2,93 (2H, m).
Etapa 5
Éster terc-butílico del ácido {2-[4-(1-metoxiimino-indan-5-il)-5-piridin-4-il-1H-imidazol-2-il]-2-metil-propil}- carbámico
Una mezcla del producto de la Etapa 4 (1,02 g, 3,47 mmol), éster terc-butílico del ácido (2,2-dimetil-3-oxo-propil)-carbámico (0,84 g, 4,16 mmol) [Y. Guindon et al, J. Am. Chem., Soc., 1997, 119, 9289] y acetato amónico (1,34 g, 17,4 mmol) en MeOH (15 ml) y terc-butil metil éter (30 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Después, la reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. Después, el extracto orgánico se secó (MgSO_{4}), se concentró al vacío y el material bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo para dar el compuesto del título (0,450 g, 27%) en forma de un sólido incoloro; MS (AP+) m/e 477 [M+H]^{+}.
Etapa 6
5-[2-(2-Amino-1,1-dimetil-etil)-5-piridin-4-il-1H-imidazol-4-il)-indan-1-ona
Una mezcla del producto de la Etapa 5 (0,400 g, 0,839 mmol) y HCl 5 M (2 ml) en dioxano (4 ml) se calentó a 100ºC durante 1 hora. Después, se añadió (10 gotas) y el calentamiento se continuó durante 1 hora más antes de que la mezcla se enfriara a temperatura ambiente y se redujera al vacío. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con una mezcla 2:18:80 de solución de amoniaco 0,88: metanol: acetato de etilo para dar el compuesto del título (0,18 g, 62%) en forma de un sólido amarillo; EM (AP+) m/e 348 [M+H]^{+}.
Etapa 7
Oxima de 5-[2-(2-amino-1,1-dimetil-etil)-5-piridin-4-il-1H-imidazol-4-il]-indan-1-ona
A una solución del producto de la Etapa 6 (0,12 g, 0,350 mmol) en etanol (5 ml) a 80ºC se le añadió hidroxilamina acuosa (0,07 g, 1,04 mmol, al 50% en agua). Después de 30 min, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se concentró al vacío para dar el compuesto del título, (0,124 g, 100%) en forma de un sólido amarillo; EM (AP+) m/e 362 [M+H]^{+}.
Ejemplo 2 N-{2-[5-(1-hidroxiimino-indan-5-il)-4-piridin-4-il-1H-imidazol-2-il]-2-metil-propil}-metanosulfonamida
8
Etapa 1
N-{2-Metil-2-[5-(1-oxo-indan-5-il)-4-piridin-4-il-1H-imidazol-2-il]-propil}-metanosulfonamida
Una mezcla del producto del Ejemplo 1, Etapa 6 (0,1 g, 0,29 mmol) y cloruro de metanosulfonilo (0,023 ml, 0,3 mmol) en diclorometano (3 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Después, la reacción se vertió en acetato de etilo, se lavó con agua y una solución saturada acuosa de hidrogenocarbonato sódico, se secó (MgSO_{4}) y se concentró al vacío. Después, el residuo bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla 1:9:90 de una solución de amoniaco 0,88: metanol: diclorometano para dar el compuesto del título (0,075 g, 61%) en forma de un sólido amarillo; EM (AP+) m/e 425 [M+H]^{+}.
Etapa 2
N-{2-[5-(1-hidroxiimino-indan-5-il)-4-piridin-4-il-1H-imidazol-2-il]-2-metil-propil}-metanosulfonamida
El compuesto del título (0,06 g, 90%) se preparó a partir del producto de la Etapa 1 como se ha descrito en el Ejemplo 1 Etapa 7; EM (AP+) m/e 440 [M+H]^{+}.
Ejemplo 3 {2-[5-(1-Hidroxiimino-indan-5-il)-4-piridin-4-il-1H-imidazol-2-il]-2-metil-propil}-amida del ácido 1-(2-metoxi-etil)-piperidina-4-carboxílico
9
Etapa 1
{2-Metil-2-[5-(1-oxo-indan-5-il)-4-piridiin-4-il-1H-imidazol-2-il]-propil}-amida del ácido 1-(2-metoxi-etil)-piperidina-4-carboxílico
Una mezcla del producto del Ejemplo 1, Etapa 6 (0,1 g, 0,29 mmol), 1-hidroxibenzo-triazol (0,06 g, 0,44 mmol) y 1,3-diciclohexilcarbodiimida unida a polímero (0,4 g, 0,6 mmol, 1,52 mmol/g) en una mezcla 1:1 de diclorometano y DMF (4 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. Después, se añadió una solución de hidrocloruro del ácido 1-(2-metoxi-etil)-piperidina-4-carboxílico [documento WO 97/25309] (0,098 g, 0,44 mmol) en DMF (2 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Después, la mezcla de reacción se filtró, el disolvente se retiró al vacío y el residuo bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla 1:9:90 de una solución de amoniaco 0,88: metanol: diclorometano para dar el compuesto del título (0,12 g, 80%) en forma de un aceite amarillo; MS (AP+) m/e 516 [M+H]^{+}.
Etapa 2
2-[5-1-Hidroxiimino-indan-5-il)-4-piridin-4-il-1H-imidazol-2-il]-2-metil-propil]-amida del ácido 1-(2-metoxi- etil)-piperidina-4-carboxílico
El compuesto del título (0,07 g, 70%) se preparó a partir del producto de la Etapa 1 como se ha descrito en el Ejemplo 1 Etapa 7; MS (AP+) m/e 531 [M+H]^{+}.
Ejemplo 4 Oxima de 5-(2-piperidin-4-il-5-piridin-4-il-1H-midazol-4-il)-indan-1-ona
10
Etapa 1
Éster terc-butílico del ácido 4-[4-(1-metoxiimino-indan-5-il)-5-piridin-4-il-1H-imidazol-2-il]-piperidina-1-carboxílico
El compuesto del título (0,765 g, 79%) se preparó a partir del producto del Ejemplo 1 Etapa 4, éster terc-butílico del ácido 4-formil-piperidina-1-carboxílico (S. I. Klein et al J. Med. Chem., 1998, 41, 2492) como se ha descrito en el Ejemplo 1 Etapa 5; EM (AP+) m/e 488 [M+H]^{+}.
Etapa 2
5-(2-Piperidin-4-il-5-piridin-4-il-1H-imidazol-4-il)-indan-1-ona
El compuesto del título (0,55 g, 90%) se preparó a partir del producto de la Etapa 1 como se ha descrito en el Ejemplo 1 Etapa 6; EM (AP+) m/e 359 [M+H]^{+}.
Etapa 3
Oxima de 5-(2-piperidin-4-il-5-piridin-4-il-1H-imidazol-4-il)-indan-1-ona
El compuesto del título (0,35 g, 90%) se preparó a partir del producto de la Etapa 2 como se ha descrito en el Ejemplo 1 Etapa 7 seguido de purificación por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con mezclas de una solución de amoniaco 0,88:metanol:diclorometano. MS(AP+) m/e 374 [M+H]^{+}.
Ejemplo 5 Oxima de 5-[2-(1-{1-[1-(2-metoxi-etil)-piperidin-4-il]-metanoil}piperidin-4-il)-5-piridin-4-il-1H-imidazol-4-il]-in- dan-1-ona 
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11
El compuesto del título (0,028 g, 28%) se preparó a partir del producto del Ejemplo 4 y hidrocloruro del ácido 1-(2-metoxi-etil)-piperidina-4-carboxílico [documento WO 97/25309] como se ha descrito en el Ejemplo 3 Etapa 1; EM (AP+) m/e 543 [M+H]^{+}.
Ejemplo 6 Oxima de 5-[2-(1-furan-3-ilmetil-piperidin-4-il)-5-piridin-4-il-1H-imidazol-4-il]-indan-1-ona
12
Una mezcla del producto del Ejemplo 4 (0,0938, 0,25 mmol), 3-furaldehído (0,024 g, 0,25 mmol) y cianoborohidruro de trimetilamonio unido a polímero (0,125 g, 0,5 mmol, 4 mmol/g) en metanol (3 ml) que contenía ácido acético (0,1 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla de reacción se vertió en la parte superior de una columna SCX eluyendo con mezclas de una solución de amoniaco 0,880:metanol (0-10%) y después el producto se purificó de nuevo por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla 1:9:90 de una solución de amoniaco 0,880:etanol:diclorometano para dar el compuesto del título (0,070 g, 62%) en forma de un sólido; EM (AP+) m/e 454 [M+H]^{+}.
Ejemplo 7 Oxima de 5-{2-[1-(2-metoxi-etil)-piperidin-4-il]-5-piridin-4-il-1H-imidazol-4-il}-indan-1-ona 
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13
Etapa 1
1-(2-Metoxi-etil)-piperidina-4-carbaldehído
A una solución de éster etílico del ácido 1-(2-metoxi-etil)-piperidina-4-carboxílico [documento W097/25309] (2,0 g, 9,3 mmol) en tolueno (40 ml) a -78ºC se añadió hidruro de diisobutilaluminio (10,2 ml, solución 1 M en tetrahidrofurano, 10,2 mmol) durante 1 hora. Después de 1 hora, la mezcla de reacción se inactivó con metanol (5 ml) y una solución saturada de acetato amónico (5 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y después se filtró. El filtrado se concentró para dar el compuesto del título en forma de un aceite amarillo (1,1 g, 69%); MS (AP+) m/3 172 [M+H]^{+}.
Etapa 2
O-Metil-oxima de 5-{2-[1-(2-metoxi-etil)-piperidin-4-il]-5-piridin-4-il-1H-imidazol-4-il}-indan-1-ona
El compuesto del título (0,27 g, 32%) se preparó a partir del producto de la Etapa 1 y el producto del Ejemplo 1 Etapa 4 como se ha descrito en el Ejemplo 1 Etapa 5; EM (AP+) m/e 446 [M+H]^{+}.
Etapa 3
5-{2-[1-(2-Metoxi-etil)-piperidin-4-il]-5-piridin-4-il-1H-imidazol-4-il}-indan-1-ona
El compuesto del título (0,193 g, 93%) se preparó a partir del producto de la Etapa 2 como se ha descrito en el Ejemplo 1 Etapa 6; EM (AP+) m/e 417 [M+H]^{+}.
Etapa 4
Oxima de 5-{2-[1-(2-metoxi-etil)-piperidin-4-il]-5-piridin-4-il-1H-imidazol-4-il}indan-1-ona
El compuesto del título (0, 105 g, 68%) se preparó a partir del producto de la Etapa 3 como se ha descrito en el Ejemplo 4 Etapa 3; EM (AP+) m/e 432 [M+H]^{+}.
Ejemplo 8 Oxima de 5-(2-aminometil-5-piridin-4-il-1H-imidazol-4-il)-indan-1-ona
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Etapa 1
Éster terc-butílico del ácido [4-(1-metoxiimino-indan-5-il)-5-piridin-4-il-1H-imidazol-2-ilmetil]-carbámico
El compuesto del título (1,04 g, 70%) se preparó a partir del producto del Ejemplo 1 Etapa 4 y éster terc-butílico del ácido (2-oxo-etil)-carbámico como se ha descrito, por ejemplo, en el Ejemplo 1 Etapa 5; EM (AP+) m/e 434 [M+H]^{+}.
Etapa 2
5-(2-Aminometil-5-piridin-4-il-1H-imidazol-4-il)-indan-1-ona
El compuesto del título (0,21 g, 30%) se preparó a partir del producto de la Etapa 1 como se ha descrito en el Ejemplo 1 Etapa 6; EM (AP+) m/e 305 [M+H]^{+}.
Etapa 3
Oxima de 5-(2-aminometil-5 piridin-4-il-1H-imidazol-4-il)-indan-1-ona
El compuesto del título (0,064 g, 80%) se preparó a partir del producto de la Etapa 2 como se ha descrito en el Ejemplo 4 Etapa 3; EM (AP+) m/e 320 [M+H]^{+}.
Ejemplo 9 [4-(1-Hidroxiimino-indan-5-il)-5-(piridin-4-il)-1H-imidazol-2-ilmetil]-amida del ácido 1-(2-metoxi-etil)-piperidina-4-carboxílico
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Etapa 1
[4-(1-Oxo-indan-5-il)-5-(piridin-4-il)-1H imidazol-2-ilmetil]-amida del ácido 1-(2-metoxi-etil)-piperidina-4-carboxílico
El compuesto del título (0,095 g, 67%) se preparó a partir del producto del Ejemplo 8 Etapa 2 e hidrocloruro del ácido 1-(2-metoxi-etil)-piperidina-4-carboxílico [documento WO 97/25309] como se ha descrito en el Ejemplo 3 Etapa 1; EM (AP+) m/e 474 [M+H]^{+}.
Etapa 2
[4-(1-Hidroxiimino-indan-5-il)-5-(piridin-4-il)-1H-imidazol-2-ilmetil]-amida del ácido 1-(2-metoxi-etil)-piperidina-4-carboxílico
El compuesto del título (0,041 g, 42%) se preparó a partir del producto de la Etapa 1 como se ha descrito en el Ejemplo 4 Etapa 3; EM (AP+) m/e 531 [M+H]^{+}.
Ejemplo 10 Oxima de 5-(2-piperidin-1-ilmetil-5-piridin-4-il-1H-imidazol-4-il)-indan-1-ona
16
Etapa 1
O-Metil-oxima de 5-[2-(1,1-dimetoxi-metil)-5-piridin-4-il-1H-imidazol-4-il]-indan-1-ona
El compuesto del título (1,05 g, 79%) se preparó a partir del producto del Ejemplo 1 Etapa 4 y dimetoxi-acetaldehído (solución al 45% en terc-butil metil éter) como se ha descrito en el Ejemplo 1 Etapa 5; EM (AP+) m/e 379 [M+H]^{+}.
Etapa 2
4(1-oxo-indan-5-il)-5-piridin-4-il-1H-imidazol-2-carbaldehído
El compuesto del título (0,92 g, 90%) se preparó a partir del producto de la Etapa 1 como se ha descrito en el Ejemplo 1 Etapa 6; EM (AP+) m/e 303 [M+H]^{+}.
Etapa 3
5-(2-Piperidin-1-ilmetil-5-piridin-4-il-1H-imidazol-4-il)-indan-1-ona
El compuesto del título (0,11 g, 44%) se preparó a partir del producto de la Etapa 2 y piperidina como se ha descrito en el Ejemplo 6; EM (AP+) m/e 373 [M+H]^{+}.
Etapa 4
Oxima de 5-(2-piperidin-1-ilmetil-5-piridin-4-il-1H-imidazol-4-il)-indan-1-ona
El compuesto del título (0,55 g, 53%) se preparó a partir del producto de la Etapa 3 como se ha descrito en el Ejemplo 4 Etapa 3; EM (AP+) m/e 387 [M+H]^{+}.
Ejemplo 11 Oxima de 5-(2-morfolin-4-ilmetil-5-piridin-4-il-1H-imidazol-4-il)-indan-1-ona 
\vskip1.000000\baselineskip
17
El compuesto del título (0,034 g, 13%) se preparó a partir del producto del Ejemplo 10 Etapa 2 y morfolina de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 10 Etapas 3 y 4; EM (AP+) m/e 390 [M+H]^{+}.
Ejemplo 12 Oxima de 5-(5-piridin-4-il-2-(2,3,5,6-tetrahidro-[1,2']bipirazin-4-ilmetil)-1H-imidazol-4-il]-indan-1-ona 
\vskip1.000000\baselineskip
18 
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título (0,038 g, 17%) se preparó a partir del producto del Ejemplo 10 Etapa 2 y 3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipirazinilo de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 10 Etapas 3 y 4; EM (AP+) m/e 467 [M+H]^{+}.
Ejemplo 13 Oxima de 5-(2-piperazin-1-ilmetil-5-piridin-4-il-1H-imidazol-4-il)-indan-1-ona 
\vskip1.000000\baselineskip
19 
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa 1
Éster terc-butílico del ácido 4-[4-(1-oxo-indan-5-il)-5-piridin-4-il-1H-imidazol-2-metil]piperazina-1-carboxílico
El compuesto del título (0,35 g, 74%) se preparó a partir del producto del Ejemplo 10 Etapa 2 y éster terc-butílico del ácido piperazina-1-carboxílico como se ha descrito en el Ejemplo 6; EM (AP+) m/e 474 [M+H]^{+}.
Etapa 2
5-(2-Piperazin-1-ilmetil-5-piridin-4-il-1H-imidazol-4-il)-indan-1-ona
Una solución del producto de la Etapa 1 (0,350 g, 0,74 mmol) en diclorometano -(10 ml) y ácido trifluoroacético (5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La solución se concentró y el residuo se co-evaporó con diclorometano. El residuo se disolvió en agua (10 ml) y la solución se neutralizó con una solución de carbonato sódico. El disolvente se evaporó al vacío y el sólido resultante se seco sobre pentóxido de fósforo para dar el compuesto del título que se usó en la siguiente etapa; EM (AP+) m/e 374 [M+H]^{+}.
Etapa 3
Oxima de 5-(2-piperazin-1-ilmetil-5-piridin-4-il-1H-imidazol-4-il)-indan-1-ona
El compuesto del título (0,105 g, 37%) se preparó a partir del producto de la Etapa 2 como se ha descrito en el Ejemplo 4 Etapa 3; EM (AP+) m/e 389 [M+H]^{+}.
Ejemplo 14 5-{2-[4-(3-Dimetilamino-propiloxi)-fenil]-5-piridin-4-il-1H-imidazol-4-il}-indan-1-ona
20
Etapa 1
O-metil-oxima de 5-bromo-indan-1-ona
A una solución de 5-bromo-indanona (100 g, 0,474 mol) en etanol (650 ml) en una atmósfera de argón se añadió hidrocloruro de metoxilamina (198 g, 2,38 mol) y piridina (125 ml). La mezcla se calentó a reflujo durante 2,5 horas, se enfrió a temperatura ambiente y se vertió en una solución saturada acuosa de hidrogenocarbonato sódico. Después, la mezcla se extrajo con acetato de etilo y la fase orgánica se secó (sulfato sódico) y después se concentró al vacío. El material bruto se recristalizó en isopropanol para formar el compuesto del título, (110 g, 97%), en forma de un sólido pardo; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 7,52 (1H, d, J 8,3 Hz), 7,43 (1H, d, J 1 Hz), 7,35 (1H, dd, J 8,3, 1 Hz), 3,97 (3H, s), 2,99 (2H, m), 2,99 (2H, m),.2,85 (2H, m).
Etapa 2
1-Metoxiimino-indan-5-carbaldehído
A una solución del producto de la Etapa 1 (1 12 g, 0,46 mol) en THF (1500 ml) a -60ºC en una atmósfera de argón, se le añadió n-BuLi (325 ml, 0,52 mol) durante 1 hora. Después de agitar a -60ºC durante 1 hora, se añadió gota a gota una solución de DMF (39,7 ml) en THF (50 ml) durante 1 hora. La reacción se agitó a -60ºC durante 1 hora antes de dejarse calentar a temperatura ambiente. Después de 1 hora, la reacción se interrumpió con una solución saturada acuosa de hidrogenocarbonato sódico y se extrajo unto acetato de etilo. Después, la fase orgánica se secó (sulfato sódico), se concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, para dar el compuesto del título (57 g, 65%) en forma de un sólido amarillo; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 10,0 (1H, s), 7,83-7,73 (3H, m), 4,02 (3H, s), 3,10 (2H, m), 2,92 (2H, m).
Etapa 3
O-Metil-oxima de 5-(1,2-dihidroxi-2-piridin-4-il-etil)-indan-1-ona
A una solución de 4-(terc-butil-dimetil-silaniloximetil)-piridina [T. F. Gallagher et al; Bioorg. Med Chem., 1997, 5, 49] (71,5 g, 0,32 mol) en THF (800 ml) a -50ºC en una atmósfera de argón se le añadió LDA (162 ml, 2M en heptano/THF/etilbenceno, 0,324 mol) durante 1 hora. La mezcla se agitó a -40ºC durante 1 hora más antes de que se añadiera una solución del producto de la Etapa 2 (55 g, 0,29 mol) en THF (600 ml) durante 1 hora. Después, la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente durante una noche antes de interrumpirse mediante la adición de una solución saturada acuosa de hidrogenocarbonato sódico y después se extrajo en acetato de etilo. La fase orgánica se secó (sulfato sódico) y se concentró al vacío para dar un aceite pardo (125 g).
Después, el aceite se disolvió en THF (1500 ml), se trató con TBAF (356 ml, 0,356 mol) y se agitó durante 1 hora. Después, la mezcla de reacción se evaporó y el residuo se repartió entre agua y acetato de etilo. Después, la fase orgánica se secó (sulfato sódico) y se concentró para dar el compuesto del título (57 g, 64%) en forma de un sólido amarillo pálido que se usó sin purificación adicional. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 8,38 (2H, m), 7,57 (1H, m), 7,12-6,99 (4H, m), 4,81 (1H, m), 4,66 (1H, m), 3,96 (3H, s), 2,93 (2H, m), 2,85 (2H, m).
Etapa 4
1-(1-Metoxiimino-indan-5-il)-2-piridin-4-il-etano-1,2-diona
A una mezcla de DMSO (43 ml, 0,56 mol) y diclorometano (800 ml) a -70ºC en una atmósfera de argón, se le añadieron cloruro de oxalilo (43,2 g) y después una solución del producto de la Etapa 3 (55 g, 0,185 mol) en una mezcla de diclorometano/DMSO (1000 ml/60 ml) durante 2 horas a -60ºC. Después de agitar durante 2 horas a -60ºC, se añadió gota a gota trietilamina (154 ml) y después la mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente durante una noche. Después, la mezcla de reacción se inactivó con agua, la fase orgánica se separó y después se lavó con agua, se secó (sulfato sódico) y se concentró para producir el compuesto del título (51 g, 94%) en forma de un sólido amarillo. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 8,87 (2H, d), 7,89-7,77 (5H, m), 4,03 (3H, s), 3,09 (2H, m), 2,93 (2H, m).
Etapa 5
O-Metil-oxima de 5-{2-[4-(3-dimetilamino-propiloxi)-fenil]-5-fenil-1H-imidazol-4-il}-indan-1-ona
Una mezcla del producto de la Etapa 4 (0,3 g, 1,02 mmol), 4-(3-dimetilamino-propiloxi)-benzaldehído (0,27 ml, 1,33 mmol) y acetato amónico (0,785 g, 10,2 mmol) en ácido acético (10 ml) se calentó a 100ºC durante 1 hora. Después, la reacción se enfrió a temperatura ambiente, se vertió en hielo/solución de amoniaco 0,880 y se extrajo con acetato de etilo. Después, el extracto orgánico se secó (sulfato de magnesio), se concentró al vacío y el material bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla 1:9:90 de una solución de amoniaco 0,88: metanol: acetato de etilo para dar el compuesto del título (0.08 g, 16%) en forma de un sólido amarillo; EM (AP+) m/e 483 [M+H]^{+}.
Etapa 6
5-{2-[4-(3-Dimetilamino-propiloxi)-fenil]-5-piridin-4-il-1H-imidazol-4-il}-indan-1-ona
Una mezcla del producto de la Etapa 5 (0,07 g, 0,146 mmol) y 5 M HCl (4 ml) en dioxano (3 ml) se calentó a 100ºC durante 1 hora. Después, se añadió acetona (3 ml) y el calentamiento se continuó durante 1,5 horas más antes de que la mezcla se enfriara a temperatura ambiente, se neutralizara con una solución 1 M de hidróxido sódico y se extrajera con acetato de etilo. Después, el extracto orgánico se lavó con agua, se secó (sulfato de magnesio), se concentró al vacío y el material bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con una mezcla 2:18:80 de una solución de amoniaco 0,88: metanol: acetato de etilo para dar el compuesto del título (0.035 g, 53%) en forma de un sólido amarillo; EM (AP+) m/e 453 [M+H]^{+}.
Ejemplo 15 Oxima de 5-{2-[4(3-dimetilamino-propiloxi)-fenil)-5-piridin-4-il-1H-imidazol-4-il}-indan-1-ona 
\vskip1.000000\baselineskip
21
Etapa 1
Oxima de 5-{2-(4-(3-dimetilamino-propiloxi)-fenil]-5-piridin-4-il-1H-imidazol-4-il}-indan-1-ona
A una solución del producto del Ejemplo 14, Etapa 6 (0,07 g, 0,155 mmol) en etanol (3 ml) a 80ºC se le añadió hidroxilamina acuosa (1,5 ml, al 50% en agua). Después de 30 minutos, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se concentró al vacío para dar el compuesto del título, (0,072 g, 100%) en forma de un sólido amarillo; EM (AP+) m/e 468 [M+H]^{+}.
Ejemplo 16 5-{2-[4-(2-Dimetilamino-etoxi)-fenil]-5-piridin-4-il-1H-imidazol-4-il}-1-indanona 
\vskip1.000000\baselineskip
22
Etapa 1
O-Metil-oxima de 5-{2-[4-(2-dimetilamino-etoxi)-fenil]-5-piridin-4-il-1H-imidazol-4-il}-indan-1-ona
El compuesto del título (0,19 g, 30%) se preparó a partir del producto del Ejemplo 14 Etapa 4 y 4-(2-dimetilamino-etoxi)-benzaldehído [documento WO 99/19293] como se ha descrito en el Ejemplo 14 Etapa 5; EM (AP+) m/e 468 [M+H]^{+}.
Etapa 2
5-{2-[4-(2-Dimetilamino-etoxi)-fenil]-5-piridin-4-il-1H-imidazol-4-il}-1-indanona
El compuesto del título (0,313 g, 56%) se preparó a partir del producto de la Etapa 1 como se ha descrito en el Ejemplo 14 Etapa 6; EM (AP+) m/e 439 [M+H]^{+}.
Ejemplo 17 Oxima de 5-{2-[4(2-dimetilamino-etoxi)-fenil]-5-piridin-4-il-1H-imidazol-4-il}-indan-1-ona
23
Etapa 1
Oxima de 5-{2-[4-(2-dimetilamino-etoxi)-fenil]-5-piridin-4-il-1H-imidazol-4-il}-indan-1-ona
El compuesto del título (0,321 g, 100%) se preparó a partir del producto del Ejemplo 16 Etapa 2 como se ha descrito en el Ejemplo 15 Etapa 1; EM (AP+) m/e 454 [M+H]^{+}.
Ejemplo 18
5-{2-[4-(2-Morfolin-4-il-etoxi)-fenil]-5-piridin-4-il-1H-imidazol-4-il}-indan-1-ona
24
Etapa 1
O-Metil-oxima de 5-{2-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-fenil]-5-piridin-4-il-1H-imidazoI-4-il}-indan-1-ona
El compuesto del título (0,15 g, 20%) se preparó a partir del producto del Ejemplo 14 Etapa 4 y 4-(2-morfolin-4-il-etoxi)benzaldehído [documento WO 96/28448] como se ha descrito en el Ejemplo 14 Etapa 5; MS (AP+) m/e 510 [M+H]^{+}
Etapa 2
5-{2-[4-(2-Morfolin-4-il-etoxi)-fenil]-5-piridin-4-il-1H-imidazol-4-il}-indan-1-ona
El compuesto del título (0,048 g, 36%) se preparó a partir del producto de la Etapa 1 como se ha descrito en el Ejemplo 14 Etapa 6; EM (AP+) m/e 481 [M+H]^{+}.
Ejemplo 19 Oxima de 5-{2-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-fenil]-5-piridin-4-il-1H-imidazol-4-il}-indan-1-ona
25
Etapa 1
Oxima de 5-{2-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-fenil]-5-piridin-4-il-1H-imidazol-4-il}-indan-1-ona
El compuesto del título (0,048 g, 97% se preparó a partir del producto del Ejemplo 18 Etapa 2 como se ha descrito en el Ejemplo 15 Etapa 1; EM (AP+) m/e 496 [M+H]^{+}.
Ejemplo 20 5-(5-Piridin-4-il-2-piridin-3-il-1H-imidazol-4-il)-indan-1-ona
26
Etapa 1
O-Metil-oxima de 5-(5-piridin-4-il-2-piridin-3-il-1H-imidazol-4-il)-indan-1-ona
El compuesto del título (0,11 g, 28%) se preparó a partir del producto del Ejemplo 14 Etapa 4 y piridina-3-carbaldehído como se ha descrito en el Ejemplo 14 Etapa 5; S(AP+) m/e 382 [M+H]^{+}
Etapa 2
5-(5-Piridin-4-il-2-piridin-3-il-1H-imidazol-4-il)-indan-1-ona
El compuesto del título (0,025 g, 25%) se preparó a partir del producto de la Etapa 1 como se ha descrito en el Ejemplo 14; Etapa 6; MS (AP+) m/e 353 [M+H]^{+}
Ejemplo 21 Oxima de 5-(5-piridin-4-il-2-piridin-3-il-1H-imidazol-4-il)-indan-1-ona
27
Etapa 1
Oxima de 5-(5-piridin-4-il-2-piridin-3-il-1H-imidazol-4-il)-indan-1-ona
El compuesto del título (0,075 g, 76%) se preparó a partir del producto del Ejemplo 20 Etapa 2 como se ha descrito en el Ejemplo 15 Etapa 1; EM (AP+) m/e 368 [M+H]^{+}.
Ejemplo 22 5-(2-fenil-5-piridin-4-il-1H-imidazol-4-il)-indan-1-ona 
\vskip1.000000\baselineskip
28
Etapa 1
4-[2-Fenil-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-imidazol-4-il]-piridina
Se disolvió 4-(2-fenil-1H-imidazol-4-il)-piridina [N. J. Liverton et al., J. Med. Chem., 1999, 42, 2180] (17,8 g, 80,5 mmol) en DMP (150 ml) y se enfrió a 0ºC. Después, la solución se trató con hidruro sódico (3,54 g, dispersión al 60%, 88,6 mmol), y se agitó durante 25 minutos manteniendo la temperatura de 0ºC. Después, se añadió gota a gota cloruro de 2-(trimetilsilil)etoximetilo (14,77 g, 88,6 mmol) durante 5 minutos y la mezcla se calentó a temperatura ambiente durante una noche. Después, la reacción se vertió en una solución saturada de hidrogenocarbonato sódico y se extrajo varias veces con éter dietílico. Después, los extractos de éter combinados se secaron (sulfato sódico) y se concentraron al vacío y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo para dar el compuesto del título en forma de un sólido amarillo pálido (16,8 g, 59%); EM (AP+) m/e 353 [M+H]^{+}.
Etapa 2
4-[5-Bromo-2-fenil-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-imidazol-4-il]-piridina
A una solución del producto de la Etapa 1 (15 g, 42,6 mmol) en diclorometano (300 ml) a temperatura ambiente se añadió bromo (6,81 g, 2,38 ml, 46,5 mmol) seguido de una solución saturada de carbonato sódico (150 ml). La mezcla se agitó durante 40 minutos antes de separarse y la capa orgánica se lavó sucesivamente con agua y salmuera. Después, la capa orgánica se secó (sulfato de magnesio) y se concentró al vacío para dar el compuesto del título (18,1 g, 99%) en forma de un aceite pardo viscoso que se usó sin purificación adicional; EM (AP+) m/e 431/433 [M+H]^{+}.
Etapa 3
4-[2-fenil-5-tributilestananil-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-imidazol-4-il]-piridina
A una solución del producto de la Etapa 2 (13,4 g, 31,2 mmol) en THF (200 ml) a -78ºC se le añadió gota a gota ^{t}BuLi (22 ml, 1,7M, 38 mmol). Después de 25 minutos, se añadió gota a gota cloruro de tributilestaño (12,37 g, 10,3 ml, 38 mmol) y después la mezcla se dejó alcanzar la temperatura ambiente durante una noche. Después, la reacción se vertió en una solución saturada de hidrogenocarbonato sódico y se lavó varias veces con éter dietílico. Las capas orgánicas combinadas se secaron (sulfato de magnesio) y se concentraron al vacío y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con una mezcla 0,5:4,5:45:50 de una solución de amoniaco 0,88:metanol:hexano:éter dietílico para dar el compuesto del título (18,5 g, 93%) en forma de un aceite pardo viscoso; EM (AP+) m/e 641/643/644 [M+H]^{+}.
Etapa 4
5-[2-Fenil-5-piridin-4-il-3-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-imidazol-4-il]-indan-1-ona
Se suspendieron acetato de paladio (0,025 g, 0,11 mmol) y trifenilfosfina (0,06 g, 0,22 mmol) en tolueno (1 ml). Después, se añadió 5-bromoindanona (240 mg, 1,1 mmol) y la mezcla se calentó a 100ºC durante 5 min. Después, la solución se trató con una solución del producto de la Etapa 3 (0,6 g, 0,94 mmol) en tolueno (1 ml) y se agitó durante 18 horas a 100ºC. Después de la refrigeración, el disolvente se retiró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo para producir el compuesto del título (0,25 g, 55%) en forma de un sólido amarillo; EM (AP+) m/e 482 [M+H]^{+}.
Etapa 5
5-(2-Fenil-5-piridin-4-il-1H-imidazol-4-il)-indan-1-ona
El producto de la Etapa 4 (0,32 g, 0,66 mmol) se disolvió en etanol (4 ml), se le añadió una solución acuosa 5 M de ácido clorhídrico (3 ml) y la mezcla se calentó a reflujo durante 30 min. Después de la refrigeración, el disolvente se retiró al vacío para producir el compuesto del título en forma de un sólido amarillo (0,27 g, 96%); EM (AP+) m/e 352 [M+H]^{+}.
Ejemplo 23 Oxima de 5-(2-fenil-5-piridin-4-il-1H-imidazol-4-il)-indan-1-ona
29
Etapa 1
Oxima de 5-(2-fenil-5-piridin-4-il-1H-imidazol-4-il)-indan-1-ona
Una solución del producto del Ejemplo 22 Etapa 5 (0,06 g, 0,17 mmol) y hidrocloruro de hidroxilamina (0,035 g, 0,5 mmol) en hidróxido sódico acuoso al 40% (2 ml) y etanol (3 ml) se calentó a reflujo durante 30 min. Después de la refrigeración, la mezcla se neutralizó con ácido clorhídrico acuoso 2 M y se extrajo en acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (sulfato de magnesio) y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con una mezcla 1:9:90 de solución de amoniaco 0,88: metanol: diclorometano para dar el compuesto del título (0,05 g, 80%) en forma de un sólido amarillo; EM (AP+) m/e 367 [M+H]^{+}.
Ejemplos biológicos
La actividad de los compuestos de fórmula (I) como inhibidores de B-Raf puede determinarse mediante los siguientes ensayos in vitro:
Ensayo de unión a quinasa por anisotropía de fluorescencia
Se incuban conjuntamente la enzima quinasa, el ligando fluorescente y una concentración variable de compuesto de ensayo para alcanzar un equilibrio termodinámico en condiciones tales que, en ausencia del compuesto de ensayo, el ligando fluorescente esté significativamente unido a la enzima (>50%) y en presencia de una concentración suficiente (>10x K_{i}) de un potente inhibidor, la anisotropía del ligando fluorescente no unido sea apreciablemente diferente del valor unido.
Preferiblemente, la concentración de enzima quinasa debe ser \geqq1 x K_{f}. La concentración de ligando fluorescente requerida dependerá de la instrumentación usada y de las propiedades fluorescentes y fisicoquímicas. La concentración usada debe ser menor que la concentración de enzima quinasa, y preferiblemente menor que la mitad de la concentración de enzima quinasa. Un protocolo típico es:
Todos los componentes se disuelven en tampón de la siguiente composición: HEPES 50 mM, pH 7,5, CHAPS 1 mM, MgCl_{2}10 mM.
Concentración de enzima B-Raf: 1 nM
Concentración de ligando fluorescente: 0,5 nM
Concentración de compuesto de ensayo: 0,1 nM - 100 \muM
Los componentes se incuban en un volumen final de 10 \mul en una placa de microtitulación negra LJL HE 384 de tipo B hasta que se alcanza el equilibrio (durante 3 h, hasta 30 h)
Lectura de anisotropía de fluorescencia en LJL Acquest.
Definiciones:
K_{i} = constante de disociación para la unión del inhibidor
\quad
K_{f} = constante de disociación para la unión del ligando fluorescente
El ligando fluorescente es el siguiente compuesto:
30
que procede de 5-[2-(4-aminometilfenil)-5-piridin-4-il-1H-imidazol-4-il)-2-clorofenol y verde de rodamina.
Ensayo de quinasa Raf
La actividad de la proteína B-Raf humana recombinante se evaluó in vitro por medio del ensayo de la incorporación de fosfato radiomarcado a la quinasa MAP recombinante (MEK), un sustrato fisiológico conocido de B-Raf. Se obtuvo proteína B-Raf humana recombinante catalíticamente activa por purificación a partir de células de insecto sf9 infectadas con un vector de expresión de baculovirus recombinante con B-Raf humana. Para asegurar que toda la fosforilación del sustrato se debía a la actividad de B-Raf, se utilizó una forma catalíticamente inactiva de MEK. Esta proteína se purificó a partir de MEK inactiva mutante de expresión en células bacterianas como una proteína de fusión con glutatión-S-transferasa (GST-kdMEK).
Método: Condiciones de ensayo convencionales de actividad catalítica de B-Raf utilizadas: 3 \mug de GST-kdMEK, ATP 10 \muM, 2 \muCi de ^{33}P-ATP, MOPS 50 mM, EDTA 0,1 mM, sacarosa 0,1 M, MgCl_{2} 10 mM más dimetilsulfóxido al 0,1% (que contiene compuesto cuando sea apropiado) en un volumen de reacción total de 30 \mul. Las reacciones se incubaron a 25ºC durante 90 minutos y las reacciones se terminaron por la adición de EDTA a una concentración final de 50 \muM. Se aplicaron 10 \mul de reacción en papel de fosfocelulosa P30 y se secaron al aire. Después de cuatro lavados en ácido tricloroacético al 10% enfriado con hielo y ácido fosfórico al 0,5%, los papeles se secaron al aire antes de la adición de líquido de centelleo y de la medición de la radiactividad en un contador de centelleo.
Resultados: Se descubrió que los compuestos de los ejemplos eran eficaces en la inhibición de la fosforilación mediada por B-Raf del sustrato GST-kdMEK que tenía un valor de Cl_{50} de < 3 \muM.
La actividad de los compuestos como inhibidores de Raf también puede determinarse por los ensayos descritos en el documento WO 99/10325; McDonald, O.B., Chen, W.J., Ellis, B., Hoffman, C., Overton, L., Rink M., Smith, A., Marshall, C.J. y Wood, E.R. (1999) A scintillation proximity assay for the Raf/MEK/ERK kinase cascade: high throughput screening y identification of selective enzyme inhibitors, Anal. Biochem. 268: 318-329 y AACR meeting New Orleans 1998 Poster 3793.
Las propiedades neuroprotectoras de los inhibidores de B-Raf pueden determinarse por el siguiente ensayo in vitro:
Propiedades neuroprotectoras de inhibidores de B-Raf en cultivos de cortes de hipocampo de rata
Los cultivos organotípicos proporcionan un intermedio entre cultivos de células neuronales disociadas y modelos in-vivo de privación de oxígeno y glucosa (OGD). En los cortes de hipocampo cultivados se mantienen la mayoría de interacciones gliales-neuronales y la circuitería neuronal, facilitando de esta manera la investigación de los modelos de muerte entre diferentes tipos neuronales en un modelo que imita la situación in vivo. Estos cultivos permiten el estudio de lesiones celulares retardadas y de la muerte después de un periodo de 24 horas o mayor desde la ofensa y permiten la evaluación de las consecuencias de las alteraciones a largo plazo en las condiciones de cultivo. Varios laboratorios han notificado la existencia de lesiones neuronales retardadas en respuesta a OGD en cultivos organotípicos del hipocampo (Vornov et al., Stroke, 1994, 25, 57-465; Newell et al., Brain Res., 1995, 676, 38-44). Se ha demostrado que varias clases de compuestos protegen en este modelo, incluyendo antagonistas de EAA (Strasser et al., Brain Res., 1995, 687,167-174), bloqueantes de los canales de Na (Tasker et al., J Neurosci., 1992, 12, 98-4303) y bloqueantes de los canales de Ca (Pringle et al., Stroke, 1996, 7, 2124-2130). Hasta la fecha, se conoce relativamente poco de los papeles de las rutas de señalización mediadas por quinasas intracelulares en la muerte de células neuronales en este modelo.
Método: Se prepararon cultivos de cortes de hipocampo usando el método de Stoppini et al., J. Neurosci. Methods, 1995, 37, 173-182, En resumen, se cultivan secciones de 400 micrómetros preparadas a partir de hipocampos de ratas Sprague Dawley con 7-8 días de edad en membranas semiporosas durante 9-12 días. Después se induce OGD por incubación en suero y medio sin glucosa en una cámara anaerobia durante 45 minutos. Después, los cultivos se devuelven al incubador de aire/CO_{2} durante 23 horas antes del análisis. Como indicador de la muerte celular se usa yoduro de propidio (PI). El PI no es tóxico para las neuronas y se ha usado en muchos estudios para averiguar la viabilidad celular. En las neuronas dañadas, el PI entra y se une a los ácidos nucleicos. El PI unido muestra una mayor emisión a 635 nm cuando se excita a 540 nm. Se toman una imagen de fluorescencia PI y una imagen de luz blanca y se analiza la proporción de muerte celular. El área de la región CA1 se define a partir de la imagen de luz blanca y se superpone sobre la imagen PI. La señal de PI se limita y el área de daño PI se expresa como un porcentaje del área CA1, La correlación entre la fluorescencia de PI y la muerte celular confirmada histológicamente se ha validado previamente por tinción de Nissl usando violeta de cresilo rápido (Newell et al., J. Neurosci.,1995, 15, 7702-7711).
A lo largo de la memoria descriptiva y las reivindicaciones que aparecen a continuación, a menos que el contexto indique lo contrario, la palabra "comprende", y las variaciones como "comprendiendo", implican la inclusión de una entidad completa mencionada, o etapa o grupo de entidades completas, sin la exclusión de cualquier otra entidad completa, o etapa o grupo de entidades completas o etapas.
La solicitud de la que forman parte esta descripción y las reivindicaciones puede usarse como base de prioridad con respecto a cualquier solicitud posterior. Las reivindicaciones de tal solicitud subsiguiente pueden estar dirigidas a cualquier característica o combinación de características descritas en este documento. Pueden tomar la forma de reivindicaciones de composición, proceso o uso y pueden incluir a modo de ejemplo y sin limitación las siguientes reivindicaciones.

Claims (10)

1. Un compuesto de fórmula (I)
31
en la que:
Y_{1} e Y_{2} son independientemente N o CH;
R^{2} es H, alquilo C_{1}-_{6}, alquenilo C_{2-6}, cicloalquilo C_{3-7}, cicloalquenilo C_{5-7}, heterociclilo, arilo o heteroarilo, cualquiera de los cuales puede estar no sustituido o sustituido con uno o más grupos seleccionados entre el grupo que consiste en arilo, heteroarilo, heterociclilo, alcoxi C_{1-6}, alquiltio C_{1-6}, aril-alcoxi C_{1-6}, aril-alquiltio C_{1-6}, amino, mono- o di-alquilamino C_{1-6}, aminosulfonilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, carboxi y ésteres de los mismos, amida, ureido, guanidino, alquil C_{1-6}-guanidino, amidino, alquil C_{1-6}-amidino, aciloxi C_{1-6}, hidroxi, halógeno y alquil C_{1-6}-arilo;
Ar es un grupo de fórmula a) o b):
32
en la que A representa un anillo condensado de 5 a 7 miembros que contiene opcionalmente hasta dos heteroátomos seleccionados entre O, S y NR^{5}, donde R^{5} es hidrógeno o alquilo C_{1-6}, donde el anillo está opcionalmente sustituido con hasta 2 sustituyentes seleccionados entre halógeno, alquilo C_{1-6}, hidroxi, alcoxi C_{1-6} o ceto;
R^{15} es O o N-OH;
uno de X y X_{2} es N y el otro es NR^{6} donde R^{6} es hidrógeno o alquilo C_{1-6};
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
2. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, en el que Ar es un grupo de fórmula a) o b):
33
n es 1, 2 ó 3 y R^{15} es O o N-OH.
3. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2 en el que R^{15} es N-OH.
4. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R^{2} es
i) -CR^{7}R^{8}-CH_{2}-Z, -CH_{2}-Z y heterociclilo, donde R^{7} y R^{8} independientemente representan alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido, o R^{7} y R^{8} junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo de cicloalquilo C_{3-7} o cicloalquenilo C_{5-7} opcionalmente sustituidos; y Z es NR^{9}R^{10}, NR^{9}C(Q)NR^{9}R^{10}, NR^{9}COOR^{10}, NR^{9}SO_{2}R^{10}, NR^{9}C(Q)R^{10} o heterociclilo, donde R^{9}y R^{10} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-7}, heterociclilo, heterociclil-alquilo C_{1-6}, arilo, arilalquilo C_{1-6}, heteroarilo y heteroarilalquilo C_{1-6}, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido o conjuntamente formar un grupo heterocíclico, cuando están presentes como NR^{9}R^{10},Q es O o S, preferiblemente O; y cuando R^{2} o Z es heterociclilo, por ejemplo piperidilo, piperazina o morfolina, el grupo heterociclilo está opcionalmente sustituido. o
ii) fenilo, piridilo, pirimidilo y furanilo opcionalmente sustituidos;
donde los sustituyentes opcionales se seleccionan entre el grupo que consiste en arilo, heteroarilo, heterociclilo, alcoxi C_{1-6}, alquiltio C_{1-6}, arilalcoxi C_{1-6}, arilalquiltio C_{1-6}, amino, mono- o di-alquilamino C_{1-6}, aminosulfonilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, carboxi y ésteres de los mismos, amida, ureido, guanidino, alquilguanidinio C_{1-6}, amidino, alquilamidino C_{1-6}, aciloxi C_{1-6}, hidroxi, y halógeno o cualquier combinación de los mismos.
5. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R^{6} es hidrógeno.
6. Un compuesto seleccionado entre
Oxima de 5-[2-(2-amino-1,1-dimetil-etil)-5-piridin-4-il-1H-imidazol-4-il]-indan-1-ona;
N-{2-[5-(1-hidroxiimino-indan-5-il)-4-piridin-4-il-1H-imidazol-4-il]-2- metil-propil}-metanosulfonamida;
{2-[5-(1-Hidroxiimino-indan-5-il)-4-piridin-4-il-1H-imidazol-2-il]-2-metil-propil}-amida del ácido 1-(2-metoxi-etil)-piperidina-4-carboxílico;
Oxima de 5-(2-piperidin-4-il-5-piridin-4-il-1H-imidazol-4-il)-indan-1-ona;
Oxima de 5-[2-(1-{1-[1-(2-metoxi-etil)-piperidin-4-il]-metanoil)-piperidin-4-il)-5-piridin-4-il-1H-imidazol-4-il}-indan-1-ona;
Oxima de 5-[2-(1-furan-3-ilmetil-piperidin-4-il)-5-piridin-4-il-1H-imidazol-4-il]-indan-1-ona;
Oxima de 5-{2-[1-(2-metoxi-etil)-piperidin-4-il]-5-piridin-4-il-1H-imidazol-4-il}-indan-1-ona;
Oxima de 5-(2-aminometil-5-piridin-4-il-1H-imidazol-4-il)-indan-1-ona;
[4-(1-Hidroxiimino-indan-5-il)-5-piridin-4-il)-1H-imidazol-2-ilmetil]-amida del ácido 1-(2-metoxi-etil)-piperidina-4-carboxílico;
Oxima de 5-(2-piperidin-1-ilmetil-5-piridin-4-il-1H-imidazol-4-il)-indan-1-ona;
Oxima de 5-(2-morfolin-4-ilmetil-5-piridin-4-il-1H-imidazol-4-il)-indan-1-ona;
Oxima de 5-(5-piridin-4-il-2-(2,3,5,6-tetrahidro[1,2']bipirazin-4-ilmetil)-1H-imidazol-4-il)-indan-1-ona;
Oxima de 5-(2-piperazin-1-ilmetil-5-piridin-4-il-1H-imidazol-4-il)-indan-1-ona
5-{2-[4-(3-Dimetilamino-propiloxi)-fenil]-5-piridin-4-il-1H-imidazol-4-il}-indan-1-ona;
Oxima de 5-{2-[4-(3-dimetilamino-propiloxi)-fenil]-5-piridin-4-il-1H-imidazol-4-il}-indan-1-ona;
5-(2-[4(2-Dimetilamino-etoxi)-fenil]-5-piridin-4-il-1H-imidazol-4-il}-1-indanona;
Oxima de 5-{2-[4-(2-dimetilamino-etoxi)-fenil]-5-piridin-4-il-1H-imidazol-4-il}-indan-1-ona;
5-{2-[4-(2-Morfolin-4-il-etoxi)-fenil]-5-piridin-4-il-1H-imidazol-4-il}-indan-1-ona
Oxima de 5-{2-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-fenil]-5-piridin-4-il-1H-imidazol-4-il}-indan-1-ona;
5-(5-piridin-4-il-2-piridin-3-il-1H-imidazol-4-il)-indan-1-ona;
Oxima de 5-(5-piridin-4-il-2-piridin-3-il-1H-imidazol-4-il)-indan-1-ona;
5-(2-fenil-5-piridin-4-il-1H-imidazol-4-il)-indan-1-ona;
Oxima de 5-(2-fenil-5-piridin-4-il-1H-imidazol-4-il)-indan-1-ona;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
7. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
8. El uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la fabricación de un medicamento para el tratamiento profiláctico o terapéutico de cualquier patología en un ser humano, u otro mamífero, que empeora o se produce por un suceso neurotraumático.
9. El uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la fabricación de un medicamento para el tratamiento profiláctico o terapéutico de un cáncer.
10. El uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo en la fabricación de un medicamento para el tratamiento profiláctico o terapéutico de la neurodegeneración crónica, dolor, migraña e hipertrofia cardiaca.
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