DE60112312T2

DE60112312T2 - Imidazolderivate als raf-kinase-inhibitoren

Info

Publication number: DE60112312T2
Application number: DE60112312T
Authority: DE
Inventors: Kenneth David Harlow DEAN; Kenneth Andrew Harlow TAKLE; Matthew David Harlow WILSON
Original assignee: SmithKline Beecham Ltd
Current assignee: SmithKline Beecham Ltd
Priority date: 2000-09-21
Filing date: 2001-09-19
Publication date: 2005-12-29
Anticipated expiration: 2021-09-20
Also published as: NO20031270D0; BR0114023A; US20070135433A1; CN1471523A; MXPA03002449A; ES2242767T3; DK1318992T3; US20040038964A1; CY1105251T1; KR20030030027A; WO2002024680A1; CZ2003793A3; HUP0301181A2; DE60112312D1; ATE300529T1; EP1318992B1; IL154949A0; US7199137B2; EP1318992A1; NO20031270L

Description

Diese Erfindung betrifft neue Verbindungen und deren Verwendung als Pharmazeutika, besonders als Raf-Kinase Inhibitoren zur Behandlung von neurotraumatischen Erkrankungen, Krebs, chronischer Neurodegeneration, Schmerz, Migräne und Herzhypertrophie.
Raf-Proteinkinasen sind Schlüsselkomponenten der Signalwege, bei denen spezifische extrazelluläre Stimuli präzise zelluläre Reaktionen in Säugetierzellen hervorrufen. Aktivierte Zelloberflächenrezeptoren aktivieren Ras/Rap-Proteine an der inneren Plasmamembranseite, welche dann wieder Raf-Proteine erneuern und aktivieren. Aktivierte Raf-Proteine phosphorylieren und aktivieren die intrazellulären Protein-Kinasen MEK1 und MEK2. Aktivierte MEK's katalysieren dann wieder die Phosphorylierung und Aktivierung von p42/p44 Mitogen-aktivierter Protein-Kinase (MAPK). Eine Vielzahl von zytoplasmischen und nuklearen Substraten von aktivierten MAPK ist bekannt, welche direkt oder indirekt nach einer Milieuänderung zur zellulären Reaktion beitragen. Drei verschiedene Gene, die Raf-Proteine kodieren, sind in Säugetieren identifiziert worden; A-Raf, B-Raf und C-Raf (auch als Raf-1 bekannt) und isoforme Varianten, die von der Reifung („Differential Splicing") der mRNA herrühren, sind bekannt.
Inhibitoren der Raf-Kinasen sind zur Verwendung bei der Unterbrechung des Wachstums von Tumorzellen und daher bei der Behandlung von Krebs, z.B. immunoblastischem Lymphom, Lungen-Adenokarzinom, kleinzelligem Lungenkrebs und pankreatischem und Brustkarzinom; auch bei der Behandlung und/oder Prophylaxe von Störungen, die mit neuronaler Degeneration als Folge von ischämischen Ereignissen in Zusammenhang stehen, einschließlich zerebraler Ischämie nach einem Herzstillstand, Schlaganfall und Multiinfarktdemenz und auch nach zerebralen ischämischen Ereignissen wie jene als Folge einer Kopfverletzung, eines operativen Eingriffs und/oder während einer Geburt; auch bei chronischer Neurodegeneration wie Alzheimer-Krankheit und Parkinson-Krankheit; auch bei der Behandlung von Schmerz, Migräne und Herzhypertrophie vorgeschlagen worden.
Zum Beispiel wurden in GB-A-2 306 108 Imidazolderivate, die der RAF-Kinase Aktivität entgegenwirken, als nützliche Behandlungen für Bauchspeicheldrüsen- und Brustkrebs vorgeschlagen, wogegen WO 95/03297 2,4,5-Triarylimidazolverbindungen und Verbindungen zur Verwendung bei der Therapie von durch Zytokin hervorgerufenen Erkrankungen beschrieb.
Wir haben jetzt eine Gruppe von neuen Verbindungen, die Inhibitoren der Raf-Kinasen, im Besonderen Inhibitoren der B-Raf-Kinase sind, gefunden.
Gemäß der Erfindung wird hier eine Verbindung der Formel (I):
bereitgestellt
wobei
Y₁ und Y₂ unabhängig N oder CH darstellen;
R² für H, C_1-6-Alkyl, C_2-6-Alkenyl, C_3-7-Cycloalkyl, C_5-7-Cycloalkenyl, Heterocyclyl, Aryl oder Heteroaryl steht, wobei jeder davon unsubstituiert oder mit einem oder mehreren Resten, ausgewählt aus Aryl, Heteroaryl, Heterocyclyl, C_1-6-Alkoxy, C_1-6-Alkylthio, Aryl-C_1-6-Akoxy, Aryl-C_1-6-alkylthio, Amino, Mono- oder Di-C_1-6-alkylamino, Aminosulfonyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Carboxy und Estern davon, Amid, Ureido, Guanidino, C_1-6-Alkylguanidino, Amidino, C_1-6-Alkylamidino, C_1-6-Acyloxy, Hydroxy, einem Halogenatom und C_1-6-Alkylaryl substituiert sein kann;
Ar einen Rest der Formel a) oder b) darstellt:
wobei A einen kondensierten 5- bis 7-gliedrigen Ring darstellt, der gegebenenfalls bis zu 2 Heteroatome, ausgewählt aus O, S und NR⁵, enthält, wobei R⁵ für ein Wasserstoffatom oder C_1-6-Alkyl steht, wobei der Ring gegebenenfalls mit bis zu 2 Substituenten, ausgewählt aus einem Halogenatom, C_1-6-Alkyl, Hydroxy, C_1-6-Alkoxy oder Keto, substituiert ist;
R¹⁵ für O oder N-OH steht;
einer der Reste X₁ und X₂ für N steht und der andere NR⁶ ist, wobei R⁶ für ein Wasserstoffatom oder C_1-6-Alkyl steht;
oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
Wie hierin verwendet, stellt die Doppelbindung, die durch die punktierten Linien der Formel (I) angedeutet wird, die möglichen tautomeren Ringformen der in den Bereich dieser Erfindung fallenden Verbindungen dar. Es sollte selbstverständlich sein, dass die Doppelbindung am unsubstituierten Stickstoff ist.
Die Oximeinheit kann an allen Kohlenstoffatomen des nicht-aromatischen Rings in den Resten a) und b) positioniert sein.
Die hierin erwähnten Alkyl- und Alkenylreste können jeder für sich oder als Teil größerer Reste, z.B. Alkoxy, gerade oder verzweigte Reste, die bis zu sechs Kohlenstoffatome enthalten, sein.
Die hierin erwähnten Cycloalkyl- und Cycloalkenylreste schließen Reste mit drei bis sieben beziehungsweise fünf bis sieben Ringkohlenstoffatomen ein.
Optionale Substituenten für Alkyl-, Alkenyl-, Cycloalkyl- und Cycloalkenylreste schließen Aryl, Heteroaryl, Heterocyclyl, C_1-6-Alkoxy, C_1-6-Alkylthio, Aryl-C_1-6-alkoxy, Aryl-C_1-6-alkylthio, Amino, Mono- oder Di-C_1-6-alkylamino, Aminosulfonyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Carboxy und Ester davon, Amid, Ureido, Guanidino, C_1-6-Alkylguanidino, Amidino, C_1-6-Alkylamidino, C_1-6-Acyloxy, Hydroxy und ein Halogenatom oder alle Kombinationen davon ein. Ein weiterer Substituent kann Cyano sein.
Der optionale Substituent enthält vorzugsweise einen Rest, der ihn wasserlöslich macht; geeignete löslichmachende Einheiten werden den Fachleuten offensichtlich sein und schließen eine Hydroxy- und Aminogruppe ein. Noch mehr bevorzugt schließt der optionale Substituent Amino, Mono- oder Di-C_1-6-alkyl, Amino, Amino, das Heterocyclyl oder Hydroxy oder jede Kombination davon enthält, ein.
Der Begriff „Aryl" bedeutet, falls hierin verwendet, einen einzelnen und kondensierte Ringe, die geeigneterweise 4 bis 7, bevorzugt 5 oder 6 Ringatome in jedem Ring enthalten, wobei jeder der Ringe unsubstituiert oder, zum Beispiel mit bis zu drei Substituenten substituiert sein kann. Ein kondensiertes Ringsystem kann aliphatische Ringe einschließen und muss nur einen aromatischen Ring einschließen. Geeignete Arylreste schließen Phenyl und Naphthyl wie 1-Naphthyl oder 2-Naphthyl ein.
Der Begriff "Heterocyclyl" schließt, falls hierin verwendet und nicht anders definiert, geeigneterweise nicht-aromatische, gesättigte oder ungesättigte, einzelne und kondensierte Ringe ein, die geeigneterweise bis zu vier Heteroatome, wobei jedes davon aus O, N und S ausgewählt ist, in einem oder beiden Ringen enthalten, wobei die Ringe unsubstituiert oder, zum Beispiel mit bis zu drei Substituenten, substituiert sein können. Jeder heterocyclische Ring hat geeigneterweise 4 bis 7, bevorzugt 5 oder 6 Ringatome. Ein kondensiertes heterocyclisches Ringsystem kann carbocyclische Ringe einschließen und muss nur einen heterocyclischen Ring einschließen. Beispiele für Heterocyclylreste schließen Pyrrolidin, Piperidin, Piperazin, Morpholin, Thiomorpholin, Imidazolidin und Pyrazolidin ein. Bevorzugte Beispiele von Heterocyclylresten schließen Pyrrolidin, Piperidin, Piperazin, Morpholin, Imidazolidin und Pyrazolidin ein.
Der Begriff "Heteroaryl" schließt, falls hierin verwendet und nicht anders definiert, geeigneterweise mono- und bicyclische heteroaromatische Ringsysteme ein, umfassend bis zu vier, bevorzugt 1 oder 2 Heteroatome, jedes ausgewählt aus O, N und S. Jeder Ring kann 4 bis 7, bevorzugt 5 oder 6 Ringatome aufweisen. Ein bicyclisches heteroaromatisches Ringsystem kann einen carbocyclischen Ring einschließen. Beispiele von Heteroarylresten schließen Pyrrol, Chinolin, Isochinolin, Pyridin, Pyrimidin, Oxazol, Thiazol, Thiadiazol, Triazol, Imidazol und Benzimidazol ein.
Geeigneterweise können Aryl, Heterocyclyl und Heteroarylreste gegebenenfalls mit bevorzugt bis zu drei Substituenten substituiert sein. Geeignete Substituenten schließen Halogenatom, Hydroxy, C_1-6-Alkyl, Aryl, Aryl-C_1-6-alkyl, C_1-6-Alkoxy, C_1-6-Alkoxy-C_1-6-alkyl, Halo-C_1-6-alkyl, Aryl-C_1-6-alkoxy, Nitro, Cyano, Azido, Amino, Mono- und Di-N-C_1-6-alkylamino, Acylamino, Arylcarbonylamino, Acyloxy, Carboxy, Carboxysalze, Carboxyester, Carbamoyl, Mono- und Di-N-C_1-6-alkylcarbamoyl, C_1-6-Alkoxycarbonyl, Aryloxycarbonyl, Ureido, Guanidino, C_1-6-Alkylguanidino, Amidino, C_1-6-Alkylamidino, Harnstoff, Carbamat, Acyl, Sulfonylamino, Aminosulfonyl, C_1-6-Alkylthio, C_1-6-Alkylsulfinyl, C_1-6-Alkylsulfonyl, Heterocyclyl, Heteroaryl, Heterocyclyl-C_1-6-alkyl und Heteroaryl-C_1-6-alkyl, oder jegliche Kombination davon ein. Außerdem können zwei Ringkohlenstoffatome verbunden werden, um ein bicyclisches System zu bilden.
Halogenatom bedeutet, falls hierin verwendet, Fluor, Chlor, Brom oder Iod.
In den Verbindungen der Formel (I):
Y₁ steht bevorzugt für CH und Y₂ steht für N oder CH.
R¹⁵ steht bevorzugt für N-OH.
R² kann C_1-6-Alkyl, C_2-6-Alkenyl, C_3-7-Cycloalkyl, C_5-7-Cycloalkenyl oder Heterocyclyl darstellen, wobei jedes davon gegebenenfalls substituiert sein kann.
In einer anderen Ausführungsform steht R² für Aryl oder Heteroaryl, wobei jedes davon gegebenenfalls substituiert sein kann.
Ar stellt bevorzugt einen Rest der Formel a) oder b) dar:
n ist gleich 1, 2 oder 3 und R¹⁵ steht für O oder N-OH.
Stärker bevorzugt stellt Ar einen Rest der Formel a) oder b) dar
n ist bevorzugt gleich 1.
Ar stellt bevorzugt eine Indongruppe dar.
Geeignete optionale Substituenten für den Rest R² schließen einen oder mehrere Reste, ausgewählt aus Aryl, Heteroaryl, Heterocyclyl, C_1-6-Alkoxy, C_1-6-Alkylthio, Aryl-C_1-6-alkoxy, Aryl-C_1-6-alkylthio, Amino, Mono- oder Di-C_1-6-alkylamino, Aminosulfonyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Carboxy und Ester davon, Amid, Ureido, Guanidino, C_1-6-Alkylguanidino, Amidino, C_1-6-Alkylamidino, C_1-6-Acyloxy, Hydroxy und Halogenatom oder jegliche Kombinationen davon ein. In einer anderen Ausführungsform kann der Substituent C_1-6-Alkylaryl sein.
R² steht bevorzugt für einen Rest, der eine löslichmachende Einheit enthält, geeignete löslichmachende Einheiten werden den Fachleuten offensichtlich sein und schließen basische Reste ein. Spezielle löslichmachende Reste, die erwähnt werden können, schließen Amin und Hydroxylgruppen; zum Beispiel Amino, Mono- oder Di-C_1-6-alkylamino, Amin, das Heterocyclyl oder Hydroxylgruppen oder jegliche Kombinationen davon enthält, ein.
Spezifische Reste R², die erwähnt werden können, schließen -CR⁷R⁸-CH₂-Z, -CH₂-Z und Heterocyclyl ein, wobei R⁷ und R⁸ unabhängig ein gegebenenfalls substituiertes C_1-6-Alkyl darstellen, oder R⁷ und R⁸ zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gegebenenfalls substituierten C_3-7-Cycloalkyl- oder C_5-7-Cycloalkenylring bilden; und Z für NR⁹R¹⁰, NR⁹C(Q)NR⁹R¹⁰, NR⁹COOR¹⁰, NR⁹SO₂R¹⁰, NR⁹C(Q)R¹⁰ oder Heterocyclyl steht, wobei R⁹ und R¹⁰ unabhängig ausgewählt sind aus einem Wasserstoffatom, C_1-6-Alkyl, C_3-7-Cycloalkyl, Heterocyclyl, Heterocyclyl-C_1-6-alkyl, Aryl, Aryl-C_1-6-alkyl, Heteroaryl und Heteroaryl-C_1-6-alkyl, wobei jeder davon gegebenenfalls substituiert sein kann oder sie zusammen einen heterocyclischen Rest bilden können, wenn sie als NR⁹R¹⁰ vorliegen; Q für O oder S, vorzugsweise O steht; und, wenn R² oder Z für Heterocyclyl, z.B. Piperidyl, Piperazin oder Morpholin steht, der Heterocyclylrest gegebenenfalls substituiert ist.
Spezifische Reste R², die erwähnt werden können, schließen gegebenenfalls substituiertes Phenyl, Pyridyl, Pyrimidyl und Furanyl ein.
In einer anderen Ausführungsform kann R⁷ oder R⁸ ein Wasserstoffatom sein.
R⁶ steht bevorzugt für ein Wasserstoffatom.
Die Verbindungen der Formel (I) haben bevorzugt ein Molekulargewicht von weniger als 800.
Es sollte selbstverständlich sein, dass die Erfindung pharmazeutisch verträgliche Derivate der Verbindungen der Formel (I) einschließt und, dass diese innerhalb des Umfangs der Erfindung eingeschlossen sind.
Spezielle erfindungsmäßige Verbindungen schließen die in den Beispielen Erwähnten und deren pharmazeutisch verträgliche Salze ein. Wie hierin verwendet schließen "pharmazeutisch verträgliche Derivate" jedes pharmazeutisch verträgliche Salz, Ester oder Salz derartiger Ester einer Verbindung der Formel (I), welche nach Verabreichung an den Empfänger, fähig ist (direkt oder indirekt) eine Verbindung der Formel (I) oder einen aktiven Metaboliten oder Rückstand davon bereitzustellen, ein.
Das Derivat stellt vorzugsweise ein Salz dar.
Spezielle erfindungsmäßige Verbindungen schließen die in den Beispielen Erwähnten und deren pharmazeutisch verträgliche Salze ein.
Es ist selbstverständlich, dass die Salze der Verbindungen der Formel (I) für die Verwendung in der Medizin pharmazeutisch verträglich sein sollten. Geeignete pharmazeutisch verträgliche Salze werden den Fachleuten offensichtlich sein und schließen die in J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1–19 Beschriebenen, wie saure Additionssalze, die mit anorganischen Säuren, z.B. Salz-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Salpeter- oder Phosphorsäure; und organischen Säuren, z.B. Bernstein-, Malein-, Essig-, Fumar-, Zitronen-, Wein-, Benzoe-, p-Toluolsulfon-, Methansulfon- oder Naphthalinsulfonsäure gebildet werden, ein. Andere Salze, z.B. Oxalate, können zum Beispiel bei der Isolierung von Verbindungen der Formel (I) verwendet werden und sind innerhalb des Umfangs dieser Erfindung eingeschlossen.
Die erfindungsmäßigen Verbindungen können in kristalliner oder nichtkristalliner Form vorliegen und, wenn kristallin, können sie gegebenenfalls hydratisiert oder solvatisiert vorliegen. Diese Erfindung schließt innerhalb ihres Umfangs sowohl stöchiometrische Hydrate als auch Verbindungen, die verschiedene Mengen an Wasser enthalten, ein.
Die Erfindung erstreckt sich auf alle isomeren Formen, einschließlich Stereoisomere und geometrische Isomere von Verbindungen der Formel (I), einschließlich Enantiomere und Gemische davon, z.B. Racemate. Die verschiedenen isomeren Formen können voneinander durch herkömmliche Verfahren getrennt oder aufgespalten werden oder jedes gegebene Isomer kann durch herkömmliche Syntheseverfahren oder durch stereospezifische oder asymmetrische Synthesen erhalten werden.
Weil die Verbindungen der Formel (I) für die Verwendung in Arzneimitteln vorgesehen sind, ist es leicht zu verstehen, dass jede einzelne bevorzugt in einer im Wesentlichen reinen Form, zum Beispiel mindestens 60% rein, geeigneter mindestens 75% rein und bevorzugt mindestens 85%, vorzugsweise mindestens 98% rein (% sind auf Gewichtsprozentbasis) bereitgestellt wird. Unreine Darstellungen der Verbindungen können zur Herstellung von reineren, in Arzneimitteln verwendeten Formen verwendet werden.
Verbindungen der Formel (I) stellen Imidazolderivate dar, welche unter Verwendung von den Fachleuten bekannten und, zum Beispiel in Comprehensive Heterocyclic Chemistry, Herausgeber Katritzky und Rees, Pergamon Press, 1984, 5, 457–497 beschriebenen Verfahren leicht aus entweder im Handel erhältlichen Startmaterialien hergestellt werden können oder aus solchen analog bekannter Verfahren hergestellt werden können.
Beispiele für Verfahren zur Herstellung von diesen erfindungsmäßigen Verbindungen werden in den Schemen 1 und 2 skizziert. Die Schemen veranschaulichen die Herstellung von Verbindungen, in welchen X₁ für NH steht, Y₁ und Y₂ CH darstellen und Ar einen Rest der Formel a) darstellt, wobei n gleich 1 ist, jedoch sind die Verfahren für die Herstellung aller Verbindungen der Formel (I) anwendbar. In dem ersten derartigen Verfahren (Schema 1) werden α-Diketone durch Umsetzung des Anions eines O-geschützten Derivats von 4-Pyridinmethanol mit einem passend geschützten, kondensierten, bicyclischen Arylaldehyd hergestellt, wobei PG eine Oximschutzgruppe, z.B. =N-OR¹¹ ist, wobei R¹¹ ein gegebenenfalls substituiertes C_1-6-Alkyl, z.B. Methyl, gegebenenfalls substituiertes Aryl oder Silyl ist, oder PG eine Ketonschutzgruppe ist. O-Entschützung, gefolgt von einer Oxidation des Diol-Zwischenprodukts liefert die vorstehend erwähnten α-Diketone. Die Umsetzung des Diketons mit einem geeigneten Aldehyd und Ammoniumacetat in einem Lösungsmittel, z.B. Essigsäure, Methoxy-^tbutylether oder Methanol erlaubt den Zugang zum Imidazolnukleus. Danach kann der Rest R² in einen anderen Rest R² unter Verwendung herkömmlicher funktioneller Gruppeninterkonversionsverfahren umgewandelt und die Gruppe PG in eine Oximinogruppe (=N-OH) umgewandelt werden.
Schema 1
Das zweite derartige Verfahren (Schema 2) entspricht demjenigen, das bei Liverton et al. (J. Med. Chem., 1999, 42, 2180) beschrieben wird. Bei dieser Methode wird 2-Brom-1-pyridin-4-ylethanon mit einem geeigneten Amidin umgesetzt, um den zentralen Imidazolnukleus zu bilden. Der Schutz des labilen Imidazolwasserstoffs (typische Schutzgruppen, PG', sind 2-Trimethylsilylethoxymethyl-, SEM und Methoxymethyl-, MOM) erlaubt dann die Metallierung des Imidazolrings. Die Einführung des verbleibenden Substituenten kann dann durch eine Übergangsmetall katalysierte cross-Kopplung des metallierten Imidazols mit einem passend geschützten, kondensierten bicyclischen aromatischen System erreicht werden, das mit einem Halogenatom oder Sulfonatester substituiert ist, wobei PG =O oder eine Schutzgruppe wie vorstehend für Schema 1 definiert ist. Derartige Übergangsmetallkopplungsverfahren sind den Fachleuten bekannt und, zum Beispiel, in D. W. Knight in Comprehensive Organic Synthesis, Band 4, Seite 481, Herausgeber B. M. Trost und I. Fleming, Pergamon Press, 1991, beschrieben worden. Danach kann der Rest R² unter Verwendung herkömmlicher funktioneller Gruppeninterkonversionsverfahren in einen anderen Rest R² umgewandelt, die Schutzgruppe PG' entfernt und der Rest PG in eine Oximinogruppe (=N-OH) umgewandelt werden. Es ist auch selbstverständlich, dass das cross-Kopplungsverfahren umgekehrt werden kann, so dass ein halogeniertes Imidazol mit einem passend geschützten, metallierten kondensierten bicyclischen aromatischen System gekoppelt wird.
Schema 2
Verbindungen der Formel (I), wobei R⁶ für C_1-6-Alkyl steht, können durch Alkylierung einer Verbindung der Formel (II) und anschließender Entfernung der Schutzgruppe PG' durch ein analoges Verfahren, das bei Liverton et al. (J. Med. Chem., 1999, 42, 2180) beschrieben wurde, hergestellt werden. Die so erhaltenen Isomere können durch chromatographische Verfahren getrennt werden.
Während der Synthese von Verbindungen der Formel (I) können labile funktionelle Reste in den Zwischenprodukten, z.B. Hydroxy, Carboxy und Aminogruppen geschützt werden. Eine umfassende Besprechung der Art und Weise, auf welche die verschiedenen labilen funktionellen Reste geschützt werden können und Verfahren für eine Abspaltung der so erhaltenen, geschützten Derivate, wird zum Beispiel in Protective Groups in Organic Chemistry, T. W. Greene und P. G. M. Wuts (Wiley-Interscience, New York, 2. Ausgabe, 1991) gegeben.
Die Verbindungen der Formel (I) können einzeln oder als Verbindungsbibliotheken hergestellt werden, umfassend mindestens 2, zum Beispiel 5 bis 1000 Verbindungen und mehr bevorzugt 10 bis 100 Verbindungen der Formel (I). Bibliotheken von Verbindungen der Formel (I) können durch einen kombinatorischen „split-and-mix"-Ansatz oder durch eine mehrfache Parallelsynthese durch Verfahren, die den Fachleuten bekannt sind, unter Verwendung von entweder Flüssigphasen oder Festphasenchemie hergestellt werden.
So wird hier gemäß einer weiteren Ausführungsform der Erfindung eine Verbindungsbibliothek bereitgestellt, umfassend mindestens 2 Verbindungen der Formel (I) oder pharmazeutisch verträgliche Salze davon.
Pharmazeutisch verträgliche Salze können herkömmlich durch Umsetzung mit der passenden Säure oder Säurederivat hergestellt werden.
Mehrere Zwischenprodukte, die bei der Herstellung von Verbindungen der Formel (I) verwendet werden, sind neu, so wird hier gemäß einer weiteren Ausführungsform der Erfindung eine Verbindung der Formel (II), (III) oder (IV), wobei PG =O oder eine Schutzgruppe bedeutet und PG' eine Schutzgruppe bedeutet, bereitgestellt. Geeignete Schutzgruppen schließen die vorstehend Beschrieben ein.
Wie vorstehend angedeutet, sind die Verbindungen der Formel (I) und deren pharmazeutisch verträgliche Derivate bei der Behandlung und/oder Prophylaxe von Störungen, in welchen Raf-Kinasen, im Besonderen B-Raf-Kinase, beteiligt sind, nützlich.
Wie vorstehend angedeutet, sind die Verbindungen der Formel (I) und deren pharmazeutisch verträgliche Derivate bei der Behandlung und/oder Prophylaxe von Störungen, die mit Neurodegeneration als Folge von ischämischen Ereignissen in Zusammenhang stehen, wie auch chronischer Neurodegeneration, Schmerz, Migräne und Herzhypertrophie nützlich.
Gemäß einer weiteren Ausführungsform der Erfindung wird hier die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Derivats davon zur Herstellung eines Medikaments zur prophylaktischen oder therapeutischen Behandlung jedes Krankheitszustandes beim Menschen oder anderen Säugetier, welcher durch ein neurotraumatisches Ereignis verschlimmert oder verursacht wird, bereitgestellt.
Neurotraumatische Erkrankungen/Ereignisse schließen, wie hierin definiert, sowohl ein durch einen operativen Eingriff verursachtes, offenes oder penetrierendes Schädeltrauma oder eine durch eine Verletzung in der Kopfgegend verursachte, geschlossene Kopfverletzung ein. Ebenfalls innerhalb dieser Definition eingeschlossen ist der ischämische Schlaganfall, besonders in der Hirngegend, vergängliche ischämische Anfälle, welche einem aorto-koronaren Bypass folgen und der kognitive Verfall, welcher anderen vergänglichen ischämischen Zuständen folgt.
Ein ischämischer Schlaganfall kann als fokale, neurologische Störung, die von einer unzureichenden Blutversorgung an eine spezielle Hirnregion gewöhnlich als Folge von Embolus, Thrombi oder eines lokalen atheromatösen Verschlusses des Blutgefäßes resultiert, definiert werden. Rollen für Stress-Stimuli (wie Anoxie), Redoxverletzung, übermäßige neuronale exzitatorische Stimulierung und inflammatorische Zytokine sind in diesem Bereich aufgetaucht, und die vorliegende Erfindung stellt Mittel für die wirksame Behandlung dieser Verletzungen bereit. Verhältnismäßig wenige Behandlungsmethoden sind für eine akute Verletzung wie diese verfügbar gewesen.
Die erfindungsmäßigen Verbindungen können auch bei der Behandlung oder Prophylaxe von Krebs verwendet werden.
Gemäß einer weiteren Ausführungsform der Erfindung wird die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Derivats davon zur Herstellung eines Medikaments zur prophylaktischen oder therapeutischen Behandlung von Krebs bereitgestellt.
Gemäß einer weiteren Ausführungsform der Erfindung wird die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Derivats davon zur Herstellung eines Medikaments zur prophylaktischen oder therapeutischen Behandlung von chronischer Neurodegeneration, Schmerz, Migräne und Herzhypertrophie bereitgestellt.
Um die Verbindungen der Formel (I) in der Therapie zu verwenden, werden sie normalerweise zu einem Arzneimittel entsprechend des pharmazeutischen Praxisstandards formuliert.
Gemäß einer weiteren Ausführungsform der Erfindung wird ein Arzneimittel bereitgestellt, umfassend eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Derivat davon und einen pharmazeutisch verträglichen Träger.
Die Verbindungen der Formel (I) können einfach auf jede herkömmlich für die Arzneimittelverabreichung verwendete Art und Weise, zum Beispiel parenteral, oral, topisch oder per Inhalation verabreicht werden. Die Verbindungen der Formel (I) können in herkömmlichen Dosierungsformen, die gemäß herkömmlichen Verfahren durch Verbinden mit pharmazeutischen Standardträgern hergestellt werden, verabreicht werden. Die Verbindungen der Formel (I) können auch in herkömmlichen Dosierungen in Kombination mit einer bekannten, zweiten therapeutisch wirksamen Verbindung verabreicht werden. Diese Verfahren können jeweils passend für das gewünschte Präparat Mischen, Granulieren und Verpressen oder Lösen der Bestandteile einbeziehen. Es ist selbstverständlich, dass Form und Charakter des pharmazeutisch verträglichen Trägers von der Menge an Verbindung der Formel (I), mit welcher er verbunden werden soll, der Art und Weise der Verabreichung und anderen bekannten veränderlichen Größen vorgeschrieben wird. Der (die) Träger muss (müssen) "verträglich" in Hinsicht auf die Vereinbarkeit mit den anderen Bestandteilen der Formulierung und nicht schädlich für den Rezipienten davon sein.
Der verwendete pharmazeutische Träger kann zum Beispiel entweder ein Feststoff oder eine Flüssigkeit sein. Exemplarisch für feste Träger sind Lactose, Terra alba, Saccharose, Talk, Gelatine, Agar, Pektin, Gummi arabicum, Magnesiumstearat, Stearinsäure und dergleichen. Exemplarisch für flüssige Träger sind Sirup, Erdnussöl, Olivenöl, Wasser und dergleichen. Gleichermaßen kann der Träger oder das Verdünnungsmittel auf dem Fachgebiet bekanntes, zeitverzögerndes Material wie Glycerylmonostearat oder Glyceryldistearat allein oder mit einem Wachs beinhalten.
Eine große Vielfalt von pharmazeutischen Formen kann verwendet werden. So kann, wenn ein fester Träger verwendet wird, das Präparat tablettiert, in eine harte Gelatinekapsel in Pulver oder Pelletform oder in Form einer Pastille oder Lutschtablette eingebracht werden. Die Menge an festem Träger wird stark variieren, aber wird bevorzugt von etwa 25 mg bis etwa 1 g sein. Wenn ein flüssiger Träger verwendet wird, wird das Präparat die Form eines Sirups, einer Emulsion, einer weichen Gelatinekapsel, einer sterilen injizierbaren Flüssigkeit wie einer Ampulle oder nicht wässrigen, flüssigen Suspension annehmen.
Die Verbindungen der Formel (I) werden bevorzugt parenteral, das heißt durch intravenöse, intramuskuläre, subkutane, sublinguale, intranasale, intrarektale, intravaginale oder intraperitoneale Verabreichung verabreicht. Die intravenöse Form der parenteralen Verabreichung wird allgemein bevorzugt. Die Verbindungen können als Bolus- oder kontinuierliche Infusion, z.B. für 6 Stunden bis zu 3 Tagen verabreicht werden. Passende Dosierungsformen für eine derartige Verabreichung können durch herkömmliche Verfahren hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel (I) können auch oral verabreicht werden. Passende Dosierungsformen für eine derartige Verabreichung können durch herkömmliche Verfahren hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel (I) können auch per Inhalation, das heißt durch intranasale und orale Inhalationsverabreichung verabreicht werden. Passende Dosierungsformen für eine derartige Verabreichung wie Aerosolformulierungen können durch herkömmliche Verfahren hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel (I) können auch topisch, das heißt durch nicht systemische Verabreichung verabreicht werden. Dies schließt die Anwendung des Inhibitors äußerlich auf die Epidermis oder der Vestibulum oris und die Einträufelung einer derartigen Verbindung in das Ohr, Auge und Nase ein, so dass die Verbindung nicht wesentlich in den Blutstrom eindringt.
Für alle hierin offenbarten Anwendungsverfahren wird das tägliche orale Dosierungsschema bevorzugt etwa 0,1 bis etwa 200 mg/kg des gesamten Körpergewichts, bevorzugt etwa 0,2 bis 30 mg/kg, stärker bevorzugt etwa 0,5 bis 15 mg/kg, das tägliche parenterale Dosierungsschema etwa 0,1 bis etwa 200 mg/kg des gesamten Körpergewichts, bevorzugt etwa 0,2 bis etwa 30 mg/kg, und stärker bevorzugt etwa 0,5 bis 15 mg/kg betragen. Das tägliche topische Dosierungsschema wird bevorzugt 0,1 mg bis 150 mg, das ein- bis vier-, bevorzugt zwei- oder dreimal täglich verabreicht wird, betragen. Das tägliche Inhalations-Dosierungsschema wird bevorzugt etwa 0,01 mg/kg bis etwa 1 mg/kg pro Tag betragen. Es wird auch von den Fachleuten anerkannt werden, dass die optimale Menge und Spielraum der individuellen Dosierungen der Inhibitoren von der Natur und Ausmaß des zu behandelnden Zustands, der Form, dem Weg und Ort der Verabreichung und dem speziell zu behandelnden Patienten bestimmt werden wird und dass derartige Optima durch herkömmliche Verfahren bestimmt werden können. Es ist den Fachleuten auch selbstverständlich, dass der optimale Behandlungsverlauf, d.h. die Dosenanzahl der Inhibitoren, die pro Tag für eine bestimmte Anzahl von Tagen gegeben wird, von den Fachleuten unter Verwendung herkömmlicher Bestimmungstests des Behandlungsverlaufes ermittelt werden kann. Im Falle von pharmazeutisch verträglichen Salzen werden die vorstehenden Zahlen als Ausgangsverbindung der Formel (I) berechnet.
Keine toxikologischen Wirkungen werden angezeigt/erwartet, wenn eine Verbindung der Formel (I) in dem vorstehend erwähnten Dosierungsbereich verabreicht wird.
Die nachstehenden Beispiele erläutern die Herstellung der pharmakologisch wirksamen Verbindungen der Erfindung.
Die hierin verwendeten Abkürzungen sind wie nachstehend:
THF bedeutet Tetrahydrofuran
DMF bedeutet N,N-Dimethylformamid
TBAF bedeutet Tetrabutylammoniumfluorid
DMSO bedeutet Dimethylsulfoxid
LDA bedeutet Lithiumdiisopropylamid
Beispiel 1 5-[2-(2-Amino-1,1-dimethylethyl)-5-pyridin-4-yl-1H-imidazol-4-yl]-indan-1-on-oxim
Stufe 1: 5-Brom-indan-1-on-O-methyloxim
Zu einer Lösung von 5-Bromindanon (100 g, 0,474 mol) in Ethanol (650 ml) wurde unter Argon Methoxylamin-Hydrochlorid (198 g, 2,38 mol) und Pyridin (125 ml) gegeben. Das Gemisch wurde für 2,5 Stunden unter Rückfluss erhitzt, auf Raumtemperatur abgekühlt und in eine gesättigte, wässrige Natriumhydrogencarbonatlösung geschüttet. Das Gemisch wurde dann mit Ethylacetat extrahiert, die organische Phase getrocknet (Na₂SO₄) und dann im Vakuum aufkonzentriert. Das Rohmaterial wurde aus Isopropanol umkristallisiert, um die Titelverbindung (110 g, 97%) als braunen Feststoff zu liefern; ¹H NMR (CDCl₃) 7,52 (1H, d, J 8,3 Hz), 7,43 (1H, d, J 1 Hz), 7,35 (1H, dd, J 8,3, 1 Hz), 3,97 (3H, s), 2,99 (2H, m), 2,99 (2H, m), 2,85 (2H, m).
Stufe 2: 1-Methoxyiminoindan-5-carbaldehyd
Zu einer Lösung des Produkts von Stufe 1 (112 g, 0,46 mol) in THF (1500 ml) wurde während 1 Stunde bei –60°C unter Argon n-BuLi (325 ml, 0,52 mol) gegeben. Nach 1 stündigem Rühren bei –60°C wurde eine DMF-Lösung (39,7 ml) in THF (50 ml) während 1 Stunde tropfenweise zugegeben. Die Umsetzung wurde für 1 Stunde bei –60°C gerührt, bevor man sie auf Raumtemperatur aufwärmen ließ. Nach 1 Stunde wurde die Umsetzung mit einer gesättigten, wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung abgebrochen und in Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde dann getrocknet (Na₂SO₄), im Vakuum aufkonzentriert und der Rückstand mittels Kieselgelchromatographie gereinigt, um die Titelverbindung (57 g, 65%) als gelben Feststoff zu ergeben; ¹H NMR (CDCl₃) 10,0 (1H, s), 7,83–7,73 (3H, m), 4,02 (3H, s), 3,10 (2H, m), 2,92 (2H, m).
Stufe 3: 5-(1,2-Dihydroxy-2-pyridin-4-ylethyl)-indan-1-on-O-methyloxim
Zu einer Lösung von 4-(tert-Butyldimethylsilanyloxymethyl)-pyridin [T. F. Gallagher et al., Bioorg. Med. Chem., 1997, 5, 49] (71,5 g, 0,32 mol) in THF (800 ml) wurde während 1 Stunde bei –50°C unter Argon LDA (162 ml, 2 M in Heptan/THF/Ethylbenzol, 0,324 mol) gegeben. Das Gemisch wurde für 1 weitere Stunde bei –40°C gerührt, bevor eine Lösung des Produkts von Stufe 2 (55 g, 0,29 mol) in THF (600 ml) während 1 Stunde zugegeben wurde. Die Umsetzung ließ man dann über Nacht auf Raumtemperatur aufwärmen, bevor sie durch Zugabe einer gesättigten, wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung abgebrochen und dann in Ethylacetat extrahiert wurde. Die organische Phase wurde getrocknet (Na₂SO₄) und im Vakuum aufkonzentriert, um ein braunes Öl (125 g) zu ergeben.
Das Öl wurde dann in THF (1500 ml) gelöst, mit TBAF (356 ml, 0,356 mol) behandelt und für 1 Stunde gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann eingedampft und der Rückstand zwischen Wasser und Ethylacetat verteilt. Die organische Phase wurde dann getrocknet (Na₂SO₄) und aufkonzentriert, um die Titelverbindung (57 g, 64%) als hellgelben Feststoff zu ergeben, welcher ohne weitere Reinigung verwendet wurde. ¹H NMR (CDCl₃) 8,38 (2H, m), 7,57 (1H, m), 7,12–6,99 (4H, m), 4,88 (1H, m), 4,66 (1H, m), 3,96 (3H, s), 2,93 (2H, m), 2,85 (2H, m).
Stufe 4: 1-(1-Methoxyiminoindan-5-yl)-2-pyridin-4-ylethan-1,2-dion
Zu einem Gemisch aus DMSO (43 ml, 0,56 mol) und Dichlormethan (800 ml) wurde bei –70°C unter Argon Oxalylchlorid (71,4 g) gegeben und dann bei –60°C während 2 Stunden eine Lösung des Produkts von Stufe 3 (55 g, 0,185 mol) in einem Gemisch aus Dichlormethan/DMSO (1000 ml/60 ml). Nach 2 stündigem Rühren wurde bei –60°C Triethylamin (154 ml) tropfenweise zugegeben, und das Gemisch ließ man dann über Nacht auf Raumtemperatur aufwärmen. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit Wasser gequencht, die organische Phase abgetrennt, dann mit Wasser gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄) und aufkonzentriert, um die Titelverbindung (51 g, 94%) als gelben Feststoff zu ergeben. ¹H NMR (CDCl₃) 8,87 (2H, d), 7,89–7,77 (5H, m), 4,03 (3H, s), 3,09 (2H, m), 2,93 (2H, m).
Stufe 5: {2-[4-(1-Methoxyiminoindan-5-yl)-5-pyridin-4-yl-1H-imidazol-2-yl]-2-methylpropyl}-carbaminsäure-tert-butylester
Ein Gemisch aus dem Produkt von Stufe 4 (1,02 g, 3,47 mmol), (2,2-Dimethyl-3-oxo-propyl)carbaminsäure-tert-butylester (0,84 g, 4,16 mmol) [Y. Guindon et al., J. Am. Chem. Soc., 1997, 119, 9289], Ammoniumacetat (1,34 g, 17,4 mmol) in MeOH (15 ml) und tert-Butylmethylether (30 ml) wurde für 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Umsetzung wurde dann in Wasser geschüttet und mit Ethylacetat extrahiert. Das organische Extrakt wurde dann getrocknet (MgSO₄), im Vakuum aufkonzentriert und das Rohmaterial mittels Kieselgelchromatographie gereinigt, Eluieren mit Ethylacetat ergibt die Titelverbindung (0,450 g, 27%) als farblosen Feststoff; MS (AP+) m/e 477 [M + H]⁺
Stufe 6: 5-[2-(2-Amino-1,1-dimethylethyl)-5-pyridin-4-yl-1H-imidazol-4-yl]-indan-1-on
Ein Gemisch aus dem Produkt von Stufe 5 (0,400 g, 0,839 mmol) und 5 M HCl (2 ml) in Dioxan (4 ml) wurde für 1 Stunde auf 100°C erwärmt. Aceton (10 Tropfen) wurde dann zugegeben und das Erwärmen für eine weitere Stunde fortgesetzt, bevor das Gemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und im Vakuum eingeengt wurde. Der Rückstand wurde mittels Kieselgelchromatographie gereinigt, Eluieren mit einem 2:18:80 Gemisch aus 0,88 Ammoniaklösung:Methanol:Ethylacetat ergibt die Titelverbindung (0,18 g, 62%) als gelben Feststoff; MS (AP+) m/e 348 [M + H]⁺.
Stufe 7: 5-[2-(2-Amino-1,1-dimethylethyl)-5-pyridin-4-yl-1H-imidazol-4-yl]-indan-1-on-oxim
Zu einer Lösung des Produkts von Stufe 6 (0,12 g, 0,350 mmol) in Ethanol (5 ml) wurde bei 80°C wässriges Hydroxylamin (0,07 g, 1,04 mmol, 50% in Wasser) gegeben. Nach 30 min wurde das Gemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und im Vakuum aufkonzentriert, um die Titelverbindung, (0,124 g, 100%) als gelben Feststoff zu ergeben; MS (AP+) m/e 362 [M + H]⁺.
Beispiel 2 N-{2-[5-(1-Hydroxyiminoindan-5-yl)-4-pyridin-4-yl-1H-imidazol-2-yl]-2-methylpropyl}-methansulfonamid
Stufe 1: N-{2-Methyl-2-[5-(1-oxo-indan-5-yl)-4-pyridin-4-yl-1H-imidazol-2-yl]-propyl}-methansulfonamid
Ein Gemisch aus dem Produkt von Beispiel 1, Stufe 6 (0,1 g, 0,29 mmol) und Methansulfonylchlorid (0,023 ml, 0,3 mmol) in Dichlormethan (3 ml) wurde für 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Umsetzung wurde dann in Ethylacetat geschüttet, mit Wasser und einer wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und im Vakuum aufkonzentriert.
Der rohe Rückstand wurde dann mittels Kieselgelchromatographie gereinigt, Eluieren mit einem 1:9:90 Gemisch aus 0,88 Ammoniaklösung:Methanol:Dichlormethan ergibt die Titelverbindung (0,075 g, 61%) als gelben Feststoff; MS (AP+) m/e 425 [M + H]⁺.
Stufe 2: N-{2-[5-(1-Hydroxyiminoindan-5-yl)-4-pyridin-4-yl-1H-imidazol-2-yl]-2-methylpropyl}-methansulfonamid
Die Titelverbindung (0,06 g, 90%) wurde, wie in Beispiel 1, Stufe 7 beschrieben, aus dem Produkt von Stufe 1 hergestellt; MS (AP+) m/e 440 [M + H]⁺.
Beispiel 3 1-(2-Methoxyethyl)-piperidin-4-carbonsäure-{2-[5-(1-hydroxyiminoindan-5-yl)-4-pyridin-4-yl-1H-imidazol-2-yl]-2-methylpropyl}-amid
Stufe 1: 1-(2-Methoxyethyl)-piperidin-4-carbonsäure-{2-methyl-2-[5-(1-oxo-indan-5-yl)-4-pyridin-4-yl-1H-imidazol-2-yl]-propyl}-amid
Ein Gemisch aus dem Produkt von Beispiel 1, Stufe 6 (0,1 g, 0,29 mmol), 1-Hydroxybenzotriazol (0,06 g, 0,44 mmol) und Polymer gebundenes 1,3-Dicyclohexylcarbodiimid (0,4 g, 0,6 mmol, 1,52 mmol/g) in einem 1:1 Gemisch aus Dichlormethan und DMF (4 ml) wurde für 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Eine Lösung von 1-(2-Methoxyethyl)-piperidin-4-carbonsäure-Hydrochlorid [WO 97/25309] (0,098 g, 0,44 mmol) in DMF (2 ml) wurde dann zugegeben und das Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann filtriert, das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der rohe Rückstand mittels Kieselgelchromatographie gereinigt, Eluieren mit einem 1:9:90 Gemisch aus 0,88 Ammoniaklösung:Methanol:Dichlormethan ergibt die Titelverbindung (0,12 g, 80%) als gelbes Öl; MS (AP+) m/e 516 [M + H]⁺.
Stufe 2: 1-(2-Methoxyethyl)-piperidin-4-carbonsäure-{2-[5-(1-hydroxyiminoindan-5-yl)-4-pyridin-4-yl-1H-imidazol-2-yl]-2-methylpropyl}-amid
Die Titelverbindung (0,07 g, 70%) wurde, wie in Beispiel 1, Stufe 7 beschrieben, aus dem Produkt von Stufe 1 hergestellt; MS (AP+) m/e 531 [M + H]⁺.
Beispiel 4 5-(2-Piperidin-4-yl-5-pyridin-4-yl-1H-imidazol-4-yl)-indan-1-on-oxim
Stufe 1: 4-[4-(1-Methoxyiminoindan-5-yl)-5-pyridin-4-yl-1H-imidazol-2-yl]-piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester
Die Titelverbindung (0,765 g, 79%) wurde, wie in Beispiel 1, Stufe 5 beschrieben, aus dem Produkt von Beispiel 1, Stufe 4 und 4-Formylpiperidin-1-carbonsäure-tert-butylester (S. I. Klein et al.; J. Med. Chem., 1998, 41, 2492) hergestellt; MS (AP+) m/e 488 [M + H]⁺.
Stufe 2: 5-(2-Piperidin-4-yl-5-pyridin-4-yl-1H-imidazol-4-yl)-indan-1-on
Die Titelverbindung (0,55 g, 90%) wurde, wie in Beispiel 1, Stufe 6 beschrieben, aus dem Produkt von Stufe 1 hergestellt; MS (AP+) m/e 359 [M + H]⁺.
Stufe 3: 5-(2-Piperidin-4-yl-5-pyridin-4-yl-1H-imidazol-4-yl)-indan-1-on-oxim
Die Titelverbindung (0,35 g, 90%) wurde, wie in Beispiel 1, Stufe 7 beschrieben, aus dem Produkt von Stufe 2 hergestellt, gefolgt von einer Reinigung mittels Kieselgelchromatographie und Eluierung mit 0,88 Ammoniaklösung:Methanol:Dichlormethan Gemischen. MS (AP+) m/e 374 [M + H]⁺.
Beispiel 5 5-[2-(1-{1-[1-(2-Methoxyethyl)-piperidin-4-yl]-methanoyl}-piperidin-4-yl)-5-pyridin-4-yl-1H-imidazol-4-yl]-indan-1-on-oxim
Die Titelverbindung (0,028 g, 28%) wurde, wie in Beispiel 3, Stufe 1 beschrieben, aus dem Produkt von Beispiel 4 und 1-(2-Methoxyethyl)-piperidin-4-carbonsäure-Hydrochlorid [WO 97/25309] hergestellt; MS (AP+) m/e 543 [M + H]⁺.
Beispiel 6 5-[2-(1-Furan-3-ylmethylpiperidin-4-yl)-5-pyridin-4-yl-1H-imidazol-4-yl]-indan-1-on-oxim
Ein Gemisch aus dem Produkt von Beispiel 4 (0,093 g, 0,25 mmol), 3-Furaldehyd (0,024 g, 0,25 mmol) und Polymer gebundenem Trimethylammoniumcyanoborhydrid (0,125 g, 0,5 mmol, 4 mmol/g) in Methanol (3 ml), das Essigsäure (0,1 ml) enthielt, wurde für 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf das Kopfende einer SCX Säule geschüttet, Eluierung mit 0,880 Ammoniaklösung:Methanol Gemischen (0–10%), das Produkt wurde dann mittels Kieselgelchromatographie weiter gereinigt, Eluieren mit einem 1:9:90 Gemisch aus 0,880 Ammoniaklösung:Ethanol:Dichlormethan ergibt die Titelverbindung (0,070 g, 62%) als Feststoff; MS (AP+) m/e 454 [M + H]⁺.
Beispiel 7 5-{2-[1-(2-Methoxyethyl)-piperidin-4-yl]-5-pyridin-4-yl-1H-imidazol-4-yl}-indan-1-on-oxim
Stufe 1: 1-(2-Methoxyethyl)-piperidin-4-carbaldehyd
Zu einer Lösung von 1-(2-Methoxyethyl)-piperidin-4-carbonsäureethylester [WO97/25309] (2,0 g, 9,3 mmol) in Toluol (40 ml) wurde bei –78°C während 1 Stunde Diisobutylaluminiumhydrid (10,2 ml, 1 M Lösung in Tetrahydrofuran, 10,2 mmol) gegeben. Nach 1 Stunde wurde das Reaktionsgemisch mit Methanol (5 ml) und gesättigter Ammoniumacetatlösung (5 ml) gequencht. Das Gemisch wurde für 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und dann filtriert. Das Filtrat wurde aufkonzentriert, um die Titelverbindung (1,1 g, 69%) als gelbes Öl zu ergeben; MS (AP+) m/e 172 [M + H]⁺.
Stufe 2: 5-{2-[1-(2-Methoxyethyl)-piperidin-4-yl]-5-pyridin-4-yl-1H-imidazol-4-yl}-indan-1-on-O-methyloxim
Die Titelverbindung (0,27 g, 32%) wurde, wie in Beispiel 1, Stufe 5 beschrieben, aus dem Produkt von Stufe 1 und dem Produkt von Beispiel 1, Stufe 4 hergestellt; MS (AP+) m/e 446 [M + H]⁺.
Stufe 3: 5-{2-[1-(2-Methoxyethyl)-piperidin-4-yl]-5-pyridin-4-yl-2H-imidazol-4-yl}-indan-1-on
Die Titelverbindung (0,193 g, 93%) wurde, wie in Beispiel 1, Stufe 6 beschrieben, aus dem Produkt von Stufe 2 hergestellt; MS (AP+) m/e 417 [M + H]⁺.
Stufe 4: 5-{2-[1-(2-Methoxyethyl)-piperidin-4-yl]-5-pyridin-4-yl-1H-imidazol-4-yl}-indan-1-on-oxim
Die Titelverbindung (0,105 g, 68%) wurde, wie in Beispiel 4, Stufe 3 beschrieben, aus dem Produkt von Stufe 3 hergestellt; MS (AP+) m/e 432 [M + H]⁺.
Beispiel 8 5-(2-Aminomethyl-5-pyridin-4-yl-1H-imidazol-4-yl)-indan-1-on-oxim
Stufe 1: [4-(1-Methoxyiminoindan-5-yl)-5-pyridin-4-yl-1H-imidazol-2-ylmethyl]-carbaminsäure-tert-butylester
Die Titelverbindung (1,04 g, 70%) wurde, wie in Beispiel 1, Stufe 5 beschrieben, aus dem Produkt von Beispiel 1, Stufe 4 und (2-Oxo-ethyl)-carbaminsäure-tert-butylester hergestellt; MS (AP+) m/e 434 [M + H]⁺.
Stufe 2: 5-(2-Aminomethyl-5-pyridin-4-yl-1H-imidazol-4-yl)-indan-1-on
Die Titelverbindung (0,21 g, 30%) wurde, wie in Beispiel 1, Stufe 6 beschrieben, aus dem Produkt von Stufe 1 hergestellt; MS (AP+) m/e 305 [M + H]⁺.
Stufe 3: 5-(2-Aminomethyl-5-pyridin-4-yl-2H-imidazol-4-yl)-indan-1-on-oxim
Die Titelverbindung (0,064 g, 80%) wurde, wie in Beispiel 4, Stufe 3 beschrieben, aus dem Produkt von Stufe 2 hergestellt; MS (AP+) m/e 320 [M + H]⁺.
Beispiel 9 1-(2-Methoxyethyl)-piperidin-4-carbonsäure-[4-(1-hydroxyiminoindan-5-yl)-5-(pyridin-4-yl)-1H-imidazol-2-ylmethyl]-amid
Stufe 1: 1-(2-Methoxyethyl)-piperidin-4-carbonsäure-[4-(1-oxoindan-5-yl)-5-(pyridin-4-yl)-1H-imidazol-2-ylmethyl]-amid
Die Titelverbindung (0,095 g, 67%) wurde, wie in Beispiel 3, Stufe 1 beschrieben, aus dem Produkt von Beispiel 8, Stufe 2 und 1-(2-Methoxyethyl)-piperidin-4-carbonsäure-Hydrochlorid [WO 97/25309] hergestellt; MS (AP+) m/e 474 [M + H]⁺.
Stufe 2: 1-(2-Methoxyethyl)-piperidin-4-carbonsäure-[4-(1-hydroxyiminoindan-5-yl)-5-(pyridin-4-yl)-1H-imidazol-2-ylmethyl]-amid
Die Titelverbindung (0,041 g, 42%) wurde, wie in Beispiel 4, Stufe 3 beschrieben, aus dem Produkt von Stufe 1 hergestellt; MS (AP+) m/e 531 [M + H]⁺.
Beispiel 10 5-(2-Piperidin-1-ylmethyl-5-pyridin-4-yl-1H-imidazol-4-yl)-indan-1-on-oxim
Stufe 1: 5-[2-(1,1-Dimethoxymethyl)-5-pyridin-4-yl-1H-imidazol-4-yl]-indan-1-on-O-methyloxim
Die Titelverbindung (1,05 g, 79%) wurde, wie in Beispiel 1, Stufe 5 beschrieben, aus dem Produkt von Beispiel 1, Stufe 4 und Dimethoxyacetaldehyd (45% Lösung in tert-Butylmethylether) hergestellt; MS (AP+) m/e 379 [M + H]⁺.
Stufe 2: 4-(1-Oxo-indan-5-yl)-5-pyridin-4-yl-1H-imidazol-2-carbaldehyd
Die Titelverbindung (0,92 g, 90%) wurde, wie in Beispiel 1, Stufe 6 beschrieben, aus dem Produkt von Stufe 1 hergestellt; MS (AP+) m/e 303 [M + H]⁺.
Stufe 3: 5-(2-Piperidin-1-ylmethyl-5-pyridin-4-yl-1H-imidazol-4-yl)-indan-1-on
Die Titelverbindung (0,11 g, 44%) wurde, wie in Beispiel 6 beschrieben, aus dem Produkt von Stufe 2 und Piperidin hergestellt; MS (AP+) m/e 373 [M + H]⁺.
Stufe 4: 5-(2-Piperidin-1-ylmethyl-5-pyridin-4-yl-1H-imidazol-4-yl)-indan-1-on-oxim
Die Titelverbindung (0,55 g, 53%) wurde, wie in Beispiel 4, Stufe 3 beschrieben, aus dem Produkt von Stufe 3 hergestellt; MS (AP+) m/e 387 [M + H]⁺.
Beispiel 11 5-(2-Morpholin-4-ylmethyl-5-pyridin-4-yl-1H-imidazol-4-yl)-indan-1-on-oxim
Die Titelverbindung (0,034 g, 13%) wurde aus dem Produkt von Beispiel 10, Stufe 2 und Morpholin gemäß den in Beispiel 10, Stufen 3 und 4 beschriebenen Verfahren hergestellt; MS (AP+) m/e 390 [M + H]⁺.
Beispiel 12 5-[5-Pyridin-4-yl-2-(2,3,5,6-tetrahydro[1,2']bipyrazin-4-ylmethyl)-1H-imidazol-4-yl]-indan-1-on-oxim
Die Titelverbindung (0,038 g, 17%) wurde aus dem Produkt von Beispiel 10, Stufe 2 und 3,4,5,6-Tetrahydro-2H-[1,2']-bipyrazinyl gemäß den in Beispiel 10, Stufen 3 und 4 beschriebenen Verfahren hergestellt; MS (AP+) m/e 467 [M + H]⁺.
Beispiel 13 5-(2-Piperazin-1-ylmethyl-5-pyridin-4-yl-1H-imidazol-4-yl)-indan-1-on-oxim
Stufe 1: 4-[4-(1-Oxo-indan-5-yl)-5-pyridin-4-yl-1H-imidazol-2-methyl]-piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester
Die Titelverbindung (0,35 g, 74%) wurde, wie in Beispiel 6 beschrieben, aus dem Produkt von Beispiel 10, Stufe 2 und Piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester hergestellt; MS (AP+) m/e 474 [M + H]⁺.
Stufe 2: 5-(2-Piperazin-1-ylmethyl-5-pyridin-4-yl-1H-imidazol-4-yl)-indan-1-on
Eine Lösung des Produkts von Stufe 1 (0,350 g, 0,74 mmol) in Dichlormethan (10 ml) und Trifluoressigsäure (5 ml) wurde für 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde aufkonzentriert und der Rückstand mit Dichlormethan gemeinsam eingedampft. Der Rückstand wurde in Wasser (10 ml) gelöst, und die Lösung wurde mit Natriumcarbonatlösung neutralisiert. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum eingedampft, und der so erhaltene Feststoff wurde über Phosphorpentoxid getrocknet, um die Titelverbindung, welche in der nächsten Stufe verwendet wurde, zu ergeben;
MS (AP+) m/e 374 [M + H]⁺.
Stufe 3: 5-(2-Piperazin-1-ylmethyl-5-pyridin-4-yl-1H-imidazol-4-yl)-indan-1-on-oxim
Die Titelverbindung (0,105 g, 37%) wurde, wie in Beispiel 4, Stufe 3 beschrieben, aus dem Produkt von Stufe 2 hergestellt; MS (AP+) m/e 389 [M + H]⁺.
Beispiel 14 5-{2-[4-(3-Dimethylaminopropyloxy)-phenyl]-5-pyridin-4-yl-1H-imidazol-4-yl}-indan-1-on
Stufe 1: 5-Bromindan-1-on-O-methyloxim
Zu einer Lösung von 5-Bromindanon (100 g, 0,474 mol) in Ethanol (650 ml) wurde unter Argon Methoxylamin-Hydrochlorid (198 g, 2,38 mol) und Pyridin (125 ml) gegeben. Das Gemisch wurde für 2,5 Stunden unter Rückfluss erhitzt, auf Raumtemperatur abgekühlt und in eine gesättigte, wässrige Natriumhydrogencarbonatlösung geschüttet. Das Gemisch wurde dann mit Ethylacetat extrahiert und die organische Phase getrocknet (Natriumsulfat) und dann im Vakuum aufkonzentriert.
Das Rohmaterial wurde aus Isopropanol umkristallisiert, um die Titelverbindung, (110 g, 97%), als braunen Feststoff zu liefern; ¹H NMR (CDCl₃) 7,52 (1H, d, J 8,3 Hz), 7,43 (1H, d, J 1 Hz), 7,35 (1H, dd, J 8,3, 1 Hz), 3,97 (3H, s), 2,99 (2H, m), 2,99 (2H, m), 2,85 (2H, m).
Stufe 2: 1-Methoxyiminoindan-5-carbaldehyd
Zu einer Lösung des Produkts von Stufe 1 (112 g, 0,46 mol) in THF (1500 ml) wurde während 1 Stunde bei –60°C unter Argon n-BuLi (325 ml, 0,52 mol) gegeben. Nach 1 stündigem Rühren bei –60°C wurde während 1 Stunde tropfenweise eine DMF-Lösung (39,7 ml) in THF (50 ml) zugegeben. Die Umsetzung wurde für 1 Stunde bei –60°C gerührt, bevor man sie auf Raumtemperatur aufwärmen ließ. Nach 1 Stunde wurde die Umsetzung mit einer gesättigten, wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung abgebrochen und in Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde dann getrocknet (Natriumsulfat), im Vakuum aufkonzentriert und der Rückstand mittels Kieselgelchromatographie gereinigt, um die Titelverbindung (57 g, 65%) als gelben Feststoff zu ergeben; ¹H NMR (CDCl₃) 10,0 (1H, s), 7,83–7,73 (3H, m), 4,02 (3H, s), 3,10 (2H, m), 2,92 (2H, m).
Stufe 3: 5-(1,2-Dihydroxy-2-pyridin-4-ylethyl)-indan-1-on-O-methyloxim
Zu einer Lösung von 4-(tert-Butyldimethylsilanyloxymethyl)pyridin [T. F. Gallagher et al.; Bioorg. Med. Chem., 1997, 5, 49] (71,5 g, 0,32 mol) in THF (800 ml) wurde während 1 Stunde bei –50°C unter Argon LDA (162 ml, 2 M in Heptan/THF/Ethylbenzol, 0,324 mol) gegeben. Das Gemisch wurde für eine weitere Stunde bei –40°C gerührt, bevor eine Lösung des Produkts von Stufe 2 (55 g, 0,29 mol) in THF (600 ml) während 1 Stunde zugegeben wurde. Die Umsetzung ließ man dann über Nacht auf Raumtemperatur aufwärmen, bevor sie durch Zugabe einer gesättigten, wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung abgebrochen und dann in Ethylacetat extrahiert wurde. Die organische Phase wurde getrocknet (Natriumsulfat) und im Vakuum aufkonzentriert, um ein braunes Öl (125 g) zu ergeben.
Das Öl wurde dann in THF (1500 ml) gelöst, mit TBAF (356 ml, 0,356 mol) behandelt und für 1 Stunde gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann eingedampft und der Rückstand zwischen Wasser und Ethylacetat verteilt. Die organische Phase wurde dann getrocknet (Natriumsulfat) und aufkonzentriert, um die Titelverbindung (57 g, 64%) als hellgelben Feststoff, welcher ohne weitere Reinigung verwendet wurde, zu ergeben. ¹H NMR (CDCl₃) 8,38 (2H, m), 7,57 (1H, m), 7,12–6,99 (4H, m), 4,88 (1H, m), 4,66 (1H, m), 3,96 (3H, s), 2,93 (2H, m), 2,85 (2H, m).
Stufe 4: 1-(1-Methoxyiminoindan-5-yl)-2-pyridin-4-ylethan-1,2-dion
Zu einem Gemisch aus DMSO (43 ml, 0,56 mol) und Dichlormethan (800 ml) wurde bei –70°C unter Argon Oxalylchlorid (43,2 g) und dann während 2 Stunden bei –60°C eine Lösung des Produkts von Stufe 3 (55 g, 0,185 mol) in einem Gemisch aus Dichlormethan/DMSO (1000 ml/60 ml) gegeben. Nach 2 stündigem Rühren bei –60°C wurde Triethylamin (154 ml) tropfenweise zugegeben, und das Gemisch ließ man dann über Nacht auf Raumtemperatur aufwärmen. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit Wasser gequencht, die organische Phase abgetrennt, dann mit Wasser gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat) und aufkonzentriert, um die Titelverbindung (51 g, 94%) als gelben Feststoff zu ergeben. ¹H NMR (CDCl₃) 8,87 (2H, d), 7,89–7,77 (5H, m), 4,03 (3H, s), 3,09 (2H, m), 2,93 (2H, m).
Stufe 5: 5-{2-[4-(3-Dimethylaminopropyloxy)-phenyl]-5-phenyl-1H-imidazol-4-yl}-indan-1-on-O-methyloxim
Ein Gemisch aus dem Produkt von Stufe 4 (0,3 g, 1,02 mmol), 4-(3-Dimethylaminopropyloxy)benzaldehyd (0,27 ml, 1,33 mmol) und Ammoniumacetat (0,785 g, 10,2 mmol) in Essigsäure (10 ml) wurde für 1 Stunde auf 100°C erwärmt. Die Umsetzung wurde dann auf Raumtemperatur abgekühlt, in eine Eis/0,880 Ammoniaklösung geschüttet und mit Ethylacetat extrahiert. Das organische Extrakt wurde dann getrocknet (Magnesiumsulfat), im Vakuum aufkonzentriert und das Rohmaterial mittels Kieselgelchromatographie gereinigt, Eluieren mit einem 1:9:90 Gemisch aus 0,88 Ammoniaklösung:Methanol:Ethylacetat ergibt die Titelverbindung (0,08 g, 16%) als gelben Feststoff; MS (AP+) m/e 483 [M + H]⁺.
Stufe 6: 5-{2-[4-(3-Dimethylaminopropyloxy)-phenyl]-5-pyridin-4-yl-1H-imidazol-4-yl}-indan-1-on
Ein Gemisch aus dem Produkt von Stufe 5 (0,07 g, 0,146 mmol) und 5 M HCl (4 ml) in Dioxan (3 ml) wurde für 1 Stunde auf 100°C erwärmt. Aceton (3 ml) wurde dann zugegeben und das Erwärmen für weitere 1,5 Stunden fortgesetzt, bevor das Gemisch auf Raumtemperatur abgekühlt, mit einer 1 M Natriumhydroxidlösung neutralisiert und mit Ethylacetat extrahiert wurde. Das organische Extrakt wurde dann mit Wasser gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat), im Vakuum aufkonzentriert und das Rohmaterial mittels Kieselgelchromatographie gereinigt, Eluieren mit einem 2:18:80 Gemisch aus 0,88 Ammoniaklösung:Methanol:Ethylacetat ergibt die Titelverbindung (0,035 g, 53%) als gelben Feststoff; MS (AP+) m/e 453 [M + H]⁺.
Beispiel 15 5-{2-[4-(3-Dimethylaminopropyloxy)-phenyl]-5-pyridin-4-yl-1H-imidazol-4-yl}-indan-1-on-oxim
Stufe 1: 5-{2-[4-(3-Dimethylaminopropyloxy)-phenyl]-5-pyridin-4-yl-1H-imidazol-4-yl}-indan-1-onoxim
Zu einer Lösung des Produkts von Beispiel 14, Stufe 6 (0,07 g, 0,155 mmol) in Ethanol (3 ml) wurde bei 80°C wässriges Hydroxylamin (1,5 ml, 50% in Wasser) gegeben. Nach 30 Minuten wurde das Gemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und im Vakuum aufkonzentriert, um die Titelverbindung, (0,072 g, 100%) als gelben Feststoff zu ergeben; MS (AP+) m/e 468 [M + H]⁺.
Beispiel 16 5-{2-[4-(2-Dimethylaminoethoxy)-phenyl]-5-pyridin-4-yl-1H-imidazol-4-yl}-1-indanon
Stufe 1: 5-{2-[4-(2-Dimethylaminoethoxy)-phenyl]-5-pyridin-4-yl-1H-imidazol-4-yl}-indan-1-on-O-methyloxim
Die Titelverbindung (0,19 g, 30%) wurde, wie in Beispiel 14, Stufe 5 beschrieben, aus dem Produkt von Beispiel 14, Stufe 4 und 4-(2-Dimethylaminoethoxy)benzaldehyd [WO 99/19293] hergestellt; MS (AP+) m/e 468 [M + H]⁺.
Stufe 2: 5-{2-[4-(2-Dimethylaminoethoxy)-phenyl]-5-pyridin-4-yl-1H-imidazol-4-yl}-1-indanon
Die Titelverbindung (0,313 g, 56%) wurde, wie in Beispiel 14, Stufe 6 beschrieben, aus dem Produkt von Stufe 1 hergestellt; MS (AP+) m/e 439 [M + H]⁺.
Beispiel 17 5-{2-[4-(2-Dimethylaminoethoxy)-phenyl]-5-pyridin-4-yl-1H-imidazol-4-yl}-indan-1-on-oxim
Stufe 1: 5-{2-[4-(2-Dimethylaminoethoxy)-phenyl]-5-pyridin-4-yl-1H-imidazol-4-yl}-indan-1-on-oxim
Die Titelverbindung (0,321 g, 100%) wurde, wie in Beispiel 15, Stufe 1 beschrieben, aus dem Produkt von Beispiel 16, Stufe 2 hergestellt; MS (AP+) m/e 454 [M + H]⁺.
Beispiel 18 5-{2-[4-(2-Morpholin-4-ylethoxy)-phenyl]-5-pyridin-4-yl-1H-imidazol-4-yl}-indan-1-on
Stufe 1: 5-{2-[4-(2-Morpholin-4-ylethoxy)-phenyl]-5-pyridin-4-yl-1H-imidazol-4-yl}-indan-1-on-O-methyloxim
Die Titelverbindung (0,15 g, 20%) wurde, wie in Beispiel 14, Stufe 5 beschrieben, aus dem Produkt von Beispiel 14, Stufe 4 und 4-(2-Morpholin-4-ylethoxy)benzaldehyd [WO 96/28448] hergestellt; MS (AP+) m/e 510 [M + H]⁺
Stufe 2: 5-{2-[4-(2-Morpholin-4-ylethoxy)-phenyl]-5-pyridin-4-yl-1H-imidazol-4-yl}-indan-1-on
Die Titelverbindung (0,048 g, 36%) wurde, wie in Beispiel 14, Stufe 6 beschrieben, aus dem Produkt von Stufe 1 hergestellt; MS (AP+) m/e 481 [M + H]⁺.
Beispiel 19 5-{2-[4-(2-Morpholin-4-ylethoxy)-phenyl]-5-pyridin-4-yl-1H-imidazol-4-yl}-indan-1-on-oxim
Stufe 1: 5-{2-[4-(2-Morpholin-4-ylethoxy)-phenyl]-5-pyridin-4-yl-1H-imidazol-4-yl}-indan-1-on-oxim
Die Titelverbindung (0,048 g, 97%) wurde, wie in Beispiel 15, Stufe 1 beschrieben, aus dem Produkt von Beispiel 18, Stufe 2 hergestellt; MS (AP+) m/e 496 [M + H]⁺.
Beispiel 20 5-(5-Pyridin-4-yl-2-pyridin-3-yl-1H-imidazol-4-yl)-indan-1-on
Stufe 1: 5-(5-Pyridin-4-yl-2-pyridin-3-yl-1H-imidazol-4-yl)-indan-1-on-O-methyloxim
Die Titelverbindung (0,11 g, 28%) wurde, wie in Beispiel 14, Stufe 5 beschrieben, aus dem Produkt von Beispiel 14, Stufe 4 und Pyridin-3-carbaldehyd hergestellt; MS (AP+) m/e 382 [M + H]⁺.
Stufe 2: 5-(5-Pyridin-4-yl-2-pyridin-3-yl-1H-imidazol-4-yl)-indan-1-on
Die Titelverbindung (0,025 g, 25%) wurde, wie in Beispiel 14, Stufe 6 beschrieben, aus dem Produkt von Stufe 1 hergestellt; MS (AP+) m/e 353 [M + H]⁺.
Beispiel 21 5-(5-Pyridin-4-yl-2-pyridin-3-yl-1H-imidazol-4-yl)-indan-1-on-oxim
Stufe 1: 5-(5-Pyridin-4-yl-2-pyridin-3-yl-1H-imidazol-4-yl)-indan-1-on-oxim
Die Titelverbindung (0,075 g, 76%) wurde, wie in Beispiel 15, Stufe 1 beschrieben, aus dem Produkt von Beispiel 20, Stufe 2 hergestellt; MS (AP+) m/e 368 [M + H]⁺.
Beispiel 22 5-(2-Phenyl-5-pyridin-4-yl-1H-imidazol-4-yl)-indan-1-on
Stufe 1: 4-[2-Phenyl-1-(2-trimethylsilanylethoxymethyl)-1H-imidazol-4-yl]-pyridin
4-(2-Phenyl-1H-imidazol-4-yl)-pyridin [N. J. Liverton et. al., J. Med. Chem., 1999, 42, 2180] (17,8 g, 80,5 mmol) wurde in DMF (150 ml) gelöst und auf 0°C abgekühlt. Die Lösung wurde dann mit Natriumhydrid (3,54 g, 60% Dispersion, 88,6 mmol) behandelt und für 25 Minuten gerührt, wobei die Temperatur auf 0°C gehalten wurde.
2-(Trimethylsilyl)ethoxymethylchlorid (14,77 g, 88,6 mmol) wurde dann während 5 Minuten tropfenweise zugegeben und das Gemisch über Nacht auf Raumtemperatur aufgewärmt. Die Umsetzung wurde dann in eine gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung geschüttet und mehrmals mit Diethylether extrahiert. Die vereinigten Etherextrakte wurden dann getrocknet (Natriumsulfat), im Vakuum aufkonzentriert und der Rückstand mittels Kieselgelchromatographie gereinigt, Eluieren mit Ethylacetat ergibt die Titelverbindung als hellgelben Feststoff (16,8 g, 59%); MS (AP+) m/e 353 [M + H]⁺.
Stufe 2: 4-[5-Brom-2-phenyl-1-(2-trimethylsilanylethoxymethyl)-1H-imidazol-4-yl]-pyridin
Zu einer Lösung des Produkts von Stufe 1 (15 g, 42,6 mmol) in Dichlormethan (300 ml) wurde bei Raumtemperatur Brom (6,81 g, 2,38 ml, 46,5 mmol) gegeben, gefolgt von einer gesättigten Natriumcarbonatlösung (150 ml). Das Gemisch wurde, bevor es getrennt wurde, für 40 Minuten gerührt und die organische Phase aufeinander folgend mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde dann getrocknet (Magnesiumsulfat) und im Vakuum aufkonzentriert, um die Titelverbindung (18,1 g, 99%) als braunes, viskoses Öl, welches ohne weitere Reinigung verwendet wurde, zu ergeben; MS (AP+) m/e 431/433 [M + H]⁺.
Stufe 3: 4-[2-Phenyl-5-tributylstannanyl-1-(2-trimethylsilanylethoxymethyl)-1H-imidazol-4-yl]-pyridin
Zu einer Lösung des Produkts von Stufe 2 (13,4 g, 31,2 mmol) in THF (200 ml) wurde bei –78°C tropfenweise ^tBuLi (22 ml, 1,7 M, 38 mmol) gegeben. Nach 25 Minuten wurde Tributylzinnchlorid (12,37 g, 10,3 ml, 38 mmol) tropfenweise zugegeben, und das Gemisch ließ man über Nacht Raumtemperatur erreichen. Die Umsetzung wurde dann in eine gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung geschüttet und mehrmals mit Diethylether gewaschen. Die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet (Magnesiumsulfat), im Vakuum aufkonzentriert und der Rückstand mittels Kieselgelchromatographie gereinigt, Eluieren mit einem 0,5:4,5:45:50 Gemisch aus 0,88 Ammoniaklösung:Methanol:Hexan:Diethylether ergibt die Titelverbindung (18,5 g, 93%) als braunes viskoses Öl; MS (AP+) m/e 641/643/644 [M + H]⁺.
Stufe 4: 5-[2-Phenyl-5-pyridin-4-yl-3-(2-trimethylsilanylethoxymethyl)-1H-imidazol-4-yl]-indan-1-on
Palladiumacetat (0,025 g, 0,11 mmol) und Triphenylphosphin (0,06 g, 0,22 mmol) wurden in Toluol (1 ml) suspendiert. 5-Bromindanon (240 mg, 1,1 mmol) wurde dann zugegeben und das Gemisch für 5 min auf 100°C erwärmt. Die Lösung wurde dann mit einer Lösung des Produkts von Stufe 3 (0,6 g, 0,94 mmol) in Toluol (1 ml) behandelt und für 18 Stunden bei 100°C gerührt.
Nach Abkühlen wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand mittels Kieselgelchromatographie gereinigt, Eluieren mit Ethylacetat liefert die Titelverbindung (0,25 g, 55%) als gelben Feststoff; MS (AP+) m/e 482 [M + H]⁺.
Stufe 5: 5-(2-Phenyl-5-pyridin-4-yl-1H-imidazol-4-yl)-indan-1-on
Das Produkt von Stufe 4 (0,32 g, 0,66 mmol) wurde in Ethanol (4 ml) gelöst, 5 M wässrige Salzsäurelösung (3 ml) zugegeben und das Gemisch für 30 min zum Rückfluss erwärmt. Nach Abkühlen wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, um die Titelverbindung als gelben Feststoff (0,27 g, 96%) zu liefern; MS (AP+) m/e 352 [M + H]⁺.
Beispiel 23 5-(2-Phenyl-5-pyridin-4-yl-1H-imidazol-4-yl)-indan-1-on-oxim
Stufe 1: 5-(2-Phenyl-5-pyridin-4-yl-1H-imidazol-4-yl)-indan-1-on-oxim
Eine Lösung des Produkts von Beispiel 22, Stufe 5 (0,06 g, 0,17 mmol) und Hydroxylamin-Hydrochlorid (0,035 g, 0,5 mmol) in 40% wässrigem Natriumhydroxid (2 ml) und Ethanol (3 ml) wurde für 30 min zum Rückfluss erwärmt. Nach Abkühlen wurde das Gemisch mit wässriger 2 M Salzsäure neutralisiert und in Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat) und im Vakuum aufkonzentriert. Der Rückstand wurde mittels Kieselgelchromatographie gereinigt, Eluieren mit einem 1:9:90 Gemisch aus 0,88 Ammoniaklösung:Methanol:Dichlormethan ergibt die Titelverbindung (0,05 g, 80%) als gelben Feststoff; MS (AP+) m/e 367 [M + H]⁺.
BIOLOGISCHE BEISPIELE
Die Wirkung von Verbindungen der Formel (I) als B-Raf-Inhibitoren kann durch die nachstehenden in vitro Analysen bestimmt werden:
Fluoreszenz Anisotropie Kinase Bindungsanalyse
Das Kinase-Enzym, der fluoreszierende Ligand und eine variable Konzentration an Testverbindung werden zusammen-inkubiert, um ein thermodynamisches Gleichgewicht unter Bedingungen zu erreichen, bei denen der fluoreszierende Ligand in Abwesenheit der Testverbindung signifikant (> 50%) Enzym-gebunden ist und die Anisotropie des ungebundenen, fluoreszierenden Liganden in Gegenwart einer ausreichenden Konzentration (> 10 × K_i) eines potenten Inhibitors messbar anders als der gebundene Wert ist.
Die Konzentration des Kinase-Enzyms sollte bevorzugt ≥ 1 × K_i sein. Die Konzentration an erforderlichem, fluoreszierendem Ligand wird von der verwendeten Instrumentation und den Fluoreszenz- und physikalisch-chemischen Eigenschaften abhängen. Die verwendete Konzentration muss geringer als die Konzentration des Kinase-Enzyms und bevorzugt geringer als die Hälfte der Kinase-Enzym-Konzentration sein. Eine typische Vorschrift lautet:
Alle Komponenten gelöst in einem Puffer der Zusammensetzung 50 mM HEPES, pH 7,5, 1 mM CHAPS, 10 mM MgCl₂.
Konzentration des B-Raf Enzyms: 1 nM
Konzentration des fluoreszierenden Liganden: 0,5 nM
Konzentration der Testverbindung: 0,1 nM–100 μM
Komponenten inkubiert in 10 μl Endvolumen auf einer schwarzen Mikrotiterplatte, LJL HE 384 Typ B, bis sich das Gleichgewicht eingestellt hat (mehr als 3 h bis zu 30 h)
Fluoreszenz Anisotropie gelesen in LJL Acquest.
Definitionen: K_i = Dissoziationskonstante für Inhibitorbindung
K_f = Dissoziationskonstante für die Bindung an den fluoreszierenden Liganden.
Der fluoreszierende Ligand ist die nachstehende Verbindung:
welche sich von 5-[2-(4-Aminomethylphenyl)-5-pyridin-4-yl-1H-imidazol-4-yl]-2-chlorphenol und Rhodamin grün ableitet.
Raf-Kinase Analyse
Aktivität von menschlichen rekombinanten B-Raf Protein wurde in vitro durch Analyse der Einbringung von radiomarkiertem Phosphat in rekombinante MAP Kinase (MEK), einem bekannten physiologischen Substrat von B-Raf, abgeschätzt. Ein katalytisch aktives menschliches rekombinantes B-Raf Protein wurde durch Reinigung aus sf9 Insektenzellen gewonnen, die mit einem rekombinanten menschlichen B-Raf Baculovirus Expressionsvektor infiziert wurden. Um sicherzustellen, dass die ganze Substratphosphorylierung von der B-Raf Aktivität resultierte, wurde eine katalytisch inaktive Form von MEK verwendet. Dieses Protein wurde aus bakteriellen Zellen aufgereinigt, die mutantes inaktives MEK als ein Fusionsprotein mit Glutathion-S-transferase (GST-kdMEK) exprimieren.
Verfahren: Standard Analysebedingungen für die B-Raf katalytische Aktivität verwendeten 3 μg GST-kdMEK, 10 μM ATP und 2 μCi ³³P-ATP, 50 mM MOPS, 0,1 mM EDTA, 0,1 M Saccharose, 10 mM MgCl₂ und 0,1% Dimethylsulfoxid (enthält Verbindung wo passend) in einem gesamten Reaktionsvolumen von 30 μl. Die Umsetzungen wurden für 90 Minuten bei 25°C inkubiert und die Umsetzungen durch Zugabe von EDTA bis zu einer Endkonzentration von 50 μM abgebrochen. 10 μl der Umsetzung wurden auf P30 Phosphozellulosepapier getüpfelt und luftgetrocknet. Nach vier Waschungen in eiskalter 10% Trichloressigsäure, 0,5% Phosphorsäure wurden die Papiere, vor der Zugabe von flüssiger Szintillationssubstanz und Messen der Radioaktivität in einem Szintillationszähler, luftgetrocknet.
Ergebnisse: Es wurde festgestellt, dass die Verbindungen der Beispiele bei der Inhibierung der B-Raf vermittelten Phosphorylierung von GST-kdMEK Substraten mit einem IC₅₀ von < 3 μM wirksam sind.
Die Wirkung von Verbindungen als Raf-Inhibitoren kann auch durch die in WO 99/10325; McDonald, O. B., Chen, W. J., Ellis, B., Hoffinan, C., Overton, L., Rink, M., Smith, A., Marshall, C. J. und Wood, E. R. (1999) beschriebenen Analysen, ein Scintillation-Proximity-Assay für die Raf/MEK/ERK Kinase Kaskade: hohe Durchmusterung und Identifizierung der selektiven Enzyminhibitoren, Anal. Biochem. 268: 318–329 und AACR Konferenz New Orleans 1998, Poster 3793, bestimmt werden.
Die neuroprotektiven Eigenschaften von B-Raf-Inhibitoren können durch die nachstehende in vitro Analyse bestimmt werden:
Neuroprotektive Eigenschaften von B-Raf-Inhibitoren in Hippocampusschnittkulturen einer Ratte
Organotypische Kulturen bilden ein Zwischenglied zwischen dissoziierten neuronalen Zellkulturen und in vivo Modellen von Sauerstoff und Glucose Entzug (OGD). Die Mehrzahl der gliär-neuronalen Interaktionen und neuronalen Schaltkreise bleiben in kultivierten Hippocampusschnitten erhalten und erleichtern so die Untersuchung der Todesmuster zwischen den sich unterscheidenden Zellarten in einem Modell, dass der in vivo Situation ähnlich ist. Diese Kulturen erlauben die Studie von verzögerter Zellschädigung und -tod 24 Stunden oder länger, post-Insult und gestatten eine Einschätzung der Konsequenzen einer langfristigen Änderung in Kulturbedingungen. Eine Anzahl von Labors hat von verzögerter Neuronenschädigung in Erwiderung zu OGD in organotypischen Kulturen des Hippokampus (Vornov et al., Stroke, 1994, 25, 57–465; Newell et al., Brain Res., 1995, 676, 38–44) berichtet. Mehrere Klassen von Verbindungen, die in diesem Modell schützen, sind gezeigt worden, einschließlich EAA Antagonisten (Strasser et al., Brain Res., 1995, 687, 167–174), Na-Kanalblocker (Tasker et al., J. Neurosci., 1992, 12, 98–4308) und Ca-Kanalblocker (Pringle et al., Stroke, 1996, 7, 2124–2130). Bis heute ist relativ wenig über die Rollen der intrazellulären Kinase vermittelten Signalwege beim neuronalen Zelltod in diesem Modell bekannt.
Verfahren: Organotypische Schnittkulturen von Hippocampus wurden unter Verwendung des Verfahrens von Stoppini et al., J. Neurosci. Methods, 1995, 37, 173–182 hergestellt. Kurz, 400 Mikrometer Abschnitte, hergestellt aus dem Hippocampus von 7–8 Tage postnatalen Sprague Dawley Ratten werden für 9–12 Tage auf semiporösen Membranen kultiviert. OGD wird dann durch Inkubation in Serum und Glucose-freiem Medium in einer anaeroben Kammer für 45 Minuten eingeführt. Die Kulturen werden dann, vor der Analyse in den Luft/CO₂ Inkubator für 23 Stunden zurückgestellt. Propidiumiodid (PI) wird als Indikator des Zelltods verwendet. PI ist nicht toxisch gegenüber Neuronen und ist in vielen Studien verwendet worden, um die Lebensfähigkeit der Zelle festzustellen. In geschädigten Neuronen dringt PI ein und bindet an Nukleinsäuren.
Gebundenes PI zeigt, wenn es bei 540 nm angeregt wird, verstärkte Emission bei 635 nm. Ein PI Fluoreszenzbild und ein weißes Lichtbild werden aufgenommen und der Anteil an Zelltod analysiert. Die Fläche der Region CA1 wird von dem weißen Lichtbild definiert und dem PI Bild überlagert. Das PI Signal wird skaliert und die Fläche des PI Schadens, als Prozentsatz der CA1 Fläche ausgedrückt. Korrelation zwischen PI Fluoreszenz und histologisch bestätigtem Zelltod ist vorher durch Niss1-Einfärbung unter Verwendung von Cresyl Fast Violett (Newell et al., J. Neurosci., 1995, 15, 7702–7711) bestätigt worden.
Es sollte selbstverständlich sein, dass das Wort „umfassen" und Variationen wie „umfasst" und „umfassend" in der ganzen Beschreibung und den nachstehenden Ansprüchen, wenn es der Zusammenhang nicht anders verlangt, die Einbeziehung einer angegebenen ganzen Zahl oder Stufe oder Gruppe von ganzen Zahlen aber nicht den Ausschluss irgendeiner anderen ganzen Zahl oder Stufe oder Gruppe von ganzen Zahlen oder Stufen impliziert.
Die Anmeldung, von welcher diese Beschreibung und Ansprüche einen Teil bilden, kann als Grundlage für die Priorität in Hinsicht auf jede spätere Anmeldung verwendet werden. Die Ansprüche einer derartigen, späteren Anmeldung kann auf jedes Merkmal oder Kombination von hierin beschriebenen Merkmalen gerichtet werden. Sie können die Form einer Zusammensetzung, eines Verfahrens oder einer Verwendung der Ansprüche annehmen und können über das Beispiel und ohne Einschränkung die nachstehenden Ansprüche einschließen.

Claims

Verbindung der Formel (I):
wobei Y₁ und Y₂ unabhängig N oder CH darstellen; R² für H, C_1-6-Alkyl, C_2-6-Alkenyl, C_3-7-Cycloalkyl, C_5-7-Cycloalkenyl, Heterocyclyl, Aryl oder Heteroaryl steht, wobei jeder davon unsubstituiert oder mit einem oder mehreren Resten, ausgewählt aus Aryl, Heteroaryl, Heterocyclyl, C_1-6-Alkoxy, C_1-6-Alkylthio, Aryl-C_1-6-alkoxy, Aryl-C_1-6-alkylthio, Amino, Mono- oder Di-C_1-6-alkylamino, Aminosulfonyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Carboxy und Estern davon, Amid, Ureido, Guanidino, C_1-6-Alkylguanidino, Amidino, C_1-6-Alkylamidino, C_1-6-Acyloxy, Hydroxy, einem Halogenatom und C_1-6-Alkylaryl, substituiert sein kann; Ar einen Rest der Formel a) oder b) darstellt:
wobei A einen kondensierten 5- bis 7-gliedrigen Ring darstellt, der gegebenenfalls bis zu 2 Heteroatome, ausgewählt aus O, S und NR⁵, enthält, wobei R⁵ für ein Wasserstoffatom oder C_1-6-Alkyl steht, wobei der Ring gegebenenfalls mit bis zu 2 Substituenten, ausgewählt aus einem Halogenatom, C_1-6-Alkyl, Hydroxy, C_1-6-Alkoxy oder Keto, substituiert ist; R¹⁵ für O oder N-OH steht; einer der Reste X₁ und X₂ für N steht und der andere NR⁶ ist, wobei R⁶ für ein Wasserstoffatom oder C_1-6-Alkyl steht; oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, wobei Ar einen Rest der Formel a) oder b) darstellt:
n gleich 1, 2 oder 3 ist und R¹⁵ für O oder N-OH steht.
Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, wobei R¹⁵ für N-OH steht.
Verbindung der Formel (I) nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei R² für i) -CR⁷R⁸-CH₂-Z, -CH₂-Z und Heterocyclyl steht, wobei R⁷ und R⁸ unabhängig ein Wasserstoffatom oder gegebenenfalls substituiertes C_1-6-Alkyl darstellen, oder R⁷ und R⁸ zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gegebenenfalls substituierten C_3-7-Cycloalkyl- oder C_5-7-Cycloalkenylring bilden; und Z für NR⁹R¹⁰, NR⁹C(Q)NR⁹R¹⁰, NR⁹COOR¹⁰, NR⁹SO₂R¹⁰, NR⁹C(Q)R¹⁰ oder Heterocyclyl steht, wobei R⁹ und R¹⁰ unabhängig ausgewählt sind aus einem Wasserstoffatom, C_1-6-Alkyl, C_3-7-Cycloalkyl, Heterocyclyl, Heterocyclyl-C_1-6-alkyl, Aryl, Aryl-C_1-6-alkyl, Heteroaryl und Heteroaryl-C_1-6-alkyl, wobei jeder davon gegebenenfalls substituiert sein kann oder sie zusammen einen heterocyclischen Rest bilden können, wenn sie als NR⁹R¹⁰ vorliegen; Q für O oder S, vorzugsweise O, steht; und, wenn R² oder Z für Heterocyclyl, z.B. Piperidyl, Piperazin oder Morpholin, steht, der Heterocyclylrest gegebenenfalls substituiert ist; oder ii) gegebenenfalls substituiertes Phenyl, Pyridyl, Pyrimidyl und Furanyl steht; wobei die optionalen Substituenten ausgewählt sind aus Aryl, Heteroaryl, Heterocyclyl, C_1-6-Alkoxy, C_1-6-Alkylthio, Aryl-C_1-6-alkoxy, Aryl-C_1-6-alkylthio, Amino, Mono- oder Di-C_1-6-alkylamino, Aminosulfonyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Carboxy und Estern davon, Amid, Ureido, Guanidino, C_1-6-Alkylguanidino, Amidino, C_1-6-Alkylamidino, C_1-6-Acyloxy, Hydroxy und Halogen-C_1-6-alkylaryl oder jeglichen Kombinationen davon.
Verbindung der Formel (I) nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei R⁶ für ein Wasserstoffatom steht.
Verbindung, ausgewählt aus: 5-[2-(2-Amino-1,1-dimethylethyl)-5-pyridin-4-yl-1H-imidazol-4-yl]-indan-1-on-oxim; N-{2-[5-(1-Hydroxyiminoindan-5-yl)-4-pyridin-4-yl-1H-imidazol-2-yl]-2-methylpropyl}-methansulfonamid; 1-(2-Methoxyethyl)-piperidin-4-carbonsäure-{2-[5-(1-hydroxyiminoindan-5-yl)-4-pyridin-4-yl-1H-imidazol-2-yl]-2-methylpropyl}-amid; 5-(2-Piperidin-4-yl-5-pyridin-4-yl-1H-imidazol-4-yl)-indan-1-on-oxim; 5-[2-(1-{1-[1-(2-Methoxyethyl)-piperidin-4-yl]-methanoyl}-piperidin-4-yl)-5-pyridin-4-yl-1H-imidazol-4-yl]-indan-1-on-oxim; 5-[2-(1-Furan-3-ylmethylpiperidin-4-yl)-5-pyridin-4-yl-1H-imidazol-4-yl]-indan-1-on-oxim; 5-{2-[1-(2-Methoxyethyl)-piperidin-4-yl]-5-pyridin-4-yl-1H-imidazol-4-yl}-indan-1-on-oxim; 5-(2-Aminomethyl-5-pyridin-4-yl-1H-imidazol-4-yl)-indan-1-on-oxim; 1-(2-Methoxyethyl)-piperidin-4-carbonsäure-[4-(1-hydroxyiminoindan-5-yl)-5-pyridin-4-yl)-1H-imidazol-2-ylmethyl]-amid; 5-(2-Piperidin-1-ylmethyl-5-pyridin-4-yl-1H-imidazol-4-yl)-indan-1-on-oxim; 5-(2-Morpholin-4-ylmethyl-5-pyridin-4-yl-1H-imidazol-4-yl)-indan-1-on-oxim; 5-(5-Pyridin-4-yl-2-(2,3,5,6-tetrahydro[1,2']bipyrazin-4-ylmethyl)-1H-imidazol-4-yl]-indan-1-on-oxim; 5-(2-Piperazin-1-ylmethyl-5-pyridin-4-yl-1H-imidazol-4-yl)-indan-1-on-oxim; 5-{2-[4-(3-Dimethylaminopropyloxy)-phenyl]-5-pyridin-4-yl-1H-imidazol-4-yl}-indan-1-on; 5-{2-[4-(3-Dimethylaminopropyloxy)-phenyl]-5-pyridin-4-yl-1H-imidazol-4-yl}-indan-1-on-oxim; 5-{2-[4-(2-Dimethylaminoethoxy)-phenyl]-5-pyridin-4-yl-1H-imidazol-4-yl}-1-indanon; 5-{2-[4-(2-Dimethylaminoethoxy)-phenyl]-5-pyridin-4-yl-1H-imidazol-4-yl}-indan-1-on-oxim; 5-{2-[4-(2-Morpholin-4-ylethoxy)-phenyl]-5-pyridin-4-yl-1H-imidazol-4-yl}-indan-1-on; 5-{2-[4-(2-Morpholin-4-ylethoxy)-phenyl]-5-pyridin-4-yl-1H-imidazol-4-yl}-indan-1-on-oxim; 5-(5-Pyridin-4-yl-2-pyridin-3-yl-1H-imidazol-4-yl)-indan-1-on; 5-(5-Pyridin-4-yl-2-pyridin-3-yl-1H-imidazol-4-yl)-indan-1-on-oxim; 5-(2-Phenyl-5-pyridin-4-yl-1H-imidazol-4-yl)-indan-1-on; 5-(2-Phenyl-5-pyridin-4-yl-1H-imidazol-4-yl)-indan-1-on-oxim; oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
Arzneimittel, umfassend eine Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6 oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon und einen pharmazeutisch verträglichen Träger.
Verwendung einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6 oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon zur Herstellung eines Medikaments zur prophylaktischen oder therapeutischen Behandlung jeglichen Erkrankungszustands beim Menschen, oder einem anderen Säuger, der durch ein neurotraumatisches Ereignis verschlimmert oder ausgelöst wird.
Verwendung einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6 oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon zur Herstellung eines Medikaments zur prophylaktischen oder therapeutischen Behandlung von Krebs.
Verwendung einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6 oder eines pharmazeutisch verträglichen Derivats davon zur Herstellung eines Medikaments zur prophylaktischen oder therapeutischen Behandlung von chronischer Neurodegeneration, Schmerz, Migräne und Herzhypertrophie.