KR20030030027A - Raf 키나제 저해제인 이미다졸 유도체 - Google Patents
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Abstract
신규한 화학식 I의 화합물 (식 중, Ar은 화학식 a) 또는 b)의 화합물임) 및 신경외상 질환, 암, 만성 신경퇴화, 동통, 편두통 및 심장 비대의 치료를 위한 그의 약제, 특히 Raf 키나제 저해제로서의 용도.
Description
본 발명은 신규한 화합물 및 신경외상 질환, 암, 만성 신경퇴화, 동통, 편두통 및 심장 비대의 치료를 위한 그의 약제, 특히 Raf 키나제 저해제로서의 용도에 관한 것이다.
Raf 단백질 키나제는 특정한 세포외 자극제가 포유동물 세포에서 정확한 세포 반응을 유도해 내는 신호 전달 경로의 주요 성분이다. 활성화된 세포 표면 수용체는 원형질막의 내면에서 ras/rap 단백질을 활성화시키고, 이는 Raf 단백질을 보충하고 활성화시킨다. 활성화된 Raf 단백질은 세포내 단백질 키나제 MEK1 및 MEK2를 인산화시키고 활성화시킨다. 다음으로, 활성화된 MEK는 p42/p44 마이토젠-활성화된 단백질 키나제 (MAPK)의 인산화 및 활성을 촉매작용한다. 활성화된 MAPK의 다양한 세포질 및 핵 기질은 환경 변화에 대한 세포 반응에 직접적으로 또는 간접적으로 기여한다는 것이 알려져 있다. Raf 단백질 (A-Raf, B-Raf 및 C-Raf (Raf 1라고도 공지됨)) 및 mRNA의 상이한 스플라이싱으로부터 야기된 이성체형 변이체를 코딩하는 세가지 독특한 유전자가 포유동물에서 확인되었다는 것이 알려져 있다.
Raf 키나제의 저해제는 종양 세포 성장의 파괴에서의 용도, 및 이로 인해 암, 예를 들어 조직구 림프종, 폐 선암종, 소세포 폐암 및 췌장암 및 유방암의 치료; 또한 심장 정지, 졸중 및 다중경색 치매 후의 뇌허혈증, 및 머리 손상, 수술 및(또는) 출산으로 인한 뇌허혈성 사건후의 뇌허혈증을 비롯한 허혈성 사건으로 인한 신경세포의 퇴화와 관련된 장애의 치료 및(또는) 예방; 또한 만성 신경퇴화, 예를 들어 알츠하이머 질환 및 파킨슨 질환; 또한 동통, 편두통 및 심장 비대의 치료에서의 용도가 제안되어 왔다.
본 발명자들은 이제 Raf 키나제의 저해제, 특히 B-Raf 키나제의 저해제인 일군의 신규 화합물을 알게 되었다.
본 발명에 따라 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다:
상기 식에서,
X는 O, CH2, CO, S 또는 NH이거나, 또는 X-R1잔기는 수소이고,
Y1및 Y2는 독립적으로 N 또는 CH이고,
R1은 수소이거나, 비치환 또는 치환될 수 있는 C1-6알킬, C3-7시클로알킬, 아릴, 아릴C1-6알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴C1-6알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴C1-6알킬이고; 또한 X가 CH2일 경우 R1은 히드록시 또는 임의로 치환될 수 있는 C1-6알콕시일 수 있고,
R2는 H이거나, 비치환 또는 치환될 수 있는 C1-6알킬, C2-6알케닐, C3-7시클로알킬, C5-7시클로알케닐, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이고,
Ar은 화학식 a)또는 b)의 기이며,
식 중, A는 O, S 및 NR5로부터 선택된 2개 이하의 헤테로원자를 임의로 포함하는 융합된 5- 내지 7-원 고리이고, 여기서 R5는 수소 또는 C1-6알킬이고, 상기 고리는 할로겐, C1-6알킬, 히드록시, C1-6알콕시 또는 케토로부터 선택되는 2개 이하의 치환기로 임의로 치환되고,
R3및 R4는 독립적으로 수소, 할로겐, C1-6알킬, 아릴, 아릴C1-6알킬, C1-6알콕시, C1-6알콕시C1-6알킬, 할로C1-6알킬, 아릴C1-6알콕시, 히드록시, 니트로, 시아노, 아지도, 아미노, 모노- 및 디-N-C1-6알킬아미노, 아실아미노, 아릴카르보닐아미노, 아실옥시, 카르복시, 카르복시염, 카르복시 에스테르, 카르바모일, 모노- 및 디-N-C1-6알킬카르바모일, C1-6알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 우레이도, 구아니디노, C1-6알킬구아니디노, 아미디노, C1-6알킬아미디노, 술포닐아미노, 아미노술포닐, C1-6알킬티오, C1-6알킬술피닐 또는 C1-6알킬술포닐로부터 선택되고,
R15는 O 또는 N-OH이고,
X1및 X2중 하나는 N이고 다른 하나는 NR6(식 중, R6은 수소 또는 C1-6알킬임)이다.
본원에 사용된 바와 같이, 화학식 I의 점선에 의해 표시된 이중 결합은 본 발명의 범위내에 속하는 화합물의 가능한 호변이성질체 고리 형태를 나타낸다. 이중 결합은 비치환 질소에 대한 것이라는 것이 이해될 것이다.
옥심 잔기는 a) 및 b)기에서 비방향족 고리의 임의의 탄소 원자에 위치할 수 있다.
본원에 언급된 알킬 및 알케닐기는 개별적으로 또는 예를 들어 알콕시와 같은 더 큰 기의 일부로서 6개 이하의 탄소 원자를 포함하는 직쇄 또는 분지형기일 수 있다.
본원에 언급된 시클로알킬 및 시클로알케닐기는 각각 3 내지 7개 및 5 내지 7개의 고리 탄소 원자를 갖는 기를 포함한다.
알킬, 알케닐, 시클로알킬 및 시클로알케닐기에 대한 임의의 치환기는 아릴,헤테로아릴, 헤테로시클릴, C1-6알콕시, C1-6알킬티오, 아릴C1-6알콕시, 아릴C1-6알킬티오, 아미노, 모노- 또는 디-C1-6알킬아미노, 아미노술포닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 카르복시 및 그의 에스테르, 아미드, 우레이도, 구아니디노, C1-6알킬구아니디노, 아미디노, C1-6알킬아미디노, C1-6아실옥시, 히드록시 및 할로겐, 또는 이들의 임의의 조합을 포함한다. 또다른 치환기는 시아노일 수 있다.
바람직하게, 임의의 치환기는 수-가용성 기를 포함하고, 적합한 가용성 잔기는 당업자에게 명백할 것이며 히드록시기 및 아미노기를 포함한다. 더욱더 바람직하게는 임의의 치환기는 아미노, 모노- 또는 디-C1-6알킬아미노, 아미노 함유 헤테로시클릴 또는 히드록시, 또는 이들의 임의의 조합을 포함한다.
본원에 사용될 때, "아릴"이란 용어는 적합하게 각 고리에 4 내지 7개, 바람직하게는 5 또는 6개의 고리 원자를 포함하는 단일 고리 및 융합된 고리를 의미하고, 상기 고리들은 각각 비치환되거나 또는 예를 들어 3개 이하의 치환기에 의해 치환될 수 있다. 융합된 고리 시스템은 지방족 고리를 포함할 수 있으며, 오직 하나의 방향족 고리를 포함하면 된다. 적합한 아릴기는 페닐 및 나프틸, 예를 들어 1-나프틸 또는 2-나프틸을 포함한다.
본원에 사용될 때, "헤테로시클릴"이란 용어는 달리 한정되지 않는 한 적합하게는 어느 하나의 고리 또는 고리 둘 다에 각각 O, N 및 S로부터 선택되는 4개 이하의 헤테로원자를 함유하는 비방향족의 포화 또는 불포화된 단일 또는 융합된고리를 포함하고, 상기 고리는 비치환 또는 예를 들어 3개 이하의 치환기에 의해 치환될 수 있다. 각 헤테로시클릭 고리는 적합하게는 4 내지 7개, 바람직하게는 5 내지 6개의 고리 원자를 갖는다. 융합된 헤테로시클릭 고리 시스템은 카르보시클릭 고리를 포함할 수 있고, 오직 하나의 헤테로시클릭 고리를 포함하면 된다. 헤테로시클릴기의 예에는 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린, 티오모르폴린, 이미다졸리딘 및 피라졸리딘이 포함된다. 헤테로시클릴기의 바람직한 예에는 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린, 이미다졸리딘 및 피라졸리딘이 포함된다.
본원에 사용될 때, "헤테로아릴"이란 용어는 달리 한정되지 않는 한 적합하게 O, N 및 S로부터 선택되는 4개 이하, 바람직하게는 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 모노- 및 비시클릭 헤테로방향족 고리 시스템을 포함한다. 각 고리는 4 내지 7개, 바람직하게는 5 또는 6개의 고리 원자를 가질 수 있다. 비시클릭 헤테로방향족 고리 시스템은 카르보시클릭 고리를 포함할 수 있다. 헤테로아릴기의 예에는 피롤, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 피리딘, 피리미딘, 옥사졸, 티아졸, 티아디아졸, 트리아졸, 이미다졸 및 벤즈이미다졸이 포함된다.
적합하게는, 아릴, 헤테로시클릴 및 헤테로아릴기는 바람직하게 3개 이하의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있다. 적합한 치환기는 할로겐, 히드록시, C1-6알킬, 아릴, 아릴C1-6알킬, C1-6알콕시, C1-6알콕시C1-6알킬, 할로C1-6알킬, 아릴C1-6알콕시, 니트로, 시아노, 아지도, 아미노, 모노- 및 디-N-C1-6알킬아미노, 아실아미노, 아릴카르보닐아미노, 아실옥시, 카르복시, 카르복시염, 카르복시 에스테르, 카르바모일, 모노- 및 디-N-C1-6알킬카르바모일, C1-6알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 우레이도, 구아니디노, C1-6알킬구아니디노, 아미디노, C1-6알킬아미디노, 우레아, 카르바메이트, 아실, 술포닐아미노, 아미노술포닐, C1-6알킬티오, C1-6알킬술피닐, C1-6알킬술포닐, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴C1-6알킬 및 헤테로아릴 C1-6알킬, 또는 이들의 조합을 포함한다. 또한, 2개의 고리 탄소 원자가 연결되어 비시클릭 시스템을 형성할 수 있다.
본원에 사용될 때 할로겐은 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 의미한다.
화학식 I의 화합물에서:
X는 바람직하게 O, CH2, S 또는 NH이거나, 또는 X-R1잔기가 수소이다.
더욱 바람직하게, X는 CH2또는 NH이거나, 또는 X-R1이 수소이고, 가장 바람직하게는 X가 NH이거나 또는 X-R1이 수소이다.
바람직하게 Y1은 CH이고 Y2는 N 또는 CH이다.
바람직하게 R15는 N-OH이다.
다르게는, R1은 수소이거나, 비치환 또는 치환될 수 있는 C1-6알킬, 아릴, 아릴C1-6알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴C1-6알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴C1-6알킬이고, 또한 X가 CH2인 경우 R1은 히드록시 또는 임의로 치환될 수 있는 C1-6알콕시일 수 있다.
R2는 비치환 또는 치환될 수 있는 C1-6알킬, C2-6알케닐, C3-7시클로알킬, C5-7시클로알케닐 또는 헤테로시클릴일 수 있다.
다르게는, R2는 임의로 치환될 수 있는 아릴 또는 헤테로아릴이다.
바람직하게 Ar기는 화학식 a)또는 b)의 기이다.
상기 식 중, R4는 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같고, n은 1, 2 또는 3이고, R15는 O 또는 N-OH이다.
더욱 바람직하게는 Ar이 화학식 a)또는 b)의 기이다.
상기 식 중, R4는 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같고, n은 1, 2 또는 3이다.
n은 바람직하게 1 이다.
Ar은 바람직하게 인돈기이다.
R2기에 대해 적합한 임의의 치환기들은 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, C1-6알콕시, C1-6알킬티오, 아릴C1-6알콕시, 아릴C1-6알킬티오, 아미노, 모노- 또는 디-C1-6알킬아미노, 아미노술포닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 카르복시 및 그의 에스테르, 아미드, 우레이도, 구아니디노, C1-6알킬구아니디노, 아미디노, C1-6알킬아미디노, C1-6아실옥시, 히드록시 및 할로겐, 또는 이들의 임의의 조합으로 구성된 군으로부터 선택된 1종 이상의 기를 포함한다. 다르게는, 치환기는 C1-6알킬아릴일 수 있다.
R2는 바람직하게는 가용성 잔기를 포함하는 기이고, 적합한 가용성 잔기는 당업자에게 명백할 것이며 염기성기를 포함한다. 언급할 수 있는 특정 가용성기는아민 및 히드록시기를 포함한다. 예를 들어, 아미노, 모노- 또는 디-C1-6알킬아미노, 아민 함유 헤테로시클릴 또는 히드록시기, 또는 이들의 조합을 포함한다.
언급할 수 있는 구체적인 R2기에는 -CR7R8-CH2-Z, -CH2-Z 및 헤테로시클릴이 포함되고, 여기서 R7및 R8은 독립적으로 임의로 치환된 C1-6알킬을 나타내거나, 또는 R7및 R8은 그들이 부착된 탄소 원자와 함께 임의로 치환된 C3-7시클로알킬 또는 C5-7시클로알케닐 고리를 형성하고; Z는 NR9R10, NR9C(Q)NR9R10, NR9COOR10, NR9SO2R10, NR9C(Q)R10또는 헤테로시클릴 (식 중, R9및 R10은 독립적으로 수소이거나, 비치환 또는 치환될 수 있는 C1-6알킬, C3-7시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴C1-6알킬, 아릴, 아릴C1-6알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴C1-6알킬로부터 선택되거나, 또는 NR9R10으로 존재할 경우 함께 헤테로시클릭기를 형성할 수 있고; Q는 O 또는 S, 바람직하게는 O임)이고; R2또는 Z가 헤테로시클릴, 예를 들어 피페리딜, 피페라진 또는 모르폴린인 경우 헤테로시클릴기는 임의로 치환된다.
언급할 수 있는 구체적인 R2기에는 임의로 치환된 페닐, 피리딜, 피리미딜 및 푸라닐이 포함된다.
언급할 수 있는 또다른 구체적인 R2기에는 -O-(CH2)m-NR18R19또는 -(CH2)m-NR18R19기 (식 중, m은 1 내지 6의 정수, 예를 들어 2 또는 3이고, R18및 R19는 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬이거나, 또는 R18및 R19는 그들이 부착된 질소 원자와 함께 NR20(식 중, R20은 수소 또는 C1-6알킬임) 및 O로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 임의로 포함하는 임의로 치환된 5- 내지 7-원 고리, 예를 들어 모르폴리닐을 형성함)에 의해 치환된 페닐을 포함한다.
다르게는, R7또는 R8은 수소일 수 있다.
R3은 바람직하게는 수소이다.
R4는 바람직하게는 수소이다.
R6은 바람직하게는 수소이다.
화학식 I의 화합물은 바람직하게는 800 미만의 분자량을 갖는다.
본 발명은 화학식 I의 화합물의 제약상 허용되는 유도체를 포함하고 이들은 본 발명의 범위내에 포함된다는 것이 이해될 것이다.
본 발명에 따른 특정 화합물은 실시예에 언급된 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 본원에 사용된 바와 같은 "제약상 허용되는 유도체"는 수용자에게 투여시 화학식 I의 화합물 또는 그의 활성 대사물질 또는 잔류물을 (직접적으로 또는 간접적으로) 제공할 수 있는 화학식 I의 화합물의 임의의 제약상 허용되는 염, 에스테르 또는 상기 에스테르의 염을 포함한다.
바람직하게 유도체는 염이다.
본 발명에 따른 특정 화합물은 실시예에 언급된 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
의약으로 사용하기 위해서는 화학식 I의 화합물의 염이 제약상 허용되어야 한다는 것이 이해될 것이다. 적합한 제약상 허용되는 염은 당업자에게 명백할 것이며, 무기산, 예를 들어 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산 또는 인산, 및 유기산, 예를 들어 숙신산, 말레산, 아세트산, 푸마르산, 시트르산, 타르타르산, 벤조산, p-톨루엔술폰산, 메탄술폰산 또는 나프탈렌술폰산을 사용하여 형성된 산 부가 염과 같은 문헌 [J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19]에 기재된 것을 포함한다. 옥살레이트와 같은 다른 염을 화학식 I의 화합물의 단리에 사용할 수 있으며, 이들은 본 발명의 범위에 포함된다.
본 발명의 화합물은 결정질 또는 비결정질 형태일 수 있고, 결정질일 경우에는 임의로 수화 또는 용매화될 수 있다. 본 발명은 그의 범위내에 화학양론적 수화물 뿐만 아니라 다양한 양의 물을 포함하는 화합물을 포함한다.
본 발명은 거울상이성질체를 포함하는 화학식 I의 화합물의 입체이성질체 및 기하학적 이성질체를 포함하는 모든 이성질체 형태 및 그의 혼합물 (예, 라세미체)로 확장된다. 상이한 이성질체 형태들은 통상적인 방법에 의해 다른 것으로부터 어느 하나를 분리 또는 분해할 수 있거나, 또는 임의의 소정의 이성질체는 통상의합성 방법 또는 입체특이성 또는 비대칭 합성에 의해 얻어질 수 있다.
화학식 I의 화합물은 제약 조성물에서 사용하기 위한 것이기 때문에, 이들이 각각 바람직하게는 실질적으로 순수한 형태, 예를 들어 순도 60 % 이상, 더욱 적합하게는 순도 75 % 이상, 바람직하게는 순도 85 % 이상, 특히 순도 98 % 이상 (%는 중량 기준에 대한 중량임)으로 제공된다는 것이 쉽게 이해될 것이다. 화합물의 순수하지 못한 제제를 사용하여 제약 조성물에 사용되는 더욱 순수한 형태를 제조할 수도 있다.
화학식 I의 화합물은 당업자에게 잘 공지되고 예를 들어 문헌 [Comprehensive Heterocyclic Chemistry, Editors Katritzky and Rees, Pergamon Press, 1984, 5, 457-497]에 기재된 공정을 사용하여, 시판되거나 잘 공지된 공정과 유사한 공정에 의해 제조될 수 있는 출발 물질로부터 쉽게 제조될 수 있는 이미다졸 유도체이다.
본 발명의 화합물의 제조 방법의 예는 하기 반응식 1 및 2에 개략되어 있다. 반응식은 -X-R1, R3및 R4는 수소이고, X1은 NH이고, Y1및 Y2는 CH이고, Ar은 화학식 a) (식 중, n은 1임)의 기인 화합물의 제조를 설명하고 있지만, 이 공정은 모든 화학식 I의 화합물의 제조에 사용할 수 있다. 첫번째 방법 (반응식 1)에서, α-디케톤은 4-피리딘-메탄올의 O-보호된 유도체의 음이온과 적절히 보호된 융합 비시클릭 아릴-알데히드 (식 중, PG는 옥심 보호기, 예를 들어 =N-OR11(식 중, R11은 메틸과같은 임의로 치환된 C1-6알킬, 임의로 치환된 아릴 또는 실릴임)이거나, 또는 PG는 케톤 보호기임)와의 반응에 의해 제조된다. O-탈보호 후에 중간체 디올을 산화시켜 상기 언급된 α-디케톤을 얻는다. 디케톤을 용매, 예를 들어 아세트산, 메톡시부틸에테르 또는 메탄올 중에서 적합한 알데히드 및 암모늄 아세테이트와 반응시켜 이미다졸 핵에 대해 접근할 수 있도록 한다. 그 후, 통상적인 관능기 상호변환 공정을 사용하여 R2기를 또다른 R2기로 변환시킬 수 있고, PG기를 옥시미노기 (=N-OH)로 변환시킬 수 있다.
두번째 방법 (반응식 2)은 문헌 [Liverton et al (J. Med. Chem., 1999, 42, 2180)]에 기재된 방법과 유사하다. 이러한 접근법에서, 2-브로모-1-피리딘-4-일-에타논을 적합한 아미딘과 반응시켜 중앙 이미다졸 핵을 형성한다. 불안정한 이미다졸 수소를 보호하여 (대표적인 보호기 PG'는 2-트리메틸실릴-에톡시메틸- (SEM) 및 메톡시메틸- (MOM)임) 이미다졸 고리의 금속화 반응을 가능하게 한다. 그 후, 금속첨가된 이미다졸을, 할로겐 또는 술포네이트 에스테르로 치환되고 적절히 보호된 융합 비시클릭 방향족 시스템 (여기서 PG는 =O 또는 상기 화학식 1에서 정의된 보호기임)과 전이 금속 촉매에 의해 가교-커플링시켜 나머지 치환기의 도입을 달성할 수 있다. 이러한 전이 금속 커플링 공정은 당업자에게 잘 공지되어 있으며, 예를 들어 문헌 [D. W. Knight in Comprehensive Organic Synthesis, volume 4, page 481, editors B. M. Trost and I. Fleming, Pergamon Press, 1991]에 기재되어 있다. 그 후, 통상적인 관능기 상호변환 공정을 사용하여 R2기를 또다른 R2기로 변환시킬 수 있고, 보호기 PG'기를 제거하고 PG기를 옥시미노기 (=N-OH)로 변환시킬 수 있다. 할로겐화된 아미다졸을 적절히 보호되고 금속첨가된 융합 비시클릭 방향족 시스템과 커플링하여 가교-커플링 공정을 역전시킬 수 있다는 것이 이해될 것이다.
R6이 C1-6알킬인 화학식 I의 화합물은, 보호기 PG'를 제거한 후 문헌 [Liverton et al (J. Med. Chem., 1999, 42, 2180)]에 기재된 것과 유사한 방법에 의해 화학식 II의 화합물을 알킬화시켜 제조될 수 있다. 얻어진 이성질체들은 크로마토그래피 기술에 의해 분리할 수 있다.
화학식 I의 화합물의 합성 동안, 중간체 화합물 내의 불안정한 관능기, 예를 들어 히드록시기, 카르복시기 및 아미노기는 보호될 수 있다. 다양한 불안정한 관능기를 보호할 수 있는 방법 및 얻어진 보호된 유도체를 절단하는 방법에 대한 포괄적인 논의가 예를 들어 문헌 [Protective Groups in Organic Chemistry, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, (Wiley-Interscience, New York, 2nd edition, 1991)]에 있다.
화학식 I의 화합물은 단독으로 또는 2개 이상, 예를 들어 5 내지 1,000 개, 더욱 바람직하게는 10 내지 100 개의 화학식 I의 화합물을 포함하는 화합물 라이브러리로 제조될 수 있다. 화학식 I의 화합물의 라이브러리는 조합된 '분할 및 혼합 (split and mix)' 접근법 또는 용액상 또는 고체상 화학을 사용한 다중 병렬 합성에 의해, 당업자에게 공지된 공정에 의해 제조될 수 있다.
따라서, 본 발명의 또다른 면에 따라 2개 이상의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 화합물 라이브러리가 제공된다.
제약상 허용되는 염은 적절한 산 또는 산 유도체와의 반응에 의해 통상적으로 제조될 수 있다.
화학식 I의 화합물의 제조에 사용되는 다양한 중간체는 신규하므로, 본 발명의 또다른 면에 따라 화학식 II, III 또는 IV (식 중, PG는 =O 또는 보호기를 나타내고, PG'는 보호기를 나타냄)의 화합물이 제공된다. 적합한 보호기는 상기 기재된 것들을 포함한다.
상기 지적된 바와 같이, 화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 유도체는 Raf 키나제, 특히 B-Raf 키나제가 관련된 장애의 치료 및(또는) 예방에 유용하다.
본 발명의 또다른 면에 따라, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 유도체의 B-Raf 키나제 저해제로서의 용도가 제공된다.
상기 지적된 바와 같이, 화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 유도체는 허혈성 사건으로 인한 신경세포 퇴화와 관련된 장애뿐만 아니라 만성 신경퇴화,동통, 편두통 및 심장 비대의 치료 및(또는) 예방에 유용하다.
본 발명의 또다른 면에 따라, 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 유도체를 신경외상 질환의 치료 및 예방을 필요로 하는 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 신경외상 질환의 치료 또는 예방 방법이 제공된다.
본 발명의 또다른 면에 따라, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 유도체의, 신경외상 사건에 의해 심각해지거나 야기되는 인간 또는 다른 포유동물에서 임의의 질환 상태의 예방 또는 치료를 위한 의약의 제조에서의 용도가 제공된다.
본원에 정의된 신경외상 질환/사건은 예를 들어 수술에 의해 야기되는 개방형 또는 관통형 두부 외상, 또는 머리 부위에 대한 손상에 의해 야기되는 폐쇄성 두부 외상 손상 둘 다를 포함한다. 이러한 정의내에 또한 포함되는 것은 특히 뇌 영역에 대한 허혈성 졸중, 관상동맥 바이패스 후의 일과성 허혈 발작 및 다른 일과성 허혈 상태 후의 인지 감퇴를 포함한다.
허혈성 졸중은 보통 색전, 혈전, 또는 국소 아테롬성 혈관 폐쇄로 인한 뇌의 특정 영역에의 불충분한 혈액 공급으로부터 야기되는 국소 신경학적 장애로 정의될 수 있다. 이러한 영역에서의 스트레스 자극 (예, 무산소증), 산화환원 손상, 과도한 신경세포 흥분성 자극 및 염증성 사이토킨에 대한 역할이 알려졌고, 본 발명은 이러한 손상의 효과적인 치료를 위한 수단을 제공한다. 상기와 같은 급성 손상에 대해서는 비교적 거의 치료를 할 수 없었다.
본 발명의 화합물은 또한 암의 치료 또는 예방에 사용될 수도 있다.
본 발명의 또다른 면에 따라 암의 치료 또는 예방을 필요로 하는 포유동물에게 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 유도체를 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 암의 치료 또는 예방 방법이 제공된다.
본 발명의 또다른 면에 따라 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 유도체의, 암의 예방 또는 치료를 위한 의약의 제조에 있어서의 용도가 제공된다.
본 발명의 또다른 면에 따라 만성 신경퇴화, 동통, 편두통 및 심장 비대의 치료 및 예방을 필요로 하는 포유동물에게 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 유도체를 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 만성 신경퇴화, 동통, 편두통 및 심장 비대의 치료 또는 예방 방법이 제공된다.
본 발명의 또다른 면에 따라, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의, 만성 신경퇴화, 동통, 편두통 및 심장 비대의 예방 또는 치료를 위한 의약의 제조에 있어서의 용도가 제공된다.
화학식 I의 화합물을 치료에 사용하기 위해, 이들은 보통 표준 제약 프랙티스에 따라 제약 조성물로 제형화된다.
본 발명의 또다른 면에 따라 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 유도체 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물이 제공된다.
화학식 I의 화합물은 약물 투여를 위해 통상적으로 사용되는 임의의 경로, 예를 들어 비경구적으로, 경구적으로, 국소적으로 또는 흡입에 의해 편리하게 투여될 수 있다. 화학식 I의 화합물은 통상적인 공정에 따라 상기를 표준 제약상 담체와 조합함으로써 제조된 통상적인 투여형으로 투여될 수 있다. 화학식 I의 화합물은 또한 공지된 제2 치료상 활성 화합물과 함께 통상적인 투여량으로 투여될 수 있다. 이러한 공정은 목적하는 제제에 적절하게 성분을 혼합, 과립화 및 압착 또는 용해시키는 것을 포함할 수 있다. 제약상 허용되는 담체의 형태 및 특성은 그와 조합하려는 화학식 I의 화합물의 양, 투여 경로 및 다른 잘 공지된 변수에 의해 규정된다는 것이 이해될 것이다. 담체(들)은 제형의 다른 성분들과 상용성이고 수용자에게 해롭지 않아야 한다는 면에서 "허용가능 (acceptable)"하여야만 한다.
사용되는 제약 담체는 예를 들어 고체 또는 액체일 수 있다. 고체 담체의 예에는 락토스, 백토, 수크로스, 활석, 젤라틴, 우뭇가사리, 펙틴, 아카시아, 스테아르산마그네슘, 스테아르산 등이 있다. 액체 담체의 예에는 시럽, 땅콩 오일, 올리브 오일, 물 등이 있다. 유사하게는, 담체 또는 희석제는 당 업계에 잘 공지된 시간 지연 물질, 예를 들어 글리세릴 모노-스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트 단독으로 또는 왁스와의 조합물을 포함할 수 잇다.
다양한 제약 형태를 사용할 수 있다. 따라서, 고체 담체를 사용하는 경우 제제를 정제화하여 분말 또는 펠렛 형태, 또는 트로케 또는 로젠지 형태로 경질 젤라틴 캡슐에 넣을 수 있다. 고체 담체의 양은 광범위하게 변화될 수 있지만 바람직하게는 약 25 mg 내지 약 1 g일 것이다. 액체 담체를 사용하는 경우, 제제는 시럽, 에멀젼, 연질 젤라틴 캡슐, 멸균 주사용 액체, 예를 들어 앰플 또는 비수성 액체 현탁액의 형태일 수 있다.
화학식 I의 화합물은 바람직하게는 비경구적으로, 예를 들어 정맥내, 근육내, 피하, 설하, 비강내, 직장내, 질내 또는 복강내 투여에 의해 투여될 수 있다. 비경구 투여의 정맥내 형태가 일반적으로 바람직하다. 화합물은 거환 또는 지속 주입 (예, 6 시간 내지 3일 동안)으로 투여될 수 있다. 상기 투여를 위한 적절한 투여 형태는 통상의 기술에 의해 제조될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 경구적으로도 투여될 수 있다. 상기 투여를 위한 적절한 투여형은 통상적인 기술에 의해 제조될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 흡입, 예를 들어 비강내 및 경구 흡입 투여에 의해서도 투여될 수 있다. 상기 투여를 위한 적절한 투여형, 예를 들어 에어로졸 제형은 통상적인 기술에 의해 제조될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 국소적, 예를 들어 비전신적 투여에 의해 투여될 수도 있다. 상기는 저해제를 표피 또는 협강에 외부적으로 적용하는 것 및 상기 화합물이 혈류로 유의하게 들어가지 않도록 화합물을 귀, 눈 및 코에 점적주입하는 것을 포함한다.
본원에 기재된 모든 사용 방법에 대해, 1일 경구 투여량 섭생은 바람직하게는 체중 1 kg 당 약 0.1 내지 약 200 mg, 바람직하게는 약 0.2 내지 30 mg, 더욱 바람직하게는 약 0.5 내지 15 mg일 것이다. 1일 경구 투여 섭생은 체중 1 kg 당 약 0.1 내지 약 200 mg, 바람직하게는 약 0.2 내지 약 30 mg, 더욱 바람직하게는 약 0.5 내지 15 mg일 것이다. 1일 국소 투여량 섭생은 바람직하게는 0.1 mg 내지 150 mg를 하루 1 내지 4회, 바람직하게는 2 또는 3회 투여할 것이다. 1일 흡입 투여량 섭생은 바람직하게 하루에 약 0.01 mg/kg 내지 약 1 mg/kg일 것이다. 또한당업자는 저해제의 각 투여의 최적량 및 간격을 치료하려는 상태의 특성 및 범위, 투여의 형태, 경로 및 자리, 및 치료하려는 특정 환자에 의해 결정할 것이고, 상기 최적조건을 통상적인 기술에 의해 결정할 수 있다는 것을 인식할 것이다. 당업자는 또한 최적의 치료 방법, 즉 한정된 기간 동안 하루당 투여하는 저해제 투여의 횟수를 치료 결정 시험의 통상적인 과정을 사용하여 당업자에 의해 확정할 수 있다는 것을 이해할 것이다. 제약상 허용되는 염의 경우 상기 값들은 화학식 I의 모화합물로 계산된다.
화학식 I의 화합물을 상기 언급된 투여량 범위로 투여시 어떠한 독소 효과도 나타나거나 예상되지 않는다.
특허 및 특허 출원 등을 비롯해 본 명세서에 인용된 모든 문헌들은 거명에 의해 본 명세서에 포함되며, 각 문헌들이 거명에 의해 전문이 기재된 것과 같이 본원에 포함될 것이라고 상세하게 개별적으로 나타내는 것이다.
하기 실시예들은 본 발명의 약리학상 활성인 화합물의 제조를 예시하고 있다.
본원에 사용된 약어는 하기와 같다:
THF는 테트라히드로푸란을 의미한다.
DMF는 N,N-디메틸포름아미드를 의미한다.
TBAF는 테트라부틸암모늄 플루오라이드를 의미한다.
DMSO는 디메틸술폭시드를 의미한다.
LDA는 리튬 디이소프로필 아미드를 의미한다.
실시예 1
5-[2-(2-아미노-1,1-디메틸-에틸)-5-피리딘-4-일-1H-이미다졸-4-일]-인단-1-온 옥심
단계 1:
5-브로모-인단-1-온 O-메틸-옥심
아르곤 하에서 에탄올 (650 ㎖) 중 5-브로모-인다논 (100 g, 0.474 mol) 용액에 메톡실아민 히드로클로라이드 (198 g, 2.38 mol) 및 피리딘 (125 ㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 2 시간 30 분 동안 환류시키고, 실온으로 냉각시키며 포화된 수성 탄산수소 나트륨 용액에 부었다. 이어서 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고 유기상을 건조 (Na2SO4)시킨 후 진공하에 농축하였다. 조 물질을 이소프로판올로부터 재결정화하여 표제 화합물(110 g, 97%)을 갈색 고체로 수득하였다.
단계 2:
1-메톡시이미노-인단-5-카르브알데히드
아르곤 하의 -60 ℃에서 THF (1500 ㎖) 중 단계 1 생성물 (112 g, 0.46 mol)의 용액에 n-BuLi (325 ㎖, 0.52 mol)을 1 시간 동안 첨가하였다. 1 시간 동안 -60 ℃에서 교반시킨 후 THF (5O ㎖) 중 DMF (39.7 ㎖) 용액을 1 시간 동안 적가하였다. 반응물을 -60 ℃에서 1 시간 동안 교반시킨 후 실온으로 데웠다. 1 시간 후에 반응물을 포화된 수성 탄산수소 나트륨 용액으로 켄칭하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 이어서 유기상을 건조 (Na2SO4)시키고, 진공하에 농축하고 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 (57 g, 65 %)을 황색 고체로 수득하였다.
단계 3:
5-(1,2-디히드록시-2-피리딘-4-일-에틸)-인단-1-온-O-메틸-옥심
아르곤 하에서 -50 ℃의 THF (800 ㎖) 중 4-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-피리딘 [T. F. Gallagher et al, Bioorg. Med. Chem., 1997, 5, 49] (71.5 g, 0.32 mol)의 용액에 LDA (162 ㎖, 헵탄/THF/에틸벤젠 중 2 M, 0.324 mol)를 1 시간 동안 첨가하였다. 혼합물을 -40 ℃에서 1 시간 동안 추가로 교반시킨 후 THF (600 ㎖) 중 단계 2 생성물 (55 g, 0.29 mol)의 용액을 1 시간 동안 첨가하였다. 이어서 반응물을 실온으로 밤새 데운 후 포화된 수성 탄산수소 나트륨 용액을 첨가하여 켄칭하고 이어서 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 건조 (Na2SO4)시키고 진공하에 농축하여 갈색 오일 (125 g)을 수득하였다.
이어서 오일을 THF (1500 ㎖)에 용해시키고, TBAF (356 ㎖, 0.356 mol)로 처리하며 1 시간 동안 교반시켰다. 이어서 반응 혼합물을 증발시키고 잔류물을 물과 에틸 아세테이트 사이에서 분배시켰다. 이어서 유기상을 건조 (Na2SO4)시키고 농축하여 표제 화합물 (57 g, 64%)을 옅은 황색 고체로 수득하고 이를 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
단계 4:
1-(1-메톡시이미노-인단-5-일)-2-피리딘-4-일-에탄-1,2-디온
아르곤 하에서 -70 ℃의 DMSO (43 ㎖, 0.56 mol) 및 디클로로메탄 (800 ㎖)의 혼합물에 옥살릴 클로라이드 (71.4 g)를 첨가한 후 디클로로메탄/DMSO (1000 ㎖/60 ㎖)의 혼합물 중 단계 3 생성물 (55 g, 0.185 mol)의 용액을 2 시간 동안 -60 ℃에서 첨가하였다. 2 시간 동안 -60 ℃에서 교반시킨 후, 트리에틸아민 (154 ㎖)을 적가하고 이어서 혼합물을 실온으로 밤새 데웠다. 이어서 반응 혼합물을 물로 켄칭한 후, 유기상을 분리시키고 물로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 농축하여 표제 화합물 (51 g, 94%)을 황색 고체로 수득하였다.
단계 5:
{2-[4-(1-메톡시이미노-인단-5-일)-5-피리딘-4-일-1H-이미다졸-2-일]-2-메틸-프로필}-카르바민산 tert-부틸 에스테르
MeOH (15 ㎖) 및 tert-부틸 메틸 에테르 (30 ㎖) 중 단계 4의 생성물 (1.02 g, 3.47 mmol), (2,2-디메틸-3-옥소-프로필)-카르바민산 tert-부틸 에스테르 (0.84 g, 4.16 mmol) [Y. Guindon et al, J. Am. Chem. Soc., 1997, 119, 9289] 및 암모늄 아세테이트 (1.34 g, 17.4 mmol)의 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반시켰다. 이어서 반응물을 물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 이어서 유기 추출물을 건조 (MgS04)시키고, 진공하에 농축하며 조 물질을 에틸 아세테이트로 용출하는 실리카겔크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (0.450 g, 27%)을 무색 고체로 수득하였다; MS (AP+) m/e 477 [M+H]+.
단계 6:
5-[2-(2-아미노-1,1-디메틸-에틸)-5-피리딘-4-일-1H-이미다졸-4-일]-인단-1-온
디옥산 (4 ㎖) 중 단계 5의 생성물 (0.400 g, 0.839 mmol) 및 5 M HCl (2 ㎖)의 혼합물을 100 ℃로 1 시간 동안 가열하였다. 이어서 아세톤 (10 방울)을 첨가하고 추가로 1 시간 동안 가열을 지속한 후 혼합물 실온으로 냉각하고 진공하에 농축하였다. 잔류물을 0.88 암모니아 용액:메탄올:에틸 아세테이트의 2:18:80 혼합물로 용출하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (0.18 g, 62%)을 황색 고체로 수득하였다; MS (AP+) m/e 348 [M+H]+.
단계 7:
5-[2-(2-아미노-1,1-디메틸-에틸)-5-피리딘-4-일-1H-이미다졸-4-일]-인단-1-온 옥심
80 ℃의 에탄올 (5 ㎖) 중 단계 6 생성물 (0.12 g, 0.350 mmol)의 용액에 수성 히드록실아민 (0.07 g, 1.04 mmol, 물 중 50%)을 첨가하였다. 30 분 후에 혼합물을 실온으로 냉각시키고 진공하에 농축하여 표제 화합물 (0.124 g, 100%)을 황색 고체로 수득하였다; MS (AP+) m/e 362 [M+H]+.
실시예 2
N-{2-[5-(1-히드록시이미노-인단-5-일)-4-피리딘-4-일-1H-이미다졸-2-일]-2-메틸-프로필}-메탄술폰아미드
단계 1:
N-{2-메틸-2-[5-(1-옥소-인단-5-일)-4-피리딘-4-일-1H-이미다졸-2-일]-프로필}-메탄술폰아미드
디클로로메탄 (3 ㎖) 중 실시예 1의 단계 6의 생성물 (O.1 g, 0.29 mmol) 및 메탄 술포닐 클로라이드 (0.023 ㎖, 0.3 mmol)의 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반시켰다. 이어서 반응물을 에틸 아세테이트에 붓고, 물 및 수성 탄산수소 나트륨 용액으로 세척하고, 건조 (MgS04)시키고, 진공하에 농축하였다. 이어서 조 잔류물을 0.88 암모니아 용액:메탄올:디클로로메탄의 1:9:90 혼합물로 용출하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (0.075 g, 61%)을 황색 고체로 수득하였다; MS (AP+) m/e 425 [M+H]+.
단계 2:
N-{2-[5-(1-히드록시이미노-인단-5-일)-4-피리딘-4-일-1H-이미다졸-2-일]-2-메틸-프로필}-메탄술폰아미드
표제 화합물 (0.06 g, 90%)을 단계 1의 생성물로부터 실시예 1의 단계 7에 기재된 바와 같이 제조하였다; MS (AP+) m/e 440 [M+H]+.
실시예 3
1-(2-메톡시-에틸)-피페리딘-4-카르복실산 {2-[5-(1-히드록시이미노-인단-5-일)-4-피리딘-4-일-1H-이미다졸-2-일]-2-메틸-프로필}-아미드
단계 1:
1-(2-메톡시-에틸)-피페리딘-4-카르복실산 {2-메틸-2-[5-(1-옥소-인단-5-일)-4-피리딘-4-일-1H-이미다졸-2-일]-프로필}-아미드
디클로로메탄 및 DMF (4 ㎖)의 1:1 혼합물 중 실시예 1의 단계 6의 생성물(O.1 g, 0.29 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 (0.06 g, 0.44 mmol) 및 1,3-디시클로헥실카르보디이미드 결합된 중합체 (0.4 g, 0.6 mmol, 1.52 mmol/g)의 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반시켰다. 이어서 DMF (2 ㎖) 중 1-(2-메톡시-에틸)-피페리딘-4-카르복실산 히드로클로라이드 [WO 97/25309] (0.098 g, 0.44 mmol)의 용액을 첨가하고 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 이어서 반응 혼합물을 여과하고, 용매를 진공하에 제거하고 조 잔류물을 0.88 암모니아 용액:메탄올:디클로로메탄의 1:9:90 혼합물로 용출하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (0.12 g, 80%)을 황색 오일로 수득하였다; MS (AP+) m/e 516 [M+H]+.
단계 2:
1-(2-메톡시-에틸)-피페리딘-4-카르복실산 {2-[5-(1-히드록시이미노-인단-5-일)-4-피리딘-4-일-1H-이미다졸-2-일]-2-메틸-프로필}-아미드
표제 화합물 (0.07 g, 70%)을 단계 1의 생성물로부터 실시예 1의 단계 7에 기재된 바와 같이 제조하였다; MS (AP+) m/e 531 [M+H]+.
실시예 4
5-(2-피페리딘-4-일-5-피리딘-4-일-1H-이미다졸-4-일)-인단-1-온 옥심
단계 1:
4-[4-(1-메톡시이미노-인단-5-일)-5-피리딘-4-일-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
표제 화합물 (0.765 g, 79%)을 실시예 1의 단계 4의 생성물 및 4-포르밀-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 [S. I. Klein et al ; J. Med. Chem., 1998, 41, 2492]로부터 실시예 1의 단계 5에 기재된 바와 같이 제조하였다; MS (AP+) m/e 488 [M+H]+.
단계 2:
5-(2-피페리딘-4-일-5-피리딘-4-일-1H-이미다졸-4-일)-인단-1-온
표제 화합물 (0.55 g, 90%)을 단계 1의 생성물로부터 실시예 1의 단계 6에 기재된 바와 같이 제조하였다; MS (AP+) m/e 359 [M+H]+.
단계 3:
5-(2-피페리딘-4-일-5-피리딘-4-일-1H-이미다졸-4-일)-인단-1-온 옥심
표제 화합물 (0.35 g, 90%)을 단계 2의 생성물로부터 실시예 1의 단계 7에 기재된 바와 같이 제조한 후 0.88 암모니아 용액:메탄올:디클로로메탄 혼합물로 용출하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하였다; MS (AP+) m/e 374 [M+H]+.
실시예 5
5-[2-(1-{1-[1-(2-메톡시-에틸)-피페리딘-4-일]-메타노일}-피페리딘-4-일)-5-피리딘-4-일-1H-이미다졸-4-일]-인단-1-온 옥심
표제 화합물 (0.028 g, 28%)을 실시예 4의 생성물 및 1-(2-메톡시-에틸)-피페리딘-4-카르복실산 히드로클로라이드 [WO 97/25309]로부터 실시예 3의 단계 1에 기재된 바와 같이 제조하였다; MS (AP+) m/e 543 [M+H]+.
실시예 6
5-[2-(1-푸란-3-일메틸-피페리딘-4-일)-5-피리딘-4-일-1H-이미다졸-4-일]-인단-1-온 옥심
아세트산 (O.1 ㎖)을 함유한 메탄올 (3 ㎖) 중 실시예 4의 생성물 (0.093 g, 0.25 mmol), 3-푸랄데히드 (0.024 g, 0.25 mmol) 및 트리메틸암모늄 시아노보로히드리드 결합된 중합체 (0.125 g, O.5 mmol, 4 mmol/g)의 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 0.880 암모니아 용액:메탄올 혼합물 (0 내지 10%)로 용출시키는 SCX 칼럼의 상층부에 부은 후, 생성물을 0.880 암모니아 용액:에탄올:디클로로메탄의 1:9:90 혼합물로 용출하는 실리카겔 크로마토그래피로 추가로 정제하여 표제 화합물 (0.070 g, 62%)을 고체로 수득하였다; MS (AP+) m/e 454 [M+H]+.
실시예 7
5-{2-[1-(2-메톡시-에틸)-피페리딘-4-일]-5-피리딘-4-일-1H-이미다졸-4-일}-인단-1-온 옥심
단계 1:
1-(2-메톡시-에틸)-피페리딘-4-카르브알데히드
-78 ℃의 톨루엔 (40 ㎖) 중 1-(2-메톡시-에틸)-피페리딘-4-카르복실산 에틸 에스테르 [W0 97/25309] (2.0 g, 9.3 mmol)의 용액에 디이소부틸알루미늄 히드리드 (10.2 ㎖, 테트라히드로푸란 중 1 M 용액, 10.2 mmol)를 1 시간 동안 첨가하였다. 1 시간 후 반응 혼합물을 메탄올 (5 ㎖) 및 포화된 암모늄 아세테이트 용액 (5 ㎖)으로 켄칭하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반시킨 후 여과하였다. 여액을 농축하여 표제 화합물을 황색 오일로 수득하였다 (1.1 g, 69%); MS (AP+) m/e 172 [M+H]+.
단계 2:
5-{2-[1-(2-메톡시-에틸)-피페리딘-4-일]-5-피리딘-4-일-1H-이미다졸-4-일}-인단-1-온 0-메틸-옥심
표제 화합물 (0.27 g, 32%)을 단계 1의 생성물 및 실시예 1의 단계 4의 생성물로부터 실시예 1의 단계 5에 기재된 바와 같이 제조하였다; MS (AP+) m/e 446 [M+H]+.
단계 3:
5-{2-[1-(2-메톡시-에틸)-피페리딘-4-일]-5-피리딘-4-일-1H-이미다졸-4-일}-인단-1-온
표제 화합물 (0.193 g, 93%)을 단계 2의 생성물로부터 실시예 1의 단계 6에 기재된 바와 같이 제조하였다; MS (AP+) m/e 417 [M+H]+.
단계 4:
5-{2-[1-(2-메톡시-에틸)-피페리딘-4-일]-5-피리딘-4-일-1H-이미다졸-4-일}-인단-1-온 옥심
표제 화합물 (0.105 g, 68%)을 단계 3의 생성물로부터 실시예 4의 단계 3에 기재된 바와 같이 제조하였다; MS (AP+) m/e 432 [M+H]+.
실시예 8
5-(2-아미노메틸-5-피리딘-4-일-1H-이미다졸-4-일)-인단-1-온 옥심
단계 1:
[4-(1-메톡시이미노-인단-5-일)-5-피리딘-4-일-1H-이미다졸-2-일메틸]-카르바민산 tert-부틸 에스테르
표제 화합물 (1.04 g, 70%)을 실시예 1의 단계 4 생성물 및 (2-옥소-에틸)-카르바민산 tert-부틸 에스테르로부터 실시예 1의 단계 5에 기재된 바와 같이 제조하였다; MS (AP+) m/e 434 [M+H]+.
단계 2:
5-(2-아미노메틸-5-피리딘-4-일-1H-이미다졸-4-일)-인단-1-온
표제 화합물 (0.21 g, 30%)을 단계 1의 생성물로부터 실시예 1의 단계 6에 기재된 바와 같이 제조하였다; MS (AP+) m/e 305 [M+H]+.
단계 3:
5-(2-아미노메틸-5-피리딘-4-일-1H-이미다졸-4-일)-인단-1-온 옥심
표제 화합물 (0.064 g, 80%)을 단계 2의 생성물로부터 실시예 4의 단계 3에 기재된 바와 같이 제조하였다; MS (AP+) m/e 320 [M+H]+.
실시예 9
1-(2-메톡시-에틸)-피페리딘-4-카르복실산 [4-(1-히드록시이미노-인단-5-일)-5-피리딘-4-일)-1H-이미다졸-2-일메틸]-아미드
단계 1:
1-(2-메톡시-에틸)-피페리딘-4-카르복실산 [4-(1-옥소-인단-5-일)-5-피리딘-4-일)-1H-이미다졸-2-일메틸]-아미드
표제 화합물 (0.095 g, 67%)을 실시예 8의 단계 2 생성물 및 1-(2-메톡시-에틸)-피페리딘-4-카르복실산 히드로클로라이드 [WO 97/25309]로부터 실시예 3의 단계 1에 기재된 바와 같이 제조하였다; MS (AP+) m/e 474 [M+H]+.
단계 2:
1-(2-메톡시-에틸)-피페리딘-4-카르복실산 [4-(1-히드록시이미노-인단-5-일)-5-피리딘-4-일)-1H-이미다졸-2-일메틸]-아미드
표제 화합물 (0.041 g, 42%)을 단계 1의 생성물로부터 실시예 4의 단계 3에 기재된 바와 같이 제조하였다; MS (AP+) m/e 531 [M+H]+.
실시예 10
5-(2-피페리딘-1-일메틸-5-피리딘-4-일-1H-이미다졸-4-일)-인단-1-온 옥심
단계 1:
5-[2-(1,1-디메톡시-메틸)-5-피리딘-4-일-1H-이미다졸-4-일]-인단-1-온 O-메틸 옥심.
표제 화합물 (1.05 g, 79%)을 실시예 1의 단계 4 생성물 및 디메톡시-아세트알데히드 (tert-부틸 메틸 에테르 중 45% 용액)으로부터 실시예 1의 단계 5에 기재된 바와 같이 제조하였다; MS (AP+) m/e 379 [M+H]+.
단계 2:
4-(1-옥소-인단-5-일)-5-피리딘-4-일-1H-이미다졸-2-카르브알데히드
표제 화합물 (0.92 g, 90%)을 단계 1의 생성물로부터 실시예 1의 단계 6에 기재된 바와 같이 제조하였다; MS (AP+) m/e 303 [M+H]+.
단계 3:
5-(2-피페리딘-1-일메틸-5-피리딘-4-일-1H-이미다졸-4-일)-인단-1-온
표제 화합물 (0.1 g, 44%)을 단계 2의 생성물 및 피페리딘으로부터 실시예 6에 기재된 바와 같이 제조하였다; MS (AP+) m/e 373 [M+H]+.
단계 4:
5-(2-피페리딘-1-일메틸-5-피리딘-4-일-1H-이미다졸-4-일)-인단-1-온 옥심
표제 화합물 (0.55 g, 53%)을 단계 3의 생성물로부터 실시예 4의 단계 3에 기재된 바와 같이 제조하였다; MS (AP+) m/e 387 [M+H]+.
실시예 11
5-(2-모르폴린-4-일메틸-5-피리딘-4-일-1H-이미다졸-4-일)-인단-1-온 옥심
표제 화합물 (0.034 g, 13%)을 실시예 10의 단계 2 생성물 및 모르폴린으로부터 실시예 10의 단계 3 및 4에 기재된 방법에 따라 제조하였다; MS (AP+) m/e 390 [M+H]+.
실시예 12
5-(5-피리딘-4-일-2-(2,3,5,6-테트라히드로-[1,2']비피라진-4-일메틸)-1H-이미다졸-4-일]-인단-1-온 옥심
표제 화합물 (0.038 g, 17%)을 실시예 10의 단계 2 생성물 및 3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐로부터 실시예 10의 단계 3 및 4에 기재된 방법에 따라 제조하였다; MS (AP+) m/e 467 [M+H]+.
실시예 13
5-(2-피페라진-1-일메틸-5-피리딘-4-일-1H-이미다졸-4-일]-인단-1-온 옥심
단계 1:
4-[4-(1-옥소-인단-5-일)-5-피리딘-4-일-1H-이미다졸-2-메틸]피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
표제 화합물 (0.35 g, 74%)을 실시예 10의 단계 2 생성물 및 피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르로부터 실시예 6에 기재된 바와 같이 제조하였다; MS (AP+) m/e 474 [M+H]+.
단계 2:
5-(2-피페라진-1-일메틸-5-피리딘-4-일-1H-이미다졸-4-일)-인단-1-온
디클로로메탄 (10 ㎖) 및 트리플루오로아세트산 (5 ㎖) 중 단계 1의 생성물 (0.350 g, 0.74 mmol)의 용액을 실온에서 3 시간 동안 교반시켰다. 용액을 농축하고 잔류물을 디클로로메탄으로 동시 증발시켰다. 잔류물을 물 (10 ㎖)로 용해시키고 용액을 탄산 나트륨 용액으로 중화시켰다. 용매를 진공하에 증발시키고 생성된 고체를 인 펜톡시드로 건조시켜 표제 화합물을 수득하고 이를 다음 단계에 사용하였다; MS (AP+) m/e 374 [M+H]+.
단계 3:
5-(2-피페라진-1-일메틸-5-피리딘-4-일-1H-이미다졸-4-일]-인단-1-온 옥심
표제 화합물 (O.105 g, 37%)을 단계 2의 생성물로부터 실시예 4의 단계 3에 기재된 바와 같이 제조하였다; MS (AP+) m/e 389 [M+H]+.
실시예 14
5-{2-[4-(3-디메틸아미노-프로필옥시)-페닐]-5-피리딘-4-일-1H-이미다졸-4-일}-인단-1-온
단계 1:
5-브로모-인단-1-온 O-메틸-옥심
아르곤 하에서 에탄올 (650 ㎖) 중 5-브로모-인다논 (lOO g, 0.474 mol)의 용액에 메톡실아민 히드로클로라이드 (198 g, 2.38 mol) 및 피리딘 (125 ㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 2 시간 30 분 동안 환류시키고, 실온으로 냉각시키며 포화된수성 탄산수소 나트륨 용액에 부었다. 이어서 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고 유기상을 건조 (황산 나트륨)시킨 후 진공하에 농축하였다. 조 물질을 이소프로판올로부터 재결정화하여 표제 화합물 (11O g, 97%)을 갈색 고체로 수득하였다;
단계 2:
1-메톡시이미노-인단-5-카르브알데히드
아르곤 하에서 -60 ℃의 THF (1500 ㎖) 중 단계 1의 생성물 (112 g, 0.46 mol)의 용액에 n-BuLi (325 ㎖, 0.52 mol)을 1 시간 동안 첨가하였다. -60 ℃에서 1 시간 동안 교반시킨 후 THF (50 ㎖) 중 DMF (39.7 ㎖)의 용액을 1 시간 동안 적가하였다. 반응물을 -60 ℃에서 1 시간 동안 교반시킨 후 실온으로 데웠다. 1 시간 후 반응물을 포화된 수성 탄산수소 나트륨 용액으로 켄칭하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 이어서 유기상을 건조 (황산 나트륨)시키고, 진공하에 농축하며 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 (57 g, 65%)을 황색 고체로 수득하였다;
단계 3:
5-(1,2-디히드록시-2-피리딘-4-일-에틸)-인단-1-온-0-메틸-옥심
아르곤 하에서 -50 ℃의 THF (800 ㎖) 중 4-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-피리딘 [T. F. Gallagher et al; Bioorg. Med. Chem., 1997, 5, 49] (71.5 g, 0.32 mol)의 용액에 LDA (162 ㎖, 헵탄/THF/에틸벤젠 중 2 M, 0.324 mol)를 1 시간 동안 첨가하였다. 혼합물을 -40 ℃에서 1 시간 동안 추가로 교반시킨 후 THF (600 ㎖) 중 단계 2의 생성물 (55 g, 0.29 mol)의 용액을 1 시간 동안 첨가하였다. 이어서 반응물을 실온으로 밤새 데운 후 포화된 수성 탄산수소 나트륨 용액을 첨가하여 켄칭시키고 이어서 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 건조 (황산 나트륨)시키고, 진공하에 농축하여 갈색 오일 (125 g)을 수득하였다.
이어서 오일을 THF (1500 ㎖)에 용해시키고, TBAF (356 ㎖, 0.356 mol)로 처리하고 1 시간 동안 교반시켰다. 이어서 반응 혼합물을 증발시키고 잔류물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배시켰다. 이어서 유기상을 건조 (황산 나트륨)시키고, 농축하여 표제 화합물 (57 g, 64%)을 옅은 황색 고체로 수득하고 이를 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
단계 4:
1-(1-메톡시이미노-인단-5-일)-2-피리딘-4-일-에탄-1,2-디온
아르곤 하에서 -70 ℃의 DMSO (43 ㎖, 0.56 mol) 및 디클로로메탄 (800 ㎖)의 혼합물에 옥살릴 클로라이드 (43.2 g)를 첨가한 후 디클로로메탄/DMSO (1000 ㎖/60 ㎖) 혼합물 중 단계 3의 생성물 (55 g, 0.185 mol)을 2 시간 동안 -60 ℃에서 첨가하였다. 2 시간 동안 -60 ℃에서 교반시킨 후, 트리에틸아민 (154 ㎖)을적가한 후 혼합물을 실온으로 밤새 데웠다. 이어서 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, 유기상을 분리한 후 물로 세척하고, 건조 (황산 나트륨)시키고, 농축하여 표제 화합물 (51 g, 94%)을 황색 고체로 수득하였다.
단계 5:
5-{2-[4-(3-디메틸아미노-프로필옥시)-페닐]-5-페닐-1H-이미다졸-4-일}-인단-1-온 0-메틸-옥심
아세트산 (1O ㎖) 중 단계 4의 생성물 (0.3 g, 1.02 mmol), 4-(3-디메틸아미노-프로필옥시)-벤즈알데히드 (0.27 ㎖, 1.33 mmol) 및 암모늄 아세테이트 (0.785 g, 10.2 mmol)의 혼합물을 100 ℃로 1 시간 동안 가열하였다. 이어서 반응물을 실온으로 냉각시키고, 얼음/0.880 암모니아 용액에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 이어서 유기 추출물을 건조 (황산 마그네슘)시키고, 진공하에 농축하고 조 물질을 0.88 암모니아 용액:메탄올:에틸 아세테이트의 1:9:90 혼합물로 용출하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (0.08 g, 16%)을 황색 고체로 수득하였다; MS (AP+) m/e 483 [M+H]+.
단계 6:
5-{2-[4-(3-디메틸아미노-프로필옥시)-페닐]-5-피리딘-4-일-1H-이미다졸-4-일}-인단-1-온
디옥산 (3ml) 중 단계 5의 생성물 (0.07 g, 0.146 mmol) 및 5 M HCl (4 ㎖)의 혼합물을 100 ℃로 1 시간 동안 가열하였다. 이어서 아세톤 (3 ㎖)을 첨가하고 1 시간 30 분 동안 추가로 가열을 지속한 후 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 1 M 수산화 나트륨 용액으로 중화시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 이어서 유기 추출물을 물로 세척하고, 건조 (황산 마그네슘)시키고, 진공하에 농축하고 조 물질을 0.88 암모니아 용액:메탄올:에틸 아세테이트의 2:18:80 혼합물로 용출하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 (0.035 g, 53%)을 황색 고체로 수득하였다; MS (AP+) m/e 453 [M+H]+.
실시예 15
5-{2-[4-(3-디메틸아미노-프로필옥시)-페닐]-5-피리딘-4-일-1H-이미다졸-4-일}-인단-1-온 옥심
단계 1:
5-{2-[4-(3-디메틸아미노-프로필옥시)-페닐]-5-피리딘-4-일-1H-이미다졸-4-일}-인단-1-온 옥심
80 ℃의 에탄올 (3 ㎖) 중 실시예 14의 단계 6 생성물 (0.07 g, 0.155 mmol)의 용액에 수성 히드록실아민 (1.5 ㎖, 물 중 50%)을 첨가하였다. 30 분 후 혼합물을 실온으로 냉각시키고 진공하에 농축하여 표제 화합물 (0.072 g, 100 %)을 황색 고체로 수득하였다; MS (AP+) m/e 468 [M+H]+.
실시예 16
5-{2-[4-(2-디메틸아미노-에톡시)-페닐]-5-피리딘-4-일-1H-이미다졸-4-일}-1-인다논
단계 1:
5-{2-[4-(2-디메틸아미노-에톡시)-페닐]-5-피리딘-4-일-1H-이미다졸-4-일}-인단-1-온-O-메틸-옥심
표제 화합물 (0.19 g, 30%)을 실시예 14의 단계 4 생성물 및 4-(2-디메틸아미노-에톡시)-벤즈알데히드 [WO 99/19293]로부터 실시예 14의 단계 5에 기재된 바와 같이 제조하였다; MS (AP+) m/e 468 [M+H]+.
단계 2:
5-{2-[4-(2-디메틸아미노-에톡시)-페닐]-5-피리딘-4-일-1H-이미다졸-4-일}-1-인다논
표제 화합물 (0.313 g, 56%)을 단계 1의 생성물로부터 실시예 14의 단계 6에 기재된 바와 같이 제조하였다; MS (AP+) m/e 439 [M+H]+.
실시예 17
5-{2-[4-(2-디메틸아미노-에톡시)-페닐]-5-피리딘-4-일-1H-이미다졸-4-일}-인단-1-온 옥심
단계 1:
5-{2-[4-(2-디메틸아미노-에톡시)-페닐]-5-피리딘-4-일-1H-이미다졸-4-일}-인단-1-온 옥심
표제 화합물 (0.321 g, 100%)을 실시예 16의 단계 2 생성물로부터 실시예 15의 단계 1에 기재된 바와 같이 제조하였다; MS (AP+) m/e 454 [M+H]+.
실시예 18
5-{2-[4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-페닐]-5-피리딘-4-일-1H-이미다졸-4-일}-인단-1-온
단계 1:
5-{2-[4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-페닐]-5-피리딘-4-일-1H-이미다졸-4-일}-인단-1-온-O-메틸-옥심
표제 화합물 (0.15 g, 20%)을 실시예 14의 단계 4 생성물 및 4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-벤즈알데히드 [WO 96/28448]로부터 실시예 14의 단계 5에 기재된 바와 같이 제조하였다; MS (AP+) m/e 510 [M+H]+.
단계 2:
5-{2-[4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-페닐]-5-피리딘-4-일-1H-이미다졸-4-일}-인단-1-온
표제 화합물 (0.048 g, 36%)을 단계 1의 생성물로부터 실시예 14의 단계 6에 기재된 바와 같이 제조하였다; MS (AP+) m/e 481 [M+H]+.
실시예 19
5-{2-[4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-페닐]-5-피리딘-4-일-1H-이미다졸-4-일}-인단-1-온 옥심
단계 1:
5-{2-[4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-페닐]-5-피리딘-4-일-1H-이미다졸-4-일}-인단-1-온 옥심
표제 화합물 (0.048 g, 97%)을 실시예 18의 단계 2의 생성물부터 실시예 15의 단계 1에 기재된 바와 같이 제조하였다; MS (AP+) m/e 496 [M+H]+.
실시예 20
5-(5-피리딘-4-일-2-피리딘-3-일-1H-이미다졸-4-일)-인단-1-온
단계 1:
5-(5-피리딘-4-일-2-피리딘-3-일-1H-이미다졸-4-일)-인단-1-온-0-메틸-옥심
표제 화합물 (0.11 g, 28%)을 실시예 14의 단계 4 생성물 및 피리딘-3-카르브알데히드로부터 실시예 14의 단계 5에 기재된 바와 같이 제조하였다; MS (AP+) m/e 382 [M+H]+.
단계 2:
5-(5-피리딘-4-일-2-피리딘-3-일-1H-이미다졸-4-일)-인단-1-온
표제 화합물 (0.025 g, 25%)을 단계 1의 생성물로부터 실시예 14의 단계 6에 기재된 바와 같이 제조하였다; MS (AP+) m/e 353 [M+H]+.
실시예 21
5-(5-피리딘-4-일-2-피리딘-3-일-1H-이미다졸-4-일}-인단-1-온 옥심
단계 1:
5-(5-피리딘-4-일-2-피리딘-3-일-1H-이미다졸-4-일}-인단-1-온 옥심
표제 화합물 (0.075 g, 76%)을 실시예 20의 단계 2 생성물로부터 실시예 15의 단계 1에 기재된 바와 같이 제조하였다; MS (AP+) m/e 368 [M+H]+.
실시예 22
5-(2-페닐-5-피리딘-4-일-1H-이미다졸-4-일)-인단-1-온
단계 1:
4-[2-페닐-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-이미다졸-4-일]-피리딘
4-(2-페닐-1H-이미다졸-4-일)-피리딘 [N. J. Liverton et. al., J. Med. Chem., 1999, 42, 2180] (17.8 g, 80.5 mmol)을 DMF (150 ㎖)에 용해시키고 0 ℃로 냉각하였다. 이어서 용액을 수소화 나트륨 (3.54 g, 60% 분산액, 88.6 mmol)으로 처리하고, 0 ℃의 온도로 유지하면서 25 분 동안 교반하였다.
이어서 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸 클로라이드 (14.77 g, 88.6 mmol)을 5 분 동안 적가하고 혼합물을 실온으로 밤새 데웠다. 이어서 반응물을 포화된 탄산수소 나트륨 용액에 붓고 디에틸 에테르로 수 회 추출하였다. 이어서 에테르 추출물을 혼합하고 건조 (황산 나트륨)시키고, 진공하에 농축하며 잔류물을 에틸 아세테이트로 용출하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 옅은 황색 고체 (16.8 g, 59%)로 수득하였다; MS (AP+) m/e 353 [M+H]+.
단계 2 :
4-[5-브로모-2-페닐-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-이미다졸-4-일]-피리딘
실온에서 디클로로메탄 (300 ㎖) 중 단계 1의 생성물 (15 g, 42.6 mmol)의 용액에 브롬 (6.81 g, 2.38 ㎖, 46.5 mmol)을 첨가한 후 포화된 탄산 나트륨 용액 (150 ㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 40 분 동안 교반시킨 후 분리하고 유기 층을 물 및 염수로 연속하여 세척하였다. 이어서 유기층을 건조 (황산 마그네슘)시키고 진공하에 농축하여 표제 화합물 (18.1 g, 99%)을 갈색의 점성있는 오일로 수득하고 이를 추가로 정제하지 않고 사용하였다; MS (AP+) m/e 431/433 [M+H]+.
단계 3:
4-[2-페닐-5-트리부틸스타닐-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-이미다졸-4-일]-피리딘
-78 ℃에서 THF (200 ㎖) 중 단계 2의 생성물 (13.4 g, 31.2 mmol)의 용액에tBuLi (22 ㎖, 1.7 M, 38 mmol)을 적가하였다. 25 분 후 트리부틸주석 클로라이드 (12.37 g, 10.3 ㎖, 38 mmol)을 적가한 후 혼합물을 밤새 실온으로 유지시켰다. 이어서 반응물을 포화된 탄산수소 나트륨 용액에 붓고 디에틸 에테르로 수 회 세척하였다. 유기 층을 혼합하여 건조 (황산 마그네슘)시키고, 진공하에 농축하고 잔류물을 0.88 암모니아 용액:메탄올:헥산:디에틸 에테르의 0.5:4.5:45:50 혼합물로 용출하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 (18.5 g, 93%)을 갈색의 점성있는 오일로 수득하였다; MS (AP+) m/e 641/643/644 [M+H]+.
단계 4:
5-[2-페닐-5-피리딘-4-일-3-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-이미다졸-4-일]-인단-1-온
팔라듐 아세테이트 (0.025 g, 0.11 mmol) 및 트리페닐포스핀 (0.06 g, 0.22 mmol)을 톨루엔 (1 ㎖)에 현탁시켰다. 이어서 5-브로모인다논 (240 mg, 1.1 mmol)을 첨가하고 혼합물을 100 ℃로 5 분 동안 가열하였다. 이어서 용액을 톨루엔 (1 ㎖) 중 단계 3의 생성물 (0.6 g, 0.94 mmol)의 용액으로 처리하고 100 ℃에서 18 시간 동안 교반시켰다. 냉각시킨 후 용매를 진공하에 제거하고 잔류물을 에틸 아세테이트로 용출하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 (0.25 g, 55%)을 황색 고체로 수득하였다; MS (AP+) m/e 482 [M+H]+.
단계 5:
5-(2-페닐-5-피리딘-4-일-1H-이미다졸-4-일)-인단-1-온
단계 4의 생성물 (0.32 g, 0.66 mmol)을 에탄올 (4 ㎖)에 용해시키고, 5 M 수성 염산 용액 (3 ㎖)을 첨가하고 혼합물을 30 분 동안 환류로 가열하였다. 냉각시키면서, 용매를 진공하에 제거하여 표제 화합물을 황색 고체 (0.27 g, 96%)로 수득하였다; MS (AP+) m/e 352 [M+H]+.
실시예 23
5-(2-페닐-5-피리딘-4-일-1H-이미다졸-4-일)-인단-1-온 옥심
단계 1:
5-(2-페닐-5-피리딘-4-일-1H-이미다졸-4-일)-인단-1-온 옥심
40% 수성 수산화 나트륨 (2 ㎖) 및 에탄올 (3 ㎖) 중 실시예 22의 단계 5 생성물 (0.06 g, 0.17 mmol) 및 히드록실아민 히드로클로라이드 (0.035 g, 0.5 mmol)의 용액을 30 분 동안 환류로 가열하였다. 냉각시키면서 혼합물을 수성 2 M 염산으로 중화시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 건조 (황산 마그네슘)시키고 진공하에 농축하였다. 잔류물을 0.88 암모니아 용액:메탄올:디클로로메탄의 1:9:90 혼합물로 용출하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (0.05 g, 80%)을 황색 고체로 수득하였다; MS (AP+) m/e 367 [M+H]+.
생물학적 실시예
B-Raf 저해제인 화학식 I의 화합물의 활성을 하기 시험관내 분석법에 의해 측정하였다.
형광 비등방성 키나제 결합 분석법
키나제 효소, 형광 리간드 및 여러 농도의 시험 화합물을 함께 인큐베이션하여, 시험 화합물이 없을 때는 형광 리간드가 효소와 충분히 결합 ( > 50%)하고 효능있는 저해제가 상당한 농도 ( > 1O x Ki)로 존재할 때 결합하지 않은 형광 리간드의 비등방성이 결합한 형광 리간드의 비등방성 값과 측정가능할 정도로 상이한 조건하에서 열역학적 평형 상태에 도달시켰다.
키나제 효소의 농도는 바람직하게 ≥1 x Kf이어야 한다. 필요한 형광 리간드의 농도는 사용하는 장치 및 형광 특성과 물리화학적 특성에 의존할 것이다. 사용된 농도는 키나제 효소의 농도보다 낮아야 하고, 바람직하게는 키나제 효소 농도의 절반 미만이어야 한다. 전형적인 프로토콜은 하기와 같다:
모든 성분을 50 mM HEPES, pH 7.5, 1 mM CHAPS, 10 mM MgCl2조성의 완충용액에 용해시킴.
B-Raf 효소 농도: 1 nM
형광 리간드 농도: 0.5 nM
시험 화합물 농도: 0.1 nM 내지 100 μM
성분을 평형에 도달할 때까지 LJL HE 384 타입 B 블랙 마이크로타이터 플래이트에서 최종 부피 10 ㎕로 인큐베이션함 (3 시간 이상, 30 시간 이하).
형광 비등방성을 LJL 액퀘스트 (Acquest)로 판독함.
정의: Ki= 결합한 저해제에 대한 해리 상수
Kf= 결합한 형광 리간드에 대한 해리 상수.
형광 리간드는 5-[2-(4-아미노메틸페닐)-5-피리딘-4-일-1H-이미다졸-4-일]-2-클로로페놀 및 로다민 그린으로부터 유도된 화합물이다.
Raf 키나제 분석법
공지된 B-Raf의 생리적 기질인 재조합 MAP 키나제 (MEK)에 방사선 표지된 인산의 혼입 정도를 분석하여 인간 재조합 B-Raf 단백질의 활성을 시험관내에서 평가하였다. 촉매 활성인 인간 재조합 B-Raf 단백질을 인간 B-Raf 재조합 배큘로바이러스 발현 벡터로 감염시킨 sf9 곤충 세포로부터 정제하여 수득하였다. 모든 기질 인산화가 B-Raf 활성에 의한 것이도록, 촉매적으로 불활성인 형태의 MEK를 사용하였다. 이런 단백질은 글루타티온-S-트랜스퍼라제 (GST-kdMEK)와의 융합 단백질로서 박테리아 세포 발현 돌연변이 불활성 MEK로부터 정제하였다.
방법:B-Raf 촉매 활성의 표준 분석 조건은 총 반응 부피가 30 ㎕인 3 ㎍의GST-kdMEK, 10 μM ATP 및 2 μCi33P-ATP, 50 mM MOPS, 0.1 mM EDTA, 0.1 M 수크로스, 10 mM MgCl2및 0.1 % 디메틸술폭시드 (경우에 따라 화합물을 함유함)를 사용하였다. 반응물을 25 ℃에서 90 분 동안 인큐베이션하고 최종 농도가 50 μM이 되도록 EDTA를 첨가하여 반응을 종결시켰다. lO ㎕의 반응물을 P30 포스포셀룰로스 종이에 스폿팅하고 공기 중에 건조시켰다. 얼음 냉각시킨 10% 트리클로로아세트산, 0.5% 인산으로 4 회 세척한 후, 종이를 공기 건조시킨 후 액체 섬광액을 첨가하고 섬광 계수기로 방사능을 측정하였다.
결과:실시예의 화합물들이 IC50이 3 μM 미만이며 GST-kdMEK 기질의 B-Raf 매개 인산화를 저해하는데 효과적임이 밝혀졌다.
화합물의 Raf 저해제 활성은 또한 [WO 99/10325]; [McDonald, O. B., Chen, W. J., Ellis, B., Hoffinan, C., Overton, L., Rink, M., Smith, A., Marshall, C. J. and Wood, E. R. (1999) A scintillation proximity assay for the Raf/MEK/ERK kinase cascade: high throughput screening and identification of selective enzyme inhibitors, Anal. Biochem. 268: 318-329] 및 [AACR meeting New Orleans 1998 Poster 3793]에 기재된 분석법에 의해 측정할 수 있다.
B-Raf 저해제의 신경보호 특성은 하기 시험관내 분석법에 의해 측정할 수 있다.
랫트 해마 슬라이스 배양물에서 B-Raf 저해제의 신경보호 특성
기관형 (organotypic) 배양물은 분리한 신경세포 배양물과 산소와 글루코스결핍 (OGD)의 생체내 모델 사이의 중간적 단계를 제공한다. 배양된 해마 슬라이스에서 대부분의 아교신경 상호작용 및 신경 순환이 유지되므로, 생체내 상황이 유사한 모델에서 상이한 세포 유형들의 세포사 패턴 연구가 용이하다. 이런 배양으로써, 처리 후 24 시간 이상의 세포 손상과 세포사에 대한 연구가 가능하며, 배양 조건에서 장기간 변화에 따른 결과를 평가할 수 있게 한다. 많은 실험에서 해마의 기관형 배양물이 OGD에 응답하는 신경 손상이 지연된다는 것이 보고되었다 [Vornov et al., Stroke, 1994,25,57-465; Newell et al., Brain Res., 1995, 676, 38-44]. EAA 안타고니스트 [Strasser et al., Brain Res., 1995, 687, 167-174], Na 채널 차단제 [Tasker et al., J. Neurosci., 1992, 12, 98-4308] 및 Ca 채널 차단제 [Pringle et al., Stroke, 1996, 7, 2124-2130]를 비롯한 몇몇 종류의 화합물은 이런 모델에서 보호한다는 것이 입증되었다. 현재, 이런 모델의 신경 세포 사에서 세포내 키나제 매개 신호전달 경로의 역할은 비교적 거의 알려져 있지 않다.
방법:기관형 해마 슬라이스 배양물을 스토피니 (Stoppini) 등의 방법 [J. Neurosci. Methods, 1995, 37, 173-182]에 따라 준비하였다. 간략히, 생후 7 내지 8일 된 스파르그 다울리 (Sprague Dawley) 랫트의 해마로부터 얻은 400 ㎛ 절편을 9 내지 12일 동안 반다공성 (semiporous) 막에서 배양하였다. 이어서 혐기 챔버에서 45 분 동안 혈청 및 글루코스 없는 배지에서 인큐베이션하여 OGD를 유도하였다. 이어서 배양물을 분석 전 23 시간 동안 공기/C02인큐베이터에 넣었다. 요오드화 프로피듐 (PI)을 세포사의 지시약으로 사용하였다. PI는 신경세포에 비독성이고세포 생존력을 확인하기 위한 많은 연구에 사용되고 있다. 손상된 신경세포로 PI가 들어가고 핵산과 결합한다. 결합된 PI는 540 nm에서 여기시켰을 때 635 nm에서 방출이 증가됨을 나타낸다. 1 개의 PI 형광 이미지 및 1 개의 백색광 이미지를 얻고 세포사의 비율을 분석하였다. 영역 CA1의 면적은 백색광 이미지로부터 결정되고 PI 이미지와 중첩된다. PI 신호는 역치이고 PI 손상 면적은 CA1 면적의 백분율로 나타낸다. PI 형광과 조직학적으로 확인된 세포사 사이의 상호관계는 크레실 패스트 바이올렛 [Newell et al., J. Neurosci., 1995, 15, 7702-7711]을 사용하는 니슬 스테이닝 (Nissl-staining)으로 미리 확인하였다.
명세서 및 청구항에서, 다른 언급이 없는 한, 단어 '포함하다' 및 '포함하는'과 같은 변형은 언급된 정수 또는 단계, 또는 정수들의 군을 포함하는 것으로 이해되지만 임의의 다른 정수 또는 단계, 또는 정수들 또는 단계들의 군을 배제하는 것은 아니다.
본 명세서 및 청구항으로 구성된 출원은 임의의 후속적인 출원에 대해 우선권의 기초로 사용될 수 있다. 이런 후속적인 출원의 청구항은 본원에 기재된 임의의 특징 또는 특징의 조합에 관한 것일 수 있다. 이들은 조성물, 방법 또는 용도 청구항의 형태를 가질 수 있고 실시예로서 포함될 수 있으며 하기 청구항을 제한하지 않는다.
Claims (12)
- 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.<화학식 I>상기 식에서,X는 O, CH2, CO, S 또는 NH이거나, 또는 X-R1잔기는 수소이고,Y1및 Y2는 독립적으로 N 또는 CH이고,R1은 수소이거나, 비치환 또는 치환될 수 있는 C1-6알킬, C3-7시클로알킬, 아릴, 아릴C1-6알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴C1-6알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴C1-6알킬이고; 또한 X가 CH2일 경우 R1은 히드록시 또는 임의로 치환될 수 있는 C1-6알콕시일 수 있고,R2는 H이거나, 비치환 또는 치환될 수 있는 C1-6알킬, C2-6알케닐, C3-7시클로알킬, C5-7시클로알케닐, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이고,Ar은 화학식 a)또는 b)의 기이며,식 중, A는 O, S 및 NR5로부터 선택된 2개 이하의 헤테로원자를 임의로 포함하는 융합된 5- 내지 7-원 고리이고, 여기서 R5는 수소 또는 C1-6알킬이고, 상기 고리는 할로겐, C1-6알킬, 히드록시, C1-6알콕시 또는 케토로부터 선택되는 2개 이하의 치환기로 임의로 치환되고,R3및 R4는 독립적으로 수소, 할로겐, C1-6알킬, 아릴, 아릴C1-6알킬, C1-6알콕시, C1-6알콕시C1-6알킬, 할로C1-6알킬, 아릴C1-6알콕시, 히드록시, 니트로, 시아노, 아지도, 아미노, 모노- 및 디-N-C1-6알킬아미노, 아실아미노, 아릴카르보닐아미노, 아실옥시, 카르복시, 카르복시염, 카르복시 에스테르, 카르바모일, 모노- 및 디-N-C1-6알킬카르바모일, C1-6알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 우레이도, 구아니디노, C1-6알킬구아니디노, 아미디노, C1-6알킬아미디노, 술포닐아미노, 아미노술포닐, C1-6알킬티오, C1-6알킬술피닐 또는 C1-6알킬술포닐로부터 선택되고,R15는 O 또는 N-OH이고,X1및 X2중 하나는 N이고 다른 하나는 NR6(식 중, R6은 수소 또는 C1-6알킬임)이다.
- 제1항에 있어서, X가 NH이거나, 또는 X-R1이 수소인 화학식 I의 화합물.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, R15가 N-OH인 화학식 I의 화합물.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R2가i) -CR7R8-CH2-Z,-CH2-Z 및 헤테로시클릴 [여기서 R7및 R8은 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 C1-6알킬을 나타내거나, 또는 R7및 R8은 그들이 부착된 탄소 원자와 함께 임의로 치환된 C3-7시클로알킬 또는 C5-7시클로알케닐 고리를 형성하고; Z는 NR9R10, NR9C(Q)NR9R10, NR9COOR10, NR9SO2R10, NR9C(Q)R10또는 헤테로시클릴 (식 중, R9및 R10은 독립적으로 수소이거나, 비치환 또는 치환될 수 있는 C1-6알킬, C3-7시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴C1-6알킬, 아릴, 아릴C1-6알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴C1-6알킬로부터 선택되거나, 또는 NR9R10으로 존재할 경우 함께 헤테로시클릭기를 형성할 수 있고; Q는 O 또는 S, 바람직하게는 O임)이고; R2또는 Z가 헤테로시클릴, 예를 들어 피페리딜, 피페라진 또는 모르폴린인 경우 헤테로시클릴기는 임의로 치환됨], 또는ii) 임의로 치환된 페닐, 피리딜, 피리미딜 및 푸라닐인 화학식 I의 화합물.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 수소인 화학식 I의 화합물.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 수소인 화학식 I의 화합물.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R6이 수소인 화학식 I의 화합물.
- 실시예 1 내지 23 중 어느 한 실시예에서 정의한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의, 신경외상 사건에 의해 심각해지거나 야기되는 인간 또는 다른 포유동물에서 임의의 질환 상태의 예방 또는 치료를 위한 의약의 제조에서의 용도.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의, 암의 예방 또는 치료를 위한 의약의 제조에서의 용도.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 유도체의, 만성 신경퇴화, 동통, 편두통 및 심장 비대의 예방 또는 치료를 위한 의약의 제조에서의 용도.
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