UA67732C2 - Інгібітори циклооксигенази-2 для лікування і попередження неоплазії та спосіб лікування - Google Patents

Інгібітори циклооксигенази-2 для лікування і попередження неоплазії та спосіб лікування Download PDF

Info

Publication number
UA67732C2
UA67732C2 UA99052704A UA99052704A UA67732C2 UA 67732 C2 UA67732 C2 UA 67732C2 UA 99052704 A UA99052704 A UA 99052704A UA 99052704 A UA99052704 A UA 99052704A UA 67732 C2 UA67732 C2 UA 67732C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
trifluoromethyl
phenyl
methylsulfonyl
pyrazol
fluorophenyl
Prior art date
Application number
UA99052704A
Other languages
English (en)
Russian (ru)
Inventor
Керен Сайберт
Хайме Масферрер
Гері Б. Горден
Original Assignee
Г.Д. Сьорл & Ко.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=21843754&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=UA67732(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Г.Д. Сьорл & Ко. filed Critical Г.Д. Сьорл & Ко.
Publication of UA67732C2 publication Critical patent/UA67732C2/uk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/63—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide
    • A61K31/635—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide having a heterocyclic ring, e.g. sulfadiazine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/095—Sulfur, selenium, or tellurium compounds, e.g. thiols
    • A61K31/10—Sulfides; Sulfoxides; Sulfones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/18—Sulfonamides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4178—1,3-Diazoles not condensed 1,3-diazoles and containing further heterocyclic rings, e.g. pilocarpine, nitrofurantoin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/421—1,3-Oxazoles, e.g. pemoline, trimethadione
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/426—1,3-Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4418—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof having a carbocyclic group directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cyproheptadine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Abstract

Запропоноване застосування інгібіторів циклооксигенази-2 або їхніх похідних для попередження чи лікування неоплазії, зокрема спосіб попередження і лікування неоплазії, що росте з епітеліальних клітин, причому зазначений спосіб передбачає лікування пацієнта за допомогою терапевтично ефективної кількості сполуки формули (І): (І), де A, R2 і R3 мають значення, вказані в описі.

Description

Опис винаходу
Даний винахід відноситься до попередження і лікування неоплазії. Зокрема винахід відноситься до 2 застосування інгібіторів циклооксигенази-2 або їхніх похідних для попередження і лікування неоплазії.
Простагландини відіграють основну роль у процесі запалення, і тому інгібування виробництва простагландину, насамперед виробництва РОС», РОН» і РОЕ», являло собою звичайну мішень при розробці протизапальних ліків. Однак звичайні нестероїдні протизапальні ліки (НСПЗЛ), активні у відношенні зменшення індукованого простагландином болю і пухлин, пов'язаних із запальним процесом, також активні у відношенні 710 інших регульованих простагландином процесів, не пов'язаних із запальним процесом. Так, зокрема, застосування високих доз найбільш поширених НСПЗЛ може викликати серйозні побічні дії, включаючи виразки, які являють собою небезпеку для життя, що обмежує їхню терапевтичну застосовність. Як альтернативу НСПЗЛ використовують кортикостероїди, які також викликають шкідливі побічні дії, насамперед при їхньому включенні в тривалий курс терапії. 12 Було виявлено, що НСПЗЛ попереджають виробництво простагландин шляхом інгібування ферментів, що беруть участь у людині в шляху метаболізму арахідонової кислоти/простагландину, у тому числі ферменту циклооксигенази (СОХ). У ході проведених досліджень був вивчений індуцибельний фермент, пов'язаний із запаленням (названий "циклооксигеназою-2" (СОХ-2), або "простагландин-с/Н-синтазою 1"), який запропонований як придатна мішень інгібування, що дозволяє більш ефективно зменшити запалення і викликати 20 при цьому меншу кількість і менш виражені побічні дії.
Сполуки, які селективно інгібують циклооксигеназу-2, описані в ОБ 5380738, ОБ 5344991, 5 5393790, 05 5434178, 05 5474995, 05 5510368, УУО 96/06840, УМО 96/03388, УМО 96/03387, МО 96/25405, УМО 95/15316, УМО 94/15932, МО 94/27980, УМО 95/00501, УО 94/13635, УМО 94/20480 і УМО 94/26731.
Неопластичні хворобливі стани являють собою серйозні і часто небезпечні для життя стани. Ці неопластичні с 29 хвороби, які характеризуються ростом клітин, що швидко проліферують, продовжують залишатися об'єктом Го) численних досліджень в усьому світі, спрямованих на виявлення терапевтичних агентів, ефективних для їх лікування. Ефективні терапевтичні агенти подовжують життя пацієнта, інгібують ріст клітин, що швидко проліферують, пов'язаних із неоплазмою, або призводять до регресії неоплазми. Дослідження у цій галузі насамперед спрямоване на виявлення агентів, які можуть виявитися терапевтично ефективними для людей та с 30 Інших ссавців. со
Нині присутність СОХ-2 була виявлена при неопластичному захворюванні (див. Мазапори Овпіта та ін., Сеї|, 87,803-809 (1996), і Міспеїе Раїтеї та ін., Іпіегпайопаї! доигпа! ої Опсоіоду, 10, 503-507 (1997)). в (Піразол-1-іл|бСензолсульфонаміди описані як інгібітори циклооксигенази-2, і в ході доклінічних та ча клінічних дослідів було підтверджено, що вони є перспективними для лікування запалення, артриту і болю, 3о відрізняючись мінімальними побічними діями. Їх застосування для попередження раку товстої кишки описане в ее, 5466823. Однак їх застосування для лікування раку товстої кишки або для лікування чи попередження інших неоплазій раніше не було описане.
Даний винахід відноситься до застосування інгібіторів циклооксигенази-2 для лікування і попередження « неоплазій. Спільне лікування селективним інгібітором циклооксигенази-2 з іншими агентами, призначеними для З 50 лікування неоплазій, призводить до одержання синергічної дії або в іншому варіанті зменшує токсичні побічні с дії, пов'язані з хіміотерапією, внаслідок зниження концентрації викликаючого побічні дії агента, необхідної
Із» для терапевтичної ефективності.
Даний винахід відноситься до способу лікування або попередження неоплазвії, пов'язаної з простагландином, у пацієнта, який потребує такого лікування або профілактики, причому цей спосіб включає лікування пацієнта терапевтично ефективною кількістю інгібітора циклооксигенази-2 або його похідного. б Під поняттям "лікування" розуміється часткове або повне інгібування росту неоплазії, поширення або -і метастазування, а також часткове або повне зруйнування клітин пухлини.
Поняття "попередження" включає як попередження початку клінічної появи неоплазії, так і попередження і початку стадії доклінічного прояву неоплазії у людей, в яких існує ризик розвитку захворювання. Також під це со 20 поняття підпадає попередження ініціації злоякісних клітин або припинення розвитку передпухлинних клітин у злоякісні клітини чи їх зворотний розвиток. До такого "попередження" відноситься і профілактичне лікування із людей із групи ризику розвитку неоплазії.
Поняття "терапевтично ефективна" характеризує кількість кожного агента, за допомогою якої може бути вирішене завдання зменшення серйозності і зменшення частоти стрівальності захворювання при лікуванні 22 кожним агентом індивідуально, яка дозволяє уникнути шкідливих побічних дій, звичайно пов'язаних з іншими
ГФ) терапіями. юю Під поняттям "пацієнт" у поєднанні з поняттям "лікування" розуміється будь-який пацієнт, будь то людина або ссавець, у якого є якась з відомих видів неоплазій, і переважно означає пацієнта-людину. При використанні методів профілактики поняття "пацієнт" означає будь-якого пацієнта - людину або тварину - і переважно означає 60 пацієнта-людину, у якого є ризик розвитку неоплазії, що росте з епітеліальних клітин. Пацієнт може мати такий ризик розвитку неоплазії внаслідок впливу карциногенного агента, може бути генетично схильний до неоплавзії і т.п.
Поняття "неоплазія" включає неоплазію, пов'язану з виробництвом простагландин або з експресією циклооксигенази, включаючи як доброякісні, так і злоякісні пухлини, новоутворення і поліпи. бо У зазначеному вище способі до неоплазії, пов'язаної з виробництвом простагландин, відносяться рак головного мозку, рак кістки, неоплазія, що росте з епітеліальних клітин (епітеліальна карцинома), така, як карцинома базальних клітин, аденокарцинома, рак шлунково-кишкового тракту, такий, як рак губи, рак ротової порожнини, рак язика, рак тонкої кишки і рак шлунка, рак товстої кишки, рак печінки, рак сечового міхура, рак підшлункової залози, рак яєчника, рак шийки матки, рак легені, рак грудей і рак шкіри, наприклад, рак клітин простого сквамозного епітелію і рак базальних клітин, рак передміхурової залози, карцинома ниркових клітин, та інші відомі види раку, які характерні для епітеліальних клітин організму. Переважно неоплазію вибирають з групи хвороб, що включає рак шлунково-кишкового тракту, рак печінки, рак сечового міхура, рак підшлункової залози, рак яєчника, рак передміхурової залози, рак шийки матки, рак легені, рак грудей і рак шкіри, 7/0 наприклад, рак клітин простого сквамозного епітелію і рак базальних клітин. Інгібітори СОХ-2 також можуть застосовуватися для лікування фіброзу, викликаного радіотерапією. Спосіб може використовуватися для лікування пацієнтів з аденоматозними поліпами, включаючи пацієнтів з сімейними аденоматозними поліпами (САП).
Крім того, запропонований спосіб може використовуватися для попередження утворення поліпів у пацієнтів, 7/5 що мають ризик виникнення САП.
Інгібітори циклооксигеназного шляху метаболізму арахідонової кислоти, застосовувані для попередження або лікування неоплазій, що ростуть з епітеліальних клітин, можуть інгібувати активність ферменту за допомогою різноманітних механізмів. Наприклад, інгібітори, використані у способах, запропонованих у даному описі, можуть блокувати активність ферменту безпосередньо, виступаючи як субстрат ферменту. Особлива перевага 2о застосування селективних інгібіторів циклооксигеназа-2 полягає у тому, що вони мінімізують побічні дії на шлунок, які можуть відбуватися при використанні неселективних НСПЗЛ, і насамперед у тих випадках, коли передбачається пролонговане профілактичне лікування цими препаратами.
Поняття "інгібітор циклооксигенази-2" означає сполуку, спроможну інгібувати циклооксигеназу-2 без помітного інгібування циклооксигенази-1. Переважно до таких сполук відносяться сполуки, значення ІС со яких сч об СТОСОВНО циклооксигенази-2 нижче приблизно 0,2мкМ і для яких співвідношення між вибірковою дією стосовно інгібування циклооксигенази-2 та інгібування циклооксигенази-ї складає щонайменше 50, більш прийнятно і) щонайменше 100. Ще більш прийнятно значення ІС во сполук стосовно циклооксигенази-ї перевищують приблизно 1мкМ і найбільш прийнятно перевищують 1ОмкМ.
Піразоли можуть бути отримані способами, описаними у УУО 95/15316, М/О95/15315 і МО 96/03385. Аналоги с зо тофену можуть бути отримані, способами, описаними у УУО 95/00501 і МО 94/15932. Оксазоли можуть бути отримані способами, описаними у МУО 95/00501 і УУО 94/27980. Ізоксазоли можуть бути отримані способами, о описаними у УУО 96/25405. Імідазоли можуть бути отримані способами, описаними у УУО 96/03388 і МО М 96/03387. Циклопентенові інгібітори циклооксигенази-2 можуть бути отримані способами, описаними в 5 5344991 і МУО 95/00501. Терфенільні сполуки можуть бути отримані способами, описаними у УУО 96/16934. ї- 35 Тіазольні сполуки можуть бути отримані способами, описаними у УУО 96/03392. Піридинові сполуки можуть бути «о отримані способами, описаними у УУО 96/24584 і МО 96/24585.
Запропонований спосіб відноситься до застосування інгібіторів циклооксигенази-2 або їхніх похідних для попередження і лікування пов'язаних з нею неоплазій. У більш прийнятному варіанті здійснення сполуку, що є інгібітором циклооксигенази-2, вибирають зі сполук формули | « в ЕХ ді 2 с тв й 1 / 2 да де б» 15 А означає замісник, вибраний з групи, що включає частково ненасичений або ненасичений гетероцикліл і частково ненасичені або ненасичені карбоциклічні кільця, - В означає щонайменше один замісник, вибраний з групи, що включає гетероцикліл, циклоалкіл, -І циклоалкеніл і арил, причому ВК! необов'язково заміщений у придатному для заміщення положенні одним або 5р Кількома радикалами, вибраними з групи, що включає алкіл, галоїдалкіл, ціаногрупу, карбоксил, і алкоксикарбоніл, гідроксил, гідроксіалкіл, галоїдалкокси-, аміно-, алкіламіно-, ариламіно-, нітрогрупу,
Ге алкоксіалкіл, алкілсульфініл, галоген, алкокси- і алкілтіогрупу,
В2 означає метил або аміногрупу і
ВЗ означає радикал, вибраний з групи, що включає гідридогрупу, галоген, алкіл, алкеніл, алкініл, оксо-, ціаногрупу, карбоксил, ціаналкіл, гетероциклілокси-, алкілокси-, алкілтіогрупу, алкілкарбоніл, циклоалкіл, арил, галоїдалкіл, гетероцикліл, циклоалкеніл, аралкіл, гетероциклілалкіл, ацил, алкілтісалкіл,
ІФ) гідроксіалкіл, алкоксикарбоніл, арилкарбоніл, аралкілкарбоніл, аралкеніл, алкоксіалкіл, арилтісоалкіл, іме) арилоксіалкіл, аралкілтіоалкіл, аралкоксіалкіл, алкоксіаралкоксіалкіл, алкоксикарбонілалкіл, амінокарбоніл, амінокарбонілалкіл, алкіламінокарбоніл, М-ариламінокарбоніл, М-алкіл-М-ариламінокарбоніл, 60 алкіламінокарбонілалкіл, карбоксіалкіл, алкіламіно-, М-ариламіно-, М-аралкіламіно-, М-алкіл-М-аралкіламіно-,
М-алкіл-М-ариламіногрупу, аміноалкіл, алкіламіноалкіл, М-ариламіноалкіл, М-аралкіламіноалкіл,
М-алкіл-М-аралкіламіноалкіл, М-алкіл-И-ариламіноалкіл, арилокси-, аралкокси-, арилтіо-, аралкілтіогрупу, алкілсульфініл, алкілсульфоніл, аміносульфоніл, алкіламіносульфоніл, М-ариламіносульфоніл, арилсульфоніл,
М-алкіл-М-ариламіносульфоніл, 65 або їхніх фармацевтично прийнятних солей.
Більш прийнятний клас сполук, що інгібують циклооксигеназу-2, складається зі сполук формули І, у яких А вибирають з 5- або б-членного частково ненасиченого гетероциклілу, 5- або б-членного ненасиченого гетероциклілу, 9- або 10-ч-ленного ненасиченого конденсованого гетероциклілу, (нижч.)циклоалкенілу і фенілу, К! вибирають з 5- або б-членного гетероциклілу, (нижч.)циклоалкілу, (нижч.)циклоалкенілу і арилу, вибраного з фенілу, біфенілу і нафтилу, причому В! необов'язково заміщений у придатному для заміщення положенні одним або кількома радикалами, вибраними з групи, що включає (нижч.)алкіл, (нижч.)галоїдалкіл, ціаногрупу, карбоксил, (нижч.)алкоксикарбоніл, гідроксил, (нижч.)гідроксіалкіл, (нижч.)галоїдалкокси-, аміно-, (нижч.)алкіламіно-, феніламіногрупу, (нижч.)алкоксіалкіл, (нижч.)алкілсульфініл, галоген, (нижч.)алкокси- і (нижч.)алкілтіогрупу, В? означає метил або аміногрупу, а КЗ означає радикал, вибраний з 70 групи, що включає гідридогрупу, оксо-, ціаногрупу, карбоксил, (нижч.)алкоксикарбоніл, (нижч.)карбоксіалкіл, (нижч.)ціаналкіл, галоген, (нижч.)алкіл, (нижч.)алкоксигрупу, (нижч.)циклоалкіл, феніл, (нижч.)галоїдалкіл, 5-або б--ленний гетероцикліл, (нижч.)гідроксіалкіл, (нижч.)аралкіл, ацил, фенілкарбоніл, (нижч.)алкоксіалкіл, 5- або б--ленний гетероарилокси, амінокарбоніл, (нижч.)алкіламінокарбоніл, (нижч.)алкіламіногрупу, (нижч.)амінсалкіл, (нижч.)алкіламінсалкіл, фенілокси- і (нижч.)аралкоксигрупу, або їхніх фармацевтично прийнятних солей.
Більш прийнятний клас сполук, інгібуючих циклооксигеназу-2, складається зі сполук формули І, в яких А вибирають з групи, що включає оксазоліл, ізоксазоліл, фурил, тієніл, дигідрофурил, піроліл, піразоліл, тіазоліл, імідазоліл, ізотіазоліл, бензофурил, циклопентеніл, циклопентадієніл, феніл і піридил, в! вибирають з групи, що включає піридил, необов'язково заміщений у придатному для заміщення положенні одним або кількома метальними радикалами, і феніл, необов'язково заміщений у придатному для заміщення положенні одним або кількома радикалами, вибраними з групи, що включає метил, етил, ізопропіл, бутил, трет-бутил, ізобутил, пентил, гексил, фторметил, дифторметил, трифторметил, ціаногрупу, карбоксил, метоксикарбоніл, етоксикарбоніл, сгідроксил, гідроксиметил, трифторметокси-, аміно-, М-метиламіно-, М,М-диметиламіно-,
М-етиламіно-, М,М-дипропіламіно-, М-бутил-аміно-, М-метил-М-етиламіно-, феніламіногрупу, метоксиметил, метил с 29 сульфініл, фтор, хлор, бром, метокси-, етокси-, пропокси-, н-бутокси-, пентокси- і метилтіогрупу, Б? означає Ге) метил або аміногрупу, а КЗ означає радикал, вибраний з групи, що включає гідридо-, оксо-, ціаногрупу, карбоксил, метоксикарбоніл, етоксикарбоніл, карбоксипропіл, карбоксиметил, карбоксіетил, ціанметил, фтор, хлор, бром, метил, етил, ізопропіл, бутил, трет-бутил, ізобутил, пентил, гексил, дифторметил, трифторметил, сч пентафторетил, гептафторпропіл, дифторетил, дифторпропіл, метокси-, етокси-, пропокси-, н-бутокси-, пентоксигрупу, циклогексил, феніл, піридил, тієніл, тіазоліл, оксазоліл, фурил, піразиніл, гідроксилметил, со гідроксилпропіл, бензил, форміл, фенілкарбоніл, метоксиметил, фурилметилокси, амінокарбоніл, м
М-метиламінокарбоніл, М,М-диметиламінокарбоніл, М,М-диметиламіно-, М-етиламіно-, М,М-дипропіламіно-,
М-бутиламіно-, М-метил-М-етиламіногрупу, амінометил, М,М-диметиламінометил, М-метил-М-етиламінометил, ї- бензилокси- і фенілоксигрупу, ще я я (Се) або їхніх фармацевтично прийнятних солей.
Група конкретних сполук, що становлять особливий інтерес серед сполук формули І, включає наступні сполуки та їхні фармацевтично прийнятні солі: 5-(4-фторфеніл)-1-(4--"метилсульфоніл)феніл|-3-"-трифторметил)піразол; « 20 4-(4-фторфеніл)-5-(4-(метилсульфоніл)феніл|-1-феніл-3--трифторметил)піразол; з 4-(5-(4-хлорфеніл)-3-(4-метоксифеніл)-1Н-піразол-1-іл)/бензолсульфонамід; с 4-(3,5-біс(4-метилфеніл)-1Н-піразол-1-іл)/бензолсульфонамід; ; з» 4-(5-(4-хлорфеніл)-3-феніл-1Н-піразол-1-іл)бензолсульфонамід; 4-(3,5-біс(4-метоксифеніл)-1Н-піразол-1-іл)бензолсульфонамід; 15 4-(5-(4-хлорфеніл)-3-(4-метилфеніл)-1Н-піразол-1-іл)бензолсульфонамід;
Фу 4-(5-(4-хлорфеніл)-3-(4-нітрофеніл)-1Н-піразол-1-іл)бензолсульфонамід; 4-(5-(4-хлорфеніл)-3-(5-хлор-2-тієніл)-1Н-піразол-1-іл)бензолсульфонамід; -і 4-(4-хлор-3,5-дифеніл)-1Н-піразол-1-іл)бензолсульфонамід; 4-І5-(4-хлорфеніл)-3-"«трифторметил)-1Н-піразол-1-іл|!сензолсульфонамід; 4-(б-феніл-3-(трифторметил)-1Н-піразол-1-іл|ІсСензолсульфонамід; (95) 50 4-І5-(4-фторфеніл)-3-"трифторметил)-1Н-піразол-1-іл|Ісензолсульфонамід;
Кз 4-І5-(4-метоксифеніл)-3-"-«трифторметил)-1Н-піразол-1-іл|Ісензолсульфонамід; 4-І5-(4-хлорфеніл)-3--дифторметил)-1Н-піразол-1-іл|ІСензолсульфонамід; 4-І(5-(«4-метилфеніл)-3-(трифторметил)-1Н-піразол-1-іл|ІсСензолсульфонамід; 4-І4-хлор-5-(4-хлорфеніл)-3-"-трифторметил)-1Н-піразол-1-іл|ІСензолсульфонамід; 4-ІЗ--дифторметил)-5-(4-метилфеніл)-1Н-піразол-1-іл|сСензолсульфонамід;
ГФ) 4-ІЗ--дифторметил)-3-феніл-1Н-піразол-1-іл|ІсСензолсульфонамід; з 4-ІЗ-(дифторметил)-5-(4-метоксифеніл)-1Н-піразол-1-іл|ісензолсульфонамід; 4-ІЗ-ціан-5-(4-фторфеніл)-1Н-піразол-1-іл|ІСензолсульфонамід; во 4-ІЗ--дифторметил)-5-(3-фтор-4-метоксифеніл)-1Н-піразол-1-іл|ІсСензолсульфонамід; 4-І5-(3-фтор-4-метоксифеніл)-3-"-«трифторметил)-1Н-піразол-1-іл|Ісензолсульфонамід; 4-І4-хлор-5-феніл-1Н-піразол-1-іл|ІСензолсульфонамід; 4-І5-(4-хлорфеніл)-3-(гідроксиметил)-1Н-піразол-1-іл|Ісензолсульфонамід; 4-І5-(4--М,М-диметиламіно)феніл)-3-"-«трифторметил)-1Н-піразол-1-іл|Ісензолсульфонамід; б 5-(4-фторфеніл)-6-(4--метилсульфоніл)феніл|спіро|2.АЗгепт-5-ен; 4-І6-(4-фторфеніл)спіро|(2.4)гепт-5-ен-5-іл|ІСензолсульфонамід;
6-(4-фторфеніл)-7-(4--метилсульфоніл)феніл|спіро|З.Докт-6-ен; 5-(3-хлор-4-метоксифеніл)-6-(4-(метилсульфоніл)феніл|спіро|2.Агепт-5-ен; 4-І6-(3-хлор-4-метоксифеніл)спіро|2.4Агепт-5-ен-5-іл|бСензолсульфонамід; 5-(3,5-дихлор-4-метоксифеніл)-6-І(4-(метилсульфоніл)феніл|спіро(2.4гепт-5-ен; 5-(3-хлор-4-фторфеніл)-6-(4--метилсульфоніл)феніл|спіро|2.ЯЗгепт-5-ен; 4-І6-(3,4-дихлорфеніл)спіро|2.4Згепт-5-ен-5-іл|ІСензолсульфонамід; 2-(3-хлор-4-фторфеніл)-4-(4-фторфеніл)-5-(4-метилсульфонілфеніл)тіазол; 2-(2-хлорфеніл)-4-(4-фторфеніл)-5-(4-метилсульфонілфеніл)тіазол; 70 5-(4-фторфеніл)-4--4-метилсульфонілфеніл)-2-метилтіазол; 4-(4-фторфеніл)-5-(4-метилсульфонілфеніл)-2-трифторметилтіазол; 4-(4-фторфеніл)-5-"4-метилсульфонілфеніл)-2-(2-тієніл)тіазол; 4-(4-фторфеніл)-5-«4-метилсульфонілфеніл)-2-бензиламінотіазол; 4-(4-фторфеніл)-5-(4-метилсульфонілфеніл)-2-(1-пропіламіно)тіазол; 2-І(3З,5-дихлорфенокси)метил)-4-(4-фторфеніл)-5-(4-(метилсульфоніл)феніл/угіазол; 5-(4-фторфеніл)-4--4-метилсульфонілфеніл)-2-трифторметилтіазол; 1-метилсульфоніл-4-(/1,1-диметил-4-(4-фторфеніл)циклопента-2,4-дієн-3-іл|Ібензол; 4-І4-(4-фторфеніл)-1,1-диметилциклопента-2,4-дієн-3-ілЮІСензолсульфонамід; 5-(4-фторфеніл)-6-(4--метилсульфоніл)феніл|спіро|2.4гепта-4,б-дієн; 4-І6-(4-фторфеніл)спіро(|2.4)гепта-4,6-дієн-5-іл|Ісензолсульфонамід; 6-(4-фторфеніл)-2-метокси-5-І(4--«метилсульфоніл)феніл|піридин-3-карбонітрнл; 2-бром-6-(4-фторфеніл)-5-(4-(метилсульфоніл)феніл|піридин-3-карбонітрил; 6-(4-фторфеніл)-5-І(4--"метилсульфоніл)феніл)|-2-фенілпіридин-3-карбонітрил; 4-(2-(4-метилпіридин-2-іл)-4--трифторметил)-1Н-імідазол-1-іл|ІсСензолсульфонамід; сч 4-(2-(5-метилпіридин-3-іл)-4--трифторметил)-1Н-імідазол-1-іл|ІсСензолсульфонамід; 4-(2-(2-метилпіридин-3-іл)-4--трифторметил)-1Н-імідазол-1-іл|ІсСензолсульфонамід; і) 3-(1-(4--"метилсульфоніл)феніл|-4-"-трифторметил)-1Н-імідазол-2-іл|піридин; 2-(1-(4-(метилсульфоніл)феніл|-4-«(трифторметил)-1Н-імідазол-2-іл|піридин; 2-метил-4-(1-(4--метилсульфоніл)феніл|-4-"-трифторметил)-1Н-імідазол-2-іл|піридин; с зо 2-метил-6-(1-(4--метилсульфоніл)феніл|-4-"-трифторметил)-1Н-імідазол-2-іл|піридин; 4-(2-(6-метилпіридин-3-іл)-4--трифторметил)-1Н-імідазол-1-іл|ІсСензолсульфонамід; о 2-(3,4-дифторфеніл)-1-(4-(метилсульфоніл)феніл-4--трифторметил)-1Н-імідазол; М 4-(2-(4-метилфеніл)-4-(трифторметил)-1Н-імідазол-1-іл|ІсСензолсульфонамід; 2-(4-хлорфеніл)-1-(4-(«метилсульфоніл)феніл|-4-метил-1Н-імідазол; ї- 2-(4-хлорфеніл)-1-(4-(«метилсульфоніл)феніл|-4-феніл-1Н-імідазол; «о 2-(4-хлорфеніл)-4-(4-фторфеніл)-1-(4--метилсульфоніл)феніл|-1Н-імідазол; 2-(3З-фтор-4-метоксифеніл)-1-(4--метилсульфоніл)феніл|-4-"-трифторметил)-1Н-імідазол; 1-(4--(«метилсульфоніл)феніл|-2-феніл-4-трифторметил-1Н-імідазол; 2-(4-метилфеніл)-1-(4--метилсульфоніл)феніл|-4-"«трифторметил)-1Н-імідазол; « 4-(2-(3-хлор-4-метилфеніл)-4--трифторметил)-1Н-імідазол-1-іл|ІсСензолсульфонамід; з с 2-(3З-фтор-5-метилфеніл)-1-(4--(метилсульфоніл)феніл|-4-«(трифторметил)-1Н-імідазол; . 4-І(2-(3-фтор-5-метилфеніл)-4-(трифторметил)-1Н-імідазол-1-іл|ІсСензолсульфонамід; и?» 2-(3-метилфеніл)-1-(4--метилсульфоніл)феніл|-4-трифторметил-1Н-імідазол; 4-(2-(3-метилфеніл)-4-(трифторметил)-1Н-імідазол-1-іл|ІсСензолсульфонамід; 1-(4--«метилсульфоніл)феніл|-2-(З-хлорфеніл)-4-трифторметил-1Н-імідазол;
Ге» 4-(2-(3-хлорфеніл)-4-трифторметил-1Н-імідазол-1-іл|ІсСензолсульфонамід; 4-(2-феніл-4-трифторметил-1Н-імідазол-1-іл|ІсСензолсульфонамід;
Ш- 4-(2-(4-метокси-3-хлорфеніл)-4-трифторметил-1Н-імідазол-1-іл|Ісензолсульфонамід; -І 1-аліл-4--4-фторфеніл)-3-І(4--(метилсульфоніл)феніл|-5-"трифторметил)-1Н-піразол; 4-(/1-етил-4-(4-фторфеніл)-5-«трифторметил)-1Н-піразол-3-іл|ІСензолсульфонамід; о М-феніл-І4-(4-фторфеніл)-3-(4--метилсульфоніл)феніл|-5-"трифторметил)-1Н-піразол-1-іл)Іацетамід;
Ге етиліІ4-(4-фторфеніл)-3-І(4--(метилсульфоніл)феніл|-5-"трифторметил)-1Н-піразол-1-ілІіацетат; 4-(4-фторфеніл)-3-(4-(метилсульфоніл)феніл|-1-(2-фенілетил)-1Н-піразол; 4-(4-фторфеніл)-3-(4-(метилсульфоніл)феніл|-1-(2-фенілетил)-5-(трифторметил)піразол; 1-етил-4-(4-фторфеніл)-3-(4-(метилсульфоніл)феніл|-5-«трифторметил)-1Н-піразол; 5-(4-фторфеніл)-4-(4--метилсульфоніл)феніл|-2-"(трифторметил)-1Н-імідазол;
Ф) 4-(4--метилсульфоніл)феніл|-5-(2-тіофеніл)-2-«(трифторметил)-1Н-імідазол; ка 5-(4-фторфеніл)-2-метокси-4-І4-(метилсульфоніл)феніл|-6-(трифторметил)піридин; 2-етокси-5-(4-фторфеніл)-4-(4--(метилсульфоніл)феніл|-6-«-трифторметил)піридин; во 5-(4-фторфеніл)-4-(4--метилсульфоніл)феніл|-2-(2-пропінілокси)-6--трифторметил)піридин; 2-бром-5-(4-фторфеніл)-4-(4--«метилсульфоніл)феніл/|-6--трифторметил)піридин; 4-(2-(3-хлор-4-метоксифеніл)-4,5-дифторфеніл|бензолсульфонамід; 1-(4-фторфеніл)-2-(4--(метилсульфоніл)феніл|бензол; 5-дифторметил-4-(4-метилсульфонілфеніл)-3-фенілізоксазол; 65 4-ІЗ-етил-5-фенілізоксазол-4-іл|ІсСензолсульфонамід; 4-(б-дифторметил-3-фенілізоксазол-4-іл|Ісензолсульфонамід;
4-Іб-гідроксиметил-3-фенілізоксазол-4-іл|ІсСензолсульфонамід; 4-(б-метил-3-фенілізоксазол-4-іл|Ісензолсульфонамід; 1-(2-(4-фторфеніл)циклопентен-1-іл|-4--метилсульфоніл)бензол; 1-(2-(4-фтор-2-метилфеніл)циклопентен-1-іл|-4--метилсульфоніл)бензол; 1-(2-(4-хлорфеніл)циклопентен-1-іл|-4--метилсульфоніл)бензол; 1-(2-(2,4-дихлорфеніл)циклопентен-1-іл|-4--метилсульфоніл)бензол; 1--2-(4-трифторметилфеніл)циклопентен-1-іл)|-4-(метилсульфоніл)бензол; 1-(2-(4-метилтіофеніл)циклопентен-1-іл|-4-(метилсульфоніл)бензол; 70 1-(2-(4-фторфеніл)-4,4-диметилциклопентен-1-іл|-4--(метилсульфоніл)бензол; 4-(2-(4-фторфеніл)-4,4-диметилциклопентен-1-іл|Ібсензолсульфонамід; 1-(2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклопентен-1-іл|-4--(метилсульфоніл)бензол; 4-(2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклопентен-1-ілІбсензолсульфонамід; 4-(2-(4-фторфеніл)циклопентен-1-іл|Ібензолсульфонамід; 4-(2-(4-хлорфеніл)циклопентен-1-іл|Ібсензолсульфонамід; 1-(2-(4-метоксифеніл)циклопентен-1-іл|-4--метилсульфоніл)бензол; 1-2--2,3-дифторфеніл)циклопентен-1-іл|-4--метилсульфоніл)бензол; 4-(2-(3-фтор-4-метоксифеніл)циклопентен-1-іл|Ібензолсульфонамід; 1-(2-(3-хлор-4-метоксифеніл)циклопентен-1-іл|-4--метилсульфоніл)бензол; 4-(2-(3-хлор-4-фторфеніл)циклопентен-1-іл|Ібсензолсульфонамід; 4-(2-(2-метилпіридин-5-іл)уциклопентен-1-іл|!сензолсульфонамід; етил-2-І4-(4-фторфеніл)-5-(4-(метилсульфоніл)феніл|оксазол-2-іл|-2-бензилацетат; 2-І(4-(4-фторфеніл)-5-(4--(метилсульфоніл)феніл|оксазол-2-іл|оцтовукислоту; 2-(трет-бутил)-4-(4-фторфеніл)-5-(4--(метилсульфоніл)феніл|оксазол; сч 4-(4-фторфеніл)-5-(4-(метилсульфоніл)феніл|-2-фенілоксазол; 4-(4-фторфеніл)-2-метил-5-І4--«метилсульфоніл)феніл|оксазол; і) 4-І5-(3-фтор-4-метоксифеніл)-2-трифторметил-4-оксазоліл|сСензолсульфонамід.
Група конкретних сполук, що становлять найбільший інтерес серед сполук формули І, включає наступні сполуки та їхні фармацевтично прийнятні солі: с зо 4-І5-(4-хлорфеніл)-3-"«трифторметил)-1Н-піразол-1-іл|!сензолсульфонамід; 4-І(5-(«4-метилфеніл)-3-(трифторметил)-1Н-піразол-1-іл|ІсСензолсульфонамід; о 4-І5-(3-фтор-4-метоксифеніл)-3--дифторметил)-1Н-піразол-1-іл|ІсСензолсульфонамід; М 3-(1-(4--"метилсульфоніл)феніл|-4-трифторметил-1Н-Імідазол-2-іл|піридин; 2-метил-5-(1-(4--метилсульфоніл)феніл|-4-трифторметил-1Н-імідазол-2-іл|піридин; ї- 4-(2-(5-метилпіридин-3-іл)-4--трифторметил)-1Н-імідазол-1-іл|ІсСензолсульфонамід; «о 4-(б-метил-3-фенілізоксазол-4-іл|Ісензолсульфонамід; 4-Іб-гідроксиметил-3-фенілізоксазол-4-іл|ІсСензолсульфонамід; (д-трифторметил-5-(3,4-дифторфеніл)-4-оксазоліл|Ісензолсульфонамід; 4-(2-метил-4-феніл-5-оксазоліл|Ібензолсульфонамід і « 4-І5-(3-фтор-4-метоксифеніл-2-трифторметил)-4-оксазоліл|сСензолсульфонамід. з с Підклас інгібіторів циклооксигенази-2 вибирають зі сполук, запропонованих у МО 95/15316. Переважно . інгібітори циклооксигенази-2 вибирають зі сполук формули ЇЇ ;» в 8
Ф 45 нак, За ої М, - і 9); ще -1 в Пі о 20 у яких ВЕ" означає (нижч.)галоїдалкіл, В? означає гідридогрупу, а КЕ? означає феніл, необов'язково заміщений у придатному для заміщення положенні одним або кількома радикалами, вибраними з групи, що включає
ІК) галоген, (нижч.)алкілтіогрупу, (нижч.)алкілсульфоніл, ціано-, нітрогрупу, (нижч.)галоїдалкіл, (нижч.)алкіл, гідроксил, (нижч.)алкеніл, (нижч.)гідроксіалкіл, карбоксил, (нижч.)циклоалкіл, (нижч.)алкіламіно-, (нижч.)діалкіламіногрупу, (нижч.)алкоксикарбоніл, амінокарбоніл, (нижч.)алкокси-, (нижч.)галоїдалкоксигрупу, сульфамід, 5- або б--ленний гетероцикліл і аміногрупу; або їхніх фармацевтично прийнятних солей чи їхніх
Ге! похідних.
Група конкретних сполук, що становлять особливий інтерес серед сполук формули Н, включає наступні де сполуки, їхні фармацевтично прийнятні солі або їхні похідні: 4-І5-(4-хлорфеніл)-3-"«трифторметил)-1Н-піразол-1-іл|!сензолсульфонамід; 60 4-(б-феніл-3-(трифторметил)-1Н-піразол-1-іл|ІсСензолсульфонамід; 4-І5-(4-фторфеніл)-3-"трифторметил)-1Н-піразол-1-іл|Ісензолсульфонамід; 4-І5-(4-метоксифеніл)-3-"-«трифторметил)-1Н-піразол-1-іл|Ісензолсульфонамід; 4-І5-(4-хлорфеніл)-3--дифторметил)-1Н-піразол-1-іл|ІСензолсульфонамід; 4-І(5-(«4-метилфеніл)-3-(трифторметил)-1Н-піразол-1-іл|ІсСензолсульфонамід; 65 4-ІЗ--дифторметил)-5-(4-метилфеніл)-1Н-піразол-1-іл|сСензолсульфонамід; 4-ІЗ--дифторметил)-5-феніл-1Н-піразол-1-іл|ІсСензолсульфонамід;
4-ІЗ-(дифторметил)-5-(4-метоксифеніл)-1Н-піразол-1-іл|ісензолсульфонамід; 4-ІЗ-(дифторметил)-5-(3-фтор-4-метоксифеніл)-1Н-піразол-1-іл|ісензолсульфонамід; 4-І5-(3-фтор-4-метоксифеніл)-3-"-трифторметил)-1Н-піразол-1-іл|Ісензолсульфонамід і 4-І5-(4--М,М-диметиламіно)феніл)-3-"-«трифторметил)-1Н-піразол-1-іл|Ісензолсульфонамід.
Група конкретних сполук, що становлять найбільший інтерес серед сполук формули ІЇ, включає наступні сполуки, їхні фармацевтично прийнятні солі або їхні похідні: 4-І(5-(«4-метилфеніл)-3-(трифторметил)-1Н-піразол-1-іл|ІсСензолсульфонамід; 4-І5-(4-хлорфеніл)-3--дифторметил)-1Н-піразол-1-іл|ісензолсульфонамід і 70 4-І5-(3-фтор-4-метоксифеніл)-3--дифторметил)-1Н-піразол-1-іл|ІсСензолсульфонамід.
Під поняттям "похідні" розуміються будь-які сполуки, які близькі за будовою до інгібіторів циклооксигенази-2 або які мають практично еквівалентну біологічну активність. Наприклад, такі інгібітори можуть включати (але не обмежуючись ними) їхні проліки.
Сполуки, що застосовуються у способах за даним винаходом, можуть бути присутні у формі вільних основ або у формі їхніх фармацевтично прийнятних кислотно-адитивних солей. Під поняття "фармацевтично прийнятні солі" підпадають солі, які звичайно застосовуються для утворення солей лужних металів і кислотно-адитивних солей з вільними кислотами або вільними основами. Природа солі не має вирішального значення за умови, що сіль є фармацевтично прийнятною. Придатні фармацевтично прийнятні кислотно-адитивні солі сполук формули можуть бути отримані з неорганічної кислоти або з органічної кислоти. Прикладами таких неорганічних кислот є соляна, бромистоводнева, йодистоводнева, азотна, вугільна, сірчана і фосфорна кислота. Придатні органічні кислоти можуть бути вибрані з класу органічних кислот, що включають аліфатичні, циклоаліфатичні, ароматичні, араліфатичні, гетероциклічні, карбонові і сульфонові кислоти, прикладами яких є мурашина, оцтова, пропіонова, бурштинова, гліколева, глюконова, молочна, яблучна, винна, лимонна, аскорбінова, глюкуронова, малеїнова, фумарова, піровиноградна, аспарагінова, глутамінова, бензойна, антранілова, мезилова, 4-гідроксибензойна, сч ов фенілоцтова, мигдальна, ембонова (памова), метансульфонова, етансульфонова, бензолсульфонова, пантотенова, 2-гідроксіетансульфонова, толуолсульфонова, сульфанілова, циклогексиламіносульфонова, і) стеаринова, альгінова, р-гідроксимасляна, саліцилова, галактарова і галактуронова кислота. Придатні фармацевтично прийнятні солі приєднання основ сполук формули | включають солі металів, таких, як алюміній, кальцій, літій, магній, калій, натрій і цинк, або органічні солі на основі хлорпрокаїну, холіну, с
М,М'-дибензилетилендіаміну, діетаноламіну, етилендіаміну, меглумін(М-метилглюкаміну) і прокаїну. Усі ці солі можуть бути отримані загальноприйнятими методами з відповідних сполук формули | шляхом взаємодії, і. наприклад, відповідної кислоти або основи зі сполукою формули І. ї-
Біологічна оцінка
Ефективність інгібіторів циклооксигенази-2 як протипухлинних агентів визначали на наступних моделях. -
Мишача модель карциноми легені Льюїса Ге)
Карциноми легені Льюїса імплантували підшкірно у подушечку лапи самців мишей лінії С57ВІ/6. Потім мишам уводили 4-(5-(4-хлорфеніл)-3--(дифторметил)-1Н-піразол-1-іл|ІСензолсульфонамід. Ліки уводили у воді для пиття в дозі бмг/кг/день. На цій самій моделі також тестували неселективний інгібітор СОХ-1/СОХ-2 індометацин. Ліки уводили у воді для пиття в максимально стерпній дозі 2мг/кг/день. Усього для вивчення «
Кожної сполуки використовували по 10 мишей. Об'єм пухлини визначали двічі на тиждень, використовуючи у с плетизмограф. Ефективність цих сполук стосовно інгібування росту пухлини оцінювали на 32-ий день після й ін'єкції клітин пухлини. Отримані дані наведені в таблиці 1. Величину інгібування (у відсотках) розраховували «» за різницею розміру пухлини в порівнянні з контрольною групою. їв
Ф
З носйнонтоть 000 - 0»
Кз Клітини раку передміхурової залози людини
Для визначення спроможності інгібіторів циклооксигенази-2 інгібувати ріст пухлин на терапевтичній моделі одержували (з АТСС) дві лінії клітин раку передміхурової залози людини (РОС-3 і І! МСаР). Крім того, лінія клітин І МСагР секретує сироватковий антиген передміхурової залози (ПСА) при розвитку у мишах без шерстного покриву.
Ф) РС-З ка Клітини лінії РО-3 (10бклітин/О,2мл 30965-ного матригелю) у середовищі ЕРМІ 1640 ін'єкували в ділянку спини мишей без шерстного покриву. На 28-ий день уводили інгібітор Ссох-2 во 4-І5-(4-хлорфеніл)-3--дифторметил)-1Н-піразол-1-іл|Ісензолсульфонамід (2Омг/кг/день у воді). Через 45 днів вимірювали рівні РОЕ» і ТХВ». Інгібітор СОХ-2 зменшував ріст пухлини на 5595. Рівні РОЕ» і ТХВ» у тварин, оброблених інгібітором СОХ-2, знизилися на 80-9096.
І МСарг
Аналогічно з результатами, отриманими при використанні лінії РО-3, інгібітор СОХ-2 65 4-І5-(4-хлорфеніл)-3--дифторметил)-1Н-піразол-1-іл|Ісензолсульфонамід у дозі, еквівалентній бмг/кг/день, при уведенні у воді для пиття на 58-ий день інгібував зростання пухлини на 5595. Рівень ПСА знизився приблизно на
5095, що визначали методом Вестерн-блоттінгу.
Інші лінії клітин
Лінії клітин: Можуть застосовуватися наступні лінії клітин: класичні лінії клітин дрібноклітинної карциноми легень (5СІС від англ. "взтаї! сеї Ішпод сапсег") МСІ-Н209, МСІ-Н345 і МСІ-Н510, варіант ліній клітин БСІ С МСІ-М417 і МСІ-Н8З2, лінія клітин крупноклітинної карциноми МСІ-НІ1155, лінія клітин аденокарциноми
МСІ-Н2З ії лінія клітин бронхіоло-альвеолярної карциноми А5Б49, лінія клітин раку молочної залози МСЕ-7 (Американська колекція типових культур, Роквілл, МО; АТСС) і лінії клітин раку товстої кишки, такі, як
МСІ-НВЗО (АТСС), НТ 29, 5МУ948, НСА-7 та інші, з використанням яких може бути проведене тестування як іп 7/0 УМО, так Й іп мікго. Усі лінії клітин можуть вирощуватися на середовищі КРМІ-1640, доповненому 595 фетальної бичачої сироватки (ФБС), пеніциліном і стрептоміцином (фірма Сірсо, Сгапа Ізіапа, МУ), і підтримуватися в атмосфері 596-ного СО» при 37"С. Усі лінії клітин не містять забруднювальної мікоплазми.
Вивчення росту: Використовували модифікацію (Рготеда СеППег 96 Я, Рготеда Мадізоп, УМ) напівавтоматичного колориметричного методу, МТТ |МаКапізпі та ін. Ехрег. Сеї! Віої!., 56,74-85 (1988)), який /5 дозволяє кількісно за допомогою спектрофотометра (540нм) визначити число клітин на основі відновлення тетразольної сполуки клітинами пухлини. Усі досліди проводили в середовищі КРМІ-1640, доповненому трансфертином -«10Ог/л, інсуліном «5г/л і селеном (фірма Зідта СПетісаї!в, 5. І оців, МО). Щільність посівів складала «2х10"клітин/лунку, і клітини вирощували протягом 5 днів. Результати кожного експерименту виражали у вигляді значення оптичної щільності, скоригованого стосовно фону, - середньоквадратичне відхилення. 20 Інгібітори циклооксигенази-2 повинні виявляти активність стосовно інгібування росту ліній ракових клітин у дозі 2Омг/кг.
Дослідження при використанні як модель пухлини сечового міхура миші проводили в основному за допомогою матеріалів, реагентів і методик, описаних у Огирре та ін. |(Апіісапсег Кев., 13, 33-36 (1993))
Інгібітор СОХ-2 повинен виявляти активність у дозі 20мг/кг. Га 25 Дослідження при використанні як модель пухлини молочної залози пацюка проводили в основному за допомогою матеріалів, реагентів і методик, описаних у Огирре та ін. (Апіісапсег Кев., 15, 709-716 (1995)|). і9)
Інгібітор СОХ-2 повинен виявляти активність у дозі 20мг/кг.
Дослідження при використанні як модель онкогенезу шийки матки і піхви миші проводили в основному за допомогою матеріалів, реагентів і методик, описаних у Агрієї та ін. (Ргос. Асад. Зсі. ОБА, 93,2930-2935 « 30 («1996)). Інгібітор СОХ-2 повинен виявляти активність у дозі 20мг/кг.
Дослідження при використанні як модель клітин аденокарциноми товстої кишки проводили в основному за о допомогою матеріалів, реагентів і методик, описаних у ЗпіейТа ін. |У. Сіїп, Іпмеві,, 96,491-503 (1995)|). рч-
Інгібітор СОХ-2 повинен виявляти активність у дозі 2Омг/кг (див. також Мазапйіїко Твеції та ін., Ргос. Маї|.
Асай. сі. ОБА, 94, 3336-3340 (1997)). - 35 Загалом інгібітори СОХ-2 зменшують ріст пухлини з використанням кількох моделей раку тварин. Ге)
Комбінована терапія з використанням інгібітора СОХ-2 та інших протипухлинних агентів
Клітини карциноми легені Льюїса (2.5ХІО6), отримані з пульпи мишей лінії С57ВІ/6б, уводили шляхом підшкірної ін'єкції в задні лапки мишей. Інгібітор СОоХх-2 « 4-І5-(4-хлорфеніл)-3--дифторметил)-1Н-піразол-1-іл|Ісензолсульфонамід уводили за допомогою шлункового 40 зонда двічі на тиждень у дозах 6 і 20мг/кг групам мишей по 10 особин. Циклофосфамід (ЦФА) у дозі БОмг/кг 0-й с ін'єкували мишам на 5, 7 і 9 день після імплантації пухлини. Протягом досліду визначали об'єм пухлини. Тварин ц умертвляли на 26 день. Результати цих експериментів узагальнені в таблиці 2. Відсоток інгібування обчисляли "» так само, як це описано вище.
Ф в ншшш НСИ - інбторсохомтю 10 я. о з Цедеінбторсохо (вм 59
Результати цього експерименту показують, що комбінація інгібітора СОХ-2 і цитотоксичного агента виявляє адитивну дію з точки зору їхньої індивідуальної спроможності інгібувати ріст пухлини. (Ф, Діючі речовини за даним винаходом можуть уводитися будь-яким придатним шляхом, відомим спеціалістам у ка даній галузі, переважно у формі фармацевтичної композиції, адаптованої для такого шляху уведення, і в дозі, ефективній для необхідного лікування. Діючі речовини і композиції можуть уводитися, наприклад, орально, бо Внутрішьосудинно, внутрішьочеревинно, інтраназально, внутрішньобронхіально, підшкірно, внутрішьом'язово або локально (у тому числі у вигляді аерозолю).
Уведення сполук за даним винаходом може здійснюватися як з метою попередження, так і з метою лікування хвороб. Призначені для цього способи і композиції можуть застосовуватися окремо або у сполученні з іншими терапіями, відомими спеціалістам в галузі попередження або лікування неоплазії. Альтернативно цьому способи 65 і композиції, подані в даному описі, можуть застосовуватися для спільної терапії. Наприклад, інгібітор циклооксигенази-2 може уводитися окремо чи у сполученні з іншими протипухлинними агентами чи іншими агентами, що інгібують ріст, або іншими ліками чи живильними добавками.
Відомо велику кількість протипухлинних агентів, що надходять у продаж, які перебувають у стадії клінічних досліджень або доклінічної розробки та які можуть бути обрані для лікування неоплазії за допомогою комбінованої лікарської хіміотерапії. Такі протипухлинні агенти можна поділити на кілька основних категорій, а саме, на агенти антибіотичного типу, алкілувальні агенти, антиметаболіти, гормональні агенти, імунологічні агенти, агенти типу інтерферону і агенти змішаного типу. Альтернативно з цим можуть застосовуватися інші протипухлинні агенти, такі, як інгібітори матриксних металопротеаз (ММП), міметиків БОО або оду) рз.
Перша група протипухлинних агентів, які можуть застосовуватися у сполученні із селективним інгібітором 7/0 циклооксигенази-2, включає протипухлинні агенти типу антиметаболітів. Придані протипухлинні агенти-антиметаболіти можуть бути вибрані з групи, що включає 5-ЕО-фібриноген, акантифолієву кислоту, амінотіадіазол, натрійбреквінар, кармофур, Сіра-бЗеду СоР-30694, циклопентилцитозин, стеарат цитарабінфосфату, кон'югати цитарабіну, (Шу ОСАТНЕ, Меїте Оомж ООЕС, дезагуанін, дидезоксицитидин, дидезоксигуанозин, дидокс, УХозпіоті ОМОС, доксифлуридин, УУейїсоте ЕНМА, МегскК 5 Со. ЕХ-015, фазарабін, 75 флоксуридин, флударабінфосфат, 5-фторурацил, М-(2'-фуранідил)-5-фторурацил, Оаїїсні Зеїуаки РО-152, ізопропілпіролізин, Шу 1Мм-188011, (Шу 1Мм-264618, метобензаприм, метотрексат, УУейсоте МАРЕЗБ, норспермідин, МСІ МЗО-127716, МСІ МЗС-264880, МС! МЗО-39661, МСІ МЗО-612567, УМагпег-І атрегі РАГА, пентостатин, піритрексим, плікаміцин, Азайі Спетіса! РІ-АС, ТаКеда ТАС-788, тіогуанін, тіазофурин, Егратопі
ТІЕ, триметрексат, інгібітори тирозинкінази, інгібітори протеїн-тирозинкінази, Таійо ШЕТ і урицитин.
Друга група протипухлинних агентів, які можуть застосовуватися у сполученні із селективним інгібітором циклооксигенази-2, включає протипухлинні агенти алкілувального типу. Придатні протипухлинні агенти алкілувального типу можуть бути вибрані з групи, що включає Зпіоподі 254-5, аналоги альдофосфаміду, алтретамін, анаксирон, Воепгіпдег Маппйеіт ВВМК-2207, бестрабуцил, будотитан, Ууакипада СА-102, карбоплатин, кармустин, Спіпоіп-139, Спіпоіп-153, хлорамбуцил, цисплатин, циклофосфамід, Атегісап Суапатій с С1І-286558, Запоїй СУ-233, циплатат, Юедизза 0-19-384, Зитітою БАСНР (Муг)2, дифенілспіромустин, диплатинацитостатик, похідні Егра дистаміцину, Спидаії ОМУА-2114К, ІТІ Е0О9, елмустин, Егратопі ЕСЕ-24517, і) естрамустинфосфат натрію, фотемустин, МОпітей 5-6-М, СпВпіпоїпй ОУКІ-17230, гепсул-фам, іфосфамід, іпроплатин, ломустин, мафосфамід, мітолактол, Мірроп Кауаки МК-121, МСІ М5ОС-264395, МСІ МО-342215, оксаліплатин, Оріойп РСМИ, преднімустин, Ргоїег РТТ-119, ранімустин, семустин, ЗтійКіїпе ЗКаЕЕ-101772, Га 3о ХУаки Нопена 5М-22, спіромустин, Тапаре Зеїуаки ТА-077, тауромустин, темозоломід, тероксирон, тетраплатин і тримеламол. о
Третя група протипухлинних агентів, які можуть застосовуватися у сполученні із селективним інгібітором ї- циклооксигенази-2, включає протипухлинні агенти антибіотичного типу. Придатні протипухлинні агенти антибіотичного типа можуть бути вибрані з групи, включаючої Таіїйо 4181-А, акларубіцин, актиноміцин 0, - актинопланон, Егратопі АОМК-456, похідне аероплізиніну, Адпотоїо АМ-201-ІЇ, Адпотої АМ-3, анізоміцини Ге)
Мірроп ода, антрациклін, азиноміцин-А, бісукаберин, ВгізіоІі-Муегз ВІ-6859, ВгізіоІі-Муегз ВМУ-25067,
ВгівіоІ-Муегз ВМУ-25551, ВгівіоІі-Муегз ВММУ-26605, ВгівіоІі-Муегз ВММ-27557, ВгівіоІі-Муегз ВМУ-28438, блеоміцинсульфат, бріостатин-1, Таіїйо С-1027, каліхеміцин, хромоксиміцин, дактиноміцин, даунорубіцин, Куожа
Накко 000-102, Кусша Накко 0С-79, Кусша Накко ЮС-88А, Куоша Накко ЮС89-А1, Кусула Накко 0ОС92-8В, « дитризарубіцин В, Зпіоподі ОВ-41, доксорубіцин, доксорубіцин-фібриноген, елзаміцин-А, епірубіцин, ербстатин, й с езорубіцин, еспераміцин-АТ1, еспераміцин-АТЬ, Егратопі ЕСЕ-21954, Рціізажа ЕК-973, фострієцин, Ецізажма й ЕК-900482, глідобактин, грегатин-А, гринкаміцин, гербіміцин, ідарубіцин, ілудіни, казузаміцин, кезариродини, «» Куожа Накко КМ-5539, Кігіп Вгежжегу ККМ-8602, Куосша Накко КТ-5432, Куосша Накко КТ-5594, Куоша Накко
КТ-6149, Атегісап Суапатій ІІ -049194, Меїїї Зеіїка Ме 2303, меногарил, мітоміцин, мітоксантрон, ЗтіКіїпе М-ТАб, неоенактин, Мірроп Кауаку МК-313, Мірроп Кауаку МКТ-01, ЗКІ Іпіегпайопа! МЗС-357704, оксалізин,
Ге»! оксауноміцин, пепломіцин, пілатин, пірарубіцин, поротраміцин, піриндаміцин А, Тобізпі КА-Ї, рапаміцин, різоксин, родорубіцин, сибаноміцин, сивенміцин, Зитіото 5М-5887, Зпом/ Вгапа 5М-706, Зпом/ Вгапа 5М-07, - сорангіцин-А, спарзоміцин, 55 РВаптасецііїсаї 55-21020, 55 РВаптасецііїсаї 55-73138, 55 РВПаптасеціїсаї -І з5-98168, стефіміцин В, Таїйо 4181-2, талізоміцин, Такеда ТАМ-868А, терпентецин, тразин, трикрозарин А,
Мріопп 0О-73975, Куожа Накко ОСМ-10028А, Ецііважа МУР-3405, Ховпйоті У-25024 і зорубіцин. о Четверта група протипухлинних агентів, які можуть застосовуватися у сполученні із селективним інгібітором
ГЯ6) циклооксигенази-2, включає протипухлинні агенти змішаного типу, вибрані з групи, що включає альфа-каротен, альфа-дифторметиларгінін, ацитретин, Віоїес АО-5, Куогіп АНС-52, алстонін, амонафід, амфетиніл, амсакрин,
Ападіовіаії, анкіноміцин, антинеопластон А10, антинеопластон А2, антинеопластон АЗ, антинеопластон Аб5, антинеопластон АБЗ2-1, Непке! АРО, афідиколінгліцинат, аспарагіназу, Амагої, бакарин, батрацилін, бенфлурон, бензотрипт, Ірзеп-Веашіоиг ВІМ-23015, бісантрен, Вгівіо-Муег ВМУ-40481, Мевіаг рогоп-10, бромфосфамід, (Ф, Мейсоте ВМУ-502, МейЙсоте ВМУ-773, карацемід, гідрохлорид карметізолу, Аї|іпотоїо СОАБЕ, ко хлорсульфаквіноксалон, Спетез СНХ-2053, Спетевз СНХ-100, УУ/агпег-І атьегі СІ-921, УУагпег-І атрегі СІ-937,
УУагпег-І атрегі СІ-941, УУагпег-І атбрегі СІ-958, кланфенур, клавіриденон, ІСМ сполука 1259, ІСМ сполука 4711, бо Сопігасап, Таки Нопепа СРТ-11, криснатол, курадерм, цитохалазин В, цитарабін, цитоцитин, Мег2 0-609, ВОАВІЗ малеат, дакарбазин, дателіптиніум, дидемнін-В, дигематопорфіриновий ефір, дигідроленперон, диналін, дистаміцин, Тоуо Рпаптаг ЮОМ-341, Тоуо Рпагтаг ЮМ-75, Оаїїсні Зеїуаки ЮОМ-9693, еліпрабін, еліптиніацетат,
Твитига ЕРМТС, ерготамін, етопозид, етретинат, фенретинід, Еціізамжа ЕК-57704, галійнітрат, генквадафнін,
Спидаії СІА-43, Сіахо (3йК-63178, грифолан ММЕ-5М, гексадецилфосфохолін, Сгееп Стозв /НО-221, 65 гомохарінгтонін, гідроксисечовину, ВТО ІСКЕ-187, ілмофозин, ізоглутамін, ізотретиноїн, Оївика 41-36, Катої
К-477, Оївцак К-76СбОМа, Кигепа Спетіса! К-АМ, МЕСТ Согр КІ-8110, Атегісап Суапатіа І -623, лейкорегулін,
лонідамін, Гипареск І О-23-112, Шу І М-186641, МСІ (05) МАР, марицин, Меїте! Юомж МОІ-27048, Меасо
МЕОК-340, мербарон, похідні мероціаніну, метиланіліноакридин, Моіесціаг Сзепеїййсв Мо1І-136, мінактивін, мітонафід, мітоквідон, мопідамол, мотретинід, епуаки Кодуо М51Т-16, М-(ретиноїл)амінокислоти, Мівзепіп Ріоиг
Міїїпд М-021, М-ациловані дегідроаланіни, нафазатром, Таіїзпо МСО-190, похідне нокодазолу, Могтозапо, МС
МЗО-145813, МСІ МЗОС-361456, МСІ М5О-604782, МСІ М5СОС-95580, октреотид, Опо ОМО-112, оквізаноцин, АКг2о
Ог9-10172, панкратистатин, пазеліптин, У/агпег-І атбегі РО-111707, Уагпег-І атрей РО-115934, УУагпег-І атрегі
РО-131141, Ріегпте Рарге РЕ-1001, ІСКТ пептид О, піроксантрон, полігематопорфірин, поліпренову кислоту,
ЕбТато! порфірин, пробіман, прокарбазин, проглумід, Ігімігоп протеазу нексин !, Торізпі КА-700, разоксан, 7/0 Заррого Вгемегіез КВ5, рестриктин-Р, ретеліптин, ретиноєву кислоту, Кпопе-Роціепс КР-49532, КПопе-Рошепс
КР-56976, ЗтійКіїпе ЗКаУЕ-104864, З5итіюто 5М-108, Кигагау ЗМАМО5, ЗеаРнпапт 5Р-10094, спатол, похідні спіроциклопропану, спірогерманій, Опітей, 55 РПНагтасешцшііса! 55-554, стриполдінон, Зіуроїдіоп, З!ипіогу ЗОМ 0237, Зипіогу БОМ 2071, супероксиддисмутазу, Тоуата Т-506, Тоуата Т-680, таксол, Теїйіп ТЕІ-0О303, теніпозид, талібластин, Еазітап Кодак Т)В-29, токотрієнол, Торозійїп, Тейіп ТТ-82, Куожа Накко ШСМ-01, Куожша Накко
ОСМ-1028, україн, Еазітап Кодак Т)В-006, вінбластинсульфат, вінкристин, віндезин, вінестрамід, вінорелбін, вінтриптол, вінзолідин, вітаноліди і Хатапоиснпі УМ-534.
Прикладами радіозахисних агентів, які можуть застосовуватися в комбінованій хіміотерапії за даним винаходом, є АЮ-5, адхнон, аналоги аміфостину, детокс, димезна, 1-102, ММ-159, М-ациловані дегідроаланіни,
То-(епепіесп, типротимод, аміфостин, МУК-151327, РИОТ-187, кетопрофен, трансдермал, набуметон, супероксиддисмутаза (Спігоп) та супероксиддисмутаза Епг2оп.
Способи одержання зазначених вище протипухлинних агентів описані в літературі. Наприклад, способи одержання доксорубіцину описані в ОБ 3590028 і 05 4012448. Способи одержання інгібіторів матриксних металопротеаз описані в ЕР 780386. Способи одержання міметиків ЗБОЮ описані в ЕР 524101. Способи одержання інгібіторів сх; Дз описані в УУО 97/08174. сч
Поняття "спільна терапія" (або "комбінована терапія") відноситься до застосування, інгібітора циклооксигенази-2 та іншого фармацевтичного агента, при цьому розуміється, що ця терапія включає як о уведення кожного агента послідовно в режимі, який повинен забезпечити більш прийнятні дії комбінації лікарських засобів, так і спільне головним чином одночасне, уведення цих агентів, наприклад, у вигляді однієї композиції з фіксованим співвідношенням цих діючих речовин, або у вигляді кількох різних композицій Га
Кожного агента. Даний винахід також відноситься до фармацевтичної композиції, призначеної для попередження і лікування неоплазії, що включає терапевтично ефективну кількість сполуки формули !/ у сполученні і. щонайменше з одним фармацевтично прийнятним носієм, ад'ювантом або розріджувачем (які всі разом ї- позначені в контексті даного опису як "носії") та інші протипухлинні агенти, або інші агенти, що інгібують ріст, або інші лікарські засоби чи живильні добавки. -
Фармацевтична композиція, призначена для орального уведення, може мати форму, наприклад, таблетки, Ге) капсули, суспензії або рідини. Фармацевтичну композицію переважно виготовляють у формі стандартної дози, що містить певну кількість діючої речовини. Прикладами таких стандартних доз є капсули, таблетки, порошки, гранули або суспензії, що включають загальноприйняті добавки, такі, як лактоза, маніт, кукурудзяний крохмаль або картопляний крохмаль, сполучні речовини, такі, як кристалічна целюлоза, похідні целюлози, аравійська « камедь, кукурудзяний крохмаль або желатини, розпушувачі, такі, як кукурудзяний крохмаль, картопляний 8 с крохмаль або натрійкарбоксиметилцелюлоза, і замаслювачі, такі, як тальк або стеарат магнію. Діюча речовина й також може бути уведена шляхом ін'єкції у формі композиції, в якій як придатний носій може використовуватися, и? наприклад, фізіологічний розчин, декстроза або вода.
Для внутрішньовенного, внутрішьом'язового, підшкірного або внутрішьочеревинного уведення сполука може бути об'єднана зі стерильним водним розчином, який переважно є ізотонічним стосовно крові реципієнта. Такі
Ге»! композиції можуть бути виготовлені розчиненням твердої діючої речовини у воді, що містить фізіологічно сумісні речовини, такі, як хлорид натрію, гліцин і т.п., і має забуферене значення рН, сумісне з
Ше фізіологічними умовами, з одержанням водного розчину, який піддають стерилізації. Композиції можуть -І знаходитися у відповідних ємностях, розрахованих на одну дозу або на кілька доз, таких, як запечатані ампули 5р чи пляшечки. о Якщо неоплазія локалізована у шлунково-кишковому тракті, сполука може бути включена у форму з відомими з в даній галузі техніки покриттями, стабільними в кислому середовищі, але лабільними у лужному середовищі та починаючими розчинятися при високих значеннях рН у тонкій кишці. Композиція, призначена для посилення місцевих фармакологічних дій і зменшення системного поглинання, є більш прийнятною.
Композиції, придатні для парентерального уведення, як правило, включають стерильну водну препаративну форму діючої речовини, яку переважно роблять ізотонічною. Препаративні форми, призначені для ін'єкцій, також іФ) можуть бути виготовлені шляхом суспендування або емульгування сполук у неводному розчиннику, такому, як ко рослинна олія, синтетичні гліцериди аліфатичних кислот, ефіри вищих аліфатичних кислот або пропіленгліколю.
Композиції для локального застосування включають такі відомі форми, як гелі, креми, олії і т.п. Для бо уведення за допомогою аерозолю сполуки можуть бути включені в препаративні форми разом з відомими ексципієнтами для аерозолів, такими, як фізіологічний розчин, а їх уведення може здійснюватися з використанням наявних у продажу розпорошувачів. Композиція на основі жирної кислоти може застосовуватися для збільшення біологічної сумісності. Застосування у вигляді аерозолю є більш прийнятним при епітеліальній неоплазії легені з метою профілактичної обробки. 65 Для ректального уведення діюча речовина може бути виготовлена у вигляді супозиторієв з використанням основи, яка є твердою при кімнатній температурі і плавиться або розчиняється при температурі тіла. Звичайно застосовувані основи включають олію какао, гліцеринізований желатин, гідрогенізовану рослинну олію, поліетиленгліколі різноманітної молекулярної маси і жирні поліетиленстеарати.
Дозована форма і кількість можуть бути легко визначені на основі відомих режимів лікування або профілактики неоплазії. Кількість терапевтично активної сполуки, що уводиться, і режим дозування для лікування хворобливого стану за допомогою сполук і/або композицій за винаходом залежать від різних чинників, включаючи вік, вагу, стать і медичний стан пацієнта, серйозність захворювання, шлях уведення і частоту уведення та конкретно застосовувану сполуку, локалізацію неоплазії, а також від індивідуальних особливостей пацієнта, що визначає фармакокінетичні характеристики, і тим самим можуть варіюватися в широких межах. 7/0 Доза, як правило, буде нижчою, якщо сполуки застосовують місцево, а не системно, і використовують для профілактики, а не для лікування. Такі лікарські препарати можуть уводитися з необхідною частотою і протягом періоду часу, який продиктований лікарем-куратором. Для спеціаліста в даній галузі техніки повинне бути очевидним, що режим дозування або терапевтично необхідну кількість інгібітора, яка повинна уводитися, необхідно оптимізувати для кожного окремого випадку. Вміст діючої речовини у фармацевтичних композиціях /5 Може складати приблизно від 0,1 до 2000мг, переважно приблизно від 0,5 до 500мг і найбільш прийнятно приблизно від 1 до 200мг. Придатною є добова доза, що складає приблизно 0,01-100Омг/кг ваги тіла, переважно приблизно від 0,1 до приблизно 5Омг/кг ваги тіла. Добова доза може уводитися у вигляді однократної дози або розділених (до чотирьох) доз на день.
Усі патенти і документи, згадані в описі, включені до нього як посилання.
Хоча винахід описаний вище на прикладі конкретних варіантів його здійснення, їх не варто розглядати як обмежуючі обсяг винаходу.

Claims (1)

  1. Формула винаходу с
    1. Застосування сполуки формули І: (о) до ІЇ, з з НК Кк ся Х 4 ; Ше: с -5 М ОТ п М ш- ї- о М ві - де (Се) В означає (нижч.) галоїдалкіл, ВЕ? означає гідридогрупу і 29 означає феніл, необов'язково заміщений у придатному для заміщення положенні одним або кількома « 70 радикалами, вибраними з групи, що включає галоген, (нижч.) алкілтіогрупу, (нижч.) алкілсульфоніл, ціано-, з с нітрогрупу, (нижч.) галоїдалкіл, (нижч.) алкіл, гідроксил, (нижч.) алкеніл, (нижч.) гідроксіалкіл, карбоксил, (нижч.) циклоалкіл, (нижч.) алкіламіно-, (нижч.) діалкіламіногрупу, (нижч.) алкоксикарбоніл, амінокарбоніл, :з» (нижч.) алкокси-, (нижч.) галоїдалкоксигрупу, сульфаміл, 5- або б--ленний гетероцикліл і аміногрупу або їх фармацевтично прийнятних солей чи їх похідних при приготуванні лікарського засобу, призначеного Для лікування неоплазії у пацієнта. ФО 2. Застосування за п. 1, де сполуку вибирають зі сполук та їх фармацевтично прийнятних солей з групи, що включає - 4-І5-(4-хлорфеніл)-3-"«трифторметил)-1Н-піразол-1-іл|!сензолсульфонамід; -І 4-(б-феніл-3-(трифторметил)-1Н-піразол-1-іл|ІсСензолсульфонамід; 4-І5-(4-фторфеніл)-3-"трифторметил)-1Н-піразол-1-іл|Ісензолсульфонамід; о 4-І5-(4-метоксифеніл)-3-"-«трифторметил)-1Н-піразол-1-іл|Ісензолсульфонамід; ГЕ 4-І5-(4-хлорфеніл)-3--дифторметил)-1Н-піразол-1-іл|ІСензолсульфонамід; 4-І(5-(«4-метилфеніл)-3-(трифторметил)-1Н-піразол-1-іл|ІсСензолсульфонамід; 4-ІЗ--дифторметил)-5-(4-метилфеніл)-1Н-піразол-1-іл|сСензолсульфонамід; 4-ІЗ--дифторметил)-5-феніл-1Н-піразол-1-іл|ІсСензолсульфонамід; 4-ІЗ-(дифторметил)-5-(4-метоксифеніл)-1Н-піразол-1-іл|ісензолсульфонамід; (Ф) 4-ІЗ--дифторметил)-5-(3-фтор-4-метоксифеніл)-1Н-піразол-1-іл|сСензолсульфонамід; ГІ 4-І5-(3-фтор-4-метоксифеніл)-3-"-трифторметил)-1Н-піразол-1-іл|Ісензолсульфонамід і 4-І5-(4-М,М-диметиламіно)феніл)-3-(трифторметил)-1Н-піразол-1-іл|сСензолсульфонамід. во 3. Застосування за п. 2, де сполука являє собою 4-(5-(4-метилфеніл)-3-(трифторметил)-1Н-піразол-1-ілІсензолсульфонамід або його фармацевтично прийнятну сіль.
    4. Застосування за п. 2, де сполука являє собою 4-І5-(4-хлорфеніл)-3--дифторметил)-1Н-піразол-1-іл|ІсСензолсульфонамід або його фармацевтично прийнятну 65 сіль.
    5. Застосування за п. 2, де сполука являє собою
    4-І5-(3-фтор-4-метоксифеніл)-3--дифторметил)-1Н-піразол-1-іл|ІсСензолсульфонамід або його фармацевтично прийнятну сіль.
    б. Застосування за п. 1, де неоплазію вибирають з групи, що включає колоректальний рак, рак / Шлунково-кишкового тракту, рак печінки, рак сечового міхура, рак шийки матки, рак передміхурової залози, рак легені, рак молочної залози і рак шкіри.
    7. Застосування за п. 6, де неоплазія являє собою аденоматозні поліпи.
    8. Застосування сполуки формули ІІ: в? ІЇ, Й в? оті М о М ді де В означає (нижч.) галоїдалкіл, ВЗ означає гідридогрупу і означає феніл, необов'язково заміщений у придатному для заміщення положенні одним або кількома радикалами, вибраними з групи, що включає галоген, (нижч.) алкілтіогрупу, (нижч.) алкілсульфоніл, ціано-, нітрогрупу, (нижч.) галоїдалкіл, (нижч.) алкіл, гідроксил, (нижч.) алкеніл, (нижч.) гідроксіалкіл, карбоксил, (нижч.) циклоалкіл, (нижч.) алкіламіно-, (нижч.) діалкіламіногрупу, (нижч.) алкоксикарбоніл, амінокарбоніл, СМ 25 (нижч.) алкокси-, (нижч.) галоїдалкоксигрупу, сульфамід, 5- або б-членний гетероцикліл і аміногрупу, або їх о фармацевтично прийнятних солей чи їх похідних при приготуванні лікарського засобу, призначеного для попередження неоплазії, вибраної з групи, що включає аденоматозні поліпи, рак шлунково-кишкового тракту, рак печінки, рак сечового міхура, рак шийки матки, рак передміхурової залози, рак легені, рак молочної залози і рак шкіри, у пацієнта, котрий потребує такого профілактичного лікування. Ге
    9. Застосування за п. 8, де сполуку вибирають зі сполук та їх фармацевтично прийнятних солей з групи, що включає со 4-І5-(4-хлорфеніл)-3-"«трифторметил)-1Н-піразол-1-іл|!сензолсульфонамід; - 4-(б-феніл-3-(трифторметил)-1Н-піразол-1-іл|ІсСензолсульфонамід; 4-І5-(4-фторфеніл)-3-"трифторметил)-1Н-піразол-1-іл|Ісензолсульфонамід; - 4-І5-(4-метоксифеніл)-3-"-«трифторметил)-1Н-піразол-1-іл|Ісензолсульфонамід; (Се) 4-І5-(4-хлорфеніл)-3--дифторметил)-1Н-піразол-1-іл|ІСензолсульфонамід; 4-І(5-(«4-метилфеніл)-3-(трифторметил)-1Н-піразол-1-іл|ІсСензолсульфонамід; 4-ІЗ--дифторметил)-5-(4-метилфеніл)-1Н-піразол-1-іл|сСензолсульфонамід; « 4-ІЗ--дифторметил)-5-феніл-1Н-піразол-1-іл|ІсСензолсульфонамід; 4-ІЗ-(дифторметил)-5-(4-метоксифеніл)-1Н-піразол-1-іл|ісензолсульфонамід; - с 4-ІЗ--дифторметил)-5-(3-фтор-4-метоксифеніл)-1Н-піразол-1-іл|ІсСензолсульфонамід; а 4-І5-(3-фтор-4-метоксифеніл)-3-"-трифторметил)-1Н-піразол-1-іл|Ісензолсульфонамід і "» 4-І5-(4-М,М-диметиламіно)феніл)-3-(трифторметил)-1Н-піразол-1-іл|сСензолсульфонамід.
    10. Застосування за п. 9, де сполука являє собою А-І5-(4-метилфеніл)-3-"-трифторметил)-1Н-піразол-1-іл|Ісензолсульфонамід або його фармацевтично прийнятну (22) сіль. - 11. Застосування за п. 9, де сполука являє собою 4-І5-(4-хлорфеніл)-3--дифторметил)-1Н-піразол-1-іл|ІсСензолсульфонамід або його фармацевтично прийнятну -і сіль. с 50 12. Застосування за п. 9, де сполука являє собою 4-І5-(3-фтор-4-метоксифеніл)-3--дифторметил)-1Н-піразол-1-іл|ІсСензолсульфонамід або його фармацевтично що) прийнятну сіль.
    13. Застосування за п. 8, де неоплазія являє собою аденоматозні поліпи.
    14. Спосіб лікування пацієнта, який страждає від неопластичного хворобливого стану, сумісною терапією, що включає лікування пацієнта терапевтично ефективною кількістю сполуки, яка є селективним інгібітором циклооксигенази-2, і сполуки, вибраної з групи, що включає агенти антибіотичного типу, алкілювальні агенти, о антиметаболіти, гормональні агенти, імунологічні агенти, агенти типу інтерферону, агенти змішаного типу, іме) інгібітори матриксних металопротеаз (ММП), ОО та інгібітори су Вз.
    15. Спосіб за п. 14, де селективний інгібітор СОХ-2 являє собою сполуку формули І: 60 І, у; / о А 7 дз б5 де
    А означає замісник, вибраний з групи, що включає частково ненасичений або ненасичений гетероцикліл і частково ненасичені або ненасичені карбоциклічні кільця, В' означає щонайменше один замісник, вибраний з групи, що включає гетероцикліл, циклоалкіл, циклоалкеніл і арил, причому В! необов'язково заміщений у придатному для заміщення положенні одним або кількома радикалами, вибраними з групи, що включає алкіл, галоїдалкіл, ціаногрупу, карбоксил, алкоксикарбоніл, гідроксил, гідроксіалкіл, галоїдалкокси-, аміно-, алкіламіно-, ариламіно-, нітрогрупу, алкоксіалкіл, алкілсульфініл, галоген, алкокси- і алкілтіогрупу, В2 означає метил або аміногрупу і ВЗ означає радикал, вибраний з групи, що включає гідридогрупу, галоген, алкіл, алкеніл, алкініл, оксо-, ціаногрупу, карбоксил, ціаналкіл, гетероциклілокси, алкілокси-, алкілтіогрупу, алкілкарбоніл, циклоалкіл, арил, галоїдалкіл, гетероцикліл, циклоалкеніл, аралкіл, гетероциклілалкіл, ацил, алкілтісалкіл, гідроксіалкіл, алкоксикарбоніл, арилкарбоніл, аралкілкарбоніл, аралкеніл, алкоксіалкіл, арилтісоалкіл, арилоксіалкіл, аралкілтіоалкіл, аралкоксіалкіл, алкоксіаралкоксіалкіл, алкоксикарбонілалкіл, амінокарбоніл, 72 амінокарбонілалкіл, алкіламінокарбоніл, М-ариламінокарбоніл, М-алкіл-М-ариламінокарбоніл, алкіламінокарбонілалкіл, карбоксіалкіл, алкіламіно-, М-ариламіно-, М-аралкіламіно-, М-алкіл-М-аралкіламіно-, М-алкіл-М-ариламіногрупу, аміноалкіл, алкіламіноалкіл, М-ариламіноалкіл, М-аралкіламіноалкіл, М-алкіл-М-аралкіламіноалкіл, М-алкіл-М-ариламіноалкіл, арилокси-, аралкокси-, арилтіо-, аралкілтіогрупу, алкілсульфініл, алкілсульфоніл, аміносульфоніл, алкіламіносульфоніл, М-ариламіносульфоніл, арилсульфоніл, М-алкіл-М-ариламіносульфоніл або її фармацевтично прийнятну сіль.
    16. Спосіб за п. 15, де А вибирають з 5- або б-членного частково ненасиченого гетероциклілу, 5- або б--ленного ненасиченого гетероциклілу, 9- або 10--ленного ненасиченого конденсованого гетероциклілу, (нижч.) циклоалкенілу і фенілу, В вибирають з 5- або б-членного гетероциклілу, (нижч.) циклоалкілу, (нижч.) циклоалкенілу і арилу, с
    25 . род 1 ! | - вибраного з фенілу, біфенілу і нафтилу, причому К необов'язково заміщений у придатному для заміщення Го) положенні одним або кількома радикалами, вибраними з групи, що включає (нижч.) алкіл, (нижч.) галоїдалкіл, ціаногрупу, карбоксил, (нижч.) алкокси-карбоніл, гідроксил, (нижч.) гідроксіалкіл, (нижч.) галоїдалкокси-, аміно-, (нижч.) алкіламіно-, феніламіногрупу, (нижч.) алкоксіалкіл, (нижч.) алкілсульфініл, галоген, (нижч.) алкокси- і (нижч.) алкілтіогрупу, с Зо В2 означає метил або аміногрупу, а со ВЗ означає радикал, вибраний з групи, що включає гідридогрупу, оксо-, ціаногрупу, карбоксил, (нижч.) ї- алкоксикарбоніл, (нижч.) карбоксіалкіл, (нижч.)ціаналкіл, галоген, (нижч.) алкіл, (нижч.) алкоксигрупу, (нижч.) циклоалкіл, феніл, (нижч.) галоїдалкіл, 5-або б--ленний гетероцикліл, (нижч.) гідроксіалкіл, (нижч.) ї- аралкіл, ацил, фенілкарбоніл, (нижч.) алкоксіалкіл, 5- або б--ленний гетероарилокси, амінокарбоніл, (нижч.) «о алкіламінокарбоніл, (нижч.) алкіламіно-групу, (нижч.) аміноалкіл, (нижч.) алкідаміноалкіл, фенілокси- і (нижч.)аралкоксигрупу, або її фармацевтично прийнятної солі.
    17. Спосіб за п. 16, де « А вибирають з групи, що включає оксазоліл, ізоксазоліл, фурил, тієніл, дигідрофурил, піроліл, піразоліл, ств) с тіазоліл, імідазоліл, ізотіазоліл, бензофурил, циклопентеніл, циклопентадієніл, феніл і піридил, й В" вибирають з групи, що включає піридил, необов'язково заміщений у придатному для заміщення положенні "» одним або кількома метильними радикалами, і феніл, необов'язково заміщений у придатному для заміщення положенні одним або кількома радикалами, вибраними з групи, що включає метил, етил, ізопропіл, бутил, трет-бутил, ізобутил, пентил, гексил, фторметил, дифторметил, трифторметил, ціаногрупу, карбоксил, Ге») метоксикарбоніл, етоксикарбоніл, гідроксил, гідроксиметил, трифторметокси-, аміно-, М-метиламіно-, М,М-диметиламіно-, М-етиламіно-, М,М-дипропіламіно-, М-бутиламіно-, М-метил-М-етиламіно-, феніламіногрупу, і метоксиметил, метилсульфініл, фтор, хлор, бром, метокси-, етокси-, пропокси-, н-бутокси-, пентокси- і -І метилтіогрупу, с 50 В2 означає метил або аміногрупу, а ВЗ означає радикал, вибраний з групи, що включає гідридо-, оксо-, ціаногрупу, карбоксил, метоксикарбоніл, кі» етоксикарбоніл, карбоксипропіл, карбоксиметил, карбоксіетил, ціанметил, фтор, хлор, бром, метил, етил, ізопропіл, бутил, трет-бутил, ізобутил, пентил, гексил, дифторметил, трифторметил, пентафторетил, гептафторпропіл, дифторетил, дифторпропіл, метокси-, етокси-, пропокси-, н-бутокси-, пентоксигрупу, го циклогексил, феніл, піридил, тієніл, тіазоліл, оксазоліл, фурил, піразиніл, гідроксилметил, гідроксилпропіл, Ге! бензил, форміл, фенілкарбоніл, метоксиметил, фурилметилокси, амінокарбоніл, М-метиламінокарбоніл, М,М-диметиламіно-карбоніл, М,М-диметиламіно-, М-етиламіно-, М,М-дипропіламіно-, М-бутиламіно-, ко М-метил-М-етиламіно-групу, амінометил, М,М-диметиламінометил, М-метил-М-етиламінометил, бензилокси- і фенілоксигрупу або її фармацевтично прийнятної солі. 60 18. Спосіб за п. 17, де сполуку вибирають зі сполук та їхніх фармацевтично прийнятних солей з групи, що включає 5-(4-фторфеніл)-1-(4--метилсульфоніл)феніл|-3--трифторметил)піразол; 4-(4-фторфеніл)-5-(4-(метилсульфоніл)феніл|-1-феніл-3--трифторметил)піразол; 4-(5-(4-хлорфеніл)-3-(4-метоксифеніл)-1Н-піразол-1-іл)/бензолсульфонамід; 65 4-(3,5-біс(4-метилфеніл)-1Н-піразол-1-іл)/бензолсульфонамід; 4-(5-(4-хлорфеніл)-3-феніл-1Н-піразол-1-іл)бензолсульфонамід;
    4-(3,5-біс(4-метоксифеніл)-1Н-піразол-1-іл)бензолсульфонамід; 4-(5-(4-хлорфеніл)-3-(4-метилфеніл)-1Н-піразол-1-іл)бензолсульфонамід; 4-(5-(4-хлорфеніл)-3-(4-нітрофеніл)-1Н-піразол-1-іл)бензолсульфонамід; 4-(5-(4-хлорфеніл)-3-(5-хлор-2-тієніл)-1Н-піразол-1-іл)бензолсульфонамід; 4-(4-хлор-3,5-дифеніл)-1Н-піразол-1-іл)бензолсульфонамід; 4-І5-(4-хлорфеніл)-3-"«трифторметил)-1Н-піразол-1-іл|!сензолсульфонамід; 4-(б-феніл-3-(трифторметил)-1Н-піразол-1-іл|ІсСензолсульфонамід; 4-І5-(4-фторфеніл)-3-"трифторметил)-1Н-піразол-1-іл|Ісензолсульфонамід; 70 4-І5-(4-метоксифеніл)-3-"-«трифторметил)-1Н-піразол-1-іл|Ісензолсульфонамід; 4-І5-(4-хлорфеніл)-3--дифторметил)-1Н-піразол-1-іл|ІСензолсульфонамід; 4-І(5-(«4-метилфеніл)-3-(трифторметил)-1Н-піразол-1-іл|ІсСензолсульфонамід; 4-І4-хлор-5-(4-хлорфеніл)-3-"-трифторметил)-1Н-піразол-1-іл|ІСензолсульфонамід; 4-ІЗ--дифторметил)-5-(4-метилфеніл)-1Н-піразол-1-іл|сСензолсульфонамід; 4-ІЗ--дифторметил)-5-феніл-1Н-піразол-1-іл|ІсСензолсульфонамід; 4-ІЗ-(дифторметил)-5-(4-метоксифеніл)-1Н-піразол-1-іл|ісензолсульфонамід; 4-ІЗ-ціан-5-(4-фторфеніл)-1Н-піразол-1-іл|ІСензолсульфонамід; 4-ІЗ--дифторметил)-5-(3-фтор-4-метоксифеніл)-1Н-піразол-1-іл|ІсСензолсульфонамід; 4-І5-(3-фтор-4-метоксифеніл)-3-"-«трифторметил)-1Н-піразол-1-іл|Ісензолсульфонамід; 4-І4-хлор-5-феніл-1Н-піразол-1-іл|ІСензолсульфонамід; 4-І5-(4-хлорфеніл)-3-(гідроксиметил)-1Н-піразол-1-іл|Ісензолсульфонамід; 4-І5-(4--«М,М-диметиламіно)феніл)-3-"трифторметил)-1Н-піразол-1-іл|ІбСензолсульфон-амід; 5-(4-фторфеніл)-6-(4--метилсульфоніл)феніл|спіро|2.АЗгепт-5-ен; 4-І6-(4-фторфеніл)спіро|(2.4)гепт-5-ен-5-іл|ІСензолсульфонамід; сч 6-(4-фторфеніл)-7-(4--метилсульфоніл)феніл|спіро|З.Докт-6-ен; 5-(3-хлор-4-метоксифеніл)-6-(4-(метилсульфоніл)феніл|спіро|2.Агепт-5-ен; і) 4-І6-(3-хлор-4-метоксифеніл)спіро|2.4Агепт-5-ен-5-іл|бСензолсульфонамід; 5-(3,5-дихлор-4-метоксифеніл)-6-І(4-(метилсульфоніл)феніл|спіро(2.4гепт-5-ен; 5-(3-хлор-4-фторфеніл)-6-(4--метилсульфоніл)феніл|спіро|2.ЯЗгепт-5-ен; с зо 4-І6-(3,4-дихлорфеніл)спіро|2.4Згепт-5-ен-5-іл|ІСензолсульфонамід; 2-(3-хлор-4-фторфеніл)-4-(4-фторфеніл)-5-(4-метилсульфонілфеніл)тіазол; о 2-(2-хлорфеніл)-4-(4-фторфеніл)-5-(4-метилсульфонілфеніл)тіазол; М 5-(4-фторфеніл)-4--4-метилсульфонілфеніл)-2-метилтіазол; 4-(4-фторфеніл)-5-(4-метилсульфонілфеніл)-2-трифторметилтіазол; ї- 4-(4-фторфеніл)-5-"4-метилсульфонілфеніл)-2-(2-тієніл)тіазол; «о 4-(4-фторфеніл)-5-«4-метилсульфонілфеніл)-2-бензиламінотіазол; 4-(4-фторфеніл)-5-(4-метилсульфонілфеніл)-2-(1-пропіламіно)тіазол; 2-І(3З,5-дихлорфенокси)метил)-4-(4-фторфеніл)-5-(4-(метилсульфоніл)феніл/угіазол; 5-(4-фторфеніл)-4--4-метилсульфонілфеніл)-2-трифторметилтіазол; « 1-метилсульфоніл-4-(/1,1-диметил-4-(4-фторфеніл)циклопента-2,4-дієн-3-іл|Ібензол; з с 4-І4-(4-фторфеніл)-1,1-диметилциклопента-2,4-дієн-3-ілЮІСензолсульфонамід;
    . 5-(4-фторфеніл)-6-(4--метилсульфоніл)феніл|спіро|2.4гепта-4,б-дієн; и?» 4-І6-(4-фторфеніл)спіро(|2.4)гепта-4,6-дієн-5-іл|Ісензолсульфонамід; 6-(4-фторфеніл)-2-метокси-5-І(4--«метилсульфоніл)феніл|піридин-3-карбонітрил; 2-бром-6-(4-фторфеніл)-5-(4-(метилсульфоніл)феніл|піридин-3-карбонітрил; Ге» 6-(4-фторфеніл)-5-І(4--"метилсульфоніл)феніл)|-2-фенілпіридин-3-карбонітрил; 4-(2-(4-метилпіридин-2-іл)-4--трифторметил)-1Н-імідазол-1-іл|ІсСензолсульфонамід; Ш- 4-(2-(5-метилпіридин-3-іл)-4--трифторметил)-1Н-імідазол-1-іл|ІсСензолсульфонамід; -І 4-(2-(2-метилпіридин-3-іл)-4--трифторметил)-1Н-імідазол-1-іл|ІсСензолсульфонамід; 3-(1-(4--"метилсульфоніл)феніл|-4-"-трифторметил)-1Н-імідазол-2-іл|піридин; о 2-(1-(4-(метилсульфоніл)феніл|-4-«(трифторметил)-1Н-імідазол-2-іл|піридин; Ге 2-метил-4-(1-(4--метилсульфоніл)феніл|-4-"-трифторметил)-1Н-імідазол-2-іл|піридин; 2-метил-6-(1-(4--метилсульфоніл)феніл|-4-"-трифторметил)-1Н-імідазол-2-іл|піридин; 4-(2-(6-метилпіридин-3-іл)-4--трифторметил)-1Н-імідазол-1-іл|ІсСензолсульфонамід; 2-(3,4-дифторфеніл)-1-(4-(метилсульфоніл)феніл-4--трифторметил)-1Н-імідазол; 4-(2-(4-метилфеніл)-4-(трифторметил)-1Н-імідазол-1-іл|ІсСензолсульфонамід; Ф) 2-(4-хлорфеніл)-1-(4-(«метилсульфоніл)феніл|-4-метил-1Н-імідазол; ка 2-(4-хлорфеніл)-1-(4-(«метилсульфоніл)феніл|-4-феніл-1Н-імідазол; 2-(4-хлорфеніл)-4-(4-фторфеніл)-1-(4--метилсульфоніл)феніл|-1Н-імідазол; во 2-(3З-фтор-4-метоксифеніл)-1-(4--метилсульфоніл)феніл|-4-"-трифторметил)-1Н-імідазол; 1-(4--(«метилсульфоніл)феніл|-2-феніл-4-трифторметил-1Н-імідазол; 2-(4-метилфеніл)-1-(4--метилсульфоніл)феніл|-4-"«трифторметил)-1Н-імідазол; 4-(2-(3-хлор-4-метилфеніл)-4--трифторметил)-1Н-імідазол-1-іл|ІсСензолсульфонамід; 2-(3З-фтор-5-метилфеніл)-1-(4--(метилсульфоніл)феніл|-4-«(трифторметил)-1Н-імідазол; 65 4-І(2-(3-фтор-5-метилфеніл)-4-(трифторметил)-1Н-імідазол-1-іл|ІсСензолсульфонамід; 2-(3-метилфеніл)-1-(4--метилсульфоніл)феніл|-4-трифторметил-1Н-імідазол;
    4-(2-(3-метилфеніл)-4-(трифторметил)-1Н-імідазол-1-іл|ІсСензолсульфонамід; 1-(4--«метилсульфоніл)феніл|-2-(З-хлорфеніл)-4-трифторметил-1Н-імідазол; 4-(2-(3-хлорфеніл)-4-трифторметил-1Н-імідазол-1-іл|ІсСензолсульфонамід; 4-(2-феніл-4-трифторметил-1Н-імідазол-1-іл|ІсСензолсульфонамід; 4-(2-(4-метокси-3-хлорфеніл)-4-трифторметил-1Н-імідазол-1-іл|Ісензолсульфонамід; 1-аліл-4--4-фторфеніл)-3-І(4--(метилсульфоніл)феніл|-5-"трифторметил)-1Н-піразол; 4-(/1-етил-4-(4-фторфеніл)-5-«трифторметил)-1Н-піразол-3-іл|ІСензолсульфонамід; М-феніл-І4-(4-фторфеніл)-3-(4--метилсульфоніл)феніл|-5-"трифторметил)-1Н-піразол-1-іл)Іацетамід; 70 етиліІ4-(4-фторфеніл)-3-І(4--(метилсульфоніл)феніл|-5-"трифторметил)-1Н-піразол-1-ілІіацетат; 4-(4-фторфеніл)-3-(4-(метилсульфоніл)феніл|-1-(2-фенілетил)-1Н-піразол; 4-(4-фторфеніл)-3-І(4-(метилсульфоніл)феніл|-1-(2-фенілетил)-5-(трифторметил) піразол; 1-етил-4-(4-фторфеніл)-3-(4-(метилсульфоніл)феніл|-5-«трифторметил)-1Н-піразол; 5-(4-фторфеніл)-4-(4--метилсульфоніл)феніл|-2-"(трифторметил)-1Н-імідазол; 4-(4--метилсульфоніл)феніл|-5-(2-тіофеніл)-2-«(трифторметил)-1Н-імідазол; 5-(4-фторфеніл)-2-метокси-4-І4-(метилсульфоніл)феніл|-6-(трифторметил)піридин; 2-етокси-5-(4-фторфеніл)-4-(4--(метилсульфоніл)феніл|-6-«-трифторметил)піридин; 5-(4-фторфеніл)-4-(4--метилсульфоніл)феніл|-2-(2-пропінілокси)-6--трифторметил)піридин; 2-бром-5-(4-фторфеніл)-4-(4--«метилсульфоніл)феніл/|-6--трифторметил)піридин; 4-(2-(3-хлор-4-метоксифеніл)-4,5-дифторфеніл|бензолсульфонамід; 1-(4-фторфеніл)-2-(4--(метилсульфоніл)феніл|бензол; 5-дифторметил-4-(4-метилсульфонілфеніл)-3-фенілізоксазол; 4-ІЗ-етил-5-фенілізоксазол-4-іл|ІсСензолсульфонамід; 4-(б-дифторметил-3-фенілізоксазол-4-іл|Ісензолсульфонамід; сч 4-Іб-гідроксиметил-3-фенілізоксазол-4-іл|ІсСензолсульфонамід; 4-(б-метил-3-фенілізоксазол-4-іл|Ісензолсульфонамід; і) 1-(2-(4-фторфеніл)циклопентен-1-іл|-4--метилсульфоніл)бензол; 1-(2-(4-фтор-2-метилфеніл)циклопентен-1-іл|-4--метилсульфоніл)бензол; 1-(2-(4-хлорфеніл)циклопентен-1-іл|-4--метилсульфоніл)бензол; с зо 1-(2-(2,4-дихлорфеніл)циклопентен-1-іл|-4--метилсульфоніл)бензол; 1--2-(4-трифторметилфеніл)циклопентен-1-іл)|-4-(метилсульфоніл)бензол; о 1-(2-(4-метилтіофеніл)циклопентен-1-іл|-4-(метилсульфоніл)бензол; М 1-(2-(4-фторфеніл)-4,4-диметилциклопентен-1-іл|-4--(метилсульфоніл)бензол; 4-(2-(4-фторфеніл)-4,4-диметилциклопентен-1-іл|Ібсензолсульфонамід; ї- 1-(2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклопентен-1-іл|-4--(метилсульфоніл)бензол; «о 4-(2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклопентен-1-ілІбсензолсульфонамід; 4-(2-(4-фторфеніл)циклопентен-1-іл|Ібензолсульфонамід; 4-(2-(4-хлорфеніл)циклопентен-1-іл|Ібсензолсульфонамід; 1-(2-(4-метоксифеніл)циклопентен-1-іл|-4--метилсульфоніл)бензол; « 1-2--2,3-дифторфеніл)циклопентен-1-іл|-4--метилсульфоніл)бензол; з с 4-(2-(3-фтор-4-метоксифеніл)циклопентен-1-іл|Ібензолсульфонамід;
    . 1-(2-(3-хлор-4-метоксифеніл)циклопентен-1-іл|-4--метилсульфоніл)бензол; и?» 4-(2-(3-хлор-4-фторфеніл)циклопентен-1-іл|Ібсензолсульфонамід; 4-(2-(2-метилпіридин-5-іл)уциклопентен-1-іл|!сензолсульфонамід; етил-2-І4-(4-фторфеніл)-5-(4-(метилсульфоніл)феніл|оксазол-2-іл|-2-бензилацетат; Ге» 2-І(4-(4-фторфеніл)-5-(4--«метилсульфоніл)феніл|оксазол-2-іл|оцтову кислоту; 2-(трет-бутил)-4-(4-фторфеніл)-5-(4--(метилсульфоніл)феніл|оксазол; Ш- 4-(4-фторфеніл)-5-(4-(метилсульфоніл)феніл|-2-фенілоксазол; -І 4-(4-фторфеніл)-2-метил-5-І(4--«метилсульфоніл)феніл|оксазол і 4-І5-(3-фтор-4-метоксифеніл)-2-трифторметил-4-оксазоліл|бсензол-сульфонамід. о 19. Спосіб за п. 18, де сполуку вибирають зі сполук та їхніх фармацевтично прийнятних солей з групи, що Із включає 4-І5-(4-хлорфеніл)-3-"«трифторметил)-1Н-піразол-1-іл|!сензолсульфонамід; 4-І(5-(«4-метилфеніл)-3-(трифторметил)-1Н-піразол-1-іл|ІсСензолсульфонамід; 4-І5-(3-фтор-4-метоксифеніл)-3--дифторметил)-1Н-піразол-1-іл|ІсСензолсульфонамід; 3-(1-(4--"метилсульфоніл)феніл|-4-трифторметил-1Н-імідазол-2-іл|піридин; Ф) 2-метил-5-(1-(4--метилсульфоніл)феніл|-4-трифторметил-1Н-імідазол-2-іл|піридин; ка 4-(2-(5-метилпіридин-3-іл)-4--трифторметил)-1Н-імідазол-1-іл|ІсСензолсульфонамід; 4-(б-метил-3-фенілізоксазол-4-іл|Ісензолсульфонамід; во 4-Іб-гідроксиметил-3-фенілізоксазол-4-іл|ІсСензолсульфонамід; (д-трифторметил-5-(3,4-дифторфеніл)-4-оксазоліл|Ісензолсульфонамід; 4-(2-метил-4-феніл-5-оксазоліл|Ібензолсульфонамід і 4-І5-(3-фтор-4-метоксифеніл-2-трифторметил)-4-оксазоліл|сСензолсульфонамід.
    20. Спосіб за п. 18, де сполука являє собою 65 4-(5-(4-метилфеніл)-3-(трифторметил)-1Н-піразол-1-ілІсензолсульфонамід або його фармацевтично прийнятну кислоту.
    Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2004, М 7, 15.07.2004. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України.
    с
    (8) с со ча ча (Се) ші с з
    (22) -І -І о 50 Ко)
    Ф) іме) 60 б5
UA99052704A 1996-10-15 1997-10-14 Інгібітори циклооксигенази-2 для лікування і попередження неоплазії та спосіб лікування UA67732C2 (uk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US2849496P 1996-10-15 1996-10-15
PCT/US1997/018670 WO1998016227A1 (en) 1996-10-15 1997-10-14 Method of using cyclooxygenase-2 inhibitors in the treatment and prevention of neoplasia

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA67732C2 true UA67732C2 (uk) 2004-07-15

Family

ID=21843754

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UA99052704A UA67732C2 (uk) 1996-10-15 1997-10-14 Інгібітори циклооксигенази-2 для лікування і попередження неоплазії та спосіб лікування

Country Status (25)

Country Link
EP (3) EP1977749A1 (uk)
JP (1) JP2001503395A (uk)
KR (1) KR20000049138A (uk)
CN (2) CN100558356C (uk)
AT (2) ATE271385T1 (uk)
AU (1) AU742645B2 (uk)
BR (1) BR9712314A (uk)
CA (1) CA2267186C (uk)
CZ (1) CZ298022B6 (uk)
DE (2) DE69738815D1 (uk)
DK (2) DK0932402T3 (uk)
ES (2) ES2308068T3 (uk)
HK (1) HK1025518A1 (uk)
HU (1) HU227564B1 (uk)
IL (3) IL154501A0 (uk)
NO (1) NO326822B1 (uk)
NZ (3) NZ334921A (uk)
PT (2) PT1479385E (uk)
RO (1) RO120172B1 (uk)
RU (1) RU2239429C2 (uk)
SK (1) SK284788B6 (uk)
TR (1) TR199900827T2 (uk)
TW (1) TWI235060B (uk)
UA (1) UA67732C2 (uk)
WO (1) WO1998016227A1 (uk)

Families Citing this family (42)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1996038418A1 (en) 1995-06-02 1996-12-05 G.D. Searle & Co. Heterocyclo substituted hydroxamic acid derivatives as cyclooxygenase-2 and 5-lipoxygenase inhibitors
US6512121B2 (en) 1998-09-14 2003-01-28 G.D. Searle & Co. Heterocyclo substituted hydroxamic acid derivatives as cyclooxygenase-2 and 5-lipoxygenase inhibitors
US20040072889A1 (en) 1997-04-21 2004-04-15 Pharmacia Corporation Method of using a COX-2 inhibitor and an alkylating-type antineoplastic agent as a combination therapy in the treatment of neoplasia
NZ333399A (en) 1997-12-24 2000-05-26 Sankyo Co Cyclooxygenase-2 inhibitors (COX-2) for the prevention and treatment of tumors, cachexia and tumor-metastasis
US6727238B2 (en) 1998-06-11 2004-04-27 Pfizer Inc. Sulfonylbenzene compounds as anti-inflammatory/analgesic agents
US6294558B1 (en) 1999-05-31 2001-09-25 Pfizer Inc. Sulfonylbenzene compounds as anti-inflammatory/analgesic agents
US6833373B1 (en) 1998-12-23 2004-12-21 G.D. Searle & Co. Method of using an integrin antagonist and one or more antineoplastic agents as a combination therapy in the treatment of neoplasia
US20040053900A1 (en) * 1998-12-23 2004-03-18 Pharmacia Corporation Method of using a COX-2 inhibitor and an aromatase inhibitor as a combination therapy
US20040122011A1 (en) * 1998-12-23 2004-06-24 Pharmacia Corporation Method of using a COX-2 inhibitor and a TACE inhibitors as a combination therapy
US6649645B1 (en) * 1998-12-23 2003-11-18 Pharmacia Corporation Combination therapy of radiation and a COX-2 inhibitor for treatment of neoplasia
US20020103141A1 (en) * 1998-12-23 2002-08-01 Mckearn John P. Antiangiogenic combination therapy for the treatment of cancer
CZ20012320A3 (cs) * 1998-12-23 2002-10-16 G. D. Searle & Co. Léčivo s obsahem inhibitoru cyklooxygenázy-2 a jednoho nebo více antineoplastických činidel pro kombinační terapii při léčení neoplasie
CA2357525A1 (en) * 1999-01-27 2000-08-03 Cornell Research Foundation, Inc. Treating cancers associated with overexpression of her-2/neu
AU5873000A (en) * 1999-06-24 2001-01-31 Pharmacia Corporation Combination of tumors necrocis factor (tnf) antagonists and cox-2 inhibitors forthe treatment of inflammation
PT1206256E (pt) * 1999-07-29 2005-09-30 Amgen Inc Terapia de combinacao utilizando pentafluorobenzenosulfonamida e compostos de platina
WO2001037835A1 (en) 1999-11-22 2001-05-31 Smithkline Beecham Plc. Novel compounds
AU3653301A (en) * 2000-01-28 2001-08-07 Merck & Co., Inc. Treatment or prevention of prostate cancer with a cox-2 selective inhibiting drug
GB0003224D0 (en) 2000-02-11 2000-04-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0005357D0 (en) 2000-03-06 2000-04-26 Smithkline Beecham Plc Compounds
US20020009421A1 (en) * 2000-06-01 2002-01-24 Wilder Karol J. Therapy following skin injury from exposure to ultraviolet radiation
GB0021494D0 (en) 2000-09-01 2000-10-18 Glaxo Group Ltd Chemical comkpounds
WO2002024680A1 (en) 2000-09-21 2002-03-28 Smithkline Beecham P.L.C. Imidazole derivatives as raf kinase inhibitors
AU2002234165A1 (en) 2000-11-03 2002-05-27 Tularik, Inc. Combination therapy using pentafluorobenzenesulfonamides and antineoplastic agents
CA2440017A1 (en) 2001-05-03 2002-11-14 Cornell Research Foundation, Inc. Treatment of hpv caused diseases
GB0112802D0 (en) 2001-05-25 2001-07-18 Glaxo Group Ltd Pyrimidine derivatives
GB0112810D0 (en) 2001-05-25 2001-07-18 Glaxo Group Ltd Pyrimidine derivatives
GB0119477D0 (en) 2001-08-09 2001-10-03 Glaxo Group Ltd Pyrimidine derivatives
NZ552335A (en) * 2001-10-25 2008-11-28 Novartis Ag Combinations comprising a selective COX-2 inhibitor and a microtubule interfering agent
FR2835433B1 (fr) * 2002-02-01 2006-02-17 Richard Lab M Utilisation de la 1-(-4-chlorobenzoyl)-5methoxy-2-methyl-1h- indole-3acetic 4-(acetylamino)phenylester pour la fabrication d'un medicament destine a inhiber exclusivement la cox2
US7232821B2 (en) 2002-04-08 2007-06-19 Glaxo Group Limited (2-((2-alkoxy)-phenyl) -cyclopent-1enyl) aromatic carbo and heterocyclic acid and derivatives
ES2263058T3 (es) 2002-08-19 2006-12-01 Glaxo Group Limited Derivados de pirimidina como inhibidores selectivos de cox-2.
GB0221443D0 (en) 2002-09-16 2002-10-23 Glaxo Group Ltd Pyridine derivates
KR100484525B1 (ko) * 2002-10-15 2005-04-20 씨제이 주식회사 이소티아졸 유도체, 그 제조방법 및 약제학적 조성물
GB0225548D0 (en) 2002-11-01 2002-12-11 Glaxo Group Ltd Compounds
AR042206A1 (es) 2002-11-26 2005-06-15 Novartis Ag Acidos fenilaceticos y derivados
DK1611112T3 (da) * 2003-02-11 2012-11-19 Cancer Res Inst Isoxazolforbindelser som hæmmere af varmechokproteiner
GB0308466D0 (en) 2003-04-11 2003-05-21 Novartis Ag Organic compounds
JP5123671B2 (ja) 2005-02-17 2013-01-23 シンタ ファーマシューティカルズ コーポレーション 増殖性疾患の治療のための化合物
WO2006096778A2 (en) * 2005-03-08 2006-09-14 Mitsui Norin Co., Ltd Polyphenol coxib combinations and methods
JPWO2010007943A1 (ja) * 2008-07-17 2012-01-05 旭化成ファーマ株式会社 含窒素複素環化合物
CA2735677A1 (en) * 2008-08-22 2010-02-25 Novartis Ag Use of a cox-2 inhibitor for the treatment of a cox-2 dependent disorder in a patient not carrying hla alleles associated with hepatotoxicity
WO2017004274A2 (en) 2015-06-29 2017-01-05 Nantbioscience, Inc. Compositions and methods of rit1 inhibition

Family Cites Families (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
YU33730B (en) 1967-04-18 1978-02-28 Farmaceutici Italia Process for preparing a novel antibiotic substance and salts thereof
US4012448A (en) 1976-01-15 1977-03-15 Stanford Research Institute Synthesis of adriamycin and 7,9-epiadriamycin
KR0145953B1 (ko) 1991-07-19 1998-08-17 제임스 클리프튼 보올딩 슈퍼옥사이드의 불균화촉매로서 효과적인 질소를 포함하는 마크로사이클 릭리간드의 망간착물
US5604260A (en) 1992-12-11 1997-02-18 Merck Frosst Canada Inc. 5-methanesulfonamido-1-indanones as an inhibitor of cyclooxygenase-2
ES2111288T3 (es) 1993-01-15 1998-03-01 Searle & Co Nuevos 3,4-diaril tiofenos y analogos de los mismos utiles como agentes antiinflamatorios.
US5409944A (en) 1993-03-12 1995-04-25 Merck Frosst Canada, Inc. Alkanesulfonamido-1-indanone derivatives as inhibitors of cyclooxygenase
CA2161789A1 (en) 1993-05-13 1994-11-24 Jacques Yves Gauthier 2-substituted-3,4-diarylthiophene derivatives as inhibitors of cyclooxygenase
US5380738A (en) 1993-05-21 1995-01-10 Monsanto Company 2-substituted oxazoles further substituted by 4-fluorophenyl and 4-methylsulfonylphenyl as antiinflammatory agents
US5474995A (en) 1993-06-24 1995-12-12 Merck Frosst Canada, Inc. Phenyl heterocycles as cox-2 inhibitors
US5344991A (en) 1993-10-29 1994-09-06 G.D. Searle & Co. 1,2 diarylcyclopentenyl compounds for the treatment of inflammation
US5475018A (en) 1993-11-30 1995-12-12 G. D. Searle & Co. 1,5-diphenyl pyrazole compounds for treatment of inflammation
NZ336428A (en) * 1993-11-30 2005-02-25 G use of substituted pyrazolyl benzosulphonamides to treat inflammation
US5434178A (en) * 1993-11-30 1995-07-18 G.D. Searle & Co. 1,3,5 trisubstituted pyrazole compounds for treatment of inflammation
US5466823A (en) 1993-11-30 1995-11-14 G.D. Searle & Co. Substituted pyrazolyl benzenesulfonamides
US5393790A (en) 1994-02-10 1995-02-28 G.D. Searle & Co. Substituted spiro compounds for the treatment of inflammation
US5486534A (en) 1994-07-21 1996-01-23 G. D. Searle & Co. 3,4-substituted pyrazoles for the treatment of inflammation
CA2195847A1 (en) 1994-07-27 1996-02-08 John J. Talley Substituted thiazoles for the treatment of inflammation
US5616601A (en) 1994-07-28 1997-04-01 Gd Searle & Co 1,2-aryl and heteroaryl substituted imidazolyl compounds for the treatment of inflammation
US5620999A (en) 1994-07-28 1997-04-15 Weier; Richard M. Benzenesulfonamide subtituted imidazolyl compounds for the treatment of inflammation
US5521213A (en) 1994-08-29 1996-05-28 Merck Frosst Canada, Inc. Diaryl bicyclic heterocycles as inhibitors of cyclooxygenase-2
US5739166A (en) 1994-11-29 1998-04-14 G.D. Searle & Co. Substituted terphenyl compounds for the treatment of inflammation
US5686470A (en) 1995-02-10 1997-11-11 Weier; Richard M. 2, 3-substituted pyridines for the treatment of inflammation
US5596008A (en) 1995-02-10 1997-01-21 G. D. Searle & Co. 3,4-Diaryl substituted pyridines for the treatment of inflammation
WO1996025405A1 (en) 1995-02-13 1996-08-22 G.D. Searle & Co. Substituted isoxazoles for the treatment of inflammation
US5510368A (en) 1995-05-22 1996-04-23 Merck Frosst Canada, Inc. N-benzyl-3-indoleacetic acids as antiinflammatory drugs
WO1996038418A1 (en) * 1995-06-02 1996-12-05 G.D. Searle & Co. Heterocyclo substituted hydroxamic acid derivatives as cyclooxygenase-2 and 5-lipoxygenase inhibitors
WO1997008174A1 (en) 1995-08-31 1997-03-06 Smithkline Beecham Corporation Interleukin converting enzyme and apoptosis
DK0780386T3 (da) 1995-12-20 2003-02-03 Hoffmann La Roche Matrixmetalloproteaseinhibitorer

Also Published As

Publication number Publication date
CN100558356C (zh) 2009-11-11
EP1479385A1 (en) 2004-11-24
HU227564B1 (en) 2011-08-29
AU4904897A (en) 1998-05-11
HUP9904221A2 (hu) 2000-09-28
ES2308068T3 (es) 2008-12-01
HK1025518A1 (en) 2000-11-17
HUP9904221A3 (en) 2000-12-28
NZ509755A (en) 2002-09-27
DE69729946D1 (de) 2004-08-26
CZ117199A3 (cs) 1999-07-14
PT932402E (pt) 2004-11-30
EP1977749A1 (en) 2008-10-08
BR9712314A (pt) 1999-08-31
EP0932402B1 (en) 2004-07-21
TWI235060B (en) 2005-07-01
JP2001503395A (ja) 2001-03-13
NO326822B1 (no) 2009-02-23
KR20000049138A (ko) 2000-07-25
CA2267186A1 (en) 1998-04-23
CZ298022B6 (cs) 2007-05-30
IL128568A0 (en) 2000-01-31
DE69738815D1 (de) 2008-08-14
NO991793D0 (no) 1999-04-15
ES2224222T3 (es) 2005-03-01
RO120172B1 (ro) 2005-10-28
RU2239429C2 (ru) 2004-11-10
WO1998016227A1 (en) 1998-04-23
AU742645B2 (en) 2002-01-10
DE69729946T2 (de) 2005-01-20
PT1479385E (pt) 2008-09-02
TR199900827T2 (xx) 1999-07-21
IL154501A0 (en) 2003-09-17
IL165816A0 (en) 2006-01-15
CA2267186C (en) 2002-05-14
NO991793L (no) 1999-04-15
NZ334921A (en) 2001-03-30
CN1244122A (zh) 2000-02-09
EP0932402A1 (en) 1999-08-04
EP1479385B1 (en) 2008-07-02
DK1479385T3 (da) 2008-08-04
SK284788B6 (sk) 2005-11-03
NZ506515A (en) 2002-05-31
ATE399547T1 (de) 2008-07-15
DK0932402T3 (da) 2004-11-08
CN1660083A (zh) 2005-08-31
SK46299A3 (en) 2000-03-13
CN1332661C (zh) 2007-08-22
ATE271385T1 (de) 2004-08-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA67732C2 (uk) Інгібітори циклооксигенази-2 для лікування і попередження неоплазії та спосіб лікування
BG103803A (bg) Метод за приложение на инхибитори на циклооксигеназа-2 при предотвратяване на смущения в сърдечно-съдовата система
US20030013739A1 (en) Methods of using a combination of cyclooxygenase-2 selective inhibitors and thalidomide for the treatment of neoplasia
WO2005048942A2 (en) Combination therapy comprising a cox-2 inhibitor and an antineoplastic agent
CA2345641A1 (en) A method for treating inflammatory diseases by administering a thrombin inhibitor
AU753079B2 (en) Combination of a selective NMDA NR2B antagonist and a COX-2 inhibitor
KR20040072720A (ko) 항바이러스제와 함께 사용되는 유두종 바이러스 감염의치료를 위한 ｃｏｘ-2 억제제의 용도
WO2002062369A2 (en) Uroguanylin and cyclooxygenase-2 inhibitor combinations for inhibition of intestinal cancer
US20020016342A1 (en) Combination therapy using COX-2 selective inhibitor and thromboxane inhibitor and compositions therefor
US20020035156A1 (en) Combination therapy in the prevention of cardiovascular disorders
US20070072861A1 (en) Method of using cyclooxygenase-2 inhibitors in the prevention of cardiovascular disorders
US7345088B2 (en) Pharmaceutical composition for use for the treatment of malignancies comprising in combination a bisphosphonates, a cox-2 inhibitor and a taxol
JP2007503396A (ja) 新形成の治療のためのシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤及びセロトニン−調節剤の組成物
US20050107350A1 (en) Method for the treatment or prevention of bone disorders with a cyclooxygenase-2 inhibitor alone and in combination with a bone disorder treatment agent and compositions therewith
CA2372912C (en) Method of using cyclooxygenase-2 inhibitors in the treatment and prevention of neoplasia
WO2005049014A1 (en) Cox-2 inhibitors for the treatment or prevention of diabetes-related ocular disorders
WO2005009354A2 (en) Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and an ikk inhibitor for the treatment of ischemic-mediated central nervous system disorders or injury
US20040067992A1 (en) Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a carbonic anhydrase inhibitor for the treatment of neoplasia
MXPA04011425A (es) Metodos que utilizan una combinacion de un inhibidor de 3-heteroaril-2-indolinona y de ciclooxigenasa-2 apra el tratamiento de neoplasia.
MXPA99009495A (en) Method of using cyclooxygenase-2 inhibitors in the prevention of cardiovascular disorders
CZ9903642A3 (cs) Použití inhibitorů cyklooxygenasy-2 pro prevenci kardiovaskulárních onemocnění