JP2001503395A - 腫瘍新生の処置および予防にシクロオキシゲナーゼ―２阻害剤を使用する方法 - Google Patents

腫瘍新生の処置および予防にシクロオキシゲナーゼ―２阻害剤を使用する方法

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Abstract

(57)【要約】 本発明は新生物の防止および処置におけるシクロオキシゲナーゼ-2インヒビターまたはそれらの誘導体の使用に関する。とくに本発明は患者における上皮細胞新生物の防止および処置方法において、式Ｉ(式中、Ａ、Ｒ1およびＲ2は明細書中に定義したとおりである)の化合物の治療有効量を患者に投与することからなる方法を記載する。

Description

【発明の詳細な説明】 腫瘍新生の処置および予防にシクロオキシゲナーゼ-２阻害剤 を使用する方法 発明の分野 本発明は腫瘍新生の防止および処置の分野に関する。 さらに詳しくは本発明は腫瘍新生の防止および処置におけるシクロオキシゲナー ゼ-２阻害剤またはその誘導体の使用に関する。 発明の背景 プロスタグランジンは炎症過程に重要な役割を果たし、プロスタグランジンの 産生とくにＰＧＧ2、ＰＧＨ2およびＰＧＥ2の産生の阻害は、抗炎症剤発見の共 通の標的とされてきた。しかしながら炎症過程に伴うプロスタグランジン誘発性 の痛みおよび腫脹の低減に活性な一般の非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ） は炎症過程に関係のない他のプロスタグランジン調節過程への影響においても活 性である。したがって、大部分の一般のＮＳＡＩＤの高用量の使用は致命的な潰 瘍を含む重篤な副作用を生じることがあり、それらの治療的可能性を制限する。 ＮＳＡＩＤに代えてコルチコステロイドも使用されるが、これも長期療法を行う と有害な作用を発揮する。 ＮＳＡＩＤは酵素シクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）を包含するヒトアラキドン 酸／プロスタグランジン経路における酵素を阻害することによりプロスタグラン ジンの産生を防止することが見出されている。炎症に関連する誘導性酵素の最近 の発見［シクロオキシゲナーゼ-２（ＣＯＸ-2）またはプロスタグランジンＧ/Ｈ シンターゼと命名］は炎症をさらに効果的に低減させ、副作用の頻度を低下させ 、その重篤度を低くする実用的な阻害の標的を提供する。 シクロオキシゲナーゼ-２の選択的な阻害化合物は、ＵＳ特許5,380,738、5,34 4,991、5,393,790、5,434,178、5,474,995、5,510,368およびＷＯ明細書ＷＯ96/ 06840、ＷＯ96/03388、ＷＯ96/03387、ＷＯ96/25405、ＷＯ95/15316、ＷＯ94/15 932、ＷＯ94/27980、ＷＯ95/00501、ＷＯ94/13635、ＷＯ94/20480および ＷＯ94/26731に記載されている。 腫瘍新生疾患状態は、重篤で多くの場合致命的な状態である。急速に増大する 細胞の増殖を特徴とするこれらの腫瘍新生疾患は、それらの処置に有効な治療剤 の同定に向けられた世界的な研究努力の対象であり続けている。有効な治療剤は 患者の生命を延長し、新生物に伴い急速に増殖する細胞の生育を阻害し、あるい は新生物を縮小させる。この領域における研究は主にヒトおよび他の哺乳動物に 治療的に有効な薬物の同定に集中している。 最近、ＣＯＸ-2の存在が新生物疾患に観察されている（Masanobu Oshimaら、C ell，87:803-809，1996；およびMichelle Parretら、International Journal of Onchology，10:503-507，1997参照）。 [ピラゾール-1-イル]ベンゼンスルホンアミドはシクロオキシゲナーゼ-２のイ ンヒビターとして記載され、炎症、関節炎および痛みの処置に有望で、副作用は 最小限であることが前臨床および臨床試験において示されている。結腸癌の防止 のためのそれらの使用がＵＳ特許5,466,823に記載されている。しかしながら、 結腸癌の処置または他の新生物の処置もしくは防止のためのそれらの使用はこれ まで記載されていない。 本発明は新生物の処置および防止のためのシクロオキシゲナーゼ-２のインヒ ビターの使用を意図するものである。選択的なシクロオキシゲナーゼ-２のイン ヒビターと他の新生物剤の接合処置は相乗効果を生じるか、あるいは治療有効性 に必要な副作用発生薬物の濃度を低下させることによる化学療法に伴う毒性副作 用を低減する。 発明の詳細な説明 本発明は、プロスタグランジンを産生する新生物の処置または防止方法におい て、このような処置または防止を必要とする患者を治療的有効量のシクロオキシ ゲナーゼ-２インヒビターもしくはその誘導体で処置することからなる方法を提 供する。 「処置」の語には、新生物の増殖、拡散または転移の部分的もしくは全体的阻 害、ならびに新生物細胞の部分的もしくは全体的破壊を包含する。 「防止」の語には臨床的に明らかな新生物の発生の完全な防止または危険のあ る個体における前臨床的に明らかな段階の新生物の発生の防止が包含される。こ の定義には、細胞の悪性化の開始の防止または前悪性細胞から悪性細胞への進行 の停止もしくは逆行を包含する意図である。これには新生物の発生の危険にある 患者の予防的処置が包含される。 「治療的に有効」の語は各薬剤単独の処置による疾患の重症度および発症頻度 における改善のゴールを達成する一方、別の治療に通常伴う有害な副作用を回避 する各薬剤の量を限定する意図である。 処置の目的での「患者」の語は、既知の新生物のいずれかを有するヒトまたは 動物を包含し、好ましくはヒト患者である。防止方法では、患者は上皮細胞由来 の新生物の取得の危険にあるヒトまたは動物、好ましくはヒト患者である。患者 の語には癌原性物質への暴露、新生物に罹患する遺伝的素因等による危険のある 場合も包含される。 「新生物」の語はプロスタグランジンを産生するかまたはシクロオキシゲナー ゼを発現するする新生物、たとえば良性および癌性腫瘍の両者、増殖体ならびに ポリープを包含する。 上述の方法において、プロスタグランジンを産生する新生物には、脳腫瘍、骨 腫瘍、上皮細胞由来新生物（上皮癌）たとえば基底細胞癌、腺癌、胃腸系腫瘍た とえば口唇癌、口腔癌、食道癌、小腸癌および胃癌、結腸癌、肝臓癌、膀胱癌、 膵臓癌、卵巣癌、子宮頚癌、肺癌、乳癌、および皮膚癌たとえば扁平上皮癌およ び基底細胞癌、前立腺癌、腎臓細胞癌、ならびに上皮細胞から全身にわたたって 冒される他の既知の癌が包含される。好ましくは新生物には、胃腸系の癌、肝臓 癌、膀胱癌、膵臓癌、卵巣癌、前立腺癌、子宮頚癌、肺癌、乳癌ならびに皮膚癌 たとえば扁平上皮癌および基底細胞癌が包含される。ＣＯＸ-2インヒビターはま た、放射線療法で起こる線維症の処置にも使用できる。本発明の方法は家族性腺 腫様ポリープ（ＦＡＰ）を含む腺腫様ポリープを有する患者の処置にも使用する ことができる。さらに、本発明の方法は、ＦＡＰの危険がある患者におけるポリ ープの形成を防止するために使用できる。 上皮細胞由来の新生物の防止および処置に使用されるアラキドン酸の代謝にお けるシクロオキシゲナーゼ経路のインヒビターは、様々な機構を介して酵素活性 を阻害できる。たとえば、本明細書に記載の方法に用いられるインヒビターは酵 素の基質として作用することにより直接酵素の活性を遮断する。シクロオキシゲ ナーゼ-２選択的インヒビターの使用は、長期の予防的処置が期待される場合に とくに非選択的ＮＳＡＩＤで起こることがある胃の副作用を最小限にする点で、 きわめて有利である。 「シクロオキシゲナーゼ-２インヒビター」の語は、シクロオキシゲナーゼ-１ を有意に阻害することなくシクロオキシゲナーゼ-２を阻害できる化合物を意味 する。好ましくは、シクロオキシゲナーゼ-２ ＩＣ50が約0.2μＭ未満であり、 またシクロオキシゲナーゼ-1の阻害に対するシクロオキシゲナーゼ-２の阻害の 選択比が少なくとも50、さらに好ましくは少なくとも100の化合物が包含される 。とくに好ましい化合物はシクロオキシゲナーゼ-1のＩＣ50が約１μＭ以上、さ らに好ましくは10μＭ以上である。ピラゾールはＷＯ95/15316、ＷＯ95/15315お よびＷＯ96/03385に記載の方法によって製造することができる。チオフェン類縁 体はＷＯ95/00501およびＷＯ94/15932に記載の方法によって製造することができ る。オキサゾールはＰＣＴ明細書ＷＯ95/00501およびＷＯ94/27980に記載の方法 により製造することができる。イソキサゾールはＷＯ96/25405に記載の方法で製 造できる。イミダゾールはＷＯ96/03388およびＷＯ96/03387に記載の方法によっ て製造することができる。シクロペンテンシクロオキシゲナーゼ-２インヒビタ ーはＵＳ特許5,344,991およびＷＯ95/00501に記載の方法によって製造すること ができる。テルフェニル化合物はＷＯ96/16934に記載の方法によって製造できる 。チアゾール化合物はＷＯ96/03392に記載の方法によって製造することができる 。ピリジン化合物はＷＯ96/24584およびＷＯ96/24585に記載の方法によって製造 することができる。 本発明によって提供される方法は、誘発される新生物の防止および処置におけ るシクロオキシゲナーゼ-２インヒビター又はその誘導体の使用に関する。好ま しい実施態様においてはシクロオキシゲナーゼ-２化合物は、式Ｉ：（式中、Ａは部分不飽和または不飽和ヘテロ環および部分不飽和または不飽和炭 素環であり、 Ｒ1はヘテロ環、シクロアルキル、シクロアルケニルおよびアリールから選択 される少なくとも1個の置換基であり、Ｒ1は置換位置においてアルキル、ハロア ルキル、シアノ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシル、ヒドロ キシアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ニ トロ、アルコキシアルキル、アルキルスルフィニル、ハロ、アルコキシおよびア ルキルチオから選択される1個または2個以上の基で置換されていてもよく、 Ｒ2はメチルまたはアミノであり、 Ｒ3はヒドリド、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、オキソ、シアノ 、カルボキシル、シアノアルキル、ヘテロ環オキシ、アルキルオキシ、アルキル チオ、アルキルカルボニル、シクロアルキル、アリール、ハロアルキル、ヘテロ 環、シクロアルケニル、アラルキル、ヘテロ環アルキル、アシル、アルキルチオ アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシカルボニル、アリールカルボニル、 アラルキルカルボニル、アラルケニル、アルコキシアルキル、アリールチオアル キル、アリールオキシアルキル、アラルキルチオアルキル、アラルコキシアルキ ル、アルコキシアラルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アミノ カルボニル、アミノカルボニルアルキル、アルキルアミノカルボニル、Ｎ-アリ ールアミノカルボニル、Ｎ-アルキル-Ｎ-アリールアミノカルボニル、アルキル アミノカルボニルアルキル、カルボキシアルキル、アルキルアミノ、Ｎ-アリー ルアミノ、Ｎ-アラルキルアミノ、Ｎ-アルキル-Ｎ-アラルキルアミノ、Ｎ−アル キル−Ｎ-アリールアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、Ｎ-アリ ールアミノアルキル、Ｎ−アラルキルアミノアルキル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アラ ルキルアミノアルキル、Ｎ-アルキル-Ｎ-アリールアミノアルキル、アリールオ キシ、アラルコキシ、アリールチオ、アラルキルチオ、アルキルスルフィニル、 アルキ ルスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、Ｎ-アリールア ミノスルホニル、アリールスルホニル、Ｎ-アルキル-Ｎ-アリールアミノスルホ ニルから選択される基である）の化合物またはそれらの医薬的に許容される塩か ら選択される。 シクロオキシゲナーゼ-2を阻害する好ましいクラスの化合物は、式Ｉにおいて 、Ａは5-または6-員の部分不飽和ヘテロ環、5-または6-員の不飽和ヘテロ環、9- または10-員の不飽和縮合ヘテロ環、低級シクロアルケニルおよびフェニルであ り、Ｒ1は5-および6-員のヘテロ環、低級シクロアルキル、低級シクロアルケニ ル、ならびにフェニル、ビフェニルおよびナフチルから選択されるアリールであ り、Ｒ1は置換位置において低級アルキル、低級ハロアルキル、シアノ、カルボ キシル、低級アルコキシカルボニル、ヒドロキシル、低級ヒドロキシアルキル、 低級ハロアルコキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、フェニルアミノ、低級アル コキシアルキル、低級アルキルスルフィニル、ハロ、低級アルコキシおよび低級 アルキルチオから選択される1個または2個以上の基で置換されていてもよく、Ｒ2 はメチルまたはアミノであり、Ｒ3はヒドリド、オキソ、シアノ、カルボキシル 、低級アルコキシカルボニル、低級カルボキシアルキル、低級シアノアルキル、 ハロ、低級アルキル、低級アルキルオキシ、低級シクロアルキル、フェニル、低 級ハロアルキル、5-または6-員のヘテロ環、低級ヒドロキシアルキル、低級アラ ルキル、アシル、フェニルカルボニル、低級アルコキシアルキル、5-または6-員 のヘテロアリールオキシ、アミノカルボニル、低級アルキルアミノカルボニル、 低級アルキルアミノ、低級アミノアルキル、低級アルキルアミノアルキル、フェ ニルオキシ、および低級アラルコキシから選択される基である化合物、またはそ れらの医薬的に許容される塩から構成される。 シクロオキシゲナーゼ-２を阻害するさらに好ましいクラスの化合物は、式Ｉ において、Ａはオキサゾール、イソキサゾール、フリル、チエニル、ジヒドロフ リル、ピロリル、ピラゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、イソチアゾリル、ベ ンゾフリル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、フェニル、およびピリ ジルから選択され、Ｒ1は、置換位置において1個または2個以上のメチル基で置 換されていてもよいピリジル、ならびに置換位置においてメチル、エチル、イソ プ ロピル、ブチル、tert-ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、フルオロメ チル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シアノ、カルボキシル、メトキ シカルボニル、エトキシカルボニル、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、トリフ ルオロメトキシ、アミノ、Ｎ-メチルアミノ、Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノ、Ｎ-エチル アミノ、Ｎ,Ｎ-ジプロピルアミノ、Ｎ-ブチルアミノ、Ｎ-メチル-Ｎ-エチルアミ ノ、フェニルアミノ、メトキシメチル、メチルスルフィニル、フルオロ、クロロ 、ブロモ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ｎ-ブトキシ、ペントキシ、およ びメチルチオから選択される1個または2個以上の基で置換されていてもよいフェ ニルから選択され、Ｒ2はメチルまたはアミノであり、Ｒ3はヒドリド、オキソ、 シアノ、カルボキシル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、カルボキシ プロピル、カルボキンメチル、カルボキシエチル、シアノメチル、フルオロ、ク ロロ、ブロモ、メチル、エチル、イソプロピル、ブチル、tert-ブチル、イソブ チル、ペンチル、ヘキシル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ペンタフ ルオロエチル、ヘキサフルオロプロピル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピ ル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ｎ-ブトキシ、ペントキシ、シクロヘキ シル、フェニル、ピリジル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、フリル、ピ ラジニル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシプロピル、ベンジル、フォルミル、フ ェニルカルボニル、メトキシメチル、フリルメチルオキシ、アミノカルボニル、 Ｎ-メチルアミノカルボニル、Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノカルボニル、Ｎ,Ｎ-ジメチ ルアミノ、Ｎ-エチルアミノ、Ｎ,Ｎ-ジプロピルアミノ、Ｎ-ブチルアミノ、Ｎ- メチル-Ｎ-エチルアミノ、アミノメチル、Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノメチル、Ｎ-メ チル-Ｎ-エチルアミノメチル、ベンジルオキシ、およびフェニルオキシから選択 される基である化合物またはそれらの医薬的に許容される塩から構成される。 式Ｉに含まれるとくに興味がある特定の化合物のファミリーは、以下の化合物 およびそれらの医薬的に許容される塩から構成される。 5-(4-フルオロフェニル)-1-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-3-(トリフルオ ロメチル)ピラゾール； 4-(4-フルオロフェニル)-5-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-１-フェニル-3- (トリフルオロメチル)ピラゾール； 4-(5-(4-クロロフェニル)-3-(4-メトキシフェニル)-1Ｈ-ピラゾール-1-イル) ベンゼンスルホンアミド； 4-(3,5-ビス(4-メチルフェニル)-1Ｈ-ピラゾール-1-イル)ベンゼンスルホンア ミド； 4-(5-(4-クロロフェニル)-3-フェニル-1Ｈ-ピラゾール-1-イル)ベンゼンスル ホンアミド； 4-(3,5-ビス(4-メトキシフェニル)-1Ｈ-ピラゾール-1-イル)ベンゼンスルホン アミド； 4-(5-(4-クロロフェニル)-3-(4-メチルフェニル)-1Ｈ-ピラゾール-1-イル)ベ ンゼンスルホンアミド； 4-(5-(4-クロロフェニル)-3-(4-ニトロフェニル)-1Ｈ-ピラゾール-1-イル)ベ ンゼンスルホンアミド； 4-(5-(4-クロロフェニル)-3-(5-クロロ-2-チエニル)-1Ｈ-ピラゾール-1-イル) ベンゼンスルホンアミド； 4-(4-クロロ-3,5-ジフェニル-1Ｈ-ピラゾール-1-イル)ベンゼンスルホンアミ ド； 4-[5-(4-クロロフェニル)-3-(トリフルオロメチル)-1Ｈ-ピラゾール-1-イル] ベンゼンスルホンアミド； 4-[5-フェニル-3-(トリフルオロメチル)-1Ｈ-ピラゾール-1-イル]ベンゼンス ルホンアミド； 4-[5-(4-フルオロフェニル)-3-(トリフルオロメチル)-1Ｈ-ピラゾール-1-イル ]ベンゼンスルホンアミド； 4-[5-(4-メトキシフェニル)-3-(トリフルオロメチル)-1Ｈ-ピラゾール-1-イル ]ベンゼンスルホンアミド； 4-[5-(4-クロロフェニル)-3-(ジフルオロメチル)-1Ｈ-ピラゾール-1-イル]ベ ンゼンスルホンアミド； 4-[5-(4-メチルフェニル)-3-(トリフルオロメチル)-1Ｈ-ピラゾール-1-イル] ベンゼンスルホンアミド； 4-[4-クロロ-5-(4-クロロフェニル)-3-(トリフルオロメチル)-1Ｈ-ピラゾール -1-イル]ベンゼンスルホンアミド； 4-[3-(ジフルオロメチル)-5-(4-メチルフェニル)-1Ｈ-ピラゾール-1-イル]ベ ンゼンスルホンアミド； 4-[3-(ジフルオロメチル)-5-フェニル-1Ｈ-ピラゾール-1-イル]ベンゼンスル ホンアミド； 4-[3-(ジフルオロメチル)-5-(4-メトキシフェニル)-1Ｈ-ビラゾール-1-イル] ベンゼンスルホンアミド； 4-[3-シアノ-5-(4-フルオロフェニル)-1Ｈ-ピラゾール-1-イル]ベンゼンスル ホンアミド； 4-[3-(ジフルオロメチル)-5-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-1Ｈ-ピラゾー ル-1-イル]ベンゼンスルホンアミド； 4-[5-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-3-(トリフルオロメチル)-1Ｈ-ピラゾ ール-1-イル]ベンゼンスルホンアミド； 4-[4-クロロ-5-フェニル-1Ｈ-ピラゾール-1-イル]ベンゼンスルホンアミド； 4-[5-(4-クロロフェニル)-3-(ヒドロキシメチル)-1Ｈ-ピラゾール-1-イル]ベ ンゼンスルホンアミド； 4-[5-(4-Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノ)フェニル)-3-(トリフルオロメチル)-1Ｈ-ピラ ゾール-1-イル]ベンゼンスルホンアミド； 5-(4-フルオロフェニル)-6-[4-(メチルスルホニル)フェニル]スピロ[2.4]ヘプ タ-5-エン； 4-[6-(4-フルオロフェニル)スピロ[2.4]ヘプタ-5-エン-5-イル]ベンゼンスル ホンアミド； 6-(4-フルオロフェニル)-7-[4-(メチルスルホニル)フェニル]スピロ[3.4]オク タ-6-エン； 5-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)-6-[4-(メチルスルホニル)フェニル]スピロ [2.4]ヘプタ-5-エン； 4-[6-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)スピロ[2.4]ヘプタ-5-エン-5-イル]ベン ゼンスルホンアミド； 5-(3,5-ジクロロ-4-メトキシフェニル)-6-[4-(メチルスルホニル)フェニル]ス ピロ[2.4]ヘプタ-5-エン； 5-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-6-[4-(メチルスルホニル)フェニル]スピロ [2.4]ヘプタ-5-エン； 4-[6-(3,4-ジクロロフェニル)スピロ[2.4]ヘプタ-5-エン-5-イル]ベンゼンス ルホンアミド； 2-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-4-(4-フルオロフェニル)-5-(4-メチルスル ホニルフェニル)チアゾール； 2-(2-クロロフェニル)-4-(4-フルオロフェニル)-5-(4-メチルスルホニルフェ ニル)チアゾール； 5-(4-フルオロフェニル)-4-(4-メチルスルホニルフェニル)-2-メチルチアゾー ル； 4-(4-フルオロフェニル)-5-(4-メチルスルホニルフェニル)-2-トリフルオロメ チルチアゾール； 4-(4-フルオロフェニル)-5-(4-メチルスルホニルフェニル)-2-(2-チエニル)チ アゾール； 4-(4-フルオロフェニル)-5-(4-メチルスルホニルフェニル)-2-ベンジルアミノ チアゾール； 4-(4-フルオロフェニル)-5-(4-メチルスルホニルフェニル)-2-(1-プロピルア ミノ)チアゾール； 2-[(3,5-ジクロロフェノキシ)メチル]-4-(4-フルオロフェニル)-5-[(4-(メチ ルスルホニル)フェニル)チアゾール； 5-(4-フルオロフェニル)-4-(4-メチルスルホニルフェニル)-2-トリフルオロメ チルチアゾール； 1-メチルスルホニル-4-[1,1-ジメチル-4-(4-フルオロフェニル)シクロペンタ- 2,4-ジエン-3-イル]ベンゼン； 4-[4-(4-フルオロフェニル)-1,1-ジメチルシクロペンタ-2,4-ジエン-3-イル] ベンゼンスルホンアミド； 5-(4-フルオロフェニル)-6-[4-(メチルスルホニル)フェニル]スピロ[2.4ヘプ タ-4,6-ジエン； 4-[6-(4-フルオロフェニル)スピロ[2.4]ヘプタ-4,6-ジエン-5-イル]ベンゼン スルホンアミド； 6-(4-フルオロフェニル)-2-メトキシ-5-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-ピ リジン-3-カルボニトリル； 2-ブロモ-6-(4-フルオロフェニル)-5-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-ピリ ジン-3-カルボニトリル； 6-(4-フルオロフェニル)-5-[4-(メチルスルホニル)フェニル)-2-フェニル-ピ リジン-3-カルボニトリル； 4-[2-(4-メチルピリジン-2-イル)-4-(トリフルオロメチル)-1Ｈ-イミダゾール -1-イル]ベンゼンスルホンアミド； 4-[2-(5-メチルピリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメチル)-1Ｈ-イミダゾール -1-イル]ベンゼンスルホンアミド； 4-[2-(2-メチルピリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメチル)-1Ｈ-イミダゾール -1-イル]ベンゼンスルホンアミド； 3-[1-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-4-(トリフルオロメチル)-1Ｈ-イミダ ゾール-2-イル]ピリジン； 2-[1-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-4-(トリフルオロメチル)-1Ｈ-イミダ ゾール-2-イル]ピリジン； 2-メチル-4-[1-1[4-(メチルスルホニル)フェニル-4-(トリフルオロメチル)-1 Ｈ-イミダゾール-2-イル]ピリジン； 2-メチル-6-[1-[4-(メチルスルホニル)フェニル-4-(トリフルオロメチル)-1Ｈ -イミダゾール-2-イル]ピリジン； 4-[2-(6-メチルピリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメチル)-1Ｈ-イミダゾール -1-イル]ベンゼンスルホンアミド； 2-(3,4-ジフルオロフェニル)-1-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-4-(トリフ ルオロメチル)-1Ｈ-イミダゾール； 4-[2-(4-メチルフェニル)-4-(トリフルオロメチル)-1Ｈ-イミダゾール-1-イル ]ベンゼンスルホンアミド； 2-(4-クロロフェニル)-1-[4-(メチルスルホニル）フェニル]-4-メチル-1Ｈ-イ ミダゾール； 2-(4-クロロフェニル)-1-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-4-フェニル-1Ｈ- イミダゾール； 2-(4-クロロフェニル)-4-(4-フルオロフェニル)-1-[4-(メチルスルホニル)フ ェニル]-1Ｈ-イミダゾール； 2-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-1-[4-(メチルスルホニル)フェニル-4-( トリフルオロメチル)-1Ｈ-イミダゾール； 1-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-2-フェニル-4-トリフルオロメチル-1Ｈ- イミダゾール； 2-(4-メチルフェニル)-1-[4-(メチルスルホニル)フェニル-4-トリフルオロメ チル-1Ｈ-イミダゾール； 4-[2-(3-クロロ-4-メチルフェニル)-4-(トリフルオロメチル)-1Ｈ-イミダゾー ル-1-イル]ベンゼンスルホンアミド； 2-(3-フルオロ-5-メチルフェニル)-1-[4-(メチルスルホニルフェニル)-4-(ト リフルオロメチル)-1Ｈ-イミダゾール； 4-[2-(3-フルオロ-5-メチルフェニル)-4-(トリフルオロメチル)-1Ｈ-イミダゾ ール-1-イル]ベンゼンスルホンアミド； 2-(3-メチルフェニル)-1-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-4-トリフルオロメ チル-1Ｈ-イミダゾール； 4-[2-(3-メチルフェニル)-4-トリフルオロメチル-1Ｈ-イミダゾール-1-イル] ベンゼンスルホンアミド； 1-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-2-(3-クロロフェニル)-4-トリフルオロメ チル-1Ｈ-イミダゾール； 4-[2-(3-クロロフェニル)-4-トリフルオロメチル-1Ｈ-イミダゾール-1-イル] ベンゼンスルホンアミド； 4-[2-フェニル-1-トリフルオロメチル-1Ｈ-イミダゾール-1-イル]ベンゼンス ルホンアミド； 4-[2-(4-メトキシ-3-クロロフェニル)-4-トリフルオロメチル-1Ｈ-イミダゾー ル-1-イル]ベンゼンスルホンアミド； 1-アリル-4-(4-フルオロフェニル)-3-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-5-(ト リフルオロメチル)-1Ｈ-ピラゾール； 4-[1-エチル-4-(4-フルオロフェニル)-5-(トリフルオロメチル)-1Ｈ-ピラゾー ル-3-イル]ベンゼンスルホンアミド； Ｎ-フェニル-[4-(4-フルオロフェニル)-3-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-5 -(トリフルオロメチル)-1Ｈ-ピラゾール-1-イル]アセトアミド； 4-(4-フルオロフェニル)-3-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-5-(トリフルオ ロメチル)-1Ｈ-ピラゾール-1-イル]酢酸エチルエステル； 4-(4-フルオロフェニル)-3-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-1-(2-フェニル エチル)-1Ｈ-ピラゾール； 4-(4-フルオロフェニル)-3-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-１-(2-フェニル エチル)-5-(トリフルオロメチル)ピラゾール； 1-エチル-4-(4-フルオロフェニル)-3-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-5-(ト リフルオロメチル)-1Ｈ-ピラゾール； 5-(4-フルオロフェニル)-4-(4-メチルスルホニルフェニル)-2-トリフルオロメ チル-1Ｈ-イミダゾール； 4-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-5-(2-チオフェニル)-2-(トリフルオロメ チル)-1Ｈ-イミダゾール； 5-(4-フルオロフェニル)-2-メトキシ-4-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-6-( トリフルオロメチル)ピリジン； 2-エトキシ-5-(4-フルオロフェニル)-4-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-6-( トリフルオロメチル)ピリジン； 5-(4-フルオロフェニル)-4-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-2-(2-プロピニ ルオキシ)-6-(トリフルオロメチル)ピリジン； 2-ブロモ-5-(4-フルオロフェニル)-4-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-6-(ト リフルオロメチル)ピリジン； 4-[2-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)-4,5-ジフルオロフェニル]ベンゼンスル ホンアミド； 1-(4-フルオロフェニル)-2-[4-(メチルスルホニル)フェニル]ベンゼン； 5-ジフルオロメチル-4-(4-メチルスルホニルフェニル)-3-フェニルイソキサゾ ール； 4-[3-エチル-5-フェニルイソキサゾール-4-イル]ベンゼンスルホンアミド； 4-[5-ジフルオロメチル-3-フェニルイソキサゾール-4-イル]ベンゼンスルホン アミド； 4-[5-ヒドロキシメチル-3-フェニルイソキサゾール-4-イル]ベンゼンスルホン アミド； 4-[5-メチル-3-フェニル-イソキサゾール-4-イル]ベンゼンスルホンアミド； 1-[2-(4-フルオロフェニル)シクロペンテン-1-イル]-4-(メチルスルホニル)ベ ンゼン； 1-[2-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)シクロペンテン-1-イル]-4-(メチルスル ホニル)ベンゼン； 1-[2-(4-クロロフェニル)シクロペンテン-1-イル]-4-(メチルスルホニル)ベン ゼン； 1-[2-(2,4-ジクロロフェニル)シクロペンテン-1-イル]-4-(メチルスルホニル) ベンゼン； 1-[2-(4-トリフルオロメチルフェニル)シクロペンテン-1-イル]-4-(メチルス ルホニル)ベンゼン； 1-[2-(4-メチルチオフェニル)シクロペンテン-1-イル]-4-(メチルスルホニル) ベンゼン； 1-[2-(4-フルオロフェニル)-4,4-ジメチルシクロペンテン-1-イル]-4-(メチル スルホニル)ベンゼン； 4-[2-(4-フルオロフェニル)-4,4-ジメチルシクロペンテン-1-イル]ベンゼンス ルホンアミド； 1-[2-(4-クロロフェニル)-4,4-ジメチルシクロペンテン-1-イル]-4-(メチルス ルホニル)ベンゼン； 4-[2-(4-クロロフェニル)-4,4-ジメチルシクロペンテン-1-イル]ベンゼンスル ホンアミド； 4-[2-(4-フルオロフェニル)シクロペンテン-1-イル]ベンゼンスルホンアミ ド； 4-[2-(4-クロロフェニル)シクロペンテン-1-イル]ベンゼンスルホンアミド； 1-[2-(4-メトキシフェニル)シクロペンテン-1-イル]-4-(メチルスルホニル)ベ ンゼン； 1-[2-(2,3-ジフルオロフェニル)シクロペンテン-1-イル]-4-(メチルスルホニ ル)ベンゼン； 4-[2-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)シクロペンテン-1-イル]ベンゼンスル ホンアミド； 1-[2-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)シクロペンテン-1-イル]-4-(メチルスル ホニル)ベンゼン； 4-[2-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)シクロペンテン-1-イル]ベンゼンスルホ ンアミド； 4-[2-(2-メチルピリジン-5-イル)シクロペンテン-1-イル]ベンゼンスルホンア ミド； 2-[4-(4-フルオロフェニル)-5-[4-(メチルスルホニル)フェニル]オキサゾール -2-イル]-2-ベンジル酢酸エチルエステル； 2-[4-(4-フルオロフェニル)-5-[4-(メチルスルホニル)フェニル]オキサゾール -2-イル]酢酸； 2-(tert-ブチル)-4-(4-フルオロフェニル)-5-[4-(メチルスルホニル)フェニル ]オキサゾール； 4-(4-フルオロフェニル)-5-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-2-フェニルオキ サゾール； 4-(4-フルオロフェニル)-2-メチル-5-[4-(メチルスルホニル)フェニル]オキサ ゾール；および 4-[5-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-2-トリフルオロメチル-4-オキサゾリ ル]ベンゼンスルホンアミド。 式Ｉに含まれるとくにさらに興味がある特定の化合物のファミリーは、以下の 化合物およびそれらの医薬的に許容される塩から構成される。 4-[5-(4-クロロフェニル)-3-(トリフルオロメチル)-1Ｈ-ピラゾール-1-イル] ベンゼンスルホンアミド； 4-[5-(4-メチルフェニル)-3-(トリフルオロメチル)-1Ｈ-ピラゾール-1-イル] ベンゼンスルホンアミド； 4-[5-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-3-(ジフルオロメチル)-1Ｈ-ピラゾー ル-1-イル]ベンゼンスルホンアミド； 3-[1-[4-(メチルスルホニル)フェニル)-4-トリフルオロメチル-1Ｈ-イミダゾ ール-2-イル]ピリジン； 2-メチル-5-[1-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-4-(トリフルオロメチル)-1 Ｈ-イミダゾール-2-イル]ピリジン； 4-[2-(5-メチルピリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメチル)-1Ｈ-イミダゾール -1-イル]ベンゼンスルホンアミド； 4-[5-メチル-3-フェニルイソキサゾール-4-イル]ベンゼンスルホンアミド； 4-[5-ヒドロキシメチル-3-フェニルイソキサゾール-4-イル]ベンゼンスルホン アミド； [2-トリフルオロメチル-5-(3,4-ジフルオロフェニル)-4-オキサゾリル]ベンゼ ンスルホンアミド； 4-[2-メチル-4-フェニル-5-イソキサゾリル]ベンゼンスルホンアミド； 4-[5-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル-2-トリフルオロメチル)-4-イソキサゾ リル]ベンゼンスルホンアミド。 シクロオキシゲナーゼ-２インヒビターのサブクラスはＷＯ95/15316の化合物 から選択される。好ましくはシクロオキシゲナーゼ-２インヒビターは以下の式I I： （式中、Ｒ4は低級ハロアルキルであり、Ｒ5はヒドリドであり、Ｒ6は置換位置 においてハロ、低級アルキルチオ、低級アルキルスルホニル、シアノ、ニトロ、 低 級ハロアルキル、低級アルキル、ヒドロキシル、低級アルケニル、低級ヒドロキ シアルキル、カルボキシル、低級シクロアルキル、低級アルキルアミノ、低級ジ アルキルアミノ、低級アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、低級アルコキ シ、低級ハロアルコキシ、スルファミル、５もしくは６員のヘテロ環およびアミ ノから選択される1個または2個以上の基で置換されていてもよいフェニルである ）の化合物またはそれらの医薬的に許容される塩もしくはそれらの誘導体から選 択される。 式IIに含まれるとくに興味がある特定の化合物のファミリーは以下の化合物、 それらの医薬的に許容される塩および誘導体から構成される。 4-[5-(4-クロロフェニル)-3-(トリフルオロメチル)-1Ｈ-ピラゾール-1-イル] ベンゼンスルホンアミド； 4-[5-フェニル-3-(トリフルオロメチル)-1Ｈ-ピラゾール-1-イル]ベンゼンス ルホンアミド； 4-[5-(4-フルオロフェニル)-3-(トリフルオロメチル)-1Ｈ-ピラゾール-1-イル ]ベンゼンスルホンアミド； 4-[5-(4-メトキシフェニル)-3-(トリフルオロメチル)-1Ｈ-ピラゾール-1-イル ]ベンゼンスルホンアミド； 4-[5-(4-クロロフェニル)-3-(ジフルオロメチル)-1Ｈ-ピラゾール-1-イル]ベ ンゼンスルホンアミド； 4-[5-(4-メチルフェニル)-3-(トリフルオロメチル)-1Ｈ-ピラゾール-1-イル] ベンゼンスルホンアミド； 4-[3-(ジフルオロメチル)-5-(4-メチルフェニル)-1Ｈ-ピラゾール-1-イル]ベ ンゼンスルホンアミド； 4-[3-(ジフルオロメチル)-5-フェニル-1Ｈ-ピラゾール-1-イル]ベンゼンスル ホンアミド； 4-[3-(ジフルオロメチル)-5-(4-メトキシフェニル)-1Ｈ-ピラゾール-1-イル] ベンゼンスルホンアミド； 4-[3-(ジフルオロメチル)-5-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-1Ｈ-ピラゾー ル-1-イル]ベンゼンスルホンアミド； 4-[5-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-3-(トリフルオロメチル)-1Ｈ-ピラゾ ール-1-イル]ベンゼンスルホンアミド； 4-[5-(4-(N,N-ジメチルアミノ)フェニル)-3-(トリフルオロメチル)-1Ｈ-ピラ ゾール-1-イル]ベンゼンスルホンアミド。 式IIに含まれるとくにさらに興味がある特定の化合物のファミリーは、以下の 化合物、それらの医薬的に許容される塩および誘導体から構成される。 4-[5-(4-メチルフェニル)-3-(トリフルオロメチル)-1Ｈ-ピラゾール-1-イル] ベンゼンスルホンアミド； 4-[5-(4-クロロフェニル)-3-(ジフルオロメチル)-1Ｈ-ピラゾール-1-イル]ベ ンゼンスルホンアミド； 4-[5-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-3-(ジフルオロメチル)-1Ｈ-ピラゾー ル-1-イル]ベンゼンスルホンアミド。 誘導体はシクロオキシゲナーゼ-2インヒビターに構造的に類似するか、または 実質的に同等の生物活性を有する任意の化合物を包含する意図である。たとえば 、このようなインヒビターには、それらに限定されるものではないが、それらの プロドラッグが包含される。 本発明の方法に使用される化合物は遊離塩基またはそれらの医薬的に許容され る酸付加塩の型で存在することができる。「医薬的に許容される塩」の語は、ア ルカリ金属塩の形成または遊離酸または遊離塩基の付加塩の形成に慣用される塩 が包含される。塩は医薬的に許容されれば、その性質にはとくに制限はない。式 Ｉの化合物の適当な医薬的に許容される酸付加塩は無機酸または有機酸から製造 することができる。このような無機酸の例には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素 酸、硝酸、炭酸、硫酸およびリン酸がある。適当な有機酸は、脂肪族、脂環族、 芳香族、アリールアルキル、ヘテロ環のカルボン酸およびスルホン酸クラスの有 機酸、たとえばギ酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グルコール酸、グルコン 酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、マレ イン酸、フマール酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、 アントラニル酸、メシル酸、４-ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、マンデル 酸、エンボン酸（パモエ酸）、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼン スルホン酸、パントテン酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸、トルエンスルホン 酸、スルファニル酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、ステアリン酸、アルジ ェン酸、β-ヒドロキシ酪酸、サリチル酸、ガラクタール酸およびガラクツロン 酸である。式Ｉの化合物の適当な医薬的に許容される塩基付加塩には、アルミニ ウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛 から調製される金属塩またはクロロプロカイン、コリン、Ｎ,Ｎ-ジベンジルエチ レンジアミン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ-メチ ルグルカミン）およびプロカインから調製される有機塩が包含される。これらの 塩はすべて相当する式Ｉの化合物から、たとえば適当な酸または塩基を式Ｉの化 合物と反応させることによって製造できる。 生物学的評価 シクロオキシゲナーゼ-2インヒビターの抗新生物剤としての効果は、以下のモ デルを用いて決定した。 マウスのルイス肺癌モデル ルイス肺癌を雄性Ｃ57ＢＬ/6マウスの足蹠に皮下移植した。マウスはついで、 4-[5-(4-クロロフェニル)-3-(ジフルオロメチル)-1Ｈ-ピラゾール-1-イル]ベン ゼンスルホンアミドで処置した。薬物は飲水中に６mg/kg/日で供給した。このモ デルを非選択的ＣＯＸ-1/ＣＯＸ-2インヒビターのインドメタシンでも試験した 。この薬物は最大耐用用量の2mg/kg/日で飲水中に供給した。計10匹/化合物のマ ウスを試験した。腫瘍の容積を各週2回、プレチスモメーターを用いて測定した 。腫瘍の増殖に対するこれらの化合物の有効性は表１に示すように癌細胞の注射 後、日32に測定した。％阻害率は対照群と比較した腫瘍サイズの差を計算して求 めた。 表１ 腫瘍容積（日32） 処置 ％阻害率 ビヒクル/対照 0.00 ＣＯＸ-2インヒビター 70.86 インドメタシン 62.90 ヒト前立腺癌細胞腫瘍 シクロオキシゲナーゼ-2インヒビターの治療モデルにおける腫瘍増殖阻害の有 効性を決定するために、2種のヒト前立腺癌細胞系（ＰＣ-3およびＬＮＣａＰ） をＡＴＣＣから入手した。さらにＬＮＣａＰ細胞系は、ヌードマウス内で増殖さ せると前立腺血清抗原（ＰＳＡ）を分泌する。 ＰＣ-3 ＲＰＭＩ1640培地中ＰＣ-3細胞（106細胞/0.2mlの30％マトリゲル）をヌード マウスの背部に注射した。日28に、ＣＯＸ-2インヒビター、4-[5-(4-クロロフェ ニル)-3-(ジフルオロメチル)-1Ｈ-ピラゾール-1-イル]ベンゼンスルホンアミド （水中20mg/kg/日）を投与した。45日後、ＰＧＥ2およびＴＸＢ2を測定した。Ｃ ＯＸ-2インヒビターは腫瘍の増殖を55％まで阻害した。ＣＯＸ-2インヒビターで 処置した動物ではＰＧＥ2およびＴＸＢ2レベルは80〜90％低下した。 ＬＮＣａＰ ＰＣ-3細胞における結果と同様に、ＣＯＸ-2インヒビター、4-[5-(4-クロロフ ェニル)-3-(ジフルオロメチル)-1Ｈ-ピラゾール-1-イル]ベンゼンスルホンアミ ドは飲水中6mg/kg/日に相当する用量で腫瘍の増殖を日58に55％まで阻害した。 ＰＳＡレベルはウエスタンブロットによって判定して約50％に低下した。 その他 細胞系：以下の細胞系が使用できる。古典的な肺小細胞癌（ＳＣＬＣ）細胞系 ＮＣＩ-Ｈ209、ＮＣＩ-Ｈ345およびＮＣＩ-Ｈ510；変異ＳＣＬＣ細胞系ＮＣＩ- Ｎ417およびＮＣＩ-Ｈ82；大細胞癌細胞系ＮＣＩ-Ｈ1155；腺癌細胞系ＮＣＩ-Ｈ 23；細気管支肺胞癌細胞系A549、乳癌細胞系ＭＣＦ-7（American Type Tissue C ulture Rockville MD;ATCC）、結腸癌細胞系、たとえばＮＣＩ-Ｈ630（ATCC）、 ＨＴ29、ＳＷ948、ＨＣＡ-7ならびにインビボまたはインビトロで試験できる他 の細胞系である。すべての細胞は５％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）、ペニシリンおよ びストレプトマイシン（Gibco，Grand Island，NY）を補充したＲＰＭＩ-1640中 で増殖させることが可能であり、５％ＣＯ2雰囲気下37℃に保持できる。すべて の細胞系はマイコプラズマの夾雑を含まない。 増殖試験：腫瘍細胞によるテトラゾリウム化合物の低下に基づき細胞数を分光 光度計（540nm）による測定で定量する半自動化比色アッセイ、ＭＴＴ （Nakanishiら、Exper.Cell Biol．56,74-85，1988）の改良［Promega CellTite r 96（登録商標）、Promega Madison，WI）を使用する。すべてのアッセイはト ランスフェリン〜10g/ml、インスリン〜５g/mlおよびセレン（Sigma Chemical， St.Loujs，MO）を補充したＲＰＭＩ-1640中で実施する。接種密度は〜2×104細 胞/ウエルとし、細胞は5日間増殖させる。各実験はバックグランド±標準偏差で 補正した平均光学密度として報告する。シクロオキシゲナーゼ-2インヒビターは 20mg/kgの用量で癌細胞系の増殖の阻害に活性でなければならない。 マウス膀胱腫瘍モデルはほぼGrubbsら（Anticancer Res．13，33-36，1993） に記載の材料、試薬および操作を用いて実施する。ＣＯＸ-2インヒビターは20mg /kgの用量で活性でなければならない。 ラット乳房腫瘍モデルはほぼGrubbsら（Anticancer Res．15，709-16，1995） に記載の材料、試薬および操作を用いて実施する。ＣＯＸ-2インヒビターは20mg /kgの用量で活性でなければならない。 マウス子宮頚および膣癌原性モデルはほぼArbeitら（Proc．Acad．Sci．USA， 93，2930-35，1996）に記載の材料、試薬および操作を用いて実施する。ＣＯＸ- 2インヒビターは20mg/kgの用量で活性でなければならない。 結腸腺癌細胞モデルはほぼShiffら（J.Clin.Invest．96，491-503，1995）に 記載の材料、試薬および操作を用いて実施する。ＣＯＸ-2インヒビターは20mg/k gの用量で活性でなければならない。Masahiko Tsujiiら（Proc．Natl．Acad．Sc i．USA，94，3336-3340，1997）も参照。 要約すると、ＣＯＸ-2インヒビターは、数種の動物癌モデルにおいて腫瘍の増 殖を低下させる。 ＣＯＸ-2インヒビターと他の抗新生物剤の併用治療 Ｃ57ＢＬ/6マウスに実施したブライから調製したルイス肺癌細胞（2.5×106細胞 ）をマウスの後肢に皮下注射した。ＣＯＸ-2インヒビター、4-[5-(4-クロロフェ ニル)-3-(ジフルオロメチル)-1Ｈ-ピラゾール-1-イル]ベンゼンスルホンアミド は1群10匹のマウスに６および20mg/kgの用量で1週間に2回、胃管で投与した。シ クロホスファミド（ＣＴＸ）は腫瘍移植後日5、7および9に50mg/kgの用量でマウ スに注射した。試験期間中、腫瘍容積を測定した。日26に動物を屠殺した。こ の実験結果は表２にまとめる。％阻害率は上述のように計算した。 表２ 腫瘍容積（日22） 処置 ％阻害率 ビヒクル 0 ＣＯＸ-2インヒビター（６mg/kg） 0 ＣＯＸ-2インヒビター（20mg/kg） 54 ＣＴＸ（50mg/kg） 57 ＣＴＸ＋ＣＯＸ-2インヒビター（６mg/kg） 69 ＣＴＸ＋ＣＯＸ-2インヒビター（20mg/kg） 77 この実験の結果はＣＯＸ-2インヒビターと細胞毒性物質の併用がそれらの腫瘍 増殖の個々の阻害能力の相加作用を生じることを示している。 本発明の活性化合物は本技術分野の熟練者には周知の適当な経路によって、好 ましくはその経路に適合する医薬組成物の形態として、意図された処置に有効な 用量で投与することができる。活性化合物および組成物は、たとえば経口的に、 静脈内に、腹腔内に、経鼻的に、気管支内に、皮下に、筋肉内にまたは局所的に （エアゾル投与を含む）投与することができる。 本発明の投与は防止または処置のいずれかの目的で行われる。本発明において 用いられる方法および組成物は単独で、または新生物の防止または処置に本技術 分野で周知の他の治療と組合わせて使用される。別法として本発明における方法 および組成物は併用療法として使用することができる。たとえば、シクロオキシ ゲナーゼ-2インヒビターは単独で、あるいは他の抗新生物剤または他の増殖阻害 剤もしくは他の薬剤または栄養剤とともに投与できる。 多数の抗新生物剤が市販され、また臨床評価および前臨床開発の段階にある。 これらは併用薬物療法による新生物の処置に選択することができる。このような 抗新生物剤は数種の主要なカテゴリー、すなわち抗生物質型薬剤、アルキル化剤 、抗代謝剤、ホルモン剤、免疫学的薬剤、インターフェロン型薬剤およびその他 の薬剤のカテゴリーに分類することができる。別法として、他の抗新生物剤、た とえばメタロマトリックスプロテアーゼ（ＭＭＰ）、ＳＯＤ類似体またはαvβ3 イ ンヒビターも使用することができる。 選択的なシクロオキシゲナーゼ-2インヒビターと併用して使用できる抗新生物 剤の第一のファミリーは、抗代謝型抗新生物剤から構成される。適当な抗代謝型 抗新生物剤は5-ＦＵ-フィブリノーゲン、アカンチ葉酸、アミノチアジアゾール 、ブレキナールナトリウム、カルモフール、Ciba-Geigy ＣＧＰ-30694、シクロ ぺンチルシトシン、リン酸ステアリン酸シタラビン、シタラビン接合体、Lilly ＤＡＴＨＦ、Merrel Dow ＤＤＦＣ、デザグアニジン、ジデオキシシチジン、ジ デオキシグアノシン、ジドックス、Yoshitomi ＤＭＤＣ、ドキシフルリジン、We llcome ＥＨＮＡ、Merck & CO．ＥＸ-015、ファザラビン、フロキシウリジン、 リン酸フルダラビン、5-フルオロウラシル、Ｎ-(2'-フラニジル)-5-フルオロウ ラシル、Daiichi Seiyaku ＦO-152、イソプロピルピロリジン、Lilly ＬＹ-1880 11、Lilly ＬＹ-264618、メトベンザプリム、メトトレキセート、Wellcome MZPE S、ノルスペルミジン、ＮＣＩ ＮＳＣ-127716、ＮＣＩ ＮＳＣ-264880、ＮＣ Ｉ ＮＳＣ-39661、ＮＣＩ ＮＳＣ-612567、Warner-Lambert ＰＡＬＡ、ペント スタチン、ピリトレキシム、ピリカマイシン、Asahi ChemicalＰＬ-ＡＣ、Taked a ＴＡＣ-788、チオグアニン、チアゾフリン、Erbamont ＴＩＦ、トリメトレキ ヤート、チロシンキナーゼインヒビター、チロシンプロテインキナーゼインヒビ ター、Taiho ＵＦＴおよびウリシチンからなる群より選択することができる。 選択的なシクロオキシゲナーゼ-2インヒビターと併用して使用できる抗新生物 剤の第二のファミリーは、アルキル化型抗新生物剤から構成される。適当なアル キル化型抗新生物剤は、Shionogi 254-S、アルドホスファミド類縁体、アルトレ タミン、アナキシロン、Boehringer Mannhelm ＢＢＲ-2207、ベストラブシル、 ブドチタン、Wakunaga ＣＡ-102、カルボプラチン、カルムスチン、Chinoin-384 、Chinoin-153、クロラムブシル、シスプラチン、シクロホスファミド、America n Cyanamid ＣＬ-286558、Sanofi ＣＹ-233、シプラテート、Degussa Ｄ-19-384 、Sumitomo ＤＡＣＦＩＰ(Myr)２、ジフェニルスピロムスチン、細胞増殖抑制性 2価白金、Erbaジスタマイシン誘導体、Chugai ＤＷＡ-2114R、ＩＴＩ Ｅ09、エ ルムスチン、ErbamontＦＣＥ-24517、リン酸ナトリウムエストラムスチン、フォ テムスチン、Unimed Ｇ-6-Ｍ、Chinoin ＧＹＩ-17230、ヘプスルハム、イフォス ファミド、イプロプライン、ロムスチン、マフォスファミド、ミトラクトール、 Nippon KayakuＮＫ-121、ＮＣＩ ＮＳＣ-264395、ＮＣＩ ＮＳＣ-342215、オキ サリプラチン、Upjohn ＰＣＮＵ、プレドニムスチン、Proter ＰＴＴ-119、ラニ ムスチン、セムスチン、Smith Klein ＳＫ＆Ｆ-101772、Yakult Honsha ＳＮ-22 、スピロムスチン、Tanabe Seiyaku ＴＡ-077、タウロムスチン、テモゾロマイ ド、テロキシロン、テトラプラチンおよびトリメラモールからなる群より選択す ることができる。 選択的なシクロオキシゲナーゼ-2インヒビターと併用して使用できる抗新生物 剤の第三のファミリーは、抗生物質型抗新生物剤から構成される。適当な抗生物 質型抗新生物剤は、Taiho 4181-A、アクラルビシン、アクチノマイシンＤ、アク チノプラノン、Erbamont ＡＤＲ-456、エアロプリシニン誘導体、Ajinomoto Ａ Ｎ-201-II、Ajinomoto ＡＮ-3、Nippon Sodaアニソマイシン、アントラサイクリ ン、アジノマイシン-Ｄ、ビスカベリン、Bristol-Myers ＢＬ-6859、Bristol-My ers ＢＭＹ-25067、Bristol-Myers ＢＭＹ-25551、Bristol-Myers ＢＭＹ-26605 、Bristol-Myers ＢＭＹ-27557、Bristol-Myers ＢＭＹ-28438、硫酸ブレオマイ シン、ブリオスタチン-1、Taiho Ｃ-1027、カリケマイシン、クロモキシマイシ ン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、Kyowa Hakko ＤＣ-102、Kyowa Hakko ＤＣ-79、Kyowa Hakko ＤＣ-88Ａ、Kyowa Hakko ＤＣ89-Ａ1、Kyowa Hakko Ｄ Ｃ92-Ｂ、ジトリサルビシン-Ｂ、Shionogi ＤＯＢ-41、ドキソルビシン、ドキソ ルビシン-フィブリノーゲン、エルサマイシン-Ａ、エピルビシン、エルブスタチ ン、エソルビシン、エスペラマイシン-A1、エスペラマイシン-Ａ1b、Erbamont ＦＣＥ-21954、Fujisawa ＦＲ-973、フォストリエシン、Fujisawa ＦＲ-900482 、グリドバクチン、グレガチン-Ａ、グリンカマイシン、ハービマイシン、イダ ルビシン、イルジン、カズサマイシン、ケサリロージン、Kyowa Hakko ＫＭ-55 39、Kirin Brewery ＫＲＮ-8602、Kyowa Hakko ＫＴ-5432、Kyowa Hakko ＫＴ-5 594、Kyowa Hakko ＫＴ-6149、American Cyanamid ＬＬ-Ｄ49194、Meiji Seika ＭＥ2303、メノガリル、マイトマイシン、ミトキサントロン、Smith Kline Ｍ- ＴＡＧ、ネオエナクチン、Nippon Kayaku ＮＫ-313、Nippon Kayaku ＮＫＴ-01 、SRI Tnternational ＮＳＣ-357704、オキサリジン、オキサウノマイ シン、ペプロマイシン、ピラチン、ピラルビシン、ポロスラマイシン、ピリンダ マイシンＡ、Tobishi ＲＡ-1、ラパマイシン、リゾキシン、ロドルビシン、シバ ノマイシン、シウエンマイシン、Sumitomo ＳＭ-5887、Snow Brand ＳＮ-706、S now Brand ＳＮ-07、ソランギシン-Ａ、スパルソマイシン、SS Pharmaceutical ＳＳ-21020、SS Pharma ceutical ＳＳ-7313 Ｂ、SS Pharmaceutical ＳＳ-9816 Ｂ、ステフィマイシンＢ、Taiho 4181-2、タリソマイシン、Takeda ＴＡＮ-868 Ａ、テルペンテシン、トラジン、トリクロザリンＡ、Upjohn Ｕ-73975、Kyowa H akko ＵＣＮ-10028Ａ、Fujisawa ＷＦ-3405、Yoshitomi Ｙ-25024およびゾルビ シンからなる群より選択することができる。 選択的なシクロオキシゲナーゼ-2インヒビターと併用して使用できる抗新生物 剤の第四のファミリーは、α-カロテン、α-ジフルオロメチル-アルギニン、ア シトレチン、Biotec ＡＤ-5、KyorinＡＨＣ-52、アルストニン、アモナフィド、 アンフェチニール、アムサクリン、アンギオスタット、アンキノマイシン、アン チネオプラストンＡ10、アンチネオプラストンＡ2、アンチネオプラストンＡ3、 アンチネオプラストンＡ5、アンチネオプラストンＡＳ2-1、HenkelＡＰＤ、アフ ィディコリングリシネート、アスパラギナーゼ、アバロール、バッカリン、バト ラシリン、ベンフルロン、ベンゾトリプト、Ipsen-BeaufourＢＩＭ-23015、ビサ ントレン、Bristol-Myers ＢＭＹ-40481、ベスターボロン-10、ブロモフォスフ ァミド、Wellcom ＢＷ-502、Wellcome ＢＷ-773、カラセミド、カルメチアゾー ル塩酸塩、AjinomotoＣＤＡＦ、クロロスルファキノキサロン、Chemes ＣＨＸ-2 053、Chemex ＣＨＸ-100、Warner-Lambert CI-921、Warner-Lambert CI-937、Wa rner-Lambert CI-941、Warner-Lambert CI-958、クランフェヌール、クラビリデ ノン、ＩＣＩ化合物1259、ＩＣＩ化合物4711、コントラカン、Yakult Honsha Ｃ ＰＴ-11、クリスナトール、クラダーム、サイトカラシンＢ、サイタラビン、サ イトシチン、MerzＤ-609、マレイン酸DABIS、デカルバジン、ダテリプチニウム 、ディデムニンＢ、ジヘマトポルフィリンエーテル、ジヒドロレンペロン、ジナ リン、ジスタマイシン、Toyo Pharmar ＤＭ-341、Toyo Pharmar ＤＭ-75、Daiic hi Seiyaku ＤＮ-9693、エリプラビン、酢酸エリプチニウム、Tsumura EPMTC、 エルゴタミン、エトポシド、エトレチネート、フェンレチニド、 Fujisawa ＦＲ-57704、硝酸ガリウム、ゲンクワダフニン、Chugai ＧＬＡ-43、G laxo ＧＲ-63178、グリフォラン、ＮＭＦ-5Ｎ、ヘキサデシルホスホコリン、Gre en Cross ＨＯ-221、ホモハリントニン、ヒドロキシ尿素、ＢＴＧ ＩＣＲＦ-18 7、イルモフォシン、イソグルタミン、イソトレチノイン、OtsukaＪＩ-36、Ramo t Ｋ-477、Otsuak Ｋ-76ＣＯＯＮａ、Kureha Chemical Ｋ-ＡＭ、MECT Corp Ｋ Ｉ-8110、American Cyanamid Ｌ-623、ロイコレギュリン、ロニダミン、Lundbec k ＬＵ-23-112、Lilly ＬＹ-186641、NCI（ＵＳ）ＭＡＰ、マリシン、Merrel Do w ＭＤＬ-27048、Medco ＭＥＤＲ-340、メルバロン、メロシアニン誘導体、メチ ルアニリノアクリジン、Molecular Genetics ＭＧＩ-136、ミナクチビン、ミト ナフィド、ミトキドン、モピダモール、モトレチニド、Zenyaku Kogyo ＭＳＴ-1 6、Ｎ-(レチノイル)アミノ酸、Nisshin Flour Milling Ｎ-021、Ｎ-アシル化デ ヒドロアラニン、ナファザトロム、Taisho ＮＣＵ-190、ノコダゾール誘導体、 ノルモサング、ＮＣＩ ＮＳＣ-145813、ＮＣＩ ＮＳＣ-361456、ＮＣＩ ＮＳ Ｃ-604782、ＮＣＩ ＮＳＣ-95580、オクトレオチド、Ono ＯＮＯ-112、オキザ ノシン、Akzo Org-10172、パンクラチスタチン、パゼリプチン、Warner-Lambert ＰＤ-111707、Warner-Lambert ＰＤ-115934、Warner-Lambert ＰＤ-131141、Pi erre Farbe ＰＥ-1001、ICRTペプチドＤ、ピロキサントロン、ポリヘマトポルフ ィリン、ポリプレ酸、エファモールポルフィリン、プロビメイン、プロカルバジ ン、プログルミド、InvitronプロテアーゼネキシンＩ、Tobishi ＲＡ-700、ラゾ キサン、Sapporo Breweries ＲＢＳ、レストリクチン-Ｐ、レテリプチン、レチ ノイン酸、Rhone-Poulenc ＲＰ-49532、Rhone-Poulenc ＲＰ-56976、Smith Klei n ＳＫ＆Ｆ-104864、Sumitomo ＳＭ-108、Kuraray ＳＭＡＮＣＳ、SeaPharm Ｓ Ｐ-10094、スパトール、スピロシクロプロパン誘導体、スピロゲルマニウム、Un imed、SS Pharmaceutical ＳＳ-554、ストリポルジノン、スチポルジノン、Sunt ory ＳＵＮ 0237、Suntory ＳＵＮ 2071、スーパーオキシドディスムターゼ、To yama Ｔ-506、Toyama Ｔ-680、タキソール、Teijin ＴＥＩ-0303、テニポシド、 タリブラスチン、Eastman Kodak ＴＪＢ-29、トコトリエノール、トポスチン、T eijin ＴＴ-82、Kyowa Hakko ＵＳＮ-01、Kyowa Hakko ＵＳＮ-1028、ウクレイ ン、Eastman Kodak ＵＳＢ-006、硫酸ビンブラスチン、ビン クリスチン、ビンデシン、ビネストラミド、ビノレルビン、ビントリプトール、 ビンゾリジン、ウイザノリドおよびYamanouchi ＹＭ-534からなる群より選択さ れるその他のファミリーの抗新生物剤から構成される。 本発明の併用化学療法に使用できる放射線防御剤の例には、ＡＤ-５、アドク ノン、アミフォスチン類縁体、デトックス、ディメスナ、1-102、ＭＭ-159、Ｎ- アシル化デヒドロアラニン、ＴＧＦ-Genentech、チプロチモード、アミフォスチ ン、ＷＲ-151327、ＦＵＴ-187、経皮投与ケトプロフェン、ナブメトンならびに スーパーオキシドディスムターゼ（Chiron）、およびスーパーオキシドディスム ターゼEnzonがある。 上述の抗新生物剤の製造方法は文献に記載されている。たとえば、ドキソルビ シンの製造方法はＵＳ特許3,590,028および4,012,448に記載されている。メタロ マトリックスプロテアーゼインヒビターの製造方法はＥＰ780386に記載されてい る。ＳＯＤ類似体の製造方法はＥＰ524,101に記載されている。αvβ3インヒビ ターの製造方法はＷＯ97/08174に記載されている。 シクロオキシゲナーゼ-2インヒビターと他の薬剤の使用における定義中「接合 療法」（または「併用療法」）の語は、薬剤の組合わせによる有益な効果を提供 する投与基準において各薬剤の連続様式による投与を包含する意図であり、また これらの活性薬剤を固定された比率で含有する単一処方、もしくは各薬剤の多重 の別個の処方として実質的に同時にこれらの薬剤を共投与することを包含する意 図である。本発明はまた、式Ｉの化合物の治療有効量を少なくとも１種の医薬的 に許容される担体、アジュバントまたは希釈剤（本明細書では集合的に「担体」 物質と呼ぶ）および他の抗新生物剤、増殖阻害剤または他の薬剤もしくは栄養剤 とともに配合してなる新生物の防止および処置用の医薬組成物を提供する。 経口投与のためには、医薬組成物はたとえば錠剤、カプセル剤、懸濁剤または 液体の形態にすることができる。医薬組成物は好ましくは特定量の活性成分を含 有する投与量単位の形態に作成される。このような投与量単位の例には、慣用の 添加物たとえば乳糖、マンニトール、コーンスターチまたは馬鈴薯デンプン、結 合剤たとえば結晶性セルロース、セルロース誘導体、アラビヤゴム（acacia）、 コーンスターチまたはゼラチン、崩壊剤たとえばコーンスターチ、馬鈴薯デンプ ンまたはカルボキシメチルセルロースナトリウム、および滑沢剤たとえばタルク またはステアリン酸マグネシウムを含有するカプセル剤、錠剤、散剤、顆粒剤ま たは懸濁剤がある。活性成分はまた、適当な担体としてたとえば食塩水、デキス トロースまたは水を用いた組成物として注射によって投与することもできる。 静脈内、筋肉内、皮下または腹腔内投与には、化合物は好ましくはレシピエン トの血液と等張性の滅菌水性溶液と配合する。このような処方は固体の活性成分 を、生理的に適合性の物質たとえば食塩、グリシン等を含有し、生理学的条件に 適合する緩衝ｐＨを有する水中に溶解し、この溶液を滅菌することによって調製 できる。この処方は単位または多重用量容器たとえば密閉アンプルまたはバイア ルに充填する。 新生物が胃腸管に局在する場合、化合物は本技術分野で周知の高ｐＨの小腸で 溶解し始める酸安定性、塩基不安定性のコーティングにより処方できる。局所的 な薬理作用を上昇させ、全身的な取り込みを低下させることが好ましい。 非経口的投与に適当な処方は活性化合物の、好ましくは等張性に作成した滅菌 水性製剤とすることが便利である。注射用の製剤は、化合物を非水性溶媒たとえ ば植物油、合成脂肪酸グリセライド、高級脂肪酸のエステルまたはプロピレング リコール中に懸濁または乳化することによっても処方できる。 局所使用のための処方には既知のゲル、クリーム、オイル等が包含される。エ アゾル送達のためには化合物を既知のエアゾル賦形剤たとえば食塩水で処方し、 市販のネブライザーを用いて投与する。脂肪酸原料中の処方は生物学的利用性を 増大させるために使用することができる。エアゾル送達は防止的適用のために肺 の上皮新生物への送達の好ましい方法である。 直腸投与のためには、活性成分は、室温では固体であるが体温では融解または 溶解する基剤を用いて坐剤に処方される。通常用いられる基剤には、ココア脂、 グリセリン化ゼラチン、水素化植物油、様々な分子量のポリエチレングリコール 、およびポリエチレンステアリン酸の脂肪族エステルが包含される。 投与剤形および徴は既知の新生物処置または予防の投与基準を参考にして容易 に確立することができる。本発明の化合物および／または組成物による疾患の処 置のために投与される治療的に活性な化合物の量ならびにその投与基準は、様々 な因子たとえば患者の年齢、体重、性別および医学的状態、疾患の重篤度、投与 の経路および頻度、使用される特定の化合物、新生物の位置、ならびに処置され る個体の薬物動態的性質に依存し、したがって広範に変動する。投与量は一般的 に、化合物が全身的ではなく局所的に投与される場合、また処置ではなく予防の ために投与される場合の方が低くする。このような処置は必要に応じた頻度で、 担当医師によって必要と判断された期間実施される。投与されるインヒビターの 投与基準または治療的有効量は各個体毎に至適化する必要があることは本技術分 野の熟練者には自明のとおりである。医薬組成物は活性成分を約0.1〜2000mg、 好ましくは約0.5〜500mg、とくに好ましくは約1〜200mgの範囲で含有する。１日 用量は約0.01〜100mg/kg体重、好ましくは約0.1〜50mg/kg体重が適当である。１ 日用量は１日１〜４回に投与することができる。 本明細書に引用した特許および文献文献はすべて参照により本明細書に導入さ れる。 本発明は以上、特定の実施態様について説明したが、これらの実施態様は限定 を意図するものではない。
【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項 【提出日】平成１０年９月１１日（１９９８．９．１１） 【補正内容】 請求の範囲 1. 患者の新生物を処置するための医薬の製造における式II： （式中、Ｒ4は低級ハロアルキルであり、Ｒ5はヒドリドであり、Ｒ6は置換位置 においてハロ、低級アルキルチオ、低級アルキルスルホニル、シアノ、ニトロ、 低級ハロアルキル、低級アルキル、ヒドロキシル、低級アルケニル、低級ヒドロ キシアルキル、カルボキシル、低級シクロアルキル、低級アルキルアミノ、低級 ジアルキルアミノ、低級アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、低級アルコ キシ、低級ハロアルコキシ、スルファミル、５もしくは６員のヘテロ環およびア ミノから選択される1個または2個以上の基で置換されていてもよいフェニルであ る）の化合物またはそれらの医薬的に許容される塩もしくはそれらの誘導体の使 用． 2. 化合物が、以下の群： 4-[5-(4-クロロフェニル)-3-(トリフルオロメチル)-1Ｈ-ピラゾール-1-イル] ベンゼンスルホンアミド； 4-[5-フェニル-3-(トリフルオロメチル)-1Ｈ-ピラゾール-1-イル]ベンゼンス ルホンアミド； 4-[5-(4-フルオロフェニル)-3-(トリフルオロメチル)-1Ｈ-ピラゾール-1-イル ]ベンゼンスルホンアミド； 4-[5-(4-メトキシフェニル)-3-(トリフルオロメチル)-1Ｈ-ピラゾール-1-イル ]ベンゼンスルホンアミド； 4-[5-(4-クロロフェニル)-3-(ジフルオロメチル)-1Ｈ-ピラゾール-1-イル]ベ ンゼンスルホンアミド； 4-[5-(4-メチルフェニル)-3-(トリフルオロメチル)-1Ｈ-ピラゾール-1-イル] ベンゼンスルホンアミド； 4-[3-(ジフルオロメチル)-5-(4-メチルフェニル)-1Ｈ-ピラゾール-1-イル]ベ ンゼンスルホンアミド； 4-[3-(ジフルオロメチル)-5-フェニル-1Ｈ-ピラゾール-1-イル]ベンゼンスル ホンアミド； 4-[3-(ジフルオロメチル)-5-(4-メトキシフェニル)-1Ｈ-ピラゾール-1-イル] ベンゼンスルホンアミド； 4-[3-(ジフルオロメチル)-5-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-1Ｈ-ピラゾー ル-1-イル]ベンゼンスルホンアミド； 4-[5-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-3-(トリフルオロメチル)-1Ｈ-ピラゾ ール-1-イル]ベンゼンスルホンアミド；および 4-[5-(4-(N,N-ジメチルアミノ)フェニル)-3-(トリフルオロメチル)-1Ｈ-ピラ ゾール-1-イル]ベンゼンスルホンアミド からなる化合物およびそれらの医薬的に許容される塩より選択される請求の範囲 第１項記載の使用。 3. 化合物が、4-[5-(4-メチルフェニル)-3-(トリフルオロメチル)-1Ｈ-ピラ ゾール-1-イル]ベンゼンスルホンアミド、またはその医薬的に許容される塩であ る請求の範囲第２項記載の使用。 4. 化合物が、4-[5-(4-クロロフェニル)-3-(ジフルオロメチル)-1Ｈ-ピラゾ ール-1-イル]ベンゼンスルホンアミドまたはその医薬的に許容される塩である請 求の範囲第２項記載の使用。 5. 化合物が、4-[5-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-3-(ジフルオロメチル )-1Ｈ-ピラゾール-1-イル]ベンゼンスルホンアミドまたはその医薬的に許容され る塩である請求の範囲第２項記載の使用。 6. 新生物が、結直腸癌、胃腸管の癌、肝臓癌、膀胱癌、子宮頚癌、前立腺癌 、肺癌、乳癌および皮膚癌から選択される請求の範囲第１項記載の使用。 7. 新生物の防止を必要とする患者における腺腫様ポリープ、胃腸管の癌、肝 臓癌、膀胱癌、子宮頚癌、前立腺癌、肺癌、乳癌および皮膚癌から選択される新 生物を防止するための医薬の製造における式II： （式中、Ｒ4は低級ハロアルキルであり、Ｒ5はヒドリドであり、Ｒ6は置換位置 においてハロ、低級アルキルチオ、低級アルキルスルホニル、シアノ、ニトロ、 低級ハロアルキル、低級アルキル、ヒドロキシル、低級アルケニル、低級ヒドロ キシアルキル、カルボキシル、低級シクロアルキル、低級アルキルアミノ、低級 ジアルキルアミノ、低級アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、低級アルコ キシ、低級ハロアルコキシ、スルファミル、５もしくは６員のヘテロ環およびア ミノから選択される1個または2個以上の基で置換されていてもよいフェニルであ る）の化合物またはそれらの医薬的に許容される塩もしくはそれらの誘導体の使 用。 8. 化合物は以下の群： 4-[5-(4-クロロフェニル)-3-(トリフルオロメチル)-1Ｈ-ピラゾール-1-イル] ベンゼンスルホンアミド； ４-[5-フェニル-3-(トリフルオロメチル)-1Ｈ-ピラゾール-１-イル]ベンゼン スルホンアミド； 4-[5-(4-フルオロフェニル)-3-(トリフルオロメチル)-1Ｈ-ピラゾール-1-イル ]ベンゼンスルホンアミド； 4-[5-(4-メトキシフェニル)-3-(トリフルオロメチル)-1Ｈ-ピラゾール-1-イル ]ベンゼンスルホンアミド； 4-[5-(4-クロロフェニル)-3-(ジフルオロメチル)-１Ｈ-ビラゾール-1-イル]ベ ンゼンスルホンアミド； 4-[5-(4-メチルフェニル)-3-(トリフルオロメチル)-1Ｈ-ピラゾール-1-イル] ベンゼンスルホンアミド； 4-[3-(ジフルオロメチル)-5-(4-メチルフェニル)-1Ｈ-ピラゾール-1-イル]ベ ンゼンスルホンアミド； 4-[3-(ジフルオロメチル)-5-フェニル-1Ｈ-ピラゾール-1-イル]ベンゼンスル ホンアミド； 4-[3-(ジフルオロメチル)-5-(4-メトキシフェニル)-1Ｈ-ピラゾール-1-イル] ベンゼンスルホンアミド； 4-[3-(ジフルオロメチル)-5-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-1Ｈ-ピラゾー ル-1-イル]ベンゼンスルホンアミド； 4-[5-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-3-(トリフルオロメチル)-1Ｈ-ピラゾ ール-1-イル]ベンゼンスルホンアミド；および 4-[5-(4-(N,N-ジメチルアミノ)フェニル)-3-(トリフルオロメチル)-1Ｈ-ピラ ゾール-1-イル]ベンゼンスルホンアミド の化合物およびそれらの医薬的に許容される塩から選択される請求の範囲第７項 記載の使用。 9. 化合物が、4-[5-(4-メチルフェニル)-3-(トリフルオロメチル)-1Ｈ-ピラ ゾール-1-イル]ベンゼンスルホンアミド、またはその医薬的に許容される塩であ る請求の範囲第８項記載の使用。 10．化合物が、4-[5-(4-クロロフェニル)-3-(ジフルオロメチル)-1Ｈ-ピラゾ ール-1-イル]ベンゼンスルホンアミド、またはその医薬的に許容される塩である 請求の範囲第８項記載の使用。 11．化合物が、4-[5-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-3-(ジフルオロメチル )-1Ｈ-ピラゾール-1-イル]ベンゼンスルホンアミド、またはその医薬的に許容さ れる塩である請求の範囲第８項記載の使用。 12．新生物疾患状態に冒されている患者を接合療法で処置するための医薬の製 造における、シクロオキシゲナーゼ-2選択的インヒビター化合物と、抗生物質型 薬剤、アルキル化剤、抗代謝剤、ホルモン剤、免疫学的薬剤、インターフェロン 型薬剤、その他の抗新生物剤、メタロマトリックスプロテアーゼ（ＭＭＰ）イン ヒビター、ＳＯＤおよびαvβ3インヒビターから選択される化合物の使用。 13．選択的ＣＯＸ-２インヒビターが、式Ｉ： （式中、Ａは部分不飽和または不飽和ヘテロ環および部分不飽和または不飽和炭 素環であり、 Ｒ1はヘテロ環、シクロアルキル、シクロアルケニルおよびアリールから選択 される少なくとも1個の置換基であり、Ｒ1は置換位置においてアルキル、ハロア ルキル、シアノ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシル、ヒドロ キシアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ニ トロ、アルコキシアルキル、アルキルスルフィニル、ハロ、アルコキシおよびア ルキルチオから選択される1個または2個以上の基で置換されていてもよく、 Ｒ2はメチルまたはアミノであり、そして Ｒ3はヒドリド、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、オキソ、シアノ 、カルボキシル、シアノアルキル、ヘテロ環オキシ、アルキルオキシ、アルキル チオ、アルキルカルボニル、シクロアルキル、アリール、ハロアルキル、ヘテロ 環、シクロアルケニル、アラルキル、ヘテロ環アルキル、アシル、アルキルチオ アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシカルボニル、アリールカルボニル、 アラルキルカルボニル、アラルケニル、アルコキシアルキル、アリールチオアル キル、アリールオキシアルキル、アラルキルチオアルキル、アラルコキシアルキ ル、アルコキシアラルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アミノ カルボニル、アミノカルボニルアルキル、アルキルアミノカルボニル、Ｎ-アリ ールアミノカルボニル、Ｎ-アルキル-Ｎ-アリールアミノカルボニル、アルキル アミノカルボニルアルキル、カルボキシアルキル、アルキルアミノ、Ｎ-アリー ルアミノ、Ｎ-アラルキルアミノ、Ｎ-アルキル-Ｎ-アラルキルアミノ、Ｎ−アル キル−Ｎ−アリールアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、Ｎ−ア リールアミノアルキル、Ｎ−アラルキルアミノアルキル、Ｎ−アルキル−Ｎ−ア ラルキルアミノアルキル、Ｎ-アルキル-Ｎ-アリールアミノアルキル、アリール オキシ、アラルコキシ、アリールチオ、アラルキルチオ、アルキルスルフィニル 、アルキ ルスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、Ｎ-アリールア ミノスルホニル、アリールスルホニル、Ｎ-アルキル-Ｎ-アリールアミノスルホ ニルから選択される基である）の化合物またはそれらの医薬的に許容される塩で ある請求の範囲第１２項記載の使用。 14．Ａは5-または6-員の部分不飽和ヘテロ環、5-または6-員の不飽和ヘテロ環 、9-または10-員の不飽和縮合ヘテロ環、低級シクロアルケニルおよびフェニル であり、Ｒ1は5-および6-員のヘテロ環、低級シクロアルケニル、ならびにフェ ニル、ビフェニルおよびナフチルから選択されるアリールであり、Ｒ1は置換位 置において低級アルキル、低級ハロアルキル、シアノ、カルボキシル、低級アル コキシカルボニル、ヒドロキシル、低級ヒドロキシアルキル、低級ハロアルコキ シ、アミノ、低級アルキルアミノ、フェニルアミノ、低級アルコキシアルキル、 低級アルキルスルフィニル、ハロ、低級アルコキシおよび低級アルキルチオから 選択される1個または2個以上の基で置換されていてもよく、Ｒ2はメチルまたは アミノであり、Ｒ3はヒドリド、オキソ、シアノ、カルボキシル、低級アルコキ シカルボニル、低級カルボキシアルキル、低級シアノアルキル、ハロ、低級アル キル、低級アルキルオキシ、低級シクロアルキル、フェニル、低級ハロアルキル 、5-または6-員のヘテロ環、低級ヒドロキシアルキル、低級アラールキル、アシ ル、フェニルカルボニル、低級アルコキシアルキル、５-または6-員のヘテロア リールオキシ、アミノカルボニル、低級アルキルアミノカルボニル、低級アルキ ルアミノ、低級アミノアルキル、低級アルキルアミノアルキル、フェニルオキシ 、および低級アラルコキシから選択され、またはそれらの医薬的に許容される塩 である請求の範囲第１３項記載の使用。 15．Ａはオキサゾール、イソキサゾール、フリル、チエニル、ジヒドロフリル 、ピロリル、ピラゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、イソチアゾリル、ベンゾ フリル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、フェニル、およびピリジル から選択され、Ｒ1は、置換位置において1個または2個以上のメチル基で置換さ れていてもよいピリジル、ならびに置換位置においてメチル、エチル、イソプロ ピル、ブチル、tert-ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、フルオロメチ ル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シアノ、カルボキシル、メトキシ カルボ ニル、エトキシカルボニル、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、トリフルオロメ トキシ、アミノ、Ｎ-メチルアミノ、Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノ、Ｎ-エチルアミノ、 Ｎ,Ｎ-ジプロピルアミノ、Ｎ-ブチルアミノ、Ｎ-メチル-Ｎ-エチルアミノ、フェ ニルアミノ、メトキシメチル、メチルスルフィニル、フルオロ、クロロ、ブロモ 、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ｎ-ブトキシ、ペントキシ、およびメチル チオから選択される1個または2個以上の基で置換されていてもよいフェニルから 選択され、Ｒ2はメチルまたはアミノであり、Ｒ3はヒドリド、オキソ、シアノ、 カルボキシル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、カルボキシプロピル 、カルボキシメチル、カルボキシエチル、シアノメチル、フルオロ、クロロ、ブ ロモ、メチル、エチル、イソプロピル、ブチル、tert-ブチル、イソブチル、ペ ンチル、ヘキシル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエ チル、ヘキサフルオロプロピル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、メト キシ、エトキシ、プロポキシ、ｎ-ブトキシ、ペントキシ、シクロヘキシル、フ ェニル、ピリジル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、フリル、ピラジニル 、ヒドロキシメチル、ヒドロキシプロピル、ベンジル、フォルミル、フェニルカ ルボニル、メトキシメチル、フリルメチルオキシ、アミノカルボニル、Ｎ-メチ ルアミノカルボニル、Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノカルボニル、Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノ 、Ｎ-エチルアミノ、Ｎ,Ｎ-ジプロピルアミノ、Ｎ-ブチルアミノ、Ｎ-メチル-Ｎ -エチルアミノ、アミノメチル、Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノメチル、Ｎ-メチル-Ｎ-エ チルアミノメチル、ベンジルオキシ、およびフェニルオキシから選択される基で あり、またはそれらの医薬的に許容される塩である請求の範囲第１４項記載の使 用。 16．化合物は以下の群： 5-(4-フルオロフェニル)-1-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-3-(トリフルオ ロメチル)ピラゾール； 4-(4-フルオロフェニル)-5-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-1-フェニル-3-( トリフルオロメチル)ピラゾール； 4-(5-(4-クロロフェニル)-3-(4-メトキシフェニル)-1Ｈ-ピラゾール-1-イル) ベンゼンスルホンアミド； 4-(3,5-ビス(4-メチルフェニル)-1Ｈ-ピラゾール-1-イル)ベンゼンスルホンア ミド； 4-(5-(4-クロロフェニル)-3-フェニル-1Ｈ-ピラゾール-1-イル)ベンゼンスル ホンアミド； 4-(3,5-ビス(4-メトキシフェニル)-1Ｈ-ピラゾール-1-イル)ベンゼンスルホン アミド； 4-(5-(4-クロロフェニル)-3-(4-メチルフェニル)-1Ｈ-ピラゾール-1-イル)ベ ンゼンスルホンアミド； 4-(5-(4-クロロフェニル)-3-(4-ニトロフェニル)-1Ｈ-ピラゾール-1-イル)ベ ンゼンスルホンアミド； 4-(5-(4-クロロフェニル)-3-(5-クロロ-2-チエニル)-1Ｈ-ピラゾール-1-イル) ベンゼンスルホンアミド； 4-(4-クロロ-3,5-ジフェニル-1Ｈ-ピラゾール-1-イル)ベンゼンスルホンアミ ド； 4-[5-(4-クロロフェニル)-3-(トリフルオロメチル)-1Ｈ-ピラゾール-1-イル] ベンゼンスルホンアミド； 4-[5-フェニル)-3-(トリフルオロメチル)-1Ｈ-ピラゾール-1-イル]ベンゼンス ルホンアミド； 4-[5-(4-フルオロフェニル)-3-(トリフルオロメチル)-1Ｈ-ピラゾール-1-イル ]ベンゼンスルホンアミド； 4-[5-(4-メトキシフェニル)-3-(トリフルオロメチル)-1Ｈ-ピラゾール-1-イル ]ベンゼンスルホンアミド； 4-[5-(4-クロロフェニル)-3-(ジフルオロメチル)-1Ｈ-ピラゾール-1-イル]ベ ンゼンスルホンアミド； 4-[5-(4-メチルフェニル)-3-(トリフルオロメチル)-1Ｈ-ビラゾール-1-イル] ベンゼンスルホンアミド； 4-[4-クロロ-5-(4-クロロフェニル)-3-(トリフルオロメチル)-1Ｈ-ピラゾール -1-イル]ベンゼンスルホンアミド； 4-[3-(ジフルオロメチル)-5-(4-メチルフェニル)-1Ｈ-ピラゾール-1-イル]ベ ンゼンスルホンアミド； 4-[3-(ジフルオロメチル)-5-フェニル-1Ｈ-ピラゾール-1-イル]ベンゼンスル ホンアミド； 4-[3-(ジフルオロメチル)-5-(4-メトキシフェニル)-1Ｈ-ピラゾール-1-イル] ベンゼンスルホンアミド； 4-[3-シアノ-5-(4-フルオロフェニル)-1Ｈ-ピラゾール-1-イル]ベンゼンスル ホンアミド； 4-[3-(ジフルオロメチル)-5-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-1Ｈ-ピラゾー ル-1-イル]ベンゼンスルホンアミド； 4-[5-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-3-(トリフルオロメチル)-1Ｈ-ピラゾ ール-1-イル]ベンゼンスルホンアミド； 4-[4-クロロ-5-フェニル-1Ｈ-ピラゾール-1-イル]ベンゼンスルホンアミド； 4-[5-(4-クロロフェニル)-3-(ヒドロキシメチル)-1Ｈ-ピラゾール-1-イル]ベ ンゼンスルホンアミド； 4-[5-(4-Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノ)フェニル)-3-(トリフルオロメチル)-1Ｈ-ピラ ゾール-1-イル]ベンゼンスルホンアミド； 5-(4-フルオロフェニル)-6-[4-(メチルスルホニル)フェニル]スピロ[2.4]ヘプ タ-5-エン； 4-[6-(4-フルオロフェニル)スピロ[2.4]ヘプタ-5-エン-5-イル]ベンゼンスル ホンアミド； 6-(4-フルオロフェニル)-7-[4-(メチルスルホニル)フェニル]スピロ[3.4]オク タ-6-エン： 5-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)-6-[4-(メチルスルホニル)フェニル]スピロ [2.4]ヘプタ-5-エン； 4-[6-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)スピロ[2.4]ヘプタ-5-エン-5-イル]ベン ゼンスルホンアミド； 5-(3,5-ジクロロ-4-メトキシフェニル)-6-[4-(メチルスルホニル)フェニル]ス ピロ[2.4]ヘプタ-5-エン； 5-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-6-[4-(メチルスルホニル)フェニル]スピロ [2.4]ヘプタ-5-エン； 4-[6-(3,4-ジクロロフェニル)スピロ[2.4]ヘプタ-5-エン-5-イル]ベンゼンス ホンアミド； 2-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-4-(4-フルオロフェニル)-5-(4-メチルスル ホニルフェニル)チアゾール； 2-(2-クロロフェニル)-4-(4-フルオロフェニル)-5-(4-メチルスルホニルフェ ニル)チアゾール； 5-(4-フルオロフェニル)-4-(4-メチルスルホニルフェニル)-2-メチルチアゾー ル； 4-(4-フルオロフェニル)-5-(4-メチルスルホニルフェニル)-2-トリフルオロメ チルチアゾール； 4-(4-フルオロフェニル)-5-(4-メチルスルホニルフェニル)-2-(2-チエニル)チ アゾール； 4-(4-フルオロフェニル)-5-(4-メチルスルホニルフェニル)-2-ベンジルアミノ チアゾール； 4-(4-フルオロフェニル)-5-(4-メチルスルホニルフェニル)-2-(1-プロピルア ミノ)チアゾール； 2-[(3,5-ジクロロフェノキシ)メチル]-4-(4-フルオロフェニル)-5-[(4-(メチ ルスルホニル)フェニル)チアゾール； 5-(4-フルオロフェニル)-4-(4-メチルスルホニルフェニル)-2-トリフルオロメ チルチアゾール； 1-メチルスルホニル-4-[1,1-ジメチル-4-(4-フルオロフェニル)シクロペンタ- 2,4-ジエン-3-イル]ベンゼン； 4-[4-(4-フルオロフェニル)-1,1-ジメチルシクロペンタ-2,4-ジエン-3-イル] ベンゼンスルホンアミド； 5-(4-フルオロフェニル)-6-[4-(メチルスルホニル)フェニル]スピロ[2.4]ヘプ タ-4,6-ジエン； 4-[6-(4-フルオロフェニル)スピロ[2.4]ヘプタ-4,6-ジエン-5-イル]ベンゼン スルホンアミド； 6-(4-フルオロフェニル)-2-メトキシ-5-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-ピ リジン-3-カルボニトリル； 2-ブロモ-6-(4-フルオロフェニル)-2-メトキシ-5-[4-(メチルスルホニル)フェ ニル]-ピリジン-3-カルボニトリル； 6-(4-フルオロフェニル)-5-[4-(メチルスルホニル)フェニル)-2-フェニル-ピ リジン-3-カルボニトリル； 4-[2-(4-メチルピリジン-2-イル)-4-(トリフルオロメチル)-1Ｈ-イミダゾール -1-イル]ベンゼンスルホンアミド； 4-[2-(5-メチルピリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメチル)-1Ｈ-イミダゾール -1-イル]ベンゼンスルホンアミド； 4-[2-(2-メチルピリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメチル)-1Ｈ-イミダゾール -1-イル]ベンゼンスルホンアミド； 3-[1-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-4-(トリフルオロメチル)-1Ｈ-イミダ ゾール-2-イル]ピリジン； 2-[1-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-4-(トリフルオロメチル)-1Ｈ-イミダ ゾール-2-イル]ピリジン； 2-メチル-4-[1-[4-(メチルスルホニル)フェニル-4-(トリフルオロメチル)-1Ｈ -イミダゾール-2-イル]ピリジン； 2-メチル-6-[1-[4-(メチルスルホニル)フェニル-4-(トリフルオロメチル)-1Ｈ -イミダゾール-2-イル]ピリジン； 4-[2-(6-メチルピリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメチル)-1Ｈ-イミダゾール -1-イル]ベンゼンスルホンアミド； 2-(3,4-ジフルオロフェニル)-1-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-4-(トリフ ルオロメチル)-1Ｈ-イミダゾール； 4-[2-(4-メチルフェニル)-4-(トリフルオロメチル)-1Ｈ-イミダゾール-1-イル ]ベンゼンスルホンアミド； 2-(4-クロロフェニル)-1-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-4-メチル-1Ｈ-イ ミダゾール； 2-(4-クロロフェニル)-1-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-4-フェニル-1Ｈ- イミダゾール； 2-(4-クロロフェニル)-4-(4-フルオロフェニル)-1-[4-(メチルスルホニル)フ ェニル]-1Ｈ-イミダゾール； 2-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-1-[4-(メチルスルホニル)フェニル-4-( トリフルオロメチル)-1Ｈ-イミダゾール； 1-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-2-フェニル-4-トリフルオロメチル-1Ｈ- イミダゾール； 2-(4-メチルフェニル)-1-[4-(メチルスルホニル)フェニル-4-トリフルオロメ チル-1Ｈ-イミダゾール； 4-[2-(3-クロロ-4-メチルフェニル)-4-(トリフルオロメチル)-1Ｈ-イミダゾー ル-1-イル]ベンゼンスルホンアミド； 2-(3-フルオロ-5-メチルフェニル)-1-[4-(メチルスルホニルフェニル)-4-(ト リフルオロメチル)-1Ｈ-イミダゾール； 4-[2-(3-フルオロ-5-メチルフェニル)-4-(トリフルオロメチル)-1Ｈ-イミダゾ ール-1-イル]ベンゼンスルホンアミド； 2-(3-メチルフェニル)-１-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-4-トリフルオロ メチル-1Ｈ-イミダゾール； 4-[2-(3-メチルフェニル)-4-トリフルオロメチル-1Ｈ-イミダゾール-1-イル] ベンゼンスルホンアミド； 1-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-2-(3-クロロフェニル)-4-トリフルオロメ チル-1Ｈ-イミダゾール； 4-[2-(3-クロロフェニル)-4-トリフルオロメチル-1Ｈ-イミダゾール-1-イル] ベンゼンスルホンアミド； 4-[2-フェニル-1-トリフルオロメチル-1Ｈ-イミダゾール-1-イル]ベンゼンス ルホンアミド； 4-[2-(4-メトキシ-3-クロロフェニル)-4-トリフルオロメチル-１Ｈ-イミダゾ ール-1-イル]ベンゼンスルホンアミド； 1-アリル-4-(4-フルオロフェニル)-3-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-5-(ト リフルオロメチル)-1Ｈ-ピラゾール； 4-[1-エチル-4-(4-フルオロフェニル)-5-(トリフルオロメチル)-1Ｈ-ピラゾー ル-3-イル]ベンゼンスルホンアミド； Ｎ-フェニル-[4-(4-フルオロフェニル)-3-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-5 -(トリフルオロメチル)-1Ｈ-ピラゾール-1-イル]アセトアミド； 4-(4-フルオロフェニル)-3-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-5-(トリフルオ ロメチル)-1Ｈ-ピラゾール-1-イル]酢酸エチルエステル； 4-(4-フルオロフェニル)-3-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-１-(2-フェニル エチル)-1Ｈ-ピラゾール； 4-(4-フルオロフェニル)-3-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-1-(2-フェニル エチル)-5-(トリフルオロメチル)ピラゾール； 1-エチル-4-(4-フルオロフェニル)-3-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-5-(ト リフルオロメチル)-1Ｈ-ピラゾール； 5-(4-フルオロフェニル)-4-(4-メチルスルホニルフェニル)-2-トリフルオロメ チル-1Ｈ-イミダゾール； 4-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-5-(2-チオフェニル)-2-(トリフルオロメ チル)-1Ｈ-イミダゾール； 5-(4-フルオロフェニル)-2-メトキシ-4-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-6-( トリフルオロメチル)ピリジン； 2-エトキシ-5-(4-フルオロフェニル)-4-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-6-( トリフルオロメチル)ピリジン； 5-(4-フルオロフェニル)-4-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-2-(2-プロピニ ルオキシ)-6-(トリフルオロメチル)ピリジン； 2-ブロモ-5-(4-フルオロフェニル)-4-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-6-(ト リフルオロメチル)ピリジン； 4-[2-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)-4,5-ジフルオロフェニル]ベンゼンスル ホンアミド； 1-(4-フルオロフェニル)-2-[4-(メチルスルホニル)フェニル]ベンゼン； 5-ジフルオロメチル-4-(4-メチルスルホニルフェニル)-3-フェニルイソキサゾ ール； 4-[3-エチル-5-フェニルイソキサゾール-4-イル]ベンゼンスルホンアミド； 4-[5-ジフルオロメチル-3-フェニルイソキサゾール-4-イル]ベンゼンスルホン アミド； 4-[5-ヒドロキシメチル-3-フェニルイソキサゾール-4-イル]ベンゼンスルホン アミド； 4-[5-メチル-3--7ェニルーイソキサゾール-4-イル]ベンゼンスルホンアミド； 1-[2-(4-フルオロフェニル)シクロペンテン-1-イル]-4-(メチルスルホニル)ベ ンゼン； 1-[2-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)シクロペンテン-1-イル]-4-(メチルスル ホニル)ベンゼン； 1-[2-(4-クロロフェニル)シクロペンテン-1-イル]-4-(メチルスルホニル)ベン ゼン； 1-[2-(2,4-ジクロロフェニル)シクロペンテン-1-イル]-4-(メチルスルホニル) ベンゼン； 1-[2-(4-トリフルオロメチルフェニル)シクロペンテン-1-イル]-4-(メチルス ルホニル)ベンゼン； 1-[2-(4-メチルチオフェニル)シクロペンテン-1-イル]-4-(メチルスルホニル) ベンゼン； 1-[2-(4-フルオロフェニル)-4,4-ジメチルシクロペンテン-l-イル]-4-(メチル スルホニル)ベンゼン； 4-[2-(4-フルオロフェニル)-4,4-ジメチルシクロペンテン-1-イル]ベンゼンス ルホンアミド； 1-[2-(4-クロロフェニル)-4,4-ジメチルシクロペンテン-1-イル]-4-(メチルス ルホニル)ベンゼン； 4-[2-(4-クロロフェニル)-4,4-ジメチルシクロペンテン-1-イル]ベンゼンスル ホンアミド； 4-[2-(4-フルオロフェニル)シクロペンテン-1-イル]ベンゼンスルホンアミド ； 4-[2-(4-クロロフェニル)シクロペンテン-1-イル]ベンゼンスルホンアミド； 1-[2-(4-メトキシフェニル)シクロペンテン-1-イル]-4-(メチルスルホニル)ベ ンゼン； 1-[2-(2,3-ジフルオロフェニル)シクロペンテン-1-イル]-4-(メチルスルホニ ル)ベンゼン； 4-[2-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)シクロペンテン-1-イル］ベンゼンス ルホンアミド； 1-[2-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)シクロペンテン-1-イル]-4-(メチルスル ホニル)ベンゼン； 4-[2-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)シクロペンテン-1-イル]ベンゼンスルホ ンアミド； 4-[2-(2-メチルピリジン-5-イル)シクロペンテン-1-イル]ベンゼンスルホンア ミド； 2-[4-(4-フルオロフェニル)-5-[4-(メチルスルホニル)フェニル]オキサゾール -2-イル]-2-ベンジル酢酸エチルエステル； 2-[4-(4-フルオロフェニル)-5-[4-(メチルスルホニル)フェニル]オキサゾール -2-イル]酢酸； 2-(tert-ブチル)-4-(4-フルオロフェニル)-5-[4-(メチルスルホニル)フェニル ]オキサゾール； 4-(4-フルオロフェニル)-5-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-2-フェニルオキ サゾール； 4-(4-フルオロフェニル)-2-メチル-5-[4-(メチルスルホニル)フェニル]オキサ ゾール；および 4-[5-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-2-トリフルオロメチル-4-オキサゾリ ル]ベンゼンスルホンアミド の化合物、またはそれらの医薬的に許容される塩から選択される請求の範囲第１ ５項記載の使用。 17．化合物は以下の群： 4-[5-(4-クロロフェニル)-3-(トリフルオロメチル)-1Ｈ-ピラゾール-1-イル] ベンゼンスルホンアミド； 4-[5-(4-メチルフェニル)-3-(トリフルオロメチル)-1Ｈ-ピラゾール-1-イル] ベンゼンスルホンアミド； 4-[5-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-3-(ジフルオロメチル)-1Ｈ-ピラゾー ル-1-イル]ベンゼンスルホンアミド； 3-[1-[4-(メチルスルホニル)フェニル)-４-トリフルオロメチル-1Ｈ-イミダゾ ール-2-イル]ピリジン； 2-メチル-5-[1-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-4-(トリフルオロメチル)-1 Ｈ-イミダゾール-2-イル]ピリジン； 4-[2-(5-メチルピリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメチル)-1Ｈ-イミダゾール -1-イル]ベンゼンスルホンアミド； 4-[5-メチル-3-フェニルイソキサゾール-4-イル]ベンゼンスルホンアミド； 4-[5-ヒドロキシメチル-3-フェニルイソキサゾール-4-イル]ベンゼンスルホン アミド； [2-トリフルオロメチル-5-(3,4-ジフルオロフェニル)-4-オキサゾリル]ベンゼ ンスルホンアミド； 4-[2-メチル-4-フェニル-5-イソキサゾリル]ベンゼンスルホンアミド；および 4-[5-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル-2-トリフルオロメチル)-4-イソキサゾ リル]ベンゼンスルホンアミド の化合物、またはそれらの医薬的に許容される塩から選択される請求の範囲第１ ６項記載の使用。 18．化合物は、4-[5-(4-メチルフェニル)-3-(トリフルオロメチル)-1Ｈ-ピラ ゾール-1-イル]ベンゼンスルホンアミドまたはその医薬的に許容される塩である 請求の範囲第１６項記載の使用。 19．新生物は腺癌様ポリープである請求の範囲第１項記載の使用。 20．新生物は腺癌様ポリープである請求の範囲第７項記載の使用。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/427 Ａ６１Ｋ 31/427 31/44 31/44 31/4439 31/4439 Ａ６１Ｐ 35/00 Ａ６１Ｐ 35/00 43/00 １１１ 43/00 １１１ // Ｃ０７Ｄ 213/85 Ｃ０７Ｄ 213/85 231/12 231/12 Ｄ Ｅ Ｚ 233/64 １０２ 233/64 １０２ 261/08 261/08 263/32 263/32 277/26 277/26 277/46 277/46 401/04 401/04 417/04 417/04 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，Ｓ Ｄ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ， ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，Ｆ Ｉ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ， ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，Ｍ Ｗ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ， ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 マスファーラー，ジェイム アメリカ合衆国63011 ミズーリ州ボール ウイン，ブレアシャー 1213 (72)発明者 ゴードン，ゲイリイ，ビー. アメリカ合衆国60035 イリノイ州ハイラ ンド パーク，ユニバーシティ アベニュ ー 3282

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 1. 患者の新生物を処置する方法において、式II： （式中、Ｒ2は低級ハロアルキルであり、Ｒ3はヒドリドであり、Ｒ4は置換位置 においてハロ、低級アルキルチオ、低級アルキルスルホニル、シアノ、ニトロ、 低級ハロアルキル、低級アルキル、ヒドロキシル、低級アルケニル、低級ヒドロ キシアルキル、カルボキシル、低級シクロアルキル、低級アルキルアミノ、低級 ジアルキルアミノ、低級アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、低級アルコ キシ、低級ハロアルコキシ、スルファミル、５もしくは６員のヘテロ環およびア ミノから選択される1個または2個以上の基で置換されていてもよいフェニルであ る）の化合物またはそれらの医薬的に許容される塩もしくはそれらの誘導体の治 療的有効量で患者を処置することからなる方法。 2. 化合物は、以下の群： 4-[5-(4-クロロフェニル)-3-(トリフルオロメチル)-1Ｈ-ピラゾール-1-イル] ベンゼンスルホンアミド； 4-[5-フェニル-3-(トリフルオロメチル)-1Ｈ-ピラゾール-1-イル]ベンゼンス ルホンアミド； 4-[5-(4-フルオロフェニル)-3-(トリフルオロメチル)-1Ｈ-ピラゾール-1-イル ]ベンゼンスルホンアミド； 4-[5-(4-メトキシフェニル)-3-(トリフルオロメチル)-1Ｈ-ピラゾール-1-イル ]ベンゼンスルホンアミド； 4-[5-(4-クロロフェニル)-3-(ジフルオロメチル)-1Ｈ-ピラゾール-1-イル]ベ ンゼンスルホンアミド； 4-[5-(4-メチルフェニル)-3-(トリフルオロメチル)-1Ｈ-ピラゾール-1-イル] ベンゼンスルホンアミド； 4-[3-(ジフルオロメチル)-5-(4-メチルフェニル)-1Ｈ-ピラゾール-1-イル]ベ ンゼンスルホンアミド； 4-[3-(ジフルオロメチル)-5-フェニル-1Ｈ-ピラゾール-1-イル]ベンゼンスル ホンアミド； 4-[3-(ジフルオロメチル)-5-(4-メトキシフェニル)-1Ｈ-ピラゾール-1-イル] ベンゼンスルホンアミド； 4-[3-(ジフルオロメチル)-5-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-1Ｈ-ピラゾー ル-1-イル]ベンゼンスルホンアミド； 4-[5-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-3-(トリフルオロメチル)-1Ｈ-ピラゾ ール-1-イル]ベンゼンスルホンアミド；および 4-[5-(4-(N,N-ジメチルアミノ)フェニル)-3-(トリフルオロメチル)-1Ｈ-ピラ ゾール-1-イル]ベンゼンスルホンアミド からなる化合物およびそれらの医薬的に許容される塩より選択される請求の範囲 第１項記載の方法。 3. 化合物は4-[5-(4-メチルフェニル)-3-(トリフルオロメチル)-1Ｈ-ピラゾ ール-1-イル]ベンゼンスルホンアミド、またはその医薬的に許容される塩である 請求の範囲第２項記載の方法。 4. 化合物は4-[5-(4-クロロフェニル)-3-(ジフルオロメチル)-1Ｈ-ピラゾー ル-1-イル]ベンゼンスルホンアミドまたはその医薬的に許容される塩である請求 の範囲第２項記載の方法。 5. 化合物は4-[5-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-3-(ジフルオロメチル)- 1Ｈ-ピラゾール-1-イル]ベンゼンスルホンアミドまたはその医薬的に許容される 塩である請求の範囲第２項記載の方法。 6. 新生物は、結直腸癌、胃腸管の癌、肝臓癌、膀胱癌、子宮頚癌、前立腺癌 、肺癌、乳癌および皮膚癌から選択される請求の範囲第１項記載の方法。 7. 新生物の防止を必要とする患者における腺腫様ポリープ、胃腸管の癌、肝 臓癌、膀胱癌、子宮頚癌、前立腺癌、、肺癌、乳癌および皮膚癌から選択される 新生物を防止する方法において、式II：（式中、Ｒ2低級ハロアルキルであり、Ｒ3ヒドリドであり、Ｒ4置換位置におい てハロ、低級アルキルチオ、低級アルキルスルホニル、シアノ、ニトロ、低級ハ ロアルキル、低級アルキル、ヒドロキシル、低級アルケニル、低級ヒドロキシア ルキル、カルボキシル、低級シクロアルキル、低級アルキルアミノ、低級ジアル キルアミノ、低級アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、低級アルコキシ、 低級ハロアルコキシ、スルファミル、５もしくは６員のヘテロ環およびアミノか ら選択される1個または2個以上の基で置換されていてもよいフェニルである）の 化合物またはそれらの医薬的に許容される塩もしくはそれらの誘導体の治療有効 量で上記患者を処置することからなる方法。 8. 化合物は以下の群： 4-[5-(4-クロロフェニル)-3-(トリフルオロメチル)-1Ｈ-ピラゾール-1-イル] ベンゼンスルホンアミド； 4-[5-フェニル-3-(トリフルオロメチル)-1Ｈ-ピラゾール-1-イル]ベンゼンス ルホンアミド； 4-[5-(4-フルオロフェニル)-3-(トリフルオロメチル)-1Ｈ-ピラゾール-1-イル ]ベンゼンスルホンアミド； 4-[5-(4-メトキンフェニル)-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル] ベンゼンスルホンアミド； 4-[5-(4-クロロフェニル)-3-(ジフルオロメチル)-1Ｈ-ピラゾール-1-イル]ベ ンゼンスルホンアミド； 4-[5-(4-メチルフェニル)-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル]ベ ンゼンスルホンアミド； 4-[3-(ジフルオロメチル)-5-(4-メチルフェニル)-1H-ピラゾール-1-イル]ベン ゼンスルホンアミド： 4-[3-(ジフルオロメチル)-5-フェニル-1Ｈ-ピラゾール-1-イル]ベンゼンスル ホンアミド； 4-[3-(ジフルオロメチル)-5-(4-メトキシフェニル)-1Ｈ-ピラゾール-1-イル] ベンゼンスルホンアミド； 4-[3-(ジフルオロメチル)-5-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-1Ｈ-ピラゾー ル-1-イル]ベンゼンスルホンアミド； 4-[5-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-3-(トリフルオロメチル)-1Ｈ-ピラゾ ール-1-イル]ベンゼンスルホンアミド； 4-[5-(4-(N,N-ジメチルアミノ)フェニル)-3-(トリフルオロメチル)-1Ｈ-ピラ ゾール-1-イル]ベンゼンスルホンアミド の化合物およびそれらの医薬的に許容される塩から選択される請求の範囲第７項 記載の方法。 9. 化合物は、4-[5-(4-メチルフェニル)-3-(トリフルオロメチル)-1Ｈ-ピラ ゾール-1-イル]ベンゼンスルホンアミド、またはその医薬的に許容される塩であ る請求の範囲第８項記載の方法。 10．化合物は、4-[5-(4-クロロフェニル)-3-(ジフルオロメチル)-1Ｈ-ピラゾ ール-1-イル]ベンゼンスルホンアミド、またはその医薬的に許容される塩である 請求の範囲第８項記載の方法。 11．化合物は、4-[5-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-3-(ジフルオロメチル )-1Ｈ-ピラゾール-1-イル]ベンゼンスルホンアミド、またはその医薬的に許容さ れる塩である請求の範囲第８項記載の方法。 12．新生物疾患状態に冒されている患者を接合療法で処置する方法において、 シクロオキシゲナーゼ-2選択的化合物の治療有効量と、抗生物質型薬剤、アルキ ル化剤、抗代謝剤、ホルモン剤、免疫学的薬剤、インターフェロン型薬剤、その 他の抗新生物剤、メタロマトリックスプロテアーゼ（ＭＭＰ）インヒビター、Ｓ ＯＤおよびαvβ3インヒビターから選択される化合物で上記患者を処置すること からなる方法。 13．選択的ＣＯＸ-２インヒビターは、式Ｉ：（式中、Ａは部分不飽和または不飽和ヘテロ環および部分不飽和または不飽和炭 素環であり、 Ｒ1はヘテロ環、シクロアルキル、シクロアルケニルおよびアリールから選択 される少なくとも1個の置換基であり、Ｒ1は置換位置においてアルキル、ハロア ルキル、シアノ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシル、ヒドロ キシアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ニ トロ、アルコキシアルキル、アルキルスルフィニル、ハロ、アルコキシおよびア ルキルチオから選択される1個または2個以上の基で置換されていてもよく、 Ｒ2はメチルまたはアミノであり、 Ｒ3はヒドリド、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、オキソ、シアノ 、カルボキシル、シアノアルキル、ヘテロ環オキシ、アルキルオキシ、アルキル チオ、アルキルカルボニル、シクロアルキル、アリール、ハロアルキル、ヘテロ 環、シクロアルケニル、アラルキル、ヘテロ環アルキル、アシル、アルキルチオ アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシカルボニル、アリールカルボニル、 アラルキルカルボニル、アラルケニル、アルコキシアルキル、アリールチオアル キル、アリールオキシアルキル、アラルキルチオアルキル、アラルコキシアルキ ル、アルコキシアラルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アミノ カルボニル、アミノカルボニルアルキル、アルキルアミノカルボニル、Ｎ-アリ ールアミノカルボニル、Ｎ-アルキル-Ｎ-アリールアミノカルボニル、アルキル アミノカルボニルアルキル、カルボキシアルキル、アルキルアミノ、Ｎ-アリー ルアミノ、Ｎ-アラルキルアミノ、Ｎ-アルキル-Ｎ-アラルキルアミノ、Ｎ−アル キル−Ｎ−アリールアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、Ｎ−ア リールアミノアルキル、Ｎ−アラルキルアミノアルキル、Ｎ−アルキル−Ｎ−ア ラルキルアミノアルキル、Ｎ-アルキル-Ｎ-アリールアミノアルキル、アリール オキシ、アラルコキシ、アリールチオ、アラルキルチオ、アルキルスルフィニル 、アルキ ルスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、Ｎ-アリールア ミノスルホニル、アリールスルホニル、Ｎ-アルキル-Ｎ-アリールアミノスルホ ニルから選択される基である）の化合物またはそれらの医薬的に許容される塩で ある請求の範囲第１２項記載の方法。 14．Ａは5-または6-員の部分不飽和ヘテロ環、5-または6-員の不飽和ヘテロ環 、9-または10-員の不飽和縮合ヘテロ環、低級シクロアルケニルおよびフェニル であり、Ｒ1は5-および6-員のヘテロ環、低級シクロアルキル、低級シクロアル ケニル、ならびにフェニル、ビフェニルおよびナフチルから選択されるアリール であり、Ｒ1は置換位置において低級アルキル、低級ハロアルキル、シアノ、カ ルボキシル、低級アルコキシカルボニル、ヒドロキシル、低級ヒドロキシアルキ ル、低級ハロアルコキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、フェニルアミノ、低級 アルコキシアルキル、低級アルキルスルフィニル、ハロ、低級アルコキシおよび 低級アルキルチオから選択される1個または2個以上の基で置換されていてもよく 、Ｒ2はメチルまたはアミノであり、Ｒ3はヒドリド、オキソ、シアノ、カルボキ シル、低級アルコキシカルボニル、低級カルボキシアルキル、低級シアノアルキ ル、ハロ、低級アルキル、低級アルキルオキシ、低級シクロアルキル、フェニル 、低級ハロアルキル、5-または6-員のヘテロ環、低級ヒドロキシアルキル、低級 アラルキル、アシル、フェニルカルボニル、低級アルコキシアルキル、5-または 6-員のヘテロアリールオキシ、アミノカルボニル、低級アルキルアミノカルボニ ル、低級アルキルアミノ、低級アミノアルキル、低級アルキルアミノアルキル、 フェニルオキシ、および低級アラルコキシから選択され、またはそれらの医薬的 に許容される塩である請求の範囲第１３項記載の方法。 15．Ａはオキサゾール、イソキサゾール、フリル、チエニル、ジヒドロフリル 、ピロリル、ピラゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、イソチアゾリル、ベンゾ フリル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、フェニル、およびピリジル から選択され、Ｒ1は、置換位置において1個または2個以上のメチル基で置換さ れていてもよいピリジル、ならびに置換位置においてメチル、エチル、イソプロ ピル、ブチル、tert-ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、フルオロメチ ル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シアノ、カルボキシル、メトキシ カルボ ニル、エトキシカルボニル、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、トリフルオロメ トキシ、アミノ、Ｎ-メチルアミノ、Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノ、Ｎ-エチルアミノ、 Ｎ,Ｎ-ジプロピルアミノ、Ｎ-ブチルアミノ、Ｎ-メチル-Ｎ-エチルアミノ、フェ ニルアミノ、メトキシメチル、メチルスルフィニル、フルオロ、クロロ、ブロモ 、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ｎ-ブトキシ、ペントキシ、およびメチル チオから選択される1個または2個以上の基で置換されていてもよいフェニルから 選択され、Ｒ2はメチルまたはアミノであり、Ｒ3はヒドリド、オキソ、シアノ、 カルボキシル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、カルボキシプロピル 、カルボキシメチル、カルボキシエチル、シアノメチル、フルオロ、クロロ、ブ ロモ、メチル、エチル、イソプロピル、ブチル、tert-ブチル、イソブチル、ペ ンチル、ヘキシル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエ チル、ヘキサフルオロプロピル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、メト キシ、エトキシ、プロポキシ、ｎ-ブトキシ、ペントキシ、シクロヘキシル、フ ェニル、ピリジル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、フリル、ピラジニル 、ヒドロキシメチル、ヒドロキシプロピル、ベンジル、フォルミル、フェニルカ ルボニル、メトキシメチル、フリルメチルオキシ、ハロ、低級アルキル、低級ア ルキルオキシ、低級シクロアルキル、フェニル、アミノカルボニル、Ｎ-メチル アミノカルボニル、Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノカルボニル、Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノ、 Ｎ-エチルアミノ、Ｎ,Ｎ-ジプロピルアミノ、Ｎ-ブチルアミノ、Ｎ-メチル-Ｎ- エチルアミノ、アミノメチル、Ｎ，Ｎ-ジメチルアミノメチル、Ｎ-メチル-Ｎ-エ チルアミノメチル、ベンジルオキシ、およびフェニルオキシから選択される基で あり、またはそれらの医薬的に許容される塩である請求の範囲第１４項記載の方 法。 16．化合物は以下の群： 5-(4-フルオロフェニル)-1-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-3-(トリフルオ ロメチル)ピラゾール； 4-(4-フルオロフェニル)-5-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-1-フェニル-3-( トリフルオロメチル)ピラゾール； 4-(5-(4-クロロフェニル)-3-(4-メトキシフェニル)-1Ｈ-ピラゾール-1-イル) ベンゼンスルホンアミド； 4-(3,5-ビス(4-メチルフェニル)-1Ｈ-ピラゾール-1-イル)ベンゼンスルホンア ミド； 4-(5-(4-クロロフェニル)-3-フェニル-1Ｈ-ピラゾール-1-イル)ベンゼンスル ホンアミド； 4-(3,5-ビス(4-メトキシフェニル)-1Ｈ-ピラゾール-1-イル)ベンゼンスルホン アミド； 4-(5-(4-クロロフェニル)-3-(4-メチルフェニル)-1Ｈ-ピラゾール-1-イル)ベ ンゼンスルホンアミド； 4-(5-(4-クロロフェニル)-3-(4-ニトロフェニル)-1Ｈ-ピラゾール-1-イル)ベ ンゼンスルホンアミド； 4-(5-(4-クロロフェニル)-3-(5-クロロ-2-チエニル)-1Ｈ-ピラゾール-1-イル) ベンゼンスルホンアミド； 4-(4-クロロ-3,5-ジフェニル-1Ｈ-ピラゾール-1-イル)ベンゼンスルホンアミ ド； 4-[5-(4-クロロフェニル)-3-(トリフルオロメチル)-1Ｈ-ピラゾール-1-イル] ベンゼンスルホンアミド； 4-[5-フェニル)-3-(トリフルオロメチル)-1Ｈ-ピラゾール-1-イル]ベンゼンス ルホンアミド； 4-[5-(4-フルオロフェニル)-3-(トリフルオロメチル)-1Ｈ-ピラゾール-1-イル ]ベンゼンスルホンアミド； 4-[5-(4-メトキシフェニル)-3-(トリフルオロメチル)-1Ｈ-ピラゾール-1-イル ]ンゼンスルホンアミド； 4-[5-(4-クロロフェニル)-3-(ジフルオロメチル)-1Ｈ-ピラゾール-1-イル]ベ ンゼンスルホンアミド； 4-[5-(4-メチルフェニル)-3-(トリフルオロメチル)-1Ｈ-ピラゾール-1-イル] ベンゼンスルホンアミド； 4-[4-クロロ-5-(4-クロロフェニル)-3-(トリフルオロメチル)-1Ｈ-ピラゾール -1-イル]ベンゼンスルホンアミド； 4-[3-(ジフルオロメチル)-5-(4-メチルフェニル)-1Ｈ-ピラゾール-1-イル]ベ ンゼンスルホンアミド； 4-[3-(ジフルオロメチル)-5-フェニル-1Ｈ-ピラゾール-1-イル]ベンゼンスル ホンアミド； 4-[3-(ジフルオロメチル)-5-(4-メトキシフェニル)-1Ｈ-ピラゾール-1-イル] ベンゼンスルホンアミド； 4-[3-シアノ-5-(4-フルオロフェニル)-1Ｈ-ピラゾール-1-イル]ベンゼンスル ホンアミド； 4-[3-(ジフルオロメチル)-5-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-1Ｈ-ピラゾー ル-1-イル]ベンゼンスルホンアミド； 4-[5-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-3-(トリフルオロメチル)-1Ｈ-ピラゾ ール-1-イル]ベンゼンスルホンアミド； 4-[4-クロロ-5-フェニル-1Ｈ-ピラゾール-1-イル]ベンゼンスルホンアミド； 4-[5-(4-クロロフェニル)-3-(ヒドロキシメチル)-1Ｈ-ピラゾール-1-イル]ベ ンゼンスルホンアミド； 4-[5-(4-Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノ)フェニル)-3-(トリフルオロメチル)-1Ｈ-ピラ ゾール-1-イル]ベンゼンスルホンアミド； 5-(4-フルオロフェニル)-6-[4-(メチルスルホニル)フェニル]スピロ[2.4]ヘプ タ-5-エン； 4-[6-(4-フルオロフェニル)スピロ[2.4]ヘプタ-5-エン-5-イル]ベンゼンスル ホンアミド； 6-(4-フルオロフェニル)-7-[4-(メチルスルホニル)フェニル]スピロ[3.4]オク タ-6-エン； 5-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)-6-[4-(メチルスルホニル)フェニル]スピロ [2.4]ヘプタ-5-エン； 4-[6-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)スピロ[2.4]ヘプタ-5-エン-5-イル]ベン ゼンスルホンアミド； 5-(3,5-ジクロロ-4-メトキシフェニル)-6-[4-(メチルスルホニル)フェニル]ス ピロ[2.4]ヘプタ-5-エン； 5-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-6-[4-(メチルスルホニル)フェニル]スピロ [2.4]ヘプタ-5-エン； 4-[6-(3,4-ジクロロフェニル)スピロ[2.4]ヘプタ-5-エン-5-イル]ベンゼンス ルホンアミド； 2-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-4-(4-フルオロフェニル)-5-(4-メチルスル ホニルフェニル)チアゾール； 2-(2-クロロフェニル)-4-(4-フルオロフェニル)-5-(4-メチルスルホニルフェ ニル)チアゾール； 5-(4-フルオロフェニル)-4-(4-メチルスルホニルフェニル)-2-メチルチアゾー ル； 4-(4-フルオロフェニル)-5-(4-メチルスルホニルフェニル)-2-トリフルオロメ チルチアゾール； 4-(4-フルオロフェニル)-5-(4-メチルスルホニルフェニル)-2-(2-チエニル)チ アゾール； 4-(4-フルオロフェニル)-5-(4-メチルスルホニルフェニル)-2-ベンジルアミノ チアゾール； 4-(4-フルオロフェニル)-5-(4-メチルスルホニルフェニル)-2-(1-プロピルア ミノ)チアゾール； 2-[(3,5-ジクロロフェノキシ)メチル]-4-(4-フルオロフェニル)-5-[(4-(メチ ルスルホニル)フェニル)チアゾール； 5-(4-フルオロフェニル)-4-(4-メチルスルホニルフェニル)-2-トリフルオロメ チルチアゾール； 1-メチルスルホニル-4-[1,1-ジメチル-4-(4-フルオロフェニル)シクロペンタ- 2,4-ジエン-3-イル]ベンゼン； 4-[4-(4-フルオロフェニル)-1,1-ジメチルシクロペンタ-2,4-ジエン-3-イル] ベンゼンスルホンアミド； 5-(4-フルオロフェニル)-6-[4-(メチルスルホニル)フェニル]スピロ[2.4]ヘプ タ-4,6-ジエン； 4-[6-(4-フルオロフェニル)スピロ[2.4]ヘプタ-4,6-ジエン-5-イル]ベンゼン スルホンアミド； 6-(4-フルオロフェニル)-2-メトキシ-5-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-ピ リジン-3-カルボニトリル； 2-ブロモ-6-(4-フルオロフェニル)-5-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-ピリ ジン-3-カルボニトリル； 6-(4-フルオロフェニル)-5-[4-(メチルスルホニル)フェニル)-2-フェニル-ピ リジン-3-カルボニトリル； 4-[2-(4-メチルピリジン-2-イル)-4-(トリフルオロメチル)-1Ｈ-イミダゾール -1-イル]ベンゼンスルホンアミド； 4-[2-(5-メチルピリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメチル)-1Ｈ-イミダゾール -1-イル]ベンゼンスルホンアミド； ４-[2-(2-メチルピリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメチル)-1Ｈ-イミダゾー ル-1-イル]ベンゼンスルホンアミド； 3-[1-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-4-(トリフルオロメチル)-1Ｈ-イミダ ゾール-2-イル]ピリジン； 2-[1-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-4-(トリフルオロメチル)-1Ｈ-イミダ ゾール-2-イル]ピリジン； 2-メチル-4-[1-[4-(メチルスルホニル)フェニル-4-(トリフルオロメチル)-1Ｈ -イミダゾール-2-イル]ピリジン； 2-メチル-6-[1-[4-(メチルスルホニル)フェニル-4-(トリフルオロメチル)-1Ｈ -イミダゾール-2-イル]ピリジン； 4-[2-(6-メチルピリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメチル)-1Ｈ-イミダゾール -1-イル]ベンゼンスルホンアミド； 2-(3,4-ジフルオロフェニル)-1-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-4-(トリフ ルオロメチル)-1Ｈ-イミダゾール； 4-[2-(4-メチルフェニル)-4-(トリフルオロメチル)-1Ｈ-イミダゾール-1-イル ]ベンゼンスルホンアミド； 2-(4-クロロフェニル)-1-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-4-メチル-1Ｈ-イ ミダゾール； 2-(4-クロロフェニル)-1-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-4-フェニル-1Ｈ- イミダゾール； 2-(4-クロロフェニル)-4-(4-フルオロフェニル)-1-[4-(メチルスルホニル)フ ェニル]-1Ｈ-イミダゾール； 2-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-1-[4-(メチルスルホニル)フェニル-4-( トリフルオロメチル)-1Ｈ-イミダゾール； 1-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-2-フェニル-4-トリフルオロメチル-1Ｈ- イミダゾール； 2-(4-メチルフェニル)-1-[4-(メチルスルホニル)フェニル-4-トリフルオロメ チル-1Ｈ-イミダゾール； 4-[2-(3-クロロ-4-メチルフェニル)-4-(トリフルオロメチル)-1Ｈ-イミダゾー ル-1-イル]ベンゼンスルホンアミド； 2-(3-フルオロ-5-メチルフェニル)-1-[4-(メチルスルホニルフェニル)-4-(ト リフルオロメチル)-1Ｈ-イミダゾール； 4-[2-(3-フルオロ-5-メチルフェニル)-4-(トリフルオロメチル)-1Ｈ-イミダゾ ール-1-イル]ベンゼンスルホンアミド； 2-(3-メチルフェニル)-1-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-4-トリフルオロメ チル-1Ｈ-イミダゾール； 4-[2-(3-メチルフェニル)-4-トリフルオロメチル-1Ｈ-イミダゾール-1-イル] ベンゼンスルホンアミド； 1-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-2-(3-クロロフェニル)-4-トリフルオロメ チル-1Ｈ-イミダゾール； 4-[2-(3-クロロフェニル)-4-トリフルオロメチル-1Ｈ-イミダゾール-1-イル] ベンゼンスルホンアミド； 4-[2-フェニル-4-トリフルオロメチル-1Ｈ-イミダゾール-1-イル]ベンゼンス ルホンアミド； 4-[2-(4-メトキシ-3-クロロフェニル)-4-トリフルオロメチル-1Ｈ-イミダゾー ル-1-イル]ベンゼンスルホンアミド； 1-アリル-4-(4-フルオロフェニル)-3-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-5-(ト リフルオロメチル)-1Ｈ-ピラゾール； 4-[1-エチル-4-(4-フルオロフェニル)-5-(トリフルオロメチル)-1Ｈ-ピラゾー ル-3-イル]ベンゼンスルホンアミド； Ｎ-フェニル-[4-(4-フルオロフェニル)-3-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-5 -(トリフルオロメチル)-1Ｈ-ピラゾール-1-イル]アセトアミド； 4-(4-フルオロフェニル)-3-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-5-(トリフルオ ロメチル)-1Ｈ-ピラゾール-1-イル]酢酸エチルエステル； 4-(4-フルオロフェニル)-3-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-1-(2-フェニル エチル)-1Ｈ-ピラゾール； 4-(4-フルオロフェニル)-3-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-１-(2-フェニル エチル)-5-(トリフルオロメチル)ピラゾール； 1-エチル-4-(4-フルオロフェニル)-3-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-5-(ト リフルオロメチル)-1Ｈ-ピラゾール； 5-(4-フルオロフェニル)-4-(4-メチルスルホニルフェニル)-2-トリフルオロメ チル-1Ｈ-イミダゾール； 4-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-5-(2-チオフェニル)-2-(トリフルオロメ チル)-1Ｈ-イミダゾール； 5-(4-フルオロフェニル)-2-メトキシ-4-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-6-( トリフルオロメチル)ピリジン； 2-エトキシ-5-(4-フルオロフェニル)-4-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-6-( トリフルオロメチル)ピリジン； 5-(4-フルオロフェニル)-4-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-2-(2-プロピニ ルオキシ)-6-(トリフルオロメチル)ピリジン； 2-ブロモ-5-(4-フルオロフェニル)-4-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-6-(ト リフルオロメチル)ピリジン； 4-[2-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)-4,5-ジフルオロフェニル]ベンゼンスル ホンアミド； 1-(4-フルオロフェニル)-2-[4-(メチルスルホニル)フェニル]ベンゼン； 5-ジフルオロメチル-4-(4-メチルスルホニルフェニル)-3-フェニルイソキサゾ ール； 4-[3-エチル-5-フェニルイソキサゾール-4-イル]ベンゼンスルホンアミド； 4-[5-ジフルオロメチル-3-フェニルイソキサゾール-4-イル]ベンゼンスルホン アミド； 4-[5-ヒドロキシメチル-3-フェニルイソキサゾール-4-イル]ベンゼンスルホン アミド； 4-[5-メチル-3-フェニル-イソキサゾール-4-イル]ベンゼンスルホンアミド； 1-[2-(4-フルオロフェニル)シクロペンテン-1-イル]-4-(メチルスルホニル)ベ ンゼン； 1-[2-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)シクロペンテン-1-イル]-4-(メチルスル ホニル)ベンゼン； 1-[2-(4-クロロフェニル)シクロペンテン-1-イル]-4-(メチルスルホニル)ベン ゼン； 1-[2-(2,4-ジクロロフェニル)シクロペンテン-1-イル]-4-(メチルスルホニル) ベンゼン； 1-[2-(4-トリフルオロメチルフェニル)シクロペンテン-1-イル]-4-(メチルス ルホニル)ベンゼン； 1-[2-(4-メチルチオフェニル)シクロペンテン-1-イル]-4-(メチルスルホニル) ベンゼン； 1-[2-(4-フルオロフェニル)-4,4-ジメチルシクロペンテン-1-イル]-4-(メチル スルホニル)ベンゼン； 4-[2-(4-フルオロフェニル)-4,4-ジメチルシクロペンテン-1-イル]ベンゼンス ルホンアミド； 1-[2-(4-クロロフェニル)-4,4-ジメチルシクロペンテン-1-イル]-4-(メチルス ルホニル)ベンゼン； 4-[2-(4-クロロフェニル)-4,4-ジメチルシクロペンテン-1-イル]ベンゼンスル ホンアミド； 4-[2-(4-フルオロフェニル)シクロペンテン-1-イル]ベンゼンスルホンアミド ； 4-[2-(4-クロロフェニル)シクロペンテン-1-イル]ベンゼンスルホンアミド； 1-[2-(4-メトキシフェニル)シクロペンテン-1-イル]-4-(メチルスルホニル)ベ ンゼン； 1-[2-(2,3-ジフルオロフェニル)シクロペンテン-1-イル]-4-(メチルスルホニ ル)ベンゼン； 4-[2-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)シクロペンテン-1-イル]ベンゼンスル ホンアミド； 1-[2-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)シクロペンテン-1-イル]-4-(メチルスル ホニル)ベンゼン； 4-[2-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)シクロペンテン-1-イル]ベンゼンスルホ ンアミド； 4-[2-(2-メチルピリジン-5-イル)シクロペンテン-1-イル]ベンゼンスルホンア ミド； 2-[4-(4-フルオロフェニル)-5-[4-(メチルスルホニル)フェニル]オキサゾール -2-イル]-2-ベンジル酢酸エチルエステル； 2-[4-(4-フルオロフェニル)-5-[4-(メチルスルホニル)フェニル]オキサゾール -2-イル]酢酸； 2-(tert-ブチル)-4-(4-フルオロフェニル)-5-[4-(メチルスルホニル)フェニル ]オキサゾール； 4-(4-フルオロフェニル)-5-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-2-フェニルオキ サゾール； 4-(4-フルオロフェニル)-2-メチル-5-[4-(メチルスルホニル)フェニル]オキサ ゾール；および 4-[5-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-2-トリフルオロメチル-4-オキサゾリ ル]ベンゼンスルホンアミド の化合物、またはそれらの医薬的に許容される塩から選択される請求の範囲第１ ５項記載の方法。 17．化合物は以下の群： 4-[5-(4-クロロフェニル)-3-(トリフルオロメチル)-1Ｈ-ピラゾール-1-イル] ベンゼンスルホンアミド； 4-[5-(4-メチルフェニル)-3-(トリフルオロメチル)-1Ｈ-ピラゾール-1-イル] ベンゼンスルホンアミド； 4-[5-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-3-(ジフルオロメチル)-１Ｈ-ピラゾ ール-1-イル]ベンゼンスルホンアミド； 3-[1-[4-(メチルスルホニル)フェニル)-４-トリフルオロメチル-1Ｈ-イミダゾ ール-2-イル]ピリジン； 2-メチル-5-[1-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-4-(トリフルオロメチル)-1 Ｈ-イミダゾール-2-イル]ピリジン； 4-[2-(5-メチルピリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメチル)-1Ｈ-イミダゾール -1-イル]ベンゼンスルホンアミド； 4-[5-メチル-3-フェニルイソキサゾール-4-イル］ベンゼンスルホンアミド； 4-[5-ヒドロキシメチル-3-フェニルイソキサゾール-4-イル]ベンゼンスルホン アミド； [2-トリフルオロメチル-5-(3,4-ジフルオロフェニル)-4-オキサゾリル]ベンゼ ンスルホンアミド； 4-[2-メチル-4-フェニル-5-オキサゾリル]ベンゼンスルホンアミド；および 4-[5-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル-2-トリフルオロメチル)-4-オキサゾリ ル]ベンゼンスルホンアミド の化合物、またはそれらの医薬的に許容される塩から選択される請求の範囲第１ ６項記載の方法。 18．化合物は、4-[5-(4-メチルフェニル)-3-(トリフルオロメチル)-1Ｈ-ピラ ゾール-1-イル]ベンゼンスルホンアミドまたはその医薬的に許容される塩である 請求の範囲第１６項記載の方法。 19．新生物は腺癌様ポリープである請求の範囲第１項記載の方法。 20．新生物は腺癌様ポリープである請求の範囲第７項記載の方法。
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