TWI235060B - Pharmaceutical compositions comprising substituted pyrazolyl benzenesulfonamide derivatives for use in treating or preventing an epithelial cell-derived neoplasia - Google Patents

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TWI235060B
TWI235060B TW090122228A TW90122228A TWI235060B TW I235060 B TWI235060 B TW I235060B TW 090122228 A TW090122228 A TW 090122228A TW 90122228 A TW90122228 A TW 90122228A TW I235060 B TWI235060 B TW I235060B
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cancer
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benzenesulfonamide
trifluoromethyl
pyrazole
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TW090122228A
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Karen Seibert
Original Assignee
Searle & Co
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Description

1235060 A7 B7
五、發明説明（1 本發明係於預防及、、Λ益、 說，本發明係關於使用=形成的範圍中， 及治療瘤形成。 ㈣抑制劑或其衍生物於預防 發明背景 角作。?抑制前列腺素產生方面扮演重要 物的-致目標。然2而」產已為發明抗發炎藥 與發炎作时關之腫脹；素引起之疼痛及 (NSAID,S) n A u 1P非類固醇抗發炎藥物 UJ:: 炎作用的前列腺素調節作用 物會產生嚴重的副作用，包括二t類固每抗發炎藥 ，· G括致叩的潰瘍，如此限制並户 療潛力。非類固醇抗發炎藥物以外另一 八 脂酮，其亦會產生；^_ 、為使用皮質 時。 特別具當長期治療進行 非類固醇抗發炎藥物已被發現係藉由抑制人類花生 酸/前列腺素途徑，包括環氧酶(cox)，以 生產。最近發現的與發«關之謂發料（名為"環= 2(C〇X-2)，，或，，前列腺素G/H合成酶π 衣虱峙一 •供了 >個可右* 的抑制目標，較有效地減輕發炎且產生 副作用。 1較不強烈的 卜比嗅小基]苯料胺已被認為環氧酶_2抑制劑，a
臨床及臨床試驗中均被證實對發炎、關r ^，J P炎和疼痛的治恭 副作用最小。其用於預防大腸癌亦已在美國專利案Ϊ -4-
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1235060 A7 B7 五、發明説明 5,466,823號中述及。然而，其用於治療大腸癌或用於治療 或預防其它瘤形成，先前並未敘述。 本發明係針對使用環氧酶_2抑制劑於治療及預防上皮細 胞衍生瘤形成。 發明詳細說明 本發明提供-種治療或預防上皮細胞衍生瘤形成的方法 給需要該治療或預防的受實驗者，該方法包含給予受實驗 者治療有效量的環氧酶-2抑制劑或其衍生物。 名詞，，治療”包括部份或全部抑制新生瘤生長、蔓延或轉 移，以及部份或全部摧毀新生瘤細胞。 名詞’’預防”包括完全預防臨床明顯瘤形成的開始，或預 防有危險的人發生前臨床明顯期瘤形成。預防惡性細胞起 始，或抑制或反轉由前惡性細胞到惡性細胞的進程，亦定 義於内。其包括預防治療有發展新生瘤危險的人。 名詞”治療有效的，，意指使每個作用物的量能適宜，使達 成改善病況的目標及改善作用物本身在治療過程中發生意 外的頻率，並避免另類治療伴隨的不利影響。 用於治療目的的名詞"受實驗者"包含任何接受實驗的人 類或動物，其有任何一種已知的上皮細胞新生瘤，且較佳 為人類。二於預防方法時，受實驗者任為人類或動物，且 較佳為有得到上皮細胞新生瘤危險的人類。受實驗者可能 因曝露於致癌劑下、遺傳上較易得新生瘤等原因而有： 險。 新生瘤一詞包括良性及癌性腫瘤和生長。 -5- 本紙張尺度適财S S家標準(CNS) A4規格(210X297公着)
裝 訂 銳 1235060 五、發明説明（3 上述万法中，衍生自上皮細胞之瘤形成包括基細胞癌、 腺癌、大腸癌、前列腺癌、腎細胞癌及其它促使上皮細胞 遍及全身的癌。上皮細胞衍生癌較佳選自胃腸癌、肝癌、 膀胱癌、前列腺癌、子宮頸癌、肺癌、乳癌及皮膚癌/ 、用於預匕及治療衍生自上皮細胞之瘤形成之花生四缔酸 代謝中的環氧酶路徑抑制劑，可能由多種機制抑制酶活 性。例如，在此所述方法所用的抑制劑可藉由作為酶的酵 :物而直接阻斷酶活性。使用環氧酶_2選擇性抑制劑，可 高度有利於降低可由非NSAID造成之胃副作用，特別是在 預期有長時期預防藥治療時。 名柯"環氧酶一2抑制劑，，意指一種化合物可抑制環氧酶一2 而不會明顯抑制環氧酶q。其較佳包括化合物具有對環氧 S母-2<IC5G低〇·2微體積莫耳濃度，且亦有對環氧酶抑制 力除以對環氧酶-丨抑制力的選擇性比率至少5 〇，更佳為至 V 〇〇 Α化5物更佳具有環氧酶-1之IC5〇大於1微體積莫 耳濃度，大於10微體積莫耳濃度更好。 在此所提出的方法，係關於使用環氧酶_2抑制劑或其衍 生物於預防及治療上皮細胞衍生新生瘤。在較佳的具體實 施例中，環氧酶-2抑制劑係選擇自w〇/95 153 16的化合物。 環氧酶-2抑制劑係較佳選自式〗化合物：
R' -6 - 本紙張尺度適财8 g家鮮(CNS) Μ規格(摩297公爱）
I 1235060 A7 B7 五、發明説明（4 其中R2係選自氫、烷基、鹵烷基、烷氧羰基、氰基、氰 燒基、羧基、胺羰基、烷胺羰基、環烷胺羰基、芳胺羰 基、羧垸胺羰基、羧烷基、芳烷氧羰基烷胺羰基' 胺羰烷 基、燒氧羰基氰歸·基及經燒基； 其中R3係選自氫、烷基、氰基、羥烷基、環烷基、烷磺 酸基及函基；且 其中R4係選自芳烯基、芳基、環烷基、環婦基及雜環 基；其中R4可視情況在可取代位上以一個或多個選自鹵 基、烷硫基、烷磺醯基、氰基、硝基、函烷基、烷基、羥 基、婦基、羥烷基、羧基、環烷基、烷胺基、二烷胺基、 院氧羰基、胺羰基、烷氧基、！|烷氧基、胺磺醯基、雜環 基及胺基的基團取代； 或其藥學可接受鹽或衍生物。 一系列特別重要的化合物由式I化合物組成，其中R2係選 自氫、低碳數烷基、低碳數自烷基、低碳數烷氧羰基、氰 基、低碳數氰烷基、羧基 '胺羰基、低碳數烷胺羰基、低 碳數環烷胺羰基、芳胺羰基、低碳數羧烷胺羰基、低碳數 胺羰燒基、低碳數芳烷氧羰基烷胺羰基、低碳數羧烷基、 低碳數fe氧談基氰晞基及低碳數經燒基；其中R 3係選自 氫、低碳數烷基、氰基、低碳數羥烷基、低碳數環烷基、 低碳數磺醯基及鹵基；且其中R4係選自芳晞基、芳基、環 垸基、環烯基及雜環基；其中R4可在可取代位上視情況取 代以一個或多個選自函基、低碳數烷硫基、低碳數烷磺醯 基、氰基、硝基、低碳數_烷基、低碳數烷基、羥基、低 -7- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐） 1235060 A7 B7 五、發明説明（5 碳數烯基、低碳數羥烷基、羥基、低碳數環烷基' 低碳數 烷胺基、低碳數雙烷胺基、低碳數烷氧羰基、胺羰基、低 石反數烷氧基、低碳數齒烷氧基、胺磺醯基、五員或六員雜 環基及胺基等基團；或取代以其藥學可接受鹽或衍生物。 式I化合物中特別重要的一族特定化合物，係由如下的化 合物、鹽學可接受鹽類及其衍生物組成： 4-[5-(4·氯苯基）-3-(三氟甲基）·_1Η•吡唑·卜基]苯磺醯 胺， 4-[5 -苯基- 3- (三氟甲基）-ϋ吡唑基]苯磺醯胺； 4 - [5 - (4 -氟苯基）-3-(三氟甲基）-1H -吡唑基]苯磺醯 胺； 4-[5-(4 -曱氧苯基）-3-(三氟甲基）_1H•吡唑“ ·基]苯磺醯 胺； 4-[5-(4 -氯苯基）-3-(二氟甲基）β1 η-吡唑基]苯磺醯 胺； 4-[5-(4 -甲苯基卜3-(三氟甲基）-} η-吡唑基]苯磺醯 胺； 4-[4-氯-5-(4-氯苯基）-3-(三氟甲基）·1Η-吡唑基]苯磺 醯胺； 4-[3-(二氟甲基）-5-(4 -甲苯基）-iH -吡唑基]苯磺醯 胺； ~ 4-[3*·(—氟甲基）-5 -苯基- lH-p比峻-1-基]苯績酿胺； 4-[3-(二氟甲基）-5-(4_甲氧苯基）-：l H_吡唑基]苯磺醯 胺； -8- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐)
裝 訂
l235〇6〇 A7 B7 五 發明説明（6 ) -氰基- 5- (4 -氟苯基）-1H-p比吃_ι_基]苯續臨胺； 4 - [ 3 -(二氟甲基）-5-(3_氟-4_甲氧苯基卜111_吡唑_1_基]苯 續酿胺； 、 4-[5-(3 -氟-4_甲氧苯基）-3-(三氟甲基）―丨^吡唑-丨·基]苯 續醯胺； 4-[4-氯-5-苯基-1H-吡唑-1-基;|苯磺醯胺； 4 [5-(4 -氯苯基）-3-(¾甲基）-ih -吡唑-1_基]苯續醯胺； 及 、 4-[5-(4-(N，N-二甲胺基）苯基卜3三氟甲基卜1H•吡唑一 1 ·基]苯續醯胺。 式I化合物中更特別重要的一族特定化合物，係由如下的 化合物、鹽學可接受鹽類及其衍生物組成： 4-[5-(4 -甲笨基）-3-(三氟甲基）-1Η_吡唑-丨-基]苯磺醯 胺； ' 4-[5-(4-氯苯基）-3_(二氟甲基）-丨心吡唑-丨-基^笨 胺；及 4-[5-(3-氟-4-甲氧苯基）-3-(二氟甲基）·_1Η_ 續醯胺。 基]冬 衍生物意指包含任何化合物，其結構似環氧酶 劑’或其具有實質相等的生物活性。、經由實例， 劑可包含但未限制於其前驅藥物。 使用於本發明方法中的化合物，可以自由Μ藥 文鉍加成鹽類的形式存在。名詞"藥學可接受鹽類"勺: 使用於形成鹼金族鹽類及形成自由酸或自由鹼=括常 刀17成鹽的 -9- 張尺度適财_家鮮(CNS) Α4規 1(21〇 X 297公|) 1235060 A7 B7 五、發明説明（7 ) 鹽類。該鹽的屬性並未苛求，只要其為藥學可接受的即 可。式I化合物的適合藥學可接受酸加成鹽類，可由無機或 有機酸中製備。該無機酸類的實例有氫氯酸、氫溴酸、氫 麟酸、硝酸、碳酸、硫酸及磷酸。適宜的有機酸可選自脂 肪酸、環脂肪酸、芳香酸、芳香脂肪酸、雜環酸、叛酸和 磺酸系列的有機酸，其實例有甲酸、乙酸、丙酸、丁二 酸、輕基乙酸、葡萄糖酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、擰檬 酸、抗壞血酸、乙四醇醛酸、順丁烯二酸、反丁晞二酸、 丙酮酸、天門冬氨酸、麵氨酸、苯甲酸、鄰-氨基苯甲酸、 甲磺醯胺酸、4 -羥基苯甲酸' 苯乙酸、苯乙醇酸、emb〇nic (pamoic) acid、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、泛磺、2-羥基乙 續酸、甲苯橫酸、續胺酸、環己胺續酸、硬脂酸、蕩膠 酸、/3 -羥基丁酸、水楊酸、半乳糖酸及半乳糖醛酸。式j 化合物的適合藥學可接受驗加成鹽包括由鋁、約、經、 鎂、鉀、鈉及鋅形成的金屬鹽類，或由N，N，-二苯基乙晞 胺、氯化普魯卡因、？鹼、二乙醇胺、乙烯二胺、N —甲基 葡萄糖胺及普魯卡因形成的有機鹽類。所有這些鹽類可藉 由傳統方式’從相對的式I化合物以例如反應式I化合物與 適合的酸或鹼來製備。 材料與方法 細胞株：可使用下列細胞株：典型小細胞肺癌（SCLC)細 胞株 NCI-H209、NCI-H345 及 NCI-H510 ;變形 SCLC細胞株 NCI-N417及NCI-H82 ;大細胞癌細胞株NCI-H1155 ;腺癌細 -10- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1235060 A7 B7 五、發明就明（8 ) 胞株N C I-H23 ;及支氣管肺泡癌細胞株a 5 49、乳癌細胞株 MCF-7(美國型式組織培養，R0Ckville MD ; ATCC)及大腸 癌細胞株NCI-H630(ATCC)。所有的細胞可在RPMI -1640添 加5%胎牛血清（FBS)、青黴素及鏈黴素（Gibco公司出品， Grand Island ’紐約）之培養基中生長，並維持在37。〇下5 % 二氧化碳大氣壓的環境中。所有細胞株均未受黴漿菌污 染。 生長研究·使用一種修改過的（promega CellTiter 96®， Promega Madison，WI)半自動比色法 MTT (Nakanishi，et al.Exper· Cell Biol·，56，74-85(1988))，其藉由癌細胞將一 種四唑化合物還原，以分光光度計（54〇 nm)測定來計算細 胞數目。所有測試均在rPMI_1640培養基加運鐵蛋白（丁）1〇 公克/ ^:升、胰島素（1)5公克/毫升及硒 Chemicals，St· Louis，MO)下進行。種植密度為 1-2χι〇4 細胞/孔，且細胞生長5天。每個實驗均以平均光學密度校 正以背景+ /-標準變異係數報告。該環氧酶_2抑制劑應在劑 量2 0毫克/公斤下，對抑制癌細胞株的生長有效。 一種老鼠膀胱腫瘤模式，以如Grubbs等人 ks·，13，33-36(1993))所述的材料、試劑及程序進行。環 氧酶-2抑制劑的有效劑量應為2 0毫克/公斤。 一種老鼠乳房腫瘤模式，以如Grubbs等人（Anticancer ksy 15，7〇9-16(1995))所述的材料、試劑及程序進行。環 氧酶-2抑制劑的有效劑量應為2 0毫克/公斤。 衣 -11 - 1235060 五、發明説明（9 ) —種老鼠子宮頸及陰道癌模式，以如Arbeit等人（pr〇c
Sd·職’ 93 ’ 293〇_35(1996))所述的材料試劑及 心序進行。環氧酶_2抑制劑的有效劑量應為2()毫克/公斤。 —種大腸腺癌細胞模式，以如shiff等人（J. CHn Invest , 96，491_5G3(1995))所述的材料 '試劑及程序心。環氧 酶-2抑制劑的有效劑量應為2〇亳克/公斤。 、本發：的有效化合物，可以任何於此技藝中熟知的適合 万式投藥，較佳以藥學組合物修改的形式，加以所欲 的有效劑量。有效化合物及組合物可以如口服、血管内口 :、 :膜内、鼻内、支氣管内、皮下、肌肉内或局部(包括霧狀 吸入）方式投藥。 本發明可使用於預防或治療的目的。在此使用的方法及 組合物可單獨使用，或與其它在此技藝中所熟知的治療法 =預防或治療新生瘤。另—方面，在此所述的方法及组 .物可用作合併治療。經由實例，環氧酶_2抑制劑可單 與ί它抗瘤形成藥劑、其它生長抑制劑、其它藥物 或營養品合併施用。 "合併治療詞料義環氧酶_2抑制劑及其它藥劑的使 用時，係意指包括在-種養生法中每種藥劑的依序施用， 使提供樂物結合的有益效果；且亦意指包括同時合併投予 ，類樂劑’如在單一配方中含有固定比率的有效藥劑，或 士每種樂劑而有多重或分開的配方。本發明亦包本一種藥 =合二’用以合併預防及治療瘤形成，其包含治療有效 I的式1化合物，與至少—種藥學可接受載劑、佐藥或溶劑 -12- 本紙張尺度適财關家料7¾織格(摩挪公董） 1235060 A7 ---- B7 五、發明説明（1〇 ) (在此均指為”載劑”物質），及其它抗瘤形成劑或其它生長 抑制劑、其.它藥物或營養品。 若經口用藥，該藥學組合物可為如錠劑、膠囊、懸液或 液狀。該藥學組合物較佳以一個含特定量有效成份的劑量 規定單位之形式製造。該劑量規定單位之實例有膠囊、鍵 劑、粉劑、顆粒或懸浮液，併以熟知之添加物，如乳糖、 甘路糖醇、玉米澱粉或馬鈴薯澱粉；併以結合物，如結晶 纖維素、纖維素衍生物、阿拉伯膠、玉米澱粉或明膠；併 以分解物，如玉米澱粉、馬鈴薯澱粉或羧甲基纖維素鈉； 並併以潤滑劑，如滑石粉或硬脂酸鎂。該有效成份亦可經 >主射用藥，其注射用組合物可用如生理食鹽水、葡萄糖或 水作為適宜的載劑。 若經靜脈内、肌肉内、皮下或腹膜内用藥，該化合物可 與無菌水溶液結合，而該水溶液佳與受者血液等張。該配 方可藉由溶解固體有效成份於水中製備，而水中含有生理 可接受物質如氫化鈉、甘胺酸及其類似物，且有與生理狀 ’兄相容之緩衝酸鹼度以製造一種水溶液及使該溶液無菌。 ^配方可存在於單位或多次量容器如密封之小破璃瓶或藥 瓶中。 若新生瘤位於消化道中，該化合物可與於此技藝中熟知 的酸穩定、鹼不穩定之外膜調製，使其在較高酸驗度之小 腸中開始溶解。增強局部藥效及降低全身性攝取的配方為 較佳的。 適合非經腸的給藥法之配方，方便地含有有效化合物的 -13- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1235060 A7 B7 五、發明説明（11 無菌水溶性製備，其較佳製為等張。用於注射的製備，亦 可凋配將琢化合物懸浮化或乳化於非水溶性溶劑，如蔬菜 油、合成脂肪酸甘油酯、高級脂肪酸之酯類或丙二醇中。 局部使用的配方，包括已知的膠體、乳霜、油及其類似 物。於霧狀傳送時，該化合物可與已知之霧狀賦形劑如生 理食鹽水調配，並以市售喷霧器給藥。於脂肪酸中的配方 可用於增強生物相容性。霧狀傳送法是在預防肺上皮瘤形 成時，較佳的方法。 於直腸給藥時，該有效化合物可調配入栓劑中，該栓劑 使用在罜溫為固態而在體溫時融化或溶解的基質製成。常 用的基質包括可可油、甘油化明膠、氫化蔬菜油、不同分 子量的聚乙二醇與聚乙晞硬脂酸的脂肪醋。 規定劑量的形式及用量可輕易地藉由參考已知之新生瘤 治療或預防養生法建立。治療有效化合物的用藥量，及用 本發明的化合物和/或組合物於治療疾病之規定劑量養生 法，均視許多因素而定，包括受實驗者的年齡、體重、性 別及醫學狀況，及病情嚴重性、用藥途徑及頻率、特別化 合物疋使用、新生瘤之位置，和治療個體的藥動力學性 質，因此可有大幅地變異。若化合物用於局部及預防，會 較用於全身及治療方面的劑量來得少。該治療每當需要時 即可用藥，且由主治醫師決定需要的時間。在本技藝中較 佳之技術之一為對每個個體在該抑制劑之養生劑量或治療 有效量用藥方面予以最佳化。該藥學組合物可含有有效成 份在約0.1到2000毫克範圍内，較佳在約〇·5到5〇〇毫克範圍
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1235060 A7 B7 五、發明説明（12 ) 内，最佳在約1到200毫克之間。適宜的每天劑量為約0·01 到100毫克/公斤體重，較佳為約0.1到50毫克/公斤體重，最 佳為約1到20毫克/公斤體重。每天之劑量可用藥1到4次。 所有在此參考的專利均併入本文供參考。 雖然本發明已用特定實施例敘述，但該實施例之細節未 構成對本發明之限制。 藥理活性試驗及參考文獻 1. Reddy et al., Evaluation of Cyclooxygenase-2 Inhibitor for Potential Chemopreventive Properties in Colon Carcinogenesis. Cancer Research, 56, 4566-4569 (October 15, 1996). 2. Masferrer et al.5 Antiangiogenic and Antitumor Activities of Cyclooxygenase-2 Inhibitiors. Cancer Research 60, 1306-13 1 1 (March 13 2000). 3. Kawamori T., et al., Chemopreventive Activity of Celecoxib, a Specific Cyclooxygenase-2 Inhibitor, Against Colon Cancer. Cancer Research 58: 409-412 (1998). 4. Oshima et al, Suppression of Intestinal Polyposis in Ape ^^Knockout Mice by Inhibition of Cyclooxygenase 2 (COX-2). Cell VoL 87，803-809， November 29 (1996). 5. Boolbol et al·，Cylooxygenase-2 Overexpression and Tumor Formation are Blocked by Sulindac in a -15- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1235060 A7 ___ B7 五、發明説明（13 )
Murine Model of Familial Adenomatous Polyosis, Cancer Research 56: 2556-2560, (1996). 6. DA Talk Paper. FDA Approves Celebrex for New Indication. WWW.fda.gov/bbs/topics/ANSWERS/AN00992.html· (Demcember 23. 1999). a .鼠路易士肺癌模式 路易士肺癌物皮下植入C57BL/6公鼠之足趾。接著用4-[5-(4-氯苯基）-3 -(二氟甲基）-1H-吡唑-1 -基]苯磺醯胺處 理鼠。在第6天藥物以6毫克/公斤劑量加至飲水中。 每天藥物加至飲水最大容忍劑量為2毫克/公升。每個 化合物總共用10隻鼠測試。每二星期用體積描記器決定 腫瘤容積。在第32天注入癌細胞後測量這些化合物對腫 瘤生長之作用，如表1所示。藉計算與對照組比腫瘤大 小上差異算出抑制百分比之值。 表1 腫瘤容積（32天） 治療 抑制％ 媒劑/對照組 0.00 C0X-2抑制劑 70.86 W 嗓美沙辛（indomethacin) 62.90 注射PC-3細胞（106細胞/ 0.2毫升30% matrigel)於 RPMI 1640培養基，至裸鼠背部。28天時，投與COX-2 b.PC-3 -16- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1235060 A7 ____B7 五、發明説明（14"") " 抑制劑4 - [ 5 - (4 -氯苯基）-3 -(二氟甲基）_ 1 η -吡唑-1 —基] 苯續醯胺（20毫克/公升/天於水）。45天後，測量 PGE2及ΤΧΒ2。在用COX-2抑制劑抑制55〇/〇腫瘤生長。 在經COX-2抑制劑處理動物中’ PGE2及ΤΧΒ〗含量減少 80 至 90%。
c.LNCaP 相似於PC-3結果，COX-2抑制劑4-[5-(4-氯苯芙）3 (二氟甲基）-1 Η - p比峻-1 -基]苯磺醯胺於飲水中劑量相當 於6毫克/公升/天，在第58天抑制55%腫瘤生長。 P S Α含量以西方墨點方鑑定出縮至約5〇〇/〇。 -17- 本紙張尺度適财® @家標準(CNS) A4規格(21GX297公爱) ' --------

Claims (1)

  1. 一種用於治療某個體上皮細胞 物，—，、、 也所何生贅瘤之醫藥組合 G括治療有效量之式I化合物， X 其中R2係C丨-6鹵烷基； 其中R3係氫；且 R4係苯基，其可視需要在可取代位置上經一個或多個 2自下列之基取代··自基、C1•旧硫基、U完橫驢 土、讯基、硝基、C"齒烷基、Cl.6烷基、羥基、C2_6 烯基、c丨·6羥烷基、羧基、。3_6環烷基、Ci_6烷胺基、 二C^6烷胺基、Cl·6烷氧羰基、胺羰基、Ci-6烷氧基、 c 1 -6鹵烷氧基、胺磺醯基、5或6員雜環基及胺基； 或其醫藥上可接受之鹽或衍生物，其限制條件為式J化 合物不為4-[5-(4-氯苯基）-3-(二氟甲基卜1H-吡唑_卜 基]苯磺醯胺及4-[5-(4-甲苯基）-3_(三氟甲基 吐-1-基]尽續酿胺。 2·根據申請專利範圍第丨項之醫藥組合物，其中該化合物係 選自下列化合物及其醫藥上可接受之鹽： 4·[5-(4-氯苯基）-3-(三氟甲基）_ih-吡唑-i_基]苯磺 醯胺； 4 - [ 5 -苯基· 3 ·(三氟甲基）-1 η -吡唑-1 _基]苯磺醯胺； -18 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X297公釐) 裝 訂 線 1235060 圍 範 利 專 請 中 .4 [ 5 - (4 -氟苯基）· 3 _ (三氟甲基）】H _吡唑-丨_基]苯磺 醯胺； 4_[5-(4_甲氧苯基）·3_(三氟甲基）_1H-吡唑基]苯 續醯胺； [4鼠5-(4 -氯私基）_3-(三氟曱基）β1Η-ρ比嗤-1·基] 苯續醯胺； 4_[3-(二氟甲基）-5-(4·甲苯基卜1Η_吡唑基]苯磺 醯胺； 4_[3-( —氟甲基）-5-(4_甲氧苯基卜1Η_吡唑基]苯 續醯胺； 4_[3-(二氟甲基）-5_(3_氟_4_甲氧苯基）“心吡唑“· 基]冬續酿胺； 4 [5-(3 -氟-4-甲氧苯基卜3-(三氟甲基）_1H-吡唑“_ 基]苯磺醯胺；及 4-[5-(4-(N，N-二甲胺基）苯基卜3-(三氟甲基）_1H-吡 嗤-1-基]苯績醯胺。 3·根據申請專利範圍第2項之醫藥組合物，其中該化合物為 4-[5-(3-氟-4 -甲氧苯基）_3-(二氟甲基卜1H_吡唑· ι •基] 苯橫酿胺，或其醫藥上可接受之鹽。 4·根據中請專利範圍第1項之醫藥組合物，其中瘤係選自結 陽直陽癌、胃陽癌、肝癌、膀晄癌、子宮頸癌、前列腺 癌、肺癌、乳癌及皮膚癌。 5· —種用於預防某個體之上皮細胞所衍生贅瘤之醫藥組合 物，戎瘤係選自胃腸癌、肝癌、膀脱癌、子宮頭痒 ^ -19 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐） 1235060 as B8 C8 ------ 六、申請專利範圍 列腺癌、肺癌、乳癌及皮膚癌，包括治療有效量的式工化 合物，
    其中R2係C i _ 6鹵垸基； 其中R3係氫；且 R4係苯基，其可視需要在可取代位置上經一個或多個 選自下列t基取代··鹵基、c i · 6烷硫基、c i “烷磺醯 基、氰基、硝基、Cu鹵烷基、Cl-6烷基、羥基、c2-6 晞基、C ! · 6羥烷基、羧基、C 3 _ 6環烷基、c 1 _ 6烷胺基、 二…·6垸胺基、C1·6烷氧羰基、胺羰基、烷氧基、 Ci_6li、丨元氧基、胺績醯基、5或6員雜環基及胺基； 或其醫藥上可接受之鹽或衍生物，其限制條件為式j化 合物不為4-[5-(4-氯苯基）-3-(二氟甲基）-1H-吡唑_1-基]苯磺醯胺及4-[5·(4-甲苯基）-3-(三氟甲基广1H_吡 上* 1 -基]冬績酿胺。 6·根據申請專利範圍第5項之醫藥組合物，其中該化合物係 選自下列化合物及其醫藥上可接受之鹽： 4-[5-(4-氯苯基卜3_(三氟甲基卜1H-吡唑基]苯磺 醯胺； 4 [5 -苯基-3-(二氟甲基）_ιη·吡唑-1-基]苯續醯胺； -20-
    1235060 六、申請專利範圍 ABCD 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 -[5-(4 -氣苯基卜3_(三氟甲基）·1Η_吡唑·基 醯胺； ' 4-[5-(4 -甲氧苯基）_3_(三氟甲基）-1Η•吡唑基]苯 續Si胺； 4-[4 -氯-5-(4 -氯苯基）_3气三氟甲基卜1H_吡唑基 苯磺醯胺； & 4-[3-(二氟甲基）-5_(4-甲苯基）-1Η-吡唑基]苯磺 醯胺； ' 4-[3气二氟甲基）-5-(4_甲氧苯基）-1Η-吡唑-1-基]苯 磺醯胺； 4_[3-(二氟甲基卜5_(3 -氟-4_甲氧苯基）_1Η•吡唑 基]苯績酿胺； 4-[5-(3 -氟甲氧苯基卜3-(三氟甲基）“^^吡唑」· 基]苯續醯胺；及 4-[5-(4-(N，N -二甲胺基）苯基卜3-(三氟甲基卜1H -吡 峻· 1 -基]苯續醯胺。 7·根據申請專利範圍第5項之醫藥組合物，其中該化合物為 4-[5-(3-氟-甲氧苯基）-3-(二氟甲基）-ih-吡唑·ι·基] 苯磺醯胺，或其醫藥上可接受之鹽。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -21 - I纸張尺度適财關家標準（CNS〉(训aw公
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Families Citing this family (42)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2223154A1 (en) 1995-06-02 1996-12-05 G.D. Searle & Co. Heterocyclo substituted hydroxamic acid derivatives as cyclooxygenase-2 and 5-lipoxygenase inhibitors
US6512121B2 (en) 1998-09-14 2003-01-28 G.D. Searle & Co. Heterocyclo substituted hydroxamic acid derivatives as cyclooxygenase-2 and 5-lipoxygenase inhibitors
US20040072889A1 (en) 1997-04-21 2004-04-15 Pharmacia Corporation Method of using a COX-2 inhibitor and an alkylating-type antineoplastic agent as a combination therapy in the treatment of neoplasia
US6887893B1 (en) 1997-12-24 2005-05-03 Sankyo Company, Limited Methods and compositions for treatment and prevention of tumors, tumor-related disorders and cachexia
US6727238B2 (en) 1998-06-11 2004-04-27 Pfizer Inc. Sulfonylbenzene compounds as anti-inflammatory/analgesic agents
US6294558B1 (en) 1999-05-31 2001-09-25 Pfizer Inc. Sulfonylbenzene compounds as anti-inflammatory/analgesic agents
US20040122011A1 (en) * 1998-12-23 2004-06-24 Pharmacia Corporation Method of using a COX-2 inhibitor and a TACE inhibitors as a combination therapy
PL349216A1 (en) * 1998-12-23 2002-07-01 Searle & Co Method of using a cyclooxygenase-2 inhibitor and a matrix metalloproteinase inhibitor as a combination therapy in the treatment of neoplasia
US20040053900A1 (en) * 1998-12-23 2004-03-18 Pharmacia Corporation Method of using a COX-2 inhibitor and an aromatase inhibitor as a combination therapy
US6833373B1 (en) 1998-12-23 2004-12-21 G.D. Searle & Co. Method of using an integrin antagonist and one or more antineoplastic agents as a combination therapy in the treatment of neoplasia
US6649645B1 (en) * 1998-12-23 2003-11-18 Pharmacia Corporation Combination therapy of radiation and a COX-2 inhibitor for treatment of neoplasia
US20020103141A1 (en) * 1998-12-23 2002-08-01 Mckearn John P. Antiangiogenic combination therapy for the treatment of cancer
ATE425749T1 (de) * 1999-01-27 2009-04-15 Cornell Res Foundation Inc Behandlung von mit her-2/neu-uberexprimierung einhergehendem krebs
AU5873000A (en) * 1999-06-24 2001-01-31 Pharmacia Corporation Combination of tumors necrocis factor (tnf) antagonists and cox-2 inhibitors forthe treatment of inflammation
RU2268054C2 (ru) * 1999-07-29 2006-01-20 Амджен Инк. Сочетанная терапия с использованием пентафторбензолсульфонамидов
CN1543346A (zh) 1999-11-22 2004-11-03 ʷ��˿�������ȳ�ķ���޹�˾ 新化合物
EP1253921A4 (en) * 2000-01-28 2004-10-13 Merck & Co Inc TREATMENT AND PROPHYLAXIS OF PROSTATE CANCER WITH COX-2 SELECTIVE INHIBITORS
GB0003224D0 (en) 2000-02-11 2000-04-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0005357D0 (en) 2000-03-06 2000-04-26 Smithkline Beecham Plc Compounds
WO2001091856A2 (en) * 2000-06-01 2001-12-06 Pharmacia Corporation Use of cox2 inhibitors for treating skin injury from exposure to ultraviolet radiation
GB0021494D0 (en) 2000-09-01 2000-10-18 Glaxo Group Ltd Chemical comkpounds
ATE300529T1 (de) 2000-09-21 2005-08-15 Smithkline Beecham Plc Imidazolderivate als raf-kinase-inhibitoren
WO2002039958A2 (en) 2000-11-03 2002-05-23 Tularik Inc. Combination therapy using pentafluorobenzenesulfonamides and antineoplastic agents
ATE466577T1 (de) * 2001-05-03 2010-05-15 Cornell Res Foundation Inc Behandlung von krankheiten, die durch hpv verursacht werden
GB0112802D0 (en) 2001-05-25 2001-07-18 Glaxo Group Ltd Pyrimidine derivatives
GB0112810D0 (en) 2001-05-25 2001-07-18 Glaxo Group Ltd Pyrimidine derivatives
GB0119477D0 (en) 2001-08-09 2001-10-03 Glaxo Group Ltd Pyrimidine derivatives
ES2295428T3 (es) * 2001-10-25 2008-04-16 Novartis Ag Combinaciones que comprenden un inhibidor selectivo de ciclooxigenasa-2.
FR2835433B1 (fr) * 2002-02-01 2006-02-17 Richard Lab M Utilisation de la 1-(-4-chlorobenzoyl)-5methoxy-2-methyl-1h- indole-3acetic 4-(acetylamino)phenylester pour la fabrication d'un medicament destine a inhiber exclusivement la cox2
PL372962A1 (en) 2002-04-08 2005-08-08 Glaxo Group Limited (2-((2-alkoxy) -phenyl) -cyclopent-1-enyl) aromatic carbo and heterocyclic acid and derivatives
JP2006500372A (ja) 2002-08-19 2006-01-05 グラクソ　グループ　リミテッド 選択的ｃｏｘ−２阻害物質としてのピリミジン誘導体
GB0221443D0 (en) 2002-09-16 2002-10-23 Glaxo Group Ltd Pyridine derivates
KR100484525B1 (ko) * 2002-10-15 2005-04-20 씨제이 주식회사 이소티아졸 유도체, 그 제조방법 및 약제학적 조성물
GB0225548D0 (en) 2002-11-01 2002-12-11 Glaxo Group Ltd Compounds
PE20040844A1 (es) 2002-11-26 2004-12-30 Novartis Ag Acidos fenilaceticos y derivados como inhibidores de la cox-2
CN1771235B (zh) * 2003-02-11 2010-04-28 弗奈利斯(剑桥)有限公司 异噁唑化合物
GB0308466D0 (en) 2003-04-11 2003-05-21 Novartis Ag Organic compounds
SG164378A1 (en) 2005-02-17 2010-09-29 Synta Pharmaceuticals Corp Compounds for the treatment of proliferative disorders
CA2600276C (en) 2005-03-08 2013-01-08 Mitsui Norin Co., Ltd Polyphenol coxib combinations and methods
AU2009272033B2 (en) * 2008-07-17 2011-10-13 Asahi Kasei Pharma Corporation Nitrogenated heterocyclic compound
WO2010022211A1 (en) * 2008-08-22 2010-02-25 Novartis Ag Use of a cox-2 inhibitor for the treatment of a cox-2 dependent disorder in a patient not carrying hla alleles associated with hepatotoxicity
WO2017004274A2 (en) 2015-06-29 2017-01-05 Nantbioscience, Inc. Compositions and methods of rit1 inhibition

Family Cites Families (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
YU33730B (en) 1967-04-18 1978-02-28 Farmaceutici Italia Process for preparing a novel antibiotic substance and salts thereof
US4012448A (en) 1976-01-15 1977-03-15 Stanford Research Institute Synthesis of adriamycin and 7,9-epiadriamycin
DE69224839T2 (de) 1991-07-19 1998-10-08 Monsanto Co Mangan-Komplexe mit Stickstoff enthaltenden makrozyklischen Liganden, wirksam als Superoxiddismutasekatalysatoren.
US5604260A (en) 1992-12-11 1997-02-18 Merck Frosst Canada Inc. 5-methanesulfonamido-1-indanones as an inhibitor of cyclooxygenase-2
ATE160345T1 (de) 1993-01-15 1997-12-15 Searle & Co 3,4-diarylthiophene und analoga davon, sowie deren verwendung als entzündungshemmende mittel
US5409944A (en) 1993-03-12 1995-04-25 Merck Frosst Canada, Inc. Alkanesulfonamido-1-indanone derivatives as inhibitors of cyclooxygenase
CA2161789A1 (en) 1993-05-13 1994-11-24 Jacques Yves Gauthier 2-substituted-3,4-diarylthiophene derivatives as inhibitors of cyclooxygenase
US5380738A (en) 1993-05-21 1995-01-10 Monsanto Company 2-substituted oxazoles further substituted by 4-fluorophenyl and 4-methylsulfonylphenyl as antiinflammatory agents
US5474995A (en) 1993-06-24 1995-12-12 Merck Frosst Canada, Inc. Phenyl heterocycles as cox-2 inhibitors
US5344991A (en) 1993-10-29 1994-09-06 G.D. Searle & Co. 1,2 diarylcyclopentenyl compounds for the treatment of inflammation
US5466823A (en) 1993-11-30 1995-11-14 G.D. Searle & Co. Substituted pyrazolyl benzenesulfonamides
RO118291B1 (ro) * 1993-11-30 2003-04-30 Searle & Co Derivati de pirazol 1,3,4,5 - tetrasubstituiti si compozitie farmaceutica care ii contine
US5475018A (en) 1993-11-30 1995-12-12 G. D. Searle & Co. 1,5-diphenyl pyrazole compounds for treatment of inflammation
US5434178A (en) * 1993-11-30 1995-07-18 G.D. Searle & Co. 1,3,5 trisubstituted pyrazole compounds for treatment of inflammation
US5393790A (en) 1994-02-10 1995-02-28 G.D. Searle & Co. Substituted spiro compounds for the treatment of inflammation
US5486534A (en) 1994-07-21 1996-01-23 G. D. Searle & Co. 3,4-substituted pyrazoles for the treatment of inflammation
EP0772606A1 (en) 1994-07-27 1997-05-14 G.D. SEARLE & CO. Substituted thiazoles for the treatment of inflammation
US5620999A (en) 1994-07-28 1997-04-15 Weier; Richard M. Benzenesulfonamide subtituted imidazolyl compounds for the treatment of inflammation
US5616601A (en) 1994-07-28 1997-04-01 Gd Searle & Co 1,2-aryl and heteroaryl substituted imidazolyl compounds for the treatment of inflammation
US5521213A (en) 1994-08-29 1996-05-28 Merck Frosst Canada, Inc. Diaryl bicyclic heterocycles as inhibitors of cyclooxygenase-2
US5739166A (en) 1994-11-29 1998-04-14 G.D. Searle & Co. Substituted terphenyl compounds for the treatment of inflammation
US5596008A (en) 1995-02-10 1997-01-21 G. D. Searle & Co. 3,4-Diaryl substituted pyridines for the treatment of inflammation
US5686470A (en) 1995-02-10 1997-11-11 Weier; Richard M. 2, 3-substituted pyridines for the treatment of inflammation
ES2183935T3 (es) 1995-02-13 2003-04-01 Searle & Co Isoxazoles sustituidos para el tratamiento de la inflamacion.
US5510368A (en) 1995-05-22 1996-04-23 Merck Frosst Canada, Inc. N-benzyl-3-indoleacetic acids as antiinflammatory drugs
CA2223154A1 (en) * 1995-06-02 1996-12-05 G.D. Searle & Co. Heterocyclo substituted hydroxamic acid derivatives as cyclooxygenase-2 and 5-lipoxygenase inhibitors
EP0859779A4 (en) 1995-08-31 2000-04-12 Smithkline Beecham Corp INTERLEUKIN CONVERSION ENZYME AND APOPTOSIS
DE69624081T2 (de) 1995-12-20 2003-06-12 Hoffmann La Roche Matrix-metalloprotease Inhibitoren

Also Published As

Publication number Publication date
NO991793D0 (no) 1999-04-15
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CZ117199A3 (cs) 1999-07-14
CN1660083A (zh) 2005-08-31
AU742645B2 (en) 2002-01-10
PT1479385E (pt) 2008-09-02
CA2267186A1 (en) 1998-04-23
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EP1977749A1 (en) 2008-10-08
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DE69738815D1 (de) 2008-08-14
ES2224222T3 (es) 2005-03-01
CN1244122A (zh) 2000-02-09
EP0932402A1 (en) 1999-08-04
DE69729946T2 (de) 2005-01-20
NZ334921A (en) 2001-03-30
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ES2308068T3 (es) 2008-12-01

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