CZ117199A3

CZ117199A3 - Použití inhibitorů cyklooxygenázy-2 pro léčení a prevenci neoplazie

Info

Publication number: CZ117199A3
Application number: CZ991171A
Authority: CZ
Inventors: Karen Seibert; Jaime Masferrer; Gary B. Gerdon
Original assignee: G. D. Searle & Co.
Priority date: 1996-10-15
Filing date: 1997-10-14
Publication date: 1999-07-14
Also published as: TR199900827T2; HUP9904221A2; TWI235060B; RO120172B1; CA2267186A1; DE69738815D1; DE69729946D1; NZ334921A; EP0932402B1; KR20000049138A; ES2308068T3; UA67732C2; PT932402E; NO991793D0; EP1479385A1; ATE399547T1; HK1025518A1; AU4904897A; CN100558356C; CN1332661C

Description

(57) Anotace:

Použití inhibitorů cyklooxygenázy-2 nebo jejich derivátů při prevenci a léčení neoplazie. Popisuje se použití terapeuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce I při prevenci a léčení epiteliální buněčné neoplazie u pacienta.

CZ 1171-99 A3 • · · · ·4 • ® 4 > · · ► · · • · · 4

Použití inhibitorů cyklooxygenázy-2 pro léčení a prevenci neoplazie

Oblast vynálezu

Vynález se týká oblasti prevence a léčení neoplazie. Přesněji řečeno, vztahuje se na použití inhibitorů cyklooxygenázy-2 nebo jejích derivátů při prevenci a léčení neoplazie.

Dosavadní stav techniky

Prostaglandiny hrají důležitou roli při zánětlivých procesech a inhibice produkce prostaglandinu, zvláště produkce PGG₂ PGH₂ a PGE₂ byla dosud obvyklým cílem objevování protizánětlivých léčiv. Avšak, běžná nesteroidní protizánětlivá léčiva (NSAID), která jsou aktivní při mírnění prostaglandinem indukovaných bolestí a při svědění spojeném se zánětlivým procesem, jsou rovněž aktivní při působení na další prostaglandinem regulované procesy nesouvisející se zánětlivým procesem. Tudíž, použití vysokých dávek většiny běžných NSAID může způsobit vážné vedlejší účinky, včetně například život ohrožujících vředů, což omezuje jejich terapeutický potenciál. Alternativou k NSAID je použití kortikosteroidů, které mají rovněž nepříznivé účinky, zvláště při dlouhodobém léčení.

Aby se zabránilo tvorbě prostaglandinů pomocí inhibice enzymů v metabolické dráze arachidonová kyselina/prostaglandin u člověka, včetně enzymu cyklooxygenázy (COX), byly nalezeny NSAID. Nedávný objev indukovatelného enzymu souvisejícího se zánětem (nazvaného „cyklooxygenáza-2 (COX-2)“ nebo „prostaglandin G/H syntáza II“) poskytuje realizovatelný cíl inhibice, který účinněji zmírňuje zánět a má menší a méně drastické vedlejší účinky.

Sloučeniny, které selektivně inhibují cyklooxygenázu-2, již byly popsány v U.S. patentech 5.380.738, 5.344.991, 5.393.790, 5.434.178, 5.474.995, 5.510.368 a WO dokumentech W096/06840, WO96/03388, WO96/03387, WO96/25405, WO95/15316, WO94/15932, WO94/27980, W095/00501, WO94/13635, W094/20480 a WO94/26731.

Neoplastické chorobné stavy jsou stavy vážnými a často i život ohrožujícími. Tyto neoplastické choroby, které se vyznačují prudce bujícím buněčným růstem, jsou stále předmětem celosvětového výzkumu zaměřeného na identifikaci terapeutik, která jsou účinná při jejich léčení. Účinná terapeutika prodlužují schopnost pacienta přežít, inhibují prudce bující buněčný růst spojený s novotvarem nebo způsobují regresi tohoto novotvaru. Výzkum v této oblasti je primárně zaměřen na identifikační činidla, která by byla terapeuticky účinná pro lidi a další savce.

• · ·

Nedávno byla pozorována přítomnost COX-2 u neoplastické choroby. Viz Masanobu Oshima a kol. (Cell, 87, 803-809 (1996); a Michelle Parret a kol. (International Journal of Oncology, 10, 503-507 (1997).

Byly popsány [pyrazol-l-yljbenzensulfonamidy jako inhibitory cyklooxygenázy-2 a vykazují slibné výsledky při léčení zánětu, artritidy a bolesti s minimálními vedlejšími účinky v předklinických a klinických pokusech. Jejich použití při prevenci rakoviny tlustého střeva bylo popsáno v U.S. patentu číslo 5.466.823. Avšak jejich použití pro léčení rakoviny tlustého střeva nebo pro léčení nebo prevenci jiných novotvarů dosud popsáno nebylo.

Podstata vynálezu

Vynálezje zaměřen na použití inhibitorů cyklooxygenázy-2 při léčení a prevenci novotvarů. Konjunktivní léčba selektivním inhibitorem cyklooxygenázy-2 s dalším neoplastickým činidlem vytváří synergický účinek nebo alternativně redukuje toxické vedlejší účinky spojené s chemoterapií snížením koncentrace látky, která je potřebná pro terapeutickou účinnost a která současně zapříčiňuje vedlejší účinky.

Vynález uvádí způsob léčení nebo prevence neoplazie, která produkuje prostaglandin v těle člověka v míře potřebné pro takové léčení či prevenci. Způsob zahrnuje léčení člověka terapeuticky účinným množstvím inhibitoru cyklooxygenázy-2 nebo jeho deriváty.

Pojem „léčení“ představuje částečnou nebo úplnou inhibici růstu novotvaru, jeho šíření nebo metastázi, stejně jako částečnou nebo úplnou destrukci novotvarových buněk.

Pojem „prevence“ představuje buď úplné předcházení počátku klinicky evidentní neoplazie, nebo předcházení počátku předklinicky evidentního stavu neoplazie u ohrožených jedinců. Jako součást této definice je možno rovněž zahrnout prevenci iniciace zhoubných buněk nebo zastavení nebo změna vývoje předmaligních buněk na maligní buňky. To představuje profylaktické léčení těch jedinců, u nichž se rozvíjí neoplazie.

Spojení „terapeuticky účinný“ znamená takové množství každé látky, pomocí něhož se dosáhne zmírnění choroby a zlepšení frekvence výskytu léčbou každou samostatnou látkou, přičemž se vyvarujeme nepříznivých vedlejších účinků typicky spojených s alternativními terapiemi.

Termínem „pacient“ se pro účely léčby rozumí jakýkoliv lidský nebo savčí jedinec, který má kteroukoliv ze známých forem neoplazie. S výhodou se to týká lidského jedince. Z hlediska způsobu prevence se pacientem rozumí jakýkoliv lidský nebo zvířecí jedinec (s výhodou lidský), « · « · · · 4 · · ···· · · · · · · · ·· · ···· ···· • · · · · · ···· · ··· ··· ··· · · · · · «·«··· ·« « «· · « který je ohrožen neoplazií odvozenou z epitelových buněk. Jedinec může být například ohrožen vlivem styku s karcinogenními látkami, pokud má genetickou predispozici k neoplazii.

Pojem „neoplazie“ zahrnuje neoplazii, která produkuje prostaglandiny nebo exprimuje cyklooxygenázu, včetně jak benigních tak rakovinných nádorů, výrůstků a polypů.

Neoplazie, která produkuje prostaglandiny ve výše zmíněné metodě, zahrnuje rakovinu mozku, kosti, neoplazii odvozenou z epitelových buněk (karcinom epitelu), například bazocelulámí karcinom, adenokarcinom, gastrointestináiní rakovinu, například rakovina rtu, úst, jícnu, tenkého střeva a žaludku, tlustého střeva, jater, močového měchýře, slinivky břišní, vaječníku, děložního krčku, plic, prsu a kůže například rakovina z plochých (dlaždicových) buněk a bazocelulámí rakovina, rakovinu prostaty, karcinom ledvinových buněk a jiné známé druhy rakovin, které působí na epiteliální buňky celého těla. S výhodou je neoplazie vybrána z gastrointestináiní rakoviny, rakoviny jater, močového měchýře, slinivky břišní, vaječníku, prostaty, děložního krčku, plic, prsu a kůže, například rakovina z plochých (dlaždicových) buněk a bazocelulámí rakovina. COX-2 inhibitory mohou rovněž být použity k léčení fibrózy, která se vyskytuje při ozařovací terapii. Způsob může být použit k léčení pacientů majících adenomatózní polypy, včetně těch s adenomatózními polypy vyskytujícími se v rodině (FAP). Navíc může být způsob použit při prevenci polypů, které se tvoří u pacientů ohrožených FAP.

Inhibitory cyklooxygenázové dráhy v metabolismu arachidonové kyseliny, použité při prevenci a léčení neoplazie odvozené z epitelových buněk, mohou inhibovat enzymovou aktivitu různými mechanismy. Například, inhibitory použité u zde popsaných metod mohou přímo blokovat enzymovou aktivitu tak, že vystupují jako substrát pro tento enzym. Použití inhibitorů selektivních na cyklooxygenázu-2 je velice výhodné v tom, že tyto inhibitory minimalizují gastrické vedlejší účinky, které se mohou vyskytnout u neselektivníchNSAID, zvláště tam, kde se očekává prodloužené profylaktické léčení.

Pojem „inhibitor cyklooxygenázy-2“ označuje sloučeninu schopnou inhibovat cyklooxygenázu-2 bez znatelné inhibice cyklooxygenázy-1. S výhodou se jedná o sloučeniny, které mají IC₅₀ cyklooxygenázy-2 méně než 0,2 μΜ a mají rovněž poměr selektivity inhibice cyklooxygenázy-2 k inhibici cyklooxygenázy-1 nejméně 50, lépe nejméně 100. Dokonce je lepší, jestliže tyto sloučeniny mají IC50 cyklooxygenázy-1 větší než 1 μΜ nebo lépe větší než 10 μΜ. Pyrazoly lze připravit metodami popsanými v WO95/15316, WO95/15315 a WO96/03385. Analogy thiofenu lze připravit metodami popsanými v W095/00501 a WO94/15932. Oxazoly lze připravit metodami popsanými v PCT dokumentech W095/00501 a WO94/27980. Isoxazoly lze připravit metodami popsanými v WO96/25405. Imidazoly lze připravit metodami popsanými v ·· ·· · ·· • · · · · • · · · · · · · · · · • · · · · · ···· · ··· ··· • · · · · · · · ······ ·· · ·« · ·

WO96/03388 a WO96/03387. Inhibitory cyklopenten cyklooxygenázy-2 lze připravit metodami popsanými v U.S. patentu číslo 5.344.991 a W095/00501. Terfenylové sloučeniny lze připravit metodami popsanými v WO96/16934. Thiazolové sloučeniny lze připravit metodami popsanými v WO96/03392. Pyridinové sloučeniny lze připravit metodami popsanými v WO96/24584 a WO96/24585.

Způsoby zde uvedené se vztahují na použití inhibitorů cyklooxygenázy-2 nebo jejich derivátů při prevenci a léčení odvozené neoplazie. Výhodným provedeným je cyklooxygenáza-2 vybrána ze sloučenin vzorce I

kde A je substituent vybraný z částečně nenasycených nebo nenasycených heterocyklických a z částečně nenasycených nebo nenasycených karbocyklických kruhů;

kde R¹ je nejméně jeden substituent vybraný ze skupin heterocyklyl, cykloalkyl, cykloalkenyl a aryl, kde R¹ je libovolně substituován v jedné ze substituovatelných pozic jedním nebo více zbytky vybranými ze skupin alkyl, halogenalkyl, kyano, karboxyl, alkoxykarbonyl, hydroxyl, hydroxyalkyl, halogenalkoxy, amino, alkylamino, arylamino, nitro, alkoxyalkyl, alkylsulfínyl, halogen, alkoxy a alkylthio;

kde R² je methyl nebo amino; a kde R³ je zbytek vybraný ze skupin hydrido, halogen, alkyl, alkenyl, alkinyl, oxo, kyano, karboxyl, kyanoalkyl, heterocyklyloxy, alkyloxy, alkylthio, alkylkarbonyl, cykloalkyl, aryl, halogenalkyl, heterocyklyl, cykloalkenyl, aralkyl, heterocyklylalkyl, acyl, alkylthioalkyl, hydroxyalkyl, alkoxykarbonyl, arylkarbonyl, aralkylkarbonyl, aralkenyl, alkoxyalkyl, arylthioalkyl, aryloxyalkyl, aralkylthioalkyl, aralkoxyalkyl, alkoxyaralkoxyalkyl, alkoxykarbonylalkyl, aminokarbonyl, aminokarbonylalkyl, alkylaminokarbonyl, N-arylaminokarbonyl, N-alkyl-Narylaminokarbonyl, alkylaminokarbonylalkyl, karboxyalkyl, alkylamino, N-arylamino, Naralkylamino, N-alkyl-N-aralkylamino, N-alkyl-N-arylamino, aminoalkyl, alkylaminoalkyl, Narylaminoalkyl, N-aralkylaminoalkyl, N-alkyl-N-aralkylaminoalkyl, N-alkyl-N-arylaminoalkyl, aryloxy, aralkoxy, arylthio, aralkylthio, alkylsulfínyl, alkylsulfonyl, aminosulfonyl, alkylaminosulfonyl, N-arylaminosulfonyl, arylsulfonyl, N-alkyl-N-arylaminosulfonyl; nebo jakákoliv jejich farmaceuticky přijatelná sůl.

Výhodná skupina sloučenin, které inhibují cyklooxygenázu-2 se skládá ze sloučenin vzorce I, kde A je vybráno ze skupin: 5- nebo 6-členný částečně nenasycený heterocyklyl, 5- nebo 6členný nenasycený heterocyklyl, 9- nebo 10-členný nenasycený kondenzovaný heterocyklyl, nižší cykloalkenyl a fenyl; kde R¹ je vybráno ze skupin 5- nebo 6-členný heterocyklyl, nižší cykloalkyl, nižší cykloalkenyl a aryl, vybraný ze skupin fenyl, bifenyl a naftyl, kde R¹ je libovolně substituován v jedné ze substituovatelných pozic jedním nebo více zbytky vybranými ze skupin: nižší alkyl, nižší halogenalkyl, kyano, karboxyl, nižší alkoxykarbonyl, hydroxyl, nižší hydroxyalkyl, nižší halogenalkoxy, amino, nižší alkylamino, fenylamino, nižší alkoxyalkyl, nižší alkylsulfinyl, halogen, nižší alkoxy a nižší alkylthio; kde R² je methyl nebo amino; a kde R³ je zbytek vybraný ze skupin: hydrido, oxo, kyano, karboxyl, nižší alkoxykarbonyl, nižší karboxyalkyl, nižší kyanoalkyl, halogen, nižší alkyl, nižší alkyloxy, nižší cykloalkyl, fenyl, nižší halogenalkyl, 5- nebo 6-členný heterocyklyl, nižší hydroxylalkyl, nižší aralkyl, acyl, fenylkarbonyl, nižší alkoxyalkyl, 5- nebo 6členný heteroaryloxy, aminokarbonyl, nižší alkylaminokarbonyl, nižší alkylamino, nižší aminoalkyl, nižší alkylaminoalkyl, fenyloxy, a nižší aralkoxy; nebo jakákoliv jejich farmaceuticky přijatelná sůl.

Výhodnější skupina sloučenin, které inhibují cyklooxygenázu-2 se skládá ze sloučenin vzorce I, kde A je vybráno ze skupin: oxazolyl, isoxazolyl, furyl, thienyl, dihydroforyl, pyrrolyl, pyrazolyl, thiazolyl, imidazolyl, isothiazolyl, benzoíuryl, cyklopentenyl, cyklopentadienyl, fenyl, a pyridyl; kde R¹ je vybráno ze skupiny pyridyl libovolně substituované v jedné ze substituovatelných pozic jedním nebo více methylovými zbytky, a fenyl libovolně substituovaný v jedné ze substituovatelných pozic jedním nebo více zbytky vybranými ze skupin: methyl, ethyl, isopropyl, butyl, terč. butyl, isobutyl, pentyl, hexyl, fluormethyl, difluormethyl, trifluormethyl, kyano, karboxyl, methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, hydroxyl, hydroxymethyl, trifluormethoxy, amino, N-methylamino, Ν,Ν-dimethylamino, N-ethylamino, Ν,Ν-dipropylamino, N-butylamino, N-methyl-N-ethylamino, fenylamino, methoxymethyl, methylsulfinyl, fluor, chlor, brom, methoxy, ethoxy, propoxy, n-butoxy, pentoxy, a methylthio; kde R² je methyl nebo amino; a kde R³ je zbytek vybraný ze skupin: hydrido, oxo, kyano, karboxyl, methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, karboxypropyl, karboxymethyl, karboxyethyl, kyanomethyl, fluor, chlor, brom, methyl, ethyl, isopropyl, butyl, terč. butyl, isobutyl, pentyl, hexyl, difluormethyl, trifluormethyl, pentafluorethyl, heptafluorpropyl, difluorethyl, difluorpropyl, methoxy, ethoxy, propoxy, n-butoxy, pentoxy, cyklohexyl, fenyl, pyridyl, thienyl, thiazolyl, oxazolyl, furyl, pyrazinyl, hydroxylmethyl, hydroxylpropyl, benzyl, formyl, fenylkarbonyl, methoxymethyl, forylmethyloxy, aminokarbonyl, • · · • to • to to ·

N-methylaminokarbonyl, Ν,Ν-dímethylaminokarbonyl, Ν,Ν-dimethylamino, N-ethylamino, N,Ndipropylamino, N-butylamino, N-methyl-N-ethylamino, aminomethyl, N,N-dimethylaminomethyl,

N-methyl-N-ethylaminomethyl, benzyloxy, a fenyloxy; nebo jakákoliv jejich farmaceuticky přijatelná sůl.

Skupina specifických sloučenin, vyhovující vzorci I je tvořena z následujících sloučenin a jejich farmaceuticky přijatelných solí:

5-(4-fluorfenyl)-l-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3-(trifluormethyl)pyrazol;

4-(4-fluorfenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-l-fenyl-3-(trifluormethyl)pyrazol;

4-(5-(4-chlorfenyl)-3 -(4-methoxyfenyl)-1 H-pyrazol-1 -yl)benzensulfonamid;

4-(3,5-bis(4-methylfenyl)-1 H-pyrazol-1 -yl)benzensulfonamid;

4-(5-(4-chlorfenyí)-3-fenyl)-1 H-pyrazol-1 -yljbenzensulfonamid;

4-(3,5-bis(4-methoxyfenyl)-1 H-pyrazol-1 -yljbenzensulfonamid;

4-(5-(4-chlorfenyl)-3-(4-methylfenyl)-lH-pyrazol-l-yl)benzensulfonamid;

4-(5-(4-chlorfenyl)-3 -(4-nitrofenyl)-1 H-pyrazol-1 -yljbenzensulfonamid;

4-(5 -(4-chlorfenyl)-3 -(5-chlor-2-thienyl)-1 H-pyrazol-1 -yljbenzensulfonamid;

4-(4-chlor-3,5-difenyl)-lH-pyrazol-l-yl)benzensulfonamid;

4- [5 -(4-chlorfenyl)-3 -(trifluormethyl)-1 H-pyrazol-1 -yljbenzensulfonamid;

4- [5 -fenyl-3 -(trifluormethyl)-1 H-pyrazol-1 -yljbenzensulfonamid;

4- [5-(4-fluorfenyl)-3-(trifluormethyl)-1 H-pyrazol-1 -yljbenzensulfonamid;

4-[5-(4-methoxyfenyl)-3-(trifluormethyl)- ΙΗ-pyrazol-1 -yljbenzensulfonamid;

4-[5-(4-chlorfenyl)-3-(difluormethyl)-lH-pyrazol-l-yljbenzensulfonamid;

4- [5-(4-methylfenyl)-3-(trifluormethyl)-1 H-pyrazol-1 -yljbenzensulfonamid;

4- [4-chlor-5 -(4-chlorfenyl)-3 -(trifluormethyl)-1 H-pyrazol-1 -yljbenzensulfonamid;

4- [3-(difluormethyl)-5-(4-methylfenyl)-1 H-pyrazol-1 -yljbenzensulfonamid;

4-[3-(difluormethyl)-5-fenyl-lH-pyrazol-l-yljbenzensulfonamid;

4-[3-(difluormethyl)-5-(4-methoxyfenyl)-1 H-pyrazol-1 -yljbenzensulfonamid;

4-[3-kyano-5-(4-fluorfenyl)-lH-pyrazol-l-yljbenzensulfonamid;

4-[3-(difluormethyl)-5-(3-fluor-4-methoxyfenyl)-lH-pyrazol-l-yljbenzensulfonamid;

4- [5-(3 -fluor-4-methoxyfenyl)-3-(trifluormethyl)-1 H-pyrazol-1 -yljbenzensulfonamid;

4- [4-chlor-5 -fenyl-1 H-pyrazol-1 -yljbenzensulfonamid;

4-[5-(4-chlorfenyl)-3-(hydroxymethyl)-lH-pyrazol-l-yljbenzensulfonamid;

4- [5-(4-(N,N-dimethylamino)fenyl)-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazo 1-1-yljbenzensulfonamid;

5- (4-fluorfenyl)-6-[4-(methylsulfonyl)fenyljspiro[2.4jhept-5-en;

· · · · · · · 4444

4 4444 · · · ·

4 4 44 444444 444 · 4 4 • 44 444 4 · •44444 44 4 44 ·»

4- [6-(4-fluorfenyl)spiro [2.4]hept-5 -en-5 -yl]benzensulfonamid;

6-(4-fluorfenyl)-7 - [4-(methylsulfonyl)fenyl] spiro [3.4]okt-6-en;

5- (3-cHor-4-methoxyfenyl)-6-[4-(methylsulfonyl)fenyl]spiro[2.4]hept-5-en;

4- [6-(3-chlor-4-methoxyfenyl)spiro[2.4]hept-5-en-5-yl]benzensulfonamid;

5- (3,5-dichlor-4-methoxyfenyl)-6-[4-(methylsulfonyl)fenyl]spiro[2.4]hept-5-en; 5-(3-chlor-4-fluorfenyl)-6-[4-(methylsulfonyl)fenyl]spiro[2.4]hept-5-en;

4- [6-(3,4-dichlorfenyl)spiro[2.4]hept-5-en-5-yl]benzensulfonamid;

2-(3-chlor-4-fluorfenyl)-4-(4-fluorfenyl)-5-(4-methylsulfonylfenyl)thiazol;

2-(2-chlorfenyl)-4-(4-fluorfenyl)-5-(4-methylsulfonylfenyl)thiazol;

5- (4-fluorfenyl)-4-(4-methylsulfonylfenyl)-2-methylthiazol;

4-(4-fluorfenyl)-5-(4-methylsulfonylfenyl)-2-trifluormethylthiazol;

4-(4-fluorfenyl)-5-(4-methylsulfonylfenyl)-2-(2-thienyl)thiazol;

4-(4-fluorfenyl)-5-(4-methylsulfonylfenyl)-2-benzylaminothiazol;

4- (4-fluorfenyl)-5-(4-methylsulfonylfenyl)-2-(l-propylamino)thiazol;

2- [(3,5 -dichlorfenoxy)methyl)-4-(4-fluorfenyl)-5 - [4-(methylsulfonyl)fenyl]thiazol;

5- (4-fluorfenyl)-4-(4-methylsulfonylfenyl)-2-trifluormethylthiazol;

-methylsulfonyl-4- [1,1 -dimethyl-4-(4-fluorfenyl)cyklopenta-2,4-dien-3 -yljbenzen;

4- [4-(4-fluorfenyl)-1,1 -dimethylcyklopenta-2,4-dien-3 -yljbenzensulfonamid;

5- (4-fluorfenyl)-6-[4-(methylsulfonyl)fenyl]spiro[2.4]hepta-4,6-dien;

4-[6-(4-fluorfenyl)spiro[2.4]hepta-4,6-dien-5-yl]benzensulfonamid;

6- (4-fluorfenyl)-2-methoxy-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-pyridin-3-karbonitril;

2- brom-6-(4-fluorfenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-pyridin-3-karbonitril;

6-(4-fluorfenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-2-fenyl-pyridin-3-karbonitril;

4. [2-(4-methylpyridin-2-yl)-4-(trifluormethyl)-1 H-imidazol-1 -yljbenzensulfonamid; 4-[2-(5-methylpyridin-3-yl)-4-(trifluormethyl)-lH-imidazol-l-yl]benzensulfonamid;

4- [2-(2-methylpyridin-3 -yl)-4-(trifluormethyl)-1 H-imidazol-1 -yljbenzensulfonamid;

3- [l-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-4-(trifluormethyl)-lH-imidazol-2-yl]pyridin;

2- [ 1 - [4-(methylsulfonyl)fenyl] -4-(trifluormethyl)-1 H-imidazol-2-ylJpyridin;

2-methyl-4- [ 1 -[4-(methylsulfonyl)fenyl] -4-(trifluormethyl)-1 H-imidazol-2-yl]pyridin; 2-methyl-6-[l-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-4-(trifluormethyl)-lH-imidazol-2-yl]pyridin;

4- [2-(6-methylpyridin-3-yl)-4-(trifluormethyl)-lH-imidazol-l-yl]benzensulfonamid; 2-(3,4-difluorfenyl)-l-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-4-(trifluormethyl)-lH-imidazol;

4- [2-(4-methylfenyl)-4-(trifluormethyl)-1 H-imidazol-1 -yljbenzensulfonamid;

• ·

4 4 4 4 · · 4 4 4 4

4« 4 4444 4444

4 4 4 4 4 4444 4 444 444

444 444 4 4

444444 44 4 44 44

2-(4-chlorfenyl)-1 - [4-(methylsulfonyl)fenyl] -4-methyl-1 H-imidazol;

2-(4-chlorfenyl)-l-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-4-fenyl-lH-imidazol;

2-(4-chlorfenyl)-4-(4-fluorfenyl)-1 - [4-(methylsulfonyl)fenyl]-1 H-imidazol;

2-(3-fluor-4-methoxyfenyl)-l-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-4-(trifluormethyl)-lH-imidazol;

-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-2-fenyl-4-trifluormethyl- lH-imidazol;

2-(4-methylfenyl)-1 - [4-(methylsulfonyl)fenyl] -4-trifluormethyl-1 H-imidazol;

4-[2-(3 -chlor-4-methylfenyl)-4-(trifluormethyl)-1 H-imidazol-1 -yljbenzensulfonamid;

2-(3 -fluor-5-methylfenyl)-1 - [4-(methylsulfonyl)fenyl] -4-(trifluormethyl)-1 H-imidazol;

4- [2 - (3 -fluor- 5 -methylfenyl)-4-(trifluormethyl)-1 H-imidazol-1 -yl]benzensulfonamid;

2-(3 -methylfenyl)-1 -[4-(methylsulfonyl)fenylJ-4-trifluormethyl-1 H-imidazol;

4- [2-(3 -methylfenyl)-4-trifluormethyl-1 H-imidazol-1 -yljbenzensulfonamid;

- [4-(methylsulfonyl)fenyl] -2-(3 -chlorfenyl)-4-trifluormethyl-1 H-imidazol;

4- [2-(3 -chlorfenyl)-4-trifluormethyl-1 H-imidazol-1 -yljbenzensulfonamid; 4-[2-fenyl-4-trifluormethyl-1 H-imidazol-1 -yljbenzensulfonamid; 4-[2-(4-methoxy-3-chlorfenyl)-4-trifluormethyl-lH-imidazol-l-yl]benzensulfonamid;

1- allyl-4-(4-fluorfenyl)-3-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-5-(trifluormethyl)-lH-pyrazol;

4-[ 1 -ethyl-4-(4-fluorfenyl)-5-(trifluormethyl)- lH-pyrazol-3-yl]benzensulfonamid; N-fenyl-[4-(4-fluorfenyl)-3-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-5-(trifluormethyl)-lH-pyrazol-lyl] acetamid;

Ethyl- [4-(4-fluorfenyl)-3- [4-(methylsulfonyl)fenylJ-5-(trifluormethyl)-1 H-pyrazol-1 -yl]acetát; 4-(4-fluorfenyl)-3 - [4-(methylsulfonyl)fenyl]-1 -(2-fenylethyl)-1 H-pyrazol;

4- (4-fluorfenyl)-3-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-l-(2-fenylethyl)-5-(trifluormethyl)pyrazol;

-ethyl-4-(4-fluorfenyl)-3 - [4-(methylsulfonyl)fenyl]-5-(trifluormethyl)-1 H-pyrazol;

5- (4-fluorfenyl)-4-(4-methylsulfonylfenyl)-2-trifluormethyl-lH-imidazol;

4- [4-(methylsulfonyl)fenyl]-5-(2-thiofenyl)-2-(trifluormethyl)-lH-imidazol;

5- (4-fluorfenyl)-2-methoxy-4-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-6-(trifluormethyl)pyridin;

2- ethoxy-5-(4-fluorfenyl)-4-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-6-(trifluormethyl)pyridin;

5-(4-fluorfenyl)-4-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-2-(2-propinyloxy)-6-(trifluormethyl)pyridin;

2-brom-5-(4-fluorfenyl)-4-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-6-(trifluormethyl)pyridin;

4- [2-(3-chlor-4-methoxyfenyl)-4,5-difluorfenyl]benzensulfonamid;

-(4-fluorfenyl)-2- [4-(methylsulfonyl)fenyl]benzen;

5- difluormethyl-4-(4-methylsulfonylfenyl)-3-fenylisoxazol;

4-[3-ethyl-5-fenylisoxazol-4-yl]benzensulfonamid;

φφ φφ φφ φφ φ φ φ φ φ φ φ φφφ

ΦΦ φ • φ φφφ φ φ φφφφ φ φ φ φ φ φ φ φ φφφ φφφ φ φ

4-[5-difluormethyl-3-fenylisoxazol-4-yl]benzensulfonamid;

4-[5-hydroxymethyl-3-fenybsoxazol-4-yl]benzensulfonamid;

4-[5-methyl-3-fenyl-isoxazol-4-yl]benzensulfonamid;

- [2-(4-fluorfenyl)cyklopenten-1 -yl]-4-(methylsulfonyl)benzen;

-[2-(4-fluor-2-methylfenyl)cyklopenten-1 -yl]-4-(methylsulfonyl)benzen;

- [2-(4-chlorfenyl)cyklopenten-1 -yl] -4-(methylsulfonyl)benzen;

- [2-(2,4-dichlorfenyl)cyklopenten-1 -yl] -4-(methylsulfonyl)benzen;

-[2-(4-trifluormethylfenyl)cyklopenten-1 -yl]-4-(methylsulfonyl)benzen;

- [2-(4-methylthiofenyl)cyklopenten-1 -yl] -4-(methylsulfonyl)benzen;

- [2-(4-fluorfenyl)-4,4-dimethylcyklopenten-1 -yl] -4-(methylsulfonyl)benzen;

4- [2-(4-fluorfenyl)-4,4-dimethylcyklopenten-1 -yljbenzensulfonamid;

-[2-(4-chlorfenyl)-4,4-dimethylcyklopenten-1 -yl]-4-(methylsulfonyl)benzen;

4- [2-(4-chlorfenyl)-4,4-dimethylcyklopenten-1 -yljbenzensulfonamid;

4-[2-(4-fluorfenyl)cyklopenten-1 -yl]benzensulfonamid;

4-[2-(4-chlorfenyl)cyklopenten-1 -yl]benzensulfonamid;

- [2-(4-methoxyfenyl)cyklopenten-1 -yl]-4-(methylsuIfonyl)benzen;

- [2-(2,3 -difluorfenyl)cyklopenten-1 -yl]-4-(methylsulfonyl)benzen;

4-[2-(3-fluor-4-methoxyfenyl)cyklopenten-l-yl]benzensulfonamid;

- [2-(3 -chlor-4-methoxyfenyl)cyklopenten-1 -yl] -4-(methylsulfonyl)benzen;

4-[2-(3-chlor-4-fluorfenyl)cyklopenten-1 -yl]benzensulfonamid;

4- [2-(2-methylpyridin-5-yl)cyklopenten-1 -yl]benzensulfonamid;

Ethyl-2-[4-(4-fluorfenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]oxazol-2-yl]-2-benzylacetát;

2- [4-(4-fluorfenyl)-5- [4-(methylsulfonyl)fenyl]oxazol-2-yl]ethanová kyselina;

2- (terc.butyl)-4-(4-fluorfenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]oxazol;

4-(4-fluorfenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-2-fenyloxazol;

4-(4-fluorfenyl)-2-methyl-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]oxazol; a

4-[5-(3-fluor-4-methoxyfenyl)-2-trifluormethyl-4-oxazolyl]benzensulfonamid.

Skupina specifických sloučenin, na něž je soustředěn větší zájem a jež vyhovuje vzorci I, se sestává z následujících sloučenin a jejich farmaceuticky přijatelných sob:

4- [5-(4-chlorfenyl)-3-(trifluormethyl)-1 H-pyrazol-1 -yljbenzensulfonamid;

4-[5 -(4-methylfenyl)- 3 -(trifluormethyl)-1 H-pyrazol-1 -yljbenzensulfonamid; 4-[5-(3-fluor-4-methoxyfenyl)-3-(difluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl]benzensulfonamid;

3- [l-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-4-trifluormethyl-lH-imidazol-2-yl]pyridin;

• · ·· *· • · · · • · · • · * • · ·

9 4 499 ·· ·· • · · 9 • · · 9 • 4.9 ··· ·

• · · ·

2-methyl-5-[l-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-4-trifluormethyl-lII-imidazol-2-yl]pyndm;

4-[2-(5-methylpyridin-3-yl)-4-(trifluormethyl)-1 H-imidazol- 1-yljbenzensulfonamid;

4-[5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl]benzensulfonamid;

4-[5-hydroxymethyl-3-fenyhsoxazol-4-yljbenzensulfonamid;

[2-trifluormethyl-5-(3,4-difluorfenyl)-4-oxazolylJbenzensulfonamid;

4- [2-methyl-4-fenyl- 5 -oxazolyljbenzensulfonamid;

a

4-[5-(3-fluor-4-methoxyfenyl-2-trifluormethyl)-4-oxazolyljbenzensulfonamid.

Podtřída inhibitorů cyklooxygenázy-2 je vybrána ze sloučenin z WO95/15316. S výhodou je inhibitor cyklooxygenázy-2 vybrán ze sloučenin obecného vzorce II

II kde R⁴ je nižší halogenalkyl; R⁵ je hydrido skupina; a R⁶ je fenyl libovolně substituovaný v jedné ze substituovatelných pozic jedním nebo více zbytky vybranými ze skupin halogen, nižší alkylthio, nižší alkylsulfonyl, kyano, nitro, nižší halogenalkyl, nižší alkyl, hydroxyl, nižší alkenyl, nižší hydroxyalkyl, karboxyl, nižší cykloalkyl, nižší alkylamino, nižší dialkylamino, nižší alkoxykarbonyl, aminokarbonyl, nižší alkoxy, nižší halogenalkoxy, sulfamyl, pěti nebo šestičlenný heterocyklus a amino; nebo jakákoliv jejich farmaceuticky přijatelná sůl nebo jejich derivát.

Skupina specifických sloučenin, vyhovující obecnému vzorci II sestává z následujících sloučenin, jejich farmaceuticky přijatelných solí a jejich derivátů: 4-[5-(4-chlorfenyl)-3-(trifluormethyl)- lH-pyrazol-1 -yljbenzensulfonamid;

4- [5-fenyl-3 -(trifluormethyl)-1 H-pyrazol-1 -yljbenzensulfonamid;

4- [5-(4-fluorfenyl)-3 -(trifluormethyl)-1 H-pyrazol-1 -yljbenzensulfonamid; 4-[5-(4-methoxyfenyl)-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl]benzensulfonamid;

4- [5 -(4-chlorfenyl)-3 -(difluormethyl)-1 H-pyrazol-1 -yljbenzensulfonamid;

4- [5-(4-methylfenyl)-3 -(trifluormethyl)-1 H-pyrazol-1 -yljbenzensulfonamid; 4-[3-(difluormethyl)-5-(4-methylfenyl)- lH-pyrazol-1 -yljbenzensulfonamid;

· 4 · 4 · « · •9 4 9999 9 * · · 44 499994 9«

9 9 4 4 4

4449 99 9 4«

4-[3-(difluormethyl)-5-fenyl-lH-pyrazol-l-ylJbenzensulfonamid;

4- [3 -(difluormethyl)-5-(4-methoxyfenyl)-1 H-pyrazol-1 -yljbenzensulfonamid;

4-[3-(diíluormethyl)-5-(3-fluor-4-methoxyfenyl)- lH-pyrazol-1 -yljbenzensulfonamid;

4-[5-(3-fluor-4-methoxyfenyl)-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl]benzensulfonamid; a

4-[5-(4-(N,N-dimethylamino)fenyl)-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazol-l-yljbenzensulfonamid.

Skupina specifických sloučenin, na něž je soustředěn větší zájem a jež vyhovuje obecnému vzorci II, sestává z následujících sloučenin a jejich farmaceuticky přijatelných solí nebo jejich derivátů:

4- [5-(4-methylfenyl)-3-(trifluormethyl)-1 H-pyrazol-1 -yljbenzensulfonamid;

4- [5 -(4-chlorfenyl)-3-(difluormethyl)-1 H-pyrazol-1 -yljbenzensulfonamid; a

4-[5-(3-fluor-4-methoxyfenyl)-3-(difluormethyl)-lH-pyrazol-l-ylJbenzensulfonamid.

Deriváty se rozumí jakékoliv sloučeniny, které jsou strukturně podobné inhibitorům cyklooxygenázy-2 nebo které mají v podstatě ekvivalentní biologickou aktivitu. Například, takové inhibitory mohou, ale nemusí, zahrnovat jejich proléčiva.

Sloučeniny využívané ve způsobech podle vynálezu mohou být přítomny ve formě volných bází nebo jejich farmaceuticky přijatelných kyselých adičních sob. Termín „farmaceuticky přijatelné sob“ zahrnuje soli, běžně používané ve formě sob alkabckých kovů a ve formě adičních sob volných kyselin nebo volných bází. Vlastnosti těchto sob nejsou kritické, za předpokladu, že jsou farmaceuticky přijatelné. Vhodné farmaceuticky přijatelné kyselé adiční sob sloučenin obecného vzorce I mohou být připraveny z nějaké anorganické nebo organické kyseliny.

Příkladem takových anorganických kyselin je kyselina chlorovodíková, bromovodíková, jodovodíková, dusičná, uhběitá, sírová a fosforečná. Vhodné organické kyseliny mohou být vybrány z alifatických, cykloalifatických, aromatických, aralifatických, heterocykbckých, karboxylových a sulfonových kyselin. Příklady těchto kyselin jsou kyselina mravenčí, octová, propionová, jantarová, glykolová, glukonová, mléčná, jablečná, vinná, citrónová, askorbová, glukuronová, maleinová, ftimarová, pyrohroznová, aspartová, glutamová, benzoová, anthranilová, mesylová, 4-hydroxybenzoová, fenyloctová, mandlová, embonová (pamová), methansulfonová, ethansulfonová, benzensulfonová, pantothenová, 2-hydroxyethansulfonová, toluensulfonová, sulfanilová, cyklohexylaminosulfonová, stearová, algenová, α-hydroxymáselná, salicylová, galaktarová a galakturonová. Vhodné farmaceuticky přijatelné zásadité adiční sob sloučenin obecného vzorce I zahrnují sob hliníku, vápníku, bthia, hořčíku, draslíku, sodíku a zinku nebo organické soli připravené z chloroprokainu, cholinu, N,N-dibenzylethylendiaminu, diethanolaminu, ethylendiaminu, megluminu (N-methylglukamin) a prokainu. Všechny tyto sob ·· ·* ·· · ·· ·· • · · · · » · ···» • · · · · · · ···· • « · · · · ···· · ··· ··· • · · · · · · β ·· ···· «· · ·« ·· lze připravit konvenčními způsoby z odpovídající sloučeniny obecného vzorce I reakcí, například, s vhodnou kyselinou nebo bází.

Biologické vyhodnocení

Účinnost inhibitorů cyklooxygenázy-2 jako látek proti neoplazii byla stanovena v následujících modelech:

Model myšího Lewisova plícního karcinomu.

Lewisovy plícní karcinomy byly podkožně implantovány do nožních tlapek myších samců C57BL/6. Tyto myši byly následně léčeny 4-[5-(4-chlorfenyl)-3-(difluormethyl)-lH-pyrazol-lyljbenzensulfonamidem. Lék byl podáván pitnou vodou v množství 6 mg/kg/den. Při tomto modelu byl rovněž testován neselektivní COX-l/COX-2 inhibitor indomethacin. Tato látka byla podávána pitnou vodou v maximálním tolerovaném množství 2 mg/kg/den. Celkem bylo testováno 10 myší/slouěeninu. Objem nádoru byl určován pletysmometrem dvakrát týdně. Účinnost těchto sloučenin na růst nádoru byla měřena 32. den po injekci rakovinové buňky, jak je znázorněno v tabulce č. 1. Hodnota % inhibice vznikla vypočtením rozdílu velikosti nádoru srovnaného s kontrolní skupinou.

Tabulka 1.

Velikost nádoru (32. den)

Léčení	% inhibice
Vehikulum/kontrola	0,00
Inhibitor COX-2	70,86
Indomethacin	62,90

Rakovinové buněčné nádory lidské prostaty

K určení schopnosti inhibitorů cyklooxygenázy-2 zpomalit růst nádoru u terapeutického modelu byly získány (ATCC) dvě rakovinové buněčné řady lidské prostaty (PC-3 a LNCaP). Navíc, LNCaP buněčná řada, pokud vyrůstá v nahé myši, vyměšuje prostatový sérový antigen (PSA).

PC-3

PC-3 buňky (10⁶ buněk/0,2 ml 30% matrigelu) v RPMI 1640 mediu byly injektovány do zadní části nahé myši. 28. den byl aplikován COX-2 inhibitor 4-[5-(4-chlorfenyl)-313 ·· ·· · 00 ··

0··· 0 0 0 C 0 0 0

0 0000 0000 00 0000 0000 0 000 000 000 00* 0 0 000000 00 0 00 00 (difluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl]benzensulfonamid (20 mg/kg/den ve vodě). Po 45 dnech byly měřeny hodnoty PGE2 a TXB2. COX-2 inhibitor zpomalil růst nádoru o 55%. Hodnoty PGE2 a

TXB₂ byly redukovány o 80-90% u zvířat léčených COX-2 inhibitorem.

LNCaP

Podobně jako u PC-3 výsledků, 58. den COX-2 inhibitor 4-[5-(4-chlorfenyl)-3(difluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl]benzensulfonamid v dávce odpovídající 6 mg/kg/den v pitné vodě zpomalil růst nádoru o 55%. Hodnota PSA byla redukována přibližně na 50%, posuzováno western blottingem.

Jiné

Buněčné řady: lze použít následující buněčné řady: buněčné řady klasické malé buněčné plícní rakoviny (SCLC) NCI-H209, NCI-H345 a NCI-H510; variantní SCLC buněčné řady NCIN417 a NCI-H82; buněčnou řadu rozsáhlého buněčného karcinomu NCI-H1155; buněčnou řadu adenokarcinomu NCI-H23; buněčnou řadu bronchioalveolámího karcinomu A549, buněčnou řadu rakoviny prsu MCF-7 (Americký typ tkáňové kultury Rockville MD; ATCC) a buněčné řady rakoviny tlustého střeva, například NCI-H630 (ATCC), HT 29, SW948, HCA-7 a další, které mohou být testovány in vivo nebo in vitro. Všechny buňky mohou růst v RPMI-1640, doplňovaném 5% fetálním bovinním sérem (FBS), penicilinem a streptomycinem (Gibco, Grand Island, NY), a udržovaném v atmosféře 5% CO2 při 37°C. Všechny buněčné řady jsou bez mykoplasmové kontaminace.

Růstové studie: Použije se modifikace (Promega CellTiter 96®, Promega Madison, WI) poloautomatického kolorimetrického stanovení, MTT [Nakanishi, et al. Exper. Cell Biol., 56, 7485 (1988)], které kvantifikuje počet buněk na základě redukce tetrazolia nádorovými buňkami, jež se stanoví spektrofotometricky (540 nm). Všechna stanovení se uskutečňují v RPMI-1640 mediu doplňovaném transfertinem ~10 g/ml, insulinem ~5 g/ml a selenem (Sigma Chemicals, St. Louis, MO). Hustoty naočkování jsou ~2xl0⁴ buněk/kahsek, a buňky se nechají růst 5 dní. Každý experiment se uvádí jako střední optická hustota korikovaná na pozadí +/- standartní odchylky. Inhibitory cyklooxygenázy-2 by měly být aktivní při dávce 20 mg/kg při zpomalování růstu rakovinových buněčných řad.

Nádorový model myšího močového měchýře se provádí pomocí materiálů, činidel a postupů popsaných v Grubbs et al, [Anticancer Res., 13, 33-36 (1993)]. COX-2 inhibitor by měl být aktivní v dávce 20 mg/kg.

·· *· ·» · ΒΒ ΒΒ ···· Β · · · Β · · • · » BBBB BBBB • · · · · Β BBBB Β *«· ΒΒ» • · · Β · · · _β

ΒΒ ΒΒΒ» ΒΒ « «« ««

Nádorový model krysího prsu se provádí pomocí materiálů, činidel a postupů popsaných v Grubbs et al, [Anticancer Res., 15, 709-16 (1995)]. COX-2 inhibitor by měl být aktivní v dávce 20 mg/kg.

Model vzniku cervikálního a vaginálního karcinomu u myši se provádí pomocí materiálů, činidel a postupů popsaných v Arbeit et al, [Proč. Acad. Sci. USA., 93,2930-35 (1996)]. COX-2 inhibitor by měl být aktivní v dávce 20 mg/kg.

Buněčný model adenokarcinomu tlustého střeva se provádí pomocí materiálů, činidel a postupů popsaných v Shiff a kol., [J. Clin. Invest., 96, 491-503 (1995)]. COX-2 inhibitor by měl být aktivní v dávce 20 mg/kg. Viz. rovněž Masahiko Tsujii a kol. (Proč. Nati. Acad. Sci. USA 94: 3336-3340,1997).

Závěr je takový, že COX-2 inhibitory snižují růst nádoru u několika zvířecích rakovinových modelů.

Kombinovaná terapie COX-2 inhibitoru a další antineoplastické látky

Buňky Lewisova plícního karcinomu (2,5 χ 10⁶ buněk) připravené z brei přenášeného C57BL/6 myší byly podkožně injektovány do zadních noh myší. COX-2 inhibitor, 4-(5-(4chlorfenyl)-3-(difluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl]benzensulfonamid byl dvakrát týdně podán žaludeční sondou skupině 10 myší v dávkách 6 a 20 mg/kg. 5., 7. a 9. den po implantaci nádoru byl myším injektován cyklofosfamid (CTX) v dávce 50 mg/kg. Během studie byl měřen objem nádoru. Zvířata byla 26. den usmrcena a výsledky těchto experimentů jsou shrnuty v tabulce 2. % inhibice byla vypočtena stejně jako v předchozím případě.

Tabulka 2.

Objem nádoru (22. den)

Léčení	%inhibice
Vehikulum	0
COX-2 inhibitor (6 mg/kg)	0
COX-2 inhibitor (20 mg/kg)	54
CTX (50 mg/kg)	57
CTX+ COX-2 inhibitor (6 mg/kg)	69
CTX+ COX-2 inhibitor (20 mg/kg)	77

Výsledky tohoto experimentu ukazují, že kombinace COX-2 inhibitoru a cytotoxické látky vytvořila přídavný účinek na schopnost zpomalit růst nádoru.

Aktivní látky podle vynálezu mohou být podávány jakýmkoliv známým vhodným způsobem, s výhodou ve formě takového farmaceutického složení, které je vhodné pro příslušný ·· · ·· ··

způsob, a v dávce, která je účinná pro zamýšlenou léčbu. Tyto aktivní látky a kompozice mohou být podávány například, orálně, intravaskulámě, intraperitoneálně, intranazálně, intrabronchiálně, podkožně, intramuskulámě nebo povrchově (včetně aerosolu).

Aplikace podle vynálezu může sloužit jak pro účely prevence, tak pro účely léčení. Zde použité způsoby a kompozice mohou být použity samostatně nebo ve spojení s dalšími známými terapiemi při prevenci nebo léčení neoplazie. Alternativně, zde popsané způsoby a kompozice mohou být použity jako současně provedené terapie. Například, cyklooxygenáza-2 inhibitor může být podáván samostatně nebo ve spojem s dalšími neoplastickými látkami nebo s jinými látkami zpomalujícími růst nebo dalšími léky nebo výživou.

Existuje velké množství antineoplastických látek vhodných pro komerční použití, pro klinické vyhodnocení a pro předklinický vývoj, které by mohly být vybrány pro léčení neoplazie kombinační lékovou chemoterapií. Tyto antineoplastické látky patří do několika hlavních skupin, jmenovitě se jedná o : látky typu antibiotik, alkylační činidla, antimetabolity, hormonální látky, imunologické látky, látky typu interferonů a skupina různorodých látek. Alternativně, lze použít další antineoplastické látky jako jsou metalomatricové proteázy (MMP), napodobeniny SOD nebo a_vp3 inhibitory.

První skupina antineoplastických látek, které lze použít v kombinaci se selektivním inhibitorem cykloxygenázy-2 je tvořena antineoplastickými látkami typu antimetabolitů. Vhodné antimetabolické antineoplastické látky lze vybrat ze skupiny sestávající z těchto látek: 5-FUfíbrinogen, acanthifolová kyselina, aminothiadiazol, brequinar sodium, carmofur, Ciba-Geigy CGP-30694, cyklopentylcytosin, cytarabinfosfátstearát, cytarabinkonjugát, Lilly DATHF, Merrel Dow DDFC, dezaguanin, dideoxycytidin, dideoxyguanosin, didox, Yoshitomi DMDC, doxifluridin, Wellcome EHNA, Merck & Co. EX-015, fazarabin, floxuridin, fludarabinfosfát, 5fluoruracil, N-(2'-furanidyl)-5-fluoruracil, Daiichi SeiyakuFO-152, isopropylpyrrolizin, Lilly LY188011, Lilly LY-264618, methobenzaprim, methotrexat, Wellcome MZPES, norspermidin, NCI NSC-127716, NCI NSC-264880, NCI NSC-39661, NCI NSC-612567, Warner-Lambert PALA, pentostatin, piritrexim, plicamycin, Asahi Chemical PL-AC, Takeda TAC-788, thioguanin, tiazofurin, Erbamont TIF, trimetrexat, inhibitory tyrosinkinázy, inhibitory tyrosinproteinkinázy, Taiho UFT a uricytin.

Druhá skupina antineoplastických látek, které lze použít v kombinaci se selektivním inhibitorem cykloxygenázy-2 je tvořena antineoplastickými látkami alkylačního typu. Vhodné antineoplastické látky alkylačního typu lze vybrat ze skupiny sestávající z těchto látek: Shionogi 254-S, analogy aldofosfamidu, altretamin, anaxiron, Boehringer Mannheim BBR-2207, ·· » • · • · 9 · • · ♦ · · o · · · · ft · · · · · • · · · · • · · · · · · · • 4 · ·

9 9 9

999 999

9

9.9 9 9 bestrabucil, budotitan, Wakunaga CA-102, karboplatina, carmustin, Chinoin-139, Chinoin-153, chlorambucil, cisplatina, cyklofosfamid, American Cyanamid CL-286558, Sanofi CY-233, cyplatat, DegussaD-19-384, Sumimoto DACHP (Myr)2, difenylspiromustin, diplatinové cytostatikum, Erba distamycinové deriváty, Chugai DWA-2114R, ITIE09, elmustin, Erbamont FCE-24517, estramustinfosfát sodný, fotemustin, Unimed G-6-M, Chinoin GYKI-17230, hepsulfam, ifosfamid, iproplatin, lomustin, mafosfamid, mitolaktol, Nippon Kayaku NK-121, NCINSC264395, NCI NSC-342215, oxaliplatin, Upjohn PCNU, prednimustin, Proter PTT-119, ranimustin, semustin, SmithKline SK&F-101772, Yakult Honsha SN-22, spiromustin, Tanabe Seiyaku TA-077, tauromustin, temozolomid, teroxiron, tetraplatina a trimelamol.

Třetí skupina antineoplastických látek, které lze použít v kombinaci se selektivním inhibitorem cykloxygenázy-2 je tvořena antineoplastickými látkami typu antibiotik. Vhodné antineoplastické látky typu antibiotik lze vybrat ze skupiny sestávající z těchto látek Taiho 4181A, aclarubicin, aktinomycin D, aktinoplanon, Erbamont ADR-456, deriváty aeroplysininu, Ajinomoto AN-201-II, Ajinomoto AN-3, Nippon Soda anisomyciny, anthracyklin, azino-mycinA, bisukaberin, Bristol-Myers BL-6859, Bristol-Myers BMY-25067, Bristol-Myers BMY-25551, Bristol-Myers BMY-26605, Bristol-Myers BMY-27557, Bristol-Myers BMY-28438, bleomycinsulfát, bryostatin-1, Taiho C-1027, calichemycin, chromoximycin, dactinomycin, daunorubicin, Kyowa Hakko DC-102, Kyowa Hakko DC-79, Kyowa Hakko DC-88A, Kyowa Hakko DC89-A1, Kyowa Hakko DC92-B, ditrisarubicin B, Shionogi DOB-41, doxorubicin, doxorubicin-fibrinogen, elsamicin-A, epirubicin, erbstatin, esorubicin, esperamicin-Al, esperamicin-Alb, Erbamont FCE-21954, Fujisawa FK-973, fostriecin, Fujisawa FR-900482, glidobactin, gregatin-A, grincamycin, herbimycin, idarubicin, illudins, kazusamycin, kesarirhodins, Kyowa Hakko KM-5539, Kirin Brewery KRN-8602, Kyowa Hakko KT-5432, Kyowa Hakko KT-5594, Kyowa Hakko KT-6149, American Cyanamid LL-D49194, Meiji Seika ME 2303, menogaril, mitomycin, mitoxantron, SmithKline M-TAG, neoenactin, Nippon Kayaku NK-313, Nippon Kayaku NKT-01, SRI International NSC-357704, oxalysin, oxaunomycin, peplomycin, pilatin, pirarubicin, porothramycin, pyrindamycin A, Tobishi RA-I, rapamycin, rhizoxin, rodorubicin, sibanomicin, siwenmycin, Sumitomo SM-5887, Snow Brand SN-706, Snow Brand SN-07, sorangicin-A, sparsomycin, SS Pharmaceutical SS-21020, SS Pharmaceutical SS-7313B, SS Pharmaceutical SS-9816B, steffimycin B, Taiho 4181-2, talisomycin, Takeda TAN-868A, terpentecin, thrazin, tricrozarin A, Upjohn U-73975, Kyowa Hakko UCN-10028A, Fujisawa WF3405, Yoshitomi Y-25024 a zorubicin.

β

4*·4 • · 4 4 4 4 • 44 4 44 4 •4444 fl 444 444

4 4 4 • 4 4 4 4

Čtvrtá skupina antineoplastických látek, které lze použít v kombinaci se selektivním inhibitorem cykloxygenázy-2 je tvořena z rozmanité skupiny antineoplastických látek vybraných ze skupiny sestávající z těchto látek: alfa-karoten, alfa-difluormethylarginin, acitretin, Biotec AD5, Kyorin AHC-52, alstonin, amonafid, amphethinil, amsacrin, Angiostat, ankinomycin, antineoplaston A10, antineoplaston A2, antineoplaston A3, antineoplaston A5, antineoplaston AS2-1, Henkel APD, aphidicolinglycinát, asparagináza, Avarol, baccharin, batracylin, benfluron, benzotript, Ipsen-Beaufour BIM-23015, bisantren, Bristo-Myers BMY-40481, Vestar boron-10, bromfosfamid, Wellcome BW-502, Wellcome BW-773, caracemid, carmethizolhydrochlorid, Ajinomoto CDAF, chlorsulfaquinoxalon, Chemes CHX-2053, Chemex CHX-100, WarnerLambert CI-921, Warner-Lambert CI-937, Warner-Lambert CI-941, Warner-Lambert CI-958, clanfenur, claviridenon, ICN sloučenina 1259, ICN sloučenina 4711, Contracan, Yakult Honsha CPT-11, crisnatol, curaderm, cytochalasin B, cytarabin, cytocytin, Merz D-609, DABIS maleát, dacarbazin, datelliptinium, didemnin-B, dihematoporfyrinether, dihydrolenperon, dinalin, distamycin, Toyo Pharmar DM-341, Toyo Pharmar DM-75, Daiichi Seiyaku DN-9693, elliprabin, elliptiniumacetát, Tsumura EPMTC, ergotamin, etoposid, etretinat, fenretinid, Fujisawa FR57704, dusičnan gallitý, genkwadaphnin, Chugai GLA-43, Glaxo GR-63178, grifolan NMF-5N, hexadecylfosfocholin, Green Cross HO-221, homoharringtonin, hydroxymočovina, BTGICRF187, ilmofosin, isoglutamin, isotretinoin, Otsuka JI-36, Ramot K-477, Otsuak K-76COONa, Kureha Chemical K-AM, MECT Corp KI-8110, American Cyanamid L-623, leukoregulin, lonidamin, Lundbeck LU-23-112, Lilly LY-186641, NCI (US) MAP, marycin, Merrel Dow MDL-27048, Médeo MEDR-340, merbaron, deriváty merocyaninu, methylanilínoakridin, Molecular Genetics MGI-136, minactivin, mitonafid, mitoquidon, mopidamol, motretinid,

Zenyaku Kogyo MST-16, N-(retinoyl)aminokyseliny, Nisshin Flour Milling N-021, N-acylované dehydroalaniny, nafazatrom, Taisho NCU-190, deriváty nocodazolu, Normosang, NCI NSC145813, NCI NSC-361456, NCI NSC-604782, NCI NSC-95580, octreotid, Ono ONO-112, oquizanocin, Akzo Org-10172, pankratistatin, pazelliptin, Warner-Lambert PD-111707, WarnerLambert PD-115934, Warner-Lambert PD-131141, Pierre Fabre PE-1001, ICRT peptid D, piroxantron, polyhematoporfyrin, polypreiková kyselina, Efamol porfyrin, probiman, prokarbazin, proglumid, Invitron protease nexin I, Tobishi RA-700, razoxan, Sapporo Breweries RBS, restrictin-P, retelliptin, retinová kyselina, Rhone-Poulenc RP-49532, Rhone-Poulenc RP-56976, SmithKline SK&F-104864, Sumitomo SM-108, Kuraray SMANCS, SeaPharm SP-10094, spatol, deriváty spirocyklopropanu, spirogermanium, Unimed, SS Pharmaceutical SS-554, strypoldinon, Stypoldion, Suntory SUN 0237, Suntory SUN 2071, superoxid dismutáza, Toyama T-506, • · · · · · • 9 · · · • · · · · · · ·«·· • · · · · · ···· 9 111 111

11 9 11 · · ······ 91 9 _β· 99

Tayama T-680, taxol, Teijin TEI-0303, teniposid, thaliblastin, Eastman Kodak TJB-29, tocotrienol, Topostin, Teijin TT-82, Kyowa Hakko UCN-01, Kyowa Hakko UCN-1028, ukrain, Eastman Kodak USB-006, vinblastinsulfát, vincristin, vindesin, vinestramid, vinorelbin, vintriptol, vinzolidin, withanolidy a Yamanouchi YM-534.

Příklady radioprotektivních látek, které lze použít v kombinované chemoterapii tohoto vynálezu jsou: AD-5, adchnon, analogy amifostinu, detox, dimesna, 1-102, MM-159, Nacetylované dehydroalaniny, TGF-Genentech, tiprotimod, amifostin, WR-151327, FUT-187, ketoprofen, transdermal, nabumeton, superoxid dismutáza (Chiron) a superoxid dismutáza Enzon.

Metody přípravy výše popsaných antineoplastických látek lze naleznout v literatuře. Metody přípravy například doxorubicinu jsou popsány v U.S. patentech číslo 3,590,028 a 4,012,448. Metody přípravy metalomatricových proteázových inhibitorů jsou popsány v EP 780386. Metody přípravy napodobenin SOD jsou popsány v EP 524,101. Metody přípravy a_vp3 inhibitorů jsou popsány v WO97/08174.

Spojením „společná terapie“ (nebo „kombinovaná terapie“) se při definování inhibitoru cyklooxygenázy-2 nebo jiné farmaceutické látky rozumí buď podávání každé látky v určitém pořadí v režimu, který zajišťuje blahodárné účinky této kombinace léčiv, nebo simultánní podávání těchto látek buď v podobě jediného přípravku majícího stálý poměr těchto aktivních látek, nebo v podobě několika oddělených přípravků z nichž každý obsahuje pouze jednu látku. Tento vynález rovněž zahrnuje farmaceutickou kompozici pro prevenci a léčení neoplazie, zahrnující terapeuticky účinné množství látky obecného vzorce I ve spojem s alespoň jedním farmaceuticky přijatelným nosičem, adjuvans nebo rozpouštědlem (společně zde nazývány jako „nosné“ materiály), a jiné antineoplastické látky nebo jiné látky zpomalující růst nebo jiná léčiva nebo živiny.

Pro orální aplikaci může být farmaceutická kompozice ve formě například, tablety, kapsle, suspenze nebo kapaliny. Farmaceutická kompozice s výhodou vyrábí ve formě dávky obsahující přesné množství aktivní ingredience. Příkladem takových dávek jsou kapsle, tablety, prášky, granule nebo suspenze s konvenčními aditivy jako je laktóza, mannitol, kukuřičný nebo bramborový škrob; s pojivý jako je krystalická celulóza, deriváty celulózy, arabská guma, kukuřičný škrob nebo želatiny; s dezintegrátory jako je kukuřičný škrob, bramborový škrob nebo sodná sůl karboxymethylcelulózy; s mazadly jako je talek nebo stearát hořečnatý. Aktivní ingredience může být rovněž podávána injekcí. Jako vhodný nosič lze například použít fyziologický roztok, dextrózu nebo vodu.

Pro intravenózní, intramuskulámí, podkožní nebo intraperitoneální aplikaci lze látku kombinovat s nějakým sterilním vodným roztokem, který je s výhodou izotonický s krví příjemce. Takovou kompozici lze připravit rozpouštěním pevné aktivní složky ve vodě obsahující fyziologicky kompatibilní látky, například chlorid sodný, glycin a podobně, a mající pufrované pH kompatibilní s fyziologickými podmínkami tak, aby se vytvořil vodný roztok, jež bude sterilní. Kompozice může být v kontejnerech určených pro jednu nebo více dávek, jako jsou zatavené ampule nebo lékovky.

Jestliže je neoplazie lokalizována v gastrointestinálním traktu, může se látka formulovat látku s povlakem, který je stálý vůči kyselinám a nestálý vůči zásadám, a tak zajistit, aby se začala rozpouštět při vysokém pH tenkého střeva. Jsou výhodné formulace, které zvyšují lokální farmakologické účinky a redukují systémovou zádrž.

Přípravky vhodné pro parenterální aplikaci zahrnují sterilní vodné přípravky aktivní látky, které jsou s výhodou vyráběny jako izotonické. Přípravky pro injekce lze rovněž vyrábět suspendováním nebo emulgováním látek do nevodného rozpouštědla, například do rostlinného oleje, glyceridů obsahujících syntetickou alifatickou kyselinu, esterů vyšších alifatických kyselin nebo propylenglykolu.

Přípravky pro zevní použití zahrnují známé gely, krémy, oleje a podobně. Pro aplikaci v podobě aerosolu lze látky míchat se známými aerosolovými exipienty, jako je fyziologický roztok a aplikovat pomocí komerčně dostupných rozprašovačů. Přípravky s obsahem mastných kyselin lze použít ke zvýšení biokompatibility. Aerosolová aplikace je výhodnou metodou podávání při epiteliální neoplazii plic (používá se při prevenci).

Pro rektální aplikaci lze aktivní ingredienci připravit ve formě čípků použitím základů, které jsou pevné při pokojové teplotě a tají nebo se rozpouštějí při tělesné teplotě. Běžně používanými základy jsou kakaové máslo, glycerinovaná želatina, hydrogenovaný rostlinný olej, polyethylenglykoly různé molekulové hmotnosti a mastné estery polyethylenstearatu.

Dávkovači formu a množství lze snadno odhadnout odkazem na známé léčení neoplazie nebo na profylaktické režimy. Množství terapeuticky aktivní látky, která je podávána a dávkovači schéma pro léčení nemoci pomocí látek a/nebo kompozic tohoto vynálezu závisí na mnoha faktorech, jako je věk, hmotnost, pohlaví a zdravotní stav pacienta, vážnost nemoci, způsob a frekvence podávání, použití konkrétní látky, lokace neoplazie, stejně jako na farmakokinetických vlastnostech léčeného jedince, a tudíž se může velmi lišit. Dávka bude obecně nižší, jestliže látky budou podávány lokálně místo systémově, a preventivně místo léčení. Tyto dávky lze aplikovat tak často, jak je to nutné, a tak dlouho, jak posoudí ošetřující lékař. Zkušený lékař posoudí • · • · • · * • · · · · • · · · 0 · • 000 · • · · 0 • · · · · • · · 0 • · · · · · 4t • 0 0 ·

0 · 0 • · 0 0 · 0 · • 0 0 optimalizaci dávkovacfco schéma nebo terapeuticky účinné množství inhibitoru pro každého pacienta. Farmaceutické kompozice mohou obsahovat aktivní ingredienci v rozsahu od 0,1 do 2000 mg, s výhodou v rozsahu od 0,5 do 500 mg a nejlépe v rozsahu od 1 do 200 mg. Vhodná denní dávka se pohybuje v rozsahu od 0,01 do 100 mg/kg tělesné hmotnosti, lépe v rozsahu od 0,1 do 50 mg/kg tělesné hmotnosti. Denní dávku lze aplikovat rozdělením do jedné až čtyř dávek.

Všechny patenty a dokumenty zde uvedené jsou zde tímto zahrnuty odkazem.

Ačkoliv byl vynález popsán s ohledem na specifická provedení, nelze detaily těchto provedení chápat jako limitující.

« · · * · · ···· » ··· «·· • · · ··« · · ·« · · · · · · 4 t>* «· (opravené znění nároků)

PATENTOVÉ NÁROKY

Claims

1. Použití sloučeniny obecného vzorce II kde R^{2 * 4} je nižší halogenalkyl; R⁵ je hydrido; a kde R⁶ je fenyl libovolně substituovaný v substituovatelné pozici jedním nebo více zbytky vybranými ze skupin halogen, nižší alkylthio, nižší alkylsulfonyl, kyano, nitro, nižší halogenalkyl, nižší alkyl, hydroxyl, nižší alkenyl, nižší hydroxyalkyl, karboxyl, nižší cykloalkyl, nižší alkylamino, nižší dialkylamino, nižší alkoxykarbonyl, aminokarbonyl, nižší alkoxy, nižší halogenalkoxy, sulfamyl, pěti nebo šestičlenný heterocyklus a amino; nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl nebo jejich derivát, pro přípravu léku pro léčbu neoplazie u subjektu.

2-[(3,5-dichlorfenoxy)methyl)-4-(4-fluorfenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]thiazol;

2-(2-chlorfenyl)-4-(4-fluorfenyl)-5-(4-methylsulfonylfenyl)thiazol;

5-(4-fluorfenyl)-4-(4-methylsulfonylfenyl)-2-methylthiazol;

2-(3-chlor-4-fluorfenyl)-4-(4-fluorfenyl)-5-(4-methylsulfonylfenyl)thiazol;

2. Použití podle nároku 1, kde sloučenina je vybrána ze skupiny sloučenin a jejich farmaceuticky přijatelných sob sestávající z:

3. Použití podle nároku 2, kde sloučenina je 4-[5-(4-methylfenyl)-3-(trifluormethyl)-lHpyrazol-1 -yljbenzensulfonamid nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.

0 0 0 0 0

0 0 0 0 • 0 · 0 0 0 0 0 0 0 0 • 0 0000 00

0 0 0 ·

0 0 0 0

0 0 0 0 0 0 0 0

0 0 0 0 • 0 0 0 0 00000 ·

4- (4-fluorfenyl)-5-(4-methylsulfonylfenyl)-2-(l-propylamino)thiazol;

4-(4-fluorfenyl)-5-(4-methylsulfonylfenyl)-2-benzylaminothiazol;

4-(4-fluorfenyl)-5-(4-methylsulfonylfenyl)-2-(2-thienyl)thiazol;

4-(4-fluorfenyl)-5-(4-methylsulfonylfenyl)-2-trifluormethylthiazol;

4- [6-(3-chlor-4-methoxyfenyl)spiro[2.4]hept-5-en-5-ylJbenzensulfonamid;

5- (3,5-dichlor-4-methoxyfenyl)-6-[4-(methylsulfonyl)fenyl]spiro[2.4]hept-5-en; 5-(3-chlor-4-fluorfenyl)-6-[4-(methylsulfbnyl)fenyl]spiro[2.4]hept-5-en; 4-[6-(3,4-dichlorfenyl)spiro[2.4Jhept-5-^;en-5-ylJbenzensulfonamid;

4- [6-(4-fluorfenyl)spiro[2.4]hept-5-en-5-yl]benzensulfonamid;

6- (4-fluorfenyl)-7-[4-(methylsulfonyl)fenyl]spiro[3.4]okt-6-en;

5- (3-chlor-4-methoxyfenyl)-6-[4-(methylsulfonyl)fenylJspiro[2.4Jhept-5-en;

4- [5-(4-(N,N-dimethylamino)fenyl)-3 -(trifluormethyl)-1 H-pyrazol-1 -yljbenzensulfonamid;

5- (4-fluorfenyl)-6-[4-(methylsulfonyl)fenyl]spiro[2.4]hept-5-en;

4- [5-(4-chlorfenyl)-3-(hydroxymethyl)-1 H-pyrazol-1 -yljbenzensulfonamid;

4- [3 -(difluormethyl)-5-(4-methylfenyl)-1 H-pyrazol-1 -yljbenzensulfonamid; 4-[3-(difluormethyl)-5-fenyl-lH-pyrazol-l-yl]benzensulfonamid; 4-[3-(difluormethyl)-5-(4-methoxyfenyl)- lH-pyrazol-1 -yljbenzensulfonamid; 4-[3-kyano-5-(4-fluorfenyl)-1 H-pyrazol-1 -yljbenzensulfonamid; 4-[3-(difluormethyl)-5-(3-fluor-4-methoxyfenyl)-lH-pyrazol-l-ylJbenzensulfonamid; 4-[5-(3-fluor-4-methoxyfenyl)-3-(trifluormethyl)-1 H-pyrazol-1 -yljbenzensulfonamid; 4-[4-chlor-5-fenyl-1 H-pyrazol-1 -yljbenzensulfonamid;

4- [5 -(4-methylfenyl)-3 -(trifluormethyl)-1 H-pyrazol-1 -yljbenzensulfonamid; 4-[4-chlor-5-(4-chlorfenyl)-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazol-l-ylJbenzensulfonamid;

4- [5-(4-chlorfenyl)-3 -(difluormethyl)-1 H-pyrazol-1 -yljbenzensulfonamid;

4-(5-(4-chlorfenyl)-3-(5-chlor-2-thienyl)-lH-pyrazol-l-yl)benzensulfonamid; 4-(4-chlor-3,5-difenyl)-1 H-pyrazol-1 -yl)benzensulfonamid; 4-[5-(4-chlorfenyl)-3-(trifIuonnethyl)-1 H-pyrazol-1 -yljbenzensulfonamid; 4-[5-fenyl)-3-(trifluormethyl)-1 H-pyrazol-1 -yljbenzensulfonamid; 4-[5-(4-fluorfenyl)-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazol-l-ylJbenzensulfonamid; 4-[5-(4-methoxyfenyl)-3-(trifiuormethyl)- lH-pyrazol-1 -yljbenzensulfonamid;

4-(5-(4-chlorfenyl)-3-(4-nitro fenyl)-1 H-pyrazol-1 -yl)benzensulfonamid;

4-(5 -(4-chlorfenyl)-3 -(4-methylfenyl)-1 H-pyrazol-1 -yl)benzensulfonamid;

4-(3,5-bis(4-methoxyfenyl)-1 H-pyrazol-1 -yl)benzensulfonamid;

4-(5-(4-chlorfenyl)-3-fenyl)-1 H-pyrazol-1 -yl)benzensulfonamid;

4-(3,5-bis(4-methylfenyl)-1 H-pyrazol-1 -yl)benzensulfonamid;

4-(5-(4-chlorfenyl)-3 -(4-methoxyfenyl)-1 H-pyrazol-1 -yljbenzensulfonamid;

4-(4-fluorfenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-l-fenyl-3-(trifluormethyl)pyrazol;

• ·

Β Β Β ·

Β · 9 · ··· ···

4-[5-(3-fluor-4-methoxyfenyl)-3-(trifluormethyl)-1 H-pyrazol-1 -yljbenzensulfonamid; a 4-[5-(4-(N,N-dimethylamino)fenyl)-3-(trifluormethyl)-1 H-pyrazol-1 -yljbenzensulfonamid.

9. Použití podle nároku 8, kde sloučenina je 4-[5-(4-methylfenyl)-3-(trifluormethyl)-lHpyrazol-1-yljbenzensulfonamid nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.

10. Použití podle nároku 8, kde sloučenina je 4-[5-(4-chlorfenyl)-3-(difluormethyl)-lHpyrazol-1 -yljbenzensulfonamid nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.

11. Použití podle nároku 8, kde sloučenina je 4-[5-(3-fluor-4-methoxyfenyl)-3(difluormethyl)-lH-pyrazol-1-yljbenzensulfonamid nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.

12. Použití sloučeniny selektivní k cyklooxygenáze-2 a sloučeniny vybrané z činidel typu antibiotik, alkylačních činidel, antimetabolitů, hormonálních činidel, imunologických činidel, činidel typu interferonů, různorodých činidel, metalomatricových proteázových (MMP) inhibitorů, SOD a α_νβ3 inhibitorů.

13. Použití podle nároku 12, kde selektivním COX-2 inhibitorem je sloučenina obecného vzorce I «· ·» • · · · «I • · · · • « * · · • · · · ·· ··· · kde A je substituent vybraný z částečně nenasycených nebo nenasycených heterocyklických a z částečně nenasycených nebo nenasycených karbocyklických kruhů;

kde R¹ je alespoň jeden substituent vybraný ze skupiny sestávající z heterocyklylu, cykloalkylu, cykloalkenylu a arylu, kde R¹ je libovolně substituován v substituovatelné pozici jedním nebo více zbytky vybranými ze skupin alkyl, halogenalkyl, kyano, karboxyl, alkoxykarbonyl, hydroxyl, hydroxyalkyl, halogenalkoxy, amino, alkylamino, arylamino, nitro, alkoxyalkyl, alkylsulfinyl, halogen, alkoxy a alkylthio;

kde R² je methyl nebo amino; a kde R³ je zbytek vybraný ze skupin hydrido, halogen, alkyl, alkenyl, alkinyl, oxo, kyano, karboxyl, kyanoalkyl, heterocyklyloxy, alkyloxy, alkylthio, alkylkarbonyl, cykloalkyl, aryl, halogenalkyl, heterocyklyl, cykloalkenyl, aralkyl, heterocyklylalkyl, acyl, alkylthioalkyl, hydroxyalkyl, alkoxykarbonyl, arylkarbonyl, aralkylkarbonyl, aralkenyl, alkoxyalkyl, arylthioalkyl, aryloxyalkyl, aralkylthioalkyl, aralkoxyalkyl, alkoxyaralkoxyalkyl, alkoxykarbonylalkyl, aminokarbonyl, aminokarbonylalkyl, alkylaminokarbonyl, N-arylaminokarbonyl, N-alkyl-Narylaminokarbonyl, alkylaminokarbonylalkyl, karboxyalkyl, alkylamino, N-arylamino, Naralkylamino, N-alkyl-N-aralkylamino, N-alkyl-N-arylamino, aminoalkyl, alkylaminoalkyl, Narylaminoalkyl, N-aralkylaminoalkyl, N-alkyl-N-aralkylaminoalkyl, N-alkyl-N-arylaminoalkyl, aryloxy, aralkoxy, arylthio, aralkylthio, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl, aminosulfonyl, alkylaminosulfonyl, N-arylaminosulfonyl, arylsulfonyl, N-alkyl-N-arylaminosulfonyl; nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl.

14. Použití podle nároku 13, kde A je vybráno ze skupin 5- nebo 6-členný částečně nenasycený heterocyklyl, 5- nebo 6-členný nenasycený heterocyklyl, 9- nebo 10-členný nenasycený kondenzovaný heterocyklyl, nižší cykloalkenyl a fenyl; kde R¹ je vybráno ze skupin 5nebo 6-členný heterocyklyl, nižší cykloalkyl, nižší cykloalkenyl a aryl, vybraný ze skupin fenyl, bifenyl a naftyl, kde R¹ je libovolně substituován v jedné ze substituovatelných pozic jedním nebo více zbytky vybranými ze skupin nižší alkyl, nižší halogenalkyl, kyano, karboxyl, nižší alkoxykarbonyl, hydroxyl, nižší hydroxyalkyl, nižší halogenalkoxy, amino, nižší alkylamino, φ φ • · φ φ • · · · φφφ φφφ φ φ φ φ φ φ fenylamino, nižší alkoxyalkyl, nižší alkylsulfínyl, halogen, nižší alkoxy a nižší alkylthio; kde R² je methyl nebo amino; a kde R³ je zbytek vybraný ze skupin hydrido, oxo, kyano, karboxyl, nižší alkoxykarbonyl, nižší karboxyalkyl, nižší kyanoalkyl, halogen, nižší alkyl, nižší alkyloxy, nižší cykloalkyl, fenyl, nižší halogenalkyl, 5- nebo 6-členný heterocyklyl, nižší hydroxylalkyl, nižší aralkyl, acyl, fenylkarbonyl, nižší alkoxyalkyl, 5- nebo 6-členný heteroaryloxy, aminokarbonyl, nižší alkylaminokarbonyl, nižší alkylamino, nižší aminoalkyl, nižší alkylaminoalkyl, fenyloxy, a nižší aralkoxy; nebo jakákoliv jejich farmaceuticky přijatelná sůl.

15. Použití podle nároku 14, kde A je vybráno ze skupin oxazolyl, isoxazolyl, furyl, thienyl, dihydrofuryl, pyrrolyl, pyrazolyl, thiazolyl, imidazolyl, isothiazolyl, benzofuryl, cyklopentenyl, cyklopentadienyl, fenyl, a pyridyl; kde R¹ je vybráno ze skupiny pyridyl libovolně substituované v jedné ze substituovatelných pozic jedním nebo více methylovými zbytky, a fenyl libo volně substituovaný v substituovatelné pozici jedním nebo více zbytky vybranými ze skupin: methyl, ethyl, isopropyl, butyl, terč. butyl, isobutyl, pentyl, hexyl, fluormethyl, difluormethyl, trifluormethyl, kyano, karboxyl, methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, hydroxyl, hydroxymethyl, trifluormethoxy, amino, N-methylamino, Ν,Ν-dimethylamino, N-ethylamino, N,N-dipropylamino, N-butylamino, N-methyl-N-ethylamino, fenylamino, methoxymethyl, methylsulfinyl, fluor, chlor, brom, methoxy, ethoxy, propoxy, n-butoxy, pentoxy, a methylthio; kde R² je methyl nebo amino; a kde R³ je zbytek vybraný ze skupin hydrido, oxo, kyano, karboxyl, methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, karboxypropyl, karboxymethyl, karboxyethyl, kyanomethyl, fluor, chlor, brom, methyl, ethyl, isopropyl, butyl, terč. butyl, isobutyl, pentyl, hexyl, difluormethyl, trifluormethyl, pentafluorethyl, heptafluorpropyl, difluorethyl, difluorpropyl, methoxy, ethoxy, propoxy, nbutoxy, pentoxy, cyklohexyl, fenyl, pyridyl, thienyl, thiazolyl, oxazolyl, furyl, pyrazinyl, hydroxylmethyl, hydroxylpropyl, benzyl, formyl, fenylkarbonyl, methoxymethyl, furylmethyloxy, aminokarbonyl, N-methylaminokarbonyl, N,N-dimethylaminokarbonyl, Ν,Ν-dimethylamino, Nethylamino, Ν,Ν-dipropylamino, N-butylamino, N-methyl-N-ethylamino, aminomethyl, N,Ndimethylaminomethyl, N-methyl-N-ethylaminomethyl, benzyloxy, a fenyloxy; nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl.

16. Použití podle nároku 15, kde sloučenina je vybrána ze skupiny sloučenin a jejich farmaceuticky přijatelných solí sestávající z:

5-(4-fluorfenyl)-l-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3-(trifluormethyl)pyrazol;

4- [3-(difluormethyl)-5-(3 -fluor-4-methoxyfenyl)-1 H-pyrazol-1 -yljbenzensulfonamid;

4- [3-(difluormethyl)-5-(4-methoxyfenyl)-1 H-pyrazol-1 -yljbenzensulfonamid;

4- [3 -(difluormethyl)-5-fenyl-1 H-pyrazol-1 -yljbenzensulfonamid;

4-[3-(difluormethyl)-5-(4-methylfenyl)-lH-pyrazol-l-yljbenzensulfonamid;

4-[5-(4-methylfenyl)-3-(trifluo rmethyl)-l H-pyrazol-1-yljbenzensulfonamid;

4-[5-(4-chlorfenyl)-3-(difluormethyl)- lH-pyrazol-1 -yljbenzensulfonamid;

4-[5-(4-methoxyfenyl)-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl]benzensulfonamid;

4-[5-(4-fluorfenyl)-3-(trifluormethyl)- lH-pyrazol-1 -yljbenzensulfonamid;

4- [5-fenyl-3 -(trifluormethyl)-1 H-pyrazol-1 -yljbenzensulfonamid;

4- [5-(4-chlorfenyl)-3-(trifluormethyl)-1 H-pyrazol-1 -yljbenzensulfonamid;

4. Použití podle nároku 2, kde sloučenina je 4-[5-(4-chlorfenyl)-3-(difluormethyl)-lHpyrazol-l-yl]benzensulfonamid nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.

5. Použití podle nároku 2, kde látkou je 4-[5-(3-fluor-4-methoxyfenyl)-3-(difluormethyl)lH-pyrazol-1-yljbenzensulfonamid nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.

6. Použití podle nároku 1, kde neoplazie je vybrána z rakoviny konečníku, gastrointestinální rakoviny, rakoviny jater, rakoviny močového měchýře, rakoviny děložního krčku, rakoviny prostaty, rakoviny plic, rakoviny prsu a rakoviny kůže.

kde R² je nižší halogenalkyl; R³ je hydrido skupina; a R⁴ je fenyl libovolně substituovaný v jedné ze substituovatelných pozic jedním nebo více zbytky vybranými ze skupin halogen, nižší alkylthio, nižší alkylsulfonyl, kyano, nitro, nižší halogenalkyl, nižší alkyl, hydroxyl, nižší alkenyl, nižší hydroxyalkyl, karboxyl, nižší cykloalkyl, nižší alkylamino, nižší dialkylamino, nižší alkoxykarbonyl, aminokarbonyl, nižší alkoxy, nižší halogeňálkoxy, sulfamyl, pěti nebo šestičlenný heterocyklus a amino; nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl nebo jejich derivát, pro přípravu léku pro prevenci neoplazie vybrané ze adenomatózních polypů, gastrointestinální rakoviny, rakoviny jater, rakoviny močového měchýře, rakoviny děložního krčku, rakoviny prostaty, rakoviny plic, rakoviny prsu a rakoviny kůže, u subjektů, kteří takovou prevenci potřebují.

« · ·

8. Použití podle nároku 7, kde látka je vybrána ze skupiny sloučenin a jejich farmaceuticky přijatelných solí sestávající z:

4-[5-(4-(N,N-dimethylamino)fenyl)-3-(trifluormethyl)- ΙΗ-pyrazol-1 -yljbenzensulfonamid.

4-[5-(3-fluor-4-methoxyfenyl)-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazol-l-yljbenzensulfonamid; a

0 ·

4- [3-(difluormethyl)-5-(4-methoxyfenyl)-1 H-pyrazol-1 -yljbenzensulfonamid;

4- [3 -(difluormethyl)-5-fenyl-1 H-pyrazol-1 -yljbenzensulfonamid;

4- [3 -(difluormethyl)-5 -(4-methylfenyl)-1 H-pyrazol-1 -yljbenzensulfonamid;

4-[5-(4-methylfenyl)-3-(trifluormethyl)-1 H-pyrazol-1 -yljbenzensulfonamid;

4-[5-(4-chlorfenyl)-3-(difluormethyl)-lH-pyrazol-l-yljbenzensulfonamid;

4-[5-(4-methoxyfenyl)-3-(trifluormethyl)-1 H-pyrazol-1 -yljbenzensulfonamid;

4-[5-(4-fluorfenyl)-3 -(trifluormethyl)-1 H-pyrazol-1 -yljbenzensulfonamid;

4-[5-fenyl-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl]benzensulfonamid;

4-[5-(4-chlorfenyl)-3-(trifluormethyl)- ΙΗ-pyrazol-1 -yljbenzensulfonamid;

5- (4-fluorfenyl)-4-(4-methylsulfonylfenyl)-2-trifluormethylthiazol;