KR100484525B1 - 이소티아졸 유도체, 그 제조방법 및 약제학적 조성물 - Google Patents

Abstract

본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 이소티아졸 유도체 또는 그들의 무독성 염을 제공한다.

상기 화학식 1에서,

R₁은 수소, 알콕시 또는 할로겐이며;

R₂는 메틸 또는 아미노이다.

본 발명에 따르면 해열, 진통, 소염작용을 가지며 부작용이 개선된 이소티아졸 유도체 또는 그의 무독성 염 및 이들의 제조방법 그리고 이들을 함유한 약제학적 조성물을 제공할 수 있다.

Description

이소티아졸 유도체, 그 제조방법 및 약제학적 조성물{Isothiazole derivatives, processes for the preparation thereof, and pharmaceutical compositions containing the same}

본 발명은 해열, 진통, 소염 효과를 갖는 이소티아졸 유도체, 또는 그들의 무독성 염, 이들의 제조방법, 및 이들을 유효성분으로 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.

비스테로이드성 항염증제의 대부분은 사이클로옥시게나제 (cyclooxoygenase) 또는 프로스타글란딘 G/H 신타제라 불리는 효소의 저해를 통해 그들의 항염증, 진통, 해열 작용을 나타내며, 또한 호르몬에 의해 일어나는 자궁 수축을 저해하고 몇몇 종류의 암의 성장을 저해한다. 처음에는 소에서 발견된 구성적 효소인 사이클로옥시게나제-1(COX-1)만이 알려져 있었는데, 최근에 유발성 형태의 사이클로옥시게나제-2(COX-2)가 밝혀졌다. 사이클로옥시게나제-2는 사이클로옥시게나제-1과는 확실히 다르며, 마이토젠, 내독소, 호르몬, 성장인자 및 싸이토카인 등에 의해 쉽게 유발된다.

프로스타글란딘은 병리학적 및 생리학적 역할을 하는데, 구성적 효소인 사이클로옥시게나제-1은 기본적인 내인성 프로스타글란딘의 분비에 관여하고 위장의 상태 유지 및 신장의 혈액 순환 등 생리학적인 측면에서 중요한 역할을 한다. 반면에, 사이클로옥시게나제-2는 염증인자, 호르몬, 성장인자 및 싸이토카인 등에 의해 유발되며, 따라서 프로스타글란딘의 병리학적인 효과에 주된 역할을 한다. 그러므로 사이클로옥시게나제-2에 선택적인 저해제는 기존의 비스테로이드성 항염증제에 비해 작용기전에 의한 부작용이 없을 것으로 예상되고, 소염, 진통, 해열 작용을 나타낼 것이 예상되며, 또한 호르몬에 의해 일어나는 자궁 수축의 저해와 몇몇 종류의 암 성장을 저해할 것으로 예상된다. 특히 위장 독성, 신장 독성 등의 부작용이 적을 것으로 예상된다. 또한 수축성 프로스타노이드의 합성을 방지하여 프로스타노이드에 의해 유발되는 평활근의 수축을 저해할 수 있을 것이며, 따라서 조산, 월경 불순, 천식 및 호산구에 연관된 질병에 유용할 것으로 예상된다. 그 외에도 골다공증, 녹내장, 대장암, 전립선암 및 치매의 치료에도 유용할 것이 예상되는데, 사이클로옥시게나제-2에 선택적인 저해제의 유용성에 대해서는 문헌(참조: John Vane, Towards a better aspirin in Nature, 367권, 215-216쪽, 1994; Bruno Battistini, Regina Botting and Y.S. Bakhle, COX-1 and COX-2: Toward the Development of More Selective NSAIDs in Drug News and Perspectives, 7권, 501-512쪽, 1994; Urology, 58권, 127쪽, 2001; David B. Reitz and Karen Seibert, Selective Cyclooxygenase Inhibitors in Annual Reports in Medicinal Chemistry, James A. Bristol, Editor, 30권, 179-188쪽, 1995)에 잘 기술되어 있다. 사이클로옥시게나제-2에 선택적으로 작용하는 저해제로서 공지된 기존의 약물들은 그 구조에 있어서 매우 다양한 형태를 취하고 있다. 그 중 가장 일반적으로 연구되고 따라서 가장 많은 후보물질이 설계된 구조는 디아릴 헤테로사이클의 구조, 즉 트리사이클릭 시스템으로서 이 구조는 특징적으로 하나의 페닐에 술폰아미드 혹은 메틸술폰기가 필수적으로 존재한다.

미국특허번호 5,466,823에 따르면 하기 화학식 35의 화합물(셀레콕시브)을 개시하고 있다. 하기 셀레콕시브는 치환된 피라졸 벤젠 설폰아미드 유도체이다.

WO 95/00501에 따르면, 하기 화학식 36를 갖는 화합물(로페콕시브)을 개시하고 있다. 로페콕시브는 상기 셀레콕시브와 같이 디아릴 헤테로사이클 구조지만 헤테로고리로서 퓨란온 구조를 갖는다.

미국특허번호 5,633,272에서는 하기 화학식 37과 같은 화합물(발데콕시브)을 기재하고 있다. 발데콕시브는 셀레콕시브와 같이 페닐 술폰아미드구조를 갖지만 헤테로고리로서 이소옥사졸 구조를 갖는다.

상기 화학식 26 내지 28의 화합물은 모두 COX-2에 대한 선택적 억제제로서 기존의 비스테로이드성 항염증제에 비해 부작용이 없는 소염진통치료 효과를 갖는다.

이에 본 발명자들은 사이클로옥시게나제-2의 저해제로서 선택성이 뛰어난 신규 화합물들을 개발하고자 지속적인 연구를 수행하였으며, 그 결과 이소티아졸 유도체가 COX-2에 대하여 우수한 선택적 억제효과를 갖고 있음을 발견하여 본 발명을 완성하기에 이르렀다.

따라서, 본 발명은 이소티아졸 유도체 또는 그들의 무독성 염을 제공하는 것을 목적으로 한다.

또한 본 발명의 목적은 상기 이소티아졸 유도체 또는 그들의 무독성 염의 제조방법을 제공하는 것을 포함한다.

또한 본 발명의 목적은 상기 이소티아졸 유도체 또는 그들의 무독성 염을 유효성분으로 포함하는 해열, 진통, 소염 효과를 갖는 약제학적 조성물을 제공하는 것을 포함한다.

본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 이소티아졸 유도체 또는 그들의 무독성 염에 관한 것이다.

[화학식 1]

상기 화학식 1에서,

R₁은 수소, 알콕시 또는 할로겐이며;

R₂는 메틸 또는 아미노이다.

상기 화합물은 무독성 염의 형태로 존재할 수 있다. 여기서 무독성 염이란 유기염과 무기염을 포함하는 약제학적으로 허용되는 비독성 염을 의미한다.

상기 화합물은 약제학적으로 허용되는 유기산 또는 무기산과의 염의 형태로 존재할 수 있다.

상기 화합물의 유기산 또는 무기산염에는 아세트산, 아디프산, 아스파르트산, 1,5-나프탈렌디술폰산, 벤젠술폰산, 벤조산, 캠포술폰산, 시트르산, 1,2-에탄디술폰산, 에탄술폰산, 에틸렌디아민테트라아세트산, 푸마르산, 글루코헵톤산, 글루콘산, 글루탐산, 요오드화수소산, 브롬화수소산, 염산, 이세티온산, 락트산, 말레산, 말산, 만데르산, 메탄술폰산, 뮤식산, 2-나프탈렌디술폰산, 니트르산, 옥살산, 파르노산, 펜토텐산, 인산, 피발릭산, 프로피온산, 살리실산, 스테아르산, 숙신산, 황산, 타타르산, p-톨루엔술폰산, 운데카노산, 또는 10-운데케노산과의 염이 있으나 이에 한정되지는 않으며, 숙신산, 브롬화수소산, 염산, 말레산, 메탄술폰산, 인산, 황산, 또는 타타르산과의 염이 바람직하다.

본 발명의 이소티아졸 유도체, 또는 그들의 무독성 염은

4-(4-플루오로페닐)-3-(4-메탄술포닐페닐)-5-메틸-이소티아졸;

4-(5-메틸-3-페닐-이소티아졸-4-일)-벤젠술폰아미드;

4-[3-(4-브로모페닐)-5-메틸-이소티아졸-4-일]-벤젠술폰아미드;

4-[3-(4-메톡시페닐)-5-메틸-이소티아졸-4-일]-벤젠술폰아미드;

4-[3-(4-플루오로페닐)-5-메틸-이소티아졸-4-일]-벤젠술폰아미드;

4-(4-메탄술포닐페닐)-5-메틸-3-페닐-이소티아졸;

3-(4-브로모페닐)-4-(4-메탄술포닐페닐)-5-메틸-이소티아졸;

3-(4-메톡시페닐)-4-(4-메탄술포닐페닐)-5-메틸-이소티아졸 및

3-(4-플루오로페닐)-4-(4-메탄술포닐페닐)-5-메틸-이소티아졸로 구성된 군으로부터 선택된 화합물 또는 그의 무독성 염이 더욱 바람직하다.

본 발명은 하기 화학식 7의 화합물에 암모니아수를 가하여 반응시키는 단계를 포함하는 하기 화학식 1a 화합물의 제조방법을 포함한다:

상기 R₁'은 수소, 알콕시 또는 할로겐이다.

상기 반응에서 용매로는 디클로로메탄, THF, 벤젠 또는 톨루엔 등을 사용할 수 있으나 이에 한정되지는 않는다.

상기 반응은 화합물에 따라 상온에서 반응시키거나 끓는점까지 가열하여 환류시킴으로써 반응을 완결시킬 수도 있다.

또한, 본 발명은 화학식 7의 화합물에 히드라진과 요오도메틸을 반응시키는 단계를 포함하는 하기 화학식 1b 화합물의 제조방법을 포함한다:

[화학식 7]

상기 반응에서 용매로는 디클로로메탄, THF 또는 벤젠 등을 사용할 수 있으나 이에 한정되지는 않는다.

상기 반응은 화합물에 따라 상온에서 반응시키거나 끓는점까지 가열하여 환류시킴으로써 반응을 완결시킬 수도 있다.

상기 화학식 7의 화합물은 하기의 반응식 1에 따라 제조할 수 있다.

출발 물질인 디옥시벤조인(2)을 히드록시아민 염산염과 반응시킴으로써 옥심 화합물(3)을 얻을 수 있으며, 상기 제조방법에서 사용 가능한 염기로는 아세트산나트륨, 수산화칼륨, 수산화나트륨, 탄산칼륨 등이 있으나 이에 한정되지 않는다. 그 중 수산화칼륨이 바람직하다. 사용되는 반응용매로는 통상적으로 유기합성에서 사용되는 유기용매를 사용할 수 있으며, 대표적인 반응용매로 톨루엔, 에탄올, 메탄올, 디메틸포름아미드, n-메틸피롤리딘온 등을 사용할 수 있으나, 이에 한정되지는 않는다. 이 중 에탄올 사용하는 것이 가장 바람직하다.

얻어진 옥심 화합물(3)을 n-부틸리튬 및 아세틱 안하이드라이드와 반응시켜 이소옥사졸 화합물(4)을 얻었다. 본 반응에서 사용되는 반응용매로는 통상적으로 유기합성에서 사용되는 비반응성 유기용매를 사용할 수 있으며, 그중 THF를 사용하는 것이 가장 바람직하다.

생성된 이소옥사졸 화합물(4)을 활성 금속과 함께 수소 가스를 가함으로써 이소옥사졸 고리가 열린 화합물(5)을 얻을 수 있다. 이 때 사용가능한 금속으로는 라니(Raney) 니켈, 10 % Pd/C 등이 있으나, 이에 한정되지는 않는다. 이 중 라니(Raney) 니켈을 사용하는 것이 바람직하다. 반응용매로는 통상적으로 수소반응에서 사용되는 유기용매를 사용할 수 있으며, THF과 메탄올을 혼합하여 사용하는 것이 바람직하다. 상기 반응은 상온에서 반응시켜 반응을 완결시키는 것이 가장 바람직하다.

이소티아졸 화합물(6)을 얻기 위해 화합물(5)에 오황화인 및 탄산나트륨을 가하여 상온에서 반응시킨 다음 2, 3, 5. 6-테트라클로로-1,4-벤조퀴논(클로라닐, chloranil)을 가하여 환류반응 시키는 것이 바람직하다. 사용되는 반응용매로는 통상적으로 유기반응에서 사용되는 비반응성 유기용매 중에서 THF를 사용하는 것이 가장 바람직하다.

상기 이소티아졸 화합물(6)에 클로로술폰산를 가하고 약 -5℃로 냉각시켜 반응을 완결시킴으로써 상기 화학식 7의 화합물을 생성시킨다.

또한, 본 발명은 화학식 12의 화합물에 오황화인 및 2, 3, 5. 6-테트라클로로-1,4-벤조퀴논을 반응시키는 단계를 포함하는 하기 화학식 1c 화합물의 제조방법을 포함한다.

상기 반응에서 용매로는 테트라하이드로퓨란, 에틸 아세테이트, DMF 등을 사용할 수 있으나 이에 한정되지는 않는다. 또한, 상기반응은 염기 존재 하에서 수행하는 것이 바람직하며, 사용 가능한 염기로는 탄산나트륨 등이 있으나 이에 한정되지는 않는다.

상기 반응은 화합물에 따라 상온에서 반응시키거나 끓는점까지 가열하여 환류시킴으로써 반응을 완결시킬 수도 있다.

상기 화학식 12의 화합물은 하기 반응식 2에 따라 제조될 수 있다.

4-메탄술포닐 벤조산(9)과 1 번 위치에 벤젠고리가 치환된 프로판-2-온 화합물(8)을 반응시켜 화학식 (10)의 화합물을 생성시킨다. 이때, 염기를 사용하는 것이 바람직하며 사용 가능한 염기로는 수산화나트륨, 소듐 메톡사이드, 소듐 t-부톡사이드 등이 있으나 이에 한정되지 않는다. 그 중 수산화나트륨이 가장 바람직하다.

반응용매로는 통상적으로 유기합성에서 사용되는 비반응성 유기용매를 사용할 수 있으며, 대표적인 반응용매로는 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 디메틸포름아미드, n-메틸피롤리딘온 등이 있으나, 이에 한정되지는 않는다. 이 중 디메틸포름아미드를 사용하는 것이 가장 바람직하다.

화학식 11 화합물은 화학식 10의 화합물에 히드록실아민염산염을 반응시켜서 제조할 수 있으며, 상기 반응식 1에서 이소옥사졸 유도체 제조방법과 동일한 조건으로 수행할 수 있다.

화학식 11의 화합물에 활성 금속과 함께 수소 가스를 가함으로써 이소옥사졸 고리가 열린 화합물(12)을 얻을 수 있다. 이 때 사용가능한 활성금속으로는 라니(Raney) 니켈, 10 % Pd/C 등이 있으나, 이에 한정되지는 않는다. 이 중 라니(Raney) 니켈을 사용하는 것이 바람직하다. 반응용매로는 통상적으로 수소반응에서 사용되는 유기용매를 사용할 수 있으며, THF과 메탄올을 혼합하여 사용하는 것이 바람직하다. 상기 반응은 상온에서 반응시켜 반응을 완결시키는 것이 가장 바람직하다.

상기 제조방법의 모든 반응 생성물의 분리 및 정제는 유기합성에서 통상적으로 수행되는 농축, 추출 등의 과정을 통해 이루어질 수 있으며, 필요에 따라 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의한 별도의 정제 작업을 통해 분리 및 정제를 행할 수도 있다.

본 발명은 치료학적으로 유효한 양의 이소티아졸 유도체 또는 그의 무독성 염을 유효성분으로 함유하고 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 해열, 진통, 소염 효과를 갖는 약제학적 조성물을 제공한다.

이러한 약제학적 조성물은 상기의 사이클로옥시게나제-2에 대한 선택적인 억제활성을 갖는 상기 화학식 1의 화합물 또는 그들의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하고 있으므로 부작용을 최소화한 해열, 진통, 소염제로서 사용할 수 있다.

종래의 비스테로이드성 소염제는 병리학적 프로스타글란딘의 합성에 관여하는 COX-2 뿐만 아니라 기본적인 내인성 프로스타글란딘의 분비에 관여하고 위장의 상태 유지 및 신장의 혈액순환 등 생리학적인 측면에서 중요한 역할을 하는 COX-1까지 무차별적으로 억제하였기 때문에 여러가지 부작용을 가지고 있었다.

이에 비하여, 상기 화학식 1의 화합물 및 그들의 약학적으로 허용 가능한 염은 사이클로옥시게나제-2에 선택적인 저해활성을 가지므로 COX-2까지 무차별적으로 저해하는 종래의 비스테로이드성 해열, 진통, 소염제가 갖는 부작용을 최소화 할 수 있다.

그러므로 화학식 1의 화합물 또는 그의 무독성 염과 약제학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물은 전형적인 비스테로이드성 항염증제의 대체약으로 쓰일 수 있으며, 특히 기존의 비스테로이드성 해열, 진통, 소염제의 부작용이 개선된 대체 약물로서 소화성 궤양, 위염, 부분적인 장염, 궤양성 대장염, 게실염, 위장내 출혈, 저프로트롬 빈혈증 등이 있는 환자들에게 유용하다.

본 발명의 약제학적 조성물은 병리학적 프로스타글란딘 관련 염증질환 모두에 사용될 수 있으며, 특히 고용량의 투여를 요하는 골관절염, 류마티스 관절염에 유용하다.

상기 약제학적 조성물은 상기 활성성분인 화학식 1의 화합물 또는 그의 무독성 염을 기준으로 성인에게 5 mg/kg 내지 400 mg/kg 투여할 수 있으며, 질병의 심각정도에 따라 증감할 수 있다.

상기 약제학적 조성물은 정제, 발포성 정제, 캡슐제, 과립제, 산제, 서방성 정제, 서방성 캡슐제(단독 및 복합 단위 제제), 정맥 내 및 근육 내 주사용 앰풀제의 형태로 및 주입액, 현탁액, 좌제의 형태로 또는 기타 적합한 약제학적 형태로 투여할 수 있다.

서방성 약제학적 형태는 최초 투여 함유량을 갖거나 갖지 않는 완전하거나 부분적인 서방성 형태로 활성 화합물을 함유할 수 있다.

활성 화합물은 함께 존재하거나, 부분적으로 또는 완전히 서로 분리된 제형으로서 존재하여, 개별 투여 또는 시간 단위로 단계화 된 투여가 또한 가능할 수 있다.

상기 완전히 분리된 제형이 존재하는 경우, 이들은 서로 협력하며, 이들이 배합된 혼합물내에서 존재할 수 있는 동일한 양 및 상응하는 중량비로 투여 단위내에 각각의 활성 화합물을 함유한다.

지시된 배합물이 함유된 경구 투여 가능한 약제학적 조성물이 바람직하다.

상기 배합물을 함유하는 약제학적 제제를 제조하기 위해서, 활성 화합물은 생리학적으로 내성이 있는 부형제 및/또는 희석제 및/또는 보조제와 함께 바람직한 방식으로 지시된 양으로 제형화된다.

부형제 및 보조제의 예는 젤라틴, 자당 또는 락토오스 같은 천연 당, 레시틴, 펙틴, 전분(예를 들면, 옥수수 전분 또는 아밀로오스), 사이클로덱스트린 및 사이클로덱스트린 유도체, 덱스트란, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐 아세테이트, 아라비아 고무, 알긴산, 틸로오스, 활석, 리코포듐, 실리식산, 인산수소칼슘, 셀룰로오스, 메톡시프로필셀룰로오스 같은 셀룰로오스 유도체, 메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트, 탄소원자수 12 내지 22개의 지방산, 에멀션화제, 오일 및 지방, 특히 또한 포화 지방산의 식물성 글리세롤 에스테르 및 폴리글리세롤 에스테르, 1가 또는 다가 알콜 및 폴리에틸렌 글리콜 같은 폴리글리콜, 탄소 원자 수 1 내지 20개의 1가 지방족 알콜, 또는 글리콜, 글리세롤, 디에틸렌 글리콜, 1,2-프로필렌 글리콜, 소르비톨, 만니콜 같은 다가 알콜을 갖는 탄소 원자 수 2 내지 22개의 지방족 포화 또는 불포화 지방산의 에스테르가 있다.

추가로 적합한 보조제는 또한 붕해를 야기하는 물질(소위 붕해제), 교차 결합된 폴리비닐피롤리돈, 카르복시메틸전분 나트륨, 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨, 미세결정성 셀룰로오스가 있다. 공지된 피복 물질을 또한 사용할 수 있다. 아크릴산 및/또는 메타크릴산 및/또는 이의 에스테르의 중합체 및 공중합체, 제인(zein), 에틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스 석시네이트, 셸락 등이 있다.

피복 물질로서 적합한 가소제는 시트르산 에스테르 및 타르타르산 에스테르, 글리세롤 및 글리세롤 에스테르, 다양한 쇄길이의 폴리에틸렌 글리콜이 있을 수 있다. 물 또는 생리학적으로 허용되는 유기 용매, 예를 들면, 알콜 및 지방 알콜이용액 또는 현탁액의 제조에 적합하다.

액체 제형에 있어서, 솔베이트 칼륨, 메틸 4-하이드록시벤조에이트 또는 프로필 4-하이드록시벤조에이트 같은 보존제, 아스코르브산 같은 항산화제 및 페퍼민트 오일 같은 방향 강화제를 사용할 필요가 있을 수 있다.

제제의 제조에 있어서, 폴리비닐피롤리돈 및 폴리솔베이트 80 같은 공지되고 통상적인 용해제, 또는 에멀션화제를 사용할수 있다.

적합한 부형제 및 보조제의 추가적인 예는 문헌을 참조할 수 있다(Dr. H.P. Fiedler "Lexikon der Hilfsstoffe fur Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete" [Encyclopaedia of auxiliaries for pharmacy, cosmetics and related fields].이하, 본 발명을 하기 실시예 및 실험예에 의해 더욱 구체적으로 설명한다. 그러나, 이들 실시예 및 실험예는 본 발명에 대한 이해를 돕기 위한 것일 뿐, 어떤 의미로든 본 발명의 범위가 이들에 의해 제한되는 것은 아니다.

실험예 1

1,2-디페닐-에탄온 옥심

디옥시벤조인 20g을 무수에탄올 100ml에 녹인 후 하이드록실아민 염산염 9.21g과 수산화칼륨 7.43 g을 가하고 6시간 환류 하였다. 반응액을 상온으로 냉각한 후 200 ml의 물에 넣어 희석한 후 에틸 아세테이트로 추출한 다음 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 용매는 감압증류 하였다. 얻어진 연노란색의 액체를 에탄올과 물로 재결정하여 흰색의 고체상 표제화합물 17.7 g(수율 82%)을 얻었다.

¹H-NMR(400MHz, CDCl₃)

4.12(s, 2 H), 7.10-7.15(m, 1 H), 7.20-7.30(m, 4 H), 7.40-7.50(m, 3 H), 7.60-7.65(m, 2 H), 8.20(bs, 1 H)

mp : 87-90℃

실험예 2

1-(4-브로모페닐)-2-페닐-에탄온 옥심

상기 실험예 1에서 디옥시 벤조인 대신 1-(4-브로모페닐)-2-페닐 에탄온 2.0 g을 사용한 것을 제외하고는 실험예 1과 동일하게 실시하여 미색의 고체상 표제 화합물 1.53g(수율 75%)을 얻었다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃)

4.12(s, 2 H), 7.05-7.10(m, 1 H), 7.19(d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.30-7.38(m, 4 H), 7.50(d, 2 H, J = 8.2 Hz), 8.20(bs, 1 H)

mp : 122-125℃

실험예 3

1-(4-메톡시페닐)-2-페닐-에탄온 옥심

상기 실험예 1에서 디옥시 벤조인 대신 1-(4-메톡시페닐)-2-페닐 에탄온 1.0 g을 사용한 것을 제외하고는 실험예 1과 동일하게 실시하여 미색의 고체상 표제 화합물 0.58g(수율 54%)을 얻었다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃)

3.90 (s, 3 H), 4.12(s, 2 H), 6.90 (d, 2 H, J = 8.4 Hz), 7.05-7.10(m, 1 H), 7.30-7.38(m, 4 H), 7.50(d, 2 H, J = 8.4 Hz), 8.18(bs, 1 H)

mp : 132-135℃

실험예 4

1-(4-플루오로페닐)-2-페닐-에탄온 옥심

상기 실험예 1에서 디옥시 벤조인 대신 1-(4-플루오로페닐)-2-페닐 에탄온 2.0 g을 사용한 것을 제외하고는 실험예 1과 동일하게 실시하여 미색의 고체상 표제 화합물 1.35g(수율 63%)을 얻었다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃)

4.12(s, 2 H), 7.05-7.15(m, 3 H), 7.30-7.38(m, 4 H), 7.40(d, 2 H, J = 8.4 Hz), 8.15(bs, 1 H)

mp : 100-103℃

실험예 5

5-메틸-3,4-디페닐-이소옥사졸

상기 실험예 1에서 제조한 1,2-디페닐-에탄온 옥심 4 g을 용기에 넣은 후 질소 기류 하에서 무수 THF 20 ml를 넣고 -78℃로 냉각시켰다. n-부틸리튬 2.05 당량를 서서히 가한 후 동일 온도에서 1 시간 교반하고 상온까지 온도를 올린 후 1 시간 더 교반하였다. 교반 후 무수 아세트산 1.1 당량을 가한 다음 상온에서 2 시간동안 교반시켰다. 반응 종결 후 물 50ml를 가하고 에틸아세테이트로 추출한 후 유기층은 무수 황산마그네슘으로 건조 한 다음 용매는 감압증류 시켰다. 얻어진 오일상의 액체를 별다른 여과 과정 없이 디클로로메탄 50 ml 에 녹인 후 진한 황산 3 ml를 가하고 3 시간 동안 환류시켰다. 반응 종결 후 물 100 ml 를 가하고 디클로로메탄으로 추출한 후 유기층은 무수 황산마그네슘으로 건조한 후 용매는 감압증류 시켰다. 얻어진 오일상의 액체를 에틸아세테이트/노르말 헥산의 1/30 혼합용액으로 컬럼 크로마토그래피하여 액상 표제 화합물 2.50 g(수율 56 %)을 얻었다.

Mass (LOW EI) = 235.11

실험예 6

3-(4-브로모페닐)-5-메틸-4-페닐-이소옥사졸

상기 실험예 5에서 1,2-디페닐-에탄온 옥심 대신 상기 실험예 2의 1-(4-브로모페닐)-2-페닐에탄온 옥심 2 g을 사용한 것을 제외하고는 실험예 5과 동일하게 실시하여 액상 표제 화합물 1.05 g(수율 51%)을 얻었다.

¹H-NMR (400MHz, CDCl₃)

2.51(s, 3 H), 7,32-7.38(m, 5 H), 7.45-7.50(m, 4 H)

실험예 7

3-(4-메톡시페닐)-5-메틸-4-페닐-이소옥사졸

상기 실험예 5에서 1,2-디페닐-에탄온 옥심 대신 상기 실험예 3의 1-(4-메톡시페닐)-2-페닐에탄온 옥심 0.5 g을 사용한 것을 제외하고는 실험예 5와 동일하게 실시하여 액상 표제 화합물 0.26 g(수율 48%)을 얻었다.

Mass (LOW EI) = 265.1

실험예 8

3-(4-플루오로페닐)-5-메틸-4-페닐-이소옥사졸

상기 실험예 5에서 1,2-디페닐-에탄온 옥심 대신 상기 실험예 4의 1-(4-플루오로페닐)-2-페닐에탄온 옥심 1.5 g을 사용한 것을 제외하고는 실험예 5와 동일하게 실시하여 액상 표제 화합물 0.99 g(수율 60%)을 얻었다.

Mass (LOW EI) = 253.1

실험예 9

2-(4-플루오로페닐)-1-(4-메탄술포닐페닐)-부탄-1,3-디온

1-(4-플루오로페닐)-프로판-2-온 2g과 4-메탄술포닐 벤조산 2.0g, 카르보닐 디이미다졸 1.67g을 넣은 후 디메틸포름아미드 10 ml에 녹였다. 이 용액에 소듐 하이드라이드 0.8 g을 서서히 가한 후 2시간동안 교반하였다. 반응 종결 후 물 100ml를 가하고 디클로로메탄으로 추출한 후 유기층은 무수 황산마그네슘으로 건조 한 후 용매는 감압증류시켜 액상 표제 화합물 2.46 g(수율 56%)을 얻었다.

실험예 10

4-(4-플루오로페닐)-3-(4-메탄술포닐페닐)-5-메틸-이소옥사졸

실험예 5의 2-(4-플루오로페닐)-1-(4-메탄술포닐페닐)-부탄-1,3-디온 500mg을 에탄올 10ml에 녹인 후 히드록실아민 염산염 115mg과 소듐 아세테이트 136 mg을 넣고 8시간 동안 환류하였다. 반응종결 후 물 20 ml를 넣고 에틸아세테이트로 추출한 후 유기층은 무수 황산마그네슘으로 건조 한 후 용매는 감압증류 시켰다. 얻어진 오일상의 액체를 에틸아세테이트/노르말 헥산의 1/10 혼합용액으로 컬럼 크로마토그래피하여 흰색의 고체상 표제 화합물 370 mg(수율 75 %)을 얻었다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃)

2.34(s, 3 H), 3.00(s, 3 H), 7.19(dd, 2H, J = 8.2, 2.2 Hz), 7.7.25(dd, 2 H, 8.2, 2.2 Hz), 7.7 (d, 2 H, J = 8.3 Hz), 7.8 (d, 2 H, J = 8.3 Hz)

mp = 120-123℃

실험예 11

5-메틸-3,4-디페닐-이소티아졸

5-메틸-3,4-디페닐-이소옥사졸 500mg을 메탄올 30ml에 녹인 후 라니 니켈 250 mg과 수산화나트륨 300 mg을 차례로 가하고 수소 1 기압 하에서 6시간동안 상온에서 교반하였다. 반응 종결 후 반응하고 남은 고체는 여과하여 버리고 용액은 감압증류 시켰다. 생성된 오일상의 액체를 반응용기에 넣은 후 질소 기류 하에서 무수 THF 10 ml를 넣고 오황화인 225 mg과 NaHCO₃ 125 mg을 가한 후 상온에서 12시간동안 교반하였다. 12시간 후 테트라클로로-1,4-디퀴놀론 330 mg을 가하고 12시간동안 환류시켰다. 반응 종결 후 물 20ml를 넣고 에틸 아세테이트로 추출한 후 유기층은 무수 황산마그네슘으로 건조 한 후 용매는 감압증류 하였다. 얻어진 오일상의 액체를 에틸아세테이트/노르말 헥산의 1/10 혼합용액으로 컬럼 크로마토그래피하여 황색의 액상 표제 화합물 304mg(수율 57 %)을 얻었다.

¹H NMR(400 MHz, CDCl₃)

2.43(s, 3 H), 7.12-7.15(m, 2 H), 7.20-7.25(m, 4 H), 7.30-7.35(m, 4 H)

실험예 12

3-(4-브로모페닐)-5-메틸-4-페닐-이소티아졸

상기 실험예 11에서 5-메틸-3,4-디페닐-이소옥사졸 대신 3-(4-브로모페닐)-5-메틸-4-페닐-이소옥사졸 500 mg을 사용한 것을 제외하고는 실험예 11과 동일하게 실시하여 황색의 액상 표제 화합물289 mg(수율 55 %)을 얻었다.

¹H NMR(400 MHz, CDCl₃)

2.43 (s, 3 H), 7.12-7.15 (m, 2 H), 7.20-7.25 (m, 4 H), 7.40-7.48 (m, 3 H)

실험예 13

3-(4-메톡시페닐)-5-메틸-4-페닐-이소티아졸

상기 실험예 11에서 5-메틸-3,4-디페닐-이소옥사졸 대신 3-(4-메톡시페닐)-5-메틸-4-페닐-이소옥사졸 400 mg을 사용한 것을 제외하고는 실험예 11과 동일하게 실시하여 황색의 액상 표제 화합물 233 mg(수율 55 %)을 얻었다.

¹H NMR(400 MHz, CDCl₃)

2.43 (s, 3 H), 3.90 (s, 3 H), 6.96 (d, 2 H, J = 8.4 Hz), 7.05-7.10(m, 1 H), 7.30-7.38(m, 4 H), 7.45 (d, 2 H, J = 8.4 Hz)

실험예 14

3-(4-플루오로페닐)-5-메틸-4-페닐-이소티아졸

상기 실험예 11에서 5-메틸-3,4-디페닐-이소옥사졸 대신 3-(4-플루오로페닐)-5-메틸-4-페닐-이소옥사졸 900mg을 사용한 것을 제외하고는 실험예 11과 동일하게 실시하여 황색의 액상 표제 화합물 570 mg(수율 60 %)을 얻었다.

¹H NMR(400 MHz, CDCl₃)

2.43 (s, 3 H), 3.95 (s, 3 H), 7.05-7.15(m, 3 H), 7.30-7.38(m, 4 H), 7.40(d, 2 H, J = 8.4 Hz)

실시예 1

4-(4-플루오로페닐)-3-(4-메탄술포닐페닐)-5-메틸-이소티아졸

상기 실험예 10의 4-(4-플루오로페닐)-3-(4-메탄술포닐페닐)-5-메틸-이소옥사졸 500mg을 메탄올 30ml에 녹인 후 라니 니켈 250 mg과 수산화나트륨 300 mg을 차례로 가하고 수소 1 기압 하에서 6시간동안 상온에서 교반하였다. 반응 종결 후 반응하고 남은 고체는 여과하여 버리고 용액은 감압증류 시켰다. 생성된 오일상의 액체를 반응용기에 넣은 후 질소 기류 하에서 무수 THF 10 ml를 넣고 오황화인 225 mg과 NaHCO₃ 125 mg을 가한 후 상온에서 12시간동안 교반하였다. 12시간 후 2, 3, 5, 6-테트라클로로-1,4-벤조퀴논 330 mg을 가하고 12시간동안 환류시켰다. 반응 종결 후 물 20ml를 넣고 에틸 아세테이트로 추출한 후 유기층은 무수 황산마그네슘으로 건조 한 후 용매는 감압증류 하였다. 얻어진 오일상의 액체를 에틸아세테이트/노르말 헥산의 1/10 혼합용액으로 컬럼 크로마토그래피하여 황색의 액상 표제 화합물 235 mg(수율 45%)을 얻었다.

¹H NMR (400MHz, CDCl₃)

2.34(s, 3 H), 3.20(s, 3 H), 7.19(dd, 2H, J= 8.2, 2.2 Hz), 7.25(dd, 2 H, 8.2, 2.2 Hz), 7.70(d, 2 H, J = 8.3 Hz), 7.82(d, 2 H, J = 8.3 Hz)

실시예 2

4-(5-메틸-3-페닐-이소티아졸-4-일)-벤젠술폰아미드

상기 실험예 11의 5-메틸-3,4-디페닐-이소티아졸 800 mg을 0 ℃로 낮춘 뒤, 클로로 술폰산 5ml를 서서히 가하고 동일 온도에서 2시간동안 교반하였다. 반응 종결 후 얼음물 100 ml를 서서히 가하고 디클로로메탄 50 ml로 추출하였다. 암모니아수 50 ml를 가하고 1시간 동안 상온에서 격렬히 교반하였다. 반응 종결 후 얼음물 100 ml를 서서히 가하고 디클로로메탄 50 ml로 추출하였다. 유기층은 무수 황산마그네슘으로 건조 한 후 용매를 감압증류 하였다. 얻어진 오일상의 액체를 에틸아세테이트/노르말헥산 혼합용액으로 재결정하여 황색의 고체상 표제 화합물 631 mg(수율 60%)을 얻었다 .

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃)

2.50(s, 3 H), 7.20-7.45(m, 9 H), 7.78(d, 2 H, J = 8.3 Hz)

mp : 173-175 ℃

실시예 3

4-[3-(4-브로모페닐)-5-메틸-이소티아졸-4-일)-벤젠술폰아미드

상기 실시예 2에서 5-메틸-3,4-디페닐-이소티아졸 대신 실험예 12의 3-(4-브로모페닐)-5-메틸-4-페닐 이소티아졸 800 mg을 사용한 것을 제외하고는 실시예 2와 동일하게 실시하여 황색의 고체 표제 화합물 634mg(수율 64%)을 얻었다.

¹H NMR(400 MHz, DMSO-d₆)

2.48(s, 3 H), 7.30(d, 2 H, J = 8.5 Hz), 7.42(s, 2 H), 7.53(d, 2 H, J = 8.5 Hz), 7.62(d, 2 H, J = 8.5 Hz), 7.80(d, 2 H, J = 8.5 Hz)

mp : 217-220℃

실시예 4

4-[3-(4-메톡시페닐)-5-메틸-이소티아졸-4-일)-벤젠술폰아미드

상기 실시예 2에서 5-메틸-3,4-디페닐-이소티아졸 대신 실험예 13의 3-(4-메톡시페닐)-5-메틸-4-페닐 이소티아졸 300 mg을 사용한 것을 제외하고는 실시예 2와 동일하게 실시하여 황색의 고체 표제 화합물 310mg(수율 74%)을 얻었다.

¹H NMR(400 MHz, DMSO-d₆)

2.48(s, 3 H), 3.90 (s, 3 H), 6.94 (d, 2 H, J = 8.4 Hz), 7.42(s, 2 H), 7.46 (d, 2 H, J = 8.4 Hz), 7.53(d, 2 H, J = 8.5 Hz),7.95 (d, 2 H, J = 8.5 Hz)

실시예 5

4-[3-(4-플루오로페닐)-5-메틸-이소티아졸-4-일)-벤젠술폰아미드

상기 실시예 2에서 5-메틸-3,4-디페닐-이소티아졸 대신 실험예 14의 3-(4-플루오로 페닐)-5-메틸-4-페닐 이소티아졸 900 mg을 사용한 것을 제외하고는 실시예 2와 동일하게 실시하여 황색의 고체 표제 화합물 725mg(수율 66%)을 얻었다.

¹H NMR(400 MHz, DMSO-d₆)

2.48(s, 3 H), 3.80 (s, 3 H), 7.30 (d, 2 H, J= 7.0 Hz), 7.45-7.60 (m, 6 H), 8.00 (d, 2 H, J= 7.0 Hz)

실시예 6

4-(4-메탄술포닐페닐)-5-메틸-3-페닐-이소티아졸

실험예 11의 5-메틸-3,4-디페닐-이소티아졸 700 mg을 0℃로 낮추고 클로로 술포닉 액시드 5ml를 서서히 가하여 동일 온도에서 2시간동안 교반하였다. 반응 종결 후 얼음물 100ml를 서서히 가하고 디클로로메탄 50ml로 추출하였다. 유기층은 무수 황산마그네슘으로 건조 한 후 용매는 감압증류 시켰다. 얻은 액체를 무수 THF 10ml에 녹인 후, 하이드라진 3 ml를 0℃에서 가하고 10분간 교반하였다. THF를 감압증류 후 에탄올 10 ml에 녹이고, 아세트산나트륨 1.2 g과 요오도메탄 2.1 g을 가한 후, 12시간 동안 환류 시켰다. 반응 종결 후 물 100 ml 를 가하고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층은 무수 황산마그네슘으로 건조 한 후 용매는 감압증류 시켰다. 얻어진 오일상의 액체를 에틸아세테이트/노르말헥산으로 재결정하여 황색의 고체상 표제 화합물 462 mg(수득율 50%)을 얻었다.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃)

2.50(s, 3 H), 3.10(s, 3 H), 7.15-7.23(m, 5 H), 7.27(d, 2 H, J = 8.7 Hz), 7.80(d, 2 H, J = 8.7 Hz)

mp : 162-165 ℃

실시예 7

3-(4-브로모페닐)-4-(4-메탄술포닐페닐)-5-메틸-이소티아졸

상기 실시예 6에서 5-메틸-3,4-디페닐-이소티아졸 대신 실험예 12의 3-(4-브로모페닐)-5-메틸-4-페닐-이소티아졸 600mg을 사용한 것을 제외하고는 실시예 2와 동일하게 실시하여 황색의 고체상 표제 화합물 407mg(수율 55%)을 얻었다.

¹H NMR(400 MHz, CDCl₃)

2.50(s, 3 H), 3.12(s, 3 H), 7.30(d, 2 H, J= 8.5 Hz), 7.53(d, 2 H, J = 8.5 Hz), 7.52(d, 2 H, J = 8.4 Hz), 7.75(d, 2 H, J = 8.4 Hz)

mp = 200-205℃

실시예 8

3-(4-메톡시페닐)-4-(4-메탄술포닐페닐)-5-메틸-이소티아졸

상기 실시예 6에서 5-메틸-3,4-디페닐-이소티아졸 대신 실험예 13의 3-(4-메톡시페닐)-5-메틸-4-페닐-이소티아졸 600mg을 사용한 것을 제외하고는 실시예 6과 동일하게 실시하여 황색의 고체상 표제 화합물 387mg(수율 50%)을 얻었다.

¹H NMR(400 MHz, CDCl3)

2.50 (s, 3 H), 3.12 (s, 3 H), 3.98 (s, 3 H) 7.00 (d, 2 H, J = 8.9 Hz), 7.30 (d, 2 H, J = 8.9 Hz), 7.60 (d, 2 H, J = 8.6 Hz), 7.95 (d, 2 H, J = 8.6 Hz)

실시예 9

3-(4-플루오로페닐)-4-(4-메탄술포닐페닐)-5-메틸-이소티아졸

상기 실시예 6에서 5-메틸-3,4-디페닐-이소티아졸 대신 실험예 14의 3-(4-플루오로페닐)-5-메틸-4-페닐-이소티아졸 500mg을 사용한 것을 제외하고는 실시예 6과 동일하게 실시하여 황색의 고체상 표제 화합물 287mg(수율 45%)을 얻었다.

¹H NMR(400 MHz, CDCl₃)

2.50 (s, 3 H), 3.12 (s, 3 H), 7.20 (d, 2 H, J= 7.0 Hz), 7.45 (dd, 2 H, J = 7.0, 10.2 Hz), 7.60 (d, 2 H, J= 8.7 Hz), 8.00 (d, 2 H, J= 8.7 Hz)

약리학적 실험예

사이클로옥시게나제-2에 대한 선택적 저해활성 측정

1. 실험 방법

본 발명에 따른 화합물의 사이클로옥시게나제-2 효소에 대한 선택적 저해활성을 약리학적으로 검증하기 위하여, 사이클로옥시게나제-1 및 사이클로옥시게나제-2에 대한 효소 저해작용을 각각 다음과 같은 방법으로 측정하였다.

1) U-937을 이용한 사이클로옥시게나제-1의 억제 효과 검색

배양된 U-937(Human lymphoma cell)(입수처 : 한국세포주은행, 기탁번호 : 21593)을 원심분리하여 모은 후 1xHBSS(Hank s balanced salt solution)를 이용하여 1x10⁶ cells/ml 농도로 희석하여 12-웰 플레이트의 각 웰 당 1ml씩 분주하였다. 여기에 DMSO에 녹여 1μM로 희석한 검색시료 용액과 DMSO를 5μl씩 넣고 섞은 후, CO₂ 배양기에서 37℃로 15분간 배양하였다. 기질로 사용되는 아라키돈산를 10mM 농도로 에탄올에 녹여서 만든 스탁용액을 1xHBSS로 10배 희석하여 1mM 용액을 준비하였다. 물질을 처리한 각 웰에 1mM 아라키돈산 용액을 10μl씩 가하여 섞은 후 CO₂ 배양기에서 37℃로 30분간 배양하였다. 각 웰의 세포용액을 원심분리 시험관에 모은 후 4℃, 10,000rpm에서 5분간 원심분리하였다. 원심분리로 모아진 세포와 분리된 상층액 중에 존재하는 PGE2의 농도를 모노클로날 키트(Cayman Chemicals사)를 이용하여 정량하고, 실험물질 처리군의 농도를 DMSO 군의 농도와 비교하여 각 물질의 PGE2 생성 억제율을 구함으로서 사이클로옥시게나제-1 효소에 대한 물질의 억제효과를 구하였다.

2) Raw 264.7 세포주를 이용한 사이클로옥시게나제-2 억제 효과 검색

Raw 264.7 세포(입수처 : 한국세포주은행, 기탁번호 : 40071)를 12 웰 플레이트의 각 웰 당 2x106 개씩 접종한 후 아스피린 250μM을 처치하여, 37℃에서 2시간 배양하였다. 새로운 배지로 갈아준 후, 각각의 검색시료(10nM 농도)를 처리하고 30분 배양하였다. 여기에 각 웰 당 인터페론 γ (100 유닛/ml)와 리포폴리사카라이드(LPS, 100ng/ml)를 처치한 후 18시간 배양하였다. 그 다음 배지를 다른 시험관에 옮겨 담은 후, EIA 키트(Cayman Chemicals)를 이용하여 PGE2 정량을 하였다.

2. 실험 결과

실험결과를 하기 표 1에 나타내었다.

%억제 = (인터페론γ 및 LPS에 대한 보정된 PGE2 농도 - 검색시료에 대한 보정된 PGE2 농도) / (인터페론γ 및 LPS에 대한 보정된 PGE2 농도) X 100

사이클로옥시게나제(COX) 저해 효과(단위: % 억제)

화합물	COX-1(10 uM)	COX-2(30nM)
기준물질(Celecoxib)	84.0	65.7
실시예 1	29.8	63.7
실시예 2	35.5	60.2
실시예 3	38.8	58.5
실시예 4	79.5	67.7
실시예 5	77.8	72.3
실시예 6	56.4	69.0
실시예 7	45.7	65.6
실시예 8	80.1	76.4
실시예 9	67.2	65.1

3. 평가

상기 사이클로옥시게나제-1 및 사이클로옥시게나제-2의 저해에 관한 in vitro 실험결과를 고찰해보면 다음과 같다.

상기 실험결과에 의하면, 실시예 1 내지 9에 있어서 사이클로옥시게나제-1의 억제%에 대한 사이클로옥시게나제-2의 억제%의 비율이 기준물질(Celecoxib)보다 현저히 우수한 것으로 나타났다. 이는 사이클로옥시게나제-1에 대한 사이클로옥시게나제-2의 선택적 억제효과가 기준물질보다 우수함을 나타낸다.

본 발명에 따른 신규 화합물은 기존의 비스테로이드성 항염증제의 부작용이 개선된 대체 약물로서 소화성 궤양, 위염, 부분적인 장염, 궤양성 대장염, 게실염, 위장내 출혈, 저프로트롬빈혈증 등이 있는 환자들에게 유용하며, 골관절염, 류마티스 관절염 등의 염증 질환에 대한 치료제로서도 유용할 것으로 기대된다.

Claims (6)

1. 하기 화학식 1로 표시되는 이소티아졸 유도체 또는 그의 무독성 염:

   [화학식 1]

   상기 화학식 1에서,

   R₁은 수소, C₁-C₆ 알콕시 또는 할로겐이며;

   R₂는 메틸 또는 아미노이다.
2. 제 1항에 있어서,

   4-(4-플루오로페닐)-3-(4-메탄술포닐페닐)-5-메틸-이소티아졸;

   4-(5-메틸-3-페닐-이소티아졸-4-일)-벤젠술폰아미드;

   4-[3-(4-브로모페닐)-5-메틸-이소티아졸-4-일]-벤젠술폰아미드;

   4-[3-(4-메톡시페닐)-5-메틸-이소티아졸-4-일]-벤젠술폰아미드;

   4-[3-(4-플루오로페닐)-5-메틸-이소티아졸-4-일]-벤젠술폰아미드;

   4-(4-메탄술포닐페닐)-5-메틸-3-페닐-이소티아졸;

   3-(4-브로모페닐)-4-(4-메탄술포닐페닐)-5-메틸-이소티아졸;

   3-(4-메톡시페닐)-4-(4-메탄술포닐페닐)-5-메틸-이소티아졸 및

   3-(4-플루오로페닐)-4-(4-메탄술포닐페닐)-5-메틸-이소티아졸로 구성된 군으로부터 선택된 화합물 또는 그의 무독성 염.
3. 하기 화학식 7의 화합물에 암모니아수를 가하여 반응시키는 단계를 포함하는 하기 화학식 1a 화합물의 제조방법:

   [화학식 7]

   [화학식 1a]

   상기 R₁은 수소, C₁-C₆ 알콕시 또는 할로겐이다.
4. 하기 화학식 7의 화합물에 히드라진과 요오도메틸을 반응시키는 단계를 포함하는 하기 화학식 1b 화합물의 제조방법:

   [화학식 7]

   [화학식 1b]

   상기 R₁은 수소, C₁-C₆ 알콕시 또는 할로겐이다.
5. 하기 화학식 12의 화합물에 오황화인 및 2, 3, 5, 6-테트라클로로-1, 4-벤조퀴논을 반응시키는 단계를 포함하는 하기 화학식 1c 화합물의 제조방법:

   [화학식 12]

   [화학식 1c]

   상기 R₁은 수소 또는 할로겐이다.
6. 치료학적으로 유효한 양의 제 1 항 또는 제 2 항에 따른 이소티아졸 유도체 또는 그의 무독성 염을 유효성분으로 함유하고 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 해열, 진통, 소염효과를 갖는 약제학적 조성물.