CZ293211B6 - Substituované izoxazoly pro léčení zánětů - Google Patents

Substituované izoxazoly pro léčení zánětů Download PDF

Info

Publication number
CZ293211B6
CZ293211B6 CZ19972546A CZ254697A CZ293211B6 CZ 293211 B6 CZ293211 B6 CZ 293211B6 CZ 19972546 A CZ19972546 A CZ 19972546A CZ 254697 A CZ254697 A CZ 254697A CZ 293211 B6 CZ293211 B6 CZ 293211B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
benzenesulfonamide
alkyl
phenyl
phenylisoxazol
methyl
Prior art date
Application number
CZ19972546A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ254697A3 (cs
Inventor
John J. Talley
David L. Brown
Srinivasan Nagarajan
Jeffery S. Carter
Richard M. Weier
Michael A. Stealey
Paul W. Collins
Karen Seibert
Matthew J. Graneto
Xiangdong Xu
Richard Partis
Original Assignee
G. D. Searle & Co. Corporate Patent Dept.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=27011981&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CZ293211(B6) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from US08/473,884 external-priority patent/US5633272A/en
Application filed by G. D. Searle & Co. Corporate Patent Dept. filed Critical G. D. Searle & Co. Corporate Patent Dept.
Publication of CZ254697A3 publication Critical patent/CZ254697A3/cs
Publication of CZ293211B6 publication Critical patent/CZ293211B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D261/12—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D261/18—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Virology (AREA)

Abstract

Řešení poskytuje celou třídu substituovaných izoxazolů obecného vzorce II, dále také farmaceutické kompozice, které tyto substituované izoxazoly obsahují a jejich použití k léčení zánětů a poruch spojených se záněty, jako je například artritida.ŕ

Description

Vynález se týká oblasti protizánětových farmaceutických látek a zejména se týká sloučenin, farmaceutických kompozic a jejich použití pro léčení zánětů a poruch spojených se záněty, jako je artritida.
Dosavadní stav techniky
Prostaglandiny hrají hlavní úlohu vzánětlivých procesech a inhibice tvorby prostaglandinů, zejména tvorby PGG2, PGH2 a PGE2 byla obecným cílem hledání protizánětových látek. Avšak běžné nesteroidní protizánětové látky (NSAID), které jsou aktivní při snižování bolesti působené prostaglandiny a proti otokům spojeným se zánětlivými procesy, jsou také aktivní při ovlivnění jiných procesů regulovaných prostaglandiny a nespojených se zánětlivými procesy. Použití vysokých dávek většiny běžných NSAID tedy může působit silné vedlejší účinky, včetně životu nebezpečných vředů, což omezuje jejich terapeutický potenciál. Alternativou k NSAID je použití kortikosteroidů, které však mají ještě silnější vedlejší účinky, zejména při potřebě dlouhodobé terapie. Bylo zjištěno, že dřívější NSAID bránily u člověka produkci prostaglandinů inhibici enzymů v cestě arachidonová kyselina - prostaglandiny, včetně enzymu cyklooxygenázy (COX). Nový objem indukovatelného enzymu spojeného se záněty (zvaného „cyklooxygenáza-2 (COX-2)“ nebo „prostaglandin G/H syntáza II“) dává schůdný cíl pro inhibici, která účinněji snižuje zánět a působí méně drastických vedlejších účinků.
Níže uvedené odkazy, které popisují protizánětovou aktivitu, ukazují pokračující úsilí nalézt bezpečnou a účinnou protizánětovou látku. Nové izoxazoly, zde popsané, jsou takovými bezpečnými a účinnými protizánětovými látkami prodlužujícími tyto snahy. Bylo zjištěno, že sloučeniny tohoto vynálezu jsou užitečné jako protizánětové látky in vivo s minimálními vedlejšími účinky. Substituované izoxazolové sloučeniny, zde popsané, výhodněji inhibují selektivně cyklooxygenázu-2 před cyklooxygenázou-1.
Izoxazoly byly popsány v literatuře pro různá použití, včetně léčení zánětů. DE 4 314 966, publikovaná 10. listopadu 1994, popisuje 3-(2-hydroxyfenyl)izoxazoly pro léčení zánětových poruch. WO 92/05162, publikovaná 4. dubna 1992, popisuje 5-piperazinyl-3,4-diaryl-izoxazoly s lékařským použitím.
WO 92/19604, publikovaná 12. listopadu 1992, popisuje 5-alken-3,4-diaryl-izoxazoly s inhibiční aktivitou pro cyklooxygenázu. EP 26928, publikovaný 15. dubna 1981, popisuje 3,4-diarylizoxazol-5-octové kyseliny s protizánětovou aktivitou. WO 95/00501, publikovaná 5. ledna 1995, popisuje 3,4-diaryl-izoxazoly jako inhibitory cyklooxygenázy.
Izoxazolové sloučeniny tohoto vynálezu jsou užitečné jako protizánětové látky in vivo s minimálními vedlejšími účinky.
Podstata vynálezu
Vynález poskytuje substituovaný izoxazol obecného vzorce II
kde R4 je vybrán z hydroxylu, Ci-Cio alkylu, karboxylu, halogenu, karboxy-Ci-Cio alkylu, Ci~C6 alkoxykarbonyl-Ci-Cjo alkylu, aryl-C|-C|0 alkylu, kde aiyl znamená C6 až C]8 karbocyklický aromatický systém tvořený jedním až třemi kruhy, které jsou ksobě připojeny vazbou nebo kondenzovány, Ci-C6 alkoxyCi-Cjo alkylu, Ci-C6 alkoxyCq-Cjo alkyloxyCi-Cio alkylu, aryl-Ci-Cio alkyloxyCi-Cio alkylu, kde aryl je definován výše, halogen-C]-Cio alkyl, halogenCi-Cio alkylsulfonyloxy, hydroxy-Cj-Cio alkylu, aryl(hydroxy-Ci-Ci0 alkylu), kde aryl je definován výše, karboxy-Cj-Cé alkoxy-Ci-Cio alkylu, karboxyaryloxy-Ci-Cio alkylu, kde aryl je definován výše, Ci-Cio alkoxykarboxyaryloxy-Ci-Cio alkylu, kde aryl je definován výše, C3-C6 cykloalkylu a C3-C6 cykloalkyl-Ci-Cio alkylu, kde R5 je vybrán z methylu, hydroxy- a aminoskupiny a kde R6 je vybrán z arylu, jak je definováno výše a 5- či 6-členného heteroarylu obsahujícího alespoň jeden heteroatom vybraný ze skupiny O, S a N a kde R6 je případně substituován v substituovatelné poloze jednou či více skupinami vybranými nezávisle z CiC10 alkylsulfinylu, C1-C10 alkylu, kyanoskupiny, karboxylu, Ct-C6 alkoxykarbonylu, halogenCj-C10 alkylu, hydroxylu, hydroxy-C]-Ci0 alkylu, halogen-Ci-Có alkoxy, aminoskupiny, C]C10 alkylaminoskupiny, arylaminoskupiny, kde aryl je definován výše, amino-C|-C]0 alkylu, nitroskupiny, halogenu, Ci-C6 alkoxyskupiny, aminosulfonylu a C1-C10 alkylthioskupiny, nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl.
Výhodné provedení vynálezu představuje substituovaný izoxazol obecného vzorce II, kde R4 je vybrán z hydroxylu, methylu, ethylu, propylu, izopropylu, butylu, Zerc-butylu, izobutylu, pentylu, izopentylu, neopentylu, hexylu, chloru, karboxylu, karboxypropylu, karboxymethylu, karboxyethylu, karboxybutylu, karboxypentylu, methoxykarbonylmethylu, methoxykarbonylethylu, methoxymethylu, methoxyethyloxymethylu, benzyloxymethylu, fenylethoxymethylu, fluormethylu, difluormethylu, chlormethylu, dichlormethylu, trichlormethylu, pentafluorethylu, heptafluorpropylu, fluorethylu, difluorethylu, difluorpropylu, dichlorethylu, dichlorpropylu, hydroxylmethylu, hydroxylpropylu, hydroxylethylu, trifluormethylsulfonyloxy, 2-(4-chlorfenyl-
2-hydroxylethylu, karboxymethoxymethylu, (4-karboxyfenyl)oxymethylu, (4-methoxykarbonylfenyl)oxymethylu, cyklohexylu, cyklobutylu, cyklopentylu, cykloheptylu, cyklohexylmethylu, cyklohexylethylu, cyklobutylethylu, cyklopentylmethylu, cykloheptylpropylu a aryl-Ci-Cl0 alkylu, který je vybrán z benzylu a fenylethylu, kde fenylový kruh je případně substituován v substituovatelné poloze fluorem, chlorem, bromem, jodem, methylem a methoxylem, kde R6 je vybrán z fenylu a 3-pyridylu, přičemž R6 je případně substituován v substituovatelné poloze jednou či více skupinami vybranými nezávisle z trifluormethoxy, N-methylamino, N,Ndimethylamino, N-ethylamino, Ν,Ν-dipropylamino, N-butylamino, N-methyl-N-ethylamino, fenylamino, N-methyl-N-fenylamino, methylsulfinylu, ethylsulfinylu, methylu, ethylu, izopropylu, butylu, /erc-butylu, izobutylu, pentylu, hexylu, kyanoskupiny, karboxylu, methoxykarbonylu, fluormethylu, difluormethylu, trifluormethylu, chlormethylu, dichlormethylu, trichlormethylu, pentafluorethylu, heptafluorpropylu, fluormethylu, difluorethylu, difluorpropylu, dichlorethylu, dichlorpropylu, hydroxylu, hydroxymethylu, aminoskupiny, aminomethylu, nitroskupiny, fluoru, chloru, bromu, jodu, methoxy, ethoxy, propoxy, n-butoxy, pentoxy, hexyloxy, methylendioxy, methylthio, ethylthio, butylthio a hexylthioskupiny, nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl.
-2CZ 293211 B6
Další výhodné provedení podle vynálezu představuje substituovaný izoxazol obecného vzorce II výše nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli ze skupiny sestávající z [4-[4-(aminosulfonyl)fenyl]-3-fenylizoxazol-5-yl]-3-methylbutan-l-ové kyseliny, ([4-[4-(aminosulfonyl)fenyl]-3-fenylizoxazol-5-yl]-methyloxy]octové kyseliny, 4-[4-[4-(aminosulfonyl)fenyl]]-3-fenylizoxazol-5-yl]butanové kyseliny, 4-[5-kyano-3-fenylizoxazol-4-yl]benzensulfonamidu,
4-[5-chlor-3-fenylizoxazol-4-yl]benzensulfonamidu, 4-[3-fenyl-5-(trifluormethansulfonoxy-izoxazol-4-yl]benzensulfonamidu, 4-(3-(3,5-difluorfenyl)-5-methylizoxazol-4-yl]benzensulfonamidu, 4-(3-(4-bromfenyl)-5-methylizoxazol-4-yl]benzensulfonamidu, 4-[5-difluormethyl-3-(3-fluor-4-methoxyfenyl)izoxazol-4-yl]benzensulfonamidu,
4- [5-difluormethyl-3-(4-methoxyfenyl)izoxazol-4-yl]benzensulfonamidu,
5- difIuormethyl-4-(4-methylsulfonylfenyl)-3-fenylizoxazolu, 4-[3-(3-chlorfenyl)-5-methylizoxazol-4—yljbenzensulfonamidu, 4-(3-(3,4-difluorfenyl)-5-methylizoxazol-4-yl]benzensulfonamidu, methyl-4-[4-[4-(aminosulfonyl)fenyl]-3-fenylizoxazol-5-methoxy]benzoátu, 4-[[4-[4-(aminosulfonyl)fenyl]-3-fenylizoxazol-5-yl]-methoxy]benzoové kyseliny, 4-[5-ethyl-3-fenylizoxazol-4-yl]benzensulfonamidu, 4-[3-fenyl-5-propylizoxazoI-4-yl]benzensulfonamidu, 4-[5-izopropyl-3-fenylizoxazol-4-yl]benzensulfonamidu, 4-[5-butyl-3-fenylizoxazoM-yl]benzensulfonamidu, 4-(5-izobutyl-3-fenylizoxazol-4-yl]benzensulfonamidu, 4-[5-cyklohexyl-3-fenylizoxazol-4-yl]benzensulfonamidu, 4-[5-neopentyl-3-fenylizoxazol-4-yl]benzensulfonamidu, 4-[5-cyklohexylmethyl-3-fenylizoxazol-4-yl]benzensulfonamidu, 4-[5-(4-chlorfenyl)methyl-3-fenylizoxazol-4-yl]benzensulfonamidu, 4-[5-difluormethyl-3-fenylizoxazol-4-yl]benzensulfonamidu, 4-[5-chlormethyl-3-fenylizoxazol-4-yl]benzensulfonamidu, 4-[5-methyl-3-fenylizoxazol-4-yl]benzensulfonové kyseliny, 4-[3-fenyl-5-propylizoxazol-4-yl]benzensulfonamidu, 4-[5-methoxymethyl-3-fenylizoxazol-4—yljbenzensulfonamidu, 4-[5-(3-hydroxypropyl-3-fenylizoxazol-4-yl]benzensulfonamidu, 4-[3-(4-chlorfenyl)-5-methylizoxazol-4—yl]-benzensulfonamidu, 4-[3-(4-fluorfenyl)-5-methylizoxazol-4-yl]-benzensulfonamidu, 4-[3-(3-fluor-4-methylfenyl)-5-methylizoxazol-4-yl]-benzensulfonamidu, 4-[3-(3-chlor-4-methylfenyl)-5-methylizoxazol-4-yl]-benzensulfonamidu, 4-(5-methyl-3-(3-pyridyl)izoxazol-4-yl]benzensulfonamidu, 4-[3-(3-fluorfenyl)-5-methylizoxazol-4-yl]-benzensulfonamidu, 4-[5-hydroxymethyl-3-fenylizoxazol-4-yl]benzensulfonamidu, [4-[4-(aminosulfonyl)fenyl]-3-fenylizoxazol-5-yl]karboxylové kyseliny, 4-[5-hydroxy-3-fenyM-izoxazolyl]benzensulfonamidu, 4-[5-methyl-3-fenylizoxazol-4-yl]benzensulfonamidu,
4- [3-(3-fluor-4-methoxyfenyl)-5-methylizoxazol-4-yl]benzensulfonamidu,
5- methyl-4-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3-fenylizoxazolu, 4-[3-fenyl-5-3,3,3-trifluoroxopropylizoxazol-4-yl]benzensulfonamidu,
3-(3-chlor-4-methoxyfenyl)-5-methyl-4-(4-(methylsulfonyl)fenyl]izoxazolu, [4-(4-(aminosulfonyl)fenyl]-3-fenylizoxazol-5-yl] octové kyseliny, [4-[4-(aminosulfonyl)fenyl]-3-fenylizoxazol-5-yl] propanové kyseliny, ethyl-([4-[4-(aminosulfonyl)fenyl]-3-fenylizoxazol-5-yl]propanoátu), [3-X3-fluor-4-methoxyfenyl)-4-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-izoxazol-5-yl] octové kyseliny a [4-[4-(aminosulfonyl)fenyl]-3-(3-fluor-4-methoxyfenyl)-izoxazol-5-yl]propanové kyseliny.
-3CZ 293211 B6
Substituovaný izoxazol nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl podle vynálezu je výhodněji
4-[5-methyl-3-fenyl izoxazol—4—yl] benzensulfonamid nebo 4-[5-hydroxymethyl-3-fenylizoxazol-4-yl] benzensulfonamid.
Dalším provedením podle vynálezu je substituovaný izoxazol obecného vzorce III
kde R7 je vybrán zhydroxylu, Ci-Cio alkylu, karboxylu, halogenu, karboxy-Cj-Cio alkylu, Ci-C6 alkoxykarbonyl-Ci-Cio alkylu, Cj-Cé alkoxy-Ci-Cio alkylu, karboxy-Ci~C6 alkoxy-Ci-Cio alkylu, halogen-Ci-Cio alkylu, halogenalkylsulfonyloxy, hydroxy-C]-Cio alkylu, aryl(hydroxy-Ci-Cio alkylu), kde aryl je, jak definováno výše, karboxyaryloxyalkylu, kde aryl je, jak definováno výše, Cj-Ce alkoxykarboxyaryloxyalkylu, kde aryl je, jak definováno výše, C3-Cg cykloalkylu, C3-Cg cykloalkyl-Ci-Cio alkylu a aryl-Ci-Cio alkylu, kde aryl je, jak definováno výše, a kde R8 je jedna či více skupin vybraných nezávisle z vodíku, alkylsulfinylu, alkylu, kyanoskupiny, karboxylu, alkoxykarbonylu, halogen-Ci-Cio alkylu, hydroxylu, hydroxyCi-C10 alkylu, halogen-C]-C6 alkoxy, aminoskupiny, Ci-C]0 -alkylaminoskupiny, arylaminoskupiny, kde aryl je, jak definováno výše, amino-Ci-Cio alkylu, nitroskupiny, halogenu, C]-C6 alkoxy, aminosulfonylu a Cr-Cio alkylthioskupiny, nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
Ještě dalším provedením podle vynálezu je substituovaný izoxazol obecného vzorce IV
(IV), kde R9 je vybrán z Cj-Cio alkylu, karboxy-Ci-Cio alkylu, Cj-Cď alkoxykarbonyl-Ci-Cio alkylu, Ci-Cé alkoxy-Ci-Cio alkyloxy-Ci-Cio alkylu, hydroxy-Ci-Cjo alkylu a ary!-Ci-Cio alkylu, kde aryl je, jak definováno výše, kde R10 je jedna či více skupin vybraných nezávisle z vodíku, Ci-Cio alkylu, halogen-Ci-Cio alkylu, halogenu a Cp-Ce alkoxy a kde R11 je vybrán z methylu a amino, nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
Výhodné provedení podle vynálezu představuje substituovaný izoxazol obecného vzorce IV, kde R9 je vybrán z methylu, ethylu, propylu, izopropylu, butyl, /erc-butylu, izobutylu, pentylu, izopentylu, neopentylu, hexylu, karboxypropylu, karboxymethylu, karboxyethylu, karboxybutylu, karboxypentylu, methoxykarbonylmethylu, methoxykarbonylethylu, methoxyethyloxymethylu, hydroxylmethylu, hydroxylpropylu, hydroxylethylu a aryl-Ci-Ci0 alkylu, kde aryl, jak
-4CZ 293211 B6 definováno výše, a aryl-Ci-Cio alkyl je vybraný z benzylu a fenylethylu, kde fenylový kruh je případně substituován v substituovatelné poloze fluorem, chlorem, bromem, jodem, methylem a methoxylem, kde R10 je jedna či více skupin vybraných nezávisle z vodíku, methylu, ethylu, izopropylu, butylu, /erc-butylu, izobutylu, pentylu, hexylu, fluormethylu, difluormethylu, trifluormethylu, chlormethylu, dichlormethylu, trichlormethylu, pentafluorethylu, heptafluorpropylu, fluorethylu, difluorethylu, difluorpropylu, dichlorethylu, dichlorpropylu, fluoru, chloru, bromu, jodu, methoxy, ethoxy, propoxy, n-butoxy, pentoxy, a methylendioxy, kde R11 je methyl nebo aminoskupina, nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl.
Ještě výhodnější provedení představuje substituovaný izoxazol obecného vzorce IV nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli ze skupiny sestávající z
4-[3-ethyl-5-fenylizoxazol-4-yl]benzensulfonamidu. 4-[3-izopropyl-5-fenylizoxazol-4-yl]benzensulfonamidu, 4-[5-fenyl-3-izopropylizoxazol—4-yl]benzensulfonamidu, 4-[3-ethyl-5-(4-methylfenyl)izoxazol-4-yl]benzensulfonamidu, 4-[3-butyl-5-fenylizoxazol-4-yl]benzensulfonamidu, 4-[3-methyl-5-fenylizoxazol-4-yl]benzensulfonamidu, 4-[3-methyl-5-(4-methylfenyl)izoxazol-4-yl]benzensulfonamidu, 4-[5-(4-chlorfenyl)-3-methylizoxazol-4-yl]benzensulfonamidu, 4-[5-(4-fluorfenyl)-3-methylizoxazol-4-yl]benzensulfonamidu, 4-[3-methyl-5-(3-chlorfenyl)izoxazol-4-yl]benzensulfonamidu, 4-[3-hydroxymethyl-5-fenylizoxazol-4-yl]benzensulfonamidu, 4-(4-aminosulfonylfenyl)-5-fenylizoxazol-3-octové kyseliny,
3- methyl-4-(4-methylsulfonylfenyl)-5-fenylizoxazolu,
4- [3-[2-(4-chlorfenyl)-2-hydroxyethyl]-5-fenylizoxazol-4-yl]benzensulfonamidu,
3- ethyl-4-(4-methylsulfonylfenyl)-5-fenylizoxazolu,
4- [3-ethyl-5-(4-fluorfenyl)-izoxazol-4-yl]benzensulfonamidu, 4-[3-ethyl-5-(3-fluorfenyl)-izoxazol-4-yl]benzensulfonamidu, 4-[3-ethyl-5-(3-methylfenyl)-izoxazol^4-yl]benzensulfonamidu, 4-[3-ethyl-5-(2-fluorfenyl)-izoxazol-4-yl]benzensulfonamidu, 4-[3-ethyl-5-(2-methyifenyl)-izoxazol-4-yl]benzensulfonamidu, 4-[5-(3-chlor-4-methoxyfenyl)-3-ethylizoxazol-4-yl]benzensulfonamidu, 4-[3-ethyl-5-(3-fluor—4-methoxyfenyl)-5-methylizoxazol^l-yl]benzensulfonamidu, 4-[3-ethoxyethyloxymethyl-5-fenylizoxazol-4-yl]benzensulfonamidu, 4-[3-ethyl-5-(3-fluor-4-methylfenyl)izoxazol-4-yl]benzensulfonamidu, 4-[3-izobutyl-5-fenylizoxazol-4-yl]benzensulfonamidu, 4-[3-benzyl-5-fenyl)izoxazol—4-yl]benzensulfonamidu, 4-(4-aminosulfonyl)fenyl)-5-fenylizoxazol-3-propanové kyseliny, 4-(4-aminosulfonylfenyl)-5-fenylizoxazol-3-butanové kyseliny, 4-(4-aminosulfonylfenyl)~5-fenylizoxazol-3-pentanové kyseliny, 4-(4-aminosulfonylfenyl)-5-fenyl-izoxazol-3-hexanové kyseliny.
Dalším výhodným provedením je substituovaný izoxazol obecného vzorce V
(V),
-5CZ 293211 B6 kde R12 je jedna či více skupin vybraných nezávisle z vodíku, halogenu, halogen Ct-Cio alkylu,
C|-C6 alkoxy a C|-C10 alkylu, kde R13 je vybrán z C^-Cio alkylu, karboxyCi-Cio alkylu, Cj-C6 alkoxykarbonyl-Ci-Cio alkylu a aryl-Cj-Cio alkylu, kde aryl je, jak definováno výše, kde R14 je vybrán z methylu a aminoskupiny, nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
Výhodným provedením je substituovaný izoxazol obecného vzorce V výše, kde R12 je jedna či více skupin vybraných nezávisle z vodíku, methylu, ethylu, izopropylu, butylu, /erc-butylu, izobutylu, pentylu, fluormethylu, difluormethylu, trifluormethylu, chlormethylu, dichlormethylu, trichlormethylu, pentafluorethylu, heptafluorpropylu, fluormethylu, difluorethylu, difluorpropylu, dichlorethylu, dichlorpropylu, fluoru, chloru, bromu, jodu, methoxy, ethoxy, propoxy, n-butoxy, pentoxy, a methylendioxy, a kde R13 je vybraný z methylu, ethylu, izopropylu, butylu, tercbutylu, izobutylu, pentylu, izopentylu, neopentylu, hexylu, karboxypropylu, karboxymethylu, karboxyethylu, karboxybutylu, karboxypentylu, methoxykarbonylmethylu, methoxykarbonylethylu, a aryl Ci-Cio alkylu, kde aryl je, jak definováno výše, přičemž je aryl Ci-Cio alkyl vybraný z benzylu a fenylethylu, kde fenylový kruh je případně substituován v substituovatelné poloze fluorem, chlorem, bromem, jodem, methylem a methoxylem, nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
Ještě výhodnějším provedením podle vynálezu je substituovaný izoxazol obecného vzorce V nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli vybrané ze skupiny sestávající z
4-[4-(4-chlorfenyl)-3-methylizoxazol-5-yl]-benzensulfonamidu, 4-[4-(4-fluorfenyl)-3-methylizoxazol-5-yl]-benzensulfonamidu,
3- methyl-5-(4-methylsulfonylfenyl}-4-fenylizoxazolu,
4- [3-methyl-4-fenylizoxazol-5-yl]benzensulfonamidu,
5- (4-aminosulfonyl)fenyl)-4-fenylizoxazol-3-propanové kyseliny, 5-(4-aminosulfonyl)fenyl)-4-fenylizoxazol-3-butanové kyseliny, 5-(4-aminosulfonyl)fenyl)-4-fenylizoxazol-3-pentanové kyseliny, 5-(4-aminosulfonyl)fenyl)-4-fenylizoxazol-3-hexanové kyseliny, 4-[3-ethyl-4-fenylizoxazol-5-yl]benzensulfonamidu, 4-[3-izopropyl-4-fenylizoxazol-5-yl]benzensulfonamidu, 4-[3-izobutyl-4-fenylizoxazol-5-yl]benzensulfonamidu, 4-[3-benzyl-4-fenyl)izoxazol-5-yl]benzensulfonamidu, 4-[3-propyl—4-fenylizoxazol-5-yl]benzensulfonamidu, 4-[3-methyl-4-(4-methylfenyl)izoxazol-5-yl] benzensulfonamidu, 4-[3-methyl-4-(4-trifluormethylfenyl)izoxazol-5-yl] benzensulfonamidu, 4-[3-ethyl-4-(4-methylfenylizoxazol-5-yl]benzensulfonamidu, 4-[3-ethyl-4-(4-trifluormethylfenyl)izoxazol-5-yl]benzensulfonamidu, 4-[3-ethyl-4-(4-fluorfenyl)izoxazol-5-yl]benzensulfonamidu.
Farmaceutická kompozice obsahující terapeuticky účinné množství substituovaného izoxazolu, jak je popsán výše nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl.
Farmaceutické kompozice podle vynálezu se používá k léčení zánětů nebo poruch spojených se záněty s výhodou poruchy, kterou je artritida, bolest nebo horečka. Substituované izoxazoly podle vynálezu jsou použitelné, nikoliv však omezeně, pro léčení zánětů u subjektů a pro léčení jiných poruch spojených se záněty, jako jsou analgetika pro léčení bolesti a bolestí hlavy nebo jako antipyretika pro léčení horečky. Například sloučeniny podle vynálezu jsou užitečné pro léčení artritidy, včetně, nikoliv však omezeně, revmatické artritidy, spondyloatheropatie, dnové artritidy, osteoartritidy, systémové lupus erythematosus a dětské artritidy. Takové sloučeniny podle vynálezu jsou užitečné pro léčení astmatu, bronchitidy, menstruálních křečí, tenditinidy, burzitidy, a s nimi spojenými poruchami pokožky, jako je psoriasis, ekzémy, spáleniny a dermatitida. Sloučeniny podle vynálezu jsou také užitečné pro léčení gastrointestinálních potíží, jako je zánět střeva, Crohnova nemoc, gastritida, syndrom dráždění střeva, a vředová kolitida a pro prevenci nebo léčení rakoviny, jako je rakovina konečníku.
-6CZ 293211 B6
Sloučeniny podle vynálezu jsou užitečné pro léčení zánětů u takových nemocí, jako jsou nemoci cév, migrénové bolesti hlavy, periarteritis nodosa, thyroiditis, aplastická anemie, Hodkinsonova nemoc, sclerodoma, revmatická horečka, diabetes typu I, nemoci neuromuskulámích spojení včetně myasthenia gravis, nemoci bílé hmoty včetně multiple sclerosis, sarcoidosis, nefrotického syndromu, Behcetova syndromu, polymyositis, gingivitis, nefritis, přecitlivělosti, otoky po úrazech, ischemie myokardu a podobně. Sloučeniny by byly užitečné pro léčení nemocí očí, jako jsou retinitis, retinopathie, uveitis, conjuctivitis a akutních poranění oční tkáně.
Sloučeniny jsou také užitečné pro léčení zánětů plic, které jsou spojeny s virovými infekcemi acystickou fibrosis. Sloučeniny jsou také užitečné pro léčení jistých poruch centrálního nervového systému, jako jsou kortikální demence včetně Alzheimerovy choroby. Sloučeniny podle vynálezu jsou užitečné jako protizánětové látky, jako je léčení artritidy, s další výhodou, že mají významně méně škodlivé postranní účinky. Tyto sloučeniny jsou také užitečné pro léčení alergické rhinitis, syndromu respiračních potíží, syndromu endotoxinového šoku, aterosklerózy a poškození centrálního nervového systému vzniklého mrtvicí, ischemií a úrazem.
Vedle použití pro léčení pacientů jsou sloučeniny podle vynálezu také užitečné pro veterinární léčení savců, včetně doprovodných zvířat a chovných zvířat, jako jsou, nikoliv však omezeně, koně, psi, kočky, krávy, ovce a prasata.
Dané sloučeniny by byly také užitečné ve společných terapiích, částečně či úplně, místo jiných konvenčních protizánětových látek, jako spolu se steroidy, NSAID, inhibitory 5-lipoxygenázy, antagonity receptorů LBT4 a inhibitory LTA4 hydrolázy.
Vhodní antagonisté receptorů LBT4 zahrnují mimo jiné ebselen, Bayer Bay-x-1005, sloučeninu Ciba Geigy CGS-25019C, sloučeninu Leo Denmarka ETH-615, sloučeninu Lilly LY-293111, sloučeninu Ono Ono-40 57, sloučeninu Terumo TMK-688, sloučeniny Lilly LY-213024, 264086 a 292728, sloučeninu Ono Ono-LB457, sloučeninu Searle SC-53228, calcitrol, sloučeniny Lilly LY-210073, LY-223982, LY-233469 a LY-255283, sloučeninu Ono Ono-LB448, sloučeniny Searle SC—41930, SC-50605, SC-51146 a sloučeninu SK&F SKF-104493. Antagonisté receptorů LBT4 jsou s výhodou vybrány zebselenu, Bayer Bay-x-1005, sloučeniny Ciba Geigy CGS-250 19C, sloučeniny Leo Denmarka ETH-615, sloučeniny Lilly LY-293111, sloučenin Ono Ono-4057 a sloučeniny Terumo TMK-688.
Vhodné inhibitory 5-lipoxygenázy zahrnují mimo jiné masoprocol, tenidap, zileuton, pranlukast, tepoxalin, rilopirox, hydrochlorid flezelastinu, fosfát enezadremu a bunaprolast.
Vynález s výhodou zahrnuje sloučeniny, které selektivně inhibují cyklooxygenázu-2 před cyklooxygenázou-1. Sloučeniny mají s výhodou IC5o pro cyklooxygenázu-2 menší než asi 0,5 μΜ a také mají poměr selektivity inhibice cyklooxygenázy-2 nad inhibici cyklooxygenázy-1 alespoň 50, výhodněji alespoň 100. Ještě výhodněji mají sloučeniny IC50 pro cyklooxygenázu-1 větší než asi 1 μΜ a nejvýhodněji větší než 20 μΜ. Taková výhodná selektivita může naznačovat schopnost redukovat výskyt běžných vedlejších účinků působených NSAID.
Termín „hydrido“ znamená jediný vodíkový atom (H): Tato hydrido skupina může být připojena například ke kyslíkovému atomu, aby vznikla hydroxylová skupina, nebo dvě hydrido skupiny mohou být připojeny k uhlíkovému atomu, aby vznikla methylenová skupina (-CH2-). Kde se používá termín „alkyl“, ať použitý samotný nebo ve spojení s jinými výrazy, jako je „halogenalkyl“, „alkylsulfonyl“, „alkoxyfenyl“ a „hydroxyalkyl“, termín „alkyl“ zahrnuje lineární nebo rozvětvené skupiny obsahující jeden až asi dvacet uhlíkových atomů nebo výhodněji do asi dvanácti uhlíkových atomů. Výhodnější alkylové skupiny jsou „nižší alkyl“ skupiny obsahující jeden až asi deset uhlíkových atomů. Nejvýhodnější jsou nižší alkylové skupiny obsahující jeden až asi šest uhlíkových atomů. Příklady takových skupin zahrnují methyl, ethyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl, seA-butyl, terc-butyl, pentyl, izo-amyl, hexyl a podobně. Termín
-7CZ 293211 B6 „cykloalkyl“ zahrnuje nasycené karbocyklické skupiny obsahující tři až dvanáct uhlíkových atomů. Výhodnější cykloalkylové skupiny jsou „nižší cykloalkylové“ skupiny obsahující tři až asi osm uhlíkových atomů. Příklady takových skupin zahrnují cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl a cyklohexyl. Termín „cykloalkenyl“ zahrnuje částečně nasycené karbocyklické skupiny obsahující tři až dvanáct uhlíkových atomů. Výhodnější cykloalkenylové skupiny jsou „nižší cykloalkenylové“ skupiny obsahující tři až asi osm uhlíkových atomů. Příklady takových skupin zahrnují cyklobutenyl, cyklopentenyl a cyklohexenyl. Termín „halogen“ („halogen“) znamená halogeny jako fluor, chlor, brom nebo jod. Termín „halogenalkyl“ zahrnuje skupiny, kde jakýkoliv jeden či více uhlíkových atomů alkylu je substituovaný halogenem, jak byly definovány shora. Zejména jsou zahrnuty monohalogenalkyl, dihalogenalkyl a polyhalogenalkyl skupiny. Například skupina monohalogenalkyl může mít ve skupině butyl, atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu. Dihalogenalkyl a polyhalogenalkyl skupiny mohou mít dva či více stejných halogenových atomů nebo kombinaci různých halogenových skupin. „Nižší halogenalkyl“ zahrnuje skupiny obsahující jeden až šest uhlíkových atomů. Příklady halogenalkylových skupin zahrnují fluormethyl, difluormethyl, trifluormethyl, chlormethyl, dichlormethyl, trichlormethyl, pentafluorethyl, heptafluorpropyl, difluorchlormethyl, dichlorfluormethyl, difluorethyl, difluorpropyl, dichlorethyl a dichlorpropyl. Termíny „hydroxyalkyl“ a „hydroxylalkyl“ zahrnuje lineární nebo rozvětvené alkylové skupiny obsahující jeden až asi deset uhlíkových atomů, kde kterýkoliv z nich může být substituovaný jednou či více hydroxylovými skupinami. Výhodnější hydroxyalkylové skupiny jsou „nižší hydroxyalkyl“ skupiny obsahující jeden až šest uhlíkových atomů a jeden či více hydroxylových skupin. Příklady takových skupin zahrnují hydroxymethyl, hydroxyethyl, hydroxypropyl, hydroxybutyl a hydroxyhexyl. Termíny „alkoxy“ a „alkoxyalkyl“ zahrnují lineární nebo rozvětvené skupiny obsahující oxy skupinu, obsahující alkylové části s jedním až asi deseti uhlíkovými atomy. Výhodnější alkoxylové skupiny jsou „nižší alkoxy“ skupiny s jedním až šesti uhlíkovými atomy. Příklady takových skupin zahrnují methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy a terc-butoxy. Termín „alkoxyalkyl“ zahrnuje alkylové skupiny obsahující jeden či více alkoxy skupin připojených k alkylové skupině, takže tvoří monoalkoxyalkyl a dialkoxyalkyl skupiny. „Alkoxy“ skupiny mohou být dále substituované jedním či více atomy halogenů jako fluorem, chlorem nebo bromem, aby daly „halogenalkoxy“ skupiny. Výhodnější halogenalkoxylové skupiny jsou „nižší halogenalkoxy“ skupiny s jedním až šesti uhlíkovými atomy a jedním či více halogen skupinami. Příklady takových skupin zahrnují fluormethoxy, chlormethoxy, trifluormethoxy, trifluorethoxy, fluorethoxy a fluorpropoxyskupinu. Termín „cykloalkylalkoxy“ zahrnuje cykloalkylové skupiny, definovány výše, připojené k alkoxylové skupině. Výhodnější cykloalkylalkoxylové skupiny jsou „nižší cykloaikylalkoxyl“ skupiny obsahující cykloalkylové skupiny se třemi až šesti uhlíkovými atomy připojené k alkyloxylovým skupinám obsahujícím jeden až šest uhlíkových atomů. Příklady takových skupin zahrnují cyklohexylmethoxyskupinu. Termín „aryl“ samotný nebo v kombinaci znamená karbocyklický aromatický systém obsahující jeden, dva či tři kruhy, kde tyto kruhy mohou být k sobě připojeny nebo spojeny. Termín „aryl“ zahrnuje aromatické skupiny, jako je fenyl, naftyl, tetrahydronaftyl, indan a bifenyl. Termíny „heterocyklický“ a „heterocyklo“ zahrnují nasycené, částečně nasycené a nenasycené skupiny ve tvaru kruhu s heteroatomy, kde heteroatomy mohou být vybrány ze skupiny zahrnující dusík, síru a kyslík. Příklady nasycených heterocyklických skupin zahrnují nasycené 3 až 6 členné heteromonocyklické skupiny obsahující 1 až 4 atomy dusíku (například pyrrolidinyl, imidazolidinyl, piperidino, piperazinyl, atd.), nasycené 3 až 6 členné heteromonocyklické skupiny obsahující 1 až 2 atomy kyslíku a 1 až 3 atomy dusíku (například morfolinyl atd.), nasycené 3 až 6 členné heteromonocyklické skupiny obsahující 1 až 2 atomy síry a 1 až 3 atomy dusíku (například thiazolidinyl atd.). Příklady částečně nasycených heterocyklických skupin zahrnují dihydrothiofen, dihydropyran, dihydrofuran a dihydrothiazol. Termín „heteroaryl“ zahrnuje nenasycené heterocyklické skupiny. Příklady nenasycených heterocyklických skupin, také nazývaných „heteroaryl“ skupiny, zahrnují nenasycené 3 až 6 členné heteromonocyklické skupiny obsahující 1 až 4 atomy dusíku (například pyrrolyl, pyrrolinyl, imidazolyl, pyridyl, pyrimidyl, pyrazinyl, pyridazinyl, triazolyl (například 4H-l,2,4-triazolyl, 1 H-l,2,3triazolyl, 2H-l,2,3-triazolyl, atd.), tetrazolyl (například ΙΗ-tetrazolyl, 2H-tetrazolyl, atd.), nenasycenou kondenzovanou heterocyklickou skupinu obsahující 1 až 5 atomů dusíku (například indolyl, izoindolyl, indolizinyl, benzimidazolyl, chinolyl, izochinolyl, indazolyl, benzotriazolyl,
-8CZ 293211 B6 tetrazolopyridazinyl, (například tetrazolo(l,5-b) pyridazinyl, atd.), nenasycenou 3 až 6 člennou heteromonocyklickou skupinu obsahující atom kyslíku (například pyranyl, furyl atd.), nenasycenou 5 až 6 člennou heteromonocyklickou skupinu obsahující atom síry (například thienyl, atd.), nenasycenou 5 až 6 člennou heteromonocyklickou skupinu obsahující 1 až 2 atomy kyslíku a 1 až 3 atomy dusíku, například oxazolyl, izoxazolyl, oxadiazolyl, oxadiazolyl, (například 1,2,4-oxadiazolyl, 1,3,4-oxadiazolyl, 1,2,5-oxadiazolyl, atd.), nenasycenou kondenzovanou heterocyklickou skupinu obsahující 1 až 2 atomy kyslíku a 1 až 3 atomy dusíku (například benzoxazolyl, benzoxadiazolyl, atd.), nenasycenou heteromonocyklickou skupinu obsahující 1 až 2 atomy síry a 1 až 3 atomy dusíku, například thiazolyl, thiadiazolyl, (například 1,2,4-thiadiazolyl, 1,3,4—thiadiazolyl, 1,2,5-thiadiazolyl, atd.), nenasycenou kondenzovanou heterocyklickou skupinu obsahující 1 až 2 atomy síry a 1 až 3 atomy dusíku (například benzothiazolyl, benzothiadiazolyl, atd.) a podobně. Termín také zahrnuje skupiny, kde heterocyklické skupiny jsou spojeny s arylovými skupinami. Příklady takových spojených bicyklických skupin zahrnují benzofuran, benzothiofen a podobně. Uvedená „heterocyklická skupina“ může mít 1 až 3 substituenty, jako je nižší alkyl, hydroxy, oxo, amino a nižší alkylaminoskupina. Termín „alkylthio“ zahrnuje skupiny obsahující lineární nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s jedním až deseti uhlíkovými atomy připojenou k dvojmocnému atomu síry. Výhodnější alkylthio skupiny jsou „nižší alkylthio“ skupiny obsahující alkylové skupiny sjedním až šesti uhlíkovými atomy. Příklady takových nižších alkylthio skupin zahrnují methylthio, ethylthio, propylthio, butylthio a hexylthioskupinu. Termín „alkylthioalkyl“ zahrnuje skupiny obsahující alkylthioalkyl skupinu připojenou přes dvojmocný atom síiy k alkylové skupině sjedním až asi deseti uhlíkovými atomy. Výhodnější alkylthioalkylskupiny jsou „nižší alkylthioalkyl“ skupiny obsahující alkylové skupiny sjedním až šesti uhlíkovými atomy. Příklady takových nižších alkylthioalkylskupin zahrnují methylthiomethyl. Termín „cykloalkylalkylthio“ zahrnuje skupiny obsahující cykloalkylovou skupinu, definovanou výše, připojenou k alkylthiolové skupině. Výhodnější cykloalkylalkylthiolové skupiny jsou „nižší cykloalkylalkylthio“ skupiny obsahující cykloalkylové skupiny s třemi až šesti uhlíkovými atomy. Termín „alkylsulfínyl“ zahrnuje skupiny obsahující lineární nebo rozvětvenou alkylovou skupinu sjedním až deseti uhlíkovými atomy připojenou kdvojmocné skupině -S(=O)-. Výhodnější alkylsulfinylové skupiny jsou „nižší alkylsulfinylové“ skupiny obsahující alkylové skupiny sjedním až šesti uhlíkovými atomy. Příklady takových nižších alkylsulfinylových skupin zahrnují methylsulfinyl, ethylsulfínyl, butylsulfinyl a hexylsulfinyl. Termín „sulfonyl“, ať použitý sám nebo ve spojení s jinými výrazy, jako je alkylsulfonyl znamená dvojmocné skupiny -SO2-. „Alkylsulfonyl“ zahrnuje alkylové skupiny připojené k sulfonylové skupině, kde alkyl byl definován výše. Výhodnější alkylsulfonylové skupiny jsou „nižší alkylsulfonylové“ skupiny obsahující jeden až šest uhlíkových atomů. Příklady takových nižších alkylsulfonylových skupin zahrnují methylsulfonyl, ethylsulfonyl a propylsulfonyl. Alkylsulfonylové skupiny mohou být dále substituované jedním či více atomy halogenů zahrnujícími fluor, chlor nebo brom, vytvářející „halogenalkylsulfonylové“ skupiny. Termíny „sulfamyl“, „aminosulfonyl“ a „sulfonamidyl“ představují (-SO2NH2). Termín „hydroxysulfonyl“ znamená -SO2OH. Termíny „karboxy“ nebo „karboxyl“, ať použité samotné nebo ve spojení sjinými výrazy, jako je „karboxyalkyl“, označují -COOH. Termín „karboxyalkyl“ zahrnuje alkylové skupiny substituované karboxyskupinou. Výhodnější skupiny jsou „nižší karboxyalkyl“ skupiny, které zahrnují nižší alkylové skupiny, definovány výše. Příklady takových nižší karboxyalkylových skupin zahrnují karboxymethyl, karboxyethyl, karboxypropyl a karboxybutyl. Termín „karbonyl“, ať použitý samotný nebo ve spojení s jinými výrazy, jako je „alkoxykarbonyl“, znamená -(C=O)-. Termín „alkoxykarbonyl“ znamená skupinu obsahující alkoxy skupinu, jak definovanou výše, připojenou přes kyslíkový atom ke karboxylové skupině. Příklady takových „alkoxykarbonylových“ esterových skupin zahrnují substituované nebo nesubstituované methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, propoxykarbonyl, butoxykarbonyl a hexyloxykarbonyl skupiny. Termín „alkoxykarbonylalkyl“ zahrnuje skupiny obsahující alkoxykarbonylovou skupinu, definovanou výše, připojenou k alkylové skupině. Příklady takových alkoxykarbonylalkylových skupin zahrnují substituované nebo nesubstituované methoxykarbonylmethyl, íerc-butoxykarbonylethyl a methoxykarbonylethyl skupiny. Termíny „alkylkarbonyl“, „arylkarbonyl“ a „aralkylkarbonyl“ zahrnují skupiny obsahující alkylové, arylové aaralkylové skupiny, definovány výše, připojené přes kyslíkový atom ke karbonylové skupině. Příklady takových skupin zahrnují substituované
-9CZ 293211 B6 nebo nesubstituované methylkarbonyl, ethyíkarbonyl, fenylkarbonyl a benzylkarbonyl skupiny. Termín „aralkyl“ zahrnuje arylem substituované alkylové skupiny. Výhodnější aralkylové skupiny jsou „nižší aralkylové“ skupiny obsahující arylové skupiny připojené k nižším alkylovým skupinám, definovaným výše. Příklady zahrnují benzyl, difenylmethyl, trifenylmethyl, fenylethyl a difenylethyl skupinu. Aryl v uvedeném aralkylu může být také substituován halogenem, alkylem, alkoxylem, halogenalkylem a halogenalkoxylem. Termíny benzyl a fenylmethyl jsou zaměnitelné. Termín „heterocykloalkyl“ zahrnuje heterocyklické substituované alkylové skupiny, jako například pyrrolidinylmethyl, piperazinylmethyl, piperidinylmethyl, furanylethyl, tetrahydrofurylethyl a heteroaralkylové skupiny. Termín „heteroaralkyl“ zahrnuje heteroarylem substituované alkylové skupiny, jako například pyridylmethyl, chinolylmethyl, thienylmethyl, furanylethyl a chinolylethyl skupiny. Heteroaryl v uvedeném aralkylu může být mimo to substituovaný halogenem, alkylem, alkoxylem, halogenalkylem a halogenalkoxylem. Termín „cykloalkylalkyl“ zahrnuje skupiny obsahující cykloalkylové skupiny, definované výše, připojené k alkylové skupině. Výhodnější cykloalkylalkylové skupiny jsou „nižší cykloalkylalkylové skupiny“ obsahující cykloalkylové skupiny, obsahující tři až šest uhlíkových atomů připojené k alkylovým skupinám s jedním až šesti uhlíkovými atomy. Termín „cykloalkylalkyl“ zahrnuje alkylové skupiny substituované cykloalkylovými skupinami, jako například cyklohexylmethylem, cyklopentylethylem, cyklopentylmethylem, cyklohexylethylem a cyklobutylmethylem. Termín „aralkoxy“ zahrnuje aralkylové skupiny připojené k jiným skupinám přes atom kyslíku. Termín „aralkoxyalkyl“ zahrnuje aralkylové skupiny připojené k alkylové skupině přes atom kyslíku. Termín „aralkylthio“ zahrnuje aralkylové skupiny připojené k dvojmocnému atomu síry. Termín „aralkylthioalkyl“ zahrnuje aralkylové skupiny připojené k alkylové skupině přes atom síry. Termín „heteroaralkoxy“ zahrnuje heteroaralkylové skupiny připojené k jiným skupinám přes atom kyslíku. Termín „heteroalkylthio“ zahrnuje heteroaralkylové skupiny připojené přes atom síry k jiným skupinám. Termín „aminoalkyl“ zahrnuje alkylové skupiny substituované aminoalkylovými skupinami. Termín „alkylamino“ představuje aminové skupiny, které byly substituované jednou nebo dvěma alkylovými skupinami. Vhodné „alkylamino“ skupiny mohou být mono a dialkylamino skupiny jako N-methylamino, N-ethylamino, N,N-dimethylamino, Ν,Ν-diethylamino skupiny a podobně. Termín „cykloalkylamino“ představuje aminové skupiny, které byly substituované jednou nebo dvěma cykloalkylovými skupinami, definovanými výše. Termín „arylamino“ označuje amino skupiny, které byly substituované jednou nebo dvěma arylovými skupinami jako například N-fenylamino skupinou. Skupiny „arylamino“ mohou být dále substituované na části skupiny, arylovém kruhu. Termín „aralkylamino“ označuje aralkylové skupiny připojené kjiným skupinám přes atom dusíku. Termín „heteroalkylamino“ označuje heteroaralkylové skupiny, definované výše, připojené kjiným skupinám přes atom dusíku. Termín „aminokarbonyl“ označuje amidovou skupinu vzorce -C(=O)NH2. Termín „alkylkarbonylaminoalkyl“ označuje skupiny, které mají jeden či více alkylových skupin připojených ke karbonylové skupině a dále k aminoalkylové skupině. Termín „alkylaminoalkyl“ zahrnuje skupiny, které mají jeden či více alkylových skupin připojených k aminoalkylové skupině. Termín „aryloxyalkyl“ zahrnuje skupiny, které mají arylovou skupinu připojenou k alkylové skupině přes dvojmocný atom kyslíku. Termín „arylthioalkyl“ zahrnuje skupiny, které mají arylovou skupinu připojenou k alkylové skupině přes dvojmocný atom síry. Termín „N-alkyl-Naralkylamino“, „N-alkyl-N-heteroaralkylamino“, a „N-alkyl-N-cykloalkylamino“ označují amino skupiny substituované aralkylovou, heteroaralkylovou a cykloalkylovou skupinou. Termín „alkoxyalkyloxyalkyl“ nebo „alkoxyalkoxyalkyl“ představuje skupiny, které mají alkoxylové skupiny připojené k alkoxyalkylové skupině, definované výše. Termín „arylhydroxyalkyl“ představuje skupinu, která má alkylovou skupinu připojenou k hydroxyalkylové skupině. Arylová část může být případně dále substituovaná alkylem, halogenem, alkoxylem a podobně. Termín „halogenalkylsulfonyloxy“ zahrnuje skupiny, které mají sulfonylovou skupinu substituovanou halogenalkylem, který je připojen kjiným skupinám přes dvojmocný atom kyslíku. Příkladem „halogenalkylsulfonyloxy“ skupiny je trifluormethylsulfonyloxy skupina. Termíny „arylkarbonyloxyalkyl“, „alkylaminokarbonylalkyl“ a „alkoxykarbonyloxyalkyl“ představují -C(O)O-alkylové skupiny substituované arylem, alkylamino skupinou a alkoxylem. Termíny „arylkarbonylthioalkyl“, „alkylaminokarbonylalkyl“ a „alkoxykarbonylthioalkyl“ představují -C(O)-S-alkylové skupiny substituované arylem, alkylamino skupinou a alkoxylem. Termín
-10CZ 293211 B6 „karboxyalkoxyalkyl“ představuje karboxy substituované alkoxyalkylové skupiny, definované výše. Termín „karboxyaryloxyalkyl“ představuje karboxy substituované aryloxyalkylové skupiny, definované výše. Termín „alkoxykarbonylaryloxyalkyl“ představuje karboxy substituované alkoxyalkylové skupiny, definované výše.
Vynález zahrnuje farmaceutické kompozice obsahující terapeuticky účinné množství sloučeniny obecných vzorců II až V výše ve spojení s alespoň jedním farmaceuticky přijatelným nosičem, adjuvancií nebo ředidlem.
Do skupiny sloučenin podle vynálezu obecných vzorců II až V výše jsou také zahrnuty jejich farmaceuticky přijatelné soli. Termín „farmaceuticky přijatelné soli“ zahrnuje soli obecně používané pro tvorbu alkalických kovových solí a pro tvorbu adičních solí volných kyselin nebo volných bází. Podstata soli není zásadní, pokud je farmaceuticky přijatelná. Vhodné farmaceuticky přijatelné adiční soli sloučenin s kyselinou obecných vzorců II až V výše lze připravit z anorganické kyseliny nebo z organické kyseliny. Příklady takových anorganických kyselin jsou kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina jodovodíková, kyselina dusičná, kyselina uhličitá, kyselina sírová a kyselina fosforečná. Vhodné organické kyseliny lze vybrat z alifatických, cykloalifatických, aromatických, aralifatických, heterocyklických a sulfonových tříd organických kyselin, zahrnujících kyselinu mravenčí, kyselinu octovou, kyselinu propionovou, kyselinu jantarovou, kyselinu glykolovou, kyselinu glukolovou, kyselinu mléčnou, kyselinu jablečnou, kyselinu vinnou, kyselinou citrónovou, kyselinu askorbovou, kyselinu glukuronovou, kyselinu maleinovou, kyselinu fumarovou, kyselinu pyrohroznovou, kyselinu aspartovou, kyselinu glutamovou, kyselinu benzoovou, kyselinu antranilovou, kyselinu mesylovou, kyselinu salicilovou, kyselinu 4-hydroxybenzoovou, kyselinu fenyloctovou, kyselinu 2-fenyl-2hydroxyethanovou (mandlovou), kyselinu embonovou (pamoovou), kyselinu methansulfonovou, kyselinu ethansulfonovou, kyselinu benzensulfonovou, kyselinu panthotenovou, kyselinu 2hydroxyethansulfonovou, kyselinu toluensulfonovou, kyselinu sulfanilovou, kyselinu cyklohexylaminosulfonovou, kyselinu stearovou, kyselinu algenovou, kyselinu beta-hydroxybutyrovou, kyselinu galaktarovou a kyselinu galakturonovou.
Výhodné farmaceuticky přijatelné adiční soli sloučenin sbází obecných vzorců II až V zahrnují kovové soli připravené z hliníku, vápníku, lithia, hořčíku, draslíku, sodíku a zinku, nebo organické soli připravené z Ν,Ν-dibenzylethylendiaminu, chlorprokainu, cholinu, diethanolaminu, ethylendiaminu, megluminu (N-methylglukaminu) a prokainu. Všechny tyto soli se mohou připravit běžnými prostředky zodpovídajících sloučenin obecných vzorců II až V reakcí například vhodné kyseliny nebo báze se sloučeninou obecných vzorců II až V.
Obecné syntetické postupy
Sloučeniny podle vynálezu se mohou připravit podle následujících postupů podle schématI-XVII, kde substituenty R-R4 jsou definovány u vzorců I-V výše, není-li uvedeno jinak.
-11 CZ 293211 B6
Schéma I
Schéma I ukazuje dvojstupňový postup použitý k přípravě substituovaných desoxybenzoinových derivátů 3. V prvém kroku methylthiofenyloctová kyselina 1 se převede na odpovídající chlorid 5 kyseliny pomocí thionylchloridu. Rozmanité aromatické sloučeniny se pak mohou acylovat s 2 v přítomnosti Lewisovy kyseliny, jako například chloridu hlinitého, za vzniku žádaných desoxybenzoinů 3 s vysokým výtěžkem. Tato Friedel Craftsova acylace se může provádět v inertním rozpouštědle, jako například dichlormethanu, chloroformu, nitrobenzenu, 1,2-dichlorethanu, 1,2dichlorbenzenu a podobně.
Schéma II
CHO A co2h
p-CO2H R3 1) Ac2O / Et3N
r24~J + 2) h2o
(6)
(4) (5)
1) DPPA / Et3N
2) terc-BuOH , konc. HCI
(7)
Syntetické schéma II ukazuje čtyřstupňový postup použitelný k preparaci substituovaných 15 ketonových sloučenin 7 z aldehydu 4 a kyseliny 5. V prvém kroku aldehyd 4 a substituovaná kyselina octová 5 se zahřívá spolu s anhydridem kyseliny octové a triethylaminem, což dá Perkinovou kondenzací 2,3-disubstituované akrylové kyseliny 6. V druhém kroku přidání vody
-12CZ 293211 B6 dá kyseliny 6 bez jakýchkoliv smíšených anhydridů kyselin octové a akrylové. Kyseliny akrylové 6 pak reagují s difenylfosforylazidem (DPPA) a triethylaminem v toluenu asi při 0 °C a pak při teplotě místnosti na acylazidy. Surové acylazidy se zahřívají, což dá Curtiusovým přesmykem vinylizokyanát. Vinylizokyanáty se zachytí řerc-butylalkoholem, což dá rerc-butoxykarbonyl enaminové deriváty. Kyselá hydrolýza pomocí koncentrované HC1, což dá substituované ketonové meziprodukty 7.
Schéma III
Syntetické schéma III ukazuje alternativní přístup, který lze použít k přípravě substituovaných ketonových meziproduktů 7 Claisenovou reakcí substituovaného fenylacetonitrilu 8 a kyselého esteru 9. V prvém kroku substituovaný fenylacetonitril 8 a kyselý ester 9 reagují s bází, jako je methoxid sodný, v protickém rozpouštědle, jako je methanol, což dá kyanoketon 10. V kroku 2 kyanoketon 10 se hydrolyzuje ve vodné kyselině, jako je koncentrovaná HBr, což vyvolá hydrolýzu nitrilu a dekarboxylaci původní karboxylové kyseliny, což dá substituované ketonové meziprodukty 7.
Jsou možné i jiné syntetické přístupy, aby se dostaly žádané ketony 7. Tyto možnosti zahrnují reakce vhodných Grignardových nebo lithiových činidel s Weinrebovými amidy nebo substituovanými kyselinami nebo octovými kyselinami. Weinrebův způsob byl popsán v Tetrahedron Letters, 4171 (1977).
Schéma IV
nh2oh
R3
NOH
(7) (12)
-13CZ 293211 B6
Syntetické schéma IV ukazuje postup, který lze použít k přípravě oximových meziproduktů 12.
Reakce ketonových meziproduktů 7 s hydroxylaminem, obecně připraveným z hydroxylamin hydrochloridu, soctanem sodným dá oximové meziprodukty 12. Pro tuto reakci lze použít rozmanitá rozpouštědla, včetně ethanolu, toluenu a tetrahydrofuran.
Schéma V
NOH
R2
1) 2 eq. n-BuLi
----------->
2) {RÍCO)2O (12)
(13)
Syntetické schéma V ukazuje postup, který lze použít k přípravě hydratovaných izoxazolových derivátů 13. Substituované oximy 12 reagují s dvěma ekvivalenty báze, jako je n-butyllithium v hexanech na dianion, který se pak acyluje. Vhodná acylační činidla jsou anhydridy, acylimidazoly, estery a podobně. Po uhašení reakční směsi zředěnou vodnou kyselinou lze hydratované izoxazolové deriváty 13 izolovat krystalizaci nebo chromatografii.
Schéma VI
H2SO4 (13)
Syntetické schéma IV ukazuje postup, který lze použít k přípravě izoxazolových analogů 14 dehydratací hydratovaných izoxazolových derivátů 13. Substituované hydratované izoxazoly 13 se rozpustí ve vhodném rozpouštědle, jako je toluen, a reagují s katalytickým až stechiometrickým množstvím koncentrované kyseliny sírové, což vyvolá dehydrataci a tím se připraví izoxazolové deriváty 14. K dosažení této transformace lze použít jiné kyseliny, jako je koncentrovaná HC1, koncentrovaná HBr a mnohé jiné.
- 14CZ 293211 B6
Schéma VII
oxidace
-----►
Syntetická schéma VII ukazuje postup, který lze použít k přípravě substituovaných 4-[4(methylsulfonyl)fenyljizoxazolových analogů 16 zodpovídajících 4-[4-(methylthio)fenyl)]izoxazolů 15. Oxidace aromatického methylthio derivátu 15 na odpovídající aromatickou methylsulfonylovou sloučeninu 16 se může provádět řadou postupů, jako dvěma ekvivalenty kyseliny meta-chlorperoxybenzoové (MCPBA), dvěma ekvivalenty Oxonuí(peroxymonosulfát draselný) a celou řadou jiných oxidačních činidel.
Schéma VIII
1) ciso3h
2) NH4OH (14)
(17)
Syntetické schéma VIII ukazuje postup, který lze použít k přípravě substituovaných 4-(4aminosulfonyl)fenylizoxazolových analogů 17 z odpovídajících 4-fenylizoxazolů 14. Postup je dvojstupňový proces pro přímé zavedení sulfonamidové skupiny do 4-fenylizoxazolů 14 nebo hydratovaných izoxazolových derivátů 13. V prvém kroku izoxazol 14 nebo izoxazol 13 reagují asi při 0 °C s dvěma nebo třemi ekvivalenty kyseliny chlorsulfonové na odpovídající sulfonylchlorid. V kroku 2 takto vzniklý sulfonylchlorid reaguje s koncentrovaným amoniakem, což dá sulfonamidový derivát 17.
-15CZ 293211 B6
Schéma IX
N—O
r1
1) n-PrMgBr
2) h-bu3b
3) NH2OSO3H (16) (17)
Syntetické schéma XI ukazuje trojstupňový proces pro přípravu sulfonamidových protizánětových látek 17 z odpovídajících methylsulfonů 16. V prvém kroku tetrahydrofuranový roztok (THF) methylsulfonů 16 reaguje s alkyllithovým nebo alkylmagneziovým (Grignardovým) činidlem při -78 °C, jako je n-propylmagneziumbromid. V druhém kroku anion vzniklý v prvém kroku reaguje s organoboranem, jako je tri-n-butylboran při -78 °C, pak se ohřeje na teplotu místnosti a pak se zahřívá na reflux. V třetím kroku se přidá vodný roztok hydroxylamin-Osulfonové kyseliny, aby se získaly sulfonamidové protizánětové látky 17. Tento postup je podstatně stejný jako Huang aj., Tetrahedron Letters, 35, 7204 (1994).
Schéma X
1) (CF3CO)2O
---
2) Cl2 . HOAc
3) NH4OH
(17)
Syntetické schéma X ukazuje trojstupňový proces použitý pro přípravu sulfonamidových protizánětových látek 17 zjejich odpovídajících methylsulfinylových analogů 18. Methylsulfínylové deriváty jsou dostupné z odpovídajících methylthiosloučenin 15 oxidací jedním ekvivalentem oxidačního činidla, jako je MCPBA. V prvém kroku methylsulfínylové sloučeniny 18 reagují s anhydridem kyseliny trifiuoroctové, což vyvolává Pummererův přesmyk. V druhém kroku surový produkt Pummererova přesmyku rozpuštěný v kyselině octové reaguje s plynným chlorem, což dá sulfonylchlorid. V třetím kroku se sulfonylchlorid převede na odpovídající sulfonamidové protizánětové látky 17 reakcí s koncentrovaným amoniakem. Tento postup byl upraven z Kharash, J. Am. Chem. Soc., 73,3240 (1951).
-16CZ 293211 B6
Schéma XI
(17)
Syntetické schéma XI ukazuje dvojstupňový postup, který lze použít k přípravě sulfonamidových protizánětových látek 17 z odpovídajících 4-fenylizoxazolových derivátů 14. V prvém kroku 5 směs sulfurylchloridu a dimethylformamidu (DMF) se nechá reagovat při teplotě místnosti a pak se smíchá s 4-fenylizoxazoly 14 a zahřívá se asi na 100 °C. Takto vzniklý sulfonylchlorid pak reaguje s přebytkem koncentrovaného amoniaku, což dá protizánětové sulfonamidy 17.
ío Schéma XII
1) so3-py
2) POC13
3) NH4OH
(20)
Syntetické schéma XII ukazuje trojstupňový proces použitý pro přípravu sulfonamidových protizánětových látek 20 z 4-fenylizoxazolů 19. V prvém kroku fenylizoxazoly 19 se převedou na odpovídající sulfonovou kyselinu reakcí s komplexem oxidu sírového s pyridinem asi při 100 °C. 15 V druhém kroku se sulfonová kyselina převede na sulfonylchlorid působením oxychloridu fosforečného a v třetím kroku sulfonylchlorid reaguje s přebytkem koncentrovaného amoniaku, což dá protizánětové sulfonamidy 20.
-17CZ 293211 B6
Schéma XIII
(21)
1) NaHCO3,THF, H2O,KI,I2,Δ
2) NaHSO3 i
DClSOjH
2}NHtOH
Syntetické schéma XIII ukazuje trojstupňový proces použitý pro přípravu 4,5-difenylizoxazolových protizánětových látek 24 z 1,2-difenylbutenonů 21. V prvém kroku 1,2-difenylketony 21 se 5 převedou na odpovídající oximy 22 reakcí s hydroxylaminem způsobem podobným ukázanému ve schématu IV. V druhém kroku se oxim 22 převede na 4,5-difenylizoxazol ve dvou krocích. Oxim 22 reaguje sjodidem draselným a jódem v přítomnosti báze, jako je hydrogenuhličitan sodný a zahřívá se, aby vznikl halogenový meziprodukt. Přidá se bisuifit sodný, aby vznikl izoxazol 23. Izoxazol 23 se převede na sulfonamid kterýmkoliv způsobem ukázaným ve schémaío těch VIII, XI nebo XII.
-18CZ 293211 B6
Schéma XIV
Syntetické schéma XIV ukazuje pětistupňový postup pro preparaci substituovaných izoxazolových derivátů. V prvém kroku jeden substituovaný desoxybenzoin 25 se převede na odpovídající 5 sulfonamidový derivát 26 nejprve reakcí s chlorsulfonovou kyselinou s následující konverzí přechodného sulfonylchloridu na sulfonamid reakcí s vodným amoniakem. V druhém kroku se sulfonamid 26 chrání jako 2,5-dimethylpyrrolový derivát reakcí s acetonylacetonem v přítomnosti kyseliny chlorovodíkové a ethanolu. Takto vzniklý 2,5-dimethylpyrrol se převede na oxim 27 reakcí s hydroxylamin hydrochloridem v přítomnosti octanu sodného ve vodném ethanolu. ío Oxim 27 reaguje s o něco větším množstvím než jsou dva ekvivalenty lithium diizopropylamidu (LDA) a pak se vzniklý dianion acyluje vhodným acylačním činidlem, jako je anhydrid, ester, acylimidazol a podobně. V posledním kroku se hydratovaný izoxazol dehydratuje kyselinou a sulfonamid se odmaskuje reakcí s vodnou kyselinou trifluoroctovou, což dá konečný sulfonamidový derivát 20.
Schéma XV
(26) (20)
-19CZ 293211 B6
Syntetické schéma XV ukazuje trojstupňový proces v jedné nádobě pro přípravu substituovaných izoxazolových derivátů 20. V prvém kroku desoxybenzoinový sulfonamidový derivát 26 se chrání jako disilylaminový derivát reakcí s l,2-bis-(chlordimethylsilyl)ethanem v přítomnosti triethylaminu. V druhém kroku sulfonamid chráněný cyklickým disilylaminem reaguje s přebytkem lithium diizopropylamidu a pak se vzniklý dianion acyluje esterem, což dá odpovídající hydratovaný izoxazolový derivát. V třetím kroku reakční směs reaguje s vodnou kyselinou trifluoroctovou, což působí dehydrataci hydratovaného izoxazolu a odmaskuje sulfonamidovou skupinu. To dá žádaný izoxazolový derivát 20.
Schéma XVI
Syntetické schéma XVI ukazuje trojstupňový proces pro přípravu aromatických sulfonamidů z aromatických bromidů. V prvém kroku aromatický bromid se transmetaluje na odpovídající lithiový derivát, který ihned reaguje s plynným oxidem siřičitým za vzniku aromatické kyseliny sulfinové. Sulfinová kyselina se převede přímo na sulfonamid reakcí s hydroxylamin-Osulfonovou kyselinou a octanem sodným.
Podobně, pokud se vychází ze sloučenin majících na izoxazolu v poloze tři substituent (4bromfenyl), mohou být touto metodou připraveny izoxazoly mající v poloze tři benzensulfonamid.
Schéma XVII
(29)
1)TMSCN,ZnIz
2) LOA. benzyl bromid
3) TFA,aq. HCI
4} NaOH
Syntetické schéma XVII ukazuje čtyřstupňový proces pro přípravu vybraných desoxybenzoinových derivátů 30. V prvém kroku se substituovaný benzaldehyd převede na odpovídající trimethylsilylkyanohydrid kondenzací s trimethylsilylkyanidem a katalytickým množstvím jodidu zinečnatého. V druhém kroku trimethylsilylkyanohydrid reaguje s lithium diizopropylamidem za vzniku ekvivalentu acylaniontu, kteiý se alkyluje substituovaným benzylbromidem, což dá trimethylsilylkyanohydrid desoxybenzoinu 30. V třetím a čtvrtém kroku se trimethylsilylkyano
-20CZ 293211 B6 hydrid nejprve hydrolyzuje vodnou kyselinou trifluoroctovou a kyselinou chlorovodíkovou, což dá odpovídající kyanohydrín, který se převede na 30 reakcí s hydroxidem sodným.
Následující příklady obsahují podrobné popisy způsobů preparace sloučenin vzorců I-V. Tyto podrobné popisy spadají do rozsahu vynálezu a slouží k znázornění shora popsaných obecných syntetických postupů, které tvoří část vynálezu. Tyto podrobné popisy jsou uvedeny jen k účelu znázornění a nejsou zamýšleny jako omezení rozsahu vynálezu.
Všechny díly jsou hmotnostní a teploty jsou ve stupních Celsia, pokud není uvedeno jinak. Všechny sloučeniny ukazovaly spektra slučitelná se svými připsanými strukturami.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
4-[5-Methyl-3-fenylizoxazol-4-yl]benzensulfonamid
Krok 1: Příprava desoxybenzoin keto-oximu
Hydroxylamin hydrochlorid (9,21 g, 132 mol) a hydroxid draselný (7,43 g, 132 mmol) se suspendoval v absolutním ethanolu (20 ml) a míchal se při teplotě místnosti po 30 minut. V jedné dávce se přidal roztok desoxybenzoinu (20,0 g, 102 mmol) v toluenu (200 ml) a žlutá suspenze se refluxovala pod dusíkovým krytem 16 hodin. Suspenze se ochladila na teplotu místnosti a vlila do vody (200 ml). Soustava se extrahovala ethylacetátem (2x 150 ml) a spojený organický roztok se promyl solankou (200 ml), sušil se nad síranem hořečnatým a zfiltroval. Rozpouštědla se odpařila za sníženého tlaku. To dalo pevnou látku, která se rekrystalovala z horkého ethanolu/vody, zfiltrovala se a promyla se vodou. To dalo po sušení desoxybenzoin keto-oxim jako bílé krystaly (17,7 g, 82 %). Teplota tání 87-90 °C. Hmotnostní spektrum MH+ = 212. Hmotnostní spektrum s vysokým rozlišením: Vypočteno pro C14H13NO: 211,0997. Nalezeno: 211,0949.
Krok 2: Příprava 4—[5-methyl-3-fenylizoxazol-4-yl]benzensulfonamidu
Roztok desoxybenzoin keto-oximu z kroku 1 (6,00 g, 28,40 mmol) v bezvodém tetrahydrofuranu (THF, 80 ml) se ochladil na -20 °C. K tomuto chladnému roztoku se přidalo během 35 minut stříkačkou n-butyllithium (1,6 M v hexanech, 44,4 ml), tak aby reakční teplota zůstala pod -10 °C. Tmavě červený roztok se míchal při -10 °C 1 hodinu, pak se míchal při teplotě místnosti další hodinu. V jedné dávce se přidal anhydrid kyseliny octové (3,2 ml, 34,1 mmol) a vzniklá suspenze se míchala bez kontroly teploty 2 hodiny. Přidala se voda (100 ml), roztok se vlil do 1 N HC1 (100 ml) a extrahoval se ethylacetátem (2x 200 ml). Kombinovaný organický roztok se promyl kyselinou chlorovodíkovou (1 N HC1, 100 ml) a solankou (100 ml), sušil se nad síranem hořečnatým a zfiltroval. Vzniklý roztok se odpařil za sníženého tlaku, což dalo surový olej. Olej se nanesl na kolonu silikagelu a eluoval se ethylacetátem/hexanem (10-50% ethylacetát). To dalo
-21 CZ 293211 B6 po koncentraci vhodných frakcí 5,0 g 3,4-difenyM-hydrido-5-hydroxy-5-methylizoxazolu. Pevná látka se ochladila na 0 °C a rozpustila se ve studené kyselině chlorsulfonové (15 ml). Hnědý roztok se míchal při 0 °C 2 hodiny, pak se přidal po kapkách k míchané suspenzi ledu (200 ml) a dichlormethanu (200 ml). Vrstvy se separovaly a organická vrstva se přidala přímo při 0 °C k nasycenému roztoku hydroxidu amonného (100 ml). Tento dvojfázový roztok se intenzivně míchal při 0 °C 2 hodiny, pak se vrstvy separovaly a vodná fáze se promyla dichlormethanem (50 ml). Kombinovaný organický roztok se sušil nad síranem hořečnatým, zfiltroval se a odpařil se za sníženého tlaku asi na polovinu svého počátečního objemu. Tvořily se krystaly. Míchaná suspenze se ochladila na 0 °C a udržovala se po 30 minut. Kiystaly se zfiltrovaly, promyly se studeným dichlormethanem a sušily se, aby se získal 4-[5-methyl-3-fenylizoxazol-4-ylJbenzensulfonamid (2,7 g, 30 %). Teplota tání 172-173 °C. *H NMR (CDCN/500 MHz) delta 7,86 (d, J = 8,39 Hz, 2H), 7,45 (m, 1H), 7,39 (s, 4H), 7,37 (d, J = 8,39 Hz, 2H), 5,70 (s, 1H), 2,46 (m, 3H). Hmotnostní spektrum MH+ = 315.
Podle podobného postupu, avšak nahrazením anhydridů vhodně substituovanými anhydridy a estery se připravily následující sloučeniny:
a) 4-[5-ethyl-3-fenylizoxazol-4-yl]benzensulfonamid
Teplota tání 140-141 °C. *H NMR (CDC13) delta 7,93 (d, J = 8,66 Hz, 2H), 7,28 - 7,42 (m, 7H),
4,81 (s, 2H), 2,83 (q, J = 7,65 Hz, 2H), 1,34 (t, J = 7,45 Hz, 3H). Hmotnostní spektrum MH+ = 329. Analýza: Vypočteno pro Ci7Hi6N2O3S: C 62,18, H 4,91, N 8,53, S 9,76. Nalezeno: C 62,07, H 4,88, N 8,42, S 9,61.
b) 4-[5-propyl-3-fenylizoxazol-4-yljbenzensulfonamid
Teplota tání 147-148 °C. *H NMR (CDC13) delta 7,92 (d, J = 8,46 Hz, 2H), 7,28 - 7,44 (m, 7H),
4.83 (s, 2H), 2,77 (t, J= 7,25, 2H), 1,71-1,85 (m, 2H), 0,98 (t, J= 7,45, 3H). Analýza: Vypočteno pro C18H18N2O3Si: C 63,14, H 5,30, N 8,18, S 9,36. Nalezeno: C 63,19, H 5,32, N 8,23, S 9,44. Hmotnostní spektrum MH+ = 343.
c) 4-[5-izopropyl-3-fenylizoxazol-4-yl]benzensulfonamid
Teplota tání 166-168 °C. *H NMR (CDC13) delta 7,93 (d, J = 8,46 Hz, 2H), 7,27 - 7,40 (m, 7H),
4.80 (s, 2H), 3,08 - 3,20 (m, 1H), 1,36 (d, J - 6,58 Hz, 6H). Hmotnostní spektrum MH+ = 343.
d) 4-[5-butyl-3-fenylizoxazol-4-yl]benzensulfonamid
Teplota tání 129-131 °C. 'H NMR (CDC13) delta 7,93 (d, J = 8,46 Hz, 2H), 7,30 - 7,40 (m, 7H),
4.81 (s, 2H), 2,79 (t, J = 7,45, 2H), 1,67 - 1,79 (m, 2H), 1,30 - 1,42 (m, 2H), 0,91 (t, J = 7,25, 3H). Analýza: Vypočteno pro Ci9H2oN203Si: C 64,02, H 5,66, N 7,86, S 8,99. Nalezeno: C 63,22, H 5,52, N 7,51, S 8,67.
e) 4-[5-izobutyl-3-fenylizoxazol-4-yl]benzensulfonamid
Teplota tání 159-160 °C. *H NMR (CDC13) delta 7,93 (d, J = 8,46 Hz, 2H), 7,28 - 7,42 (m, 7H),
4.84 (s, 2H), 2,66 (d, J = 7,25 Hz, 2H), 2,08 - 2,22 (m, 1H), 0,94 (d, J = 6,65 Hz, 6H). Hmotnostní spektrum s vysokým rozlišením: Vypočteno pro Ci9H20N2O3S: 221,0841. Nalezeno: 21,0827. Analýza: Vypočteno pro Ci9H20N2O3S: C 64,02, H 5,66, N 7,86, S 8,99. Nalezeno: C 63,94, H 5,65, N 7,86, S 8,90.
f) 4-[5-cyklohexyl-3-fenylizoxazol-4-yl]benzensulfonamid
Teplota tání 191-193 °C. 'H NMR (CDC13) delta 7,94 (d, J = 8,46 Hz, 2H), 7,27 - 7,41 (m, 7H),
4.85 (s, 2H), 2,62 - 2,85 (m, 1H), 1,67 - 1,95 (m, 7H), 1,22 - 1,38 (m, 3H). Hmotnostní
-22CZ 293211 B6 spektrum MH+ = 383. Hmotnostní spektrum s vysokým rozlišením: Vypočteno pro
C21H22N2O3S: 383,1429. Nalezeno: 383,1452.
g) 4-[5-neopentyl-3-fenylizoxazoM-ylJbenzensulfonamid ’H NMR (CDCh) delta 7,94 (d, J = 8,46 Hz, 2H), 7,26 - 7,39 (m, 7H), 4,82 (s, 2H), 2,71 (s, 2H), 0,94 (s, 9). Hmotnostní spektrum MH+ = 371.
h) 4-[5-cyklohexylmethyl-3-fenylizoxazol-4-yl]benzensulfonamid
Teplota tání 151-153 °C. ’H NMR (CDCI3) delta 7,93 (d, J 8,46 Hz, 2H), 7,29 - 7,43 (m, 7H),
4,82 (s, 2H), 2,67 (d, J = 7,05 Hz, 2H), 1,60 - 1,92 (m, 5H), 0,85 - 1,30 (m, 6H). Hmotnostní spektrum MH+ = 397.
i) 4-(5-(4-chlorfenyl)methyl-3-fenylizoxazol-4-yl]benzensulfonamid
Teplota tání 107-108 °C. 'H NMR (CDC13 a CD3OD) delta 7,91 (d, J = 8,46 Hz, 2H), 7,26 - 7,42 (m, 9H), 7,14 (d, J = 8,46 Hz, 2H), 4,85 (s, 2H), 4,10 (s, 2H). Hmotnostní spektrum MH+ = 425. Hmotnostní spektrum s vysokým rozlišením: Vypočteno pro C22H17CIN2O3S: 425,0727. Nalezeno: 425,0735.
lj) 4-[5-difluormethyl-3-fenylizoxazol-4-yl]benzensulfonamid
Teplota tání 172-175 °C. *H NMR (CDC13) delta 7,97 (d, J = 8,46 Hz, 2H), 7,30 - 7,50 (m, 7H), 6,72 (t, J = 52,57 Hz, IH), 4,87 (s, 2H). 19F NMR (CDC13)-116,45 (d, J = 53,02 Hz). Hmotnostní spektrum MH+ = 351.
lk) 4-[5-chlormethyl-5-fenylizoxazol-4-yl]benzensulfonamid
Teplota tání 131-133 °C. *H NMR (CDC13) delta 7,98 (d, J = 8,46 Hz, 2H), 7,34 - 7,46 (m, 7H), 4,84 (s, 2H), 4,61 (s, 2H). Hmotnostní spektrum M+H = 349. Hmotnostní spektrum s vysokým rozlišením: Vypočteno pro C16H13CIN2O3S: 348,0335. Nalezeno: 348,0316.
ll) 4-[5-methyl-3-fenylizoxazol-4-yl]benzensulfonová kyselina
Teplota tání 260-269 °C. *H NMR (CDC13) delta 9,03 (s, >1H exch), 8,42 (d, J = 8,06 Hz, 2H), 8,12 - 8,28 (m, 5H), 7,97 (d, J = 8,26 Hz, 2). Hmotnostní spektrum M+H = 316.
lm) 4-[5-propyl-3-fenylizoxazol-4-yl]benzensulfonová kyselina ’H NMR (CDCI3 a CD3OD) delta 7,95 - 7,78 (m, 2H), 7,10 - 7,40 (m, 7H), 2,65 - 2,78 (m, 2H), 1,65 - 1,80 (m, 2H), 0,88 - 0,99 (m, 3H). Hmotnostní spektrum M+H = 344.
n) 4-[5-methoxymethyl-3-fenylizoxazoM-yl]benzensulfonamid
Teplota tání 82-118 °C. fH NMR (CDCI3) delta 7,93 (d, J = 8,66, 2H), 7,31 - 7,45 (m, 7H), 4,81 (s, 2H), 4,51 (s, 2H), 3,48 (s, 3H). Hmotnostní spektrum M+H= 345. Hmotnostní spektrum s vysokým rozlišením: Vypočteno pro C^Hj^OíS: 344,0831. Nalezeno: 344,0807.
o) 4-[5-(3-hydroxypropyl-3-fenylizoxazol-4-yl]benzensulfonamid
Teplota tání 88-142 °C. 'Η NMR (CDCI3 a CD3OD) delta 7,90 (d, J = 8,66, 2H), 7,26 - 7,42 (m, 7H), 3,66 (t, J = 6,04 Hz, 2H), 2,91 (t, J = 7,45 Hz, 2H), 1,93 - 2,02 (m, 2H). Hmotnostní spektrum M+H = 349. Hmotnostní spektrum s vysokým rozlišením: Vypočteno pro C18H18N2O4S: 358,0987. Nalezeno: 358,0958.
-23CZ 293211 B6
Příklad 2
[4-[4-(Aminosulfonyl)fenyl]-3-(3-fluor-4-methoxyfenyl)izoxazol-5-yl]propanová kyseliny
Krok 1: Příprava l-(3-fluor-4-methoxyfenyl)-2-fenyl)-ethan-l-onu
Suspenze chloridu hlinitého (9,4 g, 70,5 mmol) v roztoku 2-fluoranizolu (6,6 ml, 58,8 mmol) ve 200 ml bezvodého chloroformu se ochladila na 0 °C pod suchým dusíkem. K intenzivně míchané suspenzi se přidal roztok fenylacetylchloridu (8,6 ml, 64,7 mmol) v 50 ml bezvodého chloroformu během 20 minut. Reakční teplota se udržovala pod 5 °C. Nažloutlý roztok se míchal při 0 °C 1 hodinu, pak se vlil do 200 ml ledu a míchal se bez kontroly teploty 16 hodin. Vrstvy se oddělily, vodná vrstva se extrahovala dichlormethanem (2x lOOml). Kombinovaný organický roztok se sušil nad síranem hořečnatým, zfíltroval a rozpouštědlo se odpařilo za sníženého tlaku. Vzniklá pevná látka se rekrystalovala z horkého hexanu, což dalo po filtraci a sušení 12,9 g (90%) l-(3-fluor-4-methoxyfenyl)-2-fenyl-ethan-l-onu jako bílé krystaly. *HNMR (CDCI3/3OO MHz) delta 7,82 - 7,72 (m, 2H), 7,35 - 7,24 (m, 5H), 6,89 (dd, J = 8,46 Hz, 8,26 Hz, IH), 4,22 (s, 2H), 3,94 (s, 3H). ”F NMR (CDCl3/282,2 MHz) -134,875 (m).
Krok 2: Příprava oximu l-(3-fluor-4-methoxyfenyl)-2-fenyl)-ethan-l-onu
Hydroxylamin hydrochlorid (3,7 g, 53,2 mmol) a hydroxid draselný (2,98 g, 53,2 mmol) se suspendovaly v absolutním ethanolu (25 ml) a míchaly se 30 minut. Ktomu se v jedné dávce přidala suspenze l-(3-fluor-4-methoxyfenyl)-2-fenyl-ethan-l-onu z kroku 1 (10,0 g,
40,9 mmol) v toluenu (150 ml). Žlutá suspenze se refluxovala 16 hodin, pak se ochladila na teplotu místnosti. Přidala se voda (100 ml) a výsledný roztok byl extrahován ethylacetátem (2x100 ml) a vrstvy se oddělily. Spojený organický roztok byl promyt solankou (100 ml), vysušen nad síranem hořečnatým a zfiltrován. Výsledný roztok byl za sníženého tlaku odpařen, aby se získal surový zbytek. Zbytek byl krystalován z vroucího ethanolu/vody, aby se získal po zfíltrování a vysušení oxim l-(3-fluor-4-methoxyfenyl)-2-fenyl)-ethan-l-onu, jako krystaly v barvě slonoviny (10,0 g, 94 %). 'Η NMR (DMSO/300 Hz) delta 7,42 (dd, J = 12,69 Hz, 2,01, IH), 7,36 - 7,19 (m, 6H), 6,89 (dd, J = 8,66, 8,46 Hz, IH), 4,16 (s, 2H), 3,88 (s, 3H). 19F NMR (CDC13/282,2 MHz): 135,517 (m).
Krok 3: Příprava [3-(3-fluor-4-methoxyfenyl)-4-fenylizoxazol-5-yl]propanové kyseliny
Oxim l-(3-fluor-4-methoxyfenyl)-2-fenyl-ethan-l-onu z kroku 2 (2,00 g, 7,71 mmol) v bezvodém tetrahydrofuranu (THF, 80 ml) se ochladil pod dusíkem na -20 °C. Přidalo se během 20 minut stříkačkou n-butyllithium (1,6 N, 12,0 ml), tak aby reakční teplota zůstala pod -10 °C. Tmavě červená suspenze se míchala při -20 °C 1 hodinu, pak se ohřála na pokojovou teplotu a míchala se při teplotě místnosti 1 hodinu. V jedné dávce se přidal anhydrid kyseliny jantarové
-24CZ 293211 B6 (926 mg, 9,26 mmol) a žlutá reakční směs se míchala bez kontroly teploty 16 hodin. Přidala se kyselina sírová (koncentrovaná, 2,1 ml) a reakční směs se ohřála na reflux. Po 2 hodinách se hnědá směs ochladila na teplotu místnosti, zředila se vodou (100 ml) a extrahovala se etherem (2x 100 ml). Etherický roztok se extrahoval zředěným hydroxidem sodným (2x 100 ml) a spojené bazické extrakty se okyselily na pH pod 2 kyselinou chlorovodíkovou (koncentrovaná). Okyselená vodná fáze se extrahovala etherem (2x 100 ml). Tento etherický roztok se odpařil za sníženého tlaku na zbytek. Zbytek se nanesl na kolonu silikagelu (200 ml) a eluoval se 10% methanolem v dichlormethanu. To dalo po koncentraci vhodných frakcí surovou pevnou látku. Pevná látka se rekrystalovala z horkého ethanolu a 1 N HC1, což dalo po filtraci a sušení [3-(3-fluor-4-methoxyfenyl)-izoxazol-5-yl]propanovou kyselinu jako krystaly barvy slonoviny (367 mg, 14 %). Teplota tání 129-131 °C (rozklad). Hmotnostní spektrum M+H = 342. ’H NMR (CDCb/300 MHz) delta 7,39 (m, 3H), 7,22 - 7,12 (m, 4H), 6,87 (t, J= 8,46 Hz, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,09 (t, J = 8,05 Hz, 2H), 2,80 (t, J = 8,05 Hz, 2H). 19F NMR (CDClj/282,2 MHz) -135,466 (m).
Krok 4: Příprava [4-[4-aminosulfonyl)fenyl]-3-(3-fluor-4-methoxyfenyl)-izoxazol-5-yl]propanové kyseliny [3-(3-Fluor-4-methoxyfenyl)-izoxazol-5-yl]propanová kyselina z kroku 3 (250 mg,
0,73 mmol) a 1 ml kyseliny sírové se rozpustilo v absolutním ethanolu (10 ml). Bezbarvý roztok se ohřál na reflux a držel se 16 hodin. Roztok se ochladil na teplotu místnosti a zředil se vodou (20 ml). Vodný roztok se extrahoval etherem (2x 50 ml). Spojený etherický roztok se promyl zředěným hydroxidem sodným (30 ml). Organický roztok sušil se nad síranem hořečnatým, zfiltroval a odpařil se za sníženého tlaku, což dalo olej. Olej se ochladil na 0 °C a přidalo se 12 ml kyseliny chlorsulfonové (0 °C). Reakční směs se držela při 0 °C pod dusíkem 2 hodiny, pak se opatrně vlila na led. Led se extrahoval dichlormethanem (2x 20 ml) a organický extrakt se přidal přímo do 40 ml míchaného nasyceného roztoku hydroxidu amonného (40 ml). Dvojfázová reakční směs se míchala při 0 °C 3 hodiny. Vrstvy se separovaly a vodná vrstva se promyla dichlormethanem (30 ml). Spojený organický roztok se sušil nad síranem hořečnatým, zfiltroval se a odpařil se za sníženého tlaku, což dalo surovou pěnu. Pěna se rozpustila v 30 ml dioxanu, přidal se vodný hydroxid sodný (10%, 0,9 ml) a roztok se zahříval, aby refluxoval 1 hodinu. Roztok se ochladil na teplotu místnosti a zředil se vodou (20 ml). Vodný roztok se extrahoval etherem (2x 30 ml). Kombinovaný etherický roztok se promyl zředěným hydroxidem sodným (5%, 2x 30 ml). Vodné fáze se spojily a okyselily se na pH pod 2 kyselinou chlorovodíkovou (koncentrovaná). Okyselená vodná fáze se extrahovala etherem (2x 30 ml). Konečný etherický roztok se sušil nad síranem hořečnatým, zfiltroval se a odpařil se za sníženého tlaku na surovou pevnou látku. Pevná látka se rekrystalovala z horkého ethanolu a 1 N HC1, což dalo po filtraci a sušení [4-[4-(aminosulfonyl)fenyl]-3-(3-fluor-4-methoxyfenyl)-izoxazol-5-yl]propanovou kyselinu jako smetanově zbarvené krystaly (182 mg, 59 %). Teplota tání 159-161 °C (rozklad). ’H NMR (CDCI3/3OO MHz) delta 7,91 (d, J = 8,66 Hz, 2H), 7,34 (d, J = 8,66, 2H), 7,14 (t, J = 7,45 Hz, 2H), 2,74 (t, J = 7,45 Hz, 2H). 19F NMR (CDCl3/282,2 MHz) -135,020 (m).
-25CZ 293211 B6
Příklad 3
[4-(4-( Aminosulfonyl)fenyl]-3-fenylizoxazol-5-yl]propanová kyselina
Krok 1: Příprava [3,4-difenylizoxazol-5-yl] propanové kyseliny [3,4-difenylizoxazol-5-yl]propanová kyselina se připravila v 45% výtěžku z desoxybenzoin keto-oximu (příklad 1, krok 1) a anhydridu kyseliny jantarové podle postupu ukázaného v příkladu 2, krok 3. Teplota tání 123-125 °C. Analýza: Vypočteno pro Ci8H15NO3: C 73,71, H 5,15, N 4,78. Nalezeno: C 73,78, H 5,18, N 4,72.
Krok 2: Příprava ethyl-[4-[4-(aminosulfonyl)fenyl]-3-fenylizoxazol-5-yl]propanoátu
Roztok [3,4-difenylizoxazol-5-yl]propanové kyseliny reagoval s ethanolem v přítomnosti katalytického množství kyseliny sírové, aby se připravil odpovídající ethylester, který ihned reagoval s kyselinou chlorsulfonovou a pak amoniakem podle postupu příkladu 2, krok 4. Surový sulfonamid se čistil mžikovou chromatografii s elucí 10-50% ethylacetátem/hexanem. To dalo po koncentraci vhodných frakcí ethyl-[4-[4-(aminosulfonyl)fenyl]-3-fenylizoxazol-5-yl]propanoát jako sklovitou pevnou látku (248 mg, 60 %). Hmotnostní spektrum MH+ = 401. ’HNMR (CDCl3/300 MHz) delta 7,93 (d, J = 8,46 Hz, 2H), 7,41 - 7,30 (m, 7H), 4,84 (s, 2H), 4,14 (q, J = 7,04, 2H), 3,12 (t, J = 7,45 Hz, 2H), 2,81 (t, J = 7,45 Hz, 2H), 1,25 (t, J = 7,04 Hz, 3H). Tento materiál se použil bez dalšího čištění v příštím kroku.
Krok 3: Příprava [4-[4-(aminosulfonyl)fenyl]-3-fenylizoxazol-5-yl]propanové kyseliny
Ethyl-[4-[4-(aminosu!fonyl)fenyl]-3-fenylizoxazol-5-yl]propanoát z kroku 2 (198 mg,
0,495 mmol) a vodný hydroxid sodný (10%, 0,30 ml) se rozpustily v 15 ml dioxanu. Roztok se zahříval k refluxu 16 hodin. Po ochlazení na teplotu místnosti se přidala voda (20 ml) a roztok se extrahoval etherem (2x 30 ml). Spojený etherický roztok se extrahoval zředěným hydroxidem sodným (5%, 2x 30 ml). Všechny vodné fáze se spojily a okyselily se na pH pod 2 kyselinou chlorovodíkovou (koncentrovaná). Okyselená vodná fáze se extrahovala etherem (2x 30 ml). Konečný etherický roztok se sušil nad síranem hořečnatým, zfíltroval se a odpařil se za sníženého tlaku na surovou pevnou látku. Tření s dichlormethanem dalo krystaly. Suspenze se ochladila na 0 °C, promyla se hexanem a sušila, což dalo [4-[4-(aminosuIfonyi)fenyl)-3-fenylizoxazol-5yljpropanovou kyselinu jako bílou krystalickou pevnou látku (135 mg, 73 %). Teplota tání 207 °C. Hmotnostní spektrum: MH+ = 373. Nalezeno: 211,0827. Analýza: Vypočteno pro C18H16N2O5S: C 58,06, H 4,33, N 7,52, S 8,61. Nalezeno: C 57,87, H 4,35, N 7,49, S 8,54.
-26CZ 293211 B6
Příklad 4
H3CO.
O
CH3
4-[3-(3-Fluor—4-methoxyfenyl)-5-methylizoxazol-4-yl]benzensulfonamid
Krok 1: Příprava 3-[3-fluor-4-methoxyfenyl]-5-methyl-4-fenylizoxazolu
Oxim l-(3-fluor-4-methoxyfenyl)-2-fenyl)-ethan-l-onu (z příkladu 2 krok 2) (2,50 g, 9,64 mmol) a bezvodý THF (100 ml) pod dusíkem se ochladily na -20 °C a přidalo se během 20 minut stříkačkou n-butyllithium (1,6 N, 15,0 ml), tak aby reakční teplota zůstala pod -10 °C. Tmavě červený roztok se míchal při -20 °C 1 hodinu, pak se ohřál na pokojovou teplotu a míchal se při teplotě místnosti 1 hodinu. V jedné dávce se přidal anhydrid kyseliny octové (1,1 ml, 11,6 mmol) a žlutá reakční směs se míchala bez kontroly teploty 2 hodiny. Reakční směs se vlila do vodné kyseliny chlorovodíkové (1 N, 100 ml) a extrahovalo se ethylacetátem (2x 100 ml). Spojený organický roztok se promyl jedenkrát kyselinou chlorovodíkovou (1 N HC1, 100 ml) a jedenkrát solankou (100 ml), sušil se nad síranem hořečnatým, zfiltroval a odpařil se za sníženého tlaku, což dalo surový olej. Olej se nanesl na kolonu silikagelu (250 ml) a eluoval se ethylacetátem/hexanem (10-40% ethylacetát). To dalo po koncentraci vhodných frakcí 986 mg 3-(3-fluor-4-methoxyfenyl)-4-hydrido-5-hydroxy-4-fenyl-5-methylizoxazolu. Tento meziprodukt se rozpustil v tetrahydrofuranu (40 ml), přidala se kyselina sírová (koncentrovaná, 0,9 ml) a reakční směs se ohřála na reflux. Po 1 hodině se roztok ochladil na teplotu místnosti, zředil se vodou (50 ml) a extrahoval se ethylacetátem (2x 50 ml). Spojený organický roztok se promyl vodnou kyselinou chlorovodíkovou (1 N, 50 ml), nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (2x 50 ml) a solankou (50 ml), sušil se nad síranem hořečnatým, zfiltroval a odpařil se za sníženého tlaku, což dalo surový tmavý olej. Promytí oleje 50% dichlormethanem v hexanu rozpustilo sloučeninu, ale nerozpustilo tmavé nečistoty. Vzniklý roztok se odpařil za sníženého tlaku, což dalo 797 mg (29 %) 3-(3-fluor-4-methoxyfenyl)-5-methyM-fenylizoxazolu jako pěnu. Hmotnostní spektrum MH+ = 284. Analýza: Vypočteno pro C17Hi4NO2F: C 72,07, H 4,98, N 4,94. Nalezeno: C 72,13, H 4,98, N 4,92.
Krok 2: Příprava 4-[3-(3-fluor-4-methoxyfenyl)-5-methylizoxazol-4-yl] benzensulfonamidu
Chlorsulfonové kyselina (8 ml) se ochladila na 0 °C. V jedné dávce se přidal 3-(3-fluor-4methoxyfenyl)-5-methyl-4-fenylizoxazol z kroku 1 (375 mg, 1,32 mmol). Hnědý roztok se míchal pod dusíkem při 0 °C 2 hodiny, pak se přidal po kapkách k ledu (50 ml). Led se extrahoval dichlormethanem (2x 30 ml) a organické extrakty se přidaly přímo při 0 °C k nasycenému roztoku hydroxidu amonného. Dvojfázová reakční směs se intenzivně míchala při 0 °C 2 hodiny, pak se vrstvy separovaly. Vodný roztok se extrahoval dichlormethanem. Spojené organické roztoky se sušily nad síranem hořečnatým, zfiltrovaly a odpařily se za sníženého tlaku, což dalo surovou pevnou látku. Pevná látka se rekrystalovala z ethanolu a vody, což dalo po filtraci a sušení 275 mg (55 %) 4-[3-(3-fluor-4-methoxyfenyl)-5-methylizoxazol-4-yl]benzensulfonamidu jako krystaly barvy slonoviny. Hmotnostní spektrum MH+= 363. Analýza:
-27CZ 293211 B6
Vypočteno pro CI7HI5N2O4FS: C 56,47, H 4,17, N 7,73, S 8,85. Nalezeno: C 56,47, H 4,19, N
7,66, S 8,81.
Podle podobného postupu, avšak nahrazením desoxybenzoinu jinými vhodně substituovanými ketony se připravily následující sloučeniny:
4a) 4-[3-(4-chlorfenyl)-5-methylizoxazoM-yl)benzensulfonamid
Teplota tání 162-164 °C. 'HNMR (CDCI3) delta 7,97 (d, J = 8,46 Hz, 2H), 7,33-7,26 (m, 7H), 2,48 (s, 3H). Elementární analýza: Vypočteno pro C]6H13N2O3SC1: C 55,1, H 3,76, N 8,03. Nalezeno: C 55,12, H 3,78, N 8,03.
4b) 4-[3-(4-fluorfenyl)-5-methylizoxazol-4-yl]benzensulfonamid
Teplota tání 152-156 °C. *H NMR (CDC13) delta 2,48 (s, 3H), 4,84 (bs, 2H), 7,04 (t, J = 8,6 Hz, IH), 7,33 - 7,40 (m, 4H), 7,94 (d, J = 8,4 Hz, 2H). Hmotnostní spektrum s vysokým rozlišením. Vypočteno pro Ci6H)3FN2O3S: 333,0709. Nalezeno: 333,0704.
4c) 4-[3-(3-fluor-4-methylfenyl)-5-methyl-izoxazol-4-yl]benzensulfonamid
Teplota tání 146-150 °C. !H NMR (CDC13) delta 2,24 (s, 3H), 2,48 (s, 3H), 4,97 (bs, 2H), 6,93 (t, J = 9,1 Hz, IH), 7,04 (m, IH), 7,26 - 7,37 (m, 3H), 7,94 (d, J = 8,3 Hz, 2H). Hmotnostní spektrum s vysokým rozlišením: Vypočteno pro C]7Hi5FN2O3S: 347,0866. Nalezeno: 347,0865. Analýza: Vypočteno pro Ci7Hi5FN2O3S: C 58,95, H 4,37, N 8,03. Nalezeno: C 58,09, H 4,47, N 8,03.
4d) 4-[3-(3-chlor—4-methylfenyl)-5-methylizoxazol-4-yl]benzensulfonamid
Teplota tání 120-122 °C. *H NMR (CD3OD) delta 2,30 (s, 3H), 2,48 (s, 3H), 4,84 (bs, 2H), 7,11 (m, IH), 7,33 - 7,40 (m, 4H), 7,92 (d, J = 8,4 Hz, 2H). Hmotnostní spektrum s vysokým rozlišením: Vypočteno pro Ci7Hi5C1N2O3S: 363,0570. Nalezeno: 363,0584. Elementární analýza: Vypočteno pro C17Hi5C1N2O3S: C 56,28, H 4,17, N 7,72. Nalezeno: C 56,02, H 4,38, N 7,54.
4e) 4-[5-methyl-3-(3-pyridyl)izoxazol-4-yl]benzensulfonamid
Teplota tání 110-115 °C (rozklad). ’H NMR (CDC13) delta 8,57 (brs, IH), 8,47 (s, IH), 7,88, 7,24 (AB kvartet, 4H), 7,51-7,41 (m, 2H), 2,43, (s, 3H). Hmotnostní spektrum M+H = 316.
4f) 4-[5-methyl-3-(4-pyridyl)izoxazol-4-yl]benzensuifonamid
Teplota tání 108-110 °C (rozklad). ’H NMR (CDC13) delta 8,51 (d, J= 6,0 Hz, 2H), 7,9 (d, J = 8,46 Hz, 2H), 7,30-7,26 (m, 4H), 6,11 (s, 2H), 2,44 (s, 3H). Hmotnostní spektrum M+H = 316. Analýza: Vypočteno pro C]5Hi3N3O3S . H2O: C 54,05, H 4,54, N 12,62. Nalezeno: C 53,65, H 4,08, N 12,42.
4g) 4-[3-(3-fluorfenyl)-5-methylizoxazol-4—yljbenzensulfonamid
Teplota tání 130-136 °C (rozklad). 'H NMR (CDC13) delta 7,95 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,33 (d, 2H), 7,33 - 7,11 (m, 4H), 2,50 (s, 3H). Hmotnostní spektrum M+H= 333. Analýza: Vypočteno pro C16H13N2O3SF: C 57,82, H 3,94, N 8,43. Nalezeno: C 57,42, H 4,57, N 7,50.
-28CZ 293211 B6
Příklad 5
5-Methyl~4-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3-fenylizoxazoI
Krok 1: Příprava l-fenyl-2-[4-(methylthio)fenyl]-ethan-l-onu
Tento keton se připravil Friedel Craftsovou acylací benzenu s 4-methylthiofenylacetylchloridem v přítomnosti chloridu hlinitého. ’H NMR (CDCI3/3OO MHz) delta 7,92 (d, J = 8,66 Hz, 2H), 7,32 - 7,22 (m, 7H), 4,24 (s, 2H), 2,51 (s, 3H).
Krok 2: Příprava oximu l-fenyl-2-[4-(methylthio)fenyl]ethan-l-onu
Tento oxim se připraví z l-fenyl-2-[4-(methylthio)fenyl]-ethan-l-onu (krok 1) a hydroxylaminu ve výtěžku 80 % způsobem ukázaným v příkladu 1, krok 1. *H NMR (CDCI3) delta 7,54 15 (d, J = 8,66 Hz, 2H), 7,32 - 7,17 (m, 7H), 4,19 (s, 2H), 2,36 (s, 3H).
Krok 3: Příprava 5-methyl-4-[4-(methylthio)fenyl]-3-fenylizoxazolu
5-methyl-4-[4-(methylthio)fenyl]-3-fenylizoxazol se připravil v 48% výtěžku reakcí oximu 20 l-fenyl-2-(4-methylthio)fenyl)-ethan-l-onu (krok 2) a anhydridu kyseliny octové způsobem ukázaným v příkladu 4, krok 1. Hmotnostní spektrum MH+= 282. Hmotnostní spektrum s vysokým rozlišením: Vypočteno pro C17H15NOS: 281,0874. Nalezeno: 281,0875. Analýza: Vypočteno: C 72,57, H 5,37, N 4,98, S 11,39. Nalezeno: C 72,56, H 5,41, N 5,00, S 11,34.
Krok 4: Příprava 5-methyl-4-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3-fenylizoxazolu
5-Methyl-4-[4-(methylthio)fenyl]-3-fenylizoxazol z kroku 3 (100 mg, 0,655 mmol) se rozpustil v methanolu (20 ml). Přidaly se oxon a voda a suspenze se míchala při teplotě místnosti 2 hodiny. Přidala se voda a suspenze se ochladila na 0 °C a držela se 30 minut, kdy produkt 30 krystaloval. Produkt se izoloval filtrací, promyl se vodou a sušil se, což dalo 5-methyl-4-[4(methylsulfonyl)fenyl]-3-fenylizoxazol (32 mg, 29 %). Teplota tání 54-56 °C (rozklad). Hmotnostní spektrum MLi+= 320. Hmotnostní spektrum s vysokým rozlišením: Vypočteno pro C17H15NO3S: 313,077. Nalezeno: 313,078.
-29CZ 293211 B6
Příklad 6
CO2H [3-[3-Fluor-4-methoxyfenyl]-4-[4-(methylsulfonyl)fenyl)izoxazol-5-yl]octová kyselina
Krok 1: Příprava l-(3-fluor-4-methoxyfenyl)-2-[4-methylthio)fenyl]-ethan-l-onu l-(3-Fluor-4-methoxyfenyl)-2-[4-methylthio)fenyl]-ethan-l-on se připravil Friedel Craftsovou acylaci 2-fluoranizolu s 4-(methylthio)fenylacetylchloridu v přítomnosti chloridu hlinitého. 'H NMR (CDCl3/300 MHz) delta 7,80 - 7,70 (m, 2H), 7,24 - 7,15 (m, 4H), 6,98 (t, J = 8,26 Hz), 4,17 (s, 2H), 3,95 (s, 3H), 2,46 (s, 3H). 19F NMR (CDCl3/282,2 MHz) -134,804 (m).
Krok 2: Příprava oximu l-(3-fluor-4-methoxyfenyl)-2-[4-(methylthio)fenyl]-ethan-l-onu
Oxim 1 -(3-fluor-4-methoxyfeny l)-4-[4-methy 1-1 -feny l-2-(4-methy lthio)feny l]-ethan-l -onu se připravil reakcí l-(3-fluor-4-methoxyfenyl)-2-[4-(methylthio)fenyl]-ethan-l-onu z kroku 1 a hydroxylaminu. 'H NMR (CDCI3/300 MHz) delta 7,40 (dd, J = 12,69, 2,22 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 8,66 Hz, 1H), 7,18 - 7,12 (m, 4H), 6,88 (dd, J = 8,66, 8,46 Hz, 1H), 4,10 (s, 2H), 3,87 (s, 3H), 2,43 (s,3H).
Krok 3: Příprava 3-(3-fluor-4-methoxyfenyl)-5-methyl-4-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-izoxazolu
3-(3-Fluor-4-methoxyfenyl)-5-methyl—4-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-izoxazol se připravil v 30% výtěžku z oximu l-(3-fluor-4-methoxyfenyl)-2-[4-(methylthio)fenyl]-ethan-l-onu z koku 2 a anhydridu kyseliny octové způsobem ukázaným v příkladu 4, krok 1 a použil se přímo v příštím kroku.
Krok 4: Příprava [3-[3-fluor-4-methoxyfenyl)-4-[4-(methylsuIfonyl)fenyl]-izoxazol-5-yl)octové kyseliny
Bezvodý THF (35 ml) se přidal k 3-(3-fluor-4-methoxyfenyl)-5-methyl-4-[4-(methylsulfonyl)fenyl]izoxazolu (326 mg, 0,99 mmol) a roztok se ochladil na -78 °C pod krytem suchého dusíku. K tomuto roztoku se přidalo během asi 3 minut stříkačkou n-butyllithium (1,6 N v hexanu, 0,74 ml), tak aby reakční teplota zůstala pod -75 °C. Tmavě červený roztok se míchal při -78 °C 1 hodinu. Současně se ochladil na -78 °C bezvodý tetrahydrofuran (80 ml) a nasytil se plynným oxidem uhličitým. Červený reakční roztok se vlil do THF nasyceného plynným oxidem uhličitým. Žlutá reakční směs se ohřála na teplotu místnosti během 2 hodin, pak se zředila vodou (50 ml) a etherem (80 ml). Roztok se extrahoval vodným hydroxidem sodným (5%, 2x 50 ml) a spojený vodný roztok se okyselil na pH pod 2 vodnou kyselinou chlorovodíkovou (koncentrovaná). Okyselený roztok se extrahoval dichlormethanem (2x 50 ml). Spojený organický roztok se sušil nad síranem hořečnatým, zfiltroval a odpařil se za sníženého tlaku, což dalo surovou
-30CZ 293211 B6 pevnou látku. Pevná látka se rozpustila v methanolu (20 ml) a přidal se Oxon® (2,13 g, 3,47 mmol) a voda (3 ml). Suspenze se míchala při teplotě místnosti 2 hodiny a ohřála se na reflux a držela se další 2 hodiny. Po ochlazení na teplotu místnosti se přidala voda (35 ml) a vodná kyselina chlorovodíková (6 N, 1 ml). Vzniklá suspenze se ochladila na 0 °C a držela se po 30 minut, zfiltrovala se a promyla se studenou vodou, což dalo po sušení [3-(3-fluor-4methoxyfenyl)-4-[4-(niethylsulfonyl)fenyl]izoxazol-5-yl]octovou kyselinu jako bílé krystaly (173 mg, 43 %). Hmotnostní spektrum MH+= 406. Analýza: Vypočteno pro Ci9Hi6NO6FS: C 56,29, H 3,98, N 3,46, S 7,91. Nalezeno: C 56,22, H 4,00, N 3,44, S 7,85.
Příklad 7
3-(3-Chlor-4-methoxyfenyl)-5-methyM-[4-(methylsulfonyl)fenyl]izoxazol
Krok 1: Příprava 3-chlor-4-methoxyacetofenonu
Bezvodý chlorid hlinitý (281 g, 2,104 mol) a 1 1 chloroformu bez ethanolu se držely na teplotě 0 °C ledovou lázní, zatím co se přidával roztok acetylchloridu (162 g, 2,28 mol) v 300 ml chloroformu z kapací nálevky během 25 minut. K tomuto roztoku se přidal 2-chloranisol (250 g, 1,75 mol) v 250 ml chloroformu během 1 hodiny. Roztok se míchal při teplotě místnosti 16 hodin a vlil se do směsi ledu a vody. Fáze se separovaly a vodná fáze se extrahovala dichlormethanem a spojila se s původní organickou fází, sušila se nad bezvodým síranem hořečnatým, zfiltrovala se a koncentrovala ve vakuu. To dalo pevnou látku, která se rekrystalovala z dichlormethanu/hexanu, což dalo 3-chlor-4-methoxyacetofenon (246 g, 76 %), který se použil přímo v příštím kroku bez dalšího čištění.
Krok 2: Příprava 3-chlor-4-methoxyfenyloctové kyseliny
Směs 3-chlor-4-methoxyacetofenonu z kroku 1 (10,0 g, 54,2 mmol) a etherického komplexu fluoridu boritého (26,6 ml, 216 mmol) v 20 ml methanolu se přidala k suspenzi tetraacetátu olovnatého (24 g, 54,2 mmol) v 50 ml toluenu. Směs se míchala při teplotě místnosti 16 hodin, a pak se přidala voda (50 ml). Fáze se separovaly a vodná fáze se promyla toluenem. Toluenový roztok se sušil se nad bezvodým síranem hořečnatým, zfiltroval se a koncentroval ve vakuu. To dalo olej, kteiý se rozpustil ve 40 ml dioxanu a reagoval s přebytkem 2,5 N roztoku hydroxidu amonného. Roztok se míchal při teplotě místnosti 2 hodiny a koncentroval se ve vakuu. Zbytek se extrahoval dichlormethanem a vodná fáze se okyselila koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou. Okyselený roztok se extrahoval dichlormethanem. Díchlormethanový extrakt se sušil nad bezvodým síranem hořečnatým, zfiltroval se a koncentroval ve vakuu. To dalo čistou 3-chlor-4-methoxyfenyloctovou kyselinu (9,11 g, 84 %), která se použila přímo v příštím kroku.
-31 CZ 293211 B6
Krok 3: Příprava 2-(3-chlor-4-methoxyfenyl)-3-[4-(methylthio)fenyl]-2-propenové kyseliny
Směs 3-chlor-4-methoxyfenyloctové kyseliny z kroku 2 (4,50 g, 22,4 mmol), 4-methylthiobenzaldehydu (2,70 g, 20,4 mmol) a triethylaminu (2,8 ml, 20,4 mmol) se rozpustily ve 40 ml 5 anhydridu kyseliny octové a zahřívaly se na reflux 3 hodiny. Roztok se ochladil na 110°C, reagoval opatrně se 70 ml vody a ochladil se na teplotu místnosti, kdy se tvořily krystaly
2- (3-chlor-4-methoxyfenyl)-3-[4-(methylthio)fenyl]-2-propenové kyseliny, které se izolovaly filtrací a sušením na vzduchu, což dalo 5,68 g (75 %) čisté sloučeniny, která se použila přímo v příštím kroku.
Krok 4: Příprava l-(3-chlor-4-methoxyfenyl)-3-[4-(methylthio)fenyl]-ethan-l-onu
Roztok l-(3-chlor-4-methoxyfenyl)-3-[4-(methylthio)fenyl]-2-propenové kyseliny z kroku 3 (5,00 g, 14,9 mmol) a triethylaminu (2,20 g, 15,7 mmol) v 50 ml toluenu se ochladil na 0 °C 15 a reagoval s difenylfosforylazidem (3,20 g, 14,9 mmol) přes stříkačku. Roztok se držel při 0 °C po 30 minut a pak se zředil vodou. Fáze se separovaly a vodná fáze se promyla etherem. Původní toluenový roztok se spojil s etherovým extraktem, sušil se nad bezvodým síranem hořečnatým, zfiltroval se a koncentroval, aby se odstranil ether. Zbylý toluenový roztok se zahříval 90 minut na 115 °C, reagoval s tmr-butylalkoholem (1,50 g, 16,4 mmol), držel se na této teplotě dalších 20 30 minut. Roztok se ochladil na 90 °C, reagoval s 1,4 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a ochladil se na teplotu místnosti. Roztok se promyl nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou, sušil se nad bezvodým síranem hořečnatým, zfiltroval a koncentroval, což dalo l-(3-chlor—4-methoxyfenyl)-2-[4-(methylthio)fenyl]-ethan-l-on jako pevnou látku, která se použila přímo v příštím kroku. ’H NMR (CDCl3/300 MHz) delta 7,90 (d, J = 8,66 25 Hz, 2H), 7,29 - 7,24 (m, 3H), 7,11 (dd, J = 8,46, 2,21 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 8,46 Hz, 1H), 4,19 (s, 2H), 3,86 (s, 3H), 2,55 (s, 3H).
Krok 5: Příprava oximu l-(3-chlor-4-methoxyfenyl)-2-[4-(methylthio)fenyl]-ethan-l-onu
Oxim l-(3-chlor-4-methoxyfenyl)-2-[4-(methylthio)fenyl]ethan-l-onu se připravil v 41% výtěžku reakcí l-(3-chlor-4-methoxyfenyl)-2-[4-(methylthio)fenyl]ethan-l-onu z kroku 4 s hydroxylaminem způsobem ukázaným v příkladu 1, krok 1, *H NMR (CDCl3/300 MHz) delta 7,69 (d, J = 2,22 Hz, IH), 7,47 (dd, J= 8,66, 2,22 Hz, IH), 7,21-7,16 (m, 4H), 6,86 (d, J = 8,66 Hz, IH), 4,11 (s, 2H), 3,89 (s, 3H), 2,44 (s, 3H).
Krok 6: Příprava 3-(3-chlor-4-methoxyfenyl)-5-methyl-4-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-5methylizoxazolu
3- (3-Chlor-4-methoxyfenyl)-5-methyl-4-[4-(methylsulfonyl)fenyl]izoxazol se připravil 40 v 26% výtěžku reakcí oximu l-(3-chlor~4-methoxyfenyl)-2-[4-(methylthio)fenyl]-ethan-l- onu z kroku 5 a anhydridu kyseliny octové způsobem ukázaným v příkladu 4, krok 1 a pak oxidací s Oxonem® způsobem ukázaným v příkladu 5, krok 4. Hmotnostní spektrum MLi+ = 384. Hmotnostní spektrum s vysokým rozlišení: Vypočteno pro CigHnClNC^S (M+H): 378,0567. Nalezeno: 378,0573.
-32CZ 293211 B6
CO2H
Příklad 8
[4-[4-(Methylsulfonyl)fenyl]-3-fenylizoxazol-5-yl]octová kyselina
Krok 1: Příprava [4-[4-(methylthiofenyl)-3-fenylizoxazol-5-yl]octové kyseliny [4-[4-(Methylthio)fenyl]-3-fenylizoxazol-5-yl]octová kyselina se připravila v 35% výtěžku karboxylací 4-[4-(methylthio)fenyl]-3-fenylizoxazolu (příklad 5, krok 3) způsobem ukázaným v příkladu 6, krok 4. Hmotnostní spektrum MH+ = 326. Hmotností spektrum s vysokým rozlišeío ním: Vypočteno pro C18H15NO3S (M+H): 325,0773. Nalezeno: 325,0776.
Krok 2: Příprava [4-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3-fenylizoxazol-5-yl]octové kyseliny [4-[4-(Methylsulfonyl)fenyl]-3-fenyl)izoxazol-5-yl]octová kyselina se připravila v 80% 15 výtěžku z [4-[4-(methylthio)fenyl]-3-fenylizoxazol-5-yl]octové kyseliny z kroku 1 oxidací s Oxonem® způsobem ukázaným v příkladu 5, krok 4. Hmotnostní spektrum MH+ = 326. Hmotnostní spektrum s vysokým rozlišením: Vypočteno pro CisH^NOsS (M+H): 358,0749. Nalezeno: 358,0769.
Příklad 9
CO2H [4-(4-( Aminosulfonyl)fenyl]-3-fenylizoxazol-5-yl]octová kyselina
Krok 1: Příprava 3,4-difenyl-5-methylizoxazolu
Roztok desoxybenzoin keto-oximu (příklad 1, krok 1) (6,00 g, 28,40 mmol) v bezvodém tetrahydrofuranu (80 ml) se ochladil na -20 °C. K tomuto roztoku se přidalo během 35 minut stříkačkou n-butyllithium (1,6 M v hexanech, 44,4 ml), tak aby reakční teplota zůstala při nebo pod 30 -10 °C. Tmavě červený roztok se míchal při -10 °C 1 hodinu, pak se ohřál na teplotu místnosti a míchal se při teplotě místnosti další hodinu. V jedné dávce se přidal anhydrid kyseliny octové (3,2 ml, 34,1 mmol) a vzniklá suspenze se míchala bez kontroly teploty 2 hodiny. Přidala se voda
-33CZ 293211 B6 (100 ml) a roztok se vlil do 1 N HC1 (100 ml) a extrahoval se ethylacetátem (2x 200 ml). Spojený organický roztok se promyl kyselinou chlorovodíkovou (1 N HC1, 100 ml) a solankou (100 ml), sušil se nad bezvodým síranem hořečnatým a zfiltroval. Vzniklý roztok se koncentroval a vakua, což dalo surový olej. Olej se nanesl na kolonu silikagelu a eluoval se ethylacetátem/hexanem (10-50% ethylacetát). To dalo po koncentraci vhodných frakcí 5,0 g 3,4-difenyl-4-hydrido-5hydroxy-5-methylizoxazolu. 3,4-Difenyl-4-hydrido-5-hydroxy-5-methylizoxazol (5,00 g, 19,74 mmol) se přidal k 300 mg koncentrované kyseliny sírové a 30 ml toluenu. Roztok se zahříval na reflux 1 hodinu a promyl se vodou. Toluenový roztok se sušil nad bezvodým síranem hořečnatým, zfiltroval a koncentroval se za vakua. Zbytek se použil bez dalšího čištění v dalším kroku.
Krok 2: Příprava (3,4-difenylizoxazol-5-yl)octové kyseliny (3,4-Difenylizoxazol-5-yl)octová kyselina se připravila v 53% výtěžku karboxylací 3,4-difenyl5-methylizoxazolu (krok 1) způsobem ukázaným v příkladu 6, krok 4. Hmotnostní spektrum MH+ = 280. Hmotnostní spektrum s vysokým rozlišením: Vypočteno pro C17H14NO3 (M+H): 280,0894. Nalezeno: 280,0897. Analýza: Vypočteno pro CnHuNCty. C 73,11, H 4,69, N 5,01. Nalezeno: C 72,91, H 4,73, N 4,97.
Krok 3: Příprava [4-[4-(aminosulfonyl)fenyl]-3-fenylizoxazol-5-yl]octové kyseliny [4-[4-(Aminosulfonyl)fenyl]-5-fenylizoxazol-5-yl]octová kyselina se připravila v 60% výtěžku chlorsulfonací s následující aminolýzou l-(3,4-difenylizoxazol-5-yl)octové kyseliny způsobem ukázaným v příkladu 2, krok 4. Teplota tání 61 °C. Hmotnostní spektrum MH+ = 359.
Příklad 10
4-[5-Methoxymethyl-3-fenylizoxazol-4-yl]benzensulfonamid
4-[5-Methyl-3-fenylizoxazol-4-yl]benzensulfonamid (příklad 1) (20,965 g, 66,69 mmol) a 1,4 1 tetrahydrofuran se ochladily na -78 °C (lázeň suchý led/aceton). Přidal se předem odměřený objem n-butyllithia (167 ml, 266,76 mmol), což způsobilo jasně červené zbarvení reakčního roztoku. Po 15 minutách se lázeň suchý led/aceton nahradila lázní NaCl/led/voda a reakční směs se ohřívala 15 minut na -5 °C a udržovala se při -5 °C dalších 30 minut. Lázeň NaCl/led/voda se nahradila lázní suchý led/aceton a reakční směs se ochladila na-71 °C. Přidával se kyslík dvěma jehlami kalibru 14 (asi 27,6 kPa) se zabezpečeným odvodem. Během 10 minut reakce se červená suspenze stala okrově žlutou suspenzí. Přidávání kyslíku pokračovalo dalších 30 minut. Přívod a odvod kyslíku se odstranily a přidal se stříkačkou trimethylfosfít (67 ml, 566,97 mmol). Po 15 minutách se v jedné dávce přidal roztok kyseliny octové (125 ml) a vody (125 ml). Lázeň suchý led/aceton se odstranila a reakční směs se ohřála na teplotu místnosti. Přidaly se solanka (700 ml) a IN kyselina chlorovodíková (134 ml) a míchalo se 15 minut. Přidal se ethylacetát (700 ml) a vrstvy se separovaly. Vodná fáze se promyla ethylacetátem (150 ml) a organické vrstvy se spojily. Organická vrstva se promyla vodou, roztokem hydrogenuhličitanu sodného (5x
-34CZ 293211 B6
100 ml) a solankou a zfíltrovala. Vzniklá organická fáze se zředila toluenem (125 ml) a koncentrovala se třikrát za vakua, což dalo hnědý viskózní olej. Surový produkt se čistil mžikovou chromatografii (silikagel, kolona 10x18 cm, hexan/ethylacetát (1/2) se stupňovým gradientem na hexan/ethylacetát (1/2)). To dalo po koncentraci 11,25 g žluté pevné látky. Produkt se rozpustil v ethylacetátu (500 ml) a acetonu (60 ml). Částečná koncentrace tohoto roztoku a přidání hexanu daly žlutou pevnou látku, která se sebrala vakuovou filtrací. Tento produkt se rozpustil v minimálním množství acetonu a přidal se do horké vody (800 ml při 70 °C), což dalo žádaný produkt jako velmi jemný kiystalický žlutý produkt (7,89 g, 36 %). Teplota tání 188-189 °C. *H NMR (DMSO-d6) delta 7,81 (d, J = 8,26 Hz, 2H), 7,26 - 7,55 (m, 9H), 5,77 (t, J = 4,84 Hz, IH), 4,54 (d, J = 4,84 Hz, 2H). Analýza: Vypočteno pro C16H14N2O4S: C 58,17, H 4,27, N 8,48. Nalezeno: C 58,22, H 4,31, N 8,50. Hmotnostní spektrum M+H = 331.
Příklad 11
[4-[4-(Aminosulfonyl)fenyl]-3-fenylizoxazol-5-yl]karboxylová kyselina
K roztoku 4-[5-methoxymethyl-3-fenylizoxazol-4-yl]benzensulfonamidu (příklad 10) (0,64 g, 1,94 mmol) v acetonu se při -78 °C (lázeň suchý led/aceton) opatrně přidalo Jonesovo činidlo (0,7 ml, 2,44 M oxidu chromového ve vodném roztoku kyseliny sírové). Reakční směs se ohřála na -5 °C a přidalo se další Jonesovo činidlo (0,7 ml, 2,44 M oxidu chromového ve vodném roztoku kyseliny sírové). Reakční směs se ohřála na teplotu místnosti a míchala se přes noc. Přidaly se 2 ml izopropanolu a míchalo se 2 hodiny. Reakční směs se zředila ethylacetátem, promyla se vodou, sušila se nad bezvodým síranem hořečnatým, zfíltrovala se celitem a koncentrovala se za vakua, což dalo pevnou látku. Rekrystalizace této pevné látky z toluenu dala žádaný produkt (75 mg, 11 %) jako hnědá pevná látka. Teplota tání přes 300 °C. ’H NMR (DMSO-d6) delta 7,70 (d, J = 8,46 Hz, 2H), 7,08 - 7,50 (m, 9H).
Příklad 12
-35CZ 293211 B6
4-[5-Hydroxy-3-fenylizoxazol-4-yl]benzensulfonamid
Krok 1: Příprava 3,4-difenylizoxazolin-5-onu
K roztoku oximu desoxybenzoinu (50,59 g, 239 mmol) v bezvodém tetrahydrofuranu (11) zmrazenému na -78 °C (lázeň suchý led/aceton) se v dusíkové atmosféře přidalo n-butyllithium (375 ml, 1,6 M v hexanech, 599 mmol) stříkačkou během 15 minut. Po 20 minutách při -78 °C se lázeň suchý led/aceton nahradila lázní NaCI/led/voda a reakční směs se ohřála na 0 °C během 1 hodiny. Lázeň NaCI/led/voda se nahradila lázní suchý led/aceton. Když se dosáhlo -78 °C, ío reakční směs se převedla do 1500 ml práškového suchého ledu a vzniklá žlutá směs se nechala stát přes noc při teplotě místnosti. Jasný slámově zbarvený roztok se smíchal se 700 ml 3N HC1. Reakční směs se refluxovala 1 hodinu a ochladila se na teplotu místnosti. Reakční směs se zředila solankou a vrstvy se separovaly a vodná fáze se extrahovala dichlormethanem/ethylacetátem (2/1, 400 ml). Organické vrstvy se spojily a promyly se solankou (200 ml) sušily se nad bezvo15 dým síranem hořečnatým, zfiltrovaly a koncentrovaly se, což dalo hnědou pevnou látku. Pevná látka se znovu rozpustila v teplém tetrahydrofuranu a přidaly se hexany, což dalo kyprou bělavou krystalickou pevnou látku (30,4 g, 54 %). Získala se i druhá sklizeň (12,66 g, 22 %). Teplota tání 162-163 °C (rozklad). Tento materiál byl vhodný pro použití bez dalšího čištění.
Krok 2: Příprava 4-[5-hydroxy-3-fenylizoxazol-4-yl]benzensulfonamidu
3,4-Difenylizoxazolin-5-on z kroku 1 (15,6 g, 65,75 mmol) se opatrně přidal k 160 ml sulfonylchloridu zmrazeného na lázni NaCl/led. Po 2 hodinách se reakční směs opatrně vlila na led, což dalo surový sulfonylchlorid jako sraženinu, která se sebrala vakuovou filtrací. Pevná látka se 25 rozpustila v dichlormethanu, což dalo dvě fáze, které se separovaly. Organická fáze se sušila nad bezvodým síranem hořečnatým. Tento čirý bledě žlutý roztok se pomalu přidal k zmrazenému nasyceného roztoku NH3 v dichlormethanu. Vzniklá suspenze se zředila methanolem a promyla se hydrogensíranem draselným (0,25 M). Organická vrstva se sušila nad bezvodým síranem hořečnatým, zfiltrovala se a koncentrovala se za vakua, což dalo hnědou pevnou látku, která se 30 sebrala vakuovou filtrací. Tato pevná látka se rozpustila v minimálním množství roztoku IN
NaOH, zfiltrovala se a promyla se dichlormethanem. Vodná vrstva se okyselila koncentrovanou HC1, což dalo bělavou pevnou látku (3,70 g, 18 %). Teplota tání 207 °C (rozklad). ’H NMR (D2O s NaOD) delta 7,48 (d, J = 8,46 Hz, 2H), 7,38 - 7,20 (m, 5H), 7,14 (d, J = 8,26 Hz, 2H). Methanolicko-vodná fáze z promývky hydrogensíranem draselným dala po částečném odpaření 35 žádaný produkt (8,94 g, 43 %) jako hnědou pevnou látku.
Příklad 13
SO2NH2
4-[3-Methyl-5-fenylizoxazol-4-yl]benzensulfonamid
Krok 1: Příprava oximu l,2-difenyl-l-buten-3-onu
K roztoku l,2-difenyl-l-buten-3-onu (1,5 g, 7 mmol) v 15 ml ethanolu se přidal roztok 45 hydroxylamin hydrochloridu (500 mg, 7 mmol) a hydrogenuhličitanu sodného (1 g) v 7 ml vody.
-36CZ 293211 B6
Směs se zahřívala na reflux 5 hodin, kdy tenkovrstvá chromatografie ukázala, že reakce není úplná. Přidal se další hydroxylamin hydrochlorid (500 mg, 7 mmol) a zahřívání na reflux pokračovalo přes noc. Reakční směs se ochladila, vlila se do vody (100 ml) a extrahovala se ethylacetátem. Spojené organické vrstvy se sušily nad síranem hořečnatým, zfiltrovaly a filtrát se koncentroval za vakua. Surový materiál se chromatografoval na silikagelu pomocí 5% ethylacetátu v toluenu jako eluentu. To dalo žádaný oxim jako krystalickou pevnou látku (450 mg, 30%). Teplota tání 138-141 °C. Analýza: Vypočteno pro CiéHisNO: C 80,98, H 6,37, N 5,90. Nalezeno: C 80,79, H 6,25, N 6,09.
Krok 2: Příprava 3,4-difenyl-5-methylizoxazolu
K roztoku oximu z kroku 1 (450 mg, 1,9 mmol) a hydrogenuhličitanu sodného (450 mg, 1,9 mmol) v tetrahydrofuranu (6 ml) a vodě (6 ml) se v nádobě obalené hliníkovou fólií přidal roztok jodidu draselného (1,1 g, 6,6 mmol) a jodu (525 mg, 2 mmol) ve vodě (2 ml). Reakční směs se zahřívala na reflux 5 hodin a míchalo se při teplotě místnosti přes noc. Přidal se nasycený roztok hydrogensiřičítanu sodného (5 ml) a reakční směs se extrahovala ethylacetátem. Spojené organické vrstvy se sušily nad síranem hořečnatým a surový materiál se izoloval po filtraci a koncentraci filtrátu. Chromatografie na silikagelu pomocí toluenu jako eluentu dala izoxazol jako olej (290 mg, 57 %), který krystaloval stáním. Teplota tání 92-94 °C. Analýza: Vypočteno pro CisHuNO: C 81,31, H 5,57, N 5,95. Nalezeno: C 81,31, H 5,71, N 6,18.
Krok 3: Příprava 4-[3-methyl-5-fenylizoxazol-4-yl]benzensulfonamidu
Roztok izoxazolu z kroku 1 (250 mg, 1,1 mmol) v 1 ml chlorsulfonové kyseliny se míchal při 0 °C 3 hodiny. Reakční směs se opatrně přidala do 6 ml koncentrovaného hydroxidu amonného při 0 °C. Vzniklá reakční směs se míchala při 0 °C 1 hodinu. Reakční směs se opatrně zředila vodou a extrahovala se ethylacetátem. Spojené organické vrstvy se sušily nad síranem hořečnatým, zfiltrovaly a filtrát se koncentroval za vakua. To dalo surový produkt. Tento materiál se chromatografoval na silikagelu pomocí 25% ethylacetátu v toluenu jako eluentu. To dalo žádaný sulfonamid jako krystalickou pevnou látku (110 mg, 40 %). Teplota tání 185-187 °C. Analýza: Vypočteno pro C]6H14N2O3S: C 61,13, H 4,49, N 8,91, S 10,20. Nalezeno: C 60,88, H 4,61, N 8,55, S 10,40.
Příklad 14
so2nh2
ó. AzCIÍ3
N
4-[3-Ethyl-5-fenylizoxazol-4-yl]benzensulfonamid
Krok 1: Příprava l,2-difenyl-l-penten-3-onu
Bromovodík (30% v kyselině octové, 30 ml) se přidal během 15 minut k roztoku l-fenyl-2butanonu (14,8 g, 0,10 mol) a benzaldehydu (10,6 g, 0,10 mol) ve 100 ml kyseliny octové při 0 °C a míchalo se při pokojové teplotě 20 hodin. Načervenalá směs se vlila do studené vody (750 ml) a míchala se 15 minut. Materiál se extrahoval ethylacetátem. Spojené ethylacetátové extrakty se promyly vodou (5x 100 ml), sušily se nad síranem hořečnatým, zfiltrovaly
-37CZ 293211 B6 a zkoncentrovaly se za vakua. Čištění chromatografií na silikagelu dalo keton jako olej, který se použil bez čištění v dalším kroku.
Krok2: Příprava oximu l,2-difenyl-l~penten-3-onu
Hydroxid draselný (0,77 g, 14 mmol) se přidal k roztoku hydroxylamin hydrochloridu (0,95 g, 14 mmol) ve vodě (4 ml). Přidal se ethanol (40 ml) a zfiltrovala se bílá pevná látka. Filtrát se přidal k roztoku l,2-difenyl-l-penten-3-onu z kroku 1 (2,7 g, 11 mmol) v ethanolu (10 ml). Po zahřívání na 75 °C po 3,5 hodiny se roztok koncentroval na olejovitou pevnou látku. Čištění 10 chromatografií na silikagelu a rekrystalizace z hexanu dalo oxim jako bílou pevnou látku.
Analýza: Vypočteno pro C17H17NO: C 81,24, H 6,82, N 5,57. Nalezeno: C 81,37, H 6,87, N 5,50.
Krok 3: Příprava 4,5-difenyl-3-ethylizoxazolu
Roztok hydrogenuhličitanu sodného (1,34 g, 16 mmol) ve vodě (13 ml) se přidal k roztoku oximu l,2-difenyl-l-penten-3-onu z kroku 2 (1,0 g, 4 mmol) v tetrahydrofuranu (14 ml). Reakční nádoba byla obalená hliníkovou fólií. Přidal se po kapkách roztok jodidu draselného (2,31 g, 14 mmol) a jodu (1,1 g, 4,4 mmol) ve vodě (8,5 ml) během 5 minut a vzniklý roztok se zahříval na reflux 5 hodin. Po ochlazení na pokojovou teplotu se přidal nasycený roztok hydrogen20 siřičitanu sodného (10 ml). Přidala se voda (50 ml) a směs se extrahovala ethylacetátem (100 ml). Ethylacetátový roztok se sušil nad síranem hořečnatým, zfiltroval a koncentroval se na olej. Čištění chromatografií na silikagelu dalo izoxazol. Analýza: Vypočteno pro C]7H15NO: C 81,90, H 6,06, N 5,62. Nalezeno: C 82,08, H 5,83, N 5,62.
Krok 4: Příprava 4-[3-ethyl-5-fenylizoxazolyl]benzensulfonamidu
Roztok izoxazolu (krok 3) (14 g, 43 mmol) v 15 ml chlorsulfonové kyseliny se míchal při 0 °C 4 hodiny. Chladný roztok se přidal velmi pomalu po kapkách do 100 ml hydroxidu amonného. Po 1 hodinovém míchání se přidala voda (100 ml) a směs se extrahovala do ethylacetátu 30 (2x 500 ml). Spojené ethylacetátové extrakty se sušily nad síranem hořečnatým, zfiltrovaly a koncentrovaly na pevnou látku. Surová pevná látka se čistila chromatografií na silikagelu, což dalo benzensulfonamid jako pevnou látku. Teplota tání 167 °C (DSC). Analýza: Vypočteno pro C17H16N2O3S: C 62,18, H 4,91, N 8,53. Nalezeno: C 62,20, H 4,75, N 8,48.
Příklad 15
4-[3-Izopropyl-5-fenylizoxazol-4-yl]benzensulfonamid
Podle postupu příkladu 14 se substitucí 3-methyl-l-fenyl-2-butanonu za l-fenyl-2-butanon se získal titulní produkt. Teplota tání 205 °C (DSC). Analýza: Vypočteno pro Ci8Hi8N2O3S: C 63,14, H 5,30, N 8,18. Nalezeno: C 62,80, H 5,37, N 7,89.
-38CZ 293211 B6
Příklad 16
4-[5-Fenyl-3-propylizoxazol-4-yl]benzensulfonamid
Substitucí l-fenyl-2-pentanonu za l-fenyl-2-butanon ve způsobu příkladu 14 se získal titulní produkt. Teplota tání 167 °C. (DSC). Analýza: Vypočteno pro CigHigN2O3S: C 63,14, H 5,30, N 8,18. Nalezeno: C 62,95, H 5,51, N 8,01.
ío Příklad 17
4-[3-EthyI-5-(4-methylfenyl)izoxazol-4-yl]benzensulfonamid
Podle postupu příkladu 14 se substitucí para-toluenaldehydu za benzaldehyd připravil titulní materiál. Teplota tání 191 °C. (DSC). Analýza: Vypočteno pro Όι8Η18Ν2Ο35: C 63,14, H 5,30, N 8,18. Nalezeno: C 63,06, H 5,26, N 8,10.
Příklad 18
-39CZ 293211 B6
4-[3-Butyl-5-fenylizoxazol-4-yl]benzensulfonamid
Krok 1: Příprava l-fenyl-2-hexanonu
Butylmagneziumbromid (2,0 M v THF, 200 ml, 0,4 mol) se přidal po kapkách k míchané chladné suspenzi (-5 °C) methylfenylacetátu (9,8 g, 65 mmol) a Ν,Ο-dimethylhydroxylamin hydrochloridu (7 g, 72 mmol) v 600 ml THF během 1,5 hodiny. Po 20 hodinovém míchání při teplotě místnosti se přidalo po kapkách 100 ml IN HC1. Po 1,5 hodině se přidalo 100 ml vody a vrstvy se separovaly. Organická vrstva se sušila nad síranem hořečnatým, zfiltrovala se a koncentrovala se na olej. Hexanon se čistil chromatografii na silikagelu.
Krok 2: Příprava 4-[3-butyl-5-fenylizoxazol-4-yl]benzensulfonamidu
Substitucí l-fenyl-2-hexanonu za l-fenyl-2-butanon ve způsobu příkladu 14 se získal titulní produkt. Teplota tání 150 °C (DSC). Analýza: Vypočteno pro C19H20N2O3S: C 64,02, H 5,66, N 7,86. Nalezeno: C 63,70, H 5,93, N 7,75.
Příklad 19
4-[3-Methyl-5-(4-methylfenyl)izoxazol-4-yl]benzensulfonamid
Krok 1: Příprava 4-(4-Methylfenyl)-3-fenyl-3-buten-3-onu
Roztok fenylacetonu (5 g, 37 mmol), p-toluenaldehydu (4,5 g, 37 mmol) a piperidinu (125 mg) v 30 ml benzenu se zahříval na reflux 24 hodin. Směs se koncentrovala a surový materiál se chromatografoval na silikagelu pomocí ethylacetátu a hexanu jako eluentů. To dalo 3 g žádaného ketonu jako olej. Tento materiál byl vhodný pro použití bez dalšího čištění.
Krok 2: Příprava 4-[3-methyl-5-(4-methylfenyl)izoxazoW-yl]benzensulfonamidu
Substitucí 4-(4-methylfenyl)-3-fenyl-3-buten-3-onu (krok 1) za l,2-difenyl-l-penten-3-on ve způsobu příkladu 14 se získal titulní produkt. Teplota tání 191-193 °C. Analýza: Vypočteno pro C17H16N2O3S: C 62,18, H 4,91, N 8,53, S 9,76. Nalezeno: C 61,93, H 4,95, N 8,36, S 9,40.
Příklad 20
-40CZ 293211 B6
4-[5-(4-Chlorfenyl)-3-methylizoxazol-4-yl)benzensulfonamid
Krok 1: Příprava 4-(4-chlorfenyl-3-fenyl-3-buten-3-onu
Podle postupu příkladu 19, krok 1 shora, fenylaceton (7,9 g, 58 mmol) reagoval s p-chlorbenzaldehydem (8,15 g, 58 mmol) v přítomnosti piperidinu (125 mg) v 40 ml benzenu. Surový materiál se čistil rekrystalizací z ethanolu. To dalo 5,5 g (45 %) žádaného ketonu jako krystalickou pevnou látku. Teplota tání 126-127 °C. Analýza: Vypočteno pro Ci6Hi3OC1 (256,73): C 74,85, H 5,10, Cl 13,81. Nalezeno: C 74,75, H 5,01, Cl 13,61.
Krok 2: Příprava 4-[5-(4-ch!orfenyl-3-methylizoxazol-4-yl]benzensulfonamidu
Substitucí 4-(4-chlorfenyl-3-fenyl-3-buten-3-onu (krok 1) za l,2-difenyl-l-penten-3-on ve způsobu příkladu 14 se získal titulní produkt (950 mg, 31 %). Teplota tání 194-197 °C. Analýza: Vypočteno pro C]6H13N2O3C1S (348,81): C 55,10, H 3,76, N 8,03, S 9,19. Nalezeno: C 55,16, H 3,87, N 7,72, S 9,33.
Příklad 21
4-[5-(4-Fluorfenyl)-3-methylizoxazol-4-yl]benzensulfonamid
Krok 1: Příprava 4-(4-fluorfenyl)-3-fenyl-3-buten-3-onu
Podle postupu příkladu 19, krok 1 shora, fenylaceton (6,75 g, 50 mmol) reagoval sp-fluorbenzaldehydem (6,25 g, 50 mmol) v přítomnosti piperidinu (125 mg) ve 40 ml benzenu. Surový materiál se rekrystalizoval z hexanu. To dalo 7,9 g (66 %) žádaného materiálu jako krystalickou pevnou látku. Teplota tání 88-89 °C. Analýza: Vypočteno pro Ci6Hj3FO (240,28): C 79,98, H 5,45. Nalezeno: C 79,66, H 5,50.
Krok 2: Příprava 4-[5-(4-fluorfenyl)-3-methylizoxazol-4-yl]benzensulfonamidu
Substitucí 4-(4-fluorfenyl)-3-fenyl-3-buten-3-onu (krok 1) za l,2-difenyl-l-penten-3-on ve způsobu příkladu 14 se získal titulní produkt (225 mg, 40 %). Teplota tání 174-175 °C. Analýza: Vypočteno pro C]6H]3N2FO3S (332,36): C 57,82, H 3,94, N 8,43, S 9,65. Nalezeno: C 57,66, H 3,84, N 8,22, S 9,78.
-41 CZ 293211 B6
Příklad 22
H3CO2S
3-Methyl-5-(4-methylsulfonylfenyl)-4-fenylizoxazol
Krok 1: Příprava 4-(4-methylthiofenyl)-3-fenyl-3-buten-3-onu
Podle postupu příkladu 19, krok 1 shora, fenylaceton (5 g. 35 mmol) reagoval s 4-methylthiobenzaldehydem (5,25 g, 35 mmol) v přítomnosti piperidinu (125 mg) ve 40 ml benzenu. Surový materiál se rekrystalizoval z ethylacetátu a hexanu. To dalo 3 g (32 %) ketonu. Teplota tání 67-68 °C. Analýza: Vypočteno pro C17H16OS (268,38): C 76,08, H 6,01, S 11,95. Nalezeno: C 75,80, H 5,91, S 11,89.
Krok 2: Příprava oximu 4-(4-methylthiofenyl)-3-fenyl-3-buten-2-onu
Roztok ketonu z kroku 1 (3 g, 11 mmol), hydroxylamin hydrochloridu (7765 mg, 11 mmol) a octanu sodného (905 mg, 11 mmol) ve 30 ml ethanolu a 3 ml vody se zahříval na reflux 90 minut. Reakční směs se ochladila, přidala se voda (25 ml) a surový oxim se zfiltroval. Rekrystalizace z ethanolu dala 2,65 g (85 %) čistého oximu. Teplota tání 151-152 °C. Analýza: Vypočteno pro C17H17NOS (283,39): C 72,05, H 6,05, N 4,94, S 11,31. Nalezeno: C 71,96, H 6,10, N 4,71, S 11,45.
Krok 3: Příprava 5-(4-methylthiofenyl)-4-fenyl-3-methylizoxazolu
Podle postupu kroku 2 příkladu 13 oxim z kroku 2 (500 mg, 1,7 mmol) reagoval sjodidem draselným (1 g, 6 mmol) a jodem (450 mg, 1,7 mmol) v přítomnosti hydrogenuhličitanu sodného (600 mg, 7 mmol) v tetrahydrofuranu (10 ml) a vodě (10 ml). Surový materiál se chromatografoval na silikagelu pomocí toluenu jako eluentu. Izolovaný materiál se rekrystaloval z ethylacetátu a hexanu. To dalo 460 mg (96 %) žádaného izoxazolu. Teplota tání 88-90 °C. Analýza: Vypočteno pro CI7Hi5NOS (281,38): C 72,57, H 5,37, N 4,98, S 11,40. Nalezeno: C 72,19, H 5,49, N 4,66, S 11,79.
Krok 4: Příprava 3-methyl-5-(4-methylsulfonylfenyl)-4-fenylizoxazolu
K roztoku izoxazolu z kroku 3 (450 mg, 1,6 mmol) v tetrahydrofuranu (6 ml) a methanolu (12 ml) se přidal při pokojové teplotě po kapkách roztok Oxonu® (1,6 g) ve vodě. Reakční směs se míchala při 2 °C 2 hodiny, zředila se vodou a zfíltrovala se. Surový produkt se rekrystaloval z ethylacetátu a hexanu. To dalo 475 mg (95 %) čistého sulfonu. Teplota tání 183-185 °C. Analýza: Vypočteno pro C17H]5NO3S (313,38): C 65,16, H 4,82, N 4,47, S 10,23. Nalezeno: C 65,06, H 4,93, N 4,31, S 10,37.
-42CZ 293211 B6
Příklad 23
H2NO2S
4-[3-Methyl-4-fenylizoxazol-5-yl]benzensulfonamid
Krok 1: Příprava 3-(4-tnmethylsilylethylsulfonylfenyl)-4-fenyl-5-methylizoxazol
Lithium diizopropylamid se získal v tetrahydrofuranu (15 ml) z diizopropylaminu (850 mg, 8,4 mmol) a n—butyllithia (1,84 M v THF, 4,2 ml, 7,7 mmol) pod argonem při -70 °C. Přidal se roztok 5-(4-methylsulfonylfenyl)-4-fenyl-3-methylizoxazolu z příkladu 22 (2,0 g, 6,4 mmol) v tetrahydrofuranu (15 ml) při -70 °C během 10 minut a míchalo se dalších 45 minut. Přidal se za chladu roztok trimethylsilyljodmethanu (2,0 g, 9,6 mmol) v tetrahydrofuranu (10 ml) během 10 minut, míchalo se 15 minut a ohřálo se na 25 °C. Po 24 hodinovém míchání se přidala voda a směs se extrahovala ethylacetátem. Organické extrakty se sušily nad síranem hořečnatým. Po filtraci a koncentraci se surový silylether čistil chromatografií na silikagelu pomocí směsi ethylacetátu a toluenu. To dalo 2,0 g žádané sloučeniny. Tento materiál se použil bez dalšího čištění.
Krok 2: Příprava 4-[3-methyl-4-fenylizoxazol-5-yl]benzensulfonamidu
Roztok silyletheru z kroku 1 (2,0 g, 5 mmol) a tetra-n-butylamoniumfluoridu (15 ml 1M v tetrahydrofuranu, 15 mmol) se zahříval na reflux pod argonem 2 hodiny. Po ochlazení na teplotu místnosti se přidal roztok acetátu sodného (1,85 g, 22,5 mmol) v 10 ml vody a pak hydroxylamin-O-sulfonová kyselina (2,85 g, 25 mmol). Reakční směs se míchala 18 hodin při teplotě místnosti. Přidaly se voda a ethylacetát a organická fáze se separovala a sušila se nad síranem hořečnatým. Vysušený roztok se zfiltroval a koncentroval se ve vakuu. Surový produkt se chromatografoval pomocí směsí ethylacetátu a toluenu jako eluentů. Chromatografovaný produkt se rekrystaloval z ethylacetátu a hexanu. To dalo 1,0 g (64 %) žádaného sulfonamidu. Teplota tání 187-188 °C. Analýzy: Vypočteno pro C16H14N2O3S (314,36): C 61,13, H4,49, N 8,91, S 10,20. Nalezeno: C 61,19, H 4,57, N 8,82, S 10,23.
Příklad 24
SO2NH2
4-[3-Methyl-5-(3-chlorfenyl)izoxazol-4-yl]benzensulfonamid
Krok 1: Příprava 4-(3-chlorfenyl)-3-fenyl-3-buten-3-onu
Podle postupu příkladu 19, krok 1, fenylaceton (5 g, 37 mmol) reagoval s 3-chlorbenzaldehydem (5,25 g, 37 mmol) v přítomnosti piperidinu (125 mg) ve 30 ml benzenu. Surový keton se rekrystalizoval z ethylacetátu a hexanu. To dalo 5,5 g (57 %) žádaného ketonu. Teplota tání
-43CZ 293211 B6
91-91 °C. Analýza: Vypočteno pro C|6H13C1O (256,73): C 74,85, H 5,10. Nalezeno: C 74,67,
H 5,19.
Krok 2: Příprava oximu 4-(3-chlorfenyl)-3-fenyl-3-buten-3-onu
Podle postupu příkladu 22, krok 2, roztok ketonu z kroku 1 (5,5 g, 20 mmol), hydroxylamin hydrochloridu (1,5 g, 20 mmol) a octanu sodného (1,7 g, 20 mmol) v ethanolu a vodě se zahříval na reflux. Surový oxim se rekrystalizoval z ethanolu a vody, což dalo 5 g (89 %) čistého oximu. Teplota tání 161-163 °C. Analýza: Vypočteno pro CiéHuCINO: (271,75): C 70,72, H 5,19, ίο N 5,15. Nalezeno: C 70,55, H 5,25, N 5,09.
Krok 3: Příprava 5-(3-chlorfenyl)-4-fenyl-3-methylizoxazolu
Podle postupu příkladu 13, krok 2, oxim z kroku 2 (5 g, 18 mmol) reagoval s jodidem draselným 15 (10,6 g, 63 mmol) a jodem (4,7 g, 18 mmol) v přítomnosti hydrogenuhličitanu sodného (6,3 g, mmol) v tetrahydrofuranu (100 ml) a vodě (80 ml). Surový izoxazol se rekrystalizoval z ethylacetátu a hexanů, což dalo 4,8 g (95 %) čistého izoxazolu. Teplota tání 101-103 °C. Analýza: Vypočteno pro Ci6H12C1NO: (269,73): C 71,25, H 4,48, N 5,19. Nalezeno: C 71,10, H 4,28, N 5,00.
Krok 4: příprava 4-[3-methyl-5-(3-chlorfenyl)izoxazol-4-yl]benzensulfonamidu
Podle postupu příkladu 14, krok 4, izoxazol z kroku 3 (2 g, 7,4 mmol) reagoval s kyselinou chlorsulfonovou (8 ml) a pak hydroxidem amonným. Surový izoxazol se rekrystalizoval z ethyl25 acetátu, což dalo 220 mg čistého sulfonamidu. Teplota tání 176-178 °C. Analýza: Vypočteno pro
C16H13C1N2O3S: (348,81): C 55,10, H 3,76, N 8,03, S 9,19. Nalezeno: C 54,60, H 3,63, N 7,77, S9,21.
Příklad 25
4-[3-Hydroxymethyl-5-fenylizoxazol-4-yl]benzensulfonamid
K chladnému roztoku (-70 °C) 4-[3-methyl-5-fenylizoxazol-4-yl]benzensulfonamidu (příklad 35 1 3) (500 mg, 1,6 mmol) a tetramethylethylendiaminu (560 mg, 4,8 mmol) v tetrahydrofuranu (15 ml) se přidal roztok n-butyllithia (1,84 M v hexanech, 2,6 ml, 4,8 mmol) pod atmosférou argonu. Směs se zahřála na -30 °C na 5 minut a znovu se ochladila na -70 °C. Přidal se roztok (lR)-(-)-(10-kamforsulfonyloxaziridinu (1 g, 4,5 mmol). Po 10 minutovém míchání při -70 °C se reakční směs zahřála na teplotu místnosti. Reakční směs se vlila do vody a extrahovala se 40 ethylacetátem. Organické extrakty se sušily nad síranem hořečnatým, zfiltrovaly se a koncentrovaly se. Surový produkt se chromatografoval na silikagelu pomocí směsí ethylacetátu a hexanu jako eluentů. Chromatografovaný produkt se rekrystaloval z ethylacetátu a hexanu. To dalo 90 mg žádaného alkoholu. Teplota tání 198-200 °C. Analýza: Vypočteno pro Cl6Hi4N2O4S (330,36): C 58,17, H 4,27, N 8,48, S 9,71. Nalezeno: C 58,18, H 4,51, N 8,14, S 9,58.
-44CZ 293211 B6
Příklad 26
4-(4-Aminosulfonylfenyl)-5-fenylizoxazol-3-octová kyselina
K chladnému roztoku (-70 °C) 4-[3-methyl-5-fenylizoxazol-4-yl]benzensulfonamidu (příklad 13) (500 mg, 1,6 mmol) a tetramethylethylendiaminu (5 ml) v tetrahydrofuranu (15 ml) se přidal roztok n—butyllithia (1,84 M v hexanech, 2,6 ml, 4,8 mmol) pod atmosférou argonu. Směs se zahřála na -30 °C na 5 minut a znovu se ochladila na -70 °C. Do směsi se bublal oxid uhličitý po 10 minut a směs se zahřála na 25 °C. Reakční směs se vlila do 1M kyseliny chlorovodíkové a extrahovala se ethylacetátem. Organická fáze se sušila nad síranem hořečnatým, zfiltrovala se a koncentrovala se. Surový produkt se chromatografoval na silikagelu pomocí směsí ethylacetátu a toluenu obsahující 1 % kyseliny octové jako eluentů. To dalo 45 mg žádané karboxylové kyseliny jako sklo. Analýza: Vypočteno pro C1-H14N2O5S (358,37): C 56,98, H3,94, N 7,82, S 8,95. Nalezeno: C 56,65, H 4,09, N 7,61, S 9,11.
Příklad 27
SO2CH3
3- Methyl-4-(4-methylsulfonylfenyl)-5-fenylizoxazol
Krok 1: Příprava 4-fenyl-3-(4-methylthiofenyl)-3-buten-3-<)nu
4- methylthiofenylfenylaceton se syntetizoval podle postupu G. Y. Leshera popsaného v US patentu 4 517 192, 31. ledna 1983. Podle postupu příkladu 19 (krok 1) 4-methylthiofenylfenylaceton (11,2 g, 62 mmol) reagoval s benzaldehydem (6,6 g, 62 mmol) v přítomnosti piperidinu (150 mg) v 75 ml benzenu. Surový materiál se chromatografoval pomocí směsí ethylacetátu a hexanu jako eluentů. To dalo 14 g žádaného ketonu (82 %) jako krystalickou pevnou látku. Teplota tání 91-93 °C. Analýza: Vypočteno pro C17H16OS (268,38): C 76,08, H6,01, S 11,95. Nalezeno: C 76,15, H 6,08, S 11,79.
Krok 2: Příprava 3-methyl-4-(4-methylsulfonylfenyl)-5-fenylizoxazolu
Substitucí 4-fenyl-3-(4-methylthiofenyl)-3-buten-3-onu za 4-(4-methylthiofenyl)-3-buten3-onu ve způsobu příkladu 22 se získal titulní produkt (250 mg, 79 %). Teplota tání 144-145 °C. Analýza: Vypočteno pro C17H15NO3S (313,38): C 65,16, H 4,82, N 4,47, S 10,23. Nalezeno: C 65,26, H 4,78, N 3,99, S 10,22.
-45CZ 293211 B6
Příklad 28
4-[3-[2-(4-Chlorfenyl)-2-hydroxyethyl]-5-fenylizoxazol-4-yl]benzensulfonamid
K chladnému roztoku (-70 °C) 4-[3-methyl-5-fenylizoxazol-4-yl]benzensulfonamidu (příklad 13) (250 mg, 0,8 mmol) a tetramethylethylendiaminu (277 mg, 2,4 mmol) v tetrahydrofuranu (5 ml) se přidal roztok n-butyllithia (1,84 M v hexanech, 1,3 ml, 2,4 mmol) pod atmosférou argonu. Roztok se na 15 minut zahřál na -40 °C a znovu se ochladil na -70 °C. Přidal se roztok 4-chlorbenzaldehydu v tetrahydrofuranu (3 ml) (337 mg, 2,4 mmol). Směs se zahřála na teplotu místnosti na 30 minut, vlila se do vody (25 ml) a extrahovala se ethylacetátem. Organická vrstva se sušila nad síranem hořečnatým. Surový produkt se chromatografoval na silikagelu pomocí směsí acetonu a hexanu jako eluentů. To dalo 165 mg žádaného produktu jako krystalickou pevnou látku. Teplota tání 165-167 °C. Analýza: Vypočteno pro C23H19OCIN2O4S (454,93): C 60,72, H 4,21, N 6,16, S 7,05. Nalezeno: C 60,33, H 4,34, N 5,87, S 6,74.
Příklad 29
SO2CH3
3-Ethyl-4-(4-methylsulfonylfenyl)-5-fenylizoxazol
Krok 1: Příprava N-methoxy-N-methyl-4-(methylthiofenyl)benzensulfonamidu
K roztoku 4-methylthiofenyloctové kyseliny (18,3 g, 100 mmol) v 200 ml dichlormethanu se přidal po částech 1,1'-karbonylimidazol (16,3 g, 100 mmol). Směs se míchala při teplotě místnosti 20 minut a přidal se dimethylhydroxylamin hydrochlorid (9,8 g, 100 mmol). Reakční směs se míchala při teplotě místnosti přes noc, zředila etherem (500 ml) a promyla se postupně IN kyselinou chlorovodíkovou, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou, zfiltrovala se a filtrát se koncentroval ve vakuu. To dalo 20,9 g N-methoxy-Nmethyl-4-(methylthiofenyl}-benzensulfonamidu jako jasný olej (93 %).
Krok 2: Příprava l-(4-methylthiofenyl)-2-butanonu
K roztoku ethylmagneziumbromidu (29 ml l,0M tetrahydrofuranového roztoku, 29 mmol) se rychle přidal při -10 °C roztok N-methoxy-N-methyM-(methylthiofenyl)benzensulfonamidu z kroku 1 (2,15 g, 9,5 mmol) v 10 ml tetrahydrofuranu. Reakční směs se míchala při -10 °C 10 minut a pak se zahřála na teplotu místnosti na 1 hodinu. Reakce se ukončila 5% roztokem
-46CZ 293211 B6 hydrogensíranu draselného (lOOml) a reakční směs se extrahovala se dichlormethanem.
Organická vrstva se promyla vodou a solankou, sušila se nad síranem hořečnatým a zfiltrovala.
Filtrát se koncentroval. To dalo butanon jako bezbarvý olej (1,4 g, 76 %), který krystaloval stáním. Teplota tání 39-41 °C. Analýza: Vypočteno pro CnH|4OS: C 68,00, H 7,26, S 16,50.
Nalezeno: C 68,10, H 7,38, S 16,27.
Krok 3: Příprava 2-(4-methylthiofenyl)-l -fenyl- l-penten-3-onu
Směs l-(4-methylthiofenyl)-2-butanonu z kroku 2 (9,74 g, 50 mmol), benzaldehydu (5,85 g, 55 mmol) a piperidinu (0,5 ml) ve 200 ml toluenu se zahřívala na reflux Dean-Starkovou jímkou 16 hodin. Směs se ochladila a rozpouštědlo se odstranilo ve vakuu. Zbytek se dělil mezi dichlormethan a vodu. Organická vrstva se promyla postupně nasyceným roztokem chloridu amonného, vodou a solankou, sušila se nad síranem hořečnatým a zfiltrovala. Surový pentenon se rekrystaloval z ethylacetátu a hexanu. To dalo 8,64 g 2-(4-methylthiofenyl)-l-fenyl-l-penten-3-onu (60 %) jako lehce žluté krystaly. Teplota tání 98-99 °C. Analýza: Vypočteno pro Ci8H18OS: C 76,56, H 6,42, N 11,35. Nalezeno: C 76,58, H 6,17, N 11,35.
Krok 4: Příprava oximu 2-(4-methylthiofenyl}-l-fenyl-l-penten-3-onu
K suspenzi pentenonu z kroku 3 (8,6 g, 31 mmol) ve 100 ml ethanolu se přidal roztok octanu sodného (2,5 g, 31 mmol) v 10 ml vody a pak hydroxylamin hydrochlorid (2,1 g, 31 mmol). Směs se zahřívala na reflux 4 hodiny. Po odstranění rozpouštědla se zbytek dělil mezi ethylacetát a vodu. Organická vrstva se promyla solankou, sušila se nad síranem hořečnatým a zfiltrovala. Filtrát se koncentroval. Surový produkt se rekrystaloval z ethylacetátu a hexanu. To dalo 2,28 g oximu (25 %) jako žluté krystaly. Teplota tání (DSC) 174-177 °C. Analýza: Vypočteno pro C18H19NOS: C 72,69, H 6,44, N 4,71, S 10,78. Nalezeno: C 72,52, H 6,23, N 4,58, S 10,63.
Krok 5: Příprava 3-ethyl-4-(4-methylthiofenyl)-5-fenylizoxazolu
K roztoku oximu z kroku 4 (2,21 g, 7,4 mmol) v tetrahydrofuranu (25 ml) se přidal roztok hydrogenuhličitanu sodného (2,62 g, 31 mmol) ve vodě (20 ml) a pak roztok jodidu draselného (4,56 g, 28 mmol) a jodu (2,07 g, 82 mmol) ve vodě (30 ml). Reakční směs se zahřívala na reflux 3 hodiny. Po ochlazení se směs upravila 100 ml nasyceného roztoku hydrogensíranu draselného a extrahovala se ethylacetátem. Organická vrstva se promyla solankou, sušila se nad síranem hořečnatým a zfiltrovala. Filtrát se koncentroval a zbytek se čistil chromatografií na silikagelu (ethylacetát/hexan, 5:95). To dalo 2,1 g (96 %) izoxazolu jako nahnědlé pevné látky. Teplota tání (DSC) 85-87 °C. Analýza: Vypočteno pro C18H17NOS: C 73,19, H 5,80, N 4,74, S 10,85. Nalezeno: C 73,03, H 5,49, N 4,55, S 10,86.
Krok 6: Příprava 3-ethyl-4-(4-methylsulfonylfenyl)-5-fenylizoxazolu
K roztoku izoxazolu z kroku 5 (1,88 g, 6,4 mmol) v methanolu (50 ml) se přidal roztok Oxonu® (7,82 g, 12,7 mmol) v 35 ml vody. Směs se míchala při pokojové teplotě 2 hodiny, pak se zředila 500 ml vody. Sraženina se zfiltrovala a čistila se chromatografií na silikagelu (ethylacetát/aceton 1:1). To dalo 1,73 g 3-ethyl-4-(4-methylsulfonylfenyl)-5-fenylizoxazolu (83%) jako bílé pevné látky. Teplota tání (DSC) 130-131 °C. Analýza: Vypočteno pro Ci8Hi7NO3S: C 66,03, H 5,23, N 4,28, S 9,79. Nalezeno: C 66,07, H 5,20, N 4,28, S 9,85.
-47CZ 293211 B6
Příklad 30
SO2NH2
4-[3-Ethyl-5-(4-fluorfenyl)-izoxazol-4-yl]benzensulfonamid
Krok 1: Příprava 3-ethyl-5-(4-fluorfenyl)-4-yl)benzensulfonamidu
Substitucí 4-fluorbenzaldehydu a l-fenyl-2-butanonu za l-(4-methylthiofenyl)-2-butanon ve způsobu příkladu 29 (kroky 3-5) se získal izoxazol jako žlutá pevná látka (9,5 g, 95 %). Teplota tání 61-63 °C. Analýza: Vypočteno pro CpHuFNO: C 76,39, H 5,28, N 5,24. Nalezeno: C 75,75, H 4,98, N 5,06.
Krok 2: Příprava 4-[3-ethyl-5-(4-fluorfenyl)-izoxazol-4-yl]benzensulfonamidu
K izoxazolu z kroku 1 (4,83 g, 18 mmol) se pomalu přidalo při 0 °C 20 ml kyseliny chlorsulfonové. Směs se míchala při této teplotě 30 minut a 3 hodiny při teplotě místnosti. Reakční směs se přidala opatrně během 40 minut k vodnému roztoku hydroxidu amonného. Po 15 minutovém míchání se směs extrahovala ethylacetátem. Organická vrstva se promyla vodou a solankou, sušila se nad síranem hořečnatým a zfiltrovala se. Filtrát se koncentroval a zbytek se čistil chromatografii na silikagelu (ethylacetát/hexan, 3:7). To dalo sulfonamid (3,5 g, 56 %) jako bílou pevnou látku. Teplota tání (DSC) 171-172 °C. Analýza: Vypočteno pro C17H15FN2O3S: C 58,95, H 4,36, N 8,09, S 9,26. Nalezeno: C 58,75, H 4,43, N 7,99, S 9,42.
Příklad 31
SO2NH2
4-[3-Ethyl-5-(3-fluorfenyl)-izoxazol-4-yl]benzensulfonamid
Substitucí 3-fluorbenzaldehydu za 4-fluorbenzaldehyd ve způsobu příkladu 30 se získal izoxazol jako žlutá pevná látka (0,97 g, 34 %). Teplota tání (DSC) 152-154 °C. Analýza: Vypočteno pro C17Hi5FN2O3S: C 58,95, H 4,36, N 8,09, S 9,25. Nalezeno: C 58,58, H 4,39, N 7,88, S 9,27.
-48CZ 293211 B6
Příklad 32
SO2NH2
4-[3-Ethyl-5-(3-methylfenyl)-izoxazol-4-yl]benzensulfonamid
Substitucí 3-methylbenzaldehydu za 4-fluorbenzaldehyd ve způsobu příkladu 30 se získal izoxazol jako žlutá pevná látka (2,45 g, 38 %). Teplota tání (DSC) 80-83 °C. Analýza: Vypočteno pro C]8H18N2O3S: C 63,14, H 5,30, N 8,18, S 9,36. Nalezeno: C 62,71, H 5,25, N 8,16, S 9,56.
Příklad 33
SO2NH2
4-[3-Ethyl-5-(2-fluorfenyl)-izoxazol-4-yl]benzensulfonamid
Substitucí 2-fluorbenzaldehydu za 4-fluorbenzaldehyd ve způsobu příkladu 30 se získal izoxazol jako žlutá pevná látka (1,25 g, 34 %). Teplota tání (DSC) 150-151 °C. Analýza: Vypočteno pro C17H15FN2O3S: C 58,95, H 4,36, N 8,09, S 9,26. Nalezeno: C 58,88, H 4,48, N 8,01, S 9,52.
Příklad 34
co2h [4-[4-(Aminosulfonyl)fenyl]-3-fenylizoxazol-5-yl]-3-methylbutan-l-ová kyselina
Krok 1: Příprava 2-[4-aminosulfonylfenyl]-l-fenyl-ethan-l-onu
Chlorsulfonová kyselina (1081 ml, 1781 g, 15,29 mmol) reagovala po dávkách sdesoxybenzoinem (400 g, 2,04 mol) takovou rychlostí, aby vnitřní teplota se udržovala mezi 5 a 15 °C. Směs se ohřála na teplotu místnosti a držela se při této teplotě dalších 14 hodin. Směs se vlila opatrně do ledové vody. Surový sulfonylchlorid se zfiltroval a přidal se po dávkách k roztoku
-49CZ 293211 B6 acetonu (600 ml) a koncentrovaného hydroxidu amonného (551 ml, 8.15 mol). To dalo bledě žlutou suspenzi. Surová sraženina se sebrala vakuovou filtrací a třela se s vroucím acetonem (1,5 1). Filtrace dala 2-[4-aminosulfonylfenyl]-2-fenyl-ethan-l-on jako bělavý prášek (162 g,
%). ’H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) delta 8,05 (d, J = 7,25 Hz, 2H), 7.76 (d, J = 8,26 Hz, 2H),
7,65 (t, J = 7,85 Hz, IH), 7,54 (t, J = 7,85 Hz, IH), 7,44 (d. J = 8,26 Hz, 2H), 7,30 (br s, 2H),
4,52 (s, 2H).
Krok 2: Příprava 2,5-dimethyl-l-[[4-(2-oxo-2-fenylethyl)fenyl]sulfonyl]-lH-pyrrolu
Thionylchlorid (25 ml, 0,34 mol) se přidal po kapkách k ethanolu (540 ml). Reakční směs se zahřívala na reflux 15 minut a ochladila se. Roztok reagoval s 2-[4-aminosulfonyl]fenyl)-3fenyl-ethan-l-onem z kroku 1 (20,0 g, 72,64 mmol) a acetonylacetonem (12,8 ml,
108,96 mmol) a znovu se zahříval na reflux 30 minut. Po ochlazení na teplotu místnosti se roztok vlil do rychle míchaného nasyceného roztoku uhličitanu sodného a 1500 ml ledu. Vodná fáze se extrahovala ethylacetátem (2x 700 ml). Spojená organická vrstva se promyla solankou, sušila se nad síranem hořečnatým, zfiltrovala se a koncentrovala se ve vakuu, což dalo hnědý olej. Olej se zředil 200 ml ethylacetátu a 2000 ml hexanu, sušil se nad síranem hořečnatým, zfiltroval se gravitačně a pak se čistil krátkou silikagelovou kolonou s hexanem a ethylacetátem 1:1 jako eluentem. Materiál se koncentroval ve vakuu a rekrystaloval se z hexanu/ethylacetátu. To dalo
2,5-dimethyl-l-[[4-(2-oxo-2-fenyl-ethyl)fenyl]sulfonyl]-l H-pyrrol jako hnědou pevnou látku (12,2 g, 49 %). Teplota tání 94,6-98,8 °C. 'H NMR (DMSO-d6. 300 MHz) delta 8,05 (d, J = 7,25 Hz, 2H), 7,76 (d, J = 8,26 Hz, 2H), 7,65 (t, J = 7,85 Hz, IH), 7,54 (t, J = 7,85 Hz, IH), 7,44 (d, J = 8,26 Hz, 2H), 7,30 (br s, 2H), 4,52 (s, 2H). Hmotnostní spektrum: M+H obs. při m/z = 354.
Krok 3: Příprava oximu 2-[4-[N-[2,5-dimethylpyrrol]sulfonyl]-l-fenyl]-ethan-l-onu
2,5-Dimethyl-l-[[4-(2-oxo-2-fenyl-ethyl)fenyl]sulfonyl]-lH-pyrrol z kroku 2 (15,87 g,
46,48 mmol), octan sodný (7,63 g, 92,96 mmol) a hydroxylamin hydrochlorid (6,46 g, 30 92,96 mmol) se smíchaly a zahřívaly se na reflux 14 hodin. Zahřívání se skončilo a roztok se ještě za horka zfiltroval gravitačně. Filtrát se zředil 10 ml vody a materiál se krystaloval. Oxim se izoloval filtrací. To dalo 13,65 g oximu 2-[4-[N-[2,5-dimethylpyrrol]sulfonyl]fenyl]-l-fenylethan-l-onu (13,60, 80%) jako kyprou hnědou pevnou látku. Teplota tání 123,2-125,7 °C. ’H NMR (CDC13, 300 MHz) delta 7,73 (br s, IH), 7,64 - 7,50 (m, 4H), 7,39 - 7,32 (m, 5H), 5,84 35 (s, 2H), 4,23 (s, 2H), 2,36 (s, 6H). Analýza: Vypočteno pro C2oH2oN203S x 3,66 % H2O: C 62,81,
H 5,68, N 7,32. Nalezeno: C 62,78, H 5,25, N 7,25.
Krok 4: Příprava [4-[4-[N-[2,5-dimethylpyrrol]sulfonyl]fenyl]]3-fenylizoxazol-5-yl-l-ové kyseliny
K míchanému chladnému roztoku (0 °C) diizopropylaminu (4,64 ml, 35,42 mmol) v 20 ml tetrahydrofuranu se přidalo stříkačkou n-butyllithium (10,0 M v hexanech, 6,20 ml, 35,42 mmol) během 5 minut. Roztok se míchal 15 minut při 0 °C. To dalo 1,8M roztok lithiumdiizopropylamidu v tetrahydrofuranu a hexanech. Zmrazený roztok (-78 °C) oximu 2-[4-[N-[2,5-di45 methylpyrrol]sulfonyl]fenyl]-l-fenyl-ethan-l-onu z kroku 3 (3,97 g, 10,77 mmol) v 20 ml tetrahydrofuranu reagoval se zásobním roztokem lithiumdiizopropylamidu stříkačkou. Reakční směs se míchala při -78 °C 20 minut, ohřála se na -5 °C a pak se opět zmrazila na -78 °C. K tomuto tmavému roztoku se přidal anhydrid 3-methylglutarové kyseliny (2,07 g, 16,16 mmol). Chladicí lázeň se suchým ledem se odstranila a reakční směs se ohřála na teplotu místnosti na 50 2 hodiny. Přidaly se nasycený roztok chloridu amonného a koncentrovaná kyselina chlorovodíková, až se dosáhlo pH nižší než 2. Reakční směs se extrahovala ethylacetátem. Spojená organická fáze se promyla roztokem hydrogensíranu draselného (0,25 M) a solankou, sušila se nad síranem hořečnatým, zfiltrovala se a koncentrovala. Surový materiál se čistil mžikovou chromatografií (hexan/ethylacetát s 2 % kyseliny octové). To dalo 2,40 g [4-[4-[N-[2,5-di
-50CZ 293211 B6 methylpyrrol]sulfonyl]fenyl]]3-fenylizoxazol-5-yl]-3-methylbutan-l-ové kyseliny jako hnědé pěny. Tato se použila bez dalšího čištění.
Krok 5: Příprava [4-[4-(aminosulfonyl)fenyl]-3-fenylizoxazol-5-yl]-3-methylbutan-l-ové kyseliny [4-[4-[N-[2,5-Dimethylpyrrol]-sulfonyl]fenyl]]-3-fenyIizoxazol-5-yl]-3-methylbutan-l-ová kyselina z kroku 4 se rozpustily v 20 ml kyseliny trifluoctové a 7 ml vody a zahřívala se na reflux 6 hodin. Reakční směs se ochladila na teplotu místnosti a koncentrovala se za vysokého vakua, zředila se ethanolem a koncentrovala se ve vakuu. To dalo tmavý olej. Surový materiál se rozpustil v roztoku uhličitanu sodného (pH upraveno na 10 IN NaOH roztokem) a promyl se etherem. Vzniklá vodná fáze se okyselila na pH 2 koncentrovanou HC1 a extrahovala se dichlormethanem/ethylacetátem (1:1). Spojená organická vrstva se sušila nad síranem hořečnatým, zfiltrovala se a koncentrovala se ve vakuu, což dalo hnědý olej. Tento surový materiál se částečně čistil průchodem vrstvou silikagelu s užitím hexan/ethylacetát 1:1 s 2% kyseliny octové jako eluentem, což dalo jasný olej. Tření oleje s dichlormethanem dalo po vakuové filtraci [4—[4— aminosulfonyl)fenyl]-3-fenylizoxazol-5-yl]-3-methylbutan-l-ovou kyselinu jako bělavou pevnou látku (219 mg, 5 %). Teplota tání 147,9-149,0 °C. ’H NMR (CDC13,300 MHz) delta 7,80 (d, J = 8,46 Hz, 2H), 7,30 - 7,14 (m, 9H), 6,35 (s, 2H), 2,88 -2,55 (m, 2H), 2,40 - 2,20 (m, 2H), 2,09 - 2,04 (m, 1H), 0,90 (d, J = 6,85 Hz, 3H). Hmotnostní spektrum M+H pozorováno při m/z = 401. Hmotnostní spektrum s vysokým rozlišením: Vypočteno: 401,1171. Nalezeno: 401,1174.
Příklad 35
[[4-[4-(Aminosulfonyl)fenyl]-3-fenylizoxazol-5-yl]methyloxy]octová kyselina
Krok 1: Příprava 5-[4-[4-[N-[2,5-dimethylpyrrol]-sulfonyl]fenyl]3-fenylizoxazol-5-yl]]methyloxyoctové kyseliny
Roztok 2,5-dimethyl-l-[[4-(2-oximino-2-fenylethyl)fenyl]sulfonyl]-lH-pynOlu (příklad 34, krok 3) (5,19 g, 14,09 mmol) v tetrahydrofuranu (90 ml) se zmrazil na -78 °C a reagoval s lithiumdiizopropylamidem pomocí stříkačky (22,0 ml, 30,99 mmol v THF). Po 30 minutovém míchání se lázeň se suchým ledem odstranila a reakční směs se ohřála na 0 °C po 40 minut. Roztok se zmrazil na -78 °C a přidal se stříkačkou anhydrid kyseliny diglykolové (1,80 g, 15,50 mmol) v 10 mi THF. Reakční směs se ohřála na teplotu místnosti a míchala se 2 hodiny. Reakce se ukončila nasyceným roztokem chloridu amonného a přidala se koncentrovaná kyselina chlorovodíková, až se dosáhlo pH 1. Vrstvy se oddělily a vodná vrstva se extrahovala dichlormethanem. Spojené organické fáze se promyly solankou, sušily se nad síranem hořečnatým, zfíltrovaly se a koncentrovaly se ve vakuu, což dalo hnědý olej. Tento olej se čistil mžikovou chromatografíí užitím hexan/ethylacetátu s 2 % kyseliny octové jako eluentu. To dalo hnědou pěnu (3,035 g, 45 %). Hnědá pěna se rozpustila v 50 ml tetrahydrofuranu a reagovala s koncentrovanou kyselinou sírovou (2 ml). Roztok se zahříval na reflux 1 hodinu, ochladil se na teplotu místnosti, vlil na led a extrahoval se dichlormethanem. Spojená organická fáze se promyla roztokem hydrogensíranu draselného (0,25 M), sušila se nad síranem hořečnatým, zfiltrovala se a koncentrovala. To dalo 5-[4-[4-[N-[2,5-dimethylpyrrol]-sulfonyl]fenyl]-3-fenylizoxazol-5
-51 CZ 293211 B6 yl]]-methyloxyoctovou kyselinu jako hnědou pěnu (2,28 g, 35 %). 'H NMR (CDC13, 300 MHz) delta 7,66 (d, J = 8,57 Hz, 2H), 7,47 - 7,35 (m, 7H), 5,88 (s, 2H), 4,71 (s, 2H), 4,26 (s, 2H), 2,39 (s, 6H). Hmotnostní spektrum M+H pozorováno při m/z = 467. Hmotnostní spektrum s vysokým rozlišením: Vypočteno: 467,1277. Nalezeno: 467,1268. Analýza: Vypočteno pro CjíH^T^OeS: C
61,79, H 4,75, N 6,00. Nalezeno: C 62,32, H 5,07, N 5,82.
Krok 2: Příprava [4-[4-(aminosulfonyl)fenyl]-3-fenylizoxazol-5-yl]-O-methylglykolové kyseliny
5-[4-[4-[N-[2,5-Dimethylpyrrol]-sulfonyl]fenyl]-3-fenylizoxazol-5-yl]-methyloxyoctová kyselina z kroku 1 (1,097 g, 2,35 mmol) se rozpustila v 12 ml TFA a 4 ml vody a zahřívala se na 60 °C 6 hodin. Čirý hnědý roztok se ochladil na teplotu místnosti a koncentroval se za vysokého vakua. To dalo pevnou látku. Pevná látka se rozpustila v ethylacetátu, promyla se roztokem hydrogensíranu draselného (0,25 M), a solankou, sušila se nad síranem hořečnatým, zfiltrovala se, odbarvila se aktivním uhlím a zahřívala se na mírný reflux. Suspenze se ochladila na teplotu místnosti zfiltrovala se rozsivkovou zeminou a koncentrovala se za vakua, což dalo hnědou pevnou látku. Tato pevná látka se rozpustila v minimu vodného roztoku uhličitanu sodného a promyla se ethylacetátem. Vzniklý vodný roztok se okyselil koncentrovanou HC1 na pH 2, což dalo sraženinu. Tato sraženina se sebrala vakuovou filtrací. To dalo 5-[[4-[4-(aminosulfbnyl)fenyl]-3-fenylizoxazol-5-yl]methyloxy]octovou kyselinu jako hnědý prášek (0,94 g, 100 %). Teplota tání 186,7-191,5 °C. *H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) delta 13,5 - 12,0 (br s, IH), 7,82 (d, J = 8,46 Hz, 2H), 7,50 - 7,33 (m, 9H), 4,68 (s, 2H), 4,13 (s, 2H). Hmotnostní spektrum M+H pozorováno při m/z = 386. Hmotnostní spektrum s vysokým rozlišením: Vypočteno: 388,0729. Nalezeno: 388,0722. Analýza: Vypočteno pro CuH^^OeS: C 55,14, H 4,22, N 7,14. Nalezeno: C 55,16, H 4,06, N 6,83.
Příklad 36
4-[4-[4-(Aminosulfonyl)fenyl]-3-fenylizoxazol-5-yl]butanová kyselina
Krok 1: Příprava 4-[4-[4-[N-[2,5-dimethylpyrrol]-sulfonyl]fenyl]-3-fenylizoxazol-5-ylJbutan-l-ové kyseliny
Roztok 2,5-dimethyl-l-[[4-(2-oximino-2-fenylethyl)fenyl]sulfonyl]-lH-pyrrolu (příklad 34, krok 3) (6,21 g, 16,85 mmol) vTHF (100 ml) se zmrazil na -78 °C a reagoval stříkačkou s n-butyllithiem (23,17 ml, 37,08 mmol). Reakční směs se ohřála na 0 °C a ochladila se zpět na -40 °C a reagovala s jedním ekvivalentem kyseliny glutarové v 5 ml THF. Roztok se ohřál na teplotu místnosti a držel se na této teplotě 2 hodiny. Surová reakce se ukončila nasyceným roztokem chloridu amonného a přidala se koncentrovaná kyselina chlorovodíková, až se dosáhlo pH 2. Vzniklá směs se extrahovala ethylacetátem. Spojené organické fáze se promyly solankou, sušily se nad síranem hořečnatým, zfiltrovaly se a koncentrovaly se ve vakuu, což dalo hnědý olej. Roztok hnědého oleje (3,10 g) v 50 ml tetrahydrofuranu reagoval s2 ml koncentrované kyseliny sírové a zahříval se na reflux 2 hodiny. Reakční směs se ochladila na teplotu místnosti, zředila se solankou a vrstvy se oddělily. Vodná fáze se extrahovala ethylacetátem a organické fáze se spojily. Spojené fáze se promývaly vodou, dokud pH promývek nebylo 5 nebo vyšší.
-52CZ 293211 B6
Organická fáze se sušila se nad síranem hořečnatým, zfiltrovala se a koncentrovala ve vakuu, což dalo hnědý olej. Tento olej se čistil mžikovou chromatografií s použitím hexan/ethylacetátu (3:1) s 22 % kyseliny octové. To dalo 4-[4-[4-[N-[2,5-dimethylpyrrol]sulfonyl]fenyl]-3-fenylizoxazol-5-yl]butan-1-ovou kyselinu jako hnědou pěnu (1,327 g, 17 % počítáno na oxim), vhodnou pro použití bez dalšího čištění. *H NMR (CDC13, 300 MHz) delta 7,65 (d, J = 8,66 Hz, 2H), 7,43 - 7,25 (m, 7H), 5,88 (s, 2H), 2,88 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 2,48 - 2,37 (m, 8H). 2,18 - 2,02 (m, 2H).
Krok 2: Příprava 4-[4-[4-(aminosulfonyl)fenyl]-3-fenylizoxazol-5-yl]butanové kyseliny
4-[4-[4-[N-[2,5-Dimethylpyrrol]sulfonyl]fenyl]-3-fenylizoxazol-5-yl]butan-l-ová kyselina z kroku 1 (1,27 g, 2,734 mmol) se rozpustila v 20 ml TFA a 6,7 ml vody a zahřívala se na reflux 7 hodin. Reakční směs se koncentrovala za vysokého vakua, zředila se ethanolem a koncentrovala se ve vakuu s použitím toluenu k vyhnání stop THF. Surový produkt se rozpustil v minimu vodného roztoku uhličitanu sodného a promyl se etherem. Vzniklá vodná fáze se okyselila koncentrovanou HCI, což dalo sraženinu, která se izolovala filtrací. To dalo 4-[4-[4-(aminosulfonyl)fenyl]-3-fenylizoxazol-5-yl]butan-l-ovou kyselinu jako prášek (756 mg, 72 %). Teplota tání 203,8-206,9 °C. 'H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) delta 12,13 (br s, IH). 7,82 (d, J = 8,46 Hz, 2H), 7,50 - 7,25 (m, 9H), 2,82 (t, J = 7,45 Hz, 2H), 2,28 (t, J = 7,25 Hz, 2H), 1,95 1,75 (m, 2H). Analýza: Vypočteno pro Ci9H18N2O5S: C 59,06, H 4,70, N 7,25. Nalezeno: C 59,10, H 4,78, N 7,18.
Příklad 37
4-[5-Kyano-3-fenylizoxazol-4-yl]benzensulfonamid
Krok 1: Příprava [4-[4-[N-2,5-dimethylpyrrol]sulfonyl]fenyl]-3-fenylizoxazol-5-yl]karboxylové kyseliny
K míchanému chladnému roztoku (-78 °C) 2,5-dimethyl-l-[[4-(2-oximino-2-fenylethyl)fenyl]sulfonyl]-lH-pyrrolu (6,41 g, 17,40 mmol) (příklad 34, krok 3) ve 100 ml THF se přidal čerstvě připravený roztok LDA vTHF/hexanu (připravený z n-butyllithia (10,0 M v hexanech, 5,02 ml, 38,27 mmol) a diizopropylaminu (5,02 ml, 38,27 mmol) v 25 ml). Vzniklý tmavý roztok se míchal 30 minut při -78 °C, ohřál se na 0 °C po 40 minut a pak se opět ochladil asi na -25 °C. Stříkačkou se přidal dimethyloxalát (2,88 g, 24,36 mmol) v 5 ml THF. Vzniklý roztok se ohřál na teplotu míchání a míchal se 2 hodiny. Reakce se ukončila nasyceným roztokem chloridu amonného a pak se přidala koncentrovaná kyselina chlorovodíková dostatečná, aby se dosáhlo pH 2. Vrstvy se oddělily a vodná fáze se extrahovala ethylacetátem. Organické fáze se spojily a promyly se vodným roztokem hydrogensíranu draselného (0,25 M) a solankou, sušily se nad síranem hořečnatým, zfiltrovaly se a koncentrovaly se ve vakuu. Vzniklý surový materiál se čistil průchodem vrstvou silikagelu s užitím ethylacetátu jako eluentu. Po koncentraci ve vakuu se získalo 6,021 g [4-[4-[N-2,5-dimethylpynOÍ]sulfonyl]fenyl]-3-fenylizoxazol-5-yl]-karboxylové kyseliny jako hnědé pěny. Ta byla dost čistá pro použití bez dalšího čištění. Hmotnostní spektrum M+H pozorováno při m/z = 423. Analýza: Vypočteno pro C22H18N2O5S x 0,55% H2O: C 62,20, H 4,33, N 6,59. Nalezeno: C 62,28, H 4,78, N 6,32.
-53CZ 293211 B6
Krok 2: Příprava methyl-[4-[4-[N-2,5-dimethylpyrrol]sulfonyl]fenyl]-3-fenylizoxazol-5-yl]karboxyiátu [4-[4-[N-2,5-Dimethylpyrrol]sulfonyl]fenyl]-3-fenylizoxazol-5-yl]-karboxylová kyselina z kroku 1 (4,99 g) se rozpustila v 75 ml TFA a 25 ml vody a zahřívala se na 50 °C 11 hodin. Reakční směs se ochladila na teplotu místnosti a koncentrovala se za vysokého vakua. To dalo hnědou pevnou látku. Část pevné látky (3,75 g) se přidala k čerstvě připravenému roztoku thionylchloridu (13 ml) v methanolu (250 ml). Reakční směs se zahřívala na reflux 2 hodiny, ochladila se na teplotu místnosti a koncentrovala se za vysokého vakua. To dalo černou pevnou látku. Tento surový materiál se čistil mžikovou chromatografií s použitím hexan/ethylacetátu (2:1 gradient na poměr 1:1). To dalo methyl [4-[4-[N-2,5-dimethylpyrrol]sulfonyl]fenyl]-3fenylizoxazol-5-yl]-karboxylát (1,30 g, 25 %) jako zelený olej. Ten byl dost čistý pro použití bez dalšího čištění. 'H NMR (CDC13, 300 MHz) delta 7,65 (d, J = 8,46 Hz, 2H), 7,42 (d, J = 8,46 Hz, 3H), 7,38 - 7,26 (m, 4H), 5,88 (s, 2H), 3,90 (s, 3H), 2,39 (s, 6H).
Krok 3: Příprava [4-[4-[N-2,5-dimethylpyrrol]sulfonyl]fenyl]-3-fenylizoxazol-5-yl]-karboxamidu
Plynný amoniak se přidával 20 minut při 5 °C k roztoku methyl [4-[4-[N-2,5-dimethylpyrrol]sulfonyl]fenyl]-3-fenylizoxazol-5-yl]-karboxylátu z kroku 2 (1,25 g, 2,86 mmol) v 5 ml THF a 10 ml ethanolu. Nádoba se uzavřela a míchala se 60 hodin při teplotě místnosti (tlak byl 158,5 kPa). Reakční směs se opatrně odvětrala, koncentrovala se ve vakuu a surový materiál se krystaloval z ethylacetátu/izooktanu a sebral se vakuovou filtrací. To dalo [4-[4-[N-2,5-dimethylpyrrol]sulfonyl]fenyl]-3-fenylizoxazol-5-yl]-karboxamid jako hnědý prášek (96 mg, 80 %). Teplota tání 196 °C (rozklad). ’H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) delta 8,44 (br s, 1H), 8,04 (br s, 1H), 7,71 (d, J = 8,46 Hz, 2H), 7,51 (d, J = 8,46 Hz, 2H), 7,49 -7,41 (m, 1H), 7,37 (t, J = 7,65 Hz, 2H), 7,22 (d, J = 8,46 Hz, 2H), 5,96 (s, 2H), 2,30 (s, 6H).
Krok 4: Příprava [4-[4-aminosulfonyl]fenyl]-3-fenylizoxazol-5-yl]-karboxamidu [4-[4-[N-2,5-Dimethylpyrrol]sulfonyl]fenyl]-3-fenylizoxazol-5-yl]-karboxamidu z kroku 3 (692 mg, 1,64 mmol) se rozpustil v 15 ml TFA a 5 ml vody a roztok se zahříval na 81 °C 6 hodin. Roztok se ochladil na pokojovou teplotu a koncentroval se za vysokého vakua. To dalo hnědou pevnou látku. Tato pevná látka se třela s ethylacetátem a pevná látka se sebrala vakuovou filtrací. To dalo [4-[4-aminosulfonyl]fenyl]-3-fenylizoxazol-5-yl]-karboxamid jako šedý prášek (388 g, 69 %). Teplota tání 263,7-278,6 °C. 'H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) delta 8,40 (br s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,77 (d, J = 8,26 Hz, 2H), 7,45 - 7,28 (m, 9H).
Krok 5: Příprava 4-[5-kyano-3-fenylizoxazol-4-yl]benzensulfonamidu
Míchaná suspenze [4-[4-aminosulfonyl]fenyl]-3-fenylizoxazol-5-yl]karboxamidu z kroku 4 (307 mg, 0,894 mmol) v 5 ml POC13 se zahřívala na 105 °C 5 hodin. Reakční směs se ochladila na teplotu místnosti a koncentrovala se za vysokého vakua. Přidal se toluen a směs se znovu koncentrovala. Vzniklá pevná látka se čistila průchodem vrstvou silikagelu s užitím ethylacetátu jako eluentu. Eluent se promyl roztokem hydrogenuhličitanu sodného, roztokem hydrogensíranu draselného a solankou, sušil se nad síranem hořečnatým, zfiltroval se a koncentroval se za vakua, což dalo 4-[5-kyano-3-fenylizoxazol-4-yl]benzensulfonamid jako hnědý prášek (204 mg, 70 %). Teplota tání 218,0-219,4 °C. 'H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) delta 7,93 (d, J = 8,26 Hz, 2H), 7,61 (d, J = 8,26 Hz, 2H), 7,57 - 7,40 (m, 7H). Analýza: Vypočteno pro C16HnN3O3S: C 59,07, H 3,41, N 12,92. Nalezeno: C 59,01, H 3,65, N 12,44.
-54CZ 293211 B6
Příklad 38
4-[5-Chlor-3-fenylizoxazol-4-yl]benzensulfonamid
Chlorid fosforečný (15 ml) se přidal ke směsi 4-[5-hydroxy-3-fenylizoxazol-5-yl]benzensulfonamidu (příklad 12) (1,117 g, 3,53 mmol) a triethylaminu (0,53 g, 0,73 ml, 5,30 mmol) a směs se zahřívala na 70 °C 5 hodin. Po ochlazení na teplotu místnosti se reakční směs koncentrovala za vakua. Přidal se toluen a vzniklý roztok se koncentroval za vakua. To dalo hnědý olej. Olej se rozpustil v 50 ml ethylacetátu, promyl se roztokem IN HCI a solankou, sušil se nad síranem hořečnatým, zfiltroval se a koncentroval se za vakua, což dalo 4-[5-chlor-3fenylizoxazol-4-yl]benzensulfonamid jako hnědou pevnou látku. (943 mg, 84 %). Teplota tání 186,1-187,4 °C. Ή NMR (CDC13 s CD3CN) delta 7,85 (d, J = 8,46 Hz, 2H), 7,40 - 7,25 (m, 9H). Hmotnostní spektrum M+H pozorováno při m/z = 335. Hmotnostní spektrum s vysokým rozlišením: Vypočteno pro Ci5Hi2CIN2O3 (M+H): 335,0274. Nalezen: 335,0271.
Příklad 39
4-[5-Trifluormethansulfonyloxy-3-fenylizoxazol-4-yl]benzensulfonamid
Suspenze 4-[5-hydroxy-3-fenylizoxazol~4-yl]benzensulfonamidu (příklad 12) (275 mg, 0,869 mmol), pyridinu (76 mg, 0,077 ml, 0,956 mmol) a DMAP (11 mg, 0,087 mmol) v dichlormethanu se ochladila na -78 °C a stříkačkou se přidal anhydrid kyseliny trifluormethansulfonové (270 mg, 0,160 ml, 0,956 mmol). Reakční směs se míchala 1 hodinu při -78 °C a pak 3 hodiny při teplotě místnosti. Vzniklá směs se promyla roztokem hydrogenuhličitanu sodného a roztokem vodného hydrogensíranu draselného, sušila se nad síranem hořečnatým, zfiltrovala se a koncentrovala se za vakua, což dalo polotuhou látku. Tento materiál se čistil mžikovou chromatografií, což dalo 4-[5-trifluormethansulfonyloxy-3-fenylizoxazol-4-yl]benzensulfonamid jako krystalickou pevnou látku. (123 mg, 32 %). Teplota tání 129,9-135,3 °C. *HNMR (DMSO-dé) delta 7,70 (d, J = 8,26 Hz, 2H), 7,65 - 7,35 (m, 7), 7,31 (br s, 2H). 19F NMR (DMSO-d6) delta 74,19. Hmotnostní spektrum M+H pozorováno při m/z = 449. Hmotnostní spektrum s vysokým rozlišením: Vypočteno pro Ci6H]2F3N2O6S2 (M+H): 449,0089. Nalezeno: 449,0084.
-55CZ 293211 B6
Příklad 40
[5-Methyl-3-(4-methylthiofenyl)izoxazol-4-yl]-4-pyridin
Krok 1: Příprava l-(4-methylthiofenyl)izoxazol-2-(4-pyridyl-3-ethan-l-onu
Methyl-4-(methylthiofenyl)benzoát (8,77 g, 48 mmol), 4-pikolin (4,47 g, 48 mmol) a 150 ml dimethoxyethyletheru se míchaly při teplotě místnosti a přidal se hydrid sodný (60% v glycerolu) (5,76 g, 144 mmol). Směs se zahřívala na reflux 72 hodin, vlila se do ledové vody a extrahovala se ethylacetátem (3x 100 ml). Spojená organická vrstva se promyla vodou (2x 50 ml) a sušila se nad síranem hořečnatým. Přidával se pomalu hexan, dokud se nesrážela žlutá pevná látka, která se sebrala filtrací (4,1 g, 35 %). 'H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) delta 8,5 (d, J = 4,4 Hz, 2H), 7,9 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,4 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,3 (d, J = 4,4 Hz, 2H), 4,4 (s, 2H), 2,5 (s, 3H).
Krok 2: Příprava oximu l-(4-methylthiofenyl)-2-(4-pyridyl)-ethan-l-onu l-(4-Methylthiofenyl)izoxazol-2-(4-pyridyl)-ethan-l-on z kroku 1 (3,0 g, 12 mmol) ahydroxylamin hydrochlorid (0,9 g, 13 mmol) se rozpustily v ethanolu (150 ml) a zahřívaly se na reflux přes noc. Směs se ochladila a roztok se extrahoval ethylacetátem (2x 100 ml). Spojený extrakt se promyl vodou (2x 50 ml), sušil se nad síranem hořečnatým a koncentroval se. Materiál se rekrystaloval z ethylacetátu/hexanů. To dalo 3,1 g žluté pevné látky, která se použila v dalším kroku bez dalšího čištění nebo charakterizace.
Krok 3: Příprava 4-[5-methyl-5-hydroxy-4-(4-pyridyl)izoxazolin-3-yl]thioanisolu
Oxim l-(4-methylthiofenyl)-2-(4-pyridyl)-ethan-l-onu z kroku 2 (3,0 g, 12 mmol) se rozpustil v tetrahydrofuranu (150 ml) a ochladil se pod dusíkem na -78 °C. Lithiumdiizopropylamid (2,0 M roztok v heptan/tetrahydrofuran/ethylbenzenu, 13,2 ml, 26,4 mmol) se přidal po kapkách, aby teplota zůstala pod -65 °C. Po 30 minutovém míchání se přidal anhydrid kyseliny octové (3,68 g, 36 mmol). Reakční směs se pomalu ohřála na -30 °C a vlila se do vody. Vzniklý vodný roztok se extrahoval ethylacetátem (3x 50 ml). Spojený extrakt se promyl solankou a vodou a sušil se nad síranem hořečnatým. Vzniklý surový materiál se použil v dalším kroku bez dalšího čištění nebo charakterizace.
Krok 4: Příprava 4-[5-methyl-4-(4—pyridyl)izoxazol-3-yl]thioanisolu
Kyselina sírová (30 ml) se ochladila na -78 °C a přidal se 4-[5-methyl-5-hydroxy-4-(4pyridyl)izoxazolin-3-yl]thioanisol z kroku 3 (3,2 g, 11 mmol). Chladicí lázeň se odstranila a reakční směs se míchala 1 hodinu a vlila se do vody. Směs se zředila dichlormethanem (50 ml) a upravila se pevným hydrogenuhličitanem sodným, dokud směs nebyla neutrální na pH papír. Tento roztok se extrahoval dichlormethanem (3x 50 ml). Spojený extrakt se promyl vodou, sušil se nad síranem hořečnatým a koncentroval se. Surový produkt se čistil mžikovou chromatografii s použitím hexan/ethylacetátu (1:1). Vhodné frakce se koncentrovaly a rekrystalovaly zethylacetátu/hexanu. To dalo 0,4 g žluté pevné látky (7,5 %). Teplota tání: 120,6 -125,5 °C. *H NMR (CDClj, 300 MHz) delta 8,6 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 7,3 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,2 (d, J = 8,7 Hz, 2H),
-56CZ 293211 B6
7,1 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 2,5 (s, 3H). Hmotnostní spektrum s vysokým rozlišením: Vypočteno pro
Ci6H15N2SO (M+H): 283,0905. Nalezeno: 283,0861.
Příklad 41
4-[5-Methyl-4-fenylizoxazol-3-yl]benzensulfonamid
Krok 1: Příprava l-(4-bromfenyl)-2-fenyl-ethan-l-onu
4-Brombenzaldehyd (10,0 g, 54 mmol) ve 100 ml dichlormethanu a 5 mg jodidu zinečnatého se míchaly pod dusíkem při 0 °C a reagovaly s trimethylsilylkyanidem (5,95 g, 60 mmol) přidávaným po kapkách. Reakční směs se míchala 16 hodin, pak se přidalo po kapkách 5 ml vody. Směs se promyla solankou (2x 30 ml), sušila se nad síranem hořečnatým a koncentrovala se ve vysokém vakuu. Vzniklý olejovitý zbytek se rozpustil v tetrahydrofuranu (150 ml) a ochladil se pod dusíkem na -78 °C. Lithiumdiizopropylamid (2,0 M roztok v heptan/tetrahydrofuran/ethylbenzenu, 30 ml, 60 mmol) se přidal po kapkách, aby teplota zůstala pod -60 °C. Po 30 minutovém míchání se přidal benzylbromid (10,26 g, 60 mmol). Roztok se ohřál na -15 °C a vlil se do míchaného roztoku IN kyseliny chlorovodíkové (150 ml) a kyseliny trifluoroctové (10 ml). Po 1 hodinovém míchání se směs extrahovala ethylacetátem (2x 50 ml). Spojený extrakt se promyl solankou (2x 50 ml) a koncentroval se. Vzniklý tmavý olejovitý zbytek reagoval s2,5N hydroxidem sodným, zfíltroval se a rekrystaloval se z aceton/ethanol/vody. To dalo 11,5 g (77 %) světle hnědé pevné látky. Teplota tání 111,4-111,5 °C.
Krok 2: Příprava oximu l-(4-bromfenyl)-2-fenyl-ethan-l-onu l-(4-Bromfenyl)-2-fenyl-ethan-l-on z kroku 1 (10,16 g, 37 mmol), ethanol (lOOml), voda (50 ml), octan sodný (10,07 g, 74 mmol) a hydroxylamin hydrochlorid (5,14 g, 74 mmol) se smíchaly a zahřívaly se na 75 °C 2 hodiny. K směsi se přidala voda (100 ml), vysrážený oxim se izoloval filtrací. To dalo 7,07 g (66 %) žluté pevné látky. Teplota tání 136,5-136,9 °C.
Krok 3: Příprava 4-[5-methyl-4-fenylizoxazol-3-yl]brombenzenu
Oxim l-(4-bromfenyl)-2-fenyl-ethan-l-onu z kroku 2 (5,8 g, 20 mmol) a tetrahydrofuran (150 ml) se míchaly pod dusíkem na -78 °C. Lithiumdiizopropylamid (2,0 M roztok vheptan/tetrahydrofuran/ethylbenzenu, 22 ml, 22 mmol) se přidal po kapkách, aby teplota zůstala pod -50 °C. Roztok se ohřál na -30 °C a reagoval s N-acetyl imidazoíem (2,42 g, 22 mmol). Směs se míchala dokud teplota nedosáhla 0 °C. Roztok se pak vlil do IN kyseliny chlorovodíkové (50ml), směs se extrahovala ethylacetátem (lOOml) a vrstvy se oddělily. Organická vrstva se promyla solankou (2x 50 ml), sušila se nad síranem hořečnatým a koncentrovala se. Vzniklá směs se čistila mžikovou kolonovou chromatografií s eluci hexan/ethylacetátem (4:1). Když se vhodné frakce koncentrovaly, materiál se rozpustil v methanolu a přidaly se krystaly kyseliny p-toluensulfonové. Po zahřívání na reflux po 16 hodin se směs koncentrovala a rekrystaiovala se z ethanol/vody. Bílá pevná látka se sebrala filtrací (3,8 g, 60 %). Teplota tání 108,1-108,7 °C. 'HNMR (aceton-d6 300 MHz) 7,6 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,4 (m, 5H), 7,3 (m, 2H), 2,4 (s, 3H).
-57CZ 293211 B6
Analýza: Vypočteno pro C)6H12BrNO: C 61,17, H 3,85, N 4,46. Nalezeno: C 61,07, H 3,88,
N 4.45.
Krok 4: Příprava 4-[5-methyl-4-fenylizoxazol-3-yl]benzensulfonamidu
4-[5-Methyl-4-fenylizoxazol-3-yl)brombenzen z kroku 3 (1,73 g, 5,5 mmol) a tetrahydrofuran (100 ml) se míchaly pod dusíkem při -78 °C. Butyllithium (1,6 M v hexanech, 4,1 ml, 6,6 mmol) se přidalo po kapkách, tak aby reakční teplota zůstala pod -60 °C. Po půl hodinovém míchání při -78 °C procházel plynný oxid sírový nerezovou jehlou nad povrchem roztoku. Po 1 minutě roztok změnil barvu z oranžové na čirou a po 10 minutách pH papír ukázal kyselou reakci. Přidávání plynu se zastavilo a chladicí lázeň se odstranila. Po 1 hodině se směs koncentrovala na 25 ml a přidalo se 100 ml hexanu. Vzniklá bílá sraženina se izolovala filtrací. Tato pevná látka se rozpustila ve vodě (50 ml) a přidaly se octan sodný (4,5 g, 55 mmol) a hydroxylamin-Osulfonová kyselina (0,75 g, 6,6 mmol). Vzniklá směs se míchala při teplotě místnosti přes noc a extrahovala se ethylacetátem (2x 50 ml). Spojený extrakt se promyl solankou, sušil se nad síranem hořečnatým a koncentroval se. Bílá pevná látka se rekrystalovala z dichlormethanu/hexanu (0,8 g, 46%). Teplota tání 150,0-152,3 °C. *H NMR (aceton-d6 300 MHz) delta 7,9 (d, J = 9,7 Hz, 2H), delta 7,6 (d, J = 9,7 Hz, 2H), 7,4 (m, 3H), 7,3 (m, 2H), 6,7 (bs, 2H), 2,5 (s3H). Analýza: Vypočteno pro C^H^N^S: C 61,13, H 4,49, N 8,91. Nalezeno: C 61,18, H 4,52, N 8,85. Hmotnostní spektrum s vysokým rozlišením: Vypočteno (M+H): 315,0803. Nalezeno: 315,0793.
Příklad 42
4-[3-(3,5-Difluorfenyl)-5-methylizoxazol-4-yl]benzensulfonamid
Krok 1: Příprava l-(3,5-difluorfenyl)-2-fenyl-ethan-l-onu
3,5-Difluorbenzaldehyd (10,0 g, 70 mmol) ve 100 ml dichlormethanu a 5 mg jodidu zinečnatého se míchaly pod dusíkem při 0 °C. Trimethylsilylkyanid (7,64 g, 77 mmol) se přidal po kapkách s mírným exotermem. Reakce probíhala 16 hodin, pak se přidalo po kapkách 5 ml vody. Směs se promyla solankou (2x 30 ml), sušila se nad síranem hořečnatým a koncentrovala se ve vysokém vakuu. Vzniklý olejovitý zbytek se rozpustil v tetrahydrofuranu (150 ml) a ochladil se pod dusíkem na -78 °C. Lithiumdiizopropylamid (2,0 M roztok v heptan/tetrahydrofuran/ethylbenzenu, 30 ml, 60 mmol) se přidal po kapkách, aby teplota zůstala pod -60 °C. Po 30minutovém míchání se přidal benzylbromid (13,17 g, 77 mmol). Chladicí lázeň se odstranila a směs se míchala dokud teplota nedosáhla -15 °C. Pak se směs vlila do míchaného roztoku IN kyseliny chlorovodíkové (150 ml) a kyseliny trifluoroctové (10 ml). Po lhodinovém míchání se směs extrahovala ethylacetátem (2x 50 ml). Spojený extrakt se promyl solankou (2x 50 ml) a koncentroval se. Vzniklý tmavý olejovitý zbytek reagoval s 2,5N hydroxidem sodným a extrahoval se etherem (3x 50 ml). Spojený extrakt se promyl vodou, sušil se nad síranem hořečnatým. Roztok se koncentroval a
-58CZ 293211 B6 zbytek se krystaloval z ether/hexanu. To dalo 15,0 g (92 %) žluté pevné látky. Tento materiál se použil v dalším kroku bez dalšího čištění nebo charakterizace.
Krok 2: Příprava oximu l-(3,5-difluorfenyl)-2-fenyl-ethan-l-onu l-(3,5-Difluorfenyl)-2-fenyl-ethan-l-on z kroku 1 (5,00 g, 21,6 mmol), ethanol (110 ml), voda (30 ml), octan sodný (5,87 g, 43,1 mmol) a hydroxylamin hydrochlorid (3,00 g, 43,1 mmol) se smíchaly a zahřívaly se na 75 °C 2 hodiny. Směs se přidala do vody (100 ml) a vysrážený materiál se izoloval filtrací. To dalo 2,1 g (39 %) žluté pevné látky. Tento materiál se použil v dalším kroku bez dalšího čištění nebo charakterizace.
Krok 3: Příprava 3-(3,5-difluorfenyl)-4-fenyl-5-methylizoxazolu
Oxim l-(3,5-difluorfenyl)-2-fenyl-ethan-l-onu z kroku 2 (1,9 g, 7,7 mmol) a tetrahydrofuran (100 ml) se míchaly pod dusíkem na -78 °C. Lithiumdiizopropylamid (2,0 M roztok v heptan/tetrahydrofuran/ethylbenzenu, 9,5 ml, 19 mmol) se přidal po kapkách, aby teplota zůstala pod -50 °C. Roztok se ohřál na -20 °C a přidal se N-acetylimidazol (1,06 g, 9,6 mmol) reakční směs se udržovala při -20 °C další hodinu. Roztok se vliv do IN kyseliny chlorovodíkové (50 ml), směs se extrahovala ethylacetátem (100 ml) a vrstvy se oddělily. Organická vrstva se promyla solankou (2x 50 ml), sušila se nad síranem hořečnatým a koncentrovala se. Vzniklá směs se čistila mžikovou kolonovou chromatografii s elucí hexan/ethylacetátem (4:1). Když se vhodné frakce koncentrovaly, materiál se rozpustil v methanolu a přidalo se 10 mg kyseliny p-toluensulfonové. Roztok se zahříval na reflux po 16 hodin a koncentroval se ve vakuu. Zbytek se rozpustil v ethylacetátu, promyl se nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou, sušil se nad síranem hořečnatým a koncentroval se, což dalo světle hnědý olej (1,3 g, 62 %). Tento materiál se použil v dalším kroku bez dalšího čištění nebo charakterizace.
Krok 4: Příprava 4-(5-methyl-3-(3,5-difluorfenyl)izoxazol-4-yl)benzensulfonamidu
Chlorsulfonová kyselina (40 ml) se ochladila na -78 °C a reagovala po kapkách s 3-(3,5-difluorfenyl)-4-fenyl-5-methylizoxazolem z kroku 3, rozpuštěným v minimálním množství dichlormethanu (6 ml). Chladicí lázeň se odstranila a směs se míchala 6 hodin, kdy se směs přidala po kapkách do ledové vody (500 ml). Přidaly se hydroxid amonný (100 ml) a ethylacetát (100 ml) a směs se míchala při pokojové teplotě 16 hodin. Vrstvy se oddělily a organická vrstva se promyla solankou a vodou, sušila se nad síranem hořečnatým a koncentrovala se. Produkt se čistil mžikovou chromatografii s použitím hexan/ethylacetátu (1:1). Vhodné frakce se koncentrovaly, což dalo žlutý olej (0,3 g, 21 %), který krystaloval stáním. Teplota tání 58,9-62,2 °C. 'H NMR (aceton-d6 300 MHz) 8,0 (d, J = 9,3 Hz, 2H), 7,5 (d, J = 9,3 Hz, 2H), 7,2 (m, IH), 7,0 (m, 2H), 6,7 (bs, 2H), 2,8 (s, 3H). Analýza: Vypočteno pro C16H12F2N2O3S: C 53,86, H 3,60, N 7,84. Nalezeno: C 53,86, H 3,72, N 7,56. Hmotnostní spektrum s vysokým rozlišením: Vypočteno (M+H): 351,0615. Nalezeno: 351,0626.
-59CZ 293211 B6
Příklad 43
4-[3-(4-Bromfenyl)-5-methylizoxazol-4-yl]benzensulfonamid
Chlorsulfonová kyselina (25 ml) se ochladila na -78 °C a pak reagovala s 4-[5-methyl-4-fenylizoxazol-3-yl]brombenzenem (příkladu 41, krok 3) (1,5 g, 4,8 mmol). Chladicí lázeň se odstranila a směs se míchala 4 hodiny, kdy se přidala po kapkách do ledové vody (500 ml). Přidaly se hydroxid amonný (100 ml) a ethylacetát (100 ml) a směs se míchala při pokojové teplotě 16 hodin. Vrstvy se oddělily a organická vrstva se promyla solankou a vodou, sušila se nad síranem hořečnatým a koncentrovala se. Produkt se krystaloval z ethanol/vody. To dalo 0,6 g (32%) bílé pevné látky. Teplota tání 151,9-153,2 °C. ’H NM (aceton-d6 300 MHz) delta 7,9 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,6 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,4 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,3 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,7 (bs, 2H), 2,5 (s, 3H). Analýza: Vypočteno pro C^H^Br^ChS: C 48,87, H 3,33, N 7,12. Nalezeno: C 48,90, H 3,37, N 7,04. Hmotnostní spektrum s vysokým rozlišením: Vypočteno (M+H): 392,9909. Nalezeno: 392,9887.
Příklad 44
4-[5-Difluormethyl-3-(3-fluor-4-methoxyfenyl)izoxazol-4-yl]benzensulfonamid
Krok 1: Příprava l-(3-fluor-4-methoxyfenyl)-2-fenyl-ethan-l-onu
Chlorid hlinitý (42,17 g, 316 mmol) a 350 ml dichlormethanu se ochladily na 2 °C a přidal se fenylacetylchlorid (40,50 g, 262 mmol) v 30 ml dichlormethanu. Přidal se 2-fluoranisol (32,77 g, 260 mmol) v 30 ml dichlormethanu. Chladicí lázeň se odstranila a směs se míchala 1 hodinu. Reakční směs se vlila do koncentrované HC1 (150 ml), zfiltrovala se rozsivkovou zeminou, promyla se nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, sušila se nad síranem hořečnatým, zfiltrovala se a koncentrovala se. Bílá pevná látka se získala krystalizací z dichlormethanu/hexanu (29,2 g, 46 %). Teplota tání 105-106 °C.
-60CZ 293211 B6
Krok 2: Příprava l-(3-fluor-4-methoxyfenyl)-2-(4-aminosulfonylfenyl)-ethan-l-onu
Chlorsulfonová kyselina (75 ml) se ochladila na 0 °C a reagovala po dávkách s l-(3-fluor-4methoxyfenyl)-2-fenylethan-l-onem z kroku 1 (15,24 g, 62,4 mmol). Chladicí lázeň se odstranila a směs se míchala při teplotě místnosti 3 hodiny. Reakční směs se zředila dichlormethanem a přidala se po kapkách do 500 ml ledové vody. Přidal se hydroxid amonný (250 ml) a směs se míchala při teplotě místnosti 16 hodin. Bílá pevná látka se získala filtrací (8,1 g, 40 %). Tento materiál se použil v dalším kroku bez dalšího čištění nebo charakterizace.
Krok 3: Příprava oximu l-(3-fluor-4-methoxyfenyl)-2-(4-aminosulfonylfenyl)-ethan-l-onu l-(3-Fluor-4-methoxyfenyl)-2-(4-aminosulfbnylfenyl)ethan-l-on z kroku 2 (3,0 g, 9,3 mmol), ethanol (100 ml), voda (10 ml), octan sodný (1,53 g, 18,6 mmol) a hydroxylamin hydrochlorid (1,29 g, 18,6 mmol) se smíchaly a zahřívaly se na 75 °C 2 hodiny. K směsi se přidala voda (100 ml) a oxim se izoloval filtrací. To dalo 2,8 g (89 %) bílé pevné látky. Teplota tání 183,9-186,0 °C. *H NMR (aceton-d6, 300 MHz) 10,7 (s, IH), 7,8 (d, J= 9,3 Hz, 2H), 7,5 (m, 4H), 7,1 (t, J= 9,8 Hz, 2H), 6,5 (bs, 2H), 4,3 (s, 2H), 3,9 (s, 3H). Analýza: Vypočteno: CI5HI5FN2O4S: C 53,25, H 4,47, N 8,28. Nalezeno: C 53,01, H 4,51, N 8,12.
Krok 4: Příprava 4-[5-difluormethyl-3-(3-fluor-4-methoxyfenyl)izoxazol-4-yl]benzensulfonamidu
Oxim l-(3-Fluor-4-methoxyfenyl)-2-(4-aminosulfonylfenyl]ethan-l-onu z kroku 3 (2,0 g,
5.9 mmol) a triethylamin (0,60 g, 5,9 mmol) se rozpustily v tetrahydrofuranu (100 ml) a reagovaly s bis( 1,2-chlordimethylsilyl)ethanem (1,27 g, 5,9 mmol) při teplotě místnosti. Po 15 minutách se roztok ochladil na -78 °C a přidal se po kapkách lithiumdiizopropylamid (2,0 M roztok v heptan/tetrahydrofuran/ethylbenzenu, 7,75 ml, 19,5 mmol). Roztok se ohřál na -15 °C a přidal se ethyl difluoroctan (0,89 g, 6,5 mmol). Po půlhodinovém míchání se přidala kyselina trifluoroctová (40 ml) a voda (10 ml). Vzniklá tmavá směs se zahřívala na reflux 20 hodin, koncentrovala se, rozpustila se v ethylacetátu (100 ml), promyla se solankou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou, sušila se nad síranem hořečnatým, zfíltrovala se a koncentrovala se. Tmavá olejovitá pevná látka se krystalizovala z ethylacetát/hexanu, což dalo bílou pevnou látku (0,3 g, 13 %). Teplota tání 188,2-190,0 °C. *H NMR (aceton-d6, 300 MHz) 8,0 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,6 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,2 (m, 3H), 7,1 (t, J = 51,9 Hz, IH), 6,7 (bs, 2H),
3.9 (s, 3H). Analýza: Vypočteno pro C17H13F3N2O4S: C 51,26, H 3,29, N 7,03. Nalezeno: C 51,35, H 3,33, N 6,89.
Příklad 45
-61 CZ 293211 Β6
4-[5-Difluormethyl-3-(4-methoxyfenyl)izoxazol-4-yl]benzensulfonamid
Krok 1: Příprava l-(4-methoxyfenyl)-2-fenyl-ethan-l-onu
4-Anisaldehyd (7,35 g, 54 mmol), 100 ml dichlormethanu a 10 mg jodidu zinečnatého se míchaly pod dusíkem při 0 °C a reagovaly po kapkách s trimethylsilylkyanidem (5,95 g, 60 mmol). Reakční směs se míchala 4 hodiny, pak se přidalo po kapkách 5 ml vody. Směs se promyla solankou (2x 30 ml), sušila se nad síranem hořečnatým a koncentrovala se ve vysokém vakuu. Vzniklý olejovitý zbytek se rozpustil v tetrahydrofuranu (150 ml) a ochladil se pod dusíkem na -78 °C. Lithiumdiizopropylamid (2,0 M roztok v heptan/tetrahydrofuran/ethylbenzenu, 30 ml, 60 mmol) se přidal po kapkách, aby teplota zůstala pod -60 °C. Po 1 hodinovém míchání se přidal benzylbromid (10,26 g, 60 mmol). Chladicí lázeň se odstranila a směs se míchala dokud teplota nedosáhla -10 °C. Roztok byl vlit do míchaného roztoku IN kyseliny chlorovodíkové (150 ml) a kyseliny trifluoroctové (10 ml). Po 1 hodinovém míchání se směs extrahovala ethylacetátem (2x 50 ml). Spojený extrakt se promyl solankou (2x 50 ml) a koncentroval se. Přidával se 2,5N hydroxid sodný dokud směs nebyla alkalická na pH papír. Tato směs se míchala 2 hodiny a extrahovala se etherem (2x 50 ml). Spojený extrakt se promyl solankou a vodou, sušil se nad síranem hořečnatým a koncentroval se. Po rekrystalizaci z ether/hexanu se hnědá pevná látka sebrala filtrací. Teplota tání 76,7-77,7 °C. ’HNMR (aceton-d6 300 MHz) delta 8,0 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,3 (m, 5H), 7,0 (d, J = 9,3 Hz, 3H), 4,3 (s, 2H), 3,9 (s, 3H). Analýza: Vypočteno pro C15H14O2: C 79,62, H 6,24. Nalezeno: C 79,39, H 6,25.
Krok 2: Příprava l-(4-methoxyfenyl)-2-(4-aminosulfonylfenyl)ethan-l-onu
Chlorsulfonová kyselina (30 ml) se ochladila na -78 °C a reagovala s l-(4-methoxyfenyl)-2fenyl-ethan-l-onem z kroku 1 (4,0 g, 18 mmol). Směs se ohřála na 0 °C a míchala se 2 hodiny, pak se přidala po kapkách do 500 ml ledové vody. Přidal se hydroxid amonný (100 ml) a ethylacetát (100 ml) a roztok se míchal 16 hodin. Vazká bílá pevná látka izolovaná filtrací se rozpustila ve vroucím acetonu/vodě a nechala se stát přes noc. Bílá pevná látka se izolovala filtrací (2,4 g, 44 %). Teplota tání 253,7-257,7 °C. ’HNMR (aceton-d6 300 MHz) delta 8,0 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,7 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,4 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,2 (bs, 2H), 7,0 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 4,4 (s, 2H), 3,8 (s, 3H). Analýza: Vypočteno pro Ci6Hi3N2O3S: C 48,87, H 3,33, N 7,12. Nalezeno: C 48,77, H 3,21, N 6,99.
Krok 3: Příprava oximu l-(4-methoxyfenyl)-2-(4-aminosulfonylfenyl)ethan-l-onu l-(4-Methoxyfenyl)-2-(4-aminosulfonylfenyl)ethan-l-on z kroku 2 (1,8 g, 5,9 mmol), ethanol (100 ml), voda (10 ml), octan sodný (0,97 g, 11,8 mmol) a hydroxylamin hydrochlorid (0,82 g, 11,8 mmol) se smíchaly a zahřívaly se na 75 °C 2 hodiny. K směsi se přidala voda (100 ml) avysrážená bílá pevná látka se izolovala filtrací (1,3 g, 69 %). Teplota tání 142,5-144,3 °C. ’H NMR (aceton-d6 300 MHz) delta 10,5 (s, 1H), 7,8 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,7 (d, J = 8,7 Hz, 2H),
7,5 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,8 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 6,5 (bs, 2H), 4,3 (s, 2H), 3,8 (s, 3H).
Krok 4: Příprava 4-[5-difluormethyl-3-(4-methoxyfenyl)izoxazol-4-yl]benzensulfonamidu
Oxim l-(4-methoxyfenyl)-2-(4-aminosulfonylfenyl)ethan-l-onu z kroku 3 (1,2 g, 3,7 mmol), triethylaminu (0,37 g, 3,7 mmol) a tetrahydrofuran (100 ml) se míchaly při teplotě místnosti a reagovaly s bis(l,2-chlordimethylsilyl)ethanem (0,80 g, 3,7 mmol). Roztok se ochladil pod dusíkem na -78 °C a přidal se po kapkách lithiumdiizopropylamid (2,0 M roztok v heptan/tetrahydrofuran/ethylbenzenu, 6,1 ml, 12,2 mmol). Chladicí lázeň se odstranila a když teplota dosáhla -15 °C, přidal se ethyl difluoroctan (0,51 g, 4,1 mmol). Po půlhodinovém míchání se přidala kyselina trifluoroctová (30 ml) a voda (10 ml). Vzniklá tmavá směs se zahřívala na reflux 20 hodin, koncentrovala se, rozpustila se v ethylacetátu (100 ml), promyla se solankou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou, sušila se nad síranem hořečnatým, zfiltrovala se a koncentrovala se. Tmavá olejovitá pevná látka se čistila mžikovou kolonovou
-62CZ 293211 B6 chromatografií s použitím hexan/ethylacetátu (1:1). Vhodné frakce se koncentrovaly a krystalizovaly z ethylacetát/hexanu, což dalo bílou pevnou látku (0,21 g, 15 %). Teplota tání 181,6182,6 °C. *H NMR (aceton-d6 300 MHz) delta 8,0 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,6 (d, J = 8,1 Hz, 2H),
7,5 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,4 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,1 (t, J = 51,9 Hz, IH), 6,7 (bs, 2H), 3,8 (s, 3H). Analýza: Vypočteno pro C17H14F2N2O4S: C 53,68, H 3,71, N 7,36. Nalezeno: C 53,71, H 3,74, N 7,27.
Příklad 46
4-[5-Difluormethyl-3-(4-methylfenyl)izoxazol-4-yl]benzensulfonamid
Krok 1: Příprava l-(4-methylfenyl)-2-fenyl-ethan-l-onu
4-Toluenaldehyd (12,01 g, 100 mmol), 200 ml dichlormethylu a 10 mg jodidu zinečnatého se míchaly pod dusíkem při 0 °C a reagovaly s trimethylsilylkyanidem (10,91 g, 110 mmol). Reakční směs se míchala 4 hodiny, pak se přidalo po kapkách 5 ml vody. Směs se promyla solankou (2x 50 ml), sušila se nad síranem hořečnatým a koncentrovala se ve vysokém vakuu. Vzniklý olejovitý zbytek se rozpustil v tetrahydrofuranu (200 ml) a ochladil se pod dusíkem na -78 °C. Lithiumdiizopropylamid (2,0 M roztok v heptan/tetrahydrofuran/ethylbenzenu, 55 ml 110 mmol) se přidal po kapkách, aby teplota zůstala pod -60 °C. Roztok se míchal 1 hodinu a pak se přidal benzylbromid (18,8 g, 110 mmol). Roztok se ohřál na -10 °C a pak se roztok vlil do míchaného roztoku IN kyseliny chlorovodíkové (150 ml) a kyseliny trifluoroctové (10 ml). Po 1 hodinovém míchání se směs extrahovala ethylacetátem (2x 100 ml). Spojený extrakt se promyl solankou (2x 50 ml) a koncentroval se. Přidal se 2,5N hydroxid sodný (75 ml) a vzniklá žlutá pevná látka se sebrala filtrací. Žlutá pevná látka se rozpustila ve vroucím acetonu/vodě a krystalizovala při přidávání po kapkách do vody. Žlutá pevná látka se sebrala filtrací (16,7 g, 79 %). Teplota tání 109,6-112,0 °C. 'H NMR (aceton-d6 300 MHz) delta 8,0 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,3 (m, 7H), 4,3 (s, 2H), 2,4 (s, 3H). Analýza: Vypočteno pro C15H14O: C 85,68, H6,71. Nalezeno: C 85,77, H 6,70.
Krok 2: Příprava l-(4-methylfenyl)-2-(4-aminosulfonylfenyl)ethan-l-onu
Chlorsulfonová kyselina (30 ml) se ochladila na -78 °C a přidal se l-(4-methylfenyl)-2-fenylethan-l-on z kroku 1 (4,0 g, 18 mmol). Směs se ohřála na 0 °C a míchala se 2 hodiny, pak se přidala po kapkách do 500 ml ledové vody. Přidal se hydroxid amonný (100 ml) a ethylacetát (100 ml) a směs se míchala 16 hodin. Vzniklá bílá pevná látka je izolována filtrací. Surový keton se rozpustil ve vroucím acetonu/ethanolu/vodě a nechal se stát přes noc, kdy se vzniklá bílá pevná látka izolovala filtrací (4,2 g, 31 %). Teplota tání 250,4-255,2 °C. ’HNMR (DMSO-d6 300 MHz) deka 8,0 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,7 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,4 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,3 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,2 (bs, 2H), 4,5 (s, 2H), 2,4 (s, 3H). Hmotnostní spektrum s vysokým rozlišením: Vypočteno pro C15H15NO3S: 290,0851. Nalezeno: 290,0834.
-63CZ 293211 B6
Krok 3: Příprava oximu l-(4-methylfenyl)-2-(4-aminosulfonylfenyl)ethan-l-onu l-(4-Methylfenyl)-2-(4-aminosulfonylfenyl)ethan-l-on z kroku 2 (3,5 g, 12 mmol), ethanol (100 ml), voda (10 ml), octan sodný (1,67 g, 24 mmol) a hydroxylamin hydrochlorid (1,97 g, 5 24 mmol) se smíchaly a zahřívaly se na 75 °C 2 hodiny. K směsi se přidala voda (100 ml) a materiál se izoloval filtrací. To dalo 2,1 g (57 %) bílé pevné látky. Teplota tání 163,4-165,8 °C.
Krok 4: Příprava 4-[5-difluormethyl-3-(4-methylfenyl)izoxazol-4-yl]benzensulfonamidu ío Oxim l-(4-methylfenyl)-2-(4-aminosulfonylfenyl)ethan-l-onu z kroku 3 (2,0 g, 6,6 mmol), triethylamin (0,67 g, 6,6 mmol) a tetrahydrofuran (100 ml) se míchaly při pokojové teplotě a reagovaly s bis(l,2-chlordimethylsilyl)ethanem (1,42 g, 6,6 mmol). Roztok se ochladil pod dusíkem na -78 °C a přidal se po kapkách lithiumdiizopropylamid (2,0 M roztok v heptan/tetrahydrofuran/ethylbenzenu, 10,9 ml, 21,8 mmol). Chladicí lázeň se odstranila a když teplota dosáhla -15 °C, přidal se najednou ethyl-difluoroctan (0,82 g, 6.6 mmol). Po půlhodinovém míchání se přidala kyselina trifluoroctová (30 ml) a voda (10 ml). Vzniklá tmavá směs se zahřívala na reflux 20 hodin, koncentrovala se, rozpustila se v ethylacetátu (100 ml), promyla se solankou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou, sušila se nad síranem hořečnatým, zfiltrovala se a koncentrovala se. Tmavá olejovitá pevná látka se čistila mžikovou 20 kolonovou chromatografii s použitím hexan/ethylacetátu (1:1). Vhodné frakce se koncentrovaly a krystalizovaly z ethylacetát/hexanu, což dalo bílou pevnou látku (0,23 g, 10%). Teplota tání 169,0-172,3 °C. *H NMR (aceton-d6 300 MHz) delta 8,0 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,5 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,3 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,2 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,1 (t, J = 51,9 Hz, IH), 6,7 (bs, 2H), 2,4 (s, 3H). Hmotnostní spektrum s vysokým rozlišením: Vypočteno pro C17H15F2N2O3S: 365,0771.
Nalezeno: 365,0779.
Příklad 47
5-Difluormethyl-4-(4-methylsulfonylfenyl)-3-fenylizoxazol
Krok 1: Příprava 2-fenylpropenové kyseliny
Fenyloctová kyselina (45,46 g, 334 mmol), 4-(methylthio)benzaldehyd (50,35 g, 331 mmol), 35 triethylamin (34,54 g, 341 mmol) a anhydrid kyseliny octové (200 ml) se zahřívaly na reflux
0,9 hodiny. Reakční směs se ochladila na 90 °C a pomalu se přidalo 200 ml vody. Po ochlazení na teplotu místnosti vzniklá žlutá sraženina se izolovala filtrací a rekrystalovala se z toluenu. To dalo diarylpropenovou kyselinu jako žluté jehličky (48,04, 61 %). Teplota tání 164-168 °C. ’H NMR (aceton-dé 300 MHz) delta 7,82 (s, IH), 7,38 (m, 3H), 7,26 (m, 2H), 7,05 (m, 4H), 2,45 40 (s, 3H).
Krok 2: Příprava 2-(4-methylthiofenyl)-l-fenylethanonu
Diarylpropenová kyselina z kroku 1 (54,10 g, 200 mmol) a triethylamin (22,92 g, 226 mmol) se 45 rozpustily v toluenu (260 ml), ochladily se na 0 °C a reagovaly s difenylfosforylazidem (55,35 g,
-64CZ 293211 B6
201 mmol). Reakční směs se míchala 4,4 hodiny při teplotě místnosti, vlila se do vody, extrahovala se etherem a koncentrovala se za vakua. Roztok se zahříval na reflux a došlo k silnému uvolňování plynu. Po 1,67 hodiny se přidal k reakční směsi terc-butylalkohol. Po další 1 hodině se přidala koncentrovaná kyselina chlorovodíková (16,5 ml) a reakční směs se zahřívala přes noc na 75 °C. Po ochlazení vznikla žlutá sraženina. Sraženina se zfíltrovala, promyla se vodou a ethylacetátem a sušila se. To dalo keton. Filtrát se promyl vodou a solankou, sušil se nad síranem hořečnatým a koncentroval se ve vakuu a rekrystalizoval se z ethylacetát/hexanu, což dalo další keton jako žlutý prášek (celkem 33,58 g, 69 %). Teplota tání 123-127 °C. *HNMR (aceton-dé 300 MHz) delta 8,06 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7.51 - 7,62 (m, 3H), 7,25 (m, 4H), 4,35 (s, 2H), 2,46 (s, 3H).
Krok 3: Příprava oximu 2-(4-methylthiofenyl)-l-fenylethanonu
Hydroxylamin hydrochlorid (9,76 g, 140 mmol) se rozpustil v ethanolu (40 ml) a míchal se při teplotě místnosti s hydroxidem draselným (7,98 g, 142 mmol) po 0,67 hodiny. Přidaly se toluen (200 ml) a keton z kroku 2 (33,58 g, 139 mmol) a reakční směs se zahřívala na reflux 4,0 hodiny. Reakční směs se zfíltrovala ještě za horka a po ochlazení na teplotu místnosti dala bílou sraženinu, která se zfíltrovala a sušila. To dalo oxim jako bílý prášek (20,19 g, 57 %). Teplota tání 122—
123.5 °C. ’HNMR (aceton-dó 300 MHz) 10,61 (s, IH), 7,70 (m, 2H), 7,31 (m, 3H), 7,23 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,18 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 4,21 (s, 2H), 2,43 (s, 3H).
Krok 4: Příprava 5-difluormethyl—4-(4-methylthiofenyl)-3-fenylizoxazolu
Oxim z kroku 2 (14,13 g, 54,9 mmol) se rozpustil v tetrahydrofuranu (150 ml), ochladil se na -78 °C a reagoval s 2,1 ekvivalenty n-butyllithia. Reakční směs se ohřála na 10 °C po
1,9 hodiny, reagovala s ethyl-difluoroctanem (7,03 g, 56,7 mmol) a míchala při teplotě místnosti
3.2 hodiny. Reakce se přerušila ethylacetátem, promyla se nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou, sušila se nad síranem hořečnatým a koncentrovala se ve vakuu. To dalo hnědý olej. Olej se rozpustil v tetrahydrofuranu (50 ml) spolu s triethylaminem (8,02 g,
79.2 mmol), dimethylaminopyridinem (1,13 g, 9,2 mmol) a toluensulfonylchloridem (7,72 g,
40.5 mmol). Roztok se zahříval na reflux 1,8 hodiny, přidal se ethylacetát a reakční směs se promyla 3N HC1, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou, sušila se nad síranem hořečnatým a koncentrovala se ve vakuu. Materiál se čistil (silikagel, 25% ethylacetát/hexan). To dalo izoxazol jako hnědý olej (6,12, 35 %). 'HNMR (CDC13 300 MHz) delta 7,32 - 7,45 (m, 5H), 7,24 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,16 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,63 (t, J = 52,4 Hz, IH), 2,51 (m, 3H). I9F NMR (aceton-d6 282 MHz) delta-116,26 (d). Hmotnostní spektrum M+ = 317.
Krok 5: Příprava 5-difluormethyM-(4-methylsulfonylfenyl)-3-fenylizoxazolu
Izoxazol z kroku 1 (6,29 g, 19,8 mmol) se rozpustil ve směsi tetrahydrofuranu, ethanolu a vody (1:1:1, 60 ml). Reakční směs reagovala s oxonem (24,43 g, 39,7 mmol) a míchala se při teplotě místnosti 1,25 hodiny, zfíltrovala se a koncentrovala se za vakua. Zbytek se rozpustil v ethylacetátu, promyl se nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou, sušil se nad síranem hořečnatým, koncentroval se ve vakuu a prošel kolonou silikagelu s elucí 50% ethylacetát/hexanem. To dalo sulfon jako bílou pevnou látku (4,74 g, 68 %). Teplota tání 126-128 °C. ’HNMR (aceton-d6 300 MHz) 8,02 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,64 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,42-7,46 (m, 5H), 7,18 (t, J = 52,0 Hz, IH), 3,18 (s, 3H). 19F NMR (aceton-d6 282 MHz) -118,36 (d). Hmotnostní spektrum s vysokým rozlišením: Vypočteno pro Ci7H14F2NO3S: 350,0662. Nalezeno: 350,0664.
-65CZ 293211 B6
Příklad 48
4-[3-(3-Chlorfenyl)-5-methylizoxazol-4-yl]benzensulfonamid
Krok 1: Příprava l-(3-chlorfenyl)-2-fenyl-ethan-l-onu
Kyanotrimethylsilan (13,36 ml, 105,6 mmol) se přidal k míchané suspenzi 3-chlorbenzaldehydu (15,0 g, 108,3 mmol) a 0,75 g jodidu zinečnatého ve 100 ml bezvodého dichlormethanu pod dusíkem při 10 °C. Reakční směs se míchala 90 minut a vlila se do 200 ml vodného hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva se promyla solankou (200 ml), sušila se a koncentrovala se. To dalo kyanohydrid. Roztok tetrahydrofuranu (100 ml) a lithium hexamethyldisilylamidu (96,4 ml, IN 96,4 mmol) se ochladil na -78 °C. Kyanohydrid v tetrahydrofuranu (50 ml) se přidal pomalu ke směsi shora. Po 15 minutách při -78 °C se přidal benzylbromid (15,11 g, 88,4 mmol). Reakční směs se míchala 1 hodinu a ohřála se na teplotu místnosti. Směs se vlila do kyseliny trifluoroctové (200 ml) obsahující 10 % vody a míchala se 2 hodiny. Směs se neutralizovala pevným hydrogenuhličitanem sodným, extrahovala se ethylacetátem (300 ml), promyla se solankou (200 ml), sušila se a koncentrovala se. Zbytek se míchal vodným 2N hydroxidem sodným (200 ml). Vzniklá pevná látka se zfiltrovala, promyla se vodou, sušila se a rekrystalizovala se z hexanu. To dalo 19,5 g (78 %) žádaného ketonu. Teplota tání 153-156 °C. *H NMR (CDClj) delta 7,99 - 7,82 (m, 4H), 7,51 - 7,19 (m, 5H), 4,03 (s, 2H).
Krok 2: Příprava oximu l-(3-chlorfenyl)-2-fenyl-ethan-l-onu
Směs l-(3-chlorfenyl)-2-fenyl-ethan-l-onu z kroku 1 (9,3 g, 40,4 mmol), octanu sodného (20,6 g, 251 mmol), hydroxylamin hydrochloridu (7,29 g, 105 mmol), ethanolu (90 ml) a vody (90 ml) se zahřívala na reflux 4 hodiny, zředila se vodou (200 ml) a ochladila se. Vzniklá sraženina se zfiltrovala, sušila se a rekrystalovala se z hexan/ethylacetátu. To dalo 8,2 g (83 %) žádaného oximu. Teplota tání 120-121 °C. ‘HNMR (CDC13 300 MHz) delta 7,62 - 7,21 (m, 9H), 4,20 (s, 2H).
Krok 3: Příprava 4-[5-methyl-3-(3-trichlorfenyl)izoxazol-4-yl]benzensulfonamidu
Butyllithium (1,6 M, 11,8 ml, 18,9 mmol) se přidalo při -78 °C k roztoku oximu l-(3-chlorfenyl)-2-fenylethan-l-onu z kroku 2 (2,11 g, 8,60 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (45 ml). Reakční směs se míchala 90 minut při -78 °C a ohřála se na 0 °C a opět se ochladila na -78 °C. Přidal se ethylacetát (832 mg, 9,45 mmol) a reakční směs se ohřála na teplotu místnosti. Reakce se přerušila nasyceným roztokem chloridu amonného, extrahovala se ethylacetátem, sušila se nad síranem hořečnatým, zfiltrovala se a koncentrovala se ve vakuu. Chromatografické čištění zbytku (mžiková chromatografie na silikagelu, hexan/ethylacetát (2:1)) dalo žádaný hydrát. Hydrát se přidal při 0 °C k chlorsulfonové kyselině (10 ml) a míchalo se 3 hodiny. Reakční směs se zředila dichlormethanem (25 ml), pak se opatrně vlila do směsi led-voda. Uhašená reakční směs se extrahovala dichlormethanem (200 ml). Organická vrstva se přidala do hydroxidu amonného (200 ml) a míchalo se 18 hodin. Organická vrstva se separovala a promyla se solankou (100 ml), sušila se nad síranem hořečnatým a koncentrovala se. Mžiková chromatografie zbytku na
-66CZ 293211 B6 silikagelu, hexan/ethylacetát (2:1) dala žádaný produkt jako krystalický materiál (0,40 g). Teplota tání 72-83 °C. 'H NMR (CDC13) delta 7,93 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,46 - 7,13 (m, 6H), 5,4 (s, 2H),
2,46 (m, 3H). FABMS Vypočteno pro Ci6H|3ClN2O3S: 348. Nalezeno: 348.
Příklad 49
4-(3-(3,4-Difluorfenyl)-5-methylizoxazol-4-yl]benzensulfonamid
Krok 1: Příprava l-(3,4-difluorfenyl)-2-fenylethan-l-onu
Kyanotrimethylsilan (13,36 ml, 105,6 mmol) se přidal k míchané suspenzi 3,4-difluorbenzaldehydu (15,0 g, 105,6 mmol) a 0,90 g jodidu zinečnatého ve 100 ml bezvodého dichlormethanu pod dusíkem při 10 °C. Směs se míchala 90 minut a vlila se do 200 ml vodného hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva se promyla solankou (200 ml), sušila se nad síranem hořečnatým a koncentrovala se. To dalo kyanohydrin. Roztok tetrahydrofuranu (100 ml) a lithium hexamethyldisilylamidu (118,0 ml, IN, 96,4 mmol) se ochladil na -78 °C. Kyanohydrid v tetrahydrofuranu (50 ml) se přidal pomalu ke směsi shora. Po 15 minutách při -78 °C se přidal benzylbromid (18,06 g, 106,67 mmol). Směs se míchala 1 hodinu a ohřála se na teplotu místnosti. Směs se vlila do kyseliny trifluoroctové (90 %), a míchala se 2 hodiny. Směs se neutralizovala pevným hydrogenuhličitanem sodným, extrahovala se ethylacetátem (300 ml), promyla se solankou (200 ml), sušila se a koncentrovala se. Zbytek se míchal s vodným 2N hydroxidem sodným (200 ml). Vzniklá pevná látka se zfiltrovala, promyla se vodou, sušila se a rekrystalovala se z hexanu. To dalo 13,55 g (55 %) žádaného ketonu. Teplota tání 116-121 °C. ’HNMR (CDCIj 300 MHz) delta 7,86 - 7,75 (m, 2H), 7,37 - 7,18 (m, 7H), 4,23 (s, 2H).
Krok 2: Příprava oximu l-(3,4-difluorfenyl)-2-fenylethan-l-onu
Směs l-(3,4-difluorfenyl)-2-fenylethan-l-onu z kroku 1 (12,5 g, 53,88 mmol), octanu sodného (268,5 mmol) a hydroxylamin hydrochloridu (9,4 g, 135,4 mmol) v ethanol/vodě (1:1, 250 ml) se zahřívala na reflux 4 hodiny. Po přidání 200 ml vody vznikla sraženina. Sraženina se zfiltrovala, sušila se a rekrystalovala se z hexanu. To dalo 10 g žádaného oximu (75 %). Teplota tání 81-82 °C. ’H NMR (CDC13) 7,5 - 7,06 (m, 9H), 4,18 (s, 2H)
Krok 3: Příprava 4-[5-methyl-3-(3,4-difluorfenyl)izoxazol-4-yl]benzensulfonamidu
Butyllithium (1,6 M, 18,1 ml, 45 mmol) se přidalo při -78 °C k roztoku oximu l-(3,4-difluorfenyl)-2-fenylethan-l-onu z kroku 2 (5,505 g, 20,5 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (200 ml). Reakční směs se míchala 30 minut při -78 °C, ohřála se na 0 °C a opět se ochladila na -78 °C. K reakční směsi se přidal ethylacetát (1,801 g, 20,45 mmol) a směs se ohřála na teplotu místnosti. Reakční směs se spojila s nasyceným roztokem chloridu amonného, extrahovala se ethylacetátem, sušila se nad síranem hořečnatým, zfiltrovala se a koncentrovala se ve vakuu. Žádaný hydrát se získal čištěním zbytku (mžiková chromatografíe na silikagelu, hexan/ethylacetát (2:1)). Hydrát se přidal při 0 °C k chlorsulfonové kyselině (10 ml) a míchalo se 3 hodiny. Směs se zředila dichlormethanem (25 ml), pak se opatrně vlila do směsi led-voda. Směs se extrahovala
-67CZ 293211 B6 dichlormethanem (200 ml). Organická vrstva se přidala do hydroxidu amonného (200 ml) a míchalo se 18 hodin. Organická vrstva se separovala, promyla se solankou (100 ml), sušila se nad síranem hořečnatým a koncentrovala se ve vakuu. Mžiková chromatografie zbytku na silikagelu, hexan/ethylacetát (1:1) dala žádaný produkt jako krystalický materiál (0,360 g). Teplota tání 149-153 °C. *H NMR (CDClj) delta 7,88 (d, J = 7,85 Hz, 2H), 7,25 (d, J = 8,25 Hz, 2H), 7,04 - 7,19 (m, 3H), 3,28 (s, 2H), 2,41 (s, 3H). FABMS Vypočteno pro Ci6H12F2N2O3S: 350 (M+). Nalezeno: 350.
Příklad 50
Methyl-4-[[4-[4-(aminosulfonyl)fenyl]-3-fenylizoxazol-5-yl]methoxy]benzoát
Methyl-4-hydroxyoxybenzoát (152 mg, 1,00 mmol), 4-[5-chlormethyl-3-fenylizoxazol-4-yl]benzensulfonamid (příklad 1 (k), 300,0 mg, 0,86 mmol) a uhličitan draselný (200 mg, 1,44 mmol) se míchaly v 5 ml dimethylformamidu 168 hodin při teplotě místnosti. Roztok se vlil do ethylacetátu (100 ml), promyl se nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (2x50 ml) a solankou (2x 50 ml). Organická fáze se sušila nad síranem hořečnatým a koncentrovala se za vakua. Surový produkt se čistil mžikovou chromatografií na silikagelu, s elucí hexany a ethylacetátem. Vhodné frakce se spojily a koncentrovaly, což dalo bílou pěnu methyl-4-[[4-[4(aminosulfonyl)fenyl]-3-fenylizoxazol-5-yl]methoxy]benzoátu (149 mg, 37 %). ’HNMR (CDC13) delta 3,90 (s, 3H), 4,87 (bs, 2H), 5,17 (s, 2H), 4,87 (bs, 2H), 5,17 (s, 2H), 5,17 (s, 2H), 6,96 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,35 - 7,44 (m, 7H), 7,91 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,98 (d, J = 9,1 Hz, 2H). Hmotnostní spektrum: Vypočteno pro C24H2oN206S: 464. Nalezeno: 465 (m+H+).
-68CZ 293211 B6
Příklad 51
4-[[4-[4-(Aminosulfonyl)fenyl]-3-fenylizoxazol-5-yl]methoxy]benzoová kyselina
Methyl-4-[[4-[4-(aminosulfonyl)fenyl]-3-fenylizoxazol-5-yl]methoxy]benzoát (příklad 50) (65 mg, 0,14 mmol) se rozpustil ve směsi tetrahydrofuranu, methanolu a vody (7:2:1, 0,5 ml) a přidal se hydroxid lithný (10 mg, 0,250 mmol). Roztok se zahříval na reflux 4 hodiny a ochladil se na teplotu místnosti. Rozpouštědlo se odstranilo za vakua. Surový produkt se čistil preparativní vysokotlakou chromatografií s použitím Cl8 kolony s reverzní fází. Vhodné frakce se spojily a koncentrovaly, což dalo 4-[[4-[4-(aminosulfonyl)fenyl]-3-fenylizoxazol-5-yl]-methoxy]benzoovou kyselinu jako bílou krystalickou látku (38 mg, 60 %). Teplota tání 206,4-207,9 °C. 'H NMR (CDjOD) 5,29 (s, 2H), 7,01 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,25 - 7,45 (m, 7H), 7,84 - 7,97 (m, 4H). Hmotnostní spektrum: Vypočteno pro C23Hi8N2O6S: 450. Nalezeno: 451 (m+H+).
Příklad 52
4-[3-Fenyl-5-(3,3,3-trifIuor-2-oxopropyl)-izoxazol-4-yl]benzensuIfonamid
Krok 1: Příprava 1,1-dimethylesteru [[4-(5-methyl-3-fenylizoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]karbamové kyseliny
K míchané suspenzi 4-[5-methyl-3-fenylizoxazol-4-yl]benzensulfonamidu (příklad 1) (10,42 g, 33,1 mmol) v 100 ml dichlormethanu se přidaly di-/erc-butyldikarbonát (7,59 g, 34,80 mmol), dimethylaminopyridin (202 mg, 1,66 mmol) a triethylamin (5,07 ml, 3,68 g, 36,4 mmol). Vzniklý homogenní roztok se míchal přes noc. Reakční směs se zředila ethylacetátem a dichlormethanem, promyla se roztokem hydrogensíranu sodného a solankou, sušila se nad síranem hořečnatým, zfiltrovala se a koncentrovala se ve vakuu. To dalo bílý prášek. Prášek se rozpustil v horkém
-69CZ 293211 B6 ethylacetátu a zředil se izooktanem, což dalo 1,1-dimethylester [[4-(5-methyl-3-fenylizoxazol4-yl)fenyl]sulfonyl]karbamové kyseliny jako jemný bílý prášek (9,94 g, 72 %). Teplota tání
167,6-170,5 °C. 'HNMR (CDC13) 8,01 (d, J = 8,66 Hz, IH), 7,51 (s, IH), 7,46-7,30 (m, 7H),
2,50 (s, 3H), 1,40 (s, 9H). LRMS: M+H pozorováno při m/z 415. Analýza: Vypočteno pro
C2,H22N2O5S: C 60,86, H 5,35, N 6,76. Nalezeno: C 60,79, H 5,40, N 6,75.
Krok 2: Příprava 1,1-dimethylesteru [[4-[3-fenyl-5-(3,3,3-trifluor-2-oxopropyl)izoxazol-4yl]fenyl]sulfonyl]karbamové kyseliny
K míchanému zmrazenému na -78 °C roztoku 1,1-dimethylesteru [[4-(5-methyl-3-fenylizoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]karbamové kyseliny z kroku 1 (2,344 g, 5,655 mmol) v 50 ml THF se přidalo n-butyllithium (7,8 ml, 1,6 M v hexanech, 12,44 mmol). Vzniklý červený roztok reagoval s ethyl trifluoroctanem (0,34 ml, 0,40 g, 2,83 mmol) a ohřál se na teplotu místnosti. Reakce se přerušila nasyceným roztokem chloridu amonného a pH se upravilo na 2 IN kyselinou chlorovodíkovou. Směs se extrahovala ethylacetátem, sušila se nad síranem hořečnatým, zfiltrovala se a koncentrovala. Surový produkt se čistil mžikovou chromatografii. To dalo 1,1-dimethylester [[4-[3-fenyl-5-(3,3,3-trifluor-2-oxopropyl)izoxazol-4-yl]fenyl]sulfonyl]karbamové kyseliny (1,38 g, 48 %) jako viskózní olej vhodné čistoty pro další použití.
Krok 3: Příprava 4-[3-fenyl-5-(3,3,3-trifluor-2-oxopropyl)izoxazol-4-yl]benzensulfonamidu
1,1-dimethylester [[4-[3-fenyl-5-(3,3,3-trifluor-2-oxopropyl)izoxazol-4-yl]fenyl]sulfonyl]karbamové kyseliny z kroku 2 se rozpustil ve 25 ml kyseliny trifiuoroctové a 2 ml vody. Po 4 hodinách se reakční směs koncentrovala za vysokého vakua, přidal se toluen a směs se znovu koncentrovala, aby se odstranily stopy kyseliny trifiuoroctové. Vzniklá bílá polotuhá látka se rozpustila v horkém ethylacetátu, přidal se izooktan a směs se částečně koncentrovala, což dalo krystalickou látku. Vakuová filtrace suspenze dala 4-[3-fenyl-5-(3,3,3-trifluor-2-oxopropyl)izoxazol-4-yl]benzensulfonamid jako bílý prášek (0,302 g, 29 %). Teplota tání 132,1-138,7 °C. ’H NMR (CD3CO2D) 8,01 - 7,90 (m, 2H), 7,53 (d, J = 8,46 Hz, IH), 7,50 - 7,30 (m, 6H), 6,02 (s, 0,4H), 3,37 (s, IH). LRMS: M+H pozorováno při m/z 411a (M-H2O)+H pozorováno při m/z 429. Analýza: Vypočteno pro CigHuFN^S xO,5H20: C 51,58, H 3,45, N 6,64. Nalezeno: C 51,28, H 3,45, N 6,64.
Biologické vyhodnocení
Test carrageenanového edému krysí nohy
Test carrageenanového edému krysí nohy se prováděl s materiály, činidly a postupy podstatně jak byly popsány v Winter aj. (Proč. Soc. Exp. Biol. Med., 111, 544 (1962)). Krysí samečci Sprague-Dawley se vybrali v každé skupině tak, aby průměrná tělesná hmotnost byla co nejbližší. Krysy se postily s volným přístupem k vodě po 16 hodin před testem. Krysy se dávkovaly orálně (1 ml) sloučeninami suspendovanými ve vehikulu obsahujícím 0,5 % methylcelulózy a 0,025 % povrchově aktivního činidla nebo se samotným vehikulem. Jednu hodinu potom se podalo v subplantámí injekci 0,1 ml 1% roztoku carrageenanu/sterilního 0,9% solného roztoku a měřil se objem nohy s injekcí posunovacím plethysmomerem spojeným přenašečem laku s digitálním indikátorem. Tři hodiny po injekci carrageenanu se opět měřil objem nohy. Průměrné napuchnutí nohy ve skupině zvířat ošetřených lékem se porovnalo se skupinou ošetřenou placebem a stanovilo se procento inhibice edému (Ottemess a Bliven, Laboratory Models for Testing NSAIds v Non-steroidal Anti-Inflamatory Drugs, (J. Lombardino, Ed., 1985). Procento inhibice snížení objemu nohy vzhledem ke kontrole stanovené tímto postupem a údaje o vybraných sloučeninách podle tohoto vynálezu jsou shrnuty v tabulce I.
-70CZ 293211 B6
Test carrageenanem působené analgezie u krys
Test analgezie pomocí krysího carrageenanu se prováděl s materiály, činidly a postupy podstatně jak byly popsány vHargreaves aj. (Pain., 32, 77 (1988)). Krysí samečci Sprague-Dawley se ošetřili, jak se popsalo dříve u testu carrageenového edému krysí nohy. Tri hodiny po injekci carrageenanu se krysy daly do speciální schránky z plexiskla s průhledným dnem, mající vysokointenzivní lampu jako zdroj zářivého tepla umístěnou pode dnem. Po počáteční dvacetiminutové periodě se začala tepelná stimulace buď nohy s injekcí nebo opačné nohy bez injekce. Fotoelektrická buňka vypnula lampu a časovač tehdy, když světlo se přerušilo odtažením nohy. Měřila se doba do odtažením nohy krysou. Stanovila se latence odtažení v sekundách pro kontroly s ošetřenými skupinami a stanovilo se procento inhibice hyperanalgezického odtažení nohy. Výsledky jsou ukázané v tabulce I.
Tabulka I
Příklad Edém krysí nohy inhibice % 10 mg/kg tělesné hmotnosti Analgezie inhibice % 10 mg/kg tělesné hmotnosti
1 29 33
l(j) 37 2
14 27*
10 57 74
47 24
* Testy se provedly s 30 mg/kg tělesné hmotnosti
Vyhodnocení COX-1 a COX-2 aktivity in vitro
Sloučeniny podle tohoto vynálezu vykazovaly inhibici COX-2 in vitro. Inhibiční COX-2 aktivita sloučenin podle tohoto vynálezu ukázaných v příkladech se stanovila následujícími způsoby.
a. Preparace rekombinantních COX baculovirů
Rekombinantní COX-1 a COX-2 se připravily jak bylo popsáno Giersem aj., (J. Biochem., 305, 479-84 (1995)). 2,0 kb fragment obsahující buď lidský nebo myší COX-1 nebo lidský nebo myší COX-2 se klonoval na BamHI místě baculovirového vektoru přenosu pVL1393 (Invitrogen), aby se vytvořily baculovirové vektory přenosu pro COX-1 a COX-2 způsobem podobným metodě D. R. O'Reilly {Baculovirus Expression Vectors: A Laboratory Manual (1992)). Rekombinantní baculoviry se izolovaly transfekci 4 mikrogramů DNA baculovirového vektoru přenosu do SF9 hmyzích buněk (2x108) spolu s 200 ng linearizované DNA plazmidu baculoviru způsobem s fosforečnanem vápenatým. Viz M. D. Summers a G. E. Smith, A Manual of Methods for Baculovirus Vectors and Insect Cell Culture Procedures, Texas Agric. Exp. Station Bull., 1555 (1987). Rekombinantní baculoviry se čistily třemi koly čistění povlaků a připravily se zásoby s vysokým titrem (107 - 108 pfu/ml) virů. Pro produkci ve velkém měřítku se SF9 hmyzí buňky infikovaly v 10 litrových fermentorech (0,5* 106/ml) zásobními rekombinantními baculoviiy tak, aby množení infekce bylo 0,1. Po 72 hodinách se buňky odstředily a buněčný koláč se homogenizoval v Tris/sacharóze (50 mmol, 25 %, pH 8,0) obsahující 1% 3-[(3-cholamidopropyl)dimethylamonio]-l-propansulfonát (CHAPS). Homogenát se odstřeďoval při 10000*G 30 minut a vzniklý supematant se skladoval před testem na COX aktivitu při -80 °C.
b. Test na COX-1 a COX-2 aktivitu
COX aktivita se stanovila jako vytvořený PGE2/mikrogram proteinu/doba pomocí ELISA, aby se stanovil uvolněný prostaglandin. Membrány hmyzích buněk solubilizované v CHAPS obsahující
-71 CZ 293211 B6 vhodný COX enzym se inkubovaly v ústoji fosforečnanu draselného (50 mmol, pH 8,0) obsahujícím epinefrin, fenol a heme s přídavkem arachidonové kyseliny (0,010 mmol). Sloučeniny se napřed inkubovaly s enzymem na 10-20 minut před přidáním arachidonové kyseliny. Jakákoliv reakce mezi arachidonovou kyselinou a enzymem se zastavila po 10 minutách při 37 °C/teplotě 5 místnosti přenosem 0,040 ml reakční směsi do 0,160 ml ELISA ústoje a 0,025 mmol indomethacinu. Vytvořený PGE? se měřil standardní ELISA technologií (Cayman Chemical). Výsledky jsou ukázané v tabulce II.
ío Tabulka II
Příklad lidský COX-2 ID5o mikromoly myší COX-2 ID50 mikromoly
1 <0,1 >100
la <0,1 17,4
lb <0,1 13,2
lc <0,1 6,2
ld <0,1 25,8
le <0,1 37,7
lf 0,2 54
ig <0,1 >100
lh <0,1 4,7
li <0,1 8,6
ij <0,1 >100
lk <0,1 50,7
11 1,5 >100
lm 51 >100
ln <0,1 >100
lo 0,1 >100
2 0,9 17,4
3 2,6 0,6
4 3 >100
4a <0,1 90,5
4b <0,1 >100
4c <0,1 66,5
4d <0,1 44
4e 2 >100
4f >100 >100
5 4,0 >100
6 35,7 >100
7 86,7 >100
8 >100 >100
9 1,4 >100
10 0,2 >100
11 35
12 2,5 >100
13 <0,1 6,4
14 <0,1 100
15 0,1 59
16 3,1 >100
17 2,1 >100
18 0,6 >100
19 8,7 >100
20 4,7 >100
-72CZ 293211 B6
Tabulka II - pokračování
Příklad lidský COX-2 ID5o mikromoly myší COX-2 ID5o mikromoly
21 5,2 >100
22 5,3 >100
23 0,2 56
24 8,4 >100
25 79 >100
26 69,5 >100
27 46 >100
28 0,1 >100
29 0,3 >100
30 <0,1 41
31 1,3 >100
32 0,5 76
33 <0,1 26
34 3,5 >100
35 5,1 >100
36 1,5 >100
37 20 >100
38 <0,1 >100
39 0,9 >100
40 91 2,3
41 57,5 81
42 22,5 >100
43 0,6 >100
44 1,7 >100
45 <0,1 16
46 0,5 100
47 <0,1 >100
48 0,3 93
49 1,0 >100
50 <0,1 >100
51 19 >100
52
Biologické zásady pro stanovení inhibiční aktivity těchto sloučenin vůči cytokinu se naleznou 5 v WO 95/13067, publikovaném 18. května 1995.
Do vynálezu také patří třída farmaceutických kompozicí obsahujících aktivní sloučeniny této kombinace ve spojení s jedním či více netoxickými farmaceuticky přijatelnými nosiči a nebo ředidly a nebo adjuvanty (hromadně zde označované jako „nosičové“ materiály) a pokud je to 10 žádoucí, jiných aktivních složek. Aktivní sloučeniny podle tohoto vynálezu se mohou podávat jakoukoliv vhodnou cestou, výhodně ve formě farmaceutické kompozice přizpůsobené této cestě a dávce účinné pro zamýšlené léčení. Aktivní sloučeniny a kompozice se mohou podávat například orálně, intravaskulámě, intraperitoneálně, podkožně, intramuskulámě nebo topicky.
Pro orální podávání farmaceutické kompozice mohou být například ve formě tablety, kapsle, suspenze či kapaliny. Farmaceutické kompozice lze připravit s výhodou ve formě dávkové jednotky obsahující zvláštní množství aktivní složky. Příklady takových dávkových jednotek jsou tablety nebo kapsle. Aktivní složku lze také podávat injekčně jako kompozice, kde mohou být použity jako vhodný nosič například solný roztok, dextróza nebo voda.
-73CZ 293211 B6
Množství terapeuticky aktivních sloučenin, které se podávají a dávkový režim pro léčení nemocných stavů sloučeninami a nebo kompozicemi podle tohoto vynálezu závisí na rozmanitých faktorech, včetně věku, hmotnosti, pohlaví a zdravotního stavu subjektu, závažnosti choroby, cestě a frekvenci podávání a dané použité sloučenině, a tedy se široce mění. Farmaceutické kompozice mohou obsahovat aktivní složku v rozmezí od asi 0,1 do 2000 mg, výhodně v rozmezí od asi 0,5 do 500 mg a nej výhodněji v rozmezí od asi 1 do 100 mg. Denní dávka mezi asi 0,01 do 100 mg/tělesné hmotnosti, výhodně mezi asi 0,5 do 500 mg/tělesné hmotnosti a nejvýhodněji mezi od asi 1 do 100 mg/tělesné hmotnosti bude přiměřená. Denní dávku lze podávat v jedné až čtyřech dávkách za den.
V případě psoriasis a jiných poruch pokožky může být výhodné použít topickou preparaci sloučenin podle tohoto vynálezu dvakrát až čtyřikrát za den.
U zánětů očí a jiných vnějších tkání, například ůst a pokožky formulace se výhodně aplikují jako topické masti nebo krémy, nebo jako čípky obsahující aktivní složky v celkovém množství například 0,075 až 30 % hmotnostních, výhodně 0,2 až 20 % hmotnostních a nej výhodněji 0,4 až 15 % hmotnostních. Pokud se formulují do masti, aktivní složky se mohou použít buď s parafinickou bází nebo s bází mísitelnou s vodou. Případně se aktivní složky formulují do krému s bází krému olej ve vodě. Pokud je to žádoucí, vodné fáze báze krému mohou obsahovat například alespoň 30 % hmotnostních polyhydrického alkoholu, jako je propylenglykol, butan-l,3-diol, mannitol, sorbitol, glycerol a jejich směsi. Topické formulace mohou, pokud je to žádoucí, obsahovat sloučeninu, která usnadňuje absorpci nebo penetraci aktivní složky pokožkou nebo jinými postiženými plochami. Příklady takových látek usnadňujících penetraci pokožkou zahrnují dimethylsulfoxid a příbuzné analogy. Sloučeniny podle tohoto vynálezu se také mohou podávat transdermálním zařízením. Topické podávání se dosáhne použitím náplasti typu rezervoáru a pórovité membrány, nebo typu pevné matrice. V obou případech se aktivní látka uvolňuje kontinuálně z rezervoáru nebo mikrokapslí přes membránu do adheziva, prostupného pro aktivní látku, které je ve styku s pokožkou nebo sliznici recipienta. Pokud se aktivní látka absorbuje pokožkou, kontrolovaný a předem určený proud aktivní látky se podává recipientovi. V případě mikrokapslí může zapouzdřovací látka mít též funkci membrány.
Olejovou fázi emulzí podle tohoto vynálezu mohou tvořit známé složky známým způsobem. Zatímco fáze může obsahovat pouze emulgátor, může obsahovat směs alespoň jednoho emulgátoru s tukem nebo s olejem nebo jak s tukem tak s olejem. Výhodně se použije hydrofilní emulgátor spolu s lipofilním emulgátorem, který působí jako stabilizátor. Je také výhodné použít jak olej tak tuk. Emulgátor spolu se stabilizátorem nebo bez něj tvoří dohromady tak zvaný emulgující vosk a vosk spolu s olejem a tukem tvoří tak zvanou emulgující bázi krému, která tvoří olejovou dispergovanou fázi formulací krému. Emulgátory a stabilizátory emulzí vhodné k použití podle tohoto vynálezu zahrnují mezi jinými Tween 60, Spán 80, cetostearylalkohol, glycerolmonostearát a laurylsulfát sodný.
Výběr vhodných olejů a tuků pro formulaci je podložen dosažením žádaných kosmetických vlastností, protože rozpustnost aktivní složky ve většině olejů, které budou nej pravděpodobněji použity pro farmaceutické emulzní formulace, je velmi nízká. Tedy krém by měl být výhodně netučný, nemastící a smytelný produkt s vhodnou konzistencí, aby se zamezil únik z tub a jiných nádob. Lze použít mono nebo dibazické alkylestery s přímým či rozvětveným řetězcem, jako diizoadipát, izocetylstearát, propylenglykoldiester mastných kokosových kyselin, izopropylmyristát, decyloleát, izopropylpalmitát, butylstearát, 2-ethylhexylpalmitát nebo směs esterů s rozvětveným řetězcem. Ty lze použít samotné či v kombinaci v závislosti na žádaných vlastnostech. Případně lze použít lipidy s vysokou teplotou tání, jako je bílý měkký parafín a nebo kapalný parafín či jiné minerální oleje.
Formulace vhodné pro topické podávání na oči zahrnují také oční kapky, kde aktivní složky jsou rozpuštěny nebo suspendovány ve vhodném nosiči, zejména vodném rozpouštědle pro aktivní
-74CZ 293211 B6 složky. Protizánětové aktivní složky jsou výhodně přítomny v koncentraci 0,5 až 30 % hmotnostních, výhodně 0,5 až 10 % hmotnostních a zejména asi 1,5 % hmotnostních.
Pro terapeutické účely se sloučeniny podle tohoto vynálezu obyčejně kombinují sjedním či více adjuvanty vhodnými pro indikovanou cestu podávání. Pokud se podávají per os, sloučeniny se mohou míchat s laktózou, sacharózou, škrobovým prachem, estery celulózy s alkanovými kyselinami, alkylestery celulózy, klouzkem, stearovou kyselinou, stearátem hořečnatým, oxidem hořečnatým a vápenatými solemi fosforečné kyseliny, želatinou, akáciovou pryskyřicí, alginátem sodným, polyvinylpyrrolidonem a nebo polyvinylalkoholem a potom se mohou tabletovat nebo plnit do kapslí pro pohodlné podávání. Takové kapsle nebo tablety mohou obsahovat formulace pro kontrolované uvolňování, jaké se dostanou dispergací aktivní sloučeniny v hydroxymethylcelulóze. Formulace pro parenterální podávání mohou být ve formě vodných nebo nevodných izotonických sterilních injekčních roztoků nebo suspenzí. Tyto roztoky a suspenze lze připravit ze sterilních prášků či granulí majících jeden či více nosičů nebo ředidel zmíněných pro použití u formulací pro orální aplikaci. Sloučeniny se mohou rozpustit ve vodě, polyethylenglykolu, propylenglykolu, ethanolu, kukuřičném oleji, bavlníkovém oleji, podzemnicovém oleji, sezamovém oleji, benzylalkoholu, chloridu sodném a nebo v různých ústojích. Jiné adjuvanty a způsoby podávání jsou dobře a široce známé ve farmaceutickém oboru.
Ačkoliv tento vynález byl popsán s ohledem na specifická provedení, podrobnosti těchto provedení se nemají považovat za omezení.

Claims (19)

1. Substituovaný izoxazol obecného vzorce II (Π), kde R4 je vybrán zhydroxylu, Ci-C10 alkylu, karboxylu, halogenu, karboxy-Ci-Cio alkylu, Ci-C6 alkoxykarbonyl-C1-C20 alkylu, aryl-Ci-Cio alkylu, kde aryl znamená C6 až C]8 karbocyklický aromatický systém tvořený jedním až třemi kruhy, které jsou k sobě připojeny vazbou nebo kondenzovány, Cj-Có alkoxyCi-Cio alkylu, Ci-Ce alkoxyCi-Cio alkyloxyCi-Cio alkylu, aryl-Ci-Cio alkyloxyCi-Cjo alkylu, kde aryl je definován výše, halogen-C]-C10 alkyl, halogenCi-Cio alkylsulfonyloxy, hydroxy-Ci-Cio alkylu, aryl(hydroxy-C]-Cio alkylu), kde aryl je definován výše, karboxy-Ci-Ce alkoxy-Ci-Cio alkylu, karboxyaryloxy-C]-Cio alkylu, kde aryl je definován výše, Ci-C10 alkoxykarboxyaryloxy-Ci-Cio alkylu, kde aryl je definován výše, C3C6 cykloalkylu a C3-C6 cykloalkyl-Ci-Cio alkylu, R5 je vybrán z methylu, hydroxy- a aminoskupiny a R6 je vybrán zarylu, jak je definováno výše a 5- či 6-členného heteroarylu obsahujícího alespoň jeden heteroatom vybraný ze skupiny O, S a N a R6 je případně substituován v substituovatelné poloze jednou či více skupinami vybranými nezávisle z Ci-Cio alkylsulfinylu, Ci-C]0 alkylu, kyanoskupiny, karboxylu, Cj-Có alkoxykarbonylu, halogen-CiCio alkylu, hydroxylu, hydroxy-Ci-Cio alkylu, halogen-Ci-C6 alkoxy, aminoskupiny C]-75CZ 293211 B6
Cio alkylaminoskupiny, arylaminoskupiny, kde aryl je definován výše, amino-Ci-Cio alkylu, nitroskupiny, halogenu, C!-C6 alkoxyskupiny aminosulfonylu a Ci-C|0 alkylthioskupiny. nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
2. Substituovaný izoxazol podle nároku 1 obecného vzorce II, kde R4 je vybrán z hydroxylu, methylu, ethylu, propylu, izopropylu, butylu, terc-butylu, izobutylu, pentylu, izopentylu, neopentylu, hexylu, chloru, karboxylu, karboxypropylu, karboxymethylu, karboxyethylu, karboxybutylu, karboxypentylu, methoxykarbonylmethylu, methoxykarbonylethylu, methoxymethylu, methoxyethyloxymethylu, benzyloxymethylu, fenylethoxymethylu, fluormethylu, difluormethylu, chlormethylu, dichlormethylu, trichlormethylu, pentafluorethylu, heptafluorpropylu, fluorethylu, difluorethylu, difluorpropylu, dichlorethylu, dichlorpropylu, hydroxylmethylu, hydroxylpropylu, hydroxyethylu, trifluormethylsulfonyloxy, 2-(4-chlorfenyl-2-hydroxyethylu, karboxymethoxymethylu, (4-karboxyfenyl)oxymethylu, (4-methoxykarbonylfenyl)oxymethylu, cyklohexylu, cyklobutylu, cyklopentylu, cykloheptylu, cyklohexylmethylu, cyklohexylethylu, cyklobutylethylu, cyklopentylmethylu, cykloheptylpropylu a aryl-Ci-Cio alkylu, který je vybrán z benzylu a fenylethylu, kde fenylový kruh je případně substituován v substituovatelné poloze fluorem, chlorem, bromem, jodem, methylem a methoxylem,
R6 je vybrán z fenylu a 3-pyridylu, přičemž R6 je případně substituován v substituovatelné poloze jednou či více skupinami vybranými nezávisle z trifluormethoxy, N-methylamino, N,Ndimethylamino, N-ethylamino, Ν,Ν-dipropylamino, N-butylamino, N-methyl-N-ethylamino, fenylamino, N-methyl-N-fenylamino, methylsulfinylu, ethylsulfinylu, methylu, ethylu, izopropylu, butylu, /erc-butylu, izobutylu, pentylu, hexylu, kyanoskupiny, karboxylu, methoxykarbonylu, fluormethylu, difluormethylu, trifluormethylu, chlormethylu, dichlormethylu, trichlormethylu, pentafluorethylu, heptafluorpropylu, fluormethylu, difluorethylu, difluorpropylu, dichlorethylu, dichlorpropylu, hydroxylu, hydroxymethylu, aminoskupiny, aminomethylu, nitroskupiny, fluoru, chloru, bromu, jodu, methoxy, ethoxy, propoxy, n-butoxy, pentoxy, hexyloxy, methylendioxy, methylthio, ethylthio, butylthio a hexylthioskupiny, nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
3. Substituovaný izoxazol podle nároku 2 ze skupiny sestávající z [4-[4-(aminosulfonyl)fenyl]-3-fenylizoxazol-5-yl]-3-methylbutan-l-ové kyseliny, [[4-[4—(aminosulfonyl)fenyl]-3-fenylizoxazol-5-yl]-methyloxy]octové kyseliny, 4-[4-[4-(aminosulfonyl)fenyl]]-3-fenylizoxazol-5-yl]butanové kyseliny, 4-[5-kyano-3-fenylizoxazol-4-yl]benzensulfonamidu, 4-[5-chlor-3-fenylizoxazol-4-yl]benzensulfonamidu, 4-[3-fenyl-5-(trifluormethansulfonoxy-izoxazol-4-yl]benzensulfonamidu, 4-[3-(3,5-difluorfenyl)-5-methylizoxazol-4-yl]benzensulfonamidu, 4-[3-(4-bromfenyl)-5-methylizoxazol-4-yl]benzensulfonamidu, 4-[5-difIuormethyl-3-(3-fluor-4-methoxyfenyl)izoxazol-4-yl]benzensulfonamidu,
4- [5-difluormethyI-3-(4-methoxyfenyl)izoxazol-4-yl]benzensulfonamidu,
5- difluormethyl-4-(4-methylsulfonylfenyl)-3-fenylizoxazolu, 4-[3-(3-chlorfenyl)-5-methylizoxazol-4-yl]benzensulfonamídu, 4-(3-(3,4-difluorfenyl)-5-methylizoxazol-4-yl]benzensulfonamidu, methyl-4-[4-[4-(aminosulfonyl)fenyl]-3-fenylizoxazol-5-methoxy]benzoátu, 4-[[4-[4-(aminosulfonyl)fenyl]-3-fenylizoxazol-5-yl]-methoxy]benzoové kyseliny, 4-[5-ethyl-3-fenylizoxazol-4-yl]benzensulfonamidu, 4-[3-fenyl-5-propylizoxazol-4-yl]benzensulfonamidu, 4-[5-izopropyl-3-fenylizoxazol-4-yl]benzensulfonamidu, 4-[5-butyl-3-fenylizoxazol-4-yl]benzensulfonamidu, 4-[5-izobutyl-3-fenylizoxazol-4-yl]benzensulfonamidu, 4-[5-cyklohexyl-3-fenylizoxazol-4-yl]benzensulfonamidu, 4-[5-neopentyl-3-fenylizoxazol-4-yl]benzensulfonamidu, 4-[5-cyklohexylmethyl-3-fenylizoxazol-4-yl]benzensulfonamidu,
-76CZ 293211 B6
4-[5-(4-chlorfenyl)methyl-3-fenylizoxazol—4-yl]benzensulfonamidu, 4-[5-difluormethyl-3-fenylizoxazol-4-yl]benzensulfonamidu, 4-[5-chlormethyl-3-fenylizoxazol-4-yl]benzensulfonamidu, 4-[5-methyl-3-fenylizoxazol-4-yl] benzensulfonové kyseliny, 4-[3-fenyl-5-propylizoxazol-4-yl]benzensulfonamidu, 4-[5-methoxymethyl-3-fenylizoxazol-4-yl]benzensulfonamidu, 4-[5-(3-hydroxypropyl-3-fenylizoxazol-4-yl]benzensulfonamidu, 4-[3-(4-chlorfenyl)~5-methylizoxazol-4-yl]-benzensulfonamidu, 4-[3-(4-fluorfenyl)-5-methylizoxazol-4-yl]-benzensulfonamidu, 4-[3-(3-fluor-4-methylfenyl)-5-niethylizoxazol-4-yl]-benzensulfonamidu, 4-[3-(3-chlor-4-methylfenyl)-5-methylizoxazol-4-yl]-benzensulfonamidu, 4-[5-methyl-3-(3-pyridyl)izoxazol-4-yl]benzensulfonamidu, 4-[3-(3-fluorfenyl)-5-methylizoxazol-4-yl]-benzensulfonamidu, 4-[5-hydroxymethyl-3-fenylizoxazol-4-yl]benzensulfonamidu, [4-[4-(aminosulfonyl)fenyl]-3-fenylizoxazol-5-yl]karboxylové kyseliny, 4-[5-hydroxy-3-fenyl-4-izoxazolyl]benzensulfonamidu, 4-[5-methyl-3-fenylizoxazol-4-yl]benzensulfonamidu,
4- [3-(3-fluor-4-methoxyfenyl)-5-methylizoxazol-4-yl]benzensulfonamidu,
5- methyl-4-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3-fenylizoxazolu,
4—[3-fenyl-5-3,3,3-trifluoroxopropylizoxazol-4-yl]benzensulfonamidu, 3-(3-chlor-4-methoxyfenyl)-5-methyl-4-[4-(methylsulfonyl)fenyl]izoxazolu, [4-[4-(aminosulfonyl)fenyl]-3-fenylizoxazol-5-yl] octové kyseliny, [4-[4-(aminosulfonyl)fenyl]-3-fenylizoxazol-5-yl] propanové kyseliny, ethyl-([4-[4-(aminosulfonyl)fenyl]-3-fenylizoxazol-5-yl]propanoátu), [3-ď(3-fluor-4-methoxyfenyl)-4-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-izoxazol-5-yl] octové kyseliny, [4-[4-(aminosuIfonyI)fenyl]-3-(3-fluor-4-methoxyfenyl)-izoxazol-5-yí]propanové kyseliny nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí.
4. Substituovaný izoxazol podle nároku 2, kterým je 4-[5-methyl-3-fenylizoxazol-4-ylJbenzensulfonamid nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
5. Substituovaný izoxazol podle nároku 2, kterým je 4-[5-hydroxymethyl-3-fenylizoxazol-4yljbenzensulfonamid nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
6. Substituovaný izoxazol vzorce III (III), kde R7je vybrán z hydroxylu, Ci-Ci0 alkylu, karboxylu, halogenu, karboxy-Ci-Ci0 alkylu, Cj-Cď alkoxykarbonyl-Ci-Cio alkylu, C]-C6 alkoxy-Ci-Cio alkylu, karboxy-C]-C6 alkoxy-CjCio alkylu, halogen-Ci-Cio alkylu, halogenalkylsulfonyloxy, hydroxy-Ci-Cio alkylu, aryl(hydroxy-Ci-Cio alkylu), kde aryl je definován v nároku 1, karboxyaryloxyalkylu, kde aryl je definován v nároku 1, C]-C6 alkoxykarboxyaryloxyalkylu, kde aryl je definován v nároku 1,
-ΊΊCZ 293211 B6
C3-C8 cykloalkylu, C3-C8 cykloalkyl-C]-C|0 alkylu a aryl-Ci-C10 alkylu, kde aiyl je definován v nároku 1, a R8 je jedna či více skupin vybraných nezávisle z vodíku, Ci-Cioalkylsulfinylu, CiCl0alkylu, kyanoskupiny, karboxylu, Ci-C6alkoxykarbonylu, halogenC]-Cio alkylu, hydroxylu, hydroxy-C|-Cio alkylu, halogen-Ci-C6 alkoxy, aminoskupiny, Ci-Cio-alkylaminoskupiny, arylaminoskupiny, kde aryl je definován v nároku 1, amino-Cp-Cio alkylu, nitroskupiny, halogenu, Ci-Cé alkoxy, aminosulfonylu a C|-Cio alkylthioskupiny, nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
7. Substituovaný izoxazol obecného vzorce IV
N (IV), kde R9 je vybrán z Cj-Cio alkylu, karboxy-C|-C|0 alkylu, Cj-C6 alkoxykarbonyl-Ci-Cio alkylu, Ci-C6 alkoxy-Ci-Cio alkyloxy-Ci-C^ alkylu, hydroxy-Ci-Cio alkylu a aryl-Ci-Cio alkylu, kde aryl je definován v nároku 1, R10 je jedna či více skupin vybraných nezávisle z vodíku, Ci-Ci0 alkylu, halogen-Ci-Cio alkylu, halogenu a Ci-C6 alkoxy a R11 je vybrán z methylu a amino, nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
8. Substituovaný izoxazol podle nároku 7 obecného vzorce IV, kde R9 je vybrán z methylu, ethylu, propylu, izopropylu, butyl, fórc-butylu, izobutylu, pentylu, izopentylu, neopentylu, hexylu, karboxypropylu, karboxymethylu, karboxyethylu, karboxybutylu, karboxypentylu, methoxykarbonylmethylu, methoxykarbonylethylu, methoxyethyloxymethylu, hydroxymethylu, hydroxylpropylu, hydroxylethylu a aryl-Cj-Cio alkylu, kde aryl je definován v nároku 1, a aiyl-C]-Cio alkyl je vybraný zbenzylu a fenylethylu, kde fenylový kruh je případně substituován v substituovatelné poloze fluorem, chlorem, bromem, jodem, methylem a methoxylem, R10 je jedna či více skupin vybraných nezávisle z vodíku, methylu, ethylu, izopropylu, butylu, tórc-butylu, izobutylu, pentylu, hexylu, fluormethylu, difluormethylu, trifluormethylu, chlormethylu, dichlormethylu, trichlormethylu, pentafluorethylu, heptafluorpropylu, fluorethylu, difluorethylu, difluorpropylu, dichlorethylu, dichlorpropylu, fluoru, chloru, bromu, jodu, methoxy, ethoxy, propoxy, n-butoxy, pentoxy, a methylendioxy, R11 je methyl nebo aminoskupina, nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
9. Substituovaný izoxazol podle nároku 8 ze skupiny sestávající z
4-[3-ethyl-5-fenylizoxazol-4-yl]benzensulfonamidu, 4-[3-izopropyl-5-fenylizoxazol-4-yl]benzensulfonamidu, 4-[5-fenyl-3-izopropylizoxazol-4-yl]benzensulfonamidu, 4-[3-ethyl-5-(4-methylfenyl)izoxazol-4-yl]benzensulfonamidu, 4-[3-butyl-5-fenylizoxazol-4-yl]benzensulfonamidu, 4-[3-methyl5-fenylizoxazol-4-yl]benzensulfonamidu, 4-[3-methyl-5-(4-methylfenyl)izoxazol-4-yl]benzensulfonamidu, 4-[5-(4-chlorfenyl)-3-methylizoxazol-4~yl]benzensulfonamidu, 4-[5-(4-fluorfenyl)-3-methylizoxazol-4-yl]benzensulfonamidu, 4-[3-methyl-5-(3-chlorfenyl)izoxazol-4-yl]benzensulfonamidu, 4-[3-hydroxymethyl-5-fenylizoxazol-4-yl]benzensulfonamidu,
-78CZ 293211 B6
4-(4-aminosulfonylfenyl)-5-fenylizoxazol-3-octové kyseliny,
3- methyl-4-(4-methylsulfonylfenyl)-5-fenylizoxazolu,
4- [3-[2-(4-chlorfenyl)-2-hydroxyethyl]-5-fenylizoxazol-4-yl]benzensulfonamidu,
3- ethyl-4-(4-methylsulfonylfenyl)-5-fenylizoxazolu,
4- [3-ethyl-5-(4-fluorfenyl)-izoxazol-4-yl]benzensulfonamidu, 4-[3-ethyl-5-(3-fluorfenyl)-izoxazol-4-yl]benzensulfonamidu, 4-[3-ethyl-5-(3-methylfenyl)-izoxazol^l-yl]benzensulfonamidu, 4-[3-ethyl-5-(2-fluorfenyl)-izoxazol-4-yl]benzensulfonamidu, 4-[3-ethyl-5-(2-methylfenyl)-izoxazol-4-yl]benzensulfonamidu,
4-[5-(3-chlor-4-methoxyfenyl)-3-ethylizoxazol-4-yl]benzensulfonamidu, 4-[3-ethyl-5-(3-fluor-4-methoxyfenyl)-5-methylizoxazol-4-yl]benzensulfonamidu, 4-[3-ethoxyethyloxymethyl-5-fenylizoxazol-4-yl]benzensulfonamidu, 4-[3-ethyl-5-(3-fluor-4-methylfenyl)izoxazol-4-yl]benzensulfonamidu, 4-[3-izobutyl-5-fenylizoxazol-4-yl]benzensulfonamidu,
4-[3-benzyl-5-fenyl)izoxazol-4-yl]benzensulfonamidu, 4-(4-aminosulfonyl)fenyl)-5-fenylizoxazol-3-propanové kyseliny, 4-(4-aminosulfonylfenyl)-5-fenylizoxazol-3-butanové kyseliny, 4-(4-aminosulfonylfenyl)-5-fenylizoxazol-3-pentanové kyseliny, 4-(4-aminosulfonylfenyl)-5-fenyl-izoxazol-3-hexanové kyseliny nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí.
10. Substituovaný izoxazol obecného vzorce V
O R14 (V), kde R12 je jedna či více skupin vybraných nezávisle z vodíku, halogenu, halogen Cj-Cio alkylu, Ci-C6 alkoxy a C]-Ci0 alkylu, R13 je vybrán z Cp-Cio alkylu, karboxyCi-Cio alkylu, C]C6 alkoxykarbonyl-Ci-Cio alkylu a aryl-Cj-Cio alkylu, kde aryl je definován v nároku 1,
R14 je vybrán z methylu a aminoskupiny, nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
11. Substituovaný izoxazol podle nároku 10 obecného vzorce V, kde R12 je jedna či více skupin vybraných nezávisle z vodíku, methylu, ethylu, izopropylu, butylu, /erc-butylu, izobutylu, pentylu, fluormethylu, difluormethylu, trifluormethylu, chlormethylu, dichlormethylu, trichlormethylu, pentafluorethylu, heptafluorpropylu, fluormethylu, difluorethylu, difluorpropylu, dichlorethylu, dichlorpropylu, fluoru, chloru, bromu, jodu, methoxy, ethoxy, propoxy, n-butoxy, pentoxy, a methylendioxy, a kde R13 je vybraný z methylu, ethylu, izopropylu, butylu, tórc-butylu, izobutylu, pentylu, izopentylu, neopentylu, hexylu, karboxypropylu, karboxymethylu, karboxyethylu, karboxybutylu, karboxypentylu, methoxykarbonylmethylu, methoxykarbonylethylu, a aryl Ci-Ci0 alkylu, kde aryl je definován výše, přičemž je aryl Ci-Ci0 alkyl vybraný z benzylu a fenylethylu, kde fenylový kruh je případně substituován v substituovatelné poloze fluorem, chlorem, bromem, jodem, methylem a methoxylem, nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
-79CZ 293211 B6
12. Substituovaný izoxazol podle nároku 11 ze skupiny sestávající z
4-[4-{4-chlorfenyl)-3-methylizoxazol-5-yI]-benzensulfonamidu, 4-[4-(4-fluorfenyl)-3-methylizoxazol-5-yl]-benzensulfonaniidu,
3- methyl-5-(4-methylsulfonylfenyI)-4-fenylizoxazolu,
4- [3-methyl-4-fenylizoxazol-5-yl]benzensulfonamidu,
5- (4-aminosulfonyl)fenyl)-4-fenylizoxazol-3-propanové kyseliny, 5-(4-aminosulfonyl)fenyl)-4-fenylizoxazol-3-butanové kyseliny, 5-(4-aminosulfonyl)fenyl)-4-fenylizoxazol-3-pentanové kyseliny, 5-(4-aminosulfonyl)fenyl)-4-fenylizoxazol-3-hexanové kyseliny, 4-[3-ethyl-4-fenylizoxazol-5-yl]benzensulfonamidu, 4-[3-izopropyl-4-fenylizoxazol-5-yl]benzensulfonamidu, 4-[3-izobutyl-4-fenylizoxazol-5-yl]benzensulfonamidu, 4-[3-benzyl-4~fenyl)izoxazol-5-yl]benzensulfonamidu, 4-[3-propyl-4-fenylizoxazol-5-yl]benzensuIfonamidu, 4-[3-methyl-4-(4-methylfenyl)izoxazol-5-yl] benzensulfonamidu, 4-[3-methyl-4-(4-trifluonnethylfenyl)izoxazol-5-yl] benzensulfonamidu, 4-[3-ethvl-4-(4-methyIfenylizoxazoI-5-yl]benzensuIfonamidu, 4-[3-ethyl-4-(4-trifluormethylfenyl)izoxazol-5-yl]benzensulfonamidu, 4-[3-ethyl-4-(4-fluorfenyl)izoxazol-5-yl]benzensulfonamidu, nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí.
13. Farmaceutická kompozice, vyznačující se t í m , že obsahuje terapeuticky účinné množství substituovaného izoxazolu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 12 nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl.
14. Farmaceutická kompozice podle nároku 13 pro použití k léčení zánětů nebo poruch spojených se záněty.
15. Farmaceutická kompozice podle nároku 14 pro použití k léčení zánětu.
16. Farmaceutická kompozice podle nároku 14 pro použití k léčení poruch spojených se záněty.
17. Farmaceutická kompozice podle nároku 16 pro použití k léčení poruchy spojené se zánětem, kterou je artritida.
18. Farmaceutická kompozice podle nároku 16 pro použití k léčení poruchy spojené se zánětem, kterou je bolest.
19. Farmaceutická kompozice podle nároku 16 pro použití k léčení poruchy spojené se zánětem, kterou je horečka.
CZ19972546A 1995-02-13 1996-02-12 Substituované izoxazoly pro léčení zánětů CZ293211B6 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US38768095A 1995-02-13 1995-02-13
US08/473,884 US5633272A (en) 1995-02-13 1995-06-07 Substituted isoxazoles for the treatment of inflammation

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ254697A3 CZ254697A3 (cs) 1998-01-14
CZ293211B6 true CZ293211B6 (cs) 2004-03-17

Family

ID=27011981

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ19972546A CZ293211B6 (cs) 1995-02-13 1996-02-12 Substituované izoxazoly pro léčení zánětů

Country Status (23)

Country Link
US (2) US5859257A (cs)
EP (1) EP0809636B1 (cs)
JP (2) JP3267300B2 (cs)
CN (2) CN1107058C (cs)
AT (1) ATE223390T1 (cs)
AU (1) AU699593B2 (cs)
BR (1) BR9607035A (cs)
CA (1) CA2212836C (cs)
CZ (1) CZ293211B6 (cs)
DE (3) DE69623444T2 (cs)
DK (1) DK0809636T3 (cs)
ES (1) ES2183935T3 (cs)
FI (1) FI120736B (cs)
HK (1) HK1058004A1 (cs)
LU (1) LU91024I2 (cs)
NL (1) NL300128I2 (cs)
NO (2) NO312066B1 (cs)
NZ (2) NZ302586A (cs)
PL (2) PL185510B1 (cs)
PT (1) PT809636E (cs)
RO (1) RO119946B1 (cs)
RU (1) RU2200158C2 (cs)
WO (1) WO1996025405A1 (cs)

Families Citing this family (122)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6512121B2 (en) 1998-09-14 2003-01-28 G.D. Searle & Co. Heterocyclo substituted hydroxamic acid derivatives as cyclooxygenase-2 and 5-lipoxygenase inhibitors
ZA9756B (en) * 1996-01-16 1997-07-17 Warner Lambert Co Process for preparing 4,6-disubstituted pyrido[3,4-d]-pyrimidines
DK0888127T3 (da) * 1996-02-13 2002-04-08 Searle & Co Kombinationer med immunoundertrykkende virkninger indeholdende cyclooxygenase-2-inhibitorer og 5-lipooxygenaseinhibitortorer
US5908858A (en) * 1996-04-05 1999-06-01 Sankyo Company, Limited 1,2-diphenylpyrrole derivatives, their preparation and their therapeutic uses
US5677318A (en) * 1996-07-11 1997-10-14 Merck Frosst Canada, Inc. Diphenyl-1,2-3-thiadiazoles as anti-inflammatory agents
BR9711151A (pt) * 1996-08-14 1999-08-17 Searle & Co Forma cristalina de 4-¬5-metil-3-fenilsoxazol-4-il¾benzenossulfonamida
DK0932402T3 (da) 1996-10-15 2004-11-08 Searle Llc Metode til anvendelse af cyclooxygenase-2-inhibitorer ved behandling og forebyggelse af neoplasi
US5985930A (en) 1996-11-21 1999-11-16 Pasinetti; Giulio M. Treatment of neurodegenerative conditions with nimesulide
US6127545A (en) * 1997-04-18 2000-10-03 Merck & Co., Inc. Process for making 2-aryl-3-aryl-5-halo pyridines useful as COX-2 inhibitors
US6130334A (en) * 1998-04-15 2000-10-10 Merck & Co., Inc. Process for making 2-aryl-3-aryl-5-halo pyridines useful as COX-2 inhibitors
UA68348C2 (en) * 1997-04-18 2004-08-16 Searle & Co Use of cyclooxygenase-2 inhibitors in preventing cardiovascular disorders
TW492959B (en) * 1997-04-18 2002-07-01 Merck & Co Inc Process for making 2-aryl-3-aryl-5-halo pyridines useful as cox-2 inhibitors
US20040072889A1 (en) * 1997-04-21 2004-04-15 Pharmacia Corporation Method of using a COX-2 inhibitor and an alkylating-type antineoplastic agent as a combination therapy in the treatment of neoplasia
AU8127298A (en) * 1997-07-09 1999-02-08 Nippon Soda Co., Ltd. Isoxazole compounds, process for the preparation thereof, and insecticides and acaricides
US6525053B1 (en) 1997-08-22 2003-02-25 Abbott Laboratories Prostaglandin endoperoxide H synthase biosynthesis inhibitors
US6307047B1 (en) 1997-08-22 2001-10-23 Abbott Laboratories Prostaglandin endoperoxide H synthase biosynthesis inhibitors
RS49982B (sr) * 1997-09-17 2008-09-29 Euro-Celtique S.A., Sinergistička analgetička kombinacija analgetičkog opijata i inhibitora ciklooksigenaze-2
US6025353A (en) * 1997-11-19 2000-02-15 G.D. Searle & Co. Method of using cyclooxygenase-2 inhibitors as anti-angiogenic agents
NZ333399A (en) 1997-12-24 2000-05-26 Sankyo Co Cyclooxygenase-2 inhibitors (COX-2) for the prevention and treatment of tumors, cachexia and tumor-metastasis
WO2000008001A1 (en) * 1998-08-07 2000-02-17 Chiron Corporation Substituted isoxazole as estrogen receptor modulators
JP2002522422A (ja) 1998-08-07 2002-07-23 カイロン コーポレイション エストロゲンレセプターモジュレーターとしてのピラゾール
USRE39708E1 (en) 1998-08-07 2007-06-26 Chiron Corporation Estrogen receptor modulators
US6649645B1 (en) 1998-12-23 2003-11-18 Pharmacia Corporation Combination therapy of radiation and a COX-2 inhibitor for treatment of neoplasia
US20040122011A1 (en) * 1998-12-23 2004-06-24 Pharmacia Corporation Method of using a COX-2 inhibitor and a TACE inhibitors as a combination therapy
ES2236011T3 (es) * 1999-12-08 2005-07-16 Pharmacia Corporation Formas cristalinas polimorficas de celecoxib.
CA2362816C (en) * 1999-12-08 2007-02-06 Pharmacia Corporation Valdecoxib compositions
JP2003523954A (ja) * 1999-12-08 2003-08-12 ファルマシア コーポレイション 治療効果が迅速に開始されるシクロオキシゲナーゼ−２阻害剤組成物
CZ300745B6 (cs) * 1999-12-22 2009-07-29 Pharmacia Corporation Kompozice inhibitoru cyklooxygenázy-2 s dvojím uvolnováním
NZ519781A (en) * 1999-12-23 2004-04-30 Nitromed Inc Nitrosated and nitrosylated cyclooxygenase-2 inhibitors, compositions and methods of use
JP2003531202A (ja) * 2000-04-25 2003-10-21 ファルマシア・コーポレーション ３，４−ジ（カルボシクリルまたはヘテロシクリル）チオフェンの位置選択的合成
US20020009421A1 (en) * 2000-06-01 2002-01-24 Wilder Karol J. Therapy following skin injury from exposure to ultraviolet radiation
CA2414674A1 (en) * 2000-07-13 2002-01-24 Pharmacia Corporation Use of cox-2 inhibitors in the treatment and prevention of ocular cox-2 mediated disorders
DK1303265T3 (da) 2000-07-20 2007-11-12 Lauras As Anvendelse af COX-2-inhibitorer, som immunostimulerende midler ved behandling af HIV eller AIDS
US6716829B2 (en) 2000-07-27 2004-04-06 Pharmacia Corporation Aldosterone antagonist and cyclooxygenase-2 inhibitor combination therapy to prevent or treat inflammation-related cardiovascular disorders
IN191090B (cs) * 2000-08-29 2003-09-20 Ranbanx Lab Ltd
JP2004522754A (ja) * 2001-02-02 2004-07-29 ファルマシア・コーポレーション 月経困難症の治療および予防のための組み合わせ治療としてシクロオキシゲナーゼ‐２阻害剤および性ステロイドを使用する方法
US6673818B2 (en) 2001-04-20 2004-01-06 Pharmacia Corporation Fluoro-substituted benzenesulfonyl compounds for the treatment of inflammation
US20030100594A1 (en) * 2001-08-10 2003-05-29 Pharmacia Corporation Carbonic anhydrase inhibitor
EP1285914B1 (en) * 2001-08-13 2007-12-19 PheneX Pharmaceuticals AG Nr1h4 nuclear receptor binding compounds
US20050101563A1 (en) * 2001-08-14 2005-05-12 Pharmacia Corporation Method and compositions for the treatment and prevention of pain and inflammation
US20030114416A1 (en) * 2001-08-14 2003-06-19 Pharmacia Corporation Method and compositions for the treatment and prevention of pain and inflammation with a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and chondroitin sulfate
AR038957A1 (es) 2001-08-15 2005-02-02 Pharmacia Corp Terapia de combinacion para el tratamiento del cancer
US20030105334A1 (en) * 2001-10-02 2003-06-05 Letendre Leo J. Method for preparing benzenesulfonyl compounds
US20030212138A1 (en) * 2002-01-14 2003-11-13 Pharmacia Corporation Combinations of peroxisome proliferator-activated receptor-alpha agonists and cyclooxygenase-2 selective inhibitors and therapeutic uses therefor
US20030220374A1 (en) * 2002-01-14 2003-11-27 Pharmacia Corporation Compositions and methods of treatment involving peroxisome proliferator-activated receptor-gamma agonists and cyclooxygenase-2 selective inhibitors
AU2003207055A1 (en) * 2002-02-12 2003-09-04 Sumitomo Pharmaceuticals Co., Ltd. Novel drugs for external use
US7790905B2 (en) 2002-02-15 2010-09-07 Mcneil-Ppc, Inc. Pharmaceutical propylene glycol solvate compositions
US20030224006A1 (en) 2002-03-01 2003-12-04 Zaworotko Michael J. Multiple-component solid phases containing at least one active pharmaceutical ingredient
US7927613B2 (en) * 2002-02-15 2011-04-19 University Of South Florida Pharmaceutical co-crystal compositions
IL163666A0 (en) 2002-02-22 2005-12-18 New River Pharmaceuticals Inc Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents
US20050171358A1 (en) * 2002-03-07 2005-08-04 Noriko Shimozono Substituted isoxazole alkylamine derivative and agri-and horticultural fungicide
IL163951A0 (en) * 2002-04-05 2005-12-18 Cadila Healthcare Ltd New heterocyclic compounds process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them and their use in medicine
US7329401B2 (en) 2002-04-15 2008-02-12 The Regents Of The University Of California Cyclooxygenase-2 selective agents useful as imaging probes and related methods
EP1515703A1 (en) 2002-06-21 2005-03-23 Transform Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions with improved dissolution
ITMI20021391A1 (it) 2002-06-25 2003-12-29 Nicox Sa Nitroderivati di inibitori della cicloossigenasi-2
JP2006501179A (ja) 2002-06-27 2006-01-12 ニトロメッド インコーポレーティッド シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤、組成物、および使用方法
AU2003279622A1 (en) 2002-06-28 2004-01-19 Nitromed, Inc. Oxime and/or hydrazone containing nitrosated and/or nitrosylated cyclooxigenase-2 selective inhibitors, compositions and methods of use
BR0312943A (pt) * 2002-07-17 2005-07-12 Warner Lambert Co Combinação de um inibidor alostérico de matriz metaloproteinase-13 com um inibidor seletivo de ciclooxigenase-2 que não é celecoxib ou valdecoxib
BR0312708A (pt) * 2002-07-17 2005-04-26 Warner Lambert Co Combinação de um inibidor alcina alostérico de metaloproteinase-13 de matriz com celecoxib ou valdecoxib
MXPA05000754A (es) * 2002-07-17 2005-04-19 Warner Lambert Co Combinacion de un inhibidor carboxilico alosterico de la metaloproteinasa de matriz-13 con celecoxib o valdecoxib.
UY27939A1 (es) 2002-08-21 2004-03-31 Glaxo Group Ltd Compuestos
AU2003267231A1 (en) * 2002-09-20 2004-04-08 Transform Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions with improved dissolution
KR100484525B1 (ko) * 2002-10-15 2005-04-20 씨제이 주식회사 이소티아졸 유도체, 그 제조방법 및 약제학적 조성물
US20040147581A1 (en) * 2002-11-18 2004-07-29 Pharmacia Corporation Method of using a Cox-2 inhibitor and a 5-HT1A receptor modulator as a combination therapy
JP2006511606A (ja) 2002-12-13 2006-04-06 ワーナー−ランバート・カンパニー、リミテッド、ライアビリティ、カンパニー 下部尿路症状を治療するα−２−δリガンド
US20040204411A1 (en) * 2002-12-17 2004-10-14 Pharmacia Corporation Method for the treatment, prevention, or inhibition of a CNS disorder and/or pain and inflammation using a combination of reboxetine and a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and compositions thereof
US20040235925A1 (en) * 2002-12-17 2004-11-25 Pharmacia Corporation Method for the treatment, prevention, or inhibition of a CNS disorder and/or pain and inflammation using a combination of duloxetine, venlafaxine or atomoxetine and a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and compositions thereof
ES2215474B1 (es) 2002-12-24 2005-12-16 J. URIACH &amp; CIA S.A. Nuevos derivados de fosforamida.
US8183290B2 (en) 2002-12-30 2012-05-22 Mcneil-Ppc, Inc. Pharmaceutically acceptable propylene glycol solvate of naproxen
US7772188B2 (en) 2003-01-28 2010-08-10 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders
AU2003238668A1 (en) 2003-04-04 2004-10-25 Hetero Drugs Limited Novel crystalline forms of valdecoxib
CA2519189C (en) 2003-05-07 2012-07-17 Osteologix A/S Water-soluble strontium salts for use in treatment of cartilage and/or bone conditions
AU2004237438B2 (en) * 2003-05-07 2011-01-20 Osteologix A/S Strontium combinations for prophylaxis/treatment of cartilage and/or bone conditions
HUP0302219A2 (hu) * 2003-07-16 2005-03-29 Richter Gedeon Vegyészeti Gyár Rt. N-hidroxi-4-(3-fenil-5-metil-izoxazol-4-il)-benzolszulfonamid-szolvátok, eljárás előállításukra és alkalmazásuk
US20050131028A1 (en) * 2003-09-11 2005-06-16 Pharmacia Corporation Methods and compositions for the extended duration treatment of pain, inflammation and inflammation-related disorders
US7067159B2 (en) 2003-12-05 2006-06-27 New Chapter, Inc. Methods for treating prostate cancer with herbal compositions
US7070816B2 (en) 2003-12-05 2006-07-04 New Chapter, Inc. Methods for treating prostatic intraepithelial neoplasia with herbal compositions
KR100544347B1 (ko) * 2003-12-11 2006-01-23 한국생명공학연구원 디아릴이소옥사졸계 화합물을 유효성분으로 함유하는 암 예방 및 치료용 약학적 조성물
ITMI20040019A1 (it) * 2004-01-12 2004-04-12 Univ Bari Derivati isossazolici e loro impiego come inibitori della ciclossigenasi
WO2005123701A1 (en) * 2004-06-14 2005-12-29 Pharmacia Corporation Method for the preparation of diarylisoxazole sulfonamide compounds and intermediates
US7622142B2 (en) 2004-09-14 2009-11-24 New Chapter Inc. Methods for treating glioblastoma with herbal compositions
ES2321535T3 (es) 2004-12-23 2009-06-08 Glaxo Group Limited Compuestos de piridina para el tratamiento de enfermedades mediadas por prostaglandinas.
ATE538118T1 (de) 2004-12-28 2012-01-15 Aska Pharm Co Ltd Pyrimidinylisoxazolderivat
US7521435B2 (en) 2005-02-18 2009-04-21 Pharma Diagnostics, N.V. Silicon containing compounds having selective COX-2 inhibitory activity and methods of making and using the same
GB0504828D0 (en) * 2005-03-09 2005-04-13 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
NL2000351C2 (nl) * 2005-12-22 2007-09-11 Pfizer Prod Inc Estrogeen-modulatoren.
EP2044957A4 (en) 2006-06-28 2011-01-05 Aska Pharm Co Ltd TREATMENT AGENT FOR INFLAMMATORY BOWEL DISEASE
EP2036905B1 (en) 2006-06-28 2012-12-12 ASKA Pharmaceutical Co., Ltd. Pyridylisoxazole derivative
WO2008033466A2 (en) * 2006-09-14 2008-03-20 Combinatorx (Singapore) Pre. Ltd. Compositions and methods for treatment of viral diseases
RS51940B (en) 2006-12-22 2012-02-29 Recordati Ireland Limited Combined TH2δ LIGANAD THERAPY AND NSAID FOR LOWER URINARY TRACT DISORDERS
US20100111858A1 (en) * 2007-01-19 2010-05-06 Howard Carol P Diangostic and Therapeutic Cyclooxygenase-2 Binding Ligands
EP2123255B1 (en) 2007-02-16 2013-05-15 ASKA Pharmaceutical Co., Ltd. Pharmaceutical composition containing fine particle oil-based suspension
GB0704407D0 (en) 2007-03-07 2007-04-18 Glaxo Group Ltd Compounds
US7943658B2 (en) 2007-07-23 2011-05-17 Bristol-Myers Squibb Company Indole indane amide compounds useful as CB2 agonists and method
MX2010002258A (es) 2007-08-27 2010-04-22 Helicon Therapeutics Inc Compuestos terapeuticos de isoxazol.
US7989450B2 (en) 2008-01-11 2011-08-02 Universita' Degli Studi Di Bari Functionalized diarylisoxazoles inhibitors of ciclooxygenase
TWI365071B (en) * 2008-02-26 2012-06-01 Univ Kaohsiung Medical Isoxazole derivatives and pharmaceutical compositions comprising the same
WO2009132172A1 (en) * 2008-04-23 2009-10-29 Vgx Pharmaceuticals, Inc. Isoxazoline compounds and their use to suppress inflammation or treat inflammatory disease
GB0813144D0 (en) 2008-07-17 2008-08-27 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB0813142D0 (en) 2008-07-17 2008-08-27 Glaxo Group Ltd Novel compounds
MX2011004125A (es) * 2008-10-21 2011-05-19 Metabolex Inc Agonistas del receptor gpr120 de arilo y usos de los mismos.
WO2011012622A1 (en) 2009-07-30 2011-02-03 Glaxo Group Limited Benzoxazinone derivatives for the treatment of glytl mediated disorders
WO2011023753A1 (en) 2009-08-27 2011-03-03 Glaxo Group Limited Benzoxazine derivatives as glycine transport inhibitors
GB201000685D0 (en) 2010-01-15 2010-03-03 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB201007791D0 (en) 2010-05-10 2010-06-23 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB201007789D0 (en) 2010-05-10 2010-06-23 Glaxo Group Ltd Novel Compound
JP5815029B2 (ja) 2010-07-09 2015-11-17 クオンベルゲンセ プハルマセウトイカルス リミテッド カルシウムチャネル遮断薬としてのテトラゾール化合物
EP2665729B1 (en) 2011-01-19 2015-04-01 Convergence Pharmaceuticals Limited Piperazine derivatives as cav2.2 calcium channel blockers
GB201122113D0 (en) 2011-12-22 2012-02-01 Convergence Pharmaceuticals Novel compounds
CN103172583A (zh) * 2013-03-07 2013-06-26 深圳市资福药业有限公司 一种制备帕瑞昔布的方法
CN104193694B (zh) * 2014-09-19 2016-08-24 成都欣捷高新技术开发有限公司 一种制备帕瑞昔布钠中间体的方法
GB201417497D0 (en) 2014-10-03 2014-11-19 Convergence Pharmaceuticals Novel use
GB201417500D0 (en) 2014-10-03 2014-11-19 Convergence Pharmaceuticals Novel use
GB201417499D0 (en) 2014-10-03 2014-11-19 Convergence Pharmaceuticals Novel use
AU2018210393A1 (en) 2017-01-20 2019-07-25 The Regents Of The University Of California Inhibitors of the N-terminal domain of the androgen receptor
CN109970673B (zh) * 2017-12-28 2021-02-19 北京康派森医药科技有限公司 帕瑞昔布钠杂质的制备方法
CN108129411A (zh) * 2017-12-28 2018-06-08 北京沃邦医药科技有限公司 帕瑞昔布钠中间体5-甲基-3,4-二苯基异噁唑的制备方法
RU2684322C1 (ru) * 2017-12-29 2019-04-08 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Московский государственный университет имени М.В. Ломоносова" (МГУ) 3-арил-5-фторизоксазолы и способ их получения
CN108164521B (zh) * 2018-03-02 2020-11-13 成都新恒创药业有限公司 一种帕瑞昔布钠降解杂质及其制备、检测方法和应用
CN110357824A (zh) * 2019-06-10 2019-10-22 中山大学 [3,5-二取代苯基-1-(1,2,4-三氮唑基)]苯磺酸衍生物及制备方法和应用
EP4225384A1 (en) * 2020-10-07 2023-08-16 Reiley Pharmaceuticals, Inc. Coxib-derived conjugate compounds and methods of use thereof
IL305573A (en) 2021-03-15 2023-10-01 Saul Yedgar Hyaluronic acid conjugated with dipalmitoyl phosphatidyl ethanolamine in combination with non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) for the treatment or suppression of inflammatory diseases

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1128526A (en) * 1979-10-05 1982-07-27 Cdc Life Sciences Inc. 3,4-diarylisoxazol-5-acetic acids
JP2622887B2 (ja) * 1988-11-21 1997-06-25 大鵬薬品工業株式会社 イソキサゾール誘導体及びその製法
US5310926A (en) * 1990-01-24 1994-05-10 Taiho Pharmaceutical Co., Limited Process for producing isoxazole derivatives
JPH04134077A (ja) * 1990-09-21 1992-05-07 Taiho Yakuhin Kogyo Kk イソオキサゾール化合物
JP2838233B2 (ja) * 1990-11-08 1998-12-16 大鵬薬品工業株式会社 ３，４―ジフエニルイソキサゾール誘導体
CA2102209C (en) * 1991-05-01 1997-11-18 Takashi Shindo Novel isoxazole derivative and salt thereof
JPH06135948A (ja) * 1992-10-30 1994-05-17 Taiho Yakuhin Kogyo Kk スチレン誘導体又はその塩
WO1994017059A1 (en) * 1993-01-29 1994-08-04 Nippon Soda Co., Ltd. Heterocyclic derivative
AU6115794A (en) * 1993-03-02 1994-09-26 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Isoxazole derivative
DE4314966A1 (de) * 1993-05-06 1994-11-10 Fahlberg List Pharma Gmbh 2-Hydroxyphenylsubstituierte Isoxazole, ihre Verwendung als pharmazeutische Wirkstoffe und sie enthaltende Arzneimittel
US5474995A (en) * 1993-06-24 1995-12-12 Merck Frosst Canada, Inc. Phenyl heterocycles as cox-2 inhibitors
DK124393D0 (da) * 1993-11-03 1993-11-03 Lundbeck & Co As H Compounds
GB9324244D0 (en) * 1993-11-25 1994-01-12 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
US5633272A (en) * 1995-02-13 1997-05-27 Talley; John J. Substituted isoxazoles for the treatment of inflammation

Also Published As

Publication number Publication date
NO312066B1 (no) 2002-03-11
EP0809636A1 (en) 1997-12-03
PL185510B1 (pl) 2003-05-30
DE10399017I2 (de) 2006-04-27
NZ336369A (en) 2005-04-29
ATE223390T1 (de) 2002-09-15
CN1107058C (zh) 2003-04-30
CN1181075A (zh) 1998-05-06
HK1058004A1 (en) 2004-04-30
BR9607035A (pt) 1997-11-04
JPH11503722A (ja) 1999-03-30
NO2003005I2 (no) 2007-12-11
LU91024I2 (fr) 2003-08-04
RU2200158C2 (ru) 2003-03-10
CN1442139A (zh) 2003-09-17
WO1996025405A1 (en) 1996-08-22
NO973711D0 (no) 1997-08-12
DK0809636T3 (da) 2003-01-06
CA2212836C (en) 2003-08-12
NO973711L (no) 1997-10-06
PL185544B1 (pl) 2003-05-30
DE69623444T2 (de) 2003-06-05
NZ302586A (en) 1999-08-30
NL300128I1 (nl) 2003-07-01
CN1214790C (zh) 2005-08-17
JP3267300B2 (ja) 2002-03-18
FI973292A0 (fi) 1997-08-11
NL300128I2 (nl) 2003-09-01
DE69623444D1 (de) 2002-10-10
FI120736B (fi) 2010-02-15
AU4867196A (en) 1996-09-04
PL321814A1 (en) 1997-12-22
DE10399017I1 (de) 2012-05-16
EP0809636B1 (en) 2002-09-04
CA2212836A1 (en) 1996-08-22
RO119946B1 (ro) 2005-06-30
ES2183935T3 (es) 2003-04-01
US5985902A (en) 1999-11-16
CZ254697A3 (cs) 1998-01-14
US5859257A (en) 1999-01-12
PT809636E (pt) 2002-12-31
FI973292A (fi) 1997-10-10
JP2002179656A (ja) 2002-06-26
AU699593B2 (en) 1998-12-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ293211B6 (cs) Substituované izoxazoly pro léčení zánětů
KR100340771B1 (ko) 염증치료용 치환 이소옥사졸
WO1996036617A1 (en) Substituted oxazoles for the treatment of inflammation
US6699884B2 (en) Fluoro-substituted benzenesulfonyl compounds for the treatment of inflammation
CZ297430B6 (cs) Substituované benzensulfonamidy jako proléciva COX-2 inhibitoru
JPH08183786A (ja) 置換ビフェニルイソキサゾールスルホンアミド類
PT808305E (pt) Piridinas substituidas com 3,4-diarilo para o tratamento da inflamacao
PT808304E (pt) Piridinas 2,3-substituidas para o tratamento da inflamacao
JPH08510736A (ja) 炎症治療用置換オキサゾリル化合物
US20020183362A1 (en) 2-Fluorobenzenesulfonyl compounds for the treatment of inflammation
US6090834A (en) Substituted oxazoles for the treatment of inflammation
TW449587B (en) Substituted isoxazoles for the treatment of inflammation

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20120212