PT808305E

PT808305E - Piridinas substituidas com 3,4-diarilo para o tratamento da inflamacao

Info

Publication number: PT808305E
Application number: PT96903715T
Authority: PT
Inventors: Len F Lee
Original assignee: Searle & Co
Priority date: 1995-02-10
Filing date: 1996-02-08
Publication date: 2000-10-31
Also published as: EP0808305B1; ES2145996T3; ATE192436T1; WO1996024585A1; DK0808305T3; EP0808305A1; DE69608096T2; DE69608096D1; US5596008A; GR3033428T3; AU4770796A

Description

DESCRIÇÃO ” PIRIDINAS SUBSTITUÍDAS COM 3,4-DIARILO PARA O TRATAMENTO DA INFLAMAÇÃO "

Campo do Invento

Este invento encontra-se no campo de agentes farmacêuticos anti-inflamamtórios e especifícamente diz respeito a compostos, composições ou métodos para o tratamento da inflamação e perturbações associadas a inflamação, tais como artrite.

Antecedentes do Invento

Prostaglandinas têm um papel principal no processo inflamatório e a inibição da produção de prostaglandina, especialmente produção de PGG2, PGH2 e PGE2, tem sido um alvo comum da descoberta de drogas anti-inflamatórias. No entanto, drogas anti-inflamatórias não-esteroidais (NSAIDs) comuns que são activas na redução da dor induzida pela prostaglandina e inchaço associado ao processo de inflamação também são activos ao afectar outros processos regulados pela prostaglandina não associados com o processo inflamatório. Deste modo, a utilização de doses altas de NSAIDs mais comuns pode produzir graves efeitos secundários, incluindo úlceras que põem a vida em risco, que limitam o seu potencial terapêutico. Uma alternativa aos NSAIDs é a utilização de corticosteróides, os quais têm ainda mais efeitos secundários drásticos, especialmente quando está envolvida terapia a longo termo. -2-

Descobriu-se que os NSAIDs anteriores evitam a produção de prostaglandinas pela inibição de enzimas no caminho ácido araquidónico humano/prostaglandina, incluindo a enzima ciclo-oxigenase (COX). A recente descoberta de uma enzima inductível associada à inflamação (chamada “ciclo-oxigenase-2 (COX-2)” ou “prostaglandina G/H síntase II”) fornece um alvo viável de inibição o qual reduz mais eficazmente a inflamação e produz poucos e menos efeitos secundários drásticos.

As referências seguintes que revelam actividade anti-inflamamtória, mostram esforços contínuos para encontrar um agente anti-inflamatório seguro e eficaz . As novas piridinas aqui reveladas são tais agentes anti-inflamatórios seguros e eficazes favorecendo tais esforços. Os compostos do invento são revelados por mostraram ser úteis in vivo como agentes anti-inflamatórios com efeitos secundários mínimos. Os compostos piridinilo substituídos aqui revelados inibem de preferência selectivamente a ciclo-oxigenase-2 relativamente a ciclo-oxigenase-1.

As piridinas têm sido descritas para várias utilizações, incluindo o tratamento da inflamação. A Patente U.S. No. 3.655.679, de Shen et al, descreve ácidos piridina carboxílicos substituídos com monoarilo como tendo actividade anti-inflamatória. A Patente Britânica No. 1.238.959 descreve derivados piridilo substituídos por 3-arilo como tendo actividade anti-inflamatória.

Patente U.S. No. 4.011.328, de Pinhas et al, descreve derivados de ácido 2,3-diaril-piridina-3-acético como tendo propriedades anti-inflamatórias. A Patente U.S. No. 5.004, 743, de Young et al, descreve compostos piridilo substituídos por mono-arilo como tendo propriedades anti-inflamatórias. A Patente U.S. No. 5.169.857, de Angerbauer et al, descreve piridinas como sendo úteis no tratamento de hiperproteinemia ou arterosclerose. Especifícamente, são descritas 2,6-dimetil-4-(4-fluorofenil)-5-fenil-piridinas.

Descobriu-se que os compostos piridilo do invento mostram utilidade in vivo como agentes anti-inflamatórios com efeitos secundários mínimos.

Descrição do invento

Uma classe de compostos piridilo substituídos úteis no tratamento de perturbações relacionadas com inflamação é definida pela Fórmula I:

d) em que R1 é haloalquilo; em que R2 é arilo opcionalmente substituído numa posição substituível por um ou mais radicais independentemente seleccionados a partir de alquilsulfinilo, alquilo, ciano, carboxilo, alcoxicarbonilo, haloalquilo, hidroxilo, hidroxialquilo, haloalcoxi, amino, alquilamino, arilamino, nitro, halo, alcoxi e alquiltio; -4- em que R3 é arilo substituído na posição substituível por um radical seleccionado a partir de alquilsulfonilo e sulfamilo; e em que R4 é seleccionado a partir de halo, alcoxi e alquiniloxi; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

Compostos de Fórmula I, são úteis para, mas sem estarem a ele limitados, o tratamento de inflamação num sujeito, e para o tratamento de outras perturbações associadas a inflamação, tais como, como um analgésico no tratamento da dor e enxaqueca, ou como um antipirético para o tratamento da febre. Por exemplo, compostos de Fórmula I são úteis para tratar a artrite, incluindo mas não a ela limitados a artrite reumatóide, espondiloartropatias, artrite gotosa, osteoartrite, lupus eritematoso sistémico e artrite juvenil. Tais compostos de Fórmula I são úteis no tratamento de asma, bronquite, dores menstruais, tendinite, bursite, e doenças relacionadas com a pele tais como psoríase, eczema, queimaduras e dermatites. Compostos de Fórmula I também são úteis para tratar doenças gastrointestinais tais como doença de intestino inflamado, doença de Crohn, gastrite, síndroma de intestino irritado e colite ulcerativa e para a prevenção do cancro colorectal. Compostos de Fórmula I são úteis no tratamento de inflamação em doenças como doenças vasculares, enxaquecas, periartrite nodosa, tireoidite, anemia aplásica, doença de Hodgkin, esclerodoma, febre reumática, diabetes tipo I, miastenia grave, sarcoidose, síndroma nefrótico, síndroma de Behcet, polimiosite, gengivite, hipersensibilidade, conjuntivite, inchaço que ocorre depois de ferimento, ou isquemia do miocardio. Os compostos são úteis como agentes anti-inflamatórios, tais como para o tratamento de artrite, com o benefício adicional de ter significativamente menos eleitos laterais prejudiciais. Para além de ser útil para tratamento humano, estes compostos também são úteis para o tratamento de animais, incluindo cavalos, cães, gatos, ratos, ratinhos, ovelhas, porcos, etc. -5-

Os presentes compostos podem também ser utilizados em co-terapias, parcialmente ou completamente, em vez de outros anti-inflamatórios convencionais, tais como em conjunto com esteróides, NSAIDs, inibidores 5-lipoxigenase, inibidores LTB4 e inibidores hidrolase LTA4. O presente invento inclui de preferência compostos que inibem selectivamente ciclo-oxigenase-2 relativamente à ciclo-oxigenase-1 e não inibem significativamente um ou mais de outras fases de caminho araquidónico, tais como a produção de tromboxane B (TXB2).

De preferência, os compostos têm um IC50 de ciclo-oxigenase-2 de menos do que 0,1 μΜ, e também têm uma relação de selectividade de inibição de ciclo-oxigenase-2 acima da inibição de ciclo-oxigenase-1 de pelo menos 50, e mais preferencialmente de pelo menos 100. Ainda mais preferível, os compostos têm um IC50 de ciclo-oxigenase-1 maior do que cerca de 0,5 μΜ, e ainda mais preferencialmente maior do que 5 μΜ. Tal selectividade preferida pode indicar uma capacidade para reduzir a incidência de efeitos secundários induzidos por NSAID.

Uma classe de compostos preferida consiste nos compostos de Fórmula I em que R é haloalquilo inferior; em que R é arilo seleccionado a partir de fenilo, naftilo e bifenilo, em que R2 é opcionalmente substituído numa posição substituível por um ou mais radicais seleccionados independentemente a partir de alquilsulfinilo inferior, alquilo inferior, ciano, carboxilo, alcoxicarbonilo inferior, haloalquilo inferior, hidroxilo, hidroxialquilo inferior, haloalcoxi inferior, amino, alquilamino inferior, arilamino, nitro, halo, alcoxi inferior e alquiltio inferior; em que R3 é fenilo substituído numa posição substituível por um radical seleccionado a partir de alquilsulfonilo inferior e sulfamilo; e em que R4 é seleccionado a partir de halo, alcoxi inferior e alquiniloxi inferior; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. -6-

Uma classe de compostos mais preferida consiste nos compostos de Fórmula I em que R1 é haloalquilo inferior; em que R2 é fenilo opcionalmente substituído numa posição substituível por um ou mais radicais independentemente seleccionados a partir de alquilo inferior, haloalquilo inferior, hidroxilo, hidroxialquilo inferior, haloalcoxi inferior, amino, alquilamino inferior, halo, alcoxi inferior e alquiltio inferior; em que R3 é fenilo substituído numa posição substituível por um radical seleccionado a partir de alquilsulfonilo inferior e sulfamilo; e em que R4 é seleccionado a partir de halo, alcoxi inferior e alquiniloxi inferior; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

Uma classe de compostos de particular interesse consiste nos compostos de Fórmula I em que R1 é seleccionado a partir de fluorometilo, diflurometilo, trifluorometilo, clorometilo, diclorometilo, triclorometilo, pentafluoroetilo, heptafluoropropilo, fluorometilo, difluoroetilo, difluoropropilo, dicloroetilo e dicloropropilo; em que R2 é fenilo opcionalmente substituído numa posição substituível por um ou mais radicais independentemente seleccionados a partir de metilo, etilo, isopropilo, butilo, terc-butilo, isobutilo, pentilo, hexilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, clorometilo, diclorometilo, triclorometilo, pentafluoroetilo, heptafluoropropilo, fluorometilo, difluoroetilo, difluoropropilo, dicloroetilo, dicloropropilo, hidroxilo, hidroximetilo, trifluorometoxi, amino, N-metilamino, Ν,Ν-dimetilamino, N-etilamino, N,N-dipropilamino, N-butilamino, N-metil-N-etilamino, flúor, cloro, bromo, metoxi, metilenodioxi, etoxi, propoxi, n-butoxi, etiltio, butiltio, hexiltio e metiltio; em que R3 é fenilo substituído numa posição substituível por um radical seleccionado a partir de metilsulfonilo, e sulfamilo; e em que R4 é seleccionado a partir de flúor, bromo, metoxi, etoxi, propoxi, n-butoxi, 2-propiniloxi e 3-butiniloxi; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. -7-

Uma família de compostos específicos de particular interesse dentro da Fórmula I consiste em compostos e seus sais farmaceuticamente aceitáveis como se segue: 5-(4-fluorofenil)-4-[(4-metilsulfonil)fenil]-2-propoxi-6-trifluorometilpiridina; 2-butoxi-5-(4-fluorofenil)-4-[(4-metilsulfonil)feml]-6-trifluorometilpiridina; 2-(3-butiniloxi)-5-(4-fluorofenil)-4-[(4-metilsulfonil)fenil]-6- trifluorometilpiridina; 2-fluoro-5-(4-fluorofenil)-4-[(4-metilsulfonil)fenil]-6-trifluorometilpiridina; 5-(4-fluorofenil)-2-metoxi-4-[(4-metilsulfonil)fenil]-6-trifluorometilpiridina; 2-etoxi-5-(4-fluorofenil)-4-[(4-metilsulfonil)fenil]-6-trifluorometilpiridina; 2-bromo-5-(4-fluorofenil)-4-[(4-metilsulfonil)fenil]-6-trifluorometilpiridina; 5-(4-fluorofenil)-4-[(4-metilsulfonil)fenil]-2-propiniloxi-6-trifluorometilpiridina; 4-[5-(4-fluorofenil)-2-propoxi-6-trifluorometilpiridin-4-il]benzenossulfonamida; 4-[2-butoxi-5-(4-fluorofenil)-2-propoxi-6-trifluorometilpiridin-4- iljbenzenossulfonamida; 4-[2-(3-butiniloxi)-5-(4-fluorofenil)-6-trifluorometilpiridin-4- il]benzenossulfonamida; 4-[2-fluoro-5-(4-fluorofenil)-6-trifluorometilpiridin-4-il]benzenossulfonamida; 4-[5-(4-fluorofenil)-2-metoxi-6-trifluorometilpiridin-4-il]benzenossulfonamida; 4-[2-etoxi-5-(4-fluorofenil)-6-trifluorometilpiridin-4-il]benzenossulfonamida; 4-[2-bromo-5-(4-fluorofenil)-6-trifluorometilpiridin-4-il]benzenossulfonamida; 4- [5-(4-fluorofenil)-2-(2-propiniloxi)-6-trifluorometilpiridin-4-il]benzenossulfonamida; 2-metoxi-5-(4-metilfenil)-4-[4-(metilsulfonil)fenil]-6-trifluorometil-piridina; 5- (4-etilfenil)-2-metoxi-4-[4-(metilsulfonil)fenil]-6-trifluorometil-piridina; 2-metoxi-4-[4-(metilsulfonil)fenil]-6-trifluorometil-5-(4-trifluorometilfenil)-piridina; 5-(4-hidroxifenil)-2-metoxi-4-[4-(metilsulfonil)fenil]-6-trifluorometil-piridina; -8- 5-(4-hidroximetilfenil)-2-metoxi-4-[4-(metilsulfonil)fenil]-6-trifluorometil- piridina; 2-metoxi-4-[4-(metilsulfonil)fenil]-6-trifluorometil-5-(4-trifluorometoxifenil)- piridina; 5-(4-aminofenil)-2-metoxi-4-[4-(metilsulfonil)fenil]-6-trifluorometil-piridina; 5-(4-clorofenil)-2-metoxi-4-[4-(metilsulfonil)fenil]-6-trifluorometil-piridina; 5-(4-bromofenil)-2-metoxi-4-[4-(metilsulfonil)fenil]-6-trifluorometil-piridina; 2-metoxi-5-(4-metoxifenil)-4-[4-(metilsulfonil)fenil]-6-trifluorometil-piridina; 2-metoxi-4-[4-(metilsulfonil)fenil]-5-(4-metiltiofenil)-6-trifluorometil-piridina; 2-metoxi-5-(4-metilsuIfínilfenil)-4-[4-(metilsulfonil)fenil]-6-trifluorometil- piridina; 5-(4-cianofenil)-2-metoxi-4-[4-(metilsulfonil)fenil]-6-trifluorometil-piridina; 2-metoxi-5-(4-N-metilaminofenil)-4-[4-(metilsulfonil)fenil]-6-trifluorometil- piridina; 4-[2-metoxi-5-(4-metilfenil)-6-trifluorometil-piridin-4-il]benzenossulfonamida; 4-[5-(4-etilfenil)-2-metoxi-6-trifluorometil-piridin-4-il]benzenossulfonamida; 4-[2-metoxi-6-trifluorometil-5-(4-trifluorometilfenil)-piridin-4-il]benzenos- sulfonamida; 4-[5-(4-hÍdroxifenil)-2-metoxi-6-trifluorometil-piridin-4-il]benzenossulfonamida; 4-[5-(4-hidroximetilfenil)-2-metoxi-6-trifluorometil-piridin-4-il]benzenos- sulfonamida; 4-[2-metoxi-5-(4-trifluorometoxifenil)-6-trifluorometil-piridin-4-il]benzenos- sulfonamida; 4-[5-(4-aminofenil)-2-metoxi-6-trifluorometil-piridin-4-il]benzenossulfonamida; 4-[5-(4-clorofenil)-2-metoxi-6-trifluorometil-piridin-4-il]benzenossulfonamida; 4-[5-(4-bromofenil)-2-metoxi-6-trifluorometil-piridin-4-il]benzenossulfonamida; 4-[2-metoxi-5-(4-metoxifenil)-6-trifluorometil-piridin-4-il]benzenossulfonamida; 4-[2-metoxi-5-(4-metiltiofenil)-6-trifluorometil-piridin-4-il]benzenos- sulfonamida; -9- 4-[2-metoxi-5-(4-metilsulfinilfenil)-6-trifluorometil-piridin-4-il]benzenos- sulfonamida; 4-[5-(4-cianofenil)-2-metoxi-6-trifluorometil-piridin-4-il]benzenossulfonamida; e 4-[2-metoxi-5-(4-N-metilaminofenil)-6-trifluorometil-piridin-4-il]benzenos- sulfonamida;

Dentro da Fórmula I existe uma subclasse de compostos de alto interesse representada pela Fórmula II:

em que R1 é haloalquilo; em que R4 é seleccionado a partir de halo, alcoxi e alquiniloxi; em que R5 é halo; e em que R6 é alquilsulfonilo; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

Uma classe de compostos preferida consiste nos compostos de Fórmula II em que R1 é haloalquilo inferior; em que R4 é seleccionado a partir de halo, alcoxi inferior e alquiniloxi inferior; em que R5 é halo; e em que R6 é alquilsulfonilo inferior; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

Uma subclasse de compostos de particular interesse consiste nos compostos de Fórmula II em que R1 é trifluorometilo; em que R4 é seleccionado a partir flúor, cloro, bromo, iodo, metoxi, etoxi, isopropoxi, terc-butoxi, propoxi, butoxi, isobutoxi, pentoxi, 2-propiniloxi, e 3-butiniloxi; em que R5 é flúor, cloro, bromo, iodo; e em que R6 é metilsulfonilo; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. 0 termo “hidrogénio” representa um átomo de hidrogénio simples (H). Este radical hidrogénio pode estar ligado, por exemplo, a um átomo de oxigénio para formar um radical hidroxilo ou dois radicais hidrogénio podem estar ligados a um átomo de carbono para formar um radical metileno (-CH2-). Onde forem utilizados, quer só ou dentro de outros termos tais como “haloalquilo”, “alquilsulfonilo”, “alcoxialquilo” e “hidroxialquilo”, o termo “alquilo” abrange radicais lineares ou ramificados tendo um até vinte átomos de carbono ou, de preferência, um até doze átomos de carbono. Radicais alquilo mais preferidos são radicais “alquilo inferior” tendo um até dez átomos de carbono. São mais preferidos radicais alquilo inferior tendo um até seis átomos de carbono. Exemplos de tais radicais incluem metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, iso-amilo, ou hexilo. O termo “alquinilo” abrange radicais lineares ou ramificados que têm pelo menos uma dupla ligação carbono-carbono de dois até vinte átomos de carbono ou, de preferência, um até doze átomos de carbono. Radicais alquilo mais preferidos são radicais “alquinilo inferior” que têm dois até seis átomos de carbono. Exemplos de radicais alquinilo incluem 2-propinilo, 3-butinilo e 2-butinilo. O termo “halo” significa halogénio tal como flúor, cloro, bromo ou iodo. O termo “haloalquilo” abrange radicais em que qualquer um ou mais dos átomos de carbono alquilo é substituído por halo como definido anteriormente. São especificamente abrangidos radicais monohaloalquilo, dihaloalquilo e polihaloalquilo. Um radical monohaloalquilo, por exemplo, pode ter quer um átomo de iodo, bromo, cloro ou flúor dentro do radical. Radicais dihalo e polihaloalquilo podem ter dois ou mais dos mesmos átomos halo ou uma - 11 - combinação de diferentes radicais halo. “Haloalquilo inferior” abrange radicais que têm 1-6 átomos de carbono. Exemplos de radicais haloalquilo incluem fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, clorometilo, diclorometilo, triclorometilo, pentafluoroetilo, heptafluoropropilo, difluoroclorometilo diclorofluorometilo, difluoroetilo, difluoropropilo, dicloroetilo e dicloropropilo. O termo “hidroxialquilo” abrange radicais alquilo lineares ou ramificados que têm um até dez átomos de carbono qualquer um dos quais pode ser substituído por um ou mais radicais hidroxilo. Radicais hidroxialquilo mais preferidos são radicais “hidroxialquilo inferior” que têm um até seis átomos de carbono e um ou mais radicais hidroxilo. Exemplos de tais radicais incluem hidroximetilo, hidroxietilo, hidroxipropilo, hidroxibutilo e hidroxihexilo.

Os termos “alcoxi” e “alcoxialquilo” abrange radicais contendo oxi lineares ou ramificados tendo porções de um até dez átomos de carbono. Radicais alcoxi mais preferidos são radicais “alcoxi inferior” que têm um até seis átomos de carbono. Exemplos de tais radicais incluem metoxi, etoxi, propoxi, butoxi e terc-butoxi. O termo “alcoxialquilo” também abrange radicais alquilo tendo dois ou mais radicais alcoxi ligados ao radical alquilo, isto é, para formar radicais monoalcoxialquilo e dialcoxialquilo. Os radicais “alcoxi” podem ser adicionalmente substituídos por um ou mais átomos halo, tal como flúor, cloro ou bromo, para fornecer radicais haloalcoxi. Radicais haloalcoxi mais preferidos são radicais “haloalcoxi inferior” tendo um até seis átomos de carbono e um ou mais radicais. Exemplos de tais radicais incluem fluorometoxi, clorometoxi, trifluorometoxi, trifluoroetoxi, fluoroetoxi e fluoropropoxi. O termo “cicloalquilo” abrange radicais que têm radicais -12- cicloalquilo, como definido anteriormente, ligados a um radical alcoxi. O termo “alquiniloxi” abrange radicais que têm porções alquinilo de dois até ez átomos de carbono ligados a um átomo de oxigénio. Radicais alquiniloxi mais preferidos são radicais “alquiniloxi inferior” que têm dois até seis átomos de carbono. O termo “arilo”, só ou em combinação, significa um sistema aromático carboxílico contendo um, dois ou três anéis em que tais anéis podem estar ligados em conjunto de uma maneira pendente ou podem estar condensados. O termo “arilo” abrange radicais aromáticos tais como fenilo, naftilo, tetrahidronaftilo, indano e bifenilo. O termo “heterocíclico” abrange radicais em forma de anel saturados, parcialmente saturados e não saturados contendo heteroátomo, em que o heteroátomo pode ser seleccionado a partir de azoto, enxofre e oxigénio. Exemplos de radicais heterocíclicos saturados incluem grupo heteromonocíclico saturado de 3 a 6 membros contendo 1 a 4 átomos de azoto [por exemplo pirrolidinilo, imidazolidinilo, piperidino, piperazinilo, etc.]; grupo heteromonociclico saturado de 3 a 6 membros contendo 1 a 2 átomos de oxigénio e 1 a 3 átomos de azoto [por exemplo morfolinilo, etc.]; grupo heteromonocíclico saturado de 3 a 6 membros contendo 1 a 2 átomos de enxofre e 1 a 3 átomos de azoto [por exemplo, tiazolidinilo, etc.]. Exemplos de radicais heterocíclicos parcialmente saturados incluem dihidrotiofeno, dihidropirano, dihidrofurano e dihidrotiazole. O termo “heteroarilo” abrange radicais heterocíclicos não saturados. Exemplos de radicais heterocíclicos não saturados, também com o termo “heteroarilo” incluem grupo heteromonocíclico não saturado de 3 a 6 - 13- membros contendo 1 a 4 átomos de azoto, por exemplo, pirrolilo, pirrolinilo, imidazolilo, pirazolilo, piridilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, triazolilo, [por exemplo, 4H-l,2,4-triazolilo, lH-l,2,3-triazolilo, 2H-l,2,3-triazolilo, etc.] tetrazolilo [por exemplo, lH-tetrazolilo, 2H-tetrazolilo, etc.], etc.; grupo heterocíclico condensado não saturado contendo 1 a 5 átomos de azoto, por exemplo, indolilo, isoindolilo, indolizinilo, benzimidazolilo, quinolilo, isoquinolilo, indazolilo, benzotriazolilo, tetrazolopiridazinilo [por exemplo, tetrazolo[l,5-b]piridiazinilo, etc.], etc.; grupo heteromonocíclico não saturado de 3 a 6 membros contendo um átomo de oxigénio, por exemplo, piranilo, furilo, etc.; grupo heteromonocíclico não saturado de 3 a 6 membros contendo átomo de enxofre, por exemplo, tienilo, etc.; grupo heteromonocíclico não saturado de 3 a 6 membros contendo 1 a 2 átomos de oxigénio e 1 a 3 átomos de azoto, por exemplo, oxozalilo, isoxazolilo, oxadiazolilo [por exemplo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazoIilo, 1,2,5-oxadiazolilo, etc.] etc.; grupo heterocíclico condensado não saturado contendo 1 a 2 átomos de oxigénio e 1 a 3 átomos de azoto [por exemplo benzoxazolilo, benzoxadiazolilo, etc]; grupo heteromonocíclico não saturado de 3 a 6 membros contendo 1 a 2 átomos de enxofre e 1 a 3 átomos de azoto, por exemplo, tiazolilo, tiadiazolilo [por exemplo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, 1,2,5-tiadiazolilo, etc.] etc.; grupo heterocíclico condensado não saturado contendo 1 a 2 átomos de enxofre e 1 a 3 átomos de azoto [por exemplo, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, etc.]. O termo também abrange radicais em que radicais heterocíclicos são fundidos com ardicais arilo. Exemplos de tais radicais bicíclicos fundidos incluem benzofurano, benzotiofeno, e etc. O referido “grupo heterocíclico” pode ter 1 a 3 substituintes tais como alquilo inferior, hidroxi, oxo, amino e alquilamino inferior. O termo “alquiltio” abrange radicais contendo um radical alquilo linear ou ramificado, de um até dez átomos de carbono ligados a um átomo de enxofre bivalente. Radicais alquiltio mais preferidos são radicais “alquiltio inferior” tendo radicais alquilo de um até seis átomos de carbono. Exemplos de tais radicais alquiltio inferior são metiltio, etiltio, propiltio, butiltio e hexiltio. O termo “alquilsulfinilo” abrange radicais contendo um radical alquilo linear ou ramificado, de um até dez átomos de carbono, ligado a um radical bivalente -S(=0)-. Radicais alquilsulfinilo mais preferidos são radicais “alquilsulfinilo inferior” tendo radicais alquilo de um até seis átomos de carbono. Exemplos de tais radicais alquilsulfinilo inferior incluem metilsulfinilo, etilsulfinilo, butilsulfinilo e hexilsulfinilo. O termo “sulfonilo”, quer utilizado só ou ligado a outros termos tais como alquilsulfonilo, denota respectivamente radicais bivalentes -SO2-. “Alquilsulfonilo” abrange radicais alquilo ligados a um radical sulfonilo, em que alquilo é definido como anteriormente. Radicais alquilsulfonilo mais preferidos são radicais “alquilsulfonilo inferior” que têm um até seis átomos de carbono. Exemplos de tais radicais alquilsulfonilo inferior incluem metilsulfonilo, etilsulfonilo e propilsulfonilo. Os radicais “alquilsulfonilo” pode ser adicionalmente substituídos por um ou mais átomos halo, tais como flúor, cloro ou bromo, para fornecer radicais haloalquilsulfonilo. Os termos “sulfamilo”, “aminosulfonilo” e “sulfonamidilo” denotam NH2O2S-. O termo “acilo” denota um radical fornecido pelo resíduo depois da remoção de hidroxilo de um ácido orgânico. Exemplos de tais radicais acilo incluem radicais alcanoilo e aroilo. Os termos “carboxi” ou “carboxilo”, quer utilizados sós ou com outros termos, tais como “carboxialquilo”, denotam -CO2H. O termo “carbonilo”, quer utilizado só ou com outros termos, tais como “alcoxicarbonilo”, denotam -(C=0)-. O termo “alcoxicarbonilo” significa um radical que contém um radical alcoxi, como definido anteriormente, ligado por via de um átomo de oxigénio a um radical carbonilo. Exemplos de tais radicais éster “alcoxicarbonilo” incluem metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, butoxicarbonilo e hexiloxicarbonilo substituído ou não substituído. O termo “alquilamino” denota grupos amino que têm sido substituídos por um ou dois radicais alquilo. “Alquilamino” adequado pode ser mono ou dialquilamino tal como N- - 15- metilamino, N-etilamino, N,N-dimetilamino, Ν,Ν-dietilamino ou etc. O termo “arilamino” denota grupos amino que têm sido substituídos por um ou dois radicais arilo, tal como N-fenilamino. O termo radicais “arilamino” pode ser adicionalmente substituído por uma porção de anel arilo do radical. O presente invento compreende uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade terapeuticamente efectiva de um composto de Fórmula I em associação com pelo menos um veículo, adjuvante ou diluente farmaceuticamente aceitável. O presente invento também compreende um método de tratamento de inflamação ou perturbações associadas a inflamação num sujeito, o método compreende a administração ao sujeito que tem tal inflamação ou perturbação de uma quantidade terapeuticamente efectiva de um composto de Fórmula I.

Também incluídos na família de compostos de Fórmula I estão os seus sais terapeuticamente efectivos. O termo “sais terapeuticamente efectivos” abrange sais utilizados comunmente para formar sais de metal alcalino e para formar sais de adição de ácidos livres ou bases livres. A natureza do sal não é crítica, contando que seja farmaceuticamente aceitável. Sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitável de compostos de Fórmula I podem ser preparados a partir de um ácido inorgânico ou a partir de um ácido orgânico. Exemplos de tais ácidos inorgânicos são ácido clorídrico, bromídrico, iodrídico, nítrico, carbónico, sulfurico e fosfórico. Ácidos orgânicos apropriados podem ser seleccionados a partir de classes de ácidos orgânicos alifático, cicloalifático, aromático, arilifático, heterocíclico, carboxílico e sulfónico, exemplo dos quais são ácido fórmico, acético, propiónico, succínico, glicólico, glucónico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, glucorónico, maleico, fiimárico, purúvico, aspártico, glutâmico, benzóico, antranalítico, mesílico, p-hidroxibenzóico, mandélico, ambónico (pamóico), metanossulfónico, etanossulfónico, benzenossulfónico, - 16- pentoténico, toluenossulfónico, 2-hidroxietanossulfónico, sulfanílico, estereático, ciclohexilaminossulfónico, algénico, β-hidroxibutírico, salicílico, galactárico e galacturónico. Sais de adição de base farmaceuticamente aceitáveis adequados de compostos de Fórmula I incluem sais metálicos feitos a partir de alumínio, cálcio, lítio, magnésio, potássio, sódio e zinco ou sais orgânicos feitos a partir de N,N’-dibenziletilenodiamina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilenodiamina, meglumina (N-metilglucamina) e procaína. Todos estes sais podem ser preparados por meios convencionais a partir do correspondente composto de Fórmula I fazendo reagir, por exemplo, o ácido ou base apropriado com o composto de Fórmula I.

PROCESSOS SINTÉTICOS GERAIS

Os compostos do invento podem ser sintetizados de acordo com os seguintes processo dos Esquemas I-IV, em que os substituintes R'-R6 são como definidos para a Fórmula I-II, anterior, excepto onde for adicionalmente anotado.

ESQUEMA I

R3

| ac2o/piridina.

O Esquema I mostra o método multi-fase para formar as piridinas 3,4-substituídas 6 e 7 do presente invento. Os compostos deste invento podem ser preparados a partir de 1,2-diariletanonas como preparados por um processo semelhante ao descrito na Patente U.S. 3.647.858. A reacção de diariletanona 1 com hidreto de sódio e um nitrilo activado, tal como trifluoroacetonitrilo gasoso, dá uma mistura de enaminocetona 2 e 4,5-diarilpirimidina. A reacção de 2 com excesso de anidrido acético e piridina produz N,N-diacetilenaminocetona 4. A ciclização de 4 com terc-butóxido de potássio em THF produz 4,5-diaril-2-piridona 5. Piridona 5 pode ser alquilada com um haleto alquilo ou alquinilo (R4X) para dar 2-alcoxipiridinas 6. A halogenação de 5 com um oxihaleto de fósforo (POX3) ou um pentahaleto de fósforo (PX5) rende o 2-halopiridinas 7.

ESQUEMA II OTMS r3-"^cn 9 , TMSCN, Znl·: r3cko -- 8 1) Base 2) r2ch2x

V 1 0 esquema II mostra um método de três fases de formação de diariletanona 1 para utilização no Esquema de Síntese I. Na fase 1, um agente de sililação, tal como cianeto de trimetilsililo, é adicionado a uma solução de aldeído 8 substituído (R3CHO) num solvente tal como diclorometano. Depois da adição estar completa, é adicionado iodeto de zinco para dar a cetona 9 protegida. Na fase 2, a cetona 9 protegida é adicionada a uma solução de base tal como um reagente alquilítio (isto é, lítio bis (trimetilsilil)amida) num solvente apropriado tal como tetrahidrofurano. Na fase 3, é adicionada uma solução do composto halo (em que X é halo) num solvente apropriado, tal como tetrahidrofurano. Ácido clorídrico aquoso é adicionado para produzir a cetona 1. - 19-

ESQUEMAIII - 19- h3c

10

Oxidação

Hec 11 O Esquema III mostra um método para formar as piridinas 11 substituídas por alquilsulfonilfenilo do presente invento pela oxidação de derivados 10 alquiltio ou alquilsulfínilo. Peróxido hidrogénio aquoso (30%) é adicionado a uma suspensão de um piridina substituída por (metiltio)fenilo 10 em ácido acético. A mistura é agitada enquanto aquece até cerca de 100°C para produzir a sulfona 11. Altemativamente, ácido meta-cloroperoxibenzóixo (MCPBA), e outros agentes de oxidação podem ser utilizados para formar sulfonas 11.

ESQUEMA IV o II H*t-Ar—s-CH3 II o o

1. Base, THF, -78°c H --— — Het-Ar—S-NHj 2 . B (R) 3, Δ || 12 3. H2N0S03H, °

NaOAc, H20 13 O Esquema de Síntese IV mostra o processo de três fases utilizado para preparar agente anti-inflamatório sulfonamida 13 a partir das correspondentes metil sulfonas 12. Na fase um, as soluções THF de metil sulfonas 12 a -78°C são tratadas com um reagente alquilítio, por exemplo, -20- metilítio, n-butilítio, etc. Na fase dois, os aniões gerados na fase um são tratados com um organoborano, por exemplo, trietilborano, tributilborano, etc., a -78°C depois são deixados aquecer até à temperatura ambiente antes da agitação ao refluxo. Na fase três, uma solução aquosa e acetato de sódio e ácido hidroxilamina-O-sul fónico é adicionado para fornecer os correspondentes agentes anti-inflamatórios sulfonamida 13 deste invento.

Os seguintes exemplos contêm descrições detalhadas dos métodos de preparação de compostos de Fórmula I-II. Estas descrições detalhadas caem dentro do âmbito, e servem para exemplificar, os Processos de Síntese Gerais descritos anteriormente os quais formam parte do invento. Estas descrições detalhadas são apresentadas para fins ilustrativos e não pretendem ser uma restrição no âmbito do invento. Todas as partes estão por peso e as temperaturas estão em Graus centígrados a não ser indicado em contrário. Todos os compostos mostrados no espectro RMN consistem nas suas estruturas designadas. EXEMPLO 1

5-(4-Fluorofenil)-2-metoxi-4-[4-(metilsulfonil)fenil]-6-(trifluorometil)- piridina

Fase 1:

Preparação de 2-('4-fluorofeni1Vl-r4-('metiltioN)fenilletanona

Como descrito na Patente U.S. No. 3.647.858, uma mistura de ácido 4-metiltiofenilacético (13,8 g, 0,076 ml) e 30 ml de cloreto de tionilo foi mantida ao refluxo durante 1,5 hora e concentrada. A este resíduo foi adicionado 30 ml adicionais de cloreto de tionilo e a mistura foi mantida ao refluxo durante 3 horas e reconcentrada. O resíduo foi dissolvido em dissulfureto de carbono (150 ml) e tratada com fluorobenzeno (14,8 g, 0,15 ml), seguido de cloreto de alumínio (21,8 g, 0,17 ml) e agitada durante 18 horas. A mistura foi concentrada in vacuo. O resíduo foi tratado com água gelada causando o desenvolvimento de HC1 e a formação de um sólido. O sólido foi dissolvido em cloreto de metileno, seco e concentrado. O resíduo foi lavado com éter e com NaHC03 saturado, e filtrado. O sólido insolúvel foi dissolvido em clorofórmio e seco sobre MgS04, filtrado e concentrado in vacuo. O resíduo foi recristalizado a partir de clorofórmio/hexano para produzir 2,91 g de sólido com cor acastanhada.

Fase 2: Preparação de 3-amino-2-(4-fluorofenilV 144-(metiltio)fenil]-4.4.4- trifluoro-2-butenona A uma mistura de 1,56 g (0,052 mole) de dispersão a 80% de óleo de hidreto de sódio , e 20 mL de dimetilformamida anidra (DMF) foi adicionada uma solução de 13 g (0,05 mole) de 2-(4-fluorofenil)-l-[4-(metiltio)fenil]etanona a partir da Fase 1 em 80 mL de anidro durante 20 minutos. A solução amarela resultante foi arrefecida para 0-5°C. Nesta esta solução foi passado 11 g (0,12 mole) de trifluoroacetonitrilo gasoso durante 20 minutos. A mistura de reacção foi deitada em água e extraída com cloreto de metileno. O extracto de cloreto de metileno foi lavado com salmoura, seco sobre MgS04 e concentrado in vacuo para dar um semi-sólido. Este semi-sólido foi aquecido com acetato de -22- etilo/hexano a 10% e filtrado para recuperar 4,0 g (31%) da cetona de partida. O filtrado foi concentrado e o resíduo foi cristalizado a partir de acetato de etilo-hexano a 10% para dar 3,78 g (21%) do produto desejado. Uma porção deste material foi purificado adicionalmente por HPLC (acetato de etilo-hexano a 10%) para dar 2,0 g do material puro, p.f. 122,5-124,5°C. O licor mãe foi concentrado e o resíduo foi purificado adicionalmente por HPLC. A primeira ffacção foi 3,28 g (15%) de 2,4-bis(trifluorometil)-6-(4-fluorofenil)-5-[4-(metiltio)fenil]pirimidina. A segunda fracção foi 3,25 g (19%) adicionais do produto desejado.

Fase 3: Preparação de 3-(N.N-diacetilaminol-2-(4- fluorofenill-1 - Γ4-(metil- tiolfenill-4.4,4-trifluoro-2-butenona

Uma mistura de 4,73 g da cetona da Fase 2, 29 g de anidrido acético e 2,3 g (0,029 mole) de piridina foi mantida ao refluxo durante 8 horas e concentrada in vacuo para remover o excesso de anidrido acético e piridina para dar a cetona protegida por amino em bruto a qual foi utilizada na fase seguinte.

Fase 4: Preparação de 5-r4-fluorofenill-4-r4-(metiltio)fenin-6-('trifluoro- metil)-2-oxi-piridina A uma solução de cetona amino da Fase 3 em 20 mL de THF seco foi adicionado 3,8 g (0,034 mole) de fórc-butoxido de potássio causando exotermia . A mistura de reacção foi mantida ao refluxo durante 30 minutoa e foi deixada repousar durante a noite. A mistura e reacção foi deitada em 50 mL de HC1 a 3N e extraída com éter. O extracto de éter foi lavado com salmoura, seco sobre MgSCL, e concentrado in vacuo. O sólido residual foi aquecido com cloreto de metileno, arrefecido e filtrado para dar 2,53 g (53%) de um sólido amarelo claro: p.f. 221-224°C.

Fase 5:

Preparação de 5-f4-fluorofeni1M-r4-(metilsulfonil)fenil1-6-(tri-fluorometil)-2-oxo-piridina A uma solução de 2,05 g (1,37 mMol) de oxi-piridina da Fase 4 em 20 mL de ácido acético glacial foi adicionado 2,4 g (21 mMol) de peróxido de hidrogénio a 30%. A mistura de reacção foi aquecida a 60°C durante 1 hora e a 80°C durante 6 horas. A mistura foi deitada em solução de água contendo 6 g de sulfito de sódio. O insolúvel sólido de cor foi filtrado e seco ao ar para dar 2,05 g de sólido: p.f. 232-242°C.

Fase 6: Preparação de 5-(4-fluorofenil)-2-metoxi-4-r4-(metilsulfoni11feni1]- 6-ftrifluorometillpiridina

Uma mistura de 0,16 g (0,39 mMol) de sulfona da Fase 5, 0,2 g de carbonato de potássio e 4,0 g de iodometano, e 5 mL de DMF foi agitada durante 3 horas, deitada em água e extraída com éter. O extracto de éter foi lavado com salmoura, seco sobre MgSC>4 e filtrado através de gel de sílica. O filtrado foi concentrado in vacuo e o resíduo foi cristalizado a partir de hexano para dar 5-(4-luorofenil)-2-metoxi-4-[ 4-( metilsulfonil ) fenil ]-6-( trilfuorometil) piridina como um sólido branco (0,17 g): p.f. 166,5-168°C. EXEMPLO 2

2-Etoxi-5-(4-fluorofenil)-4-[4-(metilsulfonil)fenil]-6-(trifluorometil)piridina

Uma mistura de 0,11 g de 5-(4-fluorofenil)-4-[4-(metilsulfonil)-fenil]-6-(trifluorometil)-2-oxo-piridina (fase 5 do Exemplo 1), 3,3g de bromoetano, 0,2 g de carbonato de potássio, e 5 mL de dimetilformamida (DMF) foi agitada durante 20 horas e concentrada in vacuo. O resíduo foi triturado com água e extraído com cloreto de metileno. O cloreto de metileno extraído foi seco sobre MgS04 e filtrado através de gel de sílica. O filtrado foi reconcentrado in vacuo e o resíduo foi cristalizado a partir de cloreto de metileno/hexano para dar 31 mg de sólido: p.f. 168,5-170,5°C. -25- EXEMPLO 3

5-(4-fluorofenil)-4-[4-(metilsulfonil)fenil]-2-(2-propiniloxi)-6- (trifluorometil)piridina

Uma mistura de 0,11 g de 5-(4-fluorofenil)-4-[4-(metilsulfonil)-fenil]-6-(trilfuorometil)-2-oxo-piridina (fase 5 do Exemplo 1), 2,5 g de brometo propargilo, 0,3 g de carbonato de potássio, e 5 mL de DMF foi agitada durante 60 horas e concentrada in vacuo. O resíduo foi triturado com água e extraído com cloreto de metileno. O extracto de cloreto de metileno foi seco sobre MgS04 e filtrado através de gel de sílica. O filtrado foi recondentrado in vacuo e o resíduo foi cristalizado a partir de éter/hexano para dar 56 mg de sólido branco: p.f. 138-139°C. EXEMPLO 4

2-bromo-5-(4-fluorofenil)-4-[4-(metiIsulfonil)fenil]-6-(trifluorometil)piridina

Uma mistura de 0,35 g de 5-(4-fluorofenil)-4-[4-(metilsulfonil)-fenil]-6-(trifluorometil)-2-oxo-piridina (fase 5 do Exemplo 1), 3 g de pentabrometo de fósforo, 0,3 g de brometo de potássio e 10 mL de 1,2-diclorobenzeno foi mantido ao refluxo durante 2 horas. A mistura de reacção foi arrefecida. Uma adição de 3,7 g de pentabrometo de fósforo foi adicionada à mistura de reacção e a mistura de reacção foi mantida a 90°C durante 8 horas, e a 180-190°C durante 2 dias. A mistura de reacção foi arrefecida e agitada com água e cloreto de metileno. A camada de cloreto de metileno foi seca sobre MgSC>4 e filtrada através de gel de sílica. O filtrado de cloreto de metileno foi concentrado in vacuo e o resíduo foi purificado por HPLC (20% acetato de etilo/hexano depois 50% acetato de etilo/hexano). A fracção eluída com acetato de etilo/hexano a 50% produziu um sólido. A recristalização a partir de cloreto de metileno/hexano produziu 150 mg de sólido branco: p.f. 187,5-189°C. -27-

Avaliação Biológica

Teste de carragenano do Edema da Almofada da Pata de Rato O teste carragenano do edema da pata de foi executado com materiais, reagentes e processo essencialmente como descrito por Winter, et al., {Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 111. 544 (1962)). Ratos machos Sprague-Dawley foram seleccionados em cada grupo de maneira que a média de peso corporal fosse o mais próximo possível. Os ratos foram alimentados com acesso livre a água durante cerca de dezasseis horas antes do teste. Os ratos foram doseados oralmente (1 mL) com compostos suspensos em veículo contendo 0,5% metilcelulose e 0,025% surfactante, ou só com veículo. Uma hora mais tarde uma injecção sub-plantar de 0,1 mL de 1% solução de carragenano/ 0,9% salina estéril foi administrada e o volume da pata injectada foi medido com deslocamento de um pletismógrafo ligado a um transdutor de pressão com um indicador digital. Três horas depois da injecção do carragenano, o volume da pata foi medido de novo. A média do inchaço da pata num grupo de animais tratados com droga foi comparado com o do grupo de tratados com placebo e a percentagem de inibição de edema foi determinada (Ottemess and Bliven, Laboratorv Models for Testing NSAIDs, em Non-steroidal Anti-Inflammatory Drugs (J. Lombardino, ed. 1985)). A inibição em % mostra a diminiução em % a partir do controlo do volume da pata determinado neste procedimento e os dados para os compostos seleccionados neste invento são resumidos no Quadro I. -28-

QUADROI

Edema da Pata do Rato % Inibição

Exemplo 1 12

Avaliação de actividade COX-1 e COX-2 in vitro. i

Os compostos deste invento mostram inibição in vitro de COX-2. A actividade de inibição de COX-2 dos compostos deste invento ilustrados nos exemplos foi determinada pelos seguintes métodos. íl Preparação de COX baculovirus recombinante COX-1 e COX-2 recombinantes foram preparadas como descrito por Gierse et al., [J. Biochem., 305, 479-84 (1995)]. Um fragmento 2,0 kb contendo a região de código ou de COX-1 humano ou de murino ou COX-2 humano ou de murino foi clonado num sítio BamHl do vector de transferência de baculovirus pVL1393 (Invitrogen) para dar origem a vectores de transferência de baculovirus para COX-1 e COX-2 de uma maneira semelhante ao método de D.R. 0’Reilly et al (Baculovirus Expression Vectors: A laboratory Manual (1992)).

Baculovirus recombinantes foram isolados por transfectação de 4pg de DNA vector de transferência de baculovirus em células de insectos SF9 (2 x 108) ao mesmo tempo que 200 ng de DNA plasmídico de baculovirus linearizado pelo método de fosfato de cálcio. Ver M.D. Summers and G.E. Smith, A Manual -29- of Methods for Baculovirus Vectors and Insect Cell Culture Procedures, Texas Agric. Exp. Station Buli. 1555 (1987). Virus recombinantes foram purificados por três vezes na placa de purificação e estoques de alto titulo (10 -10 pfu/ml) de virus foram preparados. Para uma produção em larga escala, células de insectos SF9 foram infectadas em fermentadores de 10 litros (0,5 x 106/ml) com o estoque de baculovirus recombinante de tal maneira que a multiplicidade da infecção foi de 0,1. Depois de 72 horas as células foram centrifugadas e a pelete de células homogeneizada em Tris/Sucrose (50 mM: 25%, pH 8,0) contendo 1% 3-[(3-colamidolpropil)dimetilamónio]-l-propanossulfonato (CHAPS). O homogenato foi centrifugado a 10.000 x G durante 30 minutos, e o supemadante resultante foi armazenado a 80°C antes de ser ensaiado para actividade COX. b. Ensaio para actividade COX-1 e COX-2: A actividade COX foi ensaiada como PGE2 formado/pg proteína/tempo utilizando um ELISA para detectar a prostaglandina libertada. As membranas de células de insecto solubilizadas em CHAPS contendo a enzima COX apropriada foram incubadas num tampão de fosfato de potássio (50 mM, pH 8,0) contendo epinefrina, fenol, e heme com a adição de ácido araquidónico (10 μΜ). Os compostos foram pré-incubados com a enzima durante 10-20 minutos antes da adição do ácido araquidónico. Qualquer reacção entre o ácido araquidónico e a enzima foi parada depois de dez minutos a 37°C/temperatura ambiente pela transferência de 40μ1 de mistura de reacção em 160 μΐ tampão ELISA e 25μΜ indometacina. O PGE2 formado foi medido por tecnologia ELISA normalizada (Cayman Chemical). Os resultados são mostrados no Quadro II. -30-

QUADROII COX-1 Murino COX-2 Murino ΙΡ50μΜ_ ΙΡ50μΜ

Exemplo 1 .3 >30 2 .3 >30 3 .2 >30 4 .6 >100

Também abrangida por este invento está uma classe de composições farmacêuticas que compreende um ou mais compostos de Fórmula I em associação com um ou mais veículos e/ou diluentes e/ou adjuvantes não-tóxicos, farmaceuticamente aceitáveis (referidos colectivamente aqui como materiais “veículos”) e, se desejado, outros ingredientes activos. Os compostos do presente invento podem ser administrados por qualquer via adequada, de preferência na forma de uma composição farmacêutica adaptada a uma tal via, e numa dose efectiva para o tratamento que se pretende. Os compostos e a composição podem, por exemplo, ser administrados intravascularmente, intraperitonealmente, subcutaneamente, intramuscularmente ou topicamente.

Para administração oral, a composição farmacêutica pode estar na forma de, por exemplo, um comprimido, cápsula, suspensão ou líquido. A composição farmacêutica é feita de preferência na forma de uma única dosagem contendo uma quantidade particular do ingrediente activo. Exemplos de tais dosagens únicas são os comprimidos ou cápsulas. O ingrediente activo pode também ser administrado por injecção como uma composição em que, por -31 - exemplo, pode ser utilizada salina, dextrose ou água como veículo adequado. A quantidade de composto terapeuticamente activo que é administrado e o regime de dosagem para tratamento de uma condição de doença com os compostos e/ou composições deste invento depende de uma variedade de factores, incluindo a idade, peso, sexo e condição médica do sujeito, a gravidade da doença, a via e frequência da administração, e o particular composto empregue, e deste modo pode variar largamente. As composições farmacêuticas podem conter ingrediente activo numa gama de 0,1 até 2000 mg, de preferência numa gama de 0,5 a 500 mg e mais preferencialmente entre 1 e 100 mg. Uma dose diária de 0,01 até 00 mg/Kg de peso corporal, de preferência entre 0,1 e 50 mg/Kg de peso corporal e mais preferencialmente entre 1 até 20 mg/Kg de peso corporal, pode ser apropriada. A dose diária pode ser administrada de uma até quatro doses por dia.

Para fins terapêuticos, os compostos deste invento são habitualmente combinados com um ou mais adjuvantes apropriados para a via de administração indicada. Se for administrado per os, os compostos podem ser misturados com lactose, sucrose, pó de amido, ésteres de celulose de ácido alcanóico, ésteres de celulose alquilo , talco, ácido esteárico, estereato de magnésio, óxido de magnésio, sais de sódio e cálcio de ácidos fosfóricos e sulfuricos, gelatina, goma acácia, alginato de sódio, polivinilpirrolidona, e/ou álcool polivinilo, e depois comprimidos ou encapsulados para conveniente administração. Tais cápsulas ou comprimidos podem conter uma formulação de libertação controlada como podem ser fornecidos numa dispersão de composto activo em hidroxipropilmetil celulose. As formulações para administração parenteral podem estar na forma de soluções ou injecções estéreis isotónicas aquosas ou não-aquosas. Estas soluções e suspensões podem ser preparadas a partir de pós ou grânulos estéreis tendo um ou mais dos veículos ou diluentes -32- mencionados para utilização em formulações para administração oral. Os compostos podem ser dissolvidos em água, polietileno glicol, propileno glicol, etanol, óleo de milho, óleo de semente de algodão, óleo de amendoim, óleo de sésamo, álcool benzílico, cloreto de sódio, e/ou vários tampões. Outros adjuvantes e modos de administração são bem e largamente conhecidos na técnica farmacêutica.

Lisboa, 25 de Julho de 2000

JORGE CRUZ

Agente Oficial da Propriedade Industrial RUA VICTOR CORDON, 14 1200 LISBOA

Claims

REIVINDICAÇÕES 1. Composto de Fórmula I R3

(I) em que R1 é haloalquilo; em que R1 é arilo opcionalmente substituído numa posição substituível por um ou mais radicais independentemente seleccionados a partir de alquilsulfinilo, alquilo, ciano, carboxilo, alcoxicarbonilo, haloalquilo, hidroxilo, hidroxialquilo, haloalcoxi, amino, alquilamino, arilamino, nitro, halo, alcoxi e alquiltio; em que R2 é arilo substituído na posição substituível por um radical seleccionado a partir de alquilsulfonilo e sulfamilo; e em que R3 é seleccionado a partir de halo, alcoxi e alquiniloxi; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. 1 Composto de acordo com a reivindicação 1 em que em que R é haloalquilo inferior; em que R é arilo seleccionado a partir de fenilo, naftilo e bifenilo, em que R1 é opcionalmente substituído numa posição substituível por um ou mais radicais seleccionados independentemente a partir de alquilsulfinilo inferior, alquilo inferior, ciano, carboxilo, alcoxicarbonilo inferior, haloalquilo inferior, hidroxilo, hidroxialquilo inferior, haloalcoxi inferior, amino, alquilamino 2 o 3 inferior, arilamino, nitro, halo, alcoxi inferior e alquiltio inferior; em que R é -2- fenilo substituído numa posição substituível por um radical seleccionado a partir de alquilsulfonilo inferior e sulfamilo; e em que R1 é seleccionado a partir de halo, alcoxi inferior e alquiniloxi inferior; ou um seu sal farmaceutimente aceitável.
3. Composto de acordo com a reivindicação 2 em que R1 é λ haloalquilo inferior; em que R é fenilo opcionalmente substituído numa posição substituível por um ou mais radicais independentemente seleccionados a partir de alquilo inferior, haloalquilo inferior, hidroxilo, hidroxialquilo inferior, haloalcoxi inferior, amino, alquilamino inferior, halo, alcoxi inferior e alquiltio inferior; em que R3 é fenilo substituído numa posição substituível por um radical seleccionado a partir de alquilsulfonilo inferior e sulfamilo; e em que R1 é seleccionado a partir de halo, alcoxi inferior e alquiniloxi inferior; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. 1 Composto de acordo com a reivindicação 3 em que R1 é seleccionado a partir de fluorometilo, diflurometilo, trifluorometilo, clorometilo, diclorometilo, triclorometilo, pentafluoroetilo, heptafluoropropilo, fluorometilo, difluoroetilo, difluoropropilo, dicloroetilo e dicloropropilo; em que R2 é fenilo opcionalmente substituído numa posição substituível por um ou mais radicais independentemente seleccionados a partir de metilo, etilo, isopropilo, butilo, terc-butilo, isobutilo, pentilo, hexilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, clorometilo, diclorometilo, triclorometilo, pentafluoroetilo, heptafluoropropilo, fluorometilo, difluoroetilo, difluoropropilo, dicloroetilo, dicloropropilo, hidroxilo, hidroximetilo, trifluorometoxi, amino, N-metilamino, N,N-dimetilamino, N-etilamino, Ν,Ν-dipropilamino, N-butilamino, N-metil-N-etilamino, flúor, cloro, bromo, metoxi, metilenodioxi, etoxi, propoxi, n-butoxi, etiltio, butiltio, hexiltio e metiltio; em que R3 é fenilo substituído numa posição substituível por um radical seleccionado a partir de metilsulfonilo, e sulfamilo; e -3- em que R4 é seleccionado a partir de flúor, bromo, metoxi, etoxi, propoxi, n-butoxi, 2-propiniloxi e 3-butiniloxi; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
5. Composto de acordo com a reivindicação 4 seleccionado a partir de compostos, e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, do grupo que consiste em: 5-(4-fluorofenil)-4-[(4-metilsulfonil)fenil]-2-propoxi-6-trifluorometilpiridina; 2-butoxi-5-(4-fluorofenil)-4-[(4-metilsulfonil)fenil]-6-trifluorometilpiridina; 2-(3-butiniloxi)-5-(4-fluorofenil)-4-[(4-metilsulfonil)fenil]-6- trifluorometilpiridina; 2-fluoro-5-(4-fluorofenil)-4-[(4-metilsulfonil)fenil]-6-trifluorometilpiridina; 5-(4-fluorofenil)-2-metoxi-4-[(4-metilsulfonil)fenil]-6-trifluorometilpiridina; 2-etoxi-5-(4-fluorofenil)-4-[(4-metilsulfonil)fenil]-6-trifluorometilpiridina; 2-bromo-5-(4-fluorofenil)-4-[(4-metilsulfonil)fenil]-6-trifluorometilpiridina; 5-(4-fluorofenil)-4-[(4-metilsulfonil)fenil]-2-propiniloxi-6-trifluorometilpiridina; 4-[5-(4-fluorofenil)-2-propoxi-6-trifluorometilpiridin-4-il]benzenossulfonamida; 4-[2-butoxi-5-(4-fluorofenil)-2-propoxi-6-trifluorometilpiridin-4- il]benzenossulfonamida; 4-[2-(3-butiniloxi)-5-(4-fluorofenil)-6-trifluorometilpiridin-4- il]benzenossulfonamida; 4-[2-fluoro-5-(4-fluorofenil)-6-trifluorometilpiridin-4-il]benzenossulfonamida; 4-[5-(4-fluorofenil)-2-metoxi-6-trifluorometilpiridin-4-il]benzenossulfonamida; 4-[2-etoxi-5-(4-fluorofenil)-6-trifluorometilpiridin-4-il]benzenossulfonamida; 4-[2-bromo-5-(4-fluorofenil)-6-trifluorometilpiridin-4-il]benzenossulfonamida; 4- [5-(4-fluorofenil)-2-(2-propiniloxi)-6-trifluorometilpiridin-4-il]benzenossulfonamida; 2-metoxi-5-(4-metilfenil)-4-[4-(metilsulfonil)fenil]-6-trifluorometil-piridina; 5- (4-etilfenil)-2-metoxi-4-[4-(metilsulfonil)fenil]-6-trifluorometil-piridina; 2-metoxi-4-[4-(metilsulfonil)fenil]-6-trifluorometil-5-(4-trifluorometilfenil)- -4- piridina; 5-(4-hidroxifenil)-2-metoxi-4-[4-(metilsulfonil)fenil]-6-trifluorometil-piridina; 5-(4-hidroximetilfenil)-2-metoxi-4-[4-(metilsulfonil)fenil]-6-trifluorometil- piridina; 2-metoxi-4-[4-(metilsulfonil)fenil]-6-trifluorometil-5-(4-trifluorometoxifenil)- piridina; 5-(4-aminofenil)-2-metoxi-4-[4-(metilsulfonil)fenil]-6-trifluorometil-piridina; 5-(4-clorofenil)-2-metoxi-4-[4-(metilsulfonil)fenil]-6-trifluorometil-piridina; 5-(4-bromofenil)-2-metoxi-4-[4-(metilsulfonil)fenil]-6-trifluorometil-piridina; 2-metoxi-5-(4-metoxifenil)-4-[4-(metilsulfonil)fenil]-6-trifluorometil-piridina; 2-metoxi-4-[4-(metilsulfonil)fenil]-5-(4-metiltiofenil)-6-trifluorometil-piridina; 2-metoxi- 5 -(4-metilsulfínilfenil)-4- [4-(metilsulfonil) fenil] -6-trifluorometil- piridina; 5-(4-cianofenil)-2-metoxi-4-[4-(metilsulfonil)fenil]-6-trifluorometil-piridina; 2-metoxi-5-(4-N-metilaminofenil)-4-[4-(metilsulfonil)fenil]-6-trifluorometil- iridina; 4-[2-metoxi-5-(4-metilfenil)-6-trifluorometil-piridin-4-il]benzenossulfonamida; 4-[5-(4-etilfenil)-2-metoxi-6-trifluorometil-piridin-4-il]benzenossulfonamida; 4-[2-metoxi-6-trifluorometil-5-(4-trifluorometilfenil)-piridin-4- iljbenzenossulfonamida; 4-[5-(4-hidroxifenil)-2-metoxi-6-trifluorometil-piridin-4-il]benzenossulfonamida; 4-[5-(4-hidroximetilfenil)-2-metoxi-6-trifluorometil-piridin-4- il]benzenossulfonamida; 4-[2-metoxi-5-(4-trifluorometoxifenil)-6-trifluorometil-piridin-4- il]benzenossulfonamida; 4-[5-(4-aminofenil)-2-metoxi-6-trifluorometil-piridin-4-il]benzenossulfonamida; 4-[5-(4-clorofenil)-2-metoxi-6-trifluorometil-piridin-4-il]benzenossulfonamida; 4-[5-(4-bromofenil)-2-metoxi-6-trifluorometil-piridin-4-il]benzenossulfonamida; 4-[2-metoxi-5-(4-metoxifenil)-6-trifluorometil-piridin-4-il]benzenossulfonamida; 4-[2-metoxi-5-(4-metiltiofenil)-6-trifluorometil-piridin-4- iljbenzenossulfonamida; 4-[2-metoxi-5-(4-metilsulfmilfenil)-6-trifluorometil-piridin-4- il]benzenossulfonamida; 4-[5-(4-cianofenil)-2-metoxi-6-trifluorometil-piridin-4-il]benzenossulfonamida; e 4-[2-metoxi-5-(4-N-metilaminofenil)-6-trifluorometil-piridin-4- il]benzenossulfonamida;
6. Composto de acordo com a Reivindicação 1 tendo a fórmula II: R5

(II) em que R1 é haloalquilo; em que R4 é seleccionado a partir de halo, alcoxi e alquiniloxi; em que R5 é halo; e em que R6 é alquilsulfonilo; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
7. Composição farmacêutica que compreende uma quantidade terapeuticamente efectiva de um composto, sendo o referido composto seleccionado a partir de uma família de compostos de acordo com a Reivindicação 1; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. -6-
8. Composição farmacêutica que compreende uma quantidade terapeuticamente efectiva de um composto, sendo o referido composto seleccionado a partir de uma família de compostos de acordo com a Reivindicação 2; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
9. Composição farmacêutica que compreende uma quantidade terapeuticamente efectiva de um composto, sendo o referido composto seleccionado a partir de uma família de compostos de acordo com a Reivindicação 3; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
10. Composição farmacêutica que compreende uma quantidade terapeuticamente efectiva de um composto, sendo o referido composto seleccionado a partir de uma família de compostos de acordo com a Reivindicação 4; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
11. Composição farmacêutica que compreende uma quantidade terapeuticamente efectiva de um composto, sendo o referido composto seleccionado a partir de uma família de compostos de acordo com a Reivindicação 5; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
12. Utilização de um composto de acordo com a Reivindicação 1, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável para a preparação de um medicamento para tratamento de inflamação ou uma perturbação associada a inflamação num sujeito.
13. Utilização de um composto de acordo com a Reivindicação 2, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável para a preparação de um medicamento para tratamento de inflamação ou uma perturbação associada a inflamação num sujeito. -7-
14. Utilização de um composto de acordo com a Reivindicação 3, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável para a preparação de um medicamento para tratamento de inflamação ou uma perturbação associada a inflamação num sujeito.
15. Utilização de um composto de acordo com a Reivindicação 4, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável para a preparação de um medicamento para tratamento de inflamação ou uma perturbação associada a inflamação num sujeito.
16. Utilização de um composto de acordo com a Reivindicação 5, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável para a preparação de um medicamento para tratamento de inflamação ou uma perturbação associada a inflamação num sujeito.
17. Utilização de acordo com a Reivindicação 12 para utilização no tratamento de inflamação.
18. Utilização de acordo com a Reivindicação 12 para utilização no tratamento de uma perturbação associada a inflamação.
19. Utilização de acordo com a Reivindicação 18 em que a perturbação associada à inflamação é artrite.
20. Utilização de acordo com a Reivindicação 18 em que a perturbação associada à inflamação é a dor.
21. Utilização de acordo com a Reivindicação 18 em que a -8- perturbação associada á inflamação é a febre. Lisboa, 25 de Julho de 2000 JORGE CRUZ Agente Oficial da Propriedade Industrial RUA VICTOR CORDON, 14 1200 LISBOA