JPH09505828A - 炎症治療用1,5−ジフェニルピラゾール化合物 - Google Patents
炎症治療用1,5−ジフェニルピラゾール化合物Info
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- JPH09505828A JPH09505828A JP7515610A JP51561095A JPH09505828A JP H09505828 A JPH09505828 A JP H09505828A JP 7515610 A JP7515610 A JP 7515610A JP 51561095 A JP51561095 A JP 51561095A JP H09505828 A JPH09505828 A JP H09505828A
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Abstract
(57)【要約】
痛みおよび関節炎等の疾患の治療を含む、炎症治療のための1,5−ジフェニルピラゾール類の群が記述される。特に興味ある化合物は式(I)であり、式中、R1がメチルスルホニル;R2が−CF3、−CF2Cl、−CF2H、−CF2CF3および−CF2CF2CF3から選択され;並びにR3がフルオロまたはクロロであり;またはその医薬的に許容される塩である。
Description
【発明の詳細な説明】
炎症治療用1,5−ジフェニルピラゾール化合物
発明の分野
この発明は、抗炎症性医薬の分野の内にあり、特に炎症および関節炎等の炎症
関連疾患治療用の化合物、組成物および方法に関するものである。
発明の背景
プロスタグランジン類は、炎症の過程において主な役割を演じるものであり、
プロスタグランジン生成の阻害、特にPGG2、PGH2およびPGE2の生成
は、抗炎症薬発見の一般的な標的となっている。しかしながら、プロスタグラン
ジン誘発性の痛みの低減および炎症過程に伴う腫脹において活性な一般的な非ス
テロイド抗炎症薬(NSAID)は、炎症過程に関連しない他のプロスタグラン
ジン−調節過程への影響についても活性である。従って、ほとんどの一般的NS
AIDの高投与量の使用は、生命を脅かす潰瘍を含む重篤な副作用を生じ得、こ
のことはそれらの治療的可能性を制限している。NSAIDの代替物は、コルチ
コステロイドの使用であるが、これは特に長期治療において更に増して劇的副作
用を有する。
ピラゾール化合物類が、炎症の治療において使用されている。例えば、Rai
nerに付与された米国特許第4,146,721号は、抗炎症剤、解熱剤およ
び鎮静剤の用途を有するものとして1,3−ジアリールピラゾール−4−酢酸を
記述している。Sawai等に付与された米国特許第4,914,121号は、
免疫調節剤の用途を有するものとして1,3−ジアリールピラゾール−4−酢酸
を記述している。
カナダ特許第1,130,808号は、場合により1位においてメチル、クロ
ロまたはメトキシにより置換されたフェニル環を有する化合物を含む、1,3−
ジフェニルピラゾールおよび1,5−ジフェニルピラゾールを記述している。こ
れらの化合物は、抗炎症性、鎮痛性および解熱性を有することが述べられている
。
1993年8月11日発行のヨーロッパ特許公開第554,829号は抗炎症
活性を有するものとして1,5−ジアリールピラゾールおよび1,3−ジアリー
ルピラゾールを記述している。
オランダ特許第7,112,377号は、“3”位にてカルボン酸誘導体によ
り置換された1,5−ジフェニルピラゾールを記述している。そのような化合物
は鎮痛および抗炎症活性を有するものとして報告されている。
Wachter等に付与された米国特許第5,164,381号は、炎症を軽
減することが報告されている1,5−ジフェニルピラゾール化合物を記述してい
る。プロパン酸誘導体が、“3”位の置換基である。
Murray等に付与された米国特許第5,051,518号は、シクロオキ
シゲナーゼおよびリポキシゲナーゼ阻害剤として、(1’−メトキシフェニル−
5’−アリール−3’−ピラゾリル)−N−ヒドロキシプロパンアミド誘導体の
一群を記述している。ハロオキシル基が3’−置換基であるピラゾール化合物も
、中間体として報告されている。
Matsuo等に付与された米国特許第5,134,142号は、抗炎症活性
を有するものとして、1,5−ジアリールピラゾール類、特定的には、1−(4
−フルオロフェニル)−5−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−3−トリ
フルオロメチルピラゾールを記述している。
発明の記述
炎症および炎症関連疾患の治療に有用な1,5−ジフェニルピラゾール化合物
の種は、式I:
式中、R1はアルキルスルホニル;R2はハロアルキル;R3はヒドリドおよびハ
ロから選択される1種以上の基である、
またはその医薬的に許容される塩により定義される。
式Iの化合物は、痛みおよび頭痛の治療における鎮痛剤として、または発熱の
治療における解熱剤として患者の炎症の治療、および他の炎症関連疾患の治療の
ための有用であろう。例えば式Iの化合物は、限定されるものではないが、リュ
ーマチ性関節炎、脊髄結核性関節症、痛風性関節症、全身性エリテマトーデス、
変形性関節症、若年性関節炎等を含む関節炎の治療のために有用であろう。この
ような式Iの化合物は、喘息、気管支炎、生理痙攣、腱炎、滑液包炎、並びに乾
癬、湿疹、火傷および皮膚炎等の皮膚関連症状の治療のために有用であろう。式
Iの化合物は、炎症性腸症候群、クローン疾患、胃炎、過敏性腸症候群および潰
瘍性結腸炎等の胃腸症状の治療にも有用であろう。式Iの化合物は、血管疾患、
偏頭痛、結節性動脈周囲炎、甲状腺炎、形成不全性貧血症、ホジキン病、強皮症
、リューマチ性発熱、I型糖尿病、重症筋無力症、サルコイドーシス、ネフロー
ゼ症候群、ベーチェット症候群、多発筋炎、過敏症、結膜炎、歯内炎、傷の後に
起こる浸潤、心筋虚血症等における炎症の治療のために有用である。該化合物は
、関節炎の治療等のために、明らかにより低い有害な副作用を有するという付加
的な利益を伴って、抗炎症剤として有用である。
式Iに包含される化合物の好ましい群は、R1がメチルスルホニルであり;R2
がトリフルオロメチル、クロロジフルオロメチル、ジフルオロメチル、ペンタフ
ルオロエチルおよびヘプタフルオロプロピルから選択され;並びにR3がフルオ
ロまたはクロロである化合物、およびそれらの医薬的に許容される塩類を含む。
式Iに包含される更に好ましい化合物の群は、R1がメチルスルホニルであり
;R2がトリフルオロメチルであり;およびR3がフルオロである化合物;および
それらの医薬的に許容される塩類を含む。
式Iの内に、式II、
式中、R1はアルキルスルホニルであり;R2はハロアルキルであり;およびR3
はハロまたはヒドリドである化合物、またはその医薬的に許容される塩、により
表される部分群がある。
式IIにより包含される化合物の好ましい群は、R1がメチルスルホニルであり
;R2がトリフルオロメチル、クロロジフルオロメチル、ジフルオロメチル、ペ
ンタフルオロエチルおよびヘプタフルオロプロピルから選択され;R3がフルオ
ロまたはクロロである化合物、またはそれらの医薬的に許容される塩類を含む。
式IIに包含される更に好ましい化合物の群は、R1がメチルスルホニルであり
;R2がトリフルオロメチルであり;およびR3がフルオロである化合物;および
それらの医薬的に許容される塩類を含む。
式IIに包含される特に興味ある特定の化合物の群は、下記の化合物およびそれ
らの医薬的に許容される塩類からなる:
1−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−5−(4−フルオロフェニル)−
3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール;
1−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−5−(4−クロロフェニル)−3
−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール;
1−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−5−(4−ブロモフェニル)−3
−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール;
1−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−5−(4−アイオドフェニル)−
3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール;
1−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−5−(フェニル)−3−(トリフ
ルオロメチル)ピラゾール;
1−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−5−(4−フルオロフェニル)−
3−(クロロジフルオロメチル)−1H−ピラゾール;
1−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−5−(4−クロロロフェニル)−
3−(クロロジフルオロメチル)−1H−ピラゾール;
1−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−5−(4−ブロモフェニル)−3
−(クロロジフルオロメチル)−1H−ピラゾール;
1−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−5−(4−アイオドフェニル)−
3−(クロロジフルオロメチル)−1H−ピラゾール;
1−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−5−(フェニル)−3−(クロロ
ジフルオロメチル)−1H−ピラゾール;
1−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−5−(4−フルオロフェニル)−
3−(ジフルオロメチル)−1H−ピラゾール;
1−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−5−(4−クロロフェニル)−3
−(ジフルオロメチル)−1H−ピラゾール;
1−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−5−(4−ブロモフェニル)−3
−(ジフルオロメチル)−1H−ピラゾール;
1−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−5−(4−アイオドフェニル)−
3−(ジフルオロメチル)−1H−ピラゾール;
1−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−5−(フェニル)−3−(ジフル
オロメチル)−1H−ピラゾール;
1−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−5−(4−フルオロフェニル)−
3−(ペンタフルオロエチル)−1H−ピラゾール;
1−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−5−(4−クロロフェニル)−3
−(ペンタフルオロエチル)−1H−ピラゾール;
1−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−5−(4−ブロモフェニル)−3
−(ペンタフルオロエチル)−1H−ピラゾール;
1−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−5−(4−アイオドフェニル)−
3−(ペンタフルオロエチル)−1H−ピラゾール;
1−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−5−(フェニル)−3−(ペンタ
フルオロエチル)ピラゾール;
1−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−5−(4−フルオロフェニル)−
3−(ヘプタフルオロプロピル)−1H−ピラゾール;
1−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−5−(4−クロロフェニル)−3
−(ヘプタフルオロプロピル)−1H−ピラゾール;
1−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−5−(4−ブロモフェニル)−3
−(ヘプタフルオロプロピル)−1H−ピラゾール;
1−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−5−(4−アイオドフェニル)−
3−(ヘプタフルオロプロピル)−1H−ピラゾール;および
1−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−5−(フェニル)−3−(ヘプタ
フルオロプロピル)−1H−ピラゾール。
“アルキル”なる用語が、単独で、または“ハロアルキル”および“アルキル
スルホニル”等の他の用語中に使用される場合において、それは1〜約20個の
炭素原子、好ましくは1〜約12個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状の
基を包含する。より好ましいアルキル基は、1〜約10個の炭素原子を有する“
低級アルキル”である。最も好ましくは、1〜約5個の炭素原子を有する低級ア
ルキル基である。このような基の例は、メチル、エチル、n−プロピル、イソプ
ロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチ
ル、イソ−アミル、ヘキシル、オクチル等を含む。“ハロ”なる用語は、フッ素
、塩素、臭素またはヨウ素原子等のハロゲンを意味する。“ヒドリド”なる用語
は、単一の水素原子(H)を示す。このヒドリド基は、例えば酸素原子に結合し
てヒドロキシル基を形成してもよく、あるいは2個のヒドリド基が炭素原子に結
合してメチレン(−CH2−)基を形成してもよい。“ハロアルキル”なる用語
は、いずれか1個以上のアルキル炭素原子が、上記に定義されるハロにより置換
された基を含む。特定的に包含されるものは、モノハロアルキル、ジハロアルキ
ルおよびポリハロアルキル基である。一例として、モノハロアルキル基は基の内
にブロモ、クロロまたはフルオロ原子のいずれかを有してよい。ジハロ基は、2
個の同一のハロ原子、または異なるハロ基の組合せを有してもよく、またポリハ
ロアルキル基は、2個以上の同一のハロ原子、または異なるハロ基の組合せを
有してもよい。“アルキルスルホニル”は、アルキル基がスルホン基(−SO2
−)に結合し、次いでこれが式Iまたは式IIのフェニル環に直接に結合する基を
含み、ここでアルキルは上記の定義のとおりである。
本発明は、治療的に有効量の式Iの化合物を、少なくとも1種の医薬的に許容
される担体、アジュバントまたは希釈剤と共に含む、炎症および関節炎等の炎症
関連疾患治療用医薬組成物を含むものである。
本発明は、患者の炎症または炎症関連疾患の治療方法をも含み、該方法は、そ
のような炎症または疾患を有する患者に治療的有効量の式Iの化合物を投与する
ことを含んでなる。
また、式Iの化合物の群に含まれるものは、それらの医薬的に許容される塩で
ある。“医薬的に許容される塩”なる用語は、アルカリ金属塩を形成するため、
および遊離酸または遊離塩基の付加塩を形成するために通常に使用される塩類を
含む。塩の性質は、それが医薬的に許容される限り重要ではない。式Iの化合物
の好適な医薬的に許容される酸付加塩は、無機酸または有機酸から調製され得る
。そのような無機酸の例は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、炭酸、硫
酸およびリン酸である。適切な有機酸は、有機酸のうち、脂肪族、環状脂肪族、
芳香族、芳香族−脂肪族、複素環、カルボン酸、スルホン酸種から選択され、そ
の例は、蟻酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、乳
酸、リンゴ酸、シュウ酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、マレイン
酸、フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アント
ラニル酸、メシル酸、サリシクリック(salicyclic)、サリシクリッ
ク、p−ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン酸(パモイ
ン酸)、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パントテ
ン酸、2−ヒドロキシエタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、スルファニル酸
、シクロヘキシルアミノスルホン酸、ステアリン酸、アルゲン酸、β−ヒドロキ
シ酪酸、サリシクリック酸、ガラクタル酸およびガラクツロン酸である。式Iの
化合物の好適な医薬的に許容される塩基付加塩は、アルミニウム、カルシウム、
リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛から形成される金属
塩、またはN,N’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン
、ジ
エタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン(N−メチルグルカミン)お
よびプロカインから形成される有機塩を含む。これらの全ての塩類は、例えば適
切な酸または塩基を式Iの化合物と反応させることにより、対応する式Iの化合
物から慣用の手段によって調製されてよい。
合成の一般的方法
式Iの化合物は、R1−R3置換基が、上記式Iについて定義されたとおりであ
る下記のスキームI−IIの方法に従って、調製され得る。合成スキームIのステ
ップ1において、ハロ−置換アセトフェノンが、ナトリウムメトキシドおよびエ
ステルにより処理され、ReidおよびCalvin、J.Amer.Chem
.Soc.,72,2948−2952(1950)の方法に詳細が記述されよ
うに1−(ハロフェニル)−4−ハロアルキル−1,3−ジオンを得る。ステッ
プ2において、該ジオンは、そのエノール型として次いで、酢酸またはアルコー
ル等のプロトン性溶媒中で4−(アルキルスルホニル)フェニルヒドラジンとの
反応に付される。反応生成物は、式Iの包含される5−(4−ハロフェニル)−
1−[4−(アルキルスルホニル)フェニル]−3−(ハロアルキル)ピラゾー
ル、およびその異性体である化合物B、3−(4−ハロフェニル)−1−[4−
(アルキルスルホニル)フェニル]−5−(ハロアルキル)ピラゾールの混合物
である。所望の生成物の異性体からの分離は、高速液体クロマトグラフィー(H
PLC)により達成され得る。
別法として、式Iに包含される化合物は、スキームIIに示されるようにして調
製され得る。ステップ1において、ハロアセトフェノンがテトラヒドロフランま
たはジメチルホルムアミド等の無水非プロトン性溶媒中で水素化ナトリウムとの
反応に付され、次いで気体ハロアセトニトリルとの反応に付されて、3−アミノ
−1−ハロフェニル−3−ハロアルキル−アルケニル−1−オンが生成される。
ステップ2において該アミノアルケニルオンは、6N塩酸にて加水分解され、エ
ノール型として存在する1−(ハロフェニル)−3−(ハロアルキル)−1,3
−ジオンを生じる。ステップ3にて、該ジオンは4−(アルキルスルホニル)フ
ェニルヒドラジンとの反応に付され、HPLC精製の後に、式Iに包含される所
望の化合物を得る。
以下の例は、式I−IIの化合物の調製方法の詳細な記述を含む。これらの詳細
な記述は、発明の範囲内に含まれ、発明の一部である上述した一般的合成方法に
例示を与えるものである。これらの詳細な記述は、例示のみを目的とするべく提
供され、発明の範囲の限定を意図するものではない。別途表示しない限り、全て
の部分は重量により、また温度は摂氏よる。
例1
5−(4−フルオロフェニル)−1−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−
3−(トリフルオロメチル)ピラゾールステップ1.3−アミノ−1−(4−フルオロフェニル)−4,4,4−トリフ ルオロ−2−ブテン−1−オン
13.2g(0.33mol)の60%水素化ナトリウムの油中分散物、およ
び氷浴中にて冷却した200mLの無水THFの混合物に、4−フルオロアセト
フェノンを30分間で添加した。該反応混合物を室温で15分間撹拌し、次いで
氷浴中で冷却した。上記混合物に、48.7gの気体トリフルオロアセトニトリ
ルを2時間にわたって通し、その間、反応をガスクロマトグラフィーにて監視し
た。該反応混合物を、メタノールにて急冷し、水に注入し、メチレンクロライド
により抽出した。メチレンクロライド抽出物をK2CO3にて乾燥させ、濃縮して
85gの褐色油状物を得た。HPLC(2.5%酢酸エチル−ヘキサン)による
精製は、3.3gの4−(4−フルオロフェニル)−2,6−ビス(トリフルオ
ロメチル)ピリジンを第1分画中に、また30.1g(60%)のステップ1の
中間体を第2分画中に与えた。ステップ2.1−(4−フルオロフェニル)−4,4,4−トリフルオロ−1, 3−ブタンジオンの調製
1.15g(5mmol)のステップ1の中間体、20mLのエーテルおよび
6mLの濃塩酸の混合物を、10mLの水と共に室温にて20時間撹拌した。エ
ーテル層を分離し、硫酸マグネシウムにて乾燥させ、濃縮してステップ2の中間
体を得た。ステップ3.5−(4−フルオロフェニル)−1−[4−(メチルスルホニル) フェニル]−3−(トリフルオロメチル)ピラゾールの調製
ステップ2の中間体に、0.92g(5mmol)の4−(メチルスルホニル
)フェニルヒドラジンおよび20mLの酢酸を添加した。該反応混合物を85℃
にて18時間撹拌し、冷却し、水に注入した。有機相をメチレンクロライド(2
x100mL)に抽出した。メチレンクロライド抽出物を、硫酸マグネシウムに
て乾燥させ、濃縮した。残渣をHPLC(30%酢酸エチル−ヘキサン)により
精製した。第1の分画は、0.5gの3−(4−フルオロフェニル)−1−[4
−(メチルスルホニル)フェニル]−5−(トリフルオロメチル)ピラゾールを
与えた。mp158−160℃、1H nmr(CDCl3) d8.1(d,2
H),7.7−7.9(m,4H),7.1−7.2(m,3H),3.1(s
,3H),19F nmr(CDCl3) d −57.41(3F),−112
.24(1F),13C nmr(CDCl3) d 163.3(d,1JCF
=249.7),151.78,143.25,140.89,134.0(q
,2JCF=40),128.71,127.74,(d,3JCF=8.1)
,127.36(d,4JCF=2.3),119.57(q,1JCF=26
9.5),115.95(d,2JCF=22.3),107.45(q,3J
CF=2.3),44.52。第2の分画は、0.5gの5−(4−フルオロフ
ェニル)−1−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−3−(トリフルオロメ
チル)ピラゾールを与えた。mp140−142℃、1H nmr(CDCl3)
d7.95(d,2H),7.30(d,2H),7.15(dd,2H),
7.05(dd,2H),6.79(s,1H)3.1(s,3H),19F n
mr(CDCl3) d −62.78(3F),−110.21(1F),13
C nmr(CDCl3) d 163.3(d,1JCF=
251.9),144.27(q,2JCF=38.6),144.18,14
3.13,140.15,130.88(d,3JCF=8.2),128.6
4,125.69,124.71(d,4JCF=3.5),120.95(q
,1JCF=269.4),116.4(d,2JCF=22.3),106.
83,44.42。
生物学的評価
カラゲニンラット足浮腫試験
カラゲニン足浮腫試験を、基本的にはWinter等(Proc.Soc.E
xp.Biol.Med.,111,544(1962))により記述されてい
る材料、試薬および方法を用いて実施した。雄のSprague−Dawley
ラットを、平均体重が極力近接するように、各群において選択した。ラットに、
試験前の16時間にわたって水への自由な接近を断たせた。ラットに、0.5%
のメチルセルロースおよび.025%の界面活性剤を含むベヒクルに懸濁した化
合物、またはベヒクルのみを経口的に(1mL)投与した。1時間後に、0.1
mLのカラゲニン1%溶液/滅菌0.9%生理食塩水の足底内注射を施し、注射
された足の体積を、デジタル表示器を備えた圧力トランスデューサに接続される
排除量体積測定装置にて測定した。カラゲニン注射の3時間後、足の体積を再度
測定した。薬剤処置動物の群の足腫脹の平均を、プラセボ処置動物の群のそれと
比較し、浮腫阻害の百分率を決定した(OtternessおよびBliven
、Laboratory Models for Testing NSAID
s,in Non−steroidal Anti−Inflammatory
Drugs,(J.Lombardino,ed.1985))。結果を表I
に示す。
ラット・カラゲニン−誘導無痛覚試験
ラット・カラゲニンを使用する無痛覚試験を、基本的にHargreaves
等(Pain,32,77(1988))により記述される材料、試薬および方
法を用いて実施した。雄のSprague−Dawleyラットを、カラゲニン
足浮腫試験について前述したのと同様に処置した。カラゲニンの注射から3時間
後に、ラットを、床の下方に設置可能な輻射熱源としての高照度ランプを有する
透明な床を備えた特性のプレキシガラス容器に入れた。最初の20分間経過後に
、注射した足、または対側の注射しない足のいずれかに対して熱刺激を開始した
。光電素子は、光が蹄の引っ込めにより遮られた際に、ランプおよびタイマーを
消した。ラットがその足を引っ込めるまでの時間を測定した。引っ込めるまでの
時間の秒数を、対照および薬剤処置群について測定し、過無痛覚の足引っ込めの
阻害百分率を決定した。結果を表Iに示す。
更に本発明に包含されるものは、式Iの化合物の少なくとも1種以上を、少な
くとも1種以上の非毒性の医薬的に許容される担体および/または希釈剤および
/またはアジュバント(ここにおいては集合的に“担体”物質と称する)、並び
に所望により他の活性成分と共に含む、医薬組成物の群である。本発明の化合物
は、任意の適当な経路により、好ましくはそのような経路に適合する医薬組成物
の形態で意図する治療に有効な投与量をもって投与されてよい。該化合物および
組成物は、例えば脈管内的、腹腔内的、皮下的、筋内的または局所的に投与され
てよい。
経口投与のためには、医薬組成物は、例えば錠剤、カプセル、懸濁液または液
剤の形態で投与され得る。該医薬組成物は、特定量の活性成分を含む投与単位の
形態で調製される。そのような投与単位の例は、錠剤およびカプセルである。活
性成分は、例えば生理食塩水、デキストロースまたは水が好適な担体として使用
される組成物として、注射により投与されてもよい。
投与される治療的に活性な化合物の量、並びに本発明の化合物および/または
組成物を用いた疾患症状治療のための投与療法は、患者の年齢、体重、性および
病状、疾患の重篤度、投与経路および頻度、使用される特定の化合物を含む種々
の因子によって選択され、従って広範囲に変化しうる。該医薬組成物は、約0.
1〜約2000mgの範囲、好ましくは約0.5〜約500mgの範囲、特に好
ましくは約1〜約100mgの範囲の活性成分を含んでよい。1日投与量は、約
0.01〜100mg/kg体重、好ましくは約0.1〜50mg/kg体重、
最も好ましくは約1〜20mg/kg体重の範囲の投与量が適当であろう。1日
投与量は、1日あたりに1〜4回の投与にて投与され得る。
治療的目的に対して、本発明の化合物は、処方される投与経路について適切な
1種以上のアジュバントと、通常組合される。経口で投与される場合には、該化
合物は、ラクトース、しょ糖、デンプン、アルカン酸のセルロースエステル、セ
ルロースアルキルエステル、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム
、酸化マグネシウム、リン酸および硫酸のナトリウムおよびカルシウム塩、ゼラ
チン、アカシアガム、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、および/
またはポリビニルアルコールと混合され、次いで投与の便宜のために錠剤化、ま
たはカプセル化されてよい。このようなカプセルまたは錠剤は、ヒドロキシプロ
ピルメチルセルロース中に活性化合物を分散させて提供されうる放出制御剤型を
含んでもよい。非経口投与のための剤型は、水性または非水性の等張滅菌注射用
溶液または懸濁液の形態であってよい。これらの溶液または懸濁液は、経口投与
用の剤型において使用されるものとして述べた1種以上の担体または希釈剤を含
んだ滅菌粉末または顆粒から調製されてもよい。該化合物は、水、ポリエチレン
グリコール、プロピレングリコール、エタノール、コーン油、綿実油、落花生油
、ゴマ油、ベンジルアルコール、塩化ナトリウム、および/または種々の緩衝剤
に溶解されてよい。他のアジュバントおよび投与態様は、医薬技術において広く
周知である。
本発明を特定の実施態様について記述したが、これらの実施態様の詳細は、限
定として解釈されるべきものではない。
【手続補正書】特許法第184条の8
【提出日】1995年10月17日
【補正内容】
4.式II:
またはその医薬的に許容される塩である請求の範囲1項に記載の化合物。
14.炎症または炎症関連疾患の治療用医薬を調製するための式II:
式中、R1はアルキルスルホニルであり;
R2はハロアルキルであり;
R3はヒドリドまたはハロである、
を有する化合物またはその医薬的に許容される塩の使用。
15.R1がメチルスルホニルであり;R2が−CF3、−CF2Cl、−CF2
H、−CF2CF3および−CF2CF2CF3から選択され;並びにR3がフルオロ
またはクロロであり;またはその医薬的に許容される塩である請求の範囲14項
に記載の使用。
16.前記化合物が、
1−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−5−(4−フルオロフェニル)−
3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール;
1−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−5−(4−クロロフェニル)−3
−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール;
1−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−5−(4−ブロモフェニル)−3
−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール;
1−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−5−(4−アイオドフェニル)−
3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール;
1−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−5−(フェニル)−3−(トリフ
ルオロメチル)ピラゾール;
1−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−5−(4−フルオロフェニル)−
3−(クロロジフルオロメチル)−1H−ピラゾール;
1−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−5−(4−クロロロフェニル)−
3−(クロロジフルオロメチル)−1H−ピラゾール;
1−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−5−(4−ブロモフェニル)−3
−(クロロジフルオロメチル)−1H−ピラゾール;
1−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−5−(4−アイオドフェニル)−
3−(クロロジフルオロメチル)−1H−ピラゾール;
1−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−5−(フェニル)−3−(クロロ
ジフルオロメチル)−1H−ピラゾール;
1−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−5−(4−フルオロフェニル)−
3−(ジフルオロメチル)−1H−ピラゾール;
1−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−5−(4−クロロフェニル)−3
−(ジフルオロメチル)−1H−ピラゾール;
1−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−5−(4−ブロモフェニル)−3
−(ジフルオロメチル)−1H−ピラゾール;
1−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−5−(4−アイオドフェニル)−
3−(ジフルオロメチル)−1H−ピラゾール;
1−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−5−(フェニル)−3−(ジフル
オロメチル)−1H−ピラゾール;
1−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−5−(4−フルオロフェニル)−
3−(ペンタフルオロエチル)−1H−ピラゾール;
1−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−5−(4−クロロフェニル)−3
−(ペンタフルオロエチル)−1H−ピラゾール;
1−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−5−(4−ブロモフェニル)−3
−(ペンタフルオロエチル)−1H−ピラゾール;
1−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−5−(4−アイオドフェニル)−
3−(ペンタフルオロエチル)−1H−ピラゾール;
1−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−5−(フェニル)−3−(ペンタ
フルオロエチル)ピラゾール;
1−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−5−(4−フルオロフェニル)−
3−(ヘプタフルオロプロピル)−1H−ピラゾール;
1−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−5−(4−クロロフェニル)−3
−(ヘプタフルオロプロピル)−1H−ピラゾール;
1−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−5−(4−ブロモフェニル)−3
−(ヘプタフルオロプロピル)−1H−ピラゾール;
1−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−5−(4−アイオドフェニル)−
3−(ヘプタフルオロプロピル)−1H−ピラゾール;および
1−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−5−(フェニル)−3−(ヘプタ
フルオロプロピル)−1H−ピラゾール、
からなる化合物群およびその医薬的に許容される塩から選択される化合物である
請求の範囲15項に記載の使用。
17.前記化合物が、1−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−5−(4
−フルオロフェニル)−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾールまたはその
医薬的に許容される塩である請求の範囲15項に記載の使用。
18.炎症の治療における請求の範囲14項に記載の使用。
19.炎症関連疾患の治療における請求の範囲14項に記載の使用。
20.炎症関連疾患が関節炎である請求の範囲19項に記載の使用。
21.炎症関連疾患が痛みである請求の範囲19項に記載の使用。
22.炎症関連疾患が発熱である請求の範囲19項に記載の使用。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(81)指定国 EP(AT,BE,CH,DE,
DK,ES,FR,GB,GR,IE,IT,LU,M
C,NL,PT,SE),OA(BF,BJ,CF,CG
,CI,CM,GA,GN,ML,MR,NE,SN,
TD,TG),AP(KE,MW,SD,SZ),AM,
AT,AU,BB,BG,BR,BY,CA,CH,C
N,CZ,DE,DK,EE,ES,FI,GB,GE
,HU,JP,KE,KG,KP,KR,KZ,LK,
LR,LT,LU,LV,MD,MG,MN,MW,N
L,NO,NZ,PL,PT,RO,RU,SD,SE
,SI,SK,TJ,TT,UA,US,UZ,VN
(72)発明者 バーテンショウ,スチーブン アール.
アメリカ合衆国 63144 ミズーリ州ブレ
ントウッド,パイン アベニュー 8758
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1.式I: 式中、R1はアルキルスルホニルであり; R2はハロアルキルであり; R3はヒドリドおよびハロから選択される1種以上の基である、 を有する化合物またはその医薬的に許容される塩。 2.R1がメチルスルホニルであり;R2が−CF3、−CF2Cl、−CF2H 、−CF2CF3および−CF2CF2CF3から選択され;並びにR3がフルオロお よびクロロから選択される1種以上の基である請求の範囲1項に記載の化合物ま たはその医薬的に許容される塩。 3.R1がメチルスルホニルであり;R2がトリフルオロメチルであり;および R3がフルオロである請求の範囲1項に記載の化合物またはその医薬的に許容さ れる塩。 4.式II: 式中、R1はアルキルスルホニルであり; R2はハロアルキルであり; R3はヒドリドまたはハロである、 を有する化合物またはその医薬的に許容される塩。 5.R1がメチルスルホニルであり;R2が−CF3、−CF2Cl、 −CF2H、−CF2CF3および−CF2CF2CF2から選択され;並びにR3が フルオロまたはクロロである請求の範囲4項に記載の化合物またはその医薬的に 許容される塩。 6.R1がメチルスルホニルであり;R2がトリフルオロメチルであり;および R3がフルオロである請求の範囲4項に記載の化合物またはその医薬的に許容さ れる塩。 7.1−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−5−(4−フルオロフェニ ル)−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール; 1−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−5−(4−クロロフェニル)−3 −(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール; 1[4−(メチルスルホニル)フェニル]−5−(4−ブロモフェニル)−3− (トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール; 1−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−5−(4−アイオドフェニル)− 3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール; 1−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−5−(フェニル)−3−(トリフ ルオロメチル)ピラゾール; 1−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−5−(4−フルオロフェニル)− 3−(クロロジフルオロメチル)−1H−ピラゾール; 1−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−5−(4−クロロロフェニル)− 3−(クロロジフルオロメチル)−1H−ピラゾール; 1−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−5−(4−ブロモフェニル)−3 −(クロロジフルオロメチル)−1H−ピラゾール; 1−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−5−(4−アイオドフェニル)− 3−(クロロジフルオロメチル)−1H−ピラゾール; 1−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−5−(フェニル)−3−(クロロ ジフルオロメチル)−1H−ピラゾール; 1−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−5−(4−フルオロフェニル)− 3−(ジフルオロメチル)−1H−ピラゾール; 1−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−5−(4−クロロフェニル)−3 −(ジフルオロメチル)−1H−ピラゾール; 1−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−5−(4−ブロモフェニル)−3 −(ジフルオロメチル)−1H−ピラゾール; 1−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−5−(4−アイオドフェニル)− 3−(ジフルオロメチル)−1H−ピラゾール; 1−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−5−(フェニル)−3−(ジフル オロメチル)−1H−ピラゾール; 1−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−5−(4−フルオロフェニル)− 3−(ペンタフルオロエチル)−1H−ピラゾール; 1−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−5−(4−クロロフェニル)−3 −(ペンタフルオロエチル)−1H−ピラゾール; 1−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−5−(4−ブロモフェニル)−3 −(ペンタフルオロエチル)−1H−ピラゾール; 1−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−5−(4−アイオドフェニル)− 3−(ペンタフルオロエチル)−1H−ピラゾール; 1−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−5−(フェニル)−3−(ペンタ フルオロエチル)ピラゾール; 1−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−5−(4−フルオロフェニル)− 3−(ヘプタフルオロプロピル)−1H−ピラゾール; 1−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−5−(4−クロロフェニル)−3 −(ヘプタフルオロプロピル)−1H−ピラゾール; 1−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−5−(4−ブロモフェニル)−3 −(ヘプタフルオロプロピル)−1H−ピラゾール; 1−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−5−(4−アイオドフェニル)− 3−(ヘプタフルオロプロピル)−1H−ピラゾール;および 1−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−5−(フェニル)−3−(ヘプタ フルオロプロピル)−1H−ピラゾール、 からなる化合物群から選択される化合物またはその医薬的に許容される塩である 請求の範囲4項に記載の化合物。 8.1−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−5−(4−フルオロフェニ ル)−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾールまたはその医薬的に許容され る塩である請求の範囲4項に記載の化合物。 9.治療的に有効量の化合物および医薬的に許容される担体または希釈剤を含 んでなる医薬組成物であり、前記化合物が式II: 式中、R1はアルキルスルホニルであり; R2はハロアルキルであり; R3はヒドリドまたはハロである、 を有する化合物またはその医薬的に許容される塩の群から選択される医薬組成物 。 10.R1がメチルスルホニルであり;R2が−CF3、−CF2Cl、−CF2 H、−CF2CF3および−CF2CF2CF3から選択され;並びにR3がフルオロ またはクロロであり;またはその医薬的に許容される塩である請求の範囲9項に 記載の組成物。 11.R1メチルスルホニルであり;R2がトリフルオロメチルであり;および R3がフルオロであり;またはその医薬的に許容される塩である請求の範囲10 項に記載の組成物。 12.抗炎症性化合物が、 1−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−5−(4−フルオロフェニル)− 3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール; 1−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−5−(4−クロロフェニル)−3 −(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール; 1−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−5−(4−ブロモフェニル)−3 −(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール; 1−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−5−(4−アイオドフェニル)− 3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール; 1−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−5−(フェニル)−3−(トリフ ルオロメチル)ピラゾール; 1−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−5−(4−フルオロフェニル)− 3−(クロロジフルオロメチル)−1H−ピラゾール; 1−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−5−(4−クロロロフェニル)− 3−(クロロジフルオロメチル)−1H−ピラゾール; 1−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−5−(4−ブロモフェニル)−3 −(クロロジフルオロメチル)−1H−ピラゾール; 1−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−5−(4−アイオドフェニル)− 3−(クロロジフルオロメチル)−1H−ピラゾール; 1−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−5−(フェニル)−3−(クロロ ジフルオロメチル)−1H−ピラゾール; 1−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−5−(4−フルオロフェニル)− 3−(ジフルオロメチル)−1H−ピラゾール; 1−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−5−(4−クロロフェニル)−3 −(ジフルオロメチル)−1H−ピラゾール; 1−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−5−(4−ブロモフェニル)−3 −(ジフルオロメチル)−1H−ピラゾール; 1−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−5−(4−アイオドフェニル)− 3−(ジフルオロメチル)−1H−ピラゾール; 1−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−5−(フェニル)−3−(ジフル オロメチル)−1H−ピラゾール; 1−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−5−(4−フルオロフェニル)− 3−(ペンタフルオロエチル)−1H−ピラゾール; 1−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−5−(4−クロロフェニル)−3 −(ペンタフルオロエチル)−1H−ピラゾール; 1−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−5−(4−ブロモフェニル)−3 −(ペンタフルオロエチル)−1H−ピラゾール; 1−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−5−(4−アイオドフェニル)− 3−(ペンタフルオロエチル)−1H−ピラゾール; 1−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−5−(フェニル)−3−(ペンタ フルオロエチル)ピラゾール; 1−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−5−(4−フルオロフェニル)− 3−(ヘプタフルオロプロピル)−1H−ピラゾール; 1−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−5−(4−クロロフェニル)−3 −(ヘプタフルオロプロピル)−1H−ピラゾール; 1−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−5−(4−ブロモフェニル)−3 −(ヘプタフルオロプロピル)−1H−ピラゾール; 1−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−5−(4−アイオドフェニル)− 3−(ヘプタフルオロプロピル)−1H−ピラゾール;および 1−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−5−(フェニル)−3−(ヘプタ フルオロプロピル)−1H−ピラゾール、 からなる化合物群およびその医薬的に許容される塩から選択される請求の範囲1 1項に記載の組成物。 13.前記化合物が、1−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−5−(4 −フルオロフェニル)−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾールまたはその 医薬的に許容される塩である請求の範囲12項に記載の組成物。 14.炎症または炎症関連疾患の治療方法であって、治療的に有効量の式II: 式中、R1はアルキルスルホニルであり; R2はハロアルキルであり; R3はヒドリドまたはハロである、 を有する化合物またはその医薬的に許容される塩を、前記炎症または炎症関連疾 患を有する患者に投与することを含む治療方法。 15.R1がメチルスルホニルであり;R2が−CF3、−CF2Cl、−CF2 H、−CF2CF3および−CF2CF2CF3から選択され;並びにR3がフルオロ またはクロロであり;またはその医薬的に許容される塩である請求の範囲14項 に記載の方法。 16.前記化合物が、 1−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−5−(4−フルオロフェニル)− 3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール; 1−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−5−(4−クロロフェニル)−3 −(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール; 1−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−5−(4−ブロモフェニル)−3 −(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール; 1−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−5−(4−アイオドフェニル)− 3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール; 1−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−5−(フェニル)−3−(トリフ ルオロメチル)ピラゾール; 1−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−5−(4−フルオロフェニル)− 3−(クロロジフルオロメチル)−1H−ピラゾール; 1−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−5−(4−クロロロフェニル)− 3−(クロロジフルオロメチル)−1H−ピラゾール; 1−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−5−(4−ブロモフェニル)−3 −(クロロジフルオロメチル)−1H−ピラゾール; 1−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−5−(4−アイオドフェニル)− 3−(クロロジフルオロメチル)−1H−ピラゾール; 1−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−5−(フェニル)−3−(クロロ ジフルオロメチル)−1H−ピラゾール; 1−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−5−(4−フルオロフェニル)− 3−(ジフルオロメチル)−1H−ピラゾール; 1−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−5−(4−クロロフェニル)−3 −(ジフルオロメチル)−1H−ピラゾール; 1−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−5−(4−ブロモフェニル)−3 −(ジフルオロメチル)−1H−ピラゾール; 1−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−5−(4−アイオドフェニル)− 3−(ジフルオロメチル)−1H−ピラゾール; 1−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−5−(フェニル)−3−(ジフル オロメチル)−1H−ピラゾール; 1−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−5−(4−フルオロフェニル)− 3−(ペンタフルオロエチル)−1H−ピラゾール; 1−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−5−(4−クロロフェニル)−3 −(ペンタフルオロエチル)−1H−ピラゾール; 1−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−5−(4−ブロモフェニル)−3 −(ペンタフルオロエチル)−1H−ピラゾール; 1−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−5−(4−アイオドフェニル)− 3−(ペンタフルオロエチル)−1H−ピラゾール; 1−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−5−(フェニル)−3−(ペンタ フルオロエチル)ピラゾール; 1−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−5−(4−フルオロフェニル)− 3−(ヘプタフルオロプロピル)−1H−ピラゾール; 1−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−5−(4−クロロフェニル)−3 −(ヘプタフルオロプロピル)−1H−ピラゾール; 1−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−5−(4−ブロモフェニル)−3 −(ヘプタフルオロプロピル)−1H−ピラゾール; 1−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−5−(4−アイオドフェニル)− 3−(ヘプタフルオロプロピル)−1H−ピラゾール;および 1−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−5−(フェニル)−3−(ヘプタ フルオロプロピル)−1H−ピラゾール、 からなる化合物群およびその医薬的に許容される塩から選択される化合物である 請求の範囲15項に記載の方法。 17.前記化合物が、1−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−5−(4 −フルオロフェニル)−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾールまたはその 医薬的に許容される塩である請求の範囲15項に記載の方法。 18.炎症の治療における使用のための請求の範囲14項に記載の方法。 19.炎症関連疾患の治療における使用のための請求の範囲14項に記載の方 法。 20.炎症関連疾患が関節炎である請求の範囲19項に記載の方法。 21.炎症関連疾患が痛みである請求の範囲19項に記載の方法。 22.炎症関連疾患が発熱である請求の範囲19項に記載の方法。
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