JP4633928B2 - ピラゾリン誘導体、その調製及び薬剤としての適用 - Google Patents
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Description
【発明の分野】
本発明は、一般式(I)の新規ピラゾリン誘導体及び生理的に許容されるその塩、それらの調製のための方法、ヒト及び/又は動物の治療における薬剤としてのそれらの適用、ならびにそれらを含む薬学的組成物に関する。
【0002】
【化4】
本発明の新規化合物は、中間体として及び薬剤の調製のために製薬工業において使用することができる。
【0003】
【発明の背景】
非ステロイド性抗炎症薬(NSAIDS)は、伝統的に炎症、発熱及び軽度から中等度の疼痛の症状緩和のための抗炎症薬、解熱薬及び鎮痛薬として分類される。これらの薬剤の主な適応症は、変形性関節症、慢性関節リウマチ及び関節の他の炎症性疾患、ならびに小さな病変に関連する炎症の治療のため及び広汎な用途の鎮痛薬としてである。NSAIDSは基本的に急性炎症性応答の阻害薬であるが、リウマチ性疾患においては組織で起こる基礎的な変性変化にほとんど作用を及ぼさない。
【0004】
シクロオキシゲナーゼ(COX)の阻害によりNSAIDSの主要な作用機序が発見されたことは[J. R. Vane, Nature, 1971, 231, 232]、その治療作用について満足しうる説明を与え、一部のプロスタグランジンが炎症性疾患のメディエイタとして有する重要性を確認した[R. J. Flower, J. R. Vane, Biochem. Pharm., 1974, 23, 1439; J.R. Vane, R.M. Botting, Postgrad Med. J., 1990,66(補遺4)、S2]。古典的なNSAIDSの胃毒性ならびにそれらの有益な作用は、COX酵素の阻害を通してのプロスタグランジン合成の抑制によるものである。NSAIDSによって引き起こされる胃腸損傷を軽減するために幾つかの戦略がとられてきたが(胃での吸着を防ぐための腸溶剤皮、非経口投与、プロドラッグ製剤等)、これらの改変のいずれもが、穿孔や出血のような重篤な有害反応の発生率に有意の影響を及ぼさなかった。
【0005】
現在、シクロオキシゲナーゼ−1(COX−1)と称されている構成酵素とは異なった、シクロオキシゲナーゼ−2(COX−2)と命名されたプロスタグランジン誘導シンテターゼの発見により[J. Sirois, J.R. Richards, J. Biol. Chem. 1992, 267, 6382]、改めて新規抗炎症薬の開発への関心が高まった。アイソフォームCOX−2の同定は、それが炎症の起こる場所でのプロスタグランジン産生の役割を担うのではないかという仮説を導いた。その結果として、このアイソエンザイムの選択的阻害は胃及び腎毒性の副作用を生じることなく炎症を軽減すると考えられる。COX−1アイソエンザイムは,基本的に、正常な細胞活動を調節するプロスタグランジンの合成機能を有する組織の大部分で発現される。他方で、アイソエンザイムCOX−2は常態では細胞中に存在しないが、慢性炎症においてはプロスタグランジンの過剰産生と平行してCOX−2蛋白のレベルが上昇する[J.R. Vane, R.M.Botting, Inflamm. Res., 1995, 44,1]。それ故、選択的COX−2阻害因子は従来の非ステロイド性抗炎症薬と同じ抗炎症、解熱及び鎮痛特性を持ち、同時にホルモンによって誘発される子宮収縮を抑制し、さらに潜在的な抗発癌作用及びアルツハイマー病の発現予防における有益な作用を示す。他方で、選択的COX−2阻害因子は潜在的な胃腸毒性を軽減し、潜在的な腎の副作用を抑え、出血時間の影響を低下させる。
【0006】
COX−1の三次元構造はx線回折によって決定された[D. Picot, P.J. Loll, R.M. Garavito, Nature, 1994, 367, 243]。構造の3つの螺旋がシクロオキシゲナーゼチャネルへの入口を形成し、膜へのその挿入はアラキドン酸が二重層の内側から活性部位にアクセスすることを可能にする。シクロオキシゲナーゼの活性部位は大きな疎水性チャネルであり、著者は、NSAIDSがチャネルの上部からアラキドン酸を排除することによってCOX−1を阻害すると論じている。最近になって[R. S. Service, Science, 1996, 273, 1660]、COX−2の三次元構造が明らかにされ、2つのアイソフォーム間の類似性と相違の比較が可能となり、それ故COX−2を選択的に阻害する新しい薬剤の試験が可能となった。COX−1とCOX−2の構造は、抗炎症薬が酵素に結合する部位は非常に似通っているが、少なくとも1つの重要なアミノ酸の相違があることを示している。COX−1の活性部位に存在する豊富なイソロイシンがCOX−2ではバリンに置き換わっている。イソロイシンは、両方のアイソエンザイムの主要結合から分離された側面空洞を遮断する。COX−1の遮断された空洞は古典的NSAIDSの結合を妨げないが、側面空洞によって提供される余分な支持点を必要とする阻害因子はCOX−1よりもCOX−2により容易に結合する。その結果、新しい世代の抗炎症薬のモデルは、シクロオキシゲナーゼの阻害因子がCOX−2の側面空洞に大きな選択性を持つものである。
【0007】
化学文献において、COX−2阻害活性を持つ五員の窒素化複素環式芳香族化合物の誘導体が記述されている。これらのアゾール誘導体の中の、ピロール(W.W. Wilkersonら、J. Med. Chem., 1994, 37, 988; W.W. Wilkersonら、J. Med. Chem., 1995, 38, 3895;I.K. Khannaら、 J. Med. Chem., 1997, 40, 1619)、ピラゾール(T.D. Penningら、J. Med. Chem., 1997, 40, 1347;K. Tsujiら、Chem. Pharm. Bull., 1997, 45, 987;K. Tsujiら、Chem. Pharm. Bull., 1997, 45, 1475)、あるいはイミダゾール(Khannaら、J. Med. Chem., 1997, 40, 1634)である。
【0008】
我々は、一般式(I)のピラゾリンから誘導される新規化合物が興味深い生物学的特性を示し、その結果としてそれらがヒト及び/又は動物の治療における使用に特に有用であることを発見した。本発明の化合物対象は、古典的NSAIDSの胃及び腎毒性を伴わずに、抗炎症作用を持つ薬剤として及びシクロオキシゲナーゼ−2が役割を果たす他の疾患のための薬剤として有用である。
【0009】
【発明の詳細な記述】
本発明は、抗炎症薬として及び酵素シクロオキシゲナーゼ−2が役割を果たす他の疾患のために、ヒト及び/又は動物医学における適用を持つ、シクロオキシゲナーゼ−2を阻害する新しいピラゾリンを提供する。それ故、これらの抗炎症薬はより良好な安全性プロフィールを持つ。本発明の新規化合物対象は、4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾールとしても知られる、△2−ピラゾリンの誘導体である。従ってそれらは非芳香族の窒素付加された複素環式化合物である。その結果ピラゾリン環は、これまでに記述されているアゾールと異なってプレーナー(平面)ではない。本発明の化合物対象は一般式(I)を持つ:
【化5】
式中、R1は水素原子、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、カルボン酸、1−4の炭素原子の低級カルボン酸塩、カルボキサミド又はシアノ基を表わし、
R2は水素又はメチル基を表わし、
R3、R4、R7及びR8は、同じか又は異なって、水素、塩素、フッ素原子、メチル、トリフルオロメチル又はメトキシ基を表わし、
R 5 およびR 6 のうちの一つは水素、塩素、またはフッ素原子、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ又はトリフルオロメトキシ基を表し、R 5 およびR 6 のうちのもう一つはメチルスルホニル、アミノスルホニル又はアセチルアミノスルホニル基であり;
但し、R1がメチル基を表わす場合は:
R2は水素原子又はメチル基を表わし、
R3及びR8は、同じか又は異なって、水素、塩素、フッ素原子、メチル又はトリフルオロメチル基を表わし、
R2は水素原子又はメチル基を表わし、
R3及びR8は、同じか又は異なって、水素、塩素、又はフッ素原子、メチル又はトリフルオロメチル基を表わし、
R4は水素又はフッ素原子、メチル、トリフルオロメチル又はメトキシ基を表わし、
R5は、フッ素原子、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチルスルホニル、またはアミノスルホニル基を表わし、
R6は、水素、塩素、フッ素原子、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、メチルスルホニル、またはアミノスルホニル基を表わし、
但し、R 5 およびR 6 の両方のうちの一つはメチルスルホニルまたはアミノスルホニル基を表す;および、
R7は水素、塩素、又はフッ素原子、メチル、トリフルオロメチル又はメトキシ基を表わす。
【0010】
一般式(I)の新しい化合物は不斉炭素原子を持ち、そのため鏡像異性的に純粋なものとして又はラセミ化合物として調製することができる。化合物(I)のラセミ化合物は、例えばキラルな固定相のクロマトグラフィーによる分離、又は化合物(I)を鏡像異性的に純粋な酸と反応させることによって調製できるそれらのジアステレオマー塩の分別結晶による分離のような、従来の方法によってそれらの光学異性体に分割することができる。同様に、鏡像異性的に純粋なキラル前駆物質を使用するエナンチオ選択的合成によっても入手することができる。
【0011】
本発明はまた、一般式(I)の化合物の生理的に許容される塩、特に塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸等のような無機酸、及びクエン酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸又はその誘導体、p−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、カンホスルホン酸等のような有機酸で形成される付加塩に関する。
【0012】
一般式(I)の新規誘導体は、疼痛や片頭痛の治療のための鎮痛薬のような、炎症の治療のため及び炎症に関連する他の疾患の治療のための抗炎症薬として、ならびに発熱の治療における解熱薬として、ヒトを含めた哺乳類において使用することができる。例えば、一般式(I)の新しい誘導体は、慢性関節リウマチ、脊椎関節症、痛風性関節炎、全身性エリテマトーデス、変形性関節症及び若年性関節炎の治療を含むがこれらに限定されない、関節炎の治療において使用することができる。一般式(I)の新規誘導体は、喘息、気管支炎、月経障害、腱炎、滑液包炎、ならびに乾癬、湿疹、熱傷及び皮膚炎のような皮膚を冒す様々な状態の治療において使用することができる。一般式(I)の新規誘導体はまた、炎症性腸症候群、クローン病、胃炎、過敏性大腸症候群及び潰瘍性大腸炎のような胃腸病の治療においても使用することができる。
【0013】
一般式(I)の新規誘導体は、下記に述べる方法により、本発明に従って調製することができる。
【0014】
方法A
一般式(I)の化合物の調製は、一般式(II)の化合物
【化6】
(ここでR1は水素原子、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル又はカルボキシル酸基を表し、R2、R3、R4およびR5は、一般式(I)で示したのと同じ意味を持つ)を塩基または塩の形の一般式(III)のフェニルヒドラジンと反応させて行う。
【0015】
【化7】
ここでR6、R7およびR8は、一般式Iについて前述したのと同じ意味を持つ。
【0016】
この反応は、たとえばメタノール、エタノールなどのアルコール、ジオキサン、テトラヒドロフランなどのエーテルなどの適切な溶剤、またはその混合物あるいは他の溶剤の存在下で行う。反応は、たとえば酢酸などの有機、または、たとえば塩酸などの無機の酸性媒質中、またはその両方の混合物中で、あるいは、たとえばピペリジン、ピペラジン、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、メトキシドナトリウムまたはエトキシドナトリウムなどの塩基媒質中、またはその混合物中で行われる。酸性または塩基性媒質自体は、溶剤として作用する。最適温度は室温と溶剤の還流温度との間で変化し、反応時間は数時間から数日の間である。
【0017】
方法B
R1が1〜4の炭素原子を持つ低級アルキルのカルボン酸を表し、R2、R3、R4、R5、R6、R7およびR8が上述したのと同じ意味を持つ一般式(I)の化合物の調製は、R1がカルボキシル酸基(COOH)を表し、R2、R3、R4、R5、R6、R7およびR8が上述したのと同じ意味を持つ一般式(I)の化合物を、たとえば塩化チオニルまたは塩化オキザリルなどの酸塩化物を生成する適切な試薬と反応させてから、トリエチルアミンまたはピリジンなどの有機塩基の存在下で炭素原子1〜4の脂肪族アルコールとエステル化反応を行うか、或いはカルボキシル酸を気体塩化水素で飽和した対応する無水アルコールに直接反応させることによって行う。反応は、溶剤としての試薬中か、ジクロロメタン、クロロホルムまたは四塩化炭素などのハロゲン化炭化水素、またはジオキサン、テトラヒドロフラン、エチルエーテルまたはジメトキシエタンなどのエーテルなどの適切な溶剤中で行う。最適温度は0℃と溶剤の還流温度との間で変化し、反応時間は10分から24時間の間である。
【0018】
方法C
R1がカルボキサミド基を表し、R2、R3、R4、R5、R6、R7およびR8が上で示したのと同じ意味を持つ一般式(I)の化合物の調製は、R1がカルボキシル酸基(COOH)を表し、R2、R3、R4、R5、R6、R7およびR8が上述したのと同じ意味を示す一般式(I)の化合物を、たとえば塩化チオニルまたは塩化オキザリルなどの対応する酸塩化物を生成するために適切な試薬と反応させてから、濃縮水溶液の形か、適切な溶剤に溶解させたアンモニアと反応させることによって行う。反応は、たとえば、ジオキサン、テトラヒドロフラン、エチルエーテルまたはジメトキシエタンなどのエーテルなどの適切な溶剤中で行う。最適温度は0℃と溶剤の還流温度との間で変化し、反応時間は1時間から24時間の間である。
【0019】
方法D
R1がシアノ基を表し、R2、R3、R4、R5、R6、R7およびR8が上で示したのと同じ意味を持つ一般式(I)の化合物の調製は、R1がカルボキサミド基を表し、R2、R3、R4、R5、R6、R7およびR8が上述したのと同じ意味を示す一般式(I)の化合物を、たとえばジメチルホルムアミド−塩化チオニル複合体または塩化メタノスルホニルなどの適切な溶媒と反応させることによって行う。反応は、たとえばジメチルホルムアミドまたはピリジンなどの適切な溶剤中で行う。最適温度は0℃と溶剤の還流温度との間で変化し、反応時間は15分から24時間の間である。
【0020】
方法E
一般式(I)の化合物の調製における中間体である一般式(II)の化合物は、市販されているか、下記が認められる各種の既知の方法を用いて得ることができる。
【0021】
方法E−1
R1がモノ−、ジーまたはトリフルオロメチル基を表し、R2は水素原子を表し、R3、R4およびR5は一般式(I)の化合物について上で示したのと同じ意味を持つ一般式(II)の化合物の調製は、一般式(IV)のベンズアルデヒド
【化8】
(ここでR3、R4およびR5は一般式(I)について上述したのと同じ意味を持つ)を、ホスホン酸ジエチルメチルなどのホスホン酸ジアルキルとLDA(ジイソプロピルアミドリチウム)などの有機強塩基と反応させることによってか、モノー、ジーまたはトリフルオロアセチルメチレントリフェニルホスホランと炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムなどの塩基とウィッティッヒ反応させることによって行う。反応は、たとえばジクロロメタン、クロロホルム、ベンゼンなどか、テトラヒドロフラン、エチルエーテル、ジメトキシエタンまたはジオキサンなどのエーテルなどの適切な溶剤中で行う。最適温度は−70℃と溶剤の還流温度との間で変化し、反応時間は15分から20時間の間である。
【0022】
方法E−2
R1がメチルまたはトリフルオロメチル基を表し、R2がメチル基を表し、R3、R4およびR5は一般式(I)の化合物について上で示したのと同じ意味を持つ一般式(II)の化合物の調製は、一般式(V)の化合物
【化9】
(ここでR2はメチル基を表し、R3、R4およびR5は一般式(I)について上述したのと同じ意味を持つ)を、ジメチルスルフィド−フッ化ボロン錯体の存在下でモノ−、ジーまたはトリフルオロ無水酢酸と反応させることによって行う。反応は、たとえばジクロロメタン、クロロホルムまたは四塩化炭素などのハロゲン化炭化水素、または、ジオキサン、テトラヒドロフラン、エチルエーテルまたはジメトキシエタンなどのエーテルなどの適切な溶剤中で行う。最適温度は−70℃と溶剤の還流温度との間で変化し、反応時間は20分から20時間の間である。
【0023】
方法E−3
R1がメチルまたはトリフルオロメチル基を表し、R2が水素原子を表し、R3、R4およびR5が一般式(I)の化合物について上で示したのと同じ意味を持つ一般式(II)の化合物の調製は、たとえば、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムなどの水酸化アルカリ金属の水溶液または酢酸およびピペリジンの存在下での、一般式(IV)のベンズアルデヒドとアセトンまたは1,1,1−トリフルオロアセトンとのクライゼン-シュミット反応;たとえば炭酸カリウムまたは炭酸水素カリウムなどの塩基の水溶液の存在下での、一般式(IV)のベンズアルデヒドとホスホン酸2−オキソアルキルとのウィッティッヒ-ホルナー反応;たとえば二臭化亜鉛などのルイス酸の存在下での、一般式(IV)のベンズアルデヒドとα,α−ビス(トリメチルシリル)−t−ブチルケチミンとの反応が認められる各種方法によって、あるいは、一般式(VI)の化合物
【化10】
(ここでR3、R4およびR5は一般式(I)について上述したのと同じ意味を持つ)を、三塩化アルミニウムの存在下でトリメチルアルミニウムと反応させることによって行う。反応はたとえば、メタノールまたはエタノールなどのアルコール、四塩化炭素、クロロホルムまたはジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素、テトラヒドロフラン、エチルエーテル、ジオキサンまたはジメトキシエタンなどのエーテル、水またはそれら混合物などの適切な溶媒中で行う。最適温度は−60℃と溶剤の還流温度との間で変化し、反応時間は2時間から数日の間である。
【0024】
方法E−4
R1とR2が水素原子を表し、R3、R4およびR5が一般式(I)の化合物について上で示したのと同じ意味を持つ一般式(II)の化合物の調製は、たとえば、一般式IVのベンズアルデヒドとのウィッティッヒ-ホルナー反応の後、水素化ジイソブチルアルミニウム(Dibal)などの水素化金属による不飽和α,β−エステルの還元が認められる、以下の各種方法や、二臭素亜鉛などのLewis酸の存在下での一般式IVのベンズアルデヒドとα,α−ビス(トリメチルシリル)−t−ブチルアセチルジミンとの反応、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムなどの水酸化アルカリ金属の存在下での一般式IVのベンズアルデヒドとアセトアルデヒドとの縮合によって行う。
【0025】
方法F
R1、R2、R3、R4、R7およびR8が上で示したのと同じ意味を持ち、R 5 およびR 6 のうちの一つは水素、塩素、またはフッ素原子、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ又はトリフルオロメトキシ基を表し、R 5 およびR 6 のうちのもう一つはアセチルアミノスルホニル基である一般式(I)の化合物の調製は、R1、R2、R3、R4、R7およびR8が上で示したのと同じ意味を持ち、R 5 およびR 6 のうちの一つは水素、塩素、またはフッ素原子、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ又はトリフルオロメトキシ基を表し、R 5 およびR 6 のうちのもう一つはアセチルアミノスルホニル基である一般式(I)の化合物に、たとえば塩化アセチルまたは無水酢酸などの適切な反応物と反応させて行う。反応は溶剤なしで行うか、たとえばジメチルホルムアミドまたはピリジンなどの適切な溶剤中で行う。最適温度は0℃と溶剤の還流温度との間で変化し、反応時間は15分から14時間の間である。
【0026】
本発明は、製薬上許容可能な賦形剤はもちろんのこと、一般式(I)の少なくとも1つの化合物あるいはその生理学的に許容可能な塩を含む、製薬化合物を提供する。本発明はまた、炎症治療用および/または炎症に関係するその他の障害の治療用の薬剤の調製における、一般式(I)の化合物およびその生理学的に許容可能な塩の使用に関する。以下の実施例では、本発明にしたがった新規化合物の調製について述べる。本発明の対象化合物に適用可能な製薬処方はもちろんのこと、一部の代表的な使用形態も異なる分野の用途に対して開示されている。例示の目的で以下に述べる実施例は、本発明の範囲をいかなる方法でも制限するものではない。
【0027】
【実施例】
実施例1(表の項目1)
1−(4−アミノスルホニルフェニル)−4,5−ジヒドロ−5−(4−メチルフェニル)−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール
【化11】
(E)−1,1,1−トリフルオロ−4−(4−メチルフェニル)−3−ブテン−2−オンの調製(方法E−1)
乾燥した不活性雰囲気のフラスコ内に、無水テトラヒドロフラン15mlを入れ、フラスコを−70℃に冷却する。2M LDAのテトラヒドロフラン−ヘキサン溶液(5ml,10mmol)と、テトラヒドロフラン5mlに溶解させたホスホン酸ジエチルメチル(0.75ml,5mmol)を加え、フラスコを30分間振盪した。その後、塩化N−フェニルトリフルオロアセトイミドイル(1.04g,5mmol)を滴下し(Tamura, K; Mizukami,Hら; J. Org. Chem., 1993, 58, 32-35に従って調製)ながら、同じ条件で1時間振盪する。P−トルアルデヒド(0.6g,5mmol)を加え、冷浴を取り外して、フラスコを振盪しながら室温で16時間放置する。さらに4時間振盪しながら2H塩酸を10ml加える。テトラヒドロフランを回転蒸発装置で除去し、混合物をエチルエーテル(3×20ml)で抽出し、化合有機抽出物をpHが約6になるまで、5%重炭酸ナトリウムと塩化ナトリウム飽和溶液によって洗浄する。混合物は無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させた。得られた原油は、カラムクロマトグラフィを用いて、圧力を加えてシリカゲルによって精製し(AcOEt−石油エーテル 1:9で溶出)、透明な油として(E)−1,1,1−トリフルオロ−4−(4−メチルフェニル)−3−ブテン−2−オン(0.8g,収率:75%)を得る。
【0028】
IR(film, cm-1): 1715, 1601, 1201, 1183, 1145, 1056, 811, 703
1H-NMR(CDCl3):δ2.4(s, 3H); 6.97(d, J=18Hz, 1H); 7.25(d, J=9Hz, 2H); 7.54(d, J=9Hz, 2H); 7.95(d, J=18Hz, 1H)
薄層クロマトグラフィー(TLC)(石油エーテル):Rf=0.16。
【0029】
1−(4−アミノスルホニルフェニル)−4,5−ジヒドロ−5−(4−メチルフェニル)−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾールの調製(方法A)
4−(アミノスルホニル)フェニルヒドラジンクロロハイドレート(0.82g,3.69mmol)および(E)−1,1,1−トリフルオロ−4−(4−メチルフェニル)−3−ブテン−2−オン(0.79g,3.69mmol)を酢酸15mlに溶解した溶液を、窒素雰囲気下で3時間還流する。冷却し、水中に注ぎ、AcOEtで抽出する。有機溶液を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で乾燥するまで蒸発させる。そして得られた粗生成物をエタノール−石油エーテルから結晶化させ、1−(4−アミノスルホニルフェニル)−4,5−ジヒドロ−5−(4−メチルフェニル)−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール(0.65g,収率:45%)を得る。
【0030】
m.p.=140-3℃
IR(KBr, cm-1): 3356, 3268, 1594, 1326, 1170, 1139, 1120, 1097.
1H-NMR(CDCl3):δ2.34(s, 3H); 2.99-3.06(dd, J=6.9および14Hz; 1H); 3.66-3.73(dd, J=12.6および14Hz, 1H); 4.69(broad s, 2H); 5.38-5.45(dd, J=6.9および12.6Hz, 1H); 7.04-7.11(2d, J=8.1および9.3Hz, 4H); 7.17(d, J=8.1Hz, 2H); 7.70(d, J=9.3Hz, 2H).
13C-NMR(CDCl3): 20.9; 41.2; 64.5; 113.4; 120.5(q, J=268Hz); 125.3; 127.6; 130.1; 133.2; 136.7; 138.3; 138.8(q, J=38Hz); 146.0.
TLC(AcOEt): Rf=0.89。
【0031】
実施例2(表の項目2)
1−(アミノスルホニルフェニル)−4,5−ジヒドロ−5−フェニル−5−メチル−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール
【化12】
(E)−1,1,1−トリフルオロ−4−メチル−4−フェニル−3−ブテン−2−オンの調製(方法E−2)
−60℃に冷却されたジクロロメタン75ml中のジメチルスルフィド−三フッ化ホウ素溶液(3.9g,30mmol)に、トリフルオロ無水酢酸(6.3g,30mmol)をゆっくりと加える。温度を−60℃に維持しながら、混合物を10分間振盪し、ジクロロメタン15ml中のα−メチルスチレン溶液(3.54g,30mmol)をゆっくりと加える。その後、温度を−50℃に上昇させ、15分間その値を維持した後、0℃に上昇させ、この条件下で混合物を30分間振盪する。エチルエーテル50mlと重炭酸ナトリウム10%水溶液50mlを加える。相が分離し、水相をさらにエーテルで洗浄する。エーテル相を合わせたものを水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、回転乾燥装置で乾燥するまで蒸発させる。そして得られた粗生成物は、カラムクロマトグラフィを用いて、圧力を加えてシリカゲルを通じて石油エーテルで溶出させて精製する。未反応開始α−メチルスチレン2.0g(51%)と(E)−1,1,1−トリフルオロ−4−フェニル−3−ブテン−2−オン(収率:75%)2.35gを無色の油として回収した。
【0032】
IR(film, cm-1): 1709, 1596, 1204, 1142, 1072.
1H-NMR(CDCl3):δ2.71(s, 3H); 6.8(s, 1H); 7.45(m, 3H); 7.6(m, 2H).。
【0033】
1−(4−アミノスルホニルフェニル)−4,5−ジヒドロ−5−フェニル−5−メチル−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾールの調製(方法A)
不活性雰囲気のフラスコ内に、(E)−1,1,1−トリフルオロ−4−メチル−4−(4−メチルフェニル)−3−ブテン−2−オン(1.75g,8.2mmol)、4−(アミノスルホニル)フェニルヒドラジンクロロハイドレート(2g,9mmol)およびピペリジン(0.85g,10mmol)を加えてエタノール100mlに溶解させ、還流して5.5時間加熱する。混合物を冷却し、回転蒸発装置で溶剤を蒸発させ、残留物に水を加えて、溶液をAcOEtで抽出する。有機相は水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、乾燥するまで蒸発させる。粗生成物は、カラムクロマトグラフィを用いて、圧力を加えてシリカゲルを通じてAcOEt−石油エーテル(4:6)で溶出させて精製し、1−(4−アミノスルホニルフェニル)−4,5−ジヒドロ−5−フェニル−5−メチル−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾールを、融点=60−6℃の白色固体(1.46g,収率:47%)として得る。
【0034】
IR(KBr, cm-1): 3384, 3266, 1593, 1498, 1327, 1151, 1099, 703.
1H-NMR(CDCl3):δ1.6(S, 3H); 2.8(m, 1H); 3.1(m, 1H); 4.5(broad s, 2H); 7.2(m, 3H); 7.4-7.55(m, 4H); 7.7(d, 2H).
13C-NMR(CDCl3): 27.6; 54.2; 63.1; 114.6; 124.0(q, J=268Hz); 125.6; 127.4; 127.8; 129.1; 131.0; 142.0(q, J=38Hz); 142.6; 147.5。
【0035】
実施例3(表の項目3)
1−(4−アミノスルホニルフェニル)−5−(2,4−ジフルオロフェニル)−4,5−ジヒドロ−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール
【化13】
(E)−1,1,1−トリフルオロ−4−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−ブテン−2−オンの調製(方法E−3)
フラスコ内で、2,4−ジフルオロベンズアルデヒド(20g,0.14mol)、氷酢酸(12.2g,0.2mol)およびピペリジン(12.2g,0.14mol)をテトラヒドロフラン(300ml)に溶解させる。溶液を5−10℃に冷却し、CF3COCH3(8g,0.07mol)でバブリングする。冷浴から外し、温度を室温まで上昇させて、混合物を絶えず振盪しながらこの温度を1.5時間維持する。再度CF3COCH3(5g,0.045mol)を加えて、混合物を振盪しながら1.5時間放置する。再度5gを加えて、さらに1.5時間振盪する。このステップを、CF3COCH3が35g(0.31mol)加えられるまで繰返す。20%(50ml)の溶液を加え、溶剤は減圧下で蒸発する。水50mlを加え、溶液はAcOEtで抽出する。有機相は水、5%硫酸、水で洗浄し、混合物は無水硫酸ナトリウム上で乾燥させる。溶液を濾過および蒸発させる。生じた粗生成物を蒸留すると、融点50−1℃の(E)−1,1,1−トリフルオロ−4−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−ブテン−2−オン18.1gが得られる。
【0036】
IR(KBr, cm-1): 1717, 1602, 1583, 1277, 1146, 1059, 706
1H-NMR(CDCl3):δ6.9(m, 2H); 7.05(d, J=16Hz, 1H); 7.6(m, 1H); 8.0(d, J=16Hz, 1H)。
【0037】
1−(4−アミノスルホニルフェニル)−5−(2,4−ジフルオロフェニル)−4,5−ジヒドロ−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾールの調製(方法A)
酢酸315ml中の4−(アミノスルホニル)フェニルヒドラジンクロロハイドレート(47.8g,0.21mol)および(E)−1,1,1−トリフルオロ−4−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−ブテン−2−オン(95%の53.1g,0.21mol)は、窒素雰囲気下で24時間還流する。混合物を冷却して、水中に注いで、濾過する。トルエンで洗浄し、得られた粗生成物はイソプロパノールで結晶化する。46.2gが得られる。結晶化で得られた結晶化の母液を濃縮すると、さらに12.6gの生成物が得られる。融点160−2℃の1−(4−アミノスルホニルフェニル)−5−(2,4−ジフルオロフェニル)−4,5−ジヒドロ−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾールが、合計58.8g(68%)得られる。
【0038】
以下の方法に従ってもよい:
不活性雰囲気のフラスコ内で、ナトリウムエトキシド(0.53g,7.72mmol)をエタノール45mlに溶解させ、1,1,1−トリフルオロ−4−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−ブテン−2−オン(方法E−1に従って調製)(0.913g,3.86mmol)と4−(アミノスルホニル)フェニルヒドラジンクロロハイドレート(0.87g,3.87mmol)を加え、混合物を16時間還流させた。混合物は冷却し、乾燥するまで蒸発させて、冷水を加えた。混合物に酢酸を加えて酸性にし、沈殿した固体を濾過した。固体をエーテルに再溶解させ、activeCによって処理し、濾過して、溶剤を回転蒸発装置で除去した。生じた残留物はエチルエーテル−石油エーテル(50:50)で結晶化させ、1−(4−アミノスルホニルフェニル)−5−(2,4−ジフルオロフェニル)−4,5−ジヒドロ−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール(1.02g,収率:65%)を、融点=160−2℃の固体として得た。
【0039】
IR(KBr, cm-1): 3315, 3232, 1617, 1593, 1506, 1326, 1179, 1099, 1067.
1H-NMR(CDCl3):δ3.0(dd, J=6.3および11.4Hz, 1H); 3.80(dd, J=11.4および12.6Hz, 1H); 4.79(broad 5, 2H); 5.70(dd, J=6.3および12.6Hz, 1H); 6.8-6.95(m, 2H); 7.01-7.09(m, 3H); 7.74(d, J=8.7Hz, 2H)。
【0040】
実施例4(表の項目4)
4,5−ジヒドロ−1−(4−メチルフェニル)−5−(4−メチルスルホニルフェニル)−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール(方法A)
【化14】
不活性雰囲気のフラスコ内で、(E)−1,1,1−トリフルオロ−4−(4−メチルスルホニルフェニル)−3−ブテン−2−オン(方法E−1に従って調製)(1.83g,6.58mmol)および4−メチルフェニルヒドラジンクロロハイドレート(1.04g,6.58mmol)をエタノール50mlに溶解する。塩酸数滴を加え、混合物を不活性雰囲気下で4日間還流する。混合物を冷却し、生成物を結晶化させる。溶液を濾過して、生成物をエタノールで再結晶させる。4,5−ジヒドロ−1−(4−メチルフェニル)−5−(4−メチルスルホニルフェニル)−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール(0.8g,収率:32%)が、融点140−3℃の固体として得られる。
【0041】
IR(KBr, cm-1): 1516, 1310, 1148, 1131, 1060, 774
1H-NMR(CDCl3):δ2.2(s, 3H); 2.9(dd, J=7.8, 17.1Hz, 1H); 3.05(s, 3H); 3.7(dd, J=12.9, 17.1Hz, 1H); 5.45(dd, J=7.8, 12.9Hz, 1H); 6.8(d, J=8.4Hz, 2H); 7(d, J=8.4Hz, 2H); 7.45(d, J=8.4Hz, 2H); 7.9(d, J=8.4Hz, 2H)。
【0042】
実施例5(表の項目39)
メチル4,5−ジヒドロ−5−(4−メチルフェニル)−1−(4−メチルスルホニルフェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボキシレート(方法B)
【化15】
4,5−ジヒドロ−5−(4−メチルフェニル)−1−(4−メチルスルホニルフェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボキシル酸(6.9g,19.3mmol)および塩化チオニル(3.5ml,48mmol)をテトラヒドロフラン50mlに溶解させ、混合物を室温で16時間振盪する。混合物は回転蒸発装置で乾燥するまで蒸発させ、このように得られた粗酸塩化物を、不活性雰囲気のフラスコ内でメタノール150mlに溶解させ、トリエチルアミン8ml(58mmol)を加えて、混合物を室温で2時間振盪する。水を加え、固体を濾過し、大量の水とメタノールで洗浄する。ここで望ましいメチルエステル(5.8g,収率:82%)が、融点155−160℃のクリーム色固体として得られる。
【0043】
IR(KBr, cm-1): 1741, 1561, 1260, 1226, 1135, 1089
1H-NMR(CDCl3): 2.3(s, 3H); 3(s, 3H); 3.1(dd, J=6, 18.3Hz, 1H); 3.75(dd, J=12.6, 18.3Hz, 1H); 5.4(dd, J=6, 12.6Hz, 1H); 7-7.25(m, 6H); 7.7(d, J=8.7Hz, 2H)。
【0044】
実施例6(表の項目41)
1−(4−アミノスルホニルフェニル)−4,5−ジヒドロ−5−(4−メチルフェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミドの調製(方法C)
【化16】
1−(4−アミノスルホニルフェニル)−4,5−ジヒドロ−5−(4−メチルフェニル)−1Hピラゾール−3−カルボキシル酸(3.7g,10.3mmol)と塩化チオニル(3g,25.8mmol)はテトラヒドロフラン70mlに溶解させ、室温で16時間振盪する。混合物は回転蒸発装置で乾燥するまで蒸発させ、このように得られた粗酸塩化物を、不活性雰囲気下の球状容器内でメタノール30mlに溶解させ、0℃に冷却する。テトラヒドロフラン20mlに溶解させた濃縮水酸化アンモニウム溶液9mlを加える。混合物を室温で16時間振盪し、溶剤を回転蒸発装置で除去する。残留物に水を加え、混合物は酢酸エチルで抽出して、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、乾燥するまで蒸発させる。このようにして得られた粗残留物を酢酸エチル−石油エーテルで結晶化させ、融点210−5℃の望ましい化合物2.6g(収率:72%)を得る。
【0045】
IR(KBr, cm-1): 3450, 3337, 1656, 1596, 1345, 1141
1H-NMR(d4-CH3OH):δ2.4(s, 3H); 3.05(dd, J=6, 17.7Hz, 1H); 3.8(dd, J=12.9, 17.7Hz, 1H); 5.6(dd, J=6, 12.9Hz, 1H); 7.2-7.3(m, 6H); 7.75(d, J=8.7Hz, 2H)。
【0046】
実施例7(表の項目43)
3−シアノ−4,5−ジヒドロ−5−(4−メチルフェニル)−1−(4−メチルスルホニルフェニル)−1H−ピラゾールの調製(方法D)
【化17】
不活性雰囲気のフラスコ内に、無水DMF6.3mlを入れ、フラスコを0℃に冷却して、塩化チオニル2.1mlをゆっくり加える。フラスコをこの条件下で2時間振盪する。DMF30ml中の4,5−ジヒドロ−5−(4−メチルフェニル)−1−(4−メチルスルホニルフェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(3.8g,10.6mmol)溶液を加え、混合物は0℃で5時間、次に室温で16時間振盪する。フラスコの中身を氷の上に注ぎ、固体沈殿を濾過する。酢酸エチルで結晶化した粗生成物3.35g(収率:93%)が、融点=162−4℃の黄色固体として得られた。
【0047】
IR(KBr, cm-1): 2220, 1593, 1500, 1389, 1296, 1143
1H-NMR(CDCl3):δ2.3(s, 3H); 3-3.1(s+dd, 4H); 3.75(dd, J=12.6, 18Hz, 1H); 5.5(dd, J=6.3, 12.6Hz, 1H); 7-7.2(m, 6H); 7.7(d, J=8.7Hz, 2H)。
【0048】
実施例8(表の項目64)
1−(4−アセチルアミノスルホニルフェニル)−5−(2,4−ジフルオロフェニル)−4,5−ジヒドロ−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール(方法F)
【化18】
1−(4−アミノスルホニルフェニル)−5−(2,4−ジフルオロフェニル)−4,5−ジヒドロ−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール0.58g(1.43mmol)と塩化アセチル2mlを還流下で2時間加熱する。混合物を冷却し、減圧下で乾燥するまで蒸発させ、生じた残留物をAcOEtに溶解させ、水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、乾燥するまで蒸発させる。1−(4−アセチルアミノスルホニルフェニル)−5−(2,4−ジフルオロフェニル)−4,5−ジヒドロ−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール0.49g(76%)を、融点172−4℃の白色固体として得る。
【0049】
IR(KBr, cm-1): 3302, 1723, 1593, 1506, 1337, 1165
1H-NMR(CDCl3):δ2.0(s, 3H); 3.0(dd, J=6.6, 18.0Hz, 1H); 3.8(dd, J=12.9, 18.0Hz, 1H); 5.7(dd, J=6.6, 12.9Hz, 1H); 6.9(m, 2H); 7.05(m+d, 3H); 7.85(d, J=8.7Hz, 2H); 8.1(s, 1H)。
【0050】
実施例9および10(表の項目75および76)
(+)−1−(4−アミノスルホニルフェニル)−5−(2,4−ジフルオロフェニル)−4,5−ジヒドロ−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾールと(−)−1−(4−アミノスルホニルフェニル)−5−(2,4−ジフルオロフェニル)−4,5−ジヒドロ−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール
【化19】
ラセミ混合物(±)−1−(4−アミノスルホニルフェニル)−5−(2,4−ジフルオロフェニル)−4,5−ジヒドロ−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾールは、10μ粒子および寸法25×2cmのCHIRALPAK ASカラム(Daicel)を用いて、メタノール中の0.1%ジエチルアミンを移動相とし、移動度8ml/分にて、高速液体クロマトグラフィーによって鏡像異性体に分離する。滞留時間7.4分で、(+)−1−(4−アミノスルホニルフェニル)−5−(2,4−ジフルオロフェニル)−4,5−ジヒドロ−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾールを、融点173−4℃の白色固体として得る。鏡像異性純度99.9%;[α]D=+183.9(c=1CH3OH)。滞留時間9.2分で、(−)−1−(4−アミノスルホニルフェニル)−5−(2,4−ジフルオロフェニル)−4,5−ジヒドロ−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾールを、融点173−4℃の白色固体として得る。鏡像異性純度>99.9%;[α]D=+189.4(c=1CH3OH)。
【0051】
同じ方法に従って、表の項目77および78に対応する実施例も得られる。
【0052】
表1は、一般式(1)に含まれる一部の実施例を示し、表2には、これらの化合物の同定を示す。実施例1−36、44−63および65−74は方法Aに従って、実施例37−39は方法Bに従って、実施例40−42は方法Cに従って、実施例64は方法Fに従って調製し、鏡像異性的に純粋な化合物75−78はラセミ混合物の分離によって調製した。
【0053】
【表1−1】
【0054】
【表1−2】
【0055】
【表1−3】
【0056】
【表1−4】
【0057】
【表2−1】
【0058】
【表2−2】
【0059】
【表2−3】
【0060】
【表2−4】
【0061】
【表2−5】
【0062】
【表2−6】
本発明の対象製品は、効力があり、経口的に有効な抗炎症剤であり、顕著な鎮痛作用を持つCOX−2の選択的阻害剤であり、潰瘍発生効果を有せず、実験的な関節炎試験で非常に有効である。これらの作用を証明するために、実施例によって、ここに薬理学的アッセイを示す。
【0063】
ラットの炎症滲出液と粘膜におけるプロスタグランジン合成の阻害
このアッセイでは、COX−2の選択的阻害を証明することはもちろん、経口投与後に胃プロスタグランジンに対する影響がないことともに、抗炎症作用についても証明する。このアッセイは、O.Tofenettiらが述べた方法(Med.Sci.Res.,1989,17,745−746)を修正して実施した。研究中の生成物は、初期スクリーニング投与量40mg/kgを経口投与する。処置の1時間後、ラットに麻酔を行い、カラギーナンに浸漬したスポンジを肩甲間部分に皮下的に埋め込んだ。埋め込みの6時間後、ラットを犠牲にして、肩甲間のスポンジを胃粘膜とともに摘出した。次に、各サンプルについて、一方ではスポンジ滲出液中の、他方では胃粘膜中の、PGE2の含有量を免疫測定で測定した。炎症滲出液でのPGE2の阻害により、COX−2およびCOX−1阻害剤両者の抗炎症作用が証明されるが、胃粘膜中のPGE2の阻害は、COX−1の阻害作用と考えられる。
【0064】
表3に実施例3の化合物で得られた結果をまとめ、表4には、選択性とともにED−50(有効量−50)を示す。この化合物は、基準製品よりも抗炎症性が強い。
【0065】
【表3】
【表4】
ラットの炎症前の足への熱刺激による「痛覚過敏」に対する鎮痛作用
このアッセイでは、K. Hargrevesらが述べた方法(Pain, 1988, 32, 77-78)に従って、ラットにおける鎮痛作用を観察した。最初に、各ラットの右後足にカラギーナン懸濁液を注入した。2時間後、研究中の生成物は、スクリーニング投与量40mg/kgを経口投与した。処置の2時間後、ラットの各後足の裏を熱源に触れさせて、ラットが足を外すまでにかかった時間を測定した。痛覚過敏は、カラギーナンを注入した足の痛覚過敏の割合を、他の後足の痛覚過敏の割合と比較した。鎮痛作用は、生成物で処置したグループのこれらの痛覚過敏の値を、ビヒクルのみで処置したグループの値と比較して計算した。
【0066】
表5には、実施例3の化合物で得られた結果をまとめ、表6には、ED−50を示す。熱痛覚過敏に対する作用のアッセイにおいて、この製品は、COX−2の他の選択的阻害剤よりも有効であることが示されている。
【0067】
【表5】
【表6】
胃腸効果(GI):寒冷ストレスにさらされたラットにおける潰瘍誘発
このアッセイでは、経口投与後に、胃腸レベルで考えられる潰瘍効果を決定した。これは、K.D. Rainsfordが述べた方法(Agents and actions, 1975, 5 553-558)の修正に従って行った。最初に、研究中の生成物を、異なる投与量でラットに投与した。2時間経過後、ラットを−15℃のチェストフリーザーに1時間入れた。その後、1時間室温で放置した。その後ラットを犠牲にして胃を摘出した。胃は、生理的食塩水中で15分間保持した。この後、各胃の胃潰瘍の表面積の割合を、Project C.S.対1.2 image analyserを用いて決定した。各生成物では、潰瘍発生に至らなかった最大投与量は、投与量−反応の直線回帰分析によって決定した。
【0068】
表7に実施例3の化合物で得られた結果をまとめる。投与量が非常に多くても、COX−2選択性生成物で期待されたような潰瘍発生効果をもたないことが示されている。一方、ジクロロフェナックおよびピロキシカムという選択的COX−1阻害剤はどちらも、非常少ない投与量で潰瘍発生効果を示した。
【0069】
【表7】
ラットにおける抗関節炎作用
この研究では、実施例3の化合物のラットにおける抗関節炎作用を検討した。そのために、B.J.Jaffeeらが述べた方法(Agents and Actions,1989,27,344−346)に従った。最初に、フロインドアジュバント(大豆油に懸濁させたマイコバクテリウムバチリカム)を、ラットの後左足の裏付近に注射した。14日後、注射しなかったほうの足に、実験による関節炎と考えられる2次炎症が発生したときに、研究中の生成物あるいは対照グループ用のビヒクルによる処置を開始した。実施例3の化合物は、11日間に渡って10mg/kg/日の投与量で経口投与した。処置の最後日付近の2次炎症による足の体積を測定した。抗関節炎は、実施例3の化合物で処置したグループの2次炎症のある足の平均体積を、対照グループと5日間にわたって比較して計算した。
【0070】
得られた結果により、実施例3の化合物は、10mg/kg/日による処置の場合、高い抗炎症作用を有し、2次炎症、すなわち抗関節炎作用を71%阻害したことがわかった。
【0071】
良好な薬力学特性に基づき、本発明に従ったピラゾリンの誘導体は、抗関節炎、痛みや偏頭痛の治療用の鎮痛剤、熱治療用の解熱剤などの、特に炎症処置用および炎症に関連するその他の障害の処置用の抗炎症剤として、ヒトおよび動物の治療において満足な方法で使用できる。
【0072】
ヒトの治療では、本発明の化合物の投与量は、処置する痛みの重大性の関数として変化する。通常、投与量は100〜400mg/に値の間となる。本発明の化合物はたとえば、カプセル、錠剤、あるいは注射用溶液または懸濁液の形で投与する。
【0073】
以下に例として、本発明の対象化合物を含む2種類の薬学的組成物を示す。
【0074】
製薬処方
錠剤当たりの処方例:
実施例3 50mg
コーンスターチ 16mg
コロイド状二酸化ケイ素 1mg
ステアリン酸マグネシウム 1mg
ポビドンK−90 3mg
ゼラチン化前スターチ 4mg
微結晶性セルロース 25mg
ラクトース 200mg
カプセルの処方例:
実施例3 100mg
コーンスターチ 20mg
コロイド状二酸化ケイ素 2mg
ステアリン酸マグネシウム 4mg
ラクトース 200mg
Claims (11)
- 請求項1に記載の化合物であって、1−(4−アミノスルホニルフェニル)−5−(2,4−ジフルオロフェニル)−4,5−ジヒドロ−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール及び生理的に許容されるその塩。
- 鏡像異性的に純粋な請求項1に記載の一般式(I)のピラゾリン誘導体を調製する方法であって:一般式(I)の化合物のラセミ混合物を、キラルな固定相によるクロマトグラフィーによって、又は鏡像異性的に純粋な酸との塩を形成させることによって光学分割することを特徴とする方法。
- 請求項1に記載の一般式(I)のピラゾリン誘導体の生理的に許容される塩を調製する方法であって、一般式(I)の化合物を適当な溶媒の存在下で無機酸又は有機酸と反応させることを特徴とする方法。
- 少なくとも、請求項1又は2に記載の一般式(I)のピラゾリン誘導体又は生理的に許容されるその塩、及び薬学的に許容される賦形剤を含むことを特徴とする薬学的組成物。
- ヒトを含む哺乳類における、炎症の治療、及び、疼痛、片頭痛、発熱、関節炎、慢性関節リウマチ、脊椎関節症、痛風性関節炎、全身性エリテマトーデス、変形性関節症、若年性関節炎、喘息、気管支炎、月経障害、腱炎、滑液包炎、乾癬、湿疹、熱傷、皮膚炎、胃腸病、炎症性腸症候群、クローン病、胃炎、過敏性大腸症候群、及び潰瘍性大腸炎から選択される疾患の治療のための薬剤の製造における、請求項1又は2に記載の一般式(I)のピラゾリン誘導体又は生理的に許容されるその塩の使用。
- ヒトを含む哺乳類における炎症の治療のための薬剤の製造における、請求項7に記載の一般式(I)のピラゾリン誘導体又は生理的に許容されるその塩の使用。
- ヒトを含む哺乳類における関節炎の治療のための薬剤の製造における、請求項7に記載の一般式(I)のピラゾリン誘導体又は生理的に許容されるその塩の使用。
- ヒトを含む哺乳類における疼痛の治療のための薬剤の製造における、請求項7に記載の一般式(I)のピラゾリン誘導体又は生理的に許容されるその塩の使用。
- ヒトを含む哺乳類における発熱の治療のための薬剤の製造における、請求項7に記載の一般式(I)のピラゾリン誘導体又は生理的に許容されるその塩の使用。
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WO2007009699A2 (en) * | 2005-07-15 | 2007-01-25 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A | Use of substituted pyrazoline compounds and their derivatives for the treatment of cannabinoid system-associated diseases |
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EP3009137A1 (en) * | 2014-10-16 | 2016-04-20 | Ecuphar N.V. | Pyrazoline-derived compound and its use in a weekly dosage regime against inflammation and pain derived from degenerative joint disease in mammals |
EP4029502A1 (en) | 2021-01-15 | 2022-07-20 | Ecuphar N.V. | Pyrazoline-derived compound (enflicoxib) for use in the prevention and/or treatment of pain and inflammation associated to surgery in mammals |
WO2022195579A1 (en) | 2021-03-15 | 2022-09-22 | Saul Yedgar | Hyaluronic acid-conjugated dipalmitoyl phosphatidyl ethanolamine in combination with non-steroidal anti-inflammatory drugs (nsaids) for treating or alleviating inflammatory diseases |
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