CN1307566A - 吡唑啉衍生物、它们的制备方法和作为药物的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及具有通式(Ⅰ)的新颖的吡唑啉衍生物及其生理学上可接受的盐、在人/兽医中的治疗方法和含有它们的药物组合物。本发明的新化合物可以在药学工业中用作中间体,用于药物的制备。特别是它们可用于这样的药物的制备,该药物用于炎症和其他与炎症有关的病症以及其他由环加氧酶－2介导的过程的治疗,例如关节炎、疼痛或发热。

Description

吡唑啉衍生物、它们的制备方法和作为药物的应用
发明领域
本发明涉及通式(I)的新颖的吡唑啉衍生物及其生理学上可接受的盐、它们的制备方法、它们作为药物在人和/或兽医疗法中的应用和含有它们的药物组合物。
本发明的新化合物可以在药学工业中用作中间体，用于药物的制备。
发明背景
非甾类抗炎药(NSAIDS)依照惯例归入抗炎、解热和镇痛剂类，用于炎症、发热的症状缓解，减轻疼痛。这些药物的主要指征是骨关节炎、类风湿性关节炎和其他关节炎性疾病，以及用于与轻微损害有关的炎症的治疗和用作广泛用途的镇痛剂。NSAIDS本质上是急性炎性反应的抑制剂，但是在风湿性病症中它们对组织中出现的基础性变性改变几乎没有作用。
NSAIDS的主要作用机理是抑制环加氧酶(COX)(J.R.Vane《自然》1971，231，232)，这一发现为它们的治疗作用提供了满意的解释，确立了某些前列腺素所具有的、在炎性疾病中充当介质的重要性(R.J.Flower，J.R.Vane《生物化学与药学》1974，23，1439；J.R.Vane，R.M.Botting《前列腺医学杂志》1990，66(增刊4)，S2)。经典NSAIDS的胃毒性以及它们的有益效果都是由于通过抑制COX酶而抑制了前列腺素的合成。尽管人们采取了若干策略以减少由NSAIDS引起的胃肠损害(包肠衣以防止胃中的吸收、肠胃外给药、前体药物制剂等)，不过这些改进都没有对诸如穿孔和出血等严重副反应的发生产生明显影响。
诱导的前列腺素合成酶、即环加氧酶-2(COX-2)与目前命名为环加氧酶-1(COX-1)的组成酶不同(J.Sirois，J.R.Richards《生物化学杂志》1992，267，6382)，这一发现重新引起了人们对研制新的抗炎药的兴趣。同功型COX-2的鉴别得出这样一种假设，它可能负责在发生炎症的部位产生前列腺素。结果是，对这种同功酶的选择性抑制作用将减少炎症，而不会产生胃和肾毒性的副作用。COX-1同功酶本质上在大多数具有合成前列腺素功能的组织内被表达，前列腺素可调节正常的细胞活性。另一方面，同功酶COX-2在正常情况下不存在于细胞内，而存在于慢性炎症中，蛋白质COX-2水平的升高伴随着前列腺素的过度产生(J.R.Vane，R.M.Botting《炎症研究》1995，44，1)。因此，选择性COX-2抑制剂具有与常规非甾类抗炎剂相同的抗炎、解热和镇痛性质，也抑制由激素诱发的子宫收缩，具有潜在的抗致癌作用和防止阿耳茨海默氏病发展的有益效果。另一方面，选择性COX-2抑制剂减少潜在的胃肠毒性，减少潜在的肾副作用，减少出血时间的影响。
COX-1的三维结构已被X射线衍射法测定出来(D.Picot，P.J.Loll，R.M.Garavito《自然》1994，367，243)。三个螺旋结构形成了通向环加氧酶通道的入口，其在膜内的插入使花生四烯酸能够从双层内部进入活性部位。环加氧酶的活性部位是一种巨大的疏水性通道，人们争论的焦点在于NSAIDS通过从通道上部排除花生四烯酸而抑制COX-1。最近描述了COX-2的三维结构(R.S.Service《科学》1996，273，1660)，通过比较这两种同功型之间的相似性和差异，研究了选择性抑制COX-2的新药。COX-1和COX-2的结构显示，抗炎剂与酶结合的部位是非常相似的，但是至少有一种重要的氨基酸是不同的。COX-1的活性部位中存在的一个异亮氨酸在COX-2中被缬氨酸替代。异亮氨酸封闭与两种同功酶主键分离的侧腔。被封闭的COX-1腔不妨碍与经典NSAIDS结合，但是需要由侧腔供给的额外支持点的抑制剂更容易与COX-2结合，而非COX-1。结果是，新一代抗炎剂的模型是对COX-2侧腔具有较大优选性的环加氧酶抑制剂。
在化学文献中，五元氮化杂环芳族衍生物已被描述具有COX-2抑制活性。在这些吡咯衍生物中有吡咯(W.W.Wilkerson等《医药化学杂志》1994，37，988；W.W.Wilkerson等《医药化学杂志》1995，38，3895；I.K.Khanna等《医药化学杂志》1997，40，1619)、吡唑(T.D.Penning等《医药化学杂志》1997，40，1347；K.Tsuji等《化学与药学公报》1997，45，987；K.Tsuji等《化学与药学公报》1997，45，1475)或咪唑(Khanna等《医药化学杂志》1997，40，1634)。
我们现在已经发现，从通式(I)吡唑啉衍生的新化合物显示出令人感兴趣的生物学性质，这些使它们特别适用于人和/或兽医疗法。本发明化合物可用作具有抗炎活性的药剂，用于其他有环加氧酶-2参与其中的疾病，而没有经典NSAIDS的胃和肾毒性。
发明的详细说明
本发明提供了新颖的抑制环加氧酶-2的吡唑啉，在人和/或兽医中用作抗炎剂，用于其他有环加氧酶-2参与其中的疾病，而具有较低的或没有胃和肾毒性。这些抗炎剂因此具有更好的安全性。本发明的新化合物是Δ2-吡唑啉衍生物，已知也叫4，5-二氢-1H-吡唑。它们因此是氮化杂环化合物。结果是，吡唑啉环不在同一平面内，这一点与前述吡咯截然相反。本发明化合物具有通式(I)结构：
Figure A9980811100131
其中
R1代表氢原子、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、羧酸、1至4个碳原子的低级羧酸酯、羧酰胺或氰基，
R2代表氢或甲基，
R3、R4、R7和R8相同或不同，代表氢原子、氯原子、氟原子、甲基、三氟甲基或甲氧基，
R5代表氢原子、氯原子、氟原子、甲基、三氟甲基或甲氧基，其条件是在所有情况下，R6都代表甲磺酰、氨基磺酰或乙酰氨基磺酰基，
R6代表氢原子、氯原子、氟原子、甲基、三氟甲基或甲氧基，其条件是在所有情况下，R5都代表甲磺酰、氨基磺酰或乙酰氨基磺酰基。
在R1代表甲基的情况下，
R2代表氢原子或甲基，
R3和R8相同或不同，代表氢原子、氯原子、氟原子、甲基或三氟甲基，
R4代表氢原子、氟原子、甲基、三氟甲基或甲氧基，
R5代表氟原子、三氟甲基或三氟甲氧基，其条件是在所有情况下，R6都代表甲磺酰或氨基磺酰，
R6代表氢原子、氯原子、氟原子、甲基、三氟甲基、甲氧基或三氟甲氧基，其条件是在所有情况下，R5都代表甲磺酰或氨基磺酰，而且
R7代表氢原子、氯原子、氟原子、甲基、三氟甲基或甲氧基。
新的通式(I)化合物具有一个不对称碳原子，因此能够制备对映体纯的化合物或外消旋物。化合物(I)的外消旋物可以通过常规方法拆分成它们的旋光异构体，例如手性固定相色谱分离法或非对映异构体盐的分步结晶法，化合物(I)与对映体纯的酸反应可以制得非对映异构体盐。类似地，它们也可以通过对映选择性合成法得到，该方法使用对映体纯的手性前体。
本发明也涉及通式(I)化合物的生理学上可接受的盐，特别是与无机酸和有机酸所形成的加成盐，无机酸例如氢氯酸、氢溴酸、磷酸、硫酸、硝酸等，有机酸例如柠檬酸、马来酸、富马酸、酒石酸或其衍生物、对甲苯磺酸、甲磺酸、樟脑磺酸等。
新的通式(I)衍生物可用作哺乳动物、包括人的抗炎剂，用于炎症的治疗和其他与炎症有关的病症的治疗，例如作为镇痛剂用于疼痛和偏头痛的治疗，作为解热剂用于发热的治疗。例如，新的通式(I)衍生物可用于关节炎的治疗，包括但不限于类风湿性关节炎、脊柱关节病、痛风性关节炎、系统性红斑狼疮、骨关节炎和青少年关节炎的治疗。通式(I)的新衍生物可用于哮喘、支气管炎、月经紊乱、腱炎、粘液囊炎和诸如牛皮癣、湿疹、烧伤和皮炎等影响皮肤的不同状态的治疗。通式(I)的新衍生物也可用于胃肠疾患的治疗，例如肠炎综合征、局限性回肠炎、胃炎、刺激性结肠综合征和溃疡性结肠炎。
按照本发明，通式(I)的新衍生物可以按下列方法加以制备。
方法A
如下进行通式(I)化合物的制备：使通式(II)化合物
Figure A9980811100151
其中R1代表氢原子、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基和羧酸基，R2、R3、R4和R5具有与通式(I)所述相同的含义，
与通式(III)苯肼的碱或盐形式反应，
Figure A9980811100152
其中R6、R7和R8具有与前面通式(I)所述相同的含义。
反应在适当溶剂的存在下进行，例如醇、如甲醇、乙醇，醚、如二噁烷、四氢呋喃，或它们的混合物或其他溶剂。反应在酸介质中发生，酸可以是有机的，例如乙酸，或者可以是无机的，例如氢氯酸，或者是两者的混合物，或者反应在碱介质中发生，例如哌啶、哌嗪、氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠或乙醇钠，或它们的混合物。酸性或碱性介质本身可以充当溶剂。最适合的温度在室温与溶剂回流温度之间不等，反应时间可以位于几小时与几天之间。
方法B
通式(I)化合物中，如果R1代表具有不到1至4个碳原子的羧酸烷基酯，R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8具有上文给出的相同含义，那么如下进行制备：使其中R1代表羧酸基(COOH)而R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8具有上文给出的相同含义的通式(I)化合物与适当试剂反应，生成酰基氯，例如亚硫酰氯或草酰氯，然后在诸如三乙胺或吡啶这样的有机碱的存在下与1至4个碳原子的脂族醇进行酯化反应，或者使羧酸直接与相应的饱和无水醇及气态氯化氢反应。反应在充当自己的溶剂的试剂中进行，或者在其他适当的溶剂中进行，例如卤代烃、如二氯甲烷、氯仿或四氯化碳，醚、如二噁烷、四氢呋喃、乙醚或二甲氧基乙烷。最适合的温度在0℃与溶剂回流温度之间不等，反应时间位于十分钟与24小时之间。
方法C
通式(I)化合物中，如果R1代表羧酰胺基，R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8具有上文给出的相同含义，那么如下进行制备：使其中R1代表羧酸基(COOH)而R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8具有上文给出的相同含义的通式(I)化合物与适当试剂反应，生成相应的酰基氯，例如亚硫酰氯或草酰氯，然后与氨反应，氨可以是浓的水溶液的形式，或者可以是溶解在适当溶剂中的。反应在适当溶剂中进行，例如醚，如二噁烷、四氢呋喃、乙醚或二甲氧基乙烷。最适合的温度在0℃与溶剂回流温度之间不等，反应时间位于1与24小时之间。
方法D
通式(I)化合物中，如果R1代表氰基，R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8具有上文给出的相同含义，那么如下进行制备：使其中R1代表羧酰胺基而R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8具有上文给出的相同含义的通式(I)化合物与适当试剂反应，例如亚硫酰二甲基羧酰胺-氯或甲磺酰氯。反应在适当溶剂中进行，例如二甲基羧酰胺或吡啶。最适合的温度在0℃与溶剂回流温度之间不等，反应时间位于十五分钟与24小时之间。
方法E
通式(II)化合物是制备通式(I)化合物的中间体，它是商业上可得到的，或者可以利用不同的已知方法得到，其中有如下方法：
方法E-1
通式(II)化合物中，如果R1代表一、二或三氟甲基，R2代表氢原子，R3、R5和R6具有与上述通式(I)化合物相同的含义，那么如下进行制备：使通式(IV)的苯甲醛
Figure A9980811100171
其中R3、R5和R6具有与上述通式(I)化合物相同的含义，与N-苯基(一、二或三氟)亚氨代乙酰氯反应，反应在二烷基膦酸酯和有机强碱的存在下进行，前者例如二乙基甲基膦酸酯，后者例如LDA(二异丙氨基化锂)，或者与一、二或三氟乙酰亚甲基三苯正膦和诸如碳酸钠或碳酸钾这样的一种碱进行维蒂希反应。反应在适当溶剂中进行，例如二氯甲烷、氯仿或苯，或醚、例如四氢呋喃、乙醚、二甲氧基乙烷或二噁烷。最适合的温度在-70℃与溶剂回流温度之间不等，反应时间位于十五分钟与二十小时之间。
方法E-2
通式(II)化合物中，如果R1代表甲基或三氟甲基，R2代表甲基，R3、R4和R5具有与上述通式(I)化合物相同的含义，那么如下进行制备：在二甲基硫-三氟化硼复合物的存在下，使通式(V)的化合物其中R2代表甲基，R3、R4和R5具有与上述通式(I)化合物相同的含义，与一、二或三氟乙酸酐反应。反应在适当溶剂中进行，例如卤代烃、如二氯甲烷、氯仿或四氯化碳，或醚、如二噁烷、四氢呋喃、乙醚或二甲氧基乙烷。最适合的温度在-70℃与溶剂回流温度之间不等，反应时间位于二十分钟与二十小时之间。
方法E-3
通式(II)化合物中，如果R1代表甲基或三氟甲基，R2代表氢原子，R3、R4和R5具有与上述通式(I)化合物相同的含义，那么如下不同的方法进行制备：例如，通式(IV)苯甲醛与丙酮或1，1，1-三氟丙酮之间的克莱森-施密特反应，反应在诸如氢氧化钠或氢氧化钾这样的碱金属氢氧化物水溶液或乙酸和哌啶的存在下进行；通式(IV)苯甲醛与2-氧代-烷基膦酸酯之间的维蒂希-霍纳反应，反应在诸如碳酸钾或碳酸氢钾等一种碱的水溶液的存在下进行；通式(IV)苯甲醛与α，α-双(三甲基甲硅烷基)-叔丁基酮亚胺的反应，反应在诸如二溴化锌这样的路易斯酸的存在下进行；或者是通式(VI)化合物其中R3、R4和R5具有与上述通式(I)化合物相同的含义，与三甲基铝的反应，反应在三氯化铝的存在下进行。
反应在适当溶剂中进行，例如醇、如甲醇或乙醇，卤代烃、如四氯化碳、氯仿或二氯甲烷，醚、如四氢呋喃、乙醚、二噁烷或二甲氧基乙烷，水或它们的混合物。反应温度可以在-60℃与溶剂回流温度之间不等，反应时间可以在两小时与几天之间不等。
方法E-4
通式(II)化合物中，如果R1和R2代表氢原子，R3、R4和R5具有与上述通式(I)化合物相同的含义，那么如下不同的方法进行制备：例如，与通式(IV)苯甲醛进行的维蒂希-霍纳反应，然后用诸如二异丁基氢化铝(Dibal)这样的金属氢化物还原不饱和α，β酯；通式(IV)苯甲醛与α，α-双(三甲基甲硅烷基)-叔丁基乙缩醛二亚胺[α，α-bis(trimethylsilyl)-t-butylacetaldimine]的反应，反应在诸如二溴化锌这样的路易斯酸的存在下进行；或者是通式(IV)苯甲醛与乙醛的缩合，反应在诸如氢氧化钠或氢氧化钾这样的碱金属氢氧化物的存在下进行。
方法F
通式(I)化合物中，如果R1、R2、R3、R4、R7和R8具有上文给出的相同含义，R5代表氢原子、氯原子、氟原子、甲基、三氟甲基、甲氧基或三氟甲氧基，其条件是在所有情况下，R6都代表乙酰氨基磺酰基，或者R6代表氢原子、氯原子、氟原子、甲基、三氟甲基、甲氧基或三氟甲氧基，其条件是在所有情况下，R5都代表乙酰氨基磺酰基，那么如下进行制备：使其中R1、R2、R3、R4、R7和R8具有上文给出的相同含义、R5代表氢原子、氯原子、氟原子、甲基、三氟甲基、甲氧基或三氟甲氧基——其条件是在所有情况下，R6都代表氨基磺酰基——或者R6代表氢原子、氯原子、氟原子、甲基、三氟甲基、甲氧基或三氟甲氧基——其条件是在所有情况下，R5都代表氨基磺酰基——的通式(I)化合物与适当试剂反应，例如乙酰氯或乙酸酐。反应在没有溶剂的存在下进行，或者在适当溶剂中进行，例如二甲基羧酰胺或吡啶。最适合的温度在0℃与回流温度之间不等，反应时间位于15分钟与14小时之间。
本发明还提供了药物组合物，包含至少一种通式(I)化合物或其生理学上可接受的盐以及药学上可接受的赋形剂。本发明也涉及通式(I)化合物及其生理学上可接受的盐在药物制备中的用途，该药物用于炎症的治疗和/或用于其他与炎症有关的疾病的治疗。在下列实施例中，按照本发明显示新化合物的制备。也公开了不同应用领域中的某些典型使用方式，以及适用于本发明化合物的药物制剂。下述实施例以举例说明的方式给出，无论如何不应限制发明的范围。
实施例1(表中第1项)1-(4-氨基磺酰苯基)-4，5-二氢-5-(4-甲基苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑(E)-1，1，1-三氟-4-(4-甲基苯基)-3-丁烯-2-酮的制备(方法E-1)
向干燥惰性气氛的烧瓶内加入15ml无水THF，将烧瓶冷却至-70℃。加入2M LDA的THF-己烷溶液(5ml，10mmol)和二乙基甲基膦酸酯(0.75ml，5mmol)的5ml THF溶液，摇动烧瓶30分钟。然后滴加N-苯基三氟亚氨代乙酰氯(1.04g，5mmol)(按照Tamura，K.；Mizukami，H.等《有机化学杂志》1993，58，32-35制备)，继续在相同条件下摇动1小时。加入对甲苯甲醛(0.6g，5mmol)，除去冷却浴，将烧瓶在室温下摇动16小时。加入10ml 2N HCl，进一步摇动4小时。用旋转蒸发器除去THF，混合物用乙醚萃取(3×20ml)，合并后的有机萃取液用5％碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤，直到pH≈6。混合物经无水硫酸钠干燥，蒸发。所得粗油用压力硅胶柱色谱纯化(用AcOEt-石油醚1∶9洗脱)，得到(E)-1，1，1-三氟-4-(4-甲基苯基)-3-丁烯-2-酮(0.8g，收率：75％)，为澄清的油。IR(膜，cm-1)：1715，1601，1201，1183，1145，1056，811，7031H-NMR(CDCl3)：δ2.4(s.3H)；6.97(d，J＝18Hz，1H)；7.25(d，J＝9Hz，2H)；7.54(d，J＝9Hz，2H)；7.95(d，J＝18Hz，1H).
薄层色谱(TLC)(石油醚)：Rf＝0.161-(4-氨基磺酰苯基)-4，5-二氢-5-(4-甲基苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑的制备(方法A)
将4-(氨基磺酰)苯肼氯水合物(0.82g，3.69mmol)与(E)-1，1，1-三氟-4-(4-甲基苯基)-3-丁烯-2-酮(0.79g，3.69mmol)的15ml乙酸溶液在氮气氛下回流3小时。冷却，倒入水中，用AcOEt萃取。有机溶液用水洗涤，经无水硫酸钠干燥，在真空下蒸发至干。所得粗产物从EtOH-石油醚中结晶，得到1-(4-氨基磺酰苯基)-4，5-二氢-5-(4-甲基苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑(0.65g，收率：45％)。m.p.＝140-3℃.IR(KBr，cm-1)：3356，3268，1594，1326，1170，1139，1120，1097.1H-NMR(CDCl3)：δ2.34(s，3H)；2.99-3.06(dd，J＝6.9 y 14Hz；1H)；3.66-3.73(dd，J＝12.6和14Hz，1H)；4.69(宽s，2H)；5.38-5.45(dd，J＝6.9和12.6Hz，1H)；7.04-7.11(2d，J＝8.1 y 9.3Hz，4H)；7.17(d，J＝8.1Hz，2H)；7.70(d，J＝9.3Hz，2H).13C-NMR(CDCl3)：20.9；41.2；64.5；113.4；120.5(q，J＝268Hz)；125.3；127.6；130.1；133.2；136.7；138.3；138.8(q，J＝38Hz)；146.0.TLC(AcOEt)：Rf＝0.89
实施例2(表中第2项)1-(4-氨基磺酰苯基)-4，5-二氢-5-苯基-5-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑
Figure A9980811100221
(E)-1，1，1-三氟-4-甲基-4-苯基-3-丁烯-2-酮的制备(方法E-2)
向冷却至-60℃的、二甲基硫-三氟化硼(3.9g，30mmol)的75ml二氯甲烷溶液中缓慢加入三氟乙酸酐(6.3g，30mmol)。混合物摇动10分钟，缓慢加入α-甲基苯乙烯(3.54g，30mmol)的15ml二氯甲烷溶液，保持温度在-60℃。然后使温度升至-50℃，在该温度下保持15分钟，然后升至0℃，混合物在这些条件下摇动30分钟。加入50ml乙醚和50ml 10％碳酸氢钠水溶液。将两相分离，含水相用更多的乙醚洗涤。合并醚相，用水洗涤，经无水硫酸钠干燥，用旋转蒸发器蒸发至干。所得粗产物用压力硅胶柱色谱纯化，用石油醚洗脱。回收得到2.0g(51％)没有反应的α-甲基苯乙烯原料和2.35g(E)-1，1，1-三氟-4-苯基-3-丁烯-2-酮(收率：75％)，为无色的油。IR(膜，cm-1)：1709，1596，1204，1142，1072.1H-NMR(CDCl3)：δ2.71(s，3H)；6.8(s，1H)；7.45(m，3H)；7.6(m，2H).1-(4-氨基磺酰苯基)-4，5-二氢-5-苯基-5-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑的制备(方法A)
在惰性气氛的烧瓶内加入(E)-1，1，1-三氟-4-甲基-4-(4-甲基苯基)-3-丁烯-2-酮(1.75g，8.2mmol)、4-(氨基磺酰)苯肼氯水合物(2g，9mmol)和哌啶(0.85g，10mmol)，溶于100ml乙醇，加热回流5.5小时。混合物冷却，用旋转蒸发器除去溶剂，向残余物中加入水，溶液用AcOEt萃取。有机相用水洗涤，经无水硫酸钠干燥，蒸发至干。粗产物用压力硅胶柱色谱纯化，用AcOEt-石油醚(4∶6)洗脱，得到1-(4-氨基磺酰苯基)-4，5-二氢-5-苯基-5-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑，为白色固体(1.46g，收率：47％)。m.p.＝60-6℃IR(KBr，cm-1)：3384，3266，1593，1498，1327，1151，1099，703.1H-NMR(CDCl3)：δ1.6(s，3H)；2.8(m，1H)；3.1(m，1H)；4.5(宽s，2H)；7.2(m，3H)；7.4-7.55(m，4H)；7.7(d，2H).13C-NMR(CDCl3)：27.6；54.2；63.1；114.6；124.0(q，J＝268Hz)；125.6；127.4；127.8；129.1；131.0；142.0(q，J＝38Hz)；142.6；147.5.
实施例3(表中第3项)1-(4-氨基磺酰苯基)-5-(2，4-二氟苯基)-4，5-二氢-3-三氟甲基-1H-吡唑(E)-1，1，1-三氟-4-(2，4-二氟苯基)-3-丁烯-2-酮的制备(方法E-3)在烧瓶内将2，4-二氟苯甲醛(20g，0.14mol)、冰乙酸(12.2g，0.2mol)和哌啶(12.2g，0.14mol)溶于THF(300ml)。溶液冷却至5-10℃，通入CF3COCH3(8g，0.07mol)。除去冷却浴，温度升至室温，混合物在该温度下保持连续摇动1.5小时。再次加入CF3COCH3(5g，0.045mol)，混合物摇动1.5小时。再次加入5g，混合物进一步摇动1.5小时。反复进行该步骤，直到总共加入了35g(0.31mol)CF3COCH3。加入20％溶液(50ml)，在减压下除去溶剂。加入50ml水，溶液用AcOEt萃取。有机相用水、5％H2SO4、水洗涤，混合物经无水硫酸钠干燥。将溶液过滤，蒸发。所得粗产物蒸馏，得到18.1g(E)-1，1，1-三氟-4-(2，4-二氟苯基)-3-丁烯-2-酮，m.p.50-1℃。IR(KBr，cm-1)：1717，1602，1583，1277，1146，1059，7061H-NMR(CDCl3)：δ6.9(m，2H)；7.05(d，J＝16Hz，1H)；7.6(m，1H)；8.0(d，J＝16Hz，1H).1-(4-氨基磺酰苯基)-5-(2，4-二氟苯基)-4，5-二氢-3-三氟甲基-1H-吡唑的制备(方法A)
将4-(氨基磺酰)苯肼氨水合物(47.8g，0.21mol)与(E)-1，1，1-三氟-4-(2，4-二氟苯基)-3-丁烯-2-酮(53.1g，95％，0.21mol)的315ml乙酸溶液在氮气氛下回流24小时。混合物冷却，倒入水中，过滤。用甲苯洗涤，所得粗产物从异丙醇中结晶。得到46.2g。将结晶后的母液再次浓缩，另外得到12.6g产物。总计58.8g(68％)1-(4-氨基磺酰苯基)-5-(2，4-二氟苯基)-4，5-二氢-3-三氟甲基-1H-吡唑，熔点为160-2℃。
也可以遵循下列方法：
在惰性气氛的烧瓶内，将乙醇钠(0.538，7.72mmol)溶于45ml乙醇。加入1，1，1-三氟-4-(2，4-二氟苯基)-3-丁烯-2-酮(按照方法E-1制备)(0.913g，3.86mmol)和4-(氨基磺酰)苯肼氯水合物(0.87g，3.87mmol)，混合物回流16小时。混合物冷却，蒸发至干，加入冷水，混合物通过添加乙酸来酸化，过滤沉淀出来的固体。将该固体再次溶于乙醚，用活性碳处理，过滤，用旋转蒸发器除去溶剂。所得残余物从乙醚-石油醚(50∶50)中结晶，得到1-(4-氨基磺酰苯基)-5-(2，4-二氟苯基)-4，5-二氢-3-三氟甲基-1H-吡唑(1.02g，收率：65％)，为固体，m.p.＝160-2℃。IR(KBr，cm-1)：3315，3232，1617，1593，1506，1326，1179，1099，1067.1H-NMR(CDCl3)：δ3.0(dd，J＝6.3和11.4Hz，1H)；3.80(dd，J＝11.4和12.6Hz，1H)；4.79(宽s，2H)；5.70(dd，J＝6.3和12.6Hz，1H)；6.8-6.95(m，2H)；7.01-7.09(m，3H)；7.74(d，J＝8.7Hz，2H).
实施例4(表中第4项)4，5-二氢-1-(4-甲基苯基)-5-(4-甲磺酰苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑(方法A)
Figure A9980811100251
在惰性气氛的烧瓶内，将(E)-1，1，1-三氟-4-(4-甲磺酰苯基)-3-丁烯-2-酮(按照方法E-1制备)(1.83g，6.58mmol)和4-甲基苯肼氯水合物(1.04g，6.58mmol)溶于50ml乙醇。加入几滴氢氯酸，混合物在惰性气氛下回流4天。混合物冷却，产物结晶。溶液过滤，产物从乙醇中重结晶。得到4，5-二氢-1-(4-甲基苯基)-5-(4-甲磺酰苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑(0.8g，收率：32％)，为固体，熔点为140-3℃。IR(KBr，cm-1)：1516，1310，1148，1131，1060，7741H-NMR(CDCl3)：δ2.2(s，3H)；2.9(dd，J＝7.8，17.1Hz，1H)；3.05(s，3H)；3.7(dd，J＝12.9，17.1Hz，1H)；5.45(dd，J＝7.8，12.9Hz，1H)；6.8(d，J＝8.4Hz，2H)；7(d，J＝8.4Hz，2H)；7.45(d，J＝8.4Hz，2H)；7.9(d，J＝8.4Hz，2H)
实施例5(表中第39项)4，5-二氢-5-(4-甲基苯基)-1-(4-甲磺酰苯基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯(方法B)
将4，5-二氢-5-(4-甲基苯基)-1-(4-甲磺酰苯基)-1H-吡唑-3-羧酸(6.9g，19.3mmol)和亚硫酰氯(3.5ml，48mmol)溶于50ml四氢呋喃，混合物在室温下摇动16小时。混合物用旋转蒸发器蒸发至干，在惰性气氛的烧瓶内将所得粗的酰基氯溶于150ml甲醇，加入8ml(58mmol)三乙胺，混合物在室温下摇动2小时。加入水，过滤固体，用大量水和甲醇洗涤。得到所需的甲基酯(5.8g，收率：82％)，为奶油色固体，熔点为155-160℃。IR(KBr，cm-1)；1741，1561，1260，1226，1135，10891H-NMR(CDCl3)：2.3(s，3H)；3(s，3H)；3.1(dd，J＝6，18.3Hz，1H)；3.75(dd，J＝12.6，18.3Hz，1H)；5.4(dd，J＝6，12.6Hz，1H)；7-7.25(m，6H)；7.7(d，J＝8.7Hz，2H)
实施例6(表中第41项)1-(4-氨基磺酰苯基)-4，5-二氢-5-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-3-羧酰胺的制备(方法C)
将1-(4-氨基磺酰苯基)-4，5-二氢-5-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-3-羧酸(3.7g，10.3mmol)和亚硫酰氯(3g，25.8mmol)溶于70ml四氢呋喃，在室温下摇动16小时。混合物用旋转蒸发器蒸发至干，在惰性气氛的球体内将所得粗的酰基氯溶于30ml甲醇，冷却至0℃。加入溶于20ml THF的9ml浓氢氧化铵溶液。混合物在室温下摇动16小时，用旋转蒸发器除去溶剂。向残余物中加入水，混合物用乙酸乙酯萃取，用水洗涤，经无水硫酸钠干燥，蒸发至干。所得粗的残余物从乙酸乙酯-石油醚中结晶，得到2.6g(收率：72％)所需化合物，m.p.＝210-5℃。IR(KBr，cm-1)：3450，3337，1656，1596，1345，11411H-NMR(d4-CH3OH)：δ2.4(s，3H)；3.05(dd，J＝6，17.7Hz，1H)；3.8(dd，J＝12.9，17.7Hz，1H)；5.6(dd，J＝6，12.9Hz，1H)；7.2-7.3(m，6H)；7.75(d，J＝8.7Hz，2H)
实施例7(表中第43项)3-氰基-4，5-二氢-5-(4-甲基苯基)-1-(4-甲磺酰苯基)-1H-吡唑的制备(方法D)
Figure A9980811100271
在惰性气氛的烧瓶内放入6.3ml无水DMF，将烧瓶冷却至0℃，缓慢加入2.1ml亚硫酰氯。将烧瓶在这些条件下摇动2小时。加入4，5-二氢-5-(4-甲基苯基)-1-(4-甲磺酰苯基)-1H-吡唑-3-羧酰胺(3.8g，10.6mmol)的30ml DMF溶液，混合物在0℃下摇动5小时，然后在室温下摇动16小时。将烧瓶内容物倒在冰上，过滤固体沉淀。得到3.35g(收率：93％)粗产物，从乙酸乙酯中结晶，得到黄色固体，m.p.＝162-4℃。IR(KBr，cm-1)：2220，1593，1500，1389，1296，11431H-NMR(CDCl3)：δ2.3(s，3H)；3-3.1(s+dd，4H)；3.75(dd，J＝12.6，18Hz，1H)；5.5(dd，J＝6.3，12.6Hz，1H)；7-7.2(m，6H)；7.7(d，J＝8.7Hz，2H)
实施例8(表中第64项)1-(4-乙酰氨基磺酰苯基)-5-(2，4-二氟苯基)-4，5-二氢-3-三氟甲基-1H-吡唑(方法F)
Figure A9980811100272
将0.58g(1.43mmol)1-(4-氨基磺酰苯基)-5-(2，4-二氟苯基)-4，5-二氢-3-三氟甲基-1H-吡唑和2ml乙酰氯加热回流2小时。混合物冷却，减压蒸发至干，将所得残余物溶于AcOEt，用水洗涤，经Na2SO4干燥，蒸发至干。得到0.49g(76％)1-(4-乙酰氨基磺酰苯基)-5-(2，4-二氟苯基)-4，5-二氢-3-三氟甲基-1H-吡唑，为白色固体，m.p.＝172-4℃。IR(KBr，cm-1)：3302，1723，1593，1506，1337，11651H-NMR(CDCl3)：δ2.0(s，3H)；3.0(dd，J＝6.6，18.0Hz，1H)；3.8(dd，J＝12.9，18.0Hz，1H)；5.7(dd，J＝6.6，12.9Hz，1H)；6.9(m，2H)；7.05(m+d，3H)；7.85(d，J＝8.7Hz，2H)；8.1(s，1H)
实施例9和10(表中第75和76项)(+)-1-(4-氨基磺酰苯基)-5-(2，4-二氟苯基)-4，5-二氢-3-三氟甲基-1H-吡唑和(-)-1-(4-氨基磺酰苯基)-5-(2，4-二氟苯基)-4，5-二氢-3-三氟甲基-1H-吡唑
Figure A9980811100281
将外消旋混合物(±)-1-(4-氨基磺酰苯基)-5-(2，4-二氟苯基)-4，5-二氢-3-三氟甲基-1H-吡唑拆分成对映体，利用高效液相色谱法，其条件是：10μ颗粒CHIRALPAK AS柱，尺寸为25×2cm(Daicel)，移动相为0.1％二乙胺的甲醇溶液，流速为8ml/min。在保留时间为7.4分钟时得到(+)-1-(4-氨基磺酰苯基)-5-(2，4-二氟苯基)-4，5-二氢-3-三氟甲基-1H-吡唑，为白色固体，熔点为173-4℃；对映体纯度为99.9％；[α]D＝+183.9(c＝1 CH3OH)。在保留时间为9.2分钟时得到(-)-1-(4-氨基磺酰苯基)-5-(2，4-二氟苯基)-4，5-二氢-3-三氟甲基-1H-吡唑，为白色固体，熔点为173-4℃；对映体纯度＞99.9％；[α]D＝-189.4(c＝1 CH3OH)。
遵循相同方法得到相应于表中第77和78项的实施例。
表1显示由通式(I)涵盖的某些实施例，表2表示这些化合物的鉴别数据。实施例1-36、44-63和65-74按方法A制备，实施例37-39按方法B制备，实施例40-42按方法C制备，实施例64按方法F制备，对映体纯的化合物75-78通过外消旋混合物的拆分而得到。表1
Figure A9980811100301
  实施例     R1   R2   R3   R4     R5    R6   R7   R8
    1     CF3   H   H   H    CH3  SO2NH2   H   H
    2     CF3   CH3   H   H     H  SO2NH2   H   H
    3     CF3   H   F   H     F  SO2NH2   H   H
    4     CF3   H   H   H  SO2CH3    CH3   H   H
    5     CF3   H   H   H     H  SO2NH2   H   H
    6     CF3   H   H   H     H  SO2CH3   H   H
    7     CF3   H   H   H    CH3  SO2CH3   H   H
    8     CF3   H   H   H     F  SO2NH2   H   H
    9     CF3   H   H   H     F  SO2CH3   H   H
    10     CF3   H   H   H  SO2CH3     F   H   H
    11     CF3   H   H   F     F  SO2NH2   H   H
    12     CF3   H   Cl   H     Cl  SO2CH3   H   H
    13     CF3   H   Cl   H     Cl  SO2NH2   H   H
    14     CF3   H   CH3   H     H  SO2NH2   H   H
    15     CF3   H   H   CH3     H  SO2NH2   H   H
    16     CF3   H   F   H     H  SO2NH2   H   H
    17     CF3   H   F   H     H  SO2CH3   H   H
    18     CF3   H   H   F     H  SO2NH2   H   H
    19     CF3   H   H   F     H  SO2CH3   H   H
    20     CF3   H   H   H   OCH3  SO2NH2   H   H
    21   CF3   H   H   Cl     F  SO2NH2   H   H
    22   CF3   H   H   H   OCF3  SO2NH2   H   H
    23   CF3   H   F   F     H  SO2NH2   H   H
    24   CF3   H  CH3   H    CH3  SO2NH2   H   H
    25   CF3   H   H   F     F  SO2CH3   H   H
    26   CH3   H   H   H     F  SO2NH2   H   H
    27   CH3   H   H   H     F  SO2CH3   H   H
    28   CH3   H   H   H    CH3  SO2NH2   H   H
    29   CH3   H   H   H    CH3  SO2CH3   H   H
    30   CH3   H   H   H    CF3  SO2NH2   H   H
    31    H   H   H   H     H  SO2NH2   H   H
    32    H   H   H   H     H  SO2CH3   H   H
    33   CH3   H   H   H    CF3  SO2CH3   H   H
    34   CO2H   H   H   H    CH3  SO2NH2   H   H
    35   CO2H   H   H   H     H  SO2NH2   H   H
    36   CO2H   H   H   H    CH3  SO2CH3   H   H
    37  CO2CH3   H   H   H    CH3  SO2NH2   H   H
    38  CO2CH3   H   H   H     H  SO2NH2   H   H
    39  CO2CH3   H   H   H    CH3  SO2CH3   H   H
    40  CONH2   H   H   H     H  SO2NH2   H   H
    41  CONH2   H   H   H    CH3  SO2NH2   H   H
    42  CONH2   H   H   H    CH3  SO2CH3   H   H
    43   CN   H   H   H    CH3  SO2CH3   H   H
    44   CF3   H   H  CH3    CH3  SO2NH2   H   H
    45   CF3   H   H  CH3   OCH3  SO2NH2   H   H
    46   CF3   H   H   F   OCH3  SO2NH2   H   H
    47   CF3   H   F   H   OCH3  SO2NH2   H   H
表1(续)
  48     CF3     H     OCH3     H     OCH3     SO2NH2   H   H
  49     CF3     H     OCH3     H     F     SO2NH2   H   H
  50     CHF2     H     CH3     H     CH3     SO2NH2   H   H
  51     CF3     H     F     F     F     SO2NH2   H   H
  52     CF3     H     Cl     H     F     SO2NH2   H   H
  53     CF3     H     F     H     CF3     SO2NH2   H   H
  54     CF3     H     CF3     H     CF3     SO2NH2   H   H
  55     CF3     H     CH3     F     H     SO2NH2   H   H
  56     CF3     H     CH3     H     OCH3     SO2NH2   H   H
  57     CHF2     H     F     H     F     SO2NH2   H   H
  58     CF3     H     CF3     H     F     SO2NH2   H   H
  59     CF3     H     H     H     SO2CH3     F   H   F
  60     CF3     H     Cl     H     H     SO2NH2   H   H
  61     CF3     H     F     H     Cl     SO2NH2   H   H
  62     CF3     H     CH3     H     F     SO2NH2   H   H
  63     CF3     H     F     H     CH3     SO2NH2   H   H
  64     CF3     H     F     H     F     SO2NHAc   H   H
  65     CF3     H     H     H     SO2CH3     Cl   H   H
  66     CF3     H     H     H     SO2CH3     H   H   H
  67     CF3     H     H     H     SO2CH3     H   H   F
  68     CF3     H     H     H     SO2CH3     Cl   H   CH3
  69     CF3     H     H     H     SO2CH3     H   F   H
  70     CF3     H     H     H     SO2CH3     H   CH3   H
  71     CF3     H     H     H     SO2CH3     CH3   H   CH3
  72     CF3     H     H     H     SO2CH3     H   H   Cl
  73     CF3     H     H     H     SO2CH3     H   H   CH3
  74     CF3     H     H     H     SO2CH3     Cl   H   Cl
表1(续)
Figure A9980811100331
实施例 R1 R2 R3 R4 R5 R6 R7 R8   对映体纯度％    S比旋光[α]D
    75  CF3     H F     H     F  SO2NH2  H  H    ＞99     +183.9(c＝1；CH3OH)
    76  CF3     H F     H     F  SO2NH2  H  H    ＞99     -189.4(c＝1；CH3OH)
    77  CF3     H H     H     SO2CH3  F  H  H    ＞99     +181.2(c＝1；CH3OH)
    78  CF3     H H     H     SO2CH3  F  H  H    ＞99     -183.4(c＝1；CH3OH)
表2
 实施例     m.p.℃     IR(KBr)cm-1                        1H-NMR(CDCl3)δppm
    1    140-3     3356，3268，1594，1326，1170，1139，1120，1097   2.34(s，3H)；3(dd，J＝6.9，14Hz，1H)；3.7(dd，J＝12.6，14Hz，1H)；4.7(宽s，2H)；5.4(dd，J＝6.9，12.6Hz，1H)；7.1(2d，J＝8.1，9.3Hz，4H)；7.2(d，J＝8.1Hz，2H)；7.7(d，J＝9.3Hz，2H)
    2    60-6     3384，3266，1593，1498，1327，1151，1099，703   1.6(s，3H)；2.8(m，1H)；3.1(m，1H)；4.5(宽s，2H)；7.2(m，3H)；7.4-7.55(m，4H)；7.7(d，2H)
    3    160-2     3315，3232，1617，1593，1506，1326，1179，1099，1067   3(dd，J＝6.3，11.4Hz，1H)；3.8(dd，J＝11.4，12.6Hz，1H)；4.8(宽s，2H)；5.7(dd，J＝6.3，12.6Hz，1H)；6.8-6.95(m，2H)；7-7.1(m，3H)；7.7(d，J＝8.7Hz，2H)
    4    140-3     1516，1310，1148，1131，1060，774   2.2(s，3H)；2.9(dd，J＝7.8，17.1Hz，1H)；3(s，3H)；3.7(dd，J＝12.9，17.1Hz，1H)；5.45(dd，J＝7.8，12.9Hz，1H)；6.8(d，J＝8.4Hz，2H)；7(d，J＝8.4Hz，2H)；7.45(d，J＝8.4Hz，2H)；7.9(d，J＝8.4Hz，2H)
    5    156-7     3350，3269，1596，13151188，1142，1101   3.04(dd，J＝6.6，18Hz，1H)；3.7(dd，J＝12.9，18Hz，1H)；4.8(s，2H)；5.45(dd，J＝6.6，12.9Hz，1H)；7.0(d，J＝9Hz，2H)；7.2(d，J＝6.6Hz，2H)；7.3(m，3H)；7.7(d，J＝9Hz，2H)
    6    137-40     1595，1333，1297，1282，1148，771   3.0(s，3H)；3.06(dd，J＝6.6，18Hz，1H)；3.75(dd，J＝12.8，18.1H)；5.45(dd，J＝6.6，12.6Hz，1H)；7.05(d，J＝9Hz，2H)；7.2(d，J＝7.8Hz，2H)；7.4(m，3H)；7.7(d，J＝9Hz，2H)
    7    115-19     1592，1332，1148，1133，825，775   2.3(s，3H)；3.0(s，3H)；3.05(dd，J＝6.6，19Hz，1H)3.7(dd，J＝12.6，19.1H)；5.4(dd，J＝6.6，12.6Hz，1H)；7.1(2d，J＝8.1，8.7Hz，4H)；7.2(d，J＝8.1Hz，2H)；7.7(d，J＝8.7Hz，2H)
    8    154-6     3337，3254，1594，1510，1324，1158，740   3.0(dd，J＝6.6，18Hz，1H)；3.7(dd，J＝12.6，18Hz，1H)；4.8(s，2H)；5.4(dd，J＝6.6，12.6Hz，1H)；7.1(m，4H)；7.2(m，2H)；7.7(d，J＝9Hz，2H)
    9    121-22     1592，1509，1148，1120，774   3.0(s，3H)；3.05(dd，J＝6.6，17.4Hz，1H)；3.7(dd，J＝12.6，17.4Hz，1H)；5.4(dd，J＝6.6y 12.6Hz，1H)；7.0(m，4H)；7.2(m，2H)；7.7(d，J＝9Hz，2H)
    10    103-5     1514，1313，1155，1133，1061，827   2.9(dd，J＝8.4，17.4Hz，1H)；3(s，3H)；3.7(dd，J＝12.6，17.4Hz，1H)；5.4(dd，J＝8.4，12.6Hz，1H)；6.9(m，4H)；7.45(d，J＝8.4Hz，2H)；7.95(d，J＝8.4Hz，2H)
    11    153-5     3318，3250，1596，1323，1135，1066   3(dd，J＝6.9y 18Hz，1H)；3.7(dd，J＝12.6.18Hz，1H)；4.7(宽s，2H)；5.4(dd，J＝6.9，12.6Hz，1H)；7.0(m，4H)；7.2(m，1H)；7.7(d，J＝9Hz，2H)
    12    198-200     1596，1320，1303，1138，775   2.9-3.0(dd+s，4H)；3.85(dd，J＝12.6，18.3Hz，1H)5.8(dd，J＝6.6，12.6Hz，1H)；7.0(2d，J＝9Hz，3H)；7.2(d，J＝9Hz，1H)；7.5(s，1H)；7.8(d，J＝9Hz，2H)
    13    143-5     3425，3275，1594，1332，1158，1111，825   2.95(dd，J＝6.3，18.3Hz，1H)；3.8(dd，J＝12.3，18.3Hz，1H)；4.8(s，2H)；5.8(dd，J＝6.3，12.3Hz，1H)；7.0(2d，3H)；7.2(d，J＝8.7Hz，1H)；7.5(s，1H)；7.7(d，J＝8.1Hz，2H)
  14   124-6     3370，3240，1595，1331，1154，1103     (d6-DMSO)，2.4(s，3H)；2.9(dd，J＝6.3，18Hz，1H)；3.9(dd，J＝13.2，18Hz，1H)；5.9(dd，J＝6.3，13.2Hz1H)；6.8(宽s，1H)；7.0(d，J＝9Hz，2H)；7.1(m，3H)；7.2(t，1H)；7.25(d，1H)；7.6(d，J＝9Hz，2H)
  15   125-8     3370，3265，1595，1329，1158，1066     (d6-DMSO)，2.3(s，3H)；3(dd，J＝6.3，18.3Hz，1H)3.9(dd，J＝12.6，18.3Hz，1H)；5.7(dd，J＝6.3，12.6Hz，1H)；7-7.15(m，5H)；7.25(t，1H)；7.6(d，J＝9Hz，2H)
  16   166-8     3330，3239，1597，1334，1122，769     3.05(dd，J＝6.3，17.7Hz，1H)；3.7(dd，J＝12.6，17.7Hz，1H)；5.7(dd，J＝6.3，12.6Hz，1H)；7-7.2(m，5H)；7.3(m，1H)；7.7(d，J＝9Hz，2H)
  17   117-121     1594，1304，1150，1119，776     3(s，3H)；3.05(dd，J＝6.6，17.1Hz，1H)；3.8(dd，J＝12.9，17.1Hz，1H)；5.75(dd，J＝6.6，12.9Hz，1H)；7-7.2(m，5H)；7.3(m，1H)；7.75(d，J＝9Hz，2H)
  18   132-3     3323，3249，1596，1323，1179，1131，741     3(dd，J＝7.2，16.8Hz，1H)；3.75(dd，J＝12.9，16.8Hz，1H)；4.8(宽s，2H)；5.4(dd，J＝7.2，12.9Hz，1H)；6.9(d，J＝9Hz，1H)；7.05(m，4H)；7.4(m，1H)；7.7(d，J＝9Hz，2H)
  19   149-151     1593，1296，1144，965，789     3(s+dd，4H)；3.75(dd，J＝12.6，13.8Hz，1H)；5.4(dd，J＝6.9，12.6Hz，1H)；6.9-7.1(m，5H)；7.4(m，1H)；7.7(d，J＝9Hz，2H)
  20   125-8     3336，3254，1593，1329，1156，1112，834     3(dd，J＝6.6，18Hz，1H)；3.7(s+dd，4H)；4.75(宽s，2H)；5.4(dd，J＝6.6，12.9Hz，1H)；6.9(d，J＝8.4Hz，2H)；7.05(d，J＝8.4Hz，2H)；7.1(d，J＝8.4Hz，2H)；7.7(d，J＝8.4Hz，2H)
  21   171-3     3376，3239，1593，1500，1328，1153     3(dd，J＝6.9，18.3Hz，1H)；3.75(dd，J＝12.6，18.3Hz，1H)；4.7(宽s，2H)；5.4(dd，J＝6.9，12.6Hz，1H)；7-7.2(m，4H)；7.3(m，1H)；7.7(d，J＝8.7Hz，2H)
  22   134-7     3386，3265，1595，1259，1159     (d6-DMSO)；3(dd，J＝6，18.3Hz，1H)；3.9(dd，J＝12.9，18.3Hz，1H)；5.9(dd，J＝6，12.9Hz，1H)；7.05(d，J＝8.7Hz，2H)；7.1(宽s，2H)；7.4(s，4H)；7.6(d，J＝8.7Hz，2H)
  23   152-4     3334，3237，1595，1331，1128，831     3.05(dd，J＝6.6，18.6Hz，1H)；3.8(dd，J＝12.9，18.6Hz，1H)；4.7(宽s，2H)；5.7(dd，J＝6.6，12.9Hz，1H)；6.8(m，1H)；7-7.2(m，4H)；7.7(d，J＝7.8Hz，2H)
  24   158-160     3361，3270，1593，1325，1168，1140，821     2.3(s，3H)；2.4(s，3H)；2.9(dd，J＝6.9，17.7Hz，1H)；3.8(dd，J＝12.9，17.7Hz，1H)；4.7(宽s，2H)；5.6(dd，J＝6.9，12.9Hz，1H)；6.8-7.0(m，4H)；7.1(s，1H)；7.7(d，J＝8.4Hz，2H)
  25   132-5     1595，1325，1281，1135，774     3(s+dd，4H)；3.8(dd，J＝6.6，18Hz，1H)；5.45(dd，J＝12.6，18Hz，1H)；6.9-7.05(m，4H)；7.2(m，1H)；7.75(d，J＝9Hz，2H)
  26   206-8     3329，3215，1593，1509，1333，1155，817     (d6-DMSO)；2(s，3H)；2.65(dd，J＝5.6，20Hz，1H)；3.55(dd，J＝12.6，20Hz，1H)；5.35(dd，J＝5.6，12.6Hz，1H)；6.8(d，J＝8.4Hz，2H)；6.95(s，2H)；7.1-7.25(m，4H)；7.5(d，J＝8.4Hz，2H)
  27   120-3     1590，1508，1293，1141     2.1(s，3H)；2.7(dd，J＝6，18.3Hz，1H)；2.95(s，3H)；3.5(dd，J＝12，18.3Hz，1H)；5.1(dd，J＝6，12Hz，1H)；6.9(d，J＝9Hz，2H)；7(m，2H)；7.2(m，2H)；7.6(d，J＝9Hz，2H)
  28   195-7     3300，3210，1594，1509，1330，1157     (d4-CH3OH)：2(s，3H)；2.2(s，3H)；2.6(dd，J＝5.4，17.7Hz，1H)；3.5(dd，J＝11.7，17.7Hz，1H)；5.3(dd，J＝5.4，11.7Hz，1H)；6.8(d，J＝8.7Hz，2H)；6.9(s，2H)；7.1(m，4H)；7.5(d，J＝8.7Hz，2H)
  29   113-7     1592，1509，1298，1142，771     2.1(s，3H)；2.3(s，3H)；2.7(dd，J＝6.3，20Hz，1H)；2.95(s，3H)；3.5(dd，J＝13，20Hz，1H)；5.1(dd，J＝6.3，13Hz，1H)；6.9(d，J＝9Hz，2H)；7.1(m，4H)；7.6(d，J＝9Hz，2H)
  30   190-4     3344，3263，1596，1329，1155，616     (d4-CH3OH)；2.9(dd，J＝6，18.3Hz，1H)；3.7(dd，J＝12，18.3Hz，1H)；5.3(dd，J＝6，12Hz，1H)；7.1(m，3H)；7.4(m，5H)；7.7(d，J＝8.7Hz，2H)
  31   206-8     1595，1290，1144，774     2.9(s+dd，4H)；3.6(dd，J＝12.3，18.3Hz，1H)；5.1(dd，J＝6.3，12.3Hz，1H)；6.9(s，1H)；7(d，J＝9Hz，2H)；7.3(m，5H)；7.7(d，J＝9Hz，2H)
  32   197-202     3320，3250，1594，1325，1165     (d6-DMSO)：2(s，3H)；2.7(dd，J＝5.4，18Hz，1H)；3.6(dd，J＝12，18Hz，1H)；5.5(dd，J＝5.4，12Hz，1H)；6.85(d，J＝8.1Hz，2H)；7(s，2H)；7.4(d，J＝8.1Hz，2H)；7.5(d，J＝8.1Hz，2H)；7.7(d，J＝8.1Hz，2H)
  33   136-8     1595，1512，1325，1141，771     2.1(s，3H)；2.7(dd，J＝6.3，19Hz，1H)；3(s，3H)；3.5(dd，J＝12.6，19Hz，1H)；5.2(dd，J＝6.3，12.6Hz，1H)；6.9(d，J＝8.4Hz，2H)；7.35(d，J＝8.4Hz，2H)；7.6(2d，4H)
  34   172-6     3304，3237，1706，1326，1138，     (d4-CH3OH)：2.35(s，3H)；3.05(dd，J＝6.6，18.6Hz，1H)；3.8(dd，J＝12.6，18.6Hz，1H)；5.5(dd，J＝6.6，12.6Hz，1H)；7.2(m，6H)，7.7(d，J＝9Hz，2H)
  35   157-164     3247，1700，1595，1333，1150，1098     (d4-CH3OH)：3.1(dd，J＝6，18.3Hz，1H)；3.9(dd，J＝12.6，18.3Hz，1H)；5.7(dd，J＝6，12.6Hz，1H)；7.2-7.5(m，7H)；7.7(d，J＝8.7Hz，2H)
  36   202-5     1730，1582，1275，1206，1134，1087     (d6-DMSO)：2.2(s，3H)；2.8(dd，J＝6.3，18Hz，1H)；3.05(s，3H)；3.8(dd，J＝12.6，18Hz，1H)；5.7(dd，J＝6.3，12.6Hz，1H)；7.2(m，6H)；7.7(d，J＝9Hz，2H)；13.2(宽s，1H)
  37   192-7     3306，3231，1706，1324，1158     2.2(s，3H)；3(dd，J＝6.3.18Hz，1H)；3.2(宽s，2H)；3.65(dd，J＝12.6，18Hz，1H)；3.8(s，3H)；5.4(dd，J＝6.3，12.6Hz，1H)；7-7.1(m，6H)；7.6(d，J＝8.7Hz，2H)
  38   84-90     3308，3224，1700，1317，1147，1094     (d4-CH3OH)：3.1(dd，J＝6，18.3Hz，1H)；3.9(s+dd，4H)；5.7(dd，J＝6，12.9Hz，1H)；7.2-7.4(m，7H)；7.75(d，J＝8.7Hz，2H)
  39   155-160     1741，1561，1260，1226，1135，1089     2.3(s，3H)；3(s，3H)；3.1(dd，J＝6，18.3Hz，1H)；3.75(dd，J＝12.6，18.3Hz，1H)；5.4(dd，J＝6，12.6Hz，1H)；7-7.25(m，6H)；7.7(d，J＝8.7Hz，2H)
  40   200-5     3431，3285，1647，1592，1328，1142     (d4-CH3OH)：3.1(dd，J＝6，18.3Hz，1H)；3.9(dd，J＝12.9，18.3Hz，1H)；5.7(dd，J＝6，12.9Hz，1H)；7.2-7.5(m，7H)；7.75(d，J＝8.7Hz，2H)
  41   210-5     3450，3337，1656，1596，1345，1141     (d4-CH3OH)：2.4(s，3H)；3.05(dd，J＝6，17.7Hz，1H)；3.8(dd，J＝12.9，17.7Hz，1H)；5.6(dd，J＝6，12.9Hz，1H)；7.2-7.3(m，6H)7.75(d，J＝8.7Hz，2H)
  42   128-132     3440，3200，1680，1590，1135     2.3(s，3H)；3(s，3H)；3.1(dd，J＝6.3.18.6Hz，1H)；3.8(dd，J＝12.6，18.6Hz，1H)；5.4(dd，J＝6.3，12.6Hz，1H)；5.6(宽s，1H)；6.7(宽s，1H)；7-7.2(m，6H)；7.7(d，J＝8.7Hz，2H)
  43   162-4     2220，1593，1500，     2.3(s，3H)；3-3.1(s+dd，4H)；3.75(dd，J＝12.6，
    1389，1296，1143     18Hz，1H)；5.5(dd，J＝6.3，12.6Hz，1H)；7-7.2(m，6H)；7.7(d，J＝8.7Hz，2H)
  44   152-5     3316，3240，1594，1323，1178，1121，1065，549     2.2(s，6H)；3(dd，J＝6.3，18.3Hz，1H)；3.7(dd，J＝12.6，18.3Hz，1H)；4.7(宽s，2H)；5.4(dd，J＝6.3，12.6Hz，1H)；6.95(s+d，J＝7.8Hz，2H)；7.1(2d，J＝7.8，8.7Hz，3H)；7.7(d，J＝8.7Hz，2H)
  45   170-5     3360，3267，1595，1507，1329，1255，1159，619     2.2(s，3H)；3(dd，J＝7.2，18Hz，1H)；3.6-3.8(s+dd，4H)；4.6(宽s，2H)；5.35(dd，J＝7.2，12.9Hz，1H)；6.75(d，J＝7.8Hz，1H)；7(s+d，2H)；7.1(d，J＝8.7Hz，2H)；7.7(d，J＝8.7Hz，2H)
  46   108-114     3383，2270，1595，1519，1329，1277，1160，1066     3(dd，J＝6.6 18.3Hz，1H)；3.75(dd，J＝12.3，18.3Hz，1H)；3.9(s，3H)；5.4(dd，J＝6.6，12.3Hz，1H)；6.95(m，3H)；7.05(d，J＝8.7Hz，2H)；7.7(d，J＝8.7Hz，2H)
  47   157-9     3357，3267，16301595，1508，1330，1264，1158，1066     3.05(dd，J＝6.3，18Hz，1H)；3.7-3.8(s+dd，4H)；4.8(宽s，2H)；5.7(dd，J＝6.3，12.9Hz，1H)；6.6-6.7(m，2H)；6.95(t，J＝8.7Hz，1H)；7.05(d，J＝9Hz，2H)；7.7(d，J＝9Hz，2H)
                 表2(续)
  48   121-6     3376，3268，1593，1507，1329，1160     2.9(dd，J＝6，18Hz，1H)；3.65(dd，J＝12.6，18Hz，1H)；3.75(s，3H)；3.85(s，3H)；4.9(s，2H)；5.65(dd，J＝6，12.6Hz，1H)；6.35(d，J＝8.7Hz，1H)；6.5(s，1H)；6.9(d，J＝8.7Hz，1H)；7(d，J＝8.7Hz，2H)；7.7(d，J＝8.7Hz，2H)
  49   179-82     3317，3231，1593，1507，1326，1178     (d6-DMSO)：2.95(dd，J＝5.4，18Hz，1H)；3.7-3.8(m，4H)；5.8(dd，J＝5.4，12.6Hz，1H)；6.7(dd，J＝8.1，10.5Hz，1H)；6.9-7.1(m，6H)；7.6(d，J＝8.7Hz，2H)
  50   181-3     3348，3268，1593，1321，1165     2.25(s，3H)；2.35(s，3H)；2.85(dd，J＝6.9，18Hz，1H)；3.7(dd，J＝12.6，18Hz，1H)；5.45(dd，J＝6.9，12.6Hz，1H)；6.5(t，J＝54Hz，1H)；6.8-6.9(m，4H)；7(s，1H)；7.65(d，J＝9Hz，2H)
  51   159-61     3382，3285，1595，1514，1328，1161     3(dd，J＝6.3，17.7Hz，1H)；3.8(dd，J＝12.6，17.7Hz，1H)；4.7(s，2H)；5.7(dd，J＝6.3，12.6Hz，1H)；6.8(m，1H)；6.9(m，1H)；7(d，J＝9Hz，2H)；7.75(d，J＝9Hz，2H)
  52   167-9     3318，3239，1593，1503，1492，1321，1068     (d6-DMSO)：3(dd，J＝6.3，18.3Hz，1H)；3.95(dd，12.9，18.3Hz，1H)；5.95(dd，J＝6.3，12.9Hz，1H)；7(d，J＝8.7Hz，2H)；7.1-7.2(m，4H)；7.55(d，J＝8.4Hz，1H)；7.65(d，J＝8.7Hz，2H)
  53   170-3     3425，3284，1595，1330，1138     (d6-DMSO)：3.2(dd，J＝5.7，18Hz，1H)；3.9(dd，J＝12.9，18Hz，1H)；6(dd，J＝5.7，12.9Hz，1H)；7.1(m，4H)；7.4-7.7(m，4H)；7.8(d，J＝10.8Hz，1H)
  54   212-4     3376，3277，1597，1332，1274，1132     2.8(dd，J＝6.3，18.5Hz，1H)；3.7(dd，J＝1 3，18.5Hz，1H)；5.75(dd，J＝6.3，13Hz，1H)；6.1(s，2H)；6.8(d，J＝8.5Hz，2H)；7.2(d，J＝8.3Hz，1H)；7.6(d，J＝8.5Hz，2H)；7.65(d，J＝8.3Hz，1H)；7.9(s，1H)
  55   193-5     3353，3270，1593，1509，1321，1141     (d6-DMSO)：2.3(s，3H)；2.9(dd，J＝6.1，12.2Hz，1H)；3.95(dd，J＝12.2，12.9Hz，1H)；5.95(dd，J＝6.1，12.9Hz，1H)；6.65(s ancho，1H)；7(d，J＝8.8Hz，2H)；7.1-7.2(m，4H)；7.65(d，J＝8.8Hz，2H)
  56   148-50     3384，3266，1593，1324，1252，1166     2.35(s，3H)；2.9(dd，J＝5.6，18Hz，1H)；3.7-3.8(m，4H)；4.9(banda ancha.2H)；5.5(dd，J＝5.6，12.6Hz，1H)；6.6(ddJ＝2.2，8.5Hz，1H)；6.8(s，1H)；6.85-6.95(2d，3H)；7.7(d，J＝9Hz，2H)
  57   157-60     3384，3346，3277，3255，1596，1503，1341，1158     3(dd，J＝6.1，17.8Hz，1H)；3.7(dd，J＝12.4，17.8Hz，1H)；4.75(s，2H)；5.6(dd，J＝6.1，12.4Hz，1H)；6.5(t，J＝54Hz，1H)；6.8-7(m，5H)；7.7(d，J＝8.8Hz，2H)
  58   174-7     3384，3261，1596，1329，1117     2.95(dd，J＝5.6，17.3Hz，1H)；3.75(dd，J＝12.4，17.3Hz，1H)；4.7(s ancho，2H)；5.8(dd，J＝5.6，12.4Hz，1H)；6.95(d，J＝8.3Hz，2H)；7.2(m，2H)；7.5(d，J＝7.5Hz，1H)；7.75(d，J＝8.3Hz，2H)
  59   105-6     1596，1510，1314，1264，1150，845     3(s+dd，4H)；3.6(dd，J＝12.2，17.6Hz，1H)；5.6(dd，J＝6.2，12.2Hz，1H)；6.65(t，J＝9Hz，1H)；6.75(t，J＝8Hz，1H)；7.35(m，3H)；7.8(d，J＝8.3Hz，2H)
  60   157-9     3354，3268，1594，1325，1122，753     2.95(dd，J＝6.6，18.5Hz，1H)；3.85(dd，J＝12.7，18.5Hz，1H)；4.8(s，2H)；5.8(dd，J＝6.6，12.7Hz，1H)；6.9-7(m，3H)；7.1-7.3(m，2H)；7.45(d，J＝7.8Hz，1H)；7.7(d，J＝8.6Hz，2H)
  61   180-5     3407，3295，1593，1334，1161     (d4-CH3OH)：3.2(dd，J＝6.3，18.1Hz，1H)；3.95(dd(J＝12.9，18.1Hz，1H)；6(dd，J＝6.3，12.9Hz，1H)；7.2(d，J＝8.8Hz，2H)；7.3(m，2H)；7.4(d，J＝10.3Hz，1H)；7.8(d，J＝8.8Hz，2H)
  62   154-60     3406，3262，1593，1330，1155     2.4(s，3H)；2.9(dd，J＝6.6，17.8Hz，1H)；3.75(ddJ＝12.7，17.8Hz，1H)；4.8(s，2H)；5.5(dd，J＝6.6，12.7Hz，1H)；6.8-7(m，5H)；7.7(d，J＝8.8Hz，2H)
  63   166-7     3430，3298，1593，1508，1334，1161，1123     2.3(s，3H)；3(dd，J＝6.3，18.3Hz，1H)；3.75(dd，J＝12.7，18.3Hz，1H)；4.65(s，2H)；5.7(dd，J＝6.3，12.7Hz，1H)；6.85-7(m，3H)；7.05(d，J＝8.8Hz，2H)；7.7(d，J＝8.8Hz，2H)
  64   172-4     3302，1722，1593，1506，1337，1165     2(s，3H)；3(dd，J＝6.6，18Hz，1H)；3.8(dd，J＝12.9，18Hz，1H)；5.7(dd，J＝6.6，12.9Hz，1H)；6.8-6.95(m，2H)；7-7.1(m，3H)；7.85(d，J＝8.7Hz，2H)；8.1(s，1H)
  65   117-21     1594，1492，1310，1257，1154，1063     2.95(dd，J＝7.3，17.8Hz，1H)；3(s，3H)；3.7(dd，J＝12.7，17.8Hz，1H)；5.45(dd，J＝7.3，12.7Hz，1H)；6.8(d，J＝8.8Hz，2H)；7.1(d，J＝8.8Hz，2H)；7.4(d，J＝8.3Hz，2H)；7.9(d，J＝8.3Hz，2H)
  66   114-5     1598，1503，1275，1156，1079，749     2.95(dd，J＝7.6，17.8Hz，1H)；3(s，3H)；3.7(dd，J＝12.7，17.8Hz，1H)；5.45(dd，J＝7.6，12.7Hz，1H)；6.9(m，3H)；7.15(t，J＝7.8Hz，2H)；7.4(d，J＝8.1Hz，2H)；7.9(d，J＝8.1Hz，2H)
  67   98-9     1606，1503，1317，1148，1123，762     3(s+dd，4H)；3.65(dd，J＝13.1，17.1Hz，1H)；5.8(dd，J＝7.6，13.1Hz，1H)；6.9(m，2H)；7(t，J＝8.1Hz，1H)；7.3(d，J＝8.1Hz，2H)；7.45(t，J＝8.3Hz，1H)；7.8(d，J＝8.1Hz，2H)
  68     2.3(s，3H)；3(m，4H)；3.5(dd，J＝11.7，17.1Hz，1H)；5.45(t，J＝11.7Hz，1H)；6.75(d，J＝8.5Hz，1H)；7(d，J＝8.5Hz，1H)；7.1(s，1H)；7.45(d，J＝8Hz，2H)；7.9(d，J＝8Hz，2H)
  69   116-7     1616，1587，1498，1310，1155，828     2.9(dd，J＝7.5，16.8Hz，1H)；3(s，3H)；3.7(dd，J＝12.7，16.8Hz，1H)；5.4(dd，J＝7.5，12.7Hz，1H)；6.6(m，2H)；6.7(d，J＝11Hz，1H)；7.1(dd，J＝7.6，14.9Hz，1H)；7.4(d，J＝8Hz，2H)；7.9(d，J＝8Hz，2H)
  70   114-6     1597，1315，1149，1072，959，789     2.25(s，3H)；2.9(dd，J＝7.6，17.8Hz，1H)；3(s，3H)；3.7(dd，J＝12.9，17.8Hz，1H)；5.45(dd，J＝7.6，12.9Hz，1H)；6.6(d，J＝7.8Hz，1H)；6.7(d，J＝7.8Hz，1H)；6.9(s，1H)；7(t，J＝7.8Hz，1H)；7.45(d，J＝8Hz，2H)；7.9(d，J＝8Hz，2H)
  71   132-3     1601，1509，1314，1154，1113，809     2.2(s，3H)；2.3(s，3H)；3(m，4H)；3.5(dd，J＝11.7，16.6Hz，1H)；5.4(t，J＝11.7Hz，1H)；6.8(m，2H)；6.9(s，1H)；7.5(d，J＝8Hz，2H)；7.85(d，J＝8Hz，2H)
  72     2.95(s，3H)；3.15(dd，J＝6.5，17.8Hz，1H)；3.65(dd，J＝12.7，17.8Hz，1H)；5.95(dd，J＝6.5，12.7Hz，1H)；6.95(d，J＝7.8Hz，1H)；7.1(t，J＝7.3Hz，1H)；7.2(m，2H)；7.35(d，J＝8.3Hz，2H)；7.8(d，J＝8.3Hz，2H)
  73     2.3(s，3H)；3(s+dd，4H)；3.5(dd，J＝11.7，17.8Hz，1H)；5.5(t，J＝11.7Hz，1H)；6.85(d，J＝7.8Hz，1H)；7(m，2H)；7.1(d，J＝6.1Hz，1H)；7.5(d，J＝8.3Hz，2H)；7.85(d，J＝8.3Hz，2H)
  74     3(s，3H)；3.15(dd，J＝5.9，17.8Hz，1H)；3.7(dd，J＝11.7，17.8Hz，1H)；5.95(dd，J＝5.9，11.7Hz，1H)；7.05(m，2H)；7.2(s，1H)；7.3(d，J＝8.1Hz，2H)；7.8(d，J＝8.1Hz，2H)
  75   173-4     3330，3250，1617，1593，1506，1329，1121，1099，855     3(dd，J＝6.3，11.4Hz，1H)；3.8(dd，J＝11.4，12.6Hz，1H)；4.8(s ancho，2H)；5.7(dd，J＝6.3，12.6Hz，1H)；6.8-6.95(m，2H)；7-7.1(m，3H)；7.7(d，J＝8.7Hz，2H)
  76   173-4     3330，3250，1617，1593，1506，1329，1121，1099，855     3(dd，J＝6.3，11.4Hz，1H)；3.8(dd，J＝11.4，12.6Hz，1H)；4.8(s ancho，2H)；5.7(dd，J＝6.3，12.6Hz，1H)；6.8-6.95(m，2H)；7-7.1(m，3H)；7.7(d，J＝8.7Hz，2H)
  77   113-5     1508，1315，1155，1133，1067，831     2.9(dd，J＝8.4，17.4Hz，1H)；3(s，3H)；3.7(dd，J＝12.6，17.4Hz，1H)；5.4(dd，J＝8.4，12.6Hz，1H)；6.9(m，4H)；7.45(d，J＝8.4Hz，2H)；7.95(d，J＝8.4Hz，2H)
  78   113-4     1508，1315，1155，1133，1067，827     2.9(dd，J＝8.4，17.4Hz，1H)；3(s，3H)；3.7(dd，J＝12.6，17.4Hz，1H)；5.4(dd，J＝8.4，12.6Hz，1H)；6.9(m，4H)；7.45(d，J＝8.4Hz，2H)；7.95(d，J＝8.4Hz，2H)
本发明产物是有效的口服活性抗炎剂，是COX-2选择性抑制剂，具有显著的镇痛活性，没有溃疡形成作用，对实验性关节炎试验的活性非常高。为了证明这些活性，现在举例说明某些药理学测定。
大鼠炎性渗出物和粘膜中前列腺素合成的抑制作用
该测定证明了口服给药后的选择性COX-2抑制作用、抗炎活性以及对胃前列腺素没有影响。按照O.Tofanetti等所述的改进方法(《医学科学研究》1989，17，745-746)进行测定。将所研究的产物口服给药，初期筛选剂量为40mg/kg。处理后一小时，将大鼠麻醉，在肩胛间区皮下植入角叉菜胶浸泡过的海绵。植入六小时后处死大鼠，取出肩胛间海绵以及胃粘膜。然后，用免疫测定法测定一只前爪上的海绵渗出物中和另一只前爪上的胃粘膜中每份样本的PGE2含量。炎性渗出物中PGE2的抑制作用证明了COX-2和COX-1抑制剂二者的抗炎活性，而胃粘膜中PGE2的抑制作用则被认为是COX-1的抑制效果。
表3总结了用实施例3化合物所得到的结果，表4显示了ED-50(有效剂量-50)以及选择性。它的抗炎作用强于参照产物。
表3：体内COX-2/COX-1活性
    产物                    PGE2的抑制作用(剂量为40mg/kg，po)    炎性渗出物    胃粘膜
    实施例3               92％         0美洛昔康              97％         65％萘丁美酮              93％         0
表4：体内COX-2/COX-1活性的ED-50
            PGE2的抑制作用产物      ED-50(mg/kg，po)炎性渗出物    胃粘膜
 实施例3    3.6         ＞40萘丁美酮   11.0        ＞40
对抗热刺激发炎鼠爪所致“痛觉过敏”的镇痛活性
该测定中，遵循K.Hargreaves等所述方法(《疼痛》1988，32，77-78)监测对大鼠的镇痛活性。首先，将角叉菜胶悬浮液注射到每只大鼠的右后爪内。两小时后将所研究的产物口服给药，筛选剂量为40mg/kg。处理两小时后，对大鼠每只后爪的跖部施加热源，测量它们移动爪子的时间。通过比较注射有角叉菜胶的爪子对另一只后爪的痛觉百分率，测定痛觉过敏。比较产物治疗组与仅用载体治疗组的这些痛觉过敏值，计算镇痛活性。
表5总结了用实施例3化合物所得到的结果，表6所列ED-50显示该产物在抗热痛觉过敏活性测定中的活性高于其他选择性COX-2抑制剂。
表5：对抗热刺激所致痛觉过敏的镇痛活性
      产物(剂量＝40mg/kg，po)         ％活性
    实施例3                 100％尼美舒利                97％萘丁美酮                95％
表6：对抗热刺激所致痛觉过敏的镇痛活性的ED-50
    产物     ED-50(mg/kg，po)
  实施例3          0.2尼美舒利         1.0萘丁美酮         2.1
胃肠作用(GI)：受到冷应激反应的大鼠溃疡的诱发作用
该测定中，测定了口服给药后可能在胃肠水平出现的溃疡形成作用。为此遵循K.D.Rainsford所述的改进方法(《试剂与作用》1975，5，553-558)。首先，使大鼠口服不同剂量的所研究的产物。经过两小时后，将大鼠放入-15℃盒式冰箱内1小时。随后在室温下度过1小时。然后处死动物，取出胃。将胃浸入盐水溶液15分钟。之后利用ProjectC.S.V.vs 1.2图象分析器测定每只胃的胃溃疡表面积百分率。通过对剂量-反应进行线性回归分析，测定每种产物不引起溃疡形成的最大剂量。
用实施例3化合物所得到的结果总结在表7中。结果显示即使在非常高的剂量下也没有溃疡形成作用，这正是COX-2选择性产物所期望的。另一方面，选择性COX-1抑制剂dichlorophenac和吡罗昔康都在非常低的剂量下表现出溃疡形成作用。
表7：受到冷应激反应的大鼠溃疡的诱发作用
        最大无溃疡形成剂量产物    (mg/kg，po)
  实施例3     ＞80dichlophenac  1.2吡罗昔康    1.7
大鼠中抗关节炎活性
该研究中研究了实施例3化合物在大鼠中抗关节炎活性。为此遵循B.J.Jaffee等所述方法(《试剂与作用》1989，27，344-346)。首先，将弗氏佐剂(乳酪分支杆菌的豆油悬浮液)注射到大鼠左后爪跖下。14天后，没有注射的爪子继发炎症，这被认为是实验性关节炎，将其用所研究的产物处理或对于对照组用载体处理。将实施例3化合物口服给药11天，剂量为10mg/kg/天。测量在处理最后几天中继发炎症的爪子的体积。比较5天实施例3化合物治疗组与对照组的继发炎症的爪子的平均体积，由此计算抗关节炎活性。
所得结果显示，实施例3化合物具有较高的抗关节炎活性，通过10mg/kg/天po治疗，抑制了71％的继发炎症，即抗关节炎活性为71％。
鉴于根据本发明的吡唑啉衍生物的良好的药效学性质，它们可以令人满意地用于人和动物疗法，特别是作为抗炎剂，用于炎症的治疗和用于其他与炎症有关的疾病的治疗，例如作为抗关节炎剂、镇痛剂，用于疼痛和偏头痛的治疗，或者作为解热剂，用于发热的治疗。
在人疗法中，本发明化合物的给药剂量因所治疗疾患的严重性而异。剂量通常位于100与400mg/天之间。本发明化合物例如以胶囊剂、片剂或可注射溶液或悬浮液的形式给药。
下面，举例说明两种含有本发明化合物的药物组合物。
药物制剂
片剂实施例，每片：
实施例3                            50mg
玉米粉                             16mg
胶体二氧化硅                       1mg
硬脂酸镁                           1mg
聚维酮K-90                         3mg
预胶凝淀粉                         4mg
微晶纤维素                         25mg
乳糖                               200mg
胶囊剂实施例，每粒：
实施例3                            100mg
玉米粉                             20mg
胶体二氧化硅                       2mg
硬脂酸镁                           4mg
乳糖                               200mg

Claims (16)

1、通式(I)的吡唑啉衍生物：
Figure A9980811100021
其中
R1代表氢原子、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、羧酸、1至4个碳原子的低级羧酸酯、羧酰胺或氰基，
R2代表氢或甲基，
R3、R4、R7和R8相同或不同，代表氢原子、氯原子、氟原子、甲基、三氟甲基或甲氧基，
R5代表氢原子、氯原子、氟原子、甲基、三氟甲基或甲氧基，其条件是在所有情况下，R6都代表甲磺酰、氨基磺酰或乙酰氨基磺酰基，
R6代表氢原子、氯原子、氟原子、甲基、三氟甲基或甲氧基，其条件是在所有情况下，R5都代表甲磺酰、氨基磺酰或乙酰氨基磺酰基。
在R1代表甲基的情况下，
R2代表氢原子或甲基，
R3和R8相同或不同，代表氢原子、氯原子、氟原子、甲基或三氟甲基，
R4代表氢原子、氟原子、甲基、三氟甲基或甲氧基，
R5代表氟原子、三氟甲基或三氟甲氧基，其条件是在所有情况下，R6都代表甲磺酰或氨基磺酰基，
R6代表氢原子、氯原子、氟原子、甲基、三氟甲基、甲氧基或三氟甲氧基，其条件是在所有情况下，R5都代表甲磺酰或氨基磺酰基，而且
R7代表氢原子、氯原子、氟原子、甲基、三氟甲基或甲氧基；
及其生理学上可接受的盐。
2、根据权利要求1的化合物，选自下组：[1]  1-(4-氨基磺酰苯基)-4，5-二氢-5-(4-甲基苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑[2]  1-(4-氨基磺酰苯基)-4，5-二氢-5-甲基-5-(4-甲基苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑[3]  1-(4-氨基磺酰苯基)-5-(2，4-二氟苯基)-4，5-二氢-3-三氟甲基-1H-吡唑[4]  4，5-二氢-1-(4-甲基苯基)-5-(4-甲磺酰苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑[5]  1-(4-氨基磺酰苯基)-4，5-二氢-5-苯基-3-三氟甲基-1H-吡唑[6]  4，5-二氢-5-苯基-1-(4-甲磺酰苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑[7]  4，5-二氢-5-(4-甲基苯基)-1-(4-甲磺酰苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑[8]  1-(4-氨基磺酰苯基)-4，5-二氢-5-(4-氟苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑[9]  4，5-二氢-5-(4-氟苯基)-1-(4-甲磺酰苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑[10]  4，5-二氢-1-(4-氟苯基)-5-(4-甲磺酰苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑[11]  1-(4-氨基磺酰苯基)-5-(3，4-二氟苯基)-4，5-二氢-3-三氟甲基-1H-吡唑[12]  5-(2，4-二氯苯基)-4，5-二氢-1-(4-甲磺酰苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑[13]  1-(4-氨基磺酰苯基)-5-(2，4-二氯苯基)-4，5-二氢-3-三氟甲基-1H-吡唑[14]  1-(4-氨基磺酰苯基)-4，5-二氢-5-(2-甲基苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑[15]  1-(4-氨基磺酰苯基)-4，5-二氢-5-(3-甲基苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑[16]  1-(4-氨基磺酰苯基)-4，5-二氢-5-(2-氟苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑[17]  4，5-二氢-5-(2-氟苯基)-1-(4-甲磺酰苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑[18]  1-(4-氨基磺酰苯基)-4，5-二氢-5-(3-氟苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑[19]  4，5-二氢-5-(3-氟苯基)-1-(4-甲磺酰苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑[20]  1-(4-氨基磺酰苯基)-4，5-二氢-5-(4-甲氧基苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑[21]  1-(4-氨基磺酰苯基)-5-(3-氯-4-氟苯基)-4，5-二氢-3-三氟甲基-1H-吡唑[22]  1-(4-氨基磺酰苯基)-4，5-二氢-3-三氟甲基-5-(4-三氟甲氧基苯基)-1H-吡唑[23]  1-(4-氨基磺酰苯基)-5-(2，3-二氟苯基)-4，5-二氢-3-三氟甲基-1H-吡唑[24]  1-(4-氨基磺酰苯基)-4，5-二氢-5-(2，4-二甲基苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑[25]  5-(3，4-二氟苯基)-4，5-二氢-1-(4-甲磺酰苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑[26]  1-(4-氨基磺酰苯基)-4，5-二氢-5-(4-氟苯基)-3-甲基-1H-吡唑[27]  4，5-二氢-5-(4-氟苯基)-3-甲基-1-(4-甲磺酰苯基)-1H-吡唑[28]  1-(4-氨基磺酰苯基)-4，5-二氢-3-甲基-5-(4-甲基苯基)-1H-吡唑[29]  4，5-二氢-3-甲基-5-(4-甲基苯基)-1-(4-甲磺酰苯基)-1H-吡唑[30]  1-(4-氨基磺酰苯基)-4，5-二氢-3-甲基-5-(4-三氟甲基苯基)-1H-吡唑[31]  1-(4-氨基磺酰苯基)-4，5-二氢-5-苯基-1H-吡唑[32]  4，5-二氢-5-苯基-1-(4-甲磺酰苯基)-1H-吡唑[33]  4，5-二氢-3-甲基-1-(4-甲磺酰苯基)-5-(4-三氟甲基苯基)-1H-吡唑[34]  1-(4-氨基磺酰苯基)-4，5-二氢-5-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-3-羧酸[35]  1-(4-氨基磺酰苯基)-4，5-二氢-5-苯基-1H-吡唑-3-羧酸[36]  4，5-二氢-5-(4-甲基苯基)-1-(4-甲磺酰苯基)-1H-吡唑-3-羧酸[37]  1-(4-氨基磺酰苯基)-4，5-二氢-5-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯[38]  1-(4-氨基磺酰苯基)-4，5-二氢-5-苯基-1H-吡唑-3-羧酸甲酯[39]  4，5-二氢-5-(4-甲基苯基)-1-(4-甲磺酰苯基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯[40]  1-(4-氨基磺酰苯基)-4，5-二氢-5-苯基-1H-吡唑-3-羧酰胺[41]  1-(4-氨基磺酰苯基)-4，5-二氢-5-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-3-羧酰胺[42]  4，5-二氢-5-(4-甲基苯基)-1-(4-甲磺酰苯基)-1H-吡唑-3-羧酰胺[43]  3-氰基-4，5-二氢-5-(4-甲基苯基)-1-(4-甲磺酰苯基)-1H-吡唑[44]  1-(4-氨基磺酰苯基)-4，5-二氢-5-(3，4-二甲基苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑[45]  1-(4-氨基磺酰苯基)-4，5-二氢-5-(3-甲基-4-甲氧基苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑[46]  1-(4-氨基磺酰苯基)-4，5-二氢-5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑[47]  1-(4-氨基磺酰苯基)-4，5-二氢-5-(2-氟-4-甲氧基苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑[48]  1-(4-氨基磺酰苯基)-4，5-二氢-5-(2，4-二甲氧基苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑[49]  1-(4-氨基磺酰苯基)-4，5-二氢-5-(4-氟-4-甲氧基苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑[50]  1-(4-氨基磺酰苯基)-3-二氟甲基-4，5-二氢-5-(2，4-二甲基苯基)-1H-吡唑[51]  1-(4-氨基磺酰苯基)-4，5-二氢-5-(2，3，4-三氟苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑[52]  1-(4-氨基磺酰苯基)-5-(2-氯-4-氟苯基)-4，5-二氢-3-三氟甲基-1H-吡唑[53]  1-(4-氨基磺酰苯基)-4，5-二氢-5-(2-氟-4-三氟甲基苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑[54]  1-(4-氨基磺酰苯基)-5-[2，4-(双三氟甲基)苯基]-4，5-二氢-3-三氟甲基-1H-吡唑[55]  1-(4-氨基磺酰苯基)-4，5-二氢-5-(2-甲基-3-氟苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑[56]  1-(4-氨基磺酰苯基)-4，5-二氢-5-(2-甲基-4-甲氧基苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑[57]  1-(4-氨基磺酰苯基)-5-(2，4-二氟苯基)-3-二氟甲基-4，5-二氢-1H-吡唑[58]  1-(4-氨基磺酰苯基)-4，5-二氢-5-(4-氟-2-三氟甲基苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑[59]  1-(2，4-二氟苯基)-4，5-二氢-5-(4-甲磺酰苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑[60]  1-(4-氨基磺酰苯基)-5-(2-氯苯基)-4，5-二氢-3-三氟甲基-1H-吡唑[61]  1-(4-氨基磺酰苯基)-5-(4-氯-2-氟苯基)-4，5-二氢-3-三氟甲基-1H-吡唑[62]  1-(4-氨基磺酰苯基)-4，5-二氢-5-(4-氟-2-甲基苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑[63]  1-(4-氨基磺酰苯基)-4，5-二氢-5-(2-氟-4-甲基苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑[64]  1-(4-乙酰氨基磺酰苯基)-5-(2，4-二氟苯基)-4，5-二氢-3-三氟甲基-1H-吡唑[65]  1-(4-氯苯基)-4，5-二氢-5-(4-甲磺酰苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑[66]  4，5-二氢-1-苯基-5-(4-甲磺酰苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑[67]  4，5-二氢-1-(2-氟苯基)-5-(4-甲磺酰苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑[68]  1-(4-氯-2-甲基苯基)-4，5-二氢-5-(4-甲磺酰苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑[69]  4，5-二氢-1-(3-氟苯基)-5-(4-甲磺酰苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑[70]  4，5-二氢-1-(3-甲基苯基)-5-(4-甲磺酰苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑[71]  4，5-二氢-1-(2，4-二甲基苯基)-5-(4-甲磺酰苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑[72]  1-(2-氯苯基)-4，5-二氢-5-(4-甲磺酰苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑[73]  4，5-二氢-1-(2-甲基苯基)-5-(4-甲磺酰苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑[74]  1-(2，4-二氯苯基)-4，5-二氢-5-(4-甲磺酰苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑[75]  (+)-1-(4-氨基磺酰苯基)-5-(2，4-二氟苯基)-4，5-二氢-3-三氟甲基-1H-吡唑[76]  (-)-1-(4-氨基磺酰苯基)-5-(2，4-二氟苯基)-4，5-二氢-3-三氟甲基-1H-吡唑[77]  (+)-4，5-二氢-1-(4-氟苯基)-5-(4-甲磺酰苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑[78]  (-)-4，5-二氢-1-(4-氟苯基)-5-(4-甲磺酰苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑
及其生理学上可接受的盐。
3、制备根据权利要求1的通式(I)吡唑啉衍生物的方法，其特征在于使通式(II)化合物
Figure A9980811100081
其中R1代表氢原子、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基和羧酸基，R2、R3、R4和R5具有与权利要求1中所述相同的含义，
与通式(III)苯肼的碱或盐形式反应，
其中R6、R7和R8具有与权利要求1所述相同的含义。
4、制备根据权利要求1的通式(I)吡唑啉衍生物的方法，其中R1代表具有不到1至4个碳原子的羧酸烷基酯，R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8具有如权利要求1给出的相同含义，其特征在于使其中R1代表羧酸基(COOH)而R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8具有如权利要求1给出的相同含义的通式(I)化合物与适当试剂反应，生成酰基氯，例如亚硫酰氯或草酰氯，然后在诸如三乙胺或吡啶这样的有机碱的存在下与1至4个碳原子的脂族醇进行酯化反应，或者使羧酸直接与相应的饱和无水醇及气态氯化氢反应。
5、制备根据权利要求1的通式(I)吡唑啉衍生物的方法，其中R1代表羧酸基，R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8具有如权利要求1给出的相同含义，其特征在于使其中R1代表羧酸基(COOH)而R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8具有如权利要求1给出的相同含义的通式(I)化合物与适当试剂反应，生成相应的酰基氯，例如亚硫酰氯或草酰氯，然后与氨反应。
6、制备根据权利要求1的通式(I)吡唑啉衍生物的方法，其中R1代表氰基，R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8具有如权利要求1给出的相同含义，其特征在于使其中R1代表羧酰胺基而R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8具有如权利要求1给出的相同含义的通式(I)化合物与适当试剂反应，例如亚硫酰二甲基羧酰胺-氯或甲磺酰氯。
7、制备根据权利要求1的通式(I)吡唑啉衍生物的方法，其中R1、R2、R3、R4、R5、R7和R8具有如权利要求1给出的相同含义而R6代表乙酰氨基磺酰基，或者R1、R2、R3、R4、R6、R7和R8具有如权利要求1给出的相同含义而R5代表乙酰氨基磺酰基，其特征在于使其中R1、R2、R3、R4、R5、R7和R8具有如权利要求1给出的相同含义而R6代表氨基磺酰基，或者R1、R2、R3、R4、R6、R7和R8具有如权利要求1给出的相同含义而R5代表氨基磺酰基的通式(I)化合物与适当试剂反应，例如乙酰氯或乙酸酐。
8、制备对映体纯的根据权利要求1的通式(I)吡唑啉衍生物的方法，其特征在于用手性固定相色谱法进行通式(I)化合物的外消旋混合物的拆分，或者与对映体纯的酸形成盐。
9、制备根据权利要求1的通式(I)吡唑啉衍生物的生理学上可接受的盐的方法，其特征在于在适当溶剂的存在下，使通式(I)化合物与无机酸或有机酸反应。
10、药物组合物，其特征在于它含有至少一种根据权利要求1和2的通式(I)吡唑啉衍生物或其生理学上可接受的盐和药学上可接受的赋形剂。
11、根据权利要求1和2的通式(I)吡唑啉衍生物或其药学上可接受的盐在药物制备中的用途，该药物用于哺乳动物、包括人的炎症的治疗和用于其他与炎症有关的病症以及其他由环加氧酶-2介导的过程或可从环加氧酶-2抑制作用受益的过程的治疗。
12、根据权利要求10的通式(I)吡唑啉衍生物或其药学上可接受的盐在药物制备中的用途，该药物用于哺乳动物、包括人的炎症的治疗。
13、根据权利要求10的通式(I)吡唑啉衍生物或其药学上可接受的盐在药物制备中的用途，该药物用于哺乳动物、包括人的与炎症有关的病症的治疗。
14、根据权利要求12的通式(I)吡唑啉衍生物或其药学上可接受的盐在药物制备中的用途，该药物用于哺乳动物、包括人的关节炎的治疗。
15、根据权利要求12的通式(I)吡唑啉衍生物或其药学上可接受的盐在药物制备中的用途，该药物用于哺乳动物、包括人的疼痛的治疗。
16、根据权利要求12的通式(I)吡唑啉衍生物或其药学上可接受的盐在药物制备中的用途，该药物用于哺乳动物、包括人的发热的治疗。
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