EA021543B1 - Сульфонилпиразольные и сульфонилпиразолиновые производные карбоксамидина как антагонисты 5-ht - Google Patents

Сульфонилпиразольные и сульфонилпиразолиновые производные карбоксамидина как антагонисты 5-ht Download PDF

Info

Publication number
EA021543B1
EA021543B1 EA200970310A EA200970310A EA021543B1 EA 021543 B1 EA021543 B1 EA 021543B1 EA 200970310 A EA200970310 A EA 200970310A EA 200970310 A EA200970310 A EA 200970310A EA 021543 B1 EA021543 B1 EA 021543B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
group
mixture
compounds
alkyl
alkyl group
Prior art date
Application number
EA200970310A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200970310A1 (ru
Inventor
Баккер Ваутер И. Ивема
Хискиас Г. Кейзер
Мартина А.В. Нэт Ван Дер
Корнелис Г. Крюсе
Ван Арнольд Лувезейн
Ян Зоргдрагер
Original Assignee
Солвей Фармасьютикалс Б.В.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Солвей Фармасьютикалс Б.В. filed Critical Солвей Фармасьютикалс Б.В.
Publication of EA200970310A1 publication Critical patent/EA200970310A1/ru
Publication of EA021543B1 publication Critical patent/EA021543B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0031—Rectum, anus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/06—Anti-spasmodics, e.g. drugs for colics, esophagic dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/10—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C07D491/107—Spiro-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение касается сульфонилпиразолиновых производных карбоксамидина как антагонистов рецепторов 5-НТи новых промежуточных соединений, полезных для их синтеза. Изобретение также касается применений таких соединений и композиций, в особенности их применения при введении пациентам с целью достижения терапевтического эффекта при болезни Паркинсона, шизофрении, состоянии тревоги, депрессии, психозах, эпилепсии, обсессивно-компульсивных расстройствах, болезни Альцгеймера, возрастном снижении когнитивной функции, небольшом когнитивном ухудшении, расстройствах сна, отмене употребления кокаина, этанола или никотина, боли и диабете типа 2. Соединения имеют общую формулу (1)где символы имеют значения, данные в описании.

Description

Это изобретение относится к области фармацевтической и органической химии и касается сульфонилпиразолиновых производных карбоксамидина, промежуточных соединений, составов и способов.
Предпосылки изобретения
Серотонин (5-гидрокситриптамин или 5-НТ), ключевой трансмиттер периферической и центральной нервной системы, модулирует физиологические и патологические функции в широком диапазоне, опосредованные рядом семейств рецепторов, обозначаемых 5-НТ!, 5-НТ2, 5-НТ3, 5-НТ4, 5-НТ5, 5-НТ6 и 5НТ7. Хотя функции трех последних менее понятны, чем функции остальных, обычно принимают, что соединения, которые селективно блокируют 5-НТ-опосредованную трансдукцию сигнала, являются новыми важными целевыми лекарственными средствами.
Крысиный рецептор 5-НТ6 был клонирован в двух различных группах (Киа1, 1993; §еЬЬеп, 1994) и вскоре после этого клонировали человеческий рецептор, имеющий 89% идентичность последовательности (Кокеп, 1996). В настоящее время большой интерес к рецептору 5-НТ6 обусловлен тем, что некоторые психотропные агенты представляют собой антагонисты с высокой аффинностью к человеческому рецептору 5-НТ6 (Кокен 1996; Во1к. 1994). Эти соединения включают амитриптилин (К1=65 нМ) и атипические антипсихотические средства: клозапин (К1=9,5 нМ), оланзапин (К1=10 нМ) и кветиапин (К1=33 нМ). Однако ни одно из этих соединений не является селективным. Первыми селективными антагонистами рецепторов 5-НТ6, о которых сообщалось, являются Ко 04-6790 и Ко 63-0563. Их применимость ограничена их средней аффинностью (К1=50 и 12 нМ соответственно) и плохой фармакокинетикой (81етдк1, 1998). При разработке селективных антагонистов рецепторов 5-НТ6 Ко-04-6790 и 8В-271046 появилось несколько сообщений по активности этих соединений на моделях когнитивной функции. §В271046 улучшает характеристики поведения в водном лабиринте Морриса (Кодегк, 1999). Эти результаты согласуются с обнаружением того факта, что хроническое интрацеребровентрикулярное введение антисмысловых олигонуклеотидов, направленных к последовательности рецептора 5-НТ6, ведет к улучшениям в некоторых измерениях характеристик поведения в водном лабиринте Морриса (Вепйеу, 1999Ь). Недавно сообщалось о влиянии антагонистов 5-НТ6 и 5 -НТ6-антисмысловых олигонуклеотидов на снижение приема пищи у крыс (ВепИеу, 1997; ВепИеу, 1999а; ^оо11еу, 2001). Ожирение представляет собой состояние, характеризующееся повышением содержания жира в организме, результатом которого является избыток массы тела выше общепринятых норм. Ожирение является наиболее важным расстройством питания в западном мире и представляет главную проблему для здоровья во всех индустриальных странах. Это расстройство ведет к повышенной смертности вследствие увеличения числа случаев таких заболеваний как сердечно-сосудистые заболевания, пищеварительные заболевания, респираторные заболевания, рак и диабет типа 2.
5-НТ6-селективные лиганды идентифицированы как потенциально полезные при лечении или профилактике некоторых расстройств центральной нервной системы, таких как болезнь Паркинсона, шизофрения, состояние тревоги, депрессия, психозы, эпилепсия, обсессивно-компульсивные расстройства, болезнь Альцгеймера, возрастное снижение когнитивной функции, небольшое когнитивное ухудшение, расстройства сна, отмена употребления кокаина, этанола или никотина, боль и диабет типа 2.
Целью настоящего изобретения является обеспечение эффективных и селективных 5-НТ6антагонистов, химически не имеющих отношения ни к одному из известных 5-НТ6 антагонистов, соединений, применимых для лечения определенных расстройств ЦНС.
Раскрытие изобретения
Неожиданно было обнаружено, что некоторые сульфонилпиразолиновые производные карбоксамидина являются антагонистами рецепторов 5-НТ6. Изобретение представляет соединение общей формулы (1)
или его таутомер, стереоизомер, Ν-оксид или фармакологически приемлемая соль, гидрат или сольват любого из вышеупомянутых производных, где
К1 обозначает атом водорода или незамещенную (С1-4)алкильную группу;
К2 и К3 независимо представляют собой атом водорода, незамещенную (С1-4)алкильную группу, (С1-4)алкильную группу, замещенную одним или более атомов галогена, фенил(С1-4)алкокси (С1-4)алкильную группу, или
К1 и К2 вместе с атомами углерода, обозначенными а и Ь, образуют С5-8циклоалкильное кольцо,
- 1 021543 или
К2 и К3 вместе с атомом углерода, обозначенным Ъ, образуют С3-8циклоалкильное кольцо, или
К2 и К3 вместе с атомом углерода, обозначенным Ъ, образуют С5_8гетероциклоалкильное кольцо, незамещенное или замещенное одним или более заместителями, выбранными из (С1_3)алкила, или
Кд и К5 независимо представляют собой атом водорода, незамещенную (С1_4)алкильную группу или моноциклическую ароматическую или гетероароматическую группу, причем указанные группы являются незамещенными или замещенными одним или более заместителями, выбранными из (С1-3)алкила, или
К3 и К4 вместе с атомами углерода, обозначенными Ъ и с, образуют С5-8гетероциклоалкильное кольцо, незамещенное или замещенное одним или более заместителями, выбранными из (С1-3)алкила;
Кб и К7 независимо представляют собой атом водорода, или (С1-4)алкильную группу, или (С1-4)алкильную группу, замещенную одним или более атомами галогена, или (С1-3)алкоксигруппу, или ди(С1-3)алкиламино(С1-3)алкильную группу, или моноциклическую ароматическую группу, или С5-8циклоалкильную или С5-8гетероциклоалкильную группу, причем циклические группы являются незамещенными или замещенными одним или более заместителями, выбранными из (С1-3)алкила, при условии, что исключен М-(4,6-диметил-2-пиримидинил)-4,5-дигидро-№-[(4-метилфенил)сульфонил]-5-фенил1Н-пиразол-1-карбоксимидамид, или
К6 и К7 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют С5-8гетероциклоалкильную группу;
К8 представляет собой моноциклическую или конденсированную бициклическую ароматическую или гетероароматическую группу, причем указанные группы являются незамещенными или замещенными одним или более заместителями, выбранными из (С1-3)алкила, трифторметила, атома фтора, атома хлора, атома брома, (С1-3)алкилокси, трифторметокси и амино, или
К8 представляет собой -СН=СН-фенильную группу, или
К8 представляет собой группу -МК11К12, где К11 и К12 независимо представляют собой атом водорода, незамещенную (С1-3)алкильную группу или фенильную или бензильную группу, где указанная ароматическая группа или гетероароматическая группа представляет собой 5- или 6членное кольцо, содержащее 0, 1 или 2 гетероатома, выбранных из азота, кислорода и серы, и где указанное С5-8гетероциклоалкильное кольцо представляет собой пиперидинил, пиперазинил или тетрагидропиранил.
Изобретение касается рацематов, смесей диастереомеров, а также индивидуальных стереоизомеров соединений, имеющих формулу (1). Изобретение также касается Е-изомера, Ζ-изомера и Ε/Ζ-смесей соединений, имеющих формулу (1).
Изобретение, в частности, касается соединения общей формулы (1) или его таутомера, стереоизомера, Ν-оксида или фармакологически приемлемой соли, гидрата или сольвата любого из вышеупомянутых производных, где
К1 обозначает атом водорода или
К1 и К2 вместе с атомами углерода, обозначенными а и Ъ, образуют циклогексильное кольцо;
К2 и К3 независимо представляют собой атом водорода или (С1-3)алкильную группу или
К2 и К3 вместе с атомом углерода, обозначенным Ъ, образуют циклопентильное или циклогексильное кольцо;
К4 и К5 независимо представляют собой атом водорода или (С1-3)алкильную группу;
К6 и К7 независимо представляют собой атом водорода, или (С1-3)алкильную группу, или (С1-4)алкильную группу, замещенную одним или более атомами галогена, или метоксигруппу, или циклогексильную группу, или 4-пиперидинильную группу;
К8 имеет значения, которые даны выше.
Соединения по изобретению формулы (1), а также их фармакологически приемлемые соли обладают антагонистической активностью относительно рецептора 5-НТ6. Они полезны при лечении расстройств, включающих рецепторы 5-НТ6, или поддающихся лечению посредством манипуляции с этими рецепторами. Например, при следующих заболеваниях: болезнь Паркинсона, шизофрения, состояние тревоги, депрессия, психозы, эпилепсия, обсессивно-компульсивные расстройства, болезнь Альцгеймера, возрастное снижение когнитивной функции, небольшое когнитивное ухудшение, расстройства сна, отмена употребления кокаина, этанола или никотина, боль и диабет типа 2.
Другие варианты изобретения включают, но не ограничены этим фармацевтические композиции для лечения, например, расстройства или состояния, поддающегося лечению посредством блокирования 5-НТ6 рецепторов, причем указанные композиции содержат соединение формулы (1) или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель;
способы лечения расстройства или состояния, поддающегося лечению, посредством блокирования рецепторов 5-НТ6, причем указанные способы включают введение нуждающемуся в таком лечении млекопитающему соединения формулы (1) или его фармацевтически приемлемой соли;
способы лечения расстройства или состояния, выбранного из перечисленных здесь расстройств, причем указанные способы включают введение нуждающемуся в таком лечении млекопитающему со- 2 021543 единения формулы (1) или его фармацевтически приемлемой соли;
способы лечения расстройства или состояния, выбранного из перечисленных здесь расстройств, причем указанные способы включают введение нуждающемуся в таком лечении пациенту соединения формулы (1) или его фармацевтически приемлемой соли;
способы антагонистического воздействия на рецептор 5-НТ6, которые включают введение нуждающемуся в этом субъекту эффективного количества соединения формулы (1).
Изобретение также касается соединений и способов лечения расстройства или состояния, выбранного из перечисленных здесь расстройств, причем указанный способ включает введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, соединения формулы (1) или его фармацевтически приемлемой соли.
Соединения по изобретению обладают антагонистической активностью относительно рецепторов 5НТ6. Эту активность соединений по изобретению легко продемонстрировать, например, применяя одно или более из описанных здесь исследований или исследований, известных в данной области.
Изобретение также касается промежуточных соединений, используемых в этих способах.
Выделение и очистку описанных здесь соединений и промежуточных соединений можно проводить, если требуется, любым подходящим методом разделения или очистки, таким как, например, фильтрование, экстракция, кристаллизация, колоночная хроматография, тонкослойная хроматография, толстослойная хроматография, препаративная жидкостная хроматография при низком или высоком давлении или комбинация этих методов. Конкретные иллюстрации подходящих методик разделения и выделения можно взять из описания препаратов и примеров. Однако, конечно, можно также использовать другие эквивалентные методики разделения или выделения.
Соединения по настоящему изобретению могут содержать один или более асимметрических центров и, таким образом, могут встречаться в виде рацематов и рацемических смесей, отдельных энантиомеров, диастереомерных смесей и индивидуальных диастереомеров.
В зависимости от природы различных заместителей молекула может иметь дополнительные асимметрические центры. Каждый такой асимметрический центр независимо дает два оптических изомера. Все возможные оптические изомеры и диастереомеры в виде смесей и чистых или частично очищенных соединений принадлежат данному изобретению. Настоящее изобретение включает все такие изомерные формы этих соединений. Формула (1) показывает структуру класса соединений без предпочтительной стереохимии. Независимый синтез этих диастереомеров или их хроматографическое разделение можно осуществить способами, известными в данной области, модифицируя подходящим образом раскрытую в них методологию. Их абсолютную стереохимию можно определить методом рентгеновской кристаллографии кристаллических продуктов или кристаллических промежуточных соединений, которые, если необходимо, получают дериватизацией при помощи реагента, содержащего асимметрический центр известной абсолютной конфигурации. Рацемические смеси соединений можно разделить на индивидуальные энантиомеры способами, хорошо известными в данной области, такими как взаимодействие рацемической смеси соединений с энантиомерно чистым соединением с образованием диастереомерной смеси и последующим разделением индивидуальных диастереомеров стандартными способами, такими как фракционированная кристаллизация или хроматография. Взаимодействие часто заключается в образовании солей при использовании энантиомерно чистой кислоты или основания, например, (-)-ди-паратолуоил-Э-винной кислоты и/или (+)-ди-пара-толуоил-Ь-винной кислоты. Затем можно преобразовать диастереомерные производные в чистые энантиомеры посредством отщепления добавленного хирального остатка. Рацемическую смесь соединений можно также разделить непосредственно хроматографическими способами, используя хиральные стационарные фазы: способы, хорошо известные в данной области. По-другому, любой энантиомер соединения можно получить стереоселективным синтезом, используя оптически чистые исходные материалы или реагенты известной конфигурации, способами, хорошо известными в данной области.
Цис- и транс-изомеры соединения формулы (1) или его фармацевтически приемлемой соли также включены в данное изобретение, и оно также касается таутомеров соединений формулы (1) или их фармацевтически приемлемых солей.
Некоторые из кристаллических форм соединений могут существовать в виде полиморфов, подразумевается, что полиморфы как таковые включены в изобретение. Кроме того, некоторые из соединений могут образовывать сольваты с водой (т.е. гидраты) или обычными органическими растворителями. Такие сольваты также относятся к области данного изобретения.
Соединения по изобретению также можно применять в качестве реагентов или стандартов в биохимическом исследовании неврологической функции, дисфункции и заболевания.
Определения
Общие термины, используемые при описании раскрытых здесь соединений, имеют свои обычные значения. Используемый здесь термин алкил обозначает одновалентную насыщенную разветвленную или линейную углеводородную цепь. Пока не утверждается иное, такие цепи могут содержать от 1 до 18 атомов углерода. Типичными примерами таких алкильных групп являются метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, неопентил, трет-пентил, гексил, изогексил, гептил, октил, нонил, децил, ундецил, додецил, тридецил, тетрадецил, пентадецил, гексадецил, геп- 3 021543 тадецил, октадецил и подобные. Алкильная группа, квалифицированная как низшая, содержит от 1 до 6 атомов углерода. Такое же содержание углерода распространяется на исходный термин алкан и производные термины, такие как алкокси. Содержание углерода в различных углеводородсодержащих фрагментах указывается приставкой, обозначающей минимальное и максимальное число атомов углерода во фрагменте, т.е. приставка Сх-Су определяет присутствующее количество атомов углерода от целого значения х до целого значения у включительно. Например, выражение (С1-3)алкил обозначает метил, этил, н-пропил или изопропил, и выражение (С1-4)алкил обозначает метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, 2-бутил, изобутил или 2-метил-н-пропил. Термин алкенил обозначает линейные или разветвленные углеводородные радикалы, имеющие одну или более двойных связей углерод-углерод, такие как винил, аллил, бутенил и др., и представляет, например, (С2-4) алкенил. В алкинильных группах линейные или разветвленные углеводородные радикалы имеют одну или более тройных связей углеродуглерод, например, этинил, пропаргил, 1-бутинил, 2-бутинил и др., и представляют собой, например, (С2-4) алкинил. Пока не утверждается иное, алкенильные и алкинильные цепи могут содержать от 1 до 18 атомов углерода. Термин ацил обозначает алкил(С1-3)карбонил, арилкарбонил или арил-(С1-3)алкилкарбонил.
Термин арил включает моноциклические или конденсированные бициклические ароматические или гетероароматические группы, включая (но не ограничиваясь этим) фурил, тиенил, пирролил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, имидазо[2,1-Ъ][1,3]тиазолил, пиразолил, изоксазолил, изотиазолил, пиридил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, 1,3,5-триазинил, фенил, индазолил, индолил, индолизинил, изоиндолил, бензо[Ъ]фуранил, 1,2,3,4-тетрагидронафтил, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолинил, инданил, инденил, бензо[Ъ]тиенил, 2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-5-ил, бензимидазолил, бензотиазолил, бензо[1,2,5]тиадиазолил, пуринил, хинолинил, изохинолинил, фталазинил, хиназолинил, хиноксалинил, 1,8нафтиридинил, нафтил, птеридинил или азуленил.
Термин гало или галоген обозначает хлор, фтор, бром или йод; гетеро, как в термине гетероалкил, гетероароматический и др. обозначает содержание одного или более атомов Ν, О или 8; термин гетероалкил включает алкильные группы с гетероатомами в любом положении, включая, таким образом, Ν-связанные, О-связанные или δ-связанные алкильные группы.
Выражение замещенный означает, что указанная группа или фрагмент несет один или более заместителей. Поскольку любая группа может нести множество заместителей, и имеется многообразие возможных заместителей, заместители выбраны независимо и не должны быть одинаковыми. Выражение незамещенный означает, что указанная группа не несет заместителей. Выражение необязательно замещен означает, что группа может быть или не быть дополнительно замещенной одной или более группами, выбранными из следующих: С1-8алкил, С1-8алкенил, С1-8алкинил, арил, фтор, хлор, бром, гидроксил, С1-8алкилокси, С1-8алкенилокси, арилокси, ацилокси, амино, С1-8алкиламино, ди(С1-8)алкиламино, ариламино, тио, С1-8алкилтио, арилтио, алкилсульфонил, арилсульфонил, алкилсульфинил, арилсульфинил, циано, оксо, нитро, ацил, амидо, С1-8алкиламидо, ди(С1-8)алкиламидо, карбоксил, или два необязательных заместителя могут вместе с атомами углерода, к которому они присоединены, образовывать 5или 6-членное ароматическое или неароматическое кольцо, содержащее 0, 1 или 2 гетероатома, выбранные из атомов азота, кислорода или серы. Необязательные заместители могут сами нести дополнительные необязательные заместители. Предпочтительные необязательные заместители включают С1-3алкил, такой как, например, метил, этил и трифторметил, фтор, хлор, бром, гидроксил, С1-3алкилокси, такой как, например, метокси, этокси и трифторметокси, и амино. Выражение независимо в отношении заместителей означает, что, если возможно наличие более одного такого заместителя, то заместители могут быть одинаковыми или отличаться друг от друга.
С3-8циклоалкил обозначает циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил или циклооктил; С5-8гетероциклоалкил относится к циклам, содержащим гетероатом, включая пиперидинил, пиперазинил и тетрагидропиранил; выражение С5-10бициклоалкильная группа относится к карбобициклическим кольцевым системам, включая (но не ограничиваясь этим) группы бицикло[2,2,1]гептанил, бицикло[3,3,0]октанил или бицикло[3,1,1]гептанил; выражение С6-10трициклоалкильная группа относится к карботрициклическим кольцевым системам, включая (но не ограничиваясь этим) группы 1-адамантил, норадамантил или 2-адамантил. Выражение С8-цтетрациклоалкильная группа относится к карботетрациклическим кольцевым системам, включая (но не ограничиваясь этим) группы кубил, гомокубил или бис-гомокубил.
Термины окси, тио и карбо, используемые здесь как часть другой группы, касаются, соответственно, атома кислорода, атома серы и карбонильной группы (С=О), служащих линкером между двумя группами, такими как, например, гидроксил, оксиалкил, тиоалкил, карбоксиалкил и др. Термин амино, используемый здесь сам по себе или как часть другой группы, относится к атому азота, который может быть либо конечным атомом, либо линкером между двумя другими группами, где группа может представлять собой первичный, вторичный или третичный амин (соответственно, два атома водорода связаны с атомом азота, один атом водорода связан с атомом азота, и ни одного атома водорода не связано с атомом азота). Термины сульфинил и сульфонил используемые здесь как часть другой группы, касаются групп -8О- или - 8О2- соответственно.
- 4 021543
Используемое здесь выражение уходящая группа (Ь) обозначает заряженный или незаряженный атом или группу, которая уходит при реакции замещения или реакции обмена. Данное выражение относится к группам, легко поддающимся замещению нуклеофилом, таким как амин, тиол или спиртовой нуклеофил. Такие уходящие группы хорошо известны в данной области. Примеры включают, но не ограничены этим, Ν-гидроксисукцинимид, Ν-гидроксибензотриазол, галогениды (Вг, С1, I), трифлаты, мезилаты, тозилаты и подобные.
Ν-оксиды упомянутых выше соединений включены в изобретение. Третичные амины могут давать или не давать Ν-оксидные метаболиты. Степень, до которой происходит Ν-окисление, варьируется от следовых количеств до почти количественной конверсии. Ν-оксиды могут быть более активны, чем соответствующие им третичные амины, или менее активны. Хотя Ν-оксиды можно легко восстановить химическими средствами до соответствующих третичных аминов, в организме человека это происходит в разной степени. Некоторые Ν-оксиды претерпевают почти количественную восстановительную конверсию до соответствующих третичных аминов, в других случаях конверсия представляет собой всего лишь следовую реакцию или даже полностью отсутствует (Втске1, 1969).
Любое соединение, претерпевающее ίη νΐνο метаболизм с образованием биологически активного агента (т.е. соединения формулы (1)), представляет собой пролекарство в рамках области и духа данной заявки. Пролекарства являются терапевтическими агентами, которые неактивны сами по себе, но трансформируются в один или более активных метаболитов. Таким образом, в способах лечения по настоящему изобретению выражение введение включает лечение различных описанных расстройств конкретно раскрытым соединением или соединением, которое конкретно не раскрыто, но после введения пациенту преобразуется в указанное соединение ίη νΐνο. Пролекарства представляют собой биологически обратимые производные лекарственных молекул, используемые для преодоления некоторых барьеров применения исходных лекарственных молекул. Эти барьеры включают, но не ограничены этим, растворимость, проницаемость, стабильность, пресистемный метаболизм и ограничения целенаправленности (Випбдаагб, 1985; Κίη§, 1994; §1е11а, 2004; ЕНтауег. 2004; .Тагутеп, 2005). Пролекарства, т.е. соединения, которые при введении людям любым известным способом претерпевают метаболизм в соединения формулы (1), составляют часть изобретения. В частности, это касается соединений с первичными или вторичными амино- или гидроксигруппами. Можно проводить взаимодействие таких соединений с органическими кислотами с получением соединений, имеющих формулу (1), в которых присутствует дополнительная группа, которая легко удаляется после введения, например (но не ограничиваясь этим), амидина, енамина, основания Манниха, гидроксилметиленового производного, О-ацилоксиметиленкарбаматного производного, карбамата, сложного эфира, амида или енаминона.
Выражение кристаллическая форма относится к различным твердым формам одного и того же соединения, например полиморфам, сольватам и аморфным формам. Полиморфы представляют собой кристаллические структуры, в которых соединение может кристаллизоваться в виде разных кристаллических упаковок, которые все имеют одинаковый элементный состав. Полиморфизм является часто встречающимся явлением, подверженным влиянию некоторых условий кристаллизации, таких как температура, степень перенасыщения, наличие примесей, полярность растворителя, скорость охлаждения. Различные полиморфы обычно имеют разные картины рентгеновской дифракции, спектры твердотельного ЯМР, инфракрасные или Рамановские спектры, температуры плавления, плотность, твердость, кристаллическую форму, оптические и электрические свойства, стабильность и растворимость. Используемый при перекристаллизации растворитель, скорость кристаллизации, температура хранения и другие факторы могут вызывать преобладающее образование одного кристалла. Сольваты, как правило, представляют собой кристаллическую форму, которая содержит либо стехиометрические, либо нестехиометрические количества растворителя. Часто в течение процесса кристаллизации некоторые соединения имеют тенденцию захватывать молекулы растворителя при фиксированном молярном отношении в кристаллическом твердом состоянии, образуя, таким образом, сольват. Если растворителем является вода, могут образовываться гидраты. Соединение формулы (1) и его фармацевтически приемлемые соли могут существовать в виде гидратов или сольватов, и такие гидраты и сольваты также включены в настоящее изобретение. Примеры таких соединений включают гидрат 1/10, '/4 гидрат, '/2 гидрат, моногидрат, дигидрохлорид '/2 гидрат, дигидрохлорид дигидрат, дигидрохлорид 3/2 гидрат и подобные. Аморфные формы представляют собой некристаллические материалы без дальнего порядка и обычно не дают характерной картины рентгеновской дифракции порошка. Кристаллические формы описаны в общих чертах исследователями Вугп (1995) и МаЛп (1995).
Для большей краткости описания, некоторые из данных здесь количественных выражений не имеют уточнения примерно. Используется ли выражение примерно явно или не используется, понятно, что каждое указанное здесь количество, как подразумевается, относится к данному фактическому значению, и также подразумевается, что оно касается приближения к такому данному значению, которое разумно выводится на основании обычных знаний в данной области, включая приближения, обусловленные условиями эксперимента и/или измерения для данного значения.
Выражения селективный и селективность касаются соединений, которые демонстрируют реакционную способность относительно конкретного рецептора (например, рецептора 5-НТ6), не демонстри- 5 021543 руя значительной конкурирующей реакционной способности по отношению к другому рецептору (например, к другим подтипам рецептора 5-НТ). Таким образом, например, селективные соединения по настоящему изобретению могут демонстрировать реакционную способность относительно 5-НТ6 рецепторов, не демонстрируя значительной конкурирующей реакционной способности по отношению к другим рецепторам 5-НТ. В одном варианте соединение по настоящему изобретению имеет по меньшей мере примерно 10-кратную селективность в отношении рецептора 5-НТ6, по меньшей мере примерно 50кратную селективность в отношении рецептора 5-НТ6, по меньшей мере примерно 100-кратную селективность в отношении рецептора 5-НТ6, по меньшей мере примерно 250-кратную селективность в отношении рецептора 5-НТ6 или по меньшей мере примерно 500-кратную селективность относительно заданной цели.
На всем протяжении описания и формулы изобретения данной спецификации не предполагается, что слово включать и его вариации, например, включающий и включает, исключает другие добавки, компоненты, целые числа или стадии.
Притом что соединения формулы (1) можно вводить в виде сырого химического вещества, предпочтительно представлять их в виде фармацевтической композиции. Согласно еще одному аспекту настоящее изобретение касается фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (1) или его фармацевтически приемлемую соль или сольват вместе с одним или более фармацевтически приемлемых носителей и необязательно одним или более других терапевтических ингредиентов. Носитель(и) должен быть приемлемым в смысле совместимости с другими ингредиентами состава и не вредным для реципиента.
Используемый здесь термин композиция включает продукт, содержащий указанные ингредиенты в предварительно определенных количествах или пропорциях, а также любой продукт, который прямо или опосредованно получается из комбинирования указанных ингредиентов в указанных количествах. Что касается фармацевтических композиций, этот термин включает продукт, содержащий один или более активных ингредиентов и необязательный носитель, включающий инертные ингредиенты, а также любой продукт, который прямо или опосредованно получается в результате комбинирования, комплексообразования или агрегации любых двух или более ингредиентов, или в результате диссоциации одного или более ингредиентов, или в результате других типов реакций или взаимодействий одного или более ингредиентов. Вообще, фармацевтические композиции получают посредством однородного и тщательного объединения активного ингредиента с жидким носителем, или тонко измельченным твердым носителем, или тем и другим и, если необходимо, последующего формования продукта в виде требуемого препарата. Фармацевтическая композиция включает количество рассматриваемого активного соединения, достаточное для оказания требуемого эффекта на прогрессирование или состояние заболевания. Таким образом, фармацевтические композиции по настоящему изобретению включают любую композицию, полученную смешиванием соединения по настоящему изобретению и фармацевтически приемлемого носителя. Выражение фармацевтически приемлемый подразумевает, что носитель, разбавитель или наполнитель должен быть совместим с другими ингредиентами состава и не быть вредным для реципиента.
В контексте этого изобретения выражение комбинированный препарат включает обе подходящие комбинации, подразумевая соединение формулы (1) и один или более других лекарственных средств, физически объединенных в один препарат, например, таблетку или жидкость для инъекций, а также комплект, содержащий соединение формулы (1) и один или более других лекарственных средств в виде отдельных дозированных форм вместе с инструкциями по применению, необязательно с дополнительными средствами для содействия введению составляющих соединений, например, этикетками или рисунками. При подходящих комбинациях фармакотерапия по определению является одновременной. Содержимое комплекта можно вводить одновременно или с различными временными интервалами. Терапия, будучи сопутствующей или последовательной, зависит от характеристик других используемых лекарственных средств, таких характеристик как начало и продолжительность действия, содержание в плазме, клиренс и др., а также от заболевания, его стадии и характеристик индивидуального пациента.
Аффинность соединений по изобретению к рецепторам 5-НТ6 определяют, как описано выше. Из связывающей аффинности, измеряемой для данного соединения формулы (1), можно определить теоретическую наименьшую эффективную дозу. При концентрации соединения, равной двойному измеряемому К1-значению, почти 100% рецепторов 5-НТ6, вероятно, будут заняты соединением. Перевод этой концентрации в мг соединения на кг массы пациента дает теоретическую наименьшую эффективную дозу, при условии идеальной биодоступности. Фармакокинетика, фармакодинамика и другие соображения могут менять фактически вводимую дозу в сторону большего и меньшего значения. Типичная дневная доза активных ингредиентов меняется внутри диапазона и зависит от различных факторов, таких как подходящее показание, способ введения, возраст, масса и пол пациента, и может быть определена лечащим врачом. Вообще, введение пациенту общей разовой дневной дозы или отдельными дозами можно осуществлять в количестве, например, от 0,001 до 10 мг/кг массы тела в день и чаще от 0,01 до 1,000 мг в день всех активных ингредиентов. Такие дозы вводят нуждающемуся в лечении пациенту от одного до трех раз в день или так часто, как требуется для эффективности, и в течение по меньшей мере двухме- 6 021543 сячного периода, чаще в течение по меньшей мере шести месяцев или постоянно.
Используемое здесь выражение терапевтически эффективное количество относится к количеству терапевтического агента, необходимому для лечения состояния, поддающегося лечению посредством введения композиции по изобретению. Это количество равно количеству, достаточному для проявления детектируемой терапевтической или облегчающей реакции в тканевой системе животного или человека. Эффект может включать, например, лечение перечисленных здесь состояний. Точное эффективное количество для субъекта зависит от размера и здоровья субъекта, природы и распространения состояния, подвергаемого лечению, рекомендаций лечащего врача (исследователя, ветеринара, практикующего терапевта или другого клинициста) и терапии или комбинаций терапий, выбранных для применения. Таким образом, бесполезно определять заранее точное эффективное количество.
Выражение фармацевтически приемлемая соль относится к тем солям, которые в рамках области оглашенного медицинского заключения пригодны для использования в контакте с тканями людей и низших животных без чрезмерной токсичности, раздражения, аллергической реакции и подобного и соизмеримы с разумным соотношением польза/риск. Фармацевтически приемлемые соли хорошо известны в данной области. Их можно получить на месте при конечном выделении и очистке соединения по изобретению или отдельно посредством взаимодействия соединений с фармацевтически приемлемыми нетоксическими основаниями или кислотами, включая неорганические или органические основания и неорганические или органические кислоты (Вегде, 1977). Форму свободного основания можно регенерировать посредством контакта соли с основанием или кислотой и выделения исходного соединения обычным образом. Исходная форма соединения отличается от различных форм солей некоторыми физическими свойствами, такими как растворимость в полярных растворителях, но в другом отношении соли эквивалентны исходной форме соединения для целей настоящего изобретения.
Термин комплекс относится к комплексу соединения по изобретению, например, соединения формулы (1), координированного с ионом металла, в котором по меньшей мере один атом металла хелатирован или секвестирован. Комплексы получают способами, хорошо известными в данной области (Ό\\λόγ. 1964).
Используемый здесь термин лечение относится к любому лечению состояния или заболевания млекопитающего, например, человека и включает: (1) ингибирование заболевания или состояния, т.е. остановку его развития, (2) облегчение заболевания или состояния, т.е. вызов состояния регресса, или (3) прекращение симптомов заболевания.
Выражение ингибировать включает свое общепринятое значение, которое включает препятствование, предупреждение, сдерживание, облегчение, улучшение и замедление, прекращение или обращение прогрессирования, тяжести или результирующего симптома. Как таковой, настоящий способ включает оба лечебных введения, терапевтическое и/или профилактическое, какое целесообразно.
Используемое здесь выражение лекарственная терапия, как предполагается, включает профилактические, диагностические и терапевтические режимы, осуществляемые ίη νίνο или ех νίνο на людях или других млекопитающих.
Термин млекопитающие включает экономически важных животных, таких как коровы, овцы и свиньи, в особенности, те, которые дают мясо, а также домашних животных, спортивных животных, животных зоопарков, и людей, причем последние предпочтительны. Используемый здесь термин субъект относится к животному, предпочтительно млекопитающему, наиболее предпочтительно человеку, который является объектом лечения, наблюдения или эксперимента.
Используемое здесь выражение расстройства, связанные с массой тела относится к расстройствам, вызванным дисбалансом между потреблением энергии и расходом энергии, результатом которого является аномальная (например, избыточная) масса тела. Такие расстройства, связанные с массой тела, включают ожирение (Вой. 1994; §1Ь1еу, 1993; §1е1дЬ, 1995, 1997). Ожирение относится к состоянию, при котором человек имеет индекс массы тела (ВМ1), рассчитанный как масса, поделенная на квадрат роста (кг/м2), по меньшей мере 25,9. Обычно люди с нормальной массой имеют ВМ1 от 19,9 до 25,9. Ожирение может быть обусловлено любой причиной, генетическим или внешним воздействием. Примеры расстройств, которые могут вызывать ожирение, или являться причиной ожирения, включают переедание и булимию, поликистозное заболевание яичника, краниофарингиому, синдром Прадера-Вилли, синдром Фролиха, диабет типа II, дефицит гормона роста (ОН), малый рост обычного типа, синдром Тернера и другие патологические состояния, демонстрирующие пониженную метаболическую активность или снижение затрат энергии в покое, как процент общей массы тела без жира, например у детей с острой лимфобластной лейкемией.
- 7 021543
АСЕ-хлорид АСЫ
АсОН
ΑΏΏ
ΑΌΗΌ
ΑΡΙ
ΒΜΙ п-ВиОН
С-ВиОН
С-ВОС
СНО цнс сив
ДВУ (ΏΒϋ) (1,2)-ДХЭ ДХМ
ΌΡ
ДИПЭА(ЩРЕА) ДМАП(ΌΜΑΡ) ДМХ(БМС)
ДМФА
ДМСО
ЭА
Сокращения
1- хлорэтилхлороформиат ацетонитрил уксусная кислота расстройство, характеризующееся дефицитом внимания расстройство, характеризующееся гиперактивностью при дефиците внимания ионизация при атмосферном давлении индекс массы тела н-бутанол трет-бутанол трет-бутоксикарбонил яичник китайского хомячка (клетки) центральная нервная система сигбахп даз
1,8-диазабицикло[5,4,0]ундец-7-ен (1,2)-дихлорэтан дихлорметан отклоняющее напряжение
Ν,Ν-диизопропилэтиламин
4-диметиламинопиридин
2- хлор-1,3-диметилимидазолиний хлорид Ν,Ν'-диметилформамид диметилсульфоксид этилацетат
- 8 021543
ЕР
ЕЪОАс
ЕбОН
Еб2О
РСЗ
ЕР г
час.
5-НТ
КОбВи
Ме1
МеОН мг мин.
мл
т. пл.
МзС1
МТБЭ(МТВЕ) ЫаГМДС №ΗΜΌ3) ΝΕΒ
ПЭ(РА) р-ТзОН к£
Кг
ЕТ
ЗСХ
ТБАБ(ТВАВ) ТЭА(ТЕА)
Темп.
напряжение на входе этилацетат этанол диэтиловый эфир фетальная телячья сыворотка фокусирующее напряжение грамм(ы) час(ы)
5-гидрокситриптамин, серотонин трет-бутилат калия метил йодид метанол миллиграмм(ы) минута(ы) миллилитр(ы) температура плавления = диапазон плавления метансульфонилхлорид (мезилхлорид) метилтетрабутиловый эфир натрийгексаметилдисилазан газ для распылителя петролейный эфир (40-60) пара-толуолсульфоновая кислота коэффициент удерживания (тонкослойная хроматография) время удерживания (ЖХ/МС) комнатная температура интенсивный катионный обмен тетрабутиламмонийбромид триэтиламин температура
ТФУ трифторуксусная кислота
ТГФ тетрагидрофуран
Пример 1. Аналитические методы.
Спектры ядерного магнитного резонанса (1Н ЯМР) определяют в указанном растворителе, используя прибор Вгикег ΆΚΧ 400 (1Н: 400 МГц) или Уапап УХК 200 1Н: 200 МГц) при 300 К, если не указано по-другому. Спектры определяют в дейтерированном хлороформе или ДМСО, получаемых от СашЪпбде 1§о1оре ЬаЪогаФпез Ы4. Химические сдвиги (δ) даны в м.д. в сторону низкого поля от тетраметилсилана (1Н). Константы взаимодействия I даны в Гц. Форма пика в ЯМР спектрах указана символами кв (квартет), дкв (дублет квартетов), т (триплет), дт (дублет триплетов), д (дублет), дд (дублет дублетов), ддд (дублет дублета дублетов), с (синглет), шс (широкий синглет) и м (мультиплет). Сигналы ΝΗ и ОН идентифицируют после смешивания образца с каплей О2О.
Флэш-хроматография представляет собой очистку с использованием указанного элюента и силикагеля (силикагель 60 Мегск: 0,040-0,063 мм). Температуру плавления регистрируют на приборе для определения температур плавления ВисЫ В-545. Все взаимодействия, включающие соединения, чувствительные к влаге и/или кислороду, проводят в безводной атмосфере азота. Взаимодействия контролируют, применяя тонкослойную хроматографию (ТСХ) на стеклянных пластинах, покрытых диоксидом кремния (Мегск, предварительное покрытие из силикагеля 60 Р254), с указанным элюентом. Пятна проявляют при воздействии УФ-света (254 нм) или 12.
Жидкостная хроматография - масс-спектрометрия (ЖХ-МС): система ЖХ-МС состоит из 2 микронасосов Регкт Е1тег серии 200. Насосы связаны друг с другом через 50-мкл Т-миксер, соединенный с автоматическим пробоотборником Οίίδοη 215. Метод заключается в следующем.
- 9 021543
Стадия Общее Поток А(%) В(%)
время (мкл/мин.)
0 0 2000 95 5
1 1,8 2000 0 100
2 2,5 2000 0 100
3 2,7 2000 95 5
4 3,0 2000 95 5
А=100% воды с 0,025% НСООН и 10 ммоль ХН4НСОО рН ±3
В=100% ΑСN с 0,025% НСООН
Автоматический пробоотборник имеет 2-мкл инжекторную петлю и соединен с колонкой \Уа1ег5 Αΐ1ап118 С18 30x4,6 мм с 3-мкм частицами. Колонку термостатируют в колоночной печи Регкш Е1тег серии 200 при 40°С. Колонка соединена с УФ-фотометром Регкш Е1тег серии 200 с 2,7-мкл проточной кюветой. Длину волны устанавливают 254 нм. УФ-фотометр соединен с масс-спектрометром §аех ΑΡΙ 150ЕХ. Масс-спектрометр имеет следующие параметры: диапазон сканирования: 150-900 а.е.м.; полярность: положительная; режим сканирования: профиль; разрешение Р1: υΝΙΤ; шаг: 0,10 а.е.м.; время сканирования кадра: 0,500 с; ΝΕΕ: 10; СиК: 10 Ιδ: 5200; ТЕМ: 325; ΌΡ: 30; ЕР: 225 и ЕР: 10. Детектор светорассеяния соединен с ЗОе.х ΑΡΙ 150. Детектор светорассеяния представляет собой Зебеге δебеx 55, работающий при 50°С и 3 бар Ν2. Вся система контролируется компьютером Ро^егМас 03.
Пример 2. Общие аспекты синтеза.
Подходящие способы синтеза заявленных соединений и промежуточных соединений, содержащих пиразолиновые фрагменты, осуществляют способами, аналогичными способам, раскрытым ранее в \УО 01/70700, использующим 4,5-дигидро-1Н-пиразольные или 4,5-дигидро-3Н-пиразольные строительные блоки, которые либо доступны коммерчески, либо их получают, как описано ниже.
Способ 1.
В способе 1 используются сульфонилкарбаматы общей формулы (Ι), которые можно получить, например, взаимодействием сульфонамидов с метилхлороформиатом или ди-трет-бутилдикарбонатом в присутствии основания. Продукты их взаимодействия с пиразолинами общей формулы (ΙΙ) можно впоследствии преобразовать в хлориминовые промежуточные соединения общей формулы (ΙΙΙ), используя галогенирующие агенты, такие как РС13, РОС13/ДМАП или 2-хлор-1,3-диметилимидазолинийхлорид (ДМХ), с последующим взаимодействием с аминами, получая сульфонилпиразолиновые производные карбоксамидина общей формулы (IV).
Способ 2.
В способе 2 используют ^(бис-алкилсульфанилметилеЛсульфонамидные структуры общей формулы (V), которые можно получить из сульфонамидов взаимодействием с СЗ2 в присутствии КОН с последующим взаимодействием с алкилгалогенидом, например метилйодидом. Две δ-алкильные функциональности можно потом заменить на амины, предпочтительно исходя из пиразолиновых строительных
- 10 021543 блоков с получением структур общей формулы (VI) и получая сульфонилпиразолиновые производные карбоксамидина общей формулы (IV).
В способе 3 используются алкилизотиокарбамидные фрагменты или подходящие формы их солей общей формулы (IX), легко получаемые взаимодействием тиокарбамидных строительных блоков с алкилгалогенидами, например, метилйодидом, которые могут взаимодействовать с пиразолинами в присутствии основания с получением пиразолиновых производных карбоксамидина общей формулы (X). Последние могут реагировать с сульфонилгалогенидами (Х=Вг, С1, Р, предпочтительно С1) в присутствии основания с получением сульфонилпиразолиновых производных карбоксамидина общей формулы (IV).
Выбор конкретных синтетических методик зависит от факторов, известных специалистам в данной области, таких как совместимость функциональных групп с используемыми реагентами, возможность использования защитных групп, катализаторов, активирующих и связывающих реагентов и основные структурные особенности, имеющиеся в конечном получаемом соединении.
Фармацевтически приемлемые соли можно получить, применяя стандартные методики, хорошо известные в данной области, например перемешивание соединений по настоящему изобретению с подходящей кислотой, например, неорганической кислотой или органической кислотой.
Пример 3. Синтез пиразолиновых промежуточных соединений.
-Этил-4,5 -дигидро -1Н-пиразол.
Гидразингидрат (24,55 мл) растворяют в МеОН (50 мл) и охлаждают на бане со льдом. К этому раствору добавляют этилвинилкетон (50 мл) с такой скоростью, чтобы поддерживать температуру ниже 10°С. Баню со льдом убирают и смесь перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре, после чего МеОН выпаривают при пониженном давлении. Продукт получают вакуумной перегонкой (70°С, 20 мбар) с выходом 7,22 г бесцветной жидкости.
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 1,15 (т, 1=8 Гц, 3Н), 2,34 (кв, 1=8 Гц, 2Н), 2,59 (т, 1=10 Гц, 2Н), 3,10 (ушир.с, 1Н), 3,34 (т, 1=10 Гц, 2Н).
Η2ΝΝΗ2 η2ο I МеОН ’
Η
-Метил-4,5 -дигидро -1Н -пиразол.
Гидразингидрат (29,2 мл) растворяют в МеОН (50 мл). К этому раствору добавляют метилвинилкетон (50 мл) с такой скоростью, чтобы поддерживать температуру ниже 50°С. Смесь перемешивают в течение 2 ч при 50°С, после чего выпаривают МеОН при пониженном давлении. Продукт получают вакуумной перегонкой (68-82°С, 20 мбар) с выходом 11,8 г бесцветной жидкости.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 1,88 (с, 3Н), 2,47 (т, 1=10 Гц, 2Н), 3,15 (т, 1=10 Гц, 2Н), 6,10 (ушир.с, 1Н).
Η2ΝΝΗ2 Н2О МеОН * н
4-Этил-4,5-дигидро-1Н-пиразол.
Гидразингидрат (58 мл) растворяют в МеОН (300 мл) и охлаждают на бане со льдом. К этой смеси добавляют раствор 2-этилакролеина (100 г) в МеОН (100 мл) с такой скоростью, чтобы поддерживать температуру ниже 10°С. Баню со льдом убирают и перемешивают смесь в течение ночи при комнатной температуре, после чего выпаривают МеОН при пониженном давлении. Продукт получают вакуумной
- 11 021543 перегонкой (70-80°С, 20 мбар) с выходом 54,9 г бесцветной жидкости.
1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 0,98 (т, 1=8 Гц, 3Н), 1,42-1,70 (м, 2Н), 2,89-3,02 (м, 2Н), 3,43-3,54 (м,
1Н), 6,78 (ушир.с, 1Н), ΝΗ невидим.
Η2ΝΝΗ2 Н2О ΟΗ3ΟΝ “
-Метил-4,5 -дигидро -1Н -пиразол.
Гидразингидрат (16,65 мл) растворяют в ΟΗ3ΟΝ (50 мл) и охлаждают на бане со льдом. К этой смеси добавляют раствор 2-метилакролеина (24,02 г) в ΟΗ3ΟΝ (50 мл). Баню со льдом убирают и смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре, после чего выпаривают ΟΗ3ΟΝ при пониженном давлении. Продукт получают вакуумной перегонкой (102-108°С, 250 мбар) с выходом 7,0 г в бесцветной жидкости.
1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 1,18 (д, 1=7 Гц, 3Н), 2,90 (т, 1=9 Гц, 1Н), 3,00-3,12 (м, 1Н), 3,51 (т, 1=9 Гц, 1Н), 5,48 (ушир.с, 1Н), 6,73 (ушир.с, 1Н).
-Этил-4,5 -дигидро -1Н-пиразол.
Гидразингидрат (12,1 мл) растворяют в МеОН (50 мл) и охлаждают на бане со льдом. К этой смеси добавляют раствор 2-пентенала (24,4 мл) в МеОН (50 мл) с такой скоростью, чтобы поддерживать температуру ниже 10°С. Баню со льдом убирают и перемешивают смесь в течение 2,5 ч при комнатной температуре с последующим выпариванием при пониженном давлении. Продукт получают вакуумной перегонкой (68-72°С, 25 мбар) с выходом 8,25 г бесцветной жидкости.
Ή ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 0,92 (т, 1=7,5 Гц, 3Н), 1,42-1,61 (м, 2Н), 2,36 (ддд, 1=17, 8 и 2 Гц, 1Н), 2,76 (ддд, 1=17, 10 и 2 Гц, 1Н), 3,51-3,62 (м, 1Н), 5,35 (ушир.с, 1Н), 6,76 (ушир.с, 1Н).
4,4-Диметил-4,5-дигидро-3Н-пиразол.
2,2-Диметил-1,3-пропандиамин (20,0 г) растворяют в Н2О (80 мл) и МеОН (20 мл) и охлаждают на бане со льдом. Одновременно добавляют по капле Н2О2 (30%, 120 мл) и ΝαΟΘ (10%, 350 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре, экстрагируют ДХМ, органический слой сушат над №28О4 и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Вакуумная перегонка (102-105°С, 250 мбар) дает 11,4 г бесцветного аморфного маслянистого соединения.
Ή ЯМР (200 МГц, СЭС13): δ 1,05 (с, 6Н), 4,13 (с, 4Н).
По-другому, это соединение синтезируют следующим образом:
V N3010 | н202
ΝΗ2 ΝΗ2 н2О
4,4-Диметил-4,5-дигидро-3Н-пиразол.
2,2-Диметил-1,3-пропандиамин (8,97 г) растворяют в Н2О (45 мл) и охлаждают на бане со льдом. Одновременно добавляют по капле Н2О2 (30%, 54 мл) и ΝαΟΟ (10%, 157 мл), поддерживая температуру ниже 25°С. Затем реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре и экстрагируют ДХМ (2x45 мл). Объединенные органические слои экстрагируют водным сульфитом натрия (20%, 25 мл), промывают водой (2x25 мл), сушат над Να2δΟ4 и выпаривают при пониженном давлении (>200 мбар при 50°С), получая 8,89 г бесцветной жидкости (содержащей некоторое количество остаточного ДХМ).
Ή ЯМР (200 МГц, СЭС13): δ 1,05 (с, 6Н), 4,13 (с, 4Н).
2,2-Диэтилмалононитрил.
Малононитрил (15,2 г) смешивают с ТБАБ (3,0 г, 4 мол.%) и этилйодидом (36,8 мл, 2 экв.). После перемешивания в течение 30 мин при комнатной температуре смесь охлаждают на бане со льдом, добавляют частями КОШи (51,6 г, 2 экв.), баню со льдом убирают и смесь перемешивают в течение 30 мин при
- 12 021543 комнатной температуре. Экстракция ДХМ/Н2О, сушка над Ν;·ι2δϋ4 и выпаривание при пониженном давлении дают 40 г сырого материала, который очищают методом флэш-хроматографии, элюируя ДХМ. Это дает 20,4 г оранжевого масла, которое отверждается при стоянии.
1Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 1,29 (т, 1=7,5 Гц, 6Н), 2,00 (кв, 1=7,5 Гц, 4Н).
2.2- Диэтилпропан-1,3 -диамин.
Суспензию ЫЛ1Н4 (4,66 г) в сухом Е12О (100 мл) охлаждают на бане со льдом и добавляют по капле раствор 2,2-диэтилмалононитрила (5,0 г) в Е12О (50 мл) с такой скоростью, чтобы поддерживать температуру ниже 20°С. Смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре, охлаждают на бане со льдом и гасят, добавляя Н2О (5 мл), 2 М водный ΝαΟΗ (10 мл) и снова Н2О (5 мл). Суспензию фильтруют, осадок на фильтре промывают Е12О и объединенные фильтраты выпаривают досуха при пониженном давлении, получая 5,0 г прозрачной светло-желтой жидкости.
1Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 0,80 (т, 1=8 Гц, 6Н), 1,08 (ушир.с, 4Н), 1,22 (кв, 1=8 Гц, 4Н), 2,52 (с,
4Н).
4,4-Диэтил-4,5-дигидро-3Н-пиразол.
2.2- Диэтилпропан-1,3-диамин (5,0 г) помещают в смесь Н2О (40 мл) и МеОН (10 мл) и охлаждают на бане со льдом. Одновременно добавляют по капле Н2О2 (24,2 мл 30% раствора, 6 экв.) и ΝαΟΟ (54,9 мл 10% раствора, 2,4 экв.), баню со льдом убирают и смесь перемешивают 2 ч при комнатной температуре. Экстракция ДХМ, сушка над Ν2δΟ4 и выпаривание при пониженном давлении дают 3,51 г прозрачной желтой жидкости, содержащей 77% ожидаемого продукта и 23% диаминового исходного вещества. Этот материал используют на следующих стадиях без дополнительной очистки.
1Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 0,78 (т, 1=7,5 Гц, 6Н), 1,36 (кв, 1=7,5 Гц, 4Н), 4,14 (с, 4Н).
Циклопентан-1,1 -дикарбонитрил.
Малононитрил (15,0 г) растворяют в сухом ДМФА (200 мл) и охлаждают на бане со льдом. Затем добавляют по капле ДБУ (75 мл, 2,2. экв.) и 1,4-дибромбутан (29,6 мл, 1,1 экв.). Баню со льдом убирают, добавляют еще 100 мл сухого ДМФА и смесь перемешивают при 80 °С в течение 2 ч. После охлаждения до температуры окружающей среды добавляют ДХМ и смесь промывают 5 раз 5% водным Ν;·ιΗί'Ό3. Органическую фазу сушат над №-ь8О4 и выпаривают при пониженном давлении, получая 40 г черного маслянистого вещества. Это вещество очищают методом флэш-хроматографии, элюируя смесью ПЭ:ЭА=9:1 (К(=0,35, проявляют 12), получая 23,4 г бесцветной жидкости.
1Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 1,94-2,03 (м, 4Н), 2,41 (т, 1=7 Гц, 4Н).
С-(1-Аминометилциклопентил)метиламин.
Суспензию Ь1Л1Н4 (4,74 г) в сухом Е12О (100 мл) охлаждают на бане со льдом и добавляют по капле раствор циклопентан-1,1-дикарбонитрила (5,0 г) в Е12О (50 мл) с такой скоростью, чтобы поддерживать температуру ниже 20°С. Смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре, охлаждают на бане со льдом и гасят, добавляя Н2О (5 мл), 2 М водный №ЮН (10 мл) и снова Н2О (5 мл). Суспензию фильтруют, осадок на фильтре промывают Е12О и объединенные фильтраты выпаривают досуха при пониженном давлении, получая 4,95 г прозрачной бесцветной жидкости.
1Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 1,24 (ушир.с, 4Н), 1,22-1,40 (м, 4Н), 1,55-1,64 (м, 4Н), 2,62 (с, 4Н).
2,3-Диазаспиро[4,4]нон-2-ен.
С-(1-Аминометилциклопентил)метиламин (4,87 г) помещают в смесь Н2О (40 мл) и МеОН (10 мл) и охлаждают на бане со льдом. Одновременно добавляют по капле Н2О2 (23,9 мл 30% раствора, 6 экв.) и №-1С1О (54,3 мл 10% раствора, 2,4 экв.), баню со льдом убирают и смесь перемешивают 2 ч при комнатной температуре. Экстракция ДХМ, сушка над №-ь8О4 и выпаривание при пониженном давлении дают 3,74 г прозрачной светло-желтой жидкости, содержащей 90% ожидаемого продукта и 10% диаминового исходного вещества. Этот материал используют на следующих стадиях без дополнительной очистки.
1Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 1,48-1,57 (м, 4Н), 1,62-1,69 (м, 4Н), 4,26 (с, 4Н).
Циклогексан-1,1 -дикарбонитрил.
Малононитрил (15,0 г) растворяют в сухом ДМФА (200 мл).
Затем добавляют ДБУ (75 мл) и 1,5-дибромпентан (34 мл) при 0°С (баня со льдом). Баню со льдом убирают и реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч при 80°С. После охлаждения реакционную смесь выливают в ДХМ. Органический слой промывают несколько раз 5% NаНСΟ3, органический слой
- 13 021543 сушат над Ыа28О4 и выпаривают растворитель при пониженном давлении. Сырой продукт очищают методом флэш-хроматографии, элюируя смесью ПЭ:ЕЮАс (9:1) и получая 25,7 г белых кристаллов.
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 1,48-1,61 (м, 2Н), 1,68-1,84 (м, 4Н), 2,13 (т, 1=6 Гц, 4Н).
С-(1 -Аминометилциклогексил)метиламин.
Циклогексан-1,1-дикарбонитрил (20,0 г) помещают в сухой ЕьО (70 мл). Данную смесь добавляют по капле к суспензии ЫА1Н4 (17,0 г) в сухом ЕьО (250 мл), охлажденной на бане со льдом. Смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре, охлаждают на бане со льдом и гасят, добавляя Н2О (17,0 мл), 2 М водный ΝαΟΗ (34,0 мл) и снова Н2О (17 мл). Суспензию фильтруют, осадок на фильтре промывают ЕьО и объединенные фильтраты выпаривают досуха, получая 20,8 г прозрачной бесцветной жидкости.
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 1,05-1,55 (м, 14Н), 2,61 (с, 4Н).
2,3-Диазаспиро[4,5]дец-2-ен.
С-(1-Аминометилциклогексил)метиламин (10,0 г) помещают в смесь Н2О (40 мл) и МеОН (10 мл) и охлаждают на бане со льдом. Одновременно добавляют по капле Н2О2 (44,3 мл 30% раствора, 6 экв.) и №С1О (125,5 мл 10% раствора, 2,4 экв.), баню со льдом убирают и смесь перемешивают в течение 45 мин при комнатной температуре. Экстракция ДХМ, сушка над №28О4 и выпаривание при пониженном давлении дают 8,7 г прозрачной, светло-желтой жидкости.
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 1,24-1,53 (м, 10Н), 4,17 (с, 4Н).
Этиловый эфир 2-(2-метил-[1,3]диоксолан-2-ил)масляной кислоты.
Метил-2-этилацетоацетат (100 мл) помещают в толуол (250 мл). Добавляют этиленгликоль (46,9 мл, 1,35 экв.) и каталитическое количество р-Т§ОН.Н2О и кипятят смесь с обратным холодильником в течение ночи в условиях Дина-Старка. После охлаждения до температуры окружающей среды смесь промывают 5% водным NаНСΟ3 и насыщенным водным №С1, органическую фазу сушат над №28О4 и выпаривают при пониженном давлении. Остаток очищают повторной вакуумной перегонкой (118-128°С, 15 мбар), получая 85,5 г продукта.
Ή ЯМР (200 МГц, СОС13): δ 0,90 (т, 1=7 Гц, 3Н), 1,28 (т, 1=7 Гц, 3Н), 1,40 (с, 3Н), 1,59-1,83 (м, 2Н), 2,56 (дд, 1=11,5 и 4 Гц, 1Н), 3,90-4,06 (м, 4Н), 4,18 (м, 2Н).
2- (2-Метил-[1,3] диоксолан-2-ил)бутан-1-ол
Этиловый эфир 2-(2-метил-[1,3]диоксолан-2-ил)масляной кислоты (85,5 г) помещают в сухой ЕьО (50 мл). Данную смесь добавляют по капле к суспензии ЫА1Н4 (16,1 г) в сухом ЕьО (200 мл), охлаждают на бане со льдом. Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 4 ч, охлаждают на бане со льдом и гасят, добавляя Н2О (16,1 мл), 2 М водный №ЮН (32,2 мл) и снова Н2О (16,1 мл). Суспензию фильтруют, осадок на фильтре промывают ЕьО и выпаривают объединенные фильтраты досуха. Остаток (49 г) очищают вакуумной перегонкой (112-125°С, 15 мбар), получая 43,5 г прозрачной бесцветной жидкости.
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 0,98 (т, 1=7,5 Гц, 3Н), 1,10-1,24 (м, 1Н), 1,31 (с, 3Н), 1,50-1,75 (м, 2Н), 3,12, (ушир.с, 1Н), 3,59-3,76 (м, 2Н), 3,94-4,02 (м, 4Н).
3- Гидроксиметилпентан-2-он.
2-(2-Метил-[1,3]диоксолан-2-ил)бутан-1-ол (43,5 г) помещают в смесь Н2О (100 мл) и ЕЮН (10 мл) и добавляют концентрированный водный НС1 (1 мл). Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч, охлаждают до температуры окружающей среды, нейтрализуют 2 М водным №ГОН, насыщают сульфатом аммония и дважды экстрагируют ЕьО. Объединенные органические слои сушат над №28О4 и выпаривают досуха. Желтоватый остаток (25,7 г) очищают вакуумной перегонкой, получая 20,7 г прозрачного бесцветного масла.
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 0,95 (т, 1=7,5 Гц, 3Н), 1,49-1,76 (м, 2Н), 2,21 (с, 3Н), 2,64 (м, 1Н), 3,683,84 (м, 3Н).
2- Этил-3-оксобутиловый эфир уксусной кислоты.
3- Гидроксиметилпентан-2-он (20,7 г) растворяют в СНС13 (150 мл) и охлаждают на бане со льдом. Добавляют уксусный ангидрид (80 мл), а затем ДМАП (2,18 г) и перемешивают смесь в течение ночи при комнатной температуре. После охлаждения на бане со льдом добавляют по капле МеОН (120 мл) и смесь выливают в насыщенный водный раствор NаНСΟ3. После двух экстракций ДХМ объединенные органические фазы сушат над №28О4 и выпаривают при пониженном давлении, получая 28,0 г светло-желтой
- 14 021543 жидкости.
Ή ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 0,93 (т, 1=8 Гц, 3Н), 1,46-1,75 (м, 2Н), 2,03 (с, 3Н), 2,20 (с, 3Н), 2,77 (квинтет, 1=6,5 Гц, 1Н), 4,20 (д, 1=7 Гц, 3Н).
-Этил-3 -метил-4,5 -дигидро -1Н-пиразол.
2-Этил-3-оксобутиловый эфир уксусной кислоты (23,0 г) помещают в сухой ТГФ (75 мл) и добавляют ДБУ (23,9 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 мин, получая промежуточный 3-метиленпентан-2-он. Добавляют МеОН (75 мл), а затем добавляют по капле гидразингидрат (7,75 мл).
Результирующую смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре и выпаривают при пониженном давлении. Остаток очищают вакуумной перегонкой (94-106°С, 15 мбар), получая 7,9 г прозрачной бесцветной жидкости.
Ή ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 0,95 (т, 1=7,5 Гц, 3Н), 1,33-1,83 (м, 2Н), 1,92 (с, 3Н), 2,78 (м, 1Н), 3,01 (т, 1=9,5 Гц, 1Н), 3,51 (т, 1=9,5 Гц, 1Н).
2-Диметиламинометилциклогексанон.
К циклогексанону (259 мл) добавляют формальдегид (37,2 мл 37% водного раствора) и диметиламингидрохлорид (40,8 г). Перемешиваемую смесь медленно нагревают и кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч. После охлаждения до температуры окружающей среды добавляют Н2О и смесь дважды экстрагируют Е12О. Водный слой делают щелочным, добавляя 50% водный ΝαΟΗ (27,5 мл), и затем дважды экстрагируют ДХМ. Объединенные органические фазы сушат над №28О4 и выпаривают при пониженном давлении, получая 66,6 г светло-желтой жидкости.
Ή ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 1,34-1,47 (м, 1Н), 1,60-1,78 (м, 2Н), 1,81-1,92 (м, 1Н), 1,98-2,09 (м, 1Н), 2,16-2,55 (м, 5Н), 2,21 (с, 6Н), 2,69 (дд, 1=13 и 6 Гц, 1Н).
3,3а,4,5,6,7-Гексагидро-2Н-индазол.
Гидразингидрат (28,0 мл) растворяют в п-ВиОН (200 мл) и охлаждают на бане со льдом. Добавляют по капле раствор 2-диметиламинометилциклогексанона (64,0 г) в п-ВиОН (50 мл), смесь медленно нагревают и кипятят с обратным холодильником в течение 20 ч. Подогретый растворитель выпаривают при пониженном давлении.
Остаток очищают вакуумной перегонкой (64-67°С, 28 Па), получая 24,2 г прозрачной бесцветной жидкости. Данный материал используют на следующих стадиях без дополнительной очистки.
-Этил-5 -метил-4,5 -дигидро -1Н-пиразол.
Гидразингидрат (12,4 мл) растворяют в МеОН (100 мл) и охлаждают на бане со льдом. К данной смеси добавляют раствор 2-этилбут-2-енала (25 г) в МеОН (50 мл) с такой скоростью, чтобы поддерживать температуру ниже 10°С. Баню со льдом убирают и перемешивают смесь при комнатной температуре в течение 2 дней. Растворитель выпаривают при пониженном давлении.
Вакуумная перегонка (90-100°С, 20 мбар) дает 16,9 г светло-желтой жидкости, содержащей требуемый продукт в виде диастереомерной смеси и гидразон с соотношением примерно 1:2. Этот материал используют на следующих стадиях без дополнительной очистки.
-Этил-4 -метил-4,5 -дигидро -1Н-пиразол.
В атмосфере Ν2 растворяют гидразингидрат (63,9 мл, 10 экв.) в МеОН (100 мл) и охлаждают на бане со льдом. К этой смеси добавляют раствор 2-метилпент-2-енала (15,0 мл) в МеОН (50 мл) с такой скоростью, чтобы поддерживать температуру ниже 10°С. Баню со льдом убирают и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель выпаривают при пониженном давлении. Вакуумная перегонка (40-45°С, 15 мбар) дает 9,5 г светло-желтой жидкости, содержащей требуемый продукт в виде диастереомерной смеси и гидразон при соотношении примерно 1:1. Этот материал используют на следующих стадиях без дополнительной очистки.
- 15 021543
4-Г идрокси-3,3 -диметилбутан-2 -он.
К 25 мл 3-метилбутан-2-она добавляют 7,01 г параформальдегида и 36,0 мл трифторуксусной кислоты. Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 7 ч. После охлаждения добавляют 300 мл Н2О и 100 г (5 экв.) NаНСОз. Суспензию фильтруют и органический слой отделяют. Осадок на фильтре промывают два раза ДХМ, объединенные фильтраты сушат над №-ьЗО4 и растворитель выпаривают при пониженном давлении, получая 23,7 г оранжевой жидкости.
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 1,17 (с, 6Н), 2,17 (с, 3Н), 2,38 (т, 1=7 Гц, 1Н), 3,65 (д, 1=7 Гц, 2Н).
2,2-Диметил-3-оксобутиловый эфир метансульфоновой кислоты
23,7 г 4-гидрокси-3,3-диметилбутан-2-она растворяют в 150 мл ДХМ. Добавляют 49,5 мл (3 экв.) пиридина и 17,5 мл (1,1 экв.) мезилхлорида и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 20 ч. Суспензию фильтруют и осадок на фильтре промывают два раза ДХМ. Фильтрат промывают 1 М НС1 и водный слой экстрагируют два раза ДХМ. Объединенные фильтраты сушат над №-ьЗО4 и выпаривают растворитель при пониженном давлении, получая 41,2 г коричневой жидкости.
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 1,24 (с, 6Н), 2,20 (с, 3Н), 3,03 (с, 3Н), 4,21 (с, 2Н).
3,4,4-Т риметил-4,5 -дигидро - 1Н-пиразол.
39,2 г 2,2-диметил-3-оксобутилового эфира метансульфоновой кислоты растворяют в 200 мл МеОН и охлаждают на бане со льдом. Добавляют по капле 21,6 мл (2,2 экв.) гидразингидрата и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрируют, добавляют 5% NаНСО3 и экстрагируют 3 раза ДХМ. Объединенные органические слои сушат над №2ЗО4 и растворитель выпаривают при пониженном давлении, получая 19,5 г оранжевой жидкости. Вакуумная перегонка 10 г данной жидкости дает 6,4 г светло-желтой жидкости (76-78°С, 20 мбар).
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 1,14 (с, 6Н), 1,86 (с, 3Н), 3,14 (с, 2Н), 4,00 (ушир.с, 1Н).
3-Диметиламино-1-фенилпропан-1-он гидрохлорид.
К раствору 0,5 мл концентрированного водного НС1 в 40 мл ЕЮН добавляют ацетофенон (30,0 г), параформальдегид (10,0 г) и диметиламингидрохлорид (26,5 г) и кипятят смесь с обратным холодильником в течение 3 ч. Смесь охлаждают до комнатной температуры и осадок фильтруют, промывают ацетоном и сушат в вакууме, получая 37,2 г белого кристаллического вещества.
Ή ЯМР (200 МГц, ДМСО-б6): δ 2,84 (с, бН), 3,38-3,55 (м, 2Н), 3,57-3,74 (м, 2Н), 7,48-7,73 (м, 3Н), 7,97-8,10 (м, 2Н).
3-Фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразол.
В атмосфере Ν2 3-диметиламино-1-фенилпропан-1-он гидрохлорид (37,2 г) растворяют в теплом МеОН (75 мл) и медленно добавляют к раствору гидразингидрата (23 мл) и 50% водного №ЮН (12 мл) в МеОН (30 мл), перемешиваемому при 50°С. Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч и выпаривают при пониженном давлении. Добавляют к остатку ледяную воду и после перемешивания в течение 5 мин отфильтровывают образовавшееся твердое вещество. Остаток помещают в Е12О, сушат над №-ьЗО4 и выпаривают досуха при пониженном давлении, получая 19,7 г желтого масла со степенью чистоты 80%, которое используют на следующих стадиях без дополнительной очистки.
1-(4-Хлорфенил)-3-диметиламинопропан-1-он гидрохлорид.
К ЕЮН (80 мл) добавляют парахлорацетофенон (77,3 г, 0,50 моль), диметиламингидрохлорид (52,7 г, 0,65 моль), параформальдегид (19,8 г, 0,66 моль) и концентрированный водный НС1 (1 мл) и кипятят смесь с обратным холодильником в течение 5 ч. Смесь охлаждают до 40°С, добавляют ацетон (400 мл) и далее охлаждают смесь при перемешивании до 20°С. Осадок фильтруют, промывают ацетоном и ПЭ и сушат на воздухе, получая 69,5 г продукта, который используют без дополнительной очистки на сле- 16 021543 дующей стадии.
3-(4-Хлорфенил)-4,5-дигидро-1Н-пиразол.
В атмосфере Ν2 1-(4-хлорфенил)-3-диметиламинопропан-1-он гидрохлорид (37,2 г) растворяют в теплом МеОН (75 мл) и медленно добавляют к раствору гидразингидрата (23 мл) и 50% водного №ОН (12 мл) в МеОН (30 мл), перемешивают при 50°С. Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч и выпаривают при пониженном давлении. К остатку добавляют воду с последующей экстракцией ДХМ. Органическую фазу дважды промывают водой, сушат и выпаривают при пониженном давлении, получая 25,0 г желтого твердого вещества, т.пл. 90-100°С.
-Фенил-4,5 -дигидро -1Н -пиразол.
В атмосфере Ν2 диметиламингидрохлорид (7,27 г) и формалин (37%) (6,63 мл) добавляют к фенилацетальдегиду (10 мл) и перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь экстрагируют один раз диэтиловым эфиром, органический слой сушат над Мд8О4 и помещают раствор, содержащий промежуточный 2-фенилпропенал, в МеОН. Добавляют гидразингидрат (7,87 мл) и реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч при 50°С (Е12О выпаривают). Смесь концентрируют при пониженном давлении. Остаток растворяют в ДХМ и сушат над Мд8О4 с последующим выпариванием при пониженном давлении, получая 3,12 г желтого масла, которое используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
-Фенил-бут-3 -ен-2-он.
1-Фенилпропан-2-он (40,8 г) растворяют в 200 мл МеОН. Добавляют формалин (37%) (79 мл), пиперидин (4 мл) и НОАс (4 мл) и реакционную смесь перемешивают в течение 3 ч при 60°С. Реакционную смесь выпаривают досуха при пониженном давлении. Остаток помещают в диэтиловый эфир и экстрагируют водой. Органический слой промывают 1 М НС1, сушат над Мд8О4 и выпаривают при пониженном давлении, получая 36,3 г желтой жидкости.
'Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 2,41 (с, 3Н), 5,87 (с, 1Н), 6,18 (с, 1Н), 7,24-7,40 (м, 5Н).
3-Метил-4-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразол.
Гидразингидрат (12,06 мл) добавляют к 3-фенил-бут-3-ен-2-ону (36,3 г) в МеОН (200 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение ночи при температуре кипения с обратным холодильником. Растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток помещают в диэтиловый эфир и промывают водой. Органическую фазу сушат над №-ь8О4 и выпаривают при пониженном давлении. Сырой материал очищают методом колоночной флэш-хроматографии, элюируя смесью ДХМ:МеОН=98:2 и получая 19,7 г оранжевого масла, содержащего 65% требуемого продукта, которое используют на следующих стадиях без дополнительной очистки.
-Фенил-4,5 -дигидро -1Н -пиразол.
В атмосфере Ν2 добавляют гидразингидрат (9,2 мл) к раствору коричного альдегида (10,0 г) в IВиОН (20 мл). Смесь кипятят с обратным холодильником в течение ночи, а затем концентрируют при пониженном давлении. Добавляют к остатку воду и водную фазу дважды экстрагируют ДХМ. Объединенные органические слои промывают водой, сушат над №-ь8О4 и концентрируют при пониженном давлении. Это дает 10,46 г желтого масла, содержащего 85% требуемого продукта, которое используют на следующих стадиях без дополнительной очистки.
'Н ЯМР (200 МГц, СОС13): δ 2,61-2,80 (м, 1Н), 3,04-3,23 (м, 1Н), 4,72 (дд, 1=8 и 10 Гц, 1Н), 5,60-6,10 (ушир.с, 1Н), 6,77-6,87 (м, 1Н), 7,18-7,47 (м, 5Н).
- 17 021543
5-Фуран-2-ил-4,5-дигидро-1Н-пиразол.
В атмосфере Ν2 добавляют гидразингидрат (4,0 мл) к раствору 3-(2-фурил) акролеина (5,0 г) в 1ΒιιΟΗ (25 мл). Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 2 дней, с последующим выпариванием при пониженном давлении. Остаток помещают в ДХМ и дважды экстрагируют 5% водным ΝαΗί'Ό3. Органическую фазу сушат над Να2δΟ.4 и выпаривают при пониженном давлении. Это дает 5,3 г желтого масла, содержащего 45% ожидаемого продукта и 55% промежуточного гидразона, который расходуется, претерпевая замыкание цикла. Дополнительные 24 ч кипячения с обратным холодильником в η-ΒυΟΗ дают (после обработки) 5,6 г коричневого масла, содержащего 58% ожидаемого продукта и 42% гидразона. Этот материал используют на следующих стадиях без дополнительной очистки. Характеристические сигналы пиразолина в 1Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 2,87-3,08 (м, 2Н), 4,72-4,81 (м, 1Н), 6,87 (ушир.с, 1Н).
3-(3,4-Дигидро-2Н-пиразол-3-ил)пиридин.
В атмосфере Ν2 добавляют гидразингидрат (3,65 мл, 2 экв.) к раствору 3-(3-пиридил)акролеина (5,0 г) в 1-ΒιιΟΗ (25 мл). Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 3 дней с последующим выпариванием при пониженном давлении. Остаток помещают в ДХМ и промывают 5% водным NаΗСΟ3. Органическую фазу сушат над Να2δΟ4 и выпаривают при пониженном давлении. Это дает 5,0 г красного масла, содержащего 74% ожидаемого продукта и 26% промежуточного гидразона, который расходуется, претерпевая замыкание цикла. Этот материал используют на следующих стадиях без дополнительной очистки. Характеристические сигналы пиразолина в 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 2,63-2,75 (м, 1Н), 3,133,25 (м, 1Н), 4,72-4,82 (м, 1Н), 6,85 (ушир.с, 1Н).
-Фуран-3 -илпропенал.
6,08 г (трифенилфосфоранилиден)ацетальдегида суспендируют в 10 мл сухого ДМФА. Добавляют 1,67 мл (1 экв.) 3-фуральдегида и смесь перемешивают в течение ночи при 80°С. Смесь помещают в ЭА и 4 раза промывают 5% водным ΝαΗί'Ό3. органическую фазу сушат над Να2δΟ2. фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток суспендируют в ПЭ, фильтруют и концентрируют в вакууме, получая 1,47 г светло-коричневого масла, содержащего 68% требуемого продукта. Этот материал используют на следующих стадиях без дополнительной очистки. Характеристические сигналы в 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 6,45 (дд, 1=8 и 16 Гц, 1Н), 9,63 (д, 1=8 Гц, 1Н).
5-Фуран-3-ил-4,5-дигидро-1Н-пиразол.
5,84 мл (10 экв.) гидразингидрата добавляют к 20 мл диэтилового эфира. Эмульсию охлаждают на бане лед/№С1 до -10°С. Добавляют по капле раствор 1,47 г 3-фуран-3-илпропенала в 20 мл диэтилового эфира. Смесь перемешивают в течение ночи (на бане со льдом) и оставляют медленно нагреваться до комнатной температуры. Добавляют 5% водный ΝαΗί'Ό3 и смесь 3 раза экстрагируют ЭА. Объединенные органические слои сушат над Να2δΟ.·|, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток улавливают на §СХ-ионообменной колонке, промывают МеОН и элюируют 1 М ΝΗ3 в МеОН, получая после выпаривания 950 мг оранжевого масла, содержащего 85% требуемого продукта. Этот материал используют на следующих стадиях без дополнительной очистки.
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 2,62-2,72 (м, 1Н), 2,97-3,07 (м, 1Н), 4,62-4,71 (м, 1Н), 5,57-5,74 (ушир.с, 1Н), 6,36 (ушир.с, 1Н), 6,87 (ушир.с, 1Н), 7,35-7,41 (м, 2Н).
3-Пиридин-2-илпропенал.
6,08 г (трифенилфосфоранилиден)ацетальдегида суспендируют в 10 мл сухого ДМФА. Добавляют 1,90 мл (1 экв.) пиридин-2-карбальдегида и смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Смесь помещают в ЭА и 4 раза промывают 5% водным ΝαΗίΌ,, органическую фазу сушат над Να2δΟ.1, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток суспендируют в ПЭ, фильтруют и концентрируют в вакууме, получая 1,50 г темно-желтого масла, содержащего 80% требуемого продукта. Этот материал используют на следующих стадиях без дополнительной очистки.
- 18 021543
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 7,09 (дд, 1=8 и 16 Гц, 1Н), 7,30-7,36 (м, 1Н), 7,49-7,59 (м, 2Н), 7,77 (дт, 1=8, 8 и 2 Гц, 1Н), 8,67-8,74 (м, 1Н), 9,81 (д, 1=8 Гц, 1Н).
2-(3,4-Дигидро-2Н-пиразол-3 -ил)пиридин.
4,56 мл (10 экв.) гидразингидрата добавляют к 20 мл диэтилового эфира. Эмульсию охлаждают на бане лед/№-10 до -10°С. Добавляют по капле раствор 1,25 г 3-пиридин-2-илпропенала в 20 мл диэтилового эфира. Смесь перемешивают в течение ночи (на бане со льдом) и оставляют медленно нагреваться до комнатной температуры. Добавляют 5% водный NаНСΟ3 и 5 раз экстрагируют ЭА. Объединенные органические слои сушат над №28О4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток улавливают на §СХионообменной колонке, промывают МеОН и элюируют 1 М ΝΗ3 в МеОН, получая 1,28 г коричневого масла, содержащего 90% требуемого продукта. Этот материал используют на следующих стадиях без дополнительной очистки.
1Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 2,84-2,94 (м, 1Н), 3,19-3,29 (м, 1Н), 4,82-4,90 (м, 1Н), 6,83 (ушир.с, 1Н), 7,17-7,23 (м, 1Н), 7,35-7,40 (м, 1Н), 7,69 (дт, 1=7,5, 7,5 и 2 Гц, 1Н), 8,53-8,58 (м, 1Н).
3- Пиридин-4-илпропенал.
6,08 г (трифенилфосфоранилиден)ацетальдегида суспендируют в 10 мл сухого ДМФА. Добавляют 1,93 мл (1 экв.) пиридин-4-карбальдегида и смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Смесь помещают в ЭА и 4 раза промывают 5% водным ШНСОу органическую фазу сушат над №28О4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток суспендируют в ПЭ, фильтруют и концентрируют в вакууме, получая 1,17 г желтого масла, содержащего 80% требуемого продукта. Этот материал используют на следующих стадиях без дополнительной очистки.
1Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 6,85 (дд, 1=8 и 16 Гц, 1Н), 7,39-7,47 (м, 3Н), 8,70-8,74 (м, 2Н), 9,78 (д, 1=8 Гц, 1Н).
4- (3,4-Дигидро-2Н-пиразол-3 -ил)пиридин.
4,27 мл (10 экв.) гидразингидрата добавляют к 20 мл диэтилового эфира. Эмульсию охлаждают на бане лед/№-10 до -10°С. Добавляют по капле раствор 1,17 г 3-пиридин-4-илпропенала в 20 мл диэтилового эфира. Смесь перемешивают в течение ночи (на бане со льдом) и оставляют медленно нагреваться до комнатной температуры. Добавляют 5% водный NаНСΟ3 и 5 раз экстрагируют ЭА. Объединенные органические слои сушат над №28О4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток улавливают на 8СХионообменной колонке, промывают МеОН и элюируют 1 М ΝΗ3 в МеОН, получая 1,23 г коричневого масла, содержащего 90% требуемого продукта. Этот материал используют на следующих стадиях без дополнительной очистки.
1Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 2,61-2,71 (м, 1Н), 3,15-3,25 (м, 1Н), 4,68-4,76 (м, 1Н), 6,82 (ушир.с, 1Н), 7,25-7,30 (м, 2Н), 8,55-8,60 (м, 2Н).
-Т иофен-3 -илпропенал.
10,0 г (трифенилфосфоранилиден)ацетальдегида суспендируют в 10 мл сухого ДМФА. Добавляют
2,88 мл (1 экв.) тиофен-3-карбальдегида и смесь перемешивают в течение ночи при 80°С. Смесь помещают в ЭА и 4 раза промывают 5% водным МаНСОи органическую фазу сушат над №28О4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток суспендируют в ПЭ, фильтруют и концентрируют в вакууме, получая 4,16 г оранжевого масла, содержащего 54% требуемого продукта. Этот материал используют на следующих стадиях без дополнительной очистки. Характеристические сигналы в 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 6,54 (дд, 1=8 и 16 Гц, 1Н), 9,66 (д, 1=8 Гц, 1Н).
5-Тиофен-3-ил-4,5-дигидро-1Н-пиразол.
14,6 мл (10 экв.) гидразингидрата добавляют к 50 мл диэтилового эфира. Эмульсию охлаждают на бане лед/№-1С1 до -10°С. Добавляют по капле раствор 4,16 г 3-тиофен-3-илпропенала в 25 мл диэтилового эфира. Смесь перемешивают в течение ночи (на бане со льдом) и оставляют медленно нагреваться до комнатной температуры. Добавляют 5% водный №1НСО3 и 3 раза экстрагируют ЭА. Объединенные органические слои сушат над №28О4, фильтруют и концентрируют в вакууме, получая 4,12 г оранжевого масла, содержащего 70% требуемого продукта. Этот материал используют на следующих стадиях без дополнительной очистки. Характеристические сигналы пиразолина в 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 2,782,88 (м, 1Н), 3,03-3,13 (м, 1Н), 4,77-4,86 (м, 1Н), 6,86 (ушир.с, 1Н).
- 19 021543
3-Тиофен-2-илпропенал.
10,0 г (трифенилфосфоранилиден)ацетальдегида суспендируют в 10 мл сухого ДМФА. Добавляют 3,07 мл (1 экв.) тиофен-2-карбальдегида и смесь перемешивают в течение ночи при 80°С. Смесь помещают в ЭА и 4 раза промывают 5% водным ΝαΗίΌ,. органическую фазу сушат над №28О4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток суспендируют в ПЭ, фильтруют и концентрируют в вакууме, получая
4,27 г оранжевого масла, содержащего 50% требуемого продукта. Этот материал используют на следующих стадиях без дополнительной очистки. Характеристические сигналы в 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 6,52 (дд, 1=8 и 16 Гц, 1Н), 9,63 (д, 1=8 Гц, 1Н).
5-Тиофен-2 -ил-4,5 -дигидро - 1Н-пиразол.
15,0 мл (10 экв.) гидразингидрата добавляют к 50 мл диэтилового эфира. Эмульсию охлаждают на бане лед/№-10 до -10°С. Добавляют по капле раствор 4,27 г 3-тиофен-2-илпропенала в 25 мл диэтилового эфира. Смесь перемешивают в течение ночи (на бане со льдом) и оставляют медленно нагреваться до комнатной температуры. Добавляют 5% водный NаНСΟз и 3 раза экстрагируют ЭА. Объединенные органические слои сушат над №28О4, фильтруют и концентрируют в вакууме, получая 5,58 г оранжевого масла, содержащего 70% требуемого продукта. Этот материал используют на следующих стадиях без дополнительной очистки. Характеристические сигналы пиразолина в 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 2,772,86 (м, 1Н), 3,08-3,18 (м, 1Н), 4,95-5,03 (м, 1Н), 6,88 (ушир.с, 1Н).
0,38 мл 3-метил-2-бутанона растворяют в 10 мл ДХМ. Добавляют 0,36 мл (1 экв.) бензальдегида, а затем добавляют по капле 1,50 мл трифторметансульфонового ангидрида. Смесь перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре. Затем добавляют 10 мл МеОН и 0,87 мл (5 экв.) гидразингидрата. Смесь перемешивают в течение 30 мин при комнатной температуре и концентрируют в вакууме. Остаток помещают в ДХМ, экстрагируют 5% водным №НСО3 и органическую фазу сушат над №28О4, фильтруют и концентрируют в вакууме, получая 520 мг коричневого масла, содержащего примерно 50% требуемого продукта, которое используют на следующих стадиях без дополнительной очистки.
4-Метил-5-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразол.
5,22 мл (1 экв.) гидразингидрата добавляют к 100 мл диэтилового эфира. Эмульсию охлаждают на бане со льдом. Добавляют по капле 15,0 мл 2-метил-3-фенилпропенала и смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Добавляют Н2О, органический слой отделяют и экстрагируют водный слой диэтиловым эфиром. Объединенные органические слои сушат над №ьЗО3, фильтруют и концентрируют в вакууме. Применение вакуума дает 5,9 г требуемого продукта (смесь диастереомерных пар) в виде прозрачной жидкости (76-82°С, 0,2-0,3 мбар).
1Н ЯМР (400 МГц, СГОСЬ) первой диастереомерной пары: δ 0,71 (д, 1=7 Гц, 3Н), 3,20-3,31 (м, 1Н), 4,77 (д, 1=10 Гц, 1Н), 6,73 (ушир.с, 1Н), 7,23-7,42 (м, 5Н), 8,55-8,60 (м, 2Н).
1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) второй диастереомерной пары: δ 1,24 (д, 1=7 Гц), 3Н), 2,90-3,11 (м, 1Н), 4,22 (д, 1=11 Гц, 1Н), 6,71 (ушир.с, 1Н), 7,23-7,42 (м, 5Н), 8,55-8,60 (м, 2Н).
2-Бензилиденбутиральдегид.
30,0 мл бензальдегида растворяют в 150 мл Е1ОН и охлаждают на бане со льдом. Добавляют 5,01 мл 45% КОН (0,2 экв.), а затем добавляют по капле 16,5 мл бутиральдегида. Смесь перемешивают в течение 3 дней при комнатной температуре, подкисляют 1 М НС1 и экстрагируют эфиром. Органический слой
- 20 021543 сушат над №2ЗО4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Применение вакуума дает 20,4 г желтой жидкости (78-82°С, 0,6 мбар), содержащей 70% требуемого продукта. Этот материал используют на следующих стадиях без дополнительной очистки. Характеристические сигналы в 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 1,15 (т, 1=7,5 Гц, 3Н), 2,57 (кв, 1=7,5 Гц, 1Н), 7,22 (с, 1Н), 9,56 (с, 1Н).
4-Этил-5-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразол.
мл (10 экв.) гидразингидрата добавляют к 150 мл диэтилового эфира. Эмульсию охлаждают на бане лед/№С1 до -10°С. Добавляют по капле раствор 20,4 г 2-бензилиденбутиральдегида в 100 мл эфира при -10°С и перемешивают при -10°С в течение 3 ч. Смесь перемешивают в течение ночи (на бане со льдом) и оставляют медленно нагреваться до комнатной температуры. Добавляют Н2О, отделяют органический слой и 2 раза экстрагируют водный слой диэтиловым эфиром. Объединенные органические слои сушат над №2ЗО4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Применение вакуума дает 6,1 г прозрачной жидкости (102-106°С, 0,6 мбар), содержащей 94% требуемого продукта (смесь диастереомерных пар).
Характеристические сигналы первой диастереомерной пары:
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 0,83 (т, 1=6,5 Гц, 3Н), 3,03-3,13 (м, 1Н), 4,74-4,81 (м, 1Н), 6,83 (ушир.с,
1Н).
1Н).
Характеристические сигналы второй диастереомерной пары:
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 1,00 (т, 1=7,5 Гц, 3Н), 2,84-2,93 (м, 1Н), 4,28-4,34 (м, 1Н), 6,76 (ушир.с,
(1 -Метил-1,2,5,6-тетрагидропиридин-3 -ил)метанол.
15,0 г гидробромида метилового эфира 1-метил-1,2,5,6-тетрагидропиридин-3-карбоновой кислоты помещают в ЭА и экстрагируют 2 М №ОН. Органический слой отделяют, а водный слой снова экстрагируют ЭА. Объединенные органические слои сушат над №2ЗО4, фильтруют и концентрируют, получая
8,27 г свободного основания в виде желтого масла (84%). 6,5 г ЫА1Н4 (3,2 экв.) суспендируют в 100 мл сухого ТГФ и охлаждают на бане со льдом. К данной смеси добавляют по капле раствор 8,27 г метилового эфира 1-метил-1,2,5,6-тетрагидропиридин-3-карбоновой кислоты (свободное основание) в 50 мл сухого ТГФ. Смесь перемешивают в течение 3 ч при комнатной температуре. Смесь охлаждают на бане со льдом и добавляют по капле 6,5 мл Н2О, 13 мл 2 М №ОН и 6,5 мл Н2О. Остаток фильтруют, промывают эфиром и фильтрат концентрируют в вакууме, получая 6,7 г бесцветного масла.
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 2,18-2,26 (м, 2Н), 2,36 (с, 3Н), 2,49 (т, 1=6 Гц, 2Н), 2,92-2,97 (м, 2Н), 4,00 (ушир.с, 2Н), 5,68 (ушир.с, 1Н).
-Метил-1,2,5,6-тетрагидропиридин-3 -карбальдегид.
2,88 мл оксалилхлорида (2,4 экв.) растворяют в 20 мл ДХМ. Смесь охлаждают до -78°С и добавляют по капле раствор 3,37 мл ДМСО (2,0 экв.) в 10 мл ДХМ. Смесь перемешивают в течение 15 мин при 78°С. Добавляют по капле раствор 3,0 г (1-метил-1,2,5,6-тетрагидропиридин-3-ил)метанола в 10 мл ДХМ, поддерживая температуру ниже -65°С. Смесь перемешивают в течение 15 мин при -78°С. Добавляют по капле 9,81 мл триэтиламина (3,0 экв.) и затем дают смеси нагреться до комнатной температуры. Добавляют 50 мл ДХМ, сохраняя перемешивание смеси. Смесь перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре. Добавляют Н2О, органический слой отделяют, а водный слой снова экстрагируют ДХМ. Объединенные органические слои сушат над №2ЗО4, фильтруют и концентрируют, получая 3,24 г оранжевого масла (85% чистые), которое используют без дополнительной очистки на следующей стадии.
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 2,43 (с, 3Н), 2,48-2,60 (м, 4Н), 3,11-3,15 (м, 2Н), 6,85 (м, 1Н), 9,43 (с,
1Н).
5-Метил-3а,4,5,6,7,7а-гексагидро-1Н-пиразоло[4,3-е]пиридин.
3,2 г 1-метил-1,2,5,6-тетрагидропиридин-3-карбальдегида растворяют в 10 мл η-ВиОН. Добавляют 2 экв. гидразингидрата, смесь кипятят с обратным холодильником в течение 24 ч и затем концентрируют в вакууме. Остаток помещают в ДХМ и экстрагируют 2 М №ОН, органическую фазу сушат над №2ЗО4, фильтруют и концентрируют в вакууме, получая 1,78 г коричневого масла, которое используют без дополнительной очистки на следующей стадии.
- 21 021543
Бензил-бис-(2-хлорэтил)амин.
бис-(2-Хлорэтил)амин гидрохлорид суспендируют в 150 мл ацетонитрила. Добавляют 34,8 г К2СО3 (3 экв.) и 10,0 мл бензилбромида (1 экв.). Смесь кипятят с обратным холодильником в течение ночи. Концентрирование на диоксиде кремния и очистка методом колоночной флэш-хроматографии (элюент смесь ПЭ:эфир=95:5) дает 4,11 г бесцветного масла.
1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 2,93 (т, 1=7 Гц, 4Н), 3,50 (т, 1=7 Гц, 4Н), 3,74 (с, 2Н), 7,22-7,37 (м, 5Н).
1-Бензилпиперидин-4,4-дикарбонитрил.
0,57 г малонитрила растворяют в 20 мл ДМФА. Добавляют 1,31 г К2СО3 (1,1 экв.) и смесь перемешивают в течение 2 ч при 65°С. Добавляют по капле раствор 2,0 г бензил-бис-(2-хлорэтил)амина (1 экв.) в 10 мл ДМФА при 65°С и перемешивают смесь еще 3 ч при 65°С. После охлаждения смесь разбавляют ЭА и экстрагируют 5% водным ЫаНСО3. Органическую фазу сушат над Ыа28О4, фильтруют и концентрируют в вакууме, получая 2,02 г оранжевого масла, содержащего 85% ожидаемого продукта и 15% бензил-бис-(2-хлорэтил)амина. Этот материал используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
Ή ЯМР (400 МГц, СИС13): δ 2,24 (т, 1=5,5 Гц, 4Н), 2,50-2,75 (ушир.с, 4Н), 3,55 (с, 2Н), 7,22-7,42 (м,
5Н).
С-(4-Аминометил-1-бензилпиперидин-4-ил)метиламин.
1,50 г ЫЛ1Н4 (3 экв.) суспендируют в 100 мл сухого диэтилового эфира и охлаждают на бане со льдом. К данной смеси добавляют по капле раствор 2,99 г 1-бензилпиперидин-4,4-дикарбонитрила в 50 мл сухого ТГФ. Смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Смесь охлаждают на бане со льдом и добавляют по капле 1,5 мл Н2О, 3 мл 2 М ЫаОН и 1,5 мл Н2О. Остаток фильтруют, промывают ТГФ и фильтрат концентрируют в вакууме, получая 2,63 г желтого масла, содержащего примерно 60% требуемого продукта, которое используют без дополнительной очистки на следующей стадии.
Ή ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 1,00-1,60 (ушир.с, 2Н), 1,46 (т, 1=5,5 Гц, 4Н), 2,40 (т, 1=5,5 Гц, 4Н), 2,65 (с, 4Н), 3,50 (с, 2Н) 7,20-7,36 (м, 5Н).
8-Бензил-2,3,8-триазаспиро[4,5]дец-2-ен.
2,48 г С-(4-аминометил-1-бензилпиперидин-4-ил)метиламина суспендируют в 40 мл Н2О и 10 мл МеОН и охлаждают на бане со льдом. Одновременно добавляют по капле 6,7 мл 30% Н2О2 (6 экв.) и 15,2 мл 10% ЫаС1О (2,4 экв.). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь экстрагируют 2 раза ДХМ, объединенные органические слои сушат над Ыа28О4, фильтруют и концентрируют, получая 2,20 г желтого масла, которое используют без дополнительной очистки на следующей стадии.
Согласно способу 2 соединение 155 получают, используя данный пиразолиновый строительный блок. Исходя из него, удаление бензильной защиты (АСЕ-хлорид в 1,2-ДХЭ, а затем МеОН) дает соединение 156, которое метилируют посредством восстановительного алкилирования ((СН2О)П в присутствии ХаБН(ОЛс)3 в 1,2-ДХЭ), получая соединение 157.
- 22 021543
Метилмалонитрил.
К малононитрилу (10,00 г; 151,32 ммоль; 2,0 экв.) добавляют йодметан (4,71 мл; 75,66 25 ммоль; 1,0 экв.) и тетрабутиламмонийбромид (0,98 г; 3,03 ммоль; 0,04 экв.). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин, затем охлаждают на бане со льдом и медленно добавляют трет-бутилат калия (8,49 г; 75,66 ммоль; 1,0 экв.) (добавление начинают до отверждения смеси). Смесь перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре. Добавляют воду, а затем дважды проводят экстракцию ДХМ. Сушка над №28О4, фильтрование и удаление растворителя дают 10 г коричневой жидкости, которую очищают методом колоночной флэш-хроматографии, элюируя смесью ДХМ:ПЭ=1:1, 3:1 и ДХМ и получая 3,25 г прозрачной жидкости (отверждается при стоянии).
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 1,79 (д, 1=7,5 Гц, 3Н), 3,79 (кв, 1=7,5 Гц, 1Н).
2-Бензилоксиметил-2-метилмалононитрил.
Метилмалонитрил (3,22 г; 39,40 ммоль; 1,0 экв.) растворяют в ТГФ (35 мл). Добавляют бензилхлорметиловый эфир (7,54 г; 43,35 ммоль; 1,1 экв.) и йодид натрия (0,20 г; 1,33 ммоль; 0,03 экв.). Желтую суспензию охлаждают на бане со льдом и добавляют небольшими порциями гидрид натрия (1,89 г; 47,29 ммоль; 1,2 экв.). Образуется более белый осадок. Смесь перемешивают в течение 30 мин при комнатной температуре, разбавляют эфиром и экстрагируют 5% водным №-1НСО3. Органическую фазу сушат над №28О4, фильтруют и концентрируют в вакууме, получая 9,6 г желтой жидкости/масла. Очистка методом колоночной флэш-хроматографии (элюирование смесью ЭА:ПЭ=1:4) дает 6,2 г желтого масла.
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 1,78 (с, 3Н), 3,72 (с, 1Н), 4,71 (с, 2Н), 7,31-7,43 (м, 5Н).
2-Бензилоксиметил-2-метилпропан-1,3 -диамин.
ЫА1Н4 (3,22 г; 84,84 ммоль; 3,0 экв.) суспендируют в 30 мл сухого диэтилового эфира и охлаждают на бане со льдом. Добавляют по капле раствор 2-бензилоксиметил-2-метилмалононитрила (5,72 г; 28,28 ммоль; 1,0 экв.) в 20 мл сухого диэтилового эфира. Суспензию перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч и затем охлаждают на бане со льдом. К данной смеси добавляют 3,22 мл Н2О, 6,44 мл 2 М №ЮН и 3,22 мл Н2О. Осадок отфильтровывают и промывают эфиром. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении, получая 5,47 г (84%) бесцветного масла.
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 0,84 (с, 3Н), 2,59-2,69 (м, 4Н) 3,29 (с, 2Н), 4,49 (с, 2Н), 7,24-7,39 (м,
5Н).
4-Бензилоксиметил-4-метил-4,5-дигидро-3Н-пиразол.
5,92 г 2-бензилоксиметил-2-метилпропан-1,3-диамина растворяют в воде (40 мл) и МеОН (10 мл) и охлаждают на бане со льдом. Одновременно добавляют по капле 30% Н2О2 (16,1 мл) и 10% №С1О (36,5 мл). Результирующую белую эмульсию перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Смесь экстрагируют ДХМ, органическую фазу сушат над №28О4, фильтруют и концентрируют в вакууме, получая 5,69 г светло-желтого масла, содержащего примерно 70% требуемого продукта, которое используют без дополнительной очистки на следующей стадии.
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 1,05 (с, 3Н), 3,22 (с, 2Н), 4,11-4,20 (м, 2Н), 4,29-4,38 (м, 2Н), 4,48 (с, 2Н), 7,24-7,39 (м, 5Н).
Тетрагидропиран-4,4-дикарбонитрил.
Малононитрил (5,0 г) растворяют в ДМСО (5 мл). Далее добавляют бис-(2-бромэтиловый) эфир (9,49 мл) и ТБАБ (1,22 г), а затем частями добавляют КОШи (8,49 г). Смесь перемешивают в течение 4 ч при комнатной температуре, помещают в ДХМ и экстрагируют 3 раза 5% водным NаНСΟ3. Органическую фазу сушат над №28О4 и выпаривают при пониженном давлении. Сырой материал очищают методом флэш-хроматографии, элюируя смесью ПЭ:ЕьО 65:35 (К{=0,24, проявляют КМпО4), получая 2,49 г
- 23 021543 (24%) твердого вещества.
'ί I ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 2,24 (т, 4Н), 3,87 (т, 4Н).
С-(4-Аминометилтетрагидропиран-4-ил)метиламин.
Тетрагидропиран-4,4-дикарбонитрил (1,52 г) растворяют в сухом ТГФ (25 мл) и охлаждают до -10°С. К этому раствору добавляют по капле ВН3-ТГФ (56 мл 1 М раствора в ТГФ, 5 экв.), смеси дают нагреться до комнатной температуры и затем перемешивают при 60°С в течение 6 ч. Смесь охлаждают на бане со льдом и добавляют НС1 (24,2 мл 6 М водного раствора, 13 экв.). Смеси дают нагреться до комнатной температуры и перемешивают в течение 2 ч. Смесь нейтрализуют 2 М водным №ОН и экстрагируют три раза ДХМ. Водный слой выпаривают досуха, остаток перемешивают с СНС13, твердые вещества отфильтровывают и органическую фазу выпаривают при пониженном давлении, получая 1,0 г (62%) желтого масла.
'Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 1,46 (т, 4Н), 2,74 (с, 4Н), 3,67 (т, 4Н).
8-Окса-2,3-диаза-спиро[4,5]дец-2-ен.
С-(4-Аминометилтетрагидропиран-4-ил)метиламин (1,0 г) помещают в смесь Н2О (10 мл) и МеОН (2,5 мл) и охлаждают на бане со льдом. Одновременно добавляют по капле Н2О2 (4,8 мл 30% раствора, 6 экв.) и №С1О (12,4 мл 10% раствора, 2,4 экв.), баню со льдом убирают и перемешивают смесь в течение ночи при комнатной температуре. Экстракция ДХМ, сушка над №28О4 и выпаривание при пониженном давлении дают 380 мг прозрачной светло-желтой жидкости, содержащей 85% ожидаемого продукта и 15% исходного диамина. Этот материал используют на следующих стадиях без дополнительной очистки.
'Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 1,49 (т, 4Н), 3,65 (т, 4Н), 4,28 (с, 4Н).
2.2- бис-(2,2,2-трифторэтил)малононитрил.
Малононитрил (20,15 ммоль) и 1-йод-3,3,3-трифторпропан (42,65 ммоль) растворяют в 30 мл сухого ТГФ и охлаждают смесь на бане лед/соль. Добавляют частями 1,61 г NаΗ (40,3 ммоль), поддерживая температуру ниже 5°С. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч и выпаривают при пониженном давлении. Сырой материал очищают методом флэш-хроматографии, элюируя ДХМ и получая 0,76 г масла.
'Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 2,62-2,49 (м, 4Н), 2,31-2,24 (м, 4Н).
2.2- бис-(2,2,2-Трифторэтил)пропан-1,3-диамин.
340 мг ЫЛ1Н4 (8,95 ммоль) суспендируют в 15 мл сухого ЕьО и охлаждают на бане со льдом. Добавляют по капле раствор 760 мг 2,2-бис-(2,2,2-трифторэтил)малононитрила в ЕьО с такой скоростью, чтобы поддерживать температуру ниже 20°С. Смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре, охлаждают на бане со льдом и гасят, добавляя Н2О (0,35 мл), 2 М водный №ОН (0,70 мл) и снова Н2О (0,35 мл). Суспензию фильтруют, осадок на фильтре промывают ЕьО и объединенные фильтраты выпаривают досуха при пониженном давлении, получая 0,72 г масла. Этот материал используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
4,4-бис-(2,2,2-Трифторэтил)-4,5-дигидро-3Н-пиразол.
2.2- бис-(2,2,2-Трифторэтил)пропан-1,3-диамин (720 мг) помещают в смесь Н2О (3 мл) и МеОН (0,75 мл) и охлаждают на бане со льдом. Одновременно добавляют по капле Н2О2 (1,7 мл 30% раствора, 6 экв.) и №С1О (3,85 мл 10% раствора, 2,4 экв.), баню со льдом убирают и смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Смесь экстрагируют ДХМ, органическую фазу сушат над Мд8О4; выпаривание при пониженном давлении дает 0,82 г масла, содержащего 50% ожидаемого продукта и 50% исходного диамина. Этот материал используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
'Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 4,25 (с, 2 Н), 2,24-1,85 (м, 4 Н), 1,85-1,43 (м, 4Н).
Пример 4. Синтез конкретных соединений.
Способ 1.
Метиловый эфир (2-хлорбензолсульфонил)карбаминовой кислоты.
К 25,0 г 2-хлорбензолсульфонамида добавляют 75 мл ацетонитрила и 45,2 мл (2,5 экв.) триэтиламина. Смесь охлаждают на бане со льдом и медленно по капле добавляют 15,1 мл метилхлорформиата.
- 24 021543
Смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре и концентрируют в вакууме. Добавляют воду и водный слой промывают два раза эфиром. Подкисление водного слоя 2 М ΗΟ ведет к образованию белого осадка. Суспензию фильтруют, остаток промывают Η2Ο и сушат в вакууме, получая 19,1 г белого твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ 3,58 (с, 3Н), 7,52-7,61 (м, 1Н), 7,62-7,72 (м, 2Н), 8,10 (дд, 1=8 и 1,5 Гц, 1Н), 12,42 (ушир.с, 1Н).
2-Хлор^-(4-этил-4,5-дигидропиразол-1-карбонил)бензолсульфонамид.
8,5 г 4-этил-4,5-дигидро-1Н-пиразола растворяют в 75 мл толуола. Добавляют 19,0 г метилового эфира (2-хлорбензолсульфонил)карбаминовой кислоты и кипятят смесь с обратным холодильником в течение 4 ч. После охлаждения образуется осадок. Суспензию фильтруют, остаток промывают ПЭ и сушат в вакууме, получая 20,3 г белых кристаллов.
Ή ЯМР (200 МГц, ДМСО-а6): δ 0,90 (т, 1=7,5 Гц, 3Н), 1,30-1,70 (м, 2Н), 3,00-3,40 (м, 1Н), 3,25 (т, 1=10,5 Гц, 1Н), 3,74 (т, 1=10,5 Гц, 1Н), 7,08 (с, 1Н), 7,40-7,73 (м, 3Н), 8,03-8,16 (м, 1Н), 10,00 (ушир.с, 1Н).
2-Хлор^-[[диэтиламино-4-этил-4,5-дигидропиразол-1-ил]метилен]бензолсульфонамид (соединение
1).
2,0 г 2-хлор-^4-этил-4,5-дигидропиразол-1-карбонил)бензолсульфонамида растворяют в 10 мл ДХЭ. Добавляют 1,07 г 2-хлор-1,3-диметилимидазолинийхлорида (ДМХ) и 1,75 мл ТЭА и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 1,5 ч, получая промежуточный хлоримин на месте. Затем добавляют 5 мл (избыток) диэтиламина и смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Смесь концентрируют в вакууме и добавляют Н2О. Экстракция ДХМ (2 раза), сушка объединенных органических слоев над Να2δΟ.1, выпаривание досуха и очистка методом флэш-хроматографии (эфир, К(=0,35) дают 320 мг желтого масла.
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 0,95 (т, 1=7,5 Гц, 3Н), 1,16 (т, 1=7 Гц, 6Н), 1,44-1,66 (м, 2Н), 3,00-3,10 (м, 1Н), 3,48 (кв, 1=7 Гц, 4Н), 3,70 (дд, 1=11 и 7 Гц, 1Н), 4,11 (т, 1=11 Гц, 1Н), 6,97 (д, 1=2 Гц, 1Н), 7,307,41 (м, 2Н), 7,46 (дд, 1=7,5 и 2 Гц, 1Н), 8,16 (дд, 1=7,5 и 2 Гц, 1Н).
Способ 2.
^(бис-метилсульфанилметилен)-2-хлорбензолсульфонамид.
К 41,6 г 2-хлорбензолсульфонамида добавляют 300 мл ДМФА и 22 мл сероуглерода. Смесь охлаждают на бане со льдом. Добавляют по капле раствор 29 г ΚΟΗ (15,0 мл) в 100 мл Н2О с такой скоростью, чтобы поддерживать температуру ниже 10°С. Смесь перемешивают в течение 30 мин при 5°С. Затем добавляют по капле 32 мл Ме1 с такой скоростью, чтобы поддерживать температуру ниже 10°С. Потом смеси дают нагреться до комнатной температуры и перемешивают еще 30 мин. Добавляют Н2О, и образуется осадок. Его отфильтровывают и промывают Н2О. Остаток растирают в ΕΐΟΗ, отфильтровывают и сушат в вакууме, получая 42,6 г белых кристаллов.
Ή ЯМР (200 МГц, СОС13): δ 2,57 (с, 6Н), 7,32-7,60 (м, 3Н), 8,11-8,27 (ушир.д, 1=7,5 Гц, 1Н).
- 25 021543
2-Хлор^-[(4-этил-4,5-дигидропиразол-1-ил)метилсульфанилметилен]бензолсульфонамид.
500 мг 4-этил-4,5-дигидро-1Н-пиразола растворяют в 10 мл пиридина. Добавляют 1,51 г Ν-^исметилсульфанилметилен)-2-хлорбензолсульфонамида и кипятят смесь с обратным холодильником в течение ночи. Смесь концентрируют в вакууме и добавляют Н2О, затем дважды выполняют экстракцию ДХМ. Объединенные органические слои сушат над №28О4 и концентрируют в вакууме. Сырой продукт очищают методом флэш-хроматографии (градиент ДХМ:ацетон от 100:0 до 95:5), получая 1,30 г желтого масла.
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 1,02 (т, 1=7,5 Гц, 3Н), 1,55-1,77 (м, 2Н), 2,28 (с, 3Н), 3,27-3,39 (м, 1Н), 4,13 (дд, 1=11,5 и 6,5 Гц, 1Н), 4,58 (т, 1=11,5 Гц, 1Н), 7,16 (д, 1=2 Гц, 1Н), 7,39 (дт, 1=7,5 и 2 Гц, 1Н), 7,46 (дт, 1=7,5 и 2 Гц, 1Н), 7,52 (дд, 1=7,5 и 2 Гц, 1Н), 8,17 (дд, 1=7,5 и 2 Гц, 1Н).
2-Хлор^-[этиламино-(4-этил-4,5-дигидропиразол-1-ил)метилен]бензолсульфонамид (соединение
2).
1,30 г 2-хлор^-[(4-этил-4,5-дигидропиразол-1-ил)метилсульфанилметилен]бензолсульфонамида растворяют в 10 мл МеОН. Добавляют 5 мл (избыток) 70% раствора этиламина в Н2О и смесь перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре. Смесь концентрируют в вакууме и сырой продукт очищают методом флэш-хроматографии (эфир, К{=0,33), получая 1,09 г бесцветного масла.
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 0,95 (т, 1=7,5 Гц, 3Н), 1,16 (т, 1=7 Гц, 3Н), 1,44-1,69 (м, 2Н), 3,03-3,18 (м, 1Н), 3,44-3,58 (м, 2Н), 3,71 (ушир.дд, 1=11 и 7,5 Гц, 1Н), 4,12 (ушир.т, 1=11 Гц, 1Н), 6,86 (ушир.с, 1Н), 6,94 (д, 1=2 Гц, 1Н), 7,35 (дт, 1=7,5 и 2 Гц, 1Н), 7,40 (дт, 1=7,5 и 2 Гц, 1Н), 7,48 (дд, 1=7,5 и 2 Гц, 1Н), 8,18 (дд, 1=7,5 и 2 Гц, 1Н).
Аналогичным образом получают соединения из приведенной ниже таблицы с пометкой способ 2.
Способ 3.
Ме|
ЕЮН
1-Этил-2-метилизотиокарбамид гидройодид.
20,5 г этилтиокарбамида растворяют в 100 мл Е1ОН. Смесь охлаждают на бане со льдом и добавляют по капле 13,5 мл (1,1 экв.) Ме1. Смесь перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре и концентрируют в вакууме, получая 48,3 г светло-желтого масла.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ 1,17 (т, 1=7,5 Гц, 3Н), 2,61 (с, 3Н), 3,34 (кв, 1=7,5 Гц, 2Н), 9,10 (ушир.с, 2Н).
4^-Диэтил-4,5-дигидропиразол-1-карбоксамидин гидрохлорид.
19,36 г 4-этил-4,5-дигидро-1Н-пиразола растворяют в 100 мл толуола. Добавляют 48,5 г 1-этил-2метилизотиокарбамид гидройодида и 33,8 мл ДИПЭА и кипятят смесь с обратным холодильником в течение 48 ч. Смесь концентрируют, добавляют 2 М №ОН, а затем экстрагируют ДХМ (три раза). Объединенные органические слои сушат над №28О4 и растворитель выпаривают в вакууме, получая 32,7 г
- 26 021543 (99%) красного масла, содержащего 75% требуемого продукта по данным ЯМР. Масло растворяют в ЕЮН и добавляют по капле 194 мл 1 М НС1 в Е(ОН. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин и концентрируют в вакууме. Кристаллизация из смеси СН3С№МТБЭ=1:1 дает 11,52 г (29%) требуемого продукта в виде бежевого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6): δ 0,96 (т, 1=7,5 Гц, 3Н), 1,16 (т, 1=7 Гц, 3Н), 1,46-1,72 (м, 2Н), 3,32 (кв, 1=7 Гц, 2Н), 3,35-3,45 (м, 1Н), 3,55 (дд, 1=10,5 и 7 Гц, 1Н), 3,96 (т, 1=10,5 Гц, 1Н), 7,34 (д, 1=2 Гц, 1Н), 8,00 (ушир.с, 2Н).
Этиламино-(4-этил-4,5-дигидропиразол-1-ил)метиленамид бензо[1,2,5]тиадиазол-4-сульфоновой кислоты (соединение 78).
300 мг 4,М-диэтил-4,5-дигидропиразол-1-карбоксамидин гидрохлорида суспендируют в 10 мл ДХМ. Добавляют 0,53 мл ДИПЭА и 310 мг бензо[1,2,5]тиадиазол-4-сульфонилхлорида и смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Смесь промывают 5% №-1НСО3 и 2 М №ЮН, органический слой сушат над №28О4 и растворитель выпаривают в вакууме, получая 410 мг красно-коричневого масла. Сырой продукт очищают методом флэш-хроматографии (ДХМ: ацетон=98:2, К{=0,18), получая 350 мг (65%) оранжевого масла.
1Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 0,93 (т, 1=7,5 Гц, 3Н), 1,16 (ушир.т, 1=7 Гц, 3Н), 1,41-1,66 (м, 2Н), 3,013,16 (м, 1Н), 3,39-3,55 (м, 2Н), 3,59-3,74 (м, 1Н), 3,95-4,15 (м, 1Н), 6,94 (ушир.с, 1Н), 6,95 (ушир.с, 1Н), 7,68 (дд, 1=9 и 7 Гц, 1Н), 8,15 (ушир.д, 1=9 Гц, 1Н), 8,31 (ушир.д, 1=7 Гц, 1Н).
1-Этил-2-метилизотиокарбамид гидройодид.
20,0 г этилтиокарбамида суспендируют в 100 мл ЕЮН и добавляют по капле 30 г (1,1 экв.) Ме1, при этом смесь становится прозрачным желтым раствором. Затем смесь перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре и концентрируют в вакууме, получая 48,1 г желтого масла.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6): δ 1,17 (т, 1=7,5 Гц, 3Н), 2,61 (с, 3Н), 3,34 (кв, 1=7,5 Гц, 2Н), 9,10 (ушир.с, 2Н).
М-Этил-4,4-диметил-4,5-дигидропиразол-1-карбоксамидин гидрохлорид.
12,0 г 4,4-диметил-4,5-дигидро-3Н-пиразола растворяют в 100 мл пиридина. Добавляют раствор 30,0 г 1-этил-2-метилизотиокарбамид гидройодида в 50 мл пиридина и кипятят смесь с обратным холодильником в течение 20 ч. Смесь охлаждают до комнатной температуры и концентрируют при пониженном давлении, остаток помещают в ДХМ (120 мл). Органическую фазу экстрагируют 2н. №ГОН (2x120 мл), промывают водой (120 мл), сушат над №-ь8О4 и выпаривают при пониженном давлении, получая 16,3 г (79%) оранжевого масла. Масло (10,0 г) помещают в ЕЮАс (50 мл) и нагревают до 60°С. После удаления источника тепла дозируют 5-6н. раствор НС1 в изопропаноле (20 мл) в течение периода 4 мин. После охлаждения до комнатной температуры добавляют ЕЮАс (50 мл) за 4 мин и смесь перемешивают при 20°С в течение 90 мин. Образовавшиеся кристаллы собирают фильтрованием и промывают ЕЮАс (20 мл) с последующей сушкой при пониженном давлении и мягком нагревании, получая 6,52 г (54%) требуемого продукта в виде желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6): δ 1,13 (т, 1=7 Гц, 3Н), 1,24 (с, 6Н), 3,27-3,34 (м, 2Н), 3,64 (с, 2Н), 7,26 (с, 1Н), 8,03 (ушир.с, 2Н), 8,13 (ушир.с, 1Н).
- 27 021543
3-Хлор-Ы-[(4,4-диметил-4,5-дигидропиразол-1-ил)этиламинометилен]бензолсульфонамид (соединение 33).
6,39 г Ы-этил-4,4-диметил-4,5-дигидропиразол-1-карбоксамидин гидрохлорида суспендируют в 65 мл ДХМ. Добавляют 12,0 мл ДИПЭА и 3,96 мл 3-хлорбензолсульфонилхлорида и суспензию перемешивают в течение 20 ч при комнатной температуре, получая в результате темно-коричневый мутный раствор. Смесь экстрагируют 2 М ЫаОН (2x125 мл) и 1 М НС1 (2x125 мл), промывают водой (100 мл) и сушат органический слой над Ыа28О4 с последующим выпариванием при пониженном давлении, получая 7,70 г коричневого масла. Масло (1,0 г) растворяют в МТБЭ (3 мл) при кипячении с обратным холодильником и медленно охлаждают раствор до комнатной температуры, инициируя кристаллизацию. Суспензию перемешивают в течение 10 мин при комнатной температуре, добавляют гексан (6 мл) за 1 мин. Результирующую суспензию перемешивают в течение 20 мин при комнатной температуре и 50 мин при 0°С и продукт собирают фильтрованием и промывают гексаном (1 мл). Сушка при пониженном давлении и 40°С дает 0,85 г светло-коричневого твердого вещества, т.пл. 62-67°С.
Аналогичным образом получают соединения из приведенной ниже таблицы с пометкой способ 3.
Физико-химические свойства Фармакология
тех ЖХ-МС 5-НТе
Соед. Структура Й* Ег (х) ЕР т.пл.° С рА2 рКх
1 ''''НО о С1 1 0,35(а) 1, 99 6,5
2 'У гт ? /-С: 'Ό 2 0,33(а) 1, 84 - 0,5 7,3
3 ϊ V ϊ ζ-О Ό 2 - 1,69 161-163
4 ''ΝΗο О С1 /44¾ 2 0,20(а) 1, 54 -
5 Υθ о С1 4-¾ 2 - 1, 77 94-95
6 хННГ)р С1 2 0,19(а) 1, 80 91-93
- 28 021543
7 '--''''ν ο ο α /-02-¾ 2 - 1,96 -
8 ''Фно 0 С1 /-024¾ 2 о,35(а) 1,83
9 ‘ΤΟ 0 0 π /-024¾ 2 - 2,27
10 X νΧ /—Λ Ν ΥΧ ' \=*Ν 2 0,25(Ь) 1,12
11 Γ Ν 0 0 С1 ^24¾ 2 - 1,40 131-138
12 С1 /-024¾ 2 о,27(а) 1,80 128-130
13 0¾ <0Ρ ? 2 - 2,16 - 6,7 7,1
14 1 о о С1 /-024¾ 2 - 1,21
15 ΟΑ... -□ υ 2 - 1,42
16 ό Ν Ο ο 9 /-СР X) 2 - 1/17 162-173 6,7
17 φοο е, /-0:4¾ 2 - 1, 34 -
18 α „„ /-024¾ 2 - 1,46
19 τ ^ΝΗ 0 0 Ο 024¾ 2 о,25(а) 1,67 -
20 <0? /-024’ΌΓ° 2 и 3 0,17(с) 2,04 58-61
- 29 021543
(+)-20 (+)-энантиомер +98°(1%, МеОН) 2 2,04 8,0 8,6
(-)-20 (-}-энантиомер 95°(1%, МеОН) 2 2,04 7,7 7,8
21 ''н —/Ν V >44 / ЧЛС| 2 - 1,75 84-86
22 '^‘Ν о о 42л о.. 2 - 1,62 -
23 -''''Ν О О I ч’/Г ^сЛ'!п. 2 - 1,66
24 '''М 0 о ι ·;· Ύ /42 -'Ό 2 0,19(а) 1,44 43-45
25 N о О I ν -ζ Г<2 '’р Р 2 - 1,43 8,0 7,8
26 '-'''Ν о О <· СР, 2 - 1,68
27 χΛΝ О О 1 'л' /42 р см 2 - 1,40
28 •''''ΝΗ о о ..5-^ XI < у ГГ \^Ν '-ί-^ 2 0,20(а) 1,78 7,1 7,7
29 Т^о-р /42 ХГ 2 0,6Е(д) 1, 76 141-142
30 /~<2д м '’Т'Ч Ν 'С1 2 1,79 114-115 б, 9
31 744° /-сЛ'Тк. 2 1,67 131-133
32 Ύν X) ахЛ и 2 0,30(е) 2,08 79-80
33 ^4 о о Ϋ> '/ >сг “ТГ 2 и 3 0,45(а) 1,99 62-67 7,9 7,8
34 по 1 Ύ' ^Лхо 2 - 2,08
35 '/с ν ΓΊ 42 ” /У 2 - 1, 74
36 -'''''Ν о о V·// - ζ^ν γγ 2 о, 18(а) 1,87
37 ’^'Ν 0 Ο 42^¾ α 2 2,33
- 30 021543
38 ο,,Ο У χχ 2 2,16
39 2 2,04
40 '''''Ν ο,,Ο У <;'ΪΧ 2 2,09
41 Χ^Ν ΟΟ ,—. 1 У 2 0,23(а) 1,71 141-142
(Ί-41 <+)-энантиомер +9°(1%, МеОН) 2 0, 22(а) 96-101 8,9
{-)-41 ( -)-энантиомер 6’{ΐ%, меон) 2 0, 22(а) 99-105
42 ''У °·./° ρ “УУ 2 0,29(0 1,83 6,9 6,7
43 Ο,,Ο У “ХГ 2 0,60(г)
44 43¾ 2 0,15(1)
45 -Λ'Χ> ΟΟ уУХГ 2 0,26(п)
46 Ν ο ο уА’ГТ 2 0, 52 (1)
47 I- ρ/'ΐ %? \=Ν 2 0,30(0)
48 ^^’Ν ο 0 Γ* ОаУуг 2 0, 22(с) 2, 19
49 2 0,22(з) 2,11
50 'Л <у° ост ту 2 2,13
51 -У о, о у// У “У> 3 0,39(д) 6,7 6, 9
52 X, у л \ΐί N 0 3 0,26(д)
53 '' 'Ν О 0 р уг^ЛЬ 3 0, 38(д)
54 .0 1 ί>Ϋ Уу 3 0, 37(д)
- 31 021543
55 °'-'Ρ 1 /-ΏΛνΛ 3 0,39(д)
56 -''Η ο ο α тоС5 3 0,45(д)
57 '''''Ν ο 0 3 0,51(д)
58 <-<Υ·νΧλΑ 3 0-42(д)
59 ο 0 V /<2 νΧΤ 3 0,37(д)
60 ονΫ Ό 3 0,43(д)
61 Λ-ςΛ'ψ0 Οί 3 0,53(д)
62 3 0,46(д)
63 -~7 г,? ΐ 3 0,49(д)
64 ^'м О о Р р γ*' 3 0,58(д)
65 ч ° Я Е чч? / νΝ αΛβ 3 0,48(д)
66 •''''ч о о л<г л-'Хг' 3 0,45(д)
67 '''Ν о о ΐ 3 0,38(д>
68 θ'° 1 жсЛ’Д0 3 0-47(д)
69 θ'-° 1 аз - Ύ Р 3 0,4б(д)
70 0 0 /-<г 3 0,33(д)
71 Р Лгр '''Ν о о О Р λαΛ;ϊί5 3 0-42(д)
72 ^Λ^χτΎ· 3 0,43(д)
- 32 021543
73 о 0 ί ~ Л АТОГОа ТО V 3 0,44(д)
74 о 0 тоА-Ж 3 0,45(д)
75 То1 то? ТО 'ТГ 3 0,34(д)
76 ТО° 1 Л 6 _ тог - ~ςί Р 3 0,45(д)
77 о 0 Ιο·? тог νχς 3 0,44<д)
78 V Ха ' ТОн [-А 3 0,18(е) 1,79 7,1 7,2
79 °А> ?' ТО р- 3 0,22(£) 1,76
80 ч' 6 то/то$дто / 4=Ν мТО 3 0,17{д) 1,45
81 'Ν 0,0 ТОТОХ, 3 0,44(д) 7,0 7,2
82 'Άΐ 0 р /-<Λ8ί> 3 0,19(Ь) 1,73 57-61
(+)-82 (+)-энантиомер +89°(1%, МеОН) 2 0,19<Ь) 1,78 54-57 9,1 8, 6
(-)-82 (-)-энантиомер 85°(1%, МеОН) 2 0,19(Ь) 1, 78 54-57 8,7 8, 0
83 ТО о а Ζ \^Ν '7..ТО 3 0,49(д) 7,2 7, 1
84 ТО о о л/> то -Тот С1 3 0,64<д)
85 ' 7 о о тоС' 'ч1тоС| Вг 3 0,62(д)
86 ' Ν О о ' то ТОХ м 3 0,32(д)
87 О О л'/ тог -Ао 3 0,45(д)
88 ТОР / тог 3 0,48(д)
89 Ν ТОР _/ТО'ТО'3ТО';—. / Хм ТО/ 3 0,56(д) 9,1 8, 3
- 33 021543
90 -^’Ν 0 0 & 1 •ο '’ζ 1 / О О.С1 3 0,б2{д)
91 ^1 V с <<ίΛΝ ΎΎ / ж ЖЧн, 3 0,34(д) 0,15 (Ц
92 о р оз - ό 2 1, 99
93 ^ Ν о О 2 0,20(с) 2,22
94 2 0,22{с) 2,06
95 О 0 0 Λ Л _Λν Ν >| Ж \=Ν 2 0,19(с) 2,09
96 ''Η о ρ 1 3 3 χ; -'‘V' 2 0,14(с) 1,79
97 г?яоо 03--0 2 0,19(3) 146-147
98 Он ο ο 1 У ή 03 '‘V 2 0,20 (С)
99 ΝΗο' ο 33 “-’Х 2 0,29(а)
100 Он о о оЛХг 2 0,28(а)
101 '' ΝΗ 0 о I л л гМ> ΧΝ и-# 2 1,72
102 МНпО о 1 8 л/Г X О> 2 1,62 162-164
103 ΝΗ 0 о θΛ;\ο 2 0,15(Ь) 1, 62 7,3 7,1
104 ΧΝΗ о о 1 V X “ Ύ>° 2 0,10(Ь> 1, 62
105 Ь1Н,О о 03Α'\θ 2 1, 64 115-116
106 -'Он о о 1 Л// ос; -ОО 2 0,43(а)
107 ’№= 03-00° 2 0,50(а) 184
108 Он о а 1 ч\' 03-0° 2
- 34 021543
109 ИН 0 0 I V', V Ζ^Ν М Υ | 2 0,07(к) 1,65 155-156
110 МГЦ О 0 1 * >р - ХУ- 2 1, 66
111 ~ΝΗ о о 1 >Р “ 2 1, 66
112 ''^ΝΗ о о 2 1, 79 7,2 6,7
113 ΝΗ,Ο О ^рА-;каа 2 0,16(к) 1,69 121-123
114 >а - хР α' Ν 2 о,27(а) 139-141
115 λ-ν и 2 1, 65 135-137
116 ''ΝΗ О О νΆΆγν“ л»» и 2 0,08(с) 1, 64
117 Г'Р.Р У у 2 1,51 169-171
118 -''-'ΝΗ 0,0 ,Х' Χ/'Ν N ΥΥ λ=ν и 2 0,09(1) 1,73
119 >ЯР л-, ν ахг 2 0,09(]) 1,44
120 χ/νγΡ Υ=Ν Λ-Ν / α 2 0,15(з) 1,54
121 ΝΗ,Ο 0 2 0,63(а) 155-156
122 Ύν 4ζ “ XV8 α>-Ν 2 0,10(3)
(-)-122 (-)-энантиомер 88’(1%, МеОН) 2 1,84
(+)122 (+)-энантиомер +82’(1%, МеОН) 2 1,84
123 Г’Р.Р ίΛΝ V3 ''ΛΝ ν-ε \^Ν α 2 0,35(а)
(-)-123 (-)-энантиомер 93° (1%, ДМСО) 2 1, 58 176-178
(+)123 (+)-энантиомер +95’(1%, ДМСО) 2 1,58 146-147
- 35 021543
124 0 ζ) 2 0,55(а)
125 'ΝΗ 0 0 2 о,43(а)
126 уэЛ-ЧМ αΑΖ 2 0,25(а)
127 >π Ύχ Υν С14ы 2 0,35(а) 198-199
128 >°4 /-η νγνγν г сХ 2 0,10(])
129 ЧоХс X X 2 0,15(])
130 т? /=, у^Х'Л,5 г0 л* 2 0,15(3) 139-140 8,2 7,1
131 рч.,? /а, оах>* 2 0,35(0) 174-177
132 'ΝΗ 0 О 1 'а' 4 ссчхг аг 2 0,20(з)
133 Ίν ч ОС’4 УЕ С1 2 0,30(3) 146-147 9,8 8,8
134 ' 'Ν о о 1 'V' 44 ΊΧ 3 0,17(а) 122-125
135 'ΝΗ о ф $Р~'ХХ, с 1 188-189
136 ό Н о о ^ЛТэ, С1 1 179-184
137 ''ы''' N О О « ”'Ό, С 1 149-150
138 ΛΝΗο О С1 94¾ О 2 1,86 138-140 6,2
139 ' ’ΝΗΟ О О-сг^’Ч 2 0,40(с) 2,09 6,5 6, 6
- 36 021543
140 о о 2 0,18(е) 2,27 6,7
141 2 2,13 165-166 6,8
142 / Д ''мн<, о а αΛ·;’Ό 2 1, 76 164-166 7,3
14 3 О α ·*Ό-° 2 1,72 124-126 7, 7 7,7
(-)-143 (-)-энантиомер 37°(1% ϊη СНС1Д 2 1,72 8,1 8,1
(+)143 (+)-энантиомер +38° (1%, СНС13) 2 1, 72 6,3
144 λΑΥγ \^Ν 2 0,16(с) 1,74 8,1 8,1
145 Οι ΑΑτ'γγ01 2 0,15(д> 1, 38 7,9 7,5
146 οι νη ο ο 2 0,17(с) 1,76 7,4 7,7
14 7 Οι Ν-Γ >ο ο 2 0,42(д) 1, 58 6,1 6,5
14 8 Οι ' ΝΗ ο Ο <> ν γγ <-Ν 1-Υ 2 0,17(д) 1,42 6, 9 6,3
149 Π к Ί Ί1” 0. γΝ Ν γ Д 2 0,28(е> 1,81 7,5 7,9
150 С?!нво 0 ΟιΧ 2 0,30(е) 1,83 7,5 7,5
151 ο Ο-Ογγ* Ον 2 0,28(с) 2,17 6,3 6,7
152 ΟΟη ο,,ο γ'Υ Ν γ γ 2 0,30 & 0,40(е) 1, 91 6,8
цис (-) - 152 ЦИС(-)энантиомер 137’(1%, МеОН) 2 129-132
цис(+) 152 цис ( + ) энантиомер +166°(1%, МеОН) 2 132-134
- 37 021543
транс- (-)-152 транс (-) энантиомер 96°(1%, МеОН) 2 146-149
транс¢+)-152 транс (+)энантиомер +72°(1%, МеОН) 2 134-139
153 'и, О О 2 0,14 И 0,20(с) 2,02 6,8
цис(-)- цис(-)энантиомер 125°(1%, МеОН) 2 7,3
153
цис(+)153 цис(+)энантиомер +127°(1%, МеОН) 2 5,9
транс¢-)-153 транс(- ) энантиомер 106°{1%, СНС1Э) 2 6,4
транс(+)-153 транс(+)энантиомер + 117»(1%, СНС1з) 2 5,9
154 1 г-—, мн о о 'О 2 0,07(д) 1,27 8,4 8,0
155 0 Озозу 2 0,25(д> 1, 54
156 '''•►н о о ОсЛ^'О' 2 0,63(ν) 1, 35 8,7 8,5
157 ''ΝΗ о о 2 0,23(») 1,35 8,1 8,2
158 Хн о о 2 0,09(1) 2,26
159 '''''МН о 0 озО'-'-о” 2 0,29(0) 108-110 8,0 7,2
160 Мч о о Оз Оу 2 0,28(о) 6,7 7,1
161 Оз -30° 2 0,15(а) 7,0 7, 1
162 Οα νΎ^ сг 2 0,23(0) 7,9 7,2
163 >к 9-? Ζ^ι Оз ОО Οί 2 0,32(о) 8,0 6,6
164 νη,ο о 73 Озл'ОЯ С1 2 0,15(о) 7,4 7,3
165 '^'N4 о о Оа4*^ 2 0,21(х) 7, 7 7,6
- 38 021543
166 4 о о Ос: 2 0,14 (у) 7,1 7,0
167 ОтсЛК Ку 2 0,14(а) 7,5 7,2
168 СР '''ΝΚ о о >3 ту ср; 2 1,93 6,5
169 ''МН 0 0 424¾ 2 1, 85
170 '-'''ΝΗ о о 1 ч? 4.4 ПО 2 0,20(г)
171 -4 0 0 4г44 2 1,31 60-61
172 2 1, 67 6,5
173 44ц о о I ОЛ 4: “44 Р 2 1, 60
174 -^нн 0, 0 42ν7χ 1 2 1, 63 7,0
175 Кн °А 424¾ 3 0,18(б) 1,72 6,8
176 '4« 4 44 3 0,19(ά) 1,76
177 ''''ΝΗ О,О 4 ~ и; 3 1,87
178 4 о о 4¾¾ ? 3 1,88
179 'Ано о 4“ '4*' 3 1,23
180 '4 0 0 1 у ·*/ \ .¾ ..-2-. ^N0, 42 “ А 3 1,43
181 4 9.р 4ζ-ν4'4α К N ^''О 3 1,52
182 4ά , 4/-/ν50θ 4ν 3 1, 32
183 /4н о„о4Л 424¾ 3 1, 06
- 39 021543
194 ΝΗ о О 1 X' X Х0 3 1, 53
135 'хн о о | Чх нТг> ν=Ν АА-Ы X о 3 1,33
186 ХХ 3 1,49
137 -Х г,р X «Т0 3 1,47
138 Хн 0,0 3 1,34
189 -^''ΝΗ 0 О ΐ ХХХ / 3 1,37
190 'ХН 0 0 XX 3 1, 29
191 -'''ΝΗ о О I ХУ 4ΧΛν44 χ=Ν Χγ о 3 1,51
192 -'ΝΗ о о 1 'л/ ~ ν<-Λ·’γΎ°Ί νΝ 3 1,21
193 'ХН Цр ΧΧΌ 3 1, 18
194 ''-'ΝΗ ο ο X Χθ 3 1,34
195 >ν χ\ XX 3 1,29
196 < ΧΰΧ ΧρΧν5χη '-ν ΧΧχ X 3 1,27
197 η X ΊΧ 3 1,66
198 -''ΝΗ ο ο Ч’Х //X 0 0 3 1,25
199 ''ΝΗ 0 0 χΛχ '°4 0 3 1,41
200 4Ην π χ^Χχ'χΧ'-. X 3 1,25
- 40 021543
201 '^ ΝΗ о о ^<«30 О 3 1, 33
202 '^'ЧН О о оз 3 1,38
203 -'''чн о„о 0 1,49
204 о о о о 1,22
205 о о А “'А 3 1, 64
206 '''Он о,о Чг 30 3 1,33
207 ^ЧИО,,О 0Ν 03 “о 3 1,35
208 Ж 'ΝΗ с о ъ 3 1,25
209 -''чн О О 3 1,32
210 '''Он о О . Α’Ο- О». ° ? 3 1,35
211 '^'Чм ОО 3 1,64
212 ^1*1 □ о аООаО а 3 1,53
8* = синтетический способ; К£(х) = Назначение, в круглых скобках ТСХподвижная фаза;
(а) = диэтиловый эфир; (Ь) = МеОН;ТЭА=97:3; (с) - ДХМ:ацетон=99:1; (¢3) =
ДХМ:МеОН=99:1; (е) = ДХМ:ацетон=98:2; (£} = ДХМ:ацетон=95:5; (д) =
ДХМ:МеОН=98:2; (Ь> = ЭА:ПЭ=1:2; (ί) = ЭА:ПЭ=1:3; (Д) = ЭА;ПЭ=1:1; (к) =
ЭА:ПЭ=1:4; (1) = ДХМ; (то) = ДХМ;МеОН=97:3; <п) = ДХМ:МеОН=95:5; (о) = ЭА;
(р) = ЭА:МеОН:ΝΗ4ΟΗ=94,5;5:0,5; (с£) = ДХМ:ЭА=3;1; (г) = ДХМ; диэтиловый эфир=1:4; (з) = диэтиловый эфир: ГТЭ=7 : 3; (Б) = диэтиловый эфир:ПЭ=8;2; (и) = ЭА:ПЭ=3:1; (V) = ДХМ: ΜβΟΗ:ΝΗ4ΟΗ=78; 20:2; (ν) =
ΛΧΜ;ΜδΟΗ:ΝΗ4ΟΗ=94,5 ; 5 : 0,5; (х) = ЕЬ2О; ЭА=8 : 2; (у) = ЕЪг0^ЭА=9:1; (г) =
ЭА:ПЭ=5:95; Кс = время удерживания (мин.) в ЖХ-МС анализе.
Соединения по изобретению являются новыми. Как указано в приведенной выше таблице, они имеют высокую аффинность (рК,) к рецепторам 5-НТ6 и являются эффективными антагонистами (рА2). Среди раскрытых в литературе соединений наиболее близкими структурно являются некоторые из сульфонилпирролидиновых производных, раскрытых в \УО 02/030881:
В \УО 02/030881 не дается фармакологических данных для примеров 18 (К=пара-СН3), 25 (К=параС1), 26 (К=Н) и 27 (К=орто^О2), но они, как заявлено, являются модуляторами габапентин-связывающих сайтов, полезными при терапии ряда симптомов и расстройств, включая боль и мигрень. Маловероятно,
- 41 021543 что эти соединения имеют аффинность к рецепторам 5-НТ6, так как при синтетических исследованиях соединений по настоящему изобретению синтезировали серии соединений с циклическими системами, отличными от пиразолинового цикла (имеются во всех соединениях по изобретению), и, как обнаружено, все они неактивны в качестве антагонистов 5-НТ6. Ближайшим к соединениям, раскрытым в νΟ 02/030881, является соединение:
Было обнаружено, что это соединение является неактивным (рА2 < 5,0), что резко отличает его от соединений с пиразолиновыми циклами (например, соединение 28 имеет рА2-значение 7,7). Кроме показанного выше соединения с пирролидиновым циклом также синтезированы и исследованы соединения с точно такой же структурой, но другими циклами (применяя способы, аналогичные способам, раскрытым выше). Конкретно, все соединения с фенильным, 2-пиридинильным, 2-пиразинильным, 2-фуранильным, 5-изоксазолильным, 2-хинолильным и 1-изохинолильным циклом (вместо 1-пирролидинового цикла в показанном выше соединении), как обнаружено, неактивны (рА2 < 5,0), указывая, что соединения по изобретению с пиразолиновым циклом ответственны за взаимодействие с рецепторами 5-НТ6.
Конкретные соединения, синтез которых описан выше, предназначены для дополнительной более подробной иллюстрации изобретения и, следовательно, предполагается, что они никоим образом не ограничивают область изобретения. Другие варианты изобретения будут ясны специалисту в данной области из анализа описания и практики раскрытого здесь изобретения. Таким образом, предполагается рассматривать описание и примеры только в качестве иллюстрации.
Пример 5. Составы, используемые в исследованиях на животных.
Для перорального (р.о.) введения: к требуемому количеству (0,5-5 мг) твердого соединения общей формулы (1) в стеклянной пробирке добавляют несколько стеклянных бусин и перемалывают твердое вещество при вихревом перемешивании в течение 2 мин. После добавления 1 мл раствора 1% метилцеллюлозы в воде и 2% (об./об.) Ро1охатег 188 (Ьи1то1 Р68) суспендируют соединение при вихревом перемешивании в течение 10 мин. Доводят рН до 7, добавляя несколько капель водного ΝαΟΗ (0,1н). Остающиеся в суспензии частицы дополнительно суспендируют, используя ультразвуковую ванну.
Для внутрибрюшинного (ί.ρ.) введения: к требуемому количеству (0,5-15 мг) твердого соединения общей формулы (1) в стеклянной пробирке, добавляют несколько стеклянных бусин и перемалывают твердое вещество при вихревом перемешивании в течение 2 мин. После добавления 1 мл раствора 1% метилцеллюлозы и 5% маннита в воде, соединение суспендируют при вихревом перемешивании в течение 10 мин. В заключение доводят рН до 7.
Пример 6. Фармакологические методы.
Ιη νίίτο аффинность к рецепторам 5-НТ6.
Аффинность к человеческим рецепторам 5-НТ5 определяют в мембранном препарате СНО-клеток, трансфицированных человеческими рецепторами 5-НТ6, в исследованиях связывания с использованием в качестве лиганда [3Н]-диэтиламида Ν-метиллизергиновой кислоты ([3Н]-Ь§П). Мембранный препарат получают из клеток, доставляемых от Еитозстееп (Вгиззек). Клетки СНО/Са 16/ιηΐΑΕρ/1ι5ΗΤ6-Α1 выращивают в Т-матрасах в среде СНО-8-8РМ II (СЪсо ВКЬ), дополненной 1% диализованной РС8, 2 мМ Ьглутамина, 500 мкг/мл генетицина и 200 мкг/мл зеоцина. Клетки собирают, используя 0,25% трипсин (1 мл/Т175-матрас), центрифугируют и затем суспендируют в среде СНО-8-8РМ II и замораживают при 80°С. После оттаивания клетки центрифугируют в течение 3 мин при 1500д и 4°С. Из осадка получают клеточные мембраны, применяя два цикла гомогенизации (Ройет-Екей)ет 10 ударов, 600 об/мин) и центрифугирование (40000д в течение 15 мин, 4°С). Исследование адаптируют таким образом, чтобы достичь устойчивого состояния и оптимизации специфического связывания. Для рецептора 5-НТ6 мембраны от 5-105 клеток инкубируют с 5,0 нМ |3Н|-Б8О при 37°С в течение 30 мин. Неспецифическое связывание определяют, используя 10-5 М серотонин. Исследования завершают вакуумным фильтрованием через стекловолоконные фильтры (СР/В), которые предварительно обрабатывают 0,5% полиэтиленимином. Общую и связанную радиоактивность определяют посредством жидкостного сцинтилляционного анализа. В каждом из этих исследований достигают специфического связывания более 80%. Соединения исследуют в диапазоне 4 1од концентраций; все определения выполняют трижды. Значения КА, определяют, применяя нелинейный регрессионный анализ с использованием подгонки кривой, заданной уравнением Хилла. Константы ингибирования (К1-значения) рассчитывают по уравнению Ченга-Пруссоффа:
К1 = 1С50: (1+Ь/Ка) где Ь представляет собой концентрацию радиолиганда ([3Н]-Ь8П) в исследовании и
Ка - аффинность радиолиганда относительно рецептора.
Результаты выражают как рК1-величины, средние значения±стандартные отклонения по меньшей мере из трех отдельных экспериментов.
- 42 021543
Ιη νίίτο функциональная активность ((ант)агонизм) на человеческих рецепторах 5-НТ6.
Методику и препараты для исследования СНО-человеческий 5НТ6-экворин закупали у Еитозстееп, Вги88е18 (Еигоксгееп, техническая документация, человеческий рекомбинантный серотониновый рецептор 5-НТ6-А1, клон ДНК и рекомбинантная клеточная линия СНО Аедио8стееп™, № по каталогу: Е8-316-А, февраль 2003). Клетки человеческий 5-НТ6-экворин экспрессируют митохондриальный целевой апоэкворин. Клетки должны быть загружены коэлентеразином, чтобы воспроизводить активный экворин. После связывания агонистов с человеческим рецептором 5-НТ6 повышается концентрация внутриклеточного кальция, и связывание кальция с комплексом апоэкворин/коэлентеразин ведет к реакции окисления коэлентеразина, в результате чего происходит производство апоэкворина, коэлентерамида, СО2 и света (утах 469 нм). Эта люминесцентная реакция зависит от концентрации агониста. Люминесценцию определяют, применяя прибор МюгоВеШ Эе! (Регкт Е1тег). Агонистические эффекты соединений выражают как рЕС50. Антагонистические эффекты соединений определяют как ингибирование 10-8 М αметилсеротонин-индуцированной люминесценции и рА2 рассчитывают по уравнению Ченга-Пруссоффа. Соединения исследуют в диапазоне 5 1од концентраций и дважды проводят 3 независимых эксперимента.
Пример 7. Фармацевтические препараты.
Для клинического применения соединения формулы (1) готовят в виде фармацевтических композиций, которые представляют собой важные и новые варианты изобретения, так как они содержат соединения, более конкретно, раскрытые здесь специфические соединения. Типы фармацевтических композиций, которые можно использовать, включают, но не ограничены этим, таблетки, жевательные таблетки, капсулы (включая микрокапсулы), растворы, парентеральные растворы, мази (кремы и гели), суппозитории, суспензии и другие типы, раскрытые здесь или очевидные для специалиста в данной области из описания и общих знаний в данной области. Активный ингредиент может также существовать, например, в виде комплекса включения в циклодекстринах, их простых или сложных эфирах. Композиции применяют для пероральных, внутривенных, подкожных, трахеальных, бронхиальных, внутриносовых, легочных, трансдермальных, буккальных, ректальных, парентеральных или других способов введения. Фармацевтический препарат содержит по меньшей мере одно соединение формулы (1) в смеси с фармацевтически приемлемым адъювантом, разбавителем и/или носителем. Подходящее общее количество активных ингредиентов составляет величину в диапазоне примерно от 0,1 до 95% (мас./мас.) препарата, более подходящее от 0,5 до 50% (мас./мас.) и предпочтительное от 1 до 25% (мас./мас.).
Соединения по изобретению можно перевести в формы, подходящие для введения обычными способами, используя вспомогательные вещества, например, жидкие или твердые порошковые ингредиенты, такие как обычные фармацевтические жидкие или твердые наполнители и разбавители, растворители, эмульгаторы, лубриканты, вкусовые агенты, красители и/или буферные вещества. Часто применяемые вспомогательные вещества включают карбонат магния, диоксид титана, лактозу, сахарозу, сорбит, маннит и другие сахара или сахарные спирты, тальк, белок молочной сыворотки, желатин, крахмал, амилопектин, целлюлозу и ее производные, животные и растительные масла, например, рыбий жир, подсолнечное, арахисовое или кунжутное масло, полиэтиленгликоль и растворители, такие как, например, стерильная вода и моноспирты или многоатомные спирты, такие как глицерин, а также разрыхлители и лубриканты, такие как стеарат магния, стеарат кальция, стеарилфумарат натрия и воски из полиэтиленгликоля. Затем смесь можно обрабатывать с получением гранул или прессовать в виде таблеток. Таблетки получают, используя указанные ниже ингредиенты:
Компоненты перемешивают и прессуют с получением таблеток, каждая массой 230 мг.
Активные ингредиенты можно отдельно предварительно смешать с другими неактивными ингредиентами до смешивания с целью получения препарата. Активные ингредиенты можно также смешать друг с другом перед смешиванием с неактивными ингредиентами с целью получения препарата.
Можно приготовить мягкие желатиновые капсулы, при этом капсулы содержат смесь активных ингредиентов по изобретению, растительное масло, жир или другой наполнитель, подходящий для мягких желатиновых капсул. Твердые желатиновые капсулы могут содержать гранулы активных ингредиентов. Твердые желатиновые капсулы могут также содержать активные ингредиенты вместе с твердыми порошковыми ингредиентами, такими как лактоза, сахароза, сорбит, маннит, картофельный крахмал, кукурузный крахмал, амилопектин, производные целлюлозы или желатин. Твердые желатиновые капсулы можно приготовить, используя следующие ингредиенты:
- 43 021543
Ингредиент Количество (мг/капсула)
СОЕДИНЕНИЕ № 20 10
Крахмал высушенный 95
Стеарат магния 14
Всего 120
Указанные выше ингредиенты смешивают и заполняют смесью твердые желатиновые капсулы по 120 мг.
Дозированные формы для ректального введения можно приготовить (ί) в виде суппозиториев, которые содержат активное вещество, смешанное с нейтральной жировой основой; (ίί) в виде желатиновых ректальных капсул, которые содержат активное вещество в смеси с растительным маслом, парафиновым маслом или другим подходящим наполнителем для желатиновых ректальных капсул; (ίίί) в виде готовых к применению микроклизм или (ίν) в виде сухих препаратов для микроклизм, подлежащих восстановлению с помощью подходящего растворителя непосредственно перед введением. Суппозитории, каждый из которых содержит 1 мг активного ингредиента, можно получить следующим образом.
Ингредиент Количество (мг/суппозиторий)
СОЕДИНЕНИЕ № 20 20
Глицериды насыщенных жирных кислот 2000
Всего 2020
Активный ингредиент пропускают через сито с подходящим размером отверстий и суспендируют в глицеридах насыщенных жирных кислот, предварительно расплавленных с приложением минимально необходимого тепла. Затем смесь выливают в форму для суппозитория со стандартной емкостью 2 г и дают охладиться.
Жидкие препараты можно получить в виде сиропов, эликсиров, концентрированных капель или суспензий, например растворов или суспензий, содержащих активные ингредиенты и остальные вещества, включающие, например, сахар или сахарные спирты и смесь этанола, воды, глицерина, пропиленгликоля и полиэтиленгликоля. Внутривенный состав можно получить следующим образом:
Соединение растворяют в Лг1аЮпс С™, ЕЮН и воде и затем медленно разбавляют раствор дополнительным количеством воды.
Если требуется, такие жидкие препараты могут содержать красители, вкусовые агенты, консерванты, сахарин и карбоксиметилцеллюлозу или другие загустители. Жидкие препараты можно также приготовить в виде сухого порошка, восстанавливаемого с помощью подходящего растворителя перед применением. Растворы для парентерального введения можно получить в виде растворов препарата по изобретению в фармацевтически приемлемом растворителе. Эти растворы могут также содержать стабилизирующие ингредиенты, консерванты и/или буферные ингредиенты. Растворы для парентерального введения можно также приготовить в виде сухого препарата, восстанавливаемого с помощью подходящего растворителя перед применением.
Согласно настоящему изобретению обеспечены также препараты и комплекты, включающие один или более контейнеров, заполненных одним или более ингредиентов фармацевтической композиции по изобретению, для применения при лекарственной терапии. К такому контейнеру(ам) могут прилагаться различные печатные материалы, например инструкции по применению или памятка в виде, установленном правительственным органом регулирования производства, применения и продажи фармацевтических продуктов, указанная памятка отражает мнение органа по производству, применению и продаже для применения людьми или в ветеринарии. Применение препаратов по настоящему изобретению в производстве лекарственных средств для использования при лечении состояния, при котором требуется или желателен антагонизм рецепторов 5-НТ6, и методы лекарственной терапии или включающие введение терапевтически эффективного общего количества по меньшей мере одного соединения формулы (1) пациенту, страдающему или восприимчивому к состоянию, при котором требуется или желателен антагонизм рецепторов 5-НТ6.
Для примера (не для ограничения) даны некоторые фармацевтические композиции, содержащие предпочтительные активные соединения для системного применения или наружного нанесения. Вместо указанных соединений (или в дополнение к ним) можно применять другие соединения по изобретению
- 44 021543 или их комбинации. Концентрацию активного ингредиента можно варьировать в широком диапазоне, который здесь обсуждается. Количества и типы ингредиентов, которые можно включать, хорошо известны в данной области.
Библиография.
ВепЫеу, σ. С. е£ а1. (1997) σ. РзусЬорЬагтасо1. Зирр1.
А64, 255.
ВепЫеу, Л. С. е£ а1. (1999а) Вг Л РЬагтасо1. Зирр1. 126,
Р66,
ВепЫеу, σ. С, е£ а1. (1999ь) . Вг σ РЬагтасо! 126(7):
1537-42.
Вегде, З.М. : «РЬагтасеиЫса1 заИз», Л. РЬагтасеиЫса1 Зсаепсе, 66, 1-19 (1977).
В1ске1, М.Н.: «РЬастпасо1оду апй ВхосЬетазСгу Ν-οχίά.3»,
РЬагтасо1од1са1 Ееуаеиз, 21(4), 325-355, 1969.
Випддаагд, Η. (е<И£ог) , «Резхдп о£ Ргодгидз», Е1зеУ1ег,
1985.
Вут еЬ а1. , РЬагтасеиЫса1 ЕезеагсЬ, 12 (7), 945-954,
1995.
Эиуег & МеЫог: «СЬе1аЫпд адеп£з апд Ме£а1 СЬе1а£ез»,
Асадетьс Ргезз, сЬарСег 7, 1964.
ЕЬЬтауег, Р. еЬ а1., «Ьеззопз 1еагпед £гот тагкеЪед апд ДтгееЫдаЫоп а! Ргодгидз», Ц. Мед. СЬет., 47, 2393-2404, 2004,
Лагуапеп, Т. е£ а1., «Безхдп апд РЬагтасеиЫса1 аррИсаЫопз о£ Ргодгидз», радез 733-796 ίη: З.С. Сад (есНСог) :
«Бгид Оазсоуегу НапдЬоок, йГоЬп МЫеу & Зопз 1пс, , Нем Легзеу, и.З.А., 2005.
Кгпд, Ρ.ϋ., (едгЪог), раде 215 ίη: «Μβάίοίηβΐ СЬетхзЬгу;
Рг1пс1р1ез апд РгасЫсе», 1994, Ι3ΒΗ 0-85186-494-5.
КоЬеп, К., еЬ а1. (1996). X ЫеигосЬет 66(1): 47-56.
МагЫп, Е.И. (ЕдЫог) , «ЕепйпдЬоп: ТЬе Зсьепсе апд РгасЫсе о£ РЬагтасу», Маек РиЫЫЫпд Сотрапу, 19£Ь Εάί£ίοη,
ЕазЬоп, Ра, Уо1 2., СЬарПег 83, 1447-1462,1995.
Еодегз, Б.С., е£ а1. (1999). Вг С РЬагатсо! 127 (зирр1.).
22Р.
Ео£Ь, В. Ь, е£ а1. (1994). С РЬагтасо1 Ехр ТЬег 268(3):
1403-10.
Еиа£, М. е£ а1. (1993) ВхосЬет. В1орЬуз. Еез. Соттип. 193:
268-276 .
ЗеЬЬеп, М. еЬ а1. (1994) Ыеиго ЕерогС 5: 2553-2557.
31Ыеу, С.Е. е£ а1,, Мо1. РЬагтасо1,, 1993, 43, 320-327.
31е1дЬ£, А.7., е£ а1., Ыеиготранстьззаоп, 1995, 11, 1-5.
31е1дЬ£, Α.σ., е£ а1., ЗегоЪоЫп Ю ЕезеагсЬ А1ег£, 1997,
2(3), 115-8.
31е1дЬ£, А. σ., е£ а1. (1998). Вг σ РЬагтасо1 124(3): 55662.
- 45 021543
5Се11а, Л., «Рго<±сидз аз бЬегареиЪЬсз», ЕхрегЬ Ορίη. ТЬег РаСепбЗ, 14(3}, 277-280, 2004.
Иоо11еу Μ. Ιι. еб а1. (2001) НеигорЬагтасоЬоду 41: 210-219. ИО 01/070700 и НО 02/030881

Claims (12)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы (1) или его таутомер, стереоизомер, Ν-оксид или фармакологически приемлемая соль, гидрат или сольват любого из вышеупомянутых производных, где
    К1 обозначает атом водорода или незамещенную (С1-4)алкильную группу;
    К2 и К3 независимо представляют собой атом водорода, незамещенную (С1-4)алкильную группу, (С14)алкильную группу, замещенную одним или более атомов галогена, фенил(С1-4)алкокси(С1-4)алкильную группу, или
    К1 и К2 вместе с атомами углерода, обозначенными а и Ъ, образуют С5-8циклоалкильное кольцо, или
    К2 и К3 вместе с атомом углерода, обозначенным Ъ, образуют С3-8циклоалкильное кольцо, или
    К2 и К3 вместе с атомом углерода, обозначенным Ъ, образуют С5-8гетероциклоалкильное кольцо, незамещенное или замещенное одним или более заместителями, выбранными из (С1-3)алкила, или
    К4 и К5 независимо представляют собой атом водорода, незамещенную (С1-4)алкильную группу или моноциклическую ароматическую или гетероароматическую группу, причем указанные группы являются незамещенными или замещенными одним или более заместителями, выбранными из (С1-3)алкила, или
    К3 и К4 вместе с атомами углерода, обозначенными Ъ и с, образуют С5-8гетероциклоалкильное кольцо, незамещенное или замещенное одним или более заместителями, выбранными из (С1-3)алкила;
    Кб и К7 независимо представляют собой атом водорода, или (С1-4)алкильную группу, или (С14)алкильную группу, замещенную одним или более атомами галогена, или (С1-3)алкоксигруппу, или ди(С1-3)алкиламино(С1-3)алкильную группу, или моноциклическую ароматическую группу, или С58циклоалкильную или С5-8гетероциклоалкильную группу, причем циклические группы являются незамещенными или замещенными одним или более заместителями, выбранными из (С1-3)алкила, при условии, что исключен И-(4,6-диметил-2-пиримидинил)-4,5-дигидро-№-[(4-метилфенил)сульфонил]-5-фенил-1Нпиразол-1-карбоксимидамид, или
    К6 и К7 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют С5-8гетероциклоалкильную группу;
    К8 представляет собой моноциклическую или конденсированную бициклическую ароматическую или гетероароматическую группу, причем указанные группы являются незамещенными или замещенными одним или более заместителями, выбранными из (С1-3)алкила, трифторметила, атома фтора, атома хлора, атома брома, (С1-3)алкилокси, трифторметокси и амино, или
    К8 представляет собой -СН=СН-фенильную группу, или
    К8 представляет собой группу ИК11К12, где К11 и К12 независимо представляют собой атом водорода, незамещенную (С1-3)алкильную группу или фенильную или бензильную группу, где указанная ароматическая группа или гетероароматическая группа представляет собой 5- или 6членное кольцо, содержащее 0, 1 или 2 гетероатома, выбранных из азота, кислорода и серы, и где указанное С5-8гетероциклоалкильное кольцо представляет собой пиперидинил, пиперазинил или тетрагидропиранил.
  2. 2. Соединение по п.1 формулы (1) или его таутомер, стереоизомер, Ν-оксид или фармакологически приемлемая соль, гидрат или сольват любого из вышеупомянутых производных, в которых
    Κι обозначает атом водорода или
    Κι и К2 вместе с атомами углерода, обозначенными а и Ъ, образуют циклогексильное кольцо;
    К2 и К3 независимо представляют собой атом водорода или (С1-3)алкильную группу или
    К2 и К3 вместе с атомом углерода, обозначенным Ъ, образуют циклопентильное или циклогексильное кольцо;
    К4 и К5 независимо представляют собой атом водорода или (С!-3)алкильную группу;
    - 46 021543
    Кб и К7 независимо представляют собой атом водорода, или (С1-3)алкильную группу, или (С1. 4)алкильную группу, замещенную одним или более атомами галогена, или метоксигруппу, или циклогексильную группу, или 4-пиперидинильную группу;
    К8 имеет значения, которые указаны в п.1.
  3. 3. Соединение по п.1 формулы (1) или его таутомер, стереоизомер, Ν-оксид или фармакологически приемлемая соль, гидрат или сольват любого из вышеупомянутых производных, где фрагмент или К| и К2 вместе с атомами углерода, обозначенными а и Ъ, образуют С5-8циклоалкильное кольцо, или
    К2 и К3 вместе с атомом углерода, обозначенным Ъ, образуют С3-8циклоалкильное или С58гетероциклоалкильное кольцо, незамещенное или замещенное одним или более заместителями, выбранными из (С1-3)алкила, или
    К3 и К4 вместе с атомами углерода, обозначенными Ъ и с, образуют С5-8гетероциклоалкильное кольцо, незамещенное или замещенное одним или более заместителями, выбранными из (С1-3)алкила;
    Кб и К7 независимо представляют собой атом водорода, или (С!-4)алкильную группу, или (С14)алкильную группу, замещенную одним или более атомами галогена, или (С1-3)алкоксигруппу, или ди(С1-3)алкиламино(С1-3)алкильную группу, или моноциклическую ароматическую группу, или С58циклоалкильную или С5-8гетероциклоалкильную группу, причем циклические группы являются незамещенными или замещенными одним или более заместителями, выбранными из (С1-3)алкила, при условии, что Кб и К7 не могут представлять собой Щ(4,6-диметил-2-пиримидинил)-4,5-дигидро-№-[(4метилфенил)сульфонил]-5-фенил-1Н-пиразол-1-карбоксимидамид, или
    К6 и К7 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют С5-8гетероциклоалкильную группу;
    - 47 021543
    К.8 представляет собой моноциклическую или конденсированную бициклическую ароматическую или гетероароматическую группу, причем указанные группы являются незамещенными или замещенными одним или более заместителями, выбранными из (С1-3)алкила, трифторметила, атома фтора, атома хлора, атома брома, (С1-3)алкилокси, трифторметокси и амино, или -СН=СН-фенильную группу, или группу -ΝΚ11Κ12, где К11 и К12 независимо представляют собой атом водорода, (С1-3)алкильную группу или фенильную или бензильную группу, где указанная ароматическая группа или гетероароматическая группа представляет собой 5- или 6членное кольцо, содержащее 0, 1 или 2 гетероатома, выбранных из азота, кислорода и серы, и где указанное С5-8гетероциклоалкильное кольцо представляет собой пиперидинил, пиперазинил или тетрагидропиранил.
  4. 4. Соединение по п.1 или его таутомер, стереоизомер, Ν-оксид или фармакологически приемлемая соль, гидрат или сольват любого из вышеупомянутых производных, где фрагмент выбран из и где К6, К7 и К8 имеют значения, которые указаны в п.1.
  5. 5. Соединение по п.1 формулы (1) или его таутомер, стереоизомер, Ν-оксид или фармакологически приемлемая соль, гидрат или сольват любого из вышеупомянутых производных, где
    К1, К4, К5 и К6 представляют собой атом водорода;
    К2 и К3 независимо представляют собой (С1-3)алкильную группу или
    К2 и К3 вместе с атомом углерода, обозначенным Ъ, образуют циклопентильное или циклогексильное кольцо;
    К7 представляет собой (С1-3)алкильную группу;
    К8 имеет значения, которые указаны в п.1.
  6. 6. Соединение, выбранное из соединений формул
  7. 7. Соединение по любому из пп.1-6 или его таутомер, стереоизомер, Ν-оксид или фармакологически приемлемая соль, гидрат или сольват любого из вышеупомянутых производных, причем указанное соединение представляет собой оптически активный энантиомер.
  8. 8. Лекарственное средство, включающее соединение по любому из пп.1-7 или его фармакологически приемлемую соль, гидрат или сольват.
  9. 9. Лекарственное средство по п.8 для лечения следующих заболеваний: болезнь Паркинсона, шизофрения, состояние тревоги, депрессия, психозы, эпилепсия, обсессивно-компульсивные расстройства, болезнь Альцгеймера, возрастное снижение когнитивной функции, небольшое когнитивное ухудшение, расстройства сна, отмена употребления кокаина, этанола или никотина, боль и диабет типа 2.
  10. 10. Соединения общей формулы (1х)
    - 48 021543 (К)
    0=5=0 где X представляет собой галоген или §-(С1-4)алкил и другие символы имеют значения, указанные в п.1, и их таутомеры, стереоизомеры и Ν-оксиды, а также фармакологически приемлемые соли, гидраты и сольваты указанных соединений формулы (1х) и их таутомеры, стереоизомеры и Ν-оксиды, причем такие соединения полезны при синтезе соединений общей формулы (1).
  11. 11. Соединения общей формулы (1ζ)
    ΗΝ Ν' где символы имеют значения, которые указаны в п.1, и их таутомеры, стереоизомеры и Ν-оксиды, причем такие соединения полезны при синтезе соединений общей формулы (1) при условии, что если К1, К2, К3, К5 и Кб представляют собой атом водорода и К4 обозначает фенил, то К7 не может быть атомом водорода или 4,6-диметилпиримидин-2-илом; и при условии, что если К2, К3, К5, К6 и К7 представляют собой атом водорода и К1 обозначает метил, то К4 не может быть фенилом, 2-гидроксифенилом или 4-метилфенилом.
  12. 12. Применение соединения по любому из пп.1-7 для получения фармацевтической композиции для лечения или профилактики следующих заболеваний: болезнь Паркинсона, шизофрения, состояние тревоги, депрессия, психозы, эпилепсия, обсессивно-компульсивные расстройства, болезнь Альцгеймера, возрастное снижение когнитивной функции, небольшое когнитивное ухудшение, расстройства сна, отмена употребления кокаина, этанола или никотина, боль и диабет типа 2.
EA200970310A 2006-09-22 2007-09-20 Сульфонилпиразольные и сульфонилпиразолиновые производные карбоксамидина как антагонисты 5-ht EA021543B1 (ru)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US84640606P 2006-09-22 2006-09-22
EP06121087 2006-09-22
US90286507P 2007-02-23 2007-02-23
EP07102965 2007-02-23
PCT/EP2007/059944 WO2008034863A2 (en) 2006-09-22 2007-09-20 Sulfonylpyrazoline carboxamidine derivatives as 5-ht6 antagonists

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200970310A1 EA200970310A1 (ru) 2009-10-30
EA021543B1 true EA021543B1 (ru) 2015-07-30

Family

ID=40225143

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200970310A EA021543B1 (ru) 2006-09-22 2007-09-20 Сульфонилпиразольные и сульфонилпиразолиновые производные карбоксамидина как антагонисты 5-ht

Country Status (26)

Country Link
US (3) US7728018B2 (ru)
EP (1) EP2069310B1 (ru)
JP (1) JP5225280B2 (ru)
KR (1) KR101433745B1 (ru)
CN (1) CN101679279B (ru)
AR (1) AR062907A1 (ru)
AT (1) ATE537149T1 (ru)
AU (1) AU2007298987B8 (ru)
BR (1) BRPI0716860A2 (ru)
CA (1) CA2662484C (ru)
CY (1) CY1112418T1 (ru)
DK (1) DK2069310T3 (ru)
EA (1) EA021543B1 (ru)
ES (1) ES2377996T3 (ru)
HK (1) HK1137992A1 (ru)
HR (1) HRP20120215T1 (ru)
IL (1) IL197232A (ru)
MX (1) MX2009003183A (ru)
MY (1) MY147263A (ru)
NO (1) NO20091485L (ru)
PL (1) PL2069310T3 (ru)
PT (1) PT2069310E (ru)
SA (1) SA07280510B1 (ru)
SI (1) SI2069310T1 (ru)
TW (1) TWI428334B (ru)
WO (1) WO2008034863A2 (ru)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7786144B2 (en) * 2006-05-31 2010-08-31 Solvay Pharmaceuticals B.V. Sulphur containing pyrazole derivatives as selective cannabinoid CB1 receptor antagonists
SA07280510B1 (ar) 2006-09-22 2012-02-07 سولفاي فارماسوتيكالز بي . في سلفونيل بيرازول ومشتقات سلفونيل كربوكساميدين كمضادات ht6-5
AR070898A1 (es) 2008-03-18 2010-05-12 Solvay Pharm Bv Derivados de arilsulfonil pirazolin carboxamidina como antagonistas de 5-ht6
AR079935A1 (es) 2010-01-29 2012-02-29 Abbott Healthcare Products Bv Sintesis de derivados de pirazolin carboxamidina sustituida
CA2850707C (en) * 2011-10-03 2023-03-21 The University Of Utah Research Foundation Application of 5-ht6 receptor antagonists for the alleviation of cognitive deficits of down syndrome
FR2999574B1 (fr) * 2012-12-18 2014-12-05 Isochem Sa Procede de synthese des hydrazines endocycliques
AU2013394970B2 (en) 2013-07-25 2017-11-23 Centre National De La Recherche Scientifique Pyrroloquinoline derivatives as 5-HT6 antagonists, preparation method and use thereof
EP3109237A1 (en) 2015-06-22 2016-12-28 AnaMar AB Novel 5-ht2 antagonists
EP3112334A1 (en) * 2015-06-29 2017-01-04 DPx Fine Chemicals Austria GmbH & CoKG Process for manufacturing 1-cyclopropyl-naphthalenes
EP3665257A1 (en) * 2017-08-08 2020-06-17 S H Kelkar and Company Limited Compositions comprising odorants
WO2019180176A1 (en) 2018-03-21 2019-09-26 Spherium Biomed, S.L. Composition for the treatment of schizophrenia and/or psychosis
EP4178982A1 (en) 2020-07-13 2023-05-17 Precirix N.V. Antibody fragment against folr1
WO2023203135A1 (en) 2022-04-22 2023-10-26 Precirix N.V. Improved radiolabelled antibody
WO2023213801A1 (en) 2022-05-02 2023-11-09 Precirix N.V. Pre-targeting

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20010053788A1 (en) * 2000-03-23 2001-12-20 Solvay Pharmaceuticals B.V. 4,5-dihydro-1H-pyrazole derivatives having CB1-antagonistic activity
WO2003026647A1 (en) * 2001-09-21 2003-04-03 Solvay Pharmaceuticals B.V. Novel 4,5-dihydro-1h-pyrazole derivatives having cb1-antagonistic activity
WO2003026648A1 (en) * 2001-09-21 2003-04-03 Solvay Pharmaceuticals B.V. 4,5-dihydro-1h-pyrazole derivatives having potent cb1-antagonistic activity

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PE20021046A1 (es) 2000-09-30 2002-12-14 Gruenenthal Chemie Sulfonilguanidina que tiene afinidad al punto de fijacion de gabapentina
EP1928463A2 (en) * 2005-08-17 2008-06-11 Solvay Pharmaceuticals GmbH Method of using potassium channel inhibiting compounds
SA07280510B1 (ar) 2006-09-22 2012-02-07 سولفاي فارماسوتيكالز بي . في سلفونيل بيرازول ومشتقات سلفونيل كربوكساميدين كمضادات ht6-5
US20080171779A1 (en) * 2007-01-16 2008-07-17 Solvay Pharmaceuticals B.V. Use of 5-ht6 antagonists to prevent relapse into addiction
WO2008087123A2 (en) * 2007-01-16 2008-07-24 Solvay Pharmaceuticals B.V. Use of 5-ht6 antagonists to prevent relapse into addiction

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20010053788A1 (en) * 2000-03-23 2001-12-20 Solvay Pharmaceuticals B.V. 4,5-dihydro-1H-pyrazole derivatives having CB1-antagonistic activity
WO2003026647A1 (en) * 2001-09-21 2003-04-03 Solvay Pharmaceuticals B.V. Novel 4,5-dihydro-1h-pyrazole derivatives having cb1-antagonistic activity
WO2003026648A1 (en) * 2001-09-21 2003-04-03 Solvay Pharmaceuticals B.V. 4,5-dihydro-1h-pyrazole derivatives having potent cb1-antagonistic activity

Non-Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
DATABASE CAOLD [Online]. CHEMICAL ABSTRACTS SERVICE, COLUMBUS, OHIO, US; 11 June 1988 (1988-06-11), XP002468179, Database accession no. 114794-17-1, compound of Registry Number 114794-17-1 *
DATABASE CHEMCATS [Online], CHEMICAL ABSTRACTS SERVICE, COLUMBUS, OHIO, US; 2 September 2003 (2003-09-02), XP002468180, Database accession no. 577791-34-5, compound of Registry Number 577791-34-5 *
DATABASE CHEMCATS [Online]. CHEMICAL ABSTRACTS SERVICE, COLUMBUS, OHIO, US; 7 April 2004 (2004-04-07), XP002465985, Database accession no. 672331-19-0, compound of Registry Number 672331-19-0 *
MORALES M. ET AL.: "Coexistence of serotonin 3 (5-HT3) and CB1 cannabinoid receptors in interneurons of hippocampus and dentate gyrus", HIPPOCAMPUS 2002 UNITED STATES, vol. 12, no. 6, 2002, pages 756-764, XP002468178, ISSN: 1050-9631, last sentence of page 762 *
SCOTT ET AL.: "Nitrogen Systems. Part XIV: The Synthesis of 1-Guanyl-Pyrazolines", CHIMIA, AARAU, CH, vol. 12, 1958, pages 148-150, XP009094703, ISSN: 0009-4293, compounds II A, II B, VI A *
SCOTT F.L. ET AL.: "MECHANISM OF PYRAZOLINE FORMATION FROM THE REACTIONS OF SUBSTITUTED HYDRAZINES AND MANNICH BASES", JOURNAL OF THE CHEMICAL SOCIETY, SECTION C: ORGANIC CHEMISTRY, CHEMICAL SOCIETY. LETCHWORTH, GB, 1971, p. 80-86, XP009094752, ISSN: 0022-4952, compounds V A,V B,VI A,VI B *
SVETLÍK J. ET AL.: "Unexpected ring closure reaction of [alpha],[beta]-unsaturated ketones with aminoguanidine. Entry into 1,3,5-trisubstituted pyrazoles", JOURNAL OF HETEROCYCLIC CHEMISTRY 2002, UNITED STATES, vol. 39, no. 2, 2002, pages 363-366, XP002468177, ISSN: 0022-152X, compounds 5A, 5B, 5C *

Also Published As

Publication number Publication date
US8722887B2 (en) 2014-05-13
EA200970310A1 (ru) 2009-10-30
EP2069310A2 (en) 2009-06-17
MX2009003183A (es) 2009-04-03
NO20091485L (no) 2009-04-17
HRP20120215T1 (hr) 2012-04-30
JP5225280B2 (ja) 2013-07-03
CY1112418T1 (el) 2015-12-09
SA07280510B1 (ar) 2012-02-07
AU2007298987B2 (en) 2012-10-04
PT2069310E (pt) 2012-02-28
CA2662484C (en) 2015-06-23
ATE537149T1 (de) 2011-12-15
US20140303372A1 (en) 2014-10-09
KR20090060356A (ko) 2009-06-11
MY147263A (en) 2012-11-30
ES2377996T3 (es) 2012-04-04
SI2069310T1 (sl) 2012-02-29
CN101679279B (zh) 2013-11-13
HK1137992A1 (en) 2010-08-13
DK2069310T3 (da) 2012-03-19
TWI428334B (zh) 2014-03-01
AR062907A1 (es) 2008-12-17
WO2008034863A2 (en) 2008-03-27
KR101433745B1 (ko) 2014-08-25
US20080311179A1 (en) 2008-12-18
JP2010504302A (ja) 2010-02-12
AU2007298987B8 (en) 2012-11-08
AU2007298987A1 (en) 2008-03-27
CA2662484A1 (en) 2008-03-27
PL2069310T3 (pl) 2012-05-31
CN101679279A (zh) 2010-03-24
US20100145042A1 (en) 2010-06-10
TW200821299A (en) 2008-05-16
EP2069310B1 (en) 2011-12-14
IL197232A0 (en) 2009-12-24
IL197232A (en) 2015-11-30
WO2008034863A3 (en) 2008-05-08
BRPI0716860A2 (pt) 2013-10-15
US7728018B2 (en) 2010-06-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA021543B1 (ru) Сульфонилпиразольные и сульфонилпиразолиновые производные карбоксамидина как антагонисты 5-ht
CN112424174B (zh) 可用于治疗疾病的杂环化合物
EP2076508B1 (en) Biaryl ether urea compounds
WO2021087018A1 (en) Pyridazinones as parp7 inhibitors
JP4977760B2 (ja) 鉱質コルチコイド受容体拮抗薬としてのピラゾリン化合物
US20110053982A1 (en) Ether benzylidene piperidine 5-membered aryl carboxamide compounds useful as faah inhibitors
US20180338980A1 (en) Aromatic sulfonamide derivatives
CA3137472A1 (en) Acyl sulfonamides for treating cancer
EP2276736A1 (en) 4- [3- (aryloxy) benzyliden]-3-methyl piperidine 5-membered aryl carboxamide compounds useful as faah inhibitors
US20110144159A1 (en) Ether benzylidene piperidine aryl carboxamide compounds useful as faah inhibitors
EP1562898A1 (en) Indole derivatives as somatostatin agonists or antagonists
TWI750573B (zh) 1,2,4-三-3(2h)-酮化合物
CA2836372A1 (en) Polymorph form of 4-{[4-({[4-(2,2,2-trifluoroethoxy)-1,2-benzisoxazol-3-yl]oxy}methyl)piperidin-1-yl]methyl}-tetrahydro-2h-pyran-4-carboxylic acid
EA017393B1 (ru) Производные тиадиазинона
KR20240042400A (ko) 결정질 형태

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): RU