BRPI0716860A2 - Composto, medicamento, composição farmacêutica, antagonista de receptor 5-ht6, método para preparar composições farmacêuticas, preparação de combinação, processo para preparar composto, uso de um composto, métodos para antagonizar receptores 5-ht6, e para tratar doença, e, embalagem comercial. - Google Patents

Composto, medicamento, composição farmacêutica, antagonista de receptor 5-ht6, método para preparar composições farmacêuticas, preparação de combinação, processo para preparar composto, uso de um composto, métodos para antagonizar receptores 5-ht6, e para tratar doença, e, embalagem comercial. Download PDF

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BRPI0716860A2
BRPI0716860A2 BRPI0716860-8A BRPI0716860A BRPI0716860A2 BR PI0716860 A2 BRPI0716860 A2 BR PI0716860A2 BR PI0716860 A BRPI0716860 A BR PI0716860A BR PI0716860 A2 BRPI0716860 A2 BR PI0716860A2
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BR
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compound
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mixture
alkyl group
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BRPI0716860-8A
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Wounter I Iwema Bakker
Hiskias G Kaizer
Der Neut Martina A W Van
Cornelis G Kruse
Loevezijin Arnold Van
Jan Zorgdrager
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Solvay Pharm Bv
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Description

"COMPOSTO, MEDICAMENTO, PREPARAÇÃO DE COMBINAÇÃO, E, PROCESSO PARA PREPARAR COMPOSTO"
CAMPO TÉCNICO
Esta invenção refere-se aos campos da química farmacêutica e orgânica, e proporciona derivados de sulfonilpirazolina carboxamidina, intermediários, formulações e métodos. TÉCNICA ANTERIOR
A serotonina (5-hidroxitriptamina ou 5-ΗΓ), um transmissor- chave do sistema nervoso periférico e central, modula uma ampla faixa de funções fisiológicas e patológicas, mediadas por uma quantidade de famílias de receptores denominados 5-ΗΤι, 5-HT2, 5-HT3, 5-HT4, 5-HT5, 5-HT6 e 5-HT7. Embora as funções das últimas três sejam menos bem compreendidas do aquelas das outras, é geralmente aceito que compostos que interferem
índice
Título da invenção
r
índice
Campo técnico Técnica anterior Descrição Definições Abreviaturas
Exemplo 1: Métodos analíticos
Exemplo 2: Aspectos gerais de sínteses
Exemplo 3: Sínteses de intermediários de pirazolina
Exemplo 4: Sínteses de compostos da invenção
Exemplo 5: Formulações usadas em estudos animais
Exemplo 6: Métodos farmacêuticos
Exemplo 7: Preparações farmacêuticas
Bibliografia
Reivindicações
Resumo
página
1 1 1 1 3 11 22
24
25 28 60
84
85 87 91 1
1 seletivamente com transdução de sinal mediada com 5-HT são alvos de medicamentos inéditos importantes.
O receptor 5-HT6 de rato foi clonado por dois grupos diferentes (Ruat, 1993; Sebben, 1994), e o do humano, compartilhando uma identidade de seqüências de 89 %, pouco após (Kohen, 1996). Muito do recente interesse no receptor 5-HT6 deve-se ao fato de que vários agentes psicotrópicos são antagonistas com alta afinidade no receptor 5-HT6 humano (Kohen, 1996; Roth, 1994). Estes compostos incluem amitriptilina (Kj=65 nM) e os antipsicóticos atípicos clozapina (Ki=9,5 nM), olanzapina (Ki=IO nM), e quetiapina (Kj=33 nM). Contudo, nenhum destes compostos é seletivo. Os primeiros antagonistas de receptor 5-HT6 seletivos reportados são Ro 04- 6790 e Ro 63- 0563. Sua utilidade é limitada por sua afinidade moderada (Kj=50 nM e 12 nM, respectivamente) e fraca farmacocinética (Sleight, 1998). Com o recente desenvolvimento dos antagonistas seletivos de receptor 5-HT6 Ro-04-6790 e SB-271046, houve vários relatos sobre a atividade destes compostos nos modelos de função cognitiva. SB-271046 melhorou o desempenho no labirinto aquático de Morris (water maze) (Rogers, 1999). Estes resultados são consistentes com a verificação de que a administração intracerebroventricular crônica de oligonucleotídeos anti-sentido dirigidos à seqüência de receptor 5-HT6 levou a melhoramentos em algumas medidas de desempenho no labirinto aquático de Morris (Bentley, 1999b). Recentemente reportou-se o efeito de antagonistas de 5-HT6 e de oligonucleotídeos anti- sentido 5-HT6 para reduzir a ingestão de alimento em ratos (Bentley, 1997; Bentley, 1999a; Woolley, 2001). A obesidade é uma condição caracterizada por um aumento do teor de gordura corporal resultante caracterizado por um aumento do teor de gordura corporal resultando em excesso de peso corporal acima de normas aceitas. A obesidade é o ditúrbio nutricional mais importante no mundo ocidental e representa um problema de saúde importante em todos os países industrializados. Este ditúrbio leva a mortalidade incrementada devida a incidências incrementadas de doenças, como doença cardiovascular, doença digestiva, doença respiratória, câncer e diabetes de tipo 2.
Ligantes seletivos de 5-HT6 foram identificados como potencialmente úteis no tratamento ou profilaxia de determinados ditúrbios do sistema nervoso central, como mal de Parkinson, coréia de Huntington e/ou esquizofrenia, ansiedade, depressão, depressão maníaca, psicoses, epilepsia, ditúrbios obsessivo-compulsivos, ditúrbios do humor, enxaqueca, mal de Alzheimer (aumento da melhora cognitiva), declínio cognitivo relacionado com a idade, deficiência cognitiva branda, doenças neurodegenerativas caracterizadas por crescimento neuronial prejudicado, ditúrbios do sono, ditúrbios alimentares, como anorexia e bulimia, ditúrbios alimentares por auto-indulgência alimentar, ataques de pânico, acatisia, ditúrbio da hiperatividade-déficit da atenção (ADHD), ditúrbio do déficit da atenção (ADD), retirada de abuso de medicamento, como cocaína, etanol, nicotina e benzodiazepinas, e dor, e também ditúrbios associados com trauma espinhal e/ou lesão da cabeça, como hidrocefalia. Espera-se que ligantes seletivos para 5-HT6 também sejam úteis no tratamento de determinados ditúrbios gastrintestinais, como ditúrbio funcional do intestino e Síndrome do Intestino Irritável e no tratamento ou profilaxia de obesidade e diabetes de tipo 2, para se obter redução do peso corporal e do ganho de peso corporal. A redução de peso corporal e do ganho de peso corporal (p. ex., tratamento de ditúrbios do peso corporal) é obtida, inter alia, por meio de redução da ingestão de alimento.
O objetivo da presente invenção consistiu em proporcionar antagonistas de 5-HT6 potentes e seletivos quimicamente relacionados com quaisquer antagonistas de 5-HT6 conhecidos, compostos úteis para o tratamento de determinados ditúrbios do SNC. DESCRIÇÃO
Verificou-se com surpresa que determinados derivados de sulfonilpirazolina carboxamidina são antagonistas de receptor 5-HT6. A invenção refere-se a um composto da fórmula geral (1):
ou um tautômero, estereoisômero, N-óxido, análogo marcado isotopicamente, ou um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável de qualquer um dos precedentes, sendo que:
- Ri representa hidrogênio, um grupo alquila(Ci.4) não substituído, um grupo alquila(Ci.4) substituído por um ou mais átomos de halogênio, ou um grupo fenila opcionalmente substituído por um ou mais átomos de halogênio,
- R2 e R3 representam independentemente hidrogênio, um grupo alquila(Ci.4) não substituído, um grupo alquila(Ci.4) substituído por um ou mais átomos de halogênio, um grupo alquila(Ci.4)-0-alquila(Ci.4)-fenila, opcionalmente substituído por um ou mais átomos de halogênio, ou um grupo fenila, opcionalmente substituído por um ou mais átomos de halogênio, ou,
Ri e R2, em conjunto com os átomos de carbono marcados como 'a' e 'b' formam um anel C5.8-cicloalquila, ou,
R2 e R3, em conjunto com o átomo de carbono marcado como 'b' formam um anel C3.s-cicloalquila, ou
R2 e R3, em conjunto com o átomo de carbono marcado como 'b' formam um anel C5.8- heterocicloalquila opcionalmente substituído, ou
- R4 e R5 representam independentemente hidrogênio, um
R
(1) grupo alquila(Ci.4) não substituído, um grupo alquila(Ci.4) substituído por um ou mais átomos de halogênio, um grupo aromático monocíclico opcionalmente substituído, um grupo aromático bicíclico fundido opcionalmente substituído, um grupo heteroaromático monocíclico opcionalmente substituído, um grupo heteroaromático bicíclico fundido opcionalmente substituído, ou,
R3 e R4, em conjunto com os átomos de carbono marcados como 'b' e 'c' formam um anel C3„8-cicloalquila, ou
R3 e R4, em conjunto com os átomos de carbono marcados como 'b' e 'c' formam um anel C5.8-heterocicloalquila opcionalmente substituído, ou
- R6 e R7 representam independentemente um átomo de hidrogênio, ou um grupo alquila(CM), ou um grupo alquila(Ci.4) substituído por um ou mais átomos de halogênio; ou um grupo (Ci_3)alcóxi, ou um grupo dialquila(Ci.3)-amino-alquila(Ci.3), ou um grupo heteroaromático ou aromático bicíclico fundido ou monocíclico opcionalmente substituído, ou um grupo C5.8-cicloalquila opcionalmente substituído ou um grupo C5.8 heterociclila opcionalmente substituído, ou
R6 e R7, em conjunto com o átomo de nitrogênio a que estão ligados, formam um grupo C5.8-heterocicloalquila opcionalmente substituído,
R8 representa um grupo aromático monocíclico opcionalmente substituído, um grupo aromático bicíclico fundido opcionalmente substituído, um grupo heteroaromático monocíclico opcionalmente substituído, um grupo heteroaromático bicíclico-fundido opcionalmente substituído, um grupo -CRg=CRi0-arila, sendo que R9 e Rio representam independentemente hidrogênio ou um grupo alquila-(Ci.3), um grupo -C=C-arila, um grupo piperidinila opcionalmente substituído, ou um grupo -NRiiRi2, sendo que Rn e Ri2 representam independentemente hidrogênio, um grupo alquila-(Ci.3) ou um grupo benzila ou fenila opcionalmente substituído,
A invenção refere-se a racemizados, misturas de diaesterômeros e temperatura aos estereoisômeros individuais dos compostos apresentando fórmula (1). A invenção refere-se também ao isômero E, isômero Z e misturas E/Z de compostos apresentando fórmula (1).
A invenção refere-se particularmente a um composto da fórmula geral (1) ou um tautômero, estereoisômero, N-óxido, análogo marcado isotopicamente, ou um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável de qualquer um dos precedentes, sendo que: -R1 representa hidrogênio ou Rj e R2, em conjunto com os
átomos de carbono marcados como 'a' e 'b' formam um anel cicloexila,
- R2 e R3 representam independentemente hidrogênio ou um grupo alquila(Ci_3), ou R2 e R3, em conjunto com o átomo de carbono marcado como 'b' formam um anel ciclopentila ou cicloexila,
- R4 e R5 representam independentemente hidrogênio, um
grupo alquila(C].3), ou R3 e R4, em conjunto com os átomos de carbono marcados como 'b' e 'c' formam um anel C3.8-cicloalquila,
- Ré e R7 representam independentemente um átomo de hidrogênio, ou um grupo alquila(Ci.3), ou um grupo alquila(Ci_4) substituído
por um ou mais átomos de halogênio; ou um grupo metóxi, ou um grupo cicloexila, ou um grupo benzila, ou um grupo 4-piperidinila,
- R8 tem os significados indicados acima.
De forma ainda mais particular, a invenção refere-se a compostos da fórmula geral (1) ou um tautômero, estereoisômero, N-óxido, análogo marcado isotopicamente, ou um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável de qualquer um dos precedentes, sendo que: Rj, R4, R5 e R6 representam hidrogênio, R2 e R3 representam independentemente um grupo alquila(Ci_3), ou R2 e R3, em conjunto com o átomo de carbono marcado como 'b' formam um anel ciclopentila, ou cicloexila, R7 representa um grupo alquila(C].3), Rg tem os significados indicados acima. Em outra concretização, a invenção refere-se a compostos de fórmula (1), sendo que um ou ambos dos dois átomos de carbono potencialmente assimétericos no anel pirazolina é o enantiômero levo-rotativo ou dextro-rotativo.
Os compostos da invenção de fórmula (1), bem como os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, apresentam atividade antagonista para receptor 5-HT6. Eles são úteis no tratamento de ditúrbios alimentares envolvendo receptores 5-HT6, ou tratáveis por meio de manipulação daqueles receptores. Por exemplo na: mal de Parkinson, coréia de Huntington, esquizofrenia, ansiedade, depressão, depressão maníaca, psicoses, epilepsia, ditúrbios obsessivo-compulsivos, ditúrbios do humor, enxaqueca, mal de Alzheimer, declínio cognitivo relacionado com a idade, deficiência cognitiva branda, ditúrbios do sono, ditúrbios alimentares, anorexia, bulimia, ditúrbios alimentares por auto-indulgência alimentar, ataques de pânico, acatisia, ditúrbio da hiperatividade-déficit da atenção, ditúrbio do déficit da atenção, retirada do abuso da cocaína, etanol, nicotina ou benzodiazepinas, dor, ditúrbios associados com trauma espinhal ou lesão da cabeça, hidrocefalia, ditúrbio funcional do intestino, Síndrome do Intestino Irritável, obesidade e diabetes de tipo 2.
Outras concretizações da invenção incluem, embora sem
limitação:
composições farmacêuticas para tratar, por exemplo, um ditúrbio ou uma condição tratável por meio de bloqueio de receptores 5-HT6, sendo que a composição compreende um composto de fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um carreador farmaceuticamente aceitável;
métodos de tratar um ditúrbio ou uma condição tratável por meio de bloqueio de receptores 5-HT6, sendo que o método compreende administrar a um mamífero que necessita de referido tratamento um composto de fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo;
composições farmacêuticas para tratar, por exemplo, um ditúrbio ou uma condição selecionado(a) dentre os ditúrbios listados aqui;
métodos de tratar um ditúrbio ou uma condição selecionado(a)
dentre os ditúrbios listados aqui, sendo que os métodos compreendem administrar a um mamífero que necessita de referido tratamento um composto de fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo;
composições farmacêuticas para tratar um ditúrbio ou uma condição selecionado(a) dentre os ditúrbios listados aqui, as composições compreendendo um composto de fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um carreador farmaceuticamente aceitável;
métodos para tratar um ditúrbio ou uma condição selecionado(a) dentre os ditúrbios listados aqui, sendo que os métodos compreendem administrar a um paciente que necessita de referido tratamento um composto de fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
métodos de antagonizar um receptor 5-HT6 que compreende administrar, a um sujeito que disto necessita, uma quantidade efetiva de um composto de fórmula (1);
A invenção também proporciona o uso de um composto ou sal de acordo com fórmula (1) para a fabricação de medicamento.
A invenção refere-se adicionalmente a terapias de combinação, sendo que um composto da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição farmacêutica ou formulação compreendendo um composto da invenção, é administrado concorrentemente ou seqüencialmente ou como uma preparação combinada com outro agente ou agentes terapêutico(s), para tratar uma ou mais das condições listadas. Referido(s) outro(s) agente(s) terapêutico(s) pode(m) ser administrado(s) antes de, simultaneamente com, ou após a administração dos compostos da invenção.
A invenção também proporciona compostos, composições farmacêuticas, kits e métodos para tratar um ditúrbio ou uma condição selecionado(a) dentre os ditúrbios aqui listados, sendo que o método compreende administrar a um paciente que necessita de referido tratamento um composto de fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Os compostos da invenção apresentam atividade antagonista para receptor 5-HT6. Esta atividade dos compostos da invenção é facilmente demonstrada, por exemplo, usando um ou mais dos ensaios aqui descritos ou conhecidos na técnica.
A invenção também proporciona métodos de preparar os compostos da invenção e os intermediários usados em referidos métodos. O isolamento e a purificação dos compostos e intermediários
aqui descritos podem ser efetuados, se desejado, por meio de qualquer procedimento de separação ou de purificação adequado, como, por exemplo, filtração, extração, cristalização, cromatografia de coluna, cromatografia de camada fina, cromatografia de camada espessa, cromatografia líquida preparativa de baixa ou alta pressão, ou uma combinação destes procedimentos. Ilustrações específicas de procedimentos adequados de separação e isolamento podem ser depreendidas das preparações e dos exemplos.
No entanto, evidentemente, também seria possível usar outros procedimentos equivalentes de separação ou isolamento.
Os compostos da presente invenção podem conter um ou mais centros assimétericos e, assim, podem ocorrer como racemizados e misturas racêmicas, enantiômeros simples, misturas diaestereoméricas e diaestereômeros individuais. Dependendo da natureza dos diversos substituintes, a molécula pode apresentar centros assimétericos adicionais. Cada centro assiméterico produzirá independentemente dois isômeros ópticos. Todos os possíveis isômeros ópticos e diaestereõmeros, em misturas e como compostos puros ou parcialmente purificados, pertencem a esta invenção. A presente invenção compreende todas as referidas formas isomericas destes compostos. A Fórmula (1) mostra a estrutura da classe de compostos sem estereoquímica preferida. As sínteses independentes destes diaestereõmeros, ou suas separações cromatográficas, podem ser obtidas como é de conhecimento comum na técnica, por meio de modificação apropriada da metodologia aqui divulgada. Sua estereoquímica absoluta pode ser determinada por meio de cristalografia de raios-X de produtos cristalinos ou intermediários cristalinos, que são derivatizados, se necessário, com um reagente contendo um centro assiméterico de configuração absoluta conhecida. Misturas racêmicas dos compostos podem ser separadas nos enantiômeros individuais por meio de métodos bem conhecidos na técnica, como o acoplamento de uma mistura racêmica de compostos a um composto enantiomericamente puro para formar uma mistura diaestereomérica, seguido de separação dos diaestereõmeros individuais por meio de métodos convencionais, como cristalização fracionada ou cromatografia. O acoplamento consiste freqüentemente da formação de sais usando uma base ou ácido enantiomericamente puro, por exemplo ácido (-)-di-p-toluoil-D-tartárico e/ou ácido (+)-di-p-toluoil-L- tartárico. Os derivados diasteroméricos podem então ser convertidos aos enantiômeros puros por meio de clivagem do radical quiral adicionado. A mistura racêmica dos compostos também pode ser separada diretamente por meio de métodos cromatográficos usando fases estacionárias quirais: Métodos bem conhecidos na técnica. Alternativamente, qualquer enantiômero de um composto pode ser obtido por meio de síntese estereosseletiva usando reagentes ou materiais de partida opticamente puros de configuração conhecida por meio de métodos bem conhecidos na técnica.
Isômeros eis e trans do composto de fórmula (1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, também pertencem à invenção, e isto aplica-se também a tautômeros dos compostos de fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Algumas das formas cristalinas para os compostos podem existir como polimórficos: como tais destinam-se a ser abrangidos pela invenção. Adicionalmente, alguns dos compostos podem formar solvatos com água (i.e. hidratos), ou solventes orgânicos comuns. Referidos solvatos também se enquadram no escopo desta invenção.
Composto de fórmula (1) marcado isotopicamente ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, incluindo compostos de fórmula (1) marcados isotopicamente para se tornarem detectáveis por meio de PET ou SPECT, também se enquadram no escopo da invenção. O mesmo aplica-se a compostos de fórmula (I) marcados com [13C]-, [14C]-, [3H]-, [18F]-, [125I]- ou outros átomos enriquecidos isotopicamente, adequados para ligação de receptor ou estudos de metabolismo.
Os compostos da invenção também podem ser usados como reagentes ou padrões no estudo bioquímico de função, disfunção e doença neurológica. DEFINIÇÕES
Termos gerais usados na descrição de compostos aqui revelados compreendem seus significados usuais. O termo alquila como usado aqui indica uma cadeia hidrocarboneto ramificada ou reta saturada monovalente. Exceto se indicado de outra forma, referidas cadeias podem conter de 1 a 18 átomos de carbono. São representativos de referidos grupos alquila os [grupos] metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, s-butila, s-butila, pentila, isopentila, neopentila, t-pentila, hexila, isoexila, heptila, octila, nonila, decila, undecila, dodecila, tridecila, tetradecila, pentadecila, hexadecila, heptadecila, octadecila, e análogos. Quando qualificado como 'inferior', o grupo alquila conterá de 1 a 6 átomos de carbono. O mesmo teor de carbonos aplica-se ao termo parental 'alcano1, e a termos derivados, como 'alcóxi'. O teor de carbonos de diversas porções contendo hidrocarboneto é indicado por um prefixo que designa o número mínimo e máximo de átomos de carbono na porção, i.e., o prefixo Cx-Cy define o número de átomos de carbono presente do número inteiro "x" ao número inteiro "y" inclusive. 'Alquila (C1.3)', por exemplo, significa metila, etila, n-propila ou isopropila, e 'alquila(Ci.4)' significa 'metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, 2-butila, isobutila ou 2-metil-n-propila'. O termo 'alquenila' indica radicais hidrocarboneto de cadeia reta ou ramificada apresentando uma ou mais duplas ligações carbono-carbono, como vinila, alila, butenila, etc. e representa, por exemplo, (C2-Oalquenila. Em grupos 'alquinila' os radicais hidrocarboneto de cadeia reta ou ramificada apresentam uma ou mais triplas ligações carbono- carbono, como etinila, propargila, 1-butinila, 2-butinila, etc., e representam, por exemplo, (C2_4)alquinila. Exceto se indicado de outra forma, cadeias alquenila e alquinila podem conter de 1 a 18 átomos de carbono. O termo 'acila' significa alquila(Ci-3) carbonila, arilcarbonila ou aril-alquila(Cr 3)carbonila.
O termo 'arila' compreende grupos heteroaromáticos ou aromáticos bicícicos fundidos ou monocíclicos, incluindo, embora sem limitação, furila, tienila, pirrolila, oxazolila, tiazolila, imidazolila, imidazo[2,l-b][l,3]tiazolila, pirazolila, isoxazolila, isotiazolila, piridila, piridazinila, pirimidinila, pirazinila, 1,3,5-triazinila, fenila, indazolila, indolila, indolizinila, isoindolila, benzo[b]furanila, 1,2,3,4-tetraidro-naftila, 1,2,3,4-tetraidroisoquinolinila, indanila, indenila, benzo[b]tienila, 2,3-diidro- l,4-benzodioxin-5-ila, benzimidazolila, benzotiazolila, benzo[l,2,5]tia- diazolila, purinila, quinolinila, isoquinolinila, ftalazinila, quinazolinila, quinoxalinila, 1,8-naftiridinila, naftila, pteridinila ou azulenila. 'Halo' ou 'halogênio' significa cloro, fluoro, bromo ou iodo; 'hetero' como em 'heteroalquila, heteroaromático1 etc. significa contendo um ou mais átomos de Ν, O ou S, 'heteroalquila' inclui grupos alquila com heteroátomos em qualquer posição, incluindo portanto grupos alquila ligados a N, ligados a O ou ligados aS.
O termo 'substituído' significa que a porção ou grupo especificado porta um ou mais substituintes. Onde qualquer grupo pode portar múltiplos substituintes, e uma variedade de possíveis substituintes são proporcionados, os substituintes são selecionados independentemente, e não precisam ser iguais. O termo 'não substituído' significa que o grupo especificado não apresenta substituintes.
Opcionalmente substituído' significa que um grupo pode ou não ser adicionalmente substituído por um ou mais grupos selecionados dentre C|_8 alquila, Ci_8 alquenila, Ci_s alquinila, arila, flúor, cloro, bromo, hidroxila, Ci.g alquilóxi, Ci_g alquenilóxi, arilóxi, acilóxi, amino, Ci.g alquilamino, dialquila(Ci_8)-amino, arilamino, tio, Ci_g alquiltio, ariltio, alquilsulfonila, arilsulfonila, alquilsulfinila, arilsulfinila, ciano, oxo, nitro, acila, amido, Ci_8 alquilamido, dialquila(Ci_8)amido, carboxila, ou dois substituintes opcionais, em conjunto com os átomos de carbono a que estão ligados, podem formar um anel aromático ou não-aromático com de 5 ou 6 membros contendo O, 1 ou 2 heteroátomos selecionados dentre nitrogênio, oxigênio ou enxofre. Substituintes opcionais podem apresentar, eles próprios, substituintes opcionais adicionais. Substituintes opcionais preferidos incluem C 1.3 alquila, como por exemplo, metila, etila, e trifluorometila, flúor, cloro, bromo, hidroxila, C 1.3 alquilóxi, como por exemplo, metóxi, etóxi e trifluorometóxi, e amino. No que se refere a substituintes, o termo 'independentemente' significa que quando mais de um desses substituintes são possíveis, eles podem ser iguais ou diferentes um do outro.
'C3-8-cicloalquila' significa ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, cicloeptila ou ciclooctila; 'C5.8 heterocicloalquila' refere-se a heteroátomo contendo anéis incluindo, embora sem limitação, piperidinila, morfolinila, azepanila, pirrolidinila, tiomorfolinila, piperazinila, tetraidrofurila, tetraidropiranila; 'grupo C5_io bicicloalquila' refere-se a sistemas de anel carbo-bicíclico incluindo, embora sem limitação, biciclo[2.2.1]heptanila, biciclo[3.3.0]octanila ou o grupo biciclo[3.1.1] heptanila; 'grupo C6-io tricicloalquila' refere-se a sistemas de anel carbo- tricíclico incluindo, embora sem limitação, o grupo 1-adamantila, noradamantila ou o grupo 2-adamantila. A abreviatura 'grupo C8-n tetracicloalquila' refere-se a sistemas de anel carbo-tetracíclico incluindo, embora sem limitação, o grupo cubila, homocubila ou bis-homocubila.
Os termos "óxi", "tio" e "carbo" como usado aqui como parte de outro grupo referem-se respectivamente a um átomo de oxigênio, um átomo de enxofre, e um grupo carbonila (C=O), servindo como ligante entre dois grupos, como por exemplo, hidroxila, oxialquila, tioalquila, carboxialquila, etc. O termo "amino" como usado aqui apenas, ou como parte de outro grupo, refere-se a um átomo de nitrogênio que pode ser, ou terminal, ou um ligante entre dois outros grupos, sendo que o grupo pode ser uma amina primária, secundária ou terciária (dois átomos de hidrogênio ligados ao átomo de nitrogênio, um átomo de hidrogênio ligado ao átomo de nitrogênio e nenhum átomo de hidrogênio ligado ao átomo de nitrogênio, respectivamente). Os termos "sulfinila" e "sulfonila" como usados aqui como parte de outro grupo referem-se respectivamente a um grupo -SO- ou um grupo - SO2-.
Como usado aqui, o termo "grupo de saída" (L [Leaving group]) deve significar um átomo carregado ou não-carregado, ou grupo que parte durante uma reação de substituição ou de deslocamento. O termo refere- se a grupos facilmente deslocáveis por um nucleófilo, como uma amina, um tiol ou um nucleófilo de álcool. Referidos grupos de saída são bem conhecidos na arte. Exemplos incluem, embora sem limitação, N- hidroxissuccinimida, N-hidroxibenzotriazol, halogenetos (Br, Cl, I), triflatos, mesilatos, tosilatos, e análogos.
N-óxidos dos compostos indicados acima pertencem à invenção. Aminas terciárias podem ou não dar origem a metabólitos de N- óxido. A extensão em que a N-oxidação ocorre varia desde quantidades em traços até uma conversão quase quantitativa. N-óxidos podem ser mais ativos do que suas aminas terciárias correspondentes, ou menos ativos. Embora N- óxidos possam ser facilmente reduzidos a suas aminas terciárias correspondentes por meios químicos, no corpo humano isto ocorre em graus variados. Alguns N-óxidos sofrem conversão redutiva quase quantitativa às aminas terciárias correspondentes, em outros casos a conversão é uma mera reação de traços, ou mesmo, estão completamente ausentes (Bickel, 1969).
Qualquer composto metabolizado in vivo para proporcionar o agente bioativo (i.e., o composto de fórmula (1)) é uma promedicamento, dentro do escopo e espírito do pedido. Promedicamentos são agentes terapêuticos, inativos per se, porém transformados em um ou mais metabólitos ativos. Assim, nos métodos de tratamento da presente invenção, o termo "administrar" deve compreender tratar os diversos ditúrbios descritos com o composto revelado especificamente, ou com um composto não revelado especificamente, mas que converte o composto especificado in vivo após a administração ao paciente. Promedicamentos são derivados biorreversíveis de moléculas de medicamento usadas para superar algumas barreiras relativas à utilidade da molécula de medicamento parental. Estas barreiras incluem, embora sem limitação, solubilidade, permeabilidade, estabilidade, metabolismo pré-sistêmico e limitações de objetivação (Bundgaard, 1985; King, 1994; Stella, 2004; Ettmayer, 2004; Jarvinen, 2005). Promedicamentos, i.e. compostos que, quando administrados a humanos por qualquer via conhecida, são metabolizados a compostos de fórmula (1), pertencem à invenção. Em particular, isto refere-se a compostos com grupos hidróxi ou amino primários ou secundários. Referidos compostos podem ser reagidos com ácidos orgânicos dando compostos apresentando fórmula (1), sendo que está presente um grupo adicional que é facilmente removido após a administração, por exemplo, embora sem limitação, amidina, enamina, uma base de Mannich, um derivado de hidroxila-metileno, um derivado de O- (carbamato de aciloximetileno), carbamato, éster, amida ou enaminona.
'Forma cristalina' refere-se a várias formas sólidas do mesmo composto, por exemplo polimórficos, solvatos e formas amorfas. 'Polimórficos' são estruturas cristalinas a que um composto pode cristalizar-se em diferentes arranjos de empacotamento cristalino, sendo que todos estes têm a mesma composição elementar. O polimorfismo é um fenômeno que ocorre freqüentemente, afetado por várias condições de cristalização, como temperatura, nível de supersaturação, a presença de impurezas, polaridade do solvente, taxa de resfriamento. Diferentes polimorfismos apresentam usualmente diferentes padrões de difração de raios-X, espectros de RMN de estado sólido, espectros infravermelho ou Raman, pontos de fusão, densidade, dureza, forma cristalina, propriedades ópticas e elétericas, estabilidade, e solubilidade. O solvente de recristalização, a taxa de cristalização, temperatura de armazenamento, e outros fatores podem ocasionar que uma forma cristalina seja dominante. 'Solvatos' são geralmente uma forma cristalina que contém quantidades estequiométericas ou quantidades não- estequiométericas de um solvente. Freqüentemente, durante o processo de cristalização, alguns compostos têm uma tendência a reter uma relação molar fixa de moléculas de solvente no estado sólido cristalino formando, com isto, um solvato.
Quando o solvato é água podem formar-se 'hidratos'. O composto de fórmula (1) e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos podem existir em forma de um hidrato ou um solvato, e um hidrato e solvato do tipo referido também são compreendidos na presente invenção. Exemplos dos mesmos incluem hidrato a 1/10, hidrato a 1/4, hidrato a 1/2, monoidrato, dicloridrato 1/2 hidrato, diidrato de dicloridrato, dicloridrato 3/2 hidrato, e análogos. Formas 'amorfas' são materiais não-cristalinos sem ordem de longo alcançe, e geralmente não proporcionam um padrão distinto de difração de raios-X em pó. Formas cristalinas em geral foram descritas por Byrn (1995) e Martin (1995).
Para proporcionar uma descrição mais precisa algumas das expressões quantitativas dadas aqui não são qualificadas com o termo "cerca de". Compreende-se que, se o termo "cerca de" for ou não usado explicitamente, cada quantidade dada aqui deve referir-se ao valor efetivo dado, e não deve referir-se à aproximação a um valor dado do tipo referido que poderia ser inferido razoavelmente com base na prática ordinária da arte, incluindo aproximações devidas às condições experimentais e/ou de medições para um valor dado do tipo referido.
Os termos "seletivo" e "seletividade" referem-se a compostos que apresentam reatividade no sentido de um receptor particular (p. ex., um receptor 5-HT6) sem apresentar reatividade cruzada substancial para outro receptor (p. ex., outros subtipos de receptor 5-HT). Assim, por exemplo, compostos seletivos da presente invenção podem apresentar reatividade para receptores 5-HT6 sem apresentarem reatividade cruzada substancial para outros receptores 5-HT. Em uma concretização, um composto da presente invenção apresenta uma seletividade de pelo menos cerca de 10 vezes com relação ao receptor 5-HT6, uma seletividade de pelo menos cerca de 50 vezes com relação ao receptor 5-HT6, uma seletividade de pelo menos cerca de 100 vezes com relação ao receptor 5-HT6, uma seletividade de pelo menos cerca de 250 vezes com relação ao receptor 5-HT6, ou uma seletividade de pelo menos cerca de 500 vezes com relação ao alvo desejado.
Ao longo da descrição e nas reivindicações desta descrição, a expressão "compreendem" e variações da expressão, como "compreendendo" e "compreende", não se destina a excluir outros aditivos, componentes, números inteiros ou etapas.
Embora seja possível administrar os compostos de fórmula (1) como o produto químico, é preferível apresentá-los como uma 'composição farmacêutica'. De acordo com um aspecto adicional, a presente invenção proporciona uma composição farmacêutica compreendendo um composto de fórmula (1), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, juntamente com um ou mais carreadores farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, e opcionalmente um ou mais ingredientes terapêuticos. O(s) carreador(s) precisa ser 'aceitável' no sentido de ser compatível com os outros ingredientes da formulação e não prejudicial ao recipiente do mesmo.
O termo "composição" como usado aqui compreende um produto compreendendo ingredientes especificados em proporções ou quantidades predeterminadas, bem como qualquer outro produto que resulta, diretamente ou indiretamente, da combinação de ingredientes especificados em quantidades especificadas. Com relação a composições farmacêuticas, este termo compreende um produto compreendendo um ou mais ingredientes ativos, e um carreador opcional compreendendo ingredientes inertes, e também qualquer produto que resulta, diretamente ou indiretamente, da combinação, complexação ou agregação de quaisquer dois ou mais dos ingredientes, ou da dissociação de um ou mais dos ingredientes, ou de outros tipos de reações ou interações de um ou mais dos ingredientes. De uma forma geral, composições farmacêuticas são preparadas associando-se de forma uniforme e íntima o ingrediente ativo com um carreador líquido ou um carreador sólido finamente dividido ou ambos, e então, se necessária, modelando-se o produto à formulação desejada. Composição farmacêutica inclui suficiente composto de objeto ativo para produzir o efeito desejado sobre o progresso ou a condição de doenças. Assim, as composições farmacêuticas da presente invenção compreendem qualquer composição preparada misturando-se um composto da presente invenção e um carreador farmaceuticamente aceitável. Por "farmaceuticamente aceitável" compreende- se um carreador, diluente ou excipiente da formulação e que não é deletério ao seu recipiente.
Dentro do contexto deste pedido, o termo 'preparação de combinação' compreende tanto combinações verdadeiras, significando um composto de fórmula (1) e uma ou mais outras medicamentos combinadas fisicamente em uma preparação, como um tablete ou fluido para injeção, bem como 'kit-de-partes', compreendendo um composto de fórmula (1) e uma ou mais outras medicamentos em formas de dosagem separadas, juntamente com instruções para o uso, opcionalmente com meios adicionais para facilitar a adesão com a adição dos compostos de componentes, p. ex., etiqueta ou desenhos. No caso de combinações verdadeiras, a farmacoterapia, por definição, é simultânea. Os conteúdos de 'kit-de-partes', podem ser administrados simultaneamente ou em intervalos de tempo diferentes. Se a terapia será concomitante ou seqüencial dependerá das características das outras medicamentos usadas, de características como início da ação e duração da ação, níveis plasmáticos, eliminação, etc., bem como da doença, de seu estágio, e características do paciente individual.
A afinidade dos compostos da invenção por receptores 5-HT6 foi determinada como descrito acima. A partir da afinidade de ligação medida para um dado composto de fórmula (1), pode-se estimar uma dose mais baixa efetiva teórica. A uma concentração do composto igual a duas vezes o valor K medido, quase 100 % dos receptores 5-HT6 serão provavelmente ocupados pelo composto. A conversão daquela concentração a mg de composto por kg de paciente proporciona uma dose efetiva mais baixa teórica, presumindo-se biodisponibilidade ideal. A farmacocinética, farmacodinâmica, e outras considerações podem alterar a dose efetivamente administrada a um valor maior ou menor. A dose diária típica dos ingredientes ativos varia numa ampla faixa e dependerá de vários fatores, como a indicação relevante, a via de administração, a idade, o peso e sexo do paciente, e pode ser determinada por um médico. De uma forma geral, a administração da dose diária total a um paciente em doses simples ou individuais, pode ser em quantidades, por exemplo, de 0,001 a 10 mg/kg de peso corporal diariamente, e, mais comumente, de 0,01 a 1.000 mg por dia, de ingredientes ativos totais. Referidas dosagens serão administradas a um paciente que necessita de tratamento, de uma a três vezes por dia, ou tão freqüentemente quanto necessário para a eficácia, e durante períodos de pelo menos dois meses, mais tipicamente durante pelo menos seis meses, ou cronicamente.
O termo "quantidade terapeuticamente efetiva" como usado aqui refere-se a uma quantidade de um agente terapêutico para tratar uma condição que pode ser tratada por meio de administração de uma composição da invenção. Referida quantidade é a quantidade suficiente para apresentar uma resposta terapêutica ou de melhora detectável em um sistema de tecidos, animal ou humano. O efeito pode incluir, por exemplo, tratar as condições aqui listadas. A quantidade efetiva precisa para um sujeito dependerá do tamanho e da saúde do sujeito, da natureza e da extensão da condição que está sendo tratada, de recomendações do médico responsável (pesquisador, veterinário, médico clínico ou outro clínico), e dos terapêuticos, ou combinação de terapêuticos, selecionados para administração. Assim, não é útil especificar antecipadamente uma quantidade exata.
O termo "sal farmaceuticamente aceitável" refere-se àqueles sais que, dentro do escopo da avaliação médica abalizada, são adequados para uso em contato com os tecidos de humanos e animais inferiores sem toxicidade indevida, irritação, resposta alérgica, e análogos, e são proporcionais a uma relação risco/benefício razoável. Sais farmaceuticamente aceitáveis são bem conhecidos na arte. Eles podem ser produzidos in situ quando finalmente se isola e purifica os compostos da invenção, ou, separadamente, reagindo-se os mesmos com ácidos ou bases não-tóxicas farmaceuticamente aceitáveis, incluindo bases orgânicas ou inorgânicas e ácidos orgânicos ou inorgânicos (Berge, 1977). A forma de 'base livre' pode ser regenerada contactando-se o sal com uma base ou ácido, e isolando-se o sal com uma base ou ácido, e isolando-se o composto parental na matéria convencional. A forma parental do composto difere das diversas formas de sal quanto a determinadas propriedades físicas, como solubilidade em solventes polares, mas, de outro modo, os sais são equivalentes à forma parental do composto para os fins da presente invenção.
'Complexo' refere-se a um complexo do composto da invenção, p. ex., fórmula (1), complexado com um íon de metal, sendo que pelo menos um átomo de metal é quelado ou seqüestrado. Complexos são preparados por meio de métodos bem conhecidos na arte (Dwyer, 1964).
O termo "tratamento" como usado aqui refere-se a qualquer tratamento de um mamífero, por exemplo, de uma condição ou doença humana, e inclui: (1) inibir a doença ou condição, i.e., interromper seu desenvolvimento, (2) aliviar a doença ou condição, i.e., causar a reversão da condição, ou (3) interromper os sintomas da doença.
O termo 'inibir' inclui seu significado geralmente aceito que inclui proibir, prevenir, restringir, aliviar, melhorar, e retardar, interromper ou reverter a progressão, gravidade, ou um sintoma resultante. Assim, o presente método inclui a administração médica terapêutica e/ou profilática, conforme apropriado.
Como usado aqui, o termo "terapia médica" destina-se a incluir regimes profiláticos, diagnósticos e terapêuticos realizados in vivo ou ex vivo em humanos ou outros animais.
'Mamíferos' incluem animais de importância econômica, como animais bovinos, ovinos, e porcinos, particularmente aqueles que produzem carne, e também animais domésticos, animais esportivos, animais de zoológicos, e humanos, sendo que estes últimos são preferidos. O termo "sujeito" como usado aqui, refere-se a um animal, de preferência, um mamífero, da forma mais preferível um humano que tem sido o objeto de tratamento, observação ou experimento.
se aos ditúrbios causados por uma desequilíbrio entre a ingestão de energia e dispêndio de energia, resultando em peso corporal anormal (p. ex., excessivo). Referidos ditúrbios do peso corporal incluem obesidade (Roth, 1994; Sibley, 1993; Sleigh, 1995, 1997). Obesidade' refere-se a uma condição em que uma pessoa apresenta um índice de Massa Corporal (BMI, Body Mass Index), calculado como peso por altura ao quadrado (km/m2), de pelo menos 25,9. Convencionalmente, aquelas pessoas com peso normal apresentam um BMI de 19,9 a menos de 25,9. A obesidade aqui referida pode dever-se a qualquer causa, quer genética ou ambiental. Exemplos de ditúrbios que podem resultar em obesidade ou que podem ser a causa de obesidade incluem a superalimentação e bulimia, doença do ovário policístico, craniofaringioma, a síndrome de Prader-Willi, síndrome de Frohlich, diabetes de tipo II, sujeitos com deficiência de GH [n.t.: hormônio do crescimento], estatura baixa variante normal, síndrome de Turner, e outras condições patológicas apresentando atividade metabólica reduzida ou uma diminuição do dispêndio de energia em descanso como um percentual da massa livre de gordura total, p. ex., crianças com leucemia linfoblástica aguda.
Como usado aqui, o termo "ditúrbios do peso corporal" refere-
ABRE VIATURAS
cloreto de ACE
ACN
AcOH
ADD [.Attention Disorder]
Déficit ditúrbio do déficit de atenção
cloroformiato de 1-cloroetila
acetonitrila
ácido acético
ADHD
ditúrbio do déficit de atenção hiperatividade
[.Attention Déficit
Hyperactivity Disorder] API [.Atmospheric Pressure Ionisation]
BMI [Body Mass Index]
n-BuOH
t-BuOH
(t)-BOC
CHO [Chinês e Hamster
Ovary]
SNC
CUR
DBU
(1,2)-DCE
DCM
DF [deflector voltage]
DIPEA
DMAP
DMC
DMF
DMSO
EA
EP [entrance potential]
EtOAc
EtOH
Et2O
FCS [fetal calf serum]
FP [foeusing potential] g
h
5-HT
KOiBu
MeI
MeOH
mg
min
ml ou mL p.f. MsCl
MTBE
NaHMDS
NEB
PA \petroleum aether] P-TsOH
Rf [retention factor]
ionização em pressão atmosférica
índice de massa corporal
n-butanol
t-butanol
butoxicarbonila terciária células de ovário de hâmster chinês
sistema nervoso central gás de cortina
l,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (1,2)-dicloroetano diclorometano voltagem da deflexão N,N-diisopropiletilamina
4-dimetilaminopiridina
cloreto de 2-cloro-l,3-dimetilimidazolínio
N,N'-dimetilformamida
sulfóxido de dimetila
acetato de etila
potencial de entrada
acetato de etila
etanol
éter de dietila
soro de bezerro fetal
potencial de focalização
grama(s)
hora(s)
5-hidroxitriptamina, serotonina t-butóxido de potássio iodeto de metila
metanol miligrama(s) minuto(s) mililitro(s)
ponto de fusão, p. ex., faixa de fusão
cloreto de metanossulfonila (cloreto de
mesila)
s-butiléter de metila
hexametildisilazano de sódio
gás nebulizador
éter de petróleo (40-60)
ácido paratoluenossulfônico
fator de retenção (cromatografia de camada Rt [retention time] t.a.
SCX [,strong exchange]
fina)
tempo de retenção (LC/MS) temperatura ambiente
cátion troca de cátion forte
TBAB
TEA
temp.
TFA
THF
brometo de tetrabutilamônio
trietilamina
temperatura
ácido trifluoroacético
tetraidroíurano
EXEMPLO 1: MÉTODOS ANALÍTICOS
Espectros de ressonância magnética nuclear (RMN 1H) foram determinados no solvente indicado usando-se um instrumento Bruker ARX 400 (1H: 400 MHz) ou um instrumento Varian VXR200 (1H: 200 MHz) a 300 K, exceto se indicado de outra forma. Os espectros foram determinados em clorofórmio deuterado ou DMSO obtido de Cambridge Isotope Laboratories Ltd. Os desvios químicos (δ) são dados em primeiras partículas minerais campo-abaixo do tetrametilsilano (1H). Constantes de acomplamento J são dadas em Hz. Formas de picos nos espectros de RMN são indicados com os símbolos 'q' (quarteto), 'dq' (dubleto de quartetos), ΐ (tripleto), 'dt' (dubleto de tripletos), 'd' (dubleto), 'dd' (dubleto de dubletos), 'ddd' (dubleto de dubletos de dubletos), 's' (singleto), 'bs' (singleto largo) e 'm' (multipleto). Sinais de NH e OH foram identificados após misturação da amostra com uma gota de D2O.
eluente indicado e sílica-gel (sílica-gel Merck 60: de 0,040 a 0,063 mm). Pontos de fusão foram registrados em um aparelho de ponto de fusão Büchi B-545. Todas as reações envolvendo compostos sensíveis à umidade e/ou oxigênio foram realizada em uma atmosfera de nitrogênio anidra. Reações foram monitoradas com o uso de cromatografia de camada fina (TLC) em placas de vidro revestidas com sílica (sílica-gel previamente revestida Merck 60 F254) com o eluente indicado. Pontos foram visualizados com luz UY (254 nm) ou I2.
Cromatografia de flash refere-se à purificação usando-se o
Cromatografia líquida - Espectroscopia de massa (LC-MS): O sistema de LC-MS consistiu de 2 microbombas Perkin Elmer série 200. As bombas foram conectadas entre si com um misturador em T de 50 μΐ, conectado a um coletador de amostras [sampler] Gilson 215. O método foi como a seguir:
etapa tempo total fluxo (μΐ/min) A(%) B(%) 0 0 2000 95 5 1 1,8 2000 0 100 2 2,5 2000 0 100 3 2,7 2000 95 5 4 3,0 2000 95 5
A= 100 % de água com 0,025 % de HCOOH e 10 mmol de NH4HCOO pH= ± 3 B= 100 % de ACN com 0,025 % de HCOOH
O auto-coletador de amostras possuía uma alça de injeção de 2 μΐ, e foi conectado a uma coluna Waters Atlantis Cl8 30*4,6 mm com partículas de 3 μπι. A coluna foi termostatizada em uma estufa de coluna Perkin Elmer série 200 a 40°C. A coluna foi conectado a um medidor de UV Perkin Elmer série 200 com uma célula de fluxo de 2,7 μΐ. O comprimento de onda foi ajustado em 254 nm. O medidor de UV foi conectado a um espectrômetro de massa Sciex API 150EX. O espectrômetro de massa apresentava os seguintes parâmetros: Faixa de varredura: 150-900 a.m.u.; polaridade: positiva;
modo de varredura: perfil; resolução Ql: UNIT; tamanho das etapas: 0,10 a.m.u.; tempo de cada varredura: 0,500 segundo; NEB: 10; CUR: 10 IS: 5200; TEM: 325; DF: 30; FP: 225 e EP: 10. O detector de difração de luz foi conectado ao Sciex API 150. O detector de difração de luz era um Sedere Sedex 55 operando a 50°C e 3 bar de N2. O sistema completo foi controlado por um G3 powermac.
EXEMPLO 2: ASPECTOS GERAIS DE SÍNTESES
Sínteses adequadas de compostos e intermediários reivindicados contendo porções pirazolina seguem vias análogas àquelas previamente reveladas no WO 01/70700, empregando blocos construtivos de 10
4,5-diidrolH-pirazol ou 4,5-diidro-3H-pirazol que são, ou comercialmente obteníveis ou podem ser preparados como descrito abaixo. Via 1
cr
o
Λ
OMe
ou Boc2O1 DMAP
NH2 O=^=O R
?
O=S=O I
R
O
Λ
K / R
-0/ Ô
HN' I
O=S=O
OR
Ο)
R
Λ
N
Λ„
HN I
O=S=O R (II)
agente halogenador
κ
Λ
N .Χ.
N X I
O=I=O
R (III)
HN I
R
κ
-O
..X
N
I I O=S=O R I
R
(IV)
A Via 1 usa carbamatos de sulfonila de fórmula geral (I), que podem ser, por exemplo, por meio de reação de sulfonamidas com cloroformiato de metila ou dicarbonato de di-s-butila na presença de base. Seus produtos de reação com pirazolinas de fórmula geral (II) podem ser convertidos subseqüentemente aos intermediários de cloroimina de fórmula geral (III) usando agentes halogenadores, como PCl3, P0C13/DMAP ou cloreto de 2-cloro-l,3-dimetilimidazolínio (DMC), seguido de reação com aminas para se obter derivados de sulfonilpirazolina carboxamidina de fórmula geral (IV).
Via 2
alquila-X
SK
I cs2
N SK KOH
l:
^alquila
alquila
O=S=O I
R
NH2
O=S=O I
R
NHiOH
Cl I
O=S=O I
R
R
Λ
xN
K
&
N*" S I
O=S=O R (V)
κ
■O
X-
N
H
N' I
O=S=O I
R
,alquila
HN I
R
(VI)
R
Λ
N
I I
O=S=O R
R (IV)
A via 2 usa estruturas de N-(bis-alquilsulfanil-metileno)- sulfonamida de fórmula geral (V), que podem ser preparadas a partir de sulfonamidas por meio de reação com CS2 na presença de KOH, seguido de reação com um halogeneto de alquíla, como iodeto de metila. As duas funcionalidades S-alquila podem ser substituídas subseqüentemente por aminas, de preferência, partindo com os blocos construtivos de pirazolina para se obter estruturas de fórmula geral (VI), terminando com derivados de sulfonilpirazolina carboxamidina de fórmula geral (IV). Via 3
s
Λ
H7N N
2 I
alquíla -X / R
^ alquíla
,JL1^r
x Jl
,R ίΓ+Λ I Nv
HN'^ '" Kf\ O=S=O N
1 Nx I „
HX R (IX) N R N^kNT
^k ^R I I
HN N O=S=O R
R (X) R (IV)
A via 3 usa fragmentos de alquil-isotiouréia ou formas de sal adequadas dos mesmos de fórmula geral (IX), preparados adequadamente por meio de reação de blocos construtivos de tiouréia com halogenetos de alquila, como iodeto de metila, que podem ser reagidos com pirazolinas na presença de base para se obter derivados de pirazolina carboxamidina de fórmula geral (X). Estes últimos podem ser reagidos com halogeneto de sulfonilas (X=Br, Cl, F, de preferência, Cl) na presença de base para se obter derivados de sulfonilpirazolina carboxamidina de fórmula geral (IV). A seleção dos procedimentos sintéticos particulares depende
de fatores conhecidos por aqueles versados na arte, como a compatibilidade de grupos funcionais com os reagentes usados, a possibilidade de usar grupos protetores, catalisadores, ativadores e reagentes de acoplamento, e as características estruturais definitivas presentes no composto final que está sendo preparado.
Sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser obtidos com o uso de procedimentos convencionais bem conhecidos na arte, por exemplo, por meio de misturação de um composto da presente invenção com um ácido adequado, por exemplo, um ácido inorgânico ou um ácido orgânico. EXEMPLO 3: SÍNTESES DE INTERMEDIÁRIOS DE PIRAZOLINA
O
Is^ MeOH
H2NNH2 H2O
3-Etil-4,5-diidro-lH-pirazol
Hidrato de hidrazina (24,55 ml) foi dissolvido em MeOH (50 ml) e resfriado em um banho de gelo. A esta solução adicionou-se etil vinil cetona (50 ml) numa taxa tal que a temperatura foi mantida abaixo de IO0C. O banho de gelo foi removido e a mistura foi agitada durante 2 h à temperatura ambiente, após o que o MeOH foi evaporado sob pressão reduzida. O produto foi obtido por meio de destilação a vácuo (70°C, 20 mbar), dando 7,22 g de um líquido incolor. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 1,15 (t, J = 8 Hz, 3H), 2,34 (q, J = 8 Hz, 2H), 2,59 (t, J = 10 Hz, 2H), 3,10 (br s, 1H), 3,34 (t, J = 10 Hz, 2H).
O
H2NNH2 H2O
MeOH
3-MetiI-4,5-diidro-lH-pirazoI
Hidrato de hidrazina (29,2 ml) foi dissolvido em MeOH (50
ml). A esta solução adicionou-se metil vinil cetona (50 ml) numa taxa tal que a temperatura foi mantida abaixo de 50°C. A mistura foi agitada durante 2 h a O0C, após o que o MeOH foi evaporado sob pressão reduzida. O produto foi obtido por meio de destilação a vácuo (68-82°C, 20 mbar), dando 11,8 g de um líquido incolor, RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,88 (s, 3H), 2,47 (t, J = Hz, 2H), 3,15 (t, J = 10 Hz, 2H), 6,10 (br s, 1H). H2NNH2 H2O ι
MeOH "" Ν -kl N H
4-EtiI-4,5-diidro-lH-pirazol
Hidrato de hidrazina (58 ml) foi dissolvido em MeOH (300 ml) e resfriado em um banho de gelo. A esta mistura, adicionou-se uma solução de 2-etilacroleína (100 g) em MeOH (100 ml) numa taxa tal que a temperatura fosse mantida abaixo de IO0C. O banho de gelo foi removido e a mistura foi agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente, após o que o MeOH foi evaporado sob pressão reduzida.
O produto foi obtido por meio de destilação a vácuo (70-80°C, mbar), dando 54,9 g de um líquido incolor. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 0,98 (t, J = 8 Hz, 3H), 1,42-1,70 (m, 2H), 2,89-3,02 (m, 2H), 3,43-3,54 (m, 1H), 6,78 (br s, 1H), NH invisível.
Vtf^0 H2NNH2 H2O
H CH3CN n^n
H
4-Metil-4,5-diidro-lH-pirazol
Hidrato de hidrazina (16,65 ml) foi dissolvido em CH3CN (50 ml) e resfriado em um banho de gelo. A esta mistura, adicionou-se uma solução de 2-metilacroleína (24,02 g) em CH3CN (50 ml). O banho de gelo foi removido e a mistura foi agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente, após o que o CH3CN foi evaporado sob pressão reduzida. O produto foi obtido por meio de destilação a vácuo (102-108°C, 250 mbar), dando 7,0 g de um líquido incolor. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 1,18 (d, J = 7 Hz, 3H), 2,90 (t, J - 9 Hz, 1H), 3,00-3,12 (m, 1H), 3,51 (t, J= 9 Hz, 1H), 5,48 (br s, 1H), 6,73 (brs, 1H).
H2NNH2 H2O ff
-- Nv .
MeOH N
H
5-Etil-4,5-diidro-lH-pirazol Hidrato de hidrazina (12,1 ml) foi dissolvido em MeOH (50
ml) e resfriado em um banho de gelo. A esta mistura, adicionou-se uma solução de 2-pentenal (24,4 ml) em MeOH (50 ml) numa taxa tal que a temperatura fosse mantida abaixo de IO0C. O banho de gelo foi removido e a mistura foi agitada durante 2,5 h à temperatura ambiente, seguido de evaporação sob pressão reduzida. O produto foi obtido por meio de destilação a vácuo (68-72°C, 25 mbar), dando 8,25 g de um líquido incolor. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 0,92 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,42-1,61 (m, 2H), 2,36 (ddd, J = 17, 8 e 2 Hz, 1H), 2,76 (ddd, J = 17, 10 e 2 Hz, 1H), 3,51-3,62 (m, 1H), 5,35 (br s, 1H), 6,76 (br s, 1H).
H2O (80 ml) e MeOH (20 ml) e resfriado em um banho de gelo. Simultaneamente adicionou-se por gotejamento H2O2 (30 %, 120 ml) e NaClO (10 %, 350 ml). A mistura de reação foi agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente, extraída com DCM, a camada orgânica foi secada sobre Na2S04 e o solvente evaporado sob pressão reduzida. Destilação a vácuo (102-105°C, 250 mbar), deu 11,4 g de um composto oleoso amorfo
4,4-Dimetil-4,5-diidro-3H-pirazol
2,2-Dimetil-l,3-propanodiamina (20,0 g) foi dissolvido em
20
incolor. RMN 1H (200 MHz, CDCl3) δ 1,05 (s, 6H), 4,13 (s, 4H).
Alternativamente, este composto foi sintetizado como a seguir:
4,4-DimetiI-4,5-diidro-3H-pirazol
2,2-Dimetil-l,3-propanodiamina (8,97 g) foi dissolvido em H2O (45 ml) e resfriado em um banho de gelo. Simultaneamente, adicionou- se por gotejamento H2O2 (30 %, 54 ml) e NaClO (10 %, 157 ml), mantendo a temperatura abaixo de 250C. Subseqüentemente, a mistura de reação foi agitada durante 1 h à temperatura ambiente, e extraída com DCM (2 χ 45 ml).
As camadas orgânicas combinadas foram extraídas com sulfito de sódio aquoso (20 %, 25 ml), lavadas com água (2 χ 25 ml) secadas sobre Na2SO4, e evaporadas sob pressão reduzida (>200 mbar a 50°C) dando 8,89 g de um fluido incolor (contendo um pouco de DCM residual). RMN 1H (200 MHz, CDCl3) δ 1,05 (s, 6H), 4,13 (s, 4H).
%) e iodeto de etila (36,8 ml, 2 equiv.). Após agitação durante 30 minutos à temperatura ambiente, a mistura foi resfriada em um banho de gelo, e adicionou-se KOtBu (51,6 g, 2 equiv.) de maneira fracionada, o banho de gelo foi removido, e a mistura foi agitada durante 30 minutos à temperatura ambiente. Extração com DCMZH2O, secagem sobre Na2SO4 e evaporação sob pressão reduzida deram 40 gramas de material bruto, que foi purificado por meio de cromatografia de flash eluindo-se com DCM. Isto deu 20,4 gramas de um óleo laranja que solidificou ao descansar. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 1,29 (t, J - 7,5 Hz, 6H), 2,00 (q, J = 7,5 Hz, 4H).
2,2-Dietil-propano-l,3-diamina
Uma suspensão de LiAlH4 (4,66 g) em Et2O seco (100 ml) foi resfriada em um banho de gelo, e uma solução de 2,2-dietil-malononitrila (5,0 g) em Et2O (50 ml) foi adicionada por gotejamento numa taxa tal que a temperatura fosse mantida abaixo de 20°C. A mistura foi agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente, resfriada em um banho de gelo, e extinta por meio de
10
2,2-DietiI-malononitrila
Malononitrila (15,2 g) foi misturado com TBAB (3,0 g, 4 mol adição de H2O (5 ml), NaOH aquoso 2M (10 ml) e, novamente, H2O (5 ml). A suspensão foi filtrada, a torta de filtração foi lavada com Et2O, e os filtrados combinados foram evaporados à secura sob pressão reduzida dando 5,0 g de um líquido amarelo claro transparente. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 0,80 (t, J = 8 Hz, 6H), 1,08 (br s, 4H), 1,22 (q, J = 8 Hz, 4H), 2,52 (s, 4H).
4,4-DietiI-4,5-diidro-3H-pirazol
2,2-Dietil-propano-l,3-diamina (5,0 g) foi recolhida em uma mistura de H2O (40 ml) e MeOH (10 ml), e resfriada em um banho de gelo. Simultaneamente adicionou-se por gotejamento H2O2 (24,2 ml de uma solução a 30 %, 6 equiv.) e NaClO (54,9 ml de uma solução a 10 %, 2,4 equiv.), o banho de gelo foi removido, e a mistura foi agitada durante 2 h à temperatura ambiente. Extração com DCM, secagem sobre Na2S04 e evaporação sob pressão reduzida deram 3,51 g de um líquido amarelo transparente contendo 77 % do produto antecipado e 23 % do material de partida de diamina. Este material foi usado em etapas subsequentes sem purificação adicional. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 0,78 (t, J = 7,5 Hz, 6H), 1,36 (q, J = 7,5 Hz, 4H), 4,14 (s, 4H).
Ciclopentano-l,l-dicarbonitriIa
Malononitrila (15,0 g) foi dissolvido em DMF seco (200 ml) e resfriado em um banho de gelo. Subseqüentemente adicionou-se por gotejamento DBU (75 ml, 2,2 equiv.) e 1,4-dibromobutano (29,6 ml, 1,1 equiv.). O banho de gelo foi removido, adicionou-se mais 100 ml de DMF seco, e a mistura foi agitada a 80°C durante 2 h. Após resfriamento à temperatura ambiente adicionou-se DCM e a mistura foi lavada 5 vezes com NaHCO3 aquoso a 5 %. A fase orgânica foi secada sobre Na2S04 e evaporada sob pressão reduzida dando 40 g de uma substância oleosa preta. Isto foi purificado por meio de cromatografia de flash eluindo-se com PA:EA a 9:1 (Rf = 0,35, visualizado com I2) dando 23,4 g de um líquido incolor. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 1,94-2,03 (m, 4H), 2,41 (t, J = 7 Hz, 4H).
C-(l-Aminometil-ciclopentil)-metilamina
Uma suspensão de LiAlH4 (4,74 g) em Et2O seco (100 ml) foi resfriada em um banho de gelo, e adicionou-se por gotejamento uma solução de ciclopentano-l,l-dicarbonitrila (5,0 g) em Et2O (50 ml) numa taxa tal que a temperatura fosse mantida abaixo de 20°C. A mistura foi agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente, resfriada em um banho de gelo, e extinta por meio de adição de H2O (5 ml), NaOH aquoso 2M (10 ml) e, novamente, H2O (5 ml). A suspensão foi filtrada, a torta de filtração foi lavada com Et2O, e os filtrados combinados foram evaporados à secura sob pressão reduzida dando 4,95 g de um líquido incolor transparente. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 1,24 (br s, 4H), 1,22-1,40 (m, 4H), 1,55-1,64 (m, 4H), 2,62 (s, 4H).
2,3-Diaza-spiro[4,4]non-2-eno
C-(l-Aminometil-ciclopentil)-metilamina (4,87 g) foi recolhida em uma mistura de H2O (40 ml) e MeOH (10 ml), e resfriada em um banho de gelo. Simultaneamente, adicionou-se por gotejamento H2O2 (23,9 ml de uma solução a 30 %, 6 equiv.) e NaClO (54,3 ml de uma solução a 10 %, 2,4 equiv.), o banho de gelo foi removido, e a mistura foi agitada 2 h. à temperatura ambiente. Extração com DCM, secagem sobre Na2SO4 e evaporação sob pressão reduzida deram 3,74 g de um líquido amarelo claro transparente contendo 90 % do produto antecipado e 10 % do material de partida de diamina. Este material foi usado em etapas subsequentes sem purificação adicional. RMN 1H (400 MHz, CDCI3) δ 1,48-1,57 (m, 4H), 1,62-1,69 (m, 4H), 4,26 (s, 4H).
NaClO
DMF Et2O NH2 NH2 Me0H/H20
Cicloexano-l,l-dicarbonitrila
Malononitrila (15,0 g) foi dissolvido em DMF seco (200ml). Subseqüentemente, adicionou-se DBU (75 ml) e 1,5-dibromopentano (34 ml) a O0C (banho de gelo). O banho de gelo foi removido e a reação foi agitada durante 2 h a 80°C. Após resfriamento, a reação foi despejada em DCM. A camada orgânica foi lavada várias vezes com NaHCO3 a 5 %, a camada orgânica foi secada sobre Na2SO4 e o solvente evaporado sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia de flash eluindo-se com PAiEtOAc (9:1) dando 25,7 g de cristais brancos. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 1,48-1,61 (m, 2H), 1,68-1,84 (m, 4H), 2,13 (t, J = 6 Hz, 4H).
C-(l-Aminometil-cicloexil)-metilamina
Cicloexano-1,1-dicarbonitrila (20,0 g) foi recolhido em Et2O seco (70 ml). Esta mistura foi adicionada por gotejamento a uma suspensão de LiAlH4 (17,0 g) em Et2O seco (250 ml), resfriada em um banho de gelo. A mistura foi agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente, resfriada em um banho de gelo, e extinta por meio de adição de H2O (17,0 ml), NaOH aquoso 2M (34,0 ml) e, novamente, H2O (17 ml). A suspensão foi filtrada, a torta de filtração foi lavada com Et2O, e os filtrados combinados foram evaporados à secura dando 20,8 g de um líquido incolor transparente. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 1,05-1,55 (m, 14H), 2,61 (s, 4H).
2,3-Diaza-spiro[4,5]dec-2-eno
C-(l-Aminometil-cicloexil)-metilamina (10,0 g) foi recolhida em uma mistura de H2O (40 ml) e MeOH (10 ml), e resfriada em um banho de gelo. Simultaneamente, adicionou-se por gotejamento H2O2 (44,3 ml de uma solução a 30 %, 6 equiv.) e NaClO (125,5 ml de uma solução a 10 %, 2,4 equiv.), o banho de gelo foi removido, e a mistura foi agitada durante 45 min. à temperatura ambiente. Extração com DCM, secagem sobre Na2SO4 e evaporação sob pressão reduzida, deram 8,7 g de um líquido amarelo claro transparente. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 1,24-1,53 (m, 10H), 4,17 (s, 4H). Metil éster do ácido 2-(2-metil-[l,3]dioxolan-2-iI)-butírico
Metil-2-etilacetoacetato (100 ml) foi recolhido em tolueno (250 ml). Adicionou-se etileno glicol (46,9 ml, 1,35 equiv.) e uma quantidade catalítica de p-Ts0H*H20, e a mistura foi refluxada de um dia para o outro em condições de Dean-Stark. Após resfriamento à temperatura ambiente, a mistura foi lavada com NaHCO3 aquoso a 5 % e NaCl aquoso saturado, a fase orgânica foi secada sobre Na2SO4 e evaporada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de repetidas destilações a vácuo (118-128°C, mbar), dando 85,5 g de produto. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 0,90 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,28 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,40 (s, 3H), 1,59-1,83 (m, 2H), 2,56 (dd, J = 11,5 e 4 Hz, 1H), 3,90-4,06 (m, 4H), 4,18 (m, 2H).
2-(2-MetiI-[l,3]dioxoIan-2-il)-butan-l-ol
Etil éster do ácido 2-(2-metil-[l,3]dioxolan-2-il)-butírico (85,5 g) foi recolhido em Et2O seco (50 ml). Esta mistura foi adicionada por gotejamento a uma suspensão de LiAIH4 (16,1 g) em Et2O seco (200 ml), resfriada em um banho de gelo. A mistura foi refluxada durante 4 h, resfriada em um banho de gelo, e extinta por meio de adição de H2O (16,1 ml), NaOH aquoso 2M (32,2 ml) e, novamente, H2O (16,1 ml). A suspensão foi filtrada, a torta de filtração foi lavada com Et2O, e os filtrados combinados foram evaporados à secura. O resíduo (49 g) foi purificado por meio de destilação a vácuo (112-125°C, 15 mbar), dando 43,5 g de um líquido incolor transparente. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 0,98 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,1 Ο- Ι,24 (m, 1H), 1,31 (s, 3H), 1,50-1,75 (m, 2H), 3,12, (br s, 1H), 3,59-3,76 (m, 2Η), 3,94-4,02 (m, 4Η).
3-Hidroximetil-pentan-2-ona
2-(2-Metil-[ 1,3]dioxolan-2-il)-butan-1 -ol (43,5 g) foi recolhido em uma mistura de H2O (100 ml) e EtOH (10 ml), e adicionou-se HCl aquoso concentrado (1 ml). A mistura foi refluxada durante 2 h, resfriada à temperatura ambiente, neutralizada com NaOH aquoso 2M, saturado com sulfato de amônio e extraída duas vezes com Et2O. As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2SO4 e evaporadas à secura. O resíduo amarelado (25,7 g) foi purificado por meio de destilação a vácuo dando 20,7 g de um óleo incolor transparente. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 0,95 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,49-1,76 (m, 2H), 2,21 (s, 3H), 2,64 (m, 1H), 3,68-3,84 (m, 3H).
2-Etil-3-oxo-butil éster do ácido acético
3-Hidroximetil-pentan-2-ona (20,7 g) foi dissolvida em CHCl3 (150 ml) e resfriada em um banho de gelo. Adicionou-se anidrido acético (80
ml), seguido de DMAP (2,18 g), e a mistura foi agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente. Após resfriamento em um banho de gelo, adicionou-se MeOH (120 ml) por gotejamento, e a mistura foi despejada em uma solução aquosa saturada de NaHC03. Após extração com DCM duas vezes, as fases orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2SO4 e evaporadas sob pressão reduzida dando 28,0 g de um líquido amarelo claro. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 0,93 (t, J = 8 Hz, 3H), 1,46-1,75 (m, 2H), 2,03 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 2,77 (quint, J = 6,5 Hz, 1H), 4,20 (d, J = 7 Hz, 3H).
4-Etil-3-metil-4,5-diidro-lH-pirazoI
2-Etil-3-oxo-butil éster do ácido acético (23,0 g) foi recolhido
em THF seco (75 ml) e adicionou-se DBU (23,9 ml). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 15 min para formar o intermediário 3-metileno- pentan-2-ona. Adicionou-se MeOH (75 ml), seguido da adição por gotejamento de hidrato de hidrazina (7,75 ml). A mistura resultante foi agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente e evaporada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de destilação a vácuo (94- 106°C, 15 mbar), dando 7,9 g de um líquido incolor transparente. RMN (400 MHz, CDCl3) δ 0,95 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,33-1,83 (m, 2H), 1,92 (s, 3H), 2,78 (m, 1H), 3,01 (t, J = 9,5 Hz, 1H), 3,51 (t, J = 9,5 Hz, 1H).
(CH2O)n
Me2NH HCI / ' H2NNH2 H2O
HClconc. \ / n-BuOH
EtOH
2-Dimetilaminometil-cicloexanona
A cicloexanona (259 ml) adicionou-se formaldeído (37,2 ml de uma solução aquosa a 37 %) e cloridrato de dimetilamina (40,8 g). A mistura agitada foi aquecida e refluxada lentamente durante 1 h. Após resfriamento à temperatura ambiente, adicionou-se H2O, e a mistura foi extraída duas vezes com Et2O. A camada aquosa foi basificada por meio de adição de NaOH aquoso a 50 % (27,5 ml), e extraída subseqüentemente duas vezes com DCM. As fase orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2SO4 e evaporadas sob pressão reduzida dando 66,6 g de um líquido amarelo claro. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 1,34-1,47 (m, 1H), 1,60-1,78 (m, 2H), 1,81-1,92 (m, 1H), 1,98-2,09 (m, 1H), 2,16-2,55 (m, 5H), 2,21 (s, 6H), 2,69 (dd, J = 13 e 6 Hz, 1H).
3,3a,4,5,6,7-Hexaidro-2H-indazol
Hidrato de hidrazina (28,0 ml) foi dissolvido em n-BuOH (200 ml) e resfriado em um banho de gelo. Uma solução de 2-dimetilaminometil- cicloexanona (64,0 g) em n-BuOH (50 ml) foi adicionada por gotejamento, a mistura foi aquecida lentamente e refluxadas durante 20 horas. Solvente Het foi evaporado sob pressão reduzida.
O resíduo foi purificado por meio de destilação a vácuo (64- 67°C, 28 Pa), dando 24,2 g de um líquido incolor transparente. Este material foi usado em etapas subsequentes sem purificação adicional.
H2NNH2 H2O MeOH
4-Etil-5-metil-4,5-diidro-lH-pirazol
Hidrato de hidrazina (12,4 ml) foi dissolvido em MeOH (100 ml) e resfriado em um banho de gelo. A esta mistura, uma solução de 2-etil- but-2-enal (25 g) em MeOH (50 ml) foi adicionada numa taxa tal que a temperatura fosse mantida abaixo de IO0C. O banho de gelo foi removido e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 dias. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida.
Destilação a vácuo (90-IOO0C, 20 mbar) deu 16,9 g de um líquido amarelo claro contendo o produto desejado como uma mistura diaestereomérica e a hidrazona numa relação de aproximadamente 1:2. Este material foi usado em etapas subsequentes sem purificação adicional.
/ / \
H2NNH2 H2O υ
MeOH
H
\ NH2 /
5-Etil-4-metil-4,5-diidro-lH-pirazol
Sob atmosfera de N2, hidrato de hidrazina (63,9 ml, 10 eq.) foi dissolvido em MeOH (100 ml) e resfriado em um banho de gelo. A esta mistura, adicionou-se uma solução de 2-metil-pent-2-enal (15,0 ml) em MeOH (50 ml) numa taxa tal que a temperatura fosse mantida abaixo de IO0C. O banho de gelo foi removido e a mistura foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. Destilação a vácuo (40-45°C, 15 mbar) deu 9,5 g de um líquido amarelo claro contendo o produto desejado como uma mistura diaestereomérica e a hidrazona numa relação de aproximadamente 1:1. Este material foi usado em etapas subsequentes sem purificação adicional.
V-/ CH2°, vJ-^0 SSL, ^ HjNNHJ HJO ^
/Λ TFA \ DCM -S^ MeOH %
n-O Π
4-Hidróxi-3,3-dimetil-butan-2-ona
A 25 ml de 3-metil-butan-2-ona adicionou-se 7,01 g de paraformaldeído e 36,0 ml de ácido trifluoroacético. A mistura foi refluxada durante 7 horas. Após resfriamento, adicionou-se 300 ml de H2O e 100 g (5 eq.) de NaHCCO3. A suspensão foi filtrada e a camada orgânica foi separada. A torta de filtração foi lavada duas vezes com DCM, os filtrados combinados foram secados sobre Na2S04 e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida dando 23,7 g de um líquido laranja. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 1,17 (s, 6H), 2,17 (s, 3H), 2,38 (t, J = 7 Hz, 1H), 3,65 (d, J = 7 Hz, 2H).
2,2-dimetil-3-oxo-butil éster do ácido metanossulfônico
23,7 g de 4-Hidróxi-3,3-dimetil-butan-2-ona foram dissolvidos em 150 ml de DCM.
Adicionou-se 49,5 ml (3 eq.) de pirídina e 17,5 ml (1,1 eq.) de cloreto de mesila e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 20 horas. A suspensão foi filtrada e a torta de filtração foi lavada duas vezes com DCM. O filtrado foi lavado com HCl IMea camada aquosa foi extraída duas vezes com DCM. Os filtrados combinados foram secados sobre Na2SO4 e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida dando 41,2 g de um líquido castanho. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 1,24 (s, 6H), 2,20 (s, 3H), 3,03 (s, 3H), 4,21 (s, 2H).
3,4,4-TrimetiI-4,5-diidro-lH-pirazoI
39,2 g de 2,2-dimetil-3-oxo-butil éster do ácido metanossulfônico foram dissolvidos em 200 ml de MeOH e resinados em um banho de gelo. Adicionou-se por gotejamento 21,6 ml (2,2 eq.) de hidrato de hidrazina e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura de reação foi concentrada, adicionou-se NaHCO3 a 5 % e isto foi extraído 3 vezes com DCM. As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2SO4 e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida dando 19,5 g de um líquido laranja. Destilação a vácuo de 10 g deste líquido deu 6,4 g de líquido amarelo claro (76-78°C, 20 mbar). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 1,14 (s, 6H), 1,86 (s, 3H), 3,14 (s, 2H), 4,00 (br s, 1H).
(CH2O)n
Me2NH HCI ______H2NNH2 H2O
HClconc. I I , | MeOH
EtOH
Cloridrato de 3-dimetilamino-l-pheniI-propan-l-ona
A uma solução de 0,5 ml de HCl aquoso concentrado em 40 ml de EtOH, adicionou-se acetofenona (30,0 g), paraformaldeído (10,0 g) e cloridrato de dimetilamina (26,5 g), e a mistura foi refluxada durante 3 h. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente, e o precipitado foi filtrado, lavado com acetona e secado em vácuo para se obter 37,2 g de material cristalino branco. RMN 1H (200 MHz, DMSOd6) δ 2,84 (s, 6H), 3,38-3,55 (m, 2H), 3,57-3,74 (m, 2H), 7,48-7,73 (m, 3H), 7,97-8,10 (m, 2H). 3-Fenil-4,5-diidro-lH-pirazol
Sob atmosfera de N2, cloridrato de 3-dimetilamino-l-fenil- propan-l-ona (37,2 g) foi dissolvido em MeOH quente (75 ml), e adicionado lentamente a uma solução de hidrato de hidrazina (23 ml) e NaOH aquoso a 50 % (12 ml) em MeOH (30 ml) agitado a 50°C. A mistura foi refluxada durante 2 horas e evaporada sob pressão reduzida. Adicionou-se água gelada ao resíduo e, após agitação durante 5 minutos, o sólido formado foi removido por filtração. O resíduo foi recolhida em Et2O, secado sobre Na2SO4, e evaporado à secura sob pressão reduzida dando 19,7 g de um óleo amarelo com 80 % de pureza, que foi usado em etapas subsequentes sem purificação adicional. (CH2O)n Me2NH HCI
HCl conc. EtOH
H2NNH2 H2O MeOH
Cloridrato de l-(4-cloro-fenil)-3-dimetilamino-propan-l-ona
A EtOH (80 ml), adicionou-se p-cloroacetofenona (77,3 g, 0,50 mol), cloridrato de dimetilamina (52,7 g, 0,65 mol), paraformaldeído (19,8 g, 0,66 mol) e HCl aquoso concentrado (1 ml) e a mistura foi refluxada durante 5 h. A mistura foi resfriada a 40°C, adicionou-se acetona (400 ml), e, sob agitação, a mistura foi resfriada adicionalmente a 20°C. O precipitado foi filtrado, lavado com acetona e PA, e secado ao ar para se obter 69,5 g de produto que foi usado sem purificação adicional na etapa subsequente.
3-(4-Cloro-fenil)-4,5-diidro-lH-pirazol
Sob atmosfera de N2, cloridrato de l-(4-cloro-fenil)-3- dimetilamino-propan-1 -ona (37,2 g) foi dissolvido em MeOH quente (75 ml), e lentamente adicionado a uma solução de hidrato de hidrazina (23 ml) e NaOH aquoso a 50 % (12 ml) em MeOH (30 ml) agitada a 50°C. A mistura foi refluxada durante 2 horas, e evaporada sob pressão reduzida. Adicionou-se água ao resíduo, seguido de extração com DCM. A fase orgânica foi lavada duas vezes com água, secada e evaporada sob pressão reduzida, dando 25,0 g de um sólido amarelo, p. f. 90-IOO0C.
(CH2O)n Me2NH HCI
Hρ "
H2NNH2 H2O MeOH
4-Fenil-4,5-diidro-lH-pirazol
Sob atmosfera de N2, adicionou-se cloridrato de dimetilamina (7,27g) e formalina (37 %) (6,63 ml) a fenil acetaldeído (10 ml) e agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente. A mistura de reação foi extraída uma vez com éter de dietila, a camada orgânica foi secada sobre MgSO4 e a solução contendo o intermediário 2-fenil-propenal foi recolhida em MeOH. Adicionou-se hidrato de hidrazina (7,87 ml), e a mistura de reação foi agitada durante 2 horas a 50°C (Et2O evaporado). A mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em DCM e secado sobre MgSO4, seguido de evaporação sob pressão reduzida, dando 3,12 g de um óleo amarelo que foi usado na etapa subsequente sem purificação adicional.
CH2O // Λ
piperidina ' *
[f^V^^V^ AcOH [Γ^ΤΐΓ' H2NNH2 H2O
I^J O MeOH 0 MeOH
3-Fenil-but-3-en-2-ona
l-Fenil-propan-2-ona (40,8 g) foi dissolvida em 200 ml de MeOH. Adicionou-se formalina (37 %) (79 ml), piperidina (4 ml) e HOAc (4 ml) e a reação foi agitada durante 3 h a 60°C. A mistura de reação foi evaporada à secura sob pressão reduzida. O resíduo foi recolhida em éter de dietila, e extraída com água. A camada orgânica foi lavada com HCl 1 M, secada sobre MgSO4 e evaporada sob pressão reduzida dando 36,3 g de um líquido amarelo. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 2,41 (s, 3H), 5,87 (s, 1H), 6,18 (s, 1H), 7,24-7,40 (m, 5H),
3-Metil-4-fenil-4,5-diidro-lH-pirazol
Hidrato de hidrazina (12,06 ml) foi adicionado a 3-fenil-but-3- en-2-ona (36,3 g) em MeOH (200 ml). A reação foi agitada de um dia para o outro à temperatura de refluxo. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi recolhida em éter de dietila e lavada com água. A fase orgânica foi secada sobre Na2SO4 e evaporada sob pressão reduzida. O material bruto foi purificado por meio de cromatografia de flash de coluna eluindo-se com DCM:MeOH = 98:2 dando 19,7 g de um óleo laranja, contendo 65 % do produto desejado, que foi usado em etapas subsequentes sem purificação adicional.
H2NNH2 H2O β
-- Ν,
f-BuOH N
H
5-Fenil-4,5-diidro-lH-pirazol
Sob atmosfera de N2, hidrato de hidrazina (9,2 ml) foi
adicionado a uma solução de cinamaldeído (10,0 g) em t-BuOH (20 ml). A mistura foi refluxada de um dia para o outro, seguido de concentração sob pressão reduzida. Adicionou-se água ao resíduo, e a fase aquosa foi extraída duas vezes com DCM. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água, secadas sobre Na2SO4 e concentradas sob pressão reduzida. Isto deu 10,46 g de um óleo amarelo contendo 85 % do produto desejado, que foi usado em etapas subsequentes sem purificação adicional. RMN 1H (200 MHz,
CDCl3) δ 2,61-2,80 (m, 1H), 3,04-3,23 (m, 1H), 4,72 (dd, J - 8 e 10 Hz, 1H), 5,60-6,10 (br s, 1H), 6,77-6,87 (m, 1H), 7,18-7,47 (m, 5H).
ml) a uma solução de 3-(2-furil)acroleína (5,0 g) em t-BuOH (25 ml). A mistura foi refluxada durante 2 dias, seguido de evaporação sob pressão reduzida. O resíduo foi recolhido em DCM e extraído duas vezes com NaHCO3 aquoso a 5 %. A fase orgânica foi secada sobre Na2SO4 e evaporada sob pressão reduzida. Isto deu 5,3 g de um óleo amarelo, contendo 45 % do produto antecipado e 55 % do intermediário hidrazona que falhou no fechamento do anel. Mais 24 h de refluxo em n-BuOH deram (após tratamento) 5,6 g de um óleo castanho, contendo 58 % do produto antecipado e 42 % da hidrazona. Este material foi usado em etapas subsequentes sem
5-Furan-2-il-4,5-diidro-lH-pirazoI
Sob atmosfera de N2, adicionou-se hidrato de hidrazina (4,0 purificação adicional. Sinais característicos de pirazolina na RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 2,87-3,08 (m, 2H), 4,72-4,81 (m, 1H), 6,87 (br s, 1H).
H2NNH2 H2O í-BuOH
3-(3,4-Diidro-2H-pirazol-3-il)-piridina
Sob atmosfera de N2, adicionou-se hidrato de hidrazina (3,65 ml, 2 equiv.) a uma solução de 3-(3-piridil)acroleína (5,0 g) em t-BuOH (25 ml). A mistura foi refluxada durante 3 dias, seguido de evaporação sob pressão reduzida. O resíduo foi recolhido em DCM e lavado com NaHC03 aquoso a 5 %. A fase orgânica foi secada sobre Na2SO4 e evaporada sob pressão reduzida Isto deu 5,0 g de um óleo vermelho, contendo 74 % do produto antecipado e 26 % do intermediário de hidrazona que falhou no fechamento de anel. Este material foi usado em etapas subsequentes sem purificação adicional. Sinais característicos de pirazolina na RMN Ή (400 MHz, CDCl3): δ 2,63-2,75 (m, 1H), 3,13-3,25 (m, 1H), 4,72-4,82 (m, 1H), 6,85 (br s, 1H).
o
Q
=O
=O
H
Ph3P=/ r— H2NNH2H2O
DMF Et2O
3-Furan-3-iI-propenal
6,08 g de (trifenilfosforanilideno)acetaldeído foram suspensos em 10 ml de DMF seco. Adicionou-se 1,67 ml (1 equiv.) de 3-furaldeído e a mistura foi agitada de um dia para o outro a 80°C. A mistura foi recolhida em EA e lavada 4 vezes com NaHCO3 aquoso a 5 %, a fase orgânica foi secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo foi suspenso em PA, filtrado e concentrado em vácuo dando 1,47 g de um óleo castanho claro contendo 68 % do produto desejado. Este material foi usado em etapas subsequentes sem purificação adicional. Sinais característicos na RMN Ή (400 MHz, CDCl3): δ 6,45 (dd, J = 8 e 16 Hz, 1Η), 9,63 (d, J = 8 Hz, 1Η). 5-Furan-3-il-4,5-diidro-lH-pirazol
5,84 ml (10 equiv.) de hidrato de hidrazina foram adicionados
a 20 ml de éter de dietila. A emulsão foi resfriada com um banho de gelo/NaCl a -IO0C. Uma solução de 1,47 g de 3-furan-3-il-propenal em 20 ml de éter de dietila foi adicionada por gotejamento. A mistura foi agitada de um dia para o outro (com banho de gelo) e deixada atingir lentamente a temperatura ambiente. Adicionou-se NaHCO3 aquoso a 5 % e a mistura foi extraída 3 vezes com EA. As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2SO^ filtradas e concentradas em vácuo. O resíduo foi capturado em uma coluna de troca de íons SCX, lavado com MeOH e eluída com NH3 1 M em MeOH dando 950 mg de um óleo laranja contendo 85 % do produto desejado após evaporação. Este material foi usado em etapas subsequentes sem purificação adicional. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 2,62-2,72 (m, 1H),
2,97-3,07 (m, 1H), 4,62-4,71 (m, 1H), 5,57-5,74 (br s, 1H), 6,36 (br s, 1H), 6,87 (br s, 1H), 7,35-7,41 (m, 2H).
ml de DMF seco. Adicionou-se 1,90 ml (1 equiv.) de piridina-2- carbaldeído e a mistura foi agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente. A mistura foi recolhida em EA e lavada 4 vezes com NaHCO3 aquoso a 5 %, a fase orgânica foi secada sobre Na2SC^ filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo foi suspenso em PA, filtrado e concentrado em vácuo dando 1,50 g de um óleo amarelo escuro contendo 80 % do produto desejado.
Este material foi usado em etapas subsequentes sem purificação adicional. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,09 (dd, J = 8 e 16 Hz, 1H), 7,30-7,36 (m,
3-Piridin-2-il-propenal
6,08 g (trifenilfosforanilideno)acetaldeído foram suspensos em 1Η), 7,49-7,59 (m, 2Η), 7,77 (dt, J = 8,8 e 2 Hz, 1Η), 8,67-8,74 (m, 1Η), 9,81 (d, J = 8 Hz, 1H).
2-(3,4-Diidro-2H-pirazol-3-il)-piridina 4,56 ml (10 equiv.) hidrato de hidrazina foram adicionados a 20 ml éter de dietila. A emulsão foi resfriada com um banho de gelo/NaCl a - IO0C. Uma solução de 1,25 g de 3-piridin-2-il-propenal em 20 ml de éter de dietila foi adicionada por gotejamento. A mistura foi agitada de um dia para o outro (com banho de gelo) e deixada atingir lentamente a temperaturaa ambiente. Adicionou-se NaHCOs aquoso a 5 % e isto foi extraído 5 vezes com EA. As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2SO^ filtradas e concentradas em vácuo. O resíduo foi capturado em uma coluna de troca de íons SCX, lavado com MeOH e eluída com NH3 1 M em MeOH dando 1,28 g de um óleo castanho contendo 90 % do produto desejado. Este material foi usado em etapas subsequentes sem purificação adicional. RMN
1H (400 MHz, CDCl3) δ 2,84-2,94 (m, 1H), 3,19-3,29 (m, 1H), 4,82-4,90 (m, 1H), 6,83 (br s, 1H), 7,17-7,23 (m, 1H), 7,35-7,40 (m, 1H), 7,69 (dt, J = 7,5, 7,5 e 2 Hz, 1H), 8,53-8,58 (m, 1H).
10 ml de DMF seco. Adicionou-se 1,93 ml (1 equiv.) de piridina-4- carbaldeído e a mistura foi agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente. A mistura foi recolhida em EA e lavada 4 vezes com NaHCO3 aquoso a 5 %, a fase orgânica foi secada sobre Na2SO^ filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo foi suspenso em PA, filtrado e concentrado em vácuo dando 1,17 g de um óleo amarelo contendo 80 % do produto desejado. Este material foi usado em etapas subsequentes sem purificação adicional. RMN
3-Piridin-4-il-propenal
6,08 g (trifenilfosforanilideno)acetaldeído foram suspensos em 1H (400 MHz, CDCl3) δ 6,85 (dd, J = 8 e 16 Hz, 1Η), 7,39-7,47 (m, 3Η), 8,70-8,74 (m, 2Η), 9,78 (d, J = 8 Hz, 1Η).
4-(3,4-Diidro-2H-pirazol-3-il)-piridina 4,27 ml (10 equiv.) de hidrato de hidrazina foram adicionados a 20 ml éter de dietila. A emulsão foi resfriada com um banho de gelo/NaCl a -IO0C. Uma solução de 1,17 g de 3-piridin-4-il-propenal em 20 ml éter de dietila foi adicionada por gotejamento. A mistura foi agitada de um dia para o outro (com banho de gelo) e deixada atingir lentamente a temperatura ambiente. Adicionou-se NaHCO3 aquoso a 5 % e isto foi extraído 5 vezes com EA. As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas em vácuo. O resíduo foi capturado em uma coluna de troca de íons SCX, lavado com MeOH e eluído com 1 M de NH3 em MeOH dando 1,23 g de um óleo castanho contendo 90 % do produto desejado. Este material foi usado em etapas subsequentes sem purificação adicional. RMN
1H (400 MHz, CDCl3) δ 2,61-2,71 (m, 1H), 3,15-3,25 (m, 1H), 4,68-4,76 (m, 1H), 6,82 (br s, 1H), 7,25-7,30 (m, 2H), 8,55-8,60 (m, 2H).
3-Tiofen-3-il-propenal
10,0 g de (trifenilfosforanilideno)acetaldeído foram suspensos em 10 ml de DMF seco. Adicionou-se 2,88 ml (1 equiv.) de tiofeno-3-
foi recolhida em EA e lavada 4 vezes com NaHCO3 aquoso a 5 %, a fase orgânica foi secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo foi suspenso em PA, filtrado e concentrado em vácuo dando 4,16 g de um óleo laranja contendo 54 % do produto desejado. Este material foi usado em
etapas subsequentes sem purificação adicional. Sinais característicos na RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 6,54 (dd, J - 8 e 16 Hz, 1H), 9,66 (d, J = 8 Hz, 1H).
carbaldeído e a mistura foi agitada de um dia para o outro a 80°C. A mistura 5-Tiofen-3-il-4,5-diidro-lH-pirazol
14,6 ml (10 equiv.) de hidrato de hidrazina foram adicionados
a 50 ml de éter de dietila. A emulsão foi resfriada com um banho de gelo/NaCl a -IO0C. Uma solução de 4,16 g de 3-tiofen-3-il-propenal em 25 ml éter de dietila foi adicionada por gotejamento. A mistura foi agitada de um dia para o outro (com banho de gelo) e deixada atingir lentamente a temperatura ambiente. Adicionou-se NaHCOa aquoso a 5 % e isto foi extraído 3 vezes com EA. As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2SO^ filtradas e concentradas em vácuo dando 4,12 g de um óleo laranja contendo 70 % do produto desejado. Este material foi usado em etapas subsequentes sem purificação adicional. Sinais característicos de pirazolina na RMN Ή
(400 MHz, CDCl3): δ 2,78-2,88 (m, 1H), 3,03-3,13 (m, 1H), 4,77-4,86 (m, 1H), 6,86 (br s, 1H).
3-Tiofen-2-il-propenal
10,0 g (trifenilfosforanilideno)acetaldeído foram suspensos em ml de DMF seco. Adicionou-se 3,07 ml (1 equiv.) de tiofeno-2-carbaldeído
em EA e lavada 4 vezes com NaHCO3 aquoso a 5 %, a fase orgânica foi secada sobre Na2SO,*, filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo foi suspenso em PA, filtrado e concentrado em vácuo dando 4,27 g de um óleo laranja contendo 50 % do produto desejado. Este material foi usado em etapas subsequentes sem purificação adicional. Sinais característicos na RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 6,52 (dd, J = 8 e 16 Hz, 1H), 9,63 (d, J = 8 Hz, 1H).
5-Tiofen-2-il-4,5-diidro-lH-pirazol
Adicionou-se 15,0 ml (10 equiv.) de hidrato de hidrazina a 50 ml éter de dietila. A emulsão foi resfriada com um banho de gelo/NaCl a -
e a mistura foi agitada de um dia para o outro a 80°C. A mistura foi recolhida IO0C. Uma solução de 4,27 g de 3-tiofen-2-il-propenal em 25 ml éter de dietila foi adicionada por gotejamento. A mistura foi agitada de um dia para o outro (com banho de gelo) e deixada atingir lentamente a temperatura ambiente. Adicionou-se NaHCO3 aquoso a 5 % e isto foi extraído 3 vezes com EA. As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2SO^ filtradas e concentradas em vácuo dando 5,58 g de um óleo laranja contendo 70 % do produto desejado. Este material foi usado em etapas subsequentes sem purificação adicional. Sinais característicos de pirazolina na RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 2,77-2,86 (m, 1H), 3,08-3,18 (m, 1H), 4,95-5,03 (m, 1H), 6,88 (br s, 1H).
H +
O
anidrido tríflico DCM
H2NNH2 H2O MeOH
3-Isopropil-5-fenil-4,5-diidro-lH-pirazol
0,38 ml de 3-metil-2-butanona foi dissolvido em 10 ml de DCM. Adicionou-se 0,36 ml (1 equiv.) de benzaldeído, seguido de adição por gotejamento de 1,50 ml de anidrido tríflico. A mistura foi agitada durante 1 hora à temperatura ambiente. Subseqüentemente adicionou-se 10 ml de MeOH e 0,87 ml (5 equiv.) de hidrato de hidrazina. A mistura foi agitada durante 30 minutos à temperatura ambiente, e concentrada em vácuo. O resíduo foi recolhido em DCM, extraído com NaHCO3 aquoso a 5 %, e a fase orgânica foi secada sobre Na2SO^ filtrada e concentrada em vácuo dando 520 mg de um óleo castanho contendo cerca de 50 % do produto desejado, que foi usado em etapas subsequentes sem purificação adicional.
H2NNH2 H2O
Et7Oj O0C 4-Metil-5-fenil-4,5-diidro-lH-pirazol
Adicionou-se 5,22 ml (1 equiv.) de hidrato de hidrazina a 100
ml de éter de dietila. A emulsão foi resfriada com um banho de gelo. 15,0 ml de 2-metil-3-fenil-propenal foram adicionados por gotejamento, e a mistura foi agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente. Adicionou-se H2O, a camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com éter de dietila. As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas em vácuo. Destilação a vácuo deu 5,9 g do produto desejado (mistura de pares diaestereoméricos) como um fluido transparente
(76-82°C, de 0,2 a 0,3 mbar). RMN (400 MHz, CDCl3) do primeiro par diaestereomérico: δ 0,71 (d, J = 7 Hz), 3H), 3,20-3,31 (m, 1H), 4,77 (d, J = 10 Hz, 1H), 6,73 (br s, 1H), 7,23-7,42 (m, 5H), 8,55-8,60 (m, 2H), RMN (400 MHz, CDCl3) de segundo par diaestereomérico: δ 1,24 (d, J = 7 Hz), 3H), 2,90-3,11 (m, 1H), 4,22 (d, J = 11 Hz, 1H), 6,71 (br s, 1H), 7,23-7,42 (m, 5H), 8,55-8,60 (m, 2H).
e isto foi resfriado com um banho de gelo. Adicionou-se 5,01 ml de KOH a 45 % (0,2 equiv.), seguido da adição por gotejamento de 16,5 ml de butiraldeído. A mistura foi agitada durante 3 dias à temperatura ambiente, acidificada com HCl IM e extraída com éter. A camada orgânica foi secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada em vácuo. Destilação com vácuo deu 20,4 g de um fluido amarelo (78-82°C, 0,6 mbar) contendo 70 % do produto desejado. Este material foi usado em etapas subsequentes sem purificação
adicional. Sinais característicos na RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 1,15 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 2,57 (q, J = 7,5 Hz, 1H), 7,22 (s, 1H), 9,56 (s, 1H).
o
2-BenziIideno-butiraldeído
30,0 ml de benzaldeído foram dissolvidos em 150 ml de EtOH 4-Etil-5-fenil-4,5-diidro-lH-pirazol
62 ml (10 equiv.) hidrato de hidrazina foram adicionados a 150 ml de éter de dietila. A emulsão foi resfriada com um banho de gelo/NaCl a - IO0C. Adicionou-se por gotejamento uma solução de 20,4 g de 2-benzilideno- butiraldeído em 100 ml de éter a -IO0C e isto foi agitado a -IO0C durante 3 horas. A mistura foi agitada de um dia para o outro (com banho de gelo) e deixada atingir lentamente a temperatura ambiente. Adicionou-se H2O, a camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída 2 vezes com éter de dietila. As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas em vácuo. Destilação com vácuo deu 6,1 g de um fluido transparente (102-106°C, 0,6 mbar) contendo 94 % do produto desejado (mistura de pares diaestereoméricos). Sinais característicos do primeiro par diaestereomérico: RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 0,83 (t, J = 6,5 Hz, 3H), 3,03-3,13 (m, 1H), 4,74-4,81 (m, 1H), 6,83 (br s, 1H). Sinais característicos do segundo par diaestereomérico: RMN 1H (400 MHz, CDCI3) δ 1,00 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 2,84-2,93 (m, 1H), 4,28-4,34 (m, 1H), 6,76 (br s, 1H).
o
(l-Metil-l,2,5,6-tetraidro-piridin-3-il)-metanol
15,0 g de bromidreto de metil éster do ácido l-metil-1,2,5,6- tetraidro-piridina-3-carboxílico foram recolhidos em EA e isto foi extraído com NaOH 2M. A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi novamente extraída com EA. As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas dando 8,27 g da base livre como um óleo amarelo (84 %). 6,5 g de LiAlH4 (3,2 equiv.) foram suspensos em 100 ml de THF seco e resfriados com um banho de gelo. Adicionou-se a isto por gotejamento uma solução de 8,27 g de metil éster do ácido 1-metil- l,2,5,6-tetraidro-piridina-3-carboxílico (base livre) em 50 ml de THF seco. A mistura foi agitada durante 3 horas à temperatura ambiente. A mistura foi resfriada com um banho de gelo e 6,5 ml H2O, adicionou-se por gotejamento 13 ml de NaOH 2 M e 6,5 ml de H2O. O resíduo foi filtrado, lavado com éter e o filtrado foi concentrado em vácuo dando 6,7 g de um óleo incolor. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 2,18-2,26 (m, 2H), 2,36 (s, 3H), 2,49 (t, J = 6 Hz, 2H), 2,92-2,97 (m, 2H), 4,00 (br s, 2H), 5,68 (br s, 1H).
l-Metil-l,2,5,6-tetraidro-piridina-3-carbaldeído 2,88 ml de cloreto de oxalila (2,4 equiv.) foram dissolvidos em
ml de DCM. A mistura foi resfriada a -78°C e adicionou-se por gotejamento uma solução de 3,37 ml de DMSO (2,0 equiv.) em 10 ml de DCM. A mistura foi agitada durante 15 minutos a -78°C. Adicionou-se por gotejamento uma solução de 3,0 g de (I-Metil-1,2,5,6-tetraidro-piridin-3-il)- metanol em 10 ml de DCM enquanto se mantinha a temperatura abaixo de - 65°C. A mistura foi agitada durante 15 minutos a -78°C. Adicionou-se por gotejamento 9,81 ml de trietilamina (3,0 equiv.) e subseqüentemente a mistura foi deixada aquecer à temperatura ambiente. Adicionou-se 50 ml de DCM para manter a mistura agitável. A mistura foi agitada durante 1 hora à temperatura ambiente. Adicionou-se H2O, a camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi novamente extraída com DCM. As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2SO4, filtradas e concentrados dando 3,24 g de um óleo laranja (85 % de pureza) que foi usado sem purificação adicional
na etapa subsequente. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 2,43 (s,
3H), 2,48-2,60 (m, 4H), 3,11-3,15 (m, 2H), 6,85 (m, 1H), 9,43 (s, 1H).
5-Metil-3a,4,5,6,7,7a-hexaidro-lH-pirazolo[4,3-c]piridina 3,2 g de l-metil-l,2,5,6-tetraidro-piridina-3-carbaldeído foram dissolvidos em 10 ml de n-BuOH. Adicionou-se 2 equiv. de hidrato de hidrazina, a mistura foi refluxada durante 24 horas e subseqüentemente concentrada em vácuo. O resíduo foi recolhida em DCM e extraído com NaOH 2M, e a fase orgânica foi secada sobre Na2SO^ filtrada e concentrada em vácuo dando 1,78 g de um óleo castanho que foi usado sem purificação adicional na etapa subsequente.
Benzil-bis-(2-cloro-etil)-amina
Cloridrato de bis-(2-cloro-etil)-amina foi suspenso em 150 ml de acetonitrila. Adicionou-se 34,8 g de K2CO3 (3 equiv.) e 10,0 ml de brometo de benzila (1 equiv.). A mistura foi refluxada de um dia para o outro. Concentração sobre sílica e purificação com cromatografia de flash de coluna (eluente PA:éter = 95:5) deu 4,11 g de um óleo incolor. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 2,93 (t, J = 7 Hz, 4H), 3,50 (t, J = 7 Hz, 4H), 3,74 (s, 2H), 7,22-7,37 (m, 5H).
l-Benzil-piperida-4,4-dicarbonitrila
0,57 g de malonitrila foi dissolvido em 20 ml de DMF. Adicionou-se 1,31 g de K2CO3 (1,1 equiv.) e a mistura foi agitada durante 2 horas a 65°C. Adicionou-se por gotejamento uma solução de 2,0 g de benzil- bis-(2-cloro-etil)-amina (1 equiv.) em 10 ml de DMF a 65°C, e a mistura foi agitada durante mais 3 h a 65°C. Após resfriamento, a mistura foi diluída com EA e extraída com NaHCO3 aquoso a 5 %. A fase orgânica foi secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada em vácuo dando 2,02 g de um óleo laranja contendo 85 % do produto antecipado e 15 % de benzil-bis-(2-cloro-etil)- amina. Este material foi usado na etapa subsequente sem purificação adicional. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 2,24 (t, J = 5,5 Hz, 4H), 2,50-2,75 (br s, 4H), 3,55 (s, 2H), 7,22-7,42 (m, 5H).
C-(4-aminometiI-l-benzil-piperidin-4-iI)-metiIamina 1,50 g de LiAlH4 (3 equiv.) foi suspenso em 100 ml de éter de dietila seco e isto foi resfriado com um banho de gelo. Adicionou-se a isto, por gotejamento, uma solução de 2,99 g de l-benzil-piperida-4,4- dicarbonitrila em 50 ml de THF seco. A mistura foi agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente. A mistura foi resfriada com um banho de gelo e adicionou-se por gotejamento 1,5 ml de H2O, 3 ml de NaOH 2 M e 1,5 ml de H2O. O resíduo foi filtrado, lavado com THF e o filtrado foi concentrado em vácuo dando 2,63 g de um óleo amarelo contendo cerca de 60 % do produto desejado, que foi usado sem purificação adicional na etapa subsequente. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 1,00-1,60 (br s, 2H), 1,46 (t, J = 5,5 Hz, 4H), 2,40 (t, J = 5,5 Hz, 4H), 2,65 (s, 4H), 3,50 (s, 2H) 7,20-7,36 (m, 5H).
8-Benzil-2,3»8-triaza-spiro [4,5] dec-2-eno 2,48 g de C-(4-aminometil-l-benzil-piperidin-4-il)-metilamina
foram suspensos em 40 ml de H2O e 10 ml de MeOH e isto foi resfriado com um banho de gelo. Simultaneamente, adicionou-se por gotejamento 6,7 ml de H2O2 a 30 % (6 equiv.) e 15,2 ml 10 % NaClO (2,4 equiv.). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura foi extraída 2 vezes com DCM, as camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas dando 2,20 g de um óleo amarelo que foi usado sem purificação adicional na etapa subsequente.
De acordo com a via 2, o composto 155 foi preparado com este bloco construtivo de pirazolina. A partir disto, desproteção da benzila (cloreto de ACE em 1,2-DCE seguido de MeOH) deu composto 156, que foi metilado por meio de alquilação redutiva ((CH2O)n na presença de NaBH(OAc)3 em 1,2-DCE) dando composto 157.
NC'
"CN
Mel
TBAB KOfBu
NC'
'CN
Xi
r
Cl NaH Nal
THF
/
O,
IfT
N
N
LiAI H,
Et2O
H2N H2N
H2O2 / NaCIO H2O / MeOH "
Metilmalonitrila
A malonitrila (10,00 g; 151,32 mmol; 2,0 equiv.) adicionou-se
iodometano (4,71 ml; 75,66 mmol; 1,0 equiv.) e brometo de tetrabutilamônio (0,98 g; 3,03 mmol; 0,04 equiv.). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos, resfriada subseqüentemente com um banho de gelo, e adicionou-se lentamente t-butóxido de potássio (8,49 g; 75,66 mmol; 1,0 equiv.) (adição iniciada antes que a mistura solidifique). A mistura foi agitada durante 2 horas à temperatura ambiente. Adicionou-se água, seguido de extração com DCM duas vezes. Secagem sobre Na2SO4, filtração e remoção do solvente deu 10 g de um fluido castanho, que foi purificado por meio de cromatografia de coluna de flash com eluente DCM:PA = 1:1, 3:1 e DCM dando 3,25 g de um fluido transparente (solidificado ao descansar). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 1,79 (d, J - 7,5 Hz, 3H), 3,79 (q, J = 7,5 Hz, 1H).
2-Benziloximetil-2-metil-maIononitrila
Metilmalonitrila (3,22 g; 39,40 mmol; 1,0 equiv.) foi dissolvido em THF (35 ml). Adicionou-se benzil clorometil éter (7,54 g; 43,35 mmol; 1,1 equiv.) e iodeto de sódio (0,20 g; 1,33 mmol; 0,03 equiv.)· A suspensão amarela foi resfriada com um banho de gelo e hidreto de sódio (1,89 g; 47,29 mmol; 1,2 equiv.) foi adicionada em pequenas porções. Formou-se mais precipitado branco. A mistura foi agitada durante 30 min à temperatura ambiente, diluída com éter, e extraída com NaHCO3 aquoso a 5 %. A fase orgânica foi secada sobre Na2SCO4, filtrada e concentrada em vácuo dando 9,6 g de um óleo/fluido amarelo. Purificação por meio de cromatografia de flash de coluna (eluente EA:PA =1:4) deu 6,2 g de um óleo amarelo. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 1,78 (s, 3H), 3,72 (s, 1H), 4,71 (s, 2H), 7,31-7,43 (m, 5H).
2-Benziloximetil-2-metil-propano-l,3-diamina
LiAIH4 (3,22 g; 84,84 mmol; 3,0 equiv.) foi suspenso em 30 ml de éter de dietila seco e resfriado com um banho de gelo. Uma solução de 2-benziloximetil-2-metil-malononitrila (5,72 g; 28,28 mmol; 1,0 equiv.) em 20 ml de éter de dietila seco foi adicionada por gotejamento. A suspensão foi agitada à temperatura ambiente durante 4 horas, e resfriada subseqüentemente com um banho de gelo. Adicionou-se a isto 3,22 ml de H2O, 6,44 ml de NaOH 2 M e 3,22 ml de H2O. O precipitado foi removido por filtração e lavado com éter. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida dando 5,47 g (84 %) de um óleo incolor. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 0,84 (s, 3H), 2,59- 2,69 (m, 4H) 3,29 (s, 2H), 4,49 (s, 2H), 7,24-7,39 (m, 5H).
4-Benziloximetil-4-metil-4,5-diidro-3H-pirazol
5,92 g de 2-benziloximetil-2-metil-propano-l,3-diamina foram dissolvidos em água (40 ml) e MeOH (10 ml) e resfriados com um banho de gelo. Simultaneamente, adicionou-se por gotejamento 30 % de H2O2 (16,1 ml) e 10 % de NaClO (36,5 ml). A emulsão branca resultante foi agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente. A mistura foi extraída com DCM, a fase orgânica foi secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada em vácuo dando 5,69 g de um óleo amarelo claro, contendo cerca de 70 % do produto desejado, que foi usado sem purificação adicional na etapa subsequente. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 1,05 (s, 3H), 3,22 (s, 2H), 4,11-4,20 (m, 2H), 4,29- 4,38 (m, 2H), 4,48 (s, 2H), 7,24-7,39 (m, 5H). .o.
^ Br TBAB Br S< NaCI°
_ K0ÍBU ^ BH3™F Λ
DMSO THF NH2 NH2 Me0H/H20
Tetraidro-piran-4,4-dicarbonitrila
Malononitrila (5,0 g) foi dissolvido em DMSO (5 ml).
Subseqüentemente, adicionou-se bis(2-bromoetil)éter (9,49 ml) e TBAB (1,22 g), seguido da adição fracionada de KOz1Bu (8,49 g). A mistura foi agitada durante 4 h à temperatura ambiente, recolhida em DCM e extraída 3 vezes com NaHCO3 aquoso a 5 %. A fase orgânica foi secada sobre Na2SO4 e evaporada sob pressão reduzida. O material bruto foi purificado por meio de cromatografia de flash eluindo-se com PAiEt2O 65:35 (Rf= 0,24, visualizado com KMnO4) dando 2,49 g (24 %) de um sólido. RMN (400 MHz, CDCl3) δ 2,24 (t, 4H), 3,87 (t, 4H).
C-(4-AminometiI-tetraidro-piran-4-il)-metilamina Tetraidro-piran-4,4-dicarbonitrila (1,52 g) foi dissolvido em
THF seco (25 ml) e resfriado a -IO0C. A esta solução adicionou-se por gotejamento BH3*THF (56 ml de uma solução 1 M em THF, 5 equiv.), a mistura foi deixada aquecer à temperatura ambiente, e agitada subseqüentemente a 60°C durante 6 h. A mistura foi resfriada em um banho de gelo, e adicionou-se HCl (24,2 ml de uma solução aquosa 6M, 13 equiv.). A mistura foi deixada aquecer à temperatura ambiente e agitada durante 2 h. A mistura foi neutralizada com NaOH aquoso 2M e extraída três vezes com DCM. A camada aquosa foi evaporada à secura, o resíduo foi agitado com CHCl3, os sólidos foram removidos por filtração e a fase orgânica foi evaporada sob pressão reduzida dando 1,0 g (62 %) de um óleo amarelo. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 1,46 (t, 4H), 2,74 (s, 4H), 3,67 (t, 4H). 8-Oxa-2,3-diaza-spiro [4,5] dec-2-eno C-(4-Aminometil-tetraidro-piran-4-il)-metilamina (1,0 g) foi recolhido em uma mistura de H2O (10 ml) e MeOH (2,5 ml), e resfriado em um banho de gelo. Simultaneamente, adicionou-se por gotejamento H2O2 (4,8 ml de uma solução a 30 %, 6 equiv.) e NaClO (12,4 ml de uma solução a 10 %, 2,4 equiv.), o banho de gelo foi removido, e a mistura foi agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente. Extração com DCM, secagem sobre Na2SO4 e evaporação sob pressão reduzida deram 380 mg de um líquido amarelo claro transparente contendo 85 % do produto antecipado e 15 % do material de partida de diamina. Este material foi usado em etapas subsequentes sem purificação adicional. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 1,49 (t, 4H), 3,65 (t, 4H), 4,28 (s, 4H).
2,2-Bis-(2,2,2-trifluoro-etil)-malononitrila
Malononitrila (20,15 mmol) e l-iodo-3,3,3-trifluoropropano (42,65 mmol) foram dissolvidos em 30 ml de THF seco, e a mistura foi resfriada com um banho de gelo/sal. Adicionou-se de maneira fracionada 1,61 g de NaH (40,3 mmol), mantendo a temperatura abaixo de 5°C. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas e evaporada sob pressão reduzida. O material bruto foi purificado por meio de cromatografia de flash eluindo-se com DCM, dando 0,76 gramas de um óleo. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 2,62-2,49 (m, 4H), 2,31-2,24 (m, 4H)
2,2-Bis-(2,2,2-trifluoro-etil)-propano-l,3-diamina 340 mg de LiAlH4 (8,95 mmol) foram suspensos em 15 ml de Et2O seco e resfriados em um banho de gelo. Uma solução de 760 mg de 2,2- Bis-(2,2,2-trifluoro-etil)-malononitrila em Et2O foi adicionada por gotejamento numa taxa tal que a temperatura fosse mantida abaixo de 20°C. A mistura foi agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente, resfriada em um banho de gelo, e extinta por meio de adição de H2O (0,35 ml), NaOH aquoso 2M (0,70 ml), e, novamente, H2O (0,35 ml). A suspensão foi filtrada, a torta de filtração foi lavada com Et2O, e os filtrados combinados foram evaporados à secura sob pressão reduzida dando 0,72 g de um óleo. Este material foi usado na etapa subsequente sem purificação adicional.
recolhida em uma mistura de H2O (3 ml) e MeOH (0,75 ml), e resfriada em um banho de gelo. Simultaneamente, adicionou-se por gotejamento H2O2 (1,7 ml de uma solução 30 %, 6 equiv.) e NaClO (3,85 ml de uma solução a 10 %, 2,4 equiv.), o banho de gelo foi removido, e a mistura foi agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente. A mistura foi extraída com DCM, a fase orgânica foi secada sobre MgSO^ e evaporação sob pressão reduzida deu 0,82 g de um óleo contendo 50 % do produto antecipado e 50 % do material de partida de diamina. Este material foi usado na etapa subsequente sem
purificação adicional. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 4,25 (s, 2 H), 2,24-1,85 (m, 4 H), 1,85-1,43 (m, 4H).
A 25,0 g de 2-cloro-benzenossulfonamida adicionou-se 75 ml de acetonitrila e 45,2 ml (2,5 eq.) de trietilamina. A mistura foi resfriada com um banho de gelo e adicionou-se lentamente, por gotejamento, 15,1 ml de
4,4-Bis-(2,2,2-trifluoro-etil)-4,5-diidro-3H-pirazoI
2,2-Bis-(2,2,2-trifluoro-etil)-propano-l,3-diamina (720 mg) foi
Exemplo 4: Sínteses de compostos específicos
Via 1
Metil éster do ácido (2-cloro-benzenesulfonil)-carbâmico cloroformiato de metila. A mistura foi agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente e concentrada em vácuo. Adicionou-se água e a camada aquosa foi lavada duas vezes com éter. Acidificação da camada aquosa com HCl 2 M levou à formação de um precipitado branco. A suspensão foi filtrada, o resíduo foi lavado com H2O e secada em vácuo dando 19,1 g de um sólido branco. RMN 1H (400 MHz, DMSOd6) δ 3,58 (s, 3H), 7,52-7,61 (m, 1H), 7,62-7,72 (m, 2H), 8,10 (dd, J = 8 e 1,5 Hz, 1H), 12,42 (br s, 1H).
tolueno refluxo
2-Cloro-N-4-etil-4,5-diidro-pirazol-l- carboniI)benzenossuIfonamida
8,5 g de 4-etil-4,5-diidro-lH-pirazol foram dissolvidos em 75
ml de tolueno. Adicionou-se 19,0 g de metil éster do ácido (2-cloro- benzenossulfonil)-carbâmico e a mistura foi refluxada durante 4 horas. Após resfriamento formou-se um precipitado. A suspensão foi filtrada, o resíduo foi lavado com PA e secado em vácuo dando 20,3 g de cristais brancos. RMN 1H (200 MHz, DMSOd6) δ 0,90 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,30-1,70 (m, 2H), 3,00-3,40 (m, 1H), 3,25 (t, J = 10,5 Hz, 1H), 3,74 (t, J = 10,5 Hz, 1H), 7,08 (s, 1H), 7,40-7,73 (m, 3H), 8,03-8,16 (m, 1H), 10,00 (br s, 1H).
N
//
N
Λ
Cl
Cl
HN I
O=S=O
N V
W
TEA
Cl>
DCE
NH
n!
N"
N^N^ O=S=O Lv
Ck 2-Cloro-N- [dietilamino-4-etil-4,5-diid ro-pirazol-1 -il] - metiIeno]-benzeno-sulfonamida (composto 1)
2,0 g de 2-cloro-N-4-etil-4,5-diidro-pirazole-l- carbonil)benzenossulfonamida foram dissolvidos em 10 ml de DCE. Adicionou- se 1,07 g de cloreto de 2-cloro-1,3-dimetilimidazolínio (DMC) e 1,75 ml de TEA, e a mistura foi refluxada durante 1,5 hora para gerar o intermediário cloroimina in sítu. Subseqüentemente, adicionou-se 5 ml (excesso) de dietilamina, e a mistura foi agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente. A mistura foi concentrada em vácuo e adicionou-se H2O. Extração com DCM (2 vezes), secagem das camadas orgânicas
combinadas sobre Na2SO4, evaporação à secura e purificação com cromatografía de flash (éter, Rf = 0,35) deram 320 mg de um óleo amarelo. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 0,95 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,16 (t, J = 7 Hz, 6H), 1,44-1,66 (m, 2H), 3,00-3,10 (m, 1H), 3,48 (q, J = 7 Hz, 4H), 3,70 (dd, J-Il e 7 Hz, 1H), 4,11 (t, J = 11 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,30-7,41 (m, 2H), 7,46 (dd, J = 7,5 e 2 Hz, 1H), 8,16 (dd, J = 7,5 e 2 Hz, 1H).
Via 2
P 1) KOH, CS2 P
^ y—S—NH2 ^_~ f\4_N=/S~
H 2 DMF, H2O X=/ M
N-(Bis-metiIsulfanil-metileno)-2-cloro- benzenossulfonamida
A 41,6 g 2-cloro-benzenossulfonamida adicionou-se 300 ml de
DMF e 22 ml de dissulfeto de carbono. A mistura foi resfriada com um banho de gelo. Adicionou-se por gotejamento uma solução de 29 g de KOH (15,0 ml) em 100 ml de H2O numa taxa tal que a temperatura fosse mantida abaixo de IO0C. A mistura foi agitada durante 30 minutos a 5°C. Subseqüentemente, adicionou-se por gotejamento 32 ml de MeI numa taxa tal que a temperatura fosse mantida abaixo de IO0C. Em seguida, a mistura foi deixada aquecer à temperatura ambiente e agitada durante mais 30 minutos. Adicionou-se H2O e formou-se um precipitado. Isto foi removido por filtração e lavado com H2O. O resíduo foi triturado com EtOH, removido por filtração e secado em vácuo dando 42,6 g de cristais brancos. RMN 1H (200 MHz, CDCl3) δ 2,57 (s, 6H), 7,32-7,60 (m, 3H), 8,11-8,27 (br d, J = 7,5 Hz, 1H).
Cl
9 s
Λ
S-N=< + N 3 ---N s
C) S- xNx Piridina O=S=O
H
Cl
2-Cloro-N-[(4-etiI-4,5-diidro-pirazol-l-il)-metil-sulfaniI- metilenojbenzenossulfonamida
500 mg de 4-etil-4,5-diidro-lH-pirazol foram dissolvidos em ml de piridina. Adicionou-se 1,51 g de N-(biS-metilsulfanil-metileno)-2- cloro-benzenossulfonamida e a mistura foi refluxada de um dia para o outro. A mistura foi concentrada em vácuo e adicionou-se H2O, seguido de extração duas vezes com DCM. As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2SO4 e concentradas em vácuo. O produto bruto foi purificado com cromatografia de flash (gradiente de DCM:acetona = de 100:0 a 95:5) dando 1,30 g de um óleo amarelo. RMN (400 MHz, CDCl3) δ 1,02 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,55-1,77 (m, 2H), 2,28 (s, 3H), 3,27-3,39 (m, 1H), 4,13 (dd, J = 11,5 e 6,5 Hz, 1H), 4,58 (t, J = 11,5 Hz, 1H), 7,16 (d, J - 2 Hz, 1H), 7,39 (dt, J - 7,5 e 2 Hz, 1H), 7,46 (dt, J = 7,5 e 2 Hz, 1H), 7,52 (dd, J = 7,5 e 2 Hz, 1H), 8,17 (dd, J = 7,5 e 2 Hz, 1H).
NH2
MeOH 2-Cloro-N-[etilamino-(4-etiI-4,5-diidro-pirazol-l-il)- metilenoj-benzenossulfon-amida (composto 2)
1,30 g de 2-cloro-N-[(4-etil-4,5-diidro-pirazol-l-il)-metil- sulfanil-metilenoj-benzenossulfonamida foi dissolvido em 10 ml. Adicionou- se 5 ml de MeOH (excesso) de uma solução a 70 % de etilamina em H2O e a mistura foi agitada durante 1 hora à temperatura ambiente. A mistura foi concentrada em vácuo e o produto bruto foi purificado por meio de cromatografia de flash (éter, Rf = 0,33) dando 1,09 g de um óleo incolor, RMN (400 MHz, CDCl3) δ 0,95 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,16 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,44-1,69 (m, 2H), 3,03-3,18 (m, 1H), 3,44-3,58 (m, 2H), 3,71 (brdd, J= 11 e 7,5 Hz, 1H), 4,12 (br t, J = 11 Hz, 1H), 6,86 (br s, 1H), 6,94 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,35 (dt, J = 7,5 e 2 Hz, 1H), 7,40 (dt, J = 7,5 e 2 Hz, 1H), 7,48 (dd, J = 7,5 e 2 Hz, 1H), 8,18 (dd, J = 7,5 e 2 Hz, 1H).
De uma maneira análoga preparou-se os compostos na tabela abaixo, marcado 'via 2'.
A mistura foi resfriada com um banho de gelo e adicionou-se por gotejamento 13,5 ml (1,1 eq.) de Mel. A mistura foi agitada durante 1 hora à temperatura ambiente e concentrada em vácuo dando 48,3 g de um óleo amarelo claro.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,17 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 2,61 (s, 3H), 3,34 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 9,10 (br s, 2H).
Via 3
Iodidrato de l-etil-2-metil-isotiouréia
20,5 g de etil-tiouréia foram dissolvidos em 100 ml de EtOH.
H
HCI Cloridrato de 4,N-dietiI-4,5-diidro-pirazol-l-
carboxamidina
19,36 g de 4-etil-4,5-diidro-lH-pirazol foram dissolvidos em 100 ml de tolueno. Adicionou-se 48,5 g de iodidrato de l-etil-2-metil- isotiouréia e 33,8 ml. Adicionou-se DiPEA e a mistura foi refluxada durante 48 horas. A mistura foi concentrada, adicionou-se NaOH 2 M, seguido de extração com DCM (três vezes). As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2SO4 e o solvente foi evaporado em vácuo dando 32,7 g (99 %) de um óleo vermelho contendo 75 % do produto desejado de acordo com a RMN. O óleo foi dissolvido em EtOH e adicionou-se por gotejamento 194 ml de HCl 1 M em EtOH. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante minutos e concentrada em vácuo. Cristalização de CH3CN:MTBE =1:1 deu 11,52 g (29 %) do produto desejado como um sólido bege. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 0,96 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,16 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,46-1,72 (m, 2H), 3,32 (q, J = 7 Hz, 2H), 3,35-3,45 (m, 1H), 3,55 (dd, J = 10,5 e 7 Hz, 1H), 3,96 (t, J = 10,5 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,00 (br s, 2H).
Etilamino-(4-etiI-4,5-diidro-pirazol-l-iI)-metilenoamida de ácido benzo[l,2,5] tiadiazol-4-sulfônico (composto 78)
300 mg de cloridrato de 4,N-dietil-4,5-diidro-pirazole-l- carboxamidina foram suspensos em 10 ml de DCM. Adicionou-se 0,53 ml de DiPEA e 310 mg de cloreto de benzo[l,2,5]tiadiazol-4-sulfonila e a mistura foi agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente. A mistura foi lavada com NaHCO3 a 5 % e NaOH 2 M, a camada orgânica foi secada sobre Na2SO4 e o solvente foi evaporado em vácuo dando 410 mg de um óleo vermelho/castanho. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia de flash (DCM:acetona = 98:2, Rf =0,18) dando 350 mg (65 %) de um óleo laranja. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 0,93 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,16 (br t, J = 7 Hz, 3H), 1,41-1,66 (m, 2H), 3,01-3,16 (m, 1H), 3,39-3,55 (m, 2H), 3,59- 3,74 (m, 1H), 3,95-4,15 (m, 1H), 6,94 (br s, 1H), 6,95 (br s, 1H), 7,68 (dd, J = 9 e 7 Hz, 1H), 8,15 (br d, J = 9 Hz, 1H), 8,31 (brd,J = 7Hz, 1H).
S
χ
H9N N' 2 H
Mel
EtOH
H2N
S
Λ
Hl
N'
Iodidrato de l-etil-2-metiI-isotiouréia
20,0 g de etil-tiouréia foram suspensos em 100 ml de EtOH, e adicionou-se por gotejamento 30 g (1,1 eq.) de Mel, durante o que a mistura se tornou uma solução amarela clara. Subseqüentemente, a mistura foi agitada durante 1 hora à temperatura ambiente e concentrada em vácuo dando 48,1 g de um óleo amarelo. RMN 1H (400 MHz, DMSOd6) δ 1,17 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 2,61 (s, 3H), 3,34 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 9,10 (br s, 2H).
S -HI H0N N ^
η \
Ό
N H
píridina
HCI / /-PrOH EtOAc
Cloridrato de N-etil-4,4-dimetil-4,5-diidro-pirazol-l- carboxamidina
12,0 g de 4,4-dimetil-4,5-diidro-3H-pirazol foram dissolvidos em 100 ml de piridina. Uma solução de 30,0 g de iodidrato de 1 -etil-2-metil- isotiouréia em 50 ml de piridina e a mistura foi refluxada durante 20 horas. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi recolhida em DCM (120 ml). A fase orgânica foi extraída com NaOH 2N (2 χ 120 ml), lavada com água (120 ml), secada sobre Na2SO4 e evaporada sob pressão reduzida dando 16,3 g (79 %) de um óleo laranja. O óleo (10,0 g) foi recolhida em EtOAc (50 ml) e aquecido a 60°C. Após remoção da fonte de calor, uma solução de HCl de 5 a 6N em isopropanol (20 ml) foi dosada ao longo de um período de 4 minutos. Após resfriamento à temperatura ambiente, adicionou-se EtOAc (50 ml) ao longo de um período de 4 minutos, e a mistura foi agitada a 20°C durante 90 minutos. Os cristais formados foram recolhidos por filtração e lavados com EtOAc (20 ml), seguido de secagem sob pressão reduzida sob aquecimento branco, dando 6,52 g (54 %) do produto desejado como um sólido amarelo. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,13 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,24 (s, 6H), 3,27- 3,34 (m, 2H), 3,64 (s, 2H), 7,26 (s, 1H), 8,03 (br s, 2H), 8,13 (br s, 1H).
(Γ N.
N .A.
H2N N HCI
DiPEA DCM
3-Cloro-N-[(4,4-dimetil-4,5-diidro-pirazol-l-iI)-etilamino- metilenoj-benzenossulfonamida (composto 33)
6,39 g de cloridrato de N-etil-4,4-dimetil-4,5-diidro-pirazol-l- carboxamidina foram suspensas em 65 ml de DCM. Adicionou-se 12,0 ml de DiPEA e 3,96 ml de cloreto de 3-cloro-benzenossulfonila, e a suspensão foi agitada durante 20 h à temperatura ambiente, resultando em uma solução turva castanha escura. A mistura foi extraída com NaOH 2M (2 χ 125 ml) e HCl 1 M (2 χ 125 ml), lavada com água (100 ml), e a camada orgânica foi secada sobre Na2SO4 seguido de evaporação sob pressão reduzida dando 7,70 g de um óleo castanho. O óleo (1,0 g) foi dissolvido em MTBE (3 ml) sob refluxo, e a solução foi resfriada lentamente à temperatura ambiente, iniciando a cristalização. A suspensão foi agitada durante 10 min à temperatura ambiente, adicionou-se hexano (6 ml) ao longo de um período de 1 minuto. A suspensão resultante foi agitada durante 20 min à temperatura ambiente, e durante 50 min a O0C, e o produto foi recolhido por filtração e lavado com hexano (1 ml). Secagem sob pressão reduzida a 40°C deu 0,85 g de um sólido castanho claro, p. f. 62-67°C.
De uma maneira análoga preparou-se os compostos na tabela abaixo marcado 'via 3'. Propiedades físico-químicas farmacologia TLC LCM S S-HT6 Comp Estrutura s* Rf(x) Rt p.f.°C PA2 PKi 1 1 0,35 (a) 1,99 6,5 2 ^N OwO Çl NN-V /-C' "'sTl 2 0,33 (a) 1,84 8,5 7,3 3 N OwO Çl /-C^Y) 7 V=N 2 1,69 161-163 4 VNH0/0 Çl rcr^i) 2 0,20 (a) 1,54 vVowO Çl I 7 Wn kv^J 2 1,77 94-95 6 ^NH 0 0 Çl 2 0,19 (a) 1,80 91-93 7 ^-^N OwO Çl /-OrvO 7 V=N l^i/1 2 1,96 8 ^vNH0 0 Çl ACJjv^ 2 0,35 (a) 1,83 9 /--O? vsTl 7 WN 2 2,27 OwO Çl \\ // 7 V=N 2 0,25 (b) 1,12 11 2 1,40 131-138 12 OvNH o,0 Çl /-CrsxO 2 0,27 (a) 1,80 128-130 13 2 2,16 6,7 7,1 14 ^V RwP ? /-cr·' Ό 2 1,21 λΛν'^ 'rVi U 2 1,42 16 H ô ν owo cr 2 1,17 162-173 6,7 17 Ô N OwO CI 2 1,34 18 Q1 0 v <w° f /-CivsX) 2 1,46 19 ^v ^NH 0 ,0 Cl OviIO 2 0,25 (a) 1,67 -^N O1,0 /-Ctf N YT 2 & 3 0,17 (c) 2,04 58-61 (+)-20 (+)-enantiômero +98° (1 %, MeOH) 2 2,04 8,0 8,6 (-)-20 (-)-enantiômero -95° (1 %, MeOH) 2 2,04 7,7 7,8 21 cU0 /-C^Yl ' Y=N — Cl 2 1,75 84-86 22 •^^N o, ,0 Λ // /-CTvYl 2 1,62 23 -^^N O1,0 r<±""XX 2 1,66 24 ""^N Ov O /-c: -'sX) 2 0,19(a) 1,44 43-45 ^^N 0, O Λ O F 2 1,48 8,0 7,8 26 ο, ,0 \W/ Hrv"p CF3 2 1,68 27 ^^N o Q I \W/ HivIp CN 2 1,40 28 -^NH OwO a rrsXJa 2 0,20 (a) 1,78 7,1 7,7 29 tP*0*,? ,Ai ,S. ____Cl s-Q N XT 2 0,65 (q) 1,76 141-142 HÍkXx ^^ Cl 2 1,79 114-115 6,9 31 KivXX 2 1,67 131-133 32 °*>? fli ^ vsry ' V=N ^^ 2 0,30 (e) 2,08 79-80 33 ^^N O^ O // >crvxr 2 & 3 0,45 (a) 1,99 62-67 7,9 7,8 34 ^ϊ PwP 2 2,08 PwP f) \ ^ Ai ,-s.. ,H Jj W -N N YY 2 1,74 36 ■^^n o o \w/ N N YY 2 0,18 (a) 1,87 37 OwO Hrv^V Cl 2 2,33 38 -"^N Q η 2 2,16 39 -x^N OwO HivxCC 2 2,04 40 ^N OwO Ηϊ vsXXci 2 2,09 41 cU0 vVvvy5, WN /-ν' Cl 2 0,23 (a) 1,71 141-142 (+)-41 (+)-enantiômero +9° (1 %, MeOH) 2 0,22 (a) 96-101 8,9 (-)-41 (-)-enantiômero -6o (1 %, MeOH) 2 0,22 (a) 99-105 42 -^^N Oi ,0 O- N ΥΎ 2 0,29 (f) 1,83 6,9 6,7 43 ^N OwO Y^N N γγ 2 0,60 (r) 44 > owo HJjvxCT 2 0,15(1) 45 I ^ ^ N OwO N YY V=N ^^ 2 0,26 (n) 46 ^ ^i!1 o, 0 \ ^ ^ -S^/í./Cl V^N N YY 2 0,52 (1) 47 F 2 0,30 (o) 48 ^N OwO Oa n U 2 0,22 (c) 2,19 49 -x^N OwO OcrvsTy 2 0,22 (s) 2,11 50 ^^N o O XJ 2 2,13 51 -^vN Q o /-Q " T> 3 0,39 (g) 6,7 6,9 52 cUo UL 'P ,κ O 3 0,26 (g) 53 3 0,38 (g) 54 -^^N Ov 0 3 0,37 (g) 55 cU0 I 3 0,39 (g) 56 -"^n owo Ç1 ^aXs cr ^ 3 0,45 (g) 57 ^^n 0> o /-Cr vJXTa 3 0,51 (g) 58 ^"n o o ^crvtOjti 3 0,42 (g) 59 -x^N 0, O J ^vTT 7 v==n l^1/1 3 0,37 (g) 60 T wT /^rvX) 3 0,43 (g) 61 x^n owo /-Civ^ Cl 3 0,53 (g) 62 ^n owo /-cAxr 3 0,46 (g) 63 ^n owo Ql \\ // / Wn WAci 3 0,49 (g) 64 3 0,58 (g) 65 -^vn ov o /-Tp ^8YVc, 3 0,48 (g) 66 ^xn o, o Λ// /-CÍ nXT 3 0,45 (g) 67 ^^n ov o i 3 0,38 (g) 68 "^v cUo ι /^rjvXT 3 0,47 (g) 69 ^T ^ ι /-Qrv^r f 3 0,46 (g) 70 ^^n 0> ,o 7 n=n ^5¾/ 3 0,33 (g) 71 f Lf RwP ? F /^crvO 3 0,42 (g) 72 O O 3 0,43 (g) 73 3 0,44 (g) 74 ^^Ν OwO ^Γ5* Ν ΤΎ ' Y=N ^¾¾/1 3 0,45 (g) 75 ^^Ν 0, O rd^Xf 3 0,34 (g) 76 "^N 0, O /-crvXr F 3 0,45 (g) 77 -^N ο, ,0 ζ-ο ν rr 3 0,44 (g) 78 3 0,18 (e) 1,79 7,1 7,2 79 Rwp P1 rC^tr 3 0,22 (f) 1,76 80 "^N Ov P Λ^Ανν 7 Xs^N N^=/ 3 0,17(g) 1,45 81 -"^N OwO /-O "Ύ^Ι 3 0,44 (g) 7,0 7,2 82 O cU0 /-Q Ν T>~CI 3 0,19 (h) 1,73 57-61 (+)-82 (+)-enantiômero +89° (1 %, MeOH) 2 0,19 (h) 1,78 54-57 9,1 8,6 (-)-82 (-)-enantiômero -85° (1 %, MeOH) 2 0,19 (h) 1,78 54-57 8,7 8,0 83 O t^ρ 3 0,49 (g) 7,2 7,1 84 "^N o, ρ rCT^· Cl 3 o,64 (g) 85 ^^N 0 ,0 0 0 Br 3 0,62 (g) 86 0 o ^ // _/NN >r ^r^ 0 ^Cn !ΛΑ H 3 0,32 (g) 87 ^^N o ρ r<T 3 0,45 (g) 88 cUo / 3 0,48 (g) 89 ^^N Ov O 3 0,56 (g) 9,1 8,3 90 -^N OwO Çl \\ // ^a Ν uC ^^ Cl 3 0,62 (g) 91 ^N OwO -ο -¾: 3 0,34 (g) 0,15 0) 92 N OwO V^N N 2 1,99 93 '^Ν Ox O V^N Ν γγ V=N V^J 2 0,20(c) 2,22 94 \ S PwP W^N Ν γγ 2 0,22 (c) 2,06 95 Y S PwP /-N N WN 2 0,19 (c) 2,09 96 "^N Ov ,0 \w/ ^ VST7 2 0,14 (c) 1,79 97 ΓΡ-Ρ OG Ν XJ 2 0,19 (s) 146-147 98 ^NH Ov O οα ν 2 0,20 (t) 99 Γ0,,0 2 0,29 (a) 100 "r PWP U 2 0,28 (a) 101 ^NH OwO KS"'sXt- 2 1,72 102 NH2OwO XarvsO- 2 1,62 162-164 103 ^nh owo KX""tf-" 2 0,15 (h) 1,62 7,3 7,1 104 ^NH OwO 2 0,10 (h) 1,62 105 2 1,64 115-116 106 NH OwO CC^xO-" 2 0,43 (a) 107 OcrvsO- 2 0,50 (a) 184 108 ^NH OwO OCi'V'X>- 2 109 ^NH OwO vPrvXr0 2 0,07 (h) 1,65 155-156 110 YsAvva Lr 2 1,66 111 ^NH OwO 2 1,66 112 -"^ΝΗ OwO >prVKí>e 2 1,79 7,2 6,7 113 Ρ*'? 2 0,16 (h) 1,69 121-123 114 K&X? Cl 2 0,27 (a) 139-141 115 NH2OwO XX^Qa / 2 1,65 135-137 116 ^NH OwO vV/ >0 Ν γγ 2 0,08 (c) 1,64 117 2 1,51 169-171 118 NH OwO >0 N TT WN 2 0,09 (i) 1,73 119 2 0,09 (j) 1,44 120 2 0,15 (j) 1,54 121 2 0,63 (a) 155-156 122 V1 n^8XV1 N=N / N Cl 2 0,10 (j) (-)-122 (-)-enantiômero -88° (1 %, MeOH) 2 1,84 (+)122 (+)-enantiômero +82° (1 %, MeOH) 2 1,84 123 vsTV1 N= N / N Cl 2 0,35 (a) (-)-123 (-)-enantiômero -93° (1 %, DMSO) 2 1,58 176-178 (+)123 (+)-enantiômero +95° (1 %, DMSO) 2 1,58 146-147 124 ^NH OwO 2 0,55 (a) 125 ^NH OwO 2 o,43 (a) 126 xx^yP Cl 2 0,25 (a) 127 Cl 2 0,35 (a) 198-199 128 2 0,10 (j) 129 \ S MT N jy rN cAn 2 0,15 0) 130 T^p ζ=-! 2 0,15 (j) 139-140 8,2 7,1 131 ocAsxP Cl 2 0,35 (o) 174-177 132 OcrvXp Cl 2 0,20 0) 133 ocAxP Cl 2 0,30 ü) 146-147 9,8 8,8 134 ^^N OwO /-C^Tl / N=N kANHi 3 0,17 (a) 122-125 135 ^NHO O vXlf Cl 1 188-189 136 ό ΝΟΟ PvvXXf O Cl 1 179-184 137 ^O 0 ^vU Cl 1 149-150 138 ^NH0 0 Çl αΛντι O 2 1,86 138-140 6,2 139 -^NH0 0 O-CAxOra 2 0,40 (c) 2,09 6,5 6,6 140 ^NH OwO Cnp^xf 2 0,18(e) 2,27 6,7 141 TzcU0 O^AsTJa 2 2,13 165-166 6,8 142 CX NH 0 0 Çl Ò vO 2 1,76 164-166 7,3 143 ^-f ^NH0 0 c: XX" 2 1,72 124-126 7,7 7,7 (-)-143 (-)-enantiômero -37° (1 %in CHCl3) 2 1,72 8,1 8,1 (+)143 (+)-enantiômero +38° (1 %, CHCl3) 2 1,72 6,3 144 O ^NH OwO Oi^tX 2 0,16 (c) 1,74 8,1 8,1 145 CX ^-f NH OwO L ,Ai ,,s. ,ci < < N Y^ 2 0,15 (g) 1,38 7,9 7,5 146 ζ> I NH OwO ANÀN'SWCI Ca U 2 0,17 (c) 1,76 7,4 7,7 147 N-^ ^NH o O 2 0,42 (g) 1,58 6,1 6,5 148 Cx NH OwO < ' Ν γγ Xs=N V^J 2 0,17 (g) 1,42 6,9 6,3 149 sCK NH OwO /^N N YY \=SN I^i 2 0,28 (e) 1,81 7,5 7,9 150 Q ^NH OwO /^N N η \=N ^^ 2 0,30 (e) 1,83 7,5 7,5 151 O NH OwO d " 2 0,28 (c) 2,17 6,3 6,7 152 OL NH OwO ^A U 2 0,30 & 0,40 (e) 1,91 6,8 cis(->- 152 eis (-)-enantiômero -137° (1 %, MeOH) 2 129-132 cis(+>- 152 eis (+)-enantiômero + 166° (1 %, MeOH) 2 132-134 trans- (-)-152 trans (-)-enantiômero -96° (1 %, MeOH) 2 146-149 trans- (+)-152 trans (+)-enantiômero +72° (1 %, MeOH) 2 134-139 153 O NH OwO N Y Jj 2 0,14 & 0,20 (c) 2,02 6,8 cis(-)- 153 eis (-)-enantiômero -125° (1 %, MeOH) 2 7,3 cis(+)- 153 eis (+)-enantiômero +127° (1 %, MeOH) 2 5,9 trans- (-)-153 trans (-)-enantiômero -106° (1 %, CHCl3) 2 6,4 trans- (+)-153 trans (+)-enantiômero + 117° (1 %, CHCl3) 2 6,9 154 ^NH OwO 2 0,07 (g) 1,27 8,4 8,0 155 O^ ^NH O O vOcrvO* 2 0,25 (g) 1,54 156 -^NH OwO OavXxa 2 0,63 (v) 1,35 8,7 8,5 157 ^NH OwO 2 0,23 (w) 1,35 8,1 8,2 158 o AAnaVsYYci 2 0,09 (1) 2,26 159 ^NH OwO Ocr^iya 2 0,29 (o) 108-110 8,0 7,2 160 ^NH OwO OovOe 2 0,28 (o) 6,7 7,1 161 NH2OwO OovX^ 2 0,15 (a) 7,0 7,1 162 ^NH OwO /=^ OcrvXP Cl 2 0,23 (o) 7,9 7,2 163 ^NH OwO OcrvXP cr 2 0,32 (o) 8,0 6,6 164 OcrvXp Cl 2 0,15 (o) 7,4 7,3 165 -^NH OwO OavOo 2 0,21 (x) 7,7 7,6 166 ^NH OwO OavOo 2 0,14 (y) 7,1 7,0 167 OavTVi 2 0,14 (a) 7,5 7,2 168 CF, -x^NH OwO H-NàN:sVyci ζ-Λ^ή U CF3 2 1,93 6,5 169 -^NH OwO \\ 0 ^-CrvO 2 1,85 170 ^^NH OwO Λ // 2 0,20 (ζ) 171 -"^NH OwO ν/^Ν N N Xi= N ' 2 1,31 60-61 172 X=N ' 2 1,67 6,5 173 -"""-NH OwO F 2 1,60 174 ι 2 1,63 7,0 175 ^NH OwO KT^O 3 0,18 (d) 1,72 6,8 176 -x^NH OwO 3 0,19 (d) 1,76 177 ^^ΝΗ OwO Κί^ΊΧ ? 3 1,87 178 -x^NH OwO W^ N γγ I 3 1,88 179 ^NH OwO 3 1,23 180 ^NlH OwO v^; Χ0'ΝΟ* 3 1,43 181 ^NH OwO X==N ^¢^^^^¾^ 3 1,52 182 3 1,32 183 /^NH 0wp4A 3 1,06 184 ^NH OwO Λ 0 3 1,53 185 ^ ^NH OwO v^rvsOO λ- O 3 1,33 186 η N^N ^^ 3 1,49 187 ^NH OwO °τΟ 3 1,47 188 VvVvVi 3 1,34 189 ^ih °*>ρ ι ο v^rvTH / 3 1,37 190 -^NH OwO ^-OvsTX) V=N ti^ N— 3 1,29 191 -^NH OwO xCvsOv 0 3 1,51 192 -^NH OwO 3 1,21 193 -^NH OwO Λ Ί ____ 3 1,18 194 /^NH OwO vO^vXx) 3 1,34 195 V^N-VsNTVJ Wti 3 1,29 196 -^NH OwO 3 1,27 197 /^NH OwO KrivvTX 3 1,66 198 /^NH OwO Λ 0 0 3 1,25 199 /^NH OwO Jr-O O 3 1,41 200 ^NH OwO KajvxCC I 3 1,25 201 -""vNH OwO O 3 1,33 202 -^NH OwO KCvs^ 3 1,38 203 V Rwp j? KrvIOC 3 1,49 204 ^^NH OwO OwO \\ // \N// KrvTX 3 1,22 205 ^^NH OwO KrC-xO 3 1,64 206 -^NH OwO KrvO 3 1,33 207 ^^NH O O ÇN ^ 't VVv8YS 3 1,35 208 -""^NH OwO νΑ-χν. \=N NH 3 1,25 209 -^NH OwO \\ '/ KCCO- 3 1,32 210 KCV 0 ) 3 1,35 211 -^NH OwO KCvsTs'K> V=N ^t-M 3 1,64 212 -""NlH OwO V-vsVhnI Cl 3 1,53
S* = via sintética; Rf (χ) = valor de Rf, entre parênteses: TLC de fase móvel: (a) = éter de dietila; (b) = MeOH:TEA - 97:3; (c) = DCM:acetona = 99:1; (d) = DCM: MeOH = 99:1; (e) = DCM:acetona = 98:2; (f) = DCM.acetona = 95:5;(g) = DCM: MeOH = 98:2; (h) = EAPA = 1:2; (i) = EAPA = 1:3; 0) = EA:PA = 1:1; (k) = EAPA = 1:4; (1) = DCM; (m) = DCM: MeOH = 97:3; (n) = DCM:MeOH = 95:5; (o) = EA; (p) = EA:MeOH:NH4OH = 94,5:5:0,5; (q) = DCM:EA = 3:1; (r) = DCM.-dietiléter = 1:4; (s) = dietiléter:PA = 7:3;(t) = dietiléter:PA = 8:2; (u) = EAPA = 3:1; (v) = DCM:Me0H:NH40H = 78:20:2; (w) = DCM:Me0H:NH40H = 94.5:5:0,5; (x) = Et2O:EA = 8:2; (y) = Et2O:EA = 9:1; (z) = EAPA = 5:95; Rt = tempo de retenção (em minutos) na análise de LC-MS
tabela acima, eles apresentam uma alta afinidade (pK,) por receptores 5-HT6, e são antagonistas potentes (pA2). Os compostos estruturalmente mais intimamente relacionados divulgados na literatura são alguns dos derivados
p-Cl), 26 (R = H) e 27 (R = O-NO2) não se fornece dados farmacológicos, mas eles são reivindicados como sendo moduladores de sítios de ligação de gabapentina, útil na terapia de uma quantidade de sintomas e ditúrbios, incluindo dor e enxaqueca. Estes compostos apresentam unicamente afinidade por receptores 5-HT6, porque durante as explorações sintéticas acerca dos compostos da presente invenção, sintetizou-se uma série de compostos com sistemas de anel diferentes do anel pirazolina {presente em todos os compostos da invenção), e verificou-se que todos estes são inativos como antagonistas de 5-HT6. O mais próximo daqueles revelados no WO
Os compostos da invenção são novos. Como indicado na
de sulfonilpirrolidina revelados no WO 02/030881:
R
No WO 02/030881, para os exemplos 18 (R = p-CH3), 25 (R = 02/030881 foi:
Composto 28
Verificou-se que este composto é inativo (pA2 < 5,0), em forte
contraste a compostos com anéis pirazolina (p. ex., composto 28 apresenta um valor pA2 de 7,7). Além do composto com o anel pirrolidina, mostrado acima, sintetizou-se também compostos com exatamente a mesma estrutura, mas com anéis diferentes (usando vias similares àquelas reveladas acima), e que foram testados. Particularmente: verificou-se que compostos com um anel fenila, 2-piridinila, 2-pirazinila, 2-furanila, 5-isoxazolila, 2-quinolila e 1- isoquinolila (em lugar de do anel 1 -pirrolidina no composto mostrado acima) são inativos (pA2 < 5,0), indicando que o anel pirazolina dos compostos da invenção é crucial para a interação com receptores 5-HT6.
destinam-se a ilustrar ainda mais a invenção de forma mais detalhada, e, portanto, não devem restringir de qualquer forma o escopo da invenção.
Outras concretizações da invenção serão perceptíveis por aqueles versados na arte ao considerarem a descrição e a prática da invenção aqui divulgada. Desta forma pretende-se que a descrição e os exemplos sejam considerados apenas como exemplares.
mg) do composto sólido de fórmula geral (1) em um tubo de vidro, adicionou- se algumas pérolas de vidro e o sólido foi moído por meio de agitação com vórtice durante 2 minutos. Após adição de 1 ml de uma solução de metilcelulose a 1 % em água e 2 % (v/v) de Poloxâmero 188 (Lutrol F68), o composto foi suspenso por meio de agitação com vórtice durante 10 minutos.
Os compostos específicos cuja síntese é descrita acima
20
Exemplo 5: Formulações usadas em estudos animais
Para administração oral (p.o.): à quantidade desejada (0,5-5 O pH foi ajustado em 7 com algumas gotas de NaOH aquoso (0,1 N). Partículas remanescentes na suspensão foram suspensas adicionalmente com o uso de um banho ultrassônico.
Para administração intraperitoneal (i.p.): à quantidade desejada (0,5-15 mg) do composto sólido de fórmula geral (1) em um tubo de vidro, adicionou-se algumas pérolas de vidro e o sólido foi moído por meio de agitação com vórtice durante 2 minutos. Após adição de 1 ml de uma solução de metilcelulose a 1 % e manitol a 5 % em água, o composto foi suspenso por meio de agitação com vórtice durante 10 minutos. Finalmente, o pH foi ajustado em 7.
Exemplo 6: Métodos farmacológicos
Afinidade in vitro por receptores 5-HT6 humanos
A afinidade por receptores 5-HT6 humanos foi medida em uma preparação-sobre-membrana de células CHO tranfectadas com receptores 5- HT6 humanos via estudos de ligação usando dietilamida do ácido [3H]-N-
• · / · 3 τ η
metil-lisérgico ([ H]-LSD) como ligante. A preparação sobre membrana foi preparada a partir de células fornecidas pela Euroscreen (Bruxelas). Células CHO/Gal6/mtAEQ/h5HT6-Al foram desenvolvidas em frascos T em meio de CHO-S-SFM II (Gibco BRL), suplementado com 1 % de FCS dialisado, 2 mM de L-glutamina,
Geneticina 500 μg/ml e Zeocina 200 μg/ml. Células foram colhidas usando 0,25 % de Tripsina (1 ml/frasco Tl75), centrifugadas e subseqüentemente suspensas em meio CHO-S-SFM II e congeladas a -80°C. Após descongelamento, células foram centrifugadas durante 3 minutos a 1500 g a 4°C. A partir do pellet, preparou-se membranas de células por meio de dois ciclos de homogeneização (Potter-Elvehjem 10 batidas, 600 rpm) e centrifugação (40.000 g durante 15 min, 4°C). O ensaio foi estabelecido de forma a proporcionar condições de estado sólido, e para otimizar ligação específica. Para o receptor 5-HT6, membranas de 5,105 células foram incubadas com 5,0 nM [3HJ-LSD a 37°C durante 30 minutos. A ligação não- específica foi determinada usando IO"5 M de serotonina. Ensaios foram terminados por meio de filtração a vácuo através de filtros de fibra de vidro (GF/B) que haviam sido pré-tratados com 0,5 % de polietilenoimina. Determinou-se a radioatividade total e ligada, por meio de contagem de cintilação líquida. Obteve-se ligação específica superior a 80 % em cada um destes ensaios. Compostos foram testados numa faixa de concentração de 4 log; todas as determinações foram realizada em triplicatas. Valores de IC50 foram determinados por meio de análise de regressão não-linear usando a adequação de curva da equação de Hill. As constantes de inibição (valores de Kj) foram calculadas a partir da equação de Cheng-Preushoff:
Ki = IC50: (1+L/Kd) sendo que L representa a concentração de radioligante ([ H]- LSD) no ensaio, e Kd [representa] a afinidade do radioligante pelo receptor. Resultados são expressos como valores pK, significa o ± SD [desvio padrão] de pelo menos três experimentos separados.
Atividade funcional in vitro ((ant)agonismo) relativamente a receptores S-HT6 humanos
O ensaio CHO-humanas-5HT6-Aeqorina foi adquirido da Euroscreen, Bruxelas (Euroscreen, dossiê técnico, receptor 5-HT6-Al de serotonina recombinante humano, clone de DNA e linha de células recombinante de CHO AequoScreen™, n° de catálogo: ES-316-A, fevereiro de 2003). Células 5-HT6-humano-Aequorin expressam apo-Aequorina objetivada para mitocôndrios. Células precisam ser carregadas com celanterazina, para reconstituir Aequorina ativa. Após a ligação de agonistas ao receptor 5-HT6 humano, a concentração de cálcio intracelular aumenta, e a ligação de cálcio com o complexo de apo-Aequorin/celenterazina leva a uma reação de oxidação de celenterazina, que resulta na produção de apo- Aequorina, celenteramida, CO2 e luz (Xmax 469nm). Esta resposta luminescente é dependente da concentração de agonista. A luminescência é medida usando o MicroBeta Jet (Perkin Elmer). Efeitos agonistas de compostos são expressos como pEC50. Efeitos antagonistas de compostos foram determinados porque a inibição de 10 8 M de α-metilserotonina induziu luminescência, e o pA2 foi calculado de acordo com a equação de Cheng- Preushoff. Compostos foram testados numa faixa de concentração de 5 log, e realizou-se 3 experimentos independentes em duplicata.
Exemplo 7: Preparações farmacêuticas
Para uso clínico, compostos de fórmula (1) são formulados nas composições farmacêuticas que são importantes e concretizações inéditas da invenção porque contêm os compostos, mais particularmente compostos específicos aqui revelados. Tipos de composições farmacêuticas que podem ser usadas incluem, embora sem limitação, tabletes, tabletes mascáveis, cápsulas (incluindo microcápsulas), soluções, soluções parenterais, ungüentos (cremes e géis), supositórios, suspensões, e outros tipos aqui revelados, ou perceptíveis por uma pessoa versada na arte a partir da descrição e do conhecimento geral na arte. O ingrediente ativo, por exemplo, também pode encontrar-se em forma de um complexo de inclusão em ciclodextrinas, seus éteres e seus ésteres. As composições são usadas para administração oral, intravenosa, subcutânea, traqueal, bronquial, intranasal, pulmonar, transdérmica, bucal, retal, parenteral ou por outras vias. A formulação farmacêutica contém pelo menos um composto de fórmula (1) em mistura com um adjuvante, diluente e/ou carreador farmaceuticamente aceitável. A quantidade total de ingredientes ativos situa-se adequadamente na faixa de cerca de 0,1 % (peso/peso) a cerca de 95 % (peso/peso) da formulação, adequadamente de 0,5 % a 50 % (peso/peso) e, de preferência, de 1 % a 25 % (peso/peso).
Os compostos da invenção podem ser apresentados em formas adequadas para administração por meio de processos usuais empregando-se substâncias auxiliares, como ingredientes pulverizados líquidos ou sólidos,
como extensores e cargas sólidas ou extensores e cargas sólidas ou líquidas
usuais na farmácia, solventes, emulsificantes, lubrificantes, aromatizantes,
colorantes e/ou substâncias tamponadoras. Substâncias auxiliares usadas
freqüentemente incluem carbonato de magnésio, dióxido de titânio, lactose,
sacarose, sorbitol, manitol e outros açúcares ou alcoóis de açúcar, talco,
lactoproteína, gelatina, amido, amilopectina, celulose e seus derivados, óleos
animais e vegetais, como óleo de fígado de peixe, óleo de girassol, de
amendoim ou de gergelim, polietileno glicol e solventes, como, por exemplo,
água estéril e alcoóis mono- e poliídricos, como glicerol, bem como com
agentes desintegrantes e agentes lubrificantes, como estearato de magnésio,
estearato de cálcio, estearil fumarato de sódio e ceras de polietileno glicol. A
mistura pode então ser processada em grânulos ou prensada em tabletes. Um
tablete é preparado usando-se os ingredientes abaixo:
Ingrediente_Quantidade (mg/tablete)_
Os componentes são misturados e comprimidos para formar tabletes pesando, cada um, 230 mg.
Os ingredientes ativos podem ser previamente misturados separadamente com os outros ingredientes não-ativos, antes de serem misturados para formar uma formulação. Os ingredientes ativos também podem ser misturados entre si, antes de serem misturados com os ingredientes não-ativos para formara uma formulação.
Cápsulas de gelatina mole podem ser preparadas com cápsulas contendo uma mistura dos ingredientes ativos da invenção, óleo vegetal, gordura, ou outro carreador adequado para cápsulas de gelatina mole, gordura, ou outro carreador adequado para cápsulas de gelatina mole. Cápsulas de gelatina dura podem conter grânulos dos ingredientes ativos.
COMPOSTO n° 20 celulose, microcristalina dióxido de silício, fumegante ácido esteárico
10 200 10 10
Total
230 Cápsulas de gelatina dura também podem conter os ingredientes ativos em conjunto com ingredientes pulverizados sólidos, como lactose, sacarose, sorbitol, manitol, amido de batata, amido de milho, amilopectina, derivados de celulose ou gelatina. Cápsulas de gelatina dura podem ser preparadas
usando-se os ingredientes a seguir:
Ingrediente_Quantidade (mg/cápsula)
COMPOSTOn0 20 10
amido, seco 95
estearato de magnésio_14_
Total 120
Os ingredientes acima são misturados e envasados em cápsulas de gelatina dura em quantidades de 120 mg.
Unidades de dosagem para administração retal podem ser
preparadas (i) em forma de supositórios que contêm a substância ativa
misturada com uma base de gordura neutra; (ii) em forma de uma cápsula
retal de gelatina que contém a substância ativa em uma mistura com um óleo
vegetal, óleo de parafina ou outro carreador adequado para cápsulas retais de
gelatina; (iii) em forma de um microenema que pode ser preparado
facilmente; ou (iv) em forma de uma formulação de microenema seca a ser
reconstituída em um solvente apropriado imediatamente antes da
administração. Supositórios, cada um contendo 1 mg de ingrediente ativo,
podem ser preparados como a seguir:
Ingrediente_Quantidade (mg/supositório)
COMPOSTO n° 20 20
glicerídeos de ácido graxo saturado_2.000_
Total 2.020
O ingrediente ativo é passado através de uma peneira de tela com tamanho de malha apropriado, e suspenso nos glicerídeos de ácido graxo saturado previamente fundidos usando-se o mínimo calor necessário. A mistura é então despejada em um molde para supositório com capacidade normal de 2 g e deixada resfriar.
Preparações líquidas podem ser preparadas em forma de xaropes, elixires, suspensões ou gotas concentradas, p. ex., soluções ou suspensões contendo os ingredientes ativos, e sendo que o restante consiste, por exemplo, de açúcar ou alcoóis de açúcar e uma mistura de etanol, água, glicerol,
propileno glicol e polietileno glicol. Uma formulação
intravenosa pode ser preparadas como a seguir:
Ingrediente_Quantidade_
COMPOSTO n° 20 Ig
Arlatone G™ IOOml
EtOH IOOml
água, estéril_800 ml_
O composto é dissolvido em Arlatone G™, EtOH e água, e então a solução é diluída lentamente com mais água.
Se desejado, referidas preparações líquidas podem conter agentes corantes, agentes aromatizantes, conservantes, sacarina e carboximetil celulose ou outros agentes espessantes. Preparações líquidas também podem ser preparadas em forma de um pó seco, reconstituído com um solvente adequado antes do uso. Soluções para administração parenteral podem ser preparadas como uma solução de uma formulação da invenção em um solvente farmaceuticamente aceitável. Estas soluções também podem conter ingredientes estabilizadores, conservantes e/ou ingredientes tamponadores. Soluções para administração parenteral também podem ser preparadas como uma preparação seca, reconstituída com um solvente adequado antes do uso.
De acordo com a presente invenção proporciona-se também formulações e 'kits de partes' compreendendo um ou mais recipientes enchidos com um ou mais dos ingredientes de uma composição farmacêutica da invenção, para uso na terapia médica. Associados com referido(s) recipiente(s) podem encontrar-se vários materiais escritos, como instruções para uso, ou uma nota na forma prescrita por uma agência governamental que regula a fabricação, uso ou comercialização de produtos farmacêuticos, sendo que referida nota reflete a aprovação, pela agência, para a fabricação, uso, ou comercialização para administração humana ou veterinária. O uso de formulações da presente invenção na fabricação de medicamentos para uso no tratamento de uma condição em que o antagonismo de receptores 5-HT6 é requerido ou desejado, e métodos de tratamento médico, ou compreendendo a administração de uma quantidade total terapeuticamente efetiva de pelo menos um composto de fórmula (1) a um paciente que sofre de, ou que é suscetível a, uma condição em que o antagonismo de receptores 5-HT6 é requerido ou desejado.
A título de exemplo, e não de limitação, indica-se diversas composições farmacêuticas, compreendendo compostos ativos preferidos para uso sistêmico ou para aplicação tópica. Outros compostos da invenção ou combinações dos mesmos, podem ser usados em lugar de (ou adicionalmente a) referidos compostos. A concentração do ingrediente ativo pode ser variada numa ampla faixa como discutido aqui. As quantidades e tipos de ingredientes que podem ser incluídos são bem conhecidos na arte. BIBLIOGRAFIA
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Claims (13)

1. Composto, caracterizado pelo fato de que é de fórmula (1): ou um tautômero, estereoisômero, N-óxido, ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um dos precedentes, em que: -Ri representa hidrogênio, um grupo alquila(Ci_4) não substituído, um grupo alquila(Ci_4) substituído por um ou mais átomos de halogênio, - R2 e R3 representam independentemente hidrogênio, um grupo alquila(Ci.4) não substituído, um grupo alquila(Ci.4) substituído por um ou mais átomos de halogênio, ou, Ri e R2, em conjunto com os átomos de carbono marcados como 'a' e 'b' formam um anel Cs.g-cicloalquila, ou, R2 e R3, em conjunto com o átomo de carbono marcado como 'b* formam um anel C3_8-cicloalquila, ou R2 e R3, em conjunto com o átomo de carbono marcado como 'b' formam um anel C5.8-heterocicloalquila substituído ou não substituído com um ou mais substituintes Y, selecionados de alquila (Ci_3), trifluorometila, flúor, cloro, bromo, hidroxila, alquilóxi(Ci.3), trifluorometóxi, e amino, ou - R4 e R5 representam independentemente hidrogênio, um grupo alquila(Ci.4) não substituído, um grupo alquila(Ci.4) substituído por um ou mais átomos de halogênio, um grupo heteroaromático ou aromático bicíclico fundido ou monocíclico, cujos grupos são substituídos ou não substituídos com um ou mais substituintes Y, como definidos acima ou, R3 e R4, em conjunto com os átomos de carbono marcados como 'b' e 'c' formam um anel C3.8-cicloalquila, ou R3 e R4, em conjunto com os átomos de carbono marcados como 'b' e 'c' formam um anel C5.8-heterocicloalquila, cujos grupos são substituídos ou não substituídos com um ou mais substituintes Y, como definidos acima ou, - e R7 representam independentemente um átomo de hidrogênio, ou um grupo alquila(Ci_4), ou um grupo alquila(Ci_4) substituído por um ou mais átomos de halogênio; ou um grupo (Ci_3)alcóxi, ou um grupo dialquila(Ci_3)-amino-alquila(Ci_3), ou um grupo heteroaromático ou aromático bicíclico fundido ou monocíclico, ou um grupo C5_8-cicloalquila ou um grupo C5.8-heterocicloalquila, cujos grupos cíclicos são substituídos ou não substituídos com um ou mais substituintes Y, como definidos acima, com a condição de que N-(4-6-dimetil-2-pirimidinil)-4,5-diidro-N'-[(4- metilfenil)sulfonil]-5-fenil-lH-pirazol-l-carboximidamida é excluída, ou R6 e R7, em conjunto com o átomo de nitrogênio a que estão ligados, formam um grupo C5.8-heterocicloalquila, substituído ou não substituído com um ou mais substituintes Y, como definidos acima, - R8 representa um grupo heteroaromático ou aromático bicíclico fundido ou monocíclico, cujos grupos são substituídos ou não substituídos com um ou mais substituintes Y, como definidos acima ou R8 representa um grupo arila-CR9= CRi0, em que R9 e Ri0 representam independentemente hidrogênio ou um grupo alquila-(Ci.3), e que 'arila' compreende grupos heteroaromáticos ou aromáticos bicíclicos fundidos ou monocíclicos, ou R8 representa um grupo -C=C-arila, e que 'arila' tem o significado acima mencionado, um grupo piperidinila substituído ou não substituído com um ou mais substituintes Y, como definidos acima, ou um grupo -NRi 1R12, em que Rn e Ri2 representam independentemente hidrogênio, um grupo alquila-(Ci_3)não substituído ou um grupo benzila ou fenila, cujos grupos fenila ou benzila são substituídos ou não substituídos com um ou mais substituintes Y, como definidos acima.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1 da fórmula (1), ou um tautômero, estereoisômero, N-óxido, ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um dos precedentes, caracterizado pelo fato de que: - Ri representa hidrogênio ou Rj e R2, em conjunto com os átomos de carbono marcados como 'a' e 'b' formam um anel cicloexila, - R2 e R3 representam independentemente hidrogênio ou um grupo alquila(Ci_3), ou R2 e R3, em conjunto com o átomo de carbono marcado como 'b' formam um anel ciclopentila ou cicloexila, - R4 e R5 representam independentemente hidrogênio, um grupo alquila(Ci.3), ou R3 e R4, em conjunto com os átomos de carbono marcados como 'b' e 'c' formam um anel C3_8-cicloalquila, - Ré e R7 representam independentemente um átomo de hidrogênio, ou um grupo alquila(Ci.3), ou um grupo alquila(Ci.4) substituído por um ou mais átomos de halogênio, ou um grupo metóxi, ou um grupo cicloexila, ou um grupo 4-piperidinila, - R8 tem os significados indicados na reivindicação 1.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1 de fórmula (1), ou um tautômero, estereoisômero, N-óxido, ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um dos precedentes, caracterizado pelo fato de que: Ri, R4, R5 e R6 representam hidrogênio, R2 e R3 representam independentemente um grupo alquila(Ci_3), ou R2 e R3, em conjunto com o átomo de carbono marcado como 'b' formam um anel ciclopentila, ou cicloexila, R7 representa um grupo alquila(Ci_3) e R8 tem os significados indicados na reivindicação 1.
4. Composto de acordo com a reivindicação 1 de fórmula (1), caracterizado pelo fato de que é selecionado dentre aqueles das fórmulas: <formula>formula see original document page 97</formula>
5.Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 4, ou um tautômero, estereoisômero, N-óxido, ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um dos precedentes, caracterizado pelo fato de que referido composto é um enantiômero opticamente ativo.
6. Medicamento, caracterizado pelo fato de compreender um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 5, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
7. Medicamento de acordo com a reivindicação 6, caracterizado(a) pelo fato de que é para tratar mal de Parkinson, coréia de Huntington, esquizofrenia, ansiedade, depressão, depressão maníaca, psicoses, epilepsia, ditúrbios obsessivo-compulsivos, ditúrbios do humor, enxaqueca, mal de Alzheimer, declínio cognitivo relacionado com a idade, deficiência cognitiva branda, ditúrbios do sono, ditúrbios alimentares, anorexia, bulimia, ditúrbios alimentares por auto-indulgência alimentar, ataques de pânico, acatisia, ditúrbio da hiperatividade-déficit da atenção, ditúrbio do déficit da atenção, retirada do abuso da cocaína, etanol, nicotina ou benzodiazepinas, dor, ditúrbios associados com trauma espinhal ou lesão da cabeça, hidrocefalia, ditúrbio funcional do intestino, Síndrome do Intestino Irritável, obesidade e diabetes de tipo 2.
8. Medicamento de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que compreende adicionalmente pelo menos um agente terapêutico adicional.
9. Preparação de combinação, caracterizada pelo fato de que compreende (i) um composto de fórmula geral (1), ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, e (ii) um outro medicamento, para uso simultâneo, separado ou seqüencial na terapia de mal de Parkinson, coréia de Huntington, esquizofrenia, ansiedade, depressão, depressão maníaca, psicoses, epilepsia, ditúrbios obsessivo-compulsivos, ditúrbios do humor, enxaqueca, mal de Alzheimer, declínio cognitivo relacionado com a idade, deficiência cognitiva branda, ditúrbios do sono, ditúrbios alimentares, anorexia, bulimia, ditúrbios alimentares por auto-indulgência alimentar, ataques de pânico, acatisia, ditúrbio da hiperatividade-déficit da atenção, ditúrbio do déficit da atenção, retirada do abuso da cocaína, etanol, nicotina ou benzodiazepinas, dor, ditúrbios associados com trauma espinhal ou lesão da cabeça, hidrocefalia, ditúrbio funcional do intestino, Síndrome do Intestino Irritável, obesidade e diabetes de tipo 2.
10. Composto, caracterizado pelo fato de que são de fórmula geral (Ix): <formula>formula see original document page 98</formula> em que X representa, ou halogênio ou S-alquila(Ci_4), e os outros símbolos têm os significados como indicados na reivindicação 1, e tautômeros, estereoisômeros e N-óxidos dos mesmos, bem como sais farmaceuticamente aceitáveis de referidos compostos de fórmula (Ix) e seus tautômeros, estereoisômeros e N-óxidos, sendo que os referidos compostos são úteis na síntese de compostos da fórmula geral (1).
11. Composto, caracterizado pelo fato de que são da fórmula geral (1z ): <formula>formula see original document page 99</formula> em que os símbolos têm os significados como indicados na reivindicação 1, e tautômeros, estereoisômeros e N-óxidos dos mesmos, tais compostos sendo úteis na síntese de compostos da fórmula geral (1), com a condição de que quando R1, R2, R3, R5 e R6 são hidrogênio, e R4 é fenila, R7 não pode ser hidrogênio ou 4,6-dimetilpirimidin-2-il; e com a condição de que quando R2, R3, R5, R6 e R7 são hidrogênio, e Ri é metila, R4 não pode ser fenila, 2-hidroxifenila ou 4-metilfenila.
12. Processo para preparar composto como definido na reivindicação 1 de fórmula (1), sendo que R7 é hidrogênio, apresentando portanto a fórmula (Γ), em que todos os símbolos têm o significados como indicados na reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que compreende as etapas de: (i) reagir um composto de fórmula (X), obtenível reagindo-se um composto de fórmula (IX) com um halogeneto de alquila, por exemplo iodeto de metila, com uma pirazolina na presença de uma base, resultando em um composto de fórmula (Iz), (ii) reagir um composto de fórmula (Iz) com um halogeneto de sulfonila de fórmula R8-SO2-X, em que X é Br, Cl ou F, em um solvente aprótico, como diclorometano, na presença de uma base, como diisopropiletilamina, <formula>formula see original document page 100</formula>
13. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 5, caracterizado pelo fato de que é para a preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento ou profilaxia de mal de Parkinson, coréia de Huntington, esquizofrenia, ansiedade, depressão, depressão maníaca, psicoses, epilepsia, ditúrbios obsessivo-compulsivos, ditúrbios do humor, enxaqueca, mal de Alzheimer, declínio cognitivo relacionado com a idade, deficiência cognitiva branda, ditúrbios do sono, ditúrbios alimentares, anorexia, bulimia, ditúrbios alimentares por auto- indulgência alimentar, ataques de pânico, acatisia, ditúrbio da hiperatividade- déficit da atenção, ditúrbio do déficit da atenção, retirada do abuso da cocaína, etanol, nicotina ou benzodiazepinas, dor, ditúrbios associados com trauma espinhal ou lesão da cabeça, hidrocefalia, ditúrbio funcional do intestino, Síndrome do Intestino Irritável, obesidade e diabetes de tipo 2.
BRPI0716860-8A 2006-09-22 2007-09-20 Composto, medicamento, composição farmacêutica, antagonista de receptor 5-ht6, método para preparar composições farmacêuticas, preparação de combinação, processo para preparar composto, uso de um composto, métodos para antagonizar receptores 5-ht6, e para tratar doença, e, embalagem comercial. BRPI0716860A2 (pt)

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