JP5225280B2 - 5−ht6アンタゴニストとしてのスルホニルピラゾリンカルボキサミジン誘導体 - Google Patents
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Description
発明の名称 1
索引 1
技術分野 1
背景技術 1
開示 3
定義 8
略語 14
実施例1:分析方法 16
実施例2:合成の一般的態様 17
実施例3:ピラゾリン中間体の合成 19
実施例4:本発明の化合物の合成 41
実施例5:動物研究において使用する製剤 63
実施例6:薬理学的方法 63
実施例7:製薬学的製剤 65
文献目録 68
請求項 69
要約書 77
するアンチセンスオリゴヌクレオチドの長期脳室内投与がモリス水迷路における能力のいくつかの尺度の改善をもたらした結果と一致する(非特許文献7)。最近、ラットにおける食物摂取を減少する5−HT6アンタゴニストおよび5−HT6アンチセンスオリゴヌクレオチドの効果が報告されている(非特許文献8;非常特許文献9;非特許文献10)。肥満は、許容基準を上回る過剰体重をもたらす体脂肪含有量の増加を特徴とする症状である。肥満は西欧諸国における最も重大な栄養障害であり、そして全ての先進諸国における主要な健康問題である。この障害は心臓血管疾患、消化器系疾患、呼吸器系疾患、癌および2型糖尿病のような疾患の増加した発生率に起因する増加した死亡率をもたらす。
−R1は水素、非置換のアルキル(C1〜4)基、1個もしくはそれ以上のハロゲン原子で置換されたアルキル(C1〜4)基、または場合により1個もしくはそれ以上のハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基を表し、
−R2およびR3は独立して水素、非置換のアルキル(C1〜4)基、1個もしくはそれ以上のハロゲン原子で置換されたアルキル(C1〜4)基、場合により1個もしくはそれ以上のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル(C1〜4)−O−アルキル(C1〜4)−フェニル基または場合により1個もしくはそれ以上のハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基を表すか、あるいは
R1およびR2は「a」および「b」の記号が付された炭素原子と一緒になってC5〜8−シクロアルキル環を形成するか、あるいは
R2およびR3は「b」の記号が付された炭素原子と一緒になってC3〜8−シクロアルキル環を形成するか、あるいは
R2およびR3は「b」の記号が付された炭素原子と一緒になって場合により置換されていてもよいC5〜8−ヘテロシクロアルキル環を形成するか、あるいは
−R4およびR5は独立して水素、非置換のアルキル(C1〜4)基、1個もしくはそれ以上のハロゲン原子で置換されたアルキル(C1〜4)基、場合により置換されていてもよい単環式芳香族基、場合により置換されていてもよい縮合した二環式芳香族基、場合により置換されていてもよい単環式ヘテロ芳香族基、場合により置換されていてもよい縮合した二環式ヘテロ芳香族基を表すか、あるいは
R3およびR4は「b」および「c」の記号が付された炭素原子と一緒になってC3〜8−シクロアルキル環を形成するか、あるいは
R3およびR4は「b」および「c」の記号が付された炭素原子と一緒になって場合により置換されていてもよいC5〜8−ヘテロシクロアルキル環を形成するか、あるいは
−R6およびR7は独立して水素原子、またはアルキル(C1〜4)基、または1個もしくはそれ以上のハロゲン原子で置換されたアルキル(C1〜4)基;あるいは(C1〜3)アルコキシ基、またはジアルキル(C1〜3)−アミノ−アルキル(C1〜3)基、または場合により置換されていてもよい単環式もしくは縮合した二環式芳香族もしくはヘテロ芳香族基、または場合により置換されていてもよいC5〜8−シクロアルキル基もしくは場合により置換されていてもよいC5〜8−ヘテロシクロアルキル基を表すか、あるいは
R6およびR7は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、場合により置換されていてもよいC5〜8−ヘテロシクロアルキル基を形成し、
−R8は場合により置換されていてもよい単環式芳香族基、場合により置換されていてもよい縮合した二環式芳香族基、場合により置換されていてもよい単環式ヘテロ芳香族基、場合により置換されていてもよい縮合した二環式ヘテロ芳香族基、−CR9=CR10−アリール基(ここで、R9およびR10は独立して水素またはアルキル−(C1〜3)基を表す)、−C≡C−アリール基、場合により置換されていてもよいピペリジニル基、もしくは基−NR11R12(ここで、R11およびR12は独立して水素、アルキル−(C1〜3)基または場合により置換されていてもよいフェニルもしくはベンジル基を表す)を表す]
の化合物もしくは互変異性体、立体異性体、N−オキシド、同位体標識したアナログ、または前述のもののいずれかの薬理学的に許容しうる塩、水和物もしくは溶媒和物に関する。
−R1が水素を表すかもしくはR1およびR2が「a」および「b」の記号が付された炭素原子と一緒になってシクロヘキシル環を形成し、
−R2およびR3が独立して水素もしくはアルキル(C1〜3)基を表すか、またはR2およびR3が「b」の記号が付された炭素原子と一緒になってシクロペンチルもしくはシクロヘキシル環を形成し、
−R4およびR5が独立して水素、アルキル(C1〜3)基を表すか、またはR3およびR4が「b」および「c」の記号が付された炭素原子と一緒になってC3〜8−シクロアルキル環を形成し、
−R6およびR7が独立して水素原子、またはアルキル(C1〜3)基、または1個
もしくはそれ以上のハロゲン原子で置換されたアルキル(C1〜4)基;またはメトキシ基、またはシクロヘキシル基、またはベンジル基、または4−ピペリジニル基を表し、
−R8が上記に示されるとおりの意味を有する
一般式(1)の化合物もしくは互変異性体、立体異性体、N−オキシド、同位体標識したアナログ、または前述のもののいずれかの薬理学的に許容しうる塩、水和物もしくは溶媒和物に関する。
、睡眠障害、摂食障害、食欲不振、過食症、無茶食い障害、パニック発作、静座不能、注意欠陥多動性障害、注意欠陥障害、コカイン、エタノール、ニコチンもしくはベンゾジアゼピンの乱用からの離脱、疼痛、脊椎外傷もしくは頭部損傷と関連する障害、水頭症、機能性腸疾患、過敏性腸症候群、肥満および2型糖尿病において。
例えば、5−HT6受容体をブロックすることにより処置できる障害もしくは症状を処置するための製薬学的組成物、該組成物は式(1)の化合物もしくはその製薬学的に許容しうる塩および製薬学的に許容しうる担体を含んでなる;
5−HT6受容体をブロックすることにより処置できる障害もしくは症状を処置する方法、該方法は式(1)の化合物もしくはその製薬学的に許容しうる塩をそのような処置を必要とする哺乳類に投与することを含んでなる;
例えば本明細書に記載される障害から選択される障害もしくは症状を処置するための製薬学的組成物;
本明細書に記載される障害から選択される障害もしくは症状を処置する方法、該方法は式(1)の化合物もしくはその製薬学的に許容しうる塩をそのような処置を必要とする哺乳類に投与することを含んでなる;
本明細書に記載される障害から選択される障害もしくは症状を処置するための製薬学的組成物、該組成物は式(1)の化合物もしくはその製薬学的に許容しうる塩および製薬学的に許容しうる担体を含んでなる;
本明細書に記載される障害から選択される障害もしくは症状を処置する方法、該方法は式(1)の化合物もしくはその製薬学的に許容しうる塩をそのような処置を必要とする患者に投与することを含んでなる;
式(1)の化合物の有効量をそれを必要とする患者に投与することを含んでなる5−HT6受容体に拮抗する方法
が包含されるがこれらに限定されるものではない。
トグラフィー、分取低もしくは高圧液体クロマトグラフィー、またはこれらの方法の組み合わせのような任意の適当な分離もしくは精製方法によりもたらすことができる。適当な分離および単離方法の特定の実例は、製造および実施例から取ることができる。しかしながら、他の同等な分離もしくは単離方法もまたもちろん用いることができる。
本明細書に開示される化合物の記述において使用する一般用語は、それらの通常の意味を有する。アルキルという用語は、本明細書において用いる場合、1価の飽和した分枝状もしくは直線状炭化水素鎖を意味する。他に記載されない限り、そのような鎖は1〜18個の炭素原子を含有することができる。そのようなアルキル基の代表は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、tert−ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、ヘキサデシル、ヘプタデシル、オクタデシルなどである。「低級」と限定される場合、アルキル基は1〜6個の炭素原子を含有する。同じ炭素含有量は、親用語「アルカン」に、そして「アルコキシ」のような派生用語に適用される。様々な炭化水素含有部分の炭素含有量は、該部分における炭素原子の最小および最大数を示す接頭辞により示され、すなわち、接頭辞Cx〜Cyは、包括的に整数「x」から整数「y」まで存在する炭素原子の数を定義する。例えば、「アルキル(C1〜3)」はメチル、エチル、n−プロピルもしくはイソプロピルを意味し、そして「アルキル(C1〜4)」は「メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、2−ブチル、イソブチルもしくは2−メチル−n−プロピル」を意味する。「アルケニル」という用語は、ビニル、アリル、ブテニルなどのような1個もしくはそれ以上の炭素−炭素二重結合を有する直線状もしくは分枝状炭化水素基を意味し、そして例えば(C2〜4)アルケニルを表す。「アルキニル」基において直線状もしくは分枝状炭化水素基は、エチニル、プロパルギル、1−ブチニル、2−ブチニルなどのような、1個もしくはそれ以上の炭素−炭素三重結合を有し、そして例えば(C2〜4)アルキニルを表す。他に記載されない限り、「アルケニル」および「アルキニル」鎖は1〜18個の炭素原子を含有することができる。「アシル」という用語は、アルキル(C1〜3)カルボニル、アリールカルボニルもしくはアリール−アルキル(C1〜3)カルボニルを意味する。
オ、C1〜8アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、シアノ、オキソ、ニトロ、アシル、アミド、C1〜8アルキルアミド、ジアルキル(C1〜8)アミド、カルボキシルから選択される1個もしくはそれ以上の基でさらに置換されるかもしくはそうでない可能性があり、または2個の任意の置換基が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、窒素、酸素もしくは硫黄から選択される0、1もしくは2個のヘテロ原子を含有する5もしくは6員の芳香もしくは非芳香環を形成することを意味する。任意の置換基は、それら自体が追加の任意の置換基を保有し得る。好ましい任意の置換基には、例えばメチル、エチルおよびトリフルオロメチルのようなC1〜3アルキル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシル、例えばメトキシ、エトキシおよびトリフルオロメトキシのようなC1〜3アルキルオキシ、ならびにアミノが包含される。置換基に関連して、「独立して」という用語は、1個より多くのそのような置換基が可能である場合に、それらが同じものであるかもしくは相互に異なり得ることを意味する。
る第三級アミンに容易に還元することができるが、人体においてこれは様々な程度に起こる。あるN−酸化物は、対応する第三級アミンへのほぼ定量的な還元的転化を受け、ある場合には転化はほんの微量の反応であるか、もしくは完全にないことさえある(Bickel,1969)。
とができる。測定されるKi値の2倍に等しい化合物の濃度で、5−HT6受容体のほぼ100%が化合物により占められると思われる。患者のkg当たりの化合物のmgにその濃度を転化することにより、理想的な生物学的利用能を仮定して理論的最低有効用量がもたらされる。薬物動態、薬力学および他の考慮事項は、実際に投与される用量をより高いかもしくはより低い値に改変し得る。有効成分の典型的な毎日用量は広い範囲内で異なり、そして関連する適応症、投与の経路、患者の年齢、体重および性別のような様々な因子により決まり、そして医師により決定され得る。一般に、単一もしくは個々の用量における患者への総毎日用量投与は、例えば、毎日0.001〜10mg/kg体重そしてさらに通常は1日当たり0.01〜1,000mgの総有効成分の量であることができる。そのような投薬量は毎日1〜3回、もしくは効能に必要とされる限り何度も、そして少なくとも2ヶ月の期間にわたって、より典型的には少なくとも6ヶ月間、もしくは長期的に処置を必要とする患者に投与される。
類にインビボもしくはエクスビボで実施される予防、診断および治療処方計画が包含されるものとする。
variant short stature)、ターナー症候群ならびに低下した代謝活性もしくは総除脂肪量の割合としての安静時エネルギー消費量の減少を示す他の病状、例えば急性リンパ芽球性白血病を有する子供が包含される。
ACE−クロリド クロロギ酸1−クロロエチル
ACN アセトニトリル
AcOH 酢酸
ADD 注意欠陥障害
ADHD 注意欠陥多動性障害
API 大気圧イオン化
BMI ボディ・マス・インデックス
n−BuOH n−ブタノール
t−BuOH t−ブタノール
(t)−BOC (第三級)−ブトキシカルボニル
CHO チャイニーズハムスター卵巣(細胞)
CNS 中枢神経系
CUR カーテンガス
DBU 1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク−7−エン
(1,2)−DCE (1,2)−ジクロロエタン
DCM ジクロロメタン
DF 偏向器電圧
DIPEA N,N−ジイソプロピルエチルアミン
DMAP 4−ジメチルアミノピリジン
DMC 2−クロロ−1,3−ジメチルイミダゾリニウムクロリド
DMF N,N’−ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
EA 酢酸エチル
EP 入口電位(entrance potential)
EtOAc 酢酸エチル
EtOH エタノール
Et2O ジエチルエーテル
FCS ウシ胎仔血清
FP 集束電位(focusing potential)
g グラム
h 時間
5−HT 5−ヒドロキシトリプタミン、セロトニン
KOtBu カリウムtert−ブトキシド
MeI ヨウ化メチル
MeOH メタノール
mg ミリグラム
min 分
mlもしくはmL ミリリットル
m.p. 融点、c.q.融解範囲
MsCl メタンスルホニルクロリド(塩化メシル)
MTBE メチルtert−ブチルエーテル
NaHMDS ナトリウムヘキサメチルジシラザン
NEB ネブライザーガス
PA 石油エーテル(40〜60)
p−TsOH パラトルエンスルホン酸
Rf 保持係数(薄層クロマトグラフィー)
Rt 保持時間(LC/MS)
RT 室温
SCX 強陽イオン交換
TBAB 臭化テトラブチルアンモニウム
TEA トリエチルアミン
TEM 温度
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
核磁気共鳴スペクトル(1H NMR)は、他に示されない限り、300KでBruker ARX400(1H:400MHz)もしくはVarian VXR200(1H:200MHz)装置を用いて示される溶媒において決定された。スペクトルは、Cambridge Isotope Laboratories Ltdから入手した重水素化クロロホルムもしくはDMSOにおいて決定された。化学シフト(δ)は、テトラメチルシラン(1H)からppmダウンフィールド単位(in ppm downfield)で示される。カップリング定数Jは、Hz単位で示される。NMRスペクトルにおけるピーク形状は、記号「q」(カルテット)、「dq」(ダブルカルテット)、「t」(トリプレット)、「dt」(ダブルトリプレット)、「d」(ダブレット)、「dd」(ダブルダブレット)、「ddd」(ダブルダブルダブレット)、「s」(シングレット)、「bs」(ブロードなシングレット)および「m」(マルチプレット)で示される。NHおよびOHシグナルは、サンプルを1滴のD2Oと混合した後に同定された。
段階 総時間 流量(μl/分) A(%) B(%)
0 0 2000 95 5
1 1.8 2000 0 100
2 2.5 2000 0 100
3 2.7 2000 95 5
4 3.0 2000 95 5
A=0.025%HCOOHおよび10mmol NH4HCOO pH=±3を有する100%水
B=0.025%HCOOHを有する100%ACN
走査範囲:150〜900a.m.u.;極性:陽性;走査形態:プロフィール;分解能
Q1:UNIT;刻み幅:0.10a.m.u.;走査当たりの時間:0.500sec;NEB:10;CUR:10 IS:5200;TEM:325;DF:30;FP:225およびEP:10。光散乱検出器は、Sciex API 150に連結された。光散乱検出器は、50℃および3barのN2で作動するSedere Sedex 55であった。完全な系は、G3パワーマックにより制御された。
ピラゾリン部分を含有する請求化合物および中間体の適当な合成は、市販されているかもしくは下記のとおり製造される4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾールもしくは4,5−ジヒドロ−3H−ピラゾールビルディングブロックを用いて、WO 01/70700に以前に開示されたものと同様の経路をたどる。
ヒドラジン水和物(24.55mL)をMeOH(50mL)に溶解し、そして氷浴において冷却した。この溶液に、温度が10℃未満に保たれるような速度でエチルビニルケトン(50mL)を加えた。氷浴を取り除き、そして混合物を室温で2時間攪拌し、その後でMeOHを減圧下で蒸発させた。生成物は真空蒸留(70℃、20mbar)により得られ、7.22gの無色の液体を生成せしめた。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.15(t,J=8Hz,3H),2.34(q,J=8Hz,2H),2.59(t,J=10Hz,2H),3.10(br s,1H),3,34(t,J=10Hz,2H)。
ヒドラジン水和物(29.2mL)をMeOH(50mL)に溶解した。この溶液に、温度が50℃未満に保たれるような速度でメチルビニルケトン(50mL)を加えた。混合物を50℃で2時間攪拌し、その後でMeOHを減圧下で蒸発させた。生成物は真空蒸留(68〜82℃、20mbar)により得られ、11.8gの無色の液体を生成せしめた。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ1.88(s,3H),2.47(t,J=10Hz,2H),3.15(t,J=10Hz,2H),6.10(br s,1H)。
ヒドラジン水和物(58mL)をMeOH(300mL)に溶解し、そして氷浴において冷却した。この混合物に、温度が10℃未満に保たれるような速度でMeOH(100mL)中の2−エチルアクロレイン(100g)の溶液を加えた。氷浴を取り除き、そして混合物を室温で一晩攪拌し、その後でMeOHを減圧下で蒸発させた。生成物が真空蒸留(70〜80℃、20mbar)により得られ、54.9gの無色の液体を生成せしめた。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.98(t,J=8Hz,3H),1.42〜1.70(m,2H),2.89〜3.02(m,2H),3.43〜3.54(m,1H),6.78(br s,1H),NH 不可視。
ヒドラジン水和物(16.65mL)をCH3CN(50mL)に溶解し、そして氷浴において冷却した。この混合物に、CH3CN(50mL)中の2−メチルアクロレイン(24.02g)の溶液を加えた。氷浴を取り除き、そして混合物を室温で一晩攪拌し、その後でCH3CNを減圧下で蒸発させた。生成物が真空蒸留(102〜108℃、250mbar)により得られ、7.0gの無色の液体を生成せしめた。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.18(d,J=7Hz,3H),2.90(t,J=9H
z,1H),3.00〜3.12(m,1H),3.51(t,J=9Hz,1H),5.48(br s,1H),6.73(br s,1H)。
ヒドラジン水和物(12.1mL)をMeOH(50mL)に溶解し、そして氷浴において冷却した。この混合物に、温度が10℃未満に保たれるような速度でMeOH(50mL)中の2−ペンテナール(24.4mL)の溶液を加えた。氷浴を取り除き、そして混合物を室温で2.5時間攪拌し、続いて減圧下で蒸発させた。生成物が真空蒸留(68〜72℃、25mbar)により得られ、8.25gの無色の液体を生成せしめた。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.92(d,J=7.5Hz,3H),1.42〜1.61(m,2H),2.36(ddd,J=17,8および2Hz,1H),2.76(ddd,J=17,10および2Hz,1H),3.51〜3.62(m,1H),5.35(br s,1H),6.76(br s,1H)。
2,2−ジメチル−1,3−プロパンジアミン(20.0g)をH2O(80mL)およびMeOH(20mL)に溶解し、そして氷浴において冷却した。同時に、H2O2(30%、120mL)およびNaClO(10%、350mL)を滴下して加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌し、DCMで抽出し、有機層をNa2SO4上で乾燥させ、そして溶媒を減圧下で蒸発させた。真空蒸留(102〜105℃、250mbar)により11.4gの無色の非晶質油性化合物を生成せしめた。1H NMR(200MHz,CDCl3)δ1.05(s,6H),4.13(s,4H)。
2,2−ジメチル−1,3−プロパンジアミン(8.97g)をH2O(45mL)に溶解し、そして氷浴において冷却した。同時に、温度を25℃未満に保ちながら、H2O2(30%、54mL)およびNaClO(10%、157mL)を滴下して加えた。次に、反応混合物を室温で1時間攪拌し、そしてDCM(2x45mL)で抽出した。合わせた有機層を水性亜硫酸ナトリウム(20%、25mL)で抽出し、水(2x25mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、そして減圧下で蒸発させて(50℃で>200mbar)8.89gの無色の液体(いくらかの残留DCMを含有する)を生成せしめた。1H NMR(200MHz,CDCl3)δ1.05(s,6H),4.13(s,4H)。
マロノニトリル(15.2g)をTBAB(3.0g、4mol%)およびヨウ化エチル(36.8mL、2当量)と混合した。室温で30分間攪拌した後に、混合物を氷浴において冷却し、KOtBu(51.6g、2当量)を少しずつ加え、氷浴を取り除き、そして混合物を室温で30分間攪拌した。DCM/H2Oで抽出し、Na2SO4上で乾燥させ、そして減圧下で蒸発させて40グラムの粗物質を生成せしめ、それをDCMで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。これにより20.4グラムの橙色の油を生成せしめ、それは静置すると凝固した。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.29(t,J=7.5Hz,6H),2.00(q,J=7.5Hz,4H)。
乾式Et2O(100mL)中のLiAlH4(4.66g)の懸濁液を氷浴において冷却し、そして温度が20℃未満に保たれるような速度でEt2O(50mL)中の2,2−ジエチル−マロノニトリル(5.0g)の溶液を滴下して加えた。混合物を室温で一晩攪拌し、氷浴において冷却し、そしてH2O(5mL)、2M水性NaOH(10mL)そして再びH2O(5mL)を加えることによりクエンチした。懸濁液を濾過し、フィルターケーキをEt2Oで洗浄し、そして合わせた濾液を減圧下で蒸発乾固させて5.0gの透明な薄黄色の液体を生成せしめた。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.80(t,J=8Hz,6H),1.08(br s,4H),1.22(q,J=8Hz,4H),2.52(s,4H)。
2,2−ジエチル−プロパン−1,3−ジアミン(5.0g)をH2O(40mL)およびMeOH(10mL)の混合物に溶解し、そして氷浴において冷却した。同時に、H2O2(24.2mLの30%溶液、6当量)およびNaClO(54.9mLの10%溶液、2.4当量)を滴下して加え、氷浴を取り除き、そして混合物を室温で2時間攪拌した。DCMで抽出し、Na2SO4上で乾燥させ、そして減圧下で蒸発させて77%の予想生成物および23%のジアミン出発物質を含有する3.51gの透明な黄色の液体を生成せしめた。この物質をさらに精製せずに次の段階において使用した。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.78(t,J=7.5Hz,6H),1.36(q,J=7.5Hz,4H),4.14(s,4H)。
マロノニトリル(15.0g)を乾式DMF(200mL)に溶解し、そして氷浴において冷却した。次に、DBU(75mL、2.2当量)および1,4−ジブロモブタン(29.6mL、1.1当量)を滴下して加えた。氷浴を取り除き、追加の100mLの乾式DMFを加え、そして混合物を80℃で2時間攪拌した。周囲温度まで冷却した後に、DCMを加え、そして混合物を5%水性NaHCO3で5回洗浄した。有機相をNa2SO4上で乾燥させ、そして減圧下で蒸発させて40gの黒色の油性物質を生成せしめた。これをPA:EA 9:1(Rf=0.35、I2で視覚化される)で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して23.4gの無色の液体を生成せしめた。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.94〜2.03(m,4H),2.41(t,J=7Hz,4H)。
乾式Et2O(100mL)中のLiAlH4(4.74g)の懸濁液を氷浴において冷却し、そして温度が20℃未満に保たれるような速度でEt2O(50mL)中のシクロペンタン−1,1−ジカルボニトリル(5.0g)の溶液を滴下して加えた。混合物を室温で一晩攪拌し、氷浴において冷却し、そしてH2O(5mL)、2M水性NaOH(10mL)そして再びH2O(5mL)を加えることによりクエンチした。懸濁液を濾過し、フィルターケーキをEt2Oで洗浄し、そして合わせた濾液を減圧下で蒸発乾固させて4.95gの透明な無色の液体を生成せしめた。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.24(br s,4H),1.22〜1.40(m,4H),1.55〜1.64(m,4H),2.62(s,4H)。
C−(1−アミノメチル−シクロペンチル)−メチルアミン(4.87g)をH2O(40mL)およびMeOH(10mL)の混合物に溶解し、そして氷浴において冷却した。同時に、H2O2(23.9mLの30%溶液、6当量)およびNaClO(54.3mLの10%溶液、2.4当量)を滴下して加え、氷浴を取り除き、そして混合物を室温で2時間攪拌した。DCMで抽出し、Na2SO4上で乾燥させ、そして減圧下で蒸発させて90%の予想生成物および10%のジアミン出発物質を含有する3.74gの透明な薄黄色の液体を生成せしめた。この物質をさらに精製せずに次の段階において使用した。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.48〜1.57(m,4H),1.62〜1.69(m,4H),4.26(s,4H)。
マロノニトリル(15.0g)を乾式DMF(200mL)に溶解した。次に、DBU(75mL)および1,5−ジブロモペンタン(34mL)を0℃(氷浴)で加えた。氷浴を取り除き、そして反応物を80℃で2時間攪拌した。冷却した後に、反応物をDCMに注ぎ込んだ。有機層を5%NaHCO3で数回洗浄し、有機層をNa2SO4上で乾燥させ、そして溶媒を減圧下で蒸発させた。粗生成物をPA:EtOAc(9:1)で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して25.7gの白色の結晶を生成せしめた。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.48〜1.61(m,2H),1.68〜1.84(m,4H),2.13(t,J=6Hz,4H)。
シクロヘキサン−1,1−ジカルボニトリル(20.0g)を乾式Et2O(70mL)に溶解した。氷浴において冷却した乾式Et2O(250mL)中のLiAlH4(17.0g)の懸濁液にこの混合物を滴下して加えた。混合物を室温で一晩攪拌し、氷浴において冷却し、そしてH2O(17.0mL)、2M水性NaOH(34.0mL)そして再びH2O(17mL)を加えることによりクエンチした。懸濁液を濾過し、フィルターケーキをEt2Oで洗浄し、そして合わせた濾液を蒸発乾固させて20.8gの透明な無色の液体を生成せしめた。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.05〜1.55(m,14H),2.61(s,4H)。
C−(1−アミノメチル−シクロヘキシル)−メチルアミン(10.0g)をH2O(40mL)およびMeOH(10mL)の混合物に溶解し、そして氷浴において冷却した。同時に、H2O2(44.3mLの30%溶液、6当量)およびNaClO(125.5mLの10%溶液、2.4当量)を滴下して加え、氷浴を取り除き、そして混合物を室温で45分間攪拌した。DCMで抽出し、Na2SO4上で乾燥させ、そして減圧下で蒸発させて、8.7gの透明な薄黄色の液体を生成せしめた。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.24〜1.53(m,10H),4.17(s,4H)。
メチル−2−エチルアセトアセテート(100mL)をトルエン(250mL)に溶解した。エチレングリコール(46.9mL、1.35当量)および触媒量のp−TsOH・H2Oを加え、そして混合物をディーン・スターク条件下で一晩還流させた。周囲温度まで冷却した後に、混合物を5%水性NaHCO3および飽和水性NaClで洗浄し、有機相をNa2SO4上で乾燥させ、そして減圧下で蒸発させた。残留物を反復真空蒸留(118〜128℃、15mbar)により精製し、85.5gの生成物を生成せしめた。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.90(t,J=7Hz,3H),1.28(t,J=7Hz,3H),1.40(s,3H),1.59〜1.83(m,2H
),2.56(dd,J=11.5および4Hz,1H),3.90〜4.06(m,4H),4.18(m,2H)。
2−(2−メチル−[1,3]ジオキソラン−2−イル)−酪酸エチルエステル(85.5g)を乾式Et2O(50mL)に溶解した。氷浴において冷却した乾式Et2O(200mL)中のLiAlH4(16.1g)の懸濁液にこの混合物を滴下して加えた。混合物を4時間還流させ、氷浴において冷却し、そしてH2O(16.1mL)、2M水性NaOH(32.2mL)そして再びH2O(16.1mL)を加えることによりクエンチした。懸濁液を濾過し、フィルターケーキをEt2Oで洗浄し、そして合わせた濾液を蒸発乾固させた。残留物(49g)を真空蒸留(112〜125℃、15mbar)により精製し、43.5gの透明な無色の液体を生成せしめた。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.98(t,J=7.5Hz,3H),1.10〜1.24(m,1H),1.31(s,1H),1.50〜1.75(m,2H),3.12(br s,1H),3.59〜3.76(m,2H),3.94〜4.02(m,4H)。
2−(2−メチル−[1,3]ジオキソラン−2−イル)−ブタン−1−オール(43.5g)をH2O(100mL)およびEtOH(10mL)の混合物に溶解し、そして濃水性HCl(1mL)を加えた。混合物を2時間還流させ、周囲温度に冷却し、2M水性NaOHで中和し、硫酸アンモニウムで飽和させ、そしてEt2Oで2回抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、そして蒸発乾固させた。黄色がかった残留物(25.7g)を真空蒸留により精製して20.7gの透明な無色の油を生成せしめた。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.95(t,J=7.5Hz,3H),1.49〜1.76(m,2H),2.21(s,3H),2.64(m,1H),3.68〜3.84(m,3H)。
3−ヒドロキシメチル−ペンタン−2−オン(20.7g)をCHCl3(150mL)に溶解し、そして氷浴において冷却した。無水酢酸(80mL)、続いてDMAP(2.18g)を加え、そして混合物を室温で一晩攪拌した。氷浴において冷却した後に、MeOH(120mL)を滴下して加え、そして混合物を飽和水性NaHCO3溶液に注ぎ込んだ。DCMで2回抽出した後に、合わせた有機相をNa2SO4上で乾燥させ、そして減圧下で蒸発させて28.0gの薄黄色の液体を生成せしめた。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.93(t,J=8Hz,3H),1.46〜1.75(m,2H),2.03(s,3H),2.20(s,3H),2.77(quint.,J=6.5Hz,1H),4.20(d,J=7Hz,3H)。
酢酸2−エチル−3−オキソ−ブチルエステル(23.0g)を乾式THF(75mL)に溶解し、そしてDBU(23.9mL)を加えた。混合物を室温で15分間攪拌して中間体3−メチレン−ペンタン−2−オンを生成せしめた。MeOH(75mL)を加え、続いてヒドラジン水和物(7.75mL)を滴下して加えた。得られる混合物を室温で一晩攪拌し、そして減圧下で蒸発させた。残留物を真空蒸留(94〜106℃、15mbar)により精製し、7.9gの透明な無色の液体を生成せしめた。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.95(t,J=7.5Hz,3H),1.33〜1.83(m,2H),1.92(s,3H),2.78(m,1H),3.01(t,J=9.5Hz,1H),3.51(t,J=9,5Hz,1H)。
シクロヘキサノン(259mL)にホルムアルデヒド(37.2mLの37%水溶液)およびジメチルアミン塩酸塩(40.8g)を加えた。攪拌した混合物をゆっくりと加熱し、そして1時間還流させた。周囲温度まで冷却した後にH2Oを加え、そして混合物をEt2Oで2回抽出した。50%水性NaOH(27.5mL)の添加により水層を塩基性にし、そして次にDCMで2回抽出した。合わせた有機相をNa2SO4上で乾燥させ、そして減圧下で蒸発させて66.6gの薄黄色の液体を生成せしめた。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.34〜1.47(m,1H),1.60〜1.78(m,2H),1.81〜1.92(m,1H),1.98〜2.09(m,1H),2.16〜2.55(m,5H),2.21(s,6H),2.69(dd,J=13および6Hz,1H)。
ヒドラジン水和物(28.0mL)をn−BuOH(200mL)に溶解し、そして氷浴において冷却した。n−BuOH(50mL)中の2−ジメチルアミノメチル−シクロヘキサノン(64.0g)の溶液を滴下して加え、混合物をゆっくりと温め、そして20時間還流させた。溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物を真空蒸留(64〜67℃、28Pa)により精製し、24.2gの透明な無色の液体を生成せしめた。この物質をさらに精製せずに次の段階において使用した。
ヒドラジン水和物(12.4mL)をMeOH(100mL)に溶解し、そして氷浴において冷却した。この混合物に、温度が10℃未満に保たれるような速度でMeOH(50mL)中の2−エチル−ブト−2−エナール(25g)の溶液を加えた。氷浴を取り除き、そして混合物を室温で2日間攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた。真空蒸留(90〜100℃、20mbar)により約1:2の比率でジアステレオマー混合物としての所望の生成物とヒドラゾンを含有する16.9gの薄黄色の液体を生成せしめた。この物質をさらに精製せずに次の段階において使用した。
N2雰囲気下で、ヒドラジン水和物(63.9mL、10当量)をMeOH(100mL)に溶解し、そして氷浴において冷却した。この混合物に、温度が10℃未満に保たれるような速度でMeOH(50mL)中の2−メチル−ペント−2−エナール(15.0mL)の溶液を加えた。氷浴を取り除き、そして混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた。真空蒸留(40〜45℃、15mbar)により約1:1の比率でジアステレオマー混合物としての所望の生成物とヒドラゾンを含有する9.5gの薄黄色の液体を生成せしめた。この物質をさらに精製せずに次の段階において使用した。
25mLの3−メチル−ブタン−2−オンに7.01gのパラホルムアルデヒドおよび36.0mLのトリフルオロ酢酸を加えた。混合物を7時間還流させた。冷却した後に、300mLのH2Oおよび100g(5当量)のNaHCO3を加えた。懸濁液を濾過し、そして有機層を分離した。フィルターケーキをDCMで2回洗浄し、合わせた濾液をNa2SO4上で乾燥させ、そして溶媒を減圧下で蒸発させて23.7gの橙色の液体を生成せしめた。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.17(s,6H),2.17(s,3H),2.38(t,J=7Hz,1H),3.65(d,J=7Hz,2H)。
23.7gの4−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−ブタン−2−オンを150mLのDCMに溶解した。49.5mL(3当量)のピリジンおよび17.5mL(1.1当量)の塩化メシルを加え、そして混合物を室温で20時間攪拌した。懸濁液を濾過し、そしてフィルターケーキをDCMで2回洗浄した。濾液を1M HClで洗浄し、そして水層をDCMで2回抽出した。合わせた濾液をNa2SO4上で乾燥させ、そして溶媒を減圧下で蒸発させて41.2gの褐色の液体を生成せしめた。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.24(s,6H),2.20(s,3H),3.03(s,3H),4.21(s,2H)。
39.2gのメタンスルホン酸2,2−ジメチル−3−オキソ−ブチルエステルを200mLのMeOHに溶解し、そして氷浴において冷却した。21.6mL(2.2当量)のヒドラジン水和物を滴下して加え、そして反応混合物を室温で1時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、5%NaHCO3を加え、そしてDCMで3回抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、そして溶媒を減圧下で蒸発させて19.5gの橙色の液体を生成せしめた。この液体の10gの真空蒸留により6.4gの薄黄色の液体を生成せしめた(76〜78℃、20mbar)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.14(s,6H),1.86(s,3H),3.14(s,2H),4.00(br s,1H)。
40mLのEtOH中の0.5mLの濃水性HClの溶液に、アセトフェノン(30.0g)、パラホルムアルデヒド(10.0g)およびジメチルアミン塩酸塩(26.5g)を加え、そして混合物を3時間還流させた。混合物を室温に冷却し、そして沈殿物を濾過し、アセトンで洗浄し、そして真空中で乾燥させて37.2gの白色の結晶性物質を得た。1H NMR(200MHz,DMSO−d6)δ2.84(s,6H),3.38〜3.55(m,2H),3.57〜3.74(m,2H),7.48〜7.73(m,3H),7.97〜8.10(m,2H)。
N2雰囲気下で、3−ジメチルアミノ−1−フェニル−プロパン−1−オン塩酸塩(37.2g)を温かいMeOH(75mL)に溶解し、そして50℃で攪拌したMeOH(30mL)中のヒドラジン水和物(23mL)および50%水性NaOH(12mL)の溶液にゆっくりと加えた。混合物を2時間還流させ、そして減圧下で蒸発させた。氷水を残留物に加え、そして5分間攪拌した後に生じた固体を濾過して分離した。残留物をEt2Oに溶解し、Na2SO4上で乾燥させ、そして減圧下で蒸発乾固させて80%純粋である19.7gの黄色の油を生成せしめ、それをさらに精製せずに次の段階において使用した。
EtOH(80mL)に、p−クロロアセトフェノン(77.3g、0.50mol)、ジメチルアミン塩酸塩(52.7g、0.65mol)、パラホルムアルデヒド(19.8g、0.66mol)および濃水性HCl(1mL)を加え、そして混合物を5時間還流させた。混合物を40℃に冷却し、アセトン(400mL)を加え、そして攪拌下で混合物を20℃までさらに冷却した。沈殿物を濾過し、アセトンおよびPAで洗浄し、そして空気乾燥させて69.5gの生成物を生成せしめ、それをさらに精製せずに次の段階において使用した。
N2雰囲気下で、1−(4−クロロ−フェニル)−3−ジメチルアミノ−プロパン−1−オン塩酸塩(37.2g)を温かいMeOH(75mL)に溶解し、そして50℃で攪拌したMeOH(30mL)中のヒドラジン水和物(23mL)および50%水性NaOH(12mL)の溶液にゆっくりと加えた。混合物を2時間還流させ、そして減圧下で蒸
発させた。水を残留物に加え、続いてDCMで抽出した。有機相を水で2回洗浄し、乾燥させ、そして減圧下で蒸発させ、25.0gの黄色の固体、m.p.90〜100℃を生成せしめた。
N2雰囲気下で、ジメチルアミン塩酸塩(7.27g)およびホルマリン(37%)(6.63mL)をフェニルアセトアルデヒド(10mL)に加え、そして室温で一晩攪拌した。反応混合物をジエチルエーテルで1回抽出し、有機層をMgSO4上で乾燥させ、そして中間体2−フェニル−プロペナールを含有する溶液をMeOHに溶解した。ヒドラジン水和物(7.87mL)を加え、そして反応混合物を50℃で2時間攪拌した(Et2Oを蒸発させた)。混合物を減圧下で濃縮した。残留物をDCMに溶解し、そしてMgSO4上で乾燥させ、続いて減圧下で蒸発させ、3.12gの黄色の油を生成せしめ、それをさらに精製せずに次の段階において使用した。
1−フェニル−プロパン−2−オン(40.8g)を200mLのMeOHに溶解した。ホルマリン(37%)(79mL)、ピペリジン(4ml)およびHOAc(4ml)を加え、そして反応物を60℃で3時間攪拌した。反応混合物を減圧下で蒸発乾固させた。残留物をジエチルエーテルに溶解し、そして水で抽出した。有機層を1M HClで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、そして減圧下で蒸発させて36.3gの黄色の液体を生成せしめた。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ2.41(s,3H),5.87(s,1H),6.18(s,1H),7.24〜7.40(m,5H)。
ヒドラジン水和物(12.06mL)をMeOH(200mL)中の3−フェニル−ブト−3−エン−2−オン(36.3g)に加えた。反応物を還流温度で一晩攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物をジエチルエーテルに溶解し、そして水で洗浄した。有機相をNa2SO4上で乾燥させ、そして減圧下で蒸発させた。粗物質をDCM:MeOH=98:2で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して65%の所望の生成物を含有する19.7gの橙色の油を生成せしめ、それをさらに精製せずに次の段階において使用した。
N2雰囲気下で、ヒドラジン水和物(9.2mL)をt−BuOH(20mL)中の桂皮アルデヒド(10.0g)の溶液に加えた。混合物を一晩還流させ、続いて減圧下で濃縮した。水を残留物に加え、そして水相をDCMで2回抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。これにより85%の所望の生成物を含有する10.46gの黄色の油を生成せしめ、それをさらに精製せずに次の段階において使用した。1H NMR(200MHz,CDCl3)δ2.61〜2.80(m,1H),3.04〜3.23(m,1H),4.72(dd,J=8および10Hz,1H),5.60〜6.10(br s,1H),6.77〜6.87(m,1H),7.18〜7.47(m,5H)。
N2雰囲気下で、ヒドラジン水和物(4.0mL)をt−BuOH(25mL)中の3−(2−フリル)アクロレイン(5.0g)の溶液に加えた。混合物を2日間還流させ、続いて減圧下で蒸発させた。残留物をDCMに溶解し、そして5%水性NaHCO3で2回抽出した。有機相をNa2SO4上で乾燥させ、そして減圧下で蒸発させた。これにより45%の予想生成物および閉環を受けなかった55%のヒドラゾン中間体を含有する5.3gの黄色の油を生成せしめた。n−BuOHにおいてさらに24時間還流させて(処理(workup)後に)58%の予想生成物および42%のヒドラゾンを含有する5.6gの褐色の油を生成せしめた。この物質をさらに精製せずに次の段階において使用した。1H NMR(400MHz,CDCl3)における特有のピラゾリンシグナル:δ2.87〜3.08(m,2H),4.72〜4.81(m,1H),6.87(br s,1H)。
N2雰囲気下で、ヒドラジン水和物(3.65mL、2当量)をt−BuOH(25mL)中の3−(3−ピリジル)アクロレイン(5.0g)の溶液に加えた。混合物を3日間還流させ、続いて減圧下で蒸発させた。残留物をDCMに溶解し、そして5%水性NaHCO3で洗浄した。有機相をNa2SO4上で乾燥させ、そして減圧下で蒸発させた。
これにより74%の予想生成物および閉環を受けなかった26%のヒドラゾン中間体を含有する5.0gの赤色の油を生成せしめた。この物質をさらに精製せずに次の段階において使用した。1H NMR(400MHz,CDCl3)における特有のピラゾリンシグナル:δ2.63〜2.75(m,1H),3.13〜3.25(m,1H),4.72〜4.82(m,1H),6.85(br s,1H)。
6.08gの(トリフェニルホスホルアニリデン)アセトアルデヒドを10mLの乾式DMFに懸濁した。1.67mL(1当量)の3−フルアルデヒドを加え、そして混合物を80℃で一晩攪拌した。混合物をEAに溶解し、そして5%水性NaHCO3で4回洗浄し、有機相をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮した。残留物をPAに懸濁し、濾過し、そして真空中で濃縮して68%の所望の生成物を含有する1.47gの薄褐色の油を生成せしめた。この物質をさらに精製せずに次の段階において使用した。1H NMR(400MHz,CDCl3)における特有のシグナル:δ6.45(dd,J=8および16Hz,1H),9.63(d,J=8Hz,1H)。
5.84ml(10当量)のヒドラジン水和物を20mLのジエチルエーテルに加えた。エマルジョンを氷/NaCl浴で−10℃に冷却した。20mLのジエチルエーテル中1.47gの3−フラン−3−イル−プロペナールの溶液を滴下して加えた。混合物を一晩(氷浴で)攪拌し、そして室温にゆっくりと到達させた。5%水性NaHCO3を加え、そして混合物をEAで3回抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮した。残留物をSCXイオン交換カラム上で捕捉し、MeOHで洗浄し、そしてMeOH中1MのNH3で溶出して蒸発後に85%の所望の生成物を含有する950mgの橙色の油を生成せしめた。この物質をさらに精製せずに次の段階において使用した。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ2.62〜2.72(m,1H),2.97〜3.07(m,1H),4.62〜4.71(m,1H),5.57〜5.74(br s,1H),6.36(br s,1H),6.87(br s,1H),7.35〜7.41(m,2H)。
6.08gの(トリフェニルホスホルアニリデン)アセトアルデヒドを10mLの乾式DMFに懸濁した。1.90mL(1当量)のピリジン−2−カルバルデヒドを加え、そして混合物を室温で一晩攪拌した。混合物をEAに溶解し、そして5%水性NaHCO3
で4回洗浄し、有機相をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮した。残留物をPAに懸濁し、濾過し、そして真空中で濃縮して80%の所望の生成物を含有する1.50gの暗黄色の油を生成せしめた。この物質をさらに精製せずに次の段階において使用した。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.09(dd,J=8および16Hz,1H),7.30〜7.36(m,1H),7.49〜7.59(m,2H),7.77(dt,J=8.8および2Hz,1H),8.67〜8.74(m,1H),9.81(d,J=8Hz,1H)。
4.56ml(10当量)のヒドラジン水和物を20mLのジエチルエーテルに加えた。エマルジョンを氷/NaCl浴で−10℃に冷却した。20mLのジエチルエーテル中1.25gの3−ピリジン−2−イル−プロペナールの溶液を滴下して加えた。混合物を一晩(氷浴で)攪拌し、そして室温にゆっくりと到達させた。5%水性NaHCO3を加え、そしてEAで5回抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮した。残留物をSCXイオン交換カラム上で捕捉し、MeOHで洗浄し、そしてMeOH中1MのNH3で溶出して90%の所望の生成物を含有する1.28gの褐色の油を生成せしめた。この物質をさらに精製せずに次の段階において使用した。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ2.84〜2.94(m,1H),3.19〜3.29(m,1H),4.82〜4.90(m,1H),6.83(br s,1H),7.17〜7.23(m,1H),7.35〜7.40(m,1H),7.69(dt,J=7.5,7.5および2Hz,1H),8.53〜8.58(m,1H)。
6.08gの(トリフェニルホスホルアニリデン)アセトアルデヒドを10mLの乾式DMFに懸濁した。1.93mL(1当量)のピリジン−4−カルバルデヒドを加え、そして混合物を室温で一晩攪拌した。混合物をEAに溶解し、そして5%水性NaHCO3で4回洗浄し、有機相をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮した。残留物をPAに懸濁し、濾過し、そして真空中で濃縮して80%の所望の生成物を含有する1.17gの黄色の油を生成せしめた。この物質をさらに精製せずに次の段階において使用した。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.85(dd,J=8および16Hz,1H),7.39〜7.47(m,3H),8.70〜8.74(m,2H),9.78(d,J=8Hz,1H)。
4.27ml(10当量)のヒドラジン水和物を20mLのジエチルエーテルに加えた。エマルジョンを氷/NaCl浴で−10℃に冷却した。20mLのジエチルエーテル中1.17gの3−ピリジン−4−イル−プロペナールの溶液を滴下して加えた。混合物を一晩(氷浴で)攪拌し、そして室温にゆっくりと到達させた。5%水性NaHCO3を加え、そしてEAで5回抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮した。残留物をSCXイオン交換カラム上で捕捉し、MeOHで洗浄し、そしてMeOH中1MのNH3で溶出して90%の所望の生成物を含有する1.23gの褐色の油を生成せしめた。この物質をさらに精製せずに次の段階において使用した。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ2.61〜2.71(m,1H),3.15〜3.25(m,1H),4.68〜4.76(m,1H),6.82(br s,1H),7.25〜7.30(m,2H),8.55〜8.60(m,2H)。
10.0gの(トリフェニルホスホルアニリデン)アセトアルデヒドを10mLの乾式DMFに懸濁した。2.88mL(1当量)のチオフェン−3−カルバルデヒドを加え、そして混合物を80℃で一晩攪拌した。混合物をEAに溶解し、そして5%水性NaHCO3で4回洗浄し、有機相をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮した。残留物をPAに懸濁し、濾過し、そして真空中で濃縮して54%の所望の生成物を含有する4.16gの橙色の油を生成せしめた。この物質をさらに精製せずに次の段階において使用した。1H NMR(400MHz,CDCl3)における特有のシグナル:δ6.54(dd,J=8および16Hz,1H),9.66(d,J=8Hz,1H)。
14.6ml(10当量)のヒドラジン水和物を50mLのジエチルエーテルに加えた。エマルジョンを氷/NaCl浴で−10℃に冷却した。25mLのジエチルエーテル中4.16gの3−チオフェン−3−イル−プロペナールの溶液を滴下して加えた。混合物を(氷浴で)一晩攪拌し、そして室温にゆっくりと到達させた。5%水性NaHCO3を加え、そしてEAで3回抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮して70%の所望の生成物を含有する4.12gの橙色の油を生成せしめた。この物質をさらに精製せずに次の段階において使用した。1H NMR(400MHz,CDCl3)における特有のピラゾリンシグナル:δ2.78〜2.88(m,1H),3.03〜3.13(m,1H),4.77〜4.86(m,1H),6.86(br s,1H)。
10.0gの(トリフェニルホスホルアニリデン)アセトアルデヒドを10mLの乾式DMFに懸濁した。3.07mL(1当量)のチオフェン−2−カルバルデヒドを加え、そして混合物を80℃で一晩攪拌した。混合物をEAに溶解し、そして5%水性NaHCO3で4回洗浄し、有機相をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮した。残留物をPAに懸濁し、濾過し、そして真空中で濃縮して50%の所望の生成物を含有する4.27gの橙色の油を生成せしめた。この物質をさらに精製せずに次の段階において使用した。1H NMR(400MHz,CDCl3)における特有のシグナル:δ
6.52(dd,J=8および16Hz,1H),9.63(d,J=8Hz,1H)。
15.0ml(10当量)のヒドラジン水和物を50mLのジエチルエーテルに加えた。エマルジョンを氷/NaCl浴で−10℃に冷却した。25mLのジエチルエーテル中4.27gの3−チオフェン−2−イル−プロペナールの溶液を滴下して加えた。混合物を(氷浴で)一晩攪拌し、そして室温にゆっくりと到達させた。5%水性NaHCO3を加え、そしてEAで3回抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮して70%の所望の生成物を含有する5.58gの橙色の油を生成せしめた。この物質をさらに精製せずに次の段階において使用した。1H NMR(400MHz,CDCl3)における特有のピラゾリンシグナル:δ2.77〜2.86(m,1H),3.08〜3.18(m,1H),4.95〜5.03(m,1H),6.88(br s,1H)。
0.38mLの3−メチル−2−ブタノンを10mLのDCMに溶解した。0.36mL(1当量)のベンズアルデヒドを加え、続いて1.50mLのトリフルオロメタンスルホン酸無水物を滴下して加えた。混合物を室温で1時間攪拌した。次に、10mLのMeOHおよび0.87mL(5当量)のヒドラジン水和物を加えた。混合物を室温で30分間攪拌し、そして真空中で濃縮した。残留物をDCMに溶解し、5%水性NaHCO3で抽出し、そして有機相をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮して約50%の所望の生成物を含有する520mgの褐色の油を生成せしめ、それをさらに精製せずに次の段階において使用した。
5.22ml(1当量)のヒドラジン水和物を100mLのジエチルエーテルに加えた。エマルジョンを氷浴で冷却した。15.0mLの2−メチル−3−フェニル−プロペナールを滴下して加え、そして混合物を室温で一晩攪拌した。H2Oを加え、有機層を分離し、そして水層をジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮した。真空蒸留により5.9gの所望の生成物(ジアステレオマー対の混合物)を透明な液体として生成せしめた(76〜82℃、0.2〜0.3mbar)。第一のジアステレオマー対の1H NMR(400MHz,CDCl3):δ0.71(d,J=7Hz,3H),3.20〜3.31(m,1H),4.77(d,J=10Hz,1H),6.73(br s,1H),7.23〜7.42(m,
5H),8.55〜8.60(m,2H)。第二のジアステレオマー対の1H NMR(400MHz,CDCl3):δ1.24(d,J=7Hz,3H),2.90〜3.11(m,1H),4.22(d,J=11Hz,1H),6.71(br s,1H),7.23〜7.42(m,5H),8.55〜8.60(m,2H)。
30.0mLのベンズアルデヒドを150mLのEtOHに溶解し、そして氷浴で冷却した。5.01mLの45%KOH(0.2当量)を加え、続いて16.5mLのブチルアルデヒドを滴下して加えた。混合物を室温で3日間攪拌し、1M HClで酸性化し、そしてエーテルで抽出した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮した。真空蒸留により70%の所望の生成物を含有する20.4gの黄色の液体を生成せしめた(78〜82℃、0.6mbar)。この物質をさらに精製せずに次の段階において使用した。1H NMR(400MHz,CDCl3)における特有のシグナル:δ1.15(d,J=7.5Hz,3H),2.57(q,J=7,5Hz,1H),7.22(s,1H),9.56(s,1H)。
62ml(10当量)のヒドラジン水和物を150mLのジエチルエーテルに加えた。エマルジョンを氷/NaCl浴で−10℃に冷却した。100mLのエーテル中20.4gの2−ベンジリデン−ブチルアルデヒドの溶液を−10℃で滴下して加え、そして−10℃で3時間攪拌した。混合物を(氷浴で)一晩攪拌し、そしてゆっくりと室温に到達させた。H2Oを加え、有機層を分離し、そして水層をジエチルエーテルで2回抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮した。真空蒸留により94%の所望生成物(ジアステレオマー対の混合物)を含有する6.1gの透明な液体を生成せしめた(102〜106℃、0.6mbar)。第一のジアステレオマー対の特有のシグナル:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.83(t,J=6.5Hz,3H),3.03〜3.13(m,1H),4.74〜4.81(m,1H),6.83(br s,1H)。第二のジアステレオマー対の特有のシグナル:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.00(d,J=7.5Hz,3H),2.84〜2.93(m,1H),4.28〜4.34(m,1H),6.76(br s,1H)。
15.0gの1−メチル−1,2,5,6−テトラヒドロ−ピリジン−3−カルボン酸メチルエステル臭化水素酸塩をEAに溶解し、そして2M NaOHで抽出した。有機層を分離し、そして水層を再びEAで抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して8.27gの遊離塩基を黄色の油として生成せしめた(84%)。6.5gのLiAlH4(3.2当量)を100mLの乾式THFに懸濁し、そして氷浴で冷却した。これに50mLの乾式THF中8.27gの1−メチル−1,2,5,6−テトラヒドロ−ピリジン−3−カルボン酸メチルエステル(遊離塩基)の溶液を滴下して加えた。混合物を室温で3時間攪拌した。混合物を氷浴で冷却し、そして6.5mLのH2O、13mLの2M NaOHおよび6.5mLのH2Oを滴下して加えた。残留物を濾過し、エーテルで洗浄し、そして濾液を真空中で濃縮して6.7gの無色の油を生成せしめた。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ2.18〜2.26(m,2H),2.36(s,3H),2.49(t,J=6Hz,2H),2.92〜2.97(m,2H),4.00(br s,2H),5.68(br s,1H)。
2.88mLの塩化オキサリル(2.4当量)を20mLのDCMに溶解した。混合物を−78℃に冷却し、そして10mLのDCM中3.37mLのDMSO(2.0当量)の溶液を滴下して加えた。混合物を−78℃で15分間攪拌した。温度を−65℃未満に保ちながら10mLのDCM中3.0gの(1−メチル−1,2,5,6−テトラヒドロ−ピリジン−3−イル)−メタノールの溶液を滴下して加えた。混合物を−78℃で15分間攪拌した。9.81mLのトリエチルアミン(3.0当量)を滴下して加え、そして次に混合物を室温まで温めておいた。混合物を攪拌可能にしておくために50mLのDCMを加えた。混合物を室温で1時間攪拌した。H2Oを加え、有機層を分離し、そして水層を再びDCMで抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して3.24gの橙色の油(85%純粋)を生成せしめ、それをさらに精製せずに次の段階において使用した。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ2.43(s,3H),2.48〜2.60(m,4H),3.11〜3.15(m,2H),6.85(m,1H),9.43(s,1H)。
3.2gの1−メチル−1,2,5,6−テトラヒドロ−ピリジン−3−カルバルデヒドを10mLのn−BuOHに溶解した。2当量のヒドラジン水和物を加え、混合物を24時間還流させ、そして次に真空中で濃縮した。残留物をDCMに溶解し、そして2M NaOHで抽出し、そして有機相をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮して1.78gの褐色の油を生成せしめ、それをさらに精製せずに次の段階において使用した。
ビス−(2−クロロ−エチル)−アミン塩酸塩を150mLのアセトニトリルに懸濁した。34.8gのK2CO3(3当量)および10.0mLの臭化ベンジル(1当量)を加えた。混合物を一晩還流させた。シリカ上で濃縮し、そしてフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離剤PA:エーテル=95.5)で精製して4.11gの無色の油を生成せしめた。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ2.93(t,J=7Hz,4H),3.50(t,J=7Hz,4H),3.74(s,2H),7.22〜7.37(m,5H)。
0.57gのマロニトリル(Malonitrile)を20mLのDMFに溶解した。1.31gのK2CO3(1.1当量)を加え、そして混合物を65℃で2時間攪拌した。10mLのDMF中2.0gのベンジル−ビス−(2−クロロ−エチル)−アミン(1当量)の溶液を65℃で滴下して加え、そして混合物を65℃でさらに3時間攪拌した。冷却した後に、混合物をEAで希釈し、そして5%水性NaHCO3で抽出した。有機相をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮して85%の予想生成物および15%のベンジル−ビス−(2−クロロ−エチル)−アミンを含有する2.02gの橙色の油を生成せしめた。この物質をさらに精製せずに次の段階において使用した。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ2.24(t,J=5.5Hz,4H),2.50〜2.75(br s,4H),3.55(s,2H),7.22〜7.42(m,5H)。
1.50gのLiAlH4(3当量)を100mLの乾式ジエチルエーテルに懸濁し、そして氷浴で冷却した。これに50mLの乾式THF中2.99gの1−ベンジル−ピペリド−4,4−ジカルボニトリルの溶液を滴下して加えた。混合物を室温で一晩攪拌した。混合物を氷浴で冷却し、そして1.5mLのH2O、3mLの2M NaOHおよび1.5mLのH2Oを滴下して加えた。残留物を濾過し、THFで洗浄し、そして濾液を真空中で濃縮して60%の所望の生成物を含有する2.63gの黄色の油を生成せしめ、それをさらに精製せずに次の段階において使用した。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.00〜1.60(br s,2H),1.46(t,J=5.5Hz,4H),2.40(t,J=5.5Hz,4H),2.65(s,4H),3.50(s,2
H),7.20〜7.35(m,5H)。
2.48gのC−(4−アミノメチル−1−ベンジル−ピペリジン−4−イル)−メチルアミンを40mLのH2Oおよび10mLのMeOHに懸濁し、そして氷浴で冷却した。同時に、6.7mLの30%H2O2(6当量)および15.2mLの10%NaClO(2.4当量)を滴下して加えた。混合物を室温で1時間攪拌した。混合物をDCMで2回抽出し、合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して2.20gの黄色の油を生成せしめ、それをさらに精製せずに次の段階において使用した。経路2に従って、化合物155をこのピラゾリンビルディングブロックで製造した。これから、ベンジル脱保護(1,2−DCE中のACE−クロリド、続いてMeOH)により化合物156を生成せしめ、それを還元的アルキル化(1,2−DCE中NaBH(OAc)3の存在下で(CH2O)n)によりメチル化して化合物157を生成せしめた。
マロニトリル(10.00g;151.32mmol;2.0当量)にヨードメタン(4.71ml;75.66mmol;1.0当量)および臭化テトラブチルアンモニウム(0.98g;3.03mmol;0.04当量)を加えた。混合物を室温で30分間攪拌し、次に氷浴で冷却し、そしてカリウムtert−ブトキシド(8.49g;75.66mmol;1.0当量)をゆっくりと加えた(添加は混合物が凝固する前に開始した)。混合物を室温で2時間攪拌した。水を加え、続いてDCMで2回抽出した。Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、そして溶媒を除いて10gの褐色の液体を生成せしめ、それを溶離剤DCM:PA=1:1、3:1およびDCMでフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して3.25gの透明な液体(静置すると凝固する)を生成せしめた。1H
NMR(400MHz,CDCl3)δ1.79(d,J=7.5Hz,3H),3.79(q,J=7.5Hz,1H)。
メチルマロニトリル(3.22g;39.40mmol;1.0当量)をTHF(35ml)に溶解した。ベンジルクロロメチルエーテル(7.54g;43.35mmol;1.1当量)およびヨウ化ナトリウム(0.20g;1.33mmol;0.03当量)を加えた。黄色の懸濁液を氷浴で冷却し、そして水素化ナトリウム(1.89g;47.29mmol;1.2当量)を少しずつ加えた。さらに多くの白色の沈殿物が形成された。混合物を室温で30分間攪拌し、エーテルで希釈し、そして5%水性NaHCO3で抽出した。有機相をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮して9.6g
の黄色の液体/油を生成せしめた。フラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離剤EA:PA=1:4)により精製して6.2gの黄色の油を生成せしめた。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.78(s,3H),3.72(s,1H),4.71(s,2H),7.31−7.43(m,5H)。
LiAlH4(3.22g;84.84mmol;3.0当量)を30mLの乾式ジエチルエーテルに懸濁し、そして氷浴で冷却した。20mLの乾式ジエチルエーテル中の2−ベンジルオキシメチル−2−メチル−マロノニトリル(5.72g;28.28mmol;1.0当量)の溶液を滴下して加えた。懸濁液を室温で4時間攪拌し、そして次に氷浴で冷却した。これに3.22mLのH2O、6.44mLの2M NaOHおよび3.22mLのH2Oを加えた。沈殿物を濾過して分離し、そしてエーテルで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して5.47g(84%)の無色の油を生成せしめた。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.84(s,3H),2.59〜2.69(m,4H),3.29(s,2H),4.49(s,2H),7.24〜7.39(m,5H)。
5.92gの2−ベンジルオキシメチル−2−メチル−プロパン−1,3−ジアミンを水(40ml)およびNaOH(10ml)に溶解し、そして氷浴で冷却した。同時に、30%H2O2(16.1mL)および10%NaClO(36.5mL)を滴下して加えた。得られる白色のエマルジョンを室温で一晩攪拌した。混合物をDCMで抽出し、有機相をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮して70%の所望の生成物を含有する5.69gの淡黄色の油を生成せしめ、それをさらに精製せずに次の段階において使用した。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.05(s,3H),3.22(s,2H),4.11〜4.20(m,2H),4.29〜4.38(m,2H),4.48(s,2H),7.24〜7.39(m,5H)。
マロノニトリル(5.0g)をDMSO(5mL)に溶解した。次に、ビス(2−ブロモエチル)エーテル(9.49mL)およびTBAB(1.22g)を加え、続いてKOtBu(8.49g)を少しずつ加えた。混合物を室温で4時間攪拌し、DCMに溶解し、そして5%水性NaHCO3で3回抽出した。有機相をNa2SO4上で乾燥させ、そして減圧下で蒸発させた。粗物質をPA:Et2O 65:35(Rf=0.24、KMnO4で視覚化した)で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して2.49g(24%)の固体を生成せしめた。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ2.24(t,4H),3.87(t,4H)。
テトラヒドロ−ピラン−4,4−ジカルボニトリル(1.52g)を乾式THF(25mL)に溶解し、そして−10℃に冷却した。この溶液に、BH3・THF(56mLのTHF中1M溶液、5当量)を滴下して加え、混合物を室温まで温めておき、そして次に60℃で6時間攪拌した。混合物を氷浴において冷却し、そしてHCl(24.2mLの6M水溶液、13当量)を加えた。混合物を室温まで温めておき、そして2時間攪拌した。混合物を2M水性NaOHで中和し、そしてDCMで3回抽出した。水層を蒸発乾固させ、残留物をCHCl3と攪拌し、固体を濾過して分離し、そして有機相を減圧下で蒸発させて1.0g(62%)の黄色の油を生成せしめた。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.46(t,4H),2.74(s,4H),3.67(t,4H)。
C−(4−アミノメチル−テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−メチルアミン(1.0g)をH2O(10mL)およびMeOH(2.5mL)の混合物に溶解し、そして氷浴において冷却した。同時に、H2O2(4.8mLの30%溶液、6当量)およびNaClO(12.4mLの10%溶液、2.4当量)を滴下して加え、氷浴を取り除き、そして混合物を室温で一晩攪拌した。DCMで抽出し、Na2SO4上で乾燥させ、そして減圧下で蒸発させて85%の予想生成物および15%のジアミン出発物質を含有する380mgの透明な薄黄色の液体を生成せしめた。この物質をさらに精製せずに次の段階において使用した。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.49(t,4H),3.65(t,4H),4.28(s,4H)。
マロノニトリル(20.15mmol)および1−ヨード−3,3,3−トリフルオロプロパン(42.65mmol)を30mlの乾式THFに溶解し、そして混合物を氷/塩浴で冷却した。温度を5℃未満に保ちながら、1.61gのNaH(40.3mmol)を少しずつ加えた。反応混合物を室温で2時間攪拌し、そして減圧下で蒸発させた。粗物質をDCMで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、0.76グラムの油を生成せしめた。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ2.62〜2.49(m,4H),2.31〜2.24(m,4H)。
340mgのLiAlH4(8.95mmol)を15mlの乾式Et2Oに懸濁し、そして氷浴において冷却した。温度が20℃未満に保たれるような速度でEt2O中760mgの2,2−ビス−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−マロノニトリルの溶液を滴下して加えた。混合物を室温で一晩攪拌し、氷浴において冷却し、そしてH2O(0.35ml)、2M水性NaOH(0.70ml)そして再びH2O(0.35ml)を加えることによりクエンチした。懸濁液を濾過し、フィルターケーキをEt2Oで洗浄し、そして合わせた濾液を減圧下で蒸発乾固させて0.72gの油を生成せしめた。この物質をさらに精製せずに次の段階において使用した。
2,2−ビス−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−プロパン−1,3−ジアミン(720mg)をH2O(3ml)およびMeOH(0.75ml)の混合物に溶解し、そして氷浴において冷却した。同時に、H2O2(1.7mLの30%溶液、6当量)およびNaClO(3.85mLの10%溶液、2.4当量)を滴下して加え、氷浴を取り
除き、そして混合物を室温で一晩攪拌した。混合物をDCMで抽出し、有機相をMgSO4上で乾燥させ、そして減圧下で蒸発させて、50%の予想生成物および50%のジアミン出発物質を含有する0.82gの油を生成せしめた。この物質をさらに精製せずに次の段階において使用した。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.25(s,2H),2.24〜1.85(m,4H),1.85〜1.43(m,4H)。
25.0gの2−クロロ−ベンゼンスルホンアミドに75mLのアセトニトリルおよび45.2mL(2.5当量)のトリエチルアミンを加えた。混合物を氷浴で冷却し、そして15.1mLのクロロギ酸メチルを滴下してゆっくりと加えた。混合物を室温で一晩攪拌し、そして真空中で濃縮した。水を加え、そして水層をエーテルで2回洗浄した。2M
HClでの水層の酸性化は、白色の沈殿物の形成をもたらした。懸濁液を濾過し、残留物をH2Oで洗浄し、そして真空中で乾燥させて19.1gの白色の固体を生成せしめた。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ3.58(s,3H),7.52〜7.61(m,1H),7.62〜7.72(m,2H),8.10(dd,J=8および1.5Hz,1H),12.42(br s,1H)。
8.5gの4−エチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾールを75mLのトルエンに溶解した。19.0gの(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−カルバミン酸メチルエステルを加え、そして混合物を4時間還流させた。冷却した後に、沈殿物が形成された。懸濁液を濾過し、残留物をPAで洗浄し、そして真空中で乾燥させて20.3gの白色の結晶を生成せしめた。1H NMR(200MHz,DMSO−d6)δ0.90(t,J=7.5Hz,3H),1.30〜1.70(m,2H),3.00〜3.40(m,1
H),3.25(t,J=10.5Hz,1H),3.74(t,J=10.5Hz,1H),7.08(s,1H),7.40〜7.73(m,3H),8.03〜8.16(m,1H),10.00(br s,1H)。
2.0gの2−クロロ−N−4−エチル−4,5−ジヒドロ−ピラゾール−1−カルボニル)ベンゼンスルホンアミドを10mLのDCEに溶解した。1.07gの2−クロロ−1,3−ジメチルイミダゾリニウムクロリド(DMC)および1.75mLのTEAを加え、そして混合物を1.5時間還流させてクロロイミン中間体をインサイチューで生成せしめた。次に、5mL(過剰)のジエチルアミンを加え、そして混合物を室温で一晩攪拌した。混合物を真空中で濃縮し、そしてH2Oを加えた。DCMで抽出し(2回)、合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、蒸発乾固させ、そしてフラッシュクロマトグラフィー(エーテル、Rf=0.35)で精製し、320mgの黄色の油を生成せしめた。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.95(t,J=7.5Hz,3H),1.16(t,J=7Hz,6H),1.44〜1.66(m,2H),3.00〜3.10(m,1H),3.48(q,J=7Hz,4H),3.70(dd,J=11および7Hz,1H),4.11(t,J=11Hz,1H),6.97(d,J=2Hz,1H),7.30〜7.41(m,2H),7.46(dd,J=7.5および2Hz,1H),8.16(dd,J=7.5および2Hz,1H)。
41.6gの2−クロロ−ベンゼンスルホンアミドに300mLのDMFおよび22mLの二硫化炭素を加えた。混合物を氷浴で冷却した。温度が10℃未満に保たれるような速度で100mLのH2O中29gのKOH(15.0mL)の溶液を滴下して加えた。混合物を5℃で30分間攪拌した。次に、温度が10℃未満に保たれるような速度で32mLのMeIを滴下して加えた。次に、混合物を室温まで温めておき、そしてさらに30分間攪拌した。H2Oを加え、そして沈殿物が生じた。これを濾過して分離し、そしてH2Oで洗浄した。残留物をEtOHで研和し、濾過して分離し、そして真空中で乾燥させ
て42.6gの白色の結晶を生成せしめた。1H NMR(200MHz,CDCl3)δ2.57(s,6H),7.32〜7.60(m,3H),8.11〜8.27(br
d,J=7.5Hz,1H)。
500mgの4−エチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾールを10mLのピリジンに溶解した。1.51gのN−(ビス−メチルスルファニル−メチレン)−2−クロロ−ベンゼンスルホンアミドを加え、そして混合物を一晩還流させた。混合物を真空中で濃縮し、そしてH2Oを加え、続いてDCMで2回抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、そして真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(勾配DCM:アセトン=100:0〜95:5)で精製して1.30gの黄色の油を生成せしめた。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.02(t,J=7.5Hz,3H),1.55〜1.77(m,2H),2.28(s,3H),3.27〜3.39(m,1H),4.13(dd,J=11.5および6.5Hz,1H),4.58(t,J=11.5Hz,1H),7.16(d,J=2Hz,1H),7.39(dt,J=7.5および2Hz,1H),7.46(dt,J=7.5および2Hz,1H),7.52(dd,J=7.5および2Hz,1H),8.17(dd,J=7.5および2Hz,1H)。
1.30gの2−クロロ−N−[(4−エチル−4,5−ジヒドロ−ピラゾール−1−イル)−メチル−スルファニル−メチレン]−ベンゼンスルホン−アミドを10mLのMeOHに溶解した。H2O中のエチルアミンの70%溶液5mL(過剰)を加え、そして混合物を室温で1時間攪拌した。混合物を真空中で濃縮し、そして粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(エーテル、Rf=0.33)により精製して1.09gの無色の油
を生成せしめた。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.95(t,J=7.5Hz,3H),1.16(t、J=7Hz,3H),1.44〜1.69(m,2H),3.03〜3.18(m,1H),3.44〜3.58(m,2H),3.71(br
dd,J=11および7.5Hz,1H),4.12(br t,J=11Hz,1H),6.88(br s,1H),6.94(d,J=2Hz,1H),7.35(dt,J=7.5および2Hz,1H),7.40(dt,J=7.5および2Hz,1H),7.48(dd,J=7.5および2Hz,1H),8.18(dd,J=7.5および2Hz,1H)。
20.5gのエチル−チオ尿素を100mLのEtOHに溶解した。混合物を氷浴で冷却し、そして13.5mL(1.1当量)のMeIを滴下して加えた。混合物を室温で1時間攪拌し、そして真空中で濃縮して48.3gの薄黄色の油を生成せしめた。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ1.17(t,J=7.5Hz,3H),2.61(s,3H),3.34(q、J=7.5Hz,2H),9.10(br s,2H)。
19.36gの4−エチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾールを100mLのトルエンに溶解した。48.5gの1−エチル−2−メチル−イソチオ尿素ヨウ化水素酸塩および33.8mLのDiPEAを加え、そして混合物を48時間還流させた。混合物を濃縮し、2M NaOHを加え、続いてDCMで抽出した(3回)。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、そして溶媒を真空中で蒸発させてNMRによれば75%の所望の生成物を含有する32.7g(99%)の赤色の油を生成せしめた。油をEtOHに溶解し、そして194mLのEtOH中1M HClを滴下して加えた。混合物を室温で30分間攪拌し、そして真空中で濃縮した。CH3CN:MTBE=1:1からの結晶化により11.52g(29%)の所望の生成物がベージュ色の固体として得られた。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ0.96(t,J=7.5Hz,3H),1.16(t,J=7Hz,3H),1.46〜1.72(m,2H),3.32(q,J=7Hz,2H),3.35〜3.45(m,1H),3.55(dd,J=10.5およ
び7Hz,1H),3.96(t,J=10.5Hz,1H),7.34(d,J=2Hz,1H),8.00(br s,2H)。
300mgの4,N−ジエチル−4,5−ジヒドロ−ピラゾール−1−カルボキサミジン塩酸塩を10mLのDCMに懸濁した。0.53mLのDiPEAおよび310mgのベンゾ[1,2,5]チアジアゾール−4−スルホニルクロリドを加え、そして混合物を室温で一晩攪拌した。混合物を5%NaHCO3および2M NaOHで洗浄し、有機層をNa2SO4上で乾燥させ、そして溶媒を真空中で蒸発させて410mgの赤色/褐色の油を生成せしめた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(DCM:アセトン=98:2、Rf=0.18)により精製して350mg(65%)の橙色の油を生成せしめた。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.93(t,J=7.5Hz,3H),1.16(br t,J=7Hz,3H),1.41〜1.66(m,2H),3.01〜3.16(m,1H),3.39〜3.55(m,2H),3.59〜3.74(m,1H),3.95〜4.15(m,1H),6.94(br s,1H),6.95(br s,1H),7.68(dd,J=9および7Hz,1H),8.15(br d,J=9Hz,1H),8.31(br d,J=7Hz,1H)。
20.0gのエチル−チオ尿素を100mLのEtOHに懸濁し、そして30g(1.1当量)のMeIを滴下して加え、その間に混合物は透明な黄色の溶液になった。次に、混合物を室温で1時間攪拌し、そして真空中で濃縮して48.1gの黄色の油を生成せしめた。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ1.17(t,J=7.5Hz,3H),2.61(s,3H),3.34(q,J=7.5Hz,2H),9.10(br s,2H)。
12.0gの4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロ−3H−ピラゾールを100mLのピリジンに溶解した。50mLのピリジン中30.0gの1−エチル−2−メチル−イソチオ尿素ヨウ化水素酸塩の溶液を加え、そして混合物を20時間還流させた。混合物を室温まで冷却し、そして減圧下で濃縮し、そして残留物をDCM(120mL)に溶解した。有機相を2N NaOH(2x120mL)で抽出し、水(120mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、そして減圧下で蒸発させて16.3g(79%)の橙色の油を生成せしめた。油(10.0g)をEtOAc(50mL)に溶解し、そして60℃に加熱した。熱源の除去後に、イソプロパノール(20mL)中のHClの5〜6N溶液を4分の期間にわたって投与した。室温まで冷却した後に、EtOAc(50mL)を4分の期間にわたって加え、そして混合物を20℃で90分間攪拌した。生じた結晶を濾過により集め、そしてEtOAc(20mL)で洗浄し、続いて穏やかな加熱で減圧下で乾燥させて、6.52g(54%)の所望の生成物を黄色の固体として生成せしめた。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ1.13(t,J=7Hz,3H),1.24(s,6H),3.27〜3.34(m,2H),3.64(s,2H),7.26(s,1H),8.03(br s,2H),8.13(br s,1H)。
6.39gのN−エチル−4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロ−ピラゾール−1−カルボキサミジン塩酸塩を65mLのDCMに懸濁した。12.0mLのDiPEAおよび3.96mLの3−クロロ−ベンゼンスルホニルクロリドを加え、そして懸濁液を室温で20時間攪拌し、暗褐色の混濁溶液をもたらした。混合物を2M NaOH(2x125mL)および1M HCl(2x125mL)で抽出し、水(100mL)で洗浄し、そして有機層をNa2SO4上で乾燥させ、続いて減圧下で蒸発させて7.70gの褐色の油を生成せしめた。油(1.0g)を還流下でMTBE(3mL)に溶解し、そして溶液を室温までゆっくりと冷却し、結晶化を開始した。懸濁液を室温で10分間攪拌し、ヘキサン(6mL)を1分の期間にわたって加えた。得られる懸濁液を室温で20分そして0℃で50分間攪拌し、そして生成物を濾過により集め、そしてヘキサン(1mL)で洗浄した。40℃で減圧下で乾燥させて0.85gの薄褐色の固体、m.p.62〜67℃を生成せしめた。
(a)=ジエチルエーテル;(b)=MeOH:TEA=97:3;(c)=DCM:アセトン=99:1;(d)=DCM:MeOH=99:1;(e)=DCM:アセトン=98:2;(f)=DCM:アセトン=95:5;(g)=DCM:MeOH=98:2;(h)=EA:PA=1:2;(i)=EA:PA=1:3;(j)=EA:PA=1:1;(k)=EA:PA=1:4;(l)=DCM;(m)=DCM:MeOH=97:3;(n)=DCM:MeOH=95:5;(o)=EA;(p)=EA:MeOH:NH4OH=94.5:5:0.5;(q)=DCM:EA=3:1;(r)=DCM:ジエチルエーテル=1:4;(s)=ジエチルエーテル:PA=7:3;(t)=ジエチルエーテル:PA=8:2;(u)=EA:PA=3:1;(v)=DCM:MeOH:NH4OH=78:20:2;(w)=DCM:MeOH:NH4OH=94.5:5:
0.5;(x)=Et2O:EA=8:2;(y)=Et2O:EA=9:1;(z)=EA:PA=5:95;Rt=LC−MS分析における保持時間(分単位)。
経口(p.o.)投与用:ガラス管中の一般式(1)の固体化合物の所望の量(0.5〜5mg)に、いくらかのガラスビーズを加え、そして2分間ボルテックスすることにより固体を粉砕した。水中1%のメチルセルロースおよび2%(v/v)のポロキサマー188(Lutrol F68)の溶液1mlの添加後に、10分間ボルテックスすることにより化合物を懸濁した。数滴の水性NaOH(0.1N)でpHを7に調整した。超音波浴を用いることにより懸濁液中の残留粒子をさらに懸濁した。
ヒト5−HT6受容体に対するインビトロ親和性
[3H]−N−メチル−リセルグ酸ジエチルアミド([3H]−LSD)をリガンドとして用いる結合研究によりヒト5−HT6受容体でトランスフェクションしたCHO細胞の膜調製物においてヒト5−HT6受容体に対する親和性を測定した。膜調製物は、Euroscreen(ブリュッセル)により供給される細胞から調製した。CHO/Gα16/mtAEQ/h5HT6−A1細胞を1%の透析したFCS、2mMのL−グルタミン、ジェネティシン500μg/mlおよびゼオシン200μg/mlを補足したCHO−S−SFM II培地(Gibco BRL)中Tフラスコにおいて培養した。0.25%のトリプシン(1ml/T175フラスコ)を用いて細胞を採取し、遠心分離し、そして次にCHO−S−SFM II培地に懸濁し、そして−80℃で凍結させた。融解後に細胞を4℃で1500gで3分の間遠心分離した。ペレットから、2サイクルの均質化(Potter−Elvehjem 10ストローク、600rpm)および遠心分離(40,000g15分間、4℃)により細胞膜を調製した。定常状態条件を達成するようにそして特異的結合を最適化するようにアッセイを定めた。5−HT6受容体に関して、5x105の細胞からの膜を5.0nMの[3H]−LSDと37℃で30分間インキュベーションした。非特異的結合は10−5Mのセロトニンを用いて決定された。0.5%のポリエチレンイミンで前処理されているガラス繊維フィルター(GF/B)を通した真空濾過によりアッセイを止めた。全および結合放射活性を液体シンチレーション計数により決定した。80%より大きい特異的結合がこれらのアッセイの各々において得られた。化合物を4log濃度範囲で試験し;全ての決定は三重反復として行われた。IC50値は、Hill式曲線適合を用いて非線形回帰分析により決定された。阻害定数(Ki値)は、Cheng−Preushoff式:
Ki=IC50:(1+L/Kd)
[式中、Lはアッセイにおける放射性リガンド([3H]−LSD)濃度を、そしてKdは受容体に対する放射性リガンドの親和性を表す]
から計算された。結果は、pKi値、少なくとも3回の別個の実験の平均±SDとして表される。
CHO−ヒト−5HT6−エクオリンアッセイは、Euroscreen、ブリュッセルから購入した(Euroscreen,技術書類一式、ヒト組換えセロトニン5−HT6−A1受容体、DNAクローンおよびCHO AequoScreenTM組換え細胞系、カタログn0:ES−316−A、2003年2月)。ヒト−5HT6−エクオリン
細胞は、ミトコンドリア標的化アポ−エクオリンを発現する。活性エクオリンを再構成するためには、細胞にコエレンテラジンを与えなければならない。ヒト5−HT6受容体へのアゴニストの結合後に細胞内カルシウム濃度は増加し、そしてアポ−エクオリン/コエレンテラジン複合体へのカルシウムの結合はコエレンテラジンの酸化反応を引き起こし、それはアポ−エクオリン、コエレンテラミド、CO2および光(λmax469nm)の生成をもたらす。この発光反応は、アゴニスト濃度により決まる。発光は、MicroBeta Jet(Perkin Elmer)を用いて測定される。化合物のアゴニスト作用は、pEC50として表される。化合物のアンタゴニスト作用は、10−8Mのα−メチルセロトニン誘起発光の阻害として決定され、そしてpA2はCheng−Preushoff式に従って計算された。化合物を5log濃度範囲で試験し、そして3回の独立した実験を二重反復で行った。
臨床使用のために、式(1)の化合物は、該化合物、さらに特に本明細書に開示される特定の化合物を含有するので本発明の重要なそして新規の態様である製薬学的組成物に調合される。用いることができる製薬学的組成物のタイプには、錠剤、チュアブル錠、カプセル剤(マイクロカプセル剤を包含する)、液剤、非経口液剤、軟膏(クリームおよびゲル)、座薬、懸濁剤および本明細書に開示される他のタイプが包含されるがこれらに限定されるものではなく、もしくは本明細書および当該技術分野における一般的知識から当業者に明らかである。有効成分は例えば、シクロデキストリン、それらのエーテルもしくはそれらのエステルにおける包接錯体の形態であることもできる。組成物は経口、静脈内、皮下、気管、気管支、鼻腔内、肺、経皮、口腔、直腸、非経口もしくは他の投与方法に用いられる。製薬学的製剤は、製薬学的に許容しうる添加剤、希釈剤および/もしくは担体と混合した式(1)の少なくとも1つの化合物を含有する。有効成分の総量は、好適には製剤の約0.1%(w/w)〜約95%(w/w)、好適には0.5%〜50%(w/w)、そして好ましくは1%〜25%(w/w)の範囲である。
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WO 01/070700およびWO 02/030881
Claims (13)
- 式(I):
−R1は水素、非置換のアルキル(C1〜4)基、1個もしくはそれ以上のハロゲン原子で置換されたアルキル(C1〜4)基を表し、
−R2およびR3は独立して水素、非置換のアルキル(C1〜4)基、1個もしくはそれ以上のハロゲン原子で置換されたアルキル(C1〜4)基を表すか、あるいは
R1およびR2は「a」および「b」の記号が付された炭素原子と一緒になって、C5〜8−シクロアルキル環を形成するか、あるいは
R2およびR3は「b」の記号が付された炭素原子と一緒になって、C3〜8−シクロアルキル環を形成するか、あるいは
R2およびR3は「b」の記号が付された炭素原子と一緒になって、非置換のもしくは(C1〜3)アルキル、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシル、(C1〜3)アルキルオキシ、トリフルオロメトキシおよびアミノから選択される1個もしくはそれ以上の置換基Yで置換されたC5〜8−ヘテロシクロアルキル環を形成するか、あるいは
−R4およびR5は独立して水素、非置換のアルキル(C1〜4)基、1個もしくはそれ以上のハロゲン原子で置換されたアルキル(C1〜4)基、単環式もしくは縮合した二環式芳香族もしくはヘテロ芳香族基(これらの基は非置換であるかもしくは上記に定義したとおりの1個もしくはそれ以上の置換基Yで置換される)を表すか、あるいは
R3およびR4は「b」および「c」の記号が付された炭素原子と一緒になって、C3〜8−シクロアルキル環を形成するか、あるいは
R3およびR4は「b」および「c」の記号が付された炭素原子と一緒になって、C5〜8−ヘテロシクロアルキル環(これらの基は非置換であるかもしくは上記に定義したとおりの1個もしくはそれ以上の置換基Yで置換される)を形成するか、あるいは
−R6およびR7は独立して水素原子、またはアルキル(C1〜4)基、または1個もしくはそれ以上のハロゲン原子で置換されたアルキル(C1〜4)基;あるいは(C1〜3)アルコキシ基、またはジアルキル(C1〜3)−アミノ−アルキル(C1〜3)基、または単環式もしくは縮合した二環式芳香族もしくはヘテロ芳香族基、またはC5〜8−シクロアルキルもしくはC5〜8−ヘテロシクロアルキル基(これらの環式基は非置換であるかもしくは上記に定義したとおりの1個もしくはそれ以上の置換基Yで置換される)、またはベンジル基を表し、ただし、N−(4,6−ジメチル−2−ピリミジニル)−4,5−ジヒドロ−N’−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−5−フェニル−1H−ピラゾール−1−カルボキシミダミドは除かれ、あるいは
R6およびR7はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、非置換のもしくは上記に定義したとおりの1個もしくはそれ以上の置換基Yで置換されたC5〜8−ヘテロシクロアルキル基を形成し、
−R8は単環式もしくは縮合した二環式芳香族もしくはヘテロ芳香族基(これらの基は非置換であるかもしくは上記に定義したとおりの1個もしくはそれ以上の置換基Yで置換される)を表すか、またはR8は−CR9=CR10−アリール基(
ここで、R9およびR10は独立して水素もしくはアルキル−(C1〜3)基を表し、そしてここで、「アリール」は単環式もしくは縮合した二環式芳香族もしくはヘテロ芳香族基を含んでなる)を表し、またはR8は−C≡C−アリール基(ここで、「アリール」は上記の意味を有する)、非置換のもしくは上記に定義したとおりの1個もしくはそれ以上の置換基Yで置換されたピペリジニル基、もしくは基−NR11R12(ここで、R11およびR12は独立して水素、非置換のアルキル−(C1〜3)基またはフェニルもしくはベンジル基を表し、これらのフェニルもしくはベンジル基は非置換であるかもしくは上記に定義したとおりの1個もしくはそれ以上の置換基Yで置換される)を表す]
の化合物、またはその互変異性体、立体異性体もしくはN−オキシド、または前述のもののいずれかの薬理学的に許容しうる塩、水和物もしくは溶媒和物。 - −R1が水素を表すかもしくはR1およびR2が「a」および「b」の記号が付された炭素原子と一緒になって、シクロヘキシル環を形成し、
−R2およびR3が独立して水素もしくはアルキル(C1〜3)基を表すか、またはR2およびR3が「b」の記号が付された炭素原子と一緒になって、シクロペンチルもしくはシクロヘキシル環を形成し、
−R4およびR5が独立して水素、アルキル(C1〜3)基を表すか、もしくはR3およびR4が「b」および「c」の記号が付された炭素原子と一緒になって、C3〜8−シクロアルキル環を形成し、
−R6およびR7が独立して水素原子、またはアルキル(C1〜3)基、または1個もしくはそれ以上のハロゲン原子で置換されたアルキル(C1〜4)基、またはメトキシ基、またはシクロヘキシル基、またはベンジル基または4−ピペリジニル基を表し、
−R8が請求項1に示されるとおりの意味を有する
請求項1に記載の式(1)の化合物、またはその互変異性体、立体異性体もしくはN−オキシド、または前述のもののいずれかの薬理学的に許容しうる塩、水和物もしくは溶媒和物。 - R1、R4、R5およびR6が水素を表し、R2およびR3が独立してアルキル(C1〜3)基を表すか、またはR2およびR3が「b」の記号が付された炭素原子と一緒になって、シクロペンチルもしくはシクロヘキシル環を形成し、R7がアルキル(C1〜3)基を表し、そしてR8が請求項1に示されるとおりの意味を有する式(1)の請求項1に記載の化合物、またはその互変異性体、立体異性体もしくはN−オキシド、または前述のもののいずれかの薬理学的に許容しうる塩、水和物もしくは溶媒和物。
- 式:
- 該化合物が光学活性鏡像異性体である、請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物、またはその互変異性体、立体異性体もしくはN−オキシド、または前述のもののいずれかの薬理学的に許容しうる塩、水和物もしくは溶媒和物。
- 請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物またはその薬理学的に許容しうる塩、水和物もしくは溶媒和物を含んでなる薬剤。
- パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、統合失調症、不安、鬱病、躁鬱病、精神病、癲癇、強迫神経症、気分障害、片頭痛、アルツハイマー病、加齢に伴う認識衰退、軽度認識障害、睡眠障害、摂食障害、食欲不振、過食症、無茶食い障害、パニック発作、静座不能、注意欠陥多動性障害、注意欠陥障害、コカイン、エタノール、ニコチンもしくはベンゾジアゼピンの乱用からの離脱、疼痛、脊椎外傷もしくは頭部損傷と関連する障害、水頭症、機能性腸疾患、過敏性腸症候群、肥満および2型糖尿病を処置するための請求項6の薬剤。
- 少なくとも1種の追加の治療薬をさらに含んでなる請求項6に記載の薬剤。
- パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、統合失調症、不安、鬱病、躁鬱病、精神病、癲癇、強迫神経症、気分障害、片頭痛、アルツハイマー病、加齢に伴う認識衰退、軽度認識障害、睡眠障害、摂食障害、食欲不振、過食症、無茶食い障害、パニック発作、静座不能、注意欠陥多動性障害、注意欠陥障害、コカイン、エタノール、ニコチンもしくはベンゾジアゼピンの乱用からの離脱、疼痛、脊椎外傷もしくは頭部損傷と関連する障害、水頭症、機能性腸疾患、過敏性腸症候群、肥満および2型糖尿病の治療における同時、別個もしくは逐次使用のための、(i)式(1)の請求項1に記載の化合物、またはその薬理学的に許容しうる塩もしくは水和物、および(ii)他の薬剤を含んでなる組み合わせ製剤。
- 一般式(1x):
の化合物またはその互変異性体、立体異性体もしくはN−オキシド、あるいは式(1x)の該化合物またはその互変異性体、立体異性体もしくはN−オキシドの薬理学的に許容しうる塩、水和物または溶媒和物。 - 一般式(1z):
R 1 、R 2 、R 3 、R 5 およびR 6 が水素であり、そしてR 4 がフェニルである場合、R 7 は水素もしくは4,6−ジメチルピリミジン−2−イルであることはできず;そして
R 2 、R 3 、R 5 、R 6 およびR 7 が水素であり、そしてR 1 がメチルである場合、R 4 はフェニル、2−ヒドロキシフェニルもしくは4−メチルフェニルであることはできない]
の化合物またはその互変異性体、立体異性体もしくはN−オキシド。 - (i) 式(IX)の化合物をハロゲン化アルキル、例えばヨウ化メチルと反応させることにより得られ得る式(X)の化合物を、塩基の存在下で、ピラゾリンと反応させて式(1z)の化合物を生成せしめる段階、
(ii) 式(1z)の化合物を、ジイソプロピルエチルアミンのような塩基の存在下で、ジクロロメタンのような非プロトン性溶媒において、式R8−SO2−X(式中、XはBr、ClもしくはFである)のハロゲン化スルホニルと反応させる段階
を含んでなる、R7が水素である請求項1に記載の式(1)の化合物、すなわち式(1’)(式中、R 1 、R 2 、R 3 、R 4、 R 5 、R 6 およびR 8 は請求項1に示されるとおりの意味を有する)を有する化合物の製造方法。
- パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、統合失調症、不安、鬱病、躁鬱病、精神病、癲癇、強迫神経症、気分障害、片頭痛、アルツハイマー病、加齢に伴う認識衰退、軽度認識障害、睡眠障害、摂食障害、食欲不振、過食症、無茶食い障害、パニック発作、静座不能、注意欠陥多動性障害、注意欠陥障害、コカイン、エタノール、ニコチンもしくはベンゾジアゼピンの乱用からの離脱、疼痛、脊椎外傷もしくは頭部損傷と関連する障害、水頭症、機能性腸疾患、過敏性腸症候群、肥満および2型糖尿病の処置もしくは予防用の製薬学的組成物の製造のための請求項1〜5のいずれかに記載の化合物の使用。
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