SA07280510B1 - سلفونيل بيرازول ومشتقات سلفونيل كربوكساميدين كمضادات ht6-5 - Google Patents

سلفونيل بيرازول ومشتقات سلفونيل كربوكساميدين كمضادات ht6-5 Download PDF

Info

Publication number
SA07280510B1
SA07280510B1 SA07280510A SA07280510A SA07280510B1 SA 07280510 B1 SA07280510 B1 SA 07280510B1 SA 07280510 A SA07280510 A SA 07280510A SA 07280510 A SA07280510 A SA 07280510A SA 07280510 B1 SA07280510 B1 SA 07280510B1
Authority
SA
Saudi Arabia
Prior art keywords
group
disorders
compounds
mixture
yaly
Prior art date
Application number
SA07280510A
Other languages
English (en)
Inventor
هيسكياس جي. كيلزير
ووتر آي.اويما باكير
كورنيليس جي.كروسي
آرنولد فان لويفيزيجن
جان زورجدر اجير
مارتينا. ايه.دبليو
فان دير نيوت
Original Assignee
سولفاي فارماسوتيكالز بي . في
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by سولفاي فارماسوتيكالز بي . في filed Critical سولفاي فارماسوتيكالز بي . في
Publication of SA07280510B1 publication Critical patent/SA07280510B1/ar

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0031—Rectum, anus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/06—Anti-spasmodics, e.g. drugs for colics, esophagic dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/10—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C07D491/107—Spiro-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

-HT6 Sulfonylpyrazole and Sulfonylpyrazoline Carboxamidine Derivatives as 5-HT6 Antagonists الملخـــص يتعلق الاختراع الحالي بمشتقات sulfonylpyrazoline carboxamidine كمضادات مستقبلات antagonists 5-HT6 receptors وطرق لتحضيرها ومركبات وسيطة intermediates جديدة مفيدة في تخليقها. يتعلق الاختراع كذلك باستخدامات هذه المركبات والتركيبات، وعلى وجه التحديد إعطائها للمرضى لتحقيق تأثير علاجي لداء Parkinsons ورقص Huntingtons chorea وانفصام الشخصية schizophrenia والقلق anxiety والاكتئاب depression والاكتئاب الهوسي manic depression والاضطراب النفسي psychoses والصرع epilepsy واضطرابات الوسواس القهري obsessive compulsive disorders واضطرابات المزاج mood disorders والصداع النصفي migraine ومرض Alzheimers وضعف الإدراك المرتبط بتقدم السن age related cognitive decline وضعف الإدراك الطفيف mild cognitive impairment واضطرابات النوم sleep disorders واضطرابات الأكل eating disorders وقلة الشهية للطعام anorexia والنهم bulimia والاضطرابات المتعلقة بالشراهة binge eating disorders ونوبات الهلع panic attacks ورهبة الجلوس akathisia واضطراب فرط النشاط الناتج عن ضعف التركيز attention deficit hyperactivity disorder واضطرابات ضعف التركيز attention deficit disorder والانسحاب من فرط استخدام الكوكايين withdrawal from abuse of cocaine أو ethanol أو nicotine أو مركبات benzodiazepines والألم pain والاضطرابات المتعلقة بالإصابة الشوكية disorders associated with spinal trauma أو إصابة الرأس head injury والاستسقاء الدماغي hydrocephalus واضطراب المعدة الوظيفي functional bowel disorder ومتلازمة القولون المتهيج Irritable Bowel Syndrome والبدانة obesity وداء السكر diabetes من النوع 2. للمركبات الصيغة العامة (1):

Description

‎Y _—‏ —_— سلفونيل بيرازول ومشتقات سلفونيل كربوكساميدين كمضادات ,5-117 ‎Sulfonylpyrazole and sulfonylpyrazoline carboxamidine derivatives as 5-HTs‏ ‎Antagonists‏ ‏الوصف الكامل خلفية الاختراع: ‎Gh‏ الاختراع ‎Jad‏ بمجالات الكيمياء العضوية ‎organic chemistry‏ والصيدلانية» ويوفر مشتقات ‎sulfonylpyrazoline carboxamidine‏ ومركبات وسيطة ‎intermediates‏ وصيغ وطرق. يمثل ‎5-hydroxytryptamine) serotonin‏ أو ‎Sas (5-HT‏ رئيسياً ‎key transmitter‏ للجهاز العصبي © الطرفي والمركزي ‎peripheral and central nervous system‏ يعمل على تعديل نطاق ‎mS‏ من الوظائف الفسيولوجية والمرضية ‎physiological and pathological functions‏ بمساهمة عدد من عائلات المستقبل التالية 5-117 ود5-111 ‎S-HTs5‏ وو5-117 ‎5-HTs‏ و5-1176 و5-1177. رغم أن المعلومات المتوفرة عن وظائف العائلات ‎ADEN‏ الأخيرة أقل من تلك المتوفرة عن العائلات الأخرى.؛ فمن المعروف بصورة عامة أن المركبات التي تتداخل انتقائياً في الانتقال العارض ‎٠‏ للإشارات بمساهمة 5-117 هي أهداف للاستخدام في العقاقير الجديدة. تم استنساخ مستقبل ‎receptor cloned‏ ,5-111 المأخوذ من الجرذ بواسطة مجموعتين مختلفتين ‎¢(Ruat, 1993; Sebben, 1994)‏ وتم بعده بفترة قصيرة استنساخ ‎cloned‏ هذا المستقبل المأخوذ من البشر الذي يماتله في المتوالية بنسبة 789 )1996 ‎.(Kohen,‏ ‏يرجع القدر الأكبر من الاهتمام الأخير بمستقبل ,5-117 إلى أن العديد من العوامل المنبهة العقلية ‎several psychotropic agents Vo‏ تتسم بأنها مضادات عالية الألفة ‎high affinity antagonists affinity‏ ‎YALY‏
لدم لمستقبل 5-1116 البشري )1994 ‎.(Kohen, 1996; Roth,‏ تتضمن هذه المركبات ‎Ki) amitriptyline‏ = نانو مولار) وكلوزابين اللانموذجي المضاد للاضطراب النفسي ‎atypical antipsychotics‏ ‎K;) clozapine‏ = 9,0 نانو مولار) 5 ‎K;) olanzapine‏ = نانو مولار) 5 ‎$l TY = K;) quetiapine‏ مولار). ولكن؛ لا تكون هذه المركبات انتقائية. يعد 04-6790 ‎Ro 63-0563 5 Ro‏ مضادات مستقبل ‎S-HT ©‏ الانتقائية الأولى. وتكون فائدتهما محدودة بفعل ألفتهما المتوسطة ‎#٠ = Ki) moderate affinity‏ نانو مولار و١‏ نانو مولار على الترتيب) وضعف خواصهما الدوائية الحركية )1998 ‎(Sleight,‏ ‏نظراً للتطور الأخير في مضادات مستقبل 5-111 الانتقائية - 04-6790 ‎Ro‏ و 63-0563 ‎Ro‏ - هناك العديد من التقارير المتعلقة بنشاط هذه المركبات في نماذج الوظيفة الإدراكية ‎cognitive‏ ‎function‏ أدى 98-6 إلى تحسين الأداء في اختبار متاهة الماء ‎Morris water maze‏ ‎.(Rogers, 1999) ٠‏ تتوافق هذه النتائج مع النتيجة المتمثلة في أن الإعطاء المزمن لقليلات النيوكليوتيد ‎YA) oligonucleotides‏ تعوق التعبير عن الجين في البطين المخي الموجه نحو متوالية مستقبل 5-111 يؤدي إلى تحسن في بعض القياسات التي تُجرى في اختبار متاهة الماء ‎-(Bentley, 1999") Morris water maze‏ مؤخراًء ثم تسجيل تأثير مضادات 5-1117 وقليلات النيوكليوتيد ‎oligonucleotides‏ التي لا تعوق التعبير عن الجين 5-1176 للحد من استهلاك الجرذان ‎٠ ٍ‏ للطعام )1997 ‎Bentley, 1999° 5 Bentley,‏ و2001 ‎-(Woolley,‏ البدانة ‎obesity‏ هي حالة تتسم بزيادة في محتوى الدهون في الجسم تؤدي إلى زيادة وزن الجسم عن الحد المقبول. تُعد البدانة أهم الاضطرابات الغذائية في العالم ‎uid)‏ وهي تمثل مشكلة صحية كبرى في جميع الدول الصناعية. يؤدي هذا الاضطراب إلى زيادة معدلات الوفاة بفعل زيادة الإصابة بالأمرارض كالمرض القلبي الوعائي ‎cardiovascular disease‏ والمرض الهضمي ‎digestive disease‏ والمرض._ التنفسي .7 ‏من النوع‎ diabetes ‏ومرض السكر‎ cancer ‏والسرطان‎ respiratory disease ٠
YALY
هو تم كذلك تحديد أن مركبات 5-1176 الانتقائية مفيدة على وجه محتمل في علاج أو الوقاية من اضطرابات معينة للجهاز العصبي ‎central nervous system‏ مثل داء ‎Parkinson's‏ و/أو رقص ‎Ss Huntington’s chorea‏ انفصام الشخصية ‎schizophrenia‏ و/أو القلق ‎anxiety‏ و/أو الاكتئاب ‎depression‏ و/أو الاكتئاب الهوسي ‎manic depression‏ و/أو الاضطراب النتفسي ‎psychoses‏ و/أو © الصرع ‎sls epilepsy‏ اضطرابات الوسواس القهري ‎obsessive compulsive disorders‏ و/أو اضطرابات المزاج ‎mood disorders‏ و/أو الصداع النصفي ‎l/s migraine‏ مرض ‎Alzheimer’s‏ ‏و/أو ضعف الإدراك المرتبط بتقدم السن ‎age related cognitive decline‏ و/أو ضعف الإدراك الطفيف ‎mild cognitive impairment‏ و/أو اضطرابات النوم ‎Ss sleep disorders‏ اضطرابات الأكل ‎eating disorders‏ و/أو قلة الشهية للطعام ‎anorexia‏ و/أو النهم ‎bulimia‏ و/أو الاضطرابات ‎٠‏ المتعلقة بالشراهة ‎binge eating disorders‏ و/أو نوبات الهلع ‎panic attacks‏ و/أو رهبة الجلوس ‎akathisia‏ و/أو اضطراب فرط النشاط الناتج عن ضعف التركيز ‎attention deficit hyperactivity‏ ‎disorder (ADHD)‏ و/أو اضطرابات ضعف التركيز ‎(ADD) attention deficit disorder‏ و/أو الانسحاب من فرط استخدام الكوكايين ‎ethanol Ss withdrawal from abuse of cocaine‏ و/أو ‎nicotine‏ و/أو مركبات ‎benzodiazepines‏ و/أو الألم ‎pain‏ و/أو الاضطرابات المتعلقة بالإصابة ‎٠‏ الشوكية ‎disorders associated with spinal trauma‏ و/أو إصابة الرأس ‎Jie head injury‏ الاستسقاء الدماغي ‎hydrocephalus‏ يتوقع كذلك أن يكون لمركبات 5-1117 الترابطية فائدة في علاج اضطرابات معينة للقناة الهضمية ‎gastrointestinal disorders‏ كاضطراب الأمعاء الوظيفي ‎functional bowel‏ ‎disorder‏ ومتلازمة القولون المتهيج ‎Irritable Bowel Syndrome‏ وعلاج أو الوقاية من البدانة ‎obesity‏ والسكر ‎diabetes‏ من النوع ‎Y‏ لتقليل وزن الجسم والزيادة في وزن الجسم. يتم تقليل ‎Cs‏ ‎Yo‏ الجسم وتقليل الزيادة في وزن الجسم (مثل علاج الاضطرابات المتعلقة بوزن الجسم ‎body-weight‏ ‎Jus (disorders‏ استهلاك الطعام على سبيل ‎JE‏ ‎YALY‏
‎fe] —‏ السب الوصف العا خترا ع: يهدف الاختراع الحالي إلى توفير مضادات 5-1416 قوية وانتقائية غير متعلقة كيميائياً بأي مضاد 5-67 معروف ومركبات مفيدة في علاج اضطرابات ‎CNS‏ معينة. الوصف التفصيلي: © مما يثير الدهشة أنه وُجد أن مشتقات ‎sulfonylpyrazoline carboxamidine‏ معينة تعمل كمضادات مستقبل 5-1116. يتعلق الاختراع بمركب له الصيغة العامة (1): ‎R, Re‏ ‎Rs‏ ‎a b‏ ب 0 ‎N 8 :‏ > ‎Rs (1)‏ 1 ‎NEN Re‏ 0 ‎0=S=0‏ ‏م ‏وها ‏أو مركب صنوي ‎tautomer‏ أو مزدوج تجاسم ‎stereoisomer‏ أو ‎N-oxide‏ أو ملح مقبول دوائياً أو ‎hydrate‏ أو ذوابة ‎solvate‏ من أي مما سبقء؛ حيث:
‎٠‏ بع تمشل ‎hydrogen‏ أو مجموعة (1)0,4والة ليس بها استبدال أو مجموعة (:1)0ولاة بها استبدال بذرة ‎halogen‏ واحدة أو أكثر أو مجموعة ‎phenyl‏ بها استبدال اختياري بذرة ‎halogen‏ ‏واحدة أو أكثرء تمثتل ‎R35 Ry‏ كل على ‎hydrogen sas‏ ومجموعة ‎alkyl(C is)‏ ليس بها استبدال أو مجموعة ‎alkyl(C ry)‏ بها استبدال بذرة ‎halogen‏ واحدة أو أكثر أو مجموعة : امعطم( ,©)1وللة-0-(.:1)0واله بها استبدال اختياري بذرة ‎halogen‏ واحدة أو ‎«JST‏ أو مجموعة
‎carbon ‏مع ذرتي‎ Ry sR; ‏واحدة أو أكثرء أو تمثل‎ halogen ‏بها استبدال اختياري بذرة‎ phenyl ٠ ‏أو‎ «Csg-cycloalkyl ‏و"5 ” حلقة‎ "a" ‏الحاملتين للرمزين‎
‏م127
- +
تمثل ‎R33 Ry‏ مع ذرة ‎carbon‏ الحاملة للرمز "ط " حلقة ‎«Cy g-cycloalkyl‏ أوتمثل ‎R35 Ry‏ مع ذرة 00 الحاملة للرمز "5 " حلقة غير متجانمة ‎«Cs.g-heterocycloalkyl ring‏ أو تمثل بع[ وم كل
على حدة ‎hydrogen‏ أو مجموعة ‎alkyl(C rg)‏ ليس بها استبدال أو مجموعة ‎alkyl(C)‏ بها استبدال بذرة ‎halogen‏ واحدة أو ‎iT‏ أو مجموعة عطرية أحادية الحلقة ‎monocyclic aromatic‏
‎group ©‏ بها استبدال اختياري أو مجموعة عطرية ثنائية الحلقة مندمجة ‎fused-bicyclic aromatic‏ ‎group‏ بها استبدال اختياري أو ‎de gana‏ عطرية أحادية الحلقة غير متجانسة ‎monocyclic hetero-‏ ‎aromatic group‏ بها استبدال اختياري أو مجموعة عطرية ثنائية الحلقة غير متجانسة مندمجة ‎fused-bicyclic hetero-aromatic group‏ بها استبدال اختياري؛ أو تمثل و8 وبع مع ذرتي ‎carbon‏ ‏الحاملتين للرمزين ‎b"‏ " ون " حلقة ‎«Cyg-cycloalkyl‏ أو تمثل ‎RyRy‏ مع ذرتي ‎carbon‏ الحاملتين
‎Vo‏ للرمزين "5 " و" " حلقة غير متجانسة ‎Cs.g-heterocycloalkyl ring‏ بها استبدال اختياري؛ أو تمثل م وب ‎JS‏ على حدة ذرة ‎hydrogen‏ أو مجموعة ‎alkyl(Cyq)‏ أو مجموعة (ب:0)نولاة بها استبدال بذرة ‎halogen‏ واحدة أو أكثر أو مجموعة ‎(Crz)alkoxy‏ أو مجموعة -(0)نوال2نة (ب8011700-21101)0 أو مجموعة عطرية ثنائية الحلقة مندمجة ‎fused-bicyclic aromatic group‏ بها استبدال اختياري أو مجموعة عطرية غير متجانسة أو ‎Csg-cycloalkyl de sane‏ بها استبدال
‎Vo‏ اختياري أو مجموعة ‎JSUICs cyclo‏ غير متجانسة بها استبدال اختياري؛ أو ‎JS‏ ما وب مع ذرة ‎nitrogen‏ المرتبطتان بها مجموعة ‎Csg-cycloalkyl‏ غير متجانسة؛ تمثل ‎Rg‏ مجموعة عطرية أحادية الحلقة ‎monocyclic aromatic group‏ بها استبدال اختياري أو مجموعة عطرية ثنائية الحلقة مندمجة بها استبدال اختياري أو مجموعة عطرية أحادية الحلقة غير متجانسة بها استبدال اختياري
‏أو مجموعة عطرية ثنائية الحلقة ‎bicyclic aromatic group‏ غير متجانسة مندمجة بها استبدال
‎Ye‏ اختياري؛ أو ‎«~CRy=CR g-aryl dc ena‏ حيث تمثل ‎Rios Ry‏ كل على ‎hydrogen saa‏ أو مجموعة ‎alkyl-(Cy3)‏ أو مجموعة ‎of —C=C-aryl‏ مجموعة ‎piperidinyl‏ بها استبدال اختياري أو
‎YALY
مجموعة ‎«NR IRs‏ حيث تمثل ‎Ry‏ وى كل على حدة ‎hydrogen‏ أو مجموعة ‎alkyl-(C13)‏ أو
مجموعة ‎phenyl‏ بها استبدال اختياري أو مجموعة ‎cbenzyl‏ يتعلق الاختراع بمركبات راسيمية
وخلائط من مزدوجات تجاسم ‎diastereomers‏ وكذلك متجاسمات فردية ‎individual‏
‎lS, stereoisomers‏ لها الصيغة (1). يتعلق الاختراع كذلك ب ‎E isomer‏ و ‎isomer‏ 7 وخلائط
‏© 28/27 لمركبات لها الصيغة (1).
‏يتعلق الاختراع على وجه التحديد بمركب له الصيغة (1) أو مركب صنوي ‎tautomer‏ أو متجاسم
‎stereoisomer‏ أو ‎N-oxide‏ أو ملح أو ‎hydrate‏ أو ذوابة ‎solvate‏ مقبولة دوائياً من أي مما سبق؛
‏حيث:
‎R,‏ تمثل ‎hydrogen‏ أو ‎Ry‏ وي مع ذرتي ‎carbon‏ الحاملتين للرمزين "8" و5 " تمثل حلقة ‎ccyclohexyl ٠‏ أو تمثل يب وي كل على حدة ‎hydrogen‏ أو مجموعة ‎calkyl-(Cy3)‏ أو تشكل ي8 و
‏ب[ مع ذرة ‎carbon‏ الحاملة للرمز "5" حلقة ‎cyclohexyl sl cyclopentyl‏ تمثل ‎Rss Ry‏ كل على
‎hydrogen sas‏ أو مجموعة (,0)-191ل؛ أو تُشكل ‎Rss Ry‏ مع ذرتي ‎carbon‏ الحاملتين للرمزين
‎"a"‏ و"ط " حلقة ‎«Cs g-cycloalkyl‏ تمثل ‎Rg‏ وبع كل على ‎hydrogen saa‏ أو مجموعة(.,0)-1والة
‏أو مجموعة ‎alkyl(Crg)‏ بها استبدال بذرةٍ ‎halogen‏ واحدة أو أكثر أو مجموعة ‎methoxy‏ أو ‎٠‏ مجموعة ‎cyclohexyl‏ أو مجموعة ‎benzyl‏ أو مجموعة ‎4-piperidiny]‏ لمجموعة ‎Rg‏ المعاني
‏السابق ذكرها.
‏على وجه أكثر تحديداً؛ يتعلق الاختراع بمركبات لها الصيغة العامة (1) أو مركب صنوي
‎solvate ‏أو ذوابة‎ hydrate ‏أو ملح أو‎ N-oxide ‏أو‎ stereoisomer ‏أو مزدوج تجاسم‎ tautomer
‏مقبولة دوائياً من أي مما سبق؛ حيث: ‎Ry‏ وبعا ومع وم تمثل ‎hydrogen‏ وتمثل ‎Ry‏ وي كل على ‎Yo‏ حدة ‎calkyl-(Crp)ie sana‏ أو تُشكل ‎Rp‏ وي مع ذرة ‎carbon‏ الحاملة ‎Ada" boll‏
‎YALY
م -
‎cyclopentyl :‏ أو ‎Ry cyclohexyl‏ تمثل مجموعة(.. ©)-واله ولمجموعة ‎Rg‏ المعاني السابق ذكرها.
‏في نموذج آخرء يتعلق الاختراع بمركبات لها الصيغة (1» حيث تمثل إحدى أو كلتا ذرتي ‎carbon‏
‏اللاتتاظريتين بصورة محتملة في حلقة ‎pyrazoline‏ المتشاكل ‎pyrazoline ring enantiomer‏ أيسري
‏© التدوير ‎levorotatory‏ أو أيمن التدوير ‎.dextrorotatory‏
‏لمركبات الاختراع التي لها الصيغة (1)» وكذلك الأملاح المقبولة دوائياً منها ‎Jali‏ مضاد لمستقبل
‎receptor antagonistic activity‏ و5-111. تتسم هذه المركبات بفائدتها في علاج الاضطرابات التي
‏تسهم فيها مستقبلات 5-117 أو القابلة للعلاج بالتأثير على هذه المستقبلات؛ مثل ‎ela‏
‏35 ورقص ‎chorea‏ 110011081005 وانفقصام الشخصية ‎schizophrenia‏ والقلق ‎anxiety‏
‎psychoses ‏والاضطراب النفسي‎ manic depression sell ‏والاكتئاب‎ depression ‏والاكتشاب‎ ٠
‏والصرع ‎epilepsy‏ واضطرابات الوسواس القهري ‎obsessive compulsive disorders‏ واضطرابات
‏المزاج ‎mood disorders‏ والصداع النتصفي ‎migraine‏ ومرض ‎Alzheimer’s‏ وضعف الإدراك
‎mild cognitive ‏وضعف الإدراك الطفيف‎ age related cognitive decline ‏المرتبط بتقدم السن‎
‎impairment‏ واضطرابات النوم ‎sleep disorders‏ واضطرابات الأكل ‎eating disorders‏ وقلة الشهية
‎١‏ للطعام ‎anorexia‏ والنهم ‎bulimia‏ والاضطرابات المتعلقة بالشراهة ‎binge eating disorders‏ ونوبات
‏الهلع ‎panic attacks‏ ورهبة الجلوس ‎akathisia‏ واضطراب فرط النشاط الناتج عن ضعف التركيز
‎attention deficit disorder ‏واضطرابات ضف التركيز‎ attention deficit hyperactivity disorder
‏والانسحاب من فرط استخدام الكوكايين ‎withdrawal from abuse of cocaine‏ أو ‎ethanol‏ أو
‎nicotine‏ أو مركبات ‎benzodiazepines‏ والألم 0 والاضطرابات المتعلقة بالإصابة الشوكية
‎disorders associated with spinal trauma ٠٠‏ أو إصابة الرأس ‎head injury‏ والاستسقاء الدماغي
‎YAELY
‎hydrocephalus‏ واضطراب المعدة الوظيفي ‎functional bowel disorder‏ ومتلازمة القولون المتهيج
‎.١ ‏وداء السكر 1206489ل من النوع‎ obesity ‏والبدانة‎ Irritable Bowel Syndrome
‏تتضمن أمثلة أخرى ‎op ad‏ على سبيل المثال لا الحصر:
‏تركيبات صيدلانية لعلاج اضطراب أو حالة مرضية قابلة للعلاج بإعاقة مستقبلات و5117
‏© تتضمن التركيبة مركب له الصيغة )1( أو ملح منه مقبول صيد لانياً ومادة حاملة ‎carrier‏ مقبولة
‏صيدلانياً؛ طرق لعلاج اضطراب أو حالة مرضية قابلة للعلاج بإعاقة مستقبلات ‎¢5-HTg‏ تتضمن
‏الطريقة إعطاء مركب له الصيغة (1) أو ملح منه مقبول صيدلانياً إلى كائن ثديي ‎mammal‏ في
‏حاجة إلى هذا العلاج؛ تركيبات صيدلانية لعلاج اضطراب أو حالة مرضية على سبيل المثال
‏منتقاة من الاضطرابات المذكورة في هذه الوثيقة؛ طرق لعلاج اضطراب أو حالة مرضية منتقاة من ‎٠‏ الاضطرابات المذكورة في هذه الوثيقة؛ تتضمن الطريقة إعطاء مركب له الصيغة (1) أو ملح منه
‏مقبول صيدلانياً إلى كائن ثديي ‎mammal‏ في حاجة إلى هذا العلاج؛ تركيبات صيدلانية لعلاج
‏اضطراب أو ‎Ala‏ مرضية منتقاة من الاضطرابات المذكورة في هذه الوثيقة. تتضمن الطريقة مركب
‏له الصيغة (1) أو ملح منه مقبول صيدلانياً أو مادة حاملة ‎carrier‏ مقبولة صيدلانياً؛ طرق لعلاج
‏اضطراب أو حالة مرضية منتقاة من الاضطرابات المذكورة في هذه الوثيقة. تتضمن الطريقة إعطاء ‎V0‏ مركب له الصيغة (1) أو ملح منه مقبول صيدلانياً إلى مريض في حاجة إلى هذا العلاج.
‏طرق للحصول على تأثير مضاد لمستقبل 5-111 تتضمن إعطاء كمية فعالة ‎effective amount‏
‏من مركب له الصيغة (1) إلى حالة في حاجة إليه؛
‏يوفر الاختراع كذلك استخدام مركب أو ملح وفقاً الصيغة (1) في تصنيع دواء.
‎YASY
- VY. =
يتعلق الاختراع كذلك بطرق علاج مشترك؛ حيث يتم إعطاء مركب الاختراع أو ملح منه مقبول
صيدلانياً أو تركيبة أو صيغة صيدلانية تحتوي على مركب الاختراع في نفس الوقت أو تتابعياً أو
كمستحضر مشترك ‎combination preparation‏ مع عامل أو عوامل علاجية أخرى لعلاج حالة
واحدة أو أكثر من الحالات المذكورة في هذه الوثيقة. يمكن إعطاء هذا العامل (العوامل) العلاجية
© الأخرى قبل أو مع أو بعد إعطاء مركب الاختراع.
يوفر الاختراع كذلك مركبات وتركيبات صيدلانية ومجموعات وطرق لعلاج اضطراب أو حالة
منتقاة من الاضطرابات المذكورة في هذه الوثيقة. تتضمن الطريقة إعطاء مركب له الصيغة (1) أو
ملح منه مقبول صيدلانياً إلى مريض في حاجة إلى هذا العلاج.
تتسم مركبات الاختراع بنشاط مضاد لمستقبل ‎receptor antagonistic activity‏ و5-111. يظهر هذا ‎٠‏ النشاط لمركبات الاختراع بسهولة باستخدام اختبار واحد أو أكثر من الاختبارات المذكورة في هذه
الوثيقة أو المعروفة في هذا المجال.
يوفر الاختراع كذلك طرق لتحضير مركبات الاختراع والمركبات الوسيطة المستخدمة في هذه
الطرق.
يمكن عزل وتنقية المركبات والمركبات الوسيطة المذكورة في هذه الوثيقة حين الرغبة؛ بأي ‎shal‏ ‎dye Vo‏ أو تنقية مناسب كالترشيح ‎filtration‏ أو الاستخلاص ‎extraction‏ أو البلورة ‎crystallization‏
أو الفصل الكروموتوجرافي على عمود ‎column chromatography‏ أو الفصل الكروموتوجرافي على
طبقة رقيقة ‎thin-layer chromatography‏ أو الفصل الكروموتوجرافي على طبقة سميكة ‎thick-‏
‎layer chromatography‏ أو الفصل الكروموتوجرافي التحضيري لسائل عند ضغط منخفض أو
‎preparative low or high-pressure liquid chromatography adi‏ أو توليفة من هذه الإجراءات.
‎١١ =‏ - يمكن الإطلاع على توضيحات معينة لإجراءات الفصل والعزل من المستحضرات والأمثلة. ولكن؛ يمكن بالطبع استخدام إجراءات فصل أو عزل أخرى مكافئة. قد تحتوي مركبات الاختراع الحالي على مركز لاتناظري ‎asymmetric centers‏ واحد أو أكثرء وبالتالي قد توجد كمركبات راسيمية ‎racemates‏ وخلائط راسيمية ‎racemic mixtures‏ ومتشاكلات 0 أحادية ‎single enantiomers‏ وخلائط مزدوجة التجاسم ‎diastereomeric mixtures‏ ومزدوجات تجاسنم فردية ‎.individual diastereomers‏ بناء على طبيعة مجموعات الاستبدال المتعددة» قد يكون للجزيء مراكز لا تناظرية إضافية ‎.molecule additional asymmetric centers‏ ينتج كل مركز من هذه ‎Shall‏ اثنين من الأيزومرات الضوئية ‎isomers‏ [001168. تندرج جميع الأيزومرات الضوئية ومزدوجات التجاسم ‎diastereomers‏ ‎٠‏ الممكنة؛ في خلائط أو كمركبات نقية أو منقاة جزئياً ‎partially purified‏ تحت هذا الاختراع. يتناول الاختراع الحالي جميع الأشكال الأيزومرية ‎isomeric forms‏ لهذه المركبات. توضح صيغة )1( بنية فئة المركبات دون خواص الكيمياء الفراغية ‎stereochemistry‏ المفضلة. يمكن إجراء عمليات تخليق مستقلة ‎independent syntheses‏ لمزدوجات التجاسم ‎coda diastereomers‏ أو عمليات الفصل الكروموتوجرافية ‎chromatographic separations‏ الخاصة ‎(Les‏ بالتعديل المناسب ‎١‏ للطريقة المذكورة في هذه الوثيقة كما هو معروف في هذا المجال. يمكن تحديد الخواص الكيميائية الفراغية المطلقة ‎stereochemistry‏ لمزدوجات التجاسم هذه بأخذ صور للنمط البلوري ‎crystallography‏ لمنتجات ‎crystalline products‏ أو مركبات وسيطة بلورية بالأشعة السينية المشتقة ‎«X-ray crystalline intermediates‏ إذا ‎ax‏ الأمر ؛ باستخدام مادة كيميائية تحتوي على مركز لاتناظري ‎asymmetric centers‏ له بنية مطلقة. يمكن فصل الخلائط الراسيمية للمركبات ‎racemic mixtures of compounds ٠‏ إلى متشاكلات فردية ‎individual enantiomers‏ بالطرق المعروفة في هذا المجال مثل إقران خليط راسيمي للمركبات ‎coupling racemic mixture of‏ ‎YALY‏
- ١٠ -
05 بمركب نقي تشاكلياً ‎enantiomerically pure compound‏ لتكوين خليط مزدوج
التجاسم ‎cdiastereomeric mixture‏ ثم فصل مزدوجات التجاسم الفردية ‎separation of individual‏
بطرق قياسية مثل البلورة الجزئية ‎fractional crystallization‏ أو الفصل
الكروموتوجرافي ‎chromatography‏ يتكون الإقران عادة من تكوين أملاح باستخدام حمض نقي
: Jie LISLE ‏أو قاعدة نقية‎ pure acid °
‎(-)-di-p-toluoyl-D-tartaric acid‏ و/أو ‎.(+)-di-p-toluoyl-L-tartaric acid‏ يمكن بعد ذلك تحويل
‏المشتقات مزدوجة التجاسم ‎diasteromeric derivatives‏ إلى المتشاكلات النقية ‎pure enantiomers‏
‏بانشطار المادة البنائية الكيرالية المضافة ‎cleavage of added chiral residue‏ يمكن فصل الخليط
‏الراسيمي للمركبات ‎racemic mixture of compounds‏ كذلك مباشرة بطرق فصل كروموتوجرافية ‎separated chromatographic methods ٠‏ باستخدام أطوار كيرالية ‎chiral phases‏ ثابتة: طرق
‏معروفة في هذا المجال. على نحو ‎cin‏ يمكن الحصول على أي متشاكل للمركب بالتخليق انتقائي
‏التجاسم ‎stereoselective synthesis‏ باستخدام مواد بادئة نقية ضوئياً أو مواد كيميائية ذات بنية
‏معروفة بطرق معروفة في هذا المجال.
‏تندرج كذلك أيزومرات سيس وترانس ‎Cis and trans isomers‏ للمركب الذي له الصيغة (1)؛ أو ملح ‎Leia ٠5‏ مقبول صيدلانياً؛ تحت الاختراع؛ وينطبق ذلك أيضاً على الأشكال الصنوية للمركبات
‎tautomers of compounds‏ التي لها الصيغة )1( أو ملح منه مقبول صيدلانياً.
‏قد توجد بعض الأشكال البلورية ‎crystalline forms‏ للمركبات كمتعددات شكل ‎polymorphs‏ كتلك
‏التي تندرج تحت هذا الاختراع. بالإضافة إلى ذلك؛ قد تكوّن بعض المركبات ذوابات ‎solvates‏ مع
‏الماء (أي ‎(hydrate‏ أو مذيبات عضوية ‎organic solvents‏ شائعة. تندرج هذه الذوابات كذلك تحت ‎٠‏ هذا الاختراع.
‎YALY
- ١“ —
يندرج كذلك المركب الذي له الصيغة (1)؛ أو الأملاح المقبولة صيدلانياً منه؛ المتضمن للمركبات
التي لها الصيغة )1( المرقمة إشعاعياً حتى يمكن الكشف عنها بواسطة ‎PET‏ أو ‎SPECT‏ تحت هذا
الاختراع. ينطبق ذلك أيضاً على مركبات لها الصيغة )1( مرقمة باستخدام ‎[PC]‏ أو ‎[UCI‏ أو ‎CH‏
أو -[7؟'] أو -[[2"1'] أو ‎aye‏ من الذرات الغنية إشعاعياً ‎isotopically enriched atoms‏ المناسبة © ا لارتباط المستقبل أو دراسات الأيض ‎.metabolism studies‏
يمكن كذلك استخدام مركبات الاختراع كمواد كيميائية أو معايير في الدراسة الحيوية الكيميائية
للوظيفة العصبية والخلل الوظيفي والأمراض.
تعريفات:
للمصطلحات العامة المستخدمة في وصف المركبات المذكورة في هذه الوثيقة معانيها المعتادة. ‎٠‏ يشير مصطلح ‎“alkyl”‏ المستخدم في هذه الوثيقة إللى سلسلة هيدروكربونية مستقيمة ‎straight‏
‎hydrocarbon chain‏ أو متفرعة مشبعة أحادية التكافؤٌ ‎.univalent saturated branched‏ في حالة
‏عدم النص على غير ذلك؛ قد تحتوي هذه السلاسل على ما يتراوح من ‎١‏ إلى ‎VA‏ ذرة ‎carbon‏
‏فيما يلي المجموعات التمثيلية لمجموعات ال ‎alkyl‏ هذه: ‎methyl‏ و ‎ethyl‏ و ‎propyl‏ و ‎isopropyl‏
‎tert-pentyl ‏و‎ neopentyl y isopentyl 5 pentyl 5 tert-butyl ‏و‎ sec-butyl s isobutyl s butyl s tetradecyl 5 tridecyl 5 undecyls decyly nonyls octyl heptyls isohexyls hexyly ٠
‎alkyl ‏وما إلى ذلك. عند تحديد مجموعة‎ octadecyl 5 heptadecyl 5 hexadecyl 5 pentadecyl
‏بأنها 'صغيرة"؛ فإنها تشير إلى مجموعة ‎alkyl‏ تحتوي على ما يتراوح من ذرة إلى 6 ذرات ‎«carbon‏
‏ينطبق نفس محتوى ‎carbon‏ على المصطلح ‎"alkane haa!‏ والمصطلحات المشتقة مثل
‎alkoxy”‏ يشار إلى محتوى ‎carbon‏ للأجزاء العديدة المحتوية على ‎hydrocarbon‏ ببادئة تحدد ‎٠٠‏ أدنى وأقصى عدد لذرات ‎carbon‏ في الجزء؛ أي تحدد البادئة ,6-,© عدد ذرات ‎carbon‏ الموجودة
‎١) —‏ - من العدد الصحيح ‎x"‏ إلى العدد الصحيح "و ". على سبيل ‎JE‏ يشير "(,0)-1نوالة " إلى ‎methyl‏ أو ‎ethyl‏ أو ‎n-propyl‏ أو ‎¢isopropyl‏ ويشير "(مر©)انوللة " إلى ‎methyl‏ أو ‎ethyl‏ أو ‎n-‏ ‎propyl‏ أو ‎isopropyl‏ أو ‎n-butyl‏ أو ‎2-butyl‏ أو ‎isobutyl‏ أو ‎."2-methyl-n-propyl‏ سير مصطلح ‎"alkenyl‏ إلى شقوق هيدروكربونية مستقيمة أو متفرعة ‎straight or branched‏ ‎hydrocarbon radicals ©‏ تحتوي على رابطة ‎carbon-carbon‏ مزدوجة مثل ‎allyl 4 vinyl‏ أو ‎butenyl‏ وما إلى ذلك؛ ‎isis‏ على سبيل المثال ‎(Coa)alkenyl‏ ‏في مجموعات "1ا21!»80”؛ يحتوي الشق الهيدروكربوني المستقيم أو المتفرع ‎straight or branched‏ ‎hydrocarbon radicals‏ على رابطة ثلاثية ‎«carbon-carbon triple bonds‏ مقل ‎ethynyl‏ أو ‎propargyl‏ أو ‎1-butynyl‏ أو ‎2-butynyl‏ وما إلى ذلك؛ وتمتل على سبيل المثال : . ‎٠‏ الإصوللة(مي0) في حالة عدم النص على غير ذلك» قد تحتوي سلسلة ‎“alkenyl”‏ و ‎alkynyl’‏ على ما يتراوح من ‎١‏ إلى ‎VA‏ 33 08:500. يشير مصطلح ‎"acyl'‏ إلى ‎alkyl-(C13)‏ أو ‎carbonyl‏ أو ‎arylcarbonyl‏ أو ‎.aryl-alkyl(C,_;)carbonyl‏ ‏يتضمن مصطلح ‎"aryl‏ مجموعات عطرية أحادية أو الحلقة ‎monocyclic aromatic groups‏ أو ثنائية الحلقة مندمجة ‎fused bicyclic‏ أو مجموعات عطرية غير متجانسة ‎hetero-aromatic‏ ‎furyl Jie ¢groups ٠‏ أو ‎thienyl‏ أو ‎pyrrolyl‏ أو ‎oxazolyl‏ أو ‎thiazolyl‏ أو ‎imidazolyl‏ أو : ‎imidazo[2,1-b][1,3]thiazolyl‏ أو ‎pyrazolyl‏ أو ‎isoxazolyl‏ أو ‎isothiazolyl‏ أو ‎pyridyl‏ أو ‎pyrimidinyl 0 pyridazinyl‏ أو ‎pyrazinyl‏ أو ‎,3,5-triazinyl‏ 1 أو ‎phenyl‏ أو ‎indazolyl‏ أو ‎indolyl‏ أو ‎indolizinyl‏ أو ‎isoindolyl‏ أو ‎benzo[b]furanyl‏ أو ‎1,2,3,4-tetrahydro-naphtyl‏ أو ‎indenyl sl indanyl si 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolinyl‏ أو ‎benzo[b]thienyl‏ أو : ‎YALY‏
و١‏ - ‎2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl‏ أو ‎benzimidazolyl‏ أو ‎benzothiazolyl‏ أو : ‎benzo[1,2,5]thia-diazolyl‏ أى ‎purinyl‏ أى ‎isoquinolinyl | quinolinyl‏ أى ‎phtalazinyl‏ أو ‎quinazolinyl‏ أو ‎quinoxalinyl‏ أو ‎1,8-naphthyridinyl‏ أو ‎naphthyl‏ أو ‎pteridinyl‏ أو ‎.azulenyl‏ يشير مصطلح ‎"halo"‏ أو ‎"halogen"‏ إلى ‎chloro‏ أو ‎fluoro‏ أو ‎bromo‏ أو ‎iodo‏ يشير © "غير متجانس ‎"hetero‏ مثقل ‎JS‏ غير متجانس ‎cheteroalkyl‏ عطري غير متجانس ‎"heteroaromatic‏ وما إلى ذلك إلى احتوائه على ذرة ‎SIN‏ 0 أو 5 واحدة أو أكثر. يشير مصطلح "ألكيل غير متجانس" إلى مجموعات ‎alkyl‏ بها ذرات غير متجانسة ‎heteroatoms‏ في أي ‎(dada ga‏ وبالتالي فهو يتضمن مجموعات ‎alkyl‏ مرتبطة بذرة ‎N‏ أو 0 أو 5. يشير مصطلح "به استبدال" إلى أن المجموعة أو الجزء المحدد يحمل مجموعة استبدال واحدة أو ‎٠‏ أكثر. نظراً لأن أي مجموعة قد تحمل مجموعات استبدال متعددة؛ ولتوفير مجموعات استبدال ممكنة متعددة؛ يتم انتقاء مجموعات الاستبدال بصورة منفصلة وليس من الضروري أن تكون متماثئلة. يشير مصطلح 'ليس بها استبدال” إلى أن المجموعة المحددة لا تحمل مجموعات استبدال. يشير مصطلح "به استبدال اختياري" إلى إمكانية وجود أو عدم وجود استبدال في المجموعة بمجموعة واحدة أو أكثر منتقاة من ‎alkenyl C15 sf alkyl Cys‏ أو ‎alkynyl Cis‏ أو الإنة أو ‎sfluoro Vo‏ أو ‎chloro‏ و أو ‎bromo‏ أو ‎hydroxyl‏ أو ب«مابطلة ‎Cis‏ أو ‎Cis alkenyloxy‏ أو ‎aryloxy‏ أو ‎acyloxy‏ أو ‎amino‏ أو ‎Cis alkylamino‏ أو ‎dialkyl(C,.g)-amino‏ أو ‎arylamino‏ أو ‎alkylsulfonyl sf arylthio of Cy alkylthio sf thio‏ أى ‎arylsulfonyl‏ أى ‎alkylsulfinyl‏ أو ‎arylsulfinyl‏ أو ‎cyano‏ أو ‎0X0‏ أو ‎nitro‏ أو ‎acyl‏ أو ‎amido‏ أو ‎alkylamido‏ م0 0 : ‎dialkyl(C_.g)amido‏ أو ‎carboxyl‏ أو قد تُكوّن مجموعتا استبدال اختياريتان مع ذرات ‎carbon‏ ‎٠‏ المرتبطتان بهما حلقة عطرية ‎aromatic ring‏ أو غير عطرية ‎non-aromatic‏ بها © أو + ذرات تحتوي على صفر أو١‏ أو ‎Y‏ ذرة غير متجانسة ‎heteroatoms‏ منثقاة من ‎nitrogen‏ أو ‎oxygen‏ أو حر
-١1- ‏قد تحمل مجموعات الاستبدال نفسها مجموعات استبدال اختيارية. تتضمن‎ Lsulphur ‏الكبريت‎ ‎ethyl 5 methyl ‏مل‎ alkyl C3 ‏مجموعات الاستبدال الاختيارية المفضلة الاختياررية‎ ethoxy ‏و‎ methoxy J—i C_salkoxy ‏و‎ hydroxyl ‏و‎ bromo chloro s fluoro s trifluoromethyl ‏ب‎ ‏مجموعات الاستبدال؛ يشير مصطلح "بصورة منفصلة"‎ J) ‏بالإشارة‎ amino s trifluoromethoxy ‏إلى أنه عند إمكانية استخدام أكثر من مجموعة استبدال؛ فقد تكون هذه المجموعات متماتلة أو‎ © ‏أو‎ cyclohexyl ‏أى‎ cyclopentyl sl cyclobutyl ‏أو‎ cyclopropyl ‏إلى‎ " Csg-cycloalkyl' ‏يشير‎ ‏مو" إلى‎ heterocycloalkyl ‏غير متجانس‎ JS ‏يشير مصطلح‎ .cyclooctyl ‏أو‎ cyclopheptyl ‏أو‎ morpholinyl ‏أى‎ piperidinyl Jie heteroatoms ‏حلقات تحتوي على ذرة غير متجانسة‎ ‏أو‎ tetrahydrofury] ‏أو‎ piperazinyl ‏أو‎ thiomorpholinyl ‏أو‎ pyrrolidinyl ‏أو‎ azepanyl | ٠ ‏ثتائية الحلقة‎ dcarbon ‏إلى نظم حلقة‎ 'Cs-)p bicycloalkyl ‏يشير "مجموعة‎ .tetrahydropyranyl : ‏تتضمن على سبيل المثال لا الحصر مجموعة‎ carbo-bicyclic ring systems ‏يشير‎ Wbicyclo[2.2.1]heptanyl, bicyclo[3.3.0]octanyl or the bicyclo[3.1.1] heptanyl carbo-tricyclic ring ‏0م" إلى نظم حلقية كربونية ثلاثية الحلقة‎ tricycloalkyl ‏مصطلح ”مجموعة‎ 2- ‏أو‎ noradamantyl i 1-adamantyl ‏تتضمن» على سبيل المثال لا الحصرء مجموعةٌ‎ systems ٠5 ‏إلى نظم حلقية كربونية ثلاثية الحلقة تتضمنء‎ "Cy tetracycloalkyl ‏يشير 'مجموعة‎ .adamantyl ‘bishomocubyl ‏أو‎ homocubyl ‏أو‎ cubyl ‏على سبيل المثال لا الحصرء مجموعة‎ ‏وفقاً لما هو مستخدم في هذه الوثيقة؛ كجزءٍ من مجموعة‎ carbo’ "thio" 5 "oxy" ‏يشير مصطلح‎ ‏يعمل كجزء‎ ccarbonyl(C=0) ‏ومجموعة‎ sulphur ‏وذرة كبريت‎ oxygen ‏أخرى على الترتيب إلى ذرة‎ ‏وما إلى ذلك. يشير‎ carboxyalkyl s alkyl thio 5 alkyl oxy s hydroxyl (ie ‏رابط بين مجموعتين‎ ٠
YALY
‎١١ -‏ - مصطلح ‎"amino‏ المستخدم في هذه ‎(ALE‏ كجزء من مجموعة أخرى إلى ذرة ‎nitrogen‏ قد تكون طرفية أو جزء رابط بين مجموعتين أخريين» حيث قد تكون المجموعة أمين أولي ‎primary‏ أو ثنائي ‎secondary‏ أو ثلاتي ‎hydrogen iy) tertiary‏ مرتبطتان بذرة ‎nitrogen‏ وذرة ‎hydrogen‏ مرتبطة بذرة ‎nitrogen‏ ولا توجد ذرات ‎hydrogen‏ مرتبطة بذرة ‎nitrogen‏ على الترتيب). يشير مصطلحا ‎sulfonyl’ sulfinyl” ©‏ وفقاً لهذه ‎dais‏ كجزء من مجموعة أخرى, على الترتيب إلى مجموعة - -80 أو ‎—S0,-‏ ‎as‏ لما هو مستخدم في هذه الوثيقة؛ يشير مصطلح ‎de sans’‏ تاركة ‎(L) "leaving group‏ إلى ذرة أو مجموعة مشحونة ‎charged atom‏ أو غير مشحونة ‎uncharged‏ تترك ما ترتبط به خلال تفاعل استبدال ‎substitution reaction‏ أو إحلال +010180©060. يشير المصطلح إلى مجموعات قابلة ‎٠‏ للاستبدال بسهولة بأليف نواة ‎nucleophile‏ ك ‎amine‏ أو ‎thiol‏ أو أليف نواة كحولي ‎alcohol‏ ‎nucleophile‏ تعد هذه المجموعات التاركة معروفة في هذا المجال. تتضمن الأمثلة : ‎N-hydroxysuccinimide‏ و ‎N-hydroxybenzotriazole‏ و ‎mesylates triflates 5 (1s Cl Br) halides‏ ‎.tosylates‏ ‏تندرج ‎N-oxides‏ للمركبات السابق ذكرها تحت هذا الاختراع. قد يتم أو لا يتم الحصول على نواتج ‎١‏ تمثيل غذائي ل ‎N-oxide‏ من ‎tertiary amines 4530 amines‏ يتفاوت ‎(sae‏ إدخال ‎oxygen‏ على ذرة 17 من كميات شحيحة إلى ما يقرب التحول الكمي ‎.quantitative conversion‏ قد تكون ‎N-‏ ‎oxides‏ أكثر أو أقل نشاطاً من الأمينات ‎AEN‏ المناظرة ‎corresponding tertiary amines‏ لها. بينما يمكن اختزال ‎Nooxides‏ بسهولة إلى الأمينات الثلاثية المناظرة لها بوسائل كيميائية؛ فإن ذلك يحدث في الجسم البشري بدرجات متفاوتة. تخفضع بعض ‎N-oxides‏ لتحويل كمي اختزالي ‎YALY‏
‎VA -‏ - ‎quantitative reductive conversion‏ تقريباً إلى الأمينات الثلاثية المناظرة ‎corresponding tertiary‏ 65 . في حالات ‎cal‏ يكون التحويل مجرد تفاعل شحيح أو قد يغيب كلية )1969 ‎(Bickel,‏ ‏إن أي مركب يتم تمثيله غذائياً داخل الجسم الحي ‎vivo‏ للحصول على عامل فعال حيوياً ‎bioactive agent‏ (أي مركب له الصيغة (1)) هو عبارة عن عقار أولي 8 يندرج تحت فحوى ومجال هذا الطلب. العقاقير الأولية هي عوامل علاجية غير فعالة بطبيعتها ولكن يتم تحويلها إلى ناتج تمثيل غذائي فعال واحد أو أكثر. هكذاء في طرق العلاج التي يتناولها الاختراع الحالي؛ ينبغي أن يتضمن مصطلح "إعطاء" علاج الاضطرابات المتعددة المذكورة بالمركب الذي تتناوله الوثيقة على وجه التحديد؛ أو بمركب لم يتم الكشف ‎die‏ على وجه التحديد ولكنه يتحول إلى المركب المحدد في الجسم الحي ‎vivo‏ بعد إعطائه إلى المريض. تُعد العقاقير الأولية مشتقات ‎Ve‏ عكوسة حيوية ‎bioreversible derivatives‏ لجزيئات عقاقير ‎drug molecules‏ مستخدمة للتغلب على بعض عوائق الاستفادة من جزيء العقار الأصلي ‎.parent drug molecule‏ تتضمن هذه العوائق» على سبيل المثال لا الحصرء قابلية الذوبان ‎solubility‏ وقابلية النفاذ ‎permeability‏ والثبات ‎stability‏ والتمثيل الغذائي قبل الجهازي المسبق ‎presystemic metabolism‏ وقيود متعلقة بالاستهداف ‎Bundgaard, 5‏ و1994 ‎King,‏ و2004 ‎Stella,‏ و2004 ‎Ettmayer,‏ و2005 ,14701060 تتدرج ‎ve‏ العقاقير الأولية؛ أي المركبات التي يتم تمثيلها غذائياً عند إعطائها إلى البشر بأية طريقة معروفة إلى المركبات التي لها الصيغة (1)» تحت هذا الاختراع. يتعلق هذا على وجه التحديد بمركبات تحتوي على مجموعة ‎amino‏ أى ‎hydroxy‏ أولية ‎primary‏ أو ثانوية ‎secondary‏ قد تتفاعل هذه المركبات مع أحماض عضوية ‎organic acids‏ للحصول على مركبات لها الصيغة (1)؛ حيث توجد مجموعة إضافية تسهل إزالتها بعد الإعطاء؛ مثل ‎amidine‏ أو ‎enamine‏ أو قاعدة ‎Mannich‏ أو ‎٠٠‏ مشتق ‎hydroxyl-methylene‏ أو مشتق 0- ‎(acyloxymethylene carbamate)‏ أو ‎carbamate‏ أو ‎ester‏ أو ‎amide‏ أو 108111016 غلم
‎١4 -‏ - يشير مصطلح "شكل بلوري ‎crystal form‏ إلى أشكال صلبة ‎solid forms‏ متعددة لنفس المركب مثل متعددات الشكل ‎polymorphs‏ وذوابات ‎solvates‏ وأشكال غير بلورية ‎.amorphous forms‏ تشير 'متعددات الشكل" إلى هياكل بلورية ‎crystal structures‏ قد يتبلور فيها المركب في ترتيبات تعبئة بلورية ‎Led crystal packing arrangements‏ نفس التركيبة العنصرية ‎composition‏ ل16016018©. يمثل © تعدد الشكل ظاهرة متكررة الحدوث تتأثر بظروف تبلور ‎crystallization conditions‏ متعددة كدرجة الحرارة ومستوى التشبع الفائق ‎level of supersaturation‏ ووجود شوائب ‎impurities‏ وقطبية المذيب ‎polarity of solvent‏ ومعدل التبريد ‎rate of cooling‏ تختلف متعددات الشكل ‎polymorphs‏ في أنماط حيود الأشعة السينية ‎X-ray diffraction patterns‏ وطيف ‎NMR‏ في الحالة الصلبة ‎solid state‏ وطيف الأشعة تحت الحمراء أو طيف ‎infrared or Raman spectra‏ ونقاط الانصهار ‎melting‏ ‎points) +‏ والكثافة ‎density‏ والصلابة ‎hardness‏ والشكل البلوري ‎crystal shape‏ والخواص الضوئية والكهربية ‎optical and electrical properties‏ والثبات ‎stability‏ وقابلية الذوبان ‎Lsolubility‏ قد يتسبب مذيب إعادة البلورة ‎recrystallization solvent‏ ومعدل البلورة ‎rate of crystallization‏ ودرجة حرارة التخزين وغيرها من العوامل في أن تسود أحد الأشكال البلورية ‎crystalline forms‏ يشير مصطلح 'ذوابات ‎"solvates‏ بصورة عامة إلى شكل بلوري ‎crystal form‏ يحتوي على كميات متكافئة ‎stoichiometric amounts ©‏ أو غير متكافئة ‎non-stoichiometric‏ من المذيب ‎.solvent‏ عادة ‎gi‏ ‏بعض المركبات إلى احتجاز نسبة مولارية ‎molar ratio‏ ثابتة من جزيئات المذيب ‎solvent molecules‏ في الحالة البلورية الصلبة ‎crystalline solid state‏ خلال عملية البلورة ‎corystallization‏ فتكون بذلك ذوابة ‎Lsolvate‏ عندما تكون الذوابة ‎solvate‏ ماءً؛ فقد تتكون ‎hydrate”‏ قد يوجد المركب الذي له الصيغة )1( وأملاحه المقبولة صيدلانياً في شكل ‎hydrate‏ أو ذوابة؛ ويتضمن الاختراع الحالي هذا ‎٠‏ الشكلء مثل ‎hydrate 5 hydrate ٠١/١‏ ما ‎hydrate y‏ ما ‎monohydrate s‏ ا ‎dihydrochloride‏ ‎dihydrochloride 3/2 hydrate 5 dihydrochloride dihydrate 5 hydrate‏ وما إلى ذلك. تمتل الأشكال ‎YALY‏
-— .١لا‏ - "غير البلورية ‎"amorphous‏ مواد غير بلورية ‎nonerystalline materials‏ ليس لها ترتيب طويل المدى ولا تُعطي نمط حيود مميز للمسحوق بالأشعة السينية ‎distinctive powder X-ray diffraction‏ ‎pattern‏ تم ذكر الأشكال البلورية ‎crystalline forms‏ بصورة عامة بواسطة(1995) ‎Martin 5 Byrn‏ )1995(. © لالتزام الدقة؛ لا ‎aud‏ بعض التعبيرات الكمية في هذه الوثيقة بكلمة "حوالي". في حالة استخدام أو ض عدم استخدام هذه الكلمة؛ فإن أية كمية مستخدمة في هذه الوثيقة تشير إلى القيمة الفعلية وتشير كذلك إلى تقريبات هذه القيمة التي يستنتجها ذوو المهارة المعتادة في هذا المجال؛ ومنها تقريبات ترجع إلى الظروف التجريبية و/أو القياسية لكل قيمة. يشير مصطلحا "انتقائي" و"انتقائية" إلى مركبات تُظهر تفاعلية نحو مستقبل معين (مثل مستقبل -5 ‎(HTs ٠‏ دون عرض تفاعلية تبادلية كبيرة نحو مستقبل آخر (كأنواع فرعية من المستقبل ‎(5-HTs‏ ‏هكذاء على سبيل ‎(JU)‏ قد تُظهر مركبات الاختراع الحالي الانتقائية تفاعلية نحو مستقبلات 5-1116 دون عرض تفاعلية تبادلية كبيرة نحو مستقبلات 5-111 أخرى. في أحد النماذج؛ يتسم مركب الاختراع الحالي بانتقائية نحو مستقبل 5-1176 تبلغ حوالي ‎٠١‏ مرات على الأقل؛ أو حوالي ‎٠‏ مرة على الأقل» أو حوالي ‎٠٠١‏ مرة على الأقل. أو حوالي ‎Ha Yor‏ ‎Vo‏ على الأقل؛ أو حوالي ‎0٠‏ مروة على الأقل نحو الهدف المرغوب. في وصف وعناصر حماية المواصفة الحالية؛ لا تستثني كلمة " اشتمال " ومشتقاتها ‎Jie‏ 'يشتمل على" و"يشمل" مواد الإضافة أو المكونات أو الأعداد الصحيحة أو الخطوات. بينما يُمكن إعطاء المركبات التي لها الصيغة (1) كالمادة الكيميائية الخام؛ فإنه يفضل إعطاؤها ك 'تركيبة صيدلانية". وفقاً لجانب ‎«pal‏ يوفر الاختراع الحالي تركيبة صيدلانية تشمل مركب له ل
‎yy -‏ — الصيغة (1) أو ملح أو ذوابة ‎solvate‏ منه مقبولة صيد لانياًء مع مادة حاملة ‎carrier‏ واحدة أو أكثر مقبولة صيدلانياً ومكون علاجي اختياري ‎AT‏ واحد أو أكثر. يجب أن تكون المادة ‎(pall)‏ الحاملة 'مقبولة"؛ أي متوافقة مع مكونات الصيغة الأخرى وغير ضارة بالمستقبل. يشمل مصطلح 'تركيبة"؛ في هذه الوثيقة؛ منتجاً يحتوي على مكونات محددة بكميات أو مقادير © محددة مسبقاً؛ وكذلك أي منتج ينتج بصورة مباشرة أو غير مباشرة عن الجمع بين المكونات المحددة بكميات معينة. ‎Lad‏ يتعلق بالتركيبات الصيدلانية؛ يشمل هذا المصطلح منتجاً يحتوي على مكون فعال ‎asl active ingredients‏ أو أكثر ومادة حاملة اختيارية ‎optional carrier‏ تشتمل على مكونات خاملة ‎«inert ingredients‏ وكذلك أي منتج ينتج بصورة مباشرة أو غير مباشرة عن جمع أو تعقد أو تكتل أي مكونين أو أكثرء أو عن انفصال مكون واحد أو أكثر؛ أو عن أنواع أخرى من ‎٠‏ التفاعلات لمكون واحد أو أكثر. بصورة عامة؛ يتم تحضير التركيبات الصيدلانية بجمع المكون الفعال بقوة وبصورة متماثلة بمادة حاملة سائلة ‎liquid carrier‏ أو مادة حاملة صلبة ‎solid carrier‏ مقسمة بصورة دقيقة أو كليهماء ثم تشكيل المنتج في الصيغة المرغوبة إذا لزم الأمر. تتضمن التركيبة الصيدلائية كمية ‎AIS‏ من المركب الفعال المستهدف للحصول على التأثير المطلوب عند تطور أو حدوث الأمراض. ‎Gay‏ لذلك؛ تتضمن التركيبات الصيدلانية للاختراع الحالي أية تركيبة يتم ‎Vo‏ الحصول عليها بخلط مركب الاختراع الحالي بمادة حاملة ‎carrier‏ مقبولة صيدلانياً. يشير مصطلح ‎J sad’‏ صيدلانياً” إلى أن المادة الحاملة أو المادة المخففة ‎diluent‏ أو السواغ ‎excipient‏ يجب أن يكون متوافقاً مع مكونات الصيغة الأخرى وألا يكون ضاراً بالمستقبل. في سياق هذا الطلب؛ يشير مصطلح 'مستحضر مشترك ‎"combination preparation‏ إلى تركيبين فعليين» أي مركب له الصيغة )1( ومادة علاجية أخرى واحدة أو أكثر يتم تضمينها فعلياً في ‎٠٠٠‏ مستحضر واحد كأقراص أو مائع للحقن ‎injection fluid‏ أو 'مجموعة ذات أجزاء” يشمل مركب له ‎YALY‏
0
الصيغة (1) ومادة علاجية واحدة أو ‎ST‏ في أشكال جرعة منفصلة مع إرشادات استخدامها ومع وسائل أخرى اختيارية لتسهيل إعطاء مركبات المكون في شكل نشرة أو أشكال توضيحية. في التركيبات الفعلية؛ يتم تعريف العلاج الدوائي بأنه متزامن. يمكن إعطاء محتويات "المجموعة ذات الأجزاء" في نفس الوقت أو على فواصل زمنية مختلفة. قد يكون العلاج متقارناً أو متتابعاً بناء على © خواص المواد العلاجية الأخرى المستخدمة مثل بدء التأثير ومدته ومستويات العقار في ‎plasma‏ ‏وكمية العقار التي يتخلص الجسم منها وما إلى ذلك وكذلك بناء على المرض ومرحلته وخواص
متعلقة بالمريض. تم تحديد ألفة ‎affinity‏ مركبات الاختراع نحو مستقبلات 5-1116 كما سبق توضيحه. يمكن تقدير أدنى جرعة نظرية فعالة من ألفة الارتباط ‎binding affinity‏ المقاسة لمركب معين له الصيغة (1). ‎٠‏ عند استخدام تركيز من المركب مماثل لضعف قيمة :6 المقاسة؛ فإن المركب قد يشغل حوالي ‎٠‏ من مستقبلات 5-117. يتم الحصول على أدنى جرعة فعالة بتحويل هذا التركيز إلى مللي جرامات من المركب لكل كيلو جرام من وزن المريض؛ مما يُشكل إتاحة حيوية مثالية. قد تؤدي الخواص الحركية الدوائية وخواص التحركات الدوائية وغيرها من الاعتبارات إلى تعديل الجرعة المعطاة فعلياً إلى قيمة أعلى أو أدنى. تتفاوت الجرعة اليومية النمطية ‎typical daily dose‏ من ‎٠‏ المكونات الفعالة ‎active ingredients‏ تفاوتاً كبيراً وتتوقف على عوامل متعددة كالأعراض المرضية وطريقة الإعطاء وسن ونوع ووزن المريضء ويمكن للطبيب أن يحددها. بصورة عامة؛ قد يتفاوت إجمالي الجرعة اليومية المعطى إلى المريض في جرعة واحدة من ‎١.009‏ إلى ‎٠١‏ مجم/كجم من وزن الجسم؛ وعادة ما يتفاوت من ‎١.0٠‏ إلى ‎٠٠٠١‏ مجم من وزن الجسم من إجمالي المكونات الفعالة. يتم إعطاء هذه الجرعات إلى مريض في حاجة إلى هذا العلاج لما يتراوح من ‎Bra‏ إلى
ا
ا ‎vy‏ — ثلاث مرات يومياً؛ أو وفقاً لما هو مطلوب لتحقيق الفعالية؛ ولفترات تمتد لشهرين على الأقل أو لستة أشهر على الأقل نمطياً أو تمتد طول الحياة. يشير مصطلح "كمية فعالة علاجياً ‎(therapeutically effective amount‏ المستخدم في هذه الوتيقة؛ إلى كمية من العامل العلاجي ‎therapeutic agent‏ مستخدمة في علاج حالة مرضية قابلة © للعلاج بإعطاء تركيبة الاختراع. تكون هذه الكمية هي الكمية الكافية للحصول على استجابة علاجية أو تحسينية يمكن ملاحظتها في الأنسجة الحيوانية ‎tissue animal‏ أو البشرية ‎human‏ قد يشمل التأثير المطلوب علاج الحالات المرضية المذكورة في هذه الوثيقة على سبيل المثال. تتوقف الكمية الفعالة ‎effective amount‏ المحددة للحالة المرضية على حجم المريض وحالته الصحية وطبيعة وشدة الحالة المرضية وتوصيات الطبيب المعالج (الباحث أو الطبيب البيطري أو الطبيب ‎٠‏ البشري أو غير ذلك من المتخصصين) والطرق العلاجية أو توليفات الطرق العلاجية المنتقاة للإعطاء. هكذاء ليس من المفيد تحديد كمية فعالة معينة مسبقاً. يشير مصطلح 'ملح مقبول صيدلانياً” إلى الأملاح المناسبة لملامسة أنسجة البشر ‎tissues of‏ والحيوانات اللافقارية ‎lower animals‏ دون حدوث تسمم ‎toxicity‏ أو تهيج ‎irritation‏ ‏مفرطين أو حساسية مفرطة ‎allergic response‏ أو ما إلى ذلك؛ وفقاً لتقدير طبي سليم؛ والتي تفي ‎٠‏ بنسبة فائدة/مخاطرة مقبولة. تعد الأملاح المقبولة صيدلانياً معروفة في هذا المجال» ويمكن تحضيرها بصورة أصلية عند فصل مركبات الاختراع نهائياً وتتقيتهاء أو تحضيرها بصورة منفصلة بتفاعلها مع قواعد ‎bases‏ أو أحماض غير سامة ‎non-toxic acids‏ مقبولة ‎LY ayaa‏ تتضمن ‎del‏ وأحماض عضوية ‎organic bases and acids‏ أو غير عضوية ‎inorganic‏ )1977 ,ع3©8). يمكن إنتاج شكل "القاعدة الحرة ‎"free base‏ بملامسة الملح بقاعدة أو حمض وفصل المركب الأصلي بالطريقة التقليدية. ‎٠‏ يختلف الشكل ‎١‏ لأصلي للمركب عن أشكال الملح المتعددة في خواص فيزيائية ‎physical properties‏ ‎YALY‏
_ ع ‎Y‏ — معينة؛ مثل قابلية الذوبان ‎solubility‏ في المذيبات ‎solvents‏ القطبية ‎solvents‏ +018 ولكن تكون الأملاح مكافئة للشكل الأصلي للمركب بالنسبة لأغراض الاختراع الحالي. يشير 'معقد" إلى معقد من مركب ا لاختراع؛ كمركب له الصيغة ) 1 ( معقد مع أيون فلزي ‎metal‏ ‎con‏ حيث يتم استخلاب أو ‎Jie‏ ذرةٍ فلزية ‎metal atom‏ واحدة على الأقل. يتم تحضير المعقدات ‎complexes ©‏ بطرق معروفة في هذا المجال )1964 ‎.(Dwyer,‏
يشير مصطلح ‎(pile!‏ المستخدم في هذه الوثيقة؛ إللى علاج كائن ثديي ‎mammal‏ كمرض أو ‎Alls‏ مرضية بشرية؛ ويتضمن: ‎)١(‏ تثبيط المرض ‎inhibiting disease‏ أو الحالة المرضية؛ أي إيقاف تطوره 5 ‎(Y)‏ الحد من المرض أو الحالة المرضية؛ أي التسبب في انحسار الحالة المرضية )7( إيقاف أعراض المرض. ‎٠‏ يشمل مصطلح 'تثبيط ‎"inhibit‏ معناه المقبول بصورة عامة الذي يتضمن منع وتقييد وتخفيف وإبطاء وإيقاف أو عكس تقدم المرض أو حدته أو عرض ناتج عنه. بهذه الصورة؛» تشمل الطريقة الحالية الإعطاء العلاجي و/أو الوقائي؛ كما يتناسب. يشير مصطلح "العلاج الطبي ‎"medical therapy‏ في هذه الوثيقة إلى النظم الوقائية ‎prophylactic‏ ‏595 والتشخيصية ‎diagnostic‏ والعلاجية ‎therapeutic‏ التي يتم تنفيذها في الجسم الحي ‎Vivo‏
‎.mammals ‏أو في العمل على البشر أو غيرهم من الثدييات‎ ٠ ‏يشمل مصطلح "ثدييات" حيوانات ذات أهمية اقتصادية كالأبقار والغنم والخنازيرء خاصة تلك التي‎ ‏تنتج لحوماً؛ وكذلك الحيوانات الأليفة وحيوانات الصيد وحيوانات الحديقة؛ ويشير كذلك إلى البشر‎ di ‏وهم المفضلون. يشير مصطلح "حالة مرضية"؛ في هذه الوثيقة؛ إلى حيوان؛ يفضل أن يكون‎ ‏مستهدف للعلاج أو الملاحظة أو التجربة.‎ yds ‏ويفضل أن يكون‎
‎YALY
— Yo — ‎Las,‏ لما هو مستخدم في هذه الوثيقة؛ يشير مصطلح "اضطرابات وزن الجسم" إلى الاضطرابات ‏الناتجة عن عدم وجود توازن بين استهلاك الطاقة وإخراجهاء مما يؤدي إلى الحصول على وزن ‏غير طبيعي للجسم (عادة ما يكون زائداً). ‏تتضمن هذه الاضطرابات البدانة ‎Roth, 1994; Sibley, 1993) obesity‏ و1997 ,1995 ‎Sleigh,‏ ). ‏© يشير مصطلح "البدانة ‎"obesity‏ إلى حالة يبلغ فيها مؤشر كتلة الجسم ‎body mass index‏ للفرد ‎(BMI)‏ المحسوب بالوزن بالنسبة للارتفاع بالمتر المربع (كجم/م")؛ 15,4 على الأقل. عادة ما ‏يتراوح هذا المؤشر للأشخاص ذوي الوزن الطبيعي من ‎١5,4‏ إلى 5,9؟. قد ترجع البدانة في هذه ‏الحالة إلى أي سبب؛ سواء أكان وراثياً أو بيئياً. تتضمن الأمثلة على الاضطرابات التي قد تكون ‏السبب في البدانة الإفراط في ‎Joli‏ الطعام والنهم ‎bulimia‏ ومرض المبيض متعدد الحويصلات ‎polycystic ovarian disease ٠‏ والورم القحفي البلعومي ‎craniopharyngioma‏ ومتلازمة ‎Prader-‏ ‎Willi syndrome‏ ومتلازمة ‎Frohlich’s syndrome‏ وداء السكر ‎diabetes‏ من النوع ؟ والحالات ‏المرضية الفقيرة إلى ‎GH‏ والقامة القصيرة المختلفة المعتادة ومتلازمة ‎Turners syndrome‏ وغيرها ‏من الحالات المرضية التي تُظهر نشاط تمثيل غذائي منخفض ‎reduced metabolic activity‏ أو ‏انخفاض التمثيل الغذائي عند عدم بذل مجهود كنسبة من إجمالي الكتلة الخالية من الدهون ‎fat-‏ ‎(free mass ٠‏ كالأطفال المصابين بسرطان الدم اللمفاوي ‎.lymphoblastic leukemia‏ ‏اختصارات: ‎1-chloroethyl chloroformate ACE-Chloride
YALY
YALY
EAA
‎ems i‏ تطاق الصيار ‎methanesulfonyl chloride (mesyl chloride) ‎methyl tert-butylether MTBE sodium hexamethyldisilazane NaHMDS petroleum aether (40-60) ‏جازولين‎ ‎paratoluene sulphonic acid TsOH ‏م-‎ ‏طق رف‎ ni) sm ‏ل‎ ‎ons) mnt ‏ين‎ ‎tetrabutylammonium bromide TBAB ‏طرق تحليلية:‎ :)١( ‏مثال‎ ‏في‎ nuclear magnetic resonance spectra (‘'H NMR) ‏تم تحديد طيف الرنين المغناطيسي النووي‎
Varian | ('H: 400 MHz) Bruker ARX 400 ‏المشار إليه باستخدام أداة‎ solvent ‏المذيب‎ ‏إلا في حالة النص على غير ذلك. تم تحديد الطيف‎ K 70٠١ ‏عند‎ (TH: 200 MHz) VXR200 ©
Cambridge Isotope ‏تم الحصول عليه من‎ DMSO ‏أو‎ deuterated ‏مُعالج بال‎ chloroform ‏في‎ ‏بالجزء في المليون‎ chemical shifts (8) ‏يتم التعبير عن الإزاحات الكيميائية‎ Laboratories Ltd ‏يتم التعبير عن ثوابت الإقران ل بالهرتز (112). يشار‎ . (1H) tetramethylsilane ‏أسفل المجال من‎ ‏و 9ل" (رباعي‎ (quartet ‏بالرموز 0“ (رباعي‎ NMR ‏في طيف‎ peakshapes ‏إلى أشكال القمة‎
‎“YA -‏ مزدوج ‎(double quartet‏ و" (ثلاثي ‎‘dt’ (triplet‏ (ثلاثي مزدوج ‎(double triplet‏ و ‎‘d’‏ "(مزدوج ‎‘dd’ 5 (doublet‏ (ثتائي مزدوج ‎(double doublet‏ و ‎‘ddd’‏ (ثنائي مزدوج مزدوج ‎double double‏ ‎(doublet‏ 5‘ (أحادي ‎(singlet‏ و ‎‘bs’‏ (أحادي عريض ‎‘m’ 5 (broad singlet‏ (متعدد ‎«(multiplet‏ تم تحديد إشارات ‎OH 5 NH‏ بعد خلط العينة مع قطرة ‎:D20‏ ‏© يشير الكروموتوجراف الومضي ‎chromatography‏ إلى التنقية ‎purification‏ باستخدام مادة الفصل التتابعي ‎indicated eluent‏ المشار إليها ‎(silica gel) silica gels‏ نوع ‎:1١ Merck‏ 6 - 17د مم). تم تسجيل نقاط الانصهار ‎melting points‏ على جهاز نقطة الانصهار ‎-Biichi 8-545 melting point‏ تم إجراء جميع التفاعلات بين مركبات حساسة للرطوبة ‎compounds sensitive to moisture‏ و/أو ‎oxygen ٠‏ جو من النيتروجين اللامائي ‎anhydrous nitrogen‏ تمت مراقبة التفاعلات باستخدام كروموتوجراف طبقة رقيقة ‎thin-layer chromatography (TLC)‏ على أطباق زجاجية مغلفة ‎coated‏ ‎glass plates‏ بال ‎F254 silica gel) silica‏ 60 مغلف مسبقاً من نوع ‎(Merck‏ ومادة الفصل التتابعي ‎eluent‏ المشار إليها. تم الكشف عن بقع بالأشعة فوق البنفسجية ‎YO£) UV light‏ نانو متر) أو ‎Lo‏ ‏كروموتوجراف سائل ‎liquid Chromatography‏ - مقياس الطيف الكتلي ‎mass spectrometry‏ ‎:(LC-MS) Yo‏ تكوّن نظام ‎LC-MS‏ من مضختين صغيرتين ‎micro pumps‏ من نوع ‎Perkin Elmer‏ ‎series 200‏ تم ربط المضختين ببعضهما البعض بواسطة خلاط تائي ‎٠0 tee mixer‏ ميكرو لتر متصل بأداة أخذ عينات تلقائي من نوع 215 ‎Gilson‏ كانت الطريقة كالتالي: ‎Tae‏ ضير | ‎Te‏ | اق ‎YALY‏
ا ‎Ce ew‏ ‎ee Te‏ ‎2٠00 =A‏ من الماء؛ مع 08 من ‎HCOOH‏ و١٠‏ مللي مول من ‎(NH,HCOO‏ الرقم الهيدروجيني ‎pH‏ + ؟ ‎2٠00 = 8‏ من ‎CAN‏ مع 70.075 من ‎HCOOH‏ ‏© تحتوي أداة أخذ العينات التلقائية على حلقة حقن ¥ ميكرو لترء وتم ربطها بعمود ‎Waters Atlantis‏ 8 بأبعاد ‎٠٠‏ * 5.1 مم بجسيمات ‎١ particles‏ ميكرو متر. تم تثبيت درجة حرارة العمود ‎column‏ ‏في فرن عمود 200 ‎Perkin Elmer series‏ عند 6 م. تم ربط العمود بمقياس الأشعة فوق البنفسجية ‎Perkin Elmer series 200 UV light‏ بواسطة ‎flowcel‏ بسعة 7,7 ميكرو لتر. تم ضبط طول الموجة ‎YO£ lo wavelength‏ نانو متر. تم ربط مقياس الأشعة فوق البنفسجية بمقياس الطيف الكتلي ‎Sciex API 150EX mass spectrometry ٠‏ لمقياس الطيف الكتلي الأبعاد التالية: نطاق المسح 6ع50807308: ‎-١‏ 00 وحدة كتلية ذرية؛ القطبية ‎polarity‏ موجب؛ نمط المسح ‎ila tscan mode‏ ¢ دقة الوضوح ‎(UNIT :QI resolution‏ حجم الخطوة ‎٠١ step size‏ وحدة كتلية ذرية؛ زمن المسح ‎٠٠١ 15 ٠١ :CUR 0٠0 :NEB «450 +,0++ time per scan‏ ‎.٠١ EP 715 :FP ١ :DF 7١ :TEM‏ تم ربط جهاز الكشف عن تشتت الضوء ‎light‏ ‎scattering detector ٠‏ بمقياس الطيف الكتلي 0 ‎Sciex API‏ كان جهاز الكشف عن تشتت الضوء هو جهاز 55 ‎Sedere Sedex‏ يعمل عند ‎0٠‏ م ‎Nyy‏ “ بار. تم التحكم في النظام الكامل بواسطة جهاز ‎powermac‏ 03. مثال ‎:)١(‏ الجوانب العامة للتخليق ‎:syntheses‏ ‎YALY‏ ny ‏المناسبة للمركبات والمركبات الوسيطة المذكورة في هذه الوثيقة‎ syntheses ‏تُجرى عمليات التخليق‎ 4,5- ‏باستخدام‎ ١٠/701700 ‏بطرق مماثلة لتلك المذكورة سابقاً في‎ pyrazoline ‏المحتوية على أجزاء‎ ‏بنائية التي تكون إما متاحة‎ zolepyra-Hy-dihydro—¢ co ‏أو وحدات‎ dihydro-1H-pyrazole ‏تجارياً أو يتم تحضيرها كما هو مذكور فيما يلي.‎ )( ‏طريقة‎ © 9 NH cl 2 NH,OH J or one ‏الم‎ kh
DMAP
0 R R R
AL onto > 0 0 HN 0 8 8 -5- ‏عض وؤرن‎ Lome LIT Xs
Nn ‏محوده 0=8=0 0=8=0 ب‎ R
R (I) R (I Rv) ‏لها الصيغة العامة )1( يمكن تحضيرهاء على‎ sulfonyl carbamate ‏مركبات‎ )١( ‏تستخدم طريقة‎ di-tert-butyl ‏أو‎ methyl chloroformate ‏مع‎ sulfonamides ‏بتفاعل مركبات‎ (JE ‏سبيل‎ ‏في وجود قاعدة. يمكن تحويل منتجات تفاعلها مع مركبات 0778201106 لها الصيغة‎ dicarbonate ‏الوسيطة لها الصيغة العامة )1( باستخدام عوامل‎ chloroimine ‏العامة )11( بعد ذلك إلى مركبات‎ ٠ : ‏أو‎ POCI/DMAP ‏أو‎ PCI; Jie halogenating agents ‏هلجنة‎ ‏للحصول‎ amines ‏ثم التفاعل مع‎ «2-chloro-1,3-dimethylimidazolinium chloride (DMC) (IV) ‏لها الصيغة العامة‎ sulfonylpyrazoline carboxamidine ‏على مشتقات‎ ‏غلا‎
:(Y) ‏طريقة‎ ‎I ‏هه‎ 1 _ =S= =S= ‏كن اطلام‎ SK KOH 0=$=0 NHOH هدمحم‎ ‏م‎ 0-5-0 R R _ Alkyl R 1 R R _ Alkyl i ‏مسيم 0 ل‎ 0 0 0 ‏الي 0 الس‎ Ro AR {D/A Lo mien 1 Rv) RV ‏لها الصيغة العامة‎ N-(bis-alkylsulfanyl-methylene)-sulfonamide ‏هياكل‎ (Y) ‏تستخدم طريقة‎ ‏ثم التفاعل‎ (KOH ‏في وجود‎ CS; ‏بالتفاعل مع‎ sulfonamides ‏يمكن تحضيرها من مركبات‎ (Vv) ‏بعد ذلك ب‎ alkyl -8 ‏يمكن استبدال المجموعتين الوظيفيتين‎ methyl iodide ‏.مع هاليد أكليل مثل‎ © (VI) ‏البنائية للحصول على هياكل لها الصيغة العامة‎ pyrazoline ‏ويفضل البدء بوحدات‎ camines .)17( ‏لها الصيغة العامة‎ sulfonylpyrazoline carboxamidine ‏والانتهاء بمشتقات‎ :)7( ‏طريقة‎ ‎5 ‎JR ‎HN" ON ‏كدوام‎ 8 _ Alkyl R
R X / \
A R | ‏.لا‎ ‎R R HN N N 0-5 =0 1
Ne \ / o i \ ‘HX R (IX) 1 i R NEN
N N HNN 0-5-0 R
R(X) R (Iv) (1X) ‏أو أشكال ملح مناسبة منه لها الصيغة العامة‎ alkyl-isothiourea ‏تستخدم طريقة (7) أجزاء‎ ٠ methyl ‏مثلة100:0؛‎ alkyl ‏ال‎ halides ‏البنائية مع‎ thiourea ‏يتم تحضيرها تقليدياً بتفاعل وحدات‎
YALY
الس التي يمكنها التفاعل مع مركبات ‎pyrazoline‏ في وجود قاعدة للحصول على مشتقات ‎pyrazoline‏ ‎carboxamidine‏ لها الصيغة العامة ‎(X)‏ التي قد تتفاعل مع ‎Br = X) sulfonyl halides‏ أو ‎Cl‏ ‏أو ‎Loy F‏ وجه الخصوص ‎(Cl‏ في ‎aga,‏ قاعدة للحصول على مشتقات ‎sulfonylpyrazoline‏ ‎carboxamidine‏ لها الصيغة العامة ‎(IV)‏ ‏© يتوقف انتقاء الإجراءات التخليقية المحددة على عوامل معروفة للمتمرسين في هذا المجال؛ كتوافق المجموعات الوظيفية مع المواد الكيميائية المستخدمة وإمكانية استخدام مجموعات حماية ‎protecting groups‏ ومحفزات ‎catalysts‏ ومواد تنشيط ‎activating reagents‏ واقران ‎coupling‏ ‏والسمات البنائية النهائية الموجودة في المركب النهائي الذي يتم تحضيره. يمكن الحصول على أملاح مقبولة صيدلانياً باستخدام إجراءات قياسية معروفة في هذا المجال؛ ‎٠‏ بخلط مركب الاختراع الحالي بحمض مناسب على سبيل ‎(JU‏ كحمض غير عضوي ‎inorganic‏ ‎acid acid‏ أو عضوي ‎-0rganic‏ ‏مثال (7): تخليق مركبات بيرازولين الوسيطة ‎pyrazoline intermediates‏ : ‎ H,NNH,: H,0‏ حب ‎TO See 2‏ ‎N‏ ‎3-ethyl-4,5-dihydro-1H-pyrazole.‏ ‎٠‏ تمت )443 ‎Y£,00) hydrazine hydrate‏ مل) في ‎(Je 04) MeOH‏ وتبريده في حمام ثلج. تمت إضافة ‎ethyl vinyl ketone‏ )+© مل) إلى هذا الخليط بمعدل يسمح بالاحتفاظ بدرجة الحرارة أقل من ١٠م.‏ تمت إزالة حمام الثلج وتقليب الخليط لمدة ساعتين عند درجة حرارة الغرفة ثم تبخير 1 تحت ضغط منخفض. تم الحصول على 7,77 جم من المنتج بالتقطير التفريغي ‎vacuum‏ ‎distillation‏ ( فل ‎٠١ a‏ مللي بار) في صورة سائل عديم اللون. ‎YALY‏
'H NMR (400 MHz, ‏(ماعط‎ 8 1.15 (1, J = 8 Hz, 3H), 2.34 (q, J = 8 Hz, 2H), 2.59 (t, J =
Hz, 2H), 3.10 (brs, 1H), 3.34 (t, J = 10 Hz, 2H) 0 H,NNH, - H,0 se ‏ا‎ 2 22 /
N >
MeOH N
H
3-methyl-4,5-dihydro-1H-pyrazole. methyl vinyl ‏مل). تمت إضافة‎ 5 0( MeOH ‏في‎ (Je Y4,Y) hydrazine hydrate ‏تمت إذابة‎ ٠ ‏م. تم تقليب‎ ٠ ‏إلى هذا الخليط بمعدل يسمح بالاحتفاظ بدرجة الحرارة أقل من‎ (Ja ©+) ketone ١١,8 ‏تحت ضغط منخفض. تم الحصول على‎ MeOH ‏م ثم تبخير‎ 2٠ ‏الخليط لمدة ساعتين عند‎ ‏بار) في صورة‎ (Abe ٠١ ca AY - A) vacuum distillation ‏جم من المنتج بالتقطير التفريغي‎ ‏سائل عديم اللون.‎ 'H NMR (400 MHz, 014150-42 ‏ة‎ 1.88 (s, 3H), 2.47 (t, J = 10 Hz, 2H), 3.15 (t, J = 10
Hz, 2H), 6.10 (brs, 1H). an 0 ‏تام‎ N H, ١ 0 8
MeOH Noy
H
4-ethyl-4,5-dihydro-1H-pyrazole. ‏وتبريده في حمام ثلج. تمت‎ (Ja Yo 0) MeOH ‏في‎ (Jw © A) hydrazine hydrate 3313) ‏تمت‎ ‏إلى هذا الخليط بمعدل‎ (an ٠٠١( MeOH ‏في‎ (an ٠٠١( 2-ethylacrolein ‏إضافة محلول من‎ Vo ‏عند‎ allyl ‏حمام الثلج وتقليب الخليط طول‎ A) ‏م. تمت‎ ٠١ ‏يسمح بالاحتفاظ بدرجة الحرارة أقل من‎
YALY
درجة حرارة الغرفة ثم تبخير ‎MeOH‏ تحت ضغط منخفض. تم الحصول على 54,4 جم من المنتج بالتقطير التفريغي ‎vacuum distillation‏ ( بلا ‎Av‏ م» ‎٠١‏ مللي بار) في صورةٍ سائل عديم اللون. ‎'"H NMR (400 MHz, CDCl) § 0.98 (t, J = 8 Hz, 3H), 1.42-1.70 (m, 2H), 2.89-3.02 (m,‏ ‎-2H), 3.43-3.54 (m, 1H), 6.78 (br 5, 1H), NH invisible.‏ ‎Ce H,NNH, - 0 at‏ 0 لا ‎CH,CN‏ ‏هه ‎H‏ ‎4-methyl-4,5-dihydro-1H-pyrazole.‏ ‏تمت إذابة ‎(Je 11,10) hydrazine hydrate‏ في ‎(Je ©) CH3CON‏ وتبريده في حمام ثلج. تمت إضافة محلول من ‎2-methylacrolein‏ (07, 1 جم) في 011:01 )04 ‎(de‏ إلى هذا الخليط. تمت إزالة حمام الثلج وتقليب الخليط طول ‎allyl‏ عند درجة حرارة الغرفة ثم تبخير 011.011 تحت ضغط ‎٠‏ منخفض. تم الحصول على ‎١7‏ جم من المنتج بالتقطير التفريغي ‎-٠١١( vacuum distillation‏ 8٠م ‎YOu‏ مللي بار) في صورة سائل عديم اللون. ‎(d, J = 7 Hz, 3H), 2.90 (t, J = 9 Hz, 1H), 3.00-3.12‏ 1.18 § ماعط ‎'H NMR (400 MHz,‏ ‎(m, 1H), 3.51 (t, J= 9 Hz, 1H), 5.48 (brs, 1H), 6.73 (br s, 1H).‏ ‎H,NNH, ٠ H,0 JA‏ نت ‎NR‏ ‎MeOH “N‏ 0 ‎H‏ ‎5-ethf1-4,5-dihydro-1H-pyrazole‏ ‎YALY‏
دوس تمت إذابة ‎YY,1) hydrazine hydrate‏ مل) في ‎(Je 04) MeOH‏ وتبريده في حمام ثلج. تمت إضافة محلول من ‎Y£,¢) 2-pentenal‏ جم) في ‎٠ ) MeOH‏ مل) إلى هذا الخليط بمعدل يسمح بالاحتفاظ بدرجة الحرارة أقل من ١٠م.‏ تمت إزالة حمام الثلج وتقليب الخليط لمدة 0,¥ ساعة عند درجة حرارة الغرفة ثم تبخيره تحت ضغط منخفض. تم الحصول على ‎AYO‏ جم من المنتج بالتقطير © التفريغي ‎A) vacuum distillation‏ - لأ ‎Yo ca‏ مللي بار) في صورة سائل عديم اللون. "HNMR (400 MHz, CDCl3) 8 0.92 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.42-1.61 (m, 2H), 2.36 (ddd, J =17,8 and 2 Hz, 1H), 2.76 (ddd, 1-17, and 2 Hz, 1H), 3.51-3.62 (m, 1H), 5.35 (br s, 1H), 6.76 (br s, 1H)
A NaCIO ot : H,0,
NH, NH, MeOHH,0 ‏و‎ 4,4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-pyrazole تمت إذابة ‎(aa Y+) 2,2-Dimethyl-1 ,3-propanediamine‏ في 11:0 ‎(Jo Y+) MeOH 5 (Ja A+)‏ وتبريده في حمام ثلج. في نفس الوقت؛ تمت إضافة ‎VY + 77 0( Hy0,‏ مل) و 18010 )+ ‎iY‏ ‎(Ja You‏ قطرة قطرة. تم تقليب خليط التفاعل طول ‎allyl‏ عند درجة حرارة الغرفة واستخلاصه باستخدام ‎DCM‏ وتجفيف الطبقة العضوية ‎organic layer‏ 358( 118:50 وتبخير المذيب ‎solvent‏ ‎evaporated YO‏ تحت ضغط منخفض. تم الحصول على ‎١١,4‏ جم من مركب زيتي لا بلوري ‎amorphous oily compound‏ عديم اللون بالتقطير التفريغي ‎vacuum distillation‏ ( بح ‎Neo‏ م ‎You‏ مللي بار). ‎'H NMR (200 MHz, CDCl5) § 1.05 (s, 6H), 4.13 (s, 4H).‏ ‎YALY‏
على نحو بديلء تم تخليق هذا المركب كما يلي: ‎NaClO‏ ‎H,O,‏ ‎N o‏ ولد لا ‎NH, NH, HO‏ ‎4,4-Dimethyl-4,5-dihydro-3H-pyrazole‏ ‏تمت إذابة ‎(aa AAV) 2,2-Dimethyl-1,3-propanediamine‏ في 11:0 )£0 ‎(J‏ وتبريده في © حمام تلج. في نفس الوقت؛ تمت إضافة ‎(Je ٠١١ (ZN) NaClO 5 (Je 0% 77 0( HO,‏ قطرة قطرة والاحتفاظ بدرجة الحرارة أقل من ‎a Yo‏ . بعد ذلك؛ تم تقليب خليط التفاعل لمدة ساعة عند درجة حرارة الغرفة واستخلاصه باستخدام ‎(Jo YO XY) DCM‏ وتجفيفه فوق ,118750 وتبخيره ‎Cad‏ ضغط منخفض (أقل من ‎You‏ مللي بار عند ‎C+‏ م للحصول على 4م جم من مائع عديم اللون (يحتوي على بعض ‎DCM‏ متبقي). ‎(s, 6H), 4.13 (s, 4H).‏ 1.05 ة ‎NMR (200 MHz, CDCls)‏ 17 ‎Sc‏ نج ‎TBAB NaCIO‏ ي ‎ZN KoBu ZY, AM HO,‏ م ‎Et,0 NH, NH, MeOH/H,0‏ ‎2,2-Diethyl-malononitrile‏ ‏تم خلط ‎Y2,Y) malononitrile‏ جم) مع ‎TBAB‏ )¥ جم ؛ مول 7) ‎Y1,A) ethyl iodides‏ مل ¥ مكافئ) . بعد التقليب لمدة ‎Fo‏ دقيقة عند درجة حرارة الغرفة تم تبريد الخليط في حمام تلج واضافة ‎can 201,3( KOtBU ٠‏ ¥ مكافئ) قطرة قطرة وإزإلة حمام التلج وتقليب الخليط لمدة ‎7٠١‏ دقيقة عند درجة حرارة الغرفة. تم الحصول على £0 جم من المادة الخام بالاستخلاص ‎extraction‏ باستخدام ‎DCM/H,0‏ والتجفيف فوق ,118:50 والتبخير تحت ضغط منخفض. تمت تتقية هذه المادة
بكروموتوجراف وميض ‎flash chromatography‏ وتصفيتها تتابعياً باستخدام 10014. تم بذلك الحصول على ‎7٠١,4‏ جم من زيت برتقالي اللون تجمد عند تركه. ‎'H NMR (400 MHz, CDCl3) 6 1.29 (t, J = 7.5 Hz, 6H), 2.00 (q, J = 7.5 Hz, 4H).‏ ‎2,2-Diethyl-propane-1,3-diamine‏ ‏© ثم تبريد معلق من ‎(a> 5,17( LiAIH,‏ في ‎EO‏ جاف في حمام ‎cali‏ واضافة محلول من : ‎(a> ©) 2,2-diethyl-malononitrile‏ في 80 ‎(Je 5 ١(‏ قطرة قطرة بمعدل يسمح بالاحتفاظ بدرجة الحرارة أقل من 7 م. تم تقليب الخليط طول ‎allyl‏ عند درجة حرارة الغرفة وتبريده في حمام ثلج : واخماده بإضافة ‎H,0‏ )© مل) 5 ¥ مولار من ‎NaOH‏ مائي ) ‎(Ja ٠‏ و10 مرة أخرى )0 مل). تم ترشيح المعلق ‎suspension filtered‏ وغسل العجينة الناتجة عن الترشيح ‎filtration‏ باستخدام ‎Et,O ٠١‏ وتبخير نواتج الترشيح المجمعة ‎=a combined filtrates‏ الجفاف تحت ضغط منخفض للحصول على © جم من سائل نقي ذي لون أصفر باهت. ‎'H NMR (400 MHz, CDCl3) 6 0.80 (t, J = 8 Hz, 6H), 1.08 (brs, 4H), 1.22 (q, J = 8 Hz,‏ ‎4H), 2.52 (s, 4H).‏ ‎4,4-Diethyl-4,5-dihydro-3H-pyrazole‏ ‎Ye‏ تم امتصاص ‎4,4-diethyl-4,5-dihydro-3H-pyrazole‏ (© جم) في خليط من 11.0 )£4 مل) ‎(J ye ) MeOH ,‏ وتبريده في حمام تلج. في نفس الوقتء؛ تمت إضافة ‎,Y ) H>0,‏ د مل من محلول بنسبة ‎١ 77٠0‏ مكافئ) و 15010 ) 4 مل من محلول بنسبة ‎71٠١0‏ 7,4 مكافئ) قطرة قطرة وإزالة حمام الثلج وتقليب الخليط لمدة ساعتين عند درجة حرارةٍ الغرفة. تم الحصول على diamine ‏من المنتج المتوقع و27 من مادة‎ YY ‏جم من سائل أصفر نقي يحتوي على‎ 1,0١ ‏باستخدام 41 والتجفيف فوق ,11890 والتبخير تحت ضغط‎ extraction ‏البادئة بالاستخلاص‎ ‏منخفض. تم استخدام هذه المادة في الخطوات التالية دون تنقية.‎ "HNMR (400 MHz, CDCl3) 50.78 (t, J = 7.5 Hz, 6H), 1.36 (q, J = 7.5 Hz, 4H), 4.14 (s, 4H). 5 ‏ال ما لو‎ NaCIO
ZN, ‏خخ ص ررقم‎ LiAIH, H,0,
DMF EO NH, NH, MeOH/H,0 Non cyclopentane-1,1-dicarbonitrile. ‏وتبريده في حمام ثلج. بعد ذلك؛‎ (Jo ٠٠١( ‏جاف‎ DMF ‏جم) في‎ Y°) malononitrile ‏تمت إذابة‎ ‏مكافئ) قطرة‎ ١١ «Js ¥4,7) 1,4-dibromobutane 5 ‏مكافئ)‎ 7,7 (Je ‏(0/ا‎ DBU ‏تمت إضافة‎ ‏جاف وتقليب الخليط لمدة‎ DMF ‏مل إضافية من‎ ٠ ‏قطرة. تمت إزالة حمام الثلج واضافة‎ ٠ © ‏وغسل الخليط‎ DCM ‏م. بعد تبريده إلى درجة الحرارة المحيطة؛ تمت إضافة‎ As ‏ساعتين عند‎
Na,SO4 ‏فوق‎ organic phase ‏تم تجفيف الطور العضوي‎ se NaHCO; ‏من‎ Jo ‏مرات باستخدام‎ ‏وتبخيره تحت ضغط متخفض للحصول على £0 جم من مادة زيتية سوداء تمت تنقيتها‎ ١ :1 ‏بنسبة‎ EA (PA ‏وتصفيتها تتابعياً باستخدام‎ flash chromatography ‏بكروموتوجراف وميض‎ . ‏مع = داري تتضح بواسطة م للحصول على 79 جم من سائل عديم اللون‎ Yo 'H NMR (400 MHz, CDCl3) 6 1.94-2.03 (m, 4H), 2.41 (t, J = 7 Hz, 4H).
YALY
C-(1-Aminomethyl-cyclopentyl)-methylamine. ‏جاف في حمام تلج واضافة محلول من‎ ERO ‏تم تبريد معلق من بق11م118 (74:؛ جم) في‎ ‏جم) في 0 )04 مل) قطرة قطرة بمعدل يسمح‎ ©) cyclopentane-1,1-dicarbonitrile ‏عند درجة حرارة الغرفة وتبريده‎ allyl ‏م. تم تقليب الخليط طول‎ 7٠ ‏بالاحتفاظ بدرجة الحرارة أقل من‎ ‏مرة‎ HO ‏مل)‎ ٠١ ) ‏مائي‎ NaOH ‏مل) و مولار من‎ °) H,0 ‏في حمام تلج واخماده بإضافة‎ 2 ‏وغسل العجينة الناتجة عن الترشيح‎ suspension filtered ‏أخرى )0 مل). تم ترشيح المعلق‎ ‏ضغط منخفض‎ Cua ‏وتبخير نواتج الترشيح المجمعة حتى الجفاف‎ Et,O ‏باستخدام‎ filtration ‏للحصول على ا جم من سائل نقي عديم اللون.‎ "HNMR (400 MHz, CDCls) 6 1.24 (br s, 4H), 1.22-1.40 (m, 4H), 1.55-1.64 (m, 4H), 2.62 (s, 4H). Ve 2,3-Diaza-spiro[4.4]non-2-ene. 11:0 ‏في خليط من‎ (an ‏؛‎ AY) C-(1-Aminomethyl-cyclopentyl)-methylamine ‏ثم امتصاص‎ ‏مل‎ 1 ) Hy0; ‏وتبريده في حمام ثلج. في نفس الوقت؛ تمت إضافة‎ (Ja ٠١ MeOH (J 5 ) ‏مكافئ) قطرة‎ 3,4 7٠0 ‏مل من محلول بنسبة‎ 04,1) NaCIO ‏مكافئ)‎ + 77١8 ‏من محلول بنسبة‎ ‏قطرة وإزالة حمام الثلج وتقليب الخليط لمدة ساعتين عند درجة حرارة الغرفة. تم الحصول على‎ ١ ‏جم من سائل نقي ذي لون أصفر باهت يحتوي على 790 من المنتج المتوقع و٠7 من‎ 64 ‏والتجفيف فوق 118:50 والتبخير‎ DCM ‏باستخدام‎ extraction ‏البادئة بالاستخلاص‎ diamine ‏مادة‎ ‏تحت ضغط منخفض. ثم استخدام هذه المادة في الخطوات التالية دون تتقية.‎
YAELY
— ‏.م‎ ‎'"H NMR (400 MHz, CDCl3) 5 1.48-1.57 (m, 4H), 1.62-1.69 (m, 4H), 4.26 (s, 4H).
JL Q NaCio oN ‏سا‎ TN em ‏قا اك‎
DVF BO Ni, Ni, MOHHO “nN
Cyclohexane-1,1-dicarbonitrile. ‏مل). بعد ذلك؛ تمت إضافة/151‎ Yoo) ‏جاف‎ DMF ‏جم) في‎ Y°) malononitrile ‏تمت إذابة‎ ‏عند صفرام (حمام ثلج). تمت إزالة حمام الثلج‎ (Je ‏(؛7‎ 1,5-dibromopentane s (Je VO) © ‏وتقليب الخليط لمدة ساعتين عند 80 م. بعد تبريده؛ تم صب الخليط في 0014. تم غسل الطبقة‎ organic ‏وتجفيف الطور العضوي‎ NaHCO; ‏عدة مرات باستخدام 72 من‎ organic layer ‏العضوية‎ ‎AED ‏تحت ضغط منخفض. ثمت‎ solvent evaporated ‏وتبخير المذيب‎ NaySO, ‏فوق‎ phase
IPA ‏وتصفيته تتابعياً باستخدام‎ flash chromatography ‏المنتج الخام بكروموتوجراف وميض‎ -white crystals ‏للحصول على 125,7 جم كبلورات بيضاء‎ ١ : ‏بنسبة‎ EtOAc ٠ '"H NMR (400 MHz, CDCl3) 5 1.48-1.61 (m, 2H), 1.68-1.84 (m, 4H), 2.13 (1, J = 6 Hz, 4H).
C-(1-Aminomethyl-cyclohexyl)-methylamine. ‏مل). تمت إضافة‎ 7١( ‏جاف‎ ERO ‏في‎ (aa ٠١( Cyclohexane-1,1-dicarbonitrile ‏تمت إذابة‎ ‏وتبريده في‎ (Ja YOu) ‏جاف‎ EO ‏جم) في‎ VY) 118111 ‏هذا الخليط قطرة قطرة إلى معلق من‎ Yo ‏عند درجة حرارة الغرفة وتبريده في حمام تلج واخماده‎ allyl ‏حمام تلج. تم تقليب الخليط طول‎ ‏مل). تم‎ VY) ‏مل) و11:0 مرة أخرى‎ VE) ‏مائي‎ NaOH ‏مل) 5 مولار من‎ VY) 11:0 ‏بإضافة‎ ‎EO ‏باستخدام‎ filtration ‏وغسل العجينة الناتجة عن الترشيح‎ suspension filtered ‏ترشيح المعلق‎
وتبخير نواتج الترشيح المجمعة ‎combined filtrates‏ حتى الجفاف للحصول على ‎Yo A‏ جم من سائل نقي عديم اللون. ‎(m, 14H), 2.61 (s, 4H).‏ 1.05-1.55 ة ‎MHz, CDCl3)‏ 400( 111 ‎2,3-Diaza-spiro[4.5]dec-2-ene‏ ‏© تم امتصاص ‎(an ٠١( C-(1-Aminomethyl-cyclohexyl)-methylamine‏ في خليط من 11:0 ‎(Je ٠١( MeOH (Ja t+)‏ وتبريده في ‎alas‏ تلج. في نفس الوقت؛ تمت إضافة 0ر11 (7,؛؛ مل من محلول بنسبة 270 6 مكافئ) و ‎NaClO‏ ‎١5 )‏ مل من محلول بنسبة ‎71٠١‏ 7,4 مكافئ) قطرةٍ قطرة وإزالة حمام الثلج وتقليب الخليط لمدة $0 دقيقة عند درجة حرارة الغرفة. تم الحصول على ‎AY‏ جم من سائل أصفر باهت بالاستخلاص ‎extraction | ٠‏ باستخدام 41 والتجفيف فوق ‎Na,SO,‏ والتبخير تحت ضغط منخفض. ‎"HNMR (400 MHz, CDCl) § 1.24-1.53 (m, 10H), 4.17 (s, 4H)‏ ‎OH‏ ‎WT Mg at‏ 0 0 ‎LAH, Ha‏ 26 1901م 2ه 58 ‎BOH‏ ميق ‎Toluene‏ ‎AcO 0 0 0‏ 0 ‎J DBU HNNH,- HO laf‏ 5 ‎oa, 0 "TF MeCH Noy‏ 0 ‎H‏ ‎2~(2-Methyl-[ 1,3]dioxolan-2-yl)-butyric acid ethyl ester.‏ تم امتصاص ‎V+ +) methyl-2-ethylacetoacetate‏ مل) في ‎You) toluene‏ مل). تمت إضافة ‎ethylene glycol ٠‏ ( 4 مل؛ ‎V,Y0‏ مكافئ) وكمية حفزية ‎catalytic amount‏ من ‎P-TsOH*H,0‏ ‏ل
جع وارجاع الخليط طول ‎allyl‏ تحت ظروف م:0680-50. بعد التبريد إلى درجة حرارة الغرفة؛ تم غسل الخليط ب 70 من ‎NaHCO;‏ المائي ‎NaCl‏ مائي مشبع وتجفيف الطور العضوي ‎organic phase‏ فوق ,110:90 وتبخيره تحت ضغط منخفض. تمت تنقية المادة المتبقية بالتقطير التفريغي ‎vacuum‏ ‎distillation‏ المتكرر ‎Yo (a ٠74 = ١١8(‏ مللي بار) للحصول على 85,5 من المنتج. ‎MHz, CDCl) 6 0.90 (t, J = 7 Hz, 3H), 1.28 (t, J = 7 Hz, 3H), 1.40 (s, 3H),‏ 400( 11 ‎(m, 2H), 2.56 (dd, J = 11.5 and 4 Hz, 1 H), 3.90-4.06 (m, 4H), 4.18 (m, 2H).‏ 1.59-1.83 ‎2-(2-Methyl-[1,3]dioxolan-2-yl)-butan-1-ol‏ ‏تم امتصاص ‎(a> A2,0) 2-(2-Methyl-[1,3]dioxolan-2-yl)-butyric acid ethyl ester‏ في ‎EO‏ ‎(Je 50(‏ . تمت إضافة الخليط قطرة قطرة إلى معلق من ‎(a> V1.) LiAIH,‏ في 800 ‎٠ ( ٠‏ مل) وتبريده في ‎ples‏ تلج. تم إرجاع الخليط خلال ؛ ساعات وتبريده في حمام تلج واخماده بإضافة 1110 ‎YY)‏ مل) و ؟ مولار من ‎NaOH‏ مائي ‎(do TY,Y)‏ و 0ر13 ‎١16:1(‏ مل) مرة أخرى. تم ترشيح المعلق ‎suspension filtered‏ وغسل العجينة الناتجة عن الترشيح ‎filtration‏ باستخدام ‎Et,O‏ وتبخير نواتج الترشيح المجمعة ‎combined filtrates‏ حتى الجفاف. تمت تنقية المادة المتبقية )£9 جم) بالتقطير التفريغخي ‎٠5 0) Yo -١117( vacuum distillation‏ مللي بار) للحصول على ‎٠‏ 3,5؛ جم من سائل نقي عديم اللون. ‎'H NMR (400 MHz, CDCl3) 8 0.98 ) J = 7.5 Hz, 3H), 1.10-1.24 (m, 1H), 1.31 (s, 3H),‏ ‎(m, 2H), 3.12, (br s, 1H), 3.59-3.76 (m, 2H), 3.94-4.02 (m, 4H).‏ 1.50-1.75 ‎3-Hydroxymethyl-pentan-2-one‏ ‏تم امتصاص 0101180-1-01-(3[0100180-2-71, ‎2-(2-Methyl-[1‏ )£7,0 جم) في خليط من 11.0 ‎(a V+) Ye‏ و8011 ‎(Ja V+)‏ وإضافة 1101 مائي مركز ‎١(‏ مل). تم إرجاع الخليط خلال ساعتين ‎YALY‏
وتبريده إلى درجة حرارة الغرفة المحيطة ومعادلته ب ¥ مولار من ‎NaOH‏ مائي وتشبيعه بكبريتات الأمونيوم ‎ammonium sulfate‏ واستخلاصه مرتين باستخدام ‎EGO‏ تم تجفيف الأطوار العضوية المجمعة ‎combined organic layers‏ فوق ‎Na,SOy4‏ وتبخيره حتى الجفاف. تمت تنقية المادة المتبقية الصفراء ‎YO,V)‏ جم) بالتقطير التفريغي ‎vacuum distillation‏ للحصول على ‎٠,7‏ جم © من زيت نقي عديم اللون. ‎'"H NMR (400 MHz, CDCls) § 0.95 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.49-1.76 (m, 2H), 2.21 (s, 3H),‏ ‎(m, 1H), 3.68-3.84 (m, 3H).‏ 2.64 ‎Acetic acid 2-ethyl-3-oxo-butyl ester‏ تمت إذابة ‎(aa Y+,V) 3-Hydroxymethyl-pentan-2-one‏ في ‎(Je V0 +) CHCl;‏ وتبريده في ‎٠‏ حمام تلج. تمت إضافة ‎(Je A+) acetic anhydride‏ ثم ‎Y, VA) DMAP‏ جم) وتقليب الخليط طول ‎allyl‏ عند درجة حرارةٍ الغرفة. بعد التبريد في حمام تلج؛ تمت إضافة ‎(Je VY +) MeOH‏ قطرة قطرة وصب الخليط في محلول ‎Sle NaHCO;‏ مشبع. بعد الاستخلاص ‎extraction‏ باستخدام ‎«fh yo DCM‏ تم تجفيف الأطوار العضوية المجمعة ‎combined organic layers‏ فوق ب50يد11 وتبخيره تحت ضغط منخفض للحصول على ‎YA‏ جم من سائل أصفر باهت. ‎(t, J = 8 Hz, 3H), 1.46-1.75 (m, 2H), 2.03 (s, 3H),‏ 0.93 ة ‎'H 1191 (400 MHz, CDCl3)‏ ‎(s, 3H), 2.77 (quint., J = 6.5 Hz, 1H), 4.20 (d, J = 7 Hz, 3H).‏ 2.20 ‎4-Ethyl-3-methyl-4,5-dihydro-1H-pyrazole.‏ ‏تمت إذابة ‎(a> YY) acetic acid 2-ethyl-3-oxo-butyl ester‏ في ‎THF‏ جاف ‎Ve)‏ مل) وإضافة ‎YY,9) DBU‏ مل). تم تقليب الخليط لمدة ‎١١‏ دقيقة عند درجة حرارة الغرفة للحصول على المركب عل
PP
الوسيبط ‎.3-methylene-pentan-2-one intermediate‏ تمت إضافة ‎(J V0) MeOH‏ ثم إضافة ‎(Ja V,Y0) hydrazine hydrate‏ قطرة قطرة. تم تقليب الخليط الناتج طول ‎allyl‏ عند درجة حرارة ‏الغرفة وتبخيره تحت ضغط منخفض. ثمت تنقية المادة المتبقية بالتقطير التفريغي ‎vacuum‏ ‎٠١١ -44( distillation‏ م ‎Vo‏ مللي بار) للحصول على 1,4 جم من سائل نقي عديم اللون. ‎'H RMR (400 MHz, ‏ة (با2ط0‎ 0.95 ) J = 7.5 Hz, 3H), 1.33-1.83 (m, 2H), 1.92 (s, 3H), ‎2.78 (m, 1H), 3.01 ) J =9.5 Hz, 1H), 3.51 (t, 1-5 Hz, 1H). (CH,0), N
Me, NH - HCI H,NNH, - H,0
Oro Sim ‏عبج من‎
H
‎2-Dimethylaminomethyl-cyclohexanone ‏تمت إضافة ‎TV, Y ( formaldehyde‏ مل من ‎77١7‏ من محلول مائي) 5 ‎dimethylamine‏ ‎£+,A) hydrochloride ٠‏ جم) إلى ‎Yo) cyclohexanone‏ مل). تم تسخين الخليط في أثناء تقليبه ببطء وإرجاعه خلال ساعة. بعد تبريد الخليط إلى درجة حرارة الغرفة المحيطة؛ تمت إضافة ‎HO‏ ‏واستخلاص الخليط مرتين باستخدام ‎EO‏ تم تحويل الطبقة المائية ‎aqueous layer‏ إلى قاعدية ‎basic‏ بإضافة ‎٠‏ 725 من ‎NaOH‏ مائي )© ‎(Ja YY,‏ واستخلاصه مرتين بعد ذلك باستخدام 0014. تم تجفيف الأطوار العضوية المجمعة ‎combined organic layers‏ فوق 118150 وتبخيره تحت ‎٠5‏ ضغط منخفض للحصول على 17,7 جم من سائل أصفر باهت. ‎"HNMR (400 MHz, CDCl) 1.34-1.47 (m, 1H), 1.60-1.78 (m, 2H), 1.81-1.92 (m, 1H),‏ ‎(m, 1H), 2.16-2.55 (m, 5H), 2.21 (s, 6H), 2.69 (dd, J = 13 and 6 Hz, 1H)‏ 1.98-2.09 ع
— امع -— ‎3,3a,4,5,6,7-Hexahydro-2H-indazole.‏ ‏تمت إذابة ‎YA) hydrazine hydrate‏ مل) في ‎٠٠١( n-BuOH‏ مل) وتبريده في حمام ثلج. تمت إضافة محلول من ‎2-dimethylaminomethyl-cyclohexanone‏ )1% جم) في ‎n-BuOH‏ (50 مل) قطرة قطرة ورفع درجة حرارة الخليط ببطء وارجاعه خلال ‎Yo‏ ساعة. تم تبخير مذيب ‎Het‏ تحت © ضغط منخفض .. تمت تنقية المادة المتبقية بالتقطير التفريغي ‎vacuum distillation‏ )1£= الام ‎YA‏ بسكال) للحصول على ‎AE‏ جم من سائل نقي عديم اللون. ثم استخدام هذه المادة في الخطوات التالية دون تنقية. ‎XX H,NNH, - 0 oS + al‏ ‎MeOH Nn AN‏ ‎H 2‏ ‎4-Ethyl-5-methyl-4,5-dihydro-1H-pyrazole.‏ ‏تمت إذابة ‎(Ja VY, 8 ( hydrazine hydrate‏ في ‎(Jo ٠٠١( MeOH‏ وتبريده في حمام ثلج. تمت إضافة محلول من ‎Y©) 2-ethyl-but-2-enal‏ جم) في ‎(Je ©+) MeOH‏ بمعدل يسمح بالاحتفاظ بدرجة الحرارة أقل من ١٠م.‏ تمت ‎A‏ حمام الثلج وتقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة ‎Sad‏ ‏يومين. تم تبخير المذيب ‎solvent evaporated‏ تحت ضغط منخفض. تم الحصول على ‎VLA‏ جم ‎٠‏ من سائل أصفر باهت يحتوي على المنتج المطلوب كخليط مزدوج التجاسم ‎diastereomeric mixture‏ و ‎hydrazone‏ بنسبة ‎١ :١‏ تقريباً بالتقطير التفريغي ) ,9= ‎١ ‘a Yeo‏ مللي بار). ثم استخدام هذه المادة في الخطوات التالية دون تنقية. ‎H,NNH, - H,0 { ay‏ وح ‎AN NH,‏ ب ‎MeOH‏ ‎YALY‏
- ‎5-Ethyl-4-methyl-4,5-dihydro-1H-pyrazole.‏ ‏تمت إذابة ‎٠١ «Je 1,9) hydrazine hydrate‏ مكافئ) في ‎(de ٠٠١( MeOH‏ في جو من ‎Nz‏ ‏وتبريده في حمام ‎cou li‏ إضافة محلول من ‎(Je V0) 2-methyl-pent-2-enal‏ في ‎MeOH‏ )+ مل) بمعدل يسمح بالاحتفاظ بدرجة الحرارة أقل من ‎٠١‏ م. تمت إزالة حمام الثلج وتقليب الخليط عند © درجة حرارة الغرفة طول ‎allyl‏ تم تبخير المذيب ‎solvent evaporated‏ تحت ضغط منخفض. تم الحصول على 1,0 جم من سائل أصفر باهت يحتوي على المنتج المطلوب كخليط مزدوج التجاسم ‎hydrazones diastereomeric mixture‏ بنسبة ‎١ :١‏ تقريباً بالتقطير التفريغي ‎vacuum distillation‏ (40؛- 5؛م؛ ‎١٠١‏ مللي بار). تم استخدام هذه المادة في الخطوات التالية دون ‎AES‏ ‏0 ‎HH H,NNH, - H,0 1‏ لا تمد ‎CHO‏ م( ب ‎MeOH‏ ب ‎TFA HO DCM‏ 0 : ‎4-Hydroxy-3,3-dimethyl-butan-2-one‏ ‏تمت إضافة ‎Ve)‏ جم من ‎paraformaldehyde‏ و7 مل من ‎trifluoroacetic acid‏ إلى ‎Yo‏ مل من 3-0160171-00180-2-006. تم إرجاع الخليط خلال ‎١‏ ساعات. بعد تبريد الخليط؛ تمت إضافة +6 مل من 11:0 و١٠٠‏ جم )© مكافئ) من ‎NaHCO;‏ تم ترشيح المعلق ‎suspension filtered‏ وفصل الطور العضوي ‎organic phase‏ تم غسل العجينة الناتجة عن الترشيح ‎filtration‏ مرتين ‎Ve‏ باستخدام 41 وتجفيف نواتج الترشيح المجمعة ‎combined filtrates‏ فوق ,118250 وتبخير المذيب تحت ضغط منخفض للحصول على 77,7 جم من سائل برتقالي اللون. ‎(s, 6H), 2.17 (s, 3H), 2.38 (t, 1-7 Hz, 1H), 3.65 (d,‏ 1.17 ة (بلعط ‎"HNMR (400 MHz,‏ ‎J =17 Hz, 2H).‏ ‎YALY‏ methanesulfonic acid 2,2-dimethyl-3-oxo-butyl ester. ‏تمت‎ .DCM ‏مل من‎ ٠١ ‏في‎ 4-Hydroxy-3,3-dimethyl-butan-2-one ‏جم من‎ 1,١ ‏تمت إذابة‎ ‏مكافئ) وتقليب الخليط‎ ١,١ (Ja VY, ©) mesylchloride 5 ‏ملء ¥ مكافئ)‎ £4, ©) pyridine ‏إضافة‎ ‏وغسل‎ suspension filtered ‏ساعة. تم ترشيح المعلق‎ ٠١ ‏عند درجة حرارة الغرفة لمدة‎ allyl ‏طول‎ ‏مولار‎ ١ ‏تم غسل ناتج الترشيح باستخدام‎ DCM ‏مرتين باستخدام‎ filtration ‏عجينة الترشيح‎ © ‏تم تجفيف نواتج‎ DCM ‏مرتين باستخدام‎ aqueous layer ‏المائية‎ dda ‏من!1161 واستخلاص‎ ‏تحت‎ solvent evaporated ‏فوق 118:50 وتبخير المذيب‎ combined filtrates ‏الترشيح المجمعة‎ ‏ضغط منخفض للحصول على ١,٠؛ جم من سائل بني.‎ 1] (400 MHz, CDCl3) 6 1.24 (s, 6H), 2.20 (s, 3H), 3.03 (s, 3H), 4.21 (s, 2H). 3,4,4-trimethyl-4,5-dihydro- 1 H-pyrazole. ‏مل من‎ ٠٠١ ‏في‎ methanesulfonic acid 2,2-dimethyl-3-oxo-butyl ester ‏تمت إذابة 4,7 جم من‎ ‏مكافئ) قطرة قطرة‎ 7,7 «Ja 71,1( hydrazine hydrate ‏تلج. تمت إضافة‎ plea ‏وتبريده في‎ MeOH ‏ساعة. تم تركيز خليط التفاعل وإضافة 75 من‎ sad ‏وتقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة‎ combined ‏تم تجفيف الطبقات العضوية المجمعة‎ DCM ‏واستخلاصه ثلاث مرات باستخدام‎ NaHCO, ‏تحت ضغط منخفض للحصول‎ solvent evaporated ‏وتبخير المذيب‎ NaSO4 ‏فوق‎ organic layers ٠ ‏جم من سائل أصفر باهت بالتقطير‎ LE ‏جم من سائل برتقالي اللون. تم الحصول على‎ ١5,5 ‏على‎ ‏مللي بار).‎ ٠١ ‏م»‎ VA =v3 ) ‏جم من هذا السائثل‎ ٠١ Jvacuum distillation ‏التفريغي‎ ‎"HNMR (400 MHz, CDCl5) 1.14 ‏,ة)‎ 6H), 1.86 (s, 3H), 3.14 (s, 2H), 4.00 (br s, 1H) 0 (CH,0), 0
Me, NH - HCl _ HNNH, H,0 ‏هت‎ N —_— cone. HCI “HCl | MeOH N
N
H
YALY
3-dimethylamino-1-phenyl-propan-1-one hydrochloride. ‏و:‎ (a> ٠١( paraformaldehyde 5 (ax ¥+) acetophenone ‏تمت إضافة‎ : ‏مل من 1101 مائي مركز في‎ v0 ‏إلى محلول‎ (aa ¥1,0) dimethylamine hydrochloride ‏وارجاع الخليط خلال 9 ساعات. تم تبريد الخليط إلى درجة حرارة الغرفة‎ EtOH ‏مل من‎ ٠ "7,7 ‏وتجفيفها تحت التفريغ للحصول على‎ acetone ‏المحيطة وترشيح المادة المترسبة وغسلها ب‎ © ‏بيضاء.‎ crystalline material ‏جم من مادة بلورية‎ [1 NMR (200 MHz, DMSO-ds) ‏ة‎ 2.84 (s, 6H), 3.38-3.55 (m, 2H), 3.57-3.74 (m, 2H), 7.48-7.73 (m, 3H), 7.97-8.10 (m, 2H). 3-Phenyl-4,5-dihydro-1H-pyrazole.
MeOH ‏في‎ (a> YV,Y) 3-dimethylamino-1-phenyl-propan-1-one hydrochloride ‏إذابة‎ casi ٠
NaOH ‏و +10 من‎ (Je YY) hydrazine hydrate ‏واضافته ببطء إلى محلول من‎ (Je VO) ‏دافئ‎ ‏م. تم إرجاع الخليط خلال‎ ٠٠ ‏وتقليبه عند‎ Ny ‏في جو من‎ (Jo T+) MeOH ‏في‎ (da VY) ‏مائي‎ ‏ساعتين وتبخيره تحت ضغط منخفض. تمت إضافة ماء مثلج إلى المادة المتبقية وفصل المادة‎
EtO ‏الصلبة المتكونة بالترشيح 51000 بعد التقليب لمدة © دقائق. تمت إذابة المادة المتبقية في‎ ‏جم من‎ VY ‏جفيفها فوق ,11:50 وتبخيرها حتى الجفاف تحت ضغط منخفض للحصول على‎ ig VO ‏زيت أصفر نقى بنسبة 780 تم استخدامه في الخطوات التالية دون تنقية.‎
Cl 0 (CHO), 0
Me,NH - HCI _ HNNH, HO conc. HCI HC MeOH 7 cl EtOH cl NL.
N
H
YALY
‎1-(4-Chloro-phenyl)-3-dimethylamino-propan-1-one hydrochloride.‏ تمت إضافة ‎YV,¥) p-chloroacetophenone‏ جم ‎٠.8 ٠‏ مول) 5 ‎dimethylamine hydrochloride‏ ‎tax OY,V)‏ 6 » مول) 5 ‎paraformaldehyde‏ (خرٌ ‎١( HClLs (se 6.17 can)‏ مل) إلى ‎(Je A+) EtOH‏ وارجاع الخليط خلال 0 ساعات. تم تبريد الخليط إلى ‎٠‏ مم واضافة ‎acetone‏ ‎(Ja £00) 0‏ وتبريد الخليط إلى 7 م مع التقليب. تم ترشيح المادة المترسبة وغسلها ب ‎acetone‏ و #8وتجفيفها بالهواء للحصول على 19,0 جم من المنتج تم استخدامه في الخطوة التالية دون تنقية. ‎3-(4-Chloro-phenyl)-4,5-dihydro-1H-pyrazole.‏ ‏تمت 343 ‎(p> TV.Y) 1-(4-chloro-phenyl)-3-dimethylamino-propan-1-one hydrochloride‏ ‎٠‏ في ‎MeOH‏ دافئ ‎(Jo VO)‏ وإضافته ببطء إلى محلول من ‎(Ja YY) hydrazine hydrate‏ و7250 من ‎NaOH‏ مائي ‎(da VY)‏ في ‎MeOH‏ )+7 مل) في جو من ‎Ny‏ وتقليبه عند ‎0٠‏ م. تم ‎gla)‏ ‏الخليط خلال ساعتين وتبخيره تحت ضغط منخفض. تمت إضافة ‎ele‏ إلى ‎sald)‏ المتبقية ثم إجراء استخلاص باستخدام ‎a DCM‏ غسل الطبقة العضوية ‎organic layer‏ مرتين ‎ell‏ وتجفيفها وتبخيرها تحت ضغط منخفض للحصول على ‎Yo‏ جم من مادة صلبة ‎solid‏ صفراء تتراوح نقطة ‎Vo‏ انصهار ‎melting point‏ ها من 0 إلى ‎٠٠١‏ م. ‎(CH,0), De‏ ‎Cl.
Me,NH - HCI H,NNH, - H,0‏ ‎MeOH J |‏ يمال ‎No H,0‏ ‎b‏ : ‎4-Phenyl-4.5 -dihydro-1H-pyrazole.‏ تمت إضافة ‎(Je 1,17) (ZYV) formaline 5 (aa V,YV) dimethylamine hydrochloride‏ إلى ‎(Js ٠١( phenyl acetaldehyde‏ وتقليبه عند درجة حرارة الغرفة طول الزالة في جو من 1315. تم ‎YALY‏
— .0 — استخلاص خليط التفاعل مرة باستخدام ‎diethyl ether‏ وتجفيف الطبقة العضوية ‎organic layer‏ فوق ‎«MgSO‏ وإذابة المحلول المحتوي على المركب الوسيط ‎intermediate‏ : ‎2-phenyl-propenal‏ في ‎MeOH‏ تمت إضافة ‎(Je VAY) hydrazine hydrate‏ وتقليب خليط التفاعل ‎sad‏ ساعتين عند ‎#٠‏ م (تبخيرها باستخدام 800). تم تركيز الخليط تحت ضغط © منخفض. تمت إذابة المادة المتبقية في ‎DCM‏ وتجفيفها فوق ‎(MgSO‏ ثم تبخيرها تحت ضغط منخفض للحصول على ‎TOY‏ جم من زيت أصفر تم استخدامه في الخطوة التالية دون تنقية. ‎CH,0‏ ‎Piperidine‏ ‎AcOH H,NNH, - H,0‏ ‎MeOH ry MeOH J‏ رز م ‎H‏ ‎3-Phenyl-but-3-en-2-one‏ ‏تمت إذابة ‎(aa £+,A) 1-Phenyl-propan-2-one‏ في ‎Ja ٠٠١‏ من ‎MeOH‏ تمت إضافة ‎(Jo £) HOAC 5 (Ua £) piperidine 5 (Je Va) (Z¥V) formaline ٠‏ وتقليب التفاعل لمدة ؟ ساعات عند ‎٠١‏ م. تم تبخير خليط التفاعل حتى الجفاف تحت ضغط منخفض. تمت إذابة المادة المتبقية في ‎diethyl ether‏ واستخلاصها بالماء. تم غسل الطبقة العضوية ‎organic layer‏ مرتين باستخدام ‎١‏ مولار من ‎HCI‏ وتجفيفها فوق ‎«MgSO‏ وتبخيرها تحت ضغط منخفض للحصول على ‎١‏ جم من سائل أصفر . ‎3H), 5.87 (s, 1H), 6.18 (5, 1H), 7.24-7.40 (m, SH). ©‏ ,ة) 82.41 ‎'H NMR (400 MHz, CDCl;)‏ ‎3-Methyl-4-phenyl-4,5-dihydro-1H-pyrazole‏ ‏تمت إضافة ‎(Je ٠١ 7( hydrazine hydrate‏ إلى ‎Y7,Y) 3-Phenyl-but-3-en-2-one‏ جم) في ‎(Ja Yer) MeOH‏ تم تقليب التفاعل طول ‎allyl‏ عند درجة حرارة الإرجاع. تم تبخير المذيب ‎YALY‏
‎١ —‏ م -— ‎evaporated‏ 1 تحت ضغط منخفض. تمت إذابة المادة المتبقية في ‎diethyl ether‏ وغسلها بالماء. تم تجفيف الطور العضوي ‎organic phase‏ 358( 118:50 وتبخيره تحت ضغط منخفض. تمت تتنقية المادة الخام بكروموتوجراف عمود وميض ‎flash column chromatography‏ وفصلها تتابعياً باستخدام 0014: ‎MeOH‏ بنسبة 14: ¥ للحصول على ‎VAY‏ جم من زيت برتقالي اللون 2 يحتوي على م من المنتج المرغوب الذي تم استخدامه في الخطوة التالية دون تنقية. ل ‎Cr 0 H,NNH, H,0‏ ‎t-BuOH “N‏ ‎H‏ ‎5-Phenyl-4,5-dihydro-1H-pyrazole‏ ‏تمت إضافة ‎(Je 9,Y) hydrazine hydrate‏ إلى محلول من ‎V+) cinnamaldehyde‏ جم) في : ‎٠١( t-BuOH‏ مل) في جو من ‎Ny‏ تم إرجاع الخليط طول ‎allyl‏ ثم تركيزه تحت ضغط منخفض. ‎٠‏ تمت إضافة ماء إلى المادة المتبقية واستخلاص الطور المائي ‎aqueous phase‏ مرتين باستخدام ‎.DCM‏ تم ‎Jue‏ الطبقات العضوية المجمعة ‎combined organic layers‏ بالماء وتجفيفها فوق ‎NaySO,‏ وتركيزها تحت ضغط منخفض الحصول على ‎٠١,47‏ جم من زيت أصفر يحتوي على 8 من المنتج المطلوب تم استخدامه في الخطوات التالية دون تنقية. ‎'H NMR (200 MHz, CDCl3) 6 2.61-2.80 (m, 1H), 3.04-3.23 (m, 1H), 4.72 (dd, J = 8 and‏ ‎HZ 1H), 5.60-6.10 (br 5, 1H), 6.77-6.87 (m, 1H), 7.18-7.47 (m, SH).‏ 10 ‎Cr" H,NNH, - H,0 0 0 0 ١ 0‏ ‎t-BuOH N \ TNR, \ /‏ ل ‎YALY‏
— oy — 5-Furan-2-yl-4,5-dihydro- 1 H-pyrazole. : ‏جم) في‎ ©) 3-(2-furyl)acrolein ‏إلى محلول من‎ (Je £) hydrazine hydrate ‏تمت إضافة‎ ‎(Je Yo) t-BuOH‏ في جو من ‎SN,‏ إرجاع الخليط خلال يومين ثم تبخيره تحت ضغط منخفض. تمت إذابة المادة المتبقية في ‎DOM‏ واستخلاصها مرتين باستخدام 75 من ‎NaHCO;‏ ‏© مائي. تم تجفيف الطور العضوي ‎organic phase‏ فوق ب118:50 وتبخيره تحت ضغط منخفض للحصول على 5,7 جم من زيت أصفر يحتوي على £80 من المنتج المتوقع 5 £00 من مركب هيدرازون الوسيط ‎hydrazone intermediate‏ الذي فشل في اجتياز الكشف الحلقي ‎-ring-closure‏ ‏ثم الحصول على 8,1 جم من ‎Cu‏ بني اللون بإجراء عملية إرجا 2 إضافية خلال ؛ ساعة 4 ‎n-‏ ‏24 (بعد التفاعل الإضافي) يحتوي على 704 من المنتج المتوقع و7547 من 7022006 تم ‎٠‏ استخدام هذه المادة في الخطوات التالية دون تنقية. إشارات بيرازون ‎pyrazoline signals‏ المميزة في ‎"HNMR (400 MHz, CDC5): 5 2.87-3.08 (m, 2H), 4.72-4.81 (m, 1H), 6.87 (brs, 1H).‏ ‎Oh: H,NNH, - H,0 VJ “| . N NP _ 80011 ! ‏]يالا ر أ‎ 3-(3,4-Dihydro-2H-pyrazol-3-yl)-pyridine ©) 3-(3-pyridyl)acrolein ‏مكافئ) إلى محلول من‎ Y ‏مل»‎ ¥,710) hydrazine hydrate ‏تمت إضافة‎ Vo ‏جم) في 80011 (©7 مل) في جو من :18 تم إرجاع الخليط خلال © أيام ثم ثم تبخيره تحت ضغط‎ ‏تجفيف‎ iL Sle NaHCO; ‏وغسلها باستخدام 75 من‎ DCM ‏منخفض. تمت إذابة المادة المتبقية في‎ ‏الطور العضوي فوق 1181504 وتبخيره تحت ضغط منخفض للحصول على 0 جم من زيت أحمر‎
YALY
. — oY —
يحتوي على ‎ve‏ من المنتج المتوقع و7771 من مركب هيدرازون الوميط ‎hydrazone intermediate‏ الذي فشل في اجتياز الكشف الحلقي ©:008-010590. تم استخدام هذه المادة في الخطوات التالية دون
: ‏المميزة في‎ pyrazoline signals ‏تنقية. إشارات بيرازون‎ 'H NMR (400 MHz, CDCL): § 2.63-2.75 (m, 1H), 3.13-3.25 (m, 1H), 4.72-4.82 (m, 1H)26.85 (br s, 1H).
0= 2 ‎Da = H,NNH,H,0 /‏ °= ‎Ph,P= NJ‏ هذخ“ عبيه لي وك 0ن 7 2 0 0 ‎3-Furan-3-yl-propenal‏ ‏ثم تعليق 1,078 جم من ‎(triphenylphosphoranylidene)acetaldehyde‏ في ‎٠١‏ مل من ‎DMF‏ ‏جاف. تمت إضافة ‎١,17‏ مل ‎١(‏ مكافئ) من ‎3-furaldehyde‏ وتقليب الخليط طول ‎allyl‏ عند ‎0٠‏ 80 م. تمت إذابة الخليط في ‎EA‏ وغسله ؛ مرات باستخدام 75 من ‎NaHCO;‏ مائي. تم تجفيف الطور العضوي ‎organic phase‏ فوق ,114150 وترشيحه وتركيزه تحت التفريغ. تم تعليق المادة المتبقية في ‎PA‏ وترشيحها وتركيزها تحت التفريغ للحصول على ‎VEY‏ جم من زيت بني ‎Cal‏ ‏يحتوي على 718 من المنتج المرغوب. تم استخدام هذه المادة في الخطوات التالية دون تنقية. إشارات ‎pyrazoline‏ المميزة في : ‎'H NMR (400 MHz, CDCl;): 6 6.45 (dd, J = 8 and 16 Hz, 1H), 9.63 (d, J = 8 Hz, 1H). Yo‏ ‎5-Furan-3-yl-4,5-dihydro-1H-pyrazole‏ ‏تمت إضافة 8,84 مل ‎٠١(‏ مكافئ) من ‎hydrazine hydrate‏ إلى ‎٠١‏ مل من ‎diethyl ether‏ تم تبريد المستحلب ‎emulsion‏ في حمام ‎NaCl/zE‏ إلى ‎Nm‏ م. تمت إضافة محلول ‎VEY‏ جم من ‎YALY‏
‎of —‏ — ‎3-furan-3-yl-propenal‏ في ‎٠١‏ مل من ‎diethyl ether‏ قطرة قطرة. تم تقليب الخليط طول ‎allyl‏ ‏(مع حمام الثلج) وتركه للوصول إلى درجة حرارة الغرفة ببطء. تمت إضافة 75 من :1101100 مائي واستخلاص الخليط 7 مرات باستخدام ‎EA‏ تم تجفيف الأطوار العضوية المجمعة ‎combined‏ ‎organic layers‏ فوق ,118050 وترشيحها وتركيزها تحت التفريغ. تم الاحتفاظ بالمادة المتبقية على © عمود تبادل الأيونات ‎SCX ion exchange column‏ وغسلها باستخدام ‎MeOH‏ وفصلها تتابعياً باستخدام ‎١‏ مولار من ‎NH;‏ في ‎MeOH‏ للحصول على 190 مجم من زيت برتقالي اللون يحتوي على 7285 من المنتج المرغوب بعد التبخير. تم استخدام هذه المادة في الخطوات التالية دون تنقية. ‎(m, 1H), 2.97-3.07 (m, 1H), 4.62-4.71 (m, 1H),‏ 2.62-2.72 ة ‎'H NMR (400 MHz, CDCl3)‏ ‎(brs, 1H), 6.36 (brs, 1H), 6.87 (brs, 1H), 7.35-7.41 (m, 2H).‏ 5.55.74 0= 9 ‎H,NNH,H,0 “YY‏ الهم "ميم 3 يا ‎“Eo 7 on‏ بأ ‎owe‏ \
‎3-Pyridin-2-yl-propenal. ‎DMF ‏مل من‎ ٠١ ‏في‎ (triphenylphosphoranylidene)acetaldehyde ‏جم من‎ eA ‏تم تعليق‎ ‏وتقليب الخليط طول‎ pyridine-2-carbaldehyde ‏مكافئ) من‎ ١( ‏مل‎ ٠,50 ‏جاف. تمت إضافة‎ ‏وغسله ؛ مرات باستخدام 75 من‎ EA ‏عند درجة حرارة الغرفة. تمت إذابة الخليط في‎ allyl VO ‏فوق 1121507 وترشيحه وتركيزه تحث‎ organic phase ‏مائي. تم تجفيف الطور العضوي‎ NaHCO; ‏وترشيحها وتركيزها تحت التفريغ للحصول على 1,50 جم‎ PA ‏التفريغ. تم تعليق المادة المتبقية في‎ ‏من زيت أصفر داكن يحتوي على 780 من المنتج المرغوب. تم استخدام هذه المادة في الخطوات‎
‏التالية دون تنقية.
‎YALY
0 ‎'H NMR (400 MHz, CDCl3) 6 7.09 (dd, J = 8 and 16 Hz, 1H), 7.30-7.36 (m, 1H), 7.49-‏ ‎(m, 2H), 7.77 (dt, J = 8, 8 and 2 Hz, 1H), 8.67-8.74 (m, 1H), 9.81 (d, J = 8 Hz, 1H).‏ 7.59 ‎2-(3,4-Dihydro-2H-pyrazol-3-yl)-pyridine‏ ‏تمت إضافة 07,£ مل ‎٠١(‏ مكافئ) من ‎hydrazine hydrate‏ إلى ‎٠١‏ مل من ‎«diethyl ether‏ تم © تبريد المستحلب ‎emulsion‏ في حمام ‎NaCl/zli‏ إلى ‎Nm‏ م. تمت إضافة محلول ‎V, Yo‏ جم من ‎3-pyridin-2-yl-propenal‏ في ‎٠١‏ مل من ‎diethyl ether‏ قطرة قطرة. تم تقليب الخليط طول ‎allyl‏ ‏(مع حمام الثلج) وتركه للوصول إلى درجة حرارة الغرفة ببطء. تمت إضافة ‎lo‏ من ‎NaHCO;‏ ‏مائي واستخلاص الخليط © مرات باستخدام ‎EA‏ تم تجفيف الأطوار العضوية المجمعة ‎combined‏ ‎organic layers |‏ فوق ‎NapSOy‏ وترشيحها وتركيزها تحت التفريغ. تم الاحتفاظ بالمادة المتبقية على ‎٠‏ عمود تبادل الأيونات ‎SCX ion exchange column‏ وغسلها باستخدام ‎MeOH‏ وفصلها تتابعياً باستخدام ‎١‏ مولار من ‎NH;‏ في ‎MeOH‏ للحصول على ‎٠,78‏ جم من زيت بني يحتوي على 7490 من المنتج المرغوب. تم استخدام هذه المادة في الخطوات التالية دون تنقية. ‎(m, 1H), 3.19-3.29 (m, 1H), 4.82-4.90 (m, 1H),‏ 2.84-2.94 ة ‎'"H NMR (400 MHz, CDCl;)‏ ‎(br s, 1H), 7.17-7.23 (m, 1H), 7.35-7.40 (m, 1H), 7.69 (dt, ] = 7.5, 7.5 and 2 Hz,‏ 6.83 ‎1H), 853-8.58 (m, 1H).‏ 0= 9 ‎H ~~ /‏ 0=
‎H,NNH,H,0 “0‏ = 1 ايم ّم
‏“+ سه ى ‎me‏ 0
‎Et,0 7‏ كلا ‎DMF‏ كل
‎YALY
1ه - ‎3-Pyridin-4-yl-propenal.‏ ‏تم تعليق 1.04 جم من ‎acetaldehyde (triphenylphosphoranylidene)‏ في ‎٠١‏ مل من ‎DMF‏ ‏جاف. تمت إضافة ‎٠,74‏ مل ‎١(‏ مكافئ) من ‎pyridine-4-carbaldehyde‏ وتقليب الخليط طول ‎allyl‏ ‏عند درجة حرارة الغرفة. تمت إذابة الخليط في ‎EA‏ وغسله ؛ مرات باستخدام 70 من ‎NaHCO;‏ ‏© مائي. تم تجفيف الطور العضوي ‎organic phase‏ فوق ‎Na SO,‏ وترشيحه وتركيزه تحت التفريغ. تم تعليق المادة المتبقية في ‎PA‏ وترشيحها وتركيزها تحت التفريغ للحصول على ‎٠,١١7‏ جم من زيت أصفر داكن يحتوي على 780 من المنتج المرغوب. تم استخدام هذه المادة في الخطوات التالية دون تنقية.
‎'H NMR (400 MHz, CDCl) 6 6.85 (dd, J = 8 and 16 Hz, 1H), 7.39-7.47 (m, 3H), 8.70-‏ ‎8.74\(m, 2H), 9.78 (d, J = 8 Hz, 1H).‏ ‎4-(3,4-Dihydro-2H-pyrazol-3-yl)-pyridine.‏ ‏تمت إضافة ‎4,7١7‏ مل ‎٠١(‏ مكافئ) من ‎hydrazine hydrate‏ إلى ‎٠١‏ مل من ‎«diethyl ether‏ تم تبريد المستحلب ‎emulsion‏ في حمام ثلج/14801 إلى -١٠م.‏ تمت إضافة محلول ‎1,١١7‏ جم من ‎3-pyridin-4-yl-propenal‏ في ‎"٠‏ مل من ‎diethyl ether‏ قطرة قطرة. تم تقليب الخليط طول ‎allyl‏ ‎٠‏ (مع حمام الثلج) وتركه للوصول إلى درجة حرارة الغرفة ببطء. تمت إضافة 70 من ‎NaHCO;‏ ‏مائي واستخلاص الخليط © مرات باستخدام ‎LEA‏ تم تجفيف الأطوار العضوية المجمعة ‎combined‏ ‎organic layers‏ فوق 118150 وترشيحها وتركيزها تحت التفريغ. تم الاحتفاظ بالمادة المتبقية على عمود تبادل الأيرونات ‎SCX ion exchange column‏ وغسلها باستخدام ‎MeOH‏ وفصلها تتابعياً باستخدام ‎١‏ مولار من ‎NH;‏ في ‎MeOH‏ للحصول على ‎٠,7‏ جم من زيت بني يحتوي على 790
‎ge ٠‏ المنتج المرغوب. تم استخدام هذه المادة في الخطوات التالية دون تنقية.
‎YALY
الاجم ‎'H NMR (400 MHz, CDCl3) 6 2.61-2.71 (m, 1H), 3.15-3.25 (m, 1H), 4.68-4.76 (m, 1H),‏ ‎(brs, 1H), 7.25-7.30 (m, 2H), 8.55-8.60 (m, 2H).‏ 6.82 0 0= ‎j‏ = "ىم 0- ‎Ph,P H,NNH,H,0 N‏ ‎me ey‏ لي جك 0 ‎DMF Et,0 H =‏ 5 ‎3-Thiophen-3-yl-propenal‏ :
© تم تعليق ‎٠١‏ جم من ‎acetaldehyde (triphenylphosphoranylidene)‏ في ‎٠١‏ مل من ‎DMF‏ جاف. تمت إضافة ‎¥,AA‏ مل ‎١(‏ مكافئ) من ‎thiophene-3-carbaldehyde‏ وتقليب الخليط طول ‎allyl‏
عند ‎a As‏ تمت إذابة الخليط في ‎EA‏ وغسله ؛ مرات باستخدام 75 من و1101100مائي. تم تجفيف الطور العضوي ‎organic phase‏ فوق 118:50 وترشيحه وتركيزه تحت التفريغ. تم تعليق المادة المتبقية في ‎PA‏ وترشيحها وتركيزها تحت التفريغ للحصول على 54,16 جم من زيت برتقالي
‎٠‏ اللون يحتوي على 4 75 من المنتج المرغوب. تم استخدام هذه المادة في الخطوات التالية دون
‏تنقية. الإشارات المميزة في :
‎11 ‏14ل‎ (400 MHz, CDCl3): ‏ة‎ 6.54 (dd, J = 8 and 16 Hz, 1H), 9.66 (d, J = 8 Hz, 1H). 5-Thiophen-3-yl-4,5-dihydro-1H-pyrazole
‏تمت إضافة ‎VET‏ مل ( ‎٠‏ مكافئ) من ‎hydrazine hydrate‏ إلى +© مل من ‎-diethyl ether‏ تم
‎٠‏ تبريد المستحلب ‎emulsion‏ في حمام ثلج/11801 إلى 7 م. تمت إضافة محلول 4,17 جم من ‎3-thiophen-3-yl-propenal‏ في ‎YO‏ مل من ‎diethyl ether‏ قطرة قطرة. تم تقليب الخليط طول
‎allyl‏ (مع حمام الثلج) وتركه للوصسول إلى درجة حرارة الغرفة ببطء ‎Cal,‏ إضافة ‎Jo‏ من ‎NaHCO;‏ مائي واستخلاص الخليط ¥ مرات باستخدام ‎LEA‏ تم تجفيف الأطوار العضوية المجمعة
‎YALY
‎oA —_‏ _ ‎combined organic layers‏ فوق ‎NaySO,‏ وترشيحها وتركيزها تحت التفريغ للحصول على ‎EY‏ ‏جم من زيت برتقالي اللون يحتوي على 770 من المنتج المرغوب. تم استخدام هذه المادة في الخطوات التالية دون تنقية. الإشارات المميزة في : ‎'H NMR (400 MHz, CDCl3): 6 2.78-2.88 (m, 1H), 3.03-3.13 (m, 1H), 4.77-4.86 (m,‏ ‎1H)26.86 (brs, 1H).‏ 0= 9 ‎I H = /‏ 0= ‎Ph,P== 5 H,NNH,H,0 ANY S‏ 5 ما 0 ‎XN \ DMF XN Et,0‏ ‎3-Thiophen-2-yl-propenal.‏ ‏تم تعليق ‎٠١‏ جم من ‎acetaldehyde (triphenylphosphoranylidene)‏ في ‎٠١‏ مل من ‎DMF‏ ‏جاف. تمت إضافة 3,07 مل ‎١(‏ مكافئ) من ‎thiophene-2-carbaldehyde‏ وتقليب الخليط طول ‎allyl | ٠‏ عند ‎‘Ae‏ م. تمت إذابة الخليط في ‎EA‏ وغسله ؛ مرات باستخدام © 7 من ‎«SL NaHCO;‏ تم تجفيف الطور العضوي ‎organic phase‏ فوق ,118550 وترشيحه وتركيزه تحت التفريغ ‎٠‏ تم تعليق المادة المتبقية في ‎PA‏ وترشيحها وتركيزها تحت التفريغ للحصول على 4,77 جم من زيت برتقالي اللون يحتوي على ‎٠‏ 75 من المنتج المرغوب. تم استخدام هذه المادة في الخطوات التالية دون تنقية. الإشارات المميزة في : ‎MHz, CDCl;): 6 6.52 (dd, J =8 and 16 Hz, 1H), 9.63 (d, J = 8 Hz, 1H).‏ 400( 1111 ‎5-Thiophen-2-yl-4,5-dihydro-1H-pyrazole.‏ ‏تمت إضافة ‎Vo‏ مل ( ‎٠‏ مكافئ) من ‎hydrazine hydrate‏ إلى +© مل من ‎diethyl ether‏ تم تبريد المستحلب ‎emulsion‏ في حمام ‎NaCl/ab‏ إلى = ١ام.‏ تمت إضافة محلول ‎4,7١1‏ جم من ‎YALY‏
8ه - ‎3-thiophen-2-yl-propenal‏ في ‎YO‏ مل من ‎diethyl ether‏ قطرة قطرة. تم تقليب الخليط طول ‎allyl‏ (مع ‎alas‏ الثلج) وتركه للوصول إلى درجة حرارة الغرفة ببطء. تمت إضافة 725 من ‎NaHCO;‏ ‏مائي واستخلاص الخليط “7 مرات باستخدام ‎LEA‏ تم تجفيف الأطوار العضوية المجمعة ‎combined‏ ‎organic layers‏ فوق 118250 وترشيحها وتركيزها تحث التفريغ للحصول على 5,58 جم من زيت © برتقالي اللون يحتوي على ‎Ve‏ من المنتج المرغوب. تم استخدام هذه المادة في الخطوات التالية دون تنقية. الإشارات المميزة في : ‎'H NMR (400 MHz, CDCL;): & 2.77-2.86 (m, 1H), 3.08-3.18 (m, 1H), 4.95-5.03 (m,‏ ‎1H), 6.88 (br s, 1H).‏ 0 ‎Anharide o H,NNH, - H,0‏ 0 1 ‎“oem an "MeOH Dn‏ مر + ‎or‏ ‏0 3-Isdpropyl-5-phenyl-4,5-dihydro-1H-pyrazole ‏تمت إضافة 0,71 مل‎ DCM ‏مل من‎ ٠١ ‏في‎ 3-methyl-2-butanone ‏مل من‎ ٠,74 ‏تمت إذابة‎ ‏تم تقليب الخليط لمدة ساعة‎ Ltriflic anhydride ‏مل من‎ ٠,9٠١ ‏ثم‎ benzaldehyde ‏مكافئ) من‎ ١ hydrazine ‏مل )© مكافئ) من‎ +, AY 3 MeOH ‏مل من‎ ٠١ ‏عند درجة حرارة الغرفة. ثم إضافة‎ ‏دقيقة عند درجة حرارة الغرفة وتركيزه تحت التفريغ. تمت إذابة‎ Vo ‏تم تقليب الخليط لمدة‎ hydrate ‏وتجفيف الطور العضوي‎ Sle NaHCO; ‏واستخلاصها باستخدام £0 من‎ DCM ‏المادة المتبقية في‎ Vo ‏مجم من زيت بني‎ OV ‏فوق 118550 وترشيحه وتركيزه تحت التفريغ للحصول على‎ organic phase يحتوي على حوالي ‎٠‏ 75 من المنتج المرغوب تم استخدامه في الخطوات التالية دون تنقية.
YAEY
.و1 - ‎Ce HNNH, HO ff‏ ‎Et,0, 0°C N‏ ‎4-Methyl-5-phenyl-4,5-dihydro-1H-pyrazole.‏ ‏تمت إضافة 5,77 مل ( ‎١‏ مكافئ) من ‎hydrazine hydrate‏ إلى ‎٠٠١‏ مل من ‎diethyl ether‏ تم تبريد المستحلب ‎emulsion‏ في ‎ales‏ ثلج. تمت إضافة ‎٠١‏ مل من ‎2-methyl-3-phenyl-propenal‏ ‏© قطرة قطرة وتقليب الخليط طول ‎allyl‏ عند درجة حرارة الغرفة. تمت إضافة 11:0 وفصل الطور العضوي ‎organic phase‏ واستخلاص الطور المائي باستخدام ‎«diethyl ether‏ تم تجفيف الأطوار العضوية المجمعة ‎combined organic layers‏ فوق 1187507 وترشيحها وتركيزها تحت التفريغ. تم الحصول على 5,5 جم من المنتج المرغوب بالتقطير التفريغي ‎vacuum distillation‏ (خليط من أزواج مزدوجة التجاسم ‎(diastereomeric pairs‏ كمائع نقي ‎١ =V1) clear fluid‏ م ‎YY‏ ‎٠‏ مللي بار). (ول©0© ‎NMR (400 MHz,‏ 11' للزوج مزدوج التجاسم الأول ‎first diastereomeric‏ ‎‘pair‏ 6 0.71 (d, J = 7 Hz), 3H), 3.20-3.31 (m, 1H), 4.77 (d, J = 10 Hz, 1H), 6.73 (br s, 1H), 7.23-7.42 (m, 5H), 8.55-8.60 (m, 2H) .'"H NMR (400 MHz, CDCl). :second diastereomeric pair ‏للزوج مزدوج التجاسم الثاني‎ 56 1.24 (d, ] = 7 Hz), 3H), 2.90-3.11 (m, 1H), 4.22 (d, J = 11 Hz, 1H), 6.71 (br s, 1H), 7.23-7.42 (m, 5H), 8.55-8.60 (m, 2H). 0
Pe
H KOH (yy HNNH, HO Jf
EtOH Et,0 ‏ب‎
2-Benzylidene-butyraldehyde. ‏وتبريده في حمام تلج. تمت إضافة‎ BIOH ‏مل من‎ YO + ‏في‎ benzaldehyde ‏مل من‎ ١ ‏تمت إذابة‎ ‏قطرة‎ butyraldehyde ‏مكافئ) ثم إضافة 17,0 مل من‎ +,Y) KOH ‏مل من 745 من‎ 5,0١ ‏ثلاثة أيام عند درجة حرارة الغرفة وتحويله إلى خليط حمضي‎ sad ‏قطرة. تم تقليب الخليط‎ ‏تم تجفيف الطور العضوي‎ ether ‏واستخلاصه باستخدام‎ HCL ‏مولار من‎ ١ ‏باستخدام‎ acidified © ‏جم من‎ ٠٠١,4 ‏فوق ,11850 وترشيحه وتركيزه تحت التفريغ. تم الحصول على‎ organic phase ‏بار) يحتوي على 770 من المنتج المرغوب.‎ lle ١,1 a AY ‏(4/ا-‎ yellow fluid ‏مائع أصفر‎ تم استخدام هذه المادة في الخطوات التالية دون تنقية. الإشارات المميزة في : ‎'H NMR (400 MHz, CDCl): 8 1.15 ) J = 7.5 Hz, 3H), 2.57 (q, 17.5 Hz, 1H), 7.22 (s,‏ ‎(s, 1H).‏ 11109.56 ‎4-Ethyl-5-phenyl-4,5-dihydro-1H-pyrazole‏ ‏تمت إضافة ‎NY‏ مل ‎٠١(‏ مكافئ) من ‎hydrazine hydrate‏ إلى ‎٠5١0‏ مل من ‎.diethyl ether‏ تم تبريد المستحلب ‎emulsion‏ في حمام تلج/11801 إلى حر م. تمت إضافة محلول ‎٠,4‏ جم من ‎2-benzylidenc-butyraldehyde‏ في ‎٠٠١‏ مل من ‎other‏ قطرة قطرة عند ‎٠١-‏ م وتقليبه عند هذه ‎٠‏ الدرجة لمدة ثلاث ساعات. تم تقليب الخليط طول ‎allyl‏ (مع حمام الثلج) وتركه للوصول إلى درجة حرارة الغرفة ببطء. تمت إضافة ‎HO‏ وفصل الطور العضوي ‎organic phase‏ واستخلاص الطبقة المائية ‎aqueous layer‏ مرتين باستخدام ‎ai .diethyl ether‏ تجفيف الأطوار العضوية المجمعة ‎combined organic layers‏ فوق 148250 وترشيحها وتركيزها تحت التفريغ. تم الحصول على ‎6,١‏ ‏جم من مائع نقي ‎clear fluid‏ بالتقطير التفريغي ‎vacuum distillation‏ ( ا م» 1 مللي
YALY
بار) يحتوي على 7954 من المنتج المرغوب (خليط من أزواج مزدوجة التجاسم ‎diastereomeric‏ ‎(pairs‏ . الإشارات المميزة للزوج مزدوج التجاسم الأول ‎“first diastereomeric pair‏ ‎(d, J =7 Hz), 3H'H NMR (400 MHz, CDCl5) 6 0.83 (t, J = 6.5 Hz, 3H), 3.03-3.13‏ 80.71 ‎(m, 1H), 4.74-4.81 (m, 1H), 6.83 (brs, 1H).‏ © الإشارات المميزة للزوج مزدوج التجاسم الثاني ‎:second diastereomeric pair‏ ‎(t, J = 7.5 Hz, 3H), 2.84-2.93 (m, 1H), 4.28-4.34‏ 1.00 6 ولص ‎'H NMR (400 MHz,‏ ‎(m, 1H), 6.76 (br s, 1H).‏ 0 ‎Sh 3.2 equiv. 6 ْْ Oh nN‏ ‎Swern 1 H,NNH, - H,0 TS‏ ل" بطاظنا ل م ‎HBr Et,0 | | n-BuOH‏ ‎h. reflux‏ 24 ‎(1-Methyl-1,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3 -yl)-methanol.‏ ‎Ve‏ تمت إذابة ‎YO‏ جم من : ‎1-Methyl-1 2.5,6-tetrahydro-pyridine-3-carboxylic acid methyl ester hydrobromide‏ في ‎EA‏ واستخلاصه مرتين باستخدام ؟ مولار من ‎NaOH‏ تم فصل الطبقة العضوية ‎organic layer‏ واستخلاص الطبقة المائية ‎aqueous layer‏ مرة أخرى باستخدام ‎LEA‏ تم تجفيف الطبقات العضوية المجمعة ‎combined organic layers‏ فوق +1250 وترشيحها وتركيزها للحصول على ‎8,7١‏ جم _من القاعدة الحرة ‎free base‏ كزيت أصفر (184). تم تعليق 1,0 جم من ‎¥,Y) LiAIHs‏ مكافئ) فى ‎٠٠١‏ مل من ‎THF‏ جاف وتبريده في حمام تلج. تمت إضافة محلول ‎8,7١‏ جم من ‎1-methyl-‏ ‎6-tetrahydro-pyridine-3-carboxylic acid methyl ester‏ 5 2 1 (قاعدة حرة) في 56 مل من ‎YALY‏
‎THF‏ جاف. تم تقليب الخليط ‎sad‏ ؟ ساعات عند درجة حرارة الغرفة. تم تبريد الخليط في حمام تلج وإضافة 1,0 مل من 11.0 و١‏ مل من ‎NaOH‏ )¥ مولار) 1,05 مل من 11:0 قطرةٍ قطرة. تم ترشيح المادة المتبقية وغسلها ب ‎ether‏ وتركيز ناتج التركيز تحت التفريغ للحصول على ‎LY‏ جم من زيت عديم اللون. ‎(m, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.49 (t, J = 6 Hz, 2H),‏ 2.18-2.26 ة ‎"HNMR (400 MHz, CDCl)‏ ‎(m, 2H), 4.00 (br s, 2H), 5.68 (br s, 1H).‏ 2.92-2.97 ‎1-Methyl-1,2,5,6-tetrahydro-pyridine-3-carbaldehyde.‏ ‏تمت إذابة ‎TAN‏ مل من ‎Y,) oxalyl chloride‏ مكافئ) في ‎٠١‏ مل من ‎DCM‏ تم تبريد الخليط إلى ‎YA=‏ م وإضافة محلول ‎3,7١7‏ مل من ‎DMSO‏ (7 مكافئ) في ‎٠١‏ مل من ‎DCM‏ قطرة قطرة. ‎٠‏ تم تقليب الخليط لمدة ‎١١‏ دقيقة عند ‎VAS‏ م. تمت إضافة محلول “ جم من : ‎(1-methyl-1 ,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-yl)-methanol‏ في ‎٠١‏ مل من ‎DCM‏ قطرة قطرة مع الاحتفاظ بدرجة الحرارة أقل من 10 م. تم تقليب الخليط لمدة 10 دقيقة عند ‎a VA=‏ تمت إضافة © مل من ‎DOM‏ للاحتفاظ بقابلية تقليب الخليط. تم تقليب الخليط لمدة ساعة عند درجة حرارة الغرفة. تمت إضافة 11.0 وفصل الطبقة العضوية ‎organic layer‏ واستخلاص ‎shall‏ المائي ‎aqueous phase \o‏ مرة أخرى باستخدام ‎DCM‏ ثم تجفيف الأطوار العضوية المجمعة ‎combined‏ ‎organic layers‏ فوق ,112:50 وترشيحها وتركيزها للحصول على 7,74 جم من زيت برتقالي (نقي بنسبة ‎(Ao‏ تم استخدامها دون تنقية في الخطوة التالية. ‎"HNMR (400 MHz, CDCl3) 8 2.43 (5, 3H), 2.48-2.60 (m, 4H), 3.11-3.15 (m, 2H), 6.85‏ ‎(m, 1H), 9.43 (s, 1H).‏ ‎YALY‏
5-methyl-3a,4,5,6,7,7a-hexahydro-1H-pyrazolo[4,3-c]pyridine. : 1-methyl-1,2,5,6-tetrahydro-pyridine-3-carbaldehyde ‏جم من‎ ¥,Y ‏تمت إذابة‎ ‏وارجاع الخليط خلال‎ hydrazine hydrate ‏مل من 0-80011. تمت إضافة ¥ مكافئ من‎ ٠١ ‏في‎ ‏واستخلاصه‎ DCM ‏ساعة وتركيزه بعد ذلك تحت التفريغ . تمت إذابة المادة المتبقية في‎ VE ‏فوق 112427507 وترشيحه‎ organic phase ‏وتجفيف الطور العضوي‎ NaOH ‏باستخدام ؟ مولار من‎ © ‏جم من زيت بني تم استخدامه دون تنقية في الخطوة‎ ٠,48 ‏وتركيزه تحت التفريغ للحصول على‎ ‏التالية.‎ ‎J ‏رو‎ “HCI No
K,CO;4 CN K,CO, N
CH,CN / DMF
Cl 2
N cl NZ
LiAIH, ‏ل‎ ْ 0/00
THF H,O / MeOH
HN ‏ل"‎ ‏ب" ارا‎
Benzyl-bis-(2-chloro-ethyl)-amine ‏تمت‎ .acetonitrile ‏مل من‎ ١9١ ‏في‎ Bis-(2-chloro-ethyl)-amine hydrochloride ‏تتم تعليق‎ ٠ ‏مكافئ). تم إرجاع‎ ١( benzylbromide ‏إضافة 4,8 جم من و,16:60 (؟ مكافئ) و١٠ مل من‎ ‏والتنقية‎ silica ‏اللون بالتركيز على‎ ae ‏جم من زيت‎ 4,1١١ ‏الحصول على‎ allyl ‏الخليط طول‎ ‏(مواد‎ flash column chromatography (amy ‏باستخدام كروموتوجراف عمود‎ 0 .)# :45 = ether PA «bill ‏الفصل‎ ‎YALY
دمج 1 _ ‎MHz, CDCl5) § 2.93 (t, 127 Hz, 4H), 3.50 (t, J = 7 Hz, 4H), 3.74 (s, 2H),‏ 400( 1111118 ‎(m, SH).‏ 7.22-7.37 ‎1-Benzyl-piperide-4,4-dicarbonitrile.‏ ‏تمت إذابة ‎malonitrile +,0V‏ في ‎٠١‏ مل من ‎DMF‏ تمت إضافة ‎1,7١‏ جم من 16:00 )1,1 © مكافئ) وتقليب الخليط لمدة ساعتين عند 10 م. تمت إضافة محلول ‎١‏ جم من :
‎١( benzyl-bis-(2-chloro-ethyl)-amine‏ مكافئ) في ‎٠١‏ مل من ‎DMF‏ قطرة قطرة عند 15 م وتقليب الخليط ‎Toad‏ ساعة أخرى عند 15 م. بعد تبريد الخليط» تم تخفيفه باستخدام ‎EA‏ ‏واستخلاصه باستخدام ‎Jo‏ من ‎NaHCO;‏ مائي. تم تجفيف الطور العضوي ‎organic phase‏ فوق 11250 وترشيحه تحث التفريغ للحصول على ‎١١‏ جم من زيت برتقالي اللون يحتوي على مم1 ‎٠‏ من المنتج المتوقع و7165 من ‎.benzyl-bis-(2-chloro-ethyl)-amine‏ تم استخدام هذه المادة في
‏الخطوة التالية دون تنقية. ‎(t, J = 5.5 Hz, 4H), 2.50-2.75 (br s, 4H), 3.55 (s,‏ 2.24 ة (ماعص ‎'H NMR (400 MHz,‏ ‎2H), 7.22-7.42 (m, 5H).‏ ‎C-(4-Aminomethyl-1-benzyl-piperidin-4-yl)-methylamine.‏ ‏8 تتم تعليق ‎٠,5٠‏ جم من يتلاهنا )¥ مكافئ) في ‎٠٠١‏ مل من ‎diethyl ether‏ جاف وتبريده في حمام ثلج. تمت إضافة محلول 7,19 جم من ‎1-benzyl-piperide-4,4-dicarbonitrile‏ في ‎٠‏ © مل من ‎THF‏ جاف. تم تقليب الخليط طول ‎allyl‏ عند درجة حرارة الغرفة وتبريده في حمام تلج وإضافة مل من 11:0 و ؟ مل من ‎NaOH‏ )¥ مولار) و ‎٠,5‏ مل من 11:0 قطرة قطرة. تم ترشيح المادة المتبقية وغسلها باستخدام ‎THF‏ وتركيز ناتج الترشيح ‎filtration‏ تحت التفريغ للحصول على ‎VY‏
‎YALY
جم من زيت أصفر يحتوي على حوالي 770 من المنتج المرغوب تم استخدامه في الخطوة التالية دون تنقية. ‎(br s, 2H), 1.46 (t, } = 5.5 Hz, 4H), 2.40 (t, J =‏ 1.00-1.60 § (يله00 ‎'H NMR (400 MHz,‏ ‎Hz, 4H), 2.65 (s, 4H), 3.50 (s, 2H) 7.20-7.36 (m, SH).‏ 5.5 ‎8-Bénzyl-2,3,8-triaza-spiro[4.5]dec-2-ene.‏ ‏تم تعليق ‎YEA‏ جم من ‎C-(4-Aminomethyl-1-benzyl-piperidin-4-yl)-methylamine‏ في ‎٠‏ مل من 11:0 و١٠‏ مل من ‎MEOH‏ وتبريده في حمام ثلج. في نفس الوقت؛ تمت إضافة 1,7 مل من ,11.0 بنسبة 7270 (+ مكافئ) وإضافة 15,7 مل من 118010 بنسبة 790 (7,4 مكافئ) قطرة قطرة. تم تقليب الخليط لمدة ساعة عند درجة حرارة الغرفة واستخلاصه مرتين باستخدام ‎DCM‏ ‎٠‏ وتجفيف الأطوار العضوية المجمعة ‎combined organic layers‏ فوق ,11850 وترشيحها وتركيزها ‏للحصول على ‎7,٠١‏ جم من زيت أصفر تم استخدامه في الخطوة التالية دون تنقية. باتباع طريقة ؛ تم تحضير مركب 100 باستخدام وحدة ‎pyrazoline‏ البنائية هذه. من هناء تم الحصول على مركب 156 بنزع حماية ال ‎ACE-CHLORIDE) benzyl‏ في ‎DCE -7 ١٠‏ ثم ‎(MeOH‏ تم إدخال مجموعة ‎methyl‏ إليه بتفاعل ألكلة اختزالي ‎(CH,0),) reductive alkylation‏ ‎.١597 ‏للحصول على مركب‎ (1,2-DCE ‏في‎ NaBH(OAc); ‏في وجود‎ ٠ ‏لكم‎ LO ‏لي‎ oon a ‏سل‎ ‎KOtBu NZ
LIAH, oJ H,0, / NaCIO o
YALY methylmalonitrile. tetrabutylammonium ‏مكاقئ) و‎ ١ ‏ملي مولء‎ 15,17 «Je £,Y)) jodomethane ‏تمت إضافة‎ ‏ملي‎ ١5٠,77 ‏جمء‎ V+) malonitrile ‏مكافئ) إلى‎ ١.04 ‏ملي مولء‎ 7,١7 ‏جمء‎ ,14( bromide ‏دقيقة ثم تبريده في حمام ثلج‎ ٠0 ‏؟ مكافئ) . تم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة‎ «Use ela) ‏مكافئ) ببطء‎ ١ ‏جمء 715,17 ملي مول؛‎ A, £9) potassium tert-butoxide ‏واضافة‎ © ‏الإضافة قبل تجمد الخليط). تم تقليب الخليط لمدة ساعتين عند درجة حرارة الغرفة. تمت إضافة‎ ‏جم من مائع بني‎ ٠١ ‏تم الحصول على‎ DCM ‏ماء ثم استخلاص الخليط مرتين باستخدام‎ ‏بالتجفيف فوق ,118:50 والترشيح 5102000 وإزالة المذيب تمت تنقيتها بكروموتوجراف عمود‎ ١:7 1:1١ = PA :DCM ‏باستخدام مواد الفصل التتابعي‎ flash column chromatography ‏وميض‎
‎٠‏ | و100141 للحصول على 58 جم من مائع نقي ‎clear fluid‏ (يتجمد عند تركه). ‎(d, J = 7.5 Hz, 3H), 3.79 (q, ] = 7.5 Hz, 1H).‏ 1.79 8 (ملعص ‎'H NMR (400 MHz,‏ ‎2-Benzyloxymethyl-2-methyl-malononitrile.‏ ‏تمت إذابة ‎can ¥,YY) methylmalonitrile‏ 91,40" ملي مول؛ ‎١‏ مكافئ) في ‎YO) THF‏ مل). تمت إضافة ‎can ١,5 4( benzyl chloromethyl ether‏ 57,75 ملي مول» ‎٠,١‏ مكاقئ) و ‎sodium‏ ‎٠ iodide ‘©‏ جم ‎١,١١‏ ملي مول» ‎eV‏ مكافئ). تم تبريد المعلق الأصفر ‎yellow suspension‏ في حمام تلج وإضافة ‎£V,Y9 can ,89( sodium hydride‏ ملي ‎٠,١ Je‏ مكافئ) على أ جزاء صغيرة. تكوّنت المزيد من المادة المترسبة البيضاء. تم تقليب الخليط لمدة ‎Ve‏ دقيقة عند درجة حرارة الغرفة وتخفيفه ب ‎ether‏ واستخلاصه باستخدام £0 من ‎NaHCO;‏ مائي. تم تجفيف الطور العضوي ‎organic phase‏ فوق 11821507 وترشيحه وتركيزه تحت التفريغ للحصول على 1,1 جم من ‎Ye‏ مائع أصفر ‎[yellow fluid‏ زيت. تم الحصول على ‎LY‏ جم من زيت أصفر بالتنقية ‎purification‏
‎YALY
بكروموتوجراف عمرد وميض ‎flash column chromatography‏ (مواد الفصل التتابعي م8: ‎PA‏ = )0(
'H NMR (400 MHz, CDCl3) & 1.78 (s, 3H), 3.72 (s, 1H), 4.71 (3, 2H), 7.31-7.43 (m, SH).
2-Benzyloxymethyl-2-methyl-propane-1,3-diamine.
© "تم تعليق ‎AE AE aa 1,77( LiAIH,‏ ملي مولء ؟ مكافئ) في ‎7١‏ مل من ‎diethyl ether‏ جاف
وتبريده في حمام ثلج. تمت إضافة محلول من ‎2-benzyloxymethyl-2-methyl-malononitrile‏
‎YAYA can 0,VY)‏ ملي مولء ‎١‏ مكافئ) في ‎٠١‏ مل من ‎diethyl ether‏ جاف قطرة قطرة. تم
‏تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة ؛ ساعات وتبريده بعد ذلك في حمام ثلج. تمت إضافة
‏"7 مل من 11:0 و 1,44 مل من ‎NaOH‏ )¥ مولار) و 7,77 مل من 11:0 قطرة قطرة إلى هذا
‎Ve‏ الخليط. تم فصل المادة المترسبة بالترشيح ‎filtration‏ وغسلها ب ©6016. تم تركيز ناتج الترشيح 0 تحت ضغط منخفض للحصول على 5,47 جم ‎(AAR)‏ من زيت عديم اللون.
‎(s, 3H), 2.59-2.69 (m, 4H) 3.29 (s, 2H), 4.49 (s, 2H),‏ 0.84 8 (بلوط0 ‎NMR (400 MHz,‏ ]زا
‎7.24-7.39 (m, SH).
‎4-benzyloxymethyl-4-methyl-4,5-dihydro-3H-pyrazole.
‎(Je £4) ‏في ماء‎ 2-benzyloxymethyl-2-methyl-propane-1,3-diamine ‏تمت إذابة 9,917 جم من‎ VO
‎(Je ٠١( MeOH‏ وتبريده في حمام ثلج. في نفس الوقت؛ تمت إضافة ‎77١‏ من و10
‎(de 11,(‏ و0٠29‏ من 118010 (1,5؟ مل) قطرة قطرة. تم تقليب المستحلب الأبيض ‎white‏
‏0 الناتج طول ‎allyl‏ عند درجة حرارة الغرفة. تم استخلاص الخليط باستخدام ‎DCM‏
‏وتجفيف الطور العضوي ‎organic phase‏ فوق ,1181750 وترشيحه وتركيزة تحت التفريغ للحصول
على 59,14 جم من زيت أصفر باهت يحتوي على ‎Ive‏ من المنتج المرغوب تم استخدامه دون تنقية في الخطوة التالية. ‎(s, 3H), 3.22 (s, 2H), 4.11-4.20 (m, 2H), 4.29-4.38‏ 1.05 ة (بلعوط ‎'H NMR (400 MHz,‏ ‎(m, 2H), 4.48 (s, 2H), 7.24-7.39 (m, 5H).‏ 0 ‎JL Q 0‏ ‎BAB 5 NaCIO‏ ‎BT J HO, 1‏ >< ص © ‎YY‏ ‎o‏ يم ‎DMSO THF NH, NH, MeOHHO‏ ‎tetrahydro-pyran-4,4-dicarbonitrile.‏ ‏تمت إذابة © جم من ‎malononitrile‏ في ‎DMSO‏ )© مل). تمت بعد ذلك إضافة : ‎bis(2-bromoethyl) ether‏ (1.,445 مل) ‎V,YY) TBAB;‏ جم) ثم إضافة ‎(aa /,49( KOtBu‏ قطرة قطرة. تم تقليب الخليط لمدة ؛ ساعات عند درجة حرارة الغرفة واذابته في ‎DCM‏ واستخلاصه ثلاث ‎٠١‏ مرات باستخدام 5 ‎JA‏ من ‎NaHCO;‏ مائي ‎ial‏ تنقية المادة الخام بكروموتوجراف وميضصض ‎flash‏ ‎chromatography‏ وتصفيتها تتابعياً هم: ‎ERO‏ بنسبة 110 ‎ater, VE = Rg) YO‏ توضيحها باستخدام ‎(KMnO,‏ للحصول على 7,49 جم (774) من مادة صلبة ‎solid‏ ‎'H NMR (400 MHz, CDCl3) 8 1.94-2.03 (m, 4H), 2.41 (t, J = 7 Hz, 4H).‏ ‎C-(4-Aminomethyl-tetrahydro-pyran-4-yl)-methylamine.‏ ‎cui 5‏ إذابة ‎(a> V,0Y) tetrahydro-pyran-4,4-dicarbonitrile‏ في ‎THF‏ جاف ‎YO)‏ مل) وتبريده إلى ‎٠١‏ م. تمت إضافة ‎BH; THF‏ )01 مل من محلول ‎١‏ مولار في ‎THF‏ © مكافئ) إلى هذا المحلول قطرة قطرة؛ ورك الخليط ليتخذ درجة حرارة الغرفة ثم تم تقليبه عند 0٠م‏ لمدة ‎YALY‏
.ا
١١ ‏مل من محلول مائي + مولار»‎ YE,Y) HCI ‏ساعات. تم تبريد الخليط في حمام تلج واضافة‎ ١ ‏مكافئ). ترك الخليط ليتخذ درجة حرارة الغرفة وتم تقليبه لمدة ساعتين. تمت معادلة الخليط ب ؟‎ 8006005 ‏تم تبخير الطور المائي‎ DCM ‏واستخلاصه ثلاث مرات باستخدام‎ NaOH ‏مولار من‎ filtration ‏وفصل المواد الصلبة بالترشيح‎ CHCl; ‏حتى الجفاف وتقليب المادة المتبقية مع‎ phase ‏من‎ (AY) ‏جم‎ ١ ‏تحت ضغط منخفض للحصول على‎ organic phase ‏وتبخير الطور العضوي‎ ©
زيت أصفر. ‎'H NMR (400 MHz, CDCls) 8 1.46 (t, 4H), 2.74 (s, 4H), 3.67 (t, 4H).‏ ‎8-Oxa-2,3-diaza-spiro[4.5]dec-2-ene.‏ ‏تمت إذابة ‎١( C-(4-Aminomethyl-tetrahydro-pyran-4-yl)-methylamine‏ جم) في خليط من ‎٠١( 0,1 ٠‏ مل) 5 ‎(Je ¥,0) MeOH‏ وتبريده في حمام ثلج. في نفس الوقت؛ تمت إضافة و1110 ‎4A)‏ مل من محلول بنسبة ‎27٠0‏ + مكافئ) و ‎NaCIO‏ (؛,١‏ مل من محلول بنسبة ‎3٠١‏ 7,4 مكافئ) قطرة قطرة وإزالة ‎alas‏ الثلج وتقليب الخليط طول ‎allyl‏ عند درجة حرارة الغرفة. تم الحصول على ‎TAL‏ مجم من سائل نقي أصفر باهت يحتوي على 7/85 من المنتج المتوقع و1715 من مادة ‎diamine‏ البادثة بالاستخلاص ‎extraction‏ باستخدام ‎DCM‏ والتجفيف فوق ‎¢SO,Na‏
‎pally VO‏ تحت ضغط منخفض. تم استخدام هذه المادة في الخطوات التالية دون تنقية. ‎'H NMR (400 MHz, CDCl;) 8 1.49 (t, 4H), 3.65 (t, 4H), 4.28 (s, 4H).‏ ‎Ir F.C CF, F,C CF, F.C CF,‏ ما ‎me‏ ل ج م عم ‎N N NH, NH, N=N‏ ‎YALY‏
2,2-Bis-(2,2,2-trifluoro-ethyl)-malononitrile. ‏ملي‎ £1,710) l-iodo-3,3,3-trifluoropropane 5 ‏ملي مول)‎ Y +.) ©) malononitrile ‏تمت إذابة‎ ‏جم من‎ 1,1١ ‏جاف وتبريد الخليط في حمام ثلج/ملح. تمت إضافة‎ THF ‏مل من‎ ٠١ ‏مول) في‎ ‏ملي مول) قطرة قطرة والاحتفاظ بدرجة الحرارة أقل من © م. تم تقليب خليط التفاعل‎ 40:7( NaH ‏عند درجة حرارة الغرفة لمدة سا عتين وتبخيره تحت ضغط منخفض. تمت تنقية المادة الخام‎ © ‏للحصول على‎ DCM ‏وفصلها تتابعياً باستخدام‎ flash chromatography ‏بكروموتوجراف وميض‎ ‏جم من زيثت.‎ ٠ v1 'H NMR (400 MHz, CDCl;) 2.62-2.49 (m, 4H), 2.31-2.24 (m, 4H). 2,2-Bis-(2,2,2-trifluoro-ethyl)-propane-1,3-diamine. plea ‏جاف وتبريده في‎ Et,O ‏مل من‎ ١١ ‏ملي مول) في‎ A, 0 ) LiAlH, ‏مجم من‎ Yeo ‏ثم تعليق‎ Ye ‏في‎ 2,2-bis-(2,2,2-trifluoro-ethyl)-malononitrile ‏مجم من‎ Vie ‏ثلج. تمت إضافة محلول‎ allyl ‏م. تم تقليب الخليط طول‎ 7١0 ‏قطرة قطرة بمعدل يسمح بالاحتفاظ بدرجة الحرارة أقل من‎ 80 ‏مل ( و مولار من‎ 0 ,Yo ) 110 ‏بإضافة‎ a ‏عند درجة حرارة الغرفة وتبريده في حمام تلج واخماد‎ suspension filtered ‏مرةٍ أخرى )¥0,+ مل). تم ترشيح المعلق‎ HyO 5 (Je +,V+) ‏مائي‎ 71 ‏باستخدام 80 وتبخير نواتج الترشيح المجمعة‎ filtration ‏وغسل العجينة الناتجة عن الترشيح‎ VO ‏جم من زيت. تم‎ ١,97 ‏حتى الجفاف تحت ضغط منخفض للحصول على‎ combined filtrates استخدام هذه المادة في الخطوة التالية دون تنقية.
YALY
4,4-bis-(2,2,2-trifluoro-ethyl)-4,5-dihydro-3H-pyrazole. ‏مجم) في خليط من‎ VY +) 2,2-Bis-(2,2,2-trifluoro-ethyl)-propane-1,3-diamine ‏تمت إذابة‎
HO, ‏وتبريده في حمام ثلج. في نفس الوقت؛ تمت إضافة‎ (Je +,Y©) MeOH; (J= Y) 0 ¢ 7 Yo ‏مل من محلول بنسبة‎ 1 , A °) NaClO ‏ا 1 مكافئ)‎ Ye. ‏مل من محلول بنسبة‎ ١ , V) ‏عند درجة حرارة الغرفة.‎ allyl ‏4,؟ مكافئ) قطرة قطرة. تمت إزالة حمام الثلج وتقليب الخليط طول‎ ©
MgSO, ‏فوق‎ organic phase ‏تم استخلاص الخليط باستخدام 41 وتجفيف الطور العضوي‎ ‏من المنتج المتوقع و.5 7 من مادة‎ / On ‏يحتوي على‎ Sy ‏جم من‎ ٠ AY ‏والحصول على‎ ©1010 البادئة. تم استخدام هذه المادة في الخطوة التالية دون تنقية. ‎'"H NMR (400 MHz, CDCls) 4.25 (s, 2 H), 2.24-1.85 (m, 4 H), 1.85-1.43 (m, 4H).‏ ‎١٠١‏ مثال )¢(: تخليق مركبات معينة طريقة ‎)١(‏ ‏ص ‏وم 0 ‎NH,‏ ‎A 0=5=0‏ 0-6-0 ‎cl TEA 0‏ 00:01 ‎(2-Chloro-benzenesulfonyl)-carbamic acid methyl ester.‏ تمت إضافة ‎YO‏ مل من ‎acetonitrile‏ و ,£0 مل ‎Y,0)‏ مكافئ) من ‎triethylamine‏ إلى ‎Yo‏ جم ‎Yo‏ من ع2-00100-0©02©0650110102010. تم تبريد الخليط في حمام تلج وإضافة ‎١5١‏ مل من ‎chloroformate‏ قطرة قطرة. تم تقليب الخليط طول ‎allyl‏ عند درجة حرارة الغرفة وتركيزه تحت ‎YALY‏
التفريغ. تمت إضافة ماء وغسل الطبقة منزوعة الماء وغسلها مرتين ب ©00©. أدى تحويل الطبقة المائية ‎aqueous layer‏ إلى طبقة حمضية ‎acidification‏ باستخدام ‎١‏ مولار من 11061 إلى تكوّن راسب أبيض ‎.white precipitate‏ تم ترشيح المعلق ‎suspension filtered‏ وغسل المادة المتبقية ب 11:0 وتجفيفها تحت التفريغ للحصول على ‎١9,١‏ جم من مادة صلبة ‎solid‏ بيضاء. ‎(s, 3H), 7.52-7.61 (m, 1H), 7.62-7.72 (m, 2H),‏ 3.58 ة (و01150-4 ‎'H NMR (400 MHz,‏ ‎(dd, J = 8 and 1.5 Hz, 1H), 12.42 (brs, 1H).‏ 8.10 8 ”0 ‎A 1‏ ‎HN" YO‏ ‎o=t=0 + oo Totere _ ao‏ ‎N Reflux 0=S=0‏ 0 2-chloro-N-4-ethyl-4,5-dihydro-pyrazole-1-carbonyl)benzenesulfonamide. تمت إذابة ‎A,0‏ جم من ‎4-ethyl-4,5-dihydro-1H-pyrazole‏ في ‎VO‏ مل من ‎.toluene‏ تمت ‎٠‏ إضافة حمض ‎١١‏ جم من ‎gals (2-chloro-benzenesulfonyl)-carbamic acid methyl ester‏ الخليط لمدة ؛ ساعات. بعد التبريدء تكونت ‎Sale‏ مترسبة. ثم ترشيح التعليق وغسل المادة المتبقية ب -white crystals ‏جم من بلورات بيضاء‎ ٠٠.7 ‏وتجفيفها تحت التفريغ للحصول على‎ PA '"H NMR (200 MHz, 1150-4 8 0 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.30-1.70 (m, 2H), 3.00-3.40 (m, 1H), 3.25 (t, J = 10.5 Hz, 1H), 3.74 (t, ] = 10.5 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.40-7.73 (m, 3H), 803-8.16 (m, 1H), 10.00 (br s, IH).
YALY
Nan NN Ney Nan ‏ييل ب نا ول‎ A
TEA | ‏ل‎ 0=$=0 — 0-5-0 ‏يم‎ 0=s$=0 ‏أ‎ ‎DCE ‎Re “0 Re 2-Chloro-N-[diethylamino-4-ethyl-4,5-dihydro-pyrazol-1-yl]-methylene]-benzene- sulfonamide (compound 1). : ‏تمت إذابة ؟ جم من‎ ‎2-Chloro-N-4-ethyl-4,5-dihydro-pyrazole-1-carbonyl)benzenesulfonamide ~~ ©‏ في ‎٠١‏ مل من ‎DCE‏ تمت إضافة ‎٠١‏ جم من ‎2-Chloro-1,3-dimethylimidazolinium chloride (DMC)‏ و5لاء١‏ مل من ‎TEA‏ وإرجاع الخليط ‎١,8 sad‏ ساعة للحصول على مركب ‎chloroimine‏ الوسيط في الموقع الأصلي . بعد ذلك؛ تمت إضافة © مل من ‎diethylamine‏ (زائد) وتقليب الخليط طول ‎allyl‏ عند درجة حرارة الغرفة. تم تركيز الخليط تحت التفريغ واضافة 11:.0. تم الحصول على ‎YYe‏ ‎٠‏ مجم من زيت أصفر بالاستخلاص ‎extraction‏ باستخدام ‎DCM‏ (مرتان) وتجفيف الأطوار العضوية المجمعة ‎combined organic layers‏ فوق ,112:90 والتبخير حتى الجفاف والتتقية ‎purification‏ ‎.) ١١ = ‏با‎ «ether) flash chromatography ‏بكروموتوجراف وميض‎ 'H NMR (400 MHz, ‏(لعط‎ 8 0.95 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.16 ‏ل‎ = 7 Hz, 6H), 1.44-1.66 (m, 2H), 3.00-3.10 (m, 1H), 3.48 (q, J = 7 Hz, 4H), 3.70 (dd, ] = 11 and 7 Hz, 1H), 4.11 ) 1211 Hz, 1H), 6.97 (d, J] = 2 Hz, 1H), 7.30-7.41 (m, 2H), 7.46 (dd, J = 7.5 and 2 Hz, 1H), 8.16 (dd, J = 7.5 and 2 Hz, 1H). ‎YALY
‎Yo —‏ - طريقة ‎(Y)‏ ‎KOH, CS, cl‏ )1 0 بيج 0 0 ‎Il NH 2) Mel §—N=(‏ ‎DMF, 0 I‏ 2 01 ‎S—‏ 0 0 ‎N-(bis-methylsulfanyl-methylene)-2-chloro-benzenesulfonamide.‏ ‏تمت إضافة ‎7٠١‏ مل من ‎YY 3s DMF‏ مل من ‎carbondisulfide‏ إلى 41,1 جم من : ‎2-chloro-benzenesulfonamide ©‏ تم تبريد الخليط في حمام ثلج. تمت إضافة محلول ‎YE‏ جم من ‎٠١( KOH‏ مل) في ‎٠٠١‏ مل من ‎HO‏ قطرة قطرة بمعدل يسمح بالاحتفاظ بدرجة الحرارة أقل من ٠م.‏ تم تقليب الخليط لمدة ‎Te‏ دقيقة عند © م وإضافة ‎TY‏ مل من ‎Mel‏ بعد ذلك قطرة قطرة بمعدل. يسمح بالاحتفاظ بدرجة الحرارة أقل من ‎٠١‏ م. ثرك الخليط بعد ذلك ليتخذ درجة حرارة الغرفة وتم تقليبه لمدة ‎9٠‏ دقيقة أخرى. تمت إضافة 11.0 وتكونت مادة مترسبة تم فصلها بالترشيح ‎filtration‏ ‎٠‏ وغسلها باستخدام ‎HO‏ تم سحق المادة المتبقية باستخدام 201 وفصلها بالترشيح وتجفيفها تحت تحت التفريغ للحصول على 47,1 جم من بلورات بيضاء ‎-white crystals‏ ‎'H NMR (200 MHz, CDCl) & 2.57 (s, 6H), 7.32-7.60 (m, 3H), 8.11-827 (br d, J = 7.5‏ ‎Hz, 1H).‏ 8 ‎Cl 0 1 "‏ ‎As‏ هب ‎s—N=( + ss‏ ‎pyridine |‏ ~ 1 ‎S— N 0-5-0‏ 0 0“ ‎YALY‏
2-Chloro-N-[(4-ethyl-4,5-dihydro-pyrazol-1-yl)-methyl-sulfanyl-methylene] benzenesulfon-amide. ‏تمت‎ pyridine ‏مل من‎ ٠١ ‏في‎ 4-ethyl-4,5-dihydro-1H-pyrazole ‏جم من‎ 890٠0 ‏تمت إذابة‎ : ‏جم من‎ 1,0١ ‏إضافة‎ ‎N-(Bis-methylsulfanyl-methylene)-2-chloro-benzenesulfonamide ©‏ وارجاع الخليط طول ‎allyl‏ تم تركيز الخليط تحت التفريغ وإضافة 11:0 ثم استخلاصه مرتين باستخدام ‎DCM‏ تم تجفيف الأطوار العضوية المجمعة ‎combined organic layers‏ فوق ,118:50 وتركيزها تحت التفريغ. تمت تنقية المنتج الخام بكروموتوجراف وميض ‎flash chromatography‏ (تدرج ‎:DCM‏ ‎: ‏جم من زيت أصفر.‎ ٠,7١ ‏للحصول على‎ (o 190 ‏صفر إلى‎ :٠٠١ = acetone 'H NMR (400 MHz, CDCl;) ‏ة‎ 1.02 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.55-1.77 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 3.27-3.39 (m, 1H), 4.13 (dd, J = 11.5 and 6.5 Hz, 1H), 4.58 (t, J = 11.5 Hz, 1H), 7.16 (d,
J=2 Hz, 1H), 7.39 (dt, J = 7.5 and 2 Hz, 1H), 7.46 (dt, J = 7.5 and 2 Hz, 1H), 7.52 (dd, J - 7.5 2002 Hz, 1H), 8.17 (dd, J = 7.5 and 2 Hz, 1H). ‎ON ‏غيل‎ Ne AN 1 MeOH | H 0-5-0 0-5-0 ‎2-CRA®ro-N-[ethylamino-(4-ethyl-4,5-dihydro-pyrazol-1-yl)-methylene]-benzenesulfon- ‎amide (compound 2). ‏عل
— لال تمت إذابة ‎٠,7١‏ جم من : ‎2-Chloro-N-{(4-ethyl-4,5-dihydro-pyrazol-1-yl)-methyl-sulfanyl-methylene]-‏ ‎benzenesulfon-amide.‏ ‏في ‎٠١‏ مل من ‎MeOH‏ تمت إضافة © مل (زائد) من محلول ‎ethylamine‏ في 11:0 بنسبة + ‎ZV‏ ‏© وتقليب الخليط لمدة ساعة عند درجة حرارة الغرفة. تم تركيز الخليط تحت التفريغ وتنقية المنتج الخام بكروموتوجراف وميض ‎)٠.7١ = Ry cether) flash chromatography‏ للحصول على ‎٠,١4‏ ‏جم من زيت عديم اللون. ‎NMR (400 MHz, CDCl) § 0.95 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.16 (t, } = 7 Hz, 3H), 1.44-1.69‏ يرا ‎(m, 2H), 3.03-3.18 (m, 1H), 3.44-3.58 (m, 2H), 3.71 (br dd, J = 11 and 7.5 Hz, 1H), 4.12‏ ‎(br 03 = 11 Hz, 1H), 6.86 (br s, 1H), 6.94 (d, J] = 2 Hz, 1H), 7.35 (dt, J = 7.5 and 2 Hz,‏ ‎1H), 7.40 (dt, J = 7.5 and 2 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 7.5 and 2 Hz, 1H), 8.18 (dd, J = 7.5‏ ‎and 2 Hz, 1H).‏ بطريقة مماثلة؛ تم تحضير المركبات المذكورة في الجدول التالي تحت عنوان "طريقة ‎SY‏ ‏طريقة () ‎HI‏ 4 5 فق رضي ا اقلا _ سين ‎1-ethyl-2-methyl-isothiourea hydroiodide.‏ تمت إذابة ‎Y+,0‏ جم من ‎ethyl-thiourea‏ في ‎٠٠١‏ مل من ‎.EtOH‏ تم تبريد الخليط في حمام تلج وإضافة ‎١ ١5‏ مكافئ) من ‎Mel‏ قطرة قطرة. تم تقليب الخليط لمدة ساعة عند درجة حرارة الغرفة وتركيزه تحت التفريغ للحصول على ‎EAT‏ جم من زيت أصفر باهت. ‎YALY‏
-1ي) 3.34 ‎J = 7.5 Hz, 3H), 2.61 (s, 3H),‏ ب) 1.17 ة ‎'"H NMR (400 MHz, DMSO-dg)‏ ‎Hz, 2H), 9.10 (br s, 2H).‏ ‎DIiPEA 5‏ ا " ‎x‏ ‎HCI‏ 1 من ‎N - Toluene EtOH‏ لام ‎-HCI‏ ‎4,N-Diethyl-4,5-dihydro-pyrazole-1-carboxamidine hydrochloride.‏ © تمت إذابة ‎V4, V1‏ جم من ‎ethyl-4,5-dihydro-1H-pyrazole‏ في ‎٠٠١‏ مل من ‎toluene‏ تمت إضافة ‎£A,0‏ جم من ‎1-ethyl-2-methyl-isothiourea hydroiodide‏ و/,؟ من ‎DIPEA‏ وارجاع الخليط خلال 8؛ ساعة. تم تركيز الخليط وإضافة ‎١‏ مولار من ‎NaOH‏ ثم استخلاصه باستخدام ‎DCM‏ (ثلاث مرات). تم تجفيف الأطوار العضوية المجمعة ‎combined organic layers‏ فوق +0 وتبخير المذيب ‎solvent evaporated‏ تحت التفريغ للحصول على 7,7 جم )£39( من ‎٠‏ زيت أحمر يحتوي على 7975 من المنتج المطلوب وفقاً ل ‎NMR‏ تمت إذابة الزيت في ‎EtOH‏ ‏واضافة 194 مل من ‎١( HCL‏ مولار) في ‎EtOH‏ قطرة قطرة. تم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎Fe‏ دقيقة وتركيزه تحت التفريغ. تم الحصول على ‎١١,87‏ جم (7279) من المنتج المطلوب كمادة صلبة ‎solid‏ ذات لون بيج بالبلورة ‎crystallization‏ من 011:0171: ‎٠:٠ = MTBE‏ ‎(t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.16 (t, J = 7 Hz, 3H), 1.46-‏ 0.96 6 (و101150-0 ‎MHz,‏ 400( 11 ‎2H), 3.32 (q, J = 7 Hz, 2H), 3.35-3.45 (m, 1H), 3.55 (dd, J = 10.5 and 7 Hz,‏ .80 1.721 ‎1H), 3.96 (t, J = 10.5 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 2 Hz, 1H), 8.00 (br s, 2H).‏ ‎YALY‏
/ : os 0=9=0 DIPEA WN
N + ‏لا‎ DCM ‏ا‎ ‏محل‎ “6 0-5-0 ‏حير ري‎ << \ “HCI 01 =N’ benzo[1,2,5] thiadiazole-4-sulfonic acid ethylamino-(4-ethyl-4,5-dihydro-pyrazol-1-yl)- methyleneamide. 4,N-Diethyl-4,5-dihydro-pyrazole-1-carboxamidine hydrochloride ‏مجم من‎ 7٠١ ‏ثم تعليق‎ : ‏و 799 مجم من‎ DiPEA ‏مل من 1). ثمت إضافة اا مل من‎ Yo ‏في‎ ° ‏عند درجة حرارة الغرفة.‎ allyl ‏وتقليب الخليط طول‎ benzo[ 1,2, 5]thiadiazole-4-sulfonylchloride ‏وتجفيف الطور العضوي‎ NaOH ‏و7 مولار من‎ NaHCO; ‏ثم غسل الخليط باستخدام 70 من‎ ‏تحت التفريغ للحصول على‎ solvent evaporated ‏فوق ب148050 وتبخير المذيب‎ organic phase 18807 | ‏مجم من زيت أحمر/بني. تمت تنقية المنتج الخام بكروموتوجراف وميض‎ ٠ (£10) ‏مجم‎ You ‏للحصول على‎ («YA = ‏ءبع‎ :14 = acetone :DCM) chromatography ٠ ‏من زيت برتقالي.‎ 'H NMR (400 MHz, ‏ة نص‎ 0.93 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.16 (br t, J = 7 Hz, 3H), 1.41- 1.66 (m, 2H), 3.01-3.16 (m, 1H), 3.39-3.55 (m, 2H), 3.59-3.74 (m, 1H), 3.95-4.15 (m, 1H), 6.94 (br s, 1H), 6.95 (br s, 1H), 7.68 (dd, J = 9 and 7 Hz, 1H), 8.15 (br d, J = 9 Hz, 1H), 831 (br d, J = 7 Hz, 1H).
Mel > ‏اما‎ NS EtOH ‏يلار‎
‎Ar —‏ — ‎1-ethyl-2-methyl-isothiourea hydroiodide.‏ تم تعليو ‎٠١‏ جم من ‎ethyl-thiourea‏ في ‎٠٠١‏ مل من ‎EtOH‏ وإضافة ‎٠‏ جم ‎,١(‏ مكافئ) من ‎Mel‏ قطرة قطرة؛ حيت يتحول الخليط إلى محلول أصفر رائق خلال ذلك. تم تقليب الخليط بعد ذلك لمدة ساعة عند درجة حرارة الغرفة وتركيزه تحت التفريغ للحصول على ‎EA)‏ جم من زيت أصفر. ‎(t, J = 7.5 Hz, 3H), 2.61 (s, 3H), 3.34 (q, 1-5‏ 1.17 ة 1150-1 ‎'H RMR (400 MHz,‏ ‎Hz, 2H), 9.10 (br s, 2H).‏ \ ا ‎HI‏ 67 ‎Ja 7 HCI / i-PrOH N‏ رضي ‎HN NTN + "Sy Pyridine EtOAc‏ ‎“HCI‏ ‎N-Ethyl-4,4-dimethyl-4,5-dihydro-pyrazole-1-carboxamidine hydrochloride.‏ تمت إذابة ‎١ ١‏ جم من ‎pyrazole-H"-dihydro-¢°-dimethyl-¢<f‏ في ‎٠٠١‏ مل من ‎.pyridine‏ ‎Vo‏ تمت إضافة محلول ‎٠١‏ جم من ‎hydroiodide‏ 1501100768-ا1-00[1-2-0160 في ‎9٠‏ مل من ‎pyridine‏ وارجاع الخليط خلال ‎٠١‏ ساعة. تم تبريد الخليط إلى درجة حرارة الغرفة وتركيزه تحت ضغط منخفض وإذابة المادة المتبقية في 0014 ‎(Je VY)‏ . تم استخلاص الطور العضوي ‎organic phase‏ باستخدام ‎NaOH‏ )¥ ع) ‎(Ja ٠١١ XY)‏ وغسله بالماء )4 ‎(Je VY‏ وتجفيفه فوق ب0كيدا1 ولد تبخير ه تحت ضغط منخفض للحصول على ‎١‏ جم 79 0 من ‎Cy‏ برتقالي اللون . "تمت إذابة الزيت ‎٠١(‏ جم) في ع8:088 ‎(Je 5 ١(‏ وتسخينه إلى ‎٠١‏ م. بعد إزالة مصدر الحرارة؛ تمت إضافة محلول من 1101 في ‎٠١( isopropanol‏ مل) )51-0( خلال ؛ دقائق. بعد تبريد الخليط إلى درجة حرارة الغرفة؛. تمت إضافة ‎(Je 0+) EtOAc‏ خلال ؛ دقائق وتقليب الخليط عند ‎Y.‏ م لمدة ‎٠0‏ دقيقة. تم تجميع البلورات ‎crystals‏ المتكونة بالترشيح ‎filtration‏ وغسلها باستخدام ‎YALY‏
‎(Jo V+) EtOAc‏ ثم تجفيفها تحت ضغط منخفض مع التسخين المعتدل للحصول على 1,57 جم ‎o¢ )‏ %( من المنتج المطلوب كمادة ‎solid lia‏ صفراء . : ‎'H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 8 1.13 (t, J = 7 Hz, 3H), 1.24 (s, 6H), 3.27-3.34 (m, 2H),‏ ‎(s, 2H), 7.26 (s, 1H), 8.03 (br 5, 2H), 8.13 (br s, IH).‏ 3.64 ) / ‎Ne‏ ¢ نسح ‎N 0=§=0 DIPEA‏ ‎H‏ ودادن ‎DCM‏ + 0 ‎HN SNS ol‏ ‎“HCI‏ ‏هه ‎cl‏ ‎3-Chloro-N-[(4,4-dimethyl-4,5-dihydro-pyrazol-1-yl)-ethylamino-methylene]-‏ ‎benzenesulfonamide (compound 33).‏ ثم تعليق ‎L,Y‏ جم من : ‎N-Ethyl-4,4-dimethyl-4,5-dihydro-pyrazole-1-carboxamidine hydrochloride‏ في 5 مل ‎٠‏ من ‎DCM‏ تمت إضافة ‎VY‏ مل من ‎DIPEA‏ و7,17 مل من : ‎3-chloro-benzenesulfonyl chloride‏ وتقليب الخليط لمدة ‎٠١‏ ساعة عند درجة حرارة الغرفة مما ينتج عن محلول بني داكن متعكر. تم استخلاص الخليط باستخدام ‎١‏ مولار من ‎YYo x ¥ ) NaOH‏ مل) و ‎١‏ مولار من ‎YYo xX ١ ) HCI‏ مل) وغسله بالماء ) ‎Yoo‏ مل) وتجفيف الطور العضوي ‎organic phase‏ فوق ‎NapSO4‏ ثم التبخير ‎iad‏ ضغط منخفض للحصول على ‎VV‏ جم من زيت ‎V0‏ بني اللون. تمت إذابة الزيت ‎١(‏ جم) في ‎(Jw ¥) MTBE‏ تحت درجة حرارة الإرجاع وتبريد المحلول ببطء إلى درجة حرارة ‎Addl‏ واضافة ‎i! ) hexane‏ مل) خلال دقيقة واحدة. تم تقليب ‎YALY‏
المعلق الناتج لمدة ‎٠١‏ دقيقة عند درجة حرارة الغرفة؛ ولمدة ‎٠٠‏ دقيقة عند صفر م وتجميع المنتج بالترشيح ‎filtration‏ وغسله ب ‎١( hexane‏ مل). تم الحصول على 6,85 جم من مادة صلبة ‎solid‏ ‏بنية باهتة بالتجفيف تحت ضغط منخفض عند ‎4٠0‏ م؛ نقطة الانصهار ‎melting point‏ تتراوح من إلى 17 م. © بطريقة مماثلة؛ تم تحضير المركبات فى الجدول التالى تحت عنوان "طريقة ‎JY‏ ‏لم لحصير في الجدوا . عدوان ‎on | womans | | | |‏ 0 اعت اللا | ‎on‏ ‏نقطة الانصهار المركب الصيغة البنائية ‎melting Rt Rf (x) S*‏ يخم | ‎pKi‏ ‎point‏ (م) ‎٠4 | ve | ١ ٠ “og I‏ 1,0 ‎SS.‏ ب ‎a)‏ ; ‎N° °N‏ ‎Ct 2‏ ّ َ 0 ا ‎Y‏ رص“ نهر ‎(a) +, TT Y‏ | كخرا ‎Ao‏ | ل" ‎=N‏ ‎Mop ¢‏ ‎=N‏ ‎CI‏ 0 ال ‎=N‏ ‎“No 0 0‏ ل ‎Cl‏ 0 6 0م( لجا ‎VAC | )( 4 Y pe N 1‏ 3-1 ‎=N‏ ‎Ce eM‏ ‎Y /-0 7 70 7‏ . 1,41 ‎=N‏ ‎A NH Cl‏ ‎Pa A‏ ¥ صقر )2( | ‎VAY‏ ‏~~ ‎YALY‏
_ A 7 _
N oo 0 .
Y y Y 7 XY AE 9 ‏بسر‎ ‏نس‎ ‎N oo © ١ (b) Yo Y Js Ny ١
CN
Cry 9.0 0 =N C J © NH Cl
We SAYA | VA | (a) ‏لكت‎ Y Leg VY
N ‏م‎ ‎/- ‎BB 5 ‏ا‎ ‎N 9.0 Cl
Vv, ‏لا‎ 1,7 ١ ‏ا‎ - =N 1
ANN ‏وه‎ © ١ , Y ١ 7 ANS \ $ / 677 Y Cop 0 vo i) N
H
0 ‏ا‎ ٠١7 ‏اخ‎ VY Y op a 4 ~a ' 0 =N 0 77 Y ‏لا © و و لا‎ ١ ‏ل‎ ‎IE B ‏مسر‎ ١ =N
N
77 0 J VA nN 9 9 ‏تحر‎ ‎=N ‎- oo © ٠,17 (a) ‏دا‎ Y Js 8. V4
I
YALY
“™N ‏وه‎ ‏اما‎ | (C) 17 8 Aso | ٠. 1 N N /- " ‏ل‎ ‏متشاكل‎ -)+(
ATA Yo Y | (MeOH 1)» aA+ | Y+=(¥) ‏متشاكل‎ -)-( ‏ا لأرلا | الملا‎ ¢ Y (MeOH <1) a 90 +| Yom (r) 7 ‏وه‎ ‎AT =AE | 0 0 eas 1 2 Cl “N ‏وه‎ ‎17 Y ~~ PN YY ‏ب‎ i “SN ‏مو‎ ‎17 Y AS Yr 1 N N 7/0" “Wop ‏ياه‎ | 6 | (2) 0% |X or Ye ‏يح‎ 0.0 ‏ار‎ ‎vA | A YEA Y / > N J Yo
F
“Ngo
ANS
YA Y ~~ ‏ب‎ RT
CF, ‏وو و‎ ‏جا‎ ‎6 Y ~~ |S Xv
CN
‏و و سح‎
VY | ‏1ل‎ YA | @) ‏ل‎ Y AS yo YA y 1 1 1 N N a
N00 ‏ار‎ a ‏مت (و) | تلا | نحت‎ Y ‏لسر‎ N or 4 =N 3%
XLS
1,4 ١١-86 74 Y / 0 N 0 v.
YALY
— A ‏م‎ — 7 ‏تحط‎ ١ ‏لخر‎ Y ~~ YL ١ 0 ‏م او‎ 0 ‏يكيم‎ 9 Y al A (e) ٠ ,Y ٠ 7 ‏تلحر‎ 0 ١ Y 1 =N 80 ‏مو و‎
YA | vA ‏اا‎ 14 @ |T&Y SCY vr
I
=N “™N ‏وه‎ ‎Is 8. ١ yt A ١ ‏ليها‎ N Yi =N
ZN 00 . ]
NY i =N “Ng 0
As ¥ 0
VAY | ‏نجه لحب ل)‎ "0 8 =N ١ ‏مو‎ ‏معدل‎ ‏ا‎ Y ‏ا‎ 28 rv a “No 0 YA
RE Y ASC
‏ب‎ ‎=N cl “NN ‏ومو‎ ‏ب‎ ‎7 ‏يو‎ ‎,.3 ¥ rr 2 =N “™ ‏مه‎ ‏رق‎ ‏الاي | داعا‎ f(a) ‏“ا‎ 0" NW s | gy
Ur a ‏متشاكل‎ —(+
Ad | ٠١٠ ‏وح‎ 0 ) «YY | ¥ (MeOH 7 ), £1 (+) 8 6/. ١ A 9 + ‏متشاكل‎ -)-( ٠١٠ -4 07 ‏ا‎ ؛١-)-(‎ (MeOH oN ) ‏م‎ 1- ‏و و يرو‎ ‏ال‎ 0
Wolo VAY | (Bova |x 2 CY £y ‏رصا‎ ‎YALY
A 0 0 ٠ ٠ ~ ‏ين‎ ¢ 7 ~
Nop
Le Cry” =N
Ay 0, 0 00) ry” $0 ! =N
SSN 00
HE 1 1 ٍّ =N 7
F N Q, 0 =N 7 ‏رو‎ ‏حل‎ (0) YY ١ Cor al tA 0
Np
YAY | )( YY Y Or a £9 0 “SN ‏وه‎ |ّ
YAY Y ww 9
ZN
7 ‏يو‎ ‎1,40 Y (g) 7 ‏ل‎ AONE 5١ 9 © 9.0
XLS
٠ N N 0 Y © ١ ١ | Tp 0 7 9.0 Ff (8) 4 v ‏تسح سن‎ oy ‏س/‎ ‎75 ‏مرو‎ ‎PNP ‎(2) ٠ , 7 ‏ل‎ 1 /- 0 N Ue 8 ¢ 1 ‏م9‎ ‎٠ ‏قر > ؟‎ or ١ | aR © 9 0 Cl (g) to | " NSN 85 /- ‏أي‎ ‎YALY
© 0,0 ‏لم ؤ(ع)‎ | 0" N YY ‏لاه‎ ‎1 ‎(g) 7 1 NWS F oA a oF “N ‏ووه‎ ‎BEER 2 ِْ ٍْ ' ' =N
F
8 he (g) +.¢Y 7 ‏هر‎ NPL Te ==N ‏مه و‎ ‏حا‎ 0 ©. | rv | CI oJ
Cl “Woop (g) 1 1 ‏روخ جه‎ 1 =N
Cl] 5 3 © 410 vw ‏ص“‎ Ty =N
Cl
ZN 00 F F ‏تحجر‎ F @ oh] ¥ > 1 ‏رك‎ ‎1 ‏م9‎ ‏مم 8 ¥ 4 ع‎ 10 ~~
BEE 7 >
Sy 1 =N “No.0
ERE 0 ِّ | ' ' ١ ‏ننس ات‎ + ~ (8) +&v | ¥ ‏الجر‎ Sy TA 1 ‏ار‎ ‏و وه 0خ‎ ‏ل‎ © fee] ‏ما‎ ‎I ‏سنس‎ 7 3 ‏...يع‎ 0" CY YO ‏ل‎ ‎{ ‎=N ‎3 ‏د‎ F
ASN oo © F (g) +. 1 ‏ذخ جر‎ VY ~<a =N
YALY
0 ل ‎Or VY‏ 0 0.49 ‎F‏ ‎F‏ = ‎IE 2 5‏ ل رض هر ¥ 0.14 ‎=N‏ ‏يو 7 ‎ww) va ٠‏ ‎=N‏ ‎F‏ ‏88% ‎x 5‏ ‎vo‏ بح زرا ‎v‏ اه ‎Nap‏ ‎A 8 F‏ ‎J vi‏ زمر | ‎te | v‏ @ ‎F‏ ‎“Ye‏ ‏لال ‎E88 Y ~~ “YL‏ )2( ‎=N‏ ‎F F‏ ‎NS,‏ م يبح ‎VA‏ ايه 1 ‎VA‏ + (ع) ‎VD va ١‏ | رلا ‎=N‏ ‎v4‏ و ‎“Nop‏ ‏خض بهم ‎VY) YY Y‏ ‎=N =n‏ ‎“™N go‏ ‎NY Ae‏ ‎N—‏ 1 ‎=N N=/‏ ‎(g) «tt ¥ NS‏ لا : ميا " 0ن / 00 يد ‎T KV s AY‏ لحن( | ‎٠7٠‏ ‎N‏ لم ’ ‎BE a‏ +(— متشا ‎AY—(+)‏ ) ( 1 كل 7 48 ‎A in oy -4 YA | (h)‏ ‎MeOH ZY) a Ad+‏ -)- متشا ‎AY—(-)‏ ) ( 1 كل ‎ov —o¢ VYA | (h) Nd] Y‏ لاي | ‎A‏ ‎Ao+‏ م ) ‎(MeOH A‏ © ‎Ol NWS AY‏ ¥ لت ‎(g)‏ "لا | لا ‎=N‏ ‎YALY‏
1 9.0
XLS 5 054 1 ‏سر‎ N oe At 8 7 ‏يو‎ ‎(g iY ١ ‏م مؤرة به‎ =N Br ‏يب‎ 00 vy | ov ‏وخر‎ 1 8). /
H
ZN 0 0
W/
BREE 2 — N ‏ب‎ ‎Pa N
PY
(8) EA ¥ ~~ N “Cs AA oo N ‏دأ‎ ‎0 9 0
A 8s
AY Lan (g) +.°1 v ‏سر‎ N 7 Ad =N ‏يخ‎ 9 0 Cl (g) +.1Y 1 AY q. =N
Cl
ZN 00 ٠, ١ Nf ‏)و‎ v EL 91 00 = 0 ‏و ل‎ 0 ١ , 14 Y OY” 8 ‏ا‎ ‎=N ‎“TN ‏يوه‎ ‎—N ‎5 9 0
BRE © ! ‏زر‎ ‎~ 9 0 1.4 (0, 7 ey 40
I
=N “™N qo ‏إلا‎ ‎_S a
LL ee ‏م ب‎ —N
NH,0 0
AY ea =N
YALY
“NH o ‏م‎ ‎00.٠ ١ ‏اا‎ a 918 0 ‏ال‎ 2 x Cl 7١| ١ XY N° 14 =N “SNH 0 ‏وه‎ ‎(a) +,YA Y So 0 Yau 0 © ‏مو‎ ‎١ YY Y N SS 5 a ٠١١ = LJ
NH, 0 9 - ‏نهر‎ ١ ‏ساس‎ Dae “SNH 0.0 ‏رلا | ولا‎ VAY | ‏مقلم " لف(‎ ن٠"‎
Xr “SNH 9.0
VY ١ (h) ٠ v ‏شخ‎ so | 4
MARYS
‏ما‎ ‏مللحذاا‎ | 64 Y AEs vee
LJ
© ‏م9‎ ‏اا‎ Y N SS 5 Ye oC (7 = PQ x ‏كر‎ 5 ١ A ¢ a ٠ [2 7 N ‏م‎ ١ ٠ 7 ‏“را و‎ (7
Y x, SS Ye A
Oa 0 1 ‏م‎ ‏را‎ 0 you —\oo ‏مرا‎ | (h) ‏اا‎ 7 2 N Or ٠.4 ‏ا‎ ‏م‎ ‎0 ‏ام و‎ ٠ “SNH 0.0
Y Se Sai ARR i ‏ب‎ Aa 8 QQ ‏الا‎ ١ ‏"رلا‎ 1774 Y > We YYY > ‏إلا‎ ‎YALY :
NH,0 ‏وه‎ ‎PP ‏عض‎ | Veh) eat] pe N J nr
TWP A
١1-74 ‏ا‎ ١ ‏بلص‎ s "١6 ! ‏1م‎ N a
Lo vev=1re | Vo Y 2 N 0 Vio ‏ممص‎ ‏إلا‎ ‏د‎ 0 ٠,14 )0 eA | Y NTN YY =N eee No) 7 5 ‏تمخححصر‎ ١ ‏ندب‎ Y 2 N Tr VY 0 ‏هه‎ ‏موا‎ ‏ا‎ ‎VY |) sad Y NTN ١8 =N
SNH ‏م و‎ : AS VL 14
Vie |G) et] Y A Tr
Cl 0 0 — : ‏ف رس‎ VY ٠,26 | (j) + V0 Y 2 17 . —=N N 0 ‏و رلا‎ 0
PN
[em] Jee] Ee “NH Q 0 . ANT 0٠٠ 7 ‏«ها‎ 0 17 "77
Cl N ‏متشاكل‎ -)- ~(-
Y AE Y ( ) 0 (MeOH 21( a A+ ١ ١ ‏متشاكل‎ -)+ 7,5 Y ( ) ١١7 (+) (MeOH </Y) a AY+
MoO ‏بر‎ ‎I! ‎@@ vo | ‏يها‎ N Tr "7 4 ‏مل‎ ‏متشاكل‎ -)- )- ‏لاحر‎ ١ ‏عب‎ Y ( ) 0) (DMSO ١( a 4¥= | ١"
YALY
_ q y — ‏متشاكل‎ -)+(
YEV-1 ET | ‏معدب‎ Y Co ١77 + (DMSO (71) ‏دفقام‎ ‎© ‏م9‎ ‎١ x LS 5 7 ‏ل للا‎ a ١7 (a) pt 7
SNH 0.0 (a) £7 |X EEN ‏مآ 0 هه‎ > ‏ل‎ ‎2). Y XN ‏ص‎ s| 11 ‏ا ب‎ 7
Cl
NH, 0 ©
SY) 1499-14A © «yo | ‏ل‎ XN N wr ١ 0 N “SNH © © — : A 8 NL 0١ " 5 N 17 17
Cl - ‏فيه ل‎ = ~ 8 N . NSN s | 4 9 0 ‏ا‎ Pe eg == x 8 N . N ‏صلم‎ 5 ٠ ‏الما امب ا‎ Pr
Cl
NA;0, 0 ‏ا ا‎ 0 0.5 Y Oy N 17 ١ a N
SNH ‏و‎ ©
JN NT
0٠ ‏ةا ا‎ 7 ‏م" مانا الس‎ ‏حص‎ ‎j Y KH ! 7 ‏هرح احم‎ | ١-4 0٠٠ -ً N 17
Cl © ١-7 @@ ‏اسم 00 لا‎ WIN re 0 (Ay “NH 0,0 0
YA4-Y AA ١ 2 F Vvo 0
YALY
١ 0
N00 ‏جا‎ ‎81-4 ١ TNTN Tu 71
N F
Cl 0
Yo.-)£9 ١ =N ‏اع‎ ١١7
Cl “NHo ‏و‎ Cl ‏صخت‎ ‎١ ٠-6 ‏ضرا‎ ١ 79 “Mg 0 ‏قل قب‎ | (C) +t Y ‏دمن‎ 0 1719 =N
TR ١١7 | )© NA ١ CO Ab! ١٠8 =N mE 1A ; Y11-11e | YF Y ١١ ‏با‎ o ©!
VEL VENTE ١ ١ ‏ل‎ VEY - 7 ‏ن-‎ ‎YY ‏للا‎ | av Ye 0| 7" Y ACE a | VEY ٌ r ‏متشاكل‎ -)- -)-
AY [AN ‏ل‎ ١ ‏إ:‎ ( ) 0 (CHCl; ‏حلام(‎ | NeY ‏متشاكل‎ -)+( “0 ‏لاا‎ Y . . VEY + 0./ ,, 0.0
AY ١ ‏1ب‎ WWE | ) NY AS of ٠4 {
YALY
—_ q¢ — =I
N L
7 NH 00 vo | 4 VYA | ‏(ع)‎ » ٠ Y 0 vy 0 ١8 "١ =N 0 A L </7 ‏و و ايح‎ ‏كلاب ,لا | لبلا‎ ١ ) YY AY a | 3
NNT
=~
A
N NH ‏و و‎
Le | ‏نر‎ VoA | )( EY ١ Y ‏در‎ al ‏ا‎ ‎"١ ‎=N ‎Nx ‏ب ا‎ 0
LY | ‏كب‎ VEY |) ‏لالت‎ ١ ‏ل‎ al ‏فك‎ ‎Ww ‎=N ‎5 A L } xX’ ‏و و برخ‎ va | ‏دلا‎ VAY ١ )©( +L YA Y JN 4 0 ١4 ‏كلا‎ ONT 5_7 ‏ا‎ oo v,o | ‏ملا‎ VAY ١ (e) ‏ا‎ Y ALY 0 Yo.
Tg
Ly 0,0 ‏الارة‎ ١ ١ YAY | (C) ‏دا‎ Y NS cl ١١ =N 88٠ ‏ب‎ 0 0
TA ٠,1 Y PN ‏و7‎ 0 ٠١١ (e) 8 NTN =N ‏سيس‎ ‏سيس (-)- متشاكل‎ 71-4 Y { ) ‏ا‎ -)-( (MeOH <3) ‏م‎ ١؟7-‎ yoy i" ‏سيبس‎ ‏سيس (+)- متشاكل‎ ٠-77 Y ! -)+( (MeOH ZY) ‏م‎ 177-
YoY
YALY
‏ا أ‎ ‏تراس (-)- متشاكل‎ ١1-1 Y Lo -)- (MeOH 71) a 47-
YoY 3) 52 ‏سيس (+)- متشاكل‎ | 77 1-74 Y aE =(+) (MeOH ZY) a VY-
YoY 84 ‏ا‎ 00 v 1A ١ Y a Ye i 66 =N ‏سيس سيس (-)- متشاكل‎ ‏الا‎ Y | (MeOH 3) a Yo | -© ٠٠١ ‏سيبس‎ ‏سيس (+)- متشاكل‎ 8.4 Y . : (+) (MeOH ١( a V\YV-
Yor . | ‏بن‎ ‎1,¢ Y EE) os
CHCl; oY) a) 5 (CHCl 21) yor ‏ترانس‎ ‏فو )3 + — متشاكل‎ iy 2 | SE ‏أل‎ 9
JY) A VVY- (CHCl ‏م(‎ oy ٠ 00 ‏م‎ | 4 ٠7 ١ ‏.مج‎ ١ ١ TN A 83 ‏اج‎ ٠4 rv
ZN
‏و وبي‎ ٠,4 | (g) «Yo Y ‏ا ب‎ | 95 “Mg 0
Ao | AY ٠,5 | (v) oY Y Oy” Vou =N ‏به‎ 0,0
AY AN V,¥Yo | (W) +, YY Y OY ١٠١ =N
YALY lw 00
AA «04 Y ALY al YO A
NTN
OCT
‏م9 بهل‎ ‏ل‎ A YY ‏نحم 7 و75" ل‎ a ١5 =N ~
NH
IS vA 1,V + YA Y ‏و‎ Sy Ye =N
Xe 0 WN ١١ ‏ايلا‎ | ١ (@ Ne | ‏ل‎ 0: N 0 =N
AN
I ‏صر في‎
Q SWANS ١ aay ‏رلا‎ | 4 00 ¥ NON JV 1 ‏ا ا‎ )
Cl ~ ‏و و بالا‎ 9 Ny "7 "| ©.” OL ٠ ٍ Cl
NH, 0 ‏م‎ — 0 PS 08 NL ‏كلا | ,لا‎ (0) +,Vo 7 N Tr Vg oN ‏ب‎ 00
Va vY ‏امم‎ ١ TANS, | ‏د‎ ‎i | / =N 2 0.0 ‏1ل لا‎ ( ) Ve Y 0 ١ 3S 5 111 y ‏ل‎ re
Gy
V.Y | Vee (a) «1 ¢ ‏؟‎ NW ‏ان‎ ١ / =N
CF, ZS 00 717 ‏ود‎ 0 1,0 7 7 N N 2 0 ‏ب‎ 0.0 ‏دا‎ Y ‏و خضها‎ 201 0.0
Ya Y Ley VV. 0 ٍ 20 0
NY
=. \ s 91١ ‏محا أ‎ ١١١ =n
YALY
م 7 ردس 7 ‎YY‏ 1,0 8 يو ‎SEN WY‏ ينها ‎Y‏ 16 ‎=N F‏ ‎F‏ ‎NH 0,0‏ ‎PN 5‏ ‎VAY Y 1 N VV‏ 7 ص" ‎=N‏ ‏ ‏م يريم ‎(d) «YA Y Sow ‘vo‏ لاما ‎TA‏ ‎—=N‏ ‏74 ‏9 © ‎١ , 73 (d) ٠ 1 Y SC Oo.‏ 0 0.0 © ‎PA 0‏ ‎rol Cy TX VY‏ لا 0.0 و ‎LY cl‏ \ ‎Y, AA y — N TI ١‏ ‎N 0‏ 0 و ‎“SNH‏ ‎ry 179‏ و امد ‎—N ~o‏ ‎SNH 0.0‏ ‎op NG: 6‏ 3 كرا 2 و و ا ‎VAY‏ ها 1 7 م9 :© ‎YAY‏ ارال محرا ‎١ v‏ ‎I‏ ‏= لحا ‎AN 0 A‏ ‎0x‏ ‏$ يي ‎I‏ ‏م" بض ينها ‎y‏ 6,1 ‎Oo‏ ‎YALY‏
م بير ‎YAS‏ ° تيا 1 ‎Vor‏ ‏5 2 : و و ‎“NH‏ ‏رس ‎FY ro =O TD YAS‏ ‎N‏ ‏سل ‏حص ‎TC‏ ‎N YAS‏ قر بها 1 4 0 5 ‎NH 0.0‏ ‎AS 9‏ \ ‎=O 0 VAY‏ | + ا ‎A)‏ ‏0 ‎QQ‏ © ها ‎AR ¥ Cr‏ ‎=N Zen‏ ‎ON‏ ‏و١‏ تي ‎be‏ ‏4م68 م ‎N‏ ينها 1 ا ‎VARY‏ 2 / ‎AN‏ ‎I 9‏ ‎v ENS > 14.‏ 1,4 ب ‎LN‏ ‏أ 7 2 م برخ ‎UY‏ ‏41 بآ ‎١61 v Cy ١‏ ‎=N‏ ‏0 ‏0.0 بير( ‎Ps 0‏ ‎N CI ) Vay‏ يها ‎RE v‏ ‎ZA N‏ ‎NH 00‏ ‎yay‏ ل ‎VA v ASCs‏ / | 0 00 بير 6" نح نذا 1 ‎V, ve‏ 7 ! وم ‎“NH‏ ‏إلا ‎q o‏ \ لبخي أ 9 ¥ ‎١ y‏ ! م ‎“NH o‏ ا ‎YY roo 0 "5‏ 85 0 ‎YALY‏
8 AL 2
F
©: ‏م9‎ ‎<> 9 \,Yo v Oy N 12 1 280 ‏و‎ ‎oo ‎NH 0.0
A 5 v ‏تا‎ H 144 ~0 / 0 0 © 0.0
Xx 8 0 ‏م‎ v ‏يها‎ N I Sov y To ‏م‎ ‎XS ‏.أ‎ ‏رهما ف‎ N =N _O 0 ©: ‏م9‎ ‏نض ب 1 قم ليها 7 اا‎ --- ‏لم‎ ‏اله‎ 0.0 0 ١ 1, q y Lr ١ 7 =N “Ngo 00 ‏يها و "أ‎ 5 7. 1 . ‏إل‎ ‏ب‎ 9 2 ‏ا‎ y (SY Y.o ‏ب‎ J ‏ب‎ 0.0 yr v ‏د اي فا‎ =N PZ “op ‏يدل‎ r ‏ها‎ Sw ‏لا‎ ‎=N ‎gy: ‎SS ‎re e | TET0 © 0.0 77 7 ‏اج‎ 5.85 . on ‏ب‎ 0
YALY
- ١.6. ‏وو سخ‎
Js # YY.
N N = vo Y ‏ال ا‎ ) 0 ©" 1 v SSN 7١١ ‏لبر ب‎ © 0.0 > 1 5 Ng ١,5 1 ‏اها‎ ١ 1 717 0 ‏المتحرك:‎ TLC ‏بين قوسين: طور‎ Rf ‏قيمة‎ = Rf (x) ‏طريقة تخليقية؛‎ = 5* (a) = diethylether; (b) = MeOH: TEA = 97:3; (c) = DCM:acetone = 99:1; (d) = DCM:
MeOH =99:1; (e) © DCM:acetone = 98:2; (f) = DCM:acetone = 95:5;(g) = DCM: MeOH = 98:2; (h) =
EA:PA = 1:2; (i) = EA:PA = 1:3; (j) = EA:PA = 1 ; (k) = EA:PA = 1:4; (1) = DCM; (m) = DCM:
MeOH = 97:3; (n) = DCM: MeOH = 95:5;(0) = EA: (p) = EA:MeOH:NH,OH = 94.5:5:0.5; (Q =
DCM:EA = 3:1; (r) = DCM:dieethylether = 1:4; (s) = dieethylether:PA = 7:3;(t) = dieethylether:PA = 8:2; (u) =EA:PA =3:1; (v) = DCM:MeOH:NH,OH = 78:20:2; (w) = DCM:MeOH:NH,OH =94.5:5:0.5; (x) = Et,0:EA = 8:2; (y) =Et,O:EA = 9:1; )2( = EA:PA = 5:95;
YALY
- 1.1 - .1.0-14 ‏(بالدقائق) في تحليل‎ retention time ‏زمن الاحتجاز‎ = Rt إن المركبات التي يتناولها الاختراع الحالي هي مركبات جديدة. كما يشير إليه الجدول السابق؛ تتسم هذه المركبات بألفة ‎affinity‏ عالية ((16م) نحو مستقبلات 5-1116 وتمثل مضادات فعالة (وهم). ‎«Lily‏ تعد بعض مشتقات ‎sulfonylpyrrolidine‏ التي يتم الكشف عنها في الطلب الدولي © رقم ‎Y/ oF AMY‏ 2 أكثر المركبات المذكورة في هذا المجال صلة بها:
Je aC في الطلب الدولي رقم ‎١7/070781‏ لم يتم عرض بيانات دوائية متعلقة بالأمتلة ‎p-= R) VA‏ ‎(H=R) 7١و) p-Cl=R) Yo (CH;‏ و77 (عا ‎0-NOy=‏ )؛ ولكن وصفت المركبات بأنها ‏معدلات لمواقع الارتباط ب ‎gabapentin‏ مفيدة في علاج عدد من ‎Gale‏ والاضطرابات كالألم ‎pain ٠‏ والصداع التصفي ‎-migraine‏ ليس من المحتمل أن يكون لهذه المركبات ألفة ‎affinity‏ نحو ‏مستقبلات 5-117 وذلك لأنه في أثناء عمليات الاستكشاف التخليقية التي دارت حول مركبات ‏الاختراع الحالي؛ تم تخليق مجموعة من المركبات بنظم حلقية مختلفة عن حلقة ‎pyrazoline‏ ‏(الموجودة في جميع مركبات الاختراع) ووجد أن جميعها غير فعالة كمضادات ل 5-1176. كان ‏المركب التالي هو الأقرب للمركبات المذكورة في الطلب الدولي رقم 7/0708 ‎Pe‏ ‏ل يه 0 - ‎FHL‏ يج" حجن ‎\o‏ ل عي كات ‎ThA‏ ‎YAEY‏
‎١.7 -‏ - وُجد أن هذا المركب غير فعال ‎pA,)‏ > ©( وهي تختلف في ذلك تماماً عن المركبات ذات حلقات ‎pyrazoline‏ (فمركب ‎(YA‏ على سبيل المثال؛ له ‎ded‏ رهم تبلغ ‎(VY‏ خلاف المركب ذي حلقة ‎pyrrolidine‏ السابق توضيحه؛ تم تخليق واختبار مركبات لها نفس البنية ولكنها ذات حلقات مختلفة (باستخدام طرق مماثلة لتلك السابق ذكرها). على وجه التحديد؛ وُجد أن جميع المركبات التالية - © المركبات ذات حلقة : ‎phenyl, 2-pyridinyl, 2-pyrazinyl, 2-furanyl, 5-isoxazolyl, 2-quinolyl and 1-isoquinolyl.‏ (بدلاً من حلقة ‎I-pyrrolidine‏ في المركب السابق توضيحه) - غير فعالة ‎PA7)‏ > 2(« مما يشير إلى أن حلقة ‎pyrazoline‏ لمركبات الاختراع حيوية للتفاعل مع مستقبلات م5-111. الهدف من المركبات المعينة التي سبق ذكر كيفية تخليقها توضيح الاختراع بقدر أكبر من ‎٠‏ التفصيل؛ وبالتالي فإنها لا تُحد من مجاله بأي شكل من الأشكال. تتضح نماذج الاختراع الأخرى للمتمرسين في هذا المجال بالتمعن في المواصفة وتطبيق الاختراع المذكور. ومن ثم؛ فإن المقصود من المواصفة والأمثلة أن تكون تمثيلية فقط. مثال (5): صيغ مستخدمة في دراسات على الحيوانات للإعطاء عن طريق الفم ‎oral‏ تمت إضافة بعض الكريات الزجاجية ‎glass beads‏ إلى الكمية المرغوبة من المركب الصلب الذي له الصيغة العامة (1) (ما يتراوح من ‎١,*‏ إلى © مجم) في أنبوب زجاجيء وتم طحن المادة الصلبة بالتدويم ‎Lia) vortexing‏ بعد إضافة محلول ‎١‏ مل من / من ‎methylcellulose‏ في ماء و 7 (حجم/حجم) من 188 ‎¢(Lutrol F68) Poloxamer‏ تم تعليق المركب بالتدويم ‎vortexing‏ لمدة ‎٠١‏ دقائق. تم ضبط الرقم الهيدروجيني ‎pH‏ على ‎V‏ ‏باستخدام القليل من قطرات ‎NaOH‏ مائي )+ ع). تم تعليق الجسيمات ‎particles‏ المتبقية في ‎٠١‏ المعلق مرة أخرى باستخدام حمام بالموجات فوق الصوتية. ى7
‎YY —‏ - للإعطاء عبر الغشاء البريتوني ‎tintraperitoneal‏ تمت إضافة بعض الكريات الزجاجية ‎glass beads‏ إلى الكمية المرغوبة من المركب الصلب الذي له الصيغة العامة (1) (ما يتراوح من ‎١,5‏ إلى ‎Vo‏ ‏مجم) في أنبوب ‎(la)‏ وتم طحن المادة الصلبة بالتدويم 85 لدقيقتين. بعد إضافة محلول ‎١‏ مل من ‎7١‏ من ‎methylcellulose‏ في ماء و25 من ‎mannitol‏ في ماء؛ تم تعليق المركب © بالتدويم لمدة ‎٠١‏ دقائق. وأخيراً؛ تم ضبط الرقم الهيدروجيني ‎pH‏ على . مثال (1): طرق دوائية الألفة ‎affinity‏ تجاه مستقبلات 5-1176 البشرية في المعمل : تم قياس الألفة ‎affinity‏ تجاه مستقبلات 5-1176 البشرية في مستحضر غشائي لخلايا ‎CHO‏ التي ثقلت إليها العدوى بمستقبلات 5-117 البشرية بدراسات ارتباط باستخدام : ‎٠‏ (1580-[تط]) ‎[PH]-N-methyl-Lysergic acid diethylamide‏ كمركب ترابطي 118800. تم تحضير المستحضر الغشائي ‎membrane preparation‏ من ‎WA‏ متوفرة من ‎-Euroscreen (Brussels)‏ تم زرع خلايا ‎ CHO/Gal6/mtAEQ/hSHT6-A1‏ دوارق ‎flasks‏ من نوع ‎AT‏ وسط ‎CHO-S-‏ ‎(Gibco BRL) SFM II‏ وتزويدها ب ‎7١‏ من ‎FCS‏ الغرواني و7 ‎Ma‏ مولار من ‎glutamine - L‏ و5660 ميكرو جم/مل من 500 ‎38m Yeo Geneticin‏ جم/مل من ‎.zeocin‏ تم زرع الخلايا ‎Ve‏ باستخدام 8 من ‎١( trypsin‏ ملالاورق 1175) وتعريضها للطرد المركزي ‎centrifuged‏ ثم تعليقها في وسط ‎CHO-S-SFM II‏ وتجميدها عند - ‎Av‏ م. بعد الإذابة؛ تم تعريض الخلايا للطرد المركزي ‎PUA centrifuged‏ ثلاث دقائق عند 1900 جم عند 2 م. من الحبيبة ‎pellet‏ تم تحضير أغشية الخلية ‎cell membranes‏ بدورتي تجانس ‎٠١ Potter-Elvehjem) cycles of homogenization‏ ‎Jal gif‏ مياه دورة في الدقيقة) والطرد المركزي ‎centrifuged‏ ‎YAEY‏
- ١.6
‎fae)‏ جم لمدة 10 دقيقة عند 4 م). تم إجراء الاختبار بحيث يُوفر ظروف الحالة المستقرة
‏ويحسن من الارتباط النوعي ‎specific binding‏ بالنسبة لمستقبل 5-1116 تم وضع الأغشية من
‏خلايا 5.10 مع © نانو مولار من ‎PHLLSD‏ عند ‎TV‏ م لمدة ‎Fe‏ دقيقة. تم تحديد الارتباط غير
‏النروعي ‎nonspecific binding‏ باستخدام ‎٠١ serotonin‏ 7 مولار. تم إنهاء الاختبارات بالترشيح
‎(GF/B) glass fibre filters ‏من خلال مرشحات ألياف زجاجية‎ vacuum filtration ‏التفريغي‎ ©
‏خضعت للمعالجة المسبقة بنسبة 765,5 من ‎.polyethyleneimine‏ تم تحديد النشاط الإشعاعي
‏الإجمالي ‎total radioactivity‏ والمرتبط بعملية عد ومضات السائل ‎.liquid scintillation‏ تحقق
‏ارتباط نوعي يزيد عن ‎TAY‏ في كل اختبار من هذه الاختبارات. تم اختبار المركبات عند نطاق
‏تركيز ؛ لوغاريتم» وقد تم أخذ جميع القياسات ثلاث مرات. تم تحديد 1050 بتحليل التراجع غير ‎٠‏ الخطي باستخدام معادلة ‎Hill‏ لتحديد المنحنى المناسب. تم حساب ثوابت التثبيط (قيم ‎(Ki‏ من
‎:Cheng-Preushoff ‏معادلة‎
‎Ki=1Cso: (1+L/Kq)
‏حيث ‎L‏ تمثل تركيز المركب الترابطي المشع ‎(PH]-LSD) radioligand‏ في الاختبار» ‎Kas‏ تمثل
‏ألفة ‎affinity‏ المركب الترابطي المشع تجاه المستقبل. يتم التعبير عن النتائج كقيم ‎(pK;‏ القيم ‎٠‏ المتوسطة + ‎SD‏ لتجارب ثلاثة منفصلة على الأقل.
‏النشاط الوظيفي (المساعد/المضاد) على مستقبلات 5-1476 البشرية في المعمل:
‎Euroscreen, ) Euroscreen, Brussels ‏من‎ CHO-human-5HTgs-Aeqorin ‏تم شراء اختبار‎
‎cell ‏الارتباط الجيني‎ sage ‏البشري الناتج عن‎ 5-HTe-Al serotonin ‏مستقبل‎ «Technical dossier
‎cell ‏الناتجة عن عودة الارتباط الجيني‎ 0 AequoScreen™ ‏وسلالة خلية‎ DNA ‏نسخة‎ cline ‏عن‎ Lil ‏البشرية‎ 5-HTe-Aequorin ‏تعبر خلايا‎ AY 0 ¥ ‏فبراير‎ (ES-316-A ‏كتالوج رقم:‎ cline V+
‎YALY
‎Vio —‏ - ‎apo-Aequorin‏ مستهدف بواسطة المتقدّرة. ينبغي تحميل الخلايا ب ‎coelanterazine‏ لإعادة تكوين 000 الفعال. بعد ارتباط المضادات بمستقبل 5-111 البشري» يزداد تركيز ‎calcium‏ داخل الخلية» ويؤدي ارتباط ‎calcium‏ بمعقد ‎coelanterazine/apo-Aequorin‏ إلى تفاعل أكسدة ‎coelanterazine oxidation reaction‏ يتسبب في إنتاج ‎CO, coelanterazine 5 apo-Aequorin‏ © وضوء ‎Amax)‏ = 414 نانو متر). تعتمد هذه الاستجابة الضوئية ‎luminescent response‏ على تركيز المضاد. يقاس الإشعاع الضوئي ‎luminescence‏ باستخدام ‎Perkin ( MicroBeta Jet‏ ‎(Elmer‏ يتم التعبير عن الآثار المساعدة للمركبات ك ‎PECs)‏ تم تحديد الآثار المضادة للمركبات كإشعاع ضوئي مستحث بتثبيط ‎٠ a-methylserotonin‏ مولارء وتم حساب 42م وفقاً لمعادلة ‎.Cheng-Preushoff‏ تم اختبار المركبات عند نطاق تركيز © لوغاريتم» وتم إجراء ثلاثة تجارب ‎٠‏ مستقلة مرّين. مثال (7): مستحضرات صيدلانية : للاستخدام الإكلينيكي ‎«clinical use‏ تُصاغ المركبات التي لها الصيغة (1) في تركيبات صيدلانية تمثل نماذج مهمة وجديدة للاختراع لاحتوائها على المركبات؛ وعلى وجه الخصوص مركبات معينة تم الكشف عنها في هذه الوثيقة. تتضمن الأمثلة على التركيبات الصيدلانية التي يمكن تضمينهاء ‎Vo‏ .على سبيل المثال لا الحصر؛ أقراص وأقراص قابلة للمضغ وكبسولات (ومنها الكبسولات الدقيقة ‎(microcapsules‏ ومحاليل ومحاليل تؤخذ عن طريق غير معوي ومراهم (كريمات وجلات) وتحاميل ‎suppositories‏ ومعلقات ‎suspensions‏ وأنوا 2 أخرى مذكورة في هذه الوثيقة أو معروفة للمتمرسين في هذا المجال من المواصفة ومن المعلومات العامة المتوفرة لهم عن هذا المجال. قد يتخذ المكون الفعال؛ على سبيل ‎(JU‏ شكل معقد دخيل في مركبات ‎cyclodextrins‏ أى ‎ethers‏ أو ‎esters‏ ‎٠١‏ الخاصة بها. تُستخدم التركيبات للإعطاء عن طريق الفم ‎oral‏ وبالتسريب إلى الوريد ‎intravenous‏ ‏وتحت الجلد ‎subcutaneous‏ وعن طريق القصبة الهوائية ‎tracheal‏ والشعيبات الهوائية ‎bronchial‏ ‎YALY‏
- y= ‏والمستقيم‎ buccal ‏والأشداق‎ transdermal ‏وعبر الأدمة‎ pulmonary ‏والرئة‎ intranasal ‏والأنف‎ ‏تحتوي‎ administer ‏أو غيرها من طرق الإعطاء‎ parenteral ‏وعن طريق غير معري‎ rectal ‏الصيغة الصيدلانية على مركب واحد له الصيغة (1) على الأقل مخلوط مع مساعد مقبول‎ ‏و/أو مادة حاملة :08ة». يتراوح إجمالي كمية المكونات الفعالة‎ diluent ‏صيدلانياً و/أو مادة مخففة‎ ‏(وزن/وزن) إلى حوالي £0 (وزن/وزن) من الصيغة؛ ومن‎ 7 ٠.١ ‏من حوالي‎ active ingredients © 775 ‏إلى‎ 7١ ‏(وزن/وزن)؛ ومن المفضل أن تتراوح من‎ 78 ٠ ‏المناسب أن يتراوح من 0,5 7 إلى‎ (gf 2) ‏يمكن تشكيل مركبات الاختراع الحالي في أشكال مناسبة للإعطاء بالعمليات المعتادة باستخدام مواد‎ customary ‏أو مواد مالئة صلبة‎ BLS ‏أو مكونات مسحوقة؛‎ solid ‏مساعدة كسائل أو مادة صلبة‎ ‏و/أو مستحلبات‎ solvents ‏و/أو مذيبات‎ extenders ‏معتادة صيدلانياً و/أو مواد باسطة‎ liquid ٠ colorings ‏ومواد تلوين‎ flavorings ‏مكسبات نكهة‎ Ss lubricants ‏و/أو مواد تزليق‎ emulsifiers magnesium carbonate ‏و/أو مواد تخزين. تتضمن المواد المساعدة المستخدمة بصورة متكررة‎ sugars ‏وغيرها من السكريات‎ mannitol sorbitol ‏و88608:056 و‎ lactose titanium dioxide 5 starch ‏رنشا‎ gelatin lactoprotein s talc ‏وطلق‎ sugar alcohols ‏أو كحوليات السكريات‎ ‏كزيت كبد‎ vegetable ‏ونباتية‎ animal oils ‏ومشتقاته وزيوت حيوانية‎ cellulose y amylopecting | ٠6 ‏أو‎ groundnut oil ‏أو زيت الفول السوداني‎ sunflower ‏وزيت عباد الشمس‎ fish liver oil ‏الحوت‎ ‎sterile water ‏مثل ماء معقم‎ solvents ‏ومذيبات‎ polyethylene ‏و01زاع‎ csesame 0il ‏زيت السمسم‎ ‏وعوامل‎ cglycerol Jie polyhydric ‏أو عديدة الهيدروكسيل‎ mono- alcohols ‏وكحوليات أحادية‎ calcium stearate s magnesium stearate ‏مثل‎ lubricating ‏وتزليق‎ disintegrating agents ‏تفتيت‎ ‏يمكن تحويل الخليط بعد ذلك إلى‎ polyethylene glycol ‏وأشماع‎ 111127816 sodium stearyly ٠ ‏شكل حبيبات أو ضغطه في أقراص. يتم تحضير القرص باستخدام المكونات التالية:‎ ‏ع‎
الا. ‎١‏ - المكون الكمية (مجم/قرص) ‎cin‏ نمق لوت ‎Go‏ ‏يتم خلط المكونات وضغطها لتكوين أقراص يبلغ وزن كل منها ‎77١‏ مجم. يمكن خلط المكونات الفعالة ‎ingredients‏ 6 مسبقاً بصورة منفصلة بالمكونات الأخرى غير الفعالة ‎non-active ingredients‏ قبل مزجها لتكوين صيغة. يمكن كذلك خلط المكونات الفعالة ‎active ingredients ©‏ مع بعضها البعض قبل خلطها بالمكونات غير الفعالة لتكوين صيغة. يمكن تحضير كبسولات جيلاتين رخوة ‎soft gelatin capsules‏ باستخدام كبسولات تحتوي على خليط من مكونات الاختراع الفعالة وزيت نباتي ودهون أو سواغ مناسب لكبسولات الجيلاتين الرخوة ‎gelatin capsules‏ 501. قد تحتوي كبسولات الجيلاتين الصلبة ‎hard gelatin capsules‏ على حبيبات ‎granules‏ من المكونات الفعالة ‎cactive ingredients‏ وقد تحتوي كذلك على المكونات الفعالة مع ‎٠‏ مكوتات مسحوقة صلبة ‎solid powdered ingredients‏ مثل ‎lactose‏ و ‎sorbitol 5 saccharose‏ ‎mannitol 4‏ ونشا البطاطس ‎potato starch‏ ونشا الذرة ‎amylopectin corn starch‏ ومشتقات ال ‎cellulose‏ أو ال ‎gelatin‏ يمكن تحضير كبسولات الجيلاتين الصلبة ‎hard gelatin capsules‏ باستخدام المكونات التالية: الكمية (مجم/كبسولة) اس ا ا ‎YAEY‏
‎“VA -‏ يتم خلط المكونات السابقة وتعبئتها في كبسولات جيلاتين صلبة ‎hard gelatin capsules‏ بكمية تبلغ ‎٠٠‏ مجم. يمكن تحضير وحدات جرعة للإعطا ء عن طريق المستقيم 6001:: ‎)١(‏ في شكل تحاميل ‎suppositories ©‏ تحتوي على المادة الفعالة مختاطة بقاعدة دهنية متعادلة ‎neutral fat base‏ أو ‎(Y)‏ ‏في شكل كبسولة ‎gelatin‏ تُعطى عن طريق المستقيم تحتوي على المادة الفعالة في خليط مع زيت نباتي أو ‎paraffin‏ أو سواغ آخر مناسب للاستخدام في كبسولات ال ‎gelatin‏ التي تُعطى عن طريق المستقيم ؛ أو (7) في شكل حقئة شرجية دقيقة مُعدة ‎ready-made micro enema‏ بالفعل؛ أو (4) في شكل صيغة حقنة شرجية دقيقة جافة ‎dry micro enema‏ يتم إعادة تشكيلها في مذيب ‎solvent‏ ‎٠‏ مناسب قبل الإعطاء مباشرة. يمكن صنع تحاميل ‎suppositories‏ يحتوي كل منها على ‎١‏ مجم من المكون الفعال كما ‎Jan‏ ‏يتم تمرير المكون الفعال ‎active ingredient‏ خلال منخل شبكي ‎sieve‏ 100650 بحجم مناسب وتعليقه في مركبات ‎glycerides‏ المشبعة للحمض الدهني ‎fatty acid‏ التي سبقت إذابتها باستخدام أدنى حرارة مطلوبة. تم صب الخليط بعد ذلك في قالب تحميل بسعة معتادة؛ ¥ جم؛ وثرك ليبرد. ‎٠‏ يمكن تحضير مستحضرات سائلة ‎liquid preparations‏ في شكل شراب أو أكاسير ‎elixirs‏ أو قطرات مركزة ‎drops‏ 601 أو معلقات ‎«suspensions‏ كمحاليل ‎solutions‏ أو معلقات ‎YALY‏
- ١.8 ‏أو كحوليات‎ sugar ‏وتتكون البقية من سكر‎ cactive ingredients ‏تحتوي على المكونات الفعالة‎ polyethylene ‏و‎ propylene glycol 5 glycerol s ‏والماء‎ ethanol ‏وخليط من‎ sugar alcohols ‏سكر‎ ‏كالتالي:‎ intravenous ‏ا0لزاع. يمكن تحضير الصيغة المعطاة عن طريق الوريد‎ ‏وماء؛ ثم يُخفف المحلول ببطء دون إضافة المزيد من‎ EtOH 5 Arlatone G™ ‏يُذاب المركب في‎ © : ‏الماء.‎ ‏أو عوامل‎ coloring agents ‏حين الرغبة؛ قد تحتوي المستحضرات السائلة هذه على عوامل تلوين‎ carboxymethyl 3 saccharine ‏أو‎ preservatives ‏أو مواد حافظة‎ flavoring agents ‏إضفاء نكهة‎ liquid ‏تحضير مستحضرات سائلة‎ SAS ‏يمكن‎ thickening agents ‏أو عوامل تكثيف‎ cellulose ‏مناسب قبل‎ solvent ‏وإعادة تشكيلها بمذيب‎ dry powder ‏في شكل مسحوق جاف‎ preparations ٠ parenteral administration ‏الاستخدام. يمكن تحضير المحاليل المعطاة عن طريق غير معوي‎ ‏كمحلول له صيغة الاختراع في مذيب مقبول صيدلانياً. قد تحتوي هذه المحاليل كذلك على مكونات‎ buffering ‏و/أو مكونات تخزين‎ preservatives ‏و/أو مواد حافظة‎ stabilizing ingredients ‏تثبيت‎ ‎Bale) ‏تحضير المحاليل المعطاة عن طريق غير معوي كمستحضر جاف ثم‎ Sa ingredients ‏مناسب قبل الاستخدام.‎ solvent ‏تشكيلها بمذيب‎ Vo ‏وفقاً للاختراع؛ يتم كذلك توفير صيغ و"مجموعات ذات أجزاء" تشمل حاوية واحدة أو أكثر مملوءة‎ medical ‏بمكون واحد أو أكثر من التركيبة الصيدلانية للاختراع للاستخدام في العلاج الطبي‎
YALY
‎١٠. -‏ - ‎therapy‏ قد 38( بهذه الحاوية (الحاويات) مواد مكتوبة متعددة كإرشادات الاستخدام أو روشتة في شكل مُحدد من جهة الهيئة الحكومية المسئولة عن تنظيم عملية التصنيع واستخدام أو بيع المنتجات الصيدلانية؛ وتعكس هذه الروشتة موافقة الهيئة على تصنيع أو استخدام أو بيع المنتج الدوائي للإعطاء البشري ‎human administration‏ أو البيطري ‎-veterinary‏ من المطلوب؛ أو © المرغوب؛ استخدام صيغ الاختراع الحالي في تصنيع أدوية لعلاج حالة مرضية تتطلب أثراً مضاداً لمستقبلات و5-111. على سبيل المثال لا الحصر؛ يتم توفير تركيبات صيدلانية عديدة تشمل المركبات الفعالة المفضلة للاستخدام الجهازي أو الموضعي . يمكن استخدام مركبات الاختراع الأخرى أو توليفات منها بدلاً من (أو بالإضافة إلى) المركبات المذكورة. قد يتفاوت تركيز المكون الفعال في نطاقات متسعة؛ كما ‎٠‏ سبق ذكره في هذه الوثيقة. تعد كميات وأنواع المكونات التي يُمكن تضمينها معروفة في هذا المجال. المراجع : ‎Bentley, J.
C. et al. (1997) J.
Psychopharmacol.
Suppl.
A64, 255‏ ‎Bentley, J.
C. et al. (1999%) Br J Pharmacol.
Suppl. 126, P66‏ ‎Bentley, J.
C., et al. (1999°). Br J Pharmacol 1 26(7): 1537-42 Vo‏ ‎Berge, S.M.: “Pharmaceutical salts”, J.
Pharmaceutical Science, 66, 1-19 (1977).‏ ‎Bickel, M.H., : “The pharmacology and Biochemistry of N-oxides”, Pharmacological‏ ‎Reviews, 21(4), 325 — 355, 1969.‏ ‎YALY‏
Bundgaard, H. (editor), "Design of Prodrugs”, Elsevier, 1985.
Byrn et al., Pharmaceutical Research, 12(7), 945-954, 1995.
Dwyer & Meilor,: “Chelating agents and Metal Chelates”, Academic Press, chapter 7, 1964.
Ettmayer, P. et al., “Lessons learned from marketed and investigational prodrugs”, ©
J. Med.Chem., 47, 2393-2404, 2004.
Jarvinen, T. et al., “Design and Pharmaceutical applications of prodrugs”, pages 733-796 in: S.C. Gad (editor): “Drug Discovery Handbook”, John Wiley & Sons Inc., New
Jersey, U.S.A. 2005.
King, F.D., (editor), page 215 in: “Medicinal Chemistry: Principles and Practice”, 1994, Ye
ISBN 0-85186-494-5.
Kohen, R., et al. (1996). J Neurochem 66(1): 47-56
Martin, E.W. (Editor), “Remington: The Science and Practice of Pharmacy”, Mack
Publishing Company, 1 ‏و‎ Edition, Easton, Pa, Vol 2., Chapter 83, 1447-1462, 1995.
Rogers, D. C,, et al. (1999). Br J Pharamcol 127(suppl.). 22P Vo
Roth, B. L., et al. (1994). J Pharmacol Exp Ther 268(3): 1403-10
Ruat, M. et al. (1993) Biochem. Biophys. Res. Commun. 193: 268-276
YALY
Sebben, M. et al. (1994) NeuroReport 5: 2553-2557
Sibley, D.R. et al., Mol. Pharmacol, 1 993, 43, 320-327
Sleight, A.J. et al., Neurotransmission, 1995, 11, 1-5
Sleight, A.J., et al., Serotonin ID Research Alert, 1997, 2(3), 115-8).
Sleight, A. J., et al. (1998). Br J Pharmacol 124(3): 556-62 ©
Stella,J., “Prodrugs as therapeutics”, Expert Opin. Ther. Patents, 14(3), 277-280, 2004.
Woolley M. L. et al. (2001) Neuropharmacology 41: 210-219
YALY

Claims (1)

  1. ‎١١٠١ -‏ = عناصر الحماية ‎-١ ١‏ مركب له الصيغة العامة (1): ‎R, Re‏ ‎a Ry‏ ‎NNR)‏ ‎Re‏ مك ‎0=y=0 R,‏ ‎Rg‏ ‏أو مركب صنوي ‎tautomer‏ أو مزدوج تجاسم ‎stereoisomer‏ أو ‎N-oxide‏ أو ملح مقبول ¢ دوائياً أى ‎hydrate‏ أو ذوابة ‎solvate‏ من أي مما سبق؛ حيث: © ,8 تمثل ‎hydrogen‏ أو مجموعة ‎alkyl(C) Ly)‏ ليس بها استبدال أو مجموعة ‎alkyl(C.e)‏ ‏بها استبدال بذرة ‎halogen‏ واحدة أو أكشرء تمثل يع[ وب كل على حدة ‎hydrogen‏ ‎Vv‏ ومجموعة ‎alkyl(Ci4)‏ ليس بها استبدال أو مجموعة (1)64نواله بها استبدال بذرة ‎halogen A‏ واحدة أو أكثرء؛ أو تمثل ,8 و82 مع ذرتي ‎carbon‏ الحاملتين للرمزين ‎"b's "a"‏ 4 حلقة ‎«Cs.g-cycloalkyl‏ أو تمثل 185 وي18 مع 3 ‎carbon‏ الحاملة للرمز ‎"b"‏ حلقة ‎Cig-‏ ‎٠‏ اوالدمال«؛ أو تمثل يع ‎Ris‏ مع ذرة ‎carbon‏ الحاملة للرمز ”5 " حلقة غير متجانسة ‎«Cs.g-heterocycloalkyl ring 1)‏ ليس بها استبدال أو بها استبدال بواحدة أو أكثر من ‎VY‏ مجموعات الاستبدال 7» منتقاة من ‎alkyl-(C,3)‏ و ‎chloro s fluoro s tri-fluoromethyl‏ ‎oxy alkyl-(C 13) 3 hydroxyl s bromo s ٠١“‏ و ‎trifluoromethoxy‏ و ‎«amino‏ أو 4 تمثل ‎Ry‏ وبع كل على ‎hydrogen sas‏ أو مجموعة ‎alkyl(Cry)‏ ليس بها استبدال أو مجموعة (©)لأللة بها استبدال بذرة ‎halogen‏ واحدة أو أكثر أو مجموعة عطرية ‎aromatic group 1‏ أو غير عطرية ‎non-aromatic‏ أحادية الحلقة ‎monocyclic‏ أو ثنائية ‎VY‏ الحلقة مدمجة ‎cfused-bicyclic‏ حيث لا يكون هناك استبدال في هذه المجموعات أو ‎YALY‏
    - ١١٠4 -
    ‎VA‏ يكون بها استبدال بواحدة أو ‎SST‏ من مجموعات الاستبدال 97؛ كما هو محدد أعلاه؛ أو 4 تمثل و18 وبع مع ذرتي ‎carbon‏ الحاملتين للرمزين "5 " و" " حلقة ‎«Csg-cycloalkyl‏ أو ‎Ye‏ تمثل ‎Ray Ry‏ مع ذرتي ‎carbon‏ الحاملتين للرمزين "5 " ‎"c's‏ حلقة غير متجانسة ‎7١‏ عدا ‎Csg-heterocycloalkyl‏ بها استبدال اختياري» حيث لا يكون هناك استبدال في هذه ‎YY‏ المجموعات أو يكون بها استبدال بواحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال 7؛ كما هو ‎YY‏ محدد أعلاه؛ أو ‎Rs Ji‏ وبع كل على حدة ذرة ‎hydrogen‏ أو مجموعة )1.4 ‎alkyl(C‏ أو ؛؟ مجموعة ‎lg alkyl(Cry)‏ استبدال بذرة ‎halogen‏ واحدة أو أكثر أو مجموعة ‎(Cis)alkoxy Yo‏ أو مجموعة (1)0ولاة-00ن«ة-(,,1091)0ل2 أو مجموعة عطرية ‎aromatic group 1‏ أو غير عطرية ‎non-aromatic‏ أحادية الحلقة ‎monocyclic‏ أو ثنائية ‎7١‏ الحلقة مدمجة ‎cfused-bicyclic‏ أو مجموعة ‎Csg-cycloalkyl‏ أو مجموعة : ‎Csg-cycloalkyl YA‏ غير متجانسة؛ حيث تكون المجموعات الحلقية ‎cyclic groups‏ ليس بها 4 استبدال أو بها استبدال بواحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال 7؛ كما هو محدد ‎wie! ٠‏ بشرط استبعاد : ‎N-(4,6-dimethyl-2-pyrimidinyl)-4,5-dihydro-N’-[(4-methylphenyl)sulfonyl]-5- 9‏ ‎phenyl-1H-pyrazole-1-carboximidamide. vY‏ ‎Sf YY‏ تُشكل ‎Rg‏ وبع مع ذرة ‎nitrogen‏ المرتبطتان بها مجموعة ‎Csg cycloalkyl‏ غير ؛ متجانسة؛ ليس به استبدال أو بها استبدال بواحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال ‎GY‏ ‏© كما هو محدد أعلاه؛ ‎Rg Jia ©‏ مجموعة عطرية أو غير عطرية أحادية الحلقة أو ثنائية الحلقة مدمجة؛ حيث لا ‎YY‏ _يكون هناك استبدال في هذه المجموعات أو يكون بها استبدال بواحدة أو أكثر من ‎TFA‏ مجموعات الاستبدال 7 كما هو محدد أعلاه؛ أو تمتل ‎Rg‏ مجموعة : ‎«—CRg=CRg-aryl ¥4‏ حيث تمثل ‎Rg‏ وو.8 كل على حدة ‎hydrogen‏ أو مجموعة :
    ‎YALY
    - ١١ - ‎٠‏ (در©)-01ااة» وحيث يشتمل ‎aryl”‏ على مجموعات عطرية ‎aromatic groups‏ أو غير ١؟؛‏ عطرية ‎non-aromatic‏ أحادية الحلقة ‎monocyclic‏ أو ثنائية الحلقة مدمجة ‎fused-‏ ‎cbicyclic £Y‏ أو تمثل ‎Rg‏ مجموعة ‎C=C-aryl‏ حيث يكون 'لل ‎aryl‏ المعنى سابق الذكر؛ "؛ أو مجموعة ‎piperiding]‏ ليس بها استبدال أو بها استبدال بواحدة أو أكثر من مجموعات ؛؛ الاستبدال ‎ey‏ كما هو محدد أعلاه؛ أو مجموعة 118,:,2-» حيث تمثل ‎Rip‏ و12 كل ‎fo‏ على ‎hydrogen saa‏ أو مجموعة (0,.0)-1101 ليس بها استبدال أو مجموعة ‎phenyl‏ أو ‎cbenzyl ic gene £1‏ حيث لا يكون هناك استبدال في مجمرعات ال ‎phenyl‏ أى ال ‎benzyl‏ ‎EV‏ أو يكون بها استبدال بواحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال ‎oY‏ كما هو محدد أعلاه. ‎¢A‏ ‎oY)‏ مركب ‎Ty‏ لعنصر الحماية )1( له الصيغة )1( أو مركب صنوي ‎tautomer‏ أو ‎ ¥‏ مزدوج تجاسم ‎stereoisomer‏ أو ‎N-oxide‏ أو ملح مقبول دوائياً أو ‎hydrate‏ أو ذوابة ‎Y‏ 5017816 من أي مما سبق؛ حيث: ‏¢ 87 تمثل ‎hydrogen‏ أو ‎JL‏ 8 و82 مع ذرتي ‎carbon‏ الحاملتين للرمزين "ع" و"5" حلقة ‎cyclohexyl ©‏ تمثل ‎R,‏ وبع كل على ‎hydrogen saa‏ أو مجموعة ‎calkyl<(C3)‏ أو تشكل ‎«cyclohexyl sl cyclopentyl ‏حلقة‎ "b" ‏الحاملة للرمز‎ carbon 33 ‏مع‎ RyRy 1 ‎١"‏ تمثل با وي كل على حدة ‎hydrogen‏ أو مجموعة )3 ‎calkyl-(C‏ أو تشكل ‎Ris Ry‏ مع ‏ذرتي ‎carbon‏ الحاملتين للرمزين ‎"a"‏ و"ط " حلقة ‎«Csg-cycloalkyl‏ تمثل ‎Re‏ وب كل على ‏4 حدة ذرة ‎hydrogen‏ أو ‎alkyl-(Ci3)ie sens‏ أو مجموعة ‎alkyl(Cig)‏ بها استبدال بذرة ‎4- ‏أو مجموعة‎ cyclohexyl ‏أر مجمرعة‎ methoxy ‏واحدة أو أكثر أو مجموعة‎ halogen ٠
    ‎.)١( ‏المعاني المذكورة في عنصر الحماية‎ Rg ‏لمجموعة‎ cpiperidinyl ١ ‎YALY
    - N= ‏أو‎ tautomer ‏له الصيغة (1) أو مركب صنوي‎ )١( ‏مركب وفقاً لعنصر الحماية‎ -7 ١ ‏أو ذوابة‎ hydrate ‏أو ملح مقبول دوائياً أى‎ N-oxide ‏أو‎ stereoisomer ‏مزدوج تجاسم‎ ¥ ‏ويع‎ Ry ‏وتمثل‎ chydrogen ‏وم تمثل‎ Rss ‏وبع‎ Ry ‏من أي مما سبق؛ حيث:‎ 50173866 V " ‏الحاملة للرمز‎ carbon ‏مع ذرة‎ Ris ‏أو تُشكل يك[‎ ٠ ‏؛ كل على حدة مجموعة(.,0)-1وللة‎ Rg ‏وبع تمثل مجموعة (,0)-1101 ولمجموعة‎ ccyclohexyl ‏أو‎ cyclopentyl ‏حلقة‎ ط١‎ ٠ 0 ١ ) ‏المعاني المذكورة في عنصر الحماية‎ 4 ‏؛- مركب وفقاً لعنصر الحماية (١)؛ له الصيغة (1)؛ منتقى من المركبات التي لها‎ ١ ‏الصيغة التالية:‎ Y ‏اه‎ ‎Ji A Pr 20 OO Xx LS NY N N As ~S ’ : ‏اها يخ‎ N v ‏ل‎ 72 NN 0 ‏ا‎ ‎“NH 0 © ‏جا‎ ‏م ا اها‎ 6 ‏صا‎ PN ‏يي‎ No © ‏مر" 2 لها‎ J 1 Cl ‏أو مزدوج‎ tautomer ‏إلى )2( أو مركب صنوي‎ )١( ‏مركب وفقاً لعناصر الحماية‎ -* ١ solvate ‏أو ذوابة‎ hydrate ‏أو ملح مقبول دوائياً أو‎ N-oxide ‏أو‎ stereoisomer ‏تجاسم‎ ‎optically active ‏من أي مما سبق؛ حيث يكون المركب المذكور متشاكل فعال ضوئياً‎ ¥ enantiomer ¢ ‏دواء؛ يشتمل على مركب وفقاً لأي من عناصر الحماية )1( إلى (5)؛ أو ملح مقبول‎ = ١ ‏من أي مما سبق.‎ solvate ‏أو ذوابة‎ hydrate ‏دوائياً أى‎
    - ١١١7 -
    Huntingtons ‏ورقص‎ Parkinson’s ‏الدواء وفقاً لعنصر الحماية )1(¢ لعلاج داء‎ =v ١ : depression ‏والاكتئاب‎ anxiety ‏والقلق‎ schizophrenia ‏وانقصام الشخصية‎ chorea Y ‏والصرع‎ psychoses ‏والاضطراب النفسي‎ manic depression ‏والاكتشاب الهوسي‎ " ‏واضطرابات‎ obsessive compulsive disorders ‏واضطرابات الوسواس القهري‎ epilepsy £ ‏وضعف‎ Alzheimer’s ‏ومرض‎ migraine ‏والصداع النصفي‎ mood disorders ‏المزاج‎ © ‏وضعف الإدراك الطفيف‎ age related cognitive decline ‏الإدراك المرتبط بتقدم السن‎ ١ ‏واضطرابات الأكل‎ sleep disorders ‏واضطرابات النوم‎ mild cognitive impairment ١ ‏والاضطرابات المتعلقة‎ bulimia ‏والنهم‎ anorexia ‏وقلة الشهية للطعام‎ eating disorders A akathisia ‏ورهبة الجلوس‎ panic attacks ‏ونوبات الهلع‎ binge eating disorders ‏بالشراهة‎ 4 attention deficit hyperactivity ‏واضطراب فرط النشاط الناتج عن ضعف التركيز‎ ٠ ‏والانسحاب من فرط‎ attention deficit disorder ‏واضطرابات ضعف التركيز‎ disorder ١١ ‏أو‎ nicotine ‏أو‎ ethanol ‏أو‎ withdrawal from abuse of cocaine ‏استخدام الكوكايين‎ ١ ‏والاضطرابات المتعلقة بالإصابة الشوكية‎ pain ‏وا لألم‎ benzodiazepines ‏مركبات‎ VY ‏والاستسقاء‎ head injury ‏أو إصابة الرأس‎ disorders associated with spinal trauma ٠ functional bowel disorder ‏واضطراب المعدة الوظيفي‎ hydrocephalus ‏الدماغي‎ Vo ‏وداء السكر‎ obesity ‏والبدانة‎ Irritable Bowel Syndrome ‏ومتلازمة القولون المتهيج‎ ١ ‏من النوع ؟.‎ diabetes VV therapeutic ade ‏الدواء وفقاً لعنصر الحماية (7)؛ حيث يشمل كذلك على عامل‎ -+ ١ ‏إضافي واحد على الأقل.‎ agent ¥
    ‎١‏ %= مستحضر مشترك ‎combination preparation‏ يشمل على ‎)١(‏ مركب وثقاً لعنصر "_ الحماية ‎)١(‏ له الصيغة (1) أو أملاح أو ‎hydrate‏ منه مقبولة ‎LV ana‏ و(؟) دواء آخر
    ‏عل
    = ١١ - ‏واتفصام الشخصية‎ 5 chorea ‏ورقص‎ Parkinson's ‏العلاج داء‎ ¥ manic | ‏والاكتثاب الهوسي‎ depression ‏والاكتشاب‎ anxiety ‏والقلق‎ schizophrenia ‏؛‎ ‏واضطرابات الوسواس‎ epilepsy ‏والصرع‎ psychoses ‏والاضطراب النفسي‎ depression © mood disorders ‏واضطرابات المزاج‎ obsessive compulsive disorders ‏القهري‎ + ‏وضعف الإدراك المرتبط بتقدم السن‎ Alzheimer’s ‏ومرض‎ migraine ‏والصداع النتصفي‎ ١ mild cognitive impairment ‏وضعف الإدراك الطفيف‎ age related cognitive decline A ‏وقلة الشهية‎ eating disorders ‏واضطرابات الأكل‎ sleep disorders ‏واضطرابات النوم‎ 4 binge eating ‏والاضطرابات المتعلقة بالشراهة‎ bulimia ‏والنهم‎ anorexia ‏للطعام‎ ٠ ‏واضطراب فرط النشاط‎ akathisia ‏ورهبة الجلوس‎ panic attacks added) ‏ونوبات‎ disorders ١١ ‏واضطرابات ضعف‎ attention deficit hyperactivity disorder ‏الناتج عن ضعف التركيز‎ VY withdrawal ‏والانسحاب من فرط استخدام الكوكايين‎ attention deficit disorder ‏التركيز‎ VY ‏والألم‎ benzodiazepines ‏أو مركبات‎ nicotine ‏أو‎ ethanol ‏أو‎ from abuse of cocaine ٠١4 disorders associated with spinal ‏والاضطرابات المتعلقة بالإصابة الشوكية‎ pain Vo ‏واضطراب‎ hydrocephalus ‏والاستسقاء الدماغي‎ head injury ‏أو إصابة الرأس‎ trauma V1 Irritable Bowel ‏ومتلازمة القولون المتهيج‎ functional bowel disorder ‏_المعدة الوظيفي‎ VY .7 ‏من النوع‎ diabetes ‏وداء السكر‎ obesity ‏والبدانة‎ Syndrome ٠ V4 :)17( ‏مركبات لها الصيغة العامة‎ -٠١ ١ R, FR.
    R; N Rs
    IT Ry (1) ‏ا‎
    NX
    0 ٍ =0 Rg YALY
    - ١١و‎ -
    " حيث ‎X‏ تمثل ‎halogen La)‏ أو 8- ‎calkyl(Crg)‏ وتشير الرموز الأخرى إلى المعاني ؛ المذكورة في عنصر الحماية ‎)١(‏ ومركبات صنوية ‎tautomers‏ ومتجاسمات ‎N-oxides stereoisomers ©‏ منهاء وكذلك أملاح أو ‎hydrate‏ أو ذوابات ‎solvates‏ مقبولة 1 دوائياً من المركبات المذكورة التي لها الصيغة )1%( ومركباتها الصنوية ومتجاسمات ‎stereoisomers V‏ و5ع11-010 منهاء حيث تكون هذه المركبات مفيدة في تخليق مركبات ‎A‏ .لها الصيغة العامة (1).
    :)17( ‏مركبات لها الصيغة العامة‎ -١١ ١
    R, Ro a b Rs ‏مع“ ا‎ (1) NN Re .
    ‎cosy‏ تشير الرموز إلى المعاني المذكورة في عنصر الحماية ‎(V)‏ ومركبات صنوية ؛ ‎tautomers‏ ومتجاسمات ‎stereoisomers‏ و8ع11-0710 منهاء حيث تكون هذه المركبات © مفيدة في تخليق مركبات لها الصيغة العامة (1)؛ بشرط أنه عندما تكون أنه عندما تكون % ,8 وي ‎Rss Rss‏ وم عبارة عن ‎chydrogen‏ وبع عبارة عن ‎«phenyl‏ فلا يمكن أن ‎vy‏ تكون ‎¢4,6-dimethylpyrimidin-2-yl sf hydrogen R;‏ وبشرط أنه عندما تكون ‎Ry‏ و ‎A‏ ب ومع ‎chydrogen Rss Res‏ ون عبارة عن ‎methyl‏ يمكن ألا تكون ‎Ry‏ عبارة 4 عن ‎phenyl‏ أو ‎2-hydroxyphenyl‏ أو ‎-4-methylpheny!‏
    ‎١‏ ؟١-‏ عملية لتحضير مركبات وفقاً لعنصر الحماية ‎)١(‏ لها الصيغة العامة (1)؛ حيث 7 7ج تمثل ‎chydrogen‏ وبالتالي تكون له الصيغة )17( حيث يكون لجميع الرموز المعنى
    ‎YALY
    - ١7١. ‏تشمل الخطوات التالية:‎ ( ١ ) ‏المذكور في عنصر الحماية‎ (IX) ‏يتم الحصول عليه بتفاعل مركب له الصيغة‎ «(X) ‏مركب له الصيغة‎ Jeli (0 ) ¢ ‏في وجود قاعدة للحصول على‎ pyrazoline ‏مع‎ «methyl iodide Jie calkyl halide ‏مع‎ © (17) ‏مركب له الصيغة‎ 7 ‘Rg-S0,-X ‏له الصيغة العامة‎ sulfonyl halide ‏تفاعل مركب له الصيغة )17( مع‎ )١( ١ Jie aprotic solvent ‏لابروتوني‎ ule ‏أو © أو 1 في‎ Br ‏تمثل‎ X ‏حيث‎ ‎«diisopropylethyl-amine Jie ‏في وجود قاعدة‎ dichloromethane 4 ‏ب‎ R, R, a b Tk, NNR, alkyl s” alkyl halide © © : A = ‏بال‎ ‎base HN NH HN NH Rs Rs 07) 070 R, Re R, Re Rs Tn a b | / ‏م‎ R, — Nay << R, rw 12 HN 1 085 ‏الاو‎ SN
    Re . X Re aprotic oven | 0-5-0 R® R, R, R, R, . - R, . : Ry ‏ّم‎ R, N Ry ‏حء ألا‎ Rs -— oo Rs AN Re ‏م‎ HN SN Re ١١ 0=$=0 H 0=p=0 Rg Re YALY
    - ١١7١ - ‎AT‏ استخدام مركب وفقاً لأي من عناصر الحماية من ‎)١(‏ إلى )0( في تحضير تركيبة 7 صيدلانية لعلاج أو الوقاية من داء ‎Parkinson's‏ ورقص ‎Huntington's chorea‏ وانفصام ‎schizophrenia das dll Y‏ والقلق ‎anxiety‏ والاكتشاب ‎depression‏ والاكتشاب الهيوسي ؛ ‎manic depression‏ والاضطراب النفسي 5 والصرع ‎epilepsy‏ واضطرابات © الوسواس القهري ‎obsessive compulsive disorders‏ واضطرابات المزاج 00000 ‎disorders‏ والصداع النصفي ‎migraine‏ ومرض ‎Alzheimer’s‏ وضعف الإدراك المرتبط ‎١‏ بتقدم السن ‎age related cognitive decline‏ وضعف الإدراك الطفيف ‎mild cognitive‏ ‎impairment A‏ واضطرابات النوم ‎sleep disorders‏ واضطابات الأكل ‎eating disorders‏ 4 ,43 الشهية للطعام ‎anorexia‏ والنهم ‎bulimia‏ والاضطرابات المتعلقة بالشراهة ‎binge‏ ‎eating disorders ٠‏ ونوبات الهلع ‎panic attacks‏ ورهبة الجلوس ‎akathisia‏ واضطراب فرط ‎١‏ النشاط الناتج عن ضعف التركيز ‎attention deficit hyperactivity disorder‏ واضطرابات ‎VY‏ _ضعف التركيز ‎attention deficit disorder‏ والانسحاب من فرط استخدام الكوكايين ‎withdrawal from abuse of cocaine ٠‏ أو ‎ethanol‏ أو ‎nicotine‏ أو مركبات ‎benzodiazepines ٠١4‏ وا لألم ‎pain‏ والاضطرابات المتعلقة بالإصابة الشوكية ‎disorders‏ ‎associated with spinal trauma ©‏ أو إصابة الرأس ‎head injury‏ والاستسقاء الدماغي ‎hydrocephalus ٠١‏ واضطراب المعدة الوظيفي ‎functional bowel disorder‏ ومتلازمة ١٠١_القولون‏ المتهيج ‎Irritable Bowel Syndrome‏ والبدانة ‎obesity‏ وداء السكر ‎diabetes‏ من
    ‎.١ ‏_النوع‎ ٠8 YALY
SA07280510A 2006-09-22 2007-09-19 سلفونيل بيرازول ومشتقات سلفونيل كربوكساميدين كمضادات ht6-5 SA07280510B1 (ar)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP06121087 2006-09-22
EP07102965 2007-02-23

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SA07280510B1 true SA07280510B1 (ar) 2012-02-07

Family

ID=40225143

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SA07280510A SA07280510B1 (ar) 2006-09-22 2007-09-19 سلفونيل بيرازول ومشتقات سلفونيل كربوكساميدين كمضادات ht6-5

Country Status (26)

Country Link
US (3) US7728018B2 (ar)
EP (1) EP2069310B1 (ar)
JP (1) JP5225280B2 (ar)
KR (1) KR101433745B1 (ar)
CN (1) CN101679279B (ar)
AR (1) AR062907A1 (ar)
AT (1) ATE537149T1 (ar)
AU (1) AU2007298987B8 (ar)
BR (1) BRPI0716860A2 (ar)
CA (1) CA2662484C (ar)
CY (1) CY1112418T1 (ar)
DK (1) DK2069310T3 (ar)
EA (1) EA021543B1 (ar)
ES (1) ES2377996T3 (ar)
HK (1) HK1137992A1 (ar)
HR (1) HRP20120215T1 (ar)
IL (1) IL197232A (ar)
MX (1) MX2009003183A (ar)
MY (1) MY147263A (ar)
NO (1) NO20091485L (ar)
PL (1) PL2069310T3 (ar)
PT (1) PT2069310E (ar)
SA (1) SA07280510B1 (ar)
SI (1) SI2069310T1 (ar)
TW (1) TWI428334B (ar)
WO (1) WO2008034863A2 (ar)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7786144B2 (en) * 2006-05-31 2010-08-31 Solvay Pharmaceuticals B.V. Sulphur containing pyrazole derivatives as selective cannabinoid CB1 receptor antagonists
TWI428334B (zh) 2006-09-22 2014-03-01 Abbvie Bahamas Ltd 作為５-ｈｔ6拮抗劑之磺醯基吡唑及磺醯基吡唑啉的甲脒衍生物
AR070898A1 (es) 2008-03-18 2010-05-12 Solvay Pharm Bv Derivados de arilsulfonil pirazolin carboxamidina como antagonistas de 5-ht6
AR079935A1 (es) * 2010-01-29 2012-02-29 Abbott Healthcare Products Bv Sintesis de derivados de pirazolin carboxamidina sustituida
EP2763676B1 (en) * 2011-10-03 2019-12-25 The University of Utah Research Foundation Application of 5-ht6 receptor antagonists for the alleviation of cognitive deficits of down syndrome
FR2999574B1 (fr) * 2012-12-18 2014-12-05 Isochem Sa Procede de synthese des hydrazines endocycliques
SI3027613T1 (sl) 2013-07-25 2018-10-30 Uniwersytet Jagiellonski Derivati pirolokvinolina kot 5-HT6 antagonisti, postopek priprave in uporabe le-teh
EP3109237A1 (en) * 2015-06-22 2016-12-28 AnaMar AB Novel 5-ht2 antagonists
EP3112334A1 (en) * 2015-06-29 2017-01-04 DPx Fine Chemicals Austria GmbH & CoKG Process for manufacturing 1-cyclopropyl-naphthalenes
MX2020001466A (es) 2017-08-08 2020-08-06 S H Kelkar And Company Ltd Composiciones que contienen odorizantes.
WO2019180176A1 (en) 2018-03-21 2019-09-26 Spherium Biomed, S.L. Composition for the treatment of schizophrenia and/or psychosis
EP4178982A1 (en) 2020-07-13 2023-05-17 Precirix N.V. Antibody fragment against folr1
WO2023203135A1 (en) 2022-04-22 2023-10-26 Precirix N.V. Improved radiolabelled antibody
WO2023213801A1 (en) 2022-05-02 2023-11-09 Precirix N.V. Pre-targeting

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2245878C2 (ru) 2000-03-23 2005-02-10 Солвей Фармасьютикалс Б.В. Производные 4,5-дигидро-1н-пиразола, обладающие cb1-антагонистической активностью
PE20021046A1 (es) 2000-09-30 2002-12-14 Gruenenthal Chemie Sulfonilguanidina que tiene afinidad al punto de fijacion de gabapentina
RU2299199C2 (ru) * 2001-09-21 2007-05-20 Солвей Фармасьютикалс Б.В. Новые производные 4,5-дигидро-1h-пиразола, имеющие cb1-антагонистическую активность
CN1529595A (zh) 2001-09-21 2004-09-15 ������ҩ�����޹�˾ 具有效cb1-拮抗活性的4,5-2氢-1h-吡唑衍生物
EP1928463A2 (en) * 2005-08-17 2008-06-11 Solvay Pharmaceuticals GmbH Method of using potassium channel inhibiting compounds
TWI428334B (zh) 2006-09-22 2014-03-01 Abbvie Bahamas Ltd 作為５-ｈｔ6拮抗劑之磺醯基吡唑及磺醯基吡唑啉的甲脒衍生物
US20080171779A1 (en) * 2007-01-16 2008-07-17 Solvay Pharmaceuticals B.V. Use of 5-ht6 antagonists to prevent relapse into addiction
WO2008087123A2 (en) * 2007-01-16 2008-07-24 Solvay Pharmaceuticals B.V. Use of 5-ht6 antagonists to prevent relapse into addiction

Also Published As

Publication number Publication date
WO2008034863A3 (en) 2008-05-08
TW200821299A (en) 2008-05-16
HK1137992A1 (en) 2010-08-13
MY147263A (en) 2012-11-30
EP2069310A2 (en) 2009-06-17
CN101679279A (zh) 2010-03-24
DK2069310T3 (da) 2012-03-19
AU2007298987A1 (en) 2008-03-27
CA2662484A1 (en) 2008-03-27
SI2069310T1 (sl) 2012-02-29
PT2069310E (pt) 2012-02-28
TWI428334B (zh) 2014-03-01
AR062907A1 (es) 2008-12-17
CN101679279B (zh) 2013-11-13
US20100145042A1 (en) 2010-06-10
IL197232A (en) 2015-11-30
EA021543B1 (ru) 2015-07-30
HRP20120215T1 (hr) 2012-04-30
US7728018B2 (en) 2010-06-01
ES2377996T3 (es) 2012-04-04
BRPI0716860A2 (pt) 2013-10-15
JP5225280B2 (ja) 2013-07-03
ATE537149T1 (de) 2011-12-15
KR20090060356A (ko) 2009-06-11
US20080311179A1 (en) 2008-12-18
EP2069310B1 (en) 2011-12-14
EA200970310A1 (ru) 2009-10-30
WO2008034863A2 (en) 2008-03-27
US8722887B2 (en) 2014-05-13
CA2662484C (en) 2015-06-23
CY1112418T1 (el) 2015-12-09
JP2010504302A (ja) 2010-02-12
KR101433745B1 (ko) 2014-08-25
AU2007298987B8 (en) 2012-11-08
PL2069310T3 (pl) 2012-05-31
AU2007298987B2 (en) 2012-10-04
NO20091485L (no) 2009-04-17
IL197232A0 (en) 2009-12-24
US20140303372A1 (en) 2014-10-09
MX2009003183A (es) 2009-04-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SA07280510B1 (ar) سلفونيل بيرازول ومشتقات سلفونيل كربوكساميدين كمضادات ht6-5
US9181195B2 (en) Sigma receptor inhibitors
US9126942B2 (en) Arylsulfonyl pyrazoline carboxamidine derivatives as 5-HT6 antagonists
CN103864770B (zh) 作为Hedgehog信号传导的嘧啶胺类和吡啶胺类抑制剂
US8138186B2 (en) Pyrazole derivatives as sigma receptors antagonists
CN109311886A (zh) 新型[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶衍生物
JP2022533939A (ja) 線維芽細胞増殖因子受容体キナーゼの阻害剤
ES2607183T3 (es) Derivados de imidazo[2,1-b]tiazol, su preparación y su uso como medicamentos
US20210346336A1 (en) Furan derivatives as bromodomain inhibitors
HUE034797T2 (en) Tricyclic triazole derivatives as ligands for sigma receptors