ES2607183T3 - Derivados de imidazo[2,1-b]tiazol, su preparación y su uso como medicamentos - Google Patents

Derivados de imidazo[2,1-b]tiazol, su preparación y su uso como medicamentos Download PDF

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ES2607183T3 ES13732996.7T ES13732996T ES2607183T3 ES 2607183 T3 ES2607183 T3 ES 2607183T3 ES 13732996 T ES13732996 T ES 13732996T ES 2607183 T3 ES2607183 T3 ES 2607183T3
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ES
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compound
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phenylimidazo
halogen
maleate
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María de las Ermitas Alcalde-Pais
José-Luís DÍAZ-FERNÁNDEZ
María de les Neus MESQUIDA-ESTEVEZ
Laura Paloma-Romeu
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Abstract

Un compuesto de fórmula general (I):**Fórmula** en la que Ra y Rb representan independientemente un radical arilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido con un halógeno o un radical alquilo C1-6 ramificado o no ramificado, saturado o insaturado; un radical heteroarilo de 5 o 6 miembros que tiene al menos un heteroátomo seleccionado de N, O o S como miembro de anillo, opcionalmente sustituido con un halógeno o un radical alquilo C1-6 ramificado o no ramificado, saturado o insaturado; o el siguiente resto:**Fórmula** con la condición de que uno de Ra y Rb representa este resto y el otro representa un radical arilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido con un halógeno o un radical alquilo C1-6 ramificado o no ramificado, saturado; o un radical heteroarilo de 5 o 6 miembros que tiene al menos un heteroátomo seleccionado de N, O o S como miembro de anillo, opcionalmente sustituido con un halógeno o un radical alquilo C1-6 ramificado o no ramificado, saturado A es un C u O; B es un C o N; R1 y R2 representan independientemente un H, o R1 y R2 junto con el N formador de puentes forman un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros que puede tener al menos un heteroátomo adicional seleccionado de N, O o S y que puede estar opcionalmente sustituido con un radical alquilo C1-6 ramificado o no ramificado, saturado o insaturado o con un radical arilo opcionalmente sustituido con un grupo alquilo C1-6, un halógeno o un grupo OH; n es 0, 1 o 2; m es 0, 1, 2, 3 o 4; con la condición de que cuando A es O, m es diferente de 0; y con la condición de que cuando B representa un C y Rb representa un fenilo sustituido con halógeno, Ra no puede representar el resto:**Fórmula** con R1 y R2 junto con el N al que están unidos formando una piperazina, o una sal, enantiómero o isómero geométrico/diastereomérico o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

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DESCRIPCION
Derivados de imidazo[2,1-b]tiazol, su preparacion y su uso como medicamentos Campo de la invencion
La presente invencion se refiere a derivados de imidazo[2,1-b]tiazol nuevos que tienen una gran afinidad por receptores sigma, especialmente receptores sigma-1, asf como al procedimiento para la preparacion de los mismos, a composiciones que los comprenden y a su uso como medicamentos.
Antecedentes de la invencion
La busqueda de nuevos agentes terapeuticos se ha visto ayudada enormemente en los ultimos anos por una mejor comprension de la estructura de las protemas y otras biomoleculas asociadas con enfermedades diana. Una clase importante de estas protemas son los receptores sigma (a), receptores de la superficie celular del sistema nervioso central (SNC) que pueden estar relacionados con los efectos disforicos, alucinogenos y cardioestimulantes de los opioides. A partir de estudios de la biologfa y funcion de receptores sigma, se han presentado pruebas de que los ligandos de receptores sigma pueden ser utiles en el tratamiento de psicosis y trastornos del movimiento tales como distoma y discinesia tardfa y alteraciones motoras asociadas con corea de Huntington o smdrome de Tourette y en enfermedad de Parkinson (Walker, J.M. et al, Pharmacological Reviews, 1990, 42, 355). Se ha notificado que el ligando de receptores sigma conocido rimcazol muestra clmicamente efectos en el tratamiento de psicosis (Snyder, S.H., Largent, B.L. J. Neuropsychiatry 1989, 1, 7). Los sitios de union sigma tienen afinidad preferente por los isomeros dextrorrotatorios de ciertos benzomorfanos opiaceos, tales como (+)-SKF 10047, (+)-ciclazocina y (+)- pentazocina y tambien por algunos narcolepticos tales como haloperidol.
“El/los receptor(es) sigma” tal como se usa(n) en la presente solicitud se conoce(n) bien y se define(n) usando la siguiente cita: este sitio de union representa una protema tfpica diferente de receptores de opioides, NMDA, dopaminergicos y otras familias de receptores de hormonas o neutrotransmisores conocidos (G. Ronsisvalle et al. Pure Appl. Chem. 73, 1499-1509 (2001)).
El receptor sigma tiene al menos dos subtipos, que pueden diferenciarse por isomeros estereoselectivos de estos farmacos farmacoactivos. SKF 10047 tiene afinidad nanomolar por el sitio sigma 1 (a-1) y tiene afinidad micromolar por el sitio sigma 2 (a-2). El haloperidol tiene afinidades similares por ambos subtipos.
El receptor sigma-1 es un receptor de tipo no opiaceo expresado en numerosos tejidos mairnferos adultos (por ejemplo, sistema nervioso central, ovarios, testmulos, placenta, glandula suprarrenal, bazo, hugado, rinon, tubo digestivo, etc.) asf como en el desarrollo embrionario a partir de sus fases mas tempranas y esta implicado aparentemente en un gran numero de funciones fisiologicas. Se ha descrito su alta afinidad por diversos compuestos farmaceuticos, tal como por SKF-10047, (+)-pentazocina, haloperidol y rimcazol, entre otros, ligandos conocidos con actividad analgesica, ansiolftica, antidepresiva, antiamnesica, antipsicotica y neuroprotectora. El receptor sigma-1 es de gran interes en farmacologfa en vista de su posible papel fisiologico en procesos relacionados con analgesia, ansiedad, adiccion, amnesia, depresion, esquizofrenia, estres, neuroproteccion y psicosis [Kaiser et al (1991) Neurotransmissions 7 (1): 1-5], [Walker, J.M. et al, Pharmacological Reviews, 1990, 42, 355] y [Bowen W.D. (2000) Pharmaceutica Acta Helvetiae 74: 211-218].
El receptor sigma-2 tambien se expresa en numerosos tejidos marnfferos adultos (por ejemplo sistema nervioso, sistema inmunitario, sistema endocrino, hugado, rinon, etc.). Los receptores sigma-2 pueden ser componentes de una nueva via de apoptosis que puede desempenar un papel importante en la regulacion de la proliferacion celular o en el desarrollo celular. Esta via parece consistir en receptores sigma-2 unidos a membranas intracelulares, ubicadas en organulos que almacenan calcio, tales como el retmulo endoplasmico y las mitocondrias, que tambien tienen la capacidad de liberar calcio a partir de estos organulos. Las senales de calcio pueden usarse en la via de senalizacion para celulas normales y/o en la induccion de la apoptosis.
Los agonistas de receptores sigma-2 inducen cambios en la morfologfa celular, apoptosis en varios tipos de lmeas celulares y regulan la expresion de ARNm de p-glucoprotema, de modo que pueden ser potencialmente utiles como agentes antineoplasicos para el tratamiento del cancer. De hecho, se ha observado que agonistas de receptores sigma-2 inducen la apoptosis en lmeas celulares de tumor mamario resistentes a agentes antineoplasicos comunes que danan el ADN. Ademas, los agonistas de receptores sigma-2 potencian los efectos citotoxicos de estos agentes antineoplasicos a concentraciones en las que el agonista no es citotoxico.
Por tanto, pueden usarse agonistas de receptores sigma-2 como agentes antineoplasicos a dosis que inducen la apoptosis o a dosis subtoxicas en combinacion con otros agentes antineoplasicos para revertir la resistencia al farmaco, permitiendo de ese modo usar dosis inferiores del agente antineoplasico y reducir considerablemente sus efectos adversos.
Los antagonistas de receptores sigma-2 pueden evitar los efectos secundarios motores irreversibles provocados por agentes neurolepticos tfpicos. De hecho, se ha encontrado que antagonistas de receptores sigma-2 pueden ser utiles como agentes para mejorar los efectos de debilitamiento de la discinesia retardada que aparecen en pacientes
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debido a tratamiento cronico de psicosis con farmacos antipsicoticos tipicos, tales como haloperidol. Los receptores sigma-2 tambien parecen desempenar un papel en ciertos trastornos degenerativos en los que el bloqueo de estos receptores podna ser util.
No se conocen ligandos sigma endogenos, aunque se ha sugerido que la progesterona es uno de ellos. Los posibles efectos farmacologicos mediados por sitios sigma incluyen modulacion de la funcion del receptor de glutamato, respuesta a neurotransmisores, neuroproteccion, comportamiento y cognicion (Quirion, R. et al. Trends Pharmacol. Sci., 1992, 13:85-86). La mayona de los estudios han dado a entender que los sitios de union sigma (receptores) son elementos plasmalemicos de la cascada de transduccion de senales. Se han evaluado como antipsicoticos farmacos que se ha notificado que son ligandos sigma selectivos (Hanner, M. et al. Proc. Natl. Acad. Sci., 1996, 93:8072-8077). La existencia de receptores sigma en el SNC, sistemas inmunitario y endocrino ha sugerido la probabilidad de que puedan servir como vinculo entre los tres sistemas.
En vista de las posibles aplicaciones terapeuticas de agonistas o antagonistas del receptor sigma, se ha dirigido un gran esfuerzo a encontrar ligandos selectivos. Se han notificado diferentes ligandos de receptores sigma.
Por ejemplo, la solicitud de patente internacional WO2007/098961 describe derivados de 4,5,6,7- tetrahidrobenzo[b]tiofeno que tienen actividad farmacologica hacia el receptor sigma.
Tambien se dieron a conocer derivados de espiro[benzopirano] o espiro[benzofurano] en el documento EP1847542 asf como derivados de pirazol (documento EP1634873) con actividad farmacologica sobre receptores sigma.
El documento WO2009071657 tambien notifica compuestos triazolicos tridclicos que tienen buena actividad hacia los receptores sigma.
Se han dado a conocer hasta la fecha en la tecnica anterior algunos derivados de imidazo[2,1-b]tiazol con actividad terapeutica. Por ejemplo, el documento WO 2009040552 da a conocer imidazotiadiazoles para tratar cancer a traves de la inhibicion de protemas cinasas. El documento CA 1053239 tambien da a conocer algunos derivados de imidazo[2,1-b]tiazol con actividad antihiperglicemica. Los documentos WO2005079735 y US 20060156484 ensenan entre otros compuestos derivados de imidazo[2,1-b]tiazol aunque como agentes colorantes para la queratina. El documento EP0141072 ensena imidazotiadiazoles como agentes diureticos y uricosuricos antihipertension. Ademas Scribner el al. [Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 18 (2008): 5263-5267] dan a conocer 5,6 diarilimidazo[2,1- b][1,3]tiazoles como agentes anticoccidiales. Sin embargo, ninguna de estas referencias da a conocer los derivados de imidazo[2,1-b]tiazol de la presente invencion. Ademas ninguna de estas referencias sugiere que los derivados de imidazo[2,1-b]tiazol puedan ser activos hacia los receptores sigma.
No obstante, existe todavfa una necesidad de encontrar compuestos que tengan actividad farmacologica hacia el receptor sigma, que sean tanto eficaces como selectivos y que tengan buenas propiedades de “conversion en farmaco”, es decir, buenas propiedades farmaceuticas relacionadas con la administracion, distribucion, metabolismo y excrecion.
Sumario de la invencion
La presente invencion da a conocer compuestos novedosos con gran afinidad por receptores sigma que podnan usarse para el tratamiento de enfermedades o trastornos relacionados con sigma.
Espedficamente, un objeto de la presente invencion son derivados de imidazo[2,1-b]tiazol novedosos de formula general (I):
S
B
(I)
Otro objeto de la invencion son los diferentes procedimientos para la preparacion de compuestos de formula general (I).
Otro objeto de la invencion se refiere al uso de tales compuestos de formula general (I) para el tratamiento o la profilaxis de enfermedades o afecciones mediadas por receptores sigma, especialmente enfermedades o afecciones mediadas por sigma-1. Dentro del grupo de enfermedades o afecciones mediadas por el receptor sigma para los que los compuestos de la invencion son eficaces pueden citarse diarrea, trastornos lipoproteicos, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, obesidad, migrana, artritis, hipertension, arritmia, ulcera, glaucoma, deficits de aprendizaje, memoria y atencion, trastornos de la cognicion, enfermedades neurodegenerativas, enfermedades desmielinizantes, adiccion a farmacos y sustancias qmmicas incluyendo cocama, anfetamina, etanol y nicotina; discinesia tardfa, apoplejfa isquemica, epilepsia, apoplejfa, estres, cancer, afecciones psicoticas, en particular
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depresion, ansiedad o esquizofrenia; inflamacion o enfermedades autoinmunitarias. Los compuestos de la invencion son muy buenos y son especialmente eficaces para el tratamiento y la profilaxis del dolor, especialmente dolor neuropatico, dolor inflamatorio u otras afecciones de dolor que implican alodinia y/o hiperalgesia.
Tambien son un objeto de la invencion composiciones farmaceuticas que comprenden uno o mas compuestos de 5 formula general (I) con al menos un excipiente farmaceuticamente aceptable. Las composiciones farmaceuticas segun la invencion pueden estar adaptadas con el fin de administrarse mediante cualquier via de administracion, ya sea por via oral o por via parenteral, tal como por via pulmonar, por via nasal, por via rectal y/o por via intravenosa. Por tanto, la formulacion segun la invencion puede estar adaptada para la aplicacion topica o sistemica, particularmente para la aplicacion dermica, subcutanea, intramuscular, intraarticular, intraperitoneal, pulmonar, 10 bucal, sublingual, nasal, percutanea, vaginal, oral o parenteral.
Descripcion detallada de la invencion
La invencion se refiere en primer lugar a un compuesto de formula general (I):
S
B
(I)
15 en la que
Ra y Rb representan independientemente un radical arilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido con un halogeno o un radical alquilo C1-6 ramificado o no ramificado, saturado; un radical heteroarilo de 5 o 6 miembros que tiene al menos un heteroatomo seleccionado de N, O o S como miembro de anillo, opcionalmente sustituido con un halogeno o un radical alquilo Ci-6 ramificado o no ramificado, saturado; o el siguiente resto:
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imagen4
20
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Ri
N-
-r2
con la condicion de que uno de Ra y Rb representa este resto y el otro representa un radical arilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido con un halogeno o un radical alquilo C1-6 ramificado o no ramificado, saturado; o un radical heteroarilo de 5 o 6 miembros que tiene al menos un heteroatomo seleccionado de N, O o S como miembro de anillo, opcionalmente sustituido con un halogeno o un radical alquilo Ci-6 ramificado o no ramificado, saturado
25 A es un C u O; B es un C o N;
Ri y R2 representan independientemente un H, o R1 y R2 junto con el N formador de puentes forman un anillo heterodclico de 5 a 7 miembros que puede tener al menos un heteroatomo adicional seleccionado de N, O o S y que puede estar opcionalmente sustituido con un radical C1-10 alifatico ramificado o no ramificado, saturado o insaturado 30 o con un radical arilo opcionalmente sustituido con un alquilo C1-6, un halogeno o un grupo OH;
n es 0, 1 o 2;
m es 0, 1,2, 3 o 4;
con la condicion de que cuando A es O, m es diferente de 0; y
con la condicion de que cuando B representa un C y Rb representa un fenilo sustituido con un halogeno, Ra no 35 puede representar el resto:
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40
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Ri
N-
R2
con Ri y R2 junto con el N formador de puentes formando una piperazina,
o una sal, enantiomero o isomero geometrico/diastereomerico o solvato farmaceuticamente aceptable del mismo.
“Halogeno” o “halo” tal como se refieren en la presente invencion representa fluor, cloro, bromo o yodo.
“Radicales alquilo”, tal como se refieren en la presente invencion, son radicales alifaticos saturados. Pueden ser lineales o ramificados. Alquilo Ci-6tal como se expresa en la presente invencion significa un radical alquilo de 1, 2, 3, 4, 5 o 6 atomos de carbono.
Un “radical arilo”, tal como se hace referencia en la presente invencion, se entiende que significa sistemas de anillos con al menos un anillo aromatico pero sin heteroatomos incluso en uno solo de los anillos. Estos radicales alquilo pueden estar opcionalmente mono o polisustituidos con sustituyentes seleccionados independientemente de un grupo alquilo C1-6, -F, -Cl, -I, -Br, -OH. Los ejemplos preferidos de radicales arilo incluyen pero no se restringen a radicales fenilo, naftilo, fluorantenilo, fluorenilo, tetralinilo o indanilo o antracenilo, que pueden estar opcionalmente mono o polisustituidos, si no se define lo contrario.
Un “radical heteroarilo” se entiende que significa sistemas de anillos heterodclicos que tienen al menos un anillo aromatico y pueden contener opcionalmente uno o mas heteroatomos del grupo que consiste en nitrogeno, oxfgeno y/o azufre y pueden estar opcionalmente mono o polisustituidos con sustituyentes seleccionados independientemente de un grupo alquilo C1-6, F, Cl, I, Br, OH. Los ejemplos preferidos de heteroarilos incluyen pero no se restringen a furano, benzofurano, tiofeno, benzotiofeno, pirrol, piridina, pirimidina, piridazina, pirazina, quinolina, isoquinolina, ftalazina, benzo-1,2,5-tiadiazol, benzotiazol, triazol, pirazol, isoxazol, indol, benzotriazol, benzodioxolano, benzodioxano, bencimidazol, carbazol y quinazolina.
El termino “condensado” segun la presente invencion significa que un anillo o sistema de anillos esta unido a otro anillo o sistema de anillos, por lo que los terminos “anular” o “anillado” se usan tambien por los expertos en la tecnica para designar esta clase de union.
El termino “sistema de anillos” segun la presente invencion se refiere a sistemas de anillos que comprenden sistemas de anillos carbodclicos saturados, insaturados o aromaticos que contienen opcionalmente al menos un heteroatomo como miembro de anillo y que estan opcionalmente al menos monosustituidos. Dichos sistemas de anillos pueden estar condensados con otros sistemas de anillos carbodclicos tales como grupos arilo, grupos naftilo, grupos heteroarilo, grupos cicloalquilo, etc.
“Radicales/grupos ciclilo” o “sistemas dclicos”, segun se definen en la presente invencion comprenden cualesquiera sistemas de anillos carbodclicos saturados, insaturados o aromaticos que contengan opcionalmente al menos un heteroatomo como miembro de anillo y que esten opcionalmente al menos monosustituidos. Los grupos ciclilo o sistemas dclicos comprenden preferiblemente sistemas de anillos de arilo, heteroarilo, ciclilo, heterociclilo y/o espiro.
“Radicales/grupos heterociclilo” o “anillo o sistemas heterodclicos”, segun se definen en la presente invencion, comprenden cualesquiera sistemas de anillos carbodclicos saturados que esten opcionalmente al menos monosustituidos y que contengan al menos un heteroatomo como miembro de anillo. Heteroatomos preferidos para estos grupos heterociclilo son N, S u O. Sustituyentes preferidos para radicales heterociclilo, segun la presente invencion, son F, Cl, Br, I, fenilo y/o alquilo C1-6.
El termino “sal” debe entenderse que significa cualquier forma del compuesto activo segun la invencion en la que este asume una forma ionica o esta cargado y acoplado con un contraion (un cation o anion) o esta en solucion. Por esto tambien deben entenderse complejos del compuesto activo con otras moleculas e iones, en particular complejos que estan formando complejos por medio de interacciones ionicas.
El termino “sal fisiologicamente aceptable” o “sal farmaceuticamente aceptable” debe entenderse en particular, en el contexto de esta invencion, como sal (segun se definio anteriormente) formada bien con un acido fisiologicamente tolerado, es decir sales del compuesto activo particular con acidos inorganicos u organicos que se toleran fisiologicamente -especialmente si se usan en seres humanos y/o marnfferos- o bien con al menos un cation, preferiblemente inorganico, que se tolera fisiologicamente -especialmente si se usa en seres humanos y/o
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mairnferos. Ejemplos de sales fisiologicamente toleradas de acidos particulares son sales de: acido clorhndrico, acido bromhndrico, acido sulfurico, bromhidrato, monobromhidrato, monoclorhidrato o clorhidrato, metyoduro, acido metanosulfonico, acido formico, acido acetico, acido oxalico, acido succmico, acido malico, acido tartarico, acido mandelico, acido fumarico, acido lactico, acido cftrico, acido glutamico, acido hipurico, acido pfcrico y/o acido aspartico. Ejemplos de sales fisiologicamente toleradas de bases particulares son sales de metales alcalinos y metales alcalinoterreos y con NH4.
El termino “solvato” debe entenderse que significa cualquier forma del compuesto activo segun la invencion en la que este compuesto tiene unido a el mediante un enlace no covalente otra molecula (lo mas probablemente un disolvente polar), incluyendo especialmente hidratos y alcoholatos, por ejemplo metanolato.
El termino “profarmaco” se usa en su sentido mas amplio y abarca los derivados que se convierten in vivo en los compuestos de la invencion. Tales derivados los producinan facilmente los expertos en la tecnica e incluyen, dependiendo de los grupos funcionales presentes en la molecula y sin limitacion, los siguientes derivados de los compuestos de la invencion: esteres, esteres de aminoacidos, esteres de fosfatos, esteres de sulfonato de sales metalicas, carbamatos y amidas. Ejemplos de procedimientos bien conocidos de produccion de un profarmaco de un compuesto que actua dado se conocen por los expertos en la tecnica y pueden encontrarse por ejemplo en Krogsgaard-Larsen et al. “Textbook of Drug design and Discovery” Taylor & Francis (abril de 2002).
Profarmacos particularmente favorecidos son los que aumentan la biodisponibilidad de los compuestos cuando tales compuestos se administran a un paciente (por ejemplo, permitiendo que un compuesto administrado por via oral se absorba mas facilmente en la sangre) o que potencian la administracion del compuesto original a un compartimento biologico (por ejemplo, el cerebro o sistema linfatico) con respecto a la especie original. Los profarmacos no son parte de la invencion.
En una realizacion particular y preferida de la invencion los compuestos de la invencion tienen una formula general
(Ia):
Ri
\
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N------R2
(la)
en la que Ra, Ri, R2, A, B, n y m tienen el mismo significado que para la formula general (I).
En una realizacion aun mas particular, los compuestos de la invencion tienen una formula general I seleccionada de (laa), (lab), (lac) o (lad):
Ri
1
Ri
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R2
(laa)
(lab)
5
Ra-
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\
N
P ( ^)r
N--------R2
\
■K).
Ra
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(Iac)
en las que Ra, Ri, R2, n y m tienen el mismo significado que para la formula general (I) y n' son 1 o 2.
En otra realizacion preferida y particular de la invencion los compuestos pueden tener una formula general (Ib):
R1
/
R2-------N
-A
m
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-Rb
en la que Rb, Ri, R2, A, B, n y m tienen el mismo significado que para la formula general (I).
Se representa una realizacion aun mas particular mediante compuestos de formula general (Iba), (Ibb), (Ibc) o (Ibd):
Ri
/
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/
R2 N
Ri
-Rb
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R
N
R2\ /
P
m
N
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P
R
m
S^^-N
n^n-
(Ibb)
S^^-N N
R
n N
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R
R
R
N--------R2
m
N
n
N
n
(Ibc)
(Ibd)
en las que Rb, Ri, R2, n y m tienen el mismo significado que para la formula general (I) y n' es 1 o 2.
En otra realizacion preferida de la invencion, Ra o Rb en cualesquiera compuestos de formula (I), (Ia) o (Ib) pueden representar un grupo seleccionado de:
Rc
N
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en las que Rc representa H, un alquilo C1-6, un halogeno o un grupo -OR' donde R' representa un grupo alquilo C1-6 lineal o ramificado.
En aun otra realizacion preferida de la invencion Ri y R2 junto con el N formador de puentes forman un grupo seleccionado de:
en las que Rd representa un H, un alquilo C1-6 o un grupo fenilo opcionalmente sustituido con un alquilo C1-6, un halogeno o un grupo -OH.
En otra realizacion preferida y particular de los compuestos de formula (I), (la) o (Ib) A es O, n es 1 y m es 2.
En variantes preferidas de la invencion, el ligando sigma de formula (I) se selecciona de:
[1] maleato de 4-((2-fenilimidazo[2,1-b]tiazol-6-il)metil)morfolina,
[2] maleato de 6-((4-metilpiperazin-1-il)metil)-2-(piridin-4-il)imidazo[2,1-b]tiazol,
[3] maleato de 6-(2-(4-metilpiperazin-1-il)etil)-2-fenilimidazo[2,1-b]tiazol,
[4] maleato de 6-((2-(azepan-1-il)etoxi)metil)-2-fenilimidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol,
[5] maleato de 2-((4-metilpiperazin-1-il)metil)-6-fenilimidazo[2,1-b]tiazol,
[6] maleato de 6-(azepan-1-ilmetil)-2-fenilimidazo[2,1-b]tiazol,
[7] maleato de 6-((4-metilpiperazin-1-il)metil)-2-fenilimidazo[2,1-b]tiazol,
[8] maleato de 4-(2-((2-fenilimidazo[2,1-b]tiazol-6-il)metoxi)etil)morfolina,
[9] maleato de 6-((2-(azepan-1-il)etoxi)metil)-2-fenilimidazo[2,1-b]tiazol,
[10] maleato de 2-fenil-6-((2-(pirrolidin-1-il)etoxi)metil)imidazo[2,1-b]tiazol,
[11] maleato de 6-((4-metilpiperazin-1-il)metil)-2-fenilimidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol,
[12] maleato de 2-(azepan-1-ilmetil)-6-fenilimidazo[2,1-b]tiazol,
[13] maleato de 2-(4-fluorofenil)-6-((4-metilpiperazin-1-il)metil)imidazo[2,1-b]tiazol,
[14] maleato de 3-(1-((2-fenilimidazo[2,1-b]tiazol-6-il)metilpiperidin-4-il)fenol.
Cualquier compuesto al que se hace referencia en el presente documento se desea para representar tal compuesto espedfico asf como ciertas variaciones o formas. En particular, los compuestos a los que se hace referencia en el presente documento pueden tener centros asimetricos y por tanto existir en diferentes formas diastereomericas o enantiomericas. Por tanto, cualquier compuesto dado al que se hace referencia en el presente documento se desea para representar uno cualquiera de un racemato, una o mas formas enantiomericas, una o mas formas diastereomericas y mezclas de los mismos. Asimismo, tambien es posible estereoisomerismo o isomerismo geometrico alrededor del doble enlace, por lo tanto en algunos casos la molecula podna existir como isomero (E) o isomero (Z) (isomeros cis y trans). Si la molecula contiene varios dobles enlaces, cada doble enlace tendra su propio
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En una realizacion preferida y particular, A es C y m y n son ambos 0 para los compuestos de formula (I), (la) o (Ib).
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estereoisomerismo, que podna ser el mismo que, o diferente de, el estereoisomerismo de los otros dobles enlaces de la molecula. Ademas, los compuestos a los que se hace referencia en el presente documento pueden existir como atropisomeros. Todos los estereoisomeros incluyendo enantiomeros, diastereomeros, isomeros geometricos y atropisomeros de los compuestos a los que se hace referencia en el presente documento y mezclas de los mismos, se consideran dentro del alcance de la presente invencion.
Ademas, cualquier compuesto al que se hace referencia en el presente documento puede existir como tautomeros. Espedficamente, el termino tautomero se refiere a uno de dos o mas isomeros estructurales de un compuesto que existen en equilibrio y se convierten facilmente de una forma isomerica a otra. Pares tautomericos comunes son amina-imina, amida-acido iirndico, ceto-enol, lactama-lactima, etc.
A menos que se indique lo contrario, los compuestos de la invencion tambien estan destinados a incluir formas marcadas isotopicamente es decir compuestos que difieren solo en la presencia de uno o mas atomos enriquecidos isotopicamente. Por ejemplo, los compuestos que tienen las presentes estructuras excepto por el reemplazamiento de al menos un atomo de hidrogeno por un deuterio o tritio, o el reemplazamiento de al menos un carbono por carbono enriquecido en 13C o 14C, o el reemplazamiento de al menos un nitrogeno por nitrogeno enriquecido en 15N estan dentro del alcance de esta invencion.
Los compuestos de formula (I) o sus sales o solvatos estan preferiblemente en forma farmaceuticamente aceptable o sustancialmente pura. Por forma farmaceuticamente aceptable quiere decirse, entre otras cosas, que tiene un nivel farmaceuticamente aceptable de pureza excluyendo aditivos farmaceuticos normales tales como diluyentes y vedculos y no incluyendo material considerado toxico a niveles de dosificacion normales. Los niveles de pureza para la sustancia farmacologica son preferiblemente superiores al 50 %, mas preferiblemente superiores al 70 %, lo mas preferiblemente superiores al 90 %. En una realizacion preferida es superior al 95 % del compuesto de formula (I), o de sus sales, solvatos o profarmacos.
En otro aspecto, la invencion se refiere a los procedimientos para obtener los compuestos de formula general (I). Se han desarrollado cuatro procedimientos diferentes para obtener todos los derivados de compuestos de la invencion, en el presente documento los procedimientos se explicaran a continuacion en los procedimientos A a D.
Procedimiento A
El procedimiento A representa el procedimiento para preparar compuestos de formula general (laa) y formula (lab), es decir, compuestos de formula (la) donde B puede ser C o N pero A representa un C y n es siempre 1 o 2.
El procedimiento para la preparacion de un compuesto de formula general (laa) o (lab) segun el procedimiento A:
imagen22
R
V/R2
N
n
Ra
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Ri
\
N
n
R2
(laa)
(lab)
en las que Ra, Ri y R2 tienen los mismos significados que para la formula (l) y n' es 1 o 2, comprendiendo el procedimiento:
a) la reaccion entre un compuesto de formula general (ll):
M
Ra b-N-^
imagen24
OH
(ll)
n
en la que B es un C o un N, con un haluro de sulfonido tal como cloruro de metanosulfonido y b) la reaccion entre el compuesto resultante con un compuesto de formula general (lll):
R1R2NH (Ill)
llevandose a cabo las reacciones en presencia de una base tal como trietilamina en un disolvente organico adecuado tal como diclorometano.
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La via general para la smtesis de los compuestos de formula (laa) y (lab) mediante el procedimiento A se representa en el esquema 1:
Esquema 1
Ra^S
B
j /)—NH2 + LG'
OR reflujo
(V)
O
(VI)
O
1. MeSO2Cl
2. R1R2NH (III)
Ra v
R1
S^N N-R2
I/^N 2
(Iaa) (Iab)
B
C°2RDIBAL-H
Ra VN^4^' *
B (IV)
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B
-N^
(II)
OH
Vi'
Se preparan los compuestos de formula (Iaa) y (Iab) tal como se expresa en el esquema 1 mediante una sustitucion nucleofila entre un compuesto de formula (II), convertido en el mesilato correspondiente mediante tratamiento con cloruro de metanosulfonilo y una amina sustituida conveniente (III). Esta reaccion se realiza en presencia de una base tal como trietilamina y en un disolvente adecuado tal como CH2O2 a temperatura ambiente.
A su vez, se obtienen compuestos de formula (II) mediante reduccion de compuestos de formula (IV) mediante procedimientos conocidos generalmente por el experto en la tecnica (Bioorg. Med. Chem. Lett. 2008, 18, 5263).
Las aminas (III) estan disponibles comercialmente.
Se obtienen compuestos de formula (IV) mediante condensacion entre compuestos de formula (V) y compuestos de formula (VI) mediante procedimientos conocidos generalmente por el experto en la tecnica (J. Med. Chem. 2009, 52, 1275; documento WO2007019344).
Los compuestos (V) estan disponibles comercialmente o se obtienen mediante reaccion entre un acetaldetndo sustituido conveniente y tiourea tal como se describe en el documento WO2008144767.
Los derivados de oxoacido (VI) estan disponibles comercialmente.
Procedimiento B
El procedimiento B representa un procedimiento diferente para preparar compuestos de formula general (Iaa) y formula (Iab), es decir, compuestos de formula (Ia) donde B puede ser C o N pero A representa un C y n es siempre 1 o 2.
El procedimiento B representa un procedimiento para la preparacion de un compuesto de formula general (Iaa) o (Iab):
imagen26
R
\ /R2 N
n
Ra
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R1
\
N
n
R2
(Iaa) (lab)
en las que Ra, R1 y R2 tienen los mismos significados que para la formula (I) y n' es 1 o 2, comprendiendo el procedimiento la reaccion entre un compuesto de formula general (VII):
R1
S-
\\
B'
N
n-r2
5
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en la que X representa un halogeno y Bun C o un N y un compuesto de formula general (VIII):
OR
Ra-----B
OR
(VIII)
en la que cada R representa independientemente un hidrogeno, un alquilo C1-6 o ambos R junto con el boro formador de puentes puente forman un ester dclico boronico tal como un ester de pinacol de acido boronico en presencia de un catalizador adecuado, tal como un catalizador de paladio y una base tal como carbonato de potasio, hidroxido de fosfato o alcoxidos en un disolvente inerte para la reaccion organico tal como THF, DMSO, DMF, dietil eter o etanol.
La via general para la smtesis de compuestos de formula (laa) y (lab) mediante el procedimiento B se representa en el esquema 2:
Esquema 2
X /^NH2+ LG !'N (XI)
O O (VI)
OR reflujo ,S^^Nv s yCO2R DIBAL-H
B'N'
(X)
1. MeSO2Cl Ri
, yOH2. R1R2NH (III) S^N , NR2
XH J, />-Wn. ------1 > X^x ' ' "
bN^
(IX)
B
N
(VII)
OR
R-B
(VIII)
OR
Catalizador de Pd base
Ri
^N NR2
07 /Kv 2
N
(Iaa, Iab)
R
a
Se obtienen compuestos de formula (Iaa) y (Iab) mediante un acoplamiento de Suzuki de un compuesto de formula (VII) con derivados de acido organoboronico (VIII) en presencia de un catalizador de paladio, una base y un disolvente adecuado. Se realiza esta reaccion en un disolvente inerte para la reaccion, tal como tetrahidrofurano (THF), dimetilsulfoxido (DMSO), dimetilformamida (DMF), dietil eter, etanol, etc. El catalizador de paladio puede seleccionarse de un catalizador de Pd(II) o Pd(0), por ejemplo Pd(OAc)2, Pd(PPh3)4 o Pd/C. La base que esta implicada en la esfera de coordinacion del paladio y en la aceleracion de la etapa de transmetalacion puede seleccionarse de una base cargada negativamente, tal como carbonato de sodio o potasio, fosfato, hidroxido, alcoxidos, etc.
A su vez, se obtienen compuestos de formula (VII) mediante sustitucion nucleofila entre un compuesto de formula (IX), convertido en el mesilato correspondiente mediante tratamiento con cloruro de metanosulfonilo y una amina sustituida conveniente (III). Se realiza esta reaccion en presencia de una base tal como trietilamina y en un disolvente adecuado tal como CH2O2 a temperatura ambiente.
Estan disponibles comercialmente derivados de acido organoboronico (VIII).
Se obtienen compuestos de formula (IX) mediante reduccion de compuestos de formula (X) mediante procedimientos conocidos generalmente por el experto en la tecnica (Bioorg. Med. Chem. Lett. 2008, 18, 5263).
Las aminas (III) estan disponibles comercialmente.
Se obtienen compuestos de formula (X) mediante condensacion entre compuestos de formula (XI) y compuestos de formula (VI) mediante procedimientos conocidos generalmente por el experto en la tecnica (J. Med. Chem. 2009, 52, 1275; documento WO2007019344).
Estan disponibles comercialmente compuestos (XI) y derivados de oxoacido (VI).
Procedimiento C
El procedimiento C representa el procedimiento para preparar compuestos de formula general (Iac) y formula (Iad), es decir, compuestos de formula (Ia) donde B puede ser C o N pero A representa un O.
El procedimiento para la preparacion de un compuesto de formula general (Iac) o (Iad) mediante el procedimiento C:
5
10
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(lac)
\
N
P ( ^)r
N--------R2
\) Ra' ' n
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\
N
pH-a
V),
(lad)
R
S
N
N
N
(I)
en las que Ra, Ri, R2 n y m tienen los mismos significados que para la formula (I), comprende la reaccion entre un compuesto de formula general (II):
Ra"Vm
imagen30
OH
(II)
n
en la que B es C o un Ny un compuesto de formula general (XII):
LG
Jc)^
mN
-Ri
R2
(XII)
(V)
en la que LG es un grupo saliente adecuado, preferiblemente un halogeno, en presencia de una base en un disolvente organico.
La via general para la smtesis de compuestos de formula (Iac) y (Iad) mediante el procedimiento C se representa en el esquema 3:
Esquema 3
r'S^
R ^ B'N
NH2 + LG
PR reflujo
CP2R DIBAL-H
PH
(V)
P P (VI)
a VN~
a VN~
(IV)
(II)
S
S
n
n
1. base 2-
I P''^kM'R1 LG mN
1
R2
(XII)
Se obtienen compuestos de formula general (Iac) y formula (Iad) mediante reaccion de un compuesto de formula (II) con un compuesto de formula (XII) en presencia de una base y un disolvente adecuado; en los que LG representa un grupo saliente que puede seleccionarse de un haluro, por ejemplo bromuro o cloruro, o un grupo arilsulfonilo, por ejemplo mesilato, triflato o tosilato y similares. Se realiza esta reaccion en condiciones de transferencia de fase. La base es suficientemente fuerte como para quitar un hidrogeno del grupo hidroxilo, por ejemplo una base cargada negativamente, tal como carbonato de sodio o potasio, fosfato, hidroxido, alcoxidos, etc.
Se obtienen compuestos de formula (II) mediante reduccion de compuestos de formula (IV) mediante procedimientos conocidos generalmente por el experto en la tecnica (Bioorg. Med. Chem. Lett. 2008, 18, 5263).
R1
imagen31
N-R2
(Iac, Iad)
R
a
5
10
15
20
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Los compuestos de formula (XII) estan disponibles comercialmente.
Se obtienen compuestos de formula (IV) mediante condensacion entre compuestos de formula (V) y compuestos de formula (VI) mediante procedimientos conocidos generalmente por el experto en la tecnica (J. Med. Chem. 2009, 52, 1275; documento WO2007019344).
Los compuestos (V) estan disponibles comercialmente o se obtienen mediante reaccion entre un acetaldehfdo sustituido conveniente y tiourea tal como se describe en el documento WO2008144767.
Los derivados de oxoacido (VI) estan disponibles comercialmente.
Procedimiento D
El procedimiento D representa el procedimiento para preparar compuestos de formula general (Iba) y formula (Ibb), es decir, compuestos de formula (Ib) donde B puede ser C o N pero A representa un C y n es siempre 1 o 2.
El procedimiento B representa un procedimiento para la preparacion de un compuesto de formula general (Iba) o (Ibb):
R
/
1
imagen32
Rb
/
R1
R2----N
n'
imagen33
Rb
(Ibb)
en las que Rb, Ri y R2 tienen los mismos significados que para la formula (I) y n' es 1 o 2, comprendiendo el procedimiento:
a) la reaccion entre un compuesto de formula general (XIII):
H
imagen34
n B' (XIII)
Rb
en la que B es C o N, con un haluro de sulfonido tal como cloruro de metanosulfonido,
b) la reaccion del compuesto resultante con un compuesto de formula general (III):
R1R2NH (III)
llevandose a cabo las reacciones en presencia de una base tal como trietilamina en un disolvente organico tal como diclorometano.
La via general para la smtesis de compuestos de formula (Iba) y (Ibb) mediante el procedimiento D se representa en el esquema 4:
Esquema 4
ro2c
S
//—NH2 + LG'
N O
(XV) (XVI)
B
R
b
reflujo
RO2C
imagen35
Rb
DIBAL-H HO
S
n B
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Rb
1. MeSO2Cl
2. R1R2NH (III)
r2-n
(Iba, Ibb)
R
S
N
R
b
B
5
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40
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Se preparan compuestos de formula (Iba) y (Ibb) mediante sustitucion nucleofila entre un compuesto de formula (XIII), convertido en el mesilato correspondiente mediante tratamiento con cloruro de metanosulfonilo y una amina sustituida conveniente (III). Se realiza esta reaccion en presencia de una base tal como trietilamina y en un disolvente adecuado tal como CH2O2 a temperatura ambiente.
A su vez, se obtienen compuestos de formula (XIII) mediante reduccion de compuestos de formula (XIV) mediante procedimientos conocidos generalmente por el experto en latecnica (Bioorg. Med. Chem. Lett. 2008, 18, 5263).
Las aminas (III) estan disponibles comercialmente.
Se obtienen compuestos de formula (XIV) mediante condensacion entre compuestos de formula (XV) y compuestos de formula (XVI) mediante procedimientos conocidos generalmente por el experto en la tecnica (Bioorg. Med. Chem. Lett. 2008, 18, 5263; J. Med. Chem. 2009, 52, 1275; documento WO2007019344).
Los compuestos (XV) y las arilcetonas (XVI) estan disponibles comercialmente.
Un aspecto adicional de la invencion se refiere al uso terapeutico de los compuestos de formula general (I). Tal como se menciono anteriormente, los compuestos de formula general (I) muestran una fuente afinidad por receptores sigma y pueden comportarse como agonistas, antagonistas, agonistas inversos, antagonistas parciales o agonistas parciales de los mismos.Por tanto, los compuestos de formula general (I) son utiles como medicamentos.
Son adecuados para el tratamiento y la profilaxis de enfermedades y trastornos mediados por receptores sigma, especialmente, receptores sigma-1. En este sentido, los compuestos de formula (I) son muy buenos ansiolfticos e inmunosupresores y son muy utiles en el tratamiento y la profilaxis de diarrea, trastornos lipoproteicos, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, obesidad, migrana, artritis, hipertension, arritmia, ulcera, glaucoma, deficits de aprendizaje, memoria y atencion, trastornos de la cognicion, enfermedades neurodegenerativas, enfermedades desmielinizantes, adiccion a farmacos y sustancias qrnmicas incluyendo cocama, anfetamina, etanol y nicotina; discinesia tardfa, apoplejfa isquemica, epilepsia, apoplejfa, estres, cancer, afecciones psicoticas, en particular depresion, ansiedad o esquizofrenia; inflamacion o enfermedades autoinmunitarias.
Los compuestos de formula (I) son especialmente adecuados para el tratamiento del dolor, especialmente dolor neuropatico, dolor inflamatorio u otras afecciones de dolor que implican alodinia y/o hiperalgesia. El DOLOR se define por la Asociacion Internacional para el Estudio del Dolor (IASP) como “una experiencia sensorial y emocional desagradable asociada con dano tisular real o posible, o descrita en terminos de tal dano” (IASP, Classification of chronic pain, 2a edicion, IASP Press (2002), 210). A pesar de que el dolor es siempre subjetivo sus causas o smdromes pueden clasificarse.
En una realizacion preferida se usan los compuestos de la invencion para el tratamiento y la profilaxis de alodinia y mas espedficamente de alodinia termica o mecanica.
En otra realizacion preferida se usan los compuestos de la invencion para el tratamiento y la profilaxis de hiperalgesia.
Aun en otra realizacion preferida se usan los compuestos de la invencion para el tratamiento y la profilaxis de dolor neuropatico y mas espedficamente para el tratamiento y la profilaxis de hiperpatfa.
Un aspecto relacionado de la invencion se refiere al uso de compuestos de formula (I) para la fabricacion de un medicamento para el tratamiento de enfermedades y trastornos mediados por receptores sigma, tal como se explico anteriormente.
Otro aspecto de la invencion es una composicion farmaceutica que comprende al menos un compuesto de formula general (I) o una sal, un profarmaco, un isomero o un solvato farmaceuticamente aceptable del mismo y al menos un portador, aditivo, adyuvante o veldculo farmaceuticamente aceptable.
La composicion farmaceutica de la invencion puede formularse como un medicamento en diferentes formas farmaceuticas que comprenden al menos un compuesto que se une al receptor sigma y opcionalmente al menos una sustancia activa adicional y/u opcionalmente al menos una sustancia auxiliar.
Las sustancias o aditivos auxiliares pueden seleccionarse entre vehnculos, excipientes, materiales de soporte, lubricantes, cargas, disolventes, diluyentes, colorantes, acondicionadores del aroma tales como azucares, antioxidantes y/o aglutinantes. En el caso de supositorios, esto puede implicar ceras o esteres de acidos grasos o conservantes, emulsionantes y/o portadores para aplicacion parenteral. La seleccion de estos materiales y/o aditivos auxiliares y las cantidades a usarse dependeran de la forma de aplicacion de la composicion farmaceutica.
La composicion farmaceutica segun la invencion puede estar adaptada a cualquier forma de administracion, ya sea por via oral o por via parenteral, por ejemplo por via pulmonar, por via nasal, por via rectal y/o por via intravenosa.
Preferiblemente, la composicion es adecuada para administracion oral o parenteral, mas preferiblemente para la
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administracion oral, intravenosa, intraperitoneal, intramuscular, subcutanea, intratecal, rectal, transdermica, transmucosa o nasal.
La composicion de la invencion puede formularse para la administracion oral en cualquier forma seleccionada preferiblemente del grupo que consiste en comprimidos, grageas, capsulas, pfldoras, gomas de mascar, polvos, gotas, geles, zumos, jarabes, soluciones y suspensiones.
La composicion de la presente invencion para la administracion oral tambien puede estar en forma de materiales multiparticulados, preferiblemente micropartfculas, microcomprimidos, pellas o granulos, opcionalmente comprimidos en un comprimido, cargados en una capsula o suspendidos en un lfquido adecuado. Se conocen por los expertos en la tecnica lfquidos adecuados.
Preparaciones adecuadas para aplicaciones parenterales son soluciones, suspensiones, preparaciones secas reconstituibles o pulverizaciones.
Los compuestos de la invencion pueden formularse como depositos en forma disuelta o en parches, para aplicacion percutanea.
Las aplicaciones cutaneas incluyen pomadas, geles, cremas, lociones, suspensiones o emulsiones.
La forma preferida de aplicacion rectal es por medio de supositorios.
El medicamento respectivo puede -dependiendo de su via de administracion- tambien contener una o mas sustancias auxiliares conocidas por los expertos en la tecnica. El medicamento segun la presente invencion puede producirse segun procedimientos convencionales conocidos por los expertos en la tecnica.
La dosificacion diaria para seres humanos y animales puede variar dependiendo de factores que tienen su base en las respectivas especies u otros factores, tales como edad, sexo, peso o grado de enfermedad y asf sucesivamente. La dosificacion diaria para seres humanos puede estar preferiblemente en el intervalo desde 1 hasta 2000, preferiblemente desde 1 hasta 1500, mas preferiblemente desde 1 hasta 1000 miligramos de sustancia activa a administrarse durante una o varias tomas al dfa.
Los siguientes ejemplos son meramente ilustrativos de ciertas realizaciones de la invencion.
Ejemplos
Ejemplo 1 (procedimiento A): smtesis de maleato de 4-((2-fenilimidazo[2,1-b]tiazol-6-il)metil)morfolina
a) Smtesis de 2-fenilimidazo[2,1-b]tiazol-6-carboxilato de etilo
O
S^sN
imagen37
S
N
NH2 + Br
imagen38
(55%)
CO,Et
Se sometio a reflujo una solucion de 5-feniltiazol-2-amina (5,0 g, 28,37 mmol) y bromopiruvato de etilo (5,3 ml, 42,56 mmol) en metil etil cetona (250 ml) durante una noche en atmosfera de argon. Se evaporo la mezcla de reaccion hasta sequedad. Se purifico el producto en bruto mediante cromatograffa en columna de gel de sflice (mezclas de CH2Cl2:MeOH de polaridad creciente como eluyente) proporcionando el producto deseado (4,24 g, al 55 %).
RMN de 1H (DMSO-da, 300 MHz) 8: 8,45 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 7,66 (m, 2H), 7,52-7,42 (m, 3H), 4,26 (d, J= 7,2 Hz, 2H), 1,29 (t, J= 7,2 Hz, 3H) ppm.
EI-EM m/z: 272,1 (M).
b) Smtesis de (2-fenilimidazo[2,1-b]tiazol-6-il)metanol
—<^T^^co2Et
DIBAL / CH2CI2 (26%)
imagen39
Se anadio una solucion de DIBAL (1,0 M en CH2Cl2, 46,7 ml, 46,7 mmol) a una solucion de 2-fenilimidazo[2,1- 6]tiazol-6-carboxilato de etilo (4,2 g, 15,57 mmol) en CH2O2 (130 ml) enfriada hasta 0 °C en atmosfera de argon. Se agito la mezcla resultante durante 2 h. Se diluyo la mezcla de reaccion con agua y se filtro a traves de Celite®. Se separaron las fases y la fase organica, se seco sobre Na2SO4 y se evaporo hasta sequedad. Se purifico el producto en bruto mediante cromatograffa en columna de gel de sflice (mezclas de CH2Ch:MeOH de polaridad creciente como eluyente) proporcionando el producto deseado (929 mg, al 26 %).
RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz) 8: 8,39 (s, 1H), 7,60 (m, 3H), 7,46 (t, J= 8Hz, 2H), 7,37 (t, J= 8 Hz, 1H), 5,07 (t, J= 5,8 Hz, 1H), 4,45 (d, J= 4,8 Hz, 2H) ppm.
EI-EM m/z: 230,1 (M).
c) Sintesis de maleato de 4-((2-fenilimidazo[2,1-b]tiazol-6-il)metil)morfolina
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1. MsCl / TEA
2. morfolina / TEA / CH2Cl2
(27%)
imagen41
Se anadieron cloruro de metanosulfonilo (0,1 ml, 0,99 mmol) y trietilamina (0,14 ml, 0,99 mmol) a una solucion de (25 fenilimidazo[2,1-£)]tiazol-6-N)metanol (228 mg, 0,99 mmol) en CH2Cl2 (15 ml) enfriada hasta 0 °C en atmosfera de
argon. Se agito la mezcla resultante durante 15 minutos. Se diluyo la mezcla de reaccion con salmuera y se extrajo con CH2O2. Se seco el extracto organico con Na2SO4 y se evaporo hasta sequedad. A una solucion del residuo anterior en CH2Cl2 (8 ml), se le anadieron morfolina (0,082 ml, 0,94 mmol) y trietilamina (0,13 ml, 0,94 mmol). Se agito la mezcla resultante durante una noche. Se diluyo la mezcla de reaccion con agua y se extrajo con CH2Cl2. Se 10 seco el extracto organico con Na2SO4 y se evaporo hasta sequedad. Se purifico el producto en bruto mediante cromatograffa en columna de gel de silice (mezclas de CH2Ch:MeOH de polaridad creciente como eluyente) proporcionando el producto deseado (80 mg, al 27 %). Se convirtio el producto en la sal de maleato correspondiente anadiendo acido maleico (26 mg, 0,22 mmol) en acetona (0,35 ml), seguido por filtracion del solido resultante y secado al vado.
15 RMN de 1H (CDCla, 400 MHz) 8: 8,49 (s, 1H), 7,90 (m, 1H), 7,63 (m, 2H), 7,49 (t, J= 7,4 Hz, 2H), 7,41 (t, J= 7,4 Hz, 1H), 6,04 (s, 2H), 3,65 (m, 2H), 3,31 (m, 8H) ppm.
ESI(+)-EMAR: 300,1164 [M+H]+.
Ejemplo 2 (procedimiento B): sintesis de maleato de 6-((4-metilpiperazin-1-il)metil)-2-(piridin-4-il)imidazo[2,1- b]tiazol
20 a) Sintesis de 2-bromoimidazo[2,1-b]tiazol-6-carboxilato de etilo
Br
NH2 + Bd
HBr
_ TEA
OEt reflujo, 18 h
(27%)
O
O
S
N
O
imagen42
CO2Et
Se sometio a reflujo una mezcla de bromhidrato de 5-bromotiazol-2-amina (5,0 g, 19,23 mmol), bromopiruvato de etilo (3,6 ml, 28,85 mmol) y trietilamina (4,0 ml, 28,85 mmol) en metil etil cetona (200 ml) durante una noche en atmosfera de argon. Se evaporo la mezcla de reaccion hasta sequedad. Se purifico el producto en bruto mediante 25 cromatograffa en columna de gel de sflice (mezclas de hexano:EtOAc de polaridad creciente como eluyente)
proporcionando el producto deseado (1,46 g, al 27 %).
RMN de 1H (DMSO-d6, 300 MHz) 8: 8,34 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 4,25 (q, J= 6,9 Hz, 2H), 1,27 (t, J= 7,2 Hz, 3H) ppm.
EI-EM m/z: 273,9 (M).
b) Sintesis de (2-bromoimidazo[2,1-b]tiazol-6-il)metanol
30
imagen43
DIBAL-H
CH2CI2/de 0°C ata (28%)
imagen44
Se anadio una solucion de DIBAL (1,0 M en CH2Cl2, 15,8 ml, 15,81 mmol) a una solucion de 2-bromoimidazo[2,1- 6]tiazol-6-carboxilato de etilo (1,45 g, 5,27 mmol) en CH2Ch (100 ml) en atmosfera de argon. Se agito la mezcla resultante durante 4 h. Se diluyo la mezcla de reaccion con agua y se filtro a traves de Celite®. Se separaron las fases y la fase organica, se seco sobre Na2SO4 y se evaporo hasta sequedad. Se purifico el producto en bruto 35 mediante cromatograffa en columna de gel de silice (mezclas de CH2Ch:MeOH de polaridad creciente como eluyente) proporcionando el producto deseado (341 mg, al 28 %).
RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz) 8: 8,18 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 5,06 (t, J= 6,4 Hz, 1H), 4,41 (d, J= 4,4 Hz, 2H) ppm.
EI-EM m/z: 231,9 (M).
c) Sintesis de 2-bromo-6-((4-metilpiperazin-1-il)metil)imidazo[2,1-b]tiazol
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Br
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1. MsCl / TEA / CH2Cl2 / ta
2. W-metilpiperazina / TEA / CH2Cl2/ta
(25%)
imagen47
Se anadieron cloruro de metanosulfonilo (0,16 ml, 1,44 mmol) y trietilamina (0,2 ml, 1,44 mmol) a una solucion de (2- bromoimidazo[2,1-6]tiazol-6-il)metanol (335 mg, 1,44 mmol) en CH2Cl2 (8 ml) en atmosfera de argon. Se agito la mezcla resultante durante 15 minutos. Se diluyo la mezcla de reaccion con salmuera y se extrajo con CH2Cl2. Se seco el extracto organico con Na2SO4 y se evaporo hasta sequedad. A una solucion del residuo anterior en CH2Cl2 (8 ml), se le anadieron W-metilpiperazina (0,16 ml, 1,44 mmol) y trietilamina (0,2 ml, 1,44 mmol). Se agito la mezcla resultante durante 20 h. Se diluyo la mezcla de reaccion con agua y se extrajo con CH2O2. Se seco el extracto organico con Na2SO4 y se evaporo hasta sequedad. Se purifico el producto en bruto mediante cromatograffa en columna de gel de sflice (mezclas de EtOAc/NH3:MeOH de polaridad creciente como eluyente) proporcionando el producto deseado (114 mg, al 25 %).
RMN de 1H (CDCla, 400 MHz) 8: 7,43 (s, 1H), 7,32 (s, 1H), 3,58 (s, 2H), 2,58 (m, 4H), 2,48 (m, 4H), 2,28 (s, 3H) ppm.
EI-EM m/z: 314,0 (M).
d) Sintesis de maleato de 6-((4-metilpiperazin-1-il)metil)-2-(piridin-4-il)imidazo[2,1-b]tiazol
B(OH)2
Br
imagen48
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Me
Pd(PPh3)4, K2CO3 THF, reflujo
(6%)
N
imagen50
Se sometio a reflujo una mezcla de 2-bromo-6-((4-metilpiperazin-1-il)metil)imidazo[2,1-£)]tiazol (86 mg, 0,27 mmol), Pd(PPh3)4 (79 g, 0,07 mmol), acido 4-piridinboronico (43 mg, 0,3 mmol) y solucion 2 M de K2CO3 (0,7 ml) en THF (7 ml) con agitacion durante 1 dfa en atmosfera de argon. Se vertio la mezcla de reaccion en agua y se extrajo con HCl 1 N. Se basificaron las fases acuosas con NaOH 2 N y se extrajeron con EtOAc. Se secaron las fases organicas con Na2SO4 y se evaporaron hasta sequedad. La purificacion del residuo mediante cromatograffa en columna de gel de sflice (mezclas de EtOAc/NH3:MeOH de polaridad creciente como eluyente) proporciono el producto deseado (5 mg, al 6 %). Se convirtio el producto en la sal de maleato correspondiente anadiendo acido maleico (1,0 equiv.) en acetona, seguido por filtracion del solido resultante y secado al vacfo.
RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz) 8: 8,75 (s, 1H), 8,64 (d, J= 6,4 Hz, 2H), 7,77 (m, 1H), 7,61 (d, J= 6 Hz, 2H), 6,03 (s, 2H), 3,65 (m, 2H), 3,30 (m, 4H), 3,03 (m, 4H), 2,71 (m, 3H) ppm.
ESI(+)-EMAR: 314,1434 [M+H]+.
Ejemplo 3 (procedimiento A): sintesis de maleato de 6-(2-(4-metilpiperazin-1-il)etil)-2-fenilimidazo[2,1-b]tiazol a) Sintesis de 2-(2-fenilimidazo[2,1-b]tiazol-6-il)acetato de etilo
O
Ph
NH2
O
_.OEt
O
reflujo, 18 h
(35%)
imagen51
Se sometio a reflujo una mezcla de 5-feniltiazol-2-amina (500 mg, 2,84 mmol) y 4-cloro-3-oxobutanoato de etilo (0,58 ml, 4,26 mmol) en metil etil cetona (50 ml) durante una noche en atmosfera de argon. Se evaporo la mezcla de reaccion hasta sequedad. Se purifico el producto en bruto mediante cromatograffa en columna de gel de sflice (mezclas de CH2Ch:MeOH de polaridad creciente como eluyente) proporcionando el producto deseado (272 mg, al 35 %).
RMN de 1H (DMSO, 400 MHz) 8: 8,40 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,60 (m, 2H), 7,47 (m, 2H), 7,38 (m, 1H), 4,08 (q, J= 7,2 Hz, 2H), 3,67 (s, 2H), 1,19 (t, J= 7 Hz, 3H) ppm.
EI-EM m/z: 286,1 (M).
b) Sintesis de 2-(2-fenilimidazo[2,1-b]tiazol-6-il)etanol
imagen52
DIBAL-H
CH2Cl2/de 0°C a ta (38%) *"
imagen53
imagen54
OH
Se anadio una solucion de DIBAL (1,0 M en CH2CI2, 5,1 ml, 5,1 mmol) a una solucion de 2-(2-fenilimidazo[2,1- b]tiazol-6-il)acetato de etilo (486 mg, 1,7 mmol) en CH2Cl2 (10 ml) en atmosfera de argon. Se agito la mezcla resultante durante 5 h. Se diluyo la mezcla de reaccion con agua y se filtro a traves de Celite®. Se separaron las fases y se seco la fase organica sobre Na2SO4 y se evaporo hasta sequedad. Se purifico el producto en bruto 5 mediante cromatograffa en columna de gel de sflice (mezclas de CH2Cl2:MeOH de polaridad creciente como eluyente) proporcionando el producto deseado (156 mg, al 38 %).
RMN de 1H (DMSO, 400 MHz) 8: 8,37 (s, 1H), 7,60 (m, 2H), 7,52 (s, 1H), 7,46 (m, 2H), 7,36 (m, 1H), 4,60 (t, J= 5,6 Hz, 1H), 3,66 (m, 2H), 2,72 (t, J= 6,8 Hz, 2H) ppm.
EI-EM m/z: 244,1 (M).
10 c) Sintesis de maleato de 6-(2-(4-metilpiperazin-1-il)etil)-2-fenilimidazo[2,1-b]tiazol
imagen55
1. MsCl / TEA / CH2Cl2 / ta
2. W-metilpiperazina / TEA / C^C^/ ta
(33%)
imagen56
imagen57
N-Me
N
Se anadio cloruro de metanosulfonilo (0,048 ml, 0,62 mmol) y trietilamina (0,087 ml, 0,62 mmol) a una solucion de 2- (2-fenilimidazo[2,1-b]tiazol-6-il)etanol (152 mg, 0,62 mmol) en CH2Cl2 (3 ml) enfriada hasta 0 °C en atmosfera de argon. Se agito la mezcla resultante durante 15 minutos. Se diluyo la mezcla de reaccion con salmuera y se extrajo 15 con CH2O2. Se seco el extracto organico con Na2SO4 y se evaporo hasta sequedad. A una solucion del residuo anterior en CH2Cl2 (3 ml), se le anadieron W-metilpiperazina (0,07 ml, 0,62 mmol) y trietilamina (0,087 ml, 0,62 mmol). Se agito la mezcla resultante durante una noche. Se diluyo la mezcla de reaccion con agua y se extrajo con CH2Cl2. Se seco el extracto organico con Na2SO4 y se evaporo hasta sequedad. Se purifico el producto en bruto mediante cromatograffa en columna de gel de sflice (mezclas de CH2Ch:MeOH de polaridad creciente como 20 eluyente) proporcionando el producto deseado (68 mg, al 33 %). Se convirtio el producto en la sal de maleato correspondiente anadiendo acido maleico (24 mg, 0,21 mmol) en acetona (0,4 ml), seguido por filtracion del solido resultante y secado al vado.
RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz) 8: 8,39 (s, 1H), 7,56 (m, 3H), 7,46 (m, 2H), 7,38 (m, 1H), 6,12 (s, 2H), 3,30 (m, 8H), 2,82 (m, 4H), 2,66 (m, 4H) ppm.
25 ESI(+)-EMAR: 327,1644 [M+H]+.
Ejemplo 4 (procedimiento C): sintesis de maleato de 6-((2-(azepan-1-N)etoxi)metM)-2-femNmidazo[2,1- b][1,3,4]tiadiazol
a) Sintesis de 2-fenilimidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-6-carboxilato de etilo
imagen58
nh2 +
imagen59
O
reflujo, 18 h (51%)
imagen60
CO2Et
30 Se sometio a reflujo una mezcla de 5-fenil-1,3,4-tiadiazol-2-amina (489 mg, 2,76 mmol) y bromopiruvato de etilo (0,58 ml, 4,14 mmol) en metil etil cetona (25 ml) durante una noche en atmosfera de argon. Se evaporo la mezcla de reaccion hasta sequedad. Se purifico el producto en bruto mediante cromatograffa en columna de gel de sflice (mezclas de CH2Cl2:MeOH de polaridad creciente como eluyente) proporcionando el producto deseado (386 g, al 51 %).
35 RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz) 8: 8,86 (s, 1H), 7,95 (m, 2H), 7,64-7,59 (m, 3H), 4,28 (q, J= 7,2 Hz, 2H), 1,29 (t, J= 7 Hz, 3H) ppm.
EI-EM m/z: 273,1 (M).
b) Sintesis de (2-fenilimidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-6-il)metanol
imagen61
DIBAL-H
CH2Cl2 / de 0°C a /S^N „
(67%) \=/n'N^^OH
40 Se anadio una solucion de DIBAL (1,0 M en CH2Cl2, 7,6 ml, 7,58 mmol) a una solucion de 2-fenilimidazo[2,1- b][1,3,4]tiadiazol-6-carboxilato de etilo (691 g, 2,53 mmol) en CH2Cl2 (50 ml) en atmosfera de argon. Se agito la mezcla resultante durante 3 h. Se diluyo la mezcla de reaccion con agua y se filtro a traves de Celite®. Se separaron las fases y se seco la fase organica sobre Na2SO4 y se evaporo hasta sequedad. Se purifico el producto en bruto mediante cromatograffa en columna de gel de sflice (mezclas de CH2Ch:MeOH de polaridad creciente como
eluyente) proporcionando el producto deseado (393 mg, al 67 %).
RMN de 1H (DMSO-da, 400 MHz) 8: 8,01 (s, 1H), 7,90 (m, 2H), 7,59-7,56 (m, 3H), 5,17 (t, J= 5,6 Hz, 1H), 4,47 (d, J= 5,6 Hz, 2H) ppm.
EI-EM m/z: 231,0 (M).
5 c) Smtesis de maleato de 6-((2-(azepan-1-il)etoxi)metil)-2-fenilimidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol
a"
/N.
HCl
OH
/ NaOH al 50%
TEBAC / tolueno, reflujo (44%)
N
imagen62
Se anadieron clorhidrato de 1-(2-cloroetil)azepano (514 mg, 2,59 mmol), NaOH al 50 % (10,4 ml, 12,97 mmol) y una cantidad catalttica de cloruro de benciltrietilamonio a una solucion de (2-fenilimidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-6- il)metanol (120 mg, 0,52 mmol) en tolueno (3 ml) en atmosfera de argon. Se sometio a reflujo la mezcla resultante 10 durante 6 h. Se diluyo la mezcla de reaccion con agua y se extrajo con EtOAc. Se secaron los extractos organicos con Na2SO4 y se evaporaron hasta sequedad. Se purifico el producto en bruto mediante cromatograffa en columna de gel de sflice (mezclas de EtOAc:MeOH de polaridad creciente como eluyente) proporcionando el producto deseado (393 mg, al 67 %). Se convirtio el producto en la sal de maleato correspondiente anadiendo acido maleico (27 mg, 0,23 mmol) en acetona (0,25 ml), seguido por filtracion del solido resultante y secado al vado.
15 RMN de 1H (DMSO-d6, 300 MHz) 8: 9,24 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,94 (m, 2H), 7,62 (m, 3H), 6,00 (s, 2H), 4,55 (s, 2H), 3,78 (t, J= 5,1 Hz, 2H), 3,31 (m, 6H), 1,76 (m, 4H), 1,59 (m, 4H) ppm.
ESI(+)-EMAR: 357,1746 [M+H]+.
Ejemplo 5 (procedimiento D): smtesis de maleato de 2-((4-metilpiperazin-1-il)metil)-6-fenilimidazo[2,1-b]tiazol a) Smtesis de (6-fenilimidazo[2,1-b]tiazol-2-il)metanol
1.
O
20
EtO2C.
S
z) NH2 + Br N
„Ph
O
,TEA, reflujo, 18 h
HO
2. DIBAL-H, CH2Cl2 / de 0°C a ta
(16%)
imagen63
Se sometio a reflujo una mezcla de 2-aminotiazol-5-carboxilato de etilo (500 mg, 2,9 mmol) y 2-bromoacetofenona (869 mg, 4,35 mmol) en metil etil cetona (50 ml) durante 1 dfa en atmosfera de argon. Se evaporo la mezcla de reaccion hasta sequedad. A una solucion del residuo anterior en CH2Cl2 (65 ml), se le anadio una solucion de DIBAL (1,0 M en CH2Cl2, 12,1 ml, 12,18 mmol). Se agito la mezcla resultante durante 2 h. Se diluyo la mezcla de reaccion 25 con agua y se filtro a traves de Celite®. Se separaron las fases y se seco la fase organica sobre Na2SO4 y se evaporo hasta sequedad. Se purifico el producto en bruto mediante cromatograffa en columna de gel de sflice (mezclas de EtOAc:MeOH de polaridad creciente como eluyente) proporcionando el producto deseado (298 mg, al 16 %).
RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz) 8: 8,15 (s, 1H), 7,83 (m, 3H), 7,37 (m, 2H), 7,23 (tt, J= 7,2, 1,4 Hz, 1H), 5,66 (t, J= 30 5,8 Hz, 1H), 4,58 (dd, J= 5,6, 1,2 Hz, 2H) ppm.
EI-EM m/z: 230,1 (M).
b) Sintesis de maleato de 2-((4-metilpiperazin-1-il)metil)-6-fenilimidazo[2,1-b]tiazol
imagen64
1. MsCl / TEA / CH2Cl2 / ta
2. W-metilpiperazina / TEA / CH2Cl2 / ta
Me
N
(16%)
imagen65
Se anadio cloruro de metanosulfonilo (0,1 ml, 1,29 mmol) y trietilamina (0,18 ml, 1,29 mmol) a una suspension de (635 fenilimidazo[2,1-b]tiazol-2-il)metanol (298 mg, 1,29 mmol) en CH2Cl2 (4 ml) enfriada hasta 0 °C en atmosfera de
argon. Se agito la mezcla resultante durante 15 minutos. Se diluyo la mezcla de reaccion con salmuera y se extrajo con CH2Cl2. Se seco el extracto organico con Na2SO4 y se evaporo hasta sequedad. A una solucion del residuo anterior en CH2Cl2 (3 ml), se le anadieron W-metilpiperazina (0,17 ml, 1,55 mmol) y trietilamina (0,22 ml, 1,55 mmol). Se agito la mezcla resultante durante una noche. Se diluyo la mezcla de reaccion con agua y se extrajo con CH2Cl2. 40 Se seco el extracto organico con Na2SO4 y se evaporo hasta sequedad. Se purifico el producto en bruto mediante
cromatograffa en columna de gel de s^lice (mezclas de EtOAc/NH3:MeOH de polaridad creciente como eluyente) proporcionando el producto deseado (13 mg, al 16 %). Se convirtio el producto en la sal de maleato correspondiente anadiendo acido maleico (5 mg, 0,04 mmol) en acetona, seguido por filtracion del solido resultante y secado al vado.
RMN de 1H (DMSO-d6, 300 MHz) 8: 8,17 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,79 (d, J= 7,4 Hz, 2H), 7,38 (t, J= 7,8 Hz, 2H), 7,24 (t, 5 J= 7,4 Hz, 1H), 6,03 (s, 2H), 3,75 (s, 2H), 3,31 (m, 4H), 3,04 (m, 4H), 2,78 (s, 3H) ppm.
ESI(+)-EMAR: 313,1481 [M+H]+.
Otros compuestos de la invencion son los ejemplos mostrados en la siguiente tabla:
Ejemplo
Estructura Procedi- miento Nombre RMN
6
o /r\ s^n \ ^ C4H4O4 A Maleato de 6-(azepan-1- ilmetil)-2-fenilimidazo[2,1- b]tiazol RMN de 'H (DMSO-ds, 400 MHz) 8: 8,51 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,63 (m, 2H), 7,49 (t, J= 7,6 Hz, 2H), 7,42 (t, J= 7,4 Hz, 1H), 6,06 (s, 2H), 4,34 (s, 2H), 3,37 (m, 4H), 3,19 (m, 2H), 1,79 (m, 3H), 1,60 (m, 3H) ppm.
7
Me O S-^N N—' C4H4°4 A Maleato de 6-((4- metilpiperazin-1-il)metil)-2- fenilimidazo[2,1-b]tiazol RMN de 1H (DMSO-ds, 400 MHz) 8: 8,43 (s, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,61 (m, 2H), 7,47 (m, 2H), 7,40 (m, 1H), 6,01 (s, 2H), 3,66 (m, 2H), 3,31 (m, 4H), 3,00 (m, 4H), 2,66 (m, 3H) ppm.
8
/—n 'o /j—\ O—' N—/ C Maleato de 4-(2-((2- fenilimidazo[2,1-b]tiazol-6- il)metoxi)etil)morfolina RMN de 1H (DMSO-ds, 300 MHz) 8: 8,40 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,62 (d, J= 7,8 Hz, 2H), 7,48 (t, J= 7,5 Hz, 2H), 7,39 (m, 1H), 6,04 (s, 2H), 4,52 (s, 2H), 3,76 (m, 6H), 3,23 (m, 3H), 3,15 (m, 3H) ppm.
9
j0—\ s-^n o—' Vy C4H4°4 C Maleato de 6-((2-(azepan-1- il)etoxi)metil)-2- fenilimidazo[2,1-b]tiazol RMN de 1H (DMSO-ds, 400 MHz) 8: 9,29 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,62 (d, J= 7,6 Hz, 2H), 7,48 (t, J= 7,4 Hz, 2H), 7,39 (t, J= 7,4 Hz, 1H), 6,01 (s, 2H), 4,53 (s, 2H), 3,77 (t, J= 5 Hz, 2H), 3,31 (m, 6H), 1,76 (m, 4H), 1,59 (m, 4H) ppm.
10
r,—^ S-^N O—' N— C4H4°4 C Maleato de 2-fenil-6-((2- (pirrolidin-1- il)etoxi)metil)imidazo[2,1- b]tiazol RMN de lH (DMSO-ds, 400 MHz) 8: 9,49 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,62 (m, 2H), 7,47 (m, 2H), 7,38 (m, 1H), 6,03 (s, 2H), 4,54 (s, 2H), 3,73 (m, 2H), 3,49 (m, 2H), 3,31 (m, 2H), 3,02 (m, 2H), 1,96 (m, 2H), 1,87 (m, 2H) ppm.
Ejemplo
Estructura
Procedi-
miento
Nombre
RMN
RMN de 'H (DMSO-ds, 400 MHz) 8: 8,16 (s, 1H), 7,92 (m, 2H), 7,60 (m, 3H), 6,07 (s, 2H), 3,66 (m, 2H), 3,31 (m, 4H), 3,04 (m, 4H), 2,72 (m, 3H)ppm.
11
Me
fi—^ N—'
C4FI4O4
A
Maleato de 6-((4- metilpiperazin-1 -il)metil)-2- fenilimidazo[2,1- b][1,3,4]tiadiazol
RMN de ‘H (DMSO-ds, 400 MHz) 8: 8,28 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,82 (d, J= 7,2 Hz, 2H), 7,40 (t, J= 7,6 Hz, 2H), 7,27 (t, J= 7,8 Hz, 1H), 6,09 (s, 2H), 4,55 (m, 2H), 3,31 (m, 4H), 1,76 (m, 4H), 1,61 (m, 4H) ppm.
12
imagen66
Maleato de 2-(azepan-1-
ilmetil)-6-fenilimidazo[2,1-
b]tiazol
C4H 4O4
RMN de ’H (DMSO-ds, 400 MHz) 8: 8,40 (s, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,66 (m, 2H), 7,33 (t, J= 8,8 Hz, 2H), 6,12 (s, 2H), 3,69 (m, 2H), 3,30 (m, 6H), 3,06 (m, 2H), 2,69 (m, 3H) ppm.
Me
13
imagen67
Maleato de 2-(4-fluorofenil)-
6-((4-metilpiperazin-1-
il)metil)imidazo[2,1-b]tiazol
C4H4O4
HO
14
imagen68
'N^ C4H4O4
Maleato de 3-(1-((2-
fenilimidazo[2,1-b]tiazol-6-
il)metilpiperidin-4-il)fenol
RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz) 8: 9,65 (s, 1H), 9,33 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,64 (d, J= 7,6 Hz, 2H), 7,50 (t, J= 7,8 Hz, 1H), 7,43 (m, 1H), 7,10 (t, J= 7,8 Hz, 1H), 6,60 (m, 3H), 6,05 (s, 2H), 4,53 (s, 2H), 4,35 (s, 1H), 3,56 (d, J= 11,6 Hz, 2H), 3,08 (m, 2H), 2,65 (m, 1H), 1,93 (m, 2H), 1,82 (m, 2H) ppm.
D
B
F
B
Actividad biologica Estudio farmacologico
Se realizaron la preparacion de la membrana de cerebro y los ensayos de union para el receptor o1 tal como se 5 describen (DeHaven-Hudkins, D. L., L.C. Fleissner y F. Y. Ford-Rice, 1992, Characterization of the binding of [3H](+)pentazocine to a recognition sites in guinea pig brain, Eur. J. Pharmacol. 227, 371-378) con algunas modificaciones. Se homogeneizaron cerebros de cobaya en 10 volumenes (p/v) de Tris-HCl 50 mM, sacarosa 0,32 M, pH 7,4, con un instrumento Kinematica Polytron PT 3000 a 15000 r.p.m. durante 30 s. Se centrifugo el homogeneizado a 1000 g durante 10 min. a 4 °C y se recogieron los sobrenadantes y se centrifugaron de nuevo a 10 48000 g durante 15 min. a 4 °C. Se resuspendio el sedimento en 10 volumenes de tampon Tris-HCl (50 mM, pH 7,4),
se incubo a 37 °C durante 30 min. y se centrifugo a 48000 g durante 20 min. a 4 °C. Despues de esto, se resuspendio el sedimento en tampon Tris-HCl nuevo (50 mM, pH 7,4) y se almaceno en hielo hasta su uso.
El radioligando usado fue [3H]-(+)-pentazocina a 5,0 nM y el volumen final fue de 200 pl. Se inicio la incubacion con la adicion de 100 pl de membrana a una concentracion tisular final de aproximadamente 5 mg de peso neto de 15 tejido/ml y el tiempo de incubacion fue de 150 min. a 37 °C. Tras la incubacion, se recogieron las membranas sobre una placa filtrante de fibra de vidrio tratada previamente (MultiScreen-FC, Millipore) con polietilenimina al 0,1 %. Se lavaron los filtros dos veces con 200 pl de tampon de lavado (Tris Cl 50 mM, pH = 7,4) y despues se anadieron 25 pl de coctel de centelleo lfquido Ecoscint H. Se dejaron reposar las microplacas durante varias horas y despues se cuantificaron mediante espectrofotometna de centelleo lfquido (1450 Microbeta, Wallac). Se determino la union no
espedfica con haloperidol 1 pM.
Algunos de los resultados obtenidos se muestran en la tabla (I).
Tabla (I)
Compuesto
Ki ct1 (nM)
4
168
6
16
7
56
9
40
10
190
11
260
12
100
13
210

Claims (17)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de formula general (I):
    Ra
    imagen1
    -Rb
    en la que
    Ra y Rb representan independientemente un radical arilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido con un halogeno o un radical alquilo C1-6 ramificado o no ramificado, saturado o insaturado; un radical heteroarilo de 5 o 6 miembros que tiene al menos un heteroatomo seleccionado de N, O o S como miembro de anillo, opcionalmente sustituido con un halogeno o un radical alquilo Ci-6 ramificado o no ramificado, saturado o insaturado; o el siguiente resto:
    imagen2
    Ri
    N-~
    ■r2
    con la condicion de que uno de Ra y Rb representa este resto y el otro representa un radical arilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido con un halogeno o un radical alquilo Ci-6 ramificado o no ramificado, saturado; o un radical heteroarilo de 5 o 6 miembros que tiene al menos un heteroatomo seleccionado de N, O o S como miembro de anillo, opcionalmente sustituido con un halogeno o un radical alquilo Ci-6 ramificado o no ramificado, saturado
    A es un C u O;
    B es un C o N;
    Ri y R2 representan independientemente un H, o Ri y R2 junto con el N formador de puentes forman un anillo heterodclico de 5 a 7 miembros que puede tener al menos un heteroatomo adicional seleccionado de N, O o S y que puede estar opcionalmente sustituido con un radical alquilo Ci-6 ramificado o no ramificado, saturado o insaturado o con un radical arilo opcionalmente sustituido con un grupo alquilo Ci-6, un halogeno o un grupo OH;
    n es 0, i o 2;
    m es 0, i, 2, 3 o 4;
    con la condicion de que cuando A es O, m es diferente de 0; y
    con la condicion de que cuando B representa un C y Rb representa un fenilo sustituido con halogeno, Ra no puede representar el resto:
    imagen3
    Ri
    N-
    R2
    con Ri y R2 junto con el N al que estan unidos formando una piperazina,
    o una sal, enantiomero o isomero geometrico/diastereomerico o solvato farmaceuticamente aceptable del mismo.
  2. 2. Un compuesto segun la reivindicacion 1 que tiene la formula general (la):
    Ri
    \
    imagen4
    N-
    m
    (la)
    R2
    5 en la que Ra, Ri, R2, A, B, n y m tienen el mismo significado que en la reivindicacion 1.
  3. 3. Un compuesto segun la reivindicacion 1, que tiene la formula general (lb):
    R2
    R
    /
    1
    N
    m
    imagen5
    -Rb
    en la que Rb, Ri, R2, A, B, n y m tienen el mismo significado que en la reivindicacion 1.
    10 4. Un compuesto segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que Ra o Rb representa un grupo
    seleccionado de:
    Rc
    imagen6
    N
    imagen7
    en las que Rc representa H, un alquilo C1-6, un halogeno o un grupo -OR' en el que R' representa un grupo alquilo C1-6 lineal o ramificado.
    15 5. Un compuesto segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 en el que Ri y R2 junto con el N formador de
    puentes forman un grupo seleccionado de:
    5
    10
    15
    20
    25
    O
    N-
    Rh
    N
    N-
    imagen8
    N
    imagen9
    imagen10
    Rd
    N
    imagen11
    en las que Rd representa un H, un alquilo C1-6 o un grupo fenilo opcionalmente sustituido con un alquilo C1-6, un halogeno o un grupo -OH.
  4. 6. Un compuesto segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 en el que A es C y m y n son ambos 0.
  5. 7. Un compuesto segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 en el que A es O, n es 1 y m es 2.
  6. 8. Un compuesto segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 seleccionado del grupo que consiste en:
    [1] maleato de 4-((2-fenilimidazo[2,1-b]tiazol-6-il)metil)morfolina,
    [2] maleato de 6-((4-metilpiperazin-1-il)metil)-2-(piridin-4-il)imidazo[2,1-b]tiazol,
    [3] maleato de 6-(2-(4-metilpiperazin-1-il)etil)-2-fenilimidazo[2,1-b]tiazol,
    [4] maleato de 6-((2-(azepan-1-il)etoxi)metil)-2-fenilimidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol,
    [5] maleato de 2-((4-metilpiperazin-1-il)metil)-6-fenilimidazo[2,1-b]tiazol,
    [6] maleato de 6-(azepan-1-ilmetil)-2-fenilimidazo[2,1-b]tiazol,
    [7] maleato de 6-((4-metilpiperazin-1-il)metil)-2-fenilimidazo[2,1-b]tiazol,
    [8] maleato de 4-(2-((2-fenilimidazo[2,1-b]tiazol-6-il)metoxi)etil)morfolina,
    [9] maleato de 6-((2-(azepan-1-il)etoxi)metil)-2-fenilimidazo[2,1-b]tiazol,
    [10] maleato de 2-fenil-6-((2-(pirrolidin-1-il)etoxi)metil)imidazo[2,1-b]tiazol,
    [11] maleato de 6-((4-metilpiperazin-1-il)metil)-2-fenilimidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol,
    [12] maleato de 2-(azepan-1-ilmetil)-6-fenilimidazo[2,1-b]tiazol,
    [13] maleato de 2-(4-fluorofenil)-6-((4-metilpiperazin-1-il)metil)imidazo[2,1-b]tiazol,
    [14] maleato de 3-(1-((2-fenilimidazo[2,1-b]tiazol-6-il)metilpiperidin-4-il)fenol o un solvato o sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
  7. 9. Un compuesto segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 para su uso como medicamento.
  8. 10. Un compuesto segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 para su uso en el tratamiento o la profilaxis de
    una enfermedad o afeccion mediada por receptores sigma.
  9. 11. Un compuesto segun la reivindicacion 10 en el que la enfermedad o afeccion es dolor, especialmente dolor neuropatico, dolor inflamatorio u otras afecciones de dolor que implican alodinia y/o hiperalgesia.
  10. 12. Un compuesto segun la reivindicacion 11 en el que la alodinia es alodinia mecanica o alodinia termica.
  11. 13. Un compuesto segun la reivindicacion 11 en el que el dolor neuropatico es hiperpatfa.
  12. 14. Un compuesto para su uso segun la reivindicacion 10 en el que la enfermedad es diarrea, trastornos
    lipoproteicos, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, obesidad, migrana, artritis, hipertension, arritmia, ulcera, glaucoma, deficits de aprendizaje, memoria y atencion, trastornos de la cognicion, enfermedades neurodegenerativas, enfermedades desmielinizantes, adiccion a farmacos y sustancias qmmicas incluyendo cocama, anfetamina, etanol y nicotina; discinesia tardfa, epilepsia, apoplejfa, estres, cancer, afecciones psicoticas, 5 en particular depresion, ansiedad o esquizofrenia; inflamacion o enfermedades autoinmunitarias.
  13. 15. Un procedimiento de preparacion de un compuesto de formula general (laa) o (lab):
    en las que Ra, Ri y R2 tienen los mismos significados que en la reivindicacion 1 y n' es 1 o 2, comprendiendo el procedimiento:
    10 a) la reaccion entre un compuesto de formula general (II):
    en las que Ra, Ri y R2 tienen los mismos significados que en la reivindicacion 1 y n' es 1 o 2, comprendiendo el 20 procedimiento la reaccion entre un compuesto de formula general (VII):
    R1
    1 _Ro
    R1
    imagen12
    R2
    (laa)
    (lab)
    imagen13
    (II)
    en la que B es un C o un N, con un haluro de sulfonido y
    b) la reaccion del compuesto resultante con un compuesto de formula general (III):
    15
    R1R2NH
    (III)
    llevandose a cabo las reacciones en presencia de una base en un disolvente organico.
  14. 16. Un procedimiento de preparacion de un compuesto de formula general (Iaa) o (Iab):
    R1
    1 _Ro
    R1
    imagen14
    R2
    (Iaa)
    (Iab)
    imagen15
    R1
    R2
    (VII)
    en la que X representa un halogeno y B un C o un N y un compuesto de formula general (VIII):
    OR
    R
    a
    \
    OR
    (VIII)
    en la que cada R representa independientemente un hidrogeno, un alquilo C1-6 o ambos R junto con el boro formador de puentes forman un ester dclico boronico tal como un ester de pinacol de acido boronico, en presencia de un 5 catalizador adecuado y una base en un disolvente organico.
  15. 17. Un procedimiento de preparacion de un compuesto de formula general (lac) o (lad):
    \
    N------R
    Ra-
    imagen16
    imagen17
    P-K)
    2
    m ,S-
    Ra----- X
    N
    \
    N
    N O^-/)r
    N------R2
    imagen18
    (Iac)
    (lad)
    R
    R
    N
    n
    N
    N
    (I)
    en las que Ra, Ri, R2, n y m tienen los mismos significados que en la reivindicacion 1, comprendiendo el 10 procedimiento la reaccion entre un compuesto de formula general (II):
    N
    OH
    (II)
    n
    15
    en la que B es C o un N y un compuesto de formula general (XII):
    LG
    mN
    -Ri
    R2
    (XII)
    en la que LG es un grupo saliente adecuado, preferiblemente un halogeno, en presencia de una base en un disolvente organico.
  16. 18. Un procedimiento para la preparacion de un compuesto de formula general (Iba) o (Ibb):
    R
    /
    1
    imagen19
    Rb
    /
    R1
    R2----N
    n'
    imagen20
    Rb
    (Ibb)
    en las que Rb, Ri y R2 tienen los mismos significados que en la reivindicacion 1 y n' es 1 o 2, comprendiendo el procedimiento:
    a) la reaccion entre un compuesto de formula general (XIII):
    H
    imagen21
    R
    b
    n B'
    (XIII)
    en la que B es C o N, con un haluro de sulfonido y
    b) la reaccion del compuesto resultante con un compuesto de formula general (III):
    R1R2NH (III)
    llevandose a cabo las reacciones en presencia de una base en un disolvente organico.
    5
  17. 19. Una composicion farmaceutica que comprende un compuesto de formula general (I) segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 o una sal, enantiomero e isomero geometrico/diastereomerico o solvato farmaceuticamente aceptable del mismo y al menos un portador, aditivo, adyuvante o vehfculo farmaceuticamente 10 aceptable.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
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WO2024105225A1 (en) 2022-11-18 2024-05-23 Universitat De Barcelona Synergistic combinations of a sigma receptor 1 (s1r) antagonist and a soluble epoxide hydrolase inhibitor (sehi) and their use in the treatment of pain

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH621126A5 (es) 1974-02-07 1981-01-15 Plantex Ltd
DE2823686A1 (de) * 1978-05-31 1979-12-06 Bayer Ag Imidazo eckige klammer auf 2.1-b eckige klammer zu eckige klammer auf 1.3.4 eckige klammer zu -thiadiazole
DE3329621A1 (de) * 1983-08-17 1985-02-28 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Aminoalkyl-imidazothiadiazol-alkencarbonsaeureamide, neue zwischenprodukte zu ihrer herstellung, ihre herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln
US7229480B2 (en) 2004-02-13 2007-06-12 The Procter & Gamble Company Keratin dyeing compounds, keratin dyeing compositions containing them, and use thereof
CA2576144C (en) * 2004-08-27 2012-12-11 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Sigma receptor inhibitors
EP1634873A1 (en) 2004-08-27 2006-03-15 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Sigma receptor inhibitors
US20060156484A1 (en) 2005-01-14 2006-07-20 The Procter & Gamble Company Keratin dyeing compounds, keratin dyeing compositions containing them, and use thereof
WO2007019417A1 (en) 2005-08-04 2007-02-15 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Oxazolopyridine derivatives as sirtuin modulators
CN101316853B (zh) * 2005-08-04 2014-09-24 西特里斯药业公司 作为sirtuin调节剂的苯并噻唑和噻唑并吡啶
EP1829869A1 (en) 2006-03-02 2007-09-05 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. 4,5,6,7-Tetrahydrobenzo[b]thiophene derivatives and their use as sigma receptor ligands
EP1847542A1 (en) 2006-04-21 2007-10-24 Laboratorios del Dr. Esteve S.A. Spiro[benzopyran] or spiro[benzofuran] derivatives which inhibit the sigma receptor
EP1982714A1 (en) * 2007-04-16 2008-10-22 Laboratorios del Dr. Esteve S.A. Pyrano-pyrazole-amines
EA200971077A1 (ru) 2007-05-21 2010-04-30 ЭсДжиЭкс ФАРМАСЬЮТИКАЛЗ, ИНК. Гетероциклические модуляторы киназы
CN101878219B (zh) 2007-09-27 2014-04-02 西班牙国家癌症研究中心 用于作为蛋白激酶抑制剂使用的咪唑并噻二唑类
EP2053052A1 (en) * 2007-10-23 2009-04-29 Laboratorios del Dr. Esteve S.A. Process for the preparation of 6-substituted imidazo[2,1-b]thiazole-5-sulfonyl halide
EP2070933A1 (en) 2007-12-07 2009-06-17 Laboratorios del Dr. Esteve S.A. Tricyclic triazolic compounds
EP2395003A1 (en) * 2010-05-27 2011-12-14 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Pyrazole compounds as sigma receptor inhibitors

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