ES2608338T3 - Derivados de indeno, su preparación y uso como medicamentos - Google Patents

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María de las Ermitas ALCALDE-PAIS
Carmen ALMANSA-ROSALES
José-Luís DÍAZ-FERNÁNDEZ
María de les Neus MESQUIDA-ESTEVEZ
Laura Paloma-Romeu
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Laboratorios del Dr Esteve SA
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Abstract

Un compuesto de fórmula general (I):**Fórmula** en la que R1, R2 y R3 se seleccionan independientemente de hidrógeno o un radical C1-10 alifático ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, con la condición de que R1 y R2 sean siempre idénticos; R4 y R5 junto con el nitrógeno puente forman un heterocicloalquilo C3-9, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo adicional como miembro de anillo y opcionalmente sustituido con un radical C1-10 alifático ramificado o no ramificado, saturado o insaturado o con un grupo arilo opcionalmente monosustituido con un alquilo C1-6 o un halógeno; R6 es un radical arilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros opcionalmente mono o polisustituido con sustituyentes seleccionados independientemente de un grupo alquilo C1-6, un grupo alcoxi C1-6 lineal o ramificado, un grupo fenilo opcionalmente al menos monosustituido, -F, -Cl, -I, -Br, -CF3, -CH2F, -CHF2, -CN, -OH, -SH, -NH2, oxo, -(C>=O)R', - SR', -SOR', -SO2R', -N(C>=O)OR',-NHR', -NR'R'', en los que R' y opcionalmente R'' para cada sustituyente representa independientemente un grupo alquilo C1-6 lineal o ramificado; o una sal, un estereoisómero, o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

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DESCRIPCION
Derivados de indeno, su preparacion y uso como medicamentos Campo de la invencion
La presente invencion se refiere a nuevos derivados de indeno que tienen una gran afinidad por receptores sigma, especialmente receptores sigma-1, asf como al procedimiento de preparacion de los mismos, a composiciones que los comprenden y a su uso como medicamentos.
Antecedentes de la invencion
La busqueda de nuevos agentes terapeuticos se ha visto ayudada enormemente en los ultimos anos por una mejor comprension de la estructura de las protemas y otras biomoleculas asociadas con enfermedades diana. Una clase importante de estas protemas son los receptores sigma (a), receptores de la superficie celular del sistema nervioso central (SNC) que pueden estar relacionados con los efectos disforicos, alucinogenos y cardioestimulantes de los opioides. A partir de estudios de la biologfa y funcion de receptores sigma, se han presentado pruebas de que los ligandos de receptores sigma pueden ser utiles en el tratamiento de psicosis y trastornos del movimiento, tales como distoma y discinesia tardfa y alteraciones motoras asociadas con corea de Huntington o smdrome de Tourette y en enfermedad de Parkinson (Walker, J.M. et al, Pharmacological Reviews, 1990, 42, 355). Se ha notificado que el ligando de receptores sigma conocido rimcazol muestra clmicamente efectos en el tratamiento de psicosis (Snyder, S.H., Largent, B.L. J. Neuropsychiatry 1989, 1, 7). Los sitios de union sigma tienen afinidad preferente por los isomeros dextrorrotatorios de ciertos benzomorfanos opiaceos, tales como (+)-SKF-10047, (+)-ciclazocina y (+)- pentazocina y tambien por algunos narcolepticos, tales como haloperidol.
“El/los receptor(es) sigma” como se usa(n) en la presente solicitud se conoce(n) bien y se define(n) usando la siguiente cita: este sitio de union representa una protema tfpica diferente de receptores de opioides, NMDA, dopaminergicos y otras familias de neutrotransmisores o receptores de hormonas conocidas (G. Ronsisvalle et al. Pure Appl. Chem. 73, 1499-1509 (2001)).
El receptor sigma tiene al menos dos subtipos, que pueden diferenciarse por isomeros estereoselectivos de estos farmacos farmacoactivos. SKF 10047 tiene afinidad nanomolar por el sitio sigma 1 (a-1) y tiene afinidad micromolar por el sitio sigma 2 (a-2). El haloperidol tiene afinidades similares por ambos subtipos.
El receptor sigma-1 es un receptor de tipo no opiaceo expresado en numerosos tejidos mairnferos adultos (por ejemplo, sistema nervioso central, ovarios, testmulos, placenta, glandula suprarrenal, bazo, hugado, rinon, tubo digestivo, etc.) asf como en el desarrollo embrionario a partir de sus fases mas tempranas y esta implicado aparentemente en un gran numero de funciones fisiologicas. Se ha descrito su alta afinidad por diversos compuestos farmaceuticos, tales como por SKF-10047, (+)-pentazocina, haloperidol y rimcazol, entre otros, ligandos conocidos con actividad analgesica, ansiolftica, antidepresiva, antiamnesica, antipsicotica y neuroprotectora. El receptor sigma- 1 es de gran interes en farmacologfa en vista de su posible papel fisiologico en procesos relacionados con analgesia, ansiedad, adiccion, amnesia, depresion, esquizofrenia, estres, neuroproteccion y psicosis [Kaiser et al (1991) Neurotransmissions 7 (1): 1-5], [Walker, J.M. et al, Pharmacological Reviews, 1990, 42, 355] y [Bowen W.D. (2000) Pharmaceutica Acta Helvetiae 74: 211-218].
El receptor sigma-2 tambien se expresa en numerosos tejidos marnfferos adultos (por ejemplo sistema nervioso, sistema inmunitario, sistema endocrino, hugado, rinon, etc.). Los receptores sigma-2 pueden ser componentes de una nueva ruta de apoptosis que puede desempenar un papel importante en la regulacion de la proliferacion celular o en el desarrollo celular. Esta ruta parece consistir en receptores sigma-2 unidos a membranas intracelulares, ubicadas en organulos que almacenan calcio, tales como el retmulo endoplasmatico y las mitocondrias, que tambien tienen la capacidad de liberar calcio a partir de estos organulos. Las senales de calcio pueden usarse en la ruta de senalizacion para celulas normales y/o en la induccion de la apoptosis.
Los agonistas de receptores sigma-2 inducen cambios en la morfologfa celular, apoptosis en varios tipos de lmeas celulares y regulan la expresion de ARNm de p-glucoprotema, de modo que son potencialmente utiles como agentes antineoplasicos para el tratamiento del cancer. De hecho, se ha observado que agonistas de receptores sigma-2 inducen la apoptosis en lmeas celulares de tumor mamario resistentes a agentes antineoplasicos comunes que danan el ADN. Ademas, los agonistas de receptores sigma-2 potencian los efectos citotoxicos de estos agentes antineoplasicos a concentraciones en las que el agonista no es citotoxico.
Por tanto, pueden usarse agonistas de receptores sigma-2 como agentes antineoplasicos a dosis que inducen la apoptosis o a dosis subtoxicas en combinacion con otros agentes antineoplasicos para revertir la resistencia al farmaco, permitiendo de ese modo usar dosis inferiores del agente antineoplasico y reducir considerablemente sus efectos adversos.
Los antagonistas de receptores sigma-2 pueden evitar los efectos secundarios motores irreversibles provocados por agentes neurolepticos tfpicos. De hecho, se ha encontrado que antagonistas de receptores sigma-2 pueden ser utiles como agentes para mejorar los efectos de debilitamiento de la discinesia retardada que aparecen en pacientes
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debido a tratamiento cronico de psicosis con farmacos antipsicoticos tipicos, tales como haloperidol. Los receptores sigma-2 tambien parecen desempenar un papel en ciertos trastornos degenerativos en los que el bloqueo de estos receptores podna ser util.
No se conocen ligandos sigma endogenos, aunque se ha sugerido que la progesterona es uno de ellos. Los posibles efectos farmacologicos mediados por sitios sigma incluyen modulacion de la funcion del receptor de glutamato, respuesta a neurotransmisores, neuroproteccion, comportamiento y cognicion (Quirion, R. et al. Trends Pharmacol. Sci., 1992, 13:85-86). La mayona de los estudios han insinuado que los sitios de union sigma (receptores) son elementos plasmalemicos de la cascada de transduccion de senales. Se han evaluado como antipsicoticos farmacos que se ha notificado que son ligandos sigma selectivos (Hanner, M. et al. Proc. Natl. Acad. Sci., 1996, 93:80728077). La existencia de receptores sigma en el SNC, sistemas inmunitario y endocrino ha sugerido la probabilidad de que puedan servir como vinculo entre los tres sistemas.
En vista de las posibles aplicaciones terapeuticas de agonistas o antagonistas del receptor sigma, se ha dirigido un gran esfuerzo a encontrar ligandos selectivos. Se han notificado diferentes ligandos de receptores sigma.
Por ejemplo, la solicitud de patente internacional WO2007/098961 describe derivados de 4,5,6,7- tetrahidrobenzo[b]tiofeno que tienen actividad farmacologica hacia el receptor sigma.
Tambien se divulgaron derivados de espiro[benzopirano] o espiro[benzofurano] en el documento EP1847542 asf como derivados de pirazol (documento EP1634873) con actividad farmacologica sobre receptores sigma.
El documento WO2009071657 tambien notifica compuestos triazolicos tridclicos que tienen buena actividad hacia los receptores sigma.
Se han divulgado algunos derivados de indeno con actividad terapeutica en la tecnica anterior, por ejemplo las patentes US 6025394, US 5958982, US 5965619, US 6028116, US 2001/0006965 y US 2001/0020020 describen que derivados de indeno son adecuados para tratar psoriasis, acne, sarcoidosis, lesiones precancerosas y neoplasias, asf como retinopatfa diabetica y degeneracion macular. El efecto terapeutico de estos compuestos parece originarse en su accion inhibidora sobre una fosfodiesterasa espedfica de GMPc (GMPc PDE) como se describe en la patente US 6177471. Ninguna de estas referencias divulga los derivados de indeno de la presente invencion. Ademas ninguna de estas referencias sugiere que derivados de indeno puedan ser activos hacia los receptores sigma.
El documento WO2007054257 tambien notifica derivados de indeno con actividad terapeutica, concretamente actividad hacia receptores de 5-HT6. Sin embargo, estos indenos son diferentes de los de la presente invencion ya que estan siempre sustituidos con un grupo sulfonamido en el anillo de benceno del resto indeno.
No obstante, existe todavfa una necesidad de encontrar compuestos que tengan actividad farmacologica hacia el receptor sigma, que sean tanto eficaces como selectivos y que tengan buenas propiedades de “conversion en farmaco”, es decir, buenas propiedades farmaceuticas relacionadas con la administracion, distribucion, metabolismo y excrecion.
Sumario de la invencion
La presente invencion divulga compuestos novedosos con gran afinidad por receptores sigma que podnan usarse para el tratamiento de enfermedades o trastornos relacionados con sigma.
Espedficamente, un objeto de la presente invencion son derivados de indeno novedosos de formula general (I):
imagen1
(I)
Otro objeto de la invencion son los diferentes procedimientos para la preparacion de compuestos de formula general (I).
Otro objeto de la invencion se refiere al uso de tales compuestos de formula general (I) para el tratamiento o la
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profilaxis de enfermedades o afecciones mediadas por receptores sigma, especialmente enfermedades o afecciones mediadas por sigma-1. Dentro del grupo de enfermedades o afecciones mediadas por el receptor sigma para los que los compuestos de la invencion son eficaces, pueden citarse diarrea, trastornos lipoproteicos, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, obesidad, migrana, artritis, hipertension, arritmia, ulcera, glaucoma, deficits de aprendizaje, memoria y atencion, trastornos de la cognicion, enfermedades neurodegenerativas, enfermedades desmielinizantes, adiccion a farmacos y sustancias qmmicas incluyendo cocama, anfetamina, etanol y nicotina; discinesia tardfa, accidente cerebrovascular isquemico, epilepsia, apop^a, estres, cancer, afecciones psicoticas, en particular depresion, ansiedad o esquizofrenia; inflamacion o enfermedades autoinmunitarias. Los compuestos de la invencion son muy buenos y son especialmente eficaces para el tratamiento y la profilaxis del dolor, especialmente dolor neuropatico, dolor inflamatorio u otras afecciones de dolor que implican alodinia y/o hiperalgesia.
Tambien son un objeto de la invencion composiciones farmaceuticas que comprenden uno o mas compuestos de formula general (I) con al menos un excipiente farmaceuticamente aceptable. Las composiciones farmaceuticas segun la invencion pueden estar adaptadas con el fin de administrarse mediante cualquier via de administracion, ya sea por via oral o por via parenteral, tal como por via pulmonar, por via nasal, por via rectal y/o por via intravenosa. Por tanto, la formulacion segun la invencion puede estar adaptada para la aplicacion topica o sistemica, particularmente para la aplicacion dermica, subcutanea, intramuscular, intraarticular, intraperitoneal, pulmonar, bucal, sublingual, nasal, percutanea, vaginal, oral o parenteral.
Descripcion detallada de la invencion
La invencion se refiere en primer lugar a un compuesto de formula general (I):
imagen2
(I)
en la que
Ri, R2 y R3 se seleccionan independientemente de hidrogeno o un radical C1-10 alifatico ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, con la condicion de que Ri y R2 sean siempre identicos;
R4 y R5 junto con el nitrogeno puente forman un heterocicloalquilo C3-9, que contiene opcionalmente al menos un heteroatomo adicional como miembro de anillo y opcionalmente sustituido con un radical C1-10 alifatico ramificado o no ramificado, saturado o insaturado o con un grupo arilo opcionalmente monosustituido con un alquilo C1-6 o un halogeno;
R6 es un radical arilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros opcionalmente mono o polisustituido con sustituyentes seleccionados independientemente de un grupo alquilo C1-6, un grupo alcoxi C1-6 lineal o ramificado, un grupo fenilo opcionalmente al menos monosustituido, -F, -Cl, -I, -Br, -CF3, -CH2F, -CHF2, -CN, -OH, -SH, -NH2, oxo, -(C=O)R', - SR', -SOR', -SO2R', -N(C=O)OR',-NHR', -NR'R'', por lo que R' y opcionalmente R'' para cada sustituyente representa independientemente un grupo alquilo C1-6 lineal o ramificado;
o una sal, un estereoisomero o un solvato farmaceuticamente aceptable del mismo.
“Halogeno” o “halo”, como se refieren en la presente invencion, representa fluor, cloro, bromo o yodo.
“Radicales alifaticos C1-10”, como se refieren en la presente invencion, estan opcionalmente mono o polisustituidos y pueden ser ramificados o no ramificados, saturados o insaturados. Los grupos alifaticos insaturados, segun se definen en la presente invencion, incluyen radicales alquilo, alquenilo y alquinilo. Los radicales alifaticos preferentes segun la presente invencion incluyen pero no se restringen a metilo, etilo, vinilo (etenilo), etinilo, propilo, n-propilo, isopropilo, alilo (2-propenilo), 1-propinilo, metiletilo, butilo, n-butilo, iso-butilo, sec-butilo, terc-butilo, butenilo, butinilo,
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1-metilpropilo, 2-metilpropilo, 1,1-dimetiletilo, pentilo, n-pentilo, isopentilo, 1,1-dimetilpropilo, 1,2-dimetilpropilo, 2,2- dimetilpropilo, hexilo, 1-metilpentilo, n-heptilo, n-octilo, n-nonilo y n-decilo. Sustituyentes preferentes para radicales alifaticos, segun la presente invencion, son un grupo alquilo C1-6, un grupo cicloalquilo C3.9, un grupo alcoxi C1-6 lineal o ramificado, -F, -Cl, -I, -Br, -CF3, -CH2F, -CHF2, -CN, -OH, -SH, -NH2, oxo, -(C=O)R', -SR', -SOR', -SO2R', - NHR', -NR'R'', por lo que R' y opcionalmente R'' para cada sustituyente representa independientemente un grupo alquilo C1-6 lineal o ramificado.
“Radicales alquilo”, como se refieren en la presente invencion, son radicales alifaticos saturados. Pueden ser lineales o ramificados y estan opcionalmente sustituidos. Alquilo C1-6 como se expresa en la presente invencion significa un radical alquilo de 1, 2, 3, 4, 5 o 6 atomos de carbono.
“Radical cicloalquilo C3-9”, como se refiere en la presente invencion, se entiende que significa hidrocarburos dclicos saturados, que pueden estar opcionalmente no sustituidos, mono o polisustituidos. En estos radicales, por ejemplo cicloalquilo C3-4 representa cicloalquilo C3 o C4, cicloalquilo C3-5 representa cicloalquilo C3, C4 o C5, etc. Los ejemplos para radical cicloalquilo incluyen preferentemente pero no se restringen a ciclopropilo, 2-metilciclopropilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopentilmetilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, acetilo, terc-butilo, adamantilo, noradamantilo. Radicales cicloalquilo C3-9, segun se define en la presente invencion, son opcionalmente mono o polisustituidos con sustituyentes seleccionados independientemente de un grupo alquilo C1-6, un grupo alcoxi C1.6 lineal o ramificado, -F, -Cl, -I, -Br, -CF3, -CH2F, -CHF2, -CN, -OH, -SH, -NH2, oxo, -(C=O)R', -SR', -SOR', -SO2R', -NHR', -NR'R'', por lo que R' y opcionalmente R'' para cada sustituyente representan independientemente un grupo alquilo C1-6 lineal o ramificado.
“Heterocicloalquilo”, como se hace referencia en la presente invencion, se entiende que significa hidrocarburos dclicos saturados que tienen de 3 a 9 atomos de carbono que pueden estar opcionalmente no sustituidos, mono o polisustituidos y que tienen al menos un heteroatomo en su estructura seleccionado de S, N u O. Radicales heterocicloalquilo como se refieren en la presente invencion pueden opcionalmente contener al menos una insaturacion pero no pueden ser ciclos aromaticos. Los ejemplos para radical heterocicloalquilo incluyen preferentemente pero no se restringen a pirrolina, pirrolidina, pirazolina, aziridina, azetidina, tetrahidropirrol, oxirano, oxetano, dioxetano, tetrahidropirano, tetrahidrofurano, tetrahidro-2H-tiopirano, dioxano, dioxolano, oxatiolano, oxazolidina, tietano, tiolano, tiano, tiazolidina, piperidina, piperazina, morfolina, azepano o diazepano. Radicales heterocicloalquilo, segun se define en la presente invencion, son opcionalmente mono o polisustituidos con sustituyentes seleccionados independientemente de grupo alquilo C1-6, un grupo alcoxi C1-6 lineal o ramificado, -F, - Cl, -I, -Br, -CF3, -CH2F, -CHF2, -CN, -OH, -SH, -NH2, oxo, -(C=O)R', -SR', -SOR', -SO2R', -NHR', -NR'R'' por lo que R' y opcionalmente R'' para cada sustituyente representa independientemente un grupo alquilo C1-6 lineal o ramificado.
Un “radical arilo”, como se hace referencia en la presente invencion, se entiende que significa sistemas de anillos con al menos un anillo aromatico pero sin heteroatomos incluso en uno solo de los anillos. Estos radicales arilo pueden estar opcionalmente mono o polisustituidos con sustituyentes seleccionados independientemente de un grupo alquilo C1-6, un grupo alcoxi C1-6 lineal o ramificado, un grupo fenilo opcionalmente al menos monosustituido, - F, -Cl, -I, -Br, -CF3, -CH2F, -CHF2, -CN, -OH, -SH, -NH2, oxo, -(C=O)R', -SR', -SOR', -SO2R', -N(C=O)OR', -NHR', - NR'R'' por lo que R' y opcionalmente R'' para cada sustituyente representa independientemente un grupo alquilo C1-6 lineal o ramificado. Los ejemplos preferentes de radicales arilo incluyen pero no estan restringidos a radicales fenilo, naftilo, fluorantenilo, fluorenilo, tetralinilo o indanilo o antracenilo, que pueden estar opcionalmente mono o polisustituidos, si no se define lo contrario.
Un “radical heteroarilo” se entiende que significa sistemas de anillos heterodclicos que tienen al menos un anillo aromatico y pueden contener opcionalmente uno o mas heteroatomos del grupo que consiste en nitrogeno, oxfgeno y/o azufre y pueden estar opcionalmente mono o polisustituidos con sustituyentes seleccionados independientemente de un grupo alquilo C1-6, un grupo alcoxi C1-6 lineal o ramificado, F, Cl, I, Br, CF3, CH2F, CHF2, CN, OH, SH, NH2, oxo, (C=O)R', SR', SOR', SO2R', NHR', NR'R'' por lo que R' y opcionalmente R'' para cada sustituyente representa independientemente un grupo alquilo C1-6 lineal o ramificado. Los ejemplos preferentes de heteroarilos incluyen pero no se restringen a furano, benzofurano, tiofeno, benzotiofeno, pirrol, piridina, pirimidina, piridazina, pirazina, quinolina, isoquinolina, ftalazina, benzo-1,2,5-tiadiazol, benzotiazol, triazol, pirazol, isoxazol, indol, benzotriazol, benzodioxolano, benzodioxano, bencimidazol, carbazol y quinazolina.
El termino “condensado” segun la presente invencion significa que un anillo o sistema de anillos esta unido a otro anillo o sistema de anillos, por lo que los terminos “anillado” o “fusionado” se usan tambien por los expertos en la tecnica para designar esta clase de union.
El termino “sistema de anillos” segun la presente invencion se refiere a sistemas de anillos que comprenden sistemas de anillos carbodclicos saturados, insaturados o aromaticos que contienen opcionalmente al menos un heteroatomo como miembro de anillo y que estan opcionalmente al menos monosustituidos. Dichos sistemas de anillos pueden estar condensados con otros sistemas de anillos carbodclicos tales como grupos arilo, grupos naftilo, grupos heteroarilo, grupos cicloalquilo, etc.
“Radicales/grupos ciclilo” o “sistemas dclicos”, segun se definen en la presente invencion, comprenden cualquier
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sistema de anillos carbodclicos saturados, insaturados o aromaticos que contengan opcionalmente al menos un heteroatomo como miembro de anillo y que esten opcionalmente al menos monosustituidos. Los grupos ciclilo o sistemas dclicos comprenden preferentemente sistemas de anillos de arilo, heteroarilo, ciclilo, heterociclilo y/o espiro.
“Radicales/grupos heterociclilo” o “sistemas heterodclicos”, segun se define en la presente invencion, comprenden cualquier sistema de anillos carbodclicos saturados, insaturados o aromaticos que esten opcionalmente al menos monosustituidos y que contengan al menos un heteroatomo como miembro de anillo. Heteroatomos preferentes para estos grupos heterociclilo son N, S u O. Sustituyentes preferentes para radicales heterociclilo, segun la presente invencion, son F, Cl, Br, I, NH2, SH, OH, SO2, CF3, carboxilo, amido, ciano, carbamilo, nitro, fenilo, bencilo, -SO2NH2, alquilo C1-6 y/o alcoxi C1-6.
El termino “sal” debe entenderse que significa cualquier forma del compuesto activo segun la invencion en la que este asume una forma ionica o esta cargado y acoplado con un contraion (un cation o anion) o esta en solucion. Por esto tambien debe entenderse complejos del compuesto activo con otras moleculas e iones, en particular complejos que estan complejados mediante interacciones ionicas.
El termino “sal fisiologicamente aceptable” o “sal farmaceuticamente aceptable” debe entenderse en particular, en el contexto de esta invencion, como sal (segun se definio anteriormente) formada bien con un acido fisiologicamente tolerado, es decir sales del compuesto activo particular con acidos organicos o inorganicos que se toleran fisiologicamente -especialmente si se usan en seres humanos y/o mairnferos- o bien con al menos un cation, preferentemente inorganico, que se tolera fisiologicamente -especialmente si se usa en seres humanos y/o mamfferos. Ejemplos de sales fisiologicamente toleradas de acidos particulares son sales de: acido clorddrico, acido bromddrico, acido sulfurico, bromhidrato, monobromhidrato, monoclorhidrato o clorhidrato, metyoduro, acido metanosulfonico, acido formico, acido acetico, acido oxalico, acido sucdnico, acido malico, acido tartarico, acido mandelico, acido fumarico, acido lactico, acido dtrico, acido glutamico, acido hipurico, acido pfcrico y/o acido aspartico. Ejemplos de sales fisiologicamente toleradas de bases particulares son sales de metales alcalinos y de metales alcalinoterreos y con NH4.
El termino “solvato” debe entenderse que significa cualquier forma del compuesto activo segun la invencion, en la que este compuesto se ha unido mediante un enlace no covalente a otra molecula (lo mas probablemente a un disolvente polar), incluyendo especialmente hidratos y alcoholatos, por ejemplo metanolato.
En una realizacion preferente particular de la invencion Ri R2 y R3 se seleccionan independientemente de hidrogeno o alquilo C1-6.
En otra realizacion preferente de la invencion R4 y R5 junto con el nitrogeno puente forman un grupo seleccionado de:
en las que cada Ra se selecciona independientemente de H, un grupo alquilo C1-6 o fenilo opcionalmente sustituido con un halogeno.
En otra realizacion preferente adicional de la invencion R6 es un grupo seleccionado de:
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a
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Rb
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N
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Rb
Rb Rb
N
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N
Rb
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N
N
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R
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N
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en las que cada Rb se selecciona independientemente de H, un alquilo C1-6, un halogeno o un grupo -OR' en el que R' representa un grupo alquilo C1-6 lineal o ramificado.
La realizacion preferente de la invencion comprende compuestos de formula (I) en la que Ri R2 y R3 se seleccionan 5 independientemente de hidrogeno o alquilo C1-6;
R4 y R5 junto con el nitrogeno puente forman un grupo seleccionado de:
O
N-
imagen14
N
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imagen17
Ra
N-
Ra-------N
N
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en las que cada Ra se selecciona independientemente de H, un grupo alquilo C1-6 o fenilo opcionalmente sustituido con un halogeno;
10 R6 es un grupo seleccionado de:
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Rh
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N
N
N
N
N
N
en las que cada Rb se selecciona independientemente de H, un grupo alquilo C1-6, un halogeno o un -OR' en el que R' representa un grupo alquilo C1-6 lineal o ramificado.
En variantes preferentes de la invencion, el ligando sigma de formula (I) se selecciona de:
5 [1] maleato de 4-(2-(7-fenil-1H-inden-3-il)etil)morfolina,
[2] clorhidrato de 1-(2-(7-(4-fluorofenil)-1H-inden-3-il)etil)azepano,
[3] maleato de 4-(2-(7-(piridin-4-il)-1H-inden-3-il)etil)morfolina,
[4] maleato de 1-(2-(7-(3-fluoropiridin-4-il)-1H-inden-3-il)etil)-4-metilpiperazina,
[5] maleato de 1-metil-4-(2-(7-fenil-1H-inden-3-il)etil)piperazina,
10 [6] maleato de 1-fenil-4-(2-(7-fenil-1H-inden-3-il)etil)piperazina,
[7] maleato de 1-(3-clorofenil)-4-(2-(7-fenil-1H-inden-3-il)etil)piperazina,
[8] maleato de 1-(2-(7-fenil-1H-inden-3-il)etil)piperidina,
[9] maleato de 1-(2-(7-fenil-1H-inden-3-il)etil)azepano,
[10] maleato de 4-fenil-1-(2-(7-fenil-1H-inden-3-il)etil)piperidina,
15 [11] maleato de 4-(2-(2-metil-7-fenil-1H-inden-3-il)etil)morfolina,
[12] maleato de 1-metil-4-(2-(2-metil-7-fenil-1H-inden-3-il)etil)piperazina,
[13] maleato de 4-(2-(7-(4-fluorofenil)-1H-inden-3-il)etil)morfolina,
[14] maleato de 1-(2-(7-(4-fluorofenil)-1H-inden-3-il)etil)-4-fenilpiperazina,
[15] maleato de 1-(2-(7-(4-fluorofenil)-1H-inden-3-il)etil)piperidina,
20 [16] maleato de 1-(2-(7-(4-fluorofenil)-1H-inden-3-il)etil)-4-metilpiperazina,
[17] maleato de 1-(2-(7-(3-fluorofenil)-1H-inden-3-il)etil)-4-metilpiperazina,
[18] maleato de 4-(2-(7-(3-fluorofenil)-1H-inden-3-il)etil)morfolina,
[19] maleato de 4-(2-(7-(3,4-diclorofenil)-1H-inden-3-il)etil)morfolina,
[20] maleato de 1-(2-(7-(3,4-diclorofenil)-1H-inden-3-il)etil)-4-metilpiperazina,
[21] maleato de 4-(2-(7-(4-metoxifenil)-1H-inden-3-il)etil)morfolina,
[22] maleato de 1-(2-(7-(4-metoxifenil)-1H-inden-3-il)etil)-4-metilpiperazina,
[23] maleato de 1-(2-(7-(3,4-dimetoxifenil)-1H-inden-3-il)etil)-4-metilpiperazina,
5 [24] maleato de 4-(2-(7-(3,4-dimetoxifenil)-1H-inden-3-il)etil)morfolina,
[25] maleato de 4-(2-(7-(tiofen-3-il)-1H-inden-3-il)etil)morfolina,
[26] maleato de 1-metil-4-(2-(7-(tiofen-3-il)-1H-inden-3-il)etil)piperazina,
[27] maleato de 1-(2-(7-(1H-1,2,3-triazol-1-il)-1H-inden-3-il)etil)-4-metilpiperazina,
[28] maleato de 3,5-dimetil-4-(3-(2-(4-metilpiperazin-1-il)etil)-1H-inden-7-il)isoxazol,
10 [29] maleato de 5-(3-(2-(4-metilpiperazin-1-il)etil)-1H-inden-7-il)pirimidina,
[30] maleato de 1-metil-4-(2-(7-(piridin-4-il)-1H-inden-3-il)etil)piperazina,
[31] maleato de 1-metil-4-(2-(7-(piridin-4-il)-1H-inden-3-il)etil)-1,4-diazepano,
[32] maleato de 1-metil-4-(2-(2-metil-7-(piridin-4-il)-1H-inden-3-il)etil)piperazina,
[33] maleato de 1-(2-(7-(2-fluoropiridin-4-il)-1H-inden-3-il)etil)-4-metilpiperazina,
15 [34] maleato de 4-(2-(7-(piridin-3-il)-1H-inden-3-il)etil)morfolina,
[35] maleato de 1-metil-4-(2-(7-(piridin-3-il)-1H-inden-3-il)etil)piperazina,
[36] maleato de 1-(2-(7-(6-metoxipiridin-3-il)-1H-inden-3-il)etil)-4-metilpiperazina,
[37] maleato de 1-(2-(7-(6-fluoropiridin-3-il)-1H-inden-3-il)etil)-4-metilpiperazina,
[38] maleato de 1-metil-4-(2-(7-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-1H-inden-3-il)etil)piperazina,
20 [39] maleato de 4-(2-(7-(6-metoxipiridin-3-il)-1H-inden-3-il)etil)morfolina,
[40] maleato de 1-metil-4-(2-(6-piridin-4-il)-1H-inden-3-il)etil)piperazina,
[41] maleato de 1-(2-(6-(2-fluoropiridin-4-il)-1H-inden-3-il)etil)-4-metilpiperazina, o un solvato, profarmaco o sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
Los compuestos a los que se hace referencia en el presente documento pueden tener centros asimetricos y por 25 tanto existir en diferentes formas enantiomericas o diastereomericas. Asf, cualquier compuesto dado al que se hace referencia en el presente documento pretende representar uno cualquiera de un racemato, una o mas formas enantiomericas, una o mas formas diastereomericas y mezclas de los mismos. Asimismo, tambien es posible estereoisomerismo o isomerismo geometrico alrededor del doble enlace, por tanto en algunos casos la molecula podna existir como isomero (E) o isomero (Z) (isomeros cis y trans). Si la molecula contiene varios dobles enlaces, 30 cada doble enlace tendra su propio estereoisomerismo, que podna ser el mismo que, o diferente a, el estereoisomerismo de los demas dobles enlaces de la molecula. Ademas, los compuestos a los que se hace referencia en el presente documento pueden existir como atropisomeros. Todos los estereoisomeros incluyendo enantiomeros, diastereomeros, isomeros geometricos y atropisomeros de los compuestos a los que se hace referencia en el presente documento y mezclas de los mismos, se consideran dentro del alcance de la presente 35 invencion.
Ademas, cualquier compuesto al que se hace referencia en el presente documento puede existir como tautomeros. Espedficamente, el termino tautomero se refiere a uno de dos o mas isomeros estructurales de un compuesto que existen en equilibrio y se convierten facilmente de una forma isomerica a otra. Pares tautomericos comunes son amina-imina, amida-acido iirndico, ceto-enol, lactama-lactima, etc.
40 A menos que se indique lo contrario, los compuestos de la invencion tambien tienen la intencion de incluir formas marcadas isotopicamente, es decir, compuestos que difieren solo en la presencia de uno o mas atomos enriquecidos isotopicamente. Por ejemplo, los compuestos que tienen las presentes estructuras excepto por el reemplazamiento de al menos un atomo de hidrogeno por un deuterio o tritio, o el reemplazamiento de al menos un carbono por carbono enriquecido en 13C o 14C, o el reemplazamiento de al menos un nitrogeno por nitrogeno enriquecido en 15N 45 estan dentro del ambito de la presente invencion.
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Los compuestos de formula (I) o sus sales o solvatos estan preferentemente en forma farmaceuticamente aceptable o sustancialmente pura. Por forma farmaceuticamente aceptable quiere decirse, entre otras cosas, que tiene un nivel farmaceuticamente aceptable de pureza excluyendo aditivos farmaceuticos normales tales como diluyentes y portadores y no incluyendo ningun material considerado toxico a niveles de dosificacion normales. Los niveles de pureza para la sustancia farmacologica son preferentemente superiores al 50 %, mas preferentemente superiores al 70 %, lo mas preferentemente superiores al 90 %. En una realizacion preferente ello es superior al 95 % del compuesto de formula (I), o de sus sales, solvatos o profarmacos.
En otro aspecto, la invencion se refiere a los procedimientos para obtener los compuestos de formula general (I). Se han desarrollado dos procedimientos para obtener todos los derivados del compuesto de la invencion, en el presente documento los procedimientos se explicaran a continuacion en los procedimientos Ay B.
Procedimiento A
En un primer procedimiento, se preparan compuestos de formula general (I):
imagen25
(I)
en la que Ri, R2, R3, R4, R5 y R6 tienen los mismos significados que se definieron anteriormente, mediante reaccion entre un compuesto de formula general (II):
imagen26
(II)
y un compuesto de formula general (III):
O
R5
R4
(III)
en presencia de una base en un disolvente inerte, seguida por una reduccion en presencia de un acido protico y un agente deshidratante.
La ruta general para la smtesis de compuestos de formula (I) mediante el procedimiento A se representa en el esquema 1:
Esquema 1
X-
O
R3
(iv) R,R2
OR
r6~B
OR
(V)
Catalizador de Pd Base
Ra-
O
M^NRs /base
I
R4
(III)
O
2. Agente deshidratante
3. Agente reductor
4. Acido protico
r3
(II) RR2
imagen27
El procedimiento para obtener los compuestos de formula (I) mediante el procedimiento A comprende una condensacion de tipo aldol de un compuesto de formula (II) con acetamidas (III) en presencia de una base y un disolvente adecuado; seguido por reduccion del grupo amida e isomerizacion.
5 Esta reaccion se realiza en un disolvente inerte para la reaccion, tal como tetrahidrofurano (THF), dimetilsulfoxido (DMSO), 1,2-dimetoxietano (DME), dimetilformamida (DMF), etc. La base que se usa debe ser suficientemente fuerte como para quitar un hidrogeno del grupo acetilo, por ejemplo una base litiada fuerte, tal como diisopropilamida de litio (LDA), hexametildisilazida de litio (LHMDS), butil-litio (BuLi), etc. El agente deshidratante puede seleccionarse de un acido, por ejemplo acido trifluoroacetico (TFA), H2SO4 acuoso, acido p-toluenosulfonico o 10 soluciones acuosas de H2SO4 y acido acetico. El agente reductor puede seleccionarse de un hidruro inorganico, por ejemplo hidruro de litio y aluminio o hidruro de aluminio y el acido protico de una solucion de un acido inorganico, por ejemplo acido sulfurico o acido clorhndrico en un disolvente adecuado.
Los compuestos de formula (II) se obtienen mediante un acoplamiento de Suzuki entre indanonas halogenadas (IV) y derivados de acido organoboronico (V) mediante procedimientos generalmente conocidos por el experto en la 15 tecnica (J. Med. Chem. 2005, 48, 5131; Org. Lett. 2010, 228).
Estan disponibles comercialmente acetamidas (III) o pueden obtenerse mediante N-acetilacion entre una amina sustituida conveniente y anhfdrido acetico en un disolvente adecuado tal como etanol.
Estan disponibles comercialmente indanonas halogenadas (IV) y derivados de acido organoboronico (V).
Procedimiento B
20 En un segundo procedimiento se preparan compuestos de formula general (I):
imagen28
(I)
en la que Ri, R2, R3, R4, R5 y R6 tienen los mismos significados que se mencionaron anteriormente, mediante reaccion entre un compuesto de formula general (VI):
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Rs
N.
imagen29
en la que X es un halogeno y un compuesto de formula general (V):
OR
R^-Bx
OR
(V)
en la que cada R representa independientemente un hidrogeno, un alquilo Ci-6 o ambos R junto con el boro puente forman un ester dclico boronico tal como un ester de pinacol del acido boronico, en presencia de una base, en un disolvente inerte y opcionalmente en presencia de un catalizador.
La ruta general para la smtesis de compuestos de formula (I) mediante el procedimiento B se representa en el esquema 2:
Esquema 2
X- -
imagen30
Me'
Am^s / base
N
i
R4
(III)
2. Agente deshidratante
3. Agente reductor x—II—
3 4. Acido protico
(IV) R R2
imagen31
OR
R6“Bv
OR
(V)
(VI) R1
R R2
Catalizador de Pd Base
R
5
R
N
4
O
R
3
imagen32
El procedimiento para obtener los compuestos de formula (I) mediante el procedimiento B comprende un acoplamiento de Suzuki de un compuesto de formula (VI) con derivados de acido organoboronico (V) en presencia de un catalizador adecuado, por ejemplo un catalizador de paladio, una base y un disolvente adecuado.
Esta reaccion se realiza en un disolvente inerte para la reaccion tal como tetrahidrofurano (THF), dimetilsulfoxido (DMSO), dimetilformamida (DMF), dietil eter, etanol, agua, etc. El catalizador de paladio puede seleccionarse de un catalizador de Pd(II) o Pd(0), por ejemplo Pd(OAc)2, Pd(PPh3)4 o Pd/C. La base que esta implicada en la esfera de coordinacion del paladio y en la aceleracion de la etapa de transmetalacion, puede seleccionarse de una base cargada negativamente, tal como carbonato de sodio o potasio, fosfato de sodio o potasio, hidroxido de sodio o potasio, alcoxidos de sodio o potasio, etc. (J. Med. Chem. 2005, 48, 5131; Org. Lett. 2010, 228).
Los compuestos de formula (VI) se obtienen mediante una condensacion de tipo aldol entre acetamida (III) y una indanona halogenada (IV) en presencia de una base y un disolvente adecuado, seguida por reduccion del grupo amida e isomerizacion (vease el procedimiento A).
Estan disponibles comercialmente acetamidas (III) o pueden obtenerse mediante N-acetilacion entre una amina sustituida conveniente y anhfdrido acetico en un disolvente adecuado tal como etanol.
Estan disponibles comercialmente indanonas halogenadas (IV) y derivados de acido organoboronico (V).
Un aspecto adicional de la invencion se refiere al uso terapeutico de los compuestos de formula general (I). Como se menciono anteriormente, los compuestos de formula general (I) muestran una fuerte afinidad por receptores sigma y
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pueden comportarse como agonistas, antagonistas, agonistas inversos, antagonistas parciales o agonistas parciales de los mismos. Por tanto, los compuestos de formula general (I) son utiles como medicamentos.
Son adecuados para el tratamiento y la profilaxis de enfermedades y trastornos mediados por receptores sigma, especialmente receptores sigma-1. En este sentido, los compuestos de formula (I) son muy buenos ansiolfticos e inmunosupresores y son muy utiles en el tratamiento y la profilaxis de diarrea, trastornos lipoproteicos, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, obesidad, migrana, artritis, hipertension, arritmia, ulcera, glaucoma, deficits de aprendizaje, memoria y atencion, trastornos de la cognicion, enfermedades neurodegenerativas, enfermedades desmielinizantes, adiccion a farmacos y sustancias qmmicas incluyendo cocama, anfetamina, etanol y nicotina; discinesia tardfa, accidente cerebrovascular isquemico, epilepsia, apop^a, estres, cancer, afecciones psicoticas, en particular depresion, ansiedad o esquizofrenia; inflamacion o enfermedades autoinmunitarias.
Los compuestos de formula (I) son especialmente adecuados para el tratamiento del dolor, especialmente dolor neuropatico, dolor inflamatorio u otras afecciones de dolor que implican alodinia y/o hiperalgesia. El DOLOR se define por la Asociacion Internacional para el Estudio del Dolor (IASP) como “una experiencia emocional y sensorial desagradable asociada con dano tisular real o posible, o descrita en cuanto a tal dano” (IASP, Classification of chronic pain, 2a edicion, IASP Press (2002), 210). Aun cuando el dolor es siempre subjetivo sus causas o smdromes pueden clasificarse.
En una realizacion preferente se usan los compuestos de la invencion para el tratamiento y la profilaxis de alodinia y mas espedficamente alodinia mecanica o termica.
En otra realizacion preferente, se usan los compuestos de la invencion para el tratamiento y la profilaxis de hiperalgesia.
Aun en otra realizacion preferente se usan los compuestos de la invencion para el tratamiento y la profilaxis de dolor neuropatico y mas espedficamente para el tratamiento y la profilaxis de hiperpatfa.
Un aspecto relacionado de la invencion se refiere al uso de compuestos de formula (I) para la fabricacion de un medicamento para el tratamiento de trastornos y enfermedades mediados por receptores sigma, como se explico anteriormente.
Otro aspecto de la invencion es una composicion farmaceutica que comprende al menos un compuesto de formula general (I) o una sal, un profarmaco, un isomero o un solvato farmaceuticamente aceptable del mismo y al menos un portador, aditivo, adyuvante, o vedculo farmaceuticamente aceptable.
La composicion farmaceutica de la invencion puede formularse como un medicamento en diferentes formas farmaceuticas que comprenden al menos un compuesto que se une al receptor sigma y opcionalmente al menos una sustancia activa adicional y/u opcionalmente al menos una sustancia auxiliar.
Las sustancias o aditivos auxiliares pueden seleccionarse entre portadores, excipientes, materiales de soporte, lubricantes, cargas, disolventes, diluyentes, colorantes, acondicionadores del aroma tales como azucares, antioxidantes y/o aglutinantes. En el caso de supositorios, esto puede implicar ceras o esteres de acidos grasos o conservantes, emulsionantes y/o portadores para aplicacion parenteral. La seleccion de estas sustancias y/o aditivos auxiliares y las cantidades que van a usarse dependeran de la forma de aplicacion de la composicion farmaceutica.
La composicion farmaceutica segun la invencion puede estar adaptada para cualquier forma de administracion, ya sea por via oral o por via parenteral, por ejemplo por via pulmonar, por via nasal, por via rectal y/o por via intravenosa.
Preferentemente, la composicion es adecuada para la administracion oral o parenteral, mas preferentemente para la administracion oral, intravenosa, intraperitoneal, intramuscular, subcutanea, intratecal, rectal, transdermica, transmucosa o nasal.
La composicion de la invencion puede formularse para la administracion oral en cualquier forma seleccionada preferentemente del grupo que consiste en comprimidos, pfldoras recubiertas de azucar, capsulas, pfldoras, gomas de mascar, polvos, gotas, geles, zumos, jarabes, soluciones y suspensiones.
La composicion de la presente invencion para la administracion oral tambien puede estar en forma de materiales multiparticulados, preferentemente micropartdulas, microcomprimidos, grageas o granulos, opcionalmente comprimidos en un comprimido, cargados en una capsula o suspendidos en un lfquido adecuado. Los expertos en la tecnica conocen lfquidos adecuados.
Preparaciones adecuadas para aplicaciones parenterales son soluciones, suspensiones, preparaciones secas reconstituibles o pulverizaciones.
Los compuestos de la invencion pueden formularse como depositos en forma disuelta o en parches, para aplicacion percutanea.
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Las aplicaciones cutaneas incluyen pomadas, geles, cremas, lociones, suspensiones o emulsiones.
La forma preferente de aplicacion rectal es por medio de supositorios.
El respectivo medicamento -dependiendo de su via de administracion- tambien puede contener una o mas sustancias auxiliares conocidas por los expertos en la tecnica. El medicamento segun la presente invencion puede producirse segun procedimientos convencionales conocidos por los expertos en la tecnica.
La dosificacion diaria para seres humanos y animales puede variar dependiendo de factores que tienen su base en las respectivas especies u otros factores, tales como edad, sexo, peso o grado de enfermedad y asf sucesivamente. La dosificacion diaria para seres humanos puede estar preferentemente en el intervalo de desde 1 hasta 2000, preferentemente de 1 a 1500, mas preferentemente de 1 a 1000 miligramos de sustancia activa para administrarse durante una o varias tomas al dfa.
Los siguientes ejemplos son meramente ilustrativos de determinadas realizaciones de la invencion.
Ejemplos
Ejemplo 1 (procedimiento A): Sintesis de maleato de 4-(2-(7-fenil-1H-inden-3-il)etil)morfolina
a) Sintesis de 4-fenil-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona
B(OH)2
imagen33
Pd(OAc)2, K2C03 TBA Br, H2Q, 80 °C . (82%)
Br
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Se suspendio una mezcla de 4-bromoindan-1-ona (500 mg, 2,36 mmol), acido fenilboronico (317 mg, 2,6 mmol), bromuro de tetrabutilamonio (761 mg, 2,36 mmol) y K2CO3 (3,26 g, 23,6 mmol) en agua purgada con argon (7,0 ml) y se purgo con argon durante 15 minutos adicionales. Se anadio Pd(OAc)2 (6,0 mg, 0,024 mmol) y se calento la suspension resultante durante 3 h a 80 °C. Tras enfriarse la solucion hasta temperatura ambiente, se diluyo con agua y se extrajo con CH2Cl2. Se secaron los extractos combinados sobre Na2SO4 y se evaporaron hasta sequedad. Se purifico el residuo obtenido mediante cromatograffa en columna de gel de sflice (mezclas de hexano:CH2Cl2 de polaridad creciente como eluyente) produciendo el producto deseado como un solido amarillo (404 mg, 82 %).
RMN de 1H (CDCla, 400 MHz) 6: 7,78 (dd, J= 7,6, 1,2 Hz, 1H), 7,6 (dd, J= 7,2, 1,2 Hz, 1H), 7,50-7,45 (m, 5H), 7,41 (m, 1H), 3,17 (t, J= 6 Hz, 2H), 2,70 (m, 2H) ppm.
EI-EM m/z: 208,1 (M).
b) Sintesis de maleato de 4-(2-(7-fenil-1H-inden-3-il)etil)morfolina
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A 4 ml de THF enfriado hasta -78 °C, se le anadio una solucion de LDA (1,5 M en THF, 2 ml, 2,95 mmol), en atmosfera de argon. Despues, se anadio N-acetilmorfolina (274 |il, 2,36 mmol) y se agito la mezcla resultante a - 78 °C durante 1 h. Finalmente, se anadio una solucion de 4-fenil-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona (246 mg, 1,18 mmol) en THF (10 ml) y se mantuvo la mezcla resultante a -78 °C durante 4 h. Se acidifico la mezcla de reaccion con HCl 1 N y se extrajo con EtOAc. Se secaron los extractos organicos sobre Na2SO4 y se evaporaron hasta sequedad. A una solucion del residuo anterior en CH2Cl2 (12 ml) se le anadio acido p-toluenosulfonico (30 mg, 0,12 mmol) y se agito la mezcla resultante durante la noche. Se basifico la mezcla de reaccion con solucion acuosa de NaHCO3 saturada y se extrajo con CH2Cl2. Se seco el extracto organico sobre Na2SO4 y se evaporo hasta sequedad. A una solucion del residuo anterior en THF (15 ml) enfriada hasta 0 °C, se le anadio AlH3-NMe2Et (0,5 M en tolueno, 4,8 ml, 2,38 mmol) y se agito la mezcla resultante durante 5 h. Se anadio EtOAc:H2O (40 ml, 1:1) a la mezcla de reaccion y se filtro la suspension resultante a traves de Celite®. Se separaron las fases y se extrajo la fase acuosa con EtOAc. Se evaporo el extracto organico, tras secarse sobre Na2SO4, hasta sequedad. Se sometio a reflujo una solucion del residuo anterior en HCl al 37 %:EtOH (30 ml, 1:1) durante la noche. Se evaporo la mezcla de reaccion hasta sequedad, se disolvio en agua, se basifico con KOH y se extrajo con EtOAc. Se secaron las fases organicas con Na2SO4 y se
evaporaron hasta sequedad. La purificacion del residuo mediante cromatograffa en columna de gel de sTMce (mezclas de hexano:EtOAc de polaridad creciente como eluyente) proporciono el producto deseado (100 mg, al 28 %). Se convirtio el producto en la sal de maleato correspondiente anadiendo acido maleico (39 mg, 0,33 mmol) en acetona (0,6 ml), seguido por filtracion del solido resultante y secado al vado.
5 RMN de 1H (DMSO-da, 300 MHz) 6: 7,60 (dd, J=8,4, 1,5 Hz, 2H), 7,50-7,44 (m, 4H), 7,40 (m, 1H), 7,26 (dd, J=6,0, 2,4 Hz, 1H), 6,40 (s, 1H), 6,04 (s, 2H), 3,79 (m, 4H), 3,47 (s, 2H), 3,31 (m, 8H), 2,95 (m, 2H) ppm.
ESI(+)-EMAR: 306,1852 [M+H]+.
Ejemplo 2 (procedimiento A): sintesis de clorhidrato de 1-(2-(7-(4-fluorofenil)-1H-inden-3-il)etil)azepano a) Sintesis de 1-(azepan-1-il)etanona
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imagen36
A una solucion de azepina (2,0 g, 20,17 mmol) en EtOH (30 ml), se le anadio anhfdrido acetico (3,8 ml, 40,34 mmol). Se agito la solucion resultante durante la noche. Se evaporo la mezcla de reaccion hasta sequedad. La purificacion del residuo mediante cromatograffa en columna de gel de sflice (mezclas de CH2Ch:MeOH de polaridad creciente como eluyente) proporciono el producto deseado (2,59 g, al 91 %).
15 RMN de 1H (CDCh, 300 MHz) 6: 3,52 (t, J= 5,7 Hz, 2H), 3,42 (t, J= 6 Hz, 2H), 2,09 (s, 3H), 1,71 (m, 4H), 1,57 (m, 4H) ppm.
b) Sintesis de 4-(4-fluorofenil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona
imagen37
Se suspendio una mezcla de 4-bromoindan-1-ona (500 mg, 2,36 mmol), acido (4-fluorofenil)boronico (363 mg, 2,6 20 mmol), bromuro de tetrabutilamonio (761 mg, 2,36 mmol) y K2CO3 (3,26 g, 23,6 mmol) en agua purgada con argon (7,0 ml) y se purgo con argon durante 15 minutos adicionales. Se anadio Pd(OAc)2 (6,0 mg, 0,024 mmol) y se calento la suspension resultante durante 4 h a 80 °C. Tras enfriarse la solucion hasta temperatura ambiente se diluyo con agua y se extrajo con CH2Cl2. Se secaron los extractos organicos combinados sobre Na2SO4 y se evaporaron hasta sequedad. Se purifico el residuo obtenido mediante cromatograffa en columna de gel de sflice (mezclas de 25 hexano:EtOAc de polaridad creciente como eluyente) produciendo el producto deseado como un solido amarillo (443 mg, al 82 %).
RMN de 1H (CDCla, 400 MHz) 6: 7,78 (dd, J= 7,6, 1,2 Hz, 1H), 7,56 (dd, J= 7,2, 1,2 Hz, 1H), 7,47 (d, J= 7,6 Hz, 1H), 7,42 (m, 3H), 7,17 (m, 2H), 3,14 (t, J= 5,8 Hz, 2H), 2,70 (m, 2H).
EI-EM m/z: 226,1 (M).
30 c) Sintesis de 1-(2-(7-(4-fluorofenil)-1H-inden-3-il)etil)azepano
imagen38
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2. AcOH:H2SO4:H2O (85:10:5)
3. AlHs-DMEA
4. HCl /tolueno
(21%)
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A una solucion de 1-(azepan-1-il)etanona (500 mg, 3,54 mmol) en THF (6 ml) enfriada hasta -78 °C, se le anadio una solucion de LDA (1,5 M en THF, 2,9 ml, 4,43 mmol) y se agito la mezcla resultante a -78 °C durante 1 h en atmosfera de argon. Finalmente, se anadio una solucion de 4-(4-fluorofenil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona (400 mg, 1,77 mmol) en 35 THF (12 ml) y se mantuvo la mezcla resultante a -78 °C durante 5 h. Se acidifico la mezcla de reaccion con HCl 1 N y se extrajo con EtOAc. Se secaron los extractos organicos sobre Na2SO4 y se evaporaron hasta sequedad. Se agito
una solucion del residuo anterior en AcOH:H2SO4:H2O (26 ml, 85:10:5) durante 5 h. Se vertio la mezcla de reaccion en agua, se basifico con NaOH 5 M y se extrajo con EtOAc. Se evaporo el extracto organico, tras secarse sobre Na2SO4, hasta sequedad. A una solucion del residuo anterior en THF (20 ml) enfriada hasta 0 °C, se le anadio AlH3- NMe2Et (0,5 M en tolueno, 7,9 ml, 3,97 mmol) y se agito la mezcla resultante durante 4 h. Se anadio EtOAc:H2O (20 5 ml, 1:1) a la mezcla de reaccion y se filtro la suspension resultante a traves de Celite®. Se separaron las fases y se extrajo la fase acuosa con EtOAc. Se seco el extracto organico sobre Na2SO4 y se evaporo hasta sequedad. Se sometio a reflujo una solucion del residuo anterior en HCl al 37 %:tolueno (44 ml, 1:1) durante la noche. Se evaporo la mezcla de reaccion hasta sequedad. La purificacion del residuo mediante cromatograffa en columna de gel de sflice (mezclas de EtOAc/NH3:MeOH de polaridad creciente como eluyente) proporciono el producto deseado (116 10 mg, al 21 %). Se convirtio el producto en la sal de clorhidrato correspondiente anadiendo una solucion de HCl (1 M en dietil eter, 0,25 ml) seguido por filtracion del solido resultante y secado al vado.
RMN de 1H (DMSO-da, 400 MHz) 6: 9,90 (s, 1H), 7,64 (m, 2H), 7,51 (d, J= 6,4 Hz, 1H), 7,44 (t, J= 7,6 Hz, 1H), 7,317,25 (m, 2H), 6,45 (s, 1H), 3,48 (m, 2H), 3,41 (m, 2H), 3,31 (s, 4H), 3,20 (m, 2H), 3,01 (m, 2H), 1,84 (4H), 1,64 (m, 4H) ppm.
15 ESI(+)-EMAR: 336,2021 [M+H]+
Ejemplo 3 (procedimiento A): Sintesis de maleato de 4-(2-(7-(piridin-4-il)-1H-inden-3-il)etil)morfolina a) Sintesis de 4(-piridin-4-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona
O B(OH)2
Pd(PPh3)4, K2CO3 THF, reflujo
(60%)
Br
imagen41
imagen42
Se sometio a reflujo una mezcla de 4-bromoindan-1-ona (1,25 g, 5,90 mmol), Pd(PPh3)4 (1,7 g, 1,48 mmol), acido 20 piridin-4-ilboronico (940 mg, 6,49 mmol) y solucion 2 M de K2CO3 (15 ml) en THF (70 ml) con agitacion durante 1 dfa en atmosfera de argon. Se extrajo la mezcla de reaccion con HCl 1 N. Se basificaron las fases acuosas con NaOH 2 N y se extrajeron con EtOAc. Se secaron las fases organicas con Na2SO4 y se evaporaron hasta sequedad. La purificacion del residuo mediante cromatograffa en columna de gel de sflice (mezclas de hexano:EtOAc de polaridad creciente como eluyente) proporciono el producto deseado (756 mg, al 60 %).
25 RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz) 6: 8,75 (m, 2H), 7,84 (d, J= 7,6 Hz, 1H), 7,63 (dd, J= 7,6, 0,8 Hz, 1H), 7,53 (d, J= 7,6 Hz, 1H), 7,42 (d, J= 5,2 Hz, 2H), 3,19 (t, J= 6 Hz, 2H), 2,73 (t, J= 5,8 Hz, 2H) ppm.
EI-EM m/z: 209,2 (M).
b) Sintesis de 4-(2-(7-(piridin-4-il)-1H-inden-3-il)etil)morfolina
O
O
O
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LDA/THF,-78°C
2. AcOH/H2SO4/H2O, ta
3. AlH3-DMEA/THF, ta
4. HCl/MePh, reflujo
(10%)
imagen44
30 A una solucion de N-acetilmorfolina (0,42 ml, 3,61 mmol) en THF (10 ml) enfriada hasta -78 °C, se le anadio una solucion de LDA (1,5 M en THF, 3 ml, 4,52 mmol) y se agito la mezcla resultante a -78 °C durante 1 h en atmosfera de argon. Finalmente, se anadio una solucion de 4(-piridin-4-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona (378 mg, 1,81 mmol) en THF (15 ml) y se mantuvo la mezcla resultante a -78 °C durante 4 h. Se diluyo la mezcla de reaccion con agua y se extrajo con EtOAc. Se secaron los extractos organicos sobre Na2SO4 y se evaporaron hasta sequedad. Se agito una 35 solucion del residuo anterior en AcOH:H2SO4:H2O (28 ml, 85:10:5) 2,5 dfas. Se vertio la mezcla de reaccion en agua, se basifico con NaOH 4 M y se extrajo con EtOAc. Se evaporo el extracto organico, tras secarse sobre Na2SO4, hasta sequedad. A una solucion del residuo anterior en THF (12 ml) enfriada hasta 0 °C, se le anadio AlH3-NMe2Et (0,5 M en tolueno, 7 ml, 3,49 mmol) y se agito la mezcla resultante 4 h. Se anadio EtOAc:H2O (40 ml, 1:1) a la mezcla de reaccion y se filtro la suspension resultante a traves de Celite®. Se separaron las fases y se extrajo la fase 40 acuosa con EtOAc. Se evaporo el extracto organico, tras secarse sobre Na2SO4, hasta sequedad. Se sometio a reflujo una solucion del residuo anterior en HCl al 37 %:tolueno (50 ml, 1:1) durante la noche. La purificacion del residuo mediante cromatograffa en columna de gel de sflice (mezclas de EtOAc/NH3:MeOH de polaridad creciente
como eluyente) proporciono el producto deseado (54 mg, al 10%). Se convirtio el producto en la sal de maleato correspondiente anadiendo acido maleico (20 mg, 0,18 mmol) en acetona (0,3 ml), seguido por filtracion del solido resultante y secado al vado.
RMN de 1H (DMSO-da, 400 MHz) 6: 8,65 (d, J= 5,2 Hz, 2H), 7,65 (d, J= 4,4 Hz, 2H), 7,56-7,48 (m, 2H), 7,37 (dd, J= 5 7,4, 1 Hz, 1H), 6,48 (s, 1H), 6,05 (s, 2H), 3,82 (m, 4H), 3,55 (s, 2H), 3,36 (m, 2H), 3,25 (m, 4H), 2,96 (m, 2H) ppm.
ESI(+)-EMAR: 307,1809 [M+H]+
Ejemplo 4 (procedimiento B): sintesis de maleato de 1-(2-(7-(3-fluoropindm-4-M)-1H-mden-3-N)etM)-4- metilpiperazina
a) Sintesis de 1-(4-metilpiperazin-1-il)etanona
10
imagen45
Se agito una solucion de N-metilpiperazina (2,0 g, 19,97 mmol), trietilamina (3,35 ml, 23,96 mmol) y anddrido acetico (2,3 ml, 23,96 mmol) en EtOH (60 ml) a temperatura ambiente durante la noche. Se evaporo la mezcla de reaccion hasta sequedad. La purificacion del residuo mediante cromatograffa en columna de gel de sflice (mezclas de CH2Cl2:MeOH de polaridad creciente como eluyente) produjo el producto deseado (2,16 g, al 76%) como un 15 aceite amarillo.
RMN de 1H (CDCla, 300 MHz) 6: 3,65 (t, J= 6,8 Hz, 2H), 3,49 (t, J= 6,8 Hz, 2H), 2,46-2,39 (m, 4H), 2,32 (s, 3H), 2,10 (s, 3H) ppm.
b) Sintesis de 1-(2-(7-bromo-1H-inden-3-il)etil)-4-metilpiperazina
O
imagen46
Br
1.
O
Me^'N'''^
k„,NMe
LDA / THF, -78 °C 2. AcOH / H2SO4 / H2O (85:10:5), ta
3. AlH3-DMEA / THF / ta
4. HCl / EtOH, reflujo
(51%)
Me
imagen47
Br
20 A una solucion de 1-(4-metilpiperazin-1-il)etanona (1,68 g, 11,8 mmol) en THF (25 ml) enfriada hasta -78 °C, se le anadio una solucion de LDA (1,5 M en THF, 9,8 ml, 14,75 mmol) y se agito la mezcla resultante a -78 °C durante 1 h en atmosfera de argon. Finalmente, se anadio una solucion de 4-bromoindan-1-ona (1,25 g, 5,9 mmol) en THF (50 ml) y se mantuvo la mezcla resultante a -78 °C durante 4 h. Se diluyo la mezcla de reaccion con agua y se extrajo con EtOAc. Se secaron los extractos organicos sobre Na2SO4 y se evaporaron hasta sequedad. Se agito una 25 solucion del residuo anterior en AcOH:H2SO4:H2O (79 ml, 85:10:5) durante 6 h. Se vertio la mezcla de reaccion en agua, se basifico con NaOH al 50 % y se extrajo con EtOAc. Se evaporo el extracto organico, tras secarse sobre Na2SO4, hasta sequedad. A una solucion del residuo anterior en THF (75 ml) enfriada hasta 0 °C, se le anadio AlH3- NMe2Et (0,5 M en tolueno, 20 ml, 10,34 mmol) y se agito la mezcla resultante durante 5 h. Se anadio EtOAc:H2O (90 ml, 1:1) a la mezcla de reaccion y se filtro la suspension resultante a traves de Celite®. Se separaron las fases y se 30 extrajo la fase acuosa con EtOAc. Se seco el extracto organico sobre Na2SO4 y se evaporo hasta sequedad. Se sometio a reflujo una solucion del residuo anterior en HCl al 37 %:EtOH (150 ml, 1:1) durante la noche. Se evaporo la mezcla de reaccion hasta sequedad. La purificacion del residuo mediante cromatograffa en columna de gel de sflice (mezclas de EtOAc/NH3:MeOH de polaridad creciente como eluyente) proporciono el producto deseado (981 mg, 51 %).
35 RMN de 1H (CDCla, 300 MHz) 6: 7,32 (m, 2H), 7,18 (t, J= 7,6 Hz, 1H), 6,30 (s, 1H), 3,31 (d, J= 1,8 Hz, 2H), 2,72 (m, 4H), 2,60 (m, 4H), 2,51 (m, 4H), 2,30 (s, 3H) ppm.
EI-EM m/z: 320,1 (M).
c) Sintesis de maleato de 1-(2-(7-(3-fluoropiridin-4-il)-1H-inden-3-il)etil)-4-metilpiperazina
Me
N
imagen48
imagen49
Pd(PPhs)4, K2CO3 tolueno/EtOH, reflujo
(44%)
Me
imagen50
Se sometio a reflujo una mezcla de 1-(2-(7-bromo-1H-inden-3-il)etil)-4-metilpiperazina (150 mg, 0,47 mmol), Pd(PPh3)4 (92 mg, 0,08 mmol), ester de pinacol del acido 2-fluoro-4-piridinboronico (364 mg, 1,63 mmol) y solucion 2 M de K2CO3 (4 ml) en tolueno:EtOH (l7 ml, 4:1) con agitacion durante 1 d^a en atmosfera de argon. Se vertio la 5 mezcla de reaccion en agua y se extrajo con EtOAc. Se basificaron las fases acuosas con NaOH 2 N y se extrajeron con EtOAc. Se lavaron las fases organicas con salmuera, se secaron con Na2SO4 y se evaporaron hasta sequedad. La purificacion del residuo mediante cromatograffa en columna de gel de sflice (mezclas de EtOAc/NH3:MeOH de polaridad creciente como eluyente) produjo el producto deseado (70 mg, al 44 %). Se convirtio el producto en la sal de maleato correspondiente anadiendo acido maleico (24 mg, 0,21 mmol) en acetona (0,2 ml), seguido por filtracion 10 del solido resultante y secado al vacfo.
RMN de 1H (DMSO-da, 400 MHz) 6: 8,32 (d, J= 5,2 Hz, 1H), 7,62 (dt, J= 5,2, 2 Hz, 1H), 7,53 (dd, J= 7,8, 1 Hz, 1H), 7,50-7,45 (m, 2H), 7,39 (d, J= 7,4 Hz, 1H), 6,43 (s, 1H), 6,12 (s, 2H), 3,54 (s, 2H), 3,29 (m, 8H), 2,85 (m, 2H), 2,79 (m, 2H), 2,70 (m, 3H) ppm.
ESI(+)-EMAR: 338,2025 [M+H]
15 Se obtuvieron los siguientes ejemplos usando los procedimientos (A o B) descritos previamente, como se indica.
Ejemplo
Estructura Procedimiento Nombre RMN
5
Me O 0 A Maleato de 1-metil- 4-(2-(7-fenil-1H- inden-3- il)etil)piperazina RMN de 'H (DMSO-ds, 300 MHz) 6: 7,60 (m, 2H), 7,50-7,40 (m, 4H), 7,39 (m, 1H), 7,24 (m, 1H), 6,38 (s, 1H), 6,11 (s, 2H), 3,43 (s, 2H), 3,30 (m, 8H), 2,86 (m, 2H), 2,80 (m, 2H), 2,68 (s, 3H) ppm.
6
p 0 0 A Maleato de 1-fenil- 4-(2-(7-fenil-1H- inden-3- il)etil)piperazina RMN de ‘H (DMSO-ds, 400 MHz) 6: 7,60 (m, 2H), 7,50-7,45 (m, 4H), 7,38 (m, 1H), 7,28 (t, J= 7,6 Hz, 3H), 7,02 (d, J= 8 Hz, 2H), 6,86 (t, J= 7,4 Hz, 1H), 6,45 (s, 1H), 6,03 (s, 2H), 3,48 (m, 2H), 3,30 (m, 8H), 3,00 (s, 4H) ppm.
Ejemplo
Estructura Procedimiento Nombre RMN
7
<p-a o N—' CO A Maleato de 1-(3- dorofenil)-4-(2-(7- fenil-1H-inden-3- il)etil)piperazina RMN de 'H (DMSO-ds, 400 MHz) 6: 7,60 (m, 2H), 7,50-7,45 (m, 4H), 7,40 (m, 1H), 7,27 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,08 (t, J= 2 Hz, 1H), 6,99 (dd, J= 8,4, 2 Hz, 1H), 6,87 (dd, J= 8, 1,1 Hz, 1H), 6,45 (s, 1H), 6,07 (s, 2H), 3,48 (m, 2H), 3,31 (m, 10H), 3,02 (m, 2H) ppm.
8
O oi A Maleato de 1-(2-(7- fenil-1H-inden-3- il)etil)piperidina RMN de 1H (DMSO-ds, 400 MHz) 6: 9,14 (s, 1H), 7,60 (m, 2H), 7,477,45 (m, 4H), 7,39 (m, 1H), 7,27 (dd, J= 7, 1,8 Hz, 1H), 6,44 (s, 1H), 6,01 (s, 2H), 3,57 (m, 2H), 3,47 (m, 2H), 3,38 (m, 2H), 2,98 (m, 4H), 1,87 (m, 2H), 1,68 (m, 3H), 1,39 (m, 1H) ppm.
9
o N—' oi A Maleato de 1-(2-(7- feniMH-inden-3- il)etil)azepano RMN de 1H (DMSO-ds, 400 MHz) 6: 9,30 (s, 1H), 7,60 (m, 2H), 7,477,44 (m, 4H), 7,41 (m, 1H), 7,27 (dd, J= 7,4, 1,4 Hz, 1H), 6,45 (s, 1H), 6,00 (s, 2H), 3,47-3,42 (m, 6H), 3,24 (m, 2H), 2,97 (m, 2H), 1,86 (m, 4H), 1,64 (m, 4H) ppm.
10
<? N—' f*r\ A Maleato de 4-fenil- 1-(2-(7-fenil-1H- inden-3- il)etil)piperidina RMN de 1H (DMSO-ds, 400 MHz) 6: 7,60 (m, 2H), 7,50-7,46 (m, 4H), 7,39 (dt, J= 7,6, 1,2 Hz, 1H), 7,35 (t, J= 7,4 Hz, 2H), 7,25-7,29 (m, 4H), 6,47 (s, 1H), 6,01 (s, 2H), 3,75 (m, 2H), 3,49 (m, 4H), 3,16 (m, 2H), 3,03 (m, 2H), 2,85 (m, 1H), 2,05 (m, 2H), 1,89 (m, 2H) ppm.
11
o ii Me A Maleato de 4-(2-(2- metil-7-fenil-1H- inden-3- il)etil)morfolina RMN de lH (DMSO-ds, 400 MHz) 6: 7,56 (m, 2H), 7,46 (td, J= 6,6, 1,6 Hz, 2H), 7,40-7,35 (m, 3H), 7,16 (dd, J= 7, 1,2 Hz, 1H), 6,04 (s, 2H), 3,75 (m, 4H), 3,43 (s, 2H), 3,30 (m, 4H), 3,12 (m, 4H), 2,88 (m, 2H), 2,07 (s, 3H) ppm.
Ejemplo
Estructura Procedimiento Nombre RMN
12
Me 6 Me A Maleato de 1-metil- 4-(2-(2-metil-7-fenil- 1H-inden-3- il)etil)piperazina RMN de 'H (DMSO-ds, 400 MHz) 6: 7,56 (dd, J= 8, 1,2 Hz, 2H), 7,46 (t, J= 7,6 Hz, 2H), 7,36 (m, 2H), 7,27 (d, J= 7,6 Hz, 1H), 7,14 (d, J= 7,6 Hz, 1H), 6,09 (s, 2H), 3,39 (s, 2H), 3,08 (m, 9H), 2,72 (m, 2H), 2,68 (m, 4H), 2,06 (s, 3H) ppm.
13
o N—' F A Maleato de 4-(2-(7- (4-fluorofenil)-1H- inden-3- il)etil)morfolina RMN de 1H (DMSO-ds, 400 MHz) 6: 7,64 (m, 2H), 7,46 (m, 2H), 7,30-7,25 (m, 3H), 6,44 (s, 1H), 6,04 (s, 2H), 3,75 (m, 2H), 3,45 (m, 2H), 3,31 (m, 8H), 2,94 (m, 2H) ppm.
14
P 0 p F A Maleato de 1-(2-(7- (4-fluorofenil)-1H- inden-3-il)etil)-4- fenilpiperazina RMN de 1H (DMSO-ds, 400 MHz) 6: 7,65 (m, 2H), 7,49 (dd, J= 7,8, 7,6 Hz, 1H), 7,45 (dd, J= 7,6, 7,6 Hz, 1H), 7,32-7,24 (m, 5H), 7,02 (d, J= 8 Hz, 2H), 6,86 (t, J= 7,2 Hz, 1H), 6,46 (s, 1H), 6,03 (s, 2H), 3,75 (m, 2H), 3,47 (s, 2H), 3,30 (m, 6H), 3,00 (m, 4H) ppm.
15
0 ipvC F A Maleato de 1-(2-(7- (4-fluorofenil)-1H- inden-3- il)etil)piperidina RMN de 1H (DMSO-ds, 400 MHz) 6: 9,20 (s, 1H), 7,64 (m, 2H), 7,47 (dd, J= 7,4, 1,4 Hz, 1H), 7,44 (m, 1H), 7,31-7,26 (m, 3H), 6,45 (s, 1H), 6,04 (s, 2H), 3,57 (m, 2H), 3,46 (d, J= 1,2 Hz, 2H), 2,98 (m, 4H), 1,84 (m, 2H), 1,68 (m, 4H) ppm.
Ejemplo
Estructura Procedimiento Nombre RMN
16
Me 6 n— C*r\ F A Maleato de 1-(2-(7- (4-fluorofenil)-1H- inden-3-il)etil)-4- metilpiperazina RMN de 'H (DMSO-ds, 400 MHz) 6: 7,63 (m, 2H), 7,41 (m, 2H), 7,29 (m, 2H), 7,22 (m, 1H), 6,38 (s, 1H), 6,12 (s, 2H), 3,41 (m, 2H), 3,30 (m, 8H), 2,86 (m, 2H), 2,78 (m, 2H), 2,69 (m, 3H) ppm.
17
Me 6 A Maleato de 1-(2-(7- (3-fluorofenil)-1H- inden-3-il)etil)-4- metilpiperazina RMN de 1H (DMSO-ds, 400 MHz) 6: 7,50 (m, 1H), 7,45-7,40 (m, 4H), 7,27 (dd, J= 6,4, 2,4 Hz, 1H), 7,21 (m, 1H), 6,39 (s, 1H), 6,11 (s, 2H), 3,46 (s, 2H), 3,30 (m, 8H), 2,86 (m, 2H), 2,78 (m, 2H), 2,69 (s, 3H) ppm.
18
0 A Maleato de 4-(2-(7- (3-fluorofenil)-1H- inden-3- il)etil)morfolina RMN de ’H (DMSO-ds, 400 MHz) 6: 7,52 (m, 1H), 7,48-7,32 (m, 4H), 7,30 (dd, J= 7,4, 1,4 Hz, 1H), 7,22 (tdd, J= 8,5, 2,1 Hz, 1H), 6,45 (s, 1H), 6,05 (s, 2H), 3,82 (m, 4H), 3,50 (s, 2H), 3,33 (m, 6H), 2,96 (m, 2H) ppm.
19
o N"7 iTvi Qc Cl A Maleato de 4-(2-(7- (3,4-didorofenil)- 1H-inden-3- il)etil)morfolina RMN de "H (DMSO-ds, 400 MHz) 6: 7,86 (d, J= 2 Hz, 1H), 7,72 (d, J= 8 Hz, 1H), 7,61 (dd, J= 8,2, 2,4 Hz, 1H), 7,51 (dd, J= 7,2, 1,2 Hz, 1H), 7,46 (t, J= 7,4 Hz, 1H), 7,31 (dd, J= 7,6 Hz, 1H), 6,46 (s, 1H), 6,05 (s, 2H), 3,76 (m, 4H), 3,49 (m, 2H), 3,31 (m, 6H), 2,95 (m, 2H) ppm.
20
Me 6 N 03 Cl A Maleato de 1-(2-(7- (3,4-didorofenil)- 1H-inden-3-il)etil)-4- metilpiperazina RMN de lH (DMSO-ds, 400 MHz) 6: 7,85 (d, J= 2,4 Hz, 1H), 7,71 (d, J= 7,2 Hz, 1H), 7,60 (dd, J= 8,2, 2,2 Hz, 1H), 7,46 (dd, J= 8,2 Hz, 1H), 7,43 (d, J= 7,2 Hz, 1H), 7,28 (dd, J= 7,2, 1,6 Hz, 1H), 6,40 (s, 1H), 6,12 (s, 2H), 3,45 (s, 2H), 3,31 (m, 8H), 2,85 (m, 2H), 2,79 (m, 2H), 2,69 (s, 3H) ppm.
Ejemplo
Estructura Procedimiento Nombre RMN
21
o IsO Q OMe A Maleato de 4-(2-(7- (4-metoxifenil)-1H- inden-3- il)etil)morfolina RMN de 'H (DMSO-ds, 400 MHz) 6: 7,53 (d, J= 9,2 Hz, 2H), 7,42 (m, 2H), 7,23 (dd, J= 5,8, 2,6 Hz, 1H), 7,02 (d, J= 8,8 Hz, 2H), 6,43 (s, 1H), 6,05 (s, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,70 (m, 2H), 3,45 (m, 2H), 3,31 (m, 8H), 2,95 (m, 2H) ppm.
22
Me 6 N 03 p OMe A Maleato de 1-(2-(7- (4-metoxifenil)-1H- inden-3-il)etil)-4- metilpiperazina RMN de 'H (DMSO-ds, 400 MHz) 6: 7,52 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 7,37 (m, 2H), 7,20 (dd, J= 5,8, 2,6 Hz, 1H), 7,02 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 6,37 (s, 1H), 6,12 (s, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,41 (m, 2H), 3,25 (m, 8H), 2,87 (m, 2H), 2,78 (m, 2H), 2,67 (m, 3H) ppm.
23
Me 6 N y^OMe OMe A Maleato de 1-(2-(7- (3,4-dimetoxifenil)- 1H-inden-3-il)etil)-4- metilpiperazina RMN de 1H (DMSO-ds, 400 MHz) 6: 7,37 (m, 2H), 7,24 (dd, J= 5,6, 2,8 Hz, 1H), 7,14-7,10 (m, 2H), 7,02 (d, J= 8 Hz, 1H), 6,38 (s, 1H), 6,12 (s, 2H), 3,79 (m, 6H), 3,45 (s, 2H), 3,30 (m, 8H), 2,86 (m, 2H), 2,78 (m, 2H), 2,69 (m, 3H) ppm.
24
0 ISO 03 y^OMe OMe A Maleato de 4-(2-(7- (3,4-dimetoxifenil)- 1H-inden-3- il)etil)morfolina RMN de 1H (DMSO-ds, 400 MHz) 6: 7,42 (m, 2H), 7,28 (dd, J= 6,4, 2,4 Hz, 1H), 7,12 (m, 2H), 7,03 (d, J= 8 Hz, 1H), 6,44 (s, 1H), 6,10 (s, 2H), 3,80 (m, 6H), 3,49 (s, 2H), 3,41-3,20 (m, 10H), 2,97 (m, 2H) ppm.
25
o N 7 (pv\ 0 A Maleato de 4-(2-(7- (tiofen-3-il)-1H- inden-3- il)etil)morfolina RMN de 1H (DMSO-ds, 400 MHz) 6: 7,87 (dd, J= 3, 1,4 Hz, 1H), 7,67 (dd, J= 5,3 Hz, 1H), 7,56 (dd, J= 4,8, 1,6 Hz, 1H), 7,46 (dd, J= 6,2, 2,6 Hz, 1H), 7,42 (m, 2H), 6,47 (s, 1H), 6,04 (s, 2H), 3,73 (m, 4H), 3,57 (m, 2H), 3,31 (m, 6H), 2,95 (m, 2H) ppm.
Ejemplo
Estructura Procedimiento Nombre RMN
26
Me 6 l\r Co 0 A Maleato de 1-metil- 4-(2-(7-(tiofen-3-il)- 1H-inden-3- il)etil)piperazina RMN de 'H (DMSO-ds, 400 MHz) 6: 7,85 (dd, J= 3,4, 1,4 Hz, 1H), 7,66 (dd, J= 4,8, 2,8 Hz, 1H), 7,55 (dd, J=5,2, 1,6 Hz, 1H), 7,43 (m, 1H), 7,38 (m, 2H), 6,41 (s, 1H), 6,12 (m, 2H), 3,52 (s, 2H), 3,32 (m, 8H), 2,87 (m, 2H), 2,78 (m, 2H), 2,68 (m, 3H) ppm.
27
Me 6 N ’ -N, 1 ,N ln A Maleato de 1-(2-(7- (1H-1,2,3-triazol-1- il)-1H-inden-3- il)etil)-4- metilpiperazina RMN de 1H (DMSO-ds, 400 MHz) 6: 8,79 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,56 (m, 3H), 6,48 (s, 1H), 6,12 (s, 2H), 3,61 (s, 2H), 3,31 (m, 8H), 2,81 (m, 4H), 2,70 (s, 3H) ppm.
28
Me 6 I N-O B Maleato de 3,5- dimetil-4-(3-(2-(4- metilpiperazin-1- il)etil)-1H-inden-7- il)isoxazol RMN de 1H (DMSO-ds, 400 MHz) 6: 7,46 (dd, J= 7,2, 0,8 Hz, 1H), 7,40 (t, J= 7,4 Hz, 1H), 7,08 (dd, J= 7,2, 1 Hz, 1H), 6,39 (s, 1H), 6,12 (s, 2H), 3,32 (m, 6H), 3,12 (s, 2H), 2,85 (m, 4H), 2,77 (m, 2H), 2,69 (m, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,04 (s, 3H) ppm.
29
Me 6 N ' oi N^,N B Maleato de 5-(3-(2- (4-metilpiperazin-1- il)etil)-1H-inden-7- il)pirimidina RMN de 1H (DMSO-ds, 300 MHz) 6: 9,22 (s, 1H), 9,10 (s, 2H), 7,50 (m, 2H), 7,37 (dd, J= 7,1, 2,6 Hz, 1H), 6,43 (s, 1H), 6,12 (s, 2H), 3,52 (s, 2H), 3,26 (m, 8H), 2,80 (m, 4H), 2,68 (s, 3H) ppm.
30
Me 6 N N A Maleato de 1-metil- 4-(2-(7-(piridin-4-il)- 1H-inden-3- il)etil)piperazina RMN de lH (DMSO-ds, 400 MHz) 6: 8,65 (d, J= 4,8 Hz, 2H), 7,65 (d, J= 4,4 Hz, 2H), 7,49 (m, 2H), 7,35 (dd, J= 7,2, 1,6 Hz, 1H), 6,42 (s, 1H), 6,12 (s, 2H), 3,51 (s, 2H), 3,29 (m, 8H), 2,86 (m, 2H), 2,80 (m, 2H), 2,69 (s, 3H) ppm.
Ejemplo
Estructura Procedimiento Nombre RMN
31
Me 6 N—' A Maleato de 1-metil- 4-(2-(7-(piridin-4-il)- 1H-inden-3-il)etil)- 1,4-diazepano RMN de 'H (DMSO-ds, 300 MHz) 6: 7,87 (d, J= 4,5 Hz, 2H), 7,65 (d, J= 4,8 Hz, 2H), 7,56 (d, J= 7,2 Hz, 1H), 7,49 (t, J= 7,5 Hz, 1H), 7,37 (d, J= 7,8 Hz, 1H), 6,46 (s, 1H), 6,13 (s, 2H), 3,54 (m, 6H), 3,32 (m, 6H), 2,96 (m, 2H), 2,80 (s, 3H), 2,10 (m, 2H) ppm.
32
CD A Maleato de 1-metil- 4-(2-(2-metil-7- (piridin-4-il)-1H- inden-3- il)etil)piperazina RMN de 'H (DMSO-ds, 400 MHz) 6: 8,65 (d, J= 5,6 Hz, 2H), 7,63 (d, J= 6,4 Hz, 2H), 7,41 (t, J= 7,4 Hz, 1H), 7,35 (dd, J= 7, 1,2 Hz, 1H), 7,25 (dd, J= 7,2, 1,2 Hz, 1H), 6,15 (s, 2H), 3,48 (s, 2H), 3,10 (m, 6H), 2,72-2,54 (m, 9H), 2,06 (s, 3H) ppm.
33
Me 6 N N'T B Maleato de 1-(2-(7- (2-fluoropiridin-4-il)- 1H-inden-3-il)etil)-4- metilpiperazina RMN de 1H (DMSO-ds, 400 MHz) 6: 8,69 (d, J= 1,6 Hz, 1H), 8,52 (d, J= 4 Hz, 1H), 7,61 (dd, J= 6,6, 5 Hz, 1H), 7,53 (d, J= 7,2 Hz, 1H), 7,47 (t, J= 7,6 Hz, 1H), 7,26 (d, J= 7,6 Hz, 1H), 6,40 (s, 1H), 6,11 (s, 2H), 3,29 (m, 10 H), 2,85 (m, 2H), 2,80 (m, 2H), 2,69 (s, 3H) ppm.
34
o A Maleato de 4-(2-(7- (piridin-3-il)-1H- inden-3- il)etil)morfolina RMN de 1H (DMSO-ds, 400 MHz) 6: 8,82 (d, J= 2 Hz, 1H), 8,59 (dd, J= 4,6, 1,4 Hz, 1H), 8,04 (dt, J= 6, 2 Hz, 1H), 7,51 (m, 3H), 7,33 (dd, J= 7,2, 1,2 Hz, 1H), 6,47 (s, 1H), 6,07 (s, 2H), 3,82 (m, 4H), 3,51 (s, 2H), 3,40 (m, 2H), 3,29 (m, 2H), 2,97 (m, 2H) ppm.
35
Me 6 N ' fVi A Maleato de 1-metil- 4-(2-(7-(piridin-3-il)- 1H-inden-3- il)etil)piperazina RMN de lH (DMSO-ds, 400 MHz) 6: 8,81 (d, J= 1,6 Hz, 1H), 8,59 (dd, J= 4,8, 1,6 Hz, 1H), 8,04 (dt, J= 8, 2 Hz, 1H), 7,50 (dd, J= 8, 4,8 Hz, 1H), 7,46 (m, 2H), 7,29 (dd, J= 6, 2,4 Hz, 1H), 6,41 (s, 1H), 6,12 (s, 2H), 3,46 (s, 2H), 3,10 (m, 8H), 2,86 (m, 2H), 2,79 (m, 2H), 2,70 (m, 3H) ppm.
Ejemplo
Estructura Procedimiento Nombre RMN
36
Me 6 N OMe B Maleato de 1-(2-(7- (6-metoxipiridin-3- il)-1H-inden-3- il)etil)-4- metilpiperazina RMN de 'H (DMSO-ds, 400 MHz) 6: 8,40 (d, J= 2 Hz, 1H), 7,96 (dd, J= 8,6, 1,8 Hz, 1H), 7,42 (m, 2H), 7,25 (m, 1H), 6,91 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 6,39 (s, 1H), 6,12 (s, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,44 (s, 2H), 3,14 (m, 8H), 2,86 (m, 2H), 2,79 (m, 2H), 2,69 (s, 3H) ppm.
37
Me 6 C6 p F B Maleato de 1-(2-(7- (6-fluoropiridin-3-il)- 1H-inden-3-il)etil)-4- metilpiperazina RMN de 1H (DMSO-ds, 400 MHz) 6: 8,47 (d, J= 2,8 Hz, 1H), 8,24 (dt, J= 8,4, 2,7 Hz, 1H), 7,46 (m, 2H), 7,28 (m, 2H), 6,41 (s, 1H), 6,12 (s, 2H), 3,46 (s, 2H), 3,11 (m, 8H), 2,86 (m, 2H), 2,79 (m, 2H), 2,69 (m, 3H) ppm.
38
Me 6 Nr^ CO ^s'N'Me \=N B Maleato de 1-metil- 4-(2-(7-(1-metil-1H- pirazol-5-il)-1H- inden-3- il)etil)piperazina RMN de ’H (DMSO-ds, 400 MHz) 6: 7,51 (d, J= 2 Hz, 1H), 7,48 (d, J= 6,8 Hz, 1H), 7,44 (t, J= 7,4 Hz, 1H), 7,26 (d, J= 6,8 Hz, 1H), 6,49 (d, J= 2 Hz, 1H), 6,39 (s, 1H), 6,12 (s, 2H), 3,72 (s, 3H), 3,29 (m, 8H), 2,84 (m, 4H), 2,78 (m, 2H), 2,69 (s, 3H) ppm.
39
0 ks^-N OMe B Maleato de 4-(2-(7- (6-metoxipiridin-3- il)-1H-inden-3- il)etil)morfolina RMN de "H (DMSO-ds, 300 MHz) 6: 8,40 (d, J= 2,4 Hz, 1H), 7,96 (dd, J= 8,7, 2,4 Hz, 1H), 7,46 (m, 2H), 7,27 (dd, J= 6,6, 2,1 Hz, 1H), 6,92 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 6,45 (s, 1H), 6,04 (s, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,80 (m, 4H), 3,47 (d, J= 1,2 Hz, 2H), 3,30 (m, 6H), 2,94 (m, 2H) ppm.
40
Me 6 N A Maleato de 1-metil- 4-(2-(6-piridin-4-il)- 1H-inden-3- il)etil)piperazina RMN de lH (DMSO-ds, 400 MHz) 6: 8,62 (d, J= 6 Hz, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,76-7,74 (m, 3H), 7,53 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 6,46 (s, 1H), 6,12 (s, 2H), 3,44 (s, 2H), 3,31 (m, 8H), 2,80 (m, 2H), 2,79 (m, 2H), 2,69 (s, 3H) ppm.
Ejemplo
Estructura Procedimiento Nombre RMN
41
Me 6 F A Maleato de 1-(2-(6- (2-fluoropiridin-4-il)- 1H-inden-3-il)etil)-4- metilpiperazina RMN de 'H (DMSO-ds, 300 MHz) 6: 8,64 (d, J= 2,7 Hz, 1H), 8,49 (d, J= 4,5 Hz, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,63 (m, 2H), 7,55 (d, J= 7,8 Hz, 1H), 6,48 (s, 1H), 6,13 (s, 2H), 3,44 (s, 2H), 3,19 (m, 8H), 2,84 (m, 2H), 2,80 (m, 2H), 2,69 (s, 3H) ppm.
Actividad biologica
Estudio farmacologico
Se realizaron la preparacion de la membrana de cerebro y los ensayos de union para el receptor o1 como se describe (DeHaven-Hudkins, D. L., L.C. Fleissner y F. Y. Ford-Rice, 1992, Characterization of the binding of 5 [3H](+)pentazocine to a recognition sites in guinea pig brain, Eur. J. Pharmacol. 227, 371-378) con algunas
modificaciones. Se homogeneizaron cerebros de cobaya en 10 volumenes (p/v) de Tris-HCl 50 mM, sacarosa 0,32 M, pH 7,4, con un instrumento Kinematica Polytron PT 3000 a 15000 r.p.m. durante 30 s. Se centrifugo el homogeneizado a 1000 g durante 10 min. a 4 °C y se recogieron los sobrenadantes y se centrifugaron de nuevo a 48000 g durante 15 min. a 4 °C. Se resuspendio el sedimento en 10 volumenes de tampon Tris-HCl (50 mM, pH 7,4), 10 se incubo a 37 °C durante 30 min. y se centrifugo a 48000 g durante 20 min. a 4 °C. Despues de esto, se resuspendio el sedimento en tampon Tris-HCl nuevo (50 mM, pH 7,4) y se almaceno en hielo hasta su uso.
El radioligando usado fue [3H]-(+)-pentazocina a 5,0 nM y el volumen final fue de 200 pl. Se inicio la incubacion con la adicion de 100 pl de membrana a una concentracion tisular final de aproximadamente 5 mg de peso neto de tejido/ml y el tiempo de incubacion fue de 150 min. a 37 °C. Tras la incubacion, se recogieron las membranas sobre 15 una placa filtrante de fibra de vidrio tratada previamente (MultiScreen-FC, Millipore) con polietilenimina al 0,1 %. Se lavaron los filtros dos veces con 200 pl de tampon de lavado (Tris Cl 50 mM, pH = 7,4) y despues se anadieron 25 pl de coctel de centelleo lfquido Ecoscint H. Se dejaron reposar las microplacas durante varias horas y despues se cuantificaron mediante espectrofotometna de centelleo lfquido (1450 Microbeta, Wallac). Se determino la union no espedfica con haloperidol 1 pM.
20 Algunos de los resultados obtenidos se muestran en la tabla (I).
Tabla (I)
Compuesto
Ki a1 (nM)
1
3
2
12
3
47
4
24
5
13
6
31
7
63
8
7
9
7
10
13
11
28
12
51
13
4
14
24
Compuesto
Ki o1 (nM)
15
8
16
12
17
14
18
4
19
12
20
25
21
53
22
129
25
6
26
7
27
185
28
36
29
168
30
26
31
29
33
29
34
82
35
61
36
37
37
34
38
30
39
180
40
143
41
120

Claims (12)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de formula general (I):
    imagen1
    (I)
    en la que
    Ri, R2 y R3 se seleccionan independientemente de hidrogeno o un radical C1-10 alifatico ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, con la condicion de que Ri y R2 sean siempre identicos;
    R4 y R5 junto con el nitrogeno puente forman un heterocicloalquilo C3-9, que contiene opcionalmente al menos un heteroatomo adicional como miembro de anillo y opcionalmente sustituido con un radical C1-10 alifatico ramificado o no ramificado, saturado o insaturado o con un grupo arilo opcionalmente monosustituido con un alquilo C1-6 o un halogeno;
    R6 es un radical arilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros opcionalmente mono o polisustituido con sustituyentes seleccionados independientemente de un grupo alquilo C1-6, un grupo alcoxi C1-6 lineal o ramificado, un grupo fenilo opcionalmente al menos monosustituido, -F, -Cl, -I, -Br, -CF3, -CH2F, -CHF2, -CN, -OH, -SH, -NH2, oxo, -(C=O)R', - SR', -SOR', -SO2R', -N(C=O)OR',-NHR', -NR'R” en los que R' y opcionalmente R'' para cada sustituyente representa independientemente un grupo alquilo C1-6 lineal o ramificado;
    o una sal, un estereoisomero, o un solvato farmaceuticamente aceptable del mismo.
  2. 2. Un compuesto segun la reivindicacion 1 en el que Ri R2 y R3 se seleccionan independientemente de hidrogeno o alquilo C1-6.
  3. 3. Un compuesto segun la reivindicacion 1 en el que R4 y R5 junto con el nitrogeno puente forman un grupo seleccionado de:
    O
    N-
    imagen2
    N
    imagen3
    imagen4
    imagen5
    R
    . I / \
    N < Ra N N
    f Ra w
    en las que cada Ra se selecciona independientemente de H, un grupo alquilo C1-6 o fenilo opcionalmente sustituido con un halogeno.
  4. 4. Un compuesto segun la reivindicacion 1 en el que R6 es un grupo seleccionado de:
    imagen6
    imagen7
    imagen8
    N
    imagen9
    N
    Rb
    imagen10
    N
    N
    imagen11
    R
    imagen12
    N
    imagen13
    imagen14
    Rb
    en las que cada Rb se selecciona independientemente de H, un alquilo C1-6, un halogeno, un grupo -OR' en el que R' representa un grupo alquilo Ci-6 lineal o ramificado.
    5 5. Un compuesto segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 en el que Ri R2 y R3 se seleccionan
    independientemente de hidrogeno o alquilo C1-6;
    R4 y R5 junto con el nitrogeno puente forman un grupo seleccionado de:
    O
    N-
    imagen15
    N
    imagen16
    imagen17
    imagen18
    R
    . I / \
    N < Ra N N
    f Ra w
    en las que cada Ra se selecciona independientemente de H, un grupo alquilo C1-6 o fenilo opcionalmente sustituido 10 con un halogeno;
    R6 es un grupo seleccionado de:
    5
    10
    15
    imagen19
    imagen20
    N-
    imagen21
    imagen22
    N-
    N-
    Rh
    N
    imagen23
    en las que cada Rb se selecciona independientemente de H, un alquilo C1-6, un halogeno o grupo -OR' en el que R' representa un grupo alquilo C1-6 lineal o ramificado.
  5. 6. Un compuesto segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 seleccionado del grupo que consiste en:
    [1] maleato de 4-(2-(7-fenil-1H-inden-3-il)etil)morfolina,
    [2] clorhidrato de 1-(2-(7-(4-fluorofenil)-1H-inden-3-il)etil)azepano,
    [3] maleato de 4-(2-(7-(piridin-4-il)-1H-inden-3-il)etil)morfolina,
    [4] maleato de 1-(2-(7-(3-fluoropiridin-4-il)-1H-inden-3-il)etil)-4-metilpiperazina,
    [5] maleato de 1-metil-4-(2-(7-fenil-1H-inden-3-il)etil)piperazina,
    [6] maleato de 1-fenil-4-(2-(7-fenil-1H-inden-3-il)etil)piperazina,
    [7] maleato de 1-(3-clorofenil)-4-(2-(7-fenil-1H-inden-3-il)etil)piperazina,
    [8] maleato de 1-(2-(7-fenil-1H-inden-3-il)etil)piperidina,
    [9] maleato de 1-(2-(7-fenil-1H-inden-3-il)etil)azepano,
    [10] maleato de 4-fenil-1 -(2-(7-fenil-1H-inden-3-il)etil)piperidina,
    [11] maleato de 4-(2-(2-metil-7-fenil-1H-inden-3-il)etil)morfolina,
    [12] maleato de 1-metil-4-(2-(2-metil-7-fenil-1H-inden-3-il)etil)piperazina,
    [13] maleato de 4-(2-(7-(4-fluorofenil)-1H-inden-3-il)etil)morfolina,
    [14] maleato de 1-(2-(7-(4-fluorofenil)-1H-inden-3-il)etil)-4-fenilpiperazina,
    [15] maleato de 1-(2-(7-(4-fluorofenil)-1H-inden-3-il)etil)piperidina,
    [16] maleato de 1-(2-(7-(4-fluorofenil)-1H-inden-3-il)etil)-4-metilpiperazina,
    [17] maleato de 1-(2-(7-(3-fluorofenil)-1H-inden-3-il)etil)-4-metilpiperazina,
    N
    N
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    [18] maleato de 4-(2-(7-(3-fluorofenil)-1H-inden-3-il)etil)morfolina,
    [19] maleato de 4-(2-(7-(3,4-diclorofenil)-1H-inden-3-il)etil)morfolina,
    [20] maleato de 1-(2-(7-(3,4-diclorofenil)-1H-inden-3-il)etil)-4-metilpiperazina,
    [21] maleato de 4-(2-(7-(4-metoxifenil)-1H-inden-3-il)etil)morfolina,
    [22] maleato de 1-(2-(7-(4-metoxifenil)-1H-inden-3-il)etil)-4-metilpiperazina,
    [23] maleato de 1-(2-(7-(3,4-dimetoxifenil)-1H-inden-3-il)etil)-4-metilpiperazina,
    [24] maleato de 4-(2-(7-(3,4-dimetoxifenil)-1H-inden-3-il)etil)morfolina,
    [25] maleato de 4-(2-(7-(tiofen-3-il)-1H-inden-3-il)etil)morfolina,
    [26] maleato de 1-metil-4-(2-(7-(tiofen-3-il)-1H-inden-3-il)etil)piperazina,
    [27] maleato de 1-(2-(7-(1H-1,2,3-triazol-1-il)-1H-inden-3-il)etil)-4-metilpiperazina,
    [28] maleato de 3,5-dimetil-4-(3-(2-(4-metilpiperazin-1-il)etil)-1H-inden-7-il)isoxazol,
    [29] maleato de 5-(3-(2-(4-metilpiperazin-1-il)etil)-1H-inden-7-il)pirimidina,
    [30] maleato de 1-metil-4-(2-(7-(piridin-4-il)-1H-inden-3-il)etil)piperazina,
    [31] maleato de 1-metil-4-(2-(7-(piridin-4-il)-1H-inden-3-il)etil)-1,4-diazepano,
    [32] maleato de 1-metil-4-(2-(2-metil-7-(piridin-4-il)-1H-inden-3-il)etil)piperazina,
    [33] maleato de 1-(2-(7-(2-fluoropiridin-4-il)-1H-inden-3-il)etil)-4-metilpiperazina,
    [34] maleato de 4-(2-(7-(piridin-3-il)-1H-inden-3-il)etil)morfolina,
    [35] maleato de 1-metil-4-(2-(7-(piridin-3-il)-1H-inden-3-il)etil)piperazina,
    [36] maleato de 1-(2-(7-(6-metoxipiridin-3-il)-1H-inden-3-il)etil)-4-metilpiperazina,
    [37] maleato de 1-(2-(7-(6-fluoropiridin-3-il)-1H-inden-3-il)etil)-4-metilpiperazina,
    [38] maleato de 1-metil-4-(2-(7-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-1H-inden-3-il)etil)piperazina,
    [39] maleato de 4-(2-(7-(6-metoxipiridin-3-il)-1H-inden-3-il)etil)morfolina,
    [40] maleato de 1-metil-4-(2-(6-piridin-4-il)-1H-inden-3-il)etil)piperazina,
    [41] maleato de 1-(2-(6-(2-fluoropiridin-4-il)-1H-inden-3-il)etil)-4-metilpiperazina, o una sal, o un solvato farmaceuticamente aceptable del mismo.
  6. 7. Un compuesto segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 para su uso como un medicamento.
  7. 8. Un compuesto segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, para su uso en el tratamiento o la profilaxis de una enfermedad o afeccion mediada por receptores sigma seleccionado de dolor, especialmente dolor neuropatico, dolor inflamatorio u otras afecciones de dolor que implican alodinia y/o hiperalgesia, diarrea, trastornos lipoproteicos, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, obesidad, migrana, artritis, hipertension, arritmia, ulcera, glaucoma, deficits de aprendizaje, memoria y atencion, trastornos de la cognicion, enfermedades neurodegenerativas, enfermedades desmielinizantes, adiccion a farmacos y sustancias qmmicas incluyendo cocama, anfetamina, etanol y nicotina; discinesia tardfa, epilepsia, apoplejfa, estres, cancer, afecciones psicoticas, en particular depresion, ansiedad o esquizofrenia; inflamacion o enfermedades autoinmunitarias.
  8. 9. Un compuesto para su uso segun la reivindicacion 8 en el que la alodinia es alodinia mecanica o alodinia termica.
  9. 10. Un compuesto para su uso segun la reivindicacion 8 en el que el dolor neuropatico es hiperpatfa.
  10. 11. Un procedimiento de preparacion de un compuesto de formula general (I):
    imagen24
    (I)
    en la que Ri, R2, R3, R4, R5 y R6 tienen los mismos significados que en la reivindicacion 1, comprendiendo el procedimiento la reaccion entre un compuesto de formula general (II):
    5
    imagen25
    (II)
    y un compuesto de formula general (III):
    O
    R4
    R5
    (III)
    10 en presencia de una base en un disolvente inerte, seguido por una reduccion en presencia de un acido protico y un agente deshidratante.
  11. 12. Un procedimiento de preparacion de un compuesto de formula general (I):
    imagen26
    (I)
    en la que Ri, R2, R3, R4, R5 y R6 tienen los mismos significados que en la reivindicacion 1, comprendiendo el procedimiento la reaccion entre un compuesto de formula general (VI):
    imagen27
    5 en la que X es un halogeno y un compuesto de formula general (V):
    OR
    Re-Bx
    OR
    (V)
    en la que cada R representa independientemente un hidrogeno, un alquilo C1-6 o ambos R junto con el boro puente forman un ester dclico boronico, en presencia de una base en un disolvente inerte y opcionalmente en presencia de 10 un catalizador.
  12. 13. Una composicion farmaceutica que comprende un compuesto de formula general (I) segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 o una sal, un estereoisomero, o un solvato farmaceuticamente aceptable del mismo y al menos un portador, aditivo, adyuvante, o vehfculo farmaceuticamente aceptable.
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