MX2015000055A - Derivados de indeno, su preparacion y su uso como medicamentos. - Google Patents

Derivados de indeno, su preparacion y su uso como medicamentos.

Info

Publication number
MX2015000055A
MX2015000055A MX2015000055A MX2015000055A MX2015000055A MX 2015000055 A MX2015000055 A MX 2015000055A MX 2015000055 A MX2015000055 A MX 2015000055A MX 2015000055 A MX2015000055 A MX 2015000055A MX 2015000055 A MX2015000055 A MX 2015000055A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
inden
ethyl
maleate
methyl
phenyl
Prior art date
Application number
MX2015000055A
Other languages
English (en)
Other versions
MX358721B (es
Inventor
María De Las Ermitas Alcalde-Pais
Carmen Almansa-Rosales
José-Luís Díaz-Fernández
María De Les Neus Mesquida-Estevez
Laura Paloma-Romeu
Original Assignee
Esteve Labor Dr
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Esteve Labor Dr filed Critical Esteve Labor Dr
Publication of MX2015000055A publication Critical patent/MX2015000055A/es
Publication of MX358721B publication Critical patent/MX358721B/es

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/02—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements
    • C07D295/027—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements containing only one hetero ring
    • C07D295/03—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements containing only one hetero ring with the ring nitrogen atoms directly attached to acyclic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
    • C07D211/14—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/38—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/26—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/04—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles
    • C07D249/06—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles with aryl radicals directly attached to ring atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/06—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals
    • C07D295/073—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals with the ring nitrogen atoms and the substituents separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Abstract

La presente invención se refiere a nuevos derivados de indeno que tienen una gran afinidad por receptores sigma, especialmente receptores sigma-1, así como al procedimiento para la preparación de los mismos, a composiciones que los comprenden y a su uso como medicamentos.

Description

DERIVADOS DE SU PREPARACIÓN Y SU USO COMO MEDICAMENTOS CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a nuevos derivados de indeno que tienen una gran afinidad por receptores especialmente receptores así como al procedimiento para la preparación de los a composiciones que los comprenden y a su uso como ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La búsqueda de nuevos agentes terapéuticos se ha visto ayudada enormemente en los últimos años por una mejor comprensión de la estructura de las proteínas y otras biomoléculas asociadas con enfermedades Una clase importante de estas proteínas son los receptores sigma receptores de la superficie celular del sistema nervioso central que pueden estar relacionados con los efectos alucinógenos y cardioestimulantes de los A partir de estudios de la biología y función de receptores se han presentado pruebas de que los ligandos de receptores sigma pueden ser útiles en el tratamiento de psicosis y trastornos del tales como distonía y discinesia y alteraciones motoras asociadas con corea de Huntington o síndrome de Tourette y en enfermedad de Parkinson Pharmacological Se ha notificado que el ligando de receptores sigma conocido rimcazol muestra clínicamente efectos en el tratamiento de psicosis Neuropsychiatry Los sitios de unión sigma tienen afinidad preferente por los isómeros dextrorrotatorios de ciertos benzomorfanos tales como y y también por algunos tales como como se usa en esta solicitud se bien y se usando la siguiente Este sitio de unión representa una proteína típica diferente de receptores de dopaminérgicos y otras familias de receptores de hormonas o neutrotransmisores conocidos Ronsisvalle et El receptor sigma tiene al menos dos que pueden diferenciarse por isómeros estereoselectivos de estos fármacos SKF 10047 tiene afinidad nanomolar por el sitio sigma 1 y tiene afinidad micromolar por el sitio sigma 2 El haloperidol tiene afinidades similares por ambos El receptor es un receptor de tipo no opiáceo expresado en numerosos tejidos mamíferos adultos sistema nervioso glándula tubo así como en el desarrollo embrionario a partir de sus fases más y está implicado aparentemente en un gran número de funciones Se ha descrito su alta afinidad por diversos compuestos tales como por haloperidol y entre ligandos conocidos con actividad antipsicótica y El receptor es de gran interés en farmacología en vista de su posible papel fisiológico en procesos relacionados con neuroprotección y psicosis et al Neurotransmissions 7 et Pharmacological y Pharmaceutica Acta Helvetiae El receptor también se expresa en numerosos tejidos mamíferos adultos ejemplo sistema sistema sistema Los receptores pueden ser componentes de una nueva ruta de apoptosis que puede desempeñar un papel importante en la regulación de la proliferación celular o en el desarrollo Esta ruta parece consistir en receptores unidos a membranas ubicadas en orgánulos que almacenan tales como el retículo endoplasmático y las que también tienen la capacidad de liberar calcio a partir de estos Las señales de calcio pueden usarse en la ruta de señalización para células normales en la inducción de la Los agonistas de receptores inducen cambios en la morfología apoptosis en varios tipos de líneas celulares y regulan la expresión de ARNm de de modo que pueden ser potencialmente útiles como agentes antineoplásicos para el tratamiento del De se ha observado que agonistas de receptores inducen la apoptosis en líneas celulares de tumor mamario resistentes a agentes antineoplásicos comunes que dañan el los agonistas de receptores potencian los efectos citotóxicos de estos agentes antineoplásicos a concentraciones en las que el agonista no es Por pueden usarse agonistas de receptores como agentes antineoplásicos a dosis que inducen la apoptosis o a dosis subtóxicas en combinación con otros agentes antineoplásicos para revertir la resistencia al permitiendo de ese modo usar dosis inferiores del agente antineoplásico y reducir considerablemente sus efectos Los antagonistas de receptores pueden prevenir los efectos secundarios motores irreversibles provocados por agentes neurolepticos De se ha encontrado que antagonistas de receptores pueden ser útiles como agentes para mejorar los efectos de debilitamiento de la discinesia retardada que aparecen en pacientes debido a tratamiento crónico de psicosis con fármacos antipsicóticos tales como Los receptores también parecen desempeñar un papel en ciertos trastornos degenerativos en los que el bloqueo de estos receptores podría ser No se conocen ligandos sigma aunque se ha sugerido que la progesterona es uno de Los posibles efectos farmacológicos mediados por sitios sigma incluyen modulación de la función del receptor de respuesta a comportamiento y cognición et Trends La mayoría de los estudios han dado a entender que los sitios de unión sigma son elementos plasmalémicos de la cascada de transducción de Se han evaluado como antipsicóticos fármacos que se ha notificado que son ligandos sigma selectivos et La existencia de receptores sigma en el sistemas inmunitario y endocrino ha sugerido la probabilidad de que puedan servir como vínculo entre los tres En vista de las posibles aplicaciones terapeuticas de agonistas o antagonistas del receptor se ha dirigido un gran esfuerzo a encontrar ligandos Se han notificado diferentes ligandos de receptores Por la solicitud de patente internacional describe derivados de que tienen actividad farmacológica hacia el receptor También se divulgaron derivados de o en el documento así como derivados de pirazol con actividad farmacológica sobre receptores El documento W02009071657 también notifica compuestos triazólicos tricíclicos que tienen buena actividad hacia los receptores Se han divulgado algunos derivados de indeno con actividad terapéutica en la téenica por las patentes US US US US US US y US describen que derivados de indeno son adecuados para tratar lesiones precancerosas y así como retinopatía diabética y degeneración El efecto terapéutico de estos compuestos parece provenir de su acción inhibidora sobre una fosfodiesterasa específica de GMPc como se describe en la patente US Ninguna de estas referencias divulga los derivados de indeno de la presente ninguna de estas referencias sugiere que derivados de indeno puedan ser activos hacia los receptores El documento W02007054257 también notifica derivados de indeno con actividad concretamente actividad hacia receptores de Sin estos indenos son diferentes de los de la presente invención ya que están siempre sustituidos con un grupo sulfonamido en el anillo de benceno del resto No existe todavía una necesidad de encontrar compuestos que tengan actividad farmacológica hacia el receptor que sean tanto eficaces como y que tengan buenas propiedades de en es buenas propiedades farmaceuticas relacionadas con la metabolismo y BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención divulga compuestos novedosos con gran afinidad por receptores sigma que podrían usarse para el tratamiento de enfermedades o trastornos relacionados con un objetivo de la presente invención son derivados de indeno novedosos de fórmula general Otro objetivo de la invención son los diferentes procedimientos para la preparación de compuestos de fórmula general Otro objetivo de la invención se refiere al uso de tales compuestos de fórmula general I para el tratamiento o la profilaxis de enfermedades o estados mediados por receptores especialmente enfermedades o estados mediados por Dentro del grupo de enfermedades o estados mediados por el receptor para los que los compuestos de la invención son pueden citarse trastornos déficits de memoria y trastornos de la enfermedades enfermedades adicción a fármacos y sustancias químicas incluyendo etanol y discinesia accidente cerebrovascular accidente estados en particular ansiedad o inflamación o enfermedades Los compuestos de la invención son muy buenos y son especialmente eficaces para el tratamiento y la profilaxis del especialmente dolor dolor inflamatorio u otros estados de dolor que implican alodinia También son un objetivo de la invención composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más compuestos de fórmula general con al menos un excipiente farmacéuticamente Las composiciones farmacéuticas según la invención pueden estar adaptadas con el fin de administrarse mediante cualquier vía de ya sea por vía oral o por vía tal como por vía por vía por vía rectal por vía Por la formulación según la invención puede estar adaptada para la aplicación tópica o particularmente para la aplicación oral o DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La invención se refiere en primer lugar a un compuesto de fórmula general en la que R2 y R3 se seleccionan independientemente de hidrógeno o un radical alifático ramificado o no saturado o opcionalmente al menos con la condición de que Ri y R2 sean siempre R4 y Rs junto con el nitrógeno puente forman un heterocicloalquilo que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo adicional como miembro de anillo y opcionalmente sustituido con un radical alifático ramificado o no saturado o insaturado o con un grupo arito opcionalmente monosustituido con un alquilo o un R6 es un radical arilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros opcionalmente mono o polisustituido con sustituyentes seleccionados independientemente de un grupo alquilo un grupo alcoxilo lineal o un grupo fenilo opcionalmente al menos por lo que y opcionalmente para cada sustituyente representa independientemente un grupo alquilo lineal o o un isómero o sal farmaceuticamente aceptable del o como se hace referencia en la presente representa bromo o alifáticos como se hace referencia en la presente están opcionalmente mono o polisustituidos y pueden ser ramificados o no saturados o Los grupos alifáticos como se definen en la presente incluyen radicales alquenilo y Los radicales alifáticos preferentes según la presente invención incluyen pero no se restringen a vinilo alilo 1 1 y Sustituyentes preferentes para radicales según la presente son un grupo alquilo un grupo cicloalquilo un grupo alcoxilo lineal o por lo que y opcionalmente para cada sustituyente representa independientemente un grupo alquilo lineal o como se hace referencia en la presente son radicales alifáticos Pueden ser lineales o ramificados y están opcionalmente Alquilo como se expresa en la presente significa un radical alquilo de 5 o 6 átomos de cicloalquilo como se hace referencia en la presente se entiende que significa hidrocarburos cíclicos que pueden estar opcionalmente no mono o En estos por ejemplo cicloalquilo representa cicloalquilo C3 o cicloalquilo representa cicloalquilo C4 o Radicales como se hace referencia en la presente pueden opcionalmente contener al menos una pero no pueden ser ciclos Los ejemplos para radical cicloalquilo incluyen preferentemente pero no se restringen a azepano o Radicales cicloalquilo como se define en la presente son opcionalmente mono o polisustituidos con sustituyentes seleccionados independientemente de un grupo alquilo un grupo alcoxilo lineal o por lo que y opcionalmente para cada sustituyente representa independientemente un grupo alquilo lineal o como se hace referencia en la presente se entiende que significa hidrocarburos cíclicos saturados que tienen de 3 a 9 átomos de que pueden estar opcionalmente no mono o polisustituidos y que tienen al menos un heteroátomo en su estructura seleccionado de N u Radicales como se hace referencia en la presente pueden opcionalmente contener al menos una pero no pueden ser ciclos Los ejemplos para radical heterocicloalquilo incluyen preferentemente pero no se restringen a azepano o Radicales como se define en la presente son opcionalmente mono o polisustituidos con sustituyentes seleccionados independientemente de un grupo alquilo un grupo alcoxilo lineal o por lo que y opcionalmente para cada sustituyente representa independientemente un grupo alquilo lineal o Un como se hace referencia en la presente se entiende que significa sistemas de anillos con al menos un anillo aromático pero sin incluso en uno sólo de los Estos radicales arilo pueden estar opcionalmente mono o polisustituidos con sustituyentes seleccionados independientemente de un grupo alquilo un grupo alcoxilo lineal o un grupo fenilo opcionalmente al menos por lo que y opcionalmente para cada sustituyente representa independientemente un grupo alquilo lineal o Los ejemplos preferentes de radicales arilo incluyen pero no se restringen a radicales tetralinilo o indanilo o que pueden estar opcionalmente mono o si no se define lo Un se entiende que significa sistemas de anillos heterocíclicos que tienen al menos un anillo aromático y pueden contener opcionalmente uno o más heteroátomos del grupo que consiste en oxígeno azufre y pueden estar opcionalmente mono o polisustituidos con sustituyentes seleccionados independientemente de un grupo alquilo un grupo alcoxilo lineal o por lo que y opcionalmente para cada sustituyente representa independientemente un grupo alquilo lineal o Los ejemplos preferentes de heteroarilos incluyen pero no se restringen a carbazol y El termino según la presente invención significa que un anillo o sistema de anillos está unido a otro anillo o sistema de por lo que los términos o los usan también los expertos en la téenica para designar esta clase de El término de según la presente invención se refiere a sistemas de anillos que comprenden sistemas de anillos carbocíclicos insaturados o aromáticos que contienen opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro de anillo y que están opcionalmente al menos Dichos sistemas de anillos pueden estar condensados con otros sistemas de anillos tales como grupos grupos grupos grupos ciclilo o sistemas como se define en la presente comprenden cualquier sistema de anillos carbocíclicos insaturados o aromáticos que contengan opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro de anillo y que estén opcionalmente al menos Los grupos ciclilo o sistemas cíclicos comprenden preferentemente sistemas de anillos de heterociclilo heterociclilo o sistemas como se define en la presente comprenden cualquier sistema de anillos carbocíclicos insaturados o aromáticos que estén opcionalmente al menos monosustituidos y que contengan al menos un heteroátomo como miembro de Heteroátomos preferentes para estos grupos heterociclilo son S u Sustituyentes preferentes para radicales según la presente son alquilo alcoxilo El termino debe entenderse que significa cualquier forma del compuesto activo según la en la que este asume una forma iónica o está cargado y acoplado con un contraión catión o o está en Por esto también debe entenderse complejos del compuesto activo con otras moléculas e en particular complejos que están complejados mediante interacciones El término fisiológicamente o farmacéuticamente debe entenderse en en el contexto de esta como sal se definió formada o bien con un ácido fisiológicamente es sales del compuesto activo particular con ácidos orgánicos o inorgánicos que se toleran especialmente si se usan en seres humanos o bien con ai menos un catión preferentemente que se tolera especialmente si se usa en seres humanos Ejemplos de sales fisiológicamente toleradas de ácidos particulares son sales ácido ácido ácido monoclorhidrato o ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido pícrico ácido Ejemplos de sales fisiológicamente toleradas de bases particulares son sales de metales alcalinos y metales alcalinotérreos y con El término debe entenderse que significa cualquier forma del compuesto activo según la en la que este compuesto está unido mediante un enlace no covalente a otra molécula más probablemente a un disolvente incluyendo especialmente hidratos y por ejemplo El término se usa en su sentido más amplio y abarca los derivados que se convierten in vivo en los compuestos de la Tales derivados los producirían fácilmente los expertos en la e dependiendo de los grupos funcionales presentes en la molécula y sin los siguientes derivados de los compuestos de la esteres de ásteres de ésteres de sulfonato de sales carbamatos y Los expertos en la téenica conocen ejemplos de procedimientos bien conocidos de producción de un profármaco de un compuesto de acción dado y pueden encontrarse por ejemplo en et of Drug design and Taylor Francis de Cualquier compuesto que sea un profármaco de un compuesto de fórmula está dentro del alcance de la Profármacos particularmente favorecidos son los que aumentan la biodisponibilidad de los compuestos de esta invención cuando tales compuestos se administran a un paciente permitiendo que un compuesto administrado por vía oral se absorba más fácilmente en la o que potencian la administración del compuesto original a un compartimento biológico el cerebro o sistema con respecto a la especie En una realización preferente particular de la invención Ri R2 y R3 se seleccionan independientemente de hidrógeno o alquilo En otra realización preferente de la invención R4 y R5 junto con el nitrógeno puente forman un grupo seleccionado en el que cada Ra se selecciona independientemente de un grupo alquilo o fenilo opcionalmente sustituido con un Aún en otra realización preferente de la invención es un grupo seleccionado en el que cada Rb se selecciona independientemente de un grupo alquilo un halógeno o un en el que representa un grupo alquilo lineal o La realización preferente de la invención comprende compuestos de fórmula en la que R1 R2 y R3 se seleccionan independientemente de hidrógeno o alquilo R4 y R5 junto con el nitrógeno puente forman un grupo seleccionado en el que cada Ra se selecciona independientemente de un grupo alquilo R6 es un grupo seleccionado en el que cada Rb se selecciona independientemente de un grupo alquilo un halógeno o un en el que representa un grupo alquilo lineal o En variantes preferentes de la el ligando sigma de fórmula se selecciona maleato de clorhidrato de maleato de maleato de maleato de maleato de maleato de maleato de maleato de maleato de maleato de maleato de maleato de maleato de maleato de maleato de maleato de maleato de maleato de maleato de maleato de maleato de maleato de maleato de maleato de maleato de maleato de maleato de maleato de maleato de maleato de 1 maleato de maleato de maleato de maleato de maleato de maleato de maleato de maleato de maleato de maleato de o un profármaco o sal farmaceuticamente aceptable del Cualquier compuesto al que se hace referencia en el presente documento pretende representar tal compuesto así como determinadas variaciones o En los compuestos a los que se hace referencia en el presente documento pueden tener centros asimétricos y por tanto existir en diferentes formas diastereoméricas o Por cualquier compuesto dado al que se hace referencia en el presente documento pretende representar uno cualquiera de un una o más formas una o más formas diastereoméricas y mezclas de los también es posible isomerismo geométrico o estereoisomerismo alrededor del doble por tanto en algunos casos la molécula podría existir como isómero o isómero cis y Si la molécula contiene varios dobles cada doble enlace tendrá su propio que podría ser el mismo o diferente el estereoisomerismo de los demás dobles enlaces de la los compuestos a los que se hace referencia en el presente documento pueden existir como Todos los estereoisómeros incluyendo isómeros geométricos y atropisómeros de los compuestos a los que se hace referencia en el presente y mezclas de los se consideran dentro del alcance de la presente cualquier compuesto al que se hace referencia en el presente documento puede existir como el término tautómero se refiere a uno de dos o más isómeros estructurales de un compuesto que existen en equilibrio y se convierten fácilmente de una forma isomérica a Pares tautoméricos comunes son A menos que se indique lo los compuestos de la invención tambien pretenden incluir formas marcadas es compuestos que difieren sólo en la presencia de uno o más átomos enriquecidos Por los compuestos que tienen las presentes estructuras excepto por el reemplazamiento de al menos un átomo de hidrógeno por un deuterio o o el reemplazamiento de al menos un carbono por carbono enriquecido en 13C o o el reemplazamiento de al menos un nitrógeno por nitrógeno enriquecido en 15N están dentro del alcance de esta Los compuestos de fórmula o sus sales o solvatos están preferentemente en forma sustancialmente pura o farmacéuticamente Por forma farmacéuticamente aceptable quiere entre que tiene un nivel farmacéuticamente aceptable de pureza excluyendo aditivos farmacéuticos normales tales como diluyentes y y no incluyendo material considerado tóxico a niveles de dosificación Los niveles de pureza para la sustancia farmacológica son preferentemente superiores al 50 más preferentemente superiores al 70 lo más preferentemente superiores al 90 En una realización preferente es superior al 95 del compuesto de fórmula o de sus solvatos o En otro la invención se refiere a los procedimientos para obtener los compuestos de fórmula general Se han desarrollado dos procedimientos para obtener todos los derivados del compuesto de la en el presente documento los procedimientos se explicarán a continuación en los procedimientos A y PROCEDIMIENTO A En un primer se preparan compuestos de fórmula general en la que Rs y R6 tienen los mismos significados que se definieron mediante reacción entre un compuesto de fórmula general en presencia de una base en un disolvente seguido por una reducción en presencia de un ácido prótico y un agente La ruta general para la síntesis de compuestos de fórmula mediante el procedimiento A se representa en el esquema 1 Esquema 1 atante El procedimiento para obtener los compuestos de fórmula mediante el procedimiento A comprende una condensación de tipo aldol de un compuesto de fórmula con acetamidas en presencia de una base y un disolvente seguido por reducción del grupo amida e Esta reacción se realiza en un disolvente inerte para la tal como tetrahidrofurano dimetilsulfóxido 1 dimetilformamida La base que se usa debe ser suficientemente fuerte como para quitar un hidrógeno del grupo por ejemplo una base litiada tal como diisopropilamida de litio hexametildisilazida de litio litio El agente deshidratante puede seleccionarse de un por ejemplo ácido trifluoroacético H2SO4 ácido o disoluciones acuosas de H2SO4 y ácido El agente reductor puede seleccionarse de un hidruro por ejemplo hidruro de aluminio y litio o hidruro de y el ácido prótico de una disolución de un ácido por ejemplo ácido sulfúrico o ácido clorhídrico en un disolvente Los compuestos de fórmula se obtienen mediante un acoplamiento de Suzuki entre indanonas halogenadas y derivados de ácido organoborónico mediante procedimientos generalmente conocidos por el experto en la téenica Están disponibles comercialmente acetamidas o pueden obtenerse mediante entre una amina sustituida conveniente y anhídrido acético en un disolvente adecuado tal como Están disponibles comercialmente indanonas halogenadas y derivados de ácido organoborónico PROCEDIMIENTO B En un segundo se preparan compuestos de fórmula general en la que Rs y Re tienen los mismos significados que se mencionaron mediante reacción entre un compuesto de fórmula general en la que X es un y un compuesto de fórmula general en la que cada R representa independientemente un un alquilo o ambos R junto con el boro puente forman un cíclico borónico tal como un éster de pinacol del ácido en presencia de una en un disolvente inerte y opcionalmente en presencia de un La ruta general para la síntesis de compuestos de fórmula mediante el procedimiento B se representa en el esquema Esquema 2 El procedimiento para obtener los compuestos de fórmula mediante el procedimiento B comprende un acoplamiento de Suzuki de un compuesto de fórmula con derivados de ácido organoborónico en presencia de un catalizador por ejemplo un catalizador de una base y un disolvente Esta reacción se realiza en un disolvente inerte para la tal como tetrahidrofurano dimetilsulfóxido dimetilformamida dietil El catalizador de paladio puede seleccionarse de un catalizador de o por ejemplo o La base que está implicada en la esfera de coordinación del paladio y en la aceleración de la etapa de transmetalación puede seleccionarse de una base cargada tal como carbonato de sodio o Los compuestos de fórmula se obtienen mediante una condensación de tipo aldol entre acetamida y una indanona halogenada en presencia de una base y un disolvente seguido por reducción del grupo amida e isomerización el procedimiento Están disponibles comercialmente acetamidas o pueden obtenerse mediante entre una amina sustituida conveniente y anhídrido acético en un disolvente adecuado tal como Están disponibles comercialmente indanonas halogenadas y derivados de ácido organoborónico Un aspecto adicional de la invención se refiere al uso terapéutico de los compuestos de fórmula general Como se mencionó los compuestos de fórmula general muestran una fuente afinidad por receptores sigma y pueden comportarse como agonistas antagonistas parciales o agonistas parciales de los Por los compuestos de fórmula general son útiles como Son adecuados para el tratamiento y la profilaxis de enfermedades y trastornos mediados por receptores especialmente receptores En este los compuestos de fórmula son muy buenos ansiolíticos e inmunosupresores y son muy útiles en el tratamiento y la profilaxis de trastornos déficits de memoria y trastornos de la enfermedades enfermedades adicción a fármacos y sustancias químicas incluyendo etanol y discinesia accidente cerebrovascular accidente estados en particular ansiedad o inflamación o enfermedades Los compuestos de fórmula son especialmente adecuados para el tratamiento del especialmente dolor dolor inflamatorio u otros estados de dolor que implican alodinia El DOLOR se define por la Asociación Internacional para el Estudio del Dolor Association for the Study of como experiencia emocional y sensorial desagradable asociada con daño tisular real o o descrita en cuanto a tal Classification of chronic 2a IASP Press Aún cuando el dolor es siempre sus causas o síndromes pueden En una realización se usan los compuestos de la invención para el tratamiento y la profilaxis de alodinia y más específicamente alodinia térmica o En otra realización se usan los compuestos de la invención para el tratamiento y la profilaxis de Aún en otra realización se usan los compuestos de la invención para el tratamiento y la profilaxis de dolor neuropático y más específicamente para el tratamiento y la profilaxis de Un aspecto relacionado de la invención se refiere al uso de compuestos de fórmula para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades y trastornos mediados por receptores como se explicó Otro aspecto de la invención es una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto de fórmula general I o un profármaco o sal farmacéuticamente aceptable del y al menos un aditivo o portador farmacéuticamente La composición farmacéutica de la invención puede formularse como un medicamento en diferentes formas farmacéuticas que comprenden al menos un compuesto que se une al receptor sigma y opcionalmente al menos una sustancia activa adicional opcionalmente al menos una sustancia Las sustancias o aditivos auxiliares pueden seleccionarse entre materiales de acondicionadores del aroma tales como antioxidantes En el caso de esto puede implicar ceras o esteres de ácidos grasos o emulsionantes portadores para aplicación La selección de estas sustancias aditivos auxiliares y las cantidades que van a usarse dependerán de la forma de aplicación de la composición La composición farmacéutica según la invención puede estar adaptada para cualquier forma de ya sea por vía oral o por vía por ejemplo por vía por vía por vía rectal por vía la composición es adecuada para la administración oral o más preferentemente para la administración transmucosa o La composición de la invención puede formularse para la administración oral en cualquier forma seleccionada preferentemente del grupo que consiste en comprimidos recubiertos de gomas de disoluciones y La composición de la presente invención para la administración oral también puede estar en forma de materiales preferentemente grageas o opcionalmente comprimidos en un cargados en una cápsula o suspendidos en un líquido Los expertos en la téenica conocen líquidos Preparaciones adecuadas para aplicaciones parenterales son preparaciones secas reconstituibles o Los compuestos de la invención pueden formularse como depósitos en forma disuelta o en para aplicación Las aplicaciones cutáneas incluyen suspensiones o La forma preferente de aplicación rectal es por medio de El respectivo dependiendo de su vía de tambien puede contener una o más sustancias auxiliares conocidas por los expertos en la El medicamento según la presente invención puede producirse según procedimientos convencionales conocidos por los expertos en la La dosificación diaria para seres humanos y animales puede variar dependiendo de factores que tienen su base en las respectivas especies u otros tales como peso o grado de enfermedad y así La dosificación diaria para seres humanos puede estar preferentemente en el intervalo de desde 1 hasta preferentemente de 1 a más preferentemente de 1 a 1000 miligramos de sustancia activa qua va a administrarse durante una o varias tomas al Los siguientes ejemplos son meramente ilustrativos de determinadas realizaciones de la invención y no puede considerarse que la restringen de ningún EJEMPLOS Ejemplo 1 Síntesis de maleato de Se suspendió una mezcla de ácido fenilborónico bromuro de tetrabutilamonio y K2CO3 en agua purgada con argón y se purgó con argón durante 15 minutos Se añadió y se calentó la suspensión resultante durante 3 h a 80 Tras enfriarse la disolución hasta temperatura se diluyó con agua y se extrajo con Se secaron los extractos combinados sobre y se evaporaron hasta Se purificó el residuo obtenido mediante cromatografía en columna de gel de sílice de de polaridad creciente como produciendo el producto deseado como un sólido amarillo 82 400 6 Síntesis de maleato de I A 4 mi de THF enfriado hasta se le añadió una disolución de LDA M en 2 bajo atmósfera de se añadió acetilmorfolina y se agitó la mezcla resultante a durante 1 se añadió una disolución de en THF y se mantuvo la mezcla resultante a durante 4 Se acidificó la mezcla de reacción con HCI 1 N y se extrajo con Se secaron los extractos orgánicos sobre Na2S04 y se evaporaron hasta A una disolución del residuo anterior en CH2CI2 se le añadió ácido toluenosulfónico y se agitó la mezcla resultante durante la Se basificó la mezcla de reacción con disolución acuosa de NaHCÜ3 saturada y se extrajo con Se secó el extracto orgánico sobre Na2S04 y se evaporó hasta A una disolución del residuo anterior en THF enfriada hasta 0 se le añadió M en y se agitó la mezcla resultante durante 5 Se añadió a la mezcla de reacción y se filtró la suspensión resultante a traves de Se separaron las fases y se extrajo la fase acuosa con Se evaporó el extracto tras secarse sobre hasta Se sometió a reflujo una disolución del residuo anterior en HCI al 37 durante la Se evaporó la mezcla de reacción hasta se disolvió en se basificó con KOH y se extrajo con Se secaron las fases orgánicas con y se evaporaron hasta La purificación del residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice de de polaridad creciente como produjo el producto deseado 28 Se convirtió el producto en la sal de maleato correspondiente añadiendo ácido maleico en acetona seguido por filtración del sólido resultante y secado a 300 Ejemplo 2 Síntesis de clorhidrato de 1 A una disolución de azepina en EtOH se le añadió anhídrido acetico Se agitó la disolución resultante durante la Se evaporó la mezcla de reacción hasta La purificación del residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice de de polaridad creciente como produjo el producto deseado 91 300 6 Se suspendió una mezcla de ácido bromuro de tetrabutilamonio y K2CO3 en agua purgada con argón y se purgó con argón durante 15 minutos Se añadió y se calentó la suspensión resultante durante 4 h a 80 Tras enfriarse la disolución hasta temperatura se diluyó con agua y se extrajo con Se secaron los extractos orgánicos combinados sobre y se evaporaron hasta Se purificó el residuo obtenido mediante cromatografía en columna de gel de sílice de de polaridad creciente como produciendo el producto deseado como un sólido amarillo 82 400 I l A una disolución de en THF enfriada hasta se le añadió una disolución de LDA M en y se agitó la mezcla resultante a durante 1 h bajo atmósfera de se añadió una disolución de en THF y se mantuvo la mezcla resultante a 78 durante 5 Se acidificó la mezcla de reacción con HCI 1 N y se extrajo con Se secaron los extractos orgánicos sobre y se evaporaron hasta Se agitó una disolución del residuo anterior en durante 5 Se vertió la mezcla de reacción en se basificó con NaOH 5 M y se extrajo con Se evaporó el extracto tras secarse sobre hasta A una disolución del residuo anterior en THF enfriada hasta 0 se le añadió M en y se agitó la mezcla resultante durante 4 Se añadió EtOA a la mezcla de reacción y se filtró la suspensión resultante a traves de Se separaron las fases y se extrajo la fase acuosa con Se secó el extracto orgánico sobre Na2S04 y se evaporó hasta Se sometió a reflujo una disolución del residuo anterior en HCI al 37 durante la Se evaporó la mezcla de reacción hasta La purificación del residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice de de polaridad creciente como produjo el producto deseado 21 Se convirtió el producto en la sal de clorhidrato correspondiente añadiendo una disolución de HCI M en dietil seguido por filtración del sólido resultante y secado a 400 Ejemplo 3 Síntesis de maleato de Se sometió a reflujo una mezcla de ácido y disolución 2 M de K2CO3 en THF con agitación durante 1 día bajo atmósfera de Se extrajo la mezcla de reacción con HC1 1 Se basificaron las fases acuosas con NaOH 2 N y se extrajeron con Se secaron las fases orgánicas con Na2S04 y se evaporaron hasta La purificación del residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice de de polaridad creciente como produjo el producto deseado 60 400 6 m Síntesis de I A una disolución de en THF enfriada hasta se le añadió una disolución de LDA M en 3 y se agitó la mezcla resultante a durante 1 h bajo atmósfera de se añadió una disolución de en THF y se mantuvo la mezcla resultante a durante 4 Se diluyó la mezcla de reacción con agua y se extrajo con Se secaron los extractos orgánicos sobre Na2SÜ4 y se evaporaron hasta Se agitó una disolución del residuo anterior en Se vertió la mezcla de reacción en se basificó con NaOH 4 M y se extrajo con Se evaporó el extracto tras secarse sobre hasta A una disolución del residuo anterior en THF enfriada hasta 0 se le añadió M en 7 y se agitó la mezcla resultante 4 Se añadió O a la mezcla de reacción y se filtró la suspensión resultante a traves de Se separaron las fases y se extrajo la fase acuosa con Se evaporó el extracto tras secarse sobre hasta Se sometió a reflujo una disolución del residuo anterior en HCI al 37 durante la La purificación del residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice de de polaridad creciente como produjo el producto deseado 10 Se convirtió el producto en la sal de maleato correspondiente añadiendo ácido maleico en acetona seguido por filtración del sólido resultante y secado a 400 1 Ejemplo 4 Síntesis de maleato de Síntesis de Se agitó una disolución de trietilamina y anhídrido acético en EtOH a temperatura ambiente durante la Se evaporó la mezcla de reacción hasta La purificación del residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice de de polaridad creciente como produjo el producto deseado 76 como un aceite 300 Síntesis de l A una disolución de en THF enfriada hasta se le añadió una disolución de LDA M en m y se agitó la mezcla resultante a durante 1 h bajo atmósfera de se añadió una disolución de en THF y se mantuvo la mezcla resultante a durante 4 Se diluyó la mezcla de reacción con agua y se extrajo con Se secaron los extractos orgánicos sobre Na2SÜ4 y se evaporaron hasta Se agitó una disolución del residuo anterior en durante 6 Se vertió la mezcla de reacción en se basificó con NaOH al 50 y se extrajo con Se evaporó el extracto tras secarse sobre hasta A una disolución del residuo anterior en THF enfriada hasta 0 se le añadió M en 20 y se agitó la mezcla resultante durante 5 Se añadió a la mezcla de reacción y se filtró la suspensión resultante a traves de Se separaron las fases y se extrajo la fase acuosa con Se secó el extracto orgánico sobre Na2S04 y se evaporó hasta Se sometió a reflujo una disolución del residuo anterior en HCl al 37 durante la Se evaporó la mezcla de reacción hasta La purificación del residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice de de polaridad creciente como produjo el producto deseado 51 300 Síntesis de maleato de i Se sometió a reflujo una mezcla de metilpiperazina de pinacol del ácido y disolución 2 M de K2CO3 en con agitación durante 1 día bajo atmósfera de Se vertió la mezcla de reacción en agua y se extrajo con Se basificaron las fases acuosas con NaOH 2 N y se extrajeron con Se lavaron las fases orgánicas con se secaron con y se evaporaron hasta La purificación del residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice de de polaridad creciente como produjo el producto deseado 44 Se convirtió el producto en la sal de maleato correspondiente añadiendo ácido maleico en acetona seguido por filtración del sólido resultante y secado a 400 2 1 Se obtuvieron los siguientes ejemplos usando los procedimientos o descritos como se ACTIVIDAD BIOLÓGICA Estudio farmacológico Se realizaron la preparación de la membrana de cerebro y los ensayos de unión para el receptor s1 como se describe y Characterization of the binding of to s recognition sites in guinea pig con algunas Se homogeneizaron cerebros de cobaya en 10 volúmenes de 50 sacarosa pH con un instrumento Kinematica Polytron PT 3000 a 15000 durante 30 Se centrifugó el homogeneizado a 1000 g durante 10 a 4 y se recogieron los sobrenadantes y se centrifugaron de nuevo a 48000 g durante 15 a 4 Se resuspendió el sedimento en 10 volúmenes de tampón pH se incubó a 37 durante 30 y se centrifugó a 48000 g durante 20 a 4 Despues de se resuspendió el sedimento en tampón nuevo pH y se almacenó en hielo hasta su El radioligando usado fue a nM y el volumen final fue de 200 Se inició la incubación con la adición de 100 de membrana a una concentración tisular final de aproximadamente 5 mg de peso neto de y el tiempo de incubación fue de 150 a 37 Tras la se recogieron las membranas sobre una placa filtrante de fibra de vidrio tratada previamente con polietilenimina al Se lavaron los filtros dos veces con 200 mI de tampón de lavado Cl 50 pH y entonces se añadieron 25 mI de cóctel de centelleo líquido Ecoscint Se dejaron reposar las microplacas durante varias horas y entonces se cuantificaron mediante espectrofotometría de centelleo líquido Se determinó la unión no específica con haloperidol 1 Algunos de los resultados obtenidos se muestran en la tabla Tabla insufficientOCRQuality

Claims (15)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de fórmula general (I): (I) caracterizado porque Ri, R2 y R3 se seleccionan independientemente de hidrógeno o un radical C1-10 alifático ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, con la condición de que Ri y R2 sean siempre identicos; R4 y R5 junto con el nitrógeno puente forman un heterocicloalquilo C3-9, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo adicional como miembro de anillo y opcionalmente sustituido con un radical C1-10 alifático ramificado o no ramificado, saturado o insaturado o con un grupo arilo opcionalmente monosusustituido con un alquilo C1-6 o un halógeno; R6 es un radical arilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros opcionalmente mono o polisustituido con sustituyentes seleccionados independientemente de un grupo alquilo C1-6, un grupo alcoxilo C1-6 lineal o ramificado, un grupo fenilo opcionalmente al menos monosustituido, -F, -Cl, -I, -Br, -CF3, -CH2F, -CHF2, -CN, -OH, -SH, -NH2, oxo, -(C=0)R\ -SR’, -SOR’, -SO2R’, -N(C=0) OR’,-NHR’, -NR’R”, por lo que R’ y opcionalmente R” para cada sustituyente representa independientemente un grupo alquilo C1-6 lineal o ramificado; o un solvato, profármaco, isómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado porque Ri R2 y R3 se seleccionan independientemente de hidrógeno o alquilo Ci-6.
3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado porque R4 y Rs junto con el nitrógeno puente forman un grupo seleccionado de: en el que cada Ra se selecciona independientemente de H, un grupo alquilo C1-6 o fenilo opcionalmente sustituido con un halógeno.
4. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado porque R6 es un grupo seleccionado de: en el que cada Rb se selecciona independientemente de H, un grupo alquilo C1-6, un halógeno, un -OR’, en el que R’ representa un grupo alquilo C1-6 lineal o ramificado.
5. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque Ri R2 y R3 se seleccionan independientemente de hidrógeno o alquilo Ci-e; R4 y Re junto con el nitrógeno puente forman un grupo seleccionado de: en el que cada Ra se selecciona independientemente de H, un grupo alquilo Ci-6 o fenilo opcionalmente sustituido con un halógeno; R6 es un grupo seleccionado de: en el que cada Rb se selecciona independientemente de H, un grupo alquilo C1-6, un halógeno o -OR’, en el que R’ representa un grupo alquilo C1-6 lineal o ramificado.
6. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque se selecciona del grupo que consiste en: [1 ] maleato de 4-(2-(7-fenil-1 H-inden-3-il)etil)morfolina, [2] clorhidrato de 1-(2-(7-(4-fluorofenil)-1H-inden-3-il)etil)azepano, [3] maleato de 4-(2-(7-(piridin-4-il)-1 H-inden-3-il)etil)morfolina, [4] maleato de 1-(2-(7-(3-fluoropiridin-4-il)-1H-inden-3-il)etil)-4-metilpiperazina, [5] maleato de 1-metil-4-(2-(7-fenil-1H-inden-3-il)etil)piperazina, [6] maleato de 1-fenil-4-(2-(7-fenil-1 H-inden-3-il)etil)piperazina, [7] maleato de 1-(3-clorofenil)-4-(2-(7-fenil-1H-inden-3-il)etil)piperazina, [8] maleato de 1-(2-(7-fenil-1H-inden-3-il)etil)piperidina, [9] maleato de 1-(2-(7-fenil-1H-inden-3-il)etil)azepano, [10] maleato de 4-fenil-1-(2-(7-fenil-1H-inden-3-il)etil)piperidina, [11] maleato de 4-(2-(2-metil-7-fenil-1 H-inden-3-il)etil)morfolina, [12] maleato de 1-metil-4-(2-(2-metil-7-fenil-1H-inden-3-il)etil)piperazina, [13] maleato de 4-(2-(7-(4-fluorofenil)-1H-inden-3-il)etil)morfolina, [14] maleato de 1-(2-(7-(4-fluorofenil)-1H-inden-3-il)etil)-4-fenilpiperazina, [15] maleato de 1-(2-(7-(4-fluorofenil)-1H-inden-3-il)etil)piperidina, [16] maleato de 1 -(2-(7-(4-fluorofenil)-1 H-inden-3-il)etil)-4-metilpiperazina, [17] maleato de 1-(2-(7-(3-fluorofenil)-1H-inden-3-il)etil)-4-metilpiperazina, [18] maleato de 4-(2-(7-(3-fluorofenil)-1H-inden-3-il)etil)morfolina, [19] maleato de 4-(2-(7-(3,4-diclorofenil)-1H-inden-3-il)etil)morfolina, [20] maleato de 1-(2-(7-(3,4-diclorofen¡l)-1H-inden-3-il)etil)-4-metilpiperazina, [21] maleato de 4-(2-(7-(4-metoxifenil)-1H-inden-3-il)etil)morfolina, [22] maleato de 1-(2-(7-(4-metoxifenil)-1H-inden-3-il)etil)-4-metilpiperazina, [23] maleato de 1-(2-(7-(3,4-dimetoxifenil)-1H-inden-3-il)etil)-4-metilpiperazina, [24] maleato de 4-(2-(7-(3,4-dimetoxifenil)-1 H-inden-3-il)etil)morfolina, [25] maleato de 4-(2-(7-(tiofen-3-il)-1 H-inden-3-il)etil)morfolina, [26] maleato de 1-metil-4-(2-(7-(tiofen-3-il)-1 H-inden-3-il)etil)p¡perazina, [27] maleato de 1-(2-(7-(1H-1,2,3-triazol-1-il)-1H-inden-3-il)etil)-4- metilpiperazina, [28] maleato de 3,5-dimetil-4-(3-(2-(4-metilpiperazin-1-il)etil)-1H-inden-7- il)isoxazol, [29] maleato de 5-(3-(2-(4-metilpiperazin-1-il)etil)-1H-inden-7-il)pirimidina, [30] maleato de 1-metil-4-(2-(7-(piridin-4-il)-1 H-inden-3-il)etil)piperazina, [31] maleato de 1-metil-4-(2-(7-(piridin-4-il)-1H-inden-3-il)etil)-1,4-d¡azepano, [32] maleato de 1-metil-4-(2-(2-metil-7-(piridin-4-il)-1H-inden-3- il)etil)piperazina, [33] maleato de 1-(2-(7-(2-fluoropiridin-4-il)-1H-inden-3-il)etil)-4- metilpiperazina, [34] maleato de 4-(2-(7-(piridin-3-il)-1H-inden-3-il)etil)morfolina, [35] maleato de 1 -metil-4-(2-(7-(piridin-3-il)-1 H-inden-3-il)etil)piperazina, [36] maleato de 1-(2-(7-(6-metoxipiridin-3-il)-1H-inden-3-il)etil)-4- metilpiperazina, [37] maleato de 1-(2-(7-(6-fluoropiridin-3-il)-1H-inden-3-il)etil)-4- metilpiperazina, [38] maleato de 1-metil-4-(2-(7-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-1H-inden-3- il)etil)piperazina, [39] maleato de 4-(2-(7-(6-metoxipiridin-3-il)-1H-inden-3-il)etil)morfolina, [40] maleato de 1-metil-4-(2-(6-piridin-4-il)-1H-inden-3-il)etil)piperazina, [41] maleato de 1-(2-(6-(2-fluoropiridin-4-il)-1H-inden-3-il)etil)-4- metilpiperazina, o un solvato, profármaco o sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
7. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, uso como medicamento.
8. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, para su uso en el tratamiento o la profilaxis de una enfermedad o estado mediado por receptores sigma.
9. El compuesto de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque la enfermedad o el estado es dolor, especialmente dolor neuropático, dolor inflamatorio u otros estados de dolor que implican alodinia y/o hiperalgesia.
10. El compuesto de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque la alodinia es alodinia mecánica o alodinia termica.
11. El compuesto de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque el dolor neuropático es hiperpatia.
12. El compuesto de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque la enfermedad es diarrea, trastornos lipoproteicos, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, obesidad, migraña, artritis, hipertensión, arritmia, úlcera, glaucoma, déficits de aprendizaje, memoria y atención, trastornos de la cognición, enfermedades neurodegenerativas, enfermedades desmielinizantes, adicción a fármacos y sustancias químicas incluyendo cocaína, anfetamina, etanol y nicotina; discinesia tardía, epilepsia, accidente cerebrovascular, estrés, cáncer, estados psicóticos, en particular depresión, ansiedad o esquizofrenia; inflamación o enfermedades autoinmunitarias.
13. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula general (I): (I) en la que Ri, R2, R3, R4, R5 y R6 tienen los mismos significados que en la reivindicación 1, dicho procedimiento caracterizado porque comprende la reacción entre un compuesto de fórmula general (II): (II) y un compuesto de fórmula general (III): (Mi) en presencia de una base en un disolvente inerte, seguido por una reducción en presencia de un ácido prótico y un agente deshidratante.
14. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula general (I): (I) en la que Ri, R2, R3, R4, Rs y R6 tienen los mismos significados que en la reivindicación 1, dicho procedimiento caracterizado porque comprende: la reacción entre un compuesto de fórmula general (VI): (VI) en la que X es un halógeno y un compuesto de fórmula general (V): /0R Re-B, OR (V) en la que cada R representa independientemente un hidrógeno, un alquilo C1-6 o ambos R junto con el boro puente forman un ester cíclico borónico, en presencia de una base en un disolvente inerte y opcionalmente en presencia de un catalizador.
15. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un compuesto de fórmula general (I) como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 o un solvato, profármaco, isómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y al menos un vehículo, adyuvante, aditivo o portador farmaceuticamente aceptable.
MX2015000055A 2012-07-03 2013-07-03 Derivados de indeno que tienen afinidad por el receptor sigma, su preparación y su uso como medicamentos. MX358721B (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP12382268.6A EP2682391A1 (en) 2012-07-03 2012-07-03 Indene derivatives, their preparation and use as medicaments
PCT/EP2013/063989 WO2014006071A1 (en) 2012-07-03 2013-07-03 Indene derivatives, their preparation and use as medicaments

Publications (2)

Publication Number Publication Date
MX2015000055A true MX2015000055A (es) 2015-07-17
MX358721B MX358721B (es) 2018-09-03

Family

ID=48748207

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MX2015000055A MX358721B (es) 2012-07-03 2013-07-03 Derivados de indeno que tienen afinidad por el receptor sigma, su preparación y su uso como medicamentos.

Country Status (11)

Country Link
US (1) US9493434B2 (es)
EP (2) EP2682391A1 (es)
JP (1) JP6243416B2 (es)
CN (1) CN104520280B (es)
CA (1) CA2878346A1 (es)
ES (1) ES2608338T3 (es)
HK (1) HK1211570A1 (es)
IN (1) IN2015MN00064A (es)
MX (1) MX358721B (es)
PT (1) PT2870145T (es)
WO (1) WO2014006071A1 (es)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2682391A1 (en) * 2012-07-03 2014-01-08 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Indene derivatives, their preparation and use as medicaments
AU2016341884B2 (en) 2015-10-19 2021-06-10 Board Of Regents, The University Of Texas System Piperazinyl norbenzomorphan compounds and methods for using the same
WO2017190107A1 (en) * 2016-04-29 2017-11-02 Board Of Regents, The University Of Texas System Sigma receptor binders
EP3448520A4 (en) 2016-04-29 2020-07-29 Board Of Regents, The University Of Texas System SIGMA RECEIVER BINDERS

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5092827A (en) 1989-09-28 1992-03-03 International Paper Box Machine Co., Inc. Apparatus for folding paper boxes
US5292736A (en) * 1993-02-26 1994-03-08 Sterling Winthrop Inc. Morpholinoalkylindenes as antiglaucoma agents
US5965619A (en) 1996-06-13 1999-10-12 Cell Pathways Inc. Method for treating patients having precancerous lesions with substituted indene derivatives
US6028116A (en) 1998-04-03 2000-02-22 Cell Pathways, Inc. Substituted condensation products of 1H-indenyl-hydroxyalkanes with aldehydes for neoplasia
US20010006965A1 (en) 1998-04-17 2001-07-05 Rifat Pamukcu Method for treating patients with diabetic retinopathy by administering substituted sulfonyl indenyl acetic acids and alcohols
US5958982A (en) 1998-04-17 1999-09-28 Cell Pathways, Inc. Method for treating patients with sarcoidosis by administering substituted sulfonyl indenyl acetic acids, esters and alcohols
US20010020020A1 (en) 1998-04-17 2001-09-06 Rifat Pamukcu Method for treating patients with macular degeneration by administering substituted sulfonyl indenyl acetic acids and alcohols
US6025394A (en) 1999-01-29 2000-02-15 Cell Pathways, Inc. Method for treating patients with acne by administering substituted sulfonyl indenyl acetic acids, amides and alcohols
EP1634873A1 (en) 2004-08-27 2006-03-15 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Sigma receptor inhibitors
CA2577089A1 (en) * 2004-08-27 2006-03-02 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Sigma receptor inhibitors
CN101356149A (zh) * 2005-11-08 2009-01-28 戴尔·德·艾斯提夫实验室有限公司 茚衍生物，其制备方法和作为药物的用途
US8217041B2 (en) * 2005-11-08 2012-07-10 Laboratories del Sr. Esteve, S.A. Indene derivatives, their preparation and use as medicaments
EP1829869A1 (en) 2006-03-02 2007-09-05 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. 4,5,6,7-Tetrahydrobenzo[b]thiophene derivatives and their use as sigma receptor ligands
EP1847542A1 (en) 2006-04-21 2007-10-24 Laboratorios del Dr. Esteve S.A. Spiro[benzopyran] or spiro[benzofuran] derivatives which inhibit the sigma receptor
ATE495737T1 (de) * 2007-08-01 2011-02-15 Esteve Labor Dr Kombination von mindestens zwei 5-ht6-liganden
EP2070933A1 (en) 2007-12-07 2009-06-17 Laboratorios del Dr. Esteve S.A. Tricyclic triazolic compounds
EP2682391A1 (en) * 2012-07-03 2014-01-08 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Indene derivatives, their preparation and use as medicaments

Also Published As

Publication number Publication date
HK1211570A1 (en) 2016-05-27
JP2015521990A (ja) 2015-08-03
JP6243416B2 (ja) 2017-12-06
CA2878346A1 (en) 2014-01-09
EP2682391A1 (en) 2014-01-08
ES2608338T3 (es) 2017-04-07
MX358721B (es) 2018-09-03
IN2015MN00064A (es) 2015-10-16
US9493434B2 (en) 2016-11-15
US20150158831A1 (en) 2015-06-11
CN104520280A (zh) 2015-04-15
CN104520280B (zh) 2016-09-07
PT2870145T (pt) 2016-12-23
EP2870145B1 (en) 2016-09-21
EP2870145A1 (en) 2015-05-13
WO2014006071A1 (en) 2014-01-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE60014083T2 (de) Substituierte heterocyclylkondensierte gamma carboline
KR100868353B1 (ko) 도파민 ｄ4 수용체 길항제인 신규 피페라지닐프로필피라졸유도체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약학적 조성물
US5834493A (en) Indole derivatives as 5-HT1A and/or 5-HT2 ligands
EP3416948A1 (en) Sulfonylureas and related compounds and use of same
AU2016354661B2 (en) Substituted tricyclic 1,4-benzodiazepinone derivatives as allosteric modulators of group II metabotropic glutamate receptors
CA2770724A1 (en) 5-ht inhibiting indole compounds
KR20170129810A (ko) 치환된 트리시클릭 헤테로시클릭 화합물
JPWO2014168103A1 (ja) ピロール誘導体の結晶及びその製造方法
KR20180031773A (ko) Tnf 알파의 조정제로서 유용한 시클릭 화합물
MX2015000055A (es) Derivados de indeno, su preparacion y su uso como medicamentos.
JP2006522036A (ja) 精神疾患および神経障害の処置のための５−ｈｔ受容体アンタゴニスト
JP2011500728A (ja) 疾患の処置に有用なニコチン性アセチルコリン受容体の（１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノン−６−エン−４−イル）−ヘテロシクリル−メタノンリガンド
AU2011310078A1 (en) Chromene derivatives
JP2005506280A (ja) アリールおよびアミノアリール置換セロトニン受容体アゴニストおよびアンタゴニストリガンド
JP6401156B2 (ja) イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール誘導体、その製造方法、および医薬品としての使用
JP5461411B2 (ja) ドーパミンｄ３受容体のモジュレーターとしてのアザビシクロ［３．１．０］ヘキシル誘導体
JP6124154B2 (ja) 置換ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン、その製造方法及び薬剤としての使用
JP5539322B2 (ja) Ｃｂ−１リガンドとしての１，５−ジフェニル−ピロリジン−２−オン化合物
WO2004113344A1 (ja) ピラゾロピリミジン化合物のメタンスルホン酸塩、その結晶およびその製造方法
AU2014255679B2 (en) Tricyclic triazolic compounds as sigma receptors ligans
KR101246056B1 (ko) 도파민 ｄ４ 수용체 길항제로 유용한 피라졸부틸 화합물, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약학적 조성물
TW201144311A (en) Azaisoquionolinone derivatives as NK3 antagonists
WO2014157437A1 (ja) プロペラン誘導体
JPH01228969A (ja) ベンゾ〔６，７〕シクロヘプタ〔１，２−ｃ〕ピリダジン化合物およびその医薬用途

Legal Events

Date Code Title Description
FG Grant or registration