KR101246056B1 - 도파민 ｄ４ 수용체 길항제로 유용한 피라졸부틸 화합물, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약학적 조성물 - Google Patents
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본 발명은 피라졸부틸 화합물, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 피라졸부틸 화합물은 도파민 D4 수용체 친화력이 우수하고, 중추신경계 질환, 구체적으로는 정신분열증, 주의력결핍 과잉행동장애, 우울증, 스트레스성 질환, 공황장애, 공포증, 강박장애, 외상후 스트레스장애, 인식장애, 알츠하이머병, 파킨슨병, 불안증, 망상분열증, 열광증, 경련장애, 인격장애, 편두통, 약물중독, 알코올 중독, 비만, 섭식 장애, 수면장애 등의 치료 및 예방제로 유용하다.
Description
본 발명은 피라졸부틸 화합물, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 도파민 D4 수용체 친화력이 우수하므로 중추신경계 질환 예를 들면, 정신분열증, 주의력결핍 과잉행동장애, 우울증, 스트레스성 질환, 공황장애, 공포증, 강박장애, 외상후 스트레스장애, 인식장애, 알츠하이머병, 파킨슨병, 불안증, 망상분열증, 열광증, 경련장애, 인격장애, 편두통, 약물중독, 알코올 중독, 비만, 섭식 장애, 수면장애 등의 치료 및 예방제로 유용하다.
도파민(Dopamine)은 인간을 포함한 동물의 뇌에서 발견되는 신경신호전달에 필수적인 신경전달제(neurotransmitter)이다. 또한, 도파민 길항제(dopamine antagonists)는 도파민과 도파민 수용체와의 결합을 저해하는 항정신병 약물로서, 정신분열증 등의 중추신경계 질환 치료제로서 사용된다.
클로프로마진(Chloropromazine)의 항정신병 효과가 1952년에 발견된 이래로, 다양한 화학구조를 가지는 항정신병 약물이 다수 등장하였다. 클로프로마진(Chloropromazine) 및 할로페리돌(haloperidol)과 같은 전형적인 도파민 D2 수용체 작용 약물들은 정신분열증 치료 효과는 비교적 우수하였으나, 추체외로계 부작용(extrapyramidal side effects, EPS)을 비롯하여 성욕감퇴(sexual dysfunction), 기립성 저혈압(orthostatic hypotension), 과도한 진정작용(sedation) 및 체중 증가(weight gain) 등 매우 심각한 부작용을 초래하고 있기 때문에, 환자의 정상적인 생활을 불가능하게 만들고 따라서 사용상의 큰 제약이 되고 있다.
따라서 이러한 전통적인 정신병 치료약물들이 지니고 있는 단점을 보완할 수 있는 새로운 계열의 도파민 D4 수용체에 선택적 활성을 지닌 약물 개발이 시급히 요청되었다. 이중 가장 대표적인 D4 수용체 길항제는 클로자핀이다. 클로자핀은 도파민 D2 수용체에 대한 친화력은 미약하고 D4 수용체에 높은 선택성 지니는 것으로 보고되고 있다 (Van Tol, H.H.M et al., Nature 1991, 350, 610-614; Oak, J.N. et al., Eur. J. Pharmacol. 2000, 405, 303-327). 그러나 클로자핀은 기존의 전형적인 도파민 D2 수용체 작용 약물들에 비해서는 부작용이 적지만, 역시 추체외로계 부작용을 초래하고 있고 30∼50%의 환자에서 약효를 보이지 않고 있다. 이에, 최근에는 클로자핀보다 선택성이 뛰어난 도파민 D4 수용체 길항제 개발을 위한 연구가 활발히 이루어지고 있다 (Lober, S. et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2006, 16, 2955-9; Bartolome, J. M. et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2005, 15, 2898-901; Arora, J. et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2005, 15, 5253-5256; Nakane, M. et al., Neuropharmacology 2005, 49, 112-121., Peter Gmeiner.,J. Med. Chem. 2009, 52, 4923-4935).
이에 본 발명자들은 도파민 수용체에 친화력이 우수한 신규 페닐피라졸부틸 화합물을 합성하였고, 이들 신규 화합물이 도파민 D4 수용체에 뛰어난 친화력을 나타냄을 확인함으로써 본 발명을 완성하게 되었다.
본 발명은 다양한 치환기가 도입되어 있는 신규 구조의 피라졸부틸 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공하는데 그 목적이 있다.
또한, 본 발명은 피라졸부틸 화합물의 제조방법을 제공하는 것을 다른 목적으로 하고 있다.
또한, 본 발명은 피라졸부틸 화합물이 유효성분으로 포함되어 있어, 중추신경계 질환의 치료 및 예방에 유용한 약학적 조성물을 제공하는데 또 다른 목적이 있다.
상기 목적을 달성하기 위해 본 발명은 도파민 D4 수용체에 선택적인 길항 활성을 가지는 하기 화학식 1로 표시되는 피라졸부틸 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
[화학식 1]
상기 화학식 1에서,
X는 CH, 또는 N을 나타내고,
R1은 C6-C20의 아릴기를 나타내고,
R2는 C1-C10의 알킬기를 나타내고,
R3은 비스페닐메틸기; 비스(할로 치환된 페닐)메틸기; 페닐기; 할로, C1-C10의 알킬, C1-C10의 할로알킬, 및 C1-C10의 알콕시 중에서 선택된 치환체로 치환된 페닐기; 피리디닐기; 피리미디닐기; 벤조이미다졸릴기; 또는 케톤 치환된 벤조이미다졸릴기를 나타낸다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 피라졸부틸 화합물은 도파민 D4 수용체 친화력이 우수하므로 중추신경계 질환 예를 들면, 정신분열증, 주의력결핍 과잉행동장애, 우울증, 스트레스성 질환, 공황장애, 공포증, 강박장애, 외상후 스트레스장애, 인식장애, 알츠하이머병, 파킨슨병, 불안증, 망상분열증, 열광증, 경련장애, 인격장애, 편두통, 약물중독, 알코올 중독, 비만, 섭식 장애, 수면장애 등의 치료 및 예방제로 유효하다.
본 발명에 따른 화합물의 치환기 정의에 대해 보다 상세히 설명하면 다음과 같다.
본 발명에서의 "알킬"이라 함은 탄소수 1 내지 10개, 바람직하게는 탄소수 1 내지 6개를 갖는 직쇄상, 분쇄상 또는 고리상의 지방족 포화 또는 불포화 탄화수소기를 의미한다. 이를 좀 더 구체적으로 표기하면 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, n-펜틸, 네오-펜틸, 싸이클로펜틸, 싸이클로부틸메틸, n-헥실, 이소헥실, 싸이클로헥실 등이 포함될 수 있다.
본 발명에서의 "알콕시"라 함은 상기 정의된 알킬에 의해 수소원자가 치환된 하이드록시를 의미한다. 이를 좀더 구체적으로 표기하면, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, i-프로폭시, n-부톡시, i-부톡시, tert-부톡시 등이 포함될 수 있다.
본 발명에서의 "아릴"은 방향족 고리를 통틀어 말한다. 아릴은 6개 이상, 바람직하게는 6 내지 20개의 탄소원자를 포함하여 이루어진 단일 방향족 고리이거나, 여러 개의 고리가 인접하여 공명 안정화된 상태를 말한다. 이를 좀 더 구체적으로 표기하면, 페닐, 나프틸 등의 그룹을 예로 들 수 있다. 또한 아릴은 할로, C1-C10의 알킬, C1-C10의 할로알킬, 및 C1-C10의 알콕시 등의 치환체를 하나 이상 가질 수 있다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물에 있어 바람직하기로는 X는 CH, 또는 N을 나타내고; R1은 페닐기를 나타내고; R2는 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 또는 부틸기를 나타내고; R3은 비스페닐메틸기, 비스(4-플루오로페닐)메틸기, 페닐기, 2-플루오로페닐기, 4-플루오로페닐기, 4-클로로페닐기, 2,3-디메틸페닐기, 3,4-디메틸페닐기, 3-(트리플루오로메틸)페닐기, 2-메톡시페닐기, 피리딘-2-일기, 피리미딘-2-일기, 벤조[d]이미다졸릴기, 또는 벤조[d]이미다졸릴-2(3H)-온기를 나타내는 화합물이다.
특히 바람직한 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 예시하면 다음과 같다 :
1-(4-(3-이소프로필-1-페닐-1H-피라졸-5-일)부틸)-4-페닐피페라진 (화합물번호 1);
1-(2-플루오로페닐)-4-(4-(3-이소프로필-1-페닐-1H-피라졸-5-일)부틸)피페라진 (화합물번호 2);
1-(2,3-디메틸페닐)-4-(4-(3-이소프로필-1-페닐-1H-피라졸-5-일)부틸)피페라진 (화합물번호 3);
1-(3,4-디메틸페닐)-4-(4-(3-이소프로필-1-페닐-1H-피라졸-5-일)부틸)피페라진 (화합물번호 4);
1-(4-(3-이소프로필-1-페닐-1H-피라졸-5-일)부틸)-4-(2-메톡시페닐)피페라진 (화합물번호 5);
1-(4-플루오로페닐)-4-(4-(3-이소프로필-1-페닐-1H-피라졸-5-일)부틸)피페라진 (화합물번호 6);
1-(4-클로로페닐)-4-(4-(3-이소프로필-1-페닐-1H-피라졸-5-일)부틸)피페라진 (화합물번호 7);
4-(4-클로로페닐)-1-(4-(3-이소프로필-1-페닐-1H-피라졸-5-일)부틸)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘 (화합물번호 8);
1-(1-(4-(3-이소프로필-1-페닐-1H-피라졸-5-일)부틸)피페리딘-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온 (화합물번호 9);
1-(4-(3-이소프로필-1-페닐-1H-피라졸-5-일)부틸)-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)피페라진 (화합물번호 10);
2-(4-(4-(3-이소프로필-1-페닐-1H-피라졸-5-일)부틸)피페라진-1-일)피리미딘 (화합물번호 11);
1-(비스(4-플루오로페닐)메틸)-4-(4-(3-이소프로필-1-페닐-1H-피라졸-5-일)부틸)피페라진 (화합물번호 12);
1-(4-(3-이소프로필-1-페닐-1H-피라졸-5-일)부틸)-4-(피리딘-2-일)피페라진 (화합물번호 13);
1-(4-(5-이소프로필-1-페닐-1H-피라졸-3-일)부틸)-4-페닐피페라진 (화합물번호 14);
1-(2-플루오로페닐)-4-(4-(5-이소프로필-1-페닐-1H-피라졸-3-일)부틸)피페라진 (화합물번호 15);
1-(2,3-디메틸페닐)-4-(4-(5-이소프로필-1-페닐-1H-피라졸-3-일)부틸)피페라진 (화합물번호 16);
1-(3,4-디메틸페닐)-4-(4-(5-이소프로필-1-페닐-1H-피라졸-3-일)부틸)피페라진 (화합물번호 17);
1-(4-(5-이소프로필-1-페닐-1H-피라졸-3-일)부틸)-4-(2-메톡시페닐)피페라진 (화합물번호 18);
1-(4-플루오로페닐)-4-(4-(5-이소프로필-1-페닐-1H-피라졸-3-일)부틸)피페라진 (화합물번호 19)
1-(4-클로로페닐)-4-(4-(5-이소프로필-1-페닐-1H-피라졸-3-일)부틸)피페라진 (화합물번호 20);
4-(4-클로로페닐)-1-(4-(5-이소프로필-1-페닐-1H-피라졸-3-일)부틸)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘 (화합물번호 21);
1-(1-(4-(5-이소프로필-1-페닐-1H-피라졸-3-일)부틸)피페리딘-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온 (화합물번호 22);
1-(4-(5-이소프로필-1-페닐-1H-피라졸-3-일)부틸)-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)피페라진 (화합물번호 23);
2-(4-(4-(5-이소프로필-1-페닐-1H-피라졸-3-일)부틸)피페라진-1-일)피리미딘 (화합물번호 24);
1-(비스(4-플루오로페닐)메틸)-4-(4-(5-이소프로필-1-페닐-1H-피라졸-3-일)부틸)피페라진 (화합물번호 25);
1-(4-(5-이소프로필-1-페닐-1H-피라졸-3-일)부틸)-4-(피리딘-2-일)피페라진 (화합물번호 26);
1-페닐-4-(4-(1-페닐-3-프로필-1H-피라졸-5-일)부틸)피페라진 (화합물번호 27);
1-(2-플루오로페닐)-4-(4-(1-페닐-3-프로필-1H-피라졸-5-일)부틸)피페라진 (화합물번호 28);
1-(2,3-디메틸페닐)-4-(4-(1-페닐-3-프로필-1H-피라졸-5-일)부틸)피페라진 (화합물번호 29);
1-(3,4-디메틸페닐)-4-(4-(1-페닐-3-프로필-1H-피라졸-5-일)부틸)피페라진 (화합물번호 30);
1-(2-메톡시페닐)-4-(4-(1-페닐-3-프로필-1H-피라졸-5-일)부틸)피페라진 (화합물번호 31);
1-(4-플루오로페닐)-4-(4-(1-페닐-3-프로필-1H-피라졸-5-일)부틸)피페라진 (화합물번호 32);
1-(4-클로로페닐)-4-(4-(1-페닐-3-프로필-1H-피라졸-5-일)부틸)피페라진 (화합물번호 33);
4-(4-클로로페닐)-1-(4-(1-페닐-3-프로필-1H-피라졸-5-일)부틸)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘 (화합물번호 34);
1-(1-(4-(1-페닐-3-프로필-1H-피라졸-5-일)부틸)피페리딘-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온 (화합물번호 35);
1-(4-(1-페닐-3-프로필-1H-피라졸-5-일)부틸)-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)피페라진 (화합물번호 36);
2-(4-(4-(1-페닐-3-프로필-1H-피라졸-5-일)부틸)피페라진-1-일)피리미딘 (화합물번호 37);
1-(비스(4-플루오로페닐)메틸)-4-(4-(1-페닐-3-프로필-1H-피라졸-5-일)부틸)피페라진 (화합물번호 38);
1-(4-(1-페닐-3-프로필-1H-피라졸-5-일)부틸)-4-(피리딘-2-일)피페라진 (화합물번호 39);
1-페닐-4-(4-(1-페닐-5-프로필-1H-피라졸-3-일)부틸)피페라진 (화합물번호 40);
1-(2-플루오로페닐)-4-(4-(1-페닐-5-프로필-1H-피라졸-3-일)부틸)피페라진 (화합물번호 41);
1-(2,3-디메틸페닐)-4-(4-(1-페닐-5-프로필-1H-피라졸-3-일)부틸)피페라진 (화합물번호 42);
1-(3,4-디메틸페닐)-4-(4-(1-페닐-5-프로필-1H-피라졸-3-일)부틸)피페라진 (화합물번호 43);
1-(2-메톡시페닐)-4-(4-(1-페닐-5-프로필-1H-피라졸-3-일)부틸)피페라진 (화합물번호 44);
1-(4-플루오로페닐)-4-(4-(1-페닐-5-프로필-1H-피라졸-3-일)부틸)피페라진 (화합물번호 45);
1-(4-클로로페닐)-4-(4-(1-페닐-5-프로필-1H-피라졸-3-일)부틸)피페라진 (화합물번호 46);
4-(4-클로로페닐)-1-(4-(1-페닐-5-프로필-1H-피라졸-3-일)부틸)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘 (화합물번호 47);
1-(1-(4-(1-페닐-5-프로필-1H-피라졸-3-일)부틸)피페리딘-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온 (화합물번호 48);
1-(4-(1-페닐-5-프로필-1H-피라졸-3-일)부틸)-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)피페라진 (화합물번호 49);
2-(4-(4-(1-페닐-5-프로필-1H-피라졸-3-일)부틸)피페라진-1-일)피리미딘 (화합물번호 50);
1-(비스(4-플루오로페닐)메틸)-4-(4-(1-페닐-5-프로필-1H-피라졸-3-일)부틸)피페라진 (화합물번호 51);
1-(4-(1-페닐-5-프로필-1H-피라졸-3-일)부틸)-4-(피리딘-2-일)피페라진 (화합물번호 52).
한편, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법을 포함한다.
본 발명에 따른 제조방법은 하기 반응식 1에서 나타낸 바와 같이, 하기 화학식 2로 표시되는 피라졸알데하이드 화합물과 하기 화학식 3으로 표시되는 헤테로싸이클 화합물을 환원성 아민화 반응을 수행하여 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 방법을 포함하여 이루어진다.
[반응식 1]
상기 반응식 1에서, X, R1, R2, 및 R3은 각각 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다.
상기 반응식 1에 따른 환원성 아민화 반응은, 용매에 녹인 상기 화학식 2로 표시되는 피라졸알데하이드 화합물 용액과 상기 화학식 3으로 표시되는 헤테로싸이클 화합물 용액을 질소 기류하에서 분자체와 함께 실온에서 교반한 후 염기를 천천히 적하하고, 상온에서 30분 내지 1시간 정도 교반시킨 후 환원제를 넣어 환원시켜 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 얻는다. 상기 환원성 아민화 반응에 사용 가능한 용매는 통상의 유기용매이며, 구체적으로는 메틸렌클로라이드, 클로로포름, 1,2-다이클로로에탄 등이 사용될 수 있으며, 본 발명의 실시예에서는 메틸렌클로라이드를 사용하였다. 분자체는 입경이 0.1 내지 100 Å 범위의 것, 바람직하기로는 0.1 내지 10 Å 범위의 것을 사용하며, 본 발명의 실시예에서는 4Å 입경을 갖는 분자체를 사용하였다. 염기로는 트리에틸아민(TEA), 디이소프로필에틸아민(DIPEA) 등의 알킬아민이나, Na2CO3, K2CO3 등의 알칼리금속 또는 알칼리토금속의 염이 사용될 수 있으며, 본 발명의 실시예에서는 디이소프로필에틸아민(DIPEA)을 사용하였다. 염기는 반응물에 대하여 1 내지 5 당량 사용하며, 바람직하기로는 1 당량을 사용한다. 환원제로서는 NaBH4, NaBH(OAc)3 등을 사용할 수 있으며, 본 발명의 실시예에서는 NaBH(OAc)3를 사용하였다. 환원제의 사용량은 반응물에 대하여 1 내지 10 당량 정도이며, 바람직하기로는 3 당량 정도이다. 반응시간은 1 내지 24 시간 정도이며 바람직하게는 12 내지 15 시간이 적당하다. 반응온도는 실온이 적당하다. 반응이 완결된 후, 물을 넣어주어 환원제를 소멸시킨 후 관 크로마토그래피 등의 통상의 분리방법을 사용하여 본 발명이 목적하는 순수한 피라졸부틸 화합물을 얻는다.
상기 반응식 1에 따른 제조방법에서 원료물질로 사용되는 상기 화학식 2로 표시되는 피라졸알데하이드 화합물과 상기 화학식 3으로 표시되는 헤테로싸이클 화합물은 각각 공지 화합물로서 공지된 방법에 의해 쉽게 합성하여 사용할 수 있다.
상기 화학식 2로 표시되는 피라졸알데하이드 화합물의 경우는 베타-키토케톤과 하이드라진의 반응을 통해 합성할 수 있으며, 이의 제조방법을 간단히 소개하면 하기 반응식 2와 같다.
[반응식 2]
상기 반응식 2에서, R1, R2, 및 R3은 각각 상기에서 정의한 바와 같다.
상기 반응식 2에 나타난 바와 같이, 상기 화학식 4로 표시되는 케톤 화합물과 상기 화학식 5로 표시되는 감마-뷰티로락톤을 벤젠 용매하에서 NaOMe를 넣고 상온에서 반응을 시켜, 상기 화학식 6으로 표시되는 다이키토 화합물을 제조한다. 상기 화학식 6으로 표시되는 다이키토 화합물을 하이드라진과 반응시켜 상기 화학식 7a 또는 화학식 7b로 표시되는 피라졸 알코올 화합물을 제조한다. 상기에서 얻어진 화학식 7a 또는 화학식 7b로 표시되는 피라졸 알코올 유도체 각각을 15 중량% 농도의 데스-마틴 페리오디난 산화제을 이용하여 산화반응시켜 상기 화학식 2a 또는 화학식 2b로 표시되는 각각의 피라졸 알데하이드 유도체를 얻는다.
[데스-마틴 페리오디난]
한편, 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 도파민 D4 수용체에 대한 선택적 친화력이 우수하고, 중추신경계 질환 구체적으로는 정신분열증, 주의력결핍 과잉행동장애, 우울증, 스트레스성 질환, 공황장애, 공포증, 강박장애, 외상후 스트레스장애, 인식장애, 알츠하이머병, 파킨슨병, 불안증, 망상분열증, 열광증, 경련장애, 인격장애, 편두통, 약물중독, 알코올 중독, 비만, 섭식 장애, 수면장애 등의 치료 및 예방제로서도 유용하게 사용될 수 있다.
따라서, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 약제학적으로 허용 가능한 이들의 염이 유효성분으로 함유되어 있어 중추신경계 질환 치료 및 예방제로 유효한 약제조성물을 포함한다.
본 발명에서의 약제학적으로 허용 가능한 염은 당해 기술 분야에서 통상적인 방법에 의해 제조될 수 있는 것으로, 예를 들면 염산, 브롬산, 황산, 황산수소나트륨, 인산, 질산, 탄산 등과 같은 무기산과의 염, 개미산, 아세트산, 프로피온산, 옥살산, 석신산, 벤조산, 시트르산, 말레인산, 말론산, 타르타르산, 글루콘산, 락트산, 게스티스산, 푸마르산, 락토비온산, 살리실릭산, 트리플루오로아세트산, 또는 아세틸살리실릭산(아스피린)과 같은 유기산과의 염, 글리신, 알라닌, 바닐린, 이소루신, 세린, 시스테인, 시스틴, 아스파라진산, 글루타민, 리진, 아르기닌, 타이로신, 프롤린 등과 같은 아미노산과의 염, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, 톨루엔설폰산 등과 같은 설폰산과의 염, 나트륨, 칼륨 등의 알칼리금속과의 반응에 의한 금속염, 또는 암모늄 이온과의 염 등을 포함한다.
또한, 본 발명의 약제 조성물은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 약제학적으로 허용 가능한 이들의 염에 통상의 무독성 약제학적으로 허용 가능한 담체, 보강제 및 부형제 등을 첨가하여 약제학적 분야에서 통상적인 제제 예를 들면 정제, 캅셀제, 트로키제, 액제, 현탁제 등의 경구 투여용 제제 또는 비경구 투여용 제제로 제조하여, 여러 종류의 중추신경계 질환의 예방과 치료에 사용될 수 있다.
본 발명의 약제 조성물에 사용될 수 있는 부형제로는 감미제, 결합제, 용해제, 용해보조제, 습윤제, 유화제, 등장화제, 흡착제, 붕해제, 산화방지제, 방부제, 활탁제, 충진제, 방향제 등이 포함될 수 있다. 예를 들면 락토스, 덱스트로스, 슈크로스, 만니톨, 솔비톨, 셀룰로오스, 글라이신, 실리카, 탈크, 스테아린산, 스테린, 마그네슘 스테아린산염, 마그네슘 알루미늄 규산염, 녹말, 젤라틴, 트라가칸트 고무, 알지닌산, 소디움 알진산염, 메틸셀룰로오스, 소디움 카르복실메틸셀룰로오스, 아가, 물, 에탄올, 폴리에틸렌글리콜, 폴리비닐피롤리돈, 염화나트륨, 염화칼슘, 오렌지 엣센스, 딸기 엣센스, 바닐라 향 등을 들 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물의 인체에 대한 투여용량은 환자의 나이, 몸무게, 성별, 투여형태, 건강상태 및 질병정도에 따라 달라질 수 있으며, 몸무게가 70 kg인 성인환자를 기준으로 할 때 일반적으로 1일 0.01 mg 내지 5000 mg이며, 의사 또는 약사의 판단에 따라 일정 시간 간격으로 1일 1회 내지 수회로 분할 투여할 수도 있다.
다음의 실시예는 상기 반응식 1에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 합성과 관련된 일례이며, 본 발명이 이들 실시예에 의해 한정되는 것은 결코 아니다.
[실시예]
실시예 1. 1-(4-(3-이소프로필-1-페닐-1H-피라졸-5-일)부틸)-4-페닐피페라진 (화합물번호 1)
4-(3-이소프로필-1-페닐-1H-피라졸-5-일)부타날 (60 mg, 0.234 mmol)과 1-페닐피페라진 (0.036 mL, 0.234 mmol)을 CH2Cl2 5 mL에 녹여서 교반하고 4Å 분자체를 0.62 g을 넣어주었다. 반응용액에 디이소프로필에틸아민 (DIPEA; 0.061 mL, 0.351 mmol)를 천천히 넣어주었다. 상온에서 30분간 교반한 후, NaBH(OAc)3 (149 mg, 0.702 mmol)를 넣고 12시간 교반하였다. 반응 진행과 완결은 TLC로 확인하였다. 반응 완결 후, 반응 혼합물에 물 0.1 mL를 넣고 3분간 교반하였다. 관 크로마토그래피 (EtOAc:Hexane=3:1, v/v)를 이용하여 67 mg (71%)의 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, MeOH-d 4) δ 7.71-7.65 (m, 5H), 7.31-7.27 (m, 2H), 7.04 (d, 2H, J = 8 Hz), 6.95 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 6.74 (s, 1H), 3.81 (d, 2H, J = 11.6 Hz), 3.64(d, 2H, J = 10 Hz), 3.23-3.14 (m, 7H), 2.77 (t, 2H, J = 7.5 Hz), 1.85-1.77 (m, 4H), 1.40 (d, 6H, J = 6.8 Hz)
실시예 2. 1-(2-플루오로페닐)-4-(4-(3-이소프로필-1-페닐-1H-피라졸-5-일)부틸)피페라진 (화합물번호 2)
상기 실시예 1과 같은 방법으로 4-(3-이소프로필-1-페닐-1H-피라졸-5-일)부타날 (60 mg, 0.234 mmol), 1-(2-플루오로페닐)피페라진 (35 mg, 0.234 mmol), DIPEA (0.061 mL, 0.351 mmol) 그리고 NaBH(OAc)3 (149 mg, 0.702 mmol)를 사용하여 64 mg (65%)의 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, MeOH-d 4) δ 7.60-7.47 (m, 5H), 7.14-7.05 (m, 4H), 6.35 (s, 1H), 3.63-3.56 (m, 4H), 3.22-3.11 (m, 6H), 3.02 (m, 1H), 2.77-2.73 (t, 2H, J = 7.6 Hz), 1.82-1.66 (m, 4H), 1.31 (d, 6H, J = 6.8 Hz)
실시예 3. 1-(2,3-디메틸페닐)-4-(4-(3-이소프로필-1-페닐-1H-피라졸-5-일)부틸)피페라진 (화합물번호 3)
상기 실시예 1과 같은 방법으로 4-(3-이소프로필-1-페닐-1H-피라졸-5-일)부타날 (60 mg, 0.234 mmol), 1-(2,3-디메틸페닐)피페라진 (44.5 mg, 0.234 mmol), DIPEA (0.061 mL, 0.351 mmol) 그리고 NaBH(OAc)3 (149 mg, 0.702 mmol)를 사용하여 69 mg (68%)의 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, MeOH-d 4) δ 7.60-7.45 (m, 5H), 7.09-7.07 (m, 1H), 6.98-6.96 (m, 2H), 6.31 (s, 1H), 3.60 (d, 2H, J = 11.6 Hz), 3.24-3.17 (m, 6H), 3.12-3.06 (m, 2H), 3.03 (m, 1H), 2.28(s, 3H), 2.26(s, 3H), 1.83-1.68 (m, 4H), 1.31 (d, 6H, J = 6.8 Hz)
실시예 4. 1-(3,4-디메틸페닐)-4-(4-(3-이소프로필-1-페닐-1H-피라졸-5-일)부틸)피페라진 (화합물번호 4)
상기 실시예 1과 같은 방법으로 4-(3-이소프로필-1-페닐-1H-피라졸-5-일)부타날 (60 mg, 0.234 mmol), 1-(3,4-디메틸페닐)피페라진 (44.5 mg, 0.234 mmol), DIPEA (0.061 mL, 0.351 mmol) 그리고 NaBH(OAc)3 (149 mg, 0.702 mmol)를 사용하여 71 mg (70%)의 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, MeOH-d 4) δ 7.67-7.59 (m, 5H), 7.05 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 6.87 (s, 1H), 6.78 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 6.60 (s, 1H), 3.76-3.61 (m, 4H), 3.28-3.09 (m, 7H), 2.77 (t, 2H, J = 8.4 Hz), 2.25 (s, 3H), 2.20 (s, 3H) 1.84-1.73 (m, 4H) 1.38 (d, 6H, J = 6.8 Hz)
실시예 5. 1-(4-(3-이소프로필-1-페닐-1H-피라졸-5-일)부틸)-4-(2-메톡시페닐)피페라진 (화합물번호 5)
상기 실시예 1과 같은 방법으로 4-(3-이소프로필-1-페닐-1H-피라졸-5-일)부타날 (60 mg, 0.234 mmol), 1-(2-메톡시페닐)피페라진 (45 mg, 0.234 mmol), DIPEA (0.061 mL, 0.351 mmol) 그리고 NaBH(OAc)3 (149 mg, 0.702 mmol)를 사용하여 65 mg (64%)의 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, MeOH-d 4) δ 7.56-7.30 (m, 5H), 7.10-7.08 (m, 1H), 7.05-7.00 (m, 2H), 6.96-6.94 (m, 1H), 6.63 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.63-3.57 (m, 4H), 3.27-3.11 (m, 7H), 2.79-2.75 (m, 2H), 1.84-1.76 (m, 4H), 1.38 (d, 6H, J = 6.8 Hz)
실시예 6. 1-(4-플루오로페닐)-4-(4-(3-이소프로필-1-페닐-1H-피라졸-5-일)부틸)피페라진 (화합물번호 6)
상기 실시예 1과 같은 방법으로 4-(3-이소프로필-1-페닐-1H-피라졸-5-일)부타날 (60 mg, 0.234 mmol), 1-(4-플루오로페닐)피페라진 (69 mg, 0.234 mmol), DIPEA (0.162 mL, 0.936 mmol) 그리고 NaBH(OAc)3 (149 mg, 0.702 mmol)를 사용하여 65 mg (64%)의 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, MeOH-d 4) δ 7.66-7.58 (m, 5H), 7.40-7.02 (m, 4H), 6.58 (s, 1H), 3.72-3.61 (m, 4H), 3.21-3.07 (m, 7H), 2.76 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 1.83-1.74 (m, 4H), 1.37 (d, 6H, J = 6.8 Hz)
실시예 7. 1-(4-클로로페닐)-4-(4-(3-이소프로필-1-페닐-1H-피라졸-5-일)부틸)피페라진 (화합물번호 7)
상기 실시예 1과 같은 방법으로 4-(3-이소프로필-1-페닐-1H-피라졸-5-일)부타날 (60 mg, 0.234 mmol), 1-(4-클로로페닐)피페라진 (63 mg, 0.234 mmol), DIPEA (0.162 mL, 0.936 mmol) 그리고 NaBH(OAc)3 (149 mg, 0.702 mmol)를 사용하여 71 mg (70%)의 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, MeOH-d 4) δ 7.66-7.58 (m, 5H), 7.27 (d, 2H, J = 4.4 Hz ), 7.00 (d, 2H, J = 4.4 Hz ), 6.57(s, 1H), 3.80 (d, 2H, J = 13.6Hz), 3.62 (d, 2H, J = 13.6 Hz), 3.20-3.09 (m, 7H), 2.77 (t, 2H, J = 7.4 Hz), 1.83-1.74 (m, 4H), 1.37 (d, 6H, J = 6.8 Hz)
실시예 8. 4-(4-클로로페닐)-1-(4-(3-이소프로필-1-페닐-1H-피라졸-5-일)부틸)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘 (화합물번호 8)
상기 실시예 1과 같은 방법으로 4-(3-이소프로필-1-페닐-1H-피라졸-5-일)부타날 (60 mg, 0.234 mmol), 4-(4-클로로페닐)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘 (54 mg, 0.234 mmol), DIPEA (0.122 mL, 0.702 mmol) 그리고 NaBH(OAc)3 (149 mg, 0.702 mmol)를 사용하여 60 mg (60%)의 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, MeOH-d 4) δ 7.70-7.64 (m, 5H), 7.49-7.49 (m, 2H), 7.39-7.36 (m, 2H), 6.71 (s, 1H), 6.15 (br s, 1H), 4.05-4.03 (m, 1H), 4.21-4.06 (m, 1H), 3.82-3.70(m, 2H), 3.26-3.22 (m, 2H), 3.18-3.15 (m, 1H), 3.05-2.95 (br, 1H), 2.83-2.76 (m, 3H), 1.37 (d, 6H, J = 6.8 Hz)
실시예 9. 1-(1-(4-(3-이소프로필-1-페닐-1H-피라졸-5-일)부틸)피페리딘-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온 (화합물번호 9)
상기 실시예 1과 같은 방법으로 4-(3-이소프로필-1-페닐-1H-피라졸-5-일)부타날 (60 mg, 0.234 mmol), 4-(2-케토-1H-벤조[d]이미다졸일)피페리딘 (52 mg, 0.234 mmol), DIPEA (0.061 mL, 0.351 mmol) 그리고 NaBH(OAc)3 (149 mg, 0.702 mmol)를 사용하여 75 mg (70%)의 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, MeOH-d 4) δ 7.68-7.61 (m, 5H), 7.46-7.44 (m, 1H), 7.12-7.08 (m, 3H), 6.65 (s, 1H), 4.61 (br, 1H), 3.73-3.70 (m, 2H), 3.24-3.13 (m, 5H), 2.93-2.88 (m, 2H), 2.80-2.76 (m, 2H), 2.08-2.00(m, 2H), 1.85-1.75(m, 4H), 1.37 (d, 6H, J = 6.8 Hz)
실시예 10. 1-(4-(3-이소프로필-1-페닐-1H-피라졸-5-일)부틸)-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)피페라진 (화합물번호 10);
상기 실시예 1과 같은 방법으로 4-(3-이소프로필-1-페닐-1H-피라졸-5-일)부타날 (60 mg, 0.234 mmol), 1-(3-(트리플루오로메틸)페닐)피페라진 (63 mg, 0.234 mmol), DIPEA (0.122 mL, 0.702 mmol) 그리고 NaBH(OAc)3 (149 mg, 0.702 mmol)를 사용하여 75 mg (68%)의 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, MeOH-d 4) δ 7.626-7.57 (m, 3H), 7.54-7.52 (m, 2H), 7.47-7.45 (m, 1H), 7.27-7.26 (m, 2H), 7.20-7.18 (m, 1H), 6.45 (s, 1H), 3.93-3.90 (m, 2H), 3.66-3.63 (m, 2H), 3.22-3.16 (m, 6H), 3.07-3.04 (m, 1H), 2.77-2.74 (m, 2H), 1.81-1.71 (m, 4H), 1.34 (m, 6H)
실시예 11. 2-(4-(4-(3-이소프로필-1-페닐-1H-피라졸-5-일)부틸)피페라진-1-일)피리미딘 (화합물번호 11)
상기 실시예 1과 같은 방법으로 4-(3-이소프로필-1-페닐-1H-피라졸-5-일)부타날 (60 mg, 0.234 mmol), 2-(피페라진-1-일)피리미딘 (56 mg, 0.234 mmol), DIPEA (0.162 mL, 0.936 mmol) 그리고 NaBH(OAc)3 (149 mg, 0.702 mmol)를 사용하여 58 mg (60%)의 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, MeOH-d 4) δ 8.48-8.46 (m, 2H), 7.70-7.62 (m, 5H), 6.82-6.81 (m, 1H), 6,67 (s, 1H), 3.67-3.63 (m, 2H), 3.50-3.43 (m, 2H), 3.22-3.13 (m, 4H), 2.77 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 1.88-1.74 (m, 4H), 1.39 (d, 6H, J = 6.8 Hz)
실시예 12. 1-(비스(4-플루오로페닐)메틸)-4-(4-(3-이소프로필-1-페닐-1H-피라졸-5-일)부틸)피페라진 (화합물번호 12)
상기 실시예 1과 같은 방법으로 4-(3-이소프로필-1-페닐-1H-피라졸-5-일)부타날 (60 mg, 0.234 mmol), 1-(비스(4-플루오로페닐)메틸)피페라진 (68 mg, 0.234 mmol), DIPEA (0.061 mL, 0.351 mmol) 그리고 NaBH(OAc)3 (149 mg, 0.702 mmol)를 사용하여 86 mg (70%)의 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, MeOH-d 4) δ 7.66-7.57 (m, 9H), 7.11(t, 4H, J = 8.4 Hz), 6.61 (s, 1H), 3.56-3.40 (br, 2H), 3.17-3.08 (m, 5H), 2.73 (t, 3H, J = 7.2 Hz), 1.77-1.72 (m, 4H), 1.36 (d, 6H, J = 7.2 Hz)
실시예 13. 1-(4-(3-이소프로필-1-페닐-1H-피라졸-5-일)부틸)-4-(피리딘-2-일)피페라진 (화합물번호 13)
상기 실시예 1과 같은 방법으로 4-(3-이소프로필-1-페닐-1H-피라졸-5-일)부타날 (60 mg, 0.234 mmol), 1-(피리딘-2-일)피페라진 (39 mg, 0.234 mmol), DIPEA (0.061 mL, 0.351 mmol) 그리고 NaBH(OAc)3 (149 mg, 0.702 mmol)를 사용하여 69 mg (73%)의 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, MeOH-d 4) δ 8.12-8.06 (m, 2H), 7.60-7.48 (m, 5H), 7.39 (d, 1H, J = 9.2 Hz), 7.10 (t, 1H, J = 6.4 Hz), 6.33 (s, 1H), 4.50-4.40 (br, 2H), 3.80-3.60 (br, 4H), 3.21 (t, 3H, J = 8.0 Hz), 3.10-3.00 (m, 1H), 2.76 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 1.86-1.79 (m, 2H), 1.75-1.69 (m, 2H), 1.32 (d, 6H, J = 6.8 Hz)
실시예 14. 1-(4-(5-이소프로필-1-페닐-1H-피라졸-3-일)부틸)-4-페닐피페라진 (화합물번호 14)
상기 실시예 1과 같은 방법으로 4-(5-이소프로필-1-페닐-1H-피라졸-3-일)부타날 (60 mg, 0.234 mmol), 1-페닐피페라진 (0.036 mL, 0.234 mmol), DIPEA (0.061 mL, 0.351 mmol) 그리고 NaBH(OAc)3 (149 mg, 0.702 mmol)를 사용하여 66 mg (70%)의 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, MeOH-d 4) δ 7.73-7.64 (m, 5H), 7.33-7.29 (m, 2H), 7.10-7.07 (m, 2H), 7.00-6.96 (m, 1H), 6.74 (s, 1H), 3.90-3.60 (m, 4H), 3.31-3.26 (m, 7H), 3.00-2.90 (m, 3H), 2.02-1.85 (m, 4H), 1.26 (d, 6H, J = 7.2 Hz)
실시예 15. 1-(2-플루오로페닐)-4-(4-(5-이소프로필-1-페닐-1H-피라졸-3-일)부틸)피페라진 (화합물번호 15)
상기 실시예 1과 같은 방법으로 4-(5-이소프로필-1-페닐-1H-피라졸-3-일)부타날 (60 mg, 0.234 mmol), 1-(2-플루오로페닐)피페라진 (35 mg, 0.234 mmol), DIPEA (0.061 mL, 0.351 mmol) 그리고 NaBH(OAc)3 (149 mg, 0.702 mmol)를 사용하여 70 mg (71%)의 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, MeOH-d 4) δ 7.66-7.56 (m, 5H), 7.14-7.05 (m, 4H), 6.55 (s, 1H), 3.70-3.56 (m, 4H), 3.30-3.27 (m, 2H), 3.22-3.18 (m, 2H), 3.00-2.96 (m, 1H), 2.86 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 1.94-1.86 (m, 4H), 1.25 (d, 6H, J = 7.2 Hz)
실시예 16. 1-(2,3-디메틸페닐)-4-(4-(5-이소프로필-1-페닐-1H-피라졸-3-일)부틸)피페라진 (화합물번호 16)
상기 실시예 1과 같은 방법으로 4-(5-이소프로필-1-페닐-1H-피라졸-3-일)부타날 (60 mg, 0.234 mmol), 1-(2,3-디메틸페닐)피페라진 (44.5 mg, 0.234 mmol), DIPEA (0.061 mL, 0.351 mmol) 그리고 NaBH(OAc)3 (149 mg, 0.702 mmol)를 사용하여 65 mg (65%)의 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, MeOH-d 4) δ 7.64-7.60 (m, 2H), 7.55-7.53 (m, 3H), 7.07 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 6.96 (d, 2H, J= 7.6 Hz), 6.50 (s, 1H), 3.67-3.64 (m, 2H), 3.27-3.19 (m, 4H), 3.15-3.08 (m, 4H), 3.00-2.95 (m, 1H), 2.84 (t, 2H, J = 7.6 Hz), 2.27 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.95-1.85 (m, 4H), 1.22 (d, 6H, J = 7.2 Hz)
실시예 17. 1-(3,4-디메틸페닐)-4-(4-(5-이소프로필-1-페닐-1H-피라졸-3-일)부틸)피페라진 (화합물번호 17)
상기 실시예 1과 같은 방법으로 4-(5-이소프로필-1-페닐-1H-피라졸-3-일)부타날 (60 mg, 0.234 mmol), 1-(3,4-디메틸페닐)피페라진 (44.5 mg, 0.234 mmol), DIPEA (0.061 mL, 0.351 mmol) 그리고 NaBH(OAc)3 (149 mg, 0.702 mmol)를 사용하여 69 mg (68%)의 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, MeOH-d 4) δ 7.68-7.59 (m, 5H), 7.08 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 6.94 (s, 1H), 6.85 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 6.63 (s, 1H), 3.72-3.37 (br, 6H), 3.00-2.95 (m, 1H), 2.88 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 2.25 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 1.96-1.85 (m, 4H), 1.24 (d, 6H, J = 7.2 Hz)
실시예 18. 1-(4-(5-이소프로필-1-페닐-1H-피라졸-3-일)부틸)-4-(2-메톡시페닐)피페라진 (화합물번호 18)
상기 실시예 1과 같은 방법으로 4-(5-이소프로필-1-페닐-1H-피라졸-3-일)부타날 (60 mg, 0.234 mmol), 1-(2-메톡시페닐)피페라진 (45 mg, 0.234 mmol), DIPEA (0.061 mL, 0.351 mmol) 그리고 NaBH(OAc)3 (149 mg, 0.702 mmol)를 사용하여 69 mg (68%)의 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, MeOH-d 4) δ 7.70-7.61 (m, 5H), 7.20-7.06 (m, 2H), 7.03 (d, 1H, J = 8 Hz), 6.96 (d, 1H, J= 8 Hz), 6.66 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.70-3.40 (m, 6H), 3.27-3.25 (m, 4H), 3.00-2.92 (s, 1H), 2.89 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 2.00-1.85 (m, 4H), 1.25 (d, 6H, J = 7.2 Hz)
실시예 19. 1-(4-플루오로페닐)-4-(4-(5-이소프로필-1-페닐-1H-피라졸-3-일)부틸)피페라진 (화합물번호 19)
상기 실시예 1과 같은 방법으로 4-(5-이소프로필-1-페닐-1H-피라졸-3-일)부타날 (60 mg, 0.234 mmol), 1-(4-플루오로페닐)피페라진 (69 mg, 0.234 mmol), DIPEA (0.162 mL, 0.936 mmol) 그리고 NaBH(OAc)3 (149 mg, 0.702 mmol)를 사용하여 67 mg (68%)의 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, MeOH-d 4) δ 7.65-7.55 (m, 5H), 7.06-7.03 (m, 4H), 6.54 (s,1H), 3.80-3.35 (br, 4H), 3.28-3.25 (m, 4H), 3.20-3.05 (br, 2H), 3.00-2.94 (m, 1H), 2.85 (t, 2H, J= 7.2 Hz), 2.00-1.82 (m, 4H), 1.24 (d, 6H, J = 7.2 Hz)
실시예 20. 1-(4-클로로페닐)-4-(4-(5-이소프로필-1-페닐-1H-피라졸-3-일)부틸)피페라진 (화합물번호 20)
상기 실시예 1과 같은 방법으로 4-(5-이소프로필-1-페닐-1H-피라졸-3-일)부타날 (60 mg, 0.234 mmol), 1-(4-클로로페닐)피페라진 (63 mg, 0.234 mmol), DIPEA (0.162 mL, 0.936 mmol) 그리고 NaBH(OAc)3 (149 mg, 0.702 mmol)를 사용하여 66 mg (65%)의 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (400MHz, MeOH-d 4) δ 7.61-7.59 (m, 3H), 7.51-7.49 (m, 2H), 7.27-7.25 (m, 2H), 7.01-6.99 (m, 2H), 6.42 (s, 1H), 3.83-3.79 (m, 2H), 3.69-3.65 (m, 2H), 3.30-3.24 (m, 5H), 3.15-3.05 (m, 2H), 3.00-2.94 (m, 1H), 2.80 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 2.00-1.83 (m, 4H), 1.20 (d, 6H, J = 7.2 Hz)
실시예 21. 4-(4-클로로페닐)-1-(4-(5-이소프로필-1-페닐-1H-피라졸-3-일)부틸)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘 (화합물번호 21)
상기 실시예 1과 같은 방법으로 4-(5-이소프로필-1-페닐-1H-피라졸-3-일)부타날 (60 mg, 0.234 mmol), 4-(4-클로로페닐)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘 (54mg, 0.234 mmol), DIPEA (0.122 mL, 0.702 mmol) 그리고 NaBH(OAc)3 (149 mg, 0.702 mmol)를 사용하여 65 mg (64%)의 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (400MHz, MeOH-d 4) δ 7.67-7.57 (m, 5H), 7.52-7.39 (m, 4H), 6,60 (s, 1H), 6.16 (s, 1H), 4.14-4.09 (m, 2H), 3.85-3.78 (m, 2H), 3.39-3.35 (m 2H), 3.00-2.94 (m, 1H), 2.88 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 1.99-1.84 (m, 4H), 1.23 (d, 6H, J = 6.8 Hz)
실시예 22. 1-(1-(4-(5-이소프로필-1-페닐-1H-피라졸-3-일)부틸)피페리딘-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온 (화합물번호 22)
상기 실시예 1과 같은 방법으로 4-(5-이소프로필-1-페닐-1H-피라졸-3-일)부타날 (60 mg, 0.234 mmol), 4-(2-케토-1H-벤조[d]이미다졸일)피페리딘 (52 mg, 0.234 mmol), DIPEA (0.061 mL, 0.351 mmol) 그리고 NaBH(OAc)3 (149 mg, 0.702 mmol)를 사용하여 70 mg (65%)의 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (400MHz, MeOH-d 4) δ 7.66-7.62 (m, 3H), 7.57-7.54 (m, 2H), 7.43-7.41 (m, 1H), 7.11-7.07 (m, 3H), 6.52 (s, 1H), 4.63-4.60 (m, 1H), 3.76 (d, 2H, J= 12.8 Hz), 3.27-3.21 (m, 4H), 3.00-2.94 (m, 1H), 2.93-2.82 (m, 4H), 2.08 (d, 2H, J = 12.8 Hz), 1.97-1.83 (m, 4H), 1.22 (d, 6H, J = 6.8 Hz)
실시에 23. 1-(4-(5-이소프로필-1-페닐-1H-피라졸-3-일)부틸)-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)피페라진 (화합물번호 23)
상기 실시예 1과 같은 방법으로 4-(5-이소프로필-1-페닐-1H-피라졸-3-일)부타날 (60 mg, 0.234 mmol), 1-(3-(트리플루오로메틸)페닐)피페라진 (63 mg, 0.234 mmol), DIPEA (0.122 mL, 0.702 mmol) 그리고 NaBH(OAc)3 (149 mg, 0.702 mmol)를 사용하여 72 mg (65%)의 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (400MHz, MeOH-d 4) δ δ 7.67-7.64 (m, 3H), 7.60-7.58 (m, 2H), 7.47 (t, 1H, J = 7.6Hz), 7.28-7.26 (m, 2H), 7.19 (d, J = 7.6Hz), 6.60 (s, 1H), 3.93 (d, 2H, J = 11.2Hz), 3.71 (d, 2H, J = 11.2Hz), 3.28-3.15 (m, 6H), 3.00-2.94 (m, 1H), 2.87 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 1.99-1.84 (m, 4H), 1.23 (d, 6H, J = 6.8 Hz)
실시예 24. 2-(4-(4-(5-이소프로필-1-페닐-1H-피라졸-3-일)부틸)피페라진-1-일)피리미딘 (화합물번호 24)
상기 실시예 1과 같은 방법으로 4-(5-이소프로필-1-페닐-1H-피라졸-3-일)부타날 (60 mg, 0.234 mmol), 2-(피페라진-1-일)피리미딘 (56 mg, 0.234 mmol), DIPEA (0.162 mL, 0.936 mmol) 그리고 NaBH(OAc)3 (149 mg, 0.702 mmol)를 사용하여 63 mg (64%)의 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (400MHz, MeOH-d 4) δ 8.59-8.55 (m, 2H), 7.72-7.65 (m, 5H), 6.96 (t, 1H, J = 5.2 Hz), 6.75 (s, 1H), 3.74-3.64 (br, 4H), 3.30-3.25 (m, 6H), 3.00-2.90 (m, 3H), 2.02-1.87 (m, 4H), 1.26 (d, 6H, J = 7.2 Hz)
실시예 25. 1-(비스(4-플루오로페닐)메틸)-4-(4-(5-이소프로필-1-페닐-1H-피라졸-3-일)부틸)피페라진 (화합물번호 25)
상기 실시예 1과 같은 방법으로 4-(5-이소프로필-1-페닐-1H-피라졸-3-일)부타날 (60 mg, 0.234 mmol), 1-(비스(4-플루오로페닐)메틸)피페라진 (68 mg, 0.234 mmol), DIPEA (0.061 mL, 0.351 mmol) 그리고 NaBH(OAc)3 (149 mg, 0.702 mmol)를 사용하여 88 mg (72%)의 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (400MHz, MeOH-d 4) δ 7.66-7.62 (m, 5H), 7.58-7.55(m, 4H), 7.13 (t, 4H, J= 8.8 Hz), 6.54 (s, 1H), 3.70-3.45 (br, 4H), 3.35-3.30 (m, 3H), 3.28-3.23 (m, 3H), 3.01-2.94 (m, 1H), 2.83 (t, 2H, J = 6.8 Hz), 1.90-1.83 (m, 4H), 1.21 (d, 6H, J = 6.8 Hz)
실시예 26. 1-(4-(5-이소프로필-1-페닐-1H-피라졸-3-일)부틸)-4-(피리딘-2-일)피페라진 (화합물번호 26)
상기 실시예 1과 같은 방법으로 4-(5-이소프로필-1-페닐-1H-피라졸-3-일)부타날 (60 mg, 0.234 mmol), 1-(피리딘-2-일)피페라진 (39 mg, 0.234 mmol), DIPEA (0.061 mL, 0.351 mmol) 그리고 NaBH(OAc)3 (149 mg, 0.702 mmol)를 사용하여 65 mg (70%)의 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (400MHz, MeOH-d 4) δ 8.11-8.09 (m, 2H), 7.59-7.52 (m, 3H), 7.46-7.41 (m, 3H), 7.12 (t, 1H, J = 6.4 Hz), 6.27 (s, 1H), 3.70-3.40 (m, 4H), 3.30-3.26 (m, 6H), 3.00-2.94 (m, 1H), 2.75 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 1.95-1.80 (m, 4H), 1.17 (d, 6H, J = 6.8 Hz)
실시예 27. 1-페닐-4-(4-(1-페닐-3-프로필-1H-피라졸-5-일)부틸)피페라진 (화합물번호 27)
상기 실시예 1과 같은 방법으로 4-(1-페닐-3-프로필-1H-피라졸-5-일)부타날 (40 mg, 0.156 mmol), 1-페닐피페라진 (25 mg, 0.156 mmol), DIPEA (0.040 mL, 0.234 mmol) 그리고 NaBH(OAc)3 (99 mg, 0.468 mmol)를 사용하여 45 mg (71%)의 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (400MHz, MeOH-d 4) δ 7.65-7.57 (m, 5H), 7.30-7.26 (m, 2H), 7.03-7.00 (m, 1H), 6.95 (m, 1H), 6.55 (s, 1H), 3.80 (d, 2H, J = 11.6 Hz), 3.62 (d, 2H, J= 10.8 Hz), 3.20-3.14 (m, 6H), 2.80-2.72 (m, 4H), 1.83-1.73 (m, 6H), 1.03 (t, 3H, J = 7.4 Hz)
실시예 28. 1-(2-플루오로페닐)-4-(4-(1-페닐-3-프로필-1H-피라졸-5-일)부틸)피페라진 (화합물번호 28)
상기 실시예 1과 같은 방법으로 4-(1-페닐-3-프로필-1H-피라졸-5-일)부타날 (40 mg, 0.156 mmol), 1-(2-플루오로페닐)피페라진 (28 mg, 0.156 mmol), DIPEA (0.040 mL, 0.234 mmol) 그리고 NaBH(OAc)3 (99 mg, 0.468 mmol)를 사용하여 45 mg (68%)의 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (400MHz, MeOH-d 4) δ 7.62-7.52 (m, 5H), 7.14-7.50 (m, 4H), 6.44 (s, 1H), 3.63-3.56 (m, 4H), 3.26-3.12 (m, 6H), 2.76 (t, 2H, J = 7.6 Hz), 2.69 (t, 2H, J = 7.6 Hz), 1.80-1.70 (m, 6H), 1.03 (t, 3H, J = 7.4 Hz)
실시예 29. 1-(2,3-디메틸페닐)-4-(4-(1-페닐-3-프로필-1H-피라졸-5-일)부틸)피페라진 (화합물번호 29)
상기 실시예 1과 같은 방법으로 4-(1-페닐-3-프로필-1H-피라졸-5-일)부타날 (40 mg, 0.156 mmol), 1-(2,3-디메틸페닐)피페라진 (30 mg, 0.156 mmol), DIPEA (0.040 mL, 0.234 mmol) 그리고 NaBH(OAc)3 (99 mg, 0.468 mmol)를 사용하여 48 mg (71%)의 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (400MHz, MeOH-d 4) δ 77.57-7.45 (m, 5H), 7.07-7.06 (m, 1H), 6.96-6.94 (m, 2H), 6.28 (s, 1H), 3.58 (d, 2H, J= 11.6 Hz), 3.25-3.17 (m, 6H), 3.08-3.04 (m, 2H), 2.76 (t, 2H, J = 7.6 Hz), 2.63 (t, 2H, J= 7.6 Hz), 2.26 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.80-1.75 (m, 2H), 1.74-1.68 (m, 4H), 1.00(t, 3H, J = 7.4 Hz)
실시예 30. 1-(3,4-디메틸페닐)-4-(4-(1-페닐-3-프로필-1H-피라졸-5-일)부틸)피페라진 (화합물번호 30)
상기 실시예 1과 같은 방법으로 4-(1-페닐-3-프로필-1H-피라졸-5-일)부타날 (40 mg, 0.156 mmol), 1-(3,4-디메틸페닐)피페라진 (30 mg, 0.156 mmol), DIPEA (0.040 mL, 0.234 mmol) 그리고 NaBH(OAc)3 (99 mg, 0.468 mmol)를 사용하여 50 mg (75%)의 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (400MHz, MeOH-d 4) δ 7.65-7.55 (m, 5H), 7.04 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 6.83 (s, 1H), 6.75 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 6.52 (s, 1H), 3.70 (d, 2H, J = 10.8 Hz), 3.61 (d, 2H, J = 10.8 Hz), 3.19-3.14 (m, 3H), 3.08-3.05 (m, 2H), 2.78-2.70 (m, 4H), 2.23 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.81-1.73 (m, 6H), 1.03 (t, 3H, J = 7.4 Hz)..31-3.21 (m, 4H), 3.07-3.03 (t, 2H), 2.82-2.78 (t, 2H), 1.89-1.78 (m, 6H)
실시예 31. 1-(2-메톡시페닐)-4-(4-(1-페닐-3-프로필-1H-피라졸-5-일)부틸)피페라진 (화합물번호 31)
상기 실시예 1과 같은 방법으로 4-(1-페닐-3-프로필-1H-피라졸-5-일)부타날 (40 mg, 0.156 mmol), 1-(2-메톡시페닐)피페라진 (0.027 mL, 0.156 mmol), DIPEA (0.040 mL, 0.234 mmol) 그리고 NaBH(OAc)3 (99 mg, 0.468 mmol)를 사용하여 52 mg (77%)의 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (400MHz, MeOH-d 4) δ 7.64-7.55 (m, 5H), 7.10-7.05 (m, 1H), 7.00-6.98 (m, 2H), 6.97-6.91 (m, 1H), 6.51 (s, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.60-3.55 (m, 4H), 3.20-3.05 (m, 6H), 2.79-2.70 (m, 4H), 1.83-1.70 (m, 6H), 1.03 (t, 3H, J = 7.2 Hz)
실시예 32. 1-(4-플루오로페닐)-4-(4-(1-페닐-3-프로필-1H-피라졸-5-일)부틸)피페라진 (화합물번호 32)
상기 실시예 1과 같은 방법으로 4-(1-페닐-3-프로필-1H-피라졸-5-일)부타날 (40 mg, 0.156 mmol), 1-(4-플루오로페닐)피페라진 (28 mg, 0.156 mmol), DIPEA (0.040 mL, 0.234 mmol) 그리고 NaBH(OAc)3 (99 mg, 0.468 mmol)를 사용하여 52 mg (80%)의 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (400MHz, MeOH-d 4) δ 7.74-7.66 (m, 5H), 7.07-7.03 (m, 4H), 6.77 (s, 1H), 3.72-3.63 (m, 4H), 3.26-3.17 (m, 6H), 2.85-2.77 (m, 4H), 1.87-1.75 (m, 6H), 1.06 (t, 3H, J = 7.4 Hz)
실시예 33. 1-(4-클로로페닐)-4-(4-(1-페닐-3-프로필-1H-피라졸-5-일)부틸)피페라진 (화합물번호 33)
상기 실시예 1과 같은 방법으로 4-(1-페닐-3-프로필-1H-피라졸-5-일)부타날 (40 mg, 0.156 mmol), 1-(4-클로로페닐)피페라진 (42 mg, 0.156 mmol), DIPEA (0.11 mL, 0.624 mmol) 그리고 NaBH(OAc)3 (99 mg, 0.468 mmol)를 사용하여 44 mg (65%)의 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (400MHz, MeOH-d 4) δ 7.72-7.65 (m, 5H), 7.27-7.25 (m, 2H), 7.01-6.99 (m, 2H), 6.74 (s, 1H), 3.81-3.77 (m, 2H), 3.64-3.61 (m, 2H), 3.30-3.05 (m, 6H), 2.83-2.76 (m, 4H), 1.86-1.76 (m, 6H), 1.06-1.02 (m, 3H)
실시예 34. 4-(4-클로로페닐)-1-(4-(1-페닐-3-프로필-1H-피라졸-5-일)부틸)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘 (화합물번호 34)
상기 실시예 1과 같은 방법으로 4-(1-페닐-3-프로필-1H-피라졸-5-일)부타날 (40 mg, 0.156 mmol), 4-(4-클로로페닐)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘 (30 mg, 0.156 mmol), DIPEA (0.040 mL, 0.234 mmol) 그리고 NaBH(OAc)3 (99 mg, 0.468 mmol)를 사용하여 40 mg (60%)의 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (400MHz, MeOH-d 4) δ 7.70-7.62 (m, 5H), 7.50-7.45 (m, 2H), 7.41-7.37 (m, 2H), 6.66 (s, 1H), 6.15 (s, 1H), 4.06-4.03 (m, 1H), 3.80-3.70 (m, 2H), 3.27-3.21 (m, 3H), 2.90-2.83 (m, 2H), 2.78 (t, 4H, J = 7.6 Hz), 1.85-1.75 (m, 6H), 1.05 (t, 3H, J = 7.2 Hz)
실시예 35. 1-(1-(4-(1-페닐-3-프로필-1H-피라졸-5-일)부틸)피페리딘-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온 (화합물번호 35)
상기 실시예 1과 같은 방법으로 4-(1-페닐-3-프로필-1H-피라졸-5-일)부타날 (40 mg, 0.156 mmol), 4-(2-케토-1H-벤조[d]이미다졸일)피페리딘 (34 mg, 0.156 mmol), DIPEA (0.040 mL, 0.234 mmol) 그리고 NaBH(OAc)3 (99 mg, 0.468 mmol)를 사용하여 50 mg (69%)의 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (400MHz, MeOH-d 4) δ 7.67-7.59 (m, 5H), 7.43-7.41 (m, 1H), 7.11-7.07 (m, 3H), 6.59 (s, 1H), 4.61-4.58 (m, 1H), 3.73-3.67 (m, 3H), 3.26-3.12 (m, 4H), 2.91-2.87 (m, 2H), 2.79-2.73 (m, 4H), 2.07-2.01 (m, 2H), 1.85-1.73 (m, 6H), 1.03 (t, 3H, J = 7.4 Hz)
실시예 36. 1-(4-(1-페닐-3-프로필-1H-피라졸-5-일)부틸)-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)피페라진 (화합물번호 36)
상기 실시예 1과 같은 방법으로 4-(1-페닐-3-프로필-1H-피라졸-5-일)부타날 (40 mg, 0.156 mmol), 1-(3-(트리플루오로메틸)페닐)피페라진 (36 mg, 0.156 mmol), DIPEA (0.040 mL, 0.234 mmol) 그리고 NaBH(OAc)3 (99 mg, 0.468 mmol)를 사용하여 54 mg (73%)의 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (400MHz, MeOH-d 4) δ 7.63-7.60 (m, 3H), 7.56-7.54 (m, 2H), 7.27-7.25 (m, 2H), 7.00-6.98 (m, 2H), 6.49 (s, 1H), 3.79 (d, 2H, J = 13.2 Hz), 3.62 (d, 2H, J = 11.6 Hz), 3.19-3.10 (m, 6H), 2.78-2.69 (m, 4H), 1.82-1.70 (m, 6H), 1.03 (t, 3H, J = 7.2 Hz)
실시예 37. 2-(4-(4-(1-페닐-3-프로필-1H-피라졸-5-일)부틸)피페라진-1-일)피리미딘 (화합물번호 37)
상기 실시예 1과 같은 방법으로 4-(1-페닐-3-프로필-1H-피라졸-5-일)부타날 (40 mg, 0.156 mmol), 2-(피페라진-1-일)피리미딘 (26 mg, 0.156 mmol), DIPEA (0.040 mL, 0.234 mmol) 그리고 NaBH(OAc)3 (99 mg, 0.468 mmol)를 사용하여 50 mg (78%)의 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (400MHz, MeOH-d 4) δ 8.47-8.45 (m, 2H), 7.68-7.60 (m, 5H), 6.83-6.80 (m, 1H), 6.64 (s, 1H), 3.65-3.62 (m, 2H), 3.50-3.40 (m, 2H), 3.18-3.05 (m, 4H), 2.77 (t, 4H, J = 7.2 Hz), 1.88-1.71 (m, 6H), 1.03 (t, 3H, J = 7.4 Hz)
실시예 38. 1-(비스(4-플루오로페닐)메틸)-4-(4-(1-페닐-3-프로필-1H-피라졸-5-일)부틸)피페라진 (화합물번호 38)
상기 실시예 1과 같은 방법으로 4-(1-페닐-3-프로필-1H-피라졸-5-일)부타날 (40 mg, 0.156 mmol), 1-(비스(4-플루오로페닐)메틸)피페라진 (45 mg, 0.156 mmol), DIPEA (0.040 mL, 0.234 mmol) 그리고 NaBH(OAc)3 (99 mg, 0.468 mmol)를 사용하여 112 mg (81%)의 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (400MHz, MeOH-d 4) δ 7.66-7.56 (m, 9H), 7.13-7.09 (m, 4H), 6.56 (s, 1H), 3-60-3.50 (br, 2H), 3.40-3.30 (br, 2H), 3.17-3.13 (m, 4H), 2.79-2.72 (m, 6H), 1.82-1.73 (m, 6H), 1.03 (t, 3H, J = 7.4 Hz)
실시예 39. 1-(4-(1-페닐-3-프로필-1H-피라졸-5-일)부틸)-4-(피리딘-2-일)피페라진 (화합물번호 39)
상기 실시예 1과 같은 방법으로 4-(1-페닐-3-프로필-1H-피라졸-5-일)부타날 (40 mg, 0.156 mmol), 1-(피리딘-2-일)피페라진 (0.02 mL, 0.156 mmol), DIPEA (0.040 mL, 0.234 mmol) 그리고 NaBH(OAc)3 (99 mg, 0.468 mmol)를 사용하여 48 mg (76%)의 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (400MHz, MeOH-d 4) δ 8.14-8.11 (m, 1H), 7.89-7.86 (m, 1H), 7.57-7.43 (m, 5H), 7.20-7.18 (m, 1H), 6.98-6.95 (m, 1H), 6.22 (s, 1H), 4.50-4.46 (br, 2H), 3.70-3.65 br, 2H), 3.48-3.45 (br, 2H), 3.16 (t, 4H, J = 8 Hz), 2.74 (t, 2H, J= 7.6 Hz), 2.60 (t, 2H, J = 7.6 Hz), 1.82-1.76 (m, 2H), 1.75-1.66 (m, 4H), 1.00 (t, 3H, J = 7.4 Hz)
실시예 40. 1-페닐-4-(4-(1-페닐-5-프로필-1H-피라졸-3-일)부틸)피페라진 (화합물번호 40)
상기 실시예 1과 같은 방법으로 4-(1-페닐-5-프로필-1H-피라졸-3-일)부타날 (40 mg, 0.156 mmol), 1-페닐피페라진 (25 mg, 0.156 mmol), DIPEA (0.040 mL, 0.234 mmol) 그리고 NaBH(OAc)3 (99 mg, 0.468 mmol)를 사용하여 47 mg (75%)의 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (400MHz, MeOH-d 4) δ δ7.61-7.47 (m, 5H), 7.31-7.27 (m,2H), 7.03-7.11 (m, 2H), 6.96-6.92 (m, 1H), 6.36 (s, 1H), 3.88-3.30 (m, 4H), 3.30-3.23 (m, 4H), 3.20-3.03 (m, 2H), 2.80 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 2.62 (t, 2H, J = 7.6 Hz), 1.95-1.80 (m, 4H), 1.64-1.58 (m,2H), 0.91 (t, 3H, J = 7.4 Hz)
실시예 41. 1-(2-플루오로페닐)-4-(4-(1-페닐-5-프로필-1H-피라졸-3-일)부틸)피페라진 (화합물번호 41)
상기 실시예 1과 같은 방법으로 4-(1-페닐-5-프로필-1H-피라졸-3-일)부타날 (40 mg, 0.156 mmol), 1-(2-플루오로페닐)피페라진 (28 mg, 0.156 mmol), DIPEA (0.040 mL, 0.234 mmol) 그리고 NaBH(OAc)3 (99 mg, 0.468 mmol)를 사용하여 52 mg (80%)의 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (400MHz, MeOH-d 4) δ 7.69-7.60 (m, 5H), 7.14-7.07 (m, 4H), 6.67 (s, 1H), 3.70-3.58 (m, 4H), 3.36-3.20 (m, 6H), 2.91 (t, 2H, J = 7.6 Hz), 2.65 (t, 2H, J = 7.6 Hz), 1.98-1.85 (m, 4H), 1.70-1.63 (m, 2H), 0.94 (t, 3H, J = 7.4 Hz)
실시예 42. 1-(2,3-디메틸페닐)-4-(4-(1-페닐-5-프로필-1H-피라졸-3-일)부틸)피페라진 (화합물번호 42)
상기 실시예 1과 같은 방법으로 4-(1-페닐-5-프로필-1H-피라졸-3-일)부타날 (40 mg, 0.156 mmol), 1-(2,3-디메틸페닐)피페라진 (30 mg, 0.156 mmol), DIPEA (0.040 mL, 0.234 mmol) 그리고 NaBH(OAc)3 (99 mg, 0.468 mmol)를 사용하여 55 mg (81%)의 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (400MHz, MeOH-d 4) δ 7.59-7.43 (m, 5H), 7.09-7.05 (m, 1H), 6.97-6.93 (m, 2H), 6.28 (s, 1H), 3.64 (d, 2H, J = 12.8 Hz), 3.27-3.06 (m, 4H), 3.04-2.99 (m, 4H), 2.77 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 2.61 (t, 2H, J = 7.6 Hz), 2.27 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.90-1.75 (m, 4H), 1.65-1.55 (m, 2H), 0.91 (t, 3H, J = 7.2 Hz)
실시예 43. 1-(3,4-디메틸페닐)-4-(4-(1-페닐-5-프로필-1H-피라졸-3-일)부틸)피페라진 (화합물번호 43)
상기 실시예 1과 같은 방법으로 4-(1-페닐-5-프로필-1H-피라졸-3-일)부타날 (40 mg, 0.156 mmol), 1-(3,4-디메틸페닐)피페라진 (30 mg, 0.156 mmol), DIPEA (0.040 mL, 0.234 mmol) 그리고 NaBH(OAc)3 (99 mg, 0.468 mmol)를 사용하여 54 mg (80%)의 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (400MHz, MeOH-d 4) δ δ 7.56-7.46 (m, 5H), 7.40-7.04 (m, 1H), 7.02-6.81 (m, 1H), 6.80-6.71 (m, 1H), 6.20 (s, 1H), 3.81-3.59 (m, 4H), 3.26-3.21 (m, 3H), 3.12-2.85 (br, 2H), 2.73 (t, 2H, J = 7.4 Hz), 2.60 (t, 2H, J = 7.6 Hz), 2.23 (s, 3H), 2.18 (s, 3H)), 1.90-1.75 (m, 4H), 1.62-1.55 (m, 2H), 0.89 (t, 3H, J = 7.4 Hz)
실시예 44. 1-(2-메톡시페닐)-4-(4-(1-페닐-5-프로필-1H-피라졸-3-일)부틸)피페라진 (화합물번호 44)
상기 실시예 1과 같은 방법으로 4-(1-페닐-5-프로필-1H-피라졸-3-일)부타날 (40 mg, 0.156 mmol), 1-(2-메톡시페닐)피페라진 (0.027 mL, 0.156 mmol), DIPEA (0.040 mL, 0.234 mmol) 그리고 NaBH(OAc)3 (99 mg, 0.468 mmol)를 사용하여 50 mg (75%)의 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (400MHz, MeOH-d 4) δ 7.71-7.64 (m, 5H), 7.24-7.19 (m, 2H), 7.10-7.07 (m, 1H), 7.00-6.99 (m, 1H), 6.72 (s, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.90-3.40 (br, 8H), 3.37-3.30 (m, 2H), 2.96-2.92 (m, 2H), 2.68-2.64 (m, 2H), 2.02-1.90 (m, 4H), 1.71-1.66 (m, 2H), 0.94 (t, 3H, J = 7.6 Hz)
실시예 45. 1-(4-플루오로페닐)-4-(4-(1-페닐-5-프로필-1H-피라졸-3-일)부틸)피페라진 (화합물번호 45)
상기 실시예 1과 같은 방법으로 4-(1-페닐-5-프로필-1H-피라졸-3-일)부타날 (40 mg, 0.156 mmol), 1-(4-플루오로페닐)피페라진 (28 mg, 0.156 mmol), DIPEA (0.040 mL, 0.234 mmol) 그리고 NaBH(OAc)3 (99 mg, 0.468 mmol)를 사용하여 48 mg (73%)의 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (400MHz, MeOH-d 4) δ 7.65-7.52 (m, 5H), 7.06-7.02 (m, 4H), 6.52 (s, 1H), 3.90-3.65 (m, 4H), 3.33-3.25 (m, 2H), 3.18-3.00 (m, 2H), 2.89-2.84 (m, 2H), 2.64 (t, 2H, J = 7.6 Hz), 2.09-2.02 (m, 2H), 1.95-1.82 (m, 4H), 1.68-1.60 (m, 2H), 0.92 (t, 3H, J = 7.6 Hz)
실시예 46. 1-(4-클로로페닐)-4-(4-(1-페닐-5-프로필-1H-피라졸-3-일)부틸)피페라진 (화합물번호 46)
상기 실시예 1과 같은 방법으로 4-(1-페닐-5-프로필-1H-피라졸-3-일)부타날 (40 mg, 0.156 mmol), 1-(4-클로로페닐)피페라진 (42 mg, 0.156 mmol), DIPEA (0.11 mL, 0.624 mmol) 그리고 NaBH(OAc)3 (99 mg, 0.468 mmol)를 사용하여 43 mg (63%)의 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (400MHz, MeOH-d 4) δ 7.61-7.55 (m, 3H), 7.50-7.48 (m, 2H), 7.27-7.25 (m, 2H), 7.01-6.98 (m, 2H), 6.38 (s, 1H), 3.82-3.79 (m, 2H), 3.69-3.65 (m,2H), 3.28-3.24 (m, 4H), 3.20-3.05 (m, 2H), 2.80 (t, 2H, J = 7.4 Hz), 2.61 (t, 2H, J = 7.6 Hz), 1.95-1.82 (m, 4H), 1.65-1.56 (m,2H), 0.91 (t, 3H, J = 7.4 Hz)
실시예 47. 4-(4-클로로페닐)-1-(4-(1-페닐-5-프로필-1H-피라졸-3-일)부틸)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘 (화합물번호 47)
상기 실시예 1과 같은 방법으로 4-(1-페닐-5-프로필-1H-피라졸-3-일)부타날 (40 mg, 0.156 mmol), 4-(4-클로로페닐)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘 (30 mg, 0.156 mmol), DIPEA (0.040 mL, 0.234 mmol) 그리고 NaBH(OAc)3 (99 mg, 0.468 mmol)를 사용하여 41 mg (61%)의 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (400MHz, MeOH-d 4) δ 7.67-7.57 (m, 5H), 7.52-7.47 (m, 2H), 7.41-7.37 (m, 2H), 6.60 (s, 1H), 6.17(s, 1H), 4.12-4.05 (m, 2H), 3.85-3.80 (m, 2H), 3.38-3.33 (m, 2H), 2.94-2.88 (m, 4H), 2.66-2.62 (m, 2H), 2.02-1.88 (m, 4H), 1.68-1.63 (m, 2H), 0.93 (t, 3H, J = 7.6 Hz)
실시예 48. 1-(1-(4-(1-페닐-5-프로필-1H-피라졸-3-일)부틸)피페리딘-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온 (화합물번호 48)
상기 실시예 1과 같은 방법으로 4-(1-페닐-5-프로필-1H-피라졸-3-일)부타날 (40 mg, 0.156 mmol), 4-(2-케토-1H-벤조[d]이미다졸일)피페리딘 (34 mg, 0.156 mmol), DIPEA (0.040 mL, 0.234 mmol) 그리고 NaBH(OAc)3 (99 mg, 0.468 mmol)를 사용하여 55 mg (77%)의 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (400MHz, MeOH-d 4) δ 7.60-7.52 (m, 3H), 7.49-7.47 (m, 2H), 7.38-7.36 (m, 1H), 7.11-7.07 (m, 3H), 6.34 (s, 1H), 4.60-4.58 (m, 1H), 3.77-3.74 (m, 2H), 3.27-3.20 (m, 4H), 2.88-2.85 (m, 1H), 2.82-2.77 (m,2H), 2.64-2.60 (m, 2H), 2.09-2.00 (m, 2H), 1.90-1.81 (m, 6H), 1.64-1.58 (m, 2H), 0.91 (m, 3H)
실시예 49. 1-(4-(1-페닐-5-프로필-1H-피라졸-3-일)부틸)-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)피페라진 (화합물번호 49)
상기 실시예 1과 같은 방법으로 4-(1-페닐-5-프로필-1H-피라졸-3-일)부타날 (40 mg, 0.156 mmol), 1-(3-(트리플루오로메틸)페닐)피페라진 (36 mg, 0.156 mmol), DIPEA (0.040 mL, 0.234 mmol) 그리고 NaBH(OAc)3 (99 mg, 0.468 mmol)를 사용하여 50 mg (68%)의 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (400MHz, MeOH-d 4) δ 7.59-7.47 (m, 6H), 7.28-7.19 (m, 3H), 6.36 (s, 1H), 3.94-3.90 (m, 2H), 3.71-3.68 (m, 2H), 3.23-3.16 (m, 4H), 2.80 (t, 2H, J= 7.6 Hz), 2.62 (t, 2H, J = 7.6 Hz), 2.06-2.00 (m, 1H), 1.90-1.82 (m, 4H), 1.66-1.58 (m, 3H), 0.91 (t, 3H, J = 7.6 Hz)
실시예 50. 2-(4-(4-(1-페닐-5-프로필-1H-피라졸-3-일)부틸)피페라진-1-일)피리미딘 (화합물번호 50)
상기 실시예 1과 같은 방법으로 4-(1-페닐-5-프로필-1H-피라졸-3-일)부타날 (40 mg, 0.156 mmol), 2-(피페라진-1-일)피리미딘 (26 mg, 0.156 mmol), DIPEA (0.040 mL, 0.234 mmol) 그리고 NaBH(OAc)3 (99 mg, 0.468 mmol)를 사용하여 48 mg (76%)의 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (400MHz, MeOH-d 4) δ 8.56-8.52 (m, 2H), 7.70-7.60 (m, 5H), 6.94-6.90 (m, 1H), 6.67 (s, 1H), 3.90-3.60 (m, 6H), 3.26-3.21 (m, 2H), 2.92 (t, 2H J = 7.6 Hz), 2.65 (t, 2H, J = 7.6 Hz), 2.20-1.86 (m, 5H), 1.75-1.63 (m, 3H), 0.93 (t, 3H, J = 7.6 Hz)
실시예 51. 1-(비스(4-플루오로페닐)메틸)-4-(4-(1-페닐-5-프로필-1H-피라졸-3-일)부틸)피페라진 (화합물번호 51)
상기 실시예 1과 같은 방법으로 4-(1-페닐-5-프로필-1H-피라졸-3-일)부타날 (40 mg, 0.156 mmol), 1-(비스(4-플루오로페닐)메틸)피페라진 (45 mg, 0.156 mmol), DIPEA (0.040 mL, 0.234 mmol) 그리고 NaBH(OAc)3 (99 mg, 0.468 mmol)를 사용하여 53 mg (64%)의 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (400MHz, MeOH-d 4) δ 7.60-7.45 (m, 9H), 7.11-7.07 (m, 4H), 6.36 (m, 1H), 3.78-3.40 (m, 4H), 3.25-3.20 (m, 2H), 3.10-2.95 (m, 1H),2.80-2.76 (m, 3H), 2.62-2.58 (m, 3H), 1.95-1.75 (m, 4H), 1.63-1.59 (m, 3H), 0.90 (t, 3H, J = 7.6 Hz)
실시예 52. 1-(4-(1-페닐-5-프로필-1H-피라졸-3-일)부틸)-4-(피리딘-2-일)피페라진 (화합물번호 52)
상기 실시예 1과 같은 방법으로 4-(1-페닐-5-프로필-1H-피라졸-3-일)부타날 (40 mg, 0.156 mmol), 1-(피리딘-2-일)피페라진 (0.02 mL, 0.156 mmol), DIPEA (0.040 mL, 0.234 mmol) 그리고 NaBH(OAc)3 (99 mg, 0.468 mmol)를 사용하여 50 mg (78%)의 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (400MHz, MeOH-d 4) δ 8.17-8.15 (m, 1H), 7.64-7.62 (m, 1H), 7.55-7.52 (m, 2H), 7.49-7.47 (m, 1H), 7.42-7.39 (m, 2H), 6.94-6.92 (m, 1H), 6.80-6.77 (m,1H), 6.18 (s,1H), 3.81-3.55 (m, 4H), 3.25-3.20 (m, 4H), 2.72 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 2.60 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 1.99-1.78 (m, 4H), 1.60-1.55 (m, 2H), 1.43-1.41 (m, 2H), 0.89 (t, 3H, J = 7.2 Hz)
[참고예]
다음의 참고예는 상기 반응식 2에 따른 상기 화학식 2로 표시되는 화합물의 합성법에 대한 일례이며, 본 발명이 이들 참고예에 의해 한정되는 것은 아니다.
참고예 1. 9-하이드록시-2-메틸노난-3,5-다이온 (화학식 6)
질소 대기 하에서 벤젠 60 mL에 NaOMe (10 g, 186 mmol)을 넣고 교반하였다. 3-메틸-2-부탄온 (9 mL, 84 mmol)을 벤젠 30 mL에 섞어서 넣고 상온에서 30분 동안 교반하였다. 델타발레로락톤 (17 mL, 186 mmol)을 벤젠 30 mL에 섞어서 천천히 넣어주었다. 상온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 진행과 완결은 TLC로 확인하였다. 반응 종료 후, 실온으로 식힌 후 반응 혼합물을 감압 하에 용매를 제거하였다. 혼합물을 EtOAc로 묽힌 후, 물을 붓고 수층을 EtOAc로 추출하여, 유기층을 무수 MgSO4로 건조시켜 여과하였다. 여과액을 감압 농축시켜서 농축액을 관 크로마토그래피(EtOAc:Hexane=1:1, v/v)를 이용하여 12.3 g (77%)의 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (200MHz, CDCl3) δ 5.51 (s, 1H), 3.66 (t, 2H, J = 11.6 Hz), 2.75-2.55 (m, 1H), 2.50-2.31 (m, 2H), 1.70-1.59 (m, 4H), 1.16-1.08 (m, 3H)
참고예 2. 10-하이드록시데칸-4,6-다이온 (화학식 6)
질소 대기 하에서 벤젠 30 mL에 NaOMe (5.1 g, 94 mmol)을 넣고 교반하였다. 2-펜탄온 (5 mL, 47 mmol)을 벤젠 15 mL에 섞어서 넣고 상온에서 30분 동안 교반하였다. 델타발레로락톤 (8.7 mL, 94 mmol)을 벤젠 15 mL에 섞어서 천천히 넣어주었다. 상온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 진행과 완결은 TLC로 확인하였다. 반응 종료 후, 실온으로 식힌 후 반응 혼합물을 감압 하에 용매를 제거하였다. 혼합물을 EtOAc로 묽힌 후, 물을 붓고 수층을 EtOAc로 추출하여, 유기층을 무수 MgSO4로 건조시켜 여과하였다. 여과액을 감압 농축시켜서 농축액을 관 크로마토그래피(EtOAc:Hexane=1:1, v/v)를 이용하여 5.1 g (57%)의 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (200MHz, CDCl3) δ 5.49 (s, 1H), 3.69-3.62 (m, 2H), 2.30-2.04 (m, 4H), 1.75-1.46 (m, 8H), 0.98-0.93 (m, 3H)
참고예 3. 4-(5-이소프로필-1-페닐-1H-피라졸-3-일)부탄-1-올 (화학식 7a) 및 4-(3-이소프로필-1-페닐-1H-피라졸-5-일)부탄-1-올 (화학식 7b)
9-하이드록시-2-메틸노난-3,5-다이온 (12.3 g, 66 mmol)을 메탄올 200 mL에 녹여주었다. Ph-NHNH2 (6.5 g, 66 mmol)을 넣어주었다. 상온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 진행과 완결은 TLC로 확인하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합물을 감압 하에 용매를 제거하였다. 혼합물을 EtOAc로 묽힌 후, 물을 붓고 수층을 EtOAc로 추출하여, 유기층을 무수 MgSO4로 건조시켜 여과하였다. 여과액을 감압 농축시켜서 농축액을 관 크로마토그래피(EtOAc:Hexane=1:1, v/v)를 이용하여 7.02 g (41%)의 목적 화합물 (화학식 7a) 및 5.03 g (30%)의 목적화합물(화학식 7b)을 얻었다.
4-(5-이소프로필-1-페닐-1H-피라졸-3-일)부탄-1-올 (화학식 7a) : 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 7.47-7.38 (m, 5H), 3.67 (t, 2H, J = 6.2 Hz), 3.04-2.98 (m, 1H), 2.75 (t, 2H, J = 7.8 Hz), 1.96-1.66 (m, 4H), 1.19 (s, 3H), 1.15 (s, 3H)
4-(3-이소프로필-1-페닐-1H-피라졸-5-일)부탄-1-올 (화학식 7b) : 1H NMR (200MHz, CDCl3) δ 7.46-7.37 (m, 5H), 3.60 (t, 2H, J = 6 Hz), 3.18-2.99 (m, 1H), 2.65 (t, 2H, J = 6.6 Hz), 1.70-1.51 (m, 4H), 1.31 (s, 3H), 1.28 (s, 3H)
참고예 4. 4-(1-페닐-5-프로필-1H-피라졸-3-일)부탄-1-올 (화학식 7a) 및 4-(1-페닐-3-프로필-1H-피라졸-5-일)부탄-1-올 (화학식 7b)
10-하이드록시데칸-4,6-다이온 (4.5 g, 24 mmol)을 메탄올 70 mL에 녹여주었다. Ph-NHNH2 (2.4 g, 24 mmol)을 넣어주었다. 상온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 진행과 완결은 TLC로 확인하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합물을 감압 하에 용매를 제거하였다. 혼합물을 EtOAc로 묽힌 후, 물을 붓고 수층을 EtOAc로 추출하여, 유기층을 무수 MgSO4로 건조시켜 여과하였다. 여과액을 감압 농축시켜서 농축액을 관 크로마토그래피(EtOAc:Hexane=1:1, v/v)를 이용하여 2.5 g (40%)의 목적화합물 (화학식 7a) 및 2.1 g (33%)의 목적화합물 (화학식 7b)을 얻었다.
4-(1-페닐-5-프로필-1H-피라졸-3-일)부탄-1-올 (화학식 7a) : 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 7.43-7.28 (m, 5H), 6.03 (s, 1H), 3.62-3.58 (m, 2H), 2.76-2.69 (m, 2H), 2.63-2.56 (m, 2H), 2.40 (bs, 1H), 1.89-1.74 (m, 2H), 1.65-1.58 (m, 4H), 0.98-0.95 (m, 3H)
4-(1-페닐-3-프로필-1H-피라졸-5-일)부탄-1-올 (화학식 7b) : 1H NMR (200MHz, CDCl3) δ 7.44-7.29 (m, 5H), 6.02 (s, 1H), 3.63-3.58 (m, 2H), 2.75-2.57 (m, 4H), 1.78-1.62 (m, 4H), 1.61-1.56 (m, 2H), 0.99-0.96 (m, 3H)
참고예 5. 4-(5-이소프로필-1-페닐-1H-피라졸-3-일)부타날 (화학식 2)
질소 대기 하에서 4-(5-이소프로필-1-페닐-1H-피라졸-3-일)부탄-1-올 (2.0 g, 7.74 mmol), 15 중량% 농도의 데스-마틴 페리오디난/메틸렌클로라이드 용액 (22 g, 7.74 mmol)에 메틸렌클로라이드 30 mL을 넣어서 상온에서 3시간 교반하였다. 반응 진행과 완결은 TLC로 확인하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합물을 감압 하에 용매를 제거하였다. 혼합물을 EtOAc로 묽힌 후, NaHCO3, Na2S2O4 포화수용액을 붓고 수층을 EtOAc로 추출하여, 유기층을 무수 MgSO4로 건조시켜 여과하였다. 여과액을 감압 농축시켜서 농축액을 관 크로마토그래피 (EtOAc:Hexane=2:3, v/v)를 이용하여 1.4 g (70%)의 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (200MHz, CDCl3) δ 9.77 (s, 1H), 7.45-7.34 (m, 5H), 6.02 (s, 1H), 3.04-2.88 (m, 1H), 2.70(t, 2H, J = 6.2 Hz), 2.57-2.49 (m, 2H), 2.10-2.97 (m, 2H), 1.17 (s, 1H), 1.14 (s, 1H)
참고예 6. 4-(1-페닐-5-프로필-1H-피라졸-3-일)부타날 (화학식 2)
질소대기 하에서 4-(1-페닐-5-프로필-1H-피라졸-3-일)부탄-1-올 (2.0 g, 7.74 mmol), 15 중량% 농도의 데스-마틴 페리오디난/메틸렌클로라이드 용액 (22 g, 7.74 mmol)에 메틸렌클로라이드 30 mL을 넣어서 상온에서 3시간 교반하였다. 반응 진행과 완결은 TLC로 확인하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합물을 감압 하에 용매를 제거한다. 혼합물을 EtOAc로 묽힌 후, NaHCO3, Na2S2O4 포화수용액을 붓고 수층을 EtOAc로 추출하여, 유기층을 무수 MgSO4로 건조시켜 여과하였다. 여과액을 감압 농축시켜서 농축액을 관 크로마토그래피 (EtOAc:Hexane=1:1, v/v)를 이용하여 1.0 g (67%)의 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (200MHz, CDCl3) δ 9.78 (s, 1H), 7.49-7.38 (m, 5H), 6.04 (s, 1H), 2.71 (t, 2H, J = 7.6 Hz), 2.63-2.55 (m, 4H), 2.10-1.94 (m, 2H), 1.70-1.57 (m, 2H), 0.92 (t, 3H, J = 7.4 Hz)
[생물학적 활성실험]
실험예. 도파민 D2 아형 패밀리 수용체들에 대한 친화력 및 선택성 측정
본 발명에 따른 화합물에 대하여 다음과 같은 방법으로 도파민 D2, D3 및 D4 수용체에 대한 수용체 친화력을 측정하였다.
1) 도파민 D2 및 D3 에 대한 친화력 측정
도파민 D2 및 D3 수용체 친화력은 CHO 세포에서 발현된 인간 유전자 재조합 도파민 수용체 (PerkinElmer Life and Analytical Scinences, USA)를 이용하여 측정하였다. 수용체 막 (각각 3 및 1 ug/well), 방사성 동위원소 [3H] 스피페론 (각각 0.2 및 1 nM) 및 시험약물을 일정량의 완충용액에 넣고 후 27 ℃에서 60분간 배양하였다. 이노테크 하비스터를 이용하여 0.5% PEI에 미리 적신 Wallac GF/C 유리섬유필터(Wallac, Finland)를 통하여 신속히 여과하여 반응을 종결시키고 차가운 50 mM Tris-HCl 완충용액으로 세척하였다. 필터를 멜티렉스(MeltiLe)로 덮고, 샘플백에 봉인하여 오븐에서 건조시킨 후, 마이크로베타 플러스(MicroBeta Plus, Wallac)로 카운트하였다.
실험화합물의 수용체 친화력 (IC50)은 7 내지 8 단계 농도로 각 2개의 시험관에서 3회 반복실험에 의한 등온선을 비직선형 회귀 분석법에 의하여 계산하였다 (GraphPad Prism Program, San Diego, USA).
도파민 D2 수용체 친화력 측정에는 10 mM MgCl2 및 1 mM EDTA가 포함된 50 mM Tris-HCl (pH 7.4) 완충용액을 사용하였고, D3 수용체 시험에는 5 mM MgCl2, 5 mM EDTA, 5 mM KCl, 1.5 mM CaCl2 및 120 mM NaCl가 포함된 50 mM Tris-HCl (pH 7.4)을 사용하였다. 비특이적 결합측정에는 할로페리돌(haloperidol) 10 μM을 사용하였다.
2) 도파민 D4 에 대한 친화력 측정
도파민 D4 수용체 친화력은 CHO-K1 세포에서 발현된 인간 유전자 재조합 도파민 D4.2 수용체 (PerkinElmer Life and Analytical Scinences, USA)를 이용하여 측정하였고, 방사능 리간드로서는 [3H]Ym-09151-2 (PerkinElmer)를 사용하였다. 수용체 결합 분석을 위해서 사용된 완충용액은 120 mM NaCl, 5 mM KCl, 5 mM MgCl2 및 1 mM EDTA가 함유된 50 mM Tris-HCl (pH 7.4)을 사용하였다.
[3H] Ym-09151-2 결합 분석은 96-웰 플레이트에서 수행하였다. 약물 스크리닝을 위하여, 실험화합물, D4 수용체 막(43 ㎍/well), [3H] Ym-09151-2 (0.1 nM), 50 mM Tris-HCl (pH 7.4) 등을 가하여 최종부피 0.25 ㎖의 반응 혼합물을 만들고 이를 25 ℃에서 120 분간 배양하였다. 배양 후, 이노테크 하비스터(Inotech harvester, Inotech)를 이용하여 0.5% PEI에 미리 적신 Wallac GF/C 유리섬유필터(Wallac, Finland)를 통하여 신속히 여과하여 반응을 종결시키고 차가운 50 mM Tris-HCl 완충용액으로 세척하였다. 필터를 멜티렉스(MeltiLe)로 덮고, 샘플백에 봉인하여 오븐에서 건조시킨 후, 마이크로베타 플러스(MicroBeta Plus, Wallac)로 카운트하였다. 비특이적 결합측정에는 할로페리돌(haloperidol) 10 μM을 사용하였다.
상기 측정된 본 발명의 화합물의 도파민에 대한 친화성 결과를 하기 표 1에 나타내었다.
| 실험화합물 | 구조 | 수용체친화력 (IC50, nM) | ||
| D4 | D3 | D2 | ||
| 화합물번호 4 |
 |
29.5 | 1070 | 1029 |
| 화합물번호 5 |
 |
33.8 | 498 | 132 |
| 화합물번호 6 |
 |
30.4 | 1799 | 1893 |
| 화합물번호 7 |
 |
24.8 | 894 | 2791 |
| 화합물번호 17 |
 |
17.7 | 396 | 298 |
| 화합물번호 20 |
 |
19.8 | 787 | 1249 |
| 화합물번호 27 |
 |
42.3 | 695 | 530 |
| 화합물번호 30 |
 |
6.5 | 392 | 576 |
| 화합물번호 31 |
 |
39.8 | 414 | 119 |
| 화합물번호 32 |
 |
9.7 | 1467 | 2847 |
| 화합물번호 33 |
 |
6.4 | 4216 | 662 |
| 화합물번호 34 |
 |
39.5 | 1398 | 624 |
| 화합물번호 36 |
 |
5.2 | 1812 | 529 |
| 화합물번호 42 |
 |
49 | 97 | 609 |
| 화합물번호 43 |
 |
11.5 | 578 | 800 |
| 화합물번호 44 |
 |
31 | 142 | 87 |
| 화합물번호 45 |
 |
42 | 834 | 3133 |
| 화합물번호 46 |
 |
16.2 | 498 | 2055 |
상기 표 1에 나타난 바와 같이, 본 발명의 화합물은 도파민 D2 또는 D3 수용체에 비교하여 상대적으로 도파민 D4 수용체에 선택적으로 높은 친화력을 나타내었으며, 친화력 (IC50)이 50 nM 이하로 우수하였다.
또한, 본 발명의 화합물과 본 출원인에 의해 선등록된 한국등록특허 제868,353호에 개시된 피페라지닐프로필피라졸 화합물과의 약효 비교한 결과를 하기 표 2에 나타내었다. 하기 표 2는 각 화합물에 대한 도파민 D4 수용체에 대한 선택적 친화력을 확인한 결과로서, 도파민 D2, D3 수용체의 친화력을 도파민 D4 수용체의 친화력으로 나누어 D2/D4, D3/D4 선택성을 계산하였다.
| 실험화합물 | 구조 | 수용체 친화력 (IC50, nM) | D4 선택성 | |||
| D4 | D3 | D2 | D3/D4 | D2/D4 | ||
| 화합물번호 33 |
 |
6.4 | 4216 | 662 | 658.7 | 103.4 |
| 화합물번호 36 |
 |
5.2 | 1812 | 529 | 348.5 | 101.8 |
| 비교화합물 1 |
 |
5.9 | 461 | 5264 | 78.1 | 892.2 |
| 비교화합물 2 |
 |
3.5 | 87 | 696 | 24.9 | 198.9 |
| 비교화합물 3 |
 |
1.3 | 131 | 2046 | 100.8 | 1573.8 |
| 비교화합물 4 |
 |
2.9 | 229 | 3794 | 79.0 | 1308.3 |
| 비교화합물 5 |
 |
7.7 | 420 | 1056 | 54.5 | 137.1 |
상기 표 2에 의하면, 한국등록특허 제868,353호에 개시된 비교화합물 1 내지 5는 D2 수용체에 대한 선택성은 매우 높은 반면에 D3 수용체에 대한 선택성은 다소 떨어지는 경향을 보이고 있다. 따라서 한국 등록특허 제868,353호에 개시된 화합물은 D3 수용체 보다는 D2 수용체에 대한 선택성이 우수한 D4 수용체 작용 약물에 관한 발명이라 할 수 있다.
이에 반하여, 본 발명의 화합물로서 화합물번호 33과 화합물번호 36의 화합물은 D2 수용체 보다는 D3 수용체에 대한 선택성이 보다 우수하였고, 이로써 이들 화합물은 D3 수용체에 대한 선택성이 우수한 D4 수용체 작용 약물이라 할 수 있다.
따라서 화합물번호 33과 화합물번호 36 화합물은 D3 수용체 선택성이 개선된 D4 수용체 작용 중추신경계질환 치료제로의 개발이 가능하다.
Claims (9)
- 하기 화학식 1로 표시되는 피라졸부틸 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 :
[화학식 1]
상기 화학식 1에서,
는 단일결합선, 또는 이중결합선을 나타내고,
X는 CH, 또는 N을 나타내고,
R1은 수소원자를 나타내고,
R2는 C1-C10의 알킬기를 나타내고,
R3은 비스페닐메틸기; 비스(할로 치환된 페닐)메틸기; 피리디닐기; 피리미디닐기; 벤조이미다졸릴기; 또는 벤조이미다졸의 임의의 탄소에 옥소(oxo) 그룹이 치환된 벤조이미다졸릴기를 나타낸다.
- 제 1 항에 있어서,
X는 CH, 또는 N을 나타내고,
R1은 수소원자를 나타내고,
R2는 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 또는 부틸기를 나타내고,
R3은 비스페닐메틸기, 비스(4-플루오로페닐)메틸기, 피리딘-2-일기, 피리미딘-2-일기, 벤조[d]이미다졸릴기, 또는 벤조[d]이미다졸릴-2(3H)-온기를 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제 1 항에 있어서,
1-(1-(4-(3-이소프로필-1-페닐-1H-피라졸-5-일)부틸)피페리딘-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온 (화합물번호 9);
2-(4-(4-(3-이소프로필-1-페닐-1H-피라졸-5-일)부틸)피페라진-1-일)피리미딘 (화합물번호 11);
1-(비스(4-플루오로페닐)메틸)-4-(4-(3-이소프로필-1-페닐-1H-피라졸-5-일)부틸)피페라진 (화합물번호 12);
1-(4-(3-이소프로필-1-페닐-1H-피라졸-5-일)부틸)-4-(피리딘-2-일)피페라진 (화합물번호 13);
1-(1-(4-(5-이소프로필-1-페닐-1H-피라졸-3-일)부틸)피페리딘-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온 (화합물번호 22);
2-(4-(4-(5-이소프로필-1-페닐-1H-피라졸-3-일)부틸)피페라진-1-일)피리미딘 (화합물번호 24);
1-(비스(4-플루오로페닐)메틸)-4-(4-(5-이소프로필-1-페닐-1H-피라졸-3-일)부틸)피페라진 (화합물번호 25);
1-(4-(5-이소프로필-1-페닐-1H-피라졸-3-일)부틸)-4-(피리딘-2-일)피페라진 (화합물번호 26);
1-(1-(4-(1-페닐-3-프로필-1H-피라졸-5-일)부틸)피페리딘-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온 (화합물번호 35);
2-(4-(4-(1-페닐-3-프로필-1H-피라졸-5-일)부틸)피페라진-1-일)피리미딘 (화합물번호 37);
1-(비스(4-플루오로페닐)메틸)-4-(4-(1-페닐-3-프로필-1H-피라졸-5-일)부틸)피페라진 (화합물번호 38);
1-(4-(1-페닐-3-프로필-1H-피라졸-5-일)부틸)-4-(피리딘-2-일)피페라진 (화합물번호 39);
1-(1-(4-(1-페닐-5-프로필-1H-피라졸-3-일)부틸)피페리딘-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온 (화합물번호 48);
2-(4-(4-(1-페닐-5-프로필-1H-피라졸-3-일)부틸)피페라진-1-일)피리미딘 (화합물번호 50);
1-(비스(4-플루오로페닐)메틸)-4-(4-(1-페닐-5-프로필-1H-피라졸-3-일)부틸)피페라진 (화합물번호 51);
1-(4-(1-페닐-5-프로필-1H-피라졸-3-일)부틸)-4-(피리딘-2-일)피페라진 (화합물번호 52); 및
이의 약학적으로 허용 가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물.
- 삭제
- 제 1 항에 있어서, 상기 약학적으로 허용 가능한 염은 무기산염, 유기산염, 아미노산염, 설폰산염, 알칼리금속염, 및 암모늄염으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물.
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
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-
2010
- 2010-11-11 KR KR20100112296A patent/KR101246056B1/ko active IP Right Grant
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR20080082250A (ko) * | 2007-03-08 | 2008-09-11 | 한국화학연구원 | 도파민 ｄ4 수용체 길항제인 신규 피페라지닐프로필피라졸유도체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약학적 조성물 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
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| KR20120050841A (ko) | 2012-05-21 |
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