DE60314170T2 - Substituierte 4-amino-1-(pyridylmethyl)piperidine zur verwendung als muscarinrezeptor-antagonisten - Google Patents

Substituierte 4-amino-1-(pyridylmethyl)piperidine zur verwendung als muscarinrezeptor-antagonisten Download PDF

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Description

  • Hintergrund der Erfindung
  • Gebiet der Erfindung
  • Diese Erfindung ist auf substituiertes 4-Amino-1-(pyridylmethyl)-piperidin und damit verwandte Verbindungen gerichtet, die als Muscarinrezeptorantagonisten nützlich sind. Weiter betrifft diese Erfindung pharmazeutische Zusammensetzungen, die solche Verbindungen enthalten, die Verwendung solcher Verbindungen zur Behandlung medizinischer Zustände, die durch Muscarinrezeptoren mediiert werden, und Verfahren und Zwischenprodukte zur Herstellung solcher Verbindungen.
  • Stand der Technik
  • Die Familie der Muscarinrezeptoren umfasst fünf Rezeptorsubtypen, nämlich die Rezeptoren M1, M2, M3, M4 und M5, wobei jeder Rezeptorsubtyp eine distinkte Verteilung und Funktion hat. So exprimiert glattes Muskelgewebe typisch beide Rezeptorsubtypen M2 und M3, und diese Rezeptoren dienen zur Mediation der Kontraktion dieser Gewebe.
  • Verbindungen, die als Muscarinrezeptorantagonisten wirken, eignen sich daher bekannterweise zur Behandlung verschiedener medizinischer Zustände, die mit einer unerwünschten Funktion glatter Muskeln assoziiert sind, wie einer überaktiven Blase (OAB), einem Reizdarmsyndrom (IBS) und einer chronischen obstruktiven Pulmonarkrankheit (COPD). Diese Funktionsstörungen glatter Muskeln sind in der Gesellschaft weit verbreitet und verursachen enorme wirtschaftliche Kosten. So leiden beispielsweise allein in den Vereinigten Staaten etwa 30 Millionen Menschen, vorwiegend Frauen und ältere Menschen, an einer überaktiven Blase, wobei zur Behandlung dieses Zustands jährlich etwa 10 Milliarden Dollar gebraucht werden. Wichtiger aber ist noch, dass die Lebensqualität und die Selbstwertschätzung von Patienten, die von diesen Störungen betroffen sind, häufig signifikant beeinträchtigt werden.
  • Bis vor kurzer Zeit war der Großteil an Verbindungen, die als Muscarinrezeptorantagonisten agieren, für die verschiedenen Muscarinrezeptorsubtypen relativ nicht selektiv. Infolgedessen entwickelten diese Verbindungen häufig unangenehme Nebeneffekte, wie einen trockenen Mund, eine Konstipation, ein verschwommenes Sehvermögen oder kognitive Nebeneffekte. Der üblichste dieser Nebeneffekte ist ein trockener Mund, was eine Folge einer Inhibition von M3 Rezeptoren in der Salivadrüse ist. Dieser Effekt eines trockenen Mundes ist häufig so stark, dass etwa 80 bis 85 % der Patienten, die infolge einer überaktiven Blase behandelt werden, ihre Medikation innerhalb von sechs Monaten abbrechen, so dass ihr Zustand unbehandelt bleibt.
  • In US 2002 0049195 A1 werden bestimmte Harnstoffderivate beschrieben, die sich als Muscarinrezeptorantagonisten eignen sollen.
  • Demnach besteht ein Bedarf an neuen Muscarinrezeptorantagonisten. Insbesondere besteht ein Bedarf an neuen Muscarinrezeptorantagonisten, die M2 Rezeptoren gegenüber M3 Rezeptoren selektiv hemmen. Von solchen Verbindungen wird erwartet, dass sie besonders wirksam sind bei der Behandlung von Störungen der glatten Muskulatur, welche durch M2 und M3 Rezeptorsubtypen mediiert werden, wie eine überaktive Blase, wobei die Nebeneffekte eines trockenen Mundes, einer Konstipation und einem verschwommenen Sehvermögen, welche vorwiegend durch den M3 Rezeptor mediiert werden, reduziert oder eliminiert werden.
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft neues substituiertes 4-Amino-1-(pyridylmethyl)piperidin und damit verwandte Verbindungen, welche als Muscarinrezeptorantagonisten brauchbar sind. Neben anderen Eigenschaften hat sich herausgestellt, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen starke Inhibitoren einer M2 Rezeptoraktivität sind. Weiter hat sich gezeigt, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen über eine überraschende und unerwartete Selektivität für den M2 Rezeptorsubtyp im Verhältnis zum M3 Rezeptorsubtyp verfügt.
  • Einer der Zusammensetzungsaspekte der Erfindung betrifft daher eine Verbindung der Formel I:
    Figure 00020001
    worin
    W, X, Y und Z unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, die besteht aus CH, CR4, N und N → O, mit der Maßgabe, dass wenigstens eine und nicht mehr als zwei der Gruppen W, X, Y und Z für N oder N → O steht, R1 für eine Gruppe der Formel (a) steht -(CH2)a-(O)b-(CH2)c- (a)worin jede Gruppe -CH2- in der Formel (a) und die Gruppe -CH2- zwischen dem Piperidinstickstoffatom und dem Ring, der W, X, Y und Z enthält, in der Formel I optional substituiert ist mit 1 oder 2 Substituenten, die unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die besteht aus C1-C2-Alkyl und Fluor, worin jede Alkylgruppe optional substituiert ist mit 1 bis 3 Fluorsubstituenten,
    R2 aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C3-C6-Cycloalkyl, -CH2-R5 und -(CH2)x-R6, worin jede Gruppe Alkyl, Alkenyl, Alkinyl und Cycloalkyl optional substituiert ist mit 1 bis 5 Fluorsubstituenten,
    R3 jeweils unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, die besteht aus Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C3-C6-Cycloalkyl, -CH2-R7 und -(CH2)y-R8, worin jede Gruppe Alkyl, Alkenyl, Alkinyl und Cycloalkyl optional substituiert ist mit 1 bis 5 Fluorsubstituenten,
    R4 jeweils unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, die besteht aus C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C3-C6-Cycloalkyl, -OR3 und Halogen, oder zwei benachbarte Gruppen R4 verbunden sind unter Bildung von C3-C6-Alkylen, -O-(C2-C4-Alkylen)-, -O-(C1-C4-Alkylen)-O-, -(O)C-CH=CH- oder -CH=CH-C(O)-, oder, falls Z für CR4 steht, dann -OR3 und R4 verbunden sind unter Bildung von -O-(C2-C5-Alkylen)- oder -O-(C1-C5-Alkylen)-O-, worin jede Gruppe Alkyl, Alkylen, Alkenyl, Alkinyl und Cycloalkyl optional substituiert ist mit 1 bis 5 Fluorsubstituenten,
    R5 und R7 jeweils unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die besteht aus C3-C5-Cycloalkyl, C6-C10-Aryl, -C(O)(C6-C10-Aryl), C2-C9-Heteroaryl, -C(O)(C2-C9-Heteroaryl) und C3-C6-Heterocyclyl, worin die Cyclo alkylgruppe optional substituiert ist mit 1 bis 5 Fluorsubstituenten, und die Gruppen Aryl, Heteroaryl und Heterocyclyl optional substituiert sind mit 1 bis 3 Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus Rk und die Gruppen Aryl und Heteroaryl optional weiter substituiert sind mit einer Phenylgruppe, worin die Phenylgruppe optional substituiert ist mit 1 bis 3 Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus Rk,
    R6 und R8 jeweils unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die besteht aus -OH, -OR9, -SR9, -S(O)R9, -S(O)2R9, -C(O)R9, C3-C5-Cycloalkyl, C6-C10-Aryl, C2-C9-Heteroaryl und C3-C6-Heterocyclyl, worin die Cycloalkylgruppe optional substituiert ist mit 1 bis 5 Fluorsubstituenten und die Gruppen Aryl, Heteroaryl und Heterocyclyl optional substituiert sind mit 1 bis 3 Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus Rk,
    R9 jeweils unabhängig aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus C1-C4-Alkyl, C3-C5-Cycloalkyl, C6-C10-Aryl und C2-C9-Heteroaryl, worin die Gruppen Alkyl und Cycloalkyl optional substituiert sind mit 1 bis 5 Fluorsubstituenten und die Gruppen Aryl und Heteroaryl optional substituiert sind mit 1 bis 3 Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus Rk,
    Ra und Rb jeweils unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die besteht aus C1-C4-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, C2-C4-Alkinyl, C3-C6-Cycloalkyl, Cyano, Halogen, -ORf, -SRf, -S(O)Rf, -S(O)2Rf und -NRgRh, oder zwei benachbarte Gruppen Ra oder zwei benachbarte Gruppen Rb miteinander verbunden sind unter Bildung von C3-C6-Alkylen, -(C2-C4-Alkylen)-O- oder -O-(C1-C4-Alkylen)-O-, worin jede Gruppe Alkyl, Alkylen, Alkenyl, Alkinyl und Cycloalkyl optional substituiert ist mit 1 bis 5 Fluorsubstituenten,
    Rc und Rd jeweils unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die besteht aus C1-C4-Alkyl und Fluor, worin jede Alkylgruppe optional substituiert ist mit 1 bis 5 Fluorsubstituenten,
    Re jeweils unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, die besteht aus Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C3-C6-Cycloalkyl, C6-C10-Aryl, C2-C9-Heteroaryl, C3-C6-Heterocyclyl, -CH2-Ri und -CH2CH2-Rj, oder beide Gruppen Re zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, für C3-C6-Heterocyclyl stehen, worin jede Gruppe Alkyl, Alkenyl, Alkinyl und Cycloalkyl optional substituiert ist mit 1 bis 5 Fluorsubstituenten, und jede Gruppe Aryl, Heteroaryl und Heterocyclyl optional substituiert ist mit 1 bis 3 Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus Rk,
    Rf jeweils unabhängig aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, C2-C4-Alkinyl und C3-C6-Cycloalkyl, worin jede Gruppe Alkyl, Alkenyl, Alkinyl und Cycloalkyl optional substituiert ist mit 1 bis 5 Fluorsubstituenten,
    Rg und Rh jeweils unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die besteht aus Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, C2-C4-Alkinyl und C3-C6-Cycloalkyl, oder Rg und Rh zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, C3-C6-Heterocyclyl bilden, worin jede Gruppe Alkyl, Alkenyl, Alkinyl und Cycloalkyl optional substituiert ist mit 1 bis 5 Fluorsubstituenten und die Heterocyclylgruppe optional substituiert ist mit 1 bis 3 Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus C1-C4-Alkyl und Fluor,
    Ri jeweils unabhängig aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus C3-C6-Cycloalkyl, C6-C10-Aryl, C2-C9-Heteroaryl und C3-C6-Heterocyclyl, worin die Gruppen Aryl, Cycloalkyl, Heteroaryl und Heterocyclyl optional substituiert sind mit 1 bis 3 Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus Rk,
    Rj jeweils unabhängig aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus C3-C6-Cycloalkyl, C6-C10-Aryl, C2-C9-Heteroaryl, C3-C6-Heterocyclyl, -OH, -O(C1-C6-Alkyl), -O(C3-C6-Cycloalkyl), -O(C6-C10-Aryl), -O(C2-C9-Heteroaryl), -S(C1-C6-Alkyl), -S(O)(C1-C6-Alkyl), -S(O)2(C1-C6-Alkyl), -S(C3-C6-Cycloalkyl), -S(O)(C3-C6)-Cyclo alkyl), -S(O)2(C3C6-Cycloalkyl), -S(C6-C10-Aryl), -S(O)(C6-C10-Aryl), -S(O)2(C6-C10-Aryl), -S(C2-C9-Heteroaryl), -S(O)(C2-C9-Heteroaryl) und -S(O)2(C2-C9-Heteroaryl), worin jede Alkylgruppe optional substituiert ist mit 1 bis 5 Fluorsubstituenten und jede Gruppe Aryl, Cycloalkyl, Heteroaryl und Heterocyclyl optional substituiert ist mit 1 bis 3 Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus Rk,
    Rk jeweils unabhängig aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus C1-C4-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, C2-C4-Alkinyl, Cyano, Halogen, -ORf, -SRf, -S(O)Rf, -S(O)2Rf und -NRgRh, oder zwei benachbarte Gruppen Rk miteinander verbunden sind unter Bildung von C3-C6-Alkylen, -(C2-C4-Alkylen)-O- oder -O-(C1-C4-Alkylen)-O-,
    worin jede Gruppe Alkyl, Alkylen, Alkenyl und Alkinyl optional substituiert ist mit 1 bis 5 Fluorsubstituenten,
    a für eine ganze Zahl von 2 bis 7 steht,
    b für 0 oder 1 steht,
    c für eine ganze Zahl von 2 bis 7 steht, mit der Maßgabe, dass a + b + c für 7, 8 oder 9 steht,
    m für eine ganze Zahl von 0 bis 3 steht,
    n für eine ganze Zahl von 0 bis 3 steht,
    p für 1 oder 2 steht,
    q für eine ganze Zahl von 0 bis 4 steht,
    r für eine ganze Zahl von 0 bis 4 steht,
    x für eine ganze Zahl von 2 bis 4 steht, und
    y für eine ganze Zahl von 2 bis 4 steht,
    oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz oder Solvat oder Stereoisomer der Verbindung der Formel I.
  • Ein weiterer Zusammensetzungsaspekt der Erfindung ist eine Verbindung der Formel II:
    Figure 00040001
    worin W, X, Y, Z, R1, R2 und R3 wie hierin definiert sind, oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz oder Solvat oder Stereoisomer hiervon.
  • Ein wiederum weiterer Zusammensetzungsaspekt der Erfindung ist eine Verbindung der Formel III:
    Figure 00040002
    worin R1, R2 und R3 wie hierin definiert sind, oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz oder Solvat oder Stereoisomer hiervon.
  • Weiter ist die Erfindung auch auf Zwischenprodukte zur Herstellung von Verbindungen der Formel I oder Salzen hiervon gerichtet. Ein weiterer Zusammensetzungsaspekt der Erfindung ist daher eine Verbindung der Formel VII:
    Figure 00050001
    worin R2, Ra, Rb, Rc, Rd, Re, a, b, c, m, n, p, q und r wie hierin definiert sind, oder ein Salz oder Stereoisomer oder geschütztes Derivat hiervon, und diese Verbindungen eignen sich als Zwischenprodukte zur Herstellung von Verbindungen der Formel I.
  • Ein weiterer Zusammensetzungsaspekt der Erfindung bezieht sich auf eine pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend einen pharmazeutisch akzeptablen Träger und eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes oder Solvats oder Stereoisomers hiervon.
  • Die Verbindungen der Erfindung sind Muscarinrezeptorantagonisten.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch als Forschungswerkzeuge, nämlich zum Studium biologischer Systeme oder Proben, oder zur Auffindung neuer Muscarinrezeptorantagonisten verwendet werden.
  • Weiter betrifft die Erfindung Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I oder eines Salzes hiervon. Demnach ist ein weiterer Verfahrensaspekt dieser Erfindung gerichtet auf ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I oder eines Salzes oder Stereoisomers oder geschützten Derivats hiervon, umfassend eine Umsetzung einer Verbindung der Formel Va oder eines Salzes oder Stereoisomers oder eines geschützten Derivats hiervon, mit einer Verbindung der Formel VIII oder eines Salzes oder eines geschützten Derivats hiervon, und eines Reduktionsmittels unter Bildung einer Verbindung der Formel I oder eines Salzes oder geschützten Derivats hiervon.
  • Bei einer bevorzugten Ausführungsform umfasst das obige Verfahren auch den Schritt einer Bildung eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes einer Verbindung der Formel I. Weiter ist diese Erfindung auf die anderen hierin beschriebenen Verfahren gerichtet, und auf das nach irgendeinem hierin beschriebenen Verfahren hergestellte Produkt.
  • Ferner ist die Erfindung auch auf eine Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz oder Solvat oder Stereoisomer hiervon gerichtet, zur Verwendung in der Therapie oder als Arzneimittel.
  • Weiter betrifft diese Erfindung die Verwendung einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes oder Solvats oder Stereoisomers hiervon, zur Herstellung eines Arzneimittels, insbesondere zur Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung eines medizinischen Zustands, der durch eine Behandlung mit einem Muscarinzrezeptorantagonisten gemildert werden kann, wie einer überaktiven Blase.
  • Detaillierte Beschreibung
  • Die Erfindung betrifft die Bereitstellung neuer substituierter 4-Amino-1-(pyridylmethyl)-piperidine und damit verwandter Verbindungen der Formel I oder pharmazeutisch akzeptable Salze oder Solvate oder Stereoisomere hiervon. Diese Verbindungen können ein oder mehr Chiralitätszentren aufweisen, wobei sich die Erfindung dann, wenn ein solches Chiralitätszentrum oder solche Chiralitätszentren vorhanden sind, auch bezieht auf racemische Gemische, reine Stereoisomere, nämlich einzelne Enantiomere oder Diastereomere, und mit einem Stereoisomer angereicherte Mischungen solcher Isomere, sofern nichts anderes gesagt ist. Ist ein besonderes Stereoisomer gezeigt, dann versteht der Fachmann darunter selbstverständlich, dass geringere Mengen anderer Stereoisomere in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen vorhanden sein können, sofern nichts anderes gesagt ist, mit der Maßgabe, dass die Brauchbarkeit der Zusammensetzung als Ganzes durch die Gegenwart solcher anderer Isomere nicht beschränkt ist.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch mehrere basische Gruppen, beispielsweise Aminogruppen, enthalten, so dass die Verbindungen der Formel I in verschiedenen Salzformen vorkommen können. Alle diese Salzformen werden vom Schutzumfang der Erfindung umfasst. Zum Schutzumfang der Erfindung gehören daher auch pharmazeutisch akzeptable Solvate der Verbindungen der Formel I oder die Salze hiervon.
  • Weiter gehören zum Schutzumfang der vorliegenden Erfindung alle cis-trans oder E/Z Isomere, geometrische Isomere, und tautomere Formen der Verbindung der Formel I. Steht beispielsweise R3 für Wasserstoff und X für N, dann können diese Verbindungen in Form des Pyridin-4-ons vorliegen.
  • Die Nomenklatur, welche zur Beschreibung der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet wird, wird durch das folgende repräsentative Beispiel illustriert. Der Name 4-{N-[7-(3-(S)-1-Carbamoyl-1,1-diphenylmethyl)pyrrolidin-1-yl)hept-1-yl]-N-(ethyl)amino}-1-(4-methoxypyrid-3-ylmethyl)piperidin bezeichnet eine Verbindung der folgenden Formel:
    Figure 00060001
  • Diese Verbindung kann unter Verwendung des AutoNoms (MDL, San Leandro, Kalifornien, auch wie folgt benannt werden: 2-[(S)-1-(7-{Ethyl-[1-(4-methoxypyridin-3-ylmethyl)piperidin-4-yl]amino}heptyl)pyrrolidin-3-yl}-2,2-diphenylacetamid.
  • Repräsentative Ausführungsformen
  • Durch die folgenden Substituenten und Werte sollen repräsentative Beispiele und Ausführungsformen verschiedener Aspekte der Erfindung erläutert werden. Diese repräsentativen Werte sollen solche Aspekte und Ausführungsformen weiter definieren und keine anderen Ausführungsformen ausschließen oder den Schutzumfang der Erfindung begrenzen. Diesbezüglich ist also die Repräsentation, dass ein besonderer Wert oder Substituent bevorzugt ist, in keiner Weise so zu verstehen, dass hierdurch andere Werte oder Substituenten der vorliegenden Erfindung ausgeschlossen sind, sofern nichts Spezielles gesagt ist.
  • Bei den erfindungsgemäßen Beispielen steht R1 für eine Gruppe der Formel -(CH2)a-(O)b-(CH2)c-, wobei a, b und c wie hierin definiert sind. Bei einer bevorzugten Ausführungsform steht R1 für -(CH2)a+c-, so dass, falls b für 0 steht, dann a und c wie hierin definiert sind. Bei einer weiteren bevorzugten Ausführungsform steht R1 für -(CH2)a-O-(CH2)c-, so dass, wenn b für 1 steht, dann a und c wie hierin definiert sind.
  • Zu bevorzugten Gruppen R1 gehören -(CH2)7-, -(CH2)8-, -(CH2)9-, -(CH2)2-O-(CH2)4-, -(CH2)2-O-(CH2)5-, -(CH2)2-O-(CH2)6-, -(CH2)3-O-(CH2)3-, -(CH2)3-O-(CH2)4-, -(CH2)3-O-(CH2)5-, -(CH2)4-O-(CH2)2-, -(CH2)4-O-(CH2)3-, -(CH2)4-O-(CH2)4-, -(CH2)5-O-(CH2)2-, -(CH2)5-O-(CH2)3- und -(CH2)6-O-(CH2)2-. Zu besonders bevorzugten Gruppen R1 gehören -(CH2)7-, -(CH2)8-, -(CH2)9-, -(CH2)3-O-(CH2)3- und -(CH2)4-O-(CH2)4-, wobei eine besonders bevorzugte Gruppe R1 für -(CH2)7- steht.
  • Im Rest R1 ist jede Gruppe -CH2- optional substituiert mit einem oder zwei Substituenten, die aus der Gruppe ausgewählt sind, welche besteht aus Methyl, Ethyl und Fluor, worin die Gruppen Methyl und Ethyl optional substituiert sein können mit 1 bis 3 Fluorsubstituenten. Zu repräsentativen Substituenten hierfür gehören Fluor, Methyl, Fluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, 2,2,2-Trifluorethyl und dergleichen.
  • Bei einer bevorzugten Ausführungsform steht R2 für C1-C4-Alkyl, wobei R2 bevorzugter für C2-C3-Alkyl steht, worin die Alkylgruppe optional substituiert ist mit 1 bis 3 Fluorsubstituenten.
  • Besonders bevorzugte Gruppen R2 bei dieser Ausführungsform sind Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl und Isobutyl. Ganz besonders bevorzugte Gruppen R2 sind Ethyl, n-Propyl und Isopropyl.
  • Bei einer weiteren bevorzugten Ausführungsform steht R2 für -CH2-R5, worin R5 wie hierin definiert ist. Bei dieser Ausführungsform ist R2, nämlich -CH2-R5, vorzugsweise aus der Gruppe ausgewählt, die besteht aus:
    • (a) -CH2-(C3-C5-Cycloalkyl), bevorzugter -CH2-(C3-Cycloalkyl), worin die Cycloalkylgruppe optional substituiert ist mit 1 bis 3 Fluorsubstituenten,
    • (b) -CH2-(Phenyl), nämlich Benzyl, worin die Phenylgruppe optional substituiert ist mit 1 bis 3 Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus Rk, vorzugsweise 1 oder 2 Substituenten, bevorzugter einem Substituenten, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die besteht aus C1-C4-Alkyl, Cyano, Fluor, Chlor, -O(C1-C4-Alkyl), -S(C1-C4-Alkyl) und -S(O)2(C1-C4-Alkyl), worin jede Alkylgruppe optional substituiert ist mit 1 bis 3 Fluorsubstituenten.
    • (c) -CH2-(Naphthyl), worin die Naphthylgruppe, nämlich eine 1- oder 2-Naphtylgruppe, optional substituiert ist mit 1 bis 3 Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus Rk, bevorzugt 1 oder 2 Substituenten, bevorzugter 1 Substituent, die aus der Gruppe ausgewählt sind, welche besteht aus C1-C4-Alkyl, Cyano, Fluor, Chlor, -O(C1-C4-Alkyl), -S(C1-C4-Alkyl) und -S(O)2(C1-C4-Alkyl), worin jede Alkylgruppe optional substituiert ist mit 1 bis 3 Fluorsubstituenten.
    • (d) -CH2-(Biphenyl), worin jeder Phenylring der Biphenylgruppe, nämlich einer 1,2-, 1,3- oder 1,4-Biphenylgruppe, optional substituiert ist mit 1 bis 3 Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus Rk, vorzugsweise 1 oder 2 Substituenten, bevorzugter einem Substituenten, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die besteht aus C1-C4-Alkyl, Cyano, Fluor, Chlor, -O(C1-C4-Alkyl), -S(C1-C4-Alkyl) und -S(O)2(C1-C4-Alkyl), worin jede Alkylgruppe optional substituiert ist mit 1 bis 3 Fluorsubstituenten.
    • (e) -CH2-(Pyridyl), worin die Pyridylgruppe, nämlich eine 2-, 3- oder 4-Pyridylgruppe, optional substituiert ist mit 1 bis 3 Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus Rk, vorzugsweise mit 1 oder 2 Substituenten, bevorzugter mit einem Substituenten, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die besteht aus C1-C4-Alkyl, Cyano, Fluor, Chlor, -O(C1-C4-Alkyl), -S(C1-C4-Alkyl) und -S(O)2(C1-C4-Alkyl), worin jede Alkylgruppe optional substituiert ist mit 1 bis 3 Fluorsubstituenten, und
    • (f) -CH2C(O)-(Phenyl), nämlich Phenacyl, worin der Phenylring der Phenacylgruppe optional substituiert ist mit 1 bis 3 Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus Rk, vorzugsweise 1 oder 2 Substituenten, bevorzugter einem Substituenten, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die besteht aus C1-C4-Alkyl, Cyano, Fluor, Chlor, -O(C1-C4-Alkyl), -S(C1-C4-Alkyl) und -S(O)2(C1-C4-Alkyl), worin jede Alkylgruppe optional substituiert ist mit 1 bis 3 Fluorsubstituenten.
  • Zu besonders bevorzugten Gruppen R2 dieser Ausführungsform gehören Cyclopropylmethyl, Cyclobutylmethyl und Cyclopentylmethyl und Benzyl-4-cyanobenzyl, 4-Methylbenzyl, 4-Trifluormethoxybenzyl, 4-Difluormethoxybenzyl, 4-Thiomethoxybenzyl, 4-Methansulfonylbenzyl, 4-tert-Butylbenzyl, 4-Phenylbenzyl, Pyridyl-2-ylmethyl, Pyrid-3-ylmethyl, Naphth-2-ylmethyl, 3-Cyanophenacyl und 3,4-Ethylendioxyphenacyl.
  • Bei einer noch anderen bevorzugten Ausführungsform steht R2 für -(CH2)x-R6, worin x für 2, 3 oder 4 steht, vorzugsweise für 2 oder 3. Bei dieser Ausführungsform ist R2, nämlich -(CH2)x-R6, vorzugsweise aus der Gruppe ausgewählt, die besteht aus:
    • (a) -(CH2)x-OH,
    • (b) -(CH2)x-O(C1-C4-Alkyl), bevorzugter für -(CH2)x-O(C1-C3-Alkyl), und noch bevorzugter -(CH2)x-O(C1-C2-Alkyl), worin die Alkylgruppe optional substituiert ist mit 1 bis 3 Fluorsubstituenten,
    • (c) -(CH2)x-S(C1-C4-Alkyl, -(CH2)x-S(O)(C1-C4-Alkyl) oder -(CH2)x-S(O)2(C1-C4-Alkyl), bevorzugter -(CH2)x-S(C1-C3-Alkyl), -(CH2)x-S(O)(C1-C3-Alkyl) oder -(CH2)x-S(O)2(C1-C3-Alkyl), und noch stärker bevorzugt -(CH2)x-S(C1-C2-Alkyl), -(CH2)x-S(O)(C1-C2-Alkyl) oder -(CH2)x-S(O)2(C1-C2-Alkyl), worin die Alkylgruppe optional substituiert ist mit 1 bis 3 Fluorsubstituenten,
    • (d) -(CH2)x-(Phenyl), beispielsweise Phenethyl, worin die Phenylgruppe optional substituiert ist mit 1 bis 3 Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus Rk, vorzugsweise 1 oder 2 Substituenten, bevorzugter einem Substituenten, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die besteht aus C1-C4-Alkyl, Cyano, Fluor, Chlor, -O(C1-C4-Alkyl), -S(C1-C4-Alkyl) und -S(O)2(C1-C4-Alkyl), worin jede Alkylgruppe optional substituiert ist mit 1 bis 3 Fluorsubstituenten,
    • (e) -(CH2)x-(O-Phenyl), worin die Phenylgruppe optional substituiert ist mit 1 bis 3 Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus Rk, vorzugsweise 1 oder 2 Substituenten, bevorzugter einem Substituenten, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die besteht aus C1-C4-Alkyl, Cyano, Fluor, Chlor, -O(C1-C4-Alkyl), -S(C1-C4-Alkyl) und -S(O)2(C1-C4-Alkyl), worin jede Alkylgruppe optional substituiert ist mit 1 bis 3 Fluorsubstituenten,
    • (f) -(CH2)x-(Naphthyl), worin die Naphthylgruppe, nämlich eine 1- oder 2-Naphtylgruppe, optional substituiert ist mit 1 bis 3 Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus Rk, vorzugsweise 1 oder 2 Substituenten, bevorzugter einem Substituenten, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die besteht aus C1- C4-Alkyl, Cyano, Fluor, Chlor, -O(C1-C4-Alkyl), -S(C1-C4-Alkyl) und -S(O)2(C1-C4-Alkyl), worin jede Alkylgruppe optional substituiert ist mit 1 bis 3 Fluorsubstituenten, und
    • (g) -(CH2)x-(Indolyl), worin die Indolylgruppe, nämlich eine 2- oder 3-Indolylgruppe, optional substituiert ist mit 1 bis 3 Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus Rk, vorzugsweise 1 oder 2 Substituenten, bevorzugter einem Substituenten, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die besteht aus C1-C4-Alkyl, Cyano, Fluor, Chlor, -O(C1-C4-Alkyl), -S(C1-C4-Alkyl) und -S(O)2(C1-C4-Alkyl), worin jede Alkylgruppe optional substituiert ist mit 1 bis 3 Fluorsubstituenten,
  • Bei dieser Ausführungsform beinhalten die Gruppen R2 vorzugsweise 2-Hydroxyethyl, 2-Methoxyethyl, 2-(Methylthio)ethyl, 2-Ethoxyethyl, 2-(Ethylthio)ethyl, 2-(2,2,2-Trifluorethoxy)ethyl, 2-Phenethyl, 2-(Naphth-1-yl)ethyl, 2-(Indol-3-yl)ethyl, 3-Hydroxypropyl, 3-Methoxypropyl, 3-Ethoxypropyl, 3-Phenylpropyl und 3-Phenoxypropyl.
  • Bei einer bevorzugten Ausführungsform steht R2 für C1-C4-Alkyl, -CH2-(C3-C5-Alkyl), -CH2-(C3-C5-Cycloalkyl), -CH2CH2-OH oder -CH2CH2-O(C1-C4-Alkyl).
  • Stärker bevorzugt steht R2 für Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, Cyclopropylmethyl oder 2-Hydroxyethyl.
  • Vorzugsweise ist jede Gruppe R3 unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, Cyclopropylmethyl und 2-Hydroxyethyl, worin jede Alkylgruppe optional substituiert ist mit 1 bis 5 Fluorsubstituenten. Stärker bevorzugt steht jede Gruppe R3 für Wasserstoff oder C1-C4-Alkyl, worin jede Alkylgruppe optional substituiert ist mit 1 bis 4 Fluorsubstituenten. Noch stärker bevorzugt steht jede Gruppe R3 unabhängig für C1-C3-Alkyl, das optional substituiert ist mit 1 bis 4 Fluorsubstituenten. Noch stärker bevorzugt steht jede Gruppe R3 für Methyl.
  • Besonders bevorzugte Gruppen R3 bestehen aus Wasserstoff, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, 1,3-Difluorprop-2-yl, 1,1,3-Trifluorprop-2-yl und 1,1,3,3-Tetrafluorprop-2-yl.
  • Vorzugsweise ist R4 aus der Gruppe ausgewählt, die besteht aus C1-C4-Alkyl, -OR3 und Halogen, worin R3 wie hierin einschließlich der bevorzugten Ausführungsformen definiert ist, und worin die Alkylgruppe optional substituiert ist mit 1 bis 5 Fluorsubstituenten. Bevorzugter steht R4 für C1-C3-Alkyl, -OR3, Fluor und Chlor, worin die Alkylgruppe optional substituiert ist mit 1 bis 3 Fluorsubstituenten. Noch bevorzugter steht R4 für C1-C2-Alkyl, -OR3, Fluor oder Chlor. Wiederum weiter bevorzugt steht R4 für Methyl, -OR3, Fluor oder Chlor. Bei einer bevorzugten Ausführungsform steht R4 für -OR3.
  • Bei den erfindungsgemäßen Verbindungen stehen ein oder zwei der Gruppen W, X, Y und Z für N oder N → O. Bei einer bevorzugten Ausführungsform steht eine und nur eine Gruppe W, X, Y und Z für N oder N → O, so dass der die Gruppen W, X, Y und Z enthaltende Ring ein Pyridin- oder Pyridin-N-oxidring ist. Bei getrennten Ausführungsformen dieses Aspekts der Erfindung sind W, X, Y und Z wie folgt definiert:
    • (a) W ist N, X ist CH, Y ist CH und Z ist CH,
    • (b) W ist CH oder CR4, X ist N, Y ist CH und Z ist CH,
    • (c) W ist CH oder CR4, X ist CH, Y ist N und Z ist CH,
    • (d) W ist CH oder CR4, X ist CH, Y ist CH und Z ist N, oder
    • (e) W ist CH, X ist N, Y ist CH und Z ist CH.
  • Bei weiteren bevorzugten Ausführungsformen stehen zwei Gruppen W, X, Y und Z für N oder N → O, so dass der die Gruppen W, X, Y und Z enthaltende Ring ein Pyridazinring, Pyrimidinring oder Pyrazinring ist, oder die entsprechenden N-Oxide einschließt.
  • Stehen W, X, Y und Z nicht für CH oder CR4, dann sind sie vorzugsweise N.
  • Stehen X, Y und Z nicht für N oder N → O, dann sind sie vorzugsweise CH.
  • In den Verbindungen der Formel I ist die Gruppe -CH2-, welche an das Piperidinstickstoffatom und den Pyridinring gebunden ist, der W, X, Y und Z enthält, optional substituiert mit 1 oder 2 Substituenten, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die besteht aus Methyl, Ethyl und Fluor, worin die Gruppen Methyl und Ethyl optional substituiert sind mit 1 bis 3 Fluorsubstituenten. Zu hierfür repräsentativen Substituenten gehören Fluor, Methyl, Fluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, 2,2,2-Trifluorethyl und dergleichen.
  • Sind Ra oder Rb vorhanden, dann sind diese Gruppen vorzugsweise unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus C1-C4-Alkyl, Fluor, Chlor und -ORf, worin jede Alkylgruppe optional substituiert ist mit 1 bis 3 Fluorsubstituenten. Bevorzugter stehen Ra und Rb jeweils für C1-C2-Alkyl oder Fluor. Zu besonders bevorzugten Gruppen Ra und Rb gehören Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, Fluor, Chlor, Methoxy, Ethoxy, Difluormethoxy und Trifluormethoxy.
  • Sind Rc oder Rd vorhanden, dann sind diese jeweils unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus C1-C2-Alkyl und Fluor, worin jede Alkylgruppe optional substituiert ist mit 1 bis 3 Fluorsubstituenten. Sind zwei Substituenten Rc oder Rd vorhanden, dann können sich diese an gleichen oder unterschiedlichen Kohlenstoffatomen befinden. Zu besonders bevorzugten Substituenten Rc und Rd gehören Methyl, Ethyl, Difluormethyl, Trifluormethyl und Fluor.
  • Vorzugsweise steht Re jeweils unabhängig für Wasserstoff oder C1-C4-Alkyl. Bevorzugter steht Re jeweils unabhängig für Wasserstoff oder C1-C4-Alkyl. Noch weiter bevorzugt steht Re jeweils für Wasserstoff. Ganz besonders bevorzugt beinhalten die Gruppen Re Wasserstoff, Methyl und Ethyl.
  • Alternativ bilden beide Gruppen Re zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen C5-C6–Heterocyclylring, der optional ein weiteres Heteroatom enthält, das ausgewählt ist aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel. Zu besonders bevorzugten Heterocyclylringen gehören Pyrrolidin-1-yl, Piperidin-1-yl, Piperazin-1-yl, Morpholin-4-yl und Thiomorpholin-4-yl.
  • Vorzugsweise steht jede Gruppe Ri unabhängig für Phenyl, worin jede Phenylgruppe optional substituiert ist mit 1 bis 3 Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus Rk.
  • Vorzugsweise ist jede Gruppe Rj unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus Phenyl, -OH und -O(C1-C2-Alkyl), worin jede Alkylgruppe optional substituiert ist mit 1 bis 3 Fluorsubstituenten und wobei jede Phenylgruppe optional substituiert mit 1 bis 3 Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus Rk.
  • Vorzugsweise steht m für 0, 1 oder 2, bevorzugter steht m für 0 oder 1, und noch bevorzugter steht m für 0.
  • Vorzugsweise steht n für 0, 1 oder 2, bevorzugter steht n für 0 oder 1, und noch bevorzugter steht n für 0.
  • Vorzugsweise steht p für 1.
  • Steht p für 1, nämlich wenn der durch p definierte Ring ein Pyrrolidinring ist, dann hat bei einer bevorzugten Ausführungsform das Stereozentrum an der Position 3 des Pyrrolidinrings, nämlich dem Kohlenstoffatom, das die Gruppe 1-Carbamoyl-1,1-diphenylmethyl trägt, vorzugsweise die (S) Stereochemie. Bei einer weiteren bevorzugten Ausführungsform hat dieses Stereozentrum die (R) Stereochemie.
  • Vorzugsweise steht q für 0.
  • Vorzugsweise steht r für 0.
  • Vorzugsweise steht x für 2 oder 3.
  • Vorzugsweise steht y für 2 oder 3.
  • Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen sind die Verbindungen der Formel I, worin R1 für -(CH2)7-, -(CH2)8- oder -(CH2)9- steht, R3 für Methyl steht, W für CH steht, X für N steht, Y für CH steht und Z für CH steht, beide Gruppen Re für Wasserstoff stehen, m, n, q und r für 0 stehen, p für 1 steht und R2 wie hierin definiert ist, einschließlich der bevorzugten Ausführungsformen hiervon, oder pharmazeutisch annehmbare Salze oder Solvate oder Stereoisomere hiervon.
  • Zu einer weiteren bevorzugten Gruppe von Verbindungen gehören die Verbindungen der Formel I, worin R1 für -(CH2)7-, -(CH2)8- oder -(CH2)9- steht, R3 für Ethyl steht, W für CH steht, X für N steht, Y für CH steht und Z für CH steht, beide Gruppen Re für Wasserstoff stehen, m, n, q und r für 0 stehen, p für 1 steht und R2 wie hierin definiert ist, einschließlich der bevorzugten Ausführungsformen hiervon, oder pharmazeutisch akzeptable Salze oder Solvate oder Stereoisomere hiervon.
  • Zu einer ebenfalls bevorzugten weiteren Gruppe von Verbindungen gehören die Verbindungen der Formel I, worin R1 für -(CH2)7-, -(CH2)8- oder -(CH2)9- steht, R2 für Isopropyl steht, W für CH steht, X für N steht, Y für CH steht und Z für CH steht, beide Gruppen Re für Wasserstoff stehen, m, n, q und r für 0 stehen, p für 1 steht und R3 wie hierin definiert ist, einschließlich der bevorzugten Ausführungsformen hiervon, oder pharmazeutisch akzeptable Salze oder Solvate oder Stereoisomere hiervon.
  • Eine wiederum weitere bevorzugte Gruppe von Verbindungen sind die Verbindungen der Formel I, worin R2 für Isopropyl steht, R3 für Methyl steht, W für CH steht, X für N steht, Y für CH steht und Z für CH steht, beide Gruppen Re Wasserstoff sind, m, n, q und r für 0 stehen, p für 1 steht und R1 wie hierin definiert ist, einschließlich der bevorzugten Ausführungsformen hiervon, oder pharmazeutisch akzeptable Salze oder Stereoisomere hiervon.
  • Zu einer noch weiteren bevorzugten Gruppe von Verbindungen gehören die Verbindungen der Formel I, worin R2 für Isopropyl steht, R3 für Ethyl steht, W für CH steht, X für N steht, Y für CH steht und Z für CH steht, beide Gruppen Ra Wasserstoff sind, m, n, q und r für 0 stehen, p für 1 steht und R1 wie hierin definiert ist, einschließlich der bevorzugten Ausführungsformen hiervon, oder pharmazeutisch akzeptable Salze oder Stereoisomere hiervon.
  • Eine weitere bevorzugte Gruppe von Verbindungen sind die Verbindungen der Formel IX:
    Figure 00120001
    worin R1, R2, R3, W, X, Y und Z wie in der folgenden Tabelle 1 definiert sind und die Gruppe Re jeweils Wasserstoff ist, sofern in der Tabelle 1 nichts anderes gesagt ist, oder die pharmazeutisch akzeptablen Salze oder Solvate oder Stereoisomere hiervon. Tabelle 1
    Figure 00120002
    Figure 00130001
    Figure 00140001
    Figure 00150001
    Figure 00160001
    Figure 00170001
    • 1Bei der Verbindung mit der Nummer 97 kann die Gruppe (4-Hydroxypyrid-3-yl)methyl partial oder vollständig als das Tautomer existieren, nämlich als (Pyrid-4-on-3-yl)methyl.
  • Definitionen
  • Werden hierin die erfindungsgemäßen Verbindungen, Zusammensetzungen, Methoden und Verfahren beschrieben, dann haben darin die folgenden Ausdrücke die folgenden Bedeutungen, sofern nichts anderes gesagt ist.
  • Der Ausdruck Alkyl bezieht sich auf eine monovalente gesättigte Kohlenwasserstoffgruppe, die linear oder verzweigt sein kann. Solche Alkylgruppen enthalten typisch 1 bis 10 Kohlenstoffatome, sofern nichts anderes definiert ist. Zu repräsentativen Alkylgruppen gehören beispielsweise Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sec-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, n-Pentyl, n-Hexyl, n-Heptyl, n-Octyl, n-Nonyl, n-Decyl und dergleichen.
  • Der Ausdruck Alkylen bezieht sich auf eine divalente gesättigte Kohlenwasserstoffgruppe, die linear oder verzweigt sein kann. Sofern nichts anderes definiert ist, dann können solche Alkylengruppen typisch 1 bis 10 Kohlenwasserstoffatome enthalten. Zu hierfür repräsentativen Alkylengruppen gehören beispielsweise Methylen, Ethan-1,2-diyl (Ethylen), Propan-1,2-diyl, Propan-1,3-diyl, Butan-1,4-diyl, Pentan-1,5-diyl und dergleichen.
  • Der Ausdruck Alkenyl bezieht sich auf eine monovalente ungesättigte Kohlenwasserstoffgruppe, die linear oder verzweigt sein kann und die wenigstens eine, und typisch 1, 2 oder 3, Kohlenstoff-Doppelbindungen enthält. Falls hierin nichts anderes definiert ist, dann enthalten solche Alkylgruppen typisch 2 bis 10 Kohlenstoffatome. Zu hierfür repräsentativen Alkenylgruppen gehören beispielsweise Ethenyl, n-Propenyl, Isopropenyl, n-But-2-enyl, n-Hex-3-enyl und dergleichen.
  • Der Ausdruck Alkinyl bezieht sich auf eine monovalente ungesättigte Kohlenwasserstoffgruppe, die linear oder verzweigt sein kann und wenigstens eine, typisch 1, 2 oder 3, Kohlenstoff-Kohlenstoff-Dreifachbindungen enthält. Sofern nichts anderes definiert ist, dann enthalten solche Alkinylgruppen typisch 2 bis 10 Kohlenstoffatome. Zu hierfür repräsentativen Alkinylgruppen gehören beispielsweise Ethinyl, n-Propinyl, n-But-2-inyl, n-Hex-3-inyl und dergleichen.
  • Der Ausdruck Aryl bezieht sich auf einen monovalenten aromatischen Kohlenwasserstoff, der einen einzelnen Ring, nämlich Phenyl, oder aus fusionierten Ringen, nämlich Naphthalin, umfasst. Sofern nichts anderes definiert ist, dann enthalten solche Arylgruppen typisch 6 bis 10 Kohlenstoffringatome. Hierfür repräsentative Arylgruppen umfassen beispielsweise Phenyl, Naphthalin-1-yl, Naphthalin-2-yl und dergleichen.
  • Der Ausdruck Cycloalkyl bezieht sich auf eine monovalente gesättigte carbocyclische Kohlenwasserstoffgruppe. Sofern nichts anderes definiert ist, dann enthalten solche Cycloalkylgruppen typisch 3 bis 10 Kohlenstoffatome. Zu repräsentativen Cycloalkylgruppen gehören beispielsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und dergleichen.
  • Der Ausdruck Halogen bezieht sich auf Fluor, Chlor, Brom und Iod.
  • Der Ausdruck Heteroaryl bezieht sich auf eine monovalente aromatische Gruppe, die einen einzelnen Ring oder zwei fusionierte Ringe aufweist und im Ring wenigstens ein Heteroatom, typisch 1 bis 3 Heteroatome, enthält, die ausgewählt sind aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel. Sofern nichts anderes definiert ist, dann enthalten solche Heteroarylgruppen typisch insgesamt 5 bis 10 Ringatome. Zu repräsentativen Heteroarylgruppen gehören beispielsweise monovalente Arten von Pyrrol, Imidazol, Thiazol, Oxazol, Furan, Thiophen, Triazol, Pyrazol, Isoxazol, Isothiazol, Pyridin, Pyrazin, Pyridazin, Pyrimidin, Triazin, Indol, Benzofuran, Benzothiophen, Benzimidazol, Benzthiazol, Chinolin, Isochinolin, Chinazolin, Chinoxalin und dergleichen, worin der Bindungspunkt irgendein verfügbares Kohlenstoff- oder Stickstoffringatom ist.
  • Der Ausdruck Heterocyclyl oder Heterocyclus bezieht sich auf eine monovalente gesättigte oder ungesättigte (nicht-aromatische) Gruppe, die einen einzelnen Ring oder multiple kondensierte Ringe umfasst und im Ring wenigstens ein Heteroatom, typisch 1 bis 3 Heteroatome, enthält, die ausgewählt sind aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel. Falls nicht anders definiert, dann enthalten solche heterocyclischen Gruppen typisch insgesamt 2 bis 9 Ringkohlenstoffatome. Zu repräsentativen heterocyclischen Gruppen gehören beispielsweise monovalente Arten von Pyrrolidin, Imidazolidin, Pyrazolidin, Piperidin, 1,4-Dioxan, Morpholin, Thiomorpholin, Piperazin, 3-Pyrrolin und dergleichen, worin sich der Bindungspunkt an jedem verfügbaren Kohlenstoffatom oder Stickstoffatom im Ring befinden kann.
  • Der Ausdruck (4-Methoxypyrid-3-yl)methyl bezieht sich auf eine Gruppe der folgenden Formel:
    Figure 00180001
  • Verwandte Pyridylgruppen werden in ähnlicher Weise benannt.
  • Der Ausdruck Pyridin-N-oxid bezieht sich auf eine Pyridinverbindung, bei welcher das Stickstoffatom des Pyridins oxidiert worden ist, nämlich zu N+-O– oder N → O.
  • Der Ausdruck überaktive Blase oder OAB bezieht sich auf einen Zustand, der gekennzeichnet ist durch einen symptomatischen Harndrang, eine Harninkontinenz, eine erhöhte Urinationshäufigkeit und/oder eine Nachturination und dergleichen. Der Ausdruck Harndrang bezieht sich auf einen starken und plötzlichen Wunsch zum Leeren der Blase.
  • Der Ausdruck pharmazeutisch akzeptables Salz bezieht sich auf ein Salz, das für eine Verabreichung an einen Patienten akzeptabel ist, wie ein Säuger, beispielsweise Salze, die über eine akzeptable Sängersicherheit für eine vorgegebene Dosierungsvorschrift verfügen. Solche Salze können abgeleitet sein von pharmazeutisch akzeptablen anorganischen oder organischen Basen und von pharmazeutisch akzeptablen anorganischen und organischen Säuren. Zu von pharmazeutisch akzeptablen anorganischen Basen abgeleiteten Salzen gehören die Salze von Ammonium, Calcium, Kupfer, Eisen(II), Eisen(III), Lithium, Magnesium, Mangan(II), Mangan(IV), Kalium, Natrium, Zink und dergleichen. Besonders bevorzugt sind hiervon die Salze von Ammonium, Calcium, Magnesium, Kalium und Natrium. Zu von pharmazeutisch akzeptablen organischen Basen abgeleiteten Salzen gehören primäre, sekundäre und tertiäre Amine unter Einschluss substituierter Amine, cyclischer Amine, natürlich vorkommender Amine und dergleichen, wie Arginin, Betain, Coffein, Cholin, N,N'-Dibenzylethylendiamin, Diethylamin, 2-Diethylaminoethanol, 2-Dimethylaminoethanol, Ethanolamin, Ethylendiamin, N-Ethylmorpholin, N-Ethylpiperidin, Glucamin, Glucosamin, Histidin, Hydrabamin, Isopropylamin, Lysin, Methylglucamin, Morpholin, Piperazin, Piperadin, Polyaminharze, Procain, Purine, Theobromin, Triethylamin, Trimethylamin, Tripropylamin, Tromethamin und dergleichen. Zu von pharmazeutisch akzeptablen Säuren abgeleiteten Salzen gehören die Salze von Essigsäure, Ascorbinsäure, Benzolsulfonsäure, Benzoesäure, Camphersulfonsäure, Citronensäure, Ethansulfonsäure, Edisylsäure, Fumarsäure, Gentisinsäure, Gluconsäure, Glucoronsäure, Glutaminsäure, Hippursäure, Bromwasserstoffsäure, Chlorwasserstoffsäure, Isethionsäure, Milchsäure, Lactobionsäure, Maleinsäure, Apfelsäure, Mandelsäure, Methansulfonsäure, Mucinsäure, Naphthalinsulfonsäure, Naphthalin-1,5-disulfonsäure, Naphthalin-2,6-disulfonsäure, Nicotinsäure, Salpetersäure, Crotonsäure, Pamoasäure, Pantothensäure, Phosphorsäure, Succinsäure, Schwefelsäure, Weinsäure, p-Toluolsulfonsäure, Xinafosäure und dergleichen. Besonders bevorzugt sind Citronensäure, Bromwasserstoffsäure, Chlorwasserstoffsäure, Isethionsäure, Maleinsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure und Weinsäure.
  • Der Ausdruck Salz bezieht sich auf eine Verbindung, die beim Ersatz einer Säure durch ein Kation, wie ein Metallkation oder ein organisches Kation und dergleichen, ein Salz bildet. Vorzugsweise ist das Salz ein pharmazeutisch akzeptables Salz, obgleich dies für Salze von Zwischenprodukten nicht erforderlich ist, deren Verabreichung an einen Patienten nicht beabsichtigt ist.
  • Der Ausdruck Solvat bezieht sich auf einen Komplex oder ein Aggregat, das durch ein oder mehrere Moleküle eines Soluts, nämlich eine Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes hiervon, und durch ein oder mehrere Moleküle eines Lösemittels gebildet wird. Solche Solvate sind typisch kristalline Feststoffe mit einem praktisch fixen Molverhältnis von Solut zu Lösemittel. Zu hierfür repräsentativen Lösemitteln gehören beispielsweise Wasser, Methanol, Ethanol, Isopropanol, Essigsäure und dergleichen. Ist das Lösemittel Wasser, dann ist das gebildete Solvat ein Hydrat.
  • Der Ausdruck therapeutisch effektive Menge bezieht sich auf eine solche Menge, die bei Verabreichung an einen behandlungsbedürftigen Patienten ausreichend ist.
  • Der hierin verwendete Ausdruck Behandeln oder Behandlung bezieht sich auf das Behandeln oder die Behandlung einer Krankheit oder eines medizinischen Zustands, wie einer überaktiven Blase, bei einem Patienten, wie einem Säuger, insbesondere bei einem Menschen oder einem begleitenden Tier, und schließt Folgendes ein:
    • (a) Verhinderung der Krankheit oder des medizinischen Zustands, nämlich eine prophylaktische Behandlung eines Patienten;
    • (b) Verbesserung der Krankheit oder des medizinischen Zustands, nämlich Elimination oder Verursachung einer Regression der Krankheit oder des medizinischen Zustands beim Patienten;
    • (c) Suppression der Krankheit oder des medizinischen Zustands, nämlich eine Abschwächung oder Arrestierung der Entwicklung der Krankheit oder des medizinischen Zustands bei einem Patienten; oder
    • (d) Milderung der Symptome der Krankheit oder des medizinischen Zustands bei einem Patienten.
  • Der Ausdruck Abgangsgruppe bezieht sich auf eine funktionelle Gruppe oder ein Atom, das durch eine andere funktionelle Gruppe oder ein Atom bei einer Substitutionsreaktion ersetzt werden kann, wie einer nucleophilen Substitutionsreaktion. Zu repräsentativen Abgangsgruppen gehören beispielsweise die Gruppen Chlor, Brom und Iod, Sulfonsäureestergruppen, wie Mesylat, Tosylat, Brosylat, Nosylat und dergleichen, und Acyloxygruppen, wie Acetoxy, Trifluoracetoxy und dergleichen.
  • Der Ausdruck geschützte Hydroxyderivate bezieht sich auf ein Derivat der speziellen Verbindung, wobei ein oder mehrere funktionale Gruppen der Verbindung vor unerwünschten Reaktionen mit einer Schutzgruppe oder Blockiergruppe geschützt sind. Zu funktionellen Gruppen, die eventuell geschützt werden müssen, gehören beispielsweise Carbonsäuregruppen, Aminogruppen, Hydroxylgruppen, Thiolgruppen, Carbonylgruppen und dergleichen. Zu repräsentativen Schutzgruppen für Carbonsäuren gehören Ester, wie p-Methoxybenzylester, Amide und Hydrazide, für Aminogruppen, Carbonate, wie tert-Butoxycarbonyl, und Amide, für Hydroxylgruppen, Ether und Ester, für Thiolgruppen Thioether und Thioester, für Carbonylgruppen Acetale und Ketale, und dergleichen. Solche Schutzgruppen sind dem Durchschnittsfachmann wohl bekannt und werden beispielsweise beschrieben in T. W. Greene und G. M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, 3. Auflage, Wiley, New York, 1999, und in den darin zitierten Literaturhinweisen.
  • Der Ausdruck Aminoschutzgruppe bezieht sich auf eine Schutzgruppe, die sich zur Verhinderung unerwünschter Reaktionen an einer Aminogruppe eignet. Zu repräsentativen Aminoschutzgruppen gehören unter anderem tert-Butoxycarbonyl (BOC), Trityl (Tr), Benzyloxycarbonyl (Cbz), 9-Fluorenylmethoxycarbonyl (Fmox), Formyl, Trimethylsilyl (TMS), tert-Butyldimethylsilyl (TBS) und dergleichen.
  • Der Ausdruck Carboxyschutzgruppe bezieht sich auf eine Schutzgruppe, die für eine Verhinderung unerwünschter Reaktionen an einer Carboxygruppe geeignet ist. Zu repräsentativen Carboxy-Schutzgruppen gehören unter anderem Ester, wie Methyl, Ethyl, tert-Butyl, Benzyl (Bn), p-Methoxybenzyl (PMB), 9-Fluorenylmethyl (Fm), Trimethylsilyl (TMS), tert-Butyldimethylsilyl (TBS), Diphenylmethyl (Benzhydryl, DPM) und dergleichen.
  • Allgemeine Synthesevorschriften
  • Das substituierte 4-Amino-1-(pyridylmethyl)piperidin und damit verwandte erfindungsgemäße Verbindungen können aus leicht verfügbaren Ausgangsmaterialien unter Anwendung der folgenden allgemeinen Methoden und Prozeduren hergestellt werden.
  • Eine besondere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung mag zwar in den folgenden Reaktionsschemata gezeigt oder beschrieben sein, doch ist es für den Fachmann selbstverständlich, dass alle Ausführungsformen und Aspekte der vorliegenden Erfindung hergestellt werden unter Anwendung der hierin be schriebenen Methoden oder Anwendungen anderer Methoden, Reagentien und Ausgangsmaterialien, wie sie dem Durchschnittsfachmann bekannt sind. Weiter ist zu bemerken, dass bei einer Angabe typischer oder bevorzugter Verfahrensbedingungen, beispielsweise Reaktionstemperaturen, Zeiten, Molverhältnissen an Recktanten, Lösemitteln, Drucken und dergleichen, auch andere Verfahrensbedingungen angewandt werden können, sofern nichts anderes gesagt ist. Die optimalen Reaktionsbedingungen können schwanken in Abhängigkeit von den jeweils verwendeten Recktanten oder Lösemitteln, wobei solche Bedingungen vom Durchschnittsfachmann aber ohne weiteres durch routinemäßige Optimierungsverfahren bestimmt werden können.
  • Weiter können, wie dem Fachmann ebenfalls bekannt ist, herkömmliche Schutzgruppen erforderlich oder erwünscht sein, um bestimmte funktionale Gruppen daran zu hindern, dass sie unerwünschte Reaktionen erfahren. Die Auswahl einer geeigneten Schutzgruppe für eine besondere funktionale Gruppe sowie geeignete Bedingungen zum Schutz und zur Abspaltung solcher funktionalen Gruppen sind in der Technik bekannt. Es können daher gewünschtenfalls auch andere Schutzgruppen verwendet werden als sie hierin in den beschriebenen Verfahren illustriert sind. Zahlreiche Schutzgruppen und deren Einführung und Entfernung werden beispielsweise beschrieben in T. W. Greene und G. M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, 3. Auflage, Wiley, New York, 1999, und den darin zitierten Literaturstellen.
  • Bei einem bevorzugten Syntheseverfahren werden die Verbindungen der Formel I in einer Weise hergestellt, wie es im folgenden Reaktionsschema A illustriert ist, wobei die in den folgenden Reaktionsschemata gezeigten Substituenten und Variablen die hierin angegebenen Definitionen haben, sofern nichts anderes gesagt ist.
  • Reaktionsschema A
    Figure 00220001
  • Entsprechend dem Schema A wird eine Verbindung der Formel 1 zuerst mit einem Alkohol 2 umgesetzt, worin L1 eine geeignete Abgangsgruppe ist, wie Brom, Iod, Tosyl, Mesyl und dergleichen unter Erhalt des Zwischenprodukts 3. Diese Reaktion wird typisch durchgeführt durch Kontaktierung von 1 mit wenigstens einem Äquivalent, vorzugsweise mit etwa 1,0 bis etwa 1,1 Äquivalenten, eines Alkohols 2 in einem inerten Verdünnungsmittel, wie Acetonitril und dergleichen. Diese Reaktion wird allgemein durchgeführt in Anwesenheit eines Überschusses einer Base, vorzugsweise in Gegenwart von etwa 2 bis etwa 4 Äquivalenten einer Base, wie eines Trialkylamins, vorzugsweise Triethylamin. Typisch wird diese Umsetzung durchgeführt bei einer Temperatur in einem Bereich von etwa 0°C bis etwa 80°C, vorzugsweise von etwa 40°C bis 50°C, während einer Zeitdauer von etwa 1 bis 24 h oder bis zur praktischen Beendigung der Reaktion. Gewünsch tenfalls kann das erhaltene Zwischenprodukt 3 ohne weiteres auch durch Standardverfahren gereinigt werden, wie durch Chromatographie, Umkristallisation und dergleichen.
  • Die bei dieser Reaktion verwendeten Alkohole der Formel 2 sind entweder im Handel erhältlich oder können aus im Handel erhältlichen Ausgangsmaterialien und Reagentien unter Anwendung an sich bekannter Verfahren hergestellt werden. Zu repräsentativen Alkoholen der Formel 2 gehören beispielsweise 7-Chlor-1-heptanol, 8-Chlor-1-octanol, 9-Chlor-1-nonanol, 7-Brom-1-heptanol, 8-Brom-1-octanol, 9-Brom-1-nonanol, 7-Iod-1-heptanol, 8-Iod-1-octanol, 9-Iod-1-nonanol, 7-Brom-3-oxaheptan-1-ol, 7-Brom-4-oxaheptan-1-ol, 7-Brom-5-oxaheptan-1-ol, 8-Brom-3-oxaoctan-1-ol, 8-Brom-4-oxaoctan-1-ol, 8-Brom-5-oxaoctan-1-ol, 8-Brom-6-oxaoctan-1-ol, 8-Brom-3-oxaoctan-1-ol, 9-Brom-3-oxanonan-1-ol, 9-Brom-4-oxanonan-1-ol, 9-Brom-5-oxanonan-1-ol, 9-Brom-6-oxanonan-1-ol, 9-Brom-7-oxanonan-1-ol und dergleichen.
  • Hierauf wird die Hydroxylgruppe des Zwischenprodukts 3 zum entsprechenden Aldehyd unter Bildung des Zwischenprodukts 4 oxidiert. Diese Reaktion wird typisch durchgeführt durch Kontaktierung von 3 mit einer überschüssigen Menge eines geeigneten Oxidationsmittels. Für diese Reaktion kann irgendein Oxidationsmittel verwendet werden, das zur Oxidation einer Hydroxylgruppe zu einem Aldehyd befähigt ist, wie unter anderen Chrom(VI)-Reagentien, wie Dipyridinchrom(VI)-oxid, Pyridiniumchlorchromat, Pyridiniumdichromat und dergleichen, sowie aktivierte Dimethylsulfoxidreagentien, wie Oxalylchlorid/DMSO, ein Komplex von Schwefeltrioxid und Pyridin/DMSO/Trialkylamin und dergleichen.
  • Bevorzugt wird diese Reaktion unter Anwendung eines Überschusses des Komplexes von Schwefeltrioxid und Pyridin und von Dimethylsulfoxid in Anwesenheit eines Trialkylamins durchgeführt, wie Triethylamin, Diisopropylethylamin und dergleichen. Typisch wird diese Reaktion durchgeführt durch Kontaktierung von 3 mit etwa 2,5 bis etwa 3,5 Äquivalenten eines Komplexes aus Schwefeltrioxid und Pyridin sowie einem Überschuss, vorzugsweise etwa 10 Äquivalenten, an Dimethylsulfoxid in Gegenwart eines Überschusses, vorzugsweise etwa 5 Äquivalenten, an Diisopropylethylamin in einem inerten Lösemittel, wie Dichlormethan. Die allgemeine Durchführung dieser Reaktion erfolgt bei einer Temperatur im Bereich von etwa –30°C bis etwa 0°C, vorzugsweise von etwa –10°C bis etwa –20°C, während etwa 0,25 bis etwa 2 h oder bis zur praktischen Beendigung dieser Reaktion. Optional wird der als Zwischenprodukt 4 erhaltene Aldehyd dann unter Anwendung üblicher Verfahren gereinigt, wie durch Chromatographie, Umkristallisation und dergleichen.
  • Alternativ kann der dem Zwischenprodukt 4 entsprechende Aldehyd auch hergestellt werden durch anfängliche Umsetzung von 1 mit einer Verbindung der folgenden Formeln: L1-(CH2)a-(O)b-(CH2)c-1-(CH(ORm)2 oder L1-(CH2)a-(O)b-(CH2)c-1CH=CH2 oder OHC-(CH2)a-1-(O)b-(CH2)c-1-CH(ORm)2 worin L1, Rm, a, b und c jeweils wie hierin definiert sind, unter Bildung eines Zwischenprodukts der Formel von Vb oder Vd. Eine Ozonolyse des Olefins in Vd (nämlich eine Verwendung von O3 gefolgt von einer Zer setzung des Ozonids mit einem Reduktionsmittel, wie Trimethylphosphit, Dimethylsulfid und dergleichen) ergibt dann den Aldehyd 4. Alternativ gelangt man auch durch Hydrolyse des Acetals der Formel Vb, nämlich unter Anwendung einer wässrigen Säure, zum Aldehyd 4.
  • Hierauf wird der dem Zwischenprodukt 4 entsprechende Aldehyd mit dem dem Zwischenprodukt 5 entsprechenden 4-Amino-1-(pyridylmethyl)piperidin gekuppelt unter Bildung einer Verbindung der Formel 6. Diese Reaktion wird typisch durchgeführt durch Kontaktierung des Aldehyds 4 mit etwa 1,0 bis etwa 1,2 Äquivalenten des Zwischenprodukts 5 in Gegenwart eines Überschusses, vorzugsweise von etwa 1,2 bis etwa 1,5 Äquivalenten, eines geeigneten Reduktionsmittels in einem inerten Verdünnungsmittel, wie in Dichlormethan. Zu hierfür geeigneten Reduktionsmitteln gehören beispielsweise Natriumtriacetoxyborhydrid, Natriumcyanoborhydrid und dergleichen. Natriumtriacetoxyborhydrid ist als Reduktionsmittel bevorzugt. Allgemein wird diese Reaktion durchgeführt bei einer Temperatur im Bereich von etwa 0°C bis etwa 30°C während etwa 6 bis etwa 24 h oder bis zur praktischen Beendigung der Reaktion. Die dabei anfallende Verbindung der Formel 6 wird typisch unter Anwendung üblicher Verfahren gereinigt, wie durch Chromatographie, Umkristallisation und dergleichen.
  • Gewünschtenfalls kann der Alkohol 3 auch zur entsprechenden Carbonsäure unter Anwendung eines starken Oxidationsmittels oxidiert werden, wie von Chromsäure, Permanganat, Salpetersäure und dergleichen. Die dabei anfallende Carbonsäure kann dann mit dem dem Zwischenprodukt 5 entsprechenden 4-Amino-1-(pyridylmethyl)piperidin unter Bildung eines Amids gekuppelt werden, und das erhaltene Amid kann dann mit einem Reduktionsmittel reduziert werden, wie Diisobutylaluminiumhydrid, unter Bildung der Verbindung 6.
  • Die Verbindungen der Formel 1, die bei den hierin beschriebenen Reaktionen verwendet werden, sind ohne weiteres unter Anwendung von Verfahren herstellbar, wie sie durch das folgende Reaktionsschema B illustriert werden.
  • Schema B
    Figure 00250001
  • Entsprechend dem Reaktionsschema B wird Diphenylacetonitril 7 mit einem Zwischenprodukt 8 umgesetzt, worin 12 eine geeignete Abgangsgruppe ist, wie Chlor, Brom, Iod, Tosyl, Mesyl und dergleichen, und P' für eine Aminoschutzgruppe steht, wie Benzyl, 4-Methoxybenzyl, 4-Nitrobenzyl, Ethoxycarbonyl, Phenylcarbonyl und dergleichen unter Bildung eines Zwischenprodukts 9. Diese Reaktion wird typisch durchgeführt durch anfängliche Bildung des Anions der Verbindung 7 durch Kontaktierung von 7 mit einem Überschuss, vorzugsweise etwa 1,4 bis etwa 1,6 Äquivalenten, einer starken Base, wie Calium-tert-butoxid, in einem inerten Lösemittel, wie Tetrahydrofuran, bei einer Temperatur im Bereich von etwa –10°C bis etwa 10°C während etwa 0,5 bis etwa 2,0 h. Das erhaltene Anion wird dann in situ mit etwa 0,95 bis etwa 1,05 Äquivalenten von 8 bei einer Temperatur im Bereich von etwa 20°C bis etwa 50°C während etwa 10 bis etwa 48 h oder solange umgesetzt, bis die Reaktion praktisch beendet ist. Die Verbindungen der Formel 8, worin 12 eine Sulfonatesterabgangsgruppe ist, lassen sich aus dem entsprechenden Alkohol ohne weiteres unter Anwendung herkömmlicher Verfahren und Reagentien herstellen. So kann beispielsweise (S)-1-Benzyl-3-pyrrolidinol ohne weiteres zu (S)-1-Benzyl-3-(p-toluolsulfonyloxy)pyrrolidin umgewandelt werden durch Be handlung mit etwa 1,1 Äquivalenten p-Toluolsulfonsäurechlorid und etwa 1,2 Äquivalenten 1,4-Diazabicyclo[2.2.2]octan (DABCO). Andere Verbindungen der Formel 8 lassen sich durch ähnliche Verfahren und unter Verwendung von Ausgangsmaterial und Reagentien herstellen, wie sie im Handel erhältlich sind.
  • Die Verbindung 9 wird dann unter Anwendung herkömmlicher Verfahren und Reagentien unter Bildung der Verbindung 10 deprotoniert. Steht P1 in der Verbindung 9 für eine Benzylschutzgruppe, dann läßt sich die Benzylgruppe beispielsweise ohne weiteres durch Transferhydrogenolyse unter Anwendung einer Wasserstoffquelle, wie Ammoniumformiat, und eines Katalysators, wie Palladium auf Kohle entfernen. Diese Reaktion wird vorzugsweise durchgeführt unter Verwendung des Hydrochloridsalzes oder Hydrobromidsalzes der Verbindung 9 oder in Anwesenheit einer Säure, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Ameisensäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, p-Toluolsulfonsäure, Essigsäure, Oxalsäure und dergleichen. Diese Hydrogenolysereaktion kann auch unter Anwendung von Wasserstoff und einem Katalysator in Gegenwart einer Säure durchgeführt werden, wozu beispielsweise auf US 6 005 119 A hingewiesen wird.
  • Hierauf wird die Nitrilgruppe der Verbindung 10 zum entsprechenden Amid, nämlich -C(O)NH2, unter Bildung der Verbindung 11 hydrolisiert. Diese Reaktion wird typisch durchgeführt durch Kontaktierung von 10 mit wässriger Schwefelsäure, vorzugsweise 80%-iger Schwefelsäure, bei einer Temperatur im Bereich von etwa 70°C bis etwa 100°C, vorzugsweise von etwa 90°C, während etwa 12 bis etwa 36 h oder solange, bis die Reaktion praktisch beendet ist. Das Reaktionsschema B zeigt ferner, dass die Hydrolyse der Nitrilgruppe zum Amid auch vor der Entfernung der Schutzgruppe unter Bildung der Verbindung 12 erreicht werden kann, wodurch sich dann durch Schutzgruppenabspaltung die Verbindung 11 ergibt.
  • Gewünschtenfalls kann die Nitrilgruppe der Verbindung 9 oder 10 auch zur entsprechenden Carbonsäure, nämlich -COOH, hydrolisiert werden, was beispielsweise unter Verwendung von wässrigem Natriumhydroxid mit einem Gehalt an etwa 6 bis etwa 12% Wasserstoffperoxid geschehen kann. Hierauf wird die erhaltene Carbonsäure an verschiedene Amine gekuppelt, nämlich ReReNH, worin Re wie hierin definiert ist, wodurch substituierte Amide gebildet werden, was ebenfalls unter Anwendung bekannter Verfahren und Reagentien geschehen kann.
  • Die 4-Aminopiperidinverbindungen der Formel 5, die bei den hierin beschriebenen Reaktionen verwendet werden, können nach den Verfahren hergestellt werden, wie sie im folgenden Reaktionsschema C illustriert sind.
  • Schema C
    Figure 00270001
  • Dem obigen Schema C entsprechend wird eine Verbindung der Formel 13, worin P2 für eine Aminoschutzgruppe steht, wie Benzyl, zuerst mit einem Aldehyd oder Keton unter Bildung einer Verbindung der Formel 4 reduktiv alkyliert. Die Verbindungen der Formel 13 sind entweder im Handel erhältlich oder können aus im Handel erhältlichen Ausgangsmaterialien unter Anwendung bekannter Reagentien und Verfahren hergestellt werden. Eine bevorzugte Verbindung der Formel 13 ist 4-Amino-1-benzylpiperidin, das beispielsweise über die Aldrich Chemical Company, Inc. im Handel erhältlich ist.
  • Zu Aldehyden und Ketonen, die sich für diese Reaktion eignen, gehören beispielsweise Acetaldehyd, Propionaldehyd, Butyraldehyd, Aceton, Cyclopropancarboxaldehyd und dergleichen.
  • Die Reaktion wird typisch durchgeführt durch Kontaktierung von 13 mit einem Überschuss, nämlich wenigstens 1,1 Äquivalenten, des Aldehyds oder Ketons in Gegenwart eines Überschusses, vorzugsweise von etwa 1,1 bis etwa 1,3 Äquivalenten, eines geeigneten Reduktionsmittels in einem inerten Verdünnungsmittel, wie Methanol. Zu hierfür geeigneten Reduktionsmitteln gehören beispielsweise Natriumtriacetoxyborhydrid, Natriumcyanoborhydrid und dergleichen. Ein bevorzugtes Reduktionsmittel ist Natriumtriacetoxyborhydrid. Allgemein kann diese Reaktion bei einer Temperatur im Bereich von etwa 0°C bis etwa 30°C während etwa 1 bis etwa 6 h oder bis zur praktischen Beendigung der Reaktion durchgeführt werden. Die erhal tene Verbindung der Formel 14 wird typisch unter Anwendung von Standardverfahren gereinigt, wie durch Chromatographie, Umkristallisation und dergleichen.
  • Die 4-Aminogruppe der Verbindung der Formel 14 wird dann unter Bildung einer Verbindung der Formel 15 geschützt, worin P3 für eine Aminoschutzgruppe steht. Vorzugsweise sind P2 und P3 unterschiedliche Schutzgruppen, die so ausgewählt werden, dass sich P2 in Anwesenheit von P3 selektiv entfernen läßt. Ist P2 beispielsweise eine Benzylgruppe, dann ist P3 vorzugsweise tert-Butoxycarbonyl (BOC), Benzyloxycarbonyl (Cbz) oder 9-Fluorenylmethoxycarbonyl (Fmoc) oder dergleichen. Ist P3 eine tert-Butoxycarbonylgruppe, dann wird die Verbindung 15 typisch hergestellt durch Kontaktierung von 14 mit etwa 1,0 bis etwa 1,2 Äquivalenten Di-tert-butyldicarbonat in einem inerten Lösemittel, wie Dichlormethan. Diese Reaktion wird typisch bei einer Temperatur im Bereich von etwa 0°C bis etwa 30°C während etwa 6 bis etwa 48 h oder solange durchgeführt, bis die Reaktion praktisch beendet ist.
  • Sodann wird die Verbindung 15 unter Anwendung üblicher Verfahren und Reagentien und Bildung einer Verbindung 16 von Schutzgruppen begleitet. Ist P2 beispielsweise eine Benzylgruppe, dann erfolgt die Abspaltung der Schutzgruppe durch Hydrogenolyse unter Verwendung eines Katalysators, wie Palladium-auf-Kohle. Typisch wird diese Reaktion durchgeführt durch Kontaktierung von 15 mit Wasserstoff bei einem Druck im Bereich von etwa 40 bis etwa 60 psi in Anwesenheit eines Katalysators, wie 10%-igem Palladium-auf-Kohle. Diese Reaktion wird im Allgemeinen in einem inerten Lösemittel, Ethanol, bei Umgebungstemperatur während etwa 12 bis 48 h oder bis zur praktischen Beendigung durchgeführt.
  • Sodann wird die Verbindung 16 unter reduktiven Alkylierungsbedingungen mit dem Aldehyd 17 gekuppelt, wordurch sich die Verbindung 18 ergibt. Die bei dieser Reaktion verwendeten Aldehyde der Formel 17 sind im Handel erhältlich oder können unter Anwendung bekannter Reagentien und Verfahren aus im Handel erhältlichen Ausgangsmaterialien hergestellt werden. Zu repräsentativen Aldehyden, die sich für diese Reaktion verwenden lassen, gehören beispielsweise 3-Methoxypyridin-2-carboxaldehyd, 3-Methoxypyridin-4-carboxaldehyd, 2-Methoxypyridin-3-carboxaldehyd, 4-Methoxypyridin-3-carboxaldehyd und dergleichen. Die Herstellung von 2-Methoxypyridin-3-carboxaldehyd, 3-Methoxypyridin-2-carboxaldehyd und 4-Methoxypyridin-3-carboxaldehyd aus 2-Methoxypyridin, 3-Methoxypyridin und 4-Methoxypyridin wird beispielsweise in J. Org. Chem., 1990, 55, 69–73 beschrieben.
  • Typisch wird diese Kupplungsreaktion durchgeführt durch Kontaktierung von 16 mit etwa 0,9 bis etwa 1,1 Äquivalenten von 17 in einem inerten Lösemittel, wie Dichlormethan, bei einer Temperatur im Bereich von etwa 0°C bis etwa 50°C, vorzugsweise bei Umgebungstemperatur, während etwa 1 bis etwa 6 h. Das Imin wird typisch nicht isoliert, sondern in situ weiter umgesetzt mit einem Überschuß, vorzugsweise etwa 1,1 bis 1,3 Äquivalenten, eines geeigneten Reduktionsmittels. Zu hierfür geeigneten Reduktionsmitteln gehören beispielsweise Natriumtriacetoxyborhydrid, Natriumcyanoborhydrid und dergleichen. Ein bevorzugtes Reduktionsmittel ist Natriumtriacetoxyborhydrid. Allgemein wird diese Reduktionsreaktion durchgeführt bei einer Temperatur im Bereich von etwa –10°C bis etwa 25°C während etwa 0,5 bis etwa 12 h oder solange, bis die Reaktion praktisch beendet ist. Die erhaltene Verbindung der Formel 18 wird typisch unter Anwendung üblicher Verfahren gereinigt, wie durch Chromatographie, Umkristallisation und dergleichen.
  • Sodann wird die Verbindung 18 unter Anwendung üblicher Verfahren und Reagentien und Bildung einer Verbindung der Formel 5 von Schutzgruppen befreit. Steht P3 beispielsweise für eine tert-Butoxy carbonylgruppe, dann erfolgt die Schutzgruppenentfernung durch Behandlung einer Verbindung 18 mit wässriger Chlorwasserstoffsäure in einem inerten Lösemittel, wie Dioxan. Typisch wird diese Reaktion durchgeführt durch Kontaktierung von 18 mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure in Dioxan initial bei einer Temperatur von etwa 0°C bis etwa 10°C während etwa 0,25 bis 1 h und dann bei Raumtemperatur während etwa 6 bis etwa 24 h oder bis zur praktisch vollständigen Beendigung der Reaktion. Die erhaltene Verbindung der Formel 5 wird typisch unter Anwendung üblicher Verfahren gereinigt, beispielsweise durch Chromatographie, Umkristallisation und dergleichen.
  • Alternativ kann anstelle einer Kupplung des Aldehyds 17 mit einer Verbindung 16 auch eine der Verbindung 17 entsprechende Carbonsäure an eine Verbindung 16 unter Anwendung üblicher Kupplungsreagentien und Reaktionsbedingungen unter Bildung eines Amids durchgeführt werden. Hierauf wird das Amid mit einem Reduktionsmittel, wie mit Lithiumaluminiumhydrid, unter Bildung des Zwischenprodukts 5 reduziert.
  • Es ist für den Durchschnittsfachmann selbstverständlich, dass die in den Reaktionsschemata A, B und C illustrierten Synthesestufen auch in einer unterschiedlichen Reihenfolge als dies gezeigt ist oder durch Anwendung unterschiedlicher Reagentien gegenüber der beschriebenen Reagentien durchgeführt werden können, um die Verbindung der Formel 6 herzustellen.
  • So kann das Zwischenprodukt 14 beispielsweise an den Aldehyd 4 anstelle an die Verbindung 5 unter Anwendung der hierin beschriebenen Verfahren gekuppelt werden. Nach Entfernung der Schutzgruppe, nämlich von P2, aus dem erhaltenen Zwischenprodukt wird der Aldehyd 17 an den Piperidinstickstoff unter Anwendung der hierin beschriebenen Verfahren gekuppelt; wodurch sich ebenfalls Verbindungen der Formel 6 ergeben.
  • Anstelle einer Oxidation der Hydroxylgruppe des Zwischenprodukts 3 zu einem Aldehyd kann diese Hydroxylgruppe auch unter Anwendung herkömmlicher Reagentien und Reaktionsverfahren zu einer Abgangsgruppe umgewandelt werden, wie Chlor, Brom, Iod, Mesylat oder Tosylat. Die sich hierdurch ergebende Abgangsgruppe läßt sich dann ohne weiteres durch 4-Amino-1-(pyridylmethyl)piperidin 5 ersetzen, wodurch man eine Verbindung 6 erhält. Alternativ kann diese Abgangsgruppe auch durch das Zwischenprodukt 14 ersetzt werden, wodurch man nach einer Schutzgruppenabspaltung und einer Kupplung an den Aldehyd 17 in der oben beschriebenen Weise die Verbindung der Formel 6 erhält.
  • Erfindungsgemäße Verbindungen können auch durch Anwendung des Verfahrens hergestellt werden, wie es im folgenden Reaktionsschema D illustriert ist.
  • Schema D
    Figure 00300001
  • Gemäß dem Schema D wird eine Verbindung der Formel 1 zuerst durch Kupplung mit einem Aldehyd der Formel 19 in ein Alkinzwischenprodukt 20 überführt. Diese Reaktion wird typisch durchgeführt durch Kontaktierung von 1 mit etwa 1,1 bis etwa 1,3 Äquivalenten von 19 in Gegenwart eines geeigneten Reduktionsmittels. Vorzugsweise wird diese Reaktion unter Anwendung von etwa 1,0 bis etwa 1,1 Äquivalenten Natriumtriacetoxyborhydrid und von etwa 1,0 Äquivalenten an Essigsäure durchgeführt. Typisch wird diese Reaktion in einem inerten Lösemittel, wie Dichlormethan, bei einer Temperatur im Bereich von etwa 0°C bis etwa 50°C, vorzugsweise Umgebungstemperatur, während etwa 0,25 bis etwa 6 h oder bis zu ihrer praktischen Beendigung durchgeführt.
  • Die bei dieser Reaktion verwendeten Aldehyde der Formel 19 sind entweder im Handel erhältlich oder können unter Anwendung üblicher Reagentien und Verfahren aus im Handel erhältlichen Ausgangsmaterialien hergestellt werden. Zu repräsentativen Aldehyden, die hierfür verwendet werden können, gehören beispielsweise 5-Hexin-1-al, 6-Heptin-1-al, 7-Octin-1-al, 4-Oxa-7-octin-1-al und dergleichen.
  • Hierauf wird das Alkinzwischenprodukt der Formel 20 unter Verwendung von Formaldehyd und einem Kupfer(I)-katalysator an 4-Amino-1-(pyridylmethyl)piperidin 5 gekuppelt, wodurch sich das Zwischenprodukt 24 ergibt. Diese Reaktion wird typisch durchgeführt durch Kontaktierung von 20 mit etwa 1,05 bis etwa 1,2 Äquivalenten an 5 und mit etwa 1,2 bis etwa 1,4 Äquivalenten an Paraformaldehyd in Anwesenheit einer katalytischen Menge, vorzugsweise etwa 0,2 Äquivalenten, eines Kupfer(I)-salzes, wie Kupfer(I)-chlorid. Diese Reaktion wird typisch durchgeführt in einem inerten Lösemittel, wie Tetrahydrofuran, bei einer Temperatur im Bereich von etwa 25°C bis etwa 75°C, während etwa 2 bis etwa 24 h, oder solange, bis die Reaktion praktisch beendet ist.
  • Sodann wird das erhaltene Zwischenprodukt der Formel 21 durch Reduktion in eine Verbindung der Formel 22 überführt. Diese Reduktion wird vorzugsweise durchgeführt durch Kontaktierung von 21 mit einem Überschuss, vorzugsweise mit etwa 10 Äquivalenten, an p-Toluolsulfonhydrazid und mit einem Überschuss, vorzugsweise etwa 20 Äquivalenten, an Natriumacetat. Typisch wird diese Reaktion durch Kontaktierung einer Lösung von 21 und von p-Toluolsulfonhydrazin in einem inerten Lösemittel, wie 1,2-Dimethoxyethan, mit einer wässrigen Lösung von Natriumacetat bei einer Temperatur im Bereich von etwa 50°C bis etwa 100°C während etwa 12 h bis etwa 48 h durchgeführt, oder solange, bis die Reaktion praktisch beendet ist. Die erhaltene Verbindung der Formel 22 wird typisch unter Anwendung herkömmlicher Verfahren gereinigt, wie durch Chromatographie, Umkristallisation und dergleichen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen lassen sich auch durch Verfahren herstellen, wie sie im folgenden Reaktionsschema E illustriert sind.
  • Schema E
    Figure 00320001
  • Entsprechend dem Schema E kann 4-Amino-1-(pyridylmethyl)piperidin 5 mit einer Verbindung 23, worin L3 eine Abgangsgruppe ist, wie Chlor oder Brom, und P4 für eine Carboxyschutzgruppe steht, wie Methyl oder Ethyl, zu einem Amidzwischenprodukt 24 umgesetzt werden. Diese Reaktion wird typisch durchgeführt durch Kontaktierung von 5 mit etwa 1,0 bis etwa 1,2 Äquivalenten der Verbindung 23 in Gegenwart eines Überschusses, vorzugsweise von etwa 1,2 bis etwa 2,0 Äquivalenten, eines Trialkylamins, wie N,N-Diisopropylethylamin. Diese Reaktion wird typisch durchgeführt in einem inerten Lösemittel, wie Dichlormethan, bei einer Temperatur im Bereich von etwa –10°C bis etwa 25°C während etwa 1 bis etwa 24 h oder bis zur praktisch vollständigen Beendigung der Reaktion.
  • Das dabei erhaltene Amid 24 wird dann mit einem Metallhydrid als Reduktionsmittel, wie Lithiumaluminiumhydrid, unter Erhalt des Alkohols 25 reduziert. Diese Reaktion wird typisch durchgeführt durch Kontaktierung von 24 mit einem Überschuss eines Metallhydridreduktionsmittels, vorzugsweise mit etwa 3 bis etwa 5 Äquivalenten an Lithiumaluminiumhydrid, in einem inerten Lösemittel, wie Tetrahydrofuran. Diese Reduktion wird allgemein durchgeführt bei einer Temperatur im Bereich von etwa –30°C bis etwa 10°C während etwa 6 h bis etwa 24 h oder bis zur praktischen Beendigung der Reaktion.
  • Unter Anwendung der oben beschriebenen Verfahren kann man den Alkohol 25 dann auch zum Aldehyd 26 oxidieren und den Aldehyd 26 hierauf an das Zwischenprodukt 1 kuppeln, wodurch sich Verbindungen der Formel 6 ergeben. Alternativ kann der Alkohol 25 auch zu einer Abgangsgruppe umgewandelt werden, wie Chlor, Brom, Mesylat oder Tosylat und dann an das Zwischenprodukt 1 gekuppelt werden, wie dies ebenfalls oben schon beschrieben worden ist.
  • Schließlich können die erfindungsgemäßen Pyridin-N-oxidverbindungen auch hergestellt werden durch Oxidation der entsprechenden Pyridinverbindung mit irgendeinem geeigneten Oxidationsmittel. So können beispielsweise Pyridin-N-oxide hergestellt werden unter Anwendung von 30%-igem Wasserstoffperoxid in Essigsäure, 40%-iger Peressigsäure in Essigsäure und dergleichen.
  • Weitere Einzelheiten bezüglich spezieller Reaktionsbedingungen und anderer Verfahren zur Herstellung repräsentativer erfindungsgemäßer Verbindungen oder Zwischenprodukte werden hierin in den später folgenden Beispielen beschrieben.
  • Pharmazeutische Zusammensetzungen
  • Das substituierte 4-Amino-1-(pyridylmethyl)piperidin und damit verwandte erfindungsgemäße Verbindungen werden einem Patienten typisch in Form einer pharmazeutischen Zusammensetzung verabreicht. Solche pharmazeutische Zusammensetzungen können dem Patienten auf jedem akzeptablen Verabreichungsweg verabreicht werden, wozu unter anderem orale, rektale, vaginale, nasale, inhalierte, topische, einschließlich transdermale, und parenterale Verabreichungen gehören.
  • Entsprechend einem ihrer Zusammensetzungsaspekte ist die Erfindung auch auf eine pharmazeutische Zusammensetzung gerichtet, die einen pharmazeutisch akzeptablen Träger oder Hilfsstoff und eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes hiervon enthält. Optional können solche pharmazeutische Zusammensetzungen auch andere Therapeutika und/oder Formulierungshilfsmittel enthalten, falls dies gewünscht ist. Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen enthalten typisch eine therapeutisch wirksame Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes hiervon. Typisch enthalten solche pharmazeutischen Zusammensetzungen etwa 0,1 bis etwa 95 Gew-% des Wirkstoffs, vorzugsweise etwa 5 bis etwa 70 Gew-% hiervon und insbesondere etwa 10 bis etwa 60 Gew-% hiervon.
  • In den erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen können auch irgendwelche herkömmliche Träger oder Excipienten verwendet werden. Die Auswahl eines bestimmten Trägers oder Excipient oder von Kombinationen von Trägern oder Excipientien ist abhängig von der Verabreichungsart, die zur Behandlung eines bestimmten Patienten zur Anwendung gelangt, oder von der Art des medizinischen Zustands oder des Krankheitszustands. Diesbezüglich liegt die Herstellung einer geeigneten pharmazeutischen Zusammensetzung für eine besondere Verabreichungsart gut im Rahmen des mit der pharmazeutischen Technik vertrauten Fachmanns. Ferner sind die Ingredienzien für solche Zusammensetzungen frei im Handel verfügbar, wie beispielsweise von Sigma, Postfach 14508, St. Louis, MO 63178. Zur weiteren Illustration für herkömmliche Formulierungstechniken wird beispielsweise hingewiesen auf Remington: The Science and Practise of Pharmacy, 20. Auflage, Lippincott Williams & White, Baltimore, Maryland (2000), und auf H.C. Ansel et al., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 7. Auflage, Lippincott Williams & White, Baltimore, Maryland (1999).
  • Zu repräsentativen Beispielen für Materialien, die als pharmazeutisch akzeptable Träger dienen können, wird unter anderem hingewiesen auf (1) Zucker, wie Lactose, Glucose und Saccharose, (2) Stärken, wie Maisstärke und Kartoffelstärke, (3) Cellulose, wie mikrokristalline Cellulose und Derivate hiervon, wie Natriumcarboxymethylcellulose, Ethylcellulose und Celluloseacetat, (4) pulverförmiges Tragacanth, (5) Malz, (6) Gelatine, (7) Talk, (8) Excipientien, wie Kakaobutter und Suppositorienwachse, (9) Öle, wie Erdnussöl, Baumwollsaatöl, Sonnenblumenöl, Sesamöl, Olivenöl, Maisöl und Sojabohnenöl, (10) Glycole, wie Propylenglycol, (11) Polyole, wie Glycerin, Sorbit, Mannit und Polyethylenglycol, (12) Ester, wie Ethyloleat und Ethyllaurat, (13) Agar, (14) Puffermittel, wie Magnesiumhydroxid und Aluminiumhydroxid, (15) Alginsäure, (16) pyrogenfreies Wasser, (17) isotonische Kochsalzlösung, (18) Ringer Lösung, (19) Ethylalkohol, (20) Phosphatpufferlösungen und (21) andere nicht toxische verträgliche Substanzen, wie sie in pharmazeutischen Zusammensetzungen verwendet werden.
  • Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen werden typisch hergestellt durch sorgfältige und gründliche Vermischung oder Verschneidung einer erfindungsgemäßen Verbindung mit einem pharmazeutisch akzeptablen Träger und mit ein oder mehreren optionalen Ingredienzien. Falls notwendig oder gewünscht, dann kann das erhaltene gleichförmig verschnittene Gemisch anschließend unter Anwendung herkömmlicher Verfahren und Geräten geformt oder in Tabletten, Kapseln, Pillen und dergleichen geladen werden.
  • Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Formulierungen sind vorzugsweise in eine Einheitsdosierungsform abgepackt. Dabei bezieht sich der Ausdruck Einheitsdosierungsform auf eine physikalisch diskrete Einheit, die sich für eine Dosierung an einem Patienten eignet, so dass jede Einheit, die eine vorbestimmte Menge an Wirkstoff enthält, so ausgewählt ist, dass sich der gewünschte therapeutische Effekt entweder allein oder in Kombination mit einer oder mehreren weiteren Einheiten ergibt. Solche Einheitsdosierungsformen können beispielsweise Kapseln, Tabletten, Pillen oder dergleichen sein.
  • Bei einer bevorzugten Ausführungsform sind die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen für eine orale Verabreichung geeignet. Geeignete pharmazeutische Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung können geformt von Kapseln, Tabletten, Pillen, Rauten, Oblatenkapseln, Dragees, Pulver oder Granulaten haben oder Lösungen oder Suspensionen in einer wässrigen oder nicht wässrigen Flüssigkeit oder flüssige Öl-in-Wasser-Emulsionen oder flüssige Wasser-in-Öl-Emulsionen oder Elixiere oder Sirupe und dergleichen sein, die jeweils eine vorbestimmte Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung als Wirkstoff enthalten.
  • Für eine beabsichtigte orale Verabreichung in einer festen Dosierungsform, nämlich als Kapseln, Tabletten, Pillen und dergleichen, umfassen die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen typisch eine erfindungsgemäße Verbindung als Wirkstoff und einen oder mehrere pharmazeutisch akzeptable Träger, wie Natriumcitrat oder Dicalciumphosphat. Optional oder alternativ können solche feste Dosierungsformen auch umfassen: (1) Füllstoffe oder Streckmittel, wie Stärken, mikrokristalline Cellulose, Lactose, Saccharose, Glucose, Mannit und/oder Kieselsäure, (2) Bindemittel, wie Carboxymethylcellulose, Alginate, Gelatine, Polyvinylpyrrolidon, Saccharose und/oder Acacie, (3) Befeuchtungsmittel, wie Glycerin, (4) Desintegrationsmittel, wie Agar-Agar, Calciumcarbonat, Kartoffelstärke, Tapiocastärke, Alginsäure, bestimmte Silicate und/oder Natriumcarbonat, (5) Auflösungsverzögerer, wie Paraffin, (6) Absorptionsbeschleuniger, wie quaternäre Ammoniumverbindungen, (7) Netzmittel, wie Ceylalkohol und/oder Glycerinmonostearat, (8) Absorbentien, wie Kaolin und/oder Bentonitton, (9) Schmiermittel, wie Talk, Calciumstearat, Magnesiumstearat, feste Polyethylenglycole, Natriumlaurylsulfat und/oder Gemische hiervon, (10) Färbungsmittel und (11) Puffermittel.
  • Trennmittel, Benetzungsmittel, Beschichtungsmittel, Süßungsmittel, Aromastoffe und Parfümierungsmittel, Konservierungsmittel und Antioxidantien können ebenfalls in den erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen vorhanden sein. Zu Beispielen für pharmazeutisch akzeptable Oxidantien gehören: (1) In Wasser lösliche Antioxidantien, wie Ascorbinsäure, Cysteinhydrochlorid, Natriumbisulfat, Natriummetabisulfat, Natriumsulfit und dergleichen, (2) in Öl lösliche Antioxidantien, wie Ascorbylpalmitat, butyliertes Hydroxyanisol (BHA), butyliertes Hydroxytoluol (BHT), Lecithin, Propylgallat, α-Tocopherol und dergleichen, und (3) Metallchelatbildner, wie Citronensäure, Ethylendiamintetraessigsäure (EDTA), Sorbit, Weinsäure, Phosphorsäure und dergleichen. Zu Beschichtungsmitteln für Tabletten, Kapseln, Pillen und dergleichen gehören diejenigen, welche für enterische Überzüge verwendet werden, wie Celluloseacetatphthalat (CAP), Polyvinylacetatphthalat (PVAP), Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, Methacrylsäure-Methacrylsäureester-Copolymere, Celluloseacetat, Trimellitat (CAT), Carboxymethylethylcellulose (CMEC), Hydroxypropylmethylcelluloseacetatsuccinat (HPMCAS) und dergleichen.
  • Gewünschtenfalls können die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen auch so formuliert sein, dass sich eine langsame oder kontrollierte Freigabe des Wirkstoffs ergibt, was beispielsweise geschehen kann unter Verwendung von Hydroxypropylmethylcellulose in variierenden Anteilen oder sonstiger Polymermatrices, Liposomen und/oder Mikrokügelchen.
  • Zusätzlich können die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen optional auch opak machende Mittel enthalten und so formuliert sein, dass sie den Wirkstoff nur oder präferentiell in einem bestimmten Teil des Gastrointestinaltrakts freigeben, und zwar optional in einer verzögerten Weise. Zu Beispielen für verwendbare Einbettungszusammensetzungen gehören polymere Substanzen und Wachse. Der Wirkstoff kann auch in mikroeingekapselter Form vorliegen, falls zweckdienlich, zusammen mit einem oder mehreren der oben beschriebenen Excipientien.
  • Zu geeigneten flüssigen Dosierungsformen für eine orale Verabreichung gehören beispielsweise pharmazeutisch akzeptable Emulsionen, Mikroemulsionen, Lösungen, Suspensionen, Sirupe und Elixiere. Solche flüssige Dosierungsformen umfassen typisch den Wirkstoff und ein inertes Verdünnungsmittel, wie beispielsweise Wasser oder sonstige Lösemittel, Solubilisierungsmittel und Emulgatoren, wie Ethylalkohol, Isopropylalkohol, Ethylcarbonat, Ethylacetat, Benzylalkohol, Benzylbenzoat, Propylenglycol, 1,3-Butylenglycol, Öle, insbesondere Baumwollsaatöl, Erdnußöl, Maisöl, Keimöl, Olivenöl, Rizinusöl und Sesamöl, Glycerin, Tetrahydrofurylalkohol, Polyethylenglycole und Fettsäureester von Sorbitan und Gemische hiervon. Suspensionen können zusätzlich zum Wirkstoff auch Suspendiermittel enthalten, wie beispielsweise ethoxy lierte Isostearylalkohole, Polyoxyethylensorbitolester, Polyoxyethylensorbitanester, mikrokristalline Cellulose, Aluminiummetahydroxid, Bentonit, Agar-Agar und Tragacanth und Gemische hiervon.
  • In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform eignen sich die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen auch für eine Verabreichung durch Inhalation. Geeignete pharmazeutische Zusammensetzungen für eine Inhalationsverabreichung haben typisch die Form eines Aerosols oder eines Pulvers. Solche Zusammensetzungen werden allgemein unter Anwendung bekannter Spendervorrichtungen verabreicht, wie kalibrierter Dosisinhalatoren, Trockenpulverinhalatoren, Vernebelungsgeräten oder ähnlicher Freigabegeräte.
  • Bei einer Verabreichung durch Inhalation unter Verwendung von unter Druck stehenden Behältnissen enthalten die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen typisch den Wirkstoff und ein geeignetes Treibmittel, wie Dichlordifluormethan, Trichlorfluormethan, Dichlortetrafluorethan, Kohlendioxid oder ein anderes geeignetes Gas. Weiter können die pharmazeutischen Zusammensetzungen auch die Form von Kapseln oder Patronen haben, die beispielsweise aus Gelatine hergestellt sind, welche eine erfindungsgemäße Verbindung und ein Pulver enthalten, das zur Anwendung in einem Pulverinhalator geeignet ist. Zu geeigneten Pulverbasen gehören beispielsweise Lactose oder Stärke.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch transdermal unter Anwendung bekannter transdermaler Spendersysteme und Excipientien verabreicht werden. Hierzu kann eine erfindungsgemäße Verbindung beispielsweise mit Permeationsverbesserern vermischt sein, wie mit Propylenglycol, Polyethylenglycolmonolaurat, Azacycloalkan-2-onen und dergleichen, und in einem Patch oder einem ähnlichen Freigabesystem inkorporiert sein. Zusätzlich können Excipientien unter Einschluss von Gelbildnern, Emulgatoren und Puffern gewünschtenfalls in solchen transdermalen Zusammensetzungen verwendet werden.
  • Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen können auch andere therapeutische Mittel enthalten, die mit einer Verbindung der Formel 1 co-verabreicht werden, oder pharmazeutisch akzeptable Salze oder Solvate oder Stereoisomere hiervon. So können die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen ferner umfassen ein oder mehrere therapeutische Mittel, die ausgewählt sind aus der Gruppe, die besteht aus β2 adrenergische Rezeptoragonisten und anti-inflammatorische Mitteln, beispielsweise Corticosteroiden und nicht-steroidalen anti-inflammatorischen Mitteln (NSAIDs), anderen Muscarinrezeptorantagonisten, beispielsweise anticholinergischen Mitteln, antiinfektiven Mitteln, beispielsweise Antibiotika oder antiviralen Mitteln, und Antihistaminika. Die anderen therapeutischen Mittel können in der Form pharmazeutisch akzeptabler Salze oder als Solvate verwendet werden. Zusätzlich können, falls angebracht, die anderen therapeutischen Mittel als optisch reine Stereoisomere angewandt werden. Die folgenden Formulierungen illustrieren nun repräsentative erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzungen:
  • Formulierungsbeispiel A
  • Hartgelatinekapseln für eine orale Verabreichung werden wie folgt hergestellt:
    Bestandteile Mengen
    Erfindungsgemäße Verbindung 250 mg
    Lactose – sprühgetrocknet 200 mg
    Magnesiumstearat 10 mg
  • Repräsentatives Verfahren: Die Bestandteile werden gründlich miteinander vermischt und dann in Hartgelatinekapseln in Mengen abgefüllt, dass sich 460 mg der Zusammensetzung pro Kapsel ergeben.
  • Formulierungsbeispiel B
  • Hartgelatinekapseln für eine orale Verabreichung werden wie folgt hergestellt:
    Bestandteile Mengen
    Erfindungsgemäße Verbindung 20 mg
    Stärke 89 mg
    Mikrokristalline Cellulose 89 mg
    Magnesiumstearat 2 mg
  • Repräsentatives Verfahren: Die Bestandteile werden gründlich vermischt, worauf das Gemisch mit einem 45 mesh Sieb gemäß US Standard gesiebt und das Siebgut dann in eine Hartgelatinekapsel in einer Menge von 200 mg der Zusammensetzung pro Kapsel abgefüllt wird.
  • Formulierungsbeispiel C
  • Kapseln für eine orale Verabreichung werden wie folgt hergestellt:
    Bestandteile Mengen
    Erfindungsgemäße Verbindung 100 mg
    Polyoxyethylensorbitanmonooleat 50 mg
    Stärkepulver 250 mg
  • Repräsentatives Verfahren: Die Bestandteile werden gründlich miteinander vermischt und dann in Gelatinekapseln in einer Menge von 300 mg der Zusammensetzung pro Kapsel abgefüllt.
  • Formulierungsbeispiel D
  • Tabletten für eine orale Verabreichung werden wie folgt hergestellt:
    Bestandteile Mengen
    Erfindungsgemäße Verbindung 10 mg
    Stärke 45 mg
    Mikrokristalline Cellulose 35 mg
    Polyvinylpyrrolidon (10 Gew-% in Wasser) 4 mg
    Natriumcarboxymethylstärke 4,5 mg
    Magnesiumstearat 0,5 mg
    Talk 1 mg
  • Repräsentatives Verfahren: Der Wirkstoff, die Stärke und die Cellulose werden durch ein 45 mesh Sieb gemäß US Standard gesiebt und gründlich vermischt. Sodann wird die Lösung von Polyvinylpyrrolidon mit dem erhaltenen Pulver vermischt und dieses Gemisch anschließend durch ein 14 mesh Sieb gemäß US Standard gesiebt. Das so hergestellte Granulat wird bei 50–60°C getrocknet und dann durch ein 18 mesh Sieb gemäß US Standard gesiebt. Hierauf werden die Granulate mit der Natriumcarboxymethylstärke, dem Magnesiumstearat und dem Talk, nach vorherigem Sieben durch ein 10 mesh Sieb gemäß US Standard, versetzt. Das nach Vermischung erhaltene Gemisch wird auf einer Tablettenmaschine so verpresst, dass sich eine Tablette mit einem Gewicht von 100 mg ergibt.
  • Formulierungsbeispiel E
  • Tabletten für eine orale Verabreichung werden wie folgt hergestellt:
    Bestandteile Mengen
    Erfindungsgemäße Verbindung 250 mg
    Mikrokristalline Cellulose 400 mg
    Pyrogen hergestelltes Siliciumdioxid 10 mg
    Stearinsäure 5 mg
  • Repräsentatives Verfahren: Die Bestandteile werden gründlich miteinander vermischt und dann zu Tabletten verpresst, die 665 mg der Zusammensetzung pro Tablette enthalten.
  • Formulierungsbeispiel F
  • Einzelspalttabletten für eine orale Verabreichung werden wie folgt hergestellt:
    Bestandteile Mengen
    Erfindungsgemäße Verbindung 400 mg
    Maisstärke 50 mg
    Croscarmellosenatrium 25 mg
    Lactose 120 mg
    Magnesiumstearat 5 mg
  • Repräsentatives Verfahren: Die Bestandteile werden gründlich vermischt, worauf das Gemisch zu einer Einzelspalttablette verpresst wird, die 600 mg der Zusammensetzung pro Tablette enthält.
  • Formulierungsbeispiel G
  • Eine Suspension zur oralen Verabreichung wird wie folgt hergestellt:
    Bestandteile Mengen
    Erfindungsgemäße Verbindung 1,0 g
    Fumarsäure 0,5 g
    Natriumchlorid 2,0 g
    Methylparaben 0,15 g
    Propylparaben 0,05 g
    Granulierter Zucker 25,5 g
    Sorbit (70%ige Lösung) 12,85 g
    Veegum k (Vanderbilt Co.) 1,0 g
    Aromastoff 0,035 ml
    Färbungsmittel 0,5 mg
    Destilliertes Wasser q.s. auf 100 ml
  • Repräsentatives Verfahren: Die Bestandteile werden unter Bildung einer Suspension vermischt, die 100 mg Wirkstoff pro 10 ml Suspension enthält.
  • Formulierungsbeispiel H
  • Ein trockenes Pulver zur Verabreichung durch Inhalation wird wie folgt hergestellt:
    Bestandteile Mengen
    Erfindungsgemäße Verbindung 1,0 mg
    Lactose 25 mg
  • Repräsentatives Verfahren: Der Wirkstoff wird mikronisiert und dann mit Lactose vermischt, worauf das verschnittene Gemisch in eine Gelatineinhalationspatrone abgefüllt wird. Der Inhalt der Patrone wird mit einem Pulverinhalator verabreicht.
  • Formulierungsbeispiel I
  • Ein trockenes Pulver zur Verabreichung durch Inhalation in einem kalibrierten Dosisinhalator wird wie folgt hergestellt:
    Repräsentatives Verfahren: Zur Herstellung einer Suspension mit einem Gehalt von 5 Gew-% einer erfindungsgemäßen Verbindung und 0,1 Gew-% Lecithin werden 10 g Wirkstoff in Form mikronisierter Partikel mit einer mittleren Teilchengröße von weniger als 10 μm in eine Lösung gegeben, die gebildet wird durch Auflösung von 0,2 g Lecithin in 200 ml demineralisiertem Wasser. Sodann wird die Suspension sprühgetrocknet und das erhaltene Material zu Teilchen mikronisiert, die einen mittleren Durchmesser von weniger als 1,5 um haben. Hierauf werden die Teilchen unter Druck mit 1,1,1,2-Tetrafluorethan in Patronen abgefüllt.
  • Formulierungsbeispiel J
  • Eine injizierbare Formulierung wird wie folgt hergestellt:
    Bestandteile Mengen
    Erfindungsgemäße Verbindung 0,2 g
    Natriumacetatpufferlösung (0,4 M) 2,0 ml
    HCl (0,5 N) oder NaOH (0,5 N) q.s. auf pH 4
    Wasser (destilliert, steril) q.s. auf 20 ml
  • Repräsentatives Verfahren: Die obigen Bestandteile werden vermischt, und der pH Wert wird unter Verwendung von 0,5 N HCl oder 0,5 N NaOH auf 4 ± 0,5 eingestellt.
  • Formulierungsbeispiel K
  • Kapseln zur oralen Verabreichung werden wie folgt hergestellt:
    Bestandteile Mengen
    Erfindungsgemäße Verbindung (als Naphthalin-1,5-disulfonsäuresalz) 40,05 mg
    Mikrokristalline Cellulose (Avicel PH 103) 259,2 mg
    Magnesiumstearat 0,75 mg
  • Repräsentatives Verfahren: Die Bestandteile werden gründlich miteinander vermischt, und dann so in eine Gelatinekapsel (Größe 1, Weiß, Opak) abgefüllt, dass sich 300 mg der Zusammensetzung pro Kapsel ergeben.
  • Formulierungsbeispiel L
  • Kapseln für eine orale Verabreichung werden wie folgt hergestellt:
    Bestandteile Mengen
    Erfindungsgemäße Verbindung (als Naphthalin-1,5-disulfonsäuresalz) 160,2 mg
    Mikrokristalline Cellulose (Avicel PH 103) 139,05 mg
    Magnesiumstearat 0,75 mg
  • Repräsentatives Verfahren: Die Bestandteile werden gründlich vermischt, und dann so in eine Gelatinekapsel (Größe 1, Weiß, Opak) abgefüllt, dass sich 300 mg der Zusammensetzung pro Kapsel ergeben.
  • Brauchbarkeit
  • Das substituierte 4-Amino-1-(pyridylmethyl)piperidin und die damit verwandten erfindungsgemäßen Verbindungen sind brauchbar als Muscarinrezeptorantagonisten, so dass solche Verbindungen zur Behandlung medizinischer Zustände verwendet werden können, die durch Muscarinrezeptoren mediiert werden, nämlich medizinische Zustände, die durch Behandlung mit einem Muscarinrezeptorantagonisten gelindert werden. Zu solchen medizinischen Zuständen gehören beispielsweise Störungen im Genitourinartrakt, wie eine überaktive Blase oder eine Detrusorhyperaktivität und deren Symptome, Störungen im Gastrointestinaltrakt, eine Achalasie, gastrointestinale Hypermotilitätsstörungen und Diarrhöe, Respirationstraktstörungen, wie chronische obstruktive Pulmonarkrankheit, Asthma und Pulmonarfibrose, Herzarrhythmien, wie Sinusbradycardie, Parkinson-Krankheit, kognitive Störungen, wie Alzheimer-Krankheit, Dismenorrhöe und dergleichen.
  • Insbesondere eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung von Störungen der glatten Muskulatur von Säugern unter Einschluss von Menschen. Zu solchen Störungen der glatten Muskulatur gehören beispielsweise ein überaktive Blase, eine chronische obstruktive Pulmonarkrankheit und ein Reizdarmsyndrom.
  • Bei einer Verwendung zur Behandlung von Störungen der glatten Muskulatur oder sonstigen Störungen, die durch Muscarinrezeptoren mediiert werden, werden die erfindungsgemäßen Verbindungen typisch oral, rektal, parenteral oder durch Inhalation in einer Einzeltagesdosis oder in multiplen Dosen pro Tag verabreicht. Die Menge pro Dosis an verabreichtem Wirkstoff oder die pro Tag verabreichte Gesamtmenge werden typisch vom Arzt des Patienten bestimmt und sind abhängig von Faktoren, wie der Art von Schwere des Zustands des Patienten, dem zu behandelnden Zustand, dem Alter und Allgemeinbefinden des Patienten, der Toleranz des Patienten gegenüber dem Wirkstoff, der Verabreichungsart und dergleichen.
  • Typisch bewegen sich geeignete Dosen zur Behandlung von Störungen der glatten Muskulatur oder sonstiger Störungen, die durch Muscarinrezeptoren mediiert werden, im Bereich von etwa 0,01 bis etwa 50 mg/kg/Tag an Wirkstoff, vorzugsweise von etwa 0,02 bis etwa 10 mg/kg/Tag. Für einen Menschen mit einem Durchschnittsgewicht von 70 kg würde diese Menge etwa 0,7 bis 3500 mg/kg/Tag an Wirkstoff entsprechen.
  • Bei einer bevorzugten Ausführungsform werden die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung einer überaktiven Blase verwendet. Bei Verwendung zur Behandlung einer überaktiven Blase werden die erfindungsgemäßen Verbindungen typisch oral in einer Einzeldosis oder in multiplen Dosen pro Tag, vorzugsweise als einzelne Tagesdosis, verabreicht. Die Dosis zur Behandlung einer überaktiven Blase liegt vorzugsweise in einem Bereich von 1,0 bis 2000 mg/Tag.
  • In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform werden die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung von Respirationsstörungen, wie chronischer obstruktiver Pulmonarkrankheit oder Asthma verwendet. Bei einer Verwendung zur Behandlung einer chronischen obstruktiven Pulmonarkrankheit oder von Asthma werden die erfindungsgemäßen Verbindungen typisch durch Inhalation einer einzelnen Tagesdosis oder multipler Dosen pro Tag verabfolgt. Die Dosis zur Behandlung einer chronischen obstruktiven Pulmonarkrankheit oder von Asthma bewegt sich vorzugsweise im Bereich von etwa 10 μg/Tag bis etwa 10 mg/Tag.
  • Bei einer wiederum anderen bevorzugten Ausführungsform werden die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung eines irritablen Darmsyndroms angewandt. Bei einer Verwendung zur Behandlung von irritablem Darmsyndrom werden die Erfindungen typisch oral oder rektal in einer Einzeltagesdosis oder in multiplen Dosen pro Tag verabfolgt. Die Dosis zur Behandlung von irritablem Darmsyndrom liegt vorzugsweise im Bereich von etwa 1,0 bis etwa 2000 mg/Tag.
  • Falls gewünscht, dann können die erfindungsgemäßen Mittel auch in Kombination mit anderen therapeutischen Mitteln verabreicht werden, unter Einschluss von ein oder mehr therapeutischen Mitteln, die aus der Gruppe ausgewählt sind, welche besteht aus β2 adrenergischen Rezeptoragonisten, nämlich β2 Adrenozeptoragonisten, antiinflammatorischen Mitteln, beispielsweise Corticosteroiden und nicht-steroidalen antiinflammatorischen Mitteln (NSAIDs), β3 adrenergischen Rezeptoragonisten, nämlich β3 Adrenozeptoragonisten, anderen Muscarinrezeptorantagonisten, nämlich anticholinergischen Mitteln, antiinfektiven Mitteln, beispielsweise Antibiotika oder Antivirenmitteln, Antihistaminen und sonstigen therapeutischen Mitteln, wie Cromylinnatrium oder Theophyllin.
  • Zu repräsentativen β2 adrenergischen Rezeptoragonisten, die in Kombination mit den erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden können, gehören unter anderem Salmeterol, Salbutamol, Formoterol, Salmefamol, Fenoterol, Terbutalin, Albuterol, Isoetharin, Metaproterenol, Bitolterol, Pirbuterol, Levalbuterol und dergleichen, oder pharmazeutisch akzeptable Salze hiervon. Zu anderen β2 adrenergischen Rezeptoragonisten, die in Kombination mit den erfindungsgemäßen Verbindungen angewandt werden können, gehören unter anderem 3-(4-{[6-({(2R)-2-Hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)-phenyl]ethyl}amino)hexyl]oxy}butyl)benzolsulfonamid und 3-(3-{[7-({(2R)-2-Hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)phenyl]ethyl}amino)heptyl]oxy}propyl)benzolsulfonamid und damit verwandte Verbindungen, wie sie in WO 02 066 422 A beschrieben werden, 3-[3-(4-{[6-([(2R)-2-Hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(Hydroxymethyl)phenyl]ethyl}amino)hexyl]oxy}butyl)phenyl]imidazolidin-2,4-dion und damit verwandte Verbindungen, wie sie in WO 02 070 490 A beschrieben werden, 3-(4-{[6-({(2R)-2-[3-(Formylamino)-4-hydroxyphenyl]-2-hydroxyethyl}amino)hexyl]oxy}butyl)benzolsulfonamid, 3-(4-{[6-({(2S)-2-[3-(Formylamino)-4-hydroxyphenyl]-2-hydroxyethyl}amino)hexyl]oxy}butyl)-benzolsulfonamid, 3-(4-{[6-({(2R/S)-2-[3-(Formylamino)-4-hydroxyphenyl]-2-hydroxyethyl}amino)hexyl]oxy}butyl)benzolsulfonamid, N-(tert-Butyl)-3-(4-{[6-({(2R)-2-[3-(formylamino)-4-hydroxyphenyl]-2-hydroxyethyl}amino)hexyl]-oxy}butylbenzolsulfonamid, N-(tert-Butyl)-3-(4-{[6-({(2S)-2-[3-(formylamino)-4-hydroxyphenyl]-2-hydroxyethyl}amino)hexyl]oxy}butyl)-benzolsulfonamid, N-(tert-Butyl)-3-(4-{[6-({(2R/S)-2-[3-(formylamino)-4-hydroxyphenyl]-2-hydroxyethyl}amino)hexyl]-oxy}butyl)benzolsulfonamid und andere damit verwandte Verbindungen, wie sie in WO 02 076 933 A beschrieben werden, 4-{(1R)-2-[(6-{2-[2,6-Dichlorbenzyl)oxy]ethoxy}hexyl)amino]-1-hydroxyethyl}-2-(hydroxymethyl)phenol und damit verwandte Verbindungen, wie sie in WO 03 024 439 A beschrieben werden, und pharmazeutisch akzeptable Salze hiervon. Falls verwendet, dann ist der β2 Adrenozeptoragonist in der pharmazeutischen Kombination in einer therapeutisch wirksamen Menge vorhanden. Typisch sind die β2 Adrenozeptoragonisten in einer Menge vorhanden, welche für etwa 0,05 μg bis etwa 500 μg pro Dosis sorgt.
  • Zu repräsentativen Corticosteroiden, die in Kombination mit den erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden können, gehören unter anderem Methylprednisolon, Prednisolon, Dexamethason, Fluticasonpropionat, 6α,9α-Difluor-17α-[(2-furanylcarbonyl)oxy]-11β-hydroxy-16α-methyl-3-oxoandrosta-1,4-dien-17β-carbothiosäure-S-fluormethylester, 6α,9α-Difluor-11β-hydroxy-16α-methyl-3-oxo-17α-propionyloxyandrosta-1,4-dien-17β-carbothiosäure-S-(2-oxo-tetrahydrofuran-3S-yl)ester, Beclomethasonester, beispielsweise der 17-Propionatester oder der 17,21-Dipropionatester, Budesonid, Flunisolid, Mometasonester, beispielsweise der Furoatester, Triamcinolonacetonid, Rofleponid, Ciclesonid, Butixocortpropionat, RPR-106541, ST-126 und dergleichen, oder pharmazeutisch akzeptable Salze hiervon. Wenn verwendet, dann ist das Corticosteroid in der pharmazeutischen Zusammensetzung in einer therapeutisch wirksamen Menge vorhanden. Typisch sind die steroidalen antiinflammatorischen Mittel in einer Menge vorhanden, die für eine Wirkstoffmenge von etwa 0,05 μg bis etwa 500 μg pro Dosis sorgt.
  • Zu anderen geeigneten Kombinationen gehören beispielsweise andere antiinflammatorische Mittel, beispielsweise NSAIDs, wie Natriumcromoglycat, Nedocromilnatrium, Phosphordiesteraseinhibitoren (PDE), beispielsweise Theophyllin, PDE4 Inhibitoren oder gemischte PDE3/PDE4 Inhibitoren, Leukotrienantago nisten, beispielsweise Monteleukast, Inhibitoren für eine Synthese von Leukotrien, iNOS Inhibitoren, Proteaseinhibitoren, wie Tryptaseinhibitoren und Elastaseinhibitoren, β2-Integrinantagonisten und Adenosinrezeptoragonisten sowie Antagonisten, beispielsweise Adenosin-2a-agonisten, Cytokinantagonisten, beispielsweise Chemokinantagonisten, wie ein Interleukinantikörper, αIL Antikörper, speziell eine αIL-4-Therapie, eine αIL-13-Therapie oder eine Kombination hiervon, oder Inhibitoren für eine Cytokinsynthese.
  • Zu repräsentativen Inhibitoren für Phosphodiesterase-4 (PDE4) oder gemischten PDE3/PDE4 Inhibitoren, die in Kombination mit den erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden können, gehören unter anderem cis 4-Cyano-4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)cyclohexan-1-carbonsäure, 2-Carbomethoxy-4-cyano-4-(3-cyclopropylmethoxy-4-difluormethoxyphenyl)cyclohexan-1-on, cis-[4-Cyano-4-(3-cyclopropylmethoxy-4-difluormethoxyphenyl)cyclohexan-1-ol], cis-4-Cyano-4-[3-(cyclopentyloxy)-4-methoxyphenyl]cyclohexan-1-carbonsäure und dergleichen, oder pharmazeutisch akzeptable Salze hiervon. Zu anderen repräsentativen Inhibitoren von PDE4 oder gemischten Inhibitoren von PDE4/PDE3 gehören AWD-12-281 (Elbion), NCS-613 (INSERM), D-4418 (Chiroscience and Schering-Plough), CI-1018 oder PD-168787 (Pfizer), Benzodioxolverbindungen, wie sie in WO 99 016 766 A (Kyowa Hakko) beschrieben werden, K-34 (Kyowa Hakko), V-11294A (Napp), Roflumilast (Byk-Gulden), Phthalazinonverbindungen, wie sie in WO 99 047 505 A (Byk-Gulden) beschrieben werden, Pumafentrin (Byk-Gulden, jetzt Altans), Arofyllin (Almirall-Prodesfarma), VM554/UM565 (Vernalis), T-440 (Tanabe Seiyaku) und T2585 (Tanabe Seiyaku).
  • Zu repräsentativen β3 Adrenozeptoragonisten, die in Kombination mit den erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden können, gehören unter anderem 2-[4-[2-[[(1S,2R)-2-Hydroxy-2-[4-hydroxyphenyl)-1-methylethyl]amino]ethyl]phenoxy]essigsäure, 2-[2-Chlor-4-[2-[[(1S,2R)-2-hydroxy-2-[4-hydroxyphenyl)-1-methylethyl]amino]ethyl]-phenoxy]essigsäure und damit verwandte Verbindungen, wie sie beispielsweise beschrieben sind in US 6 538 152 B1 und US 6 376 707 B1 . Zu anderen geeigneten β3 Adrenozeptoragonisten gehören solche, wie sie in US 6 353 025 B1 und US 2003 0181 726 A1 veröffentlicht sind. Falls verwendet, dann sind die β3 Adrenozeptoragonisten in der pharmazeutischen Kombination in einer therapeutisch wirksamen Menge vorhanden. Dabei sind die β3 Adrenozeptoragonisten typisch in einer Menge vorhanden, die beim erwachsenen Menschen für etwa 1 mg bis etwa 1000 mg Wirkstoff pro Tag sorgt. Die Verabreichung eines erfindungsgemäßen Muscarinrezeptorantagonisten der vorliegenden Erfindung in Kombination mit einem β3 Adrenozeptoragonisten eignet sich vor allem zur Behandlung einer überaktiven Blase und sonstiger urinarer Störungen. Werden solche Verbindungen simultan oder sequentiell verabreicht, dann ergeben sich bei der Behandlung von Störungen der glatten Muskulatur, wie einer überaktiven Blase, synergistische Effekte.
  • Zu repräsentativen Muscarinantagonisten, nämlich von Anticholinergika, die in Kombination mit oder in Addition zu den erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden können, gehören unter anderem Atropin, Atropinsulfat, Atropinoxid, Methylatropinnitrat, Homatropinhydrobromid, Hyoscyamin(d,l)hydrobromid, Scopolaminhydrobromid, Ipratropiumbromid, Oxitropiumbromid, Thiotropiumbromid, Methanthelin, Propanthelinbromid, Anisotropinmethylbromid, Clidiniumbromid, Copyrrolat (Robinul), Isopropamidiodid, Mepenzolatbromid, Tridihexethylchlorid (Pathilon), Hexocycliummethylsulfat, Cyclopentolathydrochlorid, Tropicamid, Trihexyphenidylhydrochlorid, Pirenzepin, Telenzepin, AF-DX 116 und Methoctramin und der gleichen, oder pharmazeutisch annehmbare akzeptable Salze hiervon oder für die Verbindungen, die als Salze aufgeführt sind, alternierende pharmazeutisch akzeptable Salze hiervon.
  • Zu repräsentativen Antihistaminika, nämlich H1-Rezeptorantagonisten, die in Kombination mit den erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden können, gehören unter anderem Ethanolamine, wie Carbinoxaminmaleat, Clemastinfumarat, Diphenylhydraminhydrochlorid und Dimenhydrinat, Ethylendiamin, wie Pyrilaminamleat, Tripelennaminhydrochlorid und Tripelennamincitrat, Alkylamine, wie Chlorpheniramin und Acrivastin, Piperazine, wie Hydroxyzinhydrochlorid, Hydroxyzinpamoat, Cyclizinhydrochlorid, Cyclizinlactat, Meclizinhydrochlorid und Cetirizinhydrochlorid, Piperidine, wie Astemizol, Levocabastinhydrochlorid, Loratadin oder deren Descarboethoxyanalog, Terfenadin und Fexofenadinhydrochlorid, Azelastinhydrochlorid und dergleichen oder pharmazeutisch akzeptable Salze hiervon oder für die Verbindungen, welche als Salze aufgeführt sind, alternierende pharmazeutisch akzeptable Salze hiervon.
  • Geeignete Dosen für die anderen Chemotherapeutika, die in Kombination mit einer erfindungsgemäßen Verbindung verabreicht werden, liegen im Bereich von etwa 0,05 μg/Tag bis etwa 100 mg/Tag.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind Muscarinrezeptorantagonisten und daher auch brauchbar als Forschungswerkzeuge zur Untersuchung und Studie biologischer Systeme oder Proben, die Muscarinrezeptoren haben, oder zur Auffindung neuer Muscarinrezeptorantagonisten. Solche biologischen Systeme oder Proben können die Muscarinrezeptoren M1, M2, M3, M4 und/oder M5 umfassen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind ferner selektive M2 Muscarinrezeptorsubtypantagonisten, so dass sie sich besonders eignen für ein Studium der Effekte eines selektiven Agonismus von M2 Rezeptoren in einem biologischen System oder einer biologischen Probe eignen. Jedes geeignete biologische System oder jede entsprechende Probe, welche Muscarinrezeptoren hat, kann in solchen Studien verwendet werden, die entweder in vitro oder in vivo durchgeführt werden können. Zu repräsentativen biologischen Systemen oder Proben, die sich für derartige Studien eignen, gehören unter anderem Zellen, Zellextrakte, Plasmamembranen, Gewebeproben, und Säuger, wie Mäuse, Ratten, Meerschweinchen, Hasen, Hunde und Schweine und dergleichen.
  • Bei dieser Ausführungsform wird ein biologisches System oder eine biologische Probe, die einen Muscarinrezeptor enthält, in Kontakt gebracht mit einer einen Muscarinrezeptor antagonisierenden Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung. Die Effekte einer Antagonisierung des Muscarinrezeptors werden dann unter Anwendung herkömmlicher Verfahren und Ausrüstungen bestimmt, wie Radioligandenbindeassays und funktionalen Assays. Zu solchen funktionalen Assays gehören von Liganden mediierte Veränderungen im intrazellularen cyclischen Adenosinmonophosphat (cAMP), Liganden mediierte Veränderungen in der Aktivität der Enzymadenylylcyclase, welche cAMP synthetisiert, Liganden mediierte Veränderungen bei einer Inkorporation von Guanosin-5'-O-(γ-thio)triphosphat ([35S]GTPγS) in isolierte Membranen über eine Rezeptor katalysierte Veränderung von [35S]GTPγS für GDP, Liganden mediierte Veränderungen in freien interzellularen Calciumionen, wie sich dies beispielsweise messen lässt mit einem Fluoreszenz verknüpften Abbildplattenablesegerät oder FLIPR® von Molecular Devices, Inc.. Eine erfindungsgemäße Verbindung antagonisiert oder erniedrigt die Aktivierung von Muscarinrezeptoren in allen oben aufgeführten funktionalen Assays oder in Assays mit ähnlicher Natur. Eine den Muscarinrezeptor antagonisierende Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung liegt typisch in einem Bereich von etwa 0,1 nM bis etwa 100 nM.
  • Zusätzlich können die erfindungsgemäßen Verbindungen auch verwendet werden als Forschungswerkzeuge für die Auffindung neuer Muscarinrezeptorantagonisten. Bei dieser Ausführungsform werden Muscarinrezeptorbindungsdaten, die beispielsweise durch einen in vitro Radioligandenverschiebungsassay gemessen werden können, für eine Testverbindung oder eine Gruppe von Testverbindungen verglichen mit den Muscarinbindungsdaten für eine erfindungsgemäße Verbindung, um so Testverbindungen zu identifizieren, die, falls überhaupt, eine etwa gleiche oder stärkere Muscarinrezeptorbildung aufweisen. Zu diesem Aspekt der Erfindung gehören als separate Ausführungsformen sowohl die Generation von Vergleichsdaten unter Verwendung des geeigneten Assays als auch die Analyse der Testdaten zwecks Identifikation von interessanten Testverbindungen.
  • Neben anderen Eigenschaften ist auch erkannt worden, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen starke Inhibitoren für eine M2 Muscarinrezeptoraktivität sind. In einer bevorzugten Ausführungsform ist diese Erfindung daher auf Verbindungen der Formel I gerichtet, die eine Inhibitionsdissoziationskonstante für den M2 Rezeptorsubtyp von weniger oder gleich 100 nm haben, vorzugsweise von weniger oder gleich 50 nm, und stärker bevorzugt von weniger oder gleich 10 nm, gemäß einer Bestimmung durch in vitro Radioligandenverschiebungsassays.
  • Zusätzlich hat sich gezeigt, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen überraschend und unerwartet über eine Selektivität für den M2 Muscarinrezeptor im Vergleich mit dem M3 Muscarinrezeptor verfügen. In einer anderen bevorzugten Ausführungsform ist die Erfindung daher gerichtet auf Verbindungen der Formel I mit einem hM3/hM2 Verhältnis von wenigstens 5, vorzugsweise von wenigstens 10 und stärker bevorzugt von wenigstens 20 gemäß einer Bestimmung durch in vitro Ligandenverschiebungsassays. In einer Ausführungsform ist das hM3/hM2 Verhältnis im Bereich von etwa 5 bis 200, vorzugsweise von etwa 10 bis 100.
  • Diese Eigenschaften und auch die Brauchbarkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen können unter Verwendung verschiedener in vitro und in vivo Assays gezeigt werden wie sie dem Fachmann wohl bekannt sind. Repräsentative Assays werden beispielsweise in den folgenden Beispielen im Detail näher beschrieben.
  • Beispiele
  • Die folgenden synthetischen und biologischen Beispiele dienen zur Illustration der Erfindung und sind in keiner Weise als Beschränkung für den Schutzumfang der Erfindung anzusehen. In diesen Beispielen haben die darin enthaltenen Abkürzungen die folgenden Bedeutungen, sofern nichts anderes gesagt ist. Hierin nicht definierte Abkürzungen haben ihre generisch akzeptierte Bedeutung.
    • AC
    = Adenylylcyclase
    ACN
    = Acetonitril
    BSA
    = Rinderserumalbumin
    BOC
    = tert-Butoxycarbonyl
    cAMP
    = Cycloadenosinmonophosphat
    CHO
    = Eierstöcke vom chinesischen Hamster
    cpm
    = Counts pro Minute
    DCM
    = Dichlormethan
    DIPEA
    = Diisopropylethylamin
    DME
    = Ethylenglycoldimethylether
    DMF
    = N,N-Dimethylformamid
    DMSO
    = Dimethylsulfoxid
    dPBS
    = Mit Phosphat gepufferte Kochsalzlösung nach Dulbecco ohne CaCl2 und MgCl2
    EDC
    = 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid
    EDTA
    = Ethylendiamintetraessigsäure
    EtOAc
    = Ethylacetat
    FBS
    = Fötales Rinderserum
    GDP
    = Guanosin-5'-diphosphat
    HEPES
    = 4-(2-Hydroxyethyl)-1-piperazinethansulfonsäure
    hM1
    = Humaner Muscarinrezeptor vom Subtyp 1
    hM2
    = Humaner Muscarinrezeptor vom Subtyp 2
    hM3
    = Humaner Muscarinrezeptor vom Subtyp 3
    hM4
    = Humaner Muscarinrezeptor vom Subtyp 4
    hM5
    = Humaner Muscarinrezeptor vom Subtyp 5
    HOAt
    = 1-Hydroxy-7-azabenzotriazol
    HPLC
    = Hochleistungsflüssigkeitschromatographie
    Ki
    = Inhibitionsdissoziationskonstante
    MS
    = Massenspektrometrie
    [3H]NMS
    = I-[N-Methyl-3H]scopolaminmethylchlorid
    OIS
    = Durch Oxotremorin-induzierte Salivation
    PMB
    = p-Methoxybenzyl
    PyBOP
    = Benzotriazol-1-yloxytripyrrolidinophosphoniumhexafluorphosphat
    TEA
    = Triethylamin
    THF
    = Tetrahydrofuran
    TLC
    = Dünnschichtchromatographie
    TFA
    = Trifluoressigsäure
    VIBC
    = Volumen-induzierte Blasenkontraktion
    VIBCAmp
    = Volumen-induzierte Blasenkontraktionsamplitude
  • Alle Temperaturen sind in den folgenden Beispielen in Grad Celsius (°C) angegeben, sofern nichts anderes gesagt ist. Sofern nichts anderes gesagt ist, sind alle Reagentien, Ausgangsmaterialien und Lösemittel im Handel gekauft (beispielsweise von Aldrich, Fluka, Sigma und dergleichen) und werden ohne weitere Reinigung verwendet.
  • Eine HPLC wird unter Verwendung eines Agilient 1100 HPLC oder eines vergleichbaren Instruments unter den im Folgenden genannten Bedingungen durchgeführt: HPLC Verfahren A:
    Säule: Agilent Zorbax® Bonus-RP 5 μ 4,6 × 250 mm
    Detektorwellenlänge: 214 nm
    Säulentemperatur: 40°C
    Flussrate: 1,0 ml/min
    Mobile Phasen: A = 2 % Acetonitril, 98 % Wasser, 0,1 % TFA
    B = 90 % Acetonitril, 10 % Wasser, 0,1 % TFA
    Injektionsvolumen: 5 μl
    Laufzeit: 62 min
    Gradient: 2–40 % B in A
    HPLC Verfahren B:
    Säule: YMC ODSA 5 μ C18 4,6 × 50 mm
    Detektorwellenlänge: 220 nm
    Säulentemperatur: 35°C
    Flussrate: 4,0 ml/min
    Mobile Phasen: A = 10 % Methanol, 90 % Wasser, 0,1 % TFA
    B = 90 % Methanol, 10 % Wasser, 0,1 % TFA
    Injektionsvolumen: 5 μl
    Laufzeit: 5 min
    Gradient: 0–100 % B in A
    HPLC Verfahren C:
    Säule: Inertsil ODS-2 C18
    Detektorwellenlänge: 254 nm
    Säulentemperatur: 35°C
    Flussrate: 1,0 ml/min
    Mobile Phasen: A = 5 % Methanol, 95 % Wasser, 0,1 % TFA
    B = 95 % Methanol, 5 % Wasser, 0,1 % TFA
    Injektionsvolumen: 5 μl
    Laufzeit: 15 min
    Gradient: 0–100 % B in A
    HPLC Verfahren D:
    Säule: ACE 5 C18, 4,6 mm × 25 cm
    Detektor: DAD1, Signal = 230 nm/10 nm, Referenz = 360 nm
    Säulentemperatur: 45°C
    Flussrate: 1,5 ml/min
    Mobile Phasen: A = 20 mM TEA (pH 5,65)/Acetonitril (98:2; v/v)
    B = 100 mM TEA (pH 5,5)/Acetonitril (20:80; v/v)
    Injektionsvolumen: 20 μl
    Laufzeit: 38 min
    Gradient: 10–80 % B in A
  • Beispiel A
  • Herstellung von (S)-3-(1-Carbamoyl-1,1-diphenylmethyl)pyrrolidin
  • Stufe A – Herstellung von (S)-1-Benzyl-3-(p-toluolsulfonyloxy)pyrrolid in
  • Eine gerührte Lösung von (S)-1-Benzyl-3-pyrrolidinol (44,3 g, 0,25 mol) und 1,4-diazabicyclo[2,2,2]octan (33,7 g, 0,3 mol) in 250 ml tert-Butylmethylether wird unter einer Stickstoffatmosphäre bei 0°C portionsweise während 20 min mit p-Toluolsulfonylchlorid (52,4 g, 0,275 mol) versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 1 h bei 0°C gerührt. Das Eisbad wird entfernt und das Gemisch bei Umgebungstemperatur über Nacht (20 ± 5 h) weitergerührt. Nach Zusatz von Ethylacetat (100 ml) wird das Ganze mit einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung (250 ml) versetzt. Das erhaltene Gemisch wird 1 h bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Schichten werden aufgetrennt und die organische Schicht wird der Reihe nach gewaschen mit gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung (250 ml), gesättigter wässriger Ammoniumchloridlösung (250 ml) und gesättigter wässriger Natriumchloridlösung (250 ml) und dann über Natriumsulfat (80 g) getrocknet. Das Natriumsulfat wird abfiltriert, worauf mit Ethylacetat (20 ml) gewaschen und das Lösemittel unter Vakuum entfernt wird, wodurch man 78,2 g des Titelzwischenprodukts als einen weißlichen Feststoff erhält (Ausbeute 94%, Reinheit 95% durch HPLC, Verfahren B).
  • Stufe B – Herstellung von (S)-1-Benzyl-3-(1-cyano-1,1-diphenylmethyl)-pyrrolidin
  • Eine gerührte Lösung von Diphenylacetonitril (12,18 g, 61,8 mmol) in wasserfreiem THF (120 ml) von 0°C wird während 5 min mit Kalium-tert-butoxid (10,60 g, 94,6 mmol) versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 1 h bei 0°C gerührt. Sodann wird das Reaktionsgemisch bei 0°C in einem Guss mit (S)-1-Benzyl-3-(ptoluolsulfonyloxy)-pyrrolidin (20,48 g, 61,3 mmol) versetzt. Das Kühlbad wird entfernt und das Reaktionsgemisch 5–10 min gerührt, und zu dieser Zeit hat sich das Reaktionsgemisch in eine braune homogene Lösung gewandelt. Hierauf wird das Reaktionsgemisch über Nacht (20 ± 5 h) bei 40°C gerührt. Sodann lässt man das Reaktionsgemisch, das nun eine hellgelbe Suspension ist, auf Raumtemperatur abkühlen und gibt Wasser (150 ml) zu. Nach Entfernen des Großteils an THF unter Vakuum wird Isopropylacetat (200 ml) zugegeben. Die Schichten werden aufgetrennt, und die organische Schicht wird der Reihe nach gewaschen mit wässriger Ammoniumchloridlösung (150 ml) und gesättigter wässriger Natriumchloridlösung (150 ml) und dann über Natriumsulfat (50 g) getrocknet. Nach Abfiltration des Natriumsulfats wird das Ganze mit Isopropylacetat (20 ml) gewaschen und das Lösemittel unter Vakuum entfernt, wodurch sich 23,88 g des Titelzwischenprodukts als ein hellbraunes Öl ergeben (Ausbeute > 99 %, Reinheit 75 % durch HPLC mit Verfahren B, hauptsächlich mit überschüssigem Diphenylacetonitril kontaminiert).
  • Stufe C – Herstellung von (S)-3-(1-Cyano-1,1-diphenylmethyl)pyrrolidin
  • (S)-1-Benzyl-3-(1-cyano-1,1-diphenylmethyl)pyrrolidin wird in Isopropylacetat (etwa 1 g/10 ml) gelöst, und die Lösung wird dann mit einem gleichen Volumen an 1N wässriger Chlorwasserstoffsäure vermischt. Die erhaltenen Schichten werden aufgetrennt, und die wässrige Schicht wird mit einem gleichen Volumen an Isopropylacetat extrahiert. Die organischen Schichten werden kombiniert, über Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Durch anschließende Entfernung des Lösemittels unter Vakuum erhält man (S)-1-Benzyl-3-(1-cyano-1,1-diphenylmethyl)pyrrolidinhydrochlorid als einen hellgelben schaumigen Feststoff. Es ist zu bemerken, dass dieses Hydrochloridsalz auch während der Aufarbeitung gemäß Stufe B hergestellt werden kann.
  • Eine gerührte Lösung von (S)-1-Benzyl-3-(1-cyano-1,1-diphenylmethyl)pyrrolidinhydrochlorid (8,55 g, 21,98 mmol) in Methanol (44 ml) wird mit Palladium-auf-Kohle (1,71 g) und mit Ammoniumformiat (6,93 g, 109,9 mmol) versetzt. Das Reaktionsgemisch wird unter Erwärmung auf 50°C während 3 h gerührt. Sodann wird das Reaktionsgemisch nach Abkühlung auf Umgebungstemperatur mit Wasser (20 ml) versetzt. Das erhaltene Gemisch wird hierauf durch einen Celit-Bausch filtriert und mit Methanol (20 ml) gewaschen. Das Filtrat wird gesammelt, und der Großteil des Methanols wird unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wird mit Isopropylacetat (100 ml) und mit 10 %igem wässrigem Natriumcarbonat (50 ml) vermischt. Die erhaltenen Schichten werden aufgetrennt und die wässrige Schicht wird mit Isopropylacetat (50 ml) extrahiert. Die organischen Schichten werden kombiniert und über Natriumsulfat (20 g) getrocknet. Nach Abfiltration des Natriumsulfats wird mit Isopropylacetat (20 ml) gewaschen. Das Lösemittel wird unter Vakuum entfernt, wodurch sich 5,75 g des Titelzwischenprodukts als ein hellgelbes Öl ergeben (Ausbeute 99,7 %, Reinheit 71 % durch HPLC).
  • Stufe D – Herstellung von (S)-3-(1-Carbamoyl-1,1-diphenylmethyl)-pyrrolidin
  • Ein mit einem Magnetrührstab und einem Stickstoffeinleitrohr ausgerüsteter 200 ml Kolben wird versetzt mit (S)-3-(1-Cyano-1,1-diphenylmethyl)pyrrolidin (2,51 g) und 80 % H2SO4 (19,2 ml) versetzt, das vorher mit 16 ml 96 % H2SO4 und 3,2 ml H2O zubereitet worden ist. Das Reaktionsgemisch wird 24 h auf 90°C oder solange erhitzt, bis eine HPLC zeigt, dass das Ausgangsmaterial verbraucht ist. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur abkühlen gelassen und dann auf Eis (etwa 50 ml Volumen) gegossen. Das Gemisch wird unter Rührung über einem Eisbad langsam solange mit einer 50%igen wässrigen Natriumhydroxidlösung versetzt, bis ein pH Wert von etwa 12 erreicht ist. Nach Zusatz von Dichlormethan (200 ml) und Vermischung mit der wässrigen Lösung wird das ausgefallene Natriumsulfat abfiltriert. Das Filtrat wird gesammelt, und die Schichten werden aufgetrennt. Die wässrige Schicht wird mit Dichlormethan (100 ml) extrahiert, und die organischen Schichten werden vereinigt und über Natriumsulfat (5 g) getrocknet. Das Natriumsulfat wird abfiltriert und mit Dichlormethan (10 ml) gewaschen. Das Lösemittel wird unter Vakuum entfernt, wodurch sich das Rohprodukt als ein hellgelber schaumiger Feststoff ergibt (Ausbeute etwa 2,2 g, Reinheit 86 % durch HPLC).
  • Das Rohprodukt wird unter Rührung in Ethanol (18 ml) gelöst. Die Lösung wird zu einer warmen Lösung von L-Weinsäure (1,8 g) in Ethanol (14 ml) gegeben, und das erhaltene Gemisch wird über Nacht (15 ± 5 h) gerührt. Der entstandene Niederschlag wird durch Filtration isoliert, wodurch sich ein weißlicher Fest stoff ergibt (Ausbeute etwa 3,2 g, Reinheit > 95% durch HPLC). Dieser Feststoff wird mit Methanol (15 ml) versetzt, und die erhaltene Aufschlämmung wird über Nacht (15 h) bei 70°C gerührt. Sodann wird die Aufschlämmung auf Umgebungstemperatur abkühlen gelassen, wodurch sich nach Filtration ein weißer Feststoff ergibt (Ausbeute –2,6 g, Reinheit > 99 % durch HPLC). Dieser Feststoff wird mit Ethylacetat (30 ml) und 1 N wässrigem Natriumhydroxid (25 ml) versetzt. Das Gemisch wird solange gemischt bis zwei distinkte Schichten entstanden sind, worauf die Schichten getrennt werden und die wässrige Schicht mit Ethylacetat (20 ml) extrahiert wird. Die organischen Schichten werden vereinigt und über Natriumsulfat (10 g) getrocknet. Das Natriumsulfat wird durch Filtration entfernt, und das Lösemittel wird unter Vakuum unter Bildung von 1,55 g des Titelzwischenprodukts als ein weißlicher schaumiger Feststoff eingedampft (Ausbeute 58 %, Reinheit > 99 % durch HPLC, Verfahren C).
  • Beispiel B
  • Herstellung von (S)-3-(1-Carbamoyl-1,1-diphenylmethyl)-1-(7-hydroxyhept-1-yl)pyrrolidin
  • Eine gerührte Lösung von (S)-3-(1-Carbamoyl-1,1-diphenylmethyl)pyrrolidin (40 g, 142,7 mmol) und Triethylamin (59,6 ml, 428 mmol) in Acetonitril (1,1 l) wird bei 40°C unter einer Stickstoffatmosphäre tropfenweise mit 7-Brom-1-heptanol (24 ml, 146 mmol) in Acetonitril (100 ml) versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 9 h auf 50°C gehalten. Das Reaktionsgemisch wird dann abkühlen gelassen, worauf das Lösemittel unter verringertem Druck entfernt wird. Der rohe Rückstand wird in Dichlormethan (500 ml) gelöst, und die organische Schicht wird der Reihe nach gewaschen mit gesättigtem wässrigen Natriumbicarbonat (2 × 300 ml), Wasser (300 ml) und gesättigtem wässrigem Natriumchlorid (300 ml), und dann über Magnesiumsulfat (10 g) getrocknet. Das Magnesiumsulfat wird abfiltriert und mit Dichlormethan (100 ml) gewaschen. Sodann wird das Lösemittel unter Vakuum entfernt, wodurch sich das Rohprodukt ergibt, das auf einer Kurzsäule (SiO2) durch Veränderung des Eluiermittels von 19:1:0,1 bis 3:1:0,1 CH2Cl2/MeOH/NH4OH gereinigt wird, wodurch sich 31,35 g des Titelzwischenprodukts als ein weißer Feststoff ergeben (Ausbeute 56 %, Reinheit > 95 % durch HPLC, Verfahren A).
  • Beispiel C
  • Herstellung von (S)-3-(1-Carbamoyl-1,1-diphenylmethyl)-1-(7-oxohept-1-yl)pyrrolidin
  • Eine gerührte Lösung von (S)-3-(1-Carbamoyl-1,1-diphenylmethyl)-1-(7-hydroxyhept-1-yl)pyrrolidin (31,00 g, 78,57 mmol), N,N-Diisopropylethylamin (68,4 ml, 392,8 mmol) und Methylsulfoxid (60,7 ml, 785,7 mmol) in Dichlormethan (780 ml) wird unter einer Stickstoffatmosphäre bei –15°C portionsweise während einer Zeitdauer von 40 min mit einem Schwefeltrioxid-Pyridin-Komplex (37,5 g, 235,71 mmol) versetzt. Das Reaktionsgemisch wird während dieser Zugabe zwischen –10°C und –20°C gehalten. Hierauf wird die Reaktion in diesem Temperaturbereich während 40 ± 10 min gerührt. Sodann wird deionisiertes Wasser (300 ml) zugegeben und das Gemisch wird abgetrennt und der Reihe nach gewaschen mit deionisiertem Wasser (200 ml) und gesättigtem wässrigem Natriumchlorid (200 ml), worauf die organische Schicht mit Magnesiumsulfat (10 g) getrocknet wird. Das Magnesiumsulfat wird abfiltriert und mit Dichlormethan (50 ml) gewaschen, worauf das Lösemittel unter Vakuum reduziert wird. Der erhaltene Sirup wird zur Entfernung von restlichem Pyridin und DMSO mit Petrolether (2 × 200 ml) gewaschen, und der erhaltene weiße Feststoff wird unter Vakuum getrocknet, wodurch man zu 33,02 g des Titelzwischenprodukts gelangt (Ausbeute 98 %, Reinheit > 93 % durch eine chirale HPLC, Verfahren A).
  • Beispiel D
  • Herstellung von (S)-3-(1-Carbamoyl-1,1-diphenylmethyl)-1-(hex-5-in-1-yl)pyrrolidin
  • Stufe A – Herstellung von Hex-5-in-1-al
  • Eine gerührte Lösung von 5-Hexin-1-ol (10,0 g, 0,10 mol) in Dichlormethan (1 l) wird unter einer Stickstoffatmosphäre mit DMSO (71 ml, 1,0 mol) und dann mit DIPEA (174 ml, 1,0 mol) versetzt. Das Reaktionsgemisch wird auf –15°C gekühlt, worauf während 60 min in Anteilen von 10 g ein Schwefeltrioxid-Pyridin-Komplex (79,6 g, 0,5 mol) zugegeben wird. Das Reaktionsgemisch wird 1 h bei –15°C gerührt und dann durch TLC (30 % EtOAc/Hexan) geprüft, um so den vollständigen Verbrauch des Ausgangsmaterials zu ermitteln. Das Reaktionsgemisch wird mit 1 N wässriger Chlorwasserstoffsäure (1 l) versetzt, worauf die organische Schicht abgetrennt und der Reihe nach gewaschen wird mit 1 N wässriger Chlorwasserstoffsäure (3 × 500 ml), gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat (500 ml) und Kochsalzlösung (1 l), über Magnesiumsulfat getrocknet wird und das Lösemittel unter Vakuum reduziert wird, wodurch sich das Titelzwischenprodukt ergibt (Bemerkung: Das Produkt ist flüchtig, so dass ein Kaltwasserbad verwendet und das Lösemittel verdampft wird).
  • Stufe B – Herstellung von (S)-3-(1-Carbamoyl-1,1-diphenylmethyl)-1-(hex-5-in-1-yl)pyrrolidin
  • Eine gerührte Lösung von (S)-3-(1-Carbamoyl-1,1-diphenylmethyl)pyrrolidin (64,4 g, 0,23 mol), Natriumtriacetoxyborhydrid (50,9 g, 0,24 mol) und Essigsäure (13 ml, 0,23 mol) in Dichlormethan (511 ml) mit Raumtemperatur wird mit einer Lösung von Hex-S-in-1-al (26,14 g, 0,27 mol) in Dichlormethan (256 ml) versetzt. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht (etwa 8 h) bei Raumtemperatur gerührt, worauf das Reaktionsgemisch durch Zusatz von konzentrierter Chlorwasserstoffsäure (30 ml) abgeschreckt und eine weitere Stunde bei Raumtemperatur gerührt wird. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser (750 ml) verdünnt und mit 10 N Natriumhydroxid (18 ml) auf pH 5 basisch gestellt. Die Schichten werden getrennt, und die organische Schicht wird mit 1 N Natriumhydroxid (200 ml) gewaschen. Die organische Schicht wird über Magnesiumsulfat (10 g) getrocknet, filtriert und dann unter Vakuum eingeengt, wodurch sich 67,6 g des Titelzwischenprodukts als ein gelber gummiartiger Feststoff ergeben (Ausbeute 83 %).
  • Beispiel E
  • Herstellung von 4-Methoxypyridin-3-carboxaldehyd
  • Tert-Butyllithium (90,6 ml, 154 mmol, 1,7 M in Pentan) wird über eine Kanüle unter einer Stickstoffatmosphäre bei Raumtemperatur zu einer gerührten Lösung von Tetrahydrofuran (380 ml) gegeben. Das Gemisch wird auf –78°C gekühlt und dann tropfenweise mit 2-Brommesitylen (11,3 ml, 74,1 mmol) versetzt. Das Reaktionsgemisch wird dann 1 h bei –78°C weiter gerührt. Das Reaktionsgemisch wird bei –78°C mit 4-Methoxypyridin (5,79 ml, 57 mmol) dann tropfenweise versetzt, worauf das Reaktionsgemisch 3 h bei –23°C gerührt wird. Das Reaktionsgemisch wird erneut auf –78°C gekühlt und mit Dimethylformamid (6,62 ml, 85,5 mmol) versetzt, wobei eine weitere Stunde bei –78°C gerührt wird. Das Reaktionsgemisch wird langsam bei -78°C mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung (100 ml) abgeschreckt, worauf man es langsam auf Raumtemperatur kommen lässt. Das Reaktionsgemisch wird mit Diethylether (200 ml) versetzt, und die Schichten werden getrennt. Die wässrige Schicht wird mit Diethylether (2 × 150 ml) extrahiert, und die vereinigten organischen Schichten werden über Kaliumcarbonat (20 g) getrocknet. Das Kaliumcarbonat wird durch Filtration entfernt, worauf mit Diethylether (100 ml) gewaschen und das Lösemittel unter verringertem Druck entfernt wird. Der erhaltene rohe 4-Methoxy-3-pyridincarboxaldehyd wird durch Säulenchromatographie (SiO2, 5:95 Ethanol:Ethylacetat) gereinigt, wodurch sich 4,79 g des Titelzwischenprodukts als ein gelber Feststoff ergeben (Ausbeute 61 %, Reinheit > 98 % durch 1H NMR).
    Analytische Daten 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10,43 (s, 1H, CHO), 8,87 (s, 1H, ArH), 8,63 (d, 1H, J = 6, ArH), 6,92 (d, 1H, J = 6, ArH), 3,98 (s, 3H, CH3O).
  • Beispiel F
  • Herstellung von 2-Methoxypyridin-3-carboxaldehyd
  • Das Verfahren des Beispiels E wird unter Verwendung von 2-Methoxypyridin anstelle von 4-Methoxypyridin wiederholt, wodurch sich das Titelzwischenprodukt ergibt.
  • Beispiel G
  • Herstellung von 3-Methoxypyridin-2-carboxaldehyd
  • Das Verfahren des Beispiels E wird unter. Verwendung von 3-Methoxypyridin anstelle von 4-Methoxypyridin wiederholt, wodurch sich das Titelzwischenprodukt ergibt.
  • Beispiel H
  • Herstellung von 4-Isopropylamino-1-(4-methoxypyrid-3-ylmethyl)piperidinmonobenzoesäuresalz
  • Stufe A – Herstellung von 1-Benzyl-4-isopropylaminopiperidin
  • Eine Lösung von 4-Amino-1-benzylpiperidin (45,8 g, 0,24 mol) und Aceton (531 ml) wird während 12 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann unter Vakuum auf etwa 150 ml eingeengt. Das Reaktionsgemisch wird mit Methanol (100 ml) versetzt, und das erhaltene Gemisch wird in einem Eis/Wasser-Bad auf 5°C gekühlt. Sodann wird Natriumtriacetoxyborhydrid (61,2 g, 0,29 mol) in Methanol (350 ml), das vorher in einem Eis/Wasser-Bad auf 5°C gekühlt worden ist, zugegeben und dieses Reaktionsgemisch während 0,5 h bei 5°C gerührt. Das Eis/Wasser-Bad wird entfernt, worauf das Reaktionsgemisch 2 h bei Raumtemperatur gerührt und dann in einem Eis/Wasser-Bad auf 5°C gekühlt wird. Sodann wird das Reaktionsgemisch derart mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure (75 ml) versetzt, bis der pH Wert des Reaktionsgemisches etwa 3 beträgt. Das Gemisch wird 1 h gerührt und dann unter Vakuum auf 600 ml eingeengt, worauf zur Auflösung der Feststoffe 1 N wässrige Chlorwasserstoffsäure (200 ml) zugegeben wird. Die wässrige Schicht wird mit Isopropylacetat (400 ml) gewaschen, worauf die Schichten getrennt werden. Die wässrige Schicht wird mit 10 N wässrigem Natriumhydroxid (200 ml) auf pH 12 eingestellt, worauf Isopropylacetat (600 ml) zugegeben wird. Das Gemisch wird 1 h bei Raumtemperatur gerührt, worauf die Schichten getrennt werden und die organische Schicht mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung (600 ml) gewaschen und über Natriumsulfat (80 g) getrocknet wird. Das Natriumsulfat wird abfiltriert und mit Ethylacetat (20 ml) gewaschen, worauf das Lösemittel unter Vakuum entfernt wird und 52,0 g des Titelzwischenprodukts als ein gelbes Öl erhalten werden (Ausbeute 95 %).
  • Stufe B – Herstellung von 1-Benzyl-4-(N-tert-butoxycarbonyl-N-isopropylamino)piperidin
  • Eine Lösung von 1-Benzyl-4-isopropylaminopiperidin (69,7 g, 0,30 mol) in Dichlormethan (200 ml) wird in einem Eis/Wasser-Bad auf 5°C gekühlt. Hierauf wird diese Lösung mit Di-tert-butyldicarbonat (72,0 g, 0,33 mol) in Dichlormethan (180 ml) versetzt. Während dieser Zugabe steigt die Temperatur nicht über 5°C. Das Reaktionsgemisch wird während 0,5 h bei 5°C gerührt, worauf das Eis/Wasser-Bad entfernt wird. Das Reaktionsgemisch wird 24 h weitergerührt und dann unter Vakuum eingeengt. Das erhaltene gelbe Öl wird während 2 h unter Vakuum gehalten, wobei es während dieser Zeit langsam unter Bildung von 98 g des Titelzwischenprodukts in Form hellgelber nadelförmiger Kristalle auskristallisiert (Ausbeute > 99 %).
  • Stufe C – Herstellung von 4-(N-tert-Butoxycarbonyl-N-isopropylamino)piperidin
  • Eine Lösung von 1-Benzyl-4-(N-tert-butoxycarbonyl-N-isopropylamino)piperidin (79,0 g, 0,24 mol) in Ethanol (140 ml) wird während 15 min mit Stickstoff gespült. Hierauf wird die Lösung in einen 2 l Parr-Kolben gegeben, der ein Gemisch aus 10 % Palladium-auf-Kohle (15,8 g, etwa 50 Gew-% Wasser) im Ethanol (100 ml) enthält, wobei diese Lösung vorher während 15 min mit Stickstoff gespült worden ist. Das Reaktionsgemisch wird auf einem Parr-Schüttler während 24 h mit Wasserstoff bei 50 psi behandelt. Sodann wird das Reaktionsgemisch durch einen Celit-Bausch filtriert und das Celit mit Ethanol gewaschen. Das Reaktionsgemisch wird dann unter Vakuum eingeengt, wodurch man 57,0 g des Titelzwischenprodukts als einen weißen Feststoff erhält (Ausbeute > 99 %).
  • Stufe D – Herstellung von 4-(N-tert-Butoxycarbonyl-N-isopropylamino)-1-(4-methoxypyrid-3-ylmethyl)piperidin
  • Eine Lösung von 4-(N-tert-Butoxycarbonyl-N-isopropylamino)piperidin (118 g, 0,49 mol) in Dichlorethan (600 ml) wird 1 h bei Raumtemperatur gerührt und dann mit 4-Methoxypyridin-3-carboxylat (63,5 g, 0,46 mol) versetzt. Die erhaltene Lösung wird 2,5 h bei Raumtemperatur weiter gerührt und dann in einem Eis/Wasser-Bad auf 5°C gekühlt. Nach Zusatz von Natriumtriacetoxyborhydrid (124 g, 0,58 mol) in Dichlormethan (600 ml) wird das Reaktionsgemisch während 15 min bei 5°C gerührt. Sodann wird das Eisbad entfernt und das Reaktionsgemisch noch 4 h bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wird das Reaktionsgemisch mit Essigsäure (30 ml) versetzt und das erhaltene Gemisch 0,5 h weiter gerührt, worauf es auf die Hälfte seines ursprünglichen Volumens eingeengt wird. Diese Lösung wird in einem Trockeneis/Aceton-Bad gekühlt und mit 10 N wässrigem Natriumhydroxid (350 ml) versetzt. Das Gemisch wird 0,5 h gerührt, worauf die organische Schicht abgetrennt und mit 1 N wässrigem Natriumhydroxid (400 ml) gewaschen wird. Sodann wird die wässrige Schicht dreimal mit Dichlormethan (400 ml) gewaschen, worauf die vereinigten organischen Schichten über Natriumsulfat (40 g) getrocknet werden. Nach Abfiltration des Natriumsulfats und Waschung mit Dichlormethan (100 ml) werden die vereinigten organischen Schichten unter Vakuum eingeengt, wodurch sich 177 g des Titelzwischenprodukts als ein gelbes Öl ergeben (Ausbeute > 99 %, Reinheit 74 % durch GC).
  • Stufe E – Herstellung von 4-Isopropylamino-1-(4-methoxypyrid-3-ylmethyl)piperidin
  • Eine Lösung von 4-(N-tert-Butoxycarbonyl-N-isopropylamino)-1-(4-methoxypyrid-3-ylmethyl)piperidin (17,0 g, 0,047 mol) in Dioxan (93 ml) wird in einem Eis/Wasser-Bad auf 5°C gekühlt. Hierauf wird die Lösung mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure (40 ml) versetzt und das erhaltene Reaktionsgemisch während 15 min bei 5°C gerührt. Sodann wird das Eis/Wasser-Bad entfernt und das Reaktionsgemisch 12 h weiter gerührt. Sodann wird das Reaktionsgemisch unter Vakuum zur Trockne eingedampft, worauf mit Dichlormethan (100 ml) verdünnt und langsam mit 10 N wässrigem Natriumhydroxid solange versetzt wird (VORSICHT: sehr exotherme Reaktion), bis der pH Wert 14 beträgt. Das Gemisch wird 0,5 h gerührt, worauf die organische Schicht abgetrennt und die wässrige Schicht dreimal mit Dichlormethan (200 ml) gewaschen wird. Sodann werden die organischen Schichten abgetrennt und über Natriumsulfat (10 g) getrocknet. Das Natriumsulfat wird durch Filtration entfernt, und die organische Schicht wird unter Vakuum eingeengt, wodurch man 7,8 g des Titelzwischenprodukts als ein gelbes Öl erhält (Ausbeute 65 %, Reinheit 83 % durch GC).
  • Stufe F – Herstellung von 4-Isopropylamino-1-(4-methoxypyrid-3-ylmethyl)piperidinmonobenzoesäuresalz
  • Ein mit einem mechanischen Rührer und einem Stickstoffeinleitrohr versehener 1 l Reaktionskolben wird mit 4-Isopropylamino-1-(4-methoxypyrid-3-ylmethyl)piperidin (45,7 g, 0,174 mol) und 200 ml MTBE versetzt. Das erhaltene Gemisch wird zur Auflösung des Feststoffs auf 50–55°C erwärmt. Sodann wird diese Lösung mit einer Lösung von Benzoesäure (21,3 g, 0,174 mol) in 100 ml MTBE bei 50–55°C versetzt, wobei zu beachten ist, dass zur Auflösung der Benzoesäure in MTBE eine Erhitzung erforderlich sein kann. Das Gemisch wird 30 min bei 50–55°C und dann bei Raumtemperatur während 16 h weiter gerührt. Der erhaltene Feststoff wird abfiltriert und mit 50 ml MTBE gewaschen, worauf sich eine Trocknung unter Vakuum bei 40°C während 16 h anschließt und man 54,9 g des Titelzwischenprodukts als einen weißen Feststoff erhält (Ausbeute 82 %, Reinheit ≥ 99 %).
  • Herstellung von 4-Isopropylamino-1-(4-alkoxypyrid-3-ylmethyl)piperidinen
  • Gewünschtenfalls kann die Methylgruppe des 4-Methoxysubstituenten von 4-Isopropylamino-1-(4-methoxypyrid-3-ylmethyl)piperidin gegen andere Alkylgruppen ausgetauscht werden, was dann nach dem folgenden allgemeinen Verfahren geschieht:
    Eine 1 M Lösung von 4-Isopropylamino-1-(4-methoxypyrid-3-ylmethyl)piperidin in DMF wird zuerst mit Natriumethoxid (2 Äqu.) und anschließend mit wasserfreiem Na2SO4 (10 Äqu.) versetzt. Sodann wird das erhaltene Gemisch während 15–20 h unter Rührung bei 80°C erhitzt. Nach Abkühlung des Reaktionsgemisches auf 0°C unter Stickstoff erfolgt ein tropfenweiser Zusatz eines Alkylhalogenids (5–10 Äqu.). Hierauf wird das erhaltene Gemisch zuerst während 15 min bei 0°C und dann während 30 bis 60 min bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird die Reaktion mit Wasser gestoppt (entsprechend dem 10-fachen des Volumens des Reaktionsgemisches). Hierauf wird die wässrige Schicht mit Isopropylacetat (gleiches Volumen wie beim Wasser) extrahiert. Die Schichten werden aufgetrennt, worauf die organische Schicht über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und dann unter Vakuum vom Lösemittel befreit wird, wodurch das gewünschte Produkt typisch als Öl erhalten wird.
  • Unter Anwendung dieses Verfahrens lassen sich beispielsweise die folgenden Zwischenprodukte herstellen:
    • (a) Isopropyl-[1-(4-Isopropoxypyridin-3-ylmethyl)piperidin-4-yl]amin: 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 8,39 (s, 1H), 8,31 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 6,70 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 4,60 (hept, J = 6,0 Hz, 1H), 3,50 (s, 2H), 2,94 (hegt, J = 6,3 Hz, 1H), 2,84 (br d, J = 12,4 Hz, 2H), 2,47 (ddd, J = 4,2, 4,2, 10,8 Hz, 1H), 2,05 (ddd, J = 2,4, 11,7, 11,7 Hz, 2H), 1,82 (br d, J = 12,4 Hz, 2H), 1,33 (d, J = 6,0 Hz, 6H), 1,1-1,2 (m, 2H), 1,00 (d, J = 6,3 Hz, 6H) ppm, MS m/z 292,2 (erwartet 291,43 für C17H29N3O),
    • (b) Isopropyl-[1-(4-n-propoxypyridin-3-ylmethyl)piperidin-4-yl]amin: MS m/z 292,2 (erwartet 291,43 für C17H29N3O),
    • (c) Isopropyl-[1-{4-(2-fluorethoxy)pyridin-3-ylmethyl}piperidin-4-yl]amin: MS m/z 296,3 (erwartet 295,40 für C16H26FN3O), und
    • (d) Isopropyl-[1-{4-(1-brom-1,1-difluormethoxy)pyridin-3-ylmethyl}piperidin-4-yl]amin: MS m/z 292,2 (erwartet 378,26 für C15H22BrF23N3O).
  • Weiter kann auch der Bromsubstituent beim obigen Zwischenprodukt (d) ausgetauscht werden durch einen Fluorsubstituenten und so Isopropyl-[1-{4-(trifluormethoxy)pyridin-3-ylmethyl}piperidin-4-yl]amin erhalten werden, wozu das folgende Verfahren angewandt wird:
    Eine Lösung von Isopropyl-[1-{4-(1-brom-1,1-difluormethoxy)pyridin-3-ylmethyl}piperidin-4-yl]amin (215 mg, 0,57 mmol) in Hydrogenfluoridpyridin (1 ml) wird bei Raumtemperatur mit Quecksilber(II)-oxid (rot, 147,9 mg, 0,68 mmol) versetzt. Das Gemisch wird 17 h bei Raumtemperatur gerührt, worauf die flüchtigen Komponenten unter Vakuum entfernt werden. Der Rückstand wird mit Methanol (5 ml) verdünnt und filtriert. Das Filtrat wird mit NaBH(OAc)3 versetzt, worauf der erhaltene schwarze Rückstand durch Filtration entfernt wird. Diese Stufe wird solange unter Verwendung von zusätzlichem NaBH(OAc)3 wiederholt, bis kein schwarzer Niederschlag mehr zu beobachten ist. Dann wird das Lösemittel unter Vakuum entfernt und der erhaltene Rückstand chromatographisch über Silicagel gereinigt (CH2Cl2/CH3OH/wässriges NH4OH = 1/0,1/0,05), wodurch 12,3 mg der Titelverbindung als ein gelbes Öl erhalten werden (Rf = 0,2).
    Analytische Daten: 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 7,78 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,54 (dd, J = 2,7, 7,8 Hz, 1H), 6,47 (br s, 1H), 6,38 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 3,40 (s, 2H), 3,20 (hegt, J = 6,3 Hz, 1H), 2,81-2,96 (m, 3H), 2,14 (br dd, J = 12,0 Hz, 2H), 1,89-1,98 (m, 2H), 1,69 (dddd, J = 3,3, 12,0, 12,0, 12,0 Hz, 2H), 1,23 (d, J = 6,3 Hz, 6H) ppm, MS m/z 318,3 (erwartet 317,35 für C15H22F3N3O).
  • Beispiel I
  • Herstellung von 4-{N-[7-(3-(S)-1-Carbamoyl-1,1-diphenylmethyl)pyrrolidin-1-yl)-4-oxahept-1-yl]-N-(isopropyl)amino}piperidin
  • Stufe A – Herstellung von 3-(3-Brompropoxy)propionsäure
  • Ein Kolben wird mit 3-Brompropanol (25 ml, 0,28 mol) und β-Propiolacton (5,0 ml, 0,07 mol) versetzt, und das erhaltene Reaktionsgemisch wird 14 h auf 80°C erhitzt. Sodann wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und das überschüssige 3-Brompropanol unter verringertem Druck entfernt. Das Rohprodukt wird in Dichlormethan (300 ml) gerührt und die Lösung dann mit 1 N Natriumhydroxid (300 ml) extrahiert. Die wässrige Schicht wird auf pH 2 angesäuert und dann mit Dichlormethan (300 ml) extrahiert. Die organische Schicht wird mit Wasser (200 ml) und mit Kochsalzlösung (200 ml) gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösemittel unter verringertem Druck entfernt, wodurch 9,4 g des Titelzwischenprodukts erhalten werden, das ohne weitere Reinigung verwendet wird (Ausbeute 64 %). Analytische Daten: 1H NMR (CDCl3): δ 3,65 (t, 2H), 3,52 (t, 2H), 3,41 (t, 2H), 2,55 (t, 2H), 2,11 (t, 2H).
  • Stufe B – Herstellung von 3-(3-Brompropoxy)propionylchlorid
  • Eine Lösung von 3-(3-Brompropoxy)propionsäure (15,2 g, 72,2 mmol in CCl4 (250 ml) wird unter Rührung mit SOCl2 (5,5 ml, 76,0 mmol) und DMF (20 Tropfen) versetzt, worauf das Reaktionsgemisch 18 h bei Raumtemperatur gerührt wird. Das Reaktionsgemisch wird unter verringertem Druck eingeengt, wodurch das Titelzwischenprodukt erhalten wird, welches ohne weitere Reinigung zur Anwendung gelangt.
  • Stufe C – Herstellung von N-(1-Benzylpiperdin-4-yl)-N-isopropyl-3-(brompropoxy)propionamid
  • Das rohe 3-(3-Brompropoxy)propionylchlorid der Stufe B wird in Dichlormethan (250 ml) gelöst, und die Lösung wird dann tropfenweise mit 1-Benzyl-4-(isopropylamino)piperidin (16,7 g, 72 mmol) und Diisopropylamin (11,8 ml, 86,0 mmol) in Dichlormethan (300 ml) bei 0°C versetzt. Das Gemisch wird zuerst 15 min bei 0°C und dann 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit einer gesättigten Bicarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter Vakuum konzentriert, wodurch 29,0 g des Titelzwischenprodukts erhalten werden (Ausbeute 95 % für die Stufen B und C).
    Analytische Daten: MS m/z 425,3 (MH+).
  • Stufe D – Herstellung von 4-[N-(7-Brom-4-oxahept-1-yl)-N-(isopropyl)amino]-1-benzylpiperidin
  • Eine Lösung von N-(1-Benzylpiperidin-4-yl)-N-isopropyl-3-(brompropoxy)propionamid (28,2 g, 66 mmol) in THF (300 ml) wird unter Rührung mit BH3-THF (100 ml, 2,0 M in THF, 200 mmol) versetzt, worauf das Reaktionsgemisch während 48 h auf Rückflusstemperatur gehalten wird. Sodann lässt man das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur kommen und versetzt es tropfenweise solange mit Methanol, bis die Entwicklung von Wasserstoffgas aufgehört hat. Das Reaktionsgemisch wird unter verringertem Druck konzentriert und in Dichlormethan (500 ml) gelöst. Das Reaktionsgemisch wird mit 1 N Chlorwasserstoffsäure (500 ml) gewaschen, und die organische Schicht wird entfernt. Die wässrige Schicht wird mit 1 N Natriumhydroxid auf pH 12 basisch gestellt und dann mit Dichlormethan (500 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten werden mit Wasser (400 ml) und Kochsalzlösung (400 ml) gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, worauf das Lösemittel unter verringertem Druck entfernt wird. Das erhaltene Rohprodukt wird mittels Silicagel chromatographisch gereinigt (Dichlormethan/Methanol/wässrigem Ammoniak: 9/0,5/0,05), wodurch 20,5 g des Titelzwischenprodukts erhalten werden (Ausbeute 76 %). Analytische Daten: MS m/z 411,4 (MH+).
  • Stufe E – Herstellung von 4-{N-[7-(3-(S)-1-Carbamoyl-1,1-diphenylmethyl)pyrrolidin-1-yl)-4-oxahept-1-yl]-N-(isopropyl)amino}-1-benzylpiperidin
  • Man löst 4-[N-(7-Brom-4-oxahept-1-yl)-N-(isopropyl)amino]-1-benzylpiperidin (6,0 g, 15 mmol) in DMF (100 ml) und 4-Methyl-2-pentanon (300 ml). Das erhaltene Gemisch wird mit Natriumcarbonat (3,2 g, 30 mmol), 3-(S)-1-Carbamoyl-1,1-diphenylmethyl)pyrrolidin (4,91 g, 18 mmol) und Kaliumjodid (250 mg, 1,5 mmol) versetzt, worauf das Gemisch während 21 h auf 110°C gehalten wird. Nach beendeter Umsetzung wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur gebracht und unter reduziertem Druck eingeengt, worauf das erhaltene Rohprodukt über Silicagel chromatographisch gereinigt wird (Dichlormethan/Methanol/wässrigem Ammoniak: 9/1/0,1), wodurch 6,21 g des Titelzwischenprodukts erhalten werden (Ausbeute 56 %). Analytische Daten: MS m/z 611,7 (MH+).
  • Stufe F – Herstellung von 4-{N-[7-(3-(S)-1-Carbamoyl-1,1-diphenylmethyl)pyrrolidin-1-yl)-4-oxahept-1-yl]-N-(isopropyl)amino}piperidin
  • Eine Lösung von 4-{N-[7-(3-(S)-1-Carbamoyl-1,1-diphenylmethyl)pyrrolidin-1-yl)-4-oxahept-1-yl]-N-(isopropyl)amino}-1-benzylpiperidin (9,3 g, 15,0 mmol) in Essigsäure (100 ml) wird unter Rührung mit Pd(OH)2 auf Kohle (0,90 g, 10 Gew-%) und Pd auf Kohle (0,90 g, 10 Gew-%) versetzt. Hierauf wird das Reaktionsgefäß evakuiert und mit Wasserstoffgas (3 mal) gefüllt. Das Reaktionsgemisch wird dann 16 h bei Raumtemperatur gerührt, worauf sich eine Spülung mit Stickstoffgas anschließt. Die Katalysatoren werden durch Filtration entfernt, und das Filtrat unter verringertem Druck konzentriert, wodurch 7,18 g des Titelzwischenprodukts erhalten werden, das ohne weitere Reinigung verwendet wird (Ausbeute 92 %).
    Analytische Daten: MS m/z 521,3 (MH+).
  • Beispiel J
  • Herstellung von 4-{N-[7-(3-(S)-1-Carbamoyl-1,1-diphenylmethyl)pyrrolidin-1-yl)-3-oxahept-1-yl]-N-(isopropyl)amino}piperid in
  • Stufe A – Herstellung von N-(1-Benzylpiperidin-4-yl)-N-isopropyl-2-chloracetamid
  • Ein Gemisch von 1-Benzyl-4-(isopropylamino)piperidin (8 g, 34,45 mmol) und DIPEA (7,2 ml, 41,3 mmol) in 200 ml Dichlormethan wird tropfenweise bei 0°C mit einer Lösung von 2-Chloracetylchlorid (3,01 ml, 37,9 mmol) in Dichlormethan (400 ml) versetzt. Das Reaktionsgemisch wird zuerst 15 min bei 0°C und dann 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit gesättigtem Natriumbicarbonat und mit Kochsalzlösung gewaschen, worauf das Ganze über Magnesiumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingeengt wird. Der erhaltene Rückstand wird durch Blitzchromatographie über eine Säule gereinigt (Ethylacetat/Hexan/Triethylamin: 42,5/56,5/1), wodurch 5,35 g des Titelzwischenprodukts als ein viskoses Öl erhalten werden (Ausbeute 50 %).
    Analytische Daten: MS: 309 (MH+).
  • Stufe B – Herstellung von N-(1-Benzylpiperidin-4-yl)-N-isopropyl-2-(4-hydroxybut-1-oxy)acetamid
  • 1,4-Butandiol (16 ml, 178 mmol) wird mit Natriumhydroxid (970 mg, 24,3 mmol) in tert-Butanol (8 ml) während 2 h auf Rückflusstemperatur gehalten, worauf das feste Natriumhydroxid in Lösung gegangen ist. Die Lösung wird auf Raumtemperatur abgekühlt und dann tropfenweise mit einer Lösung von N-(1-Benzyl piperdin-4-yl)-N-isopropyl-2-chloracetamid (5,0 g, 16,2 mmol) in tert-Butanol (8 ml) versetzt. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach Entfernung des tert-Butanols unter verringertem Druck wird der Rückstand in Dichlormethan gelöst und die Lösung der Reihe nach mit Natriumbicarbonat, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Schicht wird über Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert. Der dabei erhaltene Rückstand wird blitzchromatographisch über eine Säule gereinigt (Dichlormethan/Methanol/Ammoniumhydroxid: 90/9/1), wodurch 4,73 g des Titelzwischenprodukts als ein viskoses Öl erhalten werden (Ausbeute 81 %).
    Analytische Daten: MS: 363 (MH+).
  • Stufe C – Herstellung von 4-[N-(7-Hydroxy-3-oxahept-1-yl)-N-(isopropyl)amino]-1-benzylpiperidin
  • Eine Lösung von N-(1-Benzylpiperidin-4-yl)-N-isopropyl 2-(4-hydroxybut-1-oxy)acetamid (4,7 g, 13 mmol) in THF (30 ml) wird langsam bei 0°C mit 1 M Lithiumaluminiumhydrid in THF (20 ml, 19,5 mmol) 1 versetzt. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und dann durch langsame Zugabe von 15 %igem wässrigem Natriumhydroxid bei 0°C abgeschreckt, bis sich keine Gasbildung mehr beobachten lässt. Hierauf wird 10 min bei Raumtemperatur gerührt, wodurch sich ein Feststoff bildet, worauf das Reaktionsgemisch filtriert und der Niederschlag dreimal mit THF gewaschen wird. Das Filtrat wird konzentriert und der Rückstand in Dichlormethan gelöst, worauf diese Lösung mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter Vakuum konzentriert wird, wodurch 3,71 g des Titelzwischenprodukts erhalten werden (Ausbeute 82 %).
    Analytische Daten: MS: 349 (MH+).
  • Stufe D – Herstellung von 4-[N-(7-Brom-3-oxahept-1-yl)-N-(isopropyl)amino]-1-benzylpiperidin
  • 4-[N-(7-Hydroxy-3-oxahept-1-yl)-N-(isopropyl)amino]-1-benzylpiperidin (3,7 g, 10,6 mmol) wird während 2 h mit Dibromtriphenylphosphoran (11,2 g, 26,6 mmol) in Dichlormethan behandelt. Das Reaktionsgemisch wird der Reihe nach mit 1 N Natriumhydroxid, gesättigtem Natriumbicarbonat und Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet, wodurch nach Einengung das Titelzwischenprodukt erhalten wird, das ohne weitere Reinigung verwendet wird.
  • Stufe E – Herstellung von 4-{N-[7-(3-(S)-1-Carbamoyl-1,1-diphenylmethyl)pyrrolidin-1-yl)-3-oxahept-1-yl]-N-(isopropyl)amino}-1-benzylpiperidin
  • Ein Gemisch von 4-[N-(7-Brom-3-oxahept-1-yl)-N-(isopropyl)amino]-1-benzylpiperidin (aus Stufe D), 3-(S)-1-Carbamoyl-1,1-diphenylmethyl)pyrrolidin (3,28 g, 11,7 mmol) und Triethylamin (4,5 ml, 31,9 mmol) in Acetonitril wird während 24 h auf Rückflusstemperatur gehalten. Das Acetonitril wird unter verringertem Druck entfernt und der Rückstand wird in 1 N Chlorwasserstoffsäure bei einem pH Wert von etwa 1 bis 2 gelöst. Nach Waschung mit Ethylacetat (4 ×) wird die wässrige Schicht mit 50 %igem wässrigem Natriumhydroxid bei 0°C auf einen pH Wert von etwa 13 bis 14 eingestellt. Die wässrige Schicht wird mit Dichlormethan (4 ×) extrahiert, worauf die organischen Schichten mit gesättigtem Natriumbicarbonat und dann mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter Vakuum konzentriert werden. Der dabei erhaltene Rückstand wird zur Reinigung einer Säulenblitzchromatographie unterzogen (Dichlor methan/Methanol/Ammoniumhydroxid: 90/9/1), wodurch 2,08 g des Titelzwischenprodukts als ein weißer Feststoff erhalten werden (Ausbeute 32 %).
    Analytische Daten: MS 611 (MH+).
  • Stufe F – Herstellung von 4-{N-[7-(3-(S)-1-Carbamoyl-1,1-diphenylmethyl)pyrrolidin-1-yl)-3-oxahept-1-yl]-N-(isopropyl)amino}piperidin
  • Eine Lösung von 4-{N-[7-(3-(S)-1-Carbamoyl-1,1-diphenylmethyl)pyrrolidin-1-yl)-3-oxahept-1-yl]-N-(isopropyl)amino}-1-benzylpiperidin (2,08 g, 3,4 mmol) in Essigsäure (30 ml) wird unter Rührung mit Pd(OH)2 auf Kohle (0,20 g, 10 Gew-%) und Pd auf Kohle (0,20 g, 10 Gew-%) versetzt. Das Reaktionsgemisch wird dann evakuiert und mit Wasserstoffgas gefüllt (3 mal). Hierauf wird die Reaktion während 16 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Stickstoffgas gespült und die Katalysatoren werden durch Filtration entfernt. Das Filtrat wird unter verringertem Druck eingeengt, wodurch man 1,69 g des Titelzwischenprodukts erhält, das ohne weitere Reinigung verwendet wird (Ausbeute 95 %).
    Analytische Daten: MS 521 (MH+).
  • Beispiel K
  • Herstellung von 4-{N-[7-(3-(S)-1-Carbamoyl-1,1-diphenylmethyl)pyrrolidin-1-yl)-5-oxahept-1-yl]-N-(isopropyl)amino}-1-benzylpiperidin
  • Stufe A – Herstellung von N-(1-Benzylpiperidin-4-yl)-N-isopropyl-4-chlorbutyramid
  • Eine Lösung von 4-Chlorbutyrylchlorid (5,3 ml, 47,4 mmol) in Dichlormethan (400 ml) wird tropfenweise bei einer Temperatur von 0°C zu einem Gemisch von 1-Benzyl-4-(isopropylamino)piperidin (10 g, 43,07 mmol) und DIPEA (9,0 ml, 51,7 mmol) in Dichlormethan (200 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wird zuerst 15 min bei 0°C und dann 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wird mit gesättigtem Natriumbicarbonat und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und dann unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird durch Säulenblitzchromatographie gereinigt (Ethylacetat/Hexan/Triethylamin: 42,5/56,5/1), wodurch 5,0 g des Titelzwischenprodukts als ein viskoses Öl erhalten werden (Ausbeute 35 %).
  • Stufe B – Herstellung von N-(1-Benzylpiperidin-4-yl)-N-isopropyl-4-(2-hydroxyethoxy)butyramid
  • Ein Gemisch von Ethylenglycol (15 ml, 268 mmol) und N-(1-Benzylpiperidin-4-yl)-N-isopropyl-4-chlorbutyramid (5,0 g, 14,9 mmol) wird 2 h bei 140°C in Gegenwart einer katalytischen Menge an p-Toluolsulfonsäure erhitzt. Sodann wird das Reaktionsgemisch in Dichlormethan gelöst und die Lösung der Reihe nach mit 1 N Natriumhydroxid, einer wässrigen Natriumbicarbonatlösung und einer Kochsalzlösung gewaschen, worauf sich eine Trocknung über MgSO4 und eine Konzentration unter Vakuum anschließen. Abschließend wird der Rückstand durch eine Säulenblitzchromatographie gereinigt (Dichlormethan/Methanol/Ammoniumhydroxid: 90/9/1), wodurch 2,72 g des Titelzwischenprodukts als ein viskoses Öl erhalten werden (Ausbeute 51 %).
  • Stufe C – Herstellung von 4-[N-(7-Hydroxy-5-oxahept-1-yl)-N-(isopropyl)amino]-1-benzylpiperidin
  • Eine Lösung von N-(1-Benzylpiperidin-4-yl)-N-isopropyl-4-(2-hydroxyethoxy)butyramid (2,7 g, 7,5 mmol) in THF (20 ml) wird bei 0°C langsam mit 1 M Lithiumaluminiumhydrid in THF (11,3 ml, 11,3 mmol) versetzt. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und sodann durch langsame Zugabe von 15 %igem wässrigem Natriumhydroxid bei 0°C abgeschreckt, bis keine Gasbildung mehr zu beobachten ist. Nach weiterer Rührung während 10 min bei Raumtemperatur ist ein Feststoff entstanden, worauf das Reaktionsgemisch gerührt und der Niederschlag dreimal mit THF gewaschen wird. Das Filtrat wird eingeengt und der Rückstand in Dichlormethan gelöst, worauf diese Lösung mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingeengt wird, wodurch 2,13 g des Titelzwischenprodukts erhalten werden (Ausbeute 82 %).
  • Stufe D – Herstellung von 4-[N-(7-Brom-5-oxahept-1-yl)-N-(isopropyl)amino]-1-benzylpiperidin
  • 4-[N-(7-Hydroxy-5-oxahept-1-yl)-N-(isopropyl)amino]-1-benzylpiperidin (2,0 g, 5,7 mmol) wird während 2 h mit Dibromtriphenylphosphoran (6,1 g, 14,4 mmol) in Dichlormethan behandelt. Das Reaktionsgemisch wird dann der Reihe nach mit 1 N Natriumhydroxid, gesättigtem Natriumbicarbonat und Kochsalzlösung gewaschen, worauf sich eine Trocknung über Magnesiumsulfat und eine Einengung anschließt, wodurch sich das Titelzwischenprodukt ergibt, das ohne weitere Reinigung verwendet wird.
  • Stufe E – Herstellung von 4-{N-[7-(3-(S)-1-Carbamoyl-1‚1-diphenylmethyl)pyrrolidin-1-yl)-5-oxahept-1-yl]-N-(isopropyl)amino}-1-benzylpiperidin
  • Ein Gemisch von 4-[N-(7-Brom-3-oxahept-1-yl)-N-(isopropyl)amino]-1benzylpiperidin (von Stufe D), 3-(S)-1-Carbamoyl-1,1-diphenylmethyl)pyrrolidin (1,8 g, 6,3 mmol) und Triethylamin (2,4 ml, 17,3 mmol) in Acetonitril wird 24 h auf Rückflusstemperatur gehalten. Sodann wird das Acetonitril unter verringertem Druck entfernt und der Rückstand in 1 N Chlorwasserstoffsäure bei einem pH Wert von etwa 1 bis 2 gelöst. Die nach Waschung mit Ethylacetat (4 ×) erhaltene wässrige Schicht wird mit 50 %igem wässrigem Natriumhydroxid bei etwa 0°C auf einen pH Wert von etwa 13 bis 14 basisch gestellt. Die wässrige Schicht wird mit Dichlormethan (4 ×) extrahiert, und die vereinigten organischen Extrakte werden mit gesättigtem Natriumbicarbonat und mit Kochsalzlösung gewaschen, worauf sich eine Trocknung über Magnesiumsulfat und eine Einengung unter Vakuum anschließt. Der erhaltene Rückstand wird durch Säulenblitzchromatographie (Dichlormethan/Methanol/Ammoniumhydroxid: 90/9/1) gereinigt, wodurch 1,02 g des Titelzwischenprodukts als ein weißer Feststoff erhalten werden (Ausbeute 29 %).
  • Beispiel L
  • Herstellung von (S)-3-(1-Carbamoyl-1,1-diphenylmethyl)-1-(7-oxohept-1-yl)pyrrolidin
  • Stufe A – Herstellung von 7,7-Dimethoxyheptanal
  • Cyclohepten wird in einen Dreihalsrundkolben gegeben, der UV-reines Methanol mit wenig Wasser (0,5 M Konzentration) enthält. Das Reaktionsgemisch wird auf –78°C gekühlt und während 45 min durch Einleitung von Ozon behandelt. Die Lösung wird mit Stickstoff gespült, um eine Überoxidation zu verhindern. Nach Zugabe von p-Toluolsulfonsäure (10 mol%) wird das Reaktionsgemisch langsam auf 0°C erwärmt (Gesamtreaktionszeit 2 h). Die Säure wird durch Zusatz eines Überschusses an festem Natriumbicarbonat (4,0 Äquivalente) neutralisiert, worauf das Gemisch 15 min gerührt und dann mit Dimethylsulfid (2,2 Äqu.) versetzt wird. Nach 16 h wird das Reaktionsgemisch durch Entfernung des Lösemittels auf einem Rotationsverdampfer eingeengt. Sodann wird Wasser (10 ml/g) zugegeben und das heterogene Gemisch während 30 min gerührt. Das Rohprodukt wird mit MTBE (2 × 20 ml/g) extrahiert, worauf die vereinigten organischen Extrakte mit Natriumsulfat getrocknet und dann unter verringertem Druck eingeengt werden. Das Rohprodukt wird durch Vakuumdestillation (beobachteter Siedepunkt von 80–85°C, Druck etwa 1,0 mm) gereinigt, wodurch sich das Titelzwischenprodukt ergibt.
  • Stufe B – Herstellung von (S)-3-(1-Carbamoyl-1,1-diphenylmethyl)-1-(7,7-dimethoxyhept-1-yl)pyrrolidin
  • Ein 50 l Dreihalskolben, der mit einem mechanischen Rührer, einem Stickstoffeinleitröhrchen, einem Kühlbad und einem Thermometer ausgerüstet ist, wird mit (S)-3-(1-Carbamoyl-1,1-diphenylmethyl)pyrrolidin (2,5 kg, 8,93 mol) und Dichlormethan (20 l) versetzt, worauf das Gemisch solange gerührt wird, bis der Feststoff in Lösung gegangen ist. Das Reaktionsgemisch wird dann auf 0°C abgekühlt und langsam mit 7,7-Dimethoxyhepanal (1,71 kg, 9,82 mol) versetzt, wobei die Reaktionstemperatur auf unter 5°C gehalten wird. Hierauf wird das Reaktionsgemisch 1 h bei 0°C bis 5°C gerührt und dann mit Natriumtriacetoxyborhydrid (2,27 kg, 10,72 mol) in kleinen Anteilen während 30 min versetzt, wobei die Reaktionstemperatur ebenfalls auf unter 0°C gehalten wird. Das Reaktionsgemisch wird dann 6 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend erfolgt ein Zusatz von 5 %iger Kaliumcarbonatlösung (20 l), wobei die Reaktionstemperatur auf unter 20°C gehalten wird und worauf das Reaktionsgemisch 1 h bei Raumtemperatur gerührt wird. Die Schichten werden aufgetrennt, und die organische Schicht wird mit Kochsalzlösung (10 l) gewaschen und anschließend während etwa 3 h über Natriumsulfat (2 kg) getrocknet. Die nach Abtrennung des Natriumsulfats erhaltene organische Schicht wird unter verringertem Druck auf etwa 10 l eingeengt. Sodann wird das Gemisch durch Chromatographie mittels Silicagel (40 kg) unter Anwendung der folgenden Eluiermittelabfolge gereinigt: Dichlormethan (100 l), 3 % MeOH, 97 % DCM, falls erforderlich, 5 % MeOH, 95 % DCM, falls erforderlich, und 10 % MeOH, 90 % DCM, falls erforderlich. Die das gewünschte Zwischenprodukt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt (Rf 0,3, 10 % MeOH/90 % DCM) und dann bei einer Temperatur von unter 30°C eingeengt, wodurch 3,3 kg des Titelzwischenprodukts erhalten werden.
  • Stufe C – Herstellung von (S)-3-(1-Carbamoyl-1,1-diphenylmethyl)-1-(7-oxohept-1-yl)pyrrolidin
  • Ein 50 l Dreihalskolben, der mit einem mechanischen Rührer, einem Stickstoffeinleitrohr, einem Kühlbad und einem Thermometer ausgerüstet ist, wird mit dem Zwischenprodukt der obigen Stufe B (3,3 kg, 7,25 mol) und mit Acetonitril (15 l) versetzt. Das Reaktionsgemisch wird auf unter 10°C gekühlt und mit einer wässrigen 1 N Lösung von Chlorwasserstoffsäure (15 l) versetzt, wobei die Reaktionstemperatur auf unter 20°C gehalten wird. Anschließend wird das Reaktionsgemisch noch 2 bis 5 h bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wird das nach Zugabe von Dichlormethan (20 l) erhaltene Gemisch 30 min gerührt und schließlich aufgetrennt. Die wässrige Schicht wird mit Dichlormethan (2 × 10 l) extrahiert, worauf die vereinigten organischen Extrakte mit Kochsalzlösung (20 l) gewaschen und während wenigstens 3 h über Natriumsulfat (4 kg) getrocknet werden. Die nach Abtrennung des Natriumsulfats erhaltene organische Schicht wird hierauf bei einer Temperatur von weniger als 25°C unter einem verringertem Druck auf etwa 20 l eingeengt. Diese Lösung enthält etwa 1,5 kg des Titelzwischenprodukts in Form des Hydrochloridalzes und wird ohne weitere Reinigung für nachfolgende Reaktionen verwendet. Alternativ kann diese Lösung, falls gewünscht, auch noch weiter eingeengt und der dabei erhaltene Rückstand durch herkömmliche Verfahren gereinigt werden.
  • Beispiel 1
  • Synthese von 4-{N-[7-(3-(S)-1-Carbamoyl-1,1-diphenylmethyl)pyrrolidin-l-yl)hept-1-yl]-N-(isopropyl)amino}-1-(4-methoxypyrid-3-ylmethyl)piperidin
  • Verfahren A:
  • Ein 50 ml Kolben, der mit einem Stickstoffeinleitrohr versehen ist, wird mit (S)-3-(1-Carbamoyl-1,1-diphenylmethyl)-1-(7-oxohept-1-yl)pyrrolidin (2,36 g, 6,0 mmol), 4-Isopropylamino-1-(4-methoxypyrid-3-ylmethyl)piperidin (1,61 g, 6,1 mmol) und Dichlormethan (12 ml) versetzt. Das Gemisch wird 1 h bei Raumtemperatur gerührt und dann mit Natriumtriacetoxyborhydrid (1,65 g, 7,8 mmol) versetzt, wobei weitere 20 h bei Raumtemperatur gerührt wird, wobei nach dieser Zeit praktisch die gesamte als Ausgangsmaterial verwendete Pyrrolidinverbindung umgesetzt ist, wie sich durch eine Bestimmung durch HPLC zeigt. Hierauf wird die Reaktion durch Zusatz von 6 N wässriger Chlorwasserstoffsäure (12 ml) abgeschreckt, und die Schichten werden sodann getrennt. Die wässrige Schicht wird mit Dichlormethan (12 ml) gewaschen und nach Separation mit Isopropylacetat (40 ml) versetzt. Die wässrige Schicht wird hierauf durch Zusatz von 10 N wässriger Natriumhydroxidlösung auf einen pH Wert von 14 basisch gestellt, wobei alternativ auch konzentriertes Ammoniumhydroxid verwendet werden kann. Die Schichten werden getrennt, und die organische Schicht wird mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung (40 ml) gewaschen und dann über Natriumsulfat (5 g) getrocknet. Das Natriumsulfat wird abfiltriert und das Lösemittel unter Vakuum entfernt, wodurch 2,4 g Rohprodukt als ein hellgelber schaumiger Feststoff erhalten werden (Ausbeute 63 %, Rf = 0,4 mit CH2Cl2/MeOH/NH4OH = 88:10:2). Das Rohprodukt wird zur weiteren Reinigung einer Chromatographie mit SiO2 unterzogen (60 g SiO2, CH2Cl2/MeOH/NH4OH = 90:10:1 (300 ml) bis 85:15:1 (300 ml)). Durch Kombination geeigneter Fraktionen werden 0,98 g der Titelverbindung als ein weißer Feststoff erhalten (Ausbeute 26 %, Reinheit 98 % durch HPLC, Verfahren A).
  • Verfahren B:
  • Alternativ kann die Titelverbindung auch durch das folgende Verfahren hergestellt werden:
  • Stufe A – Synthese von 4-{N-[7-(3-(S)-1-Carbamoyl-1,1-diphenylmethyl)pyrrolidin-1-yl)hept-2-in-1-yl]-N-(isopropyl)amino}-1-(4-methoxypyrid-3-ylmethyl)piperidin
  • Eine Lösung von (S)-3-(1-Carbamoyl-1,1-diphenylmethyl)-1-(hex-5-in-1-yl)pyrrolidin (17,8 g, 49,4 mmol), Paraformaldehyd (1,93 g, 64,2 mmol) und 4-Isopropylamino-1-(4-methoxypyrid-3-ylmethyl)-piperidin (14,3 g, 54,3 mmol) in THF (247 ml) wird unter Stickstoffatmosphäre bei 55°C mit Kupfer(I)-chlorid (0,978 g, 9,88 mmol) versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 5 h bei 55°C gerührt, worauf das Lösemittel unter verringertem Druck entfernt wird. Der rohe Rückstand wird in Dichlormethan (250 ml) gelöst und durch Celit filtriert, worauf eine Waschung mit Dichlormethan (50 ml) erfolgt. Das Filtrat wird mit 5 N Natriumhydroxid (3 × 100 ml) gewaschen und über Magnesiumsulfat (10 g) getrocknet. Das Lösemittel wird unter Vakuum entfernt, wodurch 29,8 g des Titelzwischenprodukts als ein fahlgelber Feststoff erhalten werden (Ausbeute 95 %).
  • Stufe B – Synthese von 4-{N-[7-(3-(S)-1-Carbamoyl-1,1-diphenylmethyl)pyrrolidin-1-yl)hept-1-yl]-N-(isopropyl)amino}-1-(4-methoxypyrid-3-ylmethyl)piperidin
  • Das Alkin der Stufe A (28,4 g, 47 mmol) und p-Toluolsulfonhydrazid (87,5 g, 470 mmol) werden in DME (700 ml) gelöst und auf Rückflusstemperatur gebracht (etwa 85°C). Sodann erfolgt ein Zusatz einer Lösung von Natriumacetat (77,1 g, 940 mmol) in Wasser (470 ml) tropfenweise mit einer Geschwindigkeit von etwa 20 ml/Stunde, wobei das Reaktionsgemisch kontinuierlich während 18 h auf Rückflusstemperatur gehalten wird. Anschließend lässt man das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abkühlen und gibt 10 N Natriumhydroxid zwecks Einstellung des pH Werts auf 12 zu. Die organische Schicht wird abgetrennt und die wässrige Schicht mit Ethylacetat (2 × 400 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten werden mit 1 N Natriumhydroxid (2 × 350 ml) gewaschen und dann mit 1 N Chlorwasserstoffsäure (2 × 350 ml) extrahiert. Die vereinigten sauren wässrigen Extrakte werden mit 10 N Natriumhydroxid auf einen pH von 12 basisch gestellt und dann mit Ethylacetat (2 × 400 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten werden mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung (400 ml) gewaschen und über Magnesiumsulfat (10 g) getrocknet. Das Magnesiumsulfat wird abfiltriert und mit Ethylacetat (200 ml) gewaschen, worauf das Lösemittel unter Vakuum entfernt und die gewünschte Titelverbindung erhalten wird.
  • Verfahren C:
  • Alternativ kann die Titelverbindung auch durch das folgende Verfahren hergestellt werden.
  • Stufe A – Herstellung von 7,7-Dimethoxyheptanal
  • Cyclohepten (20,0 g, 0,208 mol) wird in einen Dreihalskolben mit rundem Boden gegeben, der UV-reines Methanol mit wenig Wasser (0,5 M Konzentration) enthält. Das Reaktionsgemisch wird auf –78°C gekühlt, worauf 45 min Ozon eingeleitet wird. Die Lösung wird zwecks Verhinderung einer Überoxidation mit Stickstoff gespült. Sodann wird p-Toluolsulfonsäure (3,96 g, 0,021 mol) zugegeben und das Reaktionsgemisch langsam auf 0°C erwärmt (gesamte Reaktionszeit 2 h). Die Säure wird durch Zugabe von überschüssigem festen Natriumbicarbonat (69,9 g, 0,832 mol) neutralisiert, worauf das Gemisch während 15 min gerührt und mit Dimethylsulfid (28,6 g, 0,46 mol) versetzt wird. Nach 16 h wird das Reaktionsgemisch zur Entfernung des Lösemittels auf einem Rotationsverdampfer eingeengt. Das nach Zusatz von Wasser (10 ml/g) erhaltene heterogene Gemisch wird während 30 min gerührt. Das Rohprodukt wird mit MTBE (2 × 20 ml/g) extrahiert, worauf die vereinigten organischen Extrakte mit Natriumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt werden. Das Produkt wird durch Vakuumdestillation (beobachteter Siedepunkt 80–85°C, Druck etwa 1,0 mm) gereinigt, wodurch 28,95 g des Titelzwischenprodukts erhalten werden.
  • Stufe B – Herstellung von (S)-3-(1-Carbamoyl-1,1-diphenylmethyl)-1-(7,7-dimethoxyhept-1-yl)pyrrolidin
  • Ein 500 ml Dreihalskolben, der mit einem mechanischen Rührer, einem Stickstoffeinleitrohr, einem Kühlbad und einem Thermometer ausgerüstet ist, wird mit (S)-3-(1-Carbamoyl-1,1-diphenylmethyl)pyrrolidin (25 g, 0,089 mol) und Dichlormethan (200 ml) versetzt. Das Gemisch wird auf etwa 0°C gekühlt und dann langsam mit 7,7-Dimethoxyheptanal (18,6 g, 0,107 mol) versetzt. Während dieser Zugabe wird die Reaktionstemperatur auf 5°C oder darunter gehalten. Das erhaltene Gemisch wird 1 h bei 0°C bis 5°C gerührt und dann während einer Zeitdauer von 30 min mit Natriumtriacetoxyborhydrid (24,6 g, 0,116 mol) versetzt. Auch während dieser Zugabe wird die Reaktionstemperatur auf 5°C oder darunter gehalten. Sodann wird das Reaktionsgemisch 6 h bei 0°C bis 5°C gerührt. Anschließend erfolgt eine Abschreckung der Reaktion durch Zugabe von 5 % wässriger Kaliumcarbonatlösung (200 ml), wobei die Reaktionstemperatur auf unter etwa 20°C gehalten wird, und worauf das erhaltene Gemisch 1 h bei Raumtemperatur weiter gerührt wird. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit Kochsalzlösung (100 ml) gewaschen und dann mit Natriumsulfat (20 g) getrocknet. Hierauf wird die organische Schicht unter Vakuum auf ein Volumen von etwa 100 ml konzentriert und das erhaltene Gemisch dann durch Chromatographie mit Silicagel unter Elution mit einem Gradienten von 1 bis 10 % Vol/Vol Methanol in Dichlormethan gereinigt. Die das gewünschte Produkt enthaltenen Fraktionen werden vereinigt und unter Vakuum konzentriert, wodurch 28 g des Titelzwischenprodukts als ein Öl erhalten werden (Ausbeute 72 %).
    Analytische Daten: 1H NMR(CDCl3) δ: 7,44-7,15 (m, 10H), 5,88 (s, 2H), 4,33 (t, J = 6,7 Hz, 1H), 3,70-3,58 (m, 1H), 3,30 (s, 6H), 3,10-2,92 (m, 3H), 2,76-2,64 (m, 1H), 2,61-2,52 (m, 2H), 2,30 (m, 1H), 2,20 (m, 1H), 1,56 (m, 4H), 1,26 (m, 7H).
  • Stufe C – Herstellung von (S)-3-(1-Carbamoyl-1,1-diphenylmethyl)-1-(7-oxohept-1-yl)pyrrolidin
  • Ein 500 ml Dreihalskolben, der mit einem mechanischen Rührer, einem Stickstoffeinleitrohr, einem Kühlbad und einem Thermometer ausgerüstet ist, wird mit (S)-3-(1-Carbamoyl-1,1-diphenylmethyl)-1-(7,7-dimethoxyhept-1-yl)pyrrolidin (16 g, 0,036 mol) und Acetonitril (100 ml) zersetzt. Sodann wird das Gemisch auf etwa 10°C abgekühlt und mit 100 ml 1 N wässriger Chlorwasserstoffsäure versetzt, wobei die Reaktionstemperatur auf 20°C oder darunter gehalten wird. Anschließend wird das erhaltene Gemisch während 2 h bei 20°C ± 5°C gerührt. Sodann wird das Reaktionsgemisch mit Dichlormethan (1 × 200 ml und 2 × 100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten werden mit Kochsalzlösung (200 ml) gewaschen und mit Natriumsulfat (40 g) getrocknet. Hierauf wird die organische Schicht unter Vakuum bei etwa 25°C auf ein Volumen von etwa 200 ml konzentriert. Die das Titelzwischenprodukt in Form des Hydrochloridsalzes enthaltene Lösung wird dann direkt bei der nächsten Stufe ohne weitere Reinigung verwendet.
  • Stufe D – Herstellung von 4-{N-[7-(3-(S)-1-Carbamoyl-1,1-diphenylmethyl)pyrrolidin-1-yl)hept-1-yl]-N-(isopropyl)amino}-1-(4-methoxypyrid-3-ylmethyl)piperidin
  • Ein 500 ml Dreihalskolben, der mit einem mechanischen Rührer, einem Stickstoffeinleitrohr, einem Kühlbad und einem Thermometer ausgerüstet ist, wird mit 4-Isopropylamino-1-(4-methoxypyrid-3-ylmethyl)piperidinbenzoat (14,1 g, 0,036 mol) und mit der der obigen Stufe C entsprechenden Lösung von (S)-3-(1-Carbamoyl-1,1-diphenylmethyl)-1-(7-oxohept-1-yl)pyrrolidinhydrochloridsalz (200 ml) versetzt. Das Gemisch wird 1 h bei Raumtemperatur gerührt und dann auf 10°C bis 15°C abgekühlt. Sodann erfolgt eine tropfenweise Zugabe von Natriumtriacetoxyborhydrid (9,3 g, 0,044 mol) während einer Zeitdauer von 30 min, worauf das erhaltene Gemisch 15 bis 20 h bei Raumtemperatur gerührt wird. Das Reaktionsgemisch wird dann auf 0°C bis 10°C abgekühlt, worauf die Reaktion durch Zusatz von 6 N wässriger Chlorwasserstoffsäure (200 ml) gestoppt wird, wobei die Reaktionstemperatur auf 25°C oder darunter gehalten wird. Die wässrige Schicht wird abgetrennt und mit Dichlormethan (3 × 100 ml) gewaschen, worauf das Ganze durch Zusatz von konzentriertem wässrigem Ammoniumhydroxid auf etwa pH 12 basisch gestellt wird. Das erhaltene Ge misch wird mit Dichlormethan (1 × 200 ml und 1 × 100 ml) extrahiert, worauf die vereinigten organischen Schichten mit Wasser (100 ml) gewaschen und dann unter Vakuum konzentriert werden. Der erhaltene Rückstand wird in MTBE (250 ml) gelöst, worauf die MTBE-Lösung mit Wasser (3 × 100 ml) und mit Kochsalzlösung (100 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat (30 g) getrocknet und filtriert wird. Hierauf wird die MTBE-Lösung unter Vakuum konzentriert, wodurch 19 g der Titelverbindung als ein Öl erhalten werden (Ausbeute 81,5 %, Reinheit 94,9 % durch HPLC, Verfahren D).
  • Sodann wird die Titelverbindung (1 g) durch Chromatographie über Silicagel unter Elution mit einem Gradienten von 3 % bis 10 % Vol/Vol Methanol in Dichlormethan eluiert, das 0,5 % konzentriertes Ammoniumhydroxid enthält. Die die gewünschte Titelverbindung enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und unter Vakuum konzentriert, wodurch 0,6 g der Titelverbindung als ein Öl erhalten werden (Reinheit 98,6 % durch HPLC, Verfahren D).
    Analytische Daten: 1H NMR(CDCl3) δ: 8,41 (s, 1H), 8,39 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 7,44-7,41 (m, 2H), 7,33-7,14 (m, 8H), 6,76 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 5,74 (s, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,52 (s, 2H), 3,42 (m, 1H), 3,10-2,78 (m, 4H), 2,70-2,25 (m, 8H), 2,10-1,85 (m, 3H), 1,70-1,52 (m, 4H), 1,48-1,15 (m, 10H), 0,97 (d J = 6,6 Hz, 6H).
  • Das Di(methansulfonsäure)salz der Titelverbindung wird wie folgt hergestellt:
    Ein 5 l Kolben wird mit 4-{N-[7-(3-(S)-1-Carbamoyl-1,1-diphenylmethyl)pyrrolidin-1-yl)hept-1-yl]-N-(isopropyl)amino}-1-(4-methoxypyrid-3-ylmethyl)piperidin (593 g, 0,93 mol) und 1,441 absolutem Ethanol versetzt, worauf das Gemisch zur Auflösung des Öls gerührt wird. Sodann wird das Gemisch auf 0°C bis 5°C gekühlt und bei 5°C mit einer Lösung von 142,5 g Methansulfonsäure (142,5 g, 1,48 mol) in 98 ml absolutem Ethanol versetzt. Das Gemisch wird 1 h bei 5°C–10°C gerührt und dann langsam zu 37,51 MTBE gegeben, worauf dieses Gemisch 30 min bei 10°C–15°C gerührt wird. Der erhaltene Feststoff wird abfiltriert und in 5 l destilliertem Wasser gelöst. Die Wasserlösung wird mit Aktivkohle (70 g) behandelt und filtriert. Das Filtrat wird bei –40°C eingefroren und 72 h lyophilisiert, wodurch 481 g der Di(methansulfonsäure) erhalten werden (Ausbeute 79 %, Reinheit 99,1 % durch HPLC).
  • Das Tri(methansulfonsäure)salz der Titelverbindung wird wie folgt hergestellt:
    Ein 100 ml Erlenmeyer-Kolben wird mit 4-{N-[7-(3-(S)-1-Carbamoyl-1,1-diphenylmethyl)pyrrolidin-1-yl)hept-1-yl]-N-(isopropyl)amino}-1-(4-methoxypyrid-3-ylmethyl)piperidin (3,9 g, 6,1 mmol) und Acetonitril (32 ml) versetzt, worauf das Reaktionsgemisch nach Auflösung mit Wasser (25 ml) und Methansulfonsäure (1,29 ml, 1,91 g, 19,9 mmol) versetzt wird, um den pH Wert auf etwa 5 zu bringen. Die Lösung wird sodann in einem Trockeneis/Aceton-Bad eingefroren und während 48 h lyophilisiert, wodurch 5,5 g des Tri(methansulfonsäure)salzes als ein weißlicher Feststoff erhalten werden (Ausbeute 100 %, Reinheit 97,4 % durch HPLC).
    Analytische Daten: MS m/z 640,5 (MH+).
  • Das Naphthalin-1,5-disulfonsäuresalz der Titelverbindung wird wie folgt hergestellt:
    Ein 100 ml Kolben wird mit 4-{N-[7-(3-(S)-1-Carbamoyl-1,1-diphenylmethyl)pyrrolidin-1-yl)hept-1-yl]-N-(isopropyl)amino}-1-(4-methoxypyrid-3-ylmethyl)piperidin (10,45 g, 16,33 mmol) und Methanol (53 ml) versetzt. Nach Auflösung der Verbindung wird die Lösung auf etwa 10°C gekühlt und portionsweise mit Naphthalin-1,5-disulfonsäuretetrahyrat (4,37 g, 15,15 mmol) versetzt, wobei die Reaktionstemperatur auf unter 10°C gehalten wird. Nach beendeter Zugabe wird das Reaktionsgemisch noch 30 min gerührt. Sodann wird das Reaktionsgemisch langsam während 2 h mit einem Gemisch von Isopropanol (530 ml) und MTBE (265 ml) bei 0°C bis 5°C versetzt. Das Gemisch wird während 1 h gerührt, worauf der erhaltene Feststoff abfiltriert und mit MTBE (50 ml) gewaschen wird. Sodann wird der Feststoff unter Vakuum bei Raumtemperatur während 5 Tagen getrocknet. Während dieser Zeit wird der Feststoff an den Tagen 2 und 4 aus der Trockenkammer entnommen und durch eine Kugelmühle (400 U/min, 3 × 2 min) geführt, wodurch 12 g des Titelsalzes als ein amorphes weißes Pulver erhalten werden (Ausbeute 80 %, Reinheit 98,9 % durch HPLC, Gehalt an freier Base 65,1 % gegenüber einem Referenzstandard).
    Analytische Daten: FTIR (cm–1): 1671,7 (w), 1593,5 (w), 1497,6 (w), 1291,2 (w), 1220,9 (m), 1180,3 (m), 1030,1 (s), MS m/z 640,8 (MH+ freie Base), 928,8 (MH+ freie Base + Salz), Analyse: Berechnet C50H65N5O8S2: C, 63,30, H, 7,52, N, 7,14, S, 6,15. Gefunden: C, 63,53, H, 7,65, N, 7,23, S, 6,30.
  • Dieses Salz verfügt über ein Molverhältnis von Naphthalin-1,5-disulfonsäure zu 4-{N-[7-(3-(S)-1-Carbamoyl-1,1-diphenylmethyl)pyrrolidin-1-yl)hept-1-yl]-N-(isopropyl)amino}-1-(4-methoxypyrid-3-ylmethyl)piperidin von etwa 0,95 bis 1, gemäß einer Bestimmung durch 1H NMR (Verhältnis von Naphthalinringprotonen zu Pyridinringprotonen).
  • Gewünschtenfalls können die erfindungsgemäßen Naphthalin-1,5-disulfonsäuresalze auch unter Anwendung des folgenden Aufschlämmverfahrens weiter gereinigt werden: Das Naphthalin-1,5-disulfonsäuresalz von 4-{N-[7-(3-(S)-1-Carbamoyl-1,1-diphenylmethyl)pyrrolidin-1-yl)hept-1-yl]-N-(isopropyl)amino}-1-(4-methoxypyrid-3-ylmethyl)piperidin (8,0 g) wird mit Isopropanol (80 ml) versetzt. Die erhaltene Aufschlämmung wird 6 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wird abfiltriert, worauf die Feststoffe mit MTBE (2 × 40 ml) gewaschen und 16 h unter Vakuum und Stickstoff getrocknet werden, wodurch 7,8 g der Titelverbindung erhalten werden (Ausbeute 97,5 Gew-%).
  • Beispiel 2
  • Synthese von 4-{N-[7-(3-(S)-1-Carbamoyl-1,1-diphenylmethyl)pyrrolidin-1-yl)-4-oxahept-1-yl]-N-(isopropyl)amino}-1-(4-methoxypyrid-3-ylmethyl)piperidin
  • Eine Lösung von 4-{N-[7-(3-(S)-1-Carbamoyl-1,1-diphenylmethyl)pyrrolidin-1-yl)-4-oxahept-1-yl]-N-(isopropyl)amino}piperidin (500 mg, 0,96 mmol) in Dichlormethan (10 ml) wird unter Rührung mit 4-Methoxy-3-pyridincarboxaldehyd (145 mg, 1,06 mmol) und Natriumtriacetoxyborhydrid (426 mg, 1,9 mmol) versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 14 h gerührt, worauf das Lösemittel unter verringertem Druck entfernt wird. Das dabei erhaltene Gemisch wird mit einem 1:1 Gemisch von Ethylacetat und Wasser (1,0 ml) versetzt, worauf dieses Gemisch über Silicagel mit Umkehrphase chromatographiert wird (Gradientenelution, Acetonitril/H2O) wodurch 289 mg der Titelverbindung erhalten werden (Ausbeute 47 %).
    Analytische Daten: MS m/z 642,5 (MH+), Rf 1,43 (10–70 ACN:H2O, Umkehrphasen HPLC).
  • Beispiel 3
  • Synthese von 4-{N-[7-(3-(S)-1-Carbamoyl-1,1-diphenylmethyl)pyrrolidin-1-yl)-3-oxahept-1-yl]-N-(isopropyl)amino}-1-(4-methoxypyrid-3-ylmethyl)piperidin
  • Eine Lösung von 4-{N-[7-(3-(S)-1-Carbamoyl-1,1-diphenylmethyl)pyrrolidin-1-yl)-3-oxahept-1-yl]-N-(isopropyl)amino}piperidin (52 mg, 0,1 mmol) in Dichlorethan (1 ml) wird unter Rührung mit 4-Methoxy-3-pyridincarboxaldehyd (13,7 mg, 0,1 mmol) und Natriumtriacetoxyborhydrid (24 mg, 1,05 mmol) versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 14 h gerührt und dann unter verringertem Druck vom Lösemittel befreit. Der erhaltene Rückstand wird zu einem 1:1 Gemisch von Essigsäure und Wasser (1,0 ml) gegeben, worauf dieses Gemisch durch Umkehrphasenchromatographie über Silicagel (Gradientenelution, Acetonitril/Wasser) gereinigt wird, wodurch 27 mg der Titelverbindung erhalten werden (Ausbeute 42 %).
    Analytische Daten: MS 642 (MH+).
  • Beispiel 4
  • Synthese von 4-{N-[7-(3-(S)-1-Carbamoyl-1,1-diphenylmethyl)pyrrolidin-1-yl)hept-1-yl]-N-(ethyl)amino}-1-(2-methoxypyrid-3-ylmethyl)piperidin
  • Eine Lösung von 4-{N-[7-(3-(S)-1-Carbamoyl-1,1-diphenylmethyl)pyrrolidin-1-yl)hept-1-yl]-N-(ethyl)amino}piperid in (50,5 mg, 0,1 mmol) in Dichlormethan (1 ml) wird unter Rührung mit 2-Methoxypyridin-3-carboxaldehyd (205,7 mg, 0,15 mmol) und Natriumtriacetoxyborhydrid (33 mg, 0,15 mmol) versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 14 h gerührt und dann unter verringertem Druck vom Lösemittel befreit. Das erhaltene Gemisch wird zu einem 1:1 Gemisch von Essigsäure und Wasser (1,0 ml) gegeben und dann durch Chromatographie über eine Umkehrphase mittels Silicagel (Gradientenelution, Acetonitril/H2O) gereinigt, wodurch sich die Titelverbindung ergibt.
    Analytische Daten: MS m/z 626,4 (MH+), Rf 2,11 (2–75 ACN: H2O, Umkehrphasen HPLC).
  • Beispiel 5
  • Synthese von 4-{N-[7-(3-(S)-1-Carbamoyl-1,1-diphenylmethyl)pyrrolidin-1-yl)hept-1-yl]-N-(ethyl)amino}-1-(3-methoxypyrid-2-ylmethyl)piperidin
  • Das Verfahren von Beispiel 4 wird unter Verwendung von 3-Methoxypyridin-2-carboxaldehyd anstelle von 2-Methoxypyridin-3-carboxaldehyd wiederholt, wodurch die Titelverbindung erhalten wird.
    Analytische Daten: MS m/z 626,4 (MH+), Rf 2,08 (2–75 ACN: H2O, Umkehrphasen HPLC).
  • Beispiel 6
  • Synthese von 4-{N-[7-(3-(S)-1-Carbamoyl-1,1-diphenylmethyl)pyrrolidin-1-yl)hept-1-yl]-N-(ethyl)amino}-1-(4-methoxypyrid-3-ylmethyl)piperidin
  • Das Verfahren von Beispiel 4 wird unter Verwendung von 4-Methoxypyridin-3-carboxaldehyd anstelle von 2-Methoxypyridin-3-carboxaldehyd wiederholt, wodurch die Titelverbindung erhalten wird.
    Analytische Daten: MS m/z 626,4 (MH+), Rf 2,04 (10–70 ACN: H2O, Umkehrphasen HPLC).
  • Beispiel 7
  • Synthese von 4-{N-[7-(3-(S)-1-Carbamoyl-1,1-diphenylmethyl)pyrrolidin-1-yl)-4-oxahept-1-yl]-N-(ethyl)amino}-1-(4-methoxypyrid-3-ylmethyl)piperid in
  • Die Verfahren der Beispiele I und 2 werden unter Ersatz von 1-Benzyl-4-(ethylamino)piperidin durch 1-Benzyl-4-(isopropylamino)piperidin wiederholt, wodurch die Titelverbindung erhalten wird.
  • Beispiel 36
  • Synthese von 4-{N-[7-(3-(S)-1-Carbamoyl-1,1-diphenylmethyl)pyrrolidin-1-yl)hept-1-yl]-N-(isopropyl)amino}-1-(4-n-propoxypyrid-3-ylmethyl)piperidin
  • Das Beispiel 1 wird unter Verwendung von 4-Isopropylamino-1-(4-n-propoxypyrid-3-ylmethyl)piperidin anstelle von 4-Isopropylamino-1-(4-methoxypyrid-3-ylmethyl)piperidin wiederholt, wodurch die Titelverbindung erhalten wird. Bei dieser Umsetzung werden 1,2 Äquivalente Essigsäure (bezogen auf 1,0 Äquivalente des Aldehyds) zum Reaktionsgemisch während der reduktiven Alkylierungsreaktion gegeben. Die Titelverbindung wird durch HPLC mit Umkehrphase gereinigt, wodurch die Titelverbindung als das Tristrifluoressigsäuresalz erhalten wird.
    Analytische Daten: MS m/z 668,4 (MH+).
  • Beispiel 37
  • Synthese von 4-{N-[7-(3-(S)-1-Carbamoyl-1,1-diphenylmethyl)pyrrolidin-1-yl)hept-1-yl]-N-(isopropyl)amino}-1-(4-isopropoxypyrid-3-ylmethyl)piperidin
  • Das Beispiel 1 wird unter Verwendung von 4-Isopropylamino-1-(4-isopropoxypyrid-3-ylmethyl)piperidin anstelle von 4-Isopropylamino-1-(4-methoxypyrid-3-ylmethyl)piperidin wiederholt, wodurch die Titelverbindung erhalten wird. Bei dieser Umsetzung wird das Reaktionsgemisch während der reduktiven Alkylierungsreaktion mit 1,2 Äquivalenten Essigsäure versetzt (bezogen auf die 1,0 Äquivalente des Aldehyds). Die Titelverbindung wird durch Umkehrphasen HPLC gereinigt, wodurch das Tristrifluoressigsäuresalz der Titelverbindung erhalten wird.
    Analytische Daten: MS m/z 668,4 (MH+).
  • Beispiel 98
  • Synthese von 4-{N-[7-(3-(S)-1-Carbamoyl-1,1-diphenylmethyl)pyrrolidin-1-yl)hept-1-yl]-N-(isopropyl)amino}-1-(4-ethoxypyrid-3-ylmethyl)piperidin
  • Stufe A – Herstellung von 4-Chlorpyridin
  • Eine Lösung von Kaliumbicarbonat (10,21 g, 0,102 mol) in Wasser (50 ml) wird bei 0°C mit 50 ml Dichlormethan versetzt. Sodann wird portionsweise 4-Chlorpyridinhydrochlorid (15,0 g, 0,1 mmol) zugegeben und das erhaltene Reaktionsgemisch während 30 min bei 0°C gerührt. Die Schichten werden voneinander getrennt, und die wässrige Schicht wird mit Dichlormethan (1 × 30 ml) extrahiert. Die organischen Schichten werden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und filtriert, worauf das Lösemittel unter Vakuum entfernt wird, wodurch 4-Chlorpyridin als sehr hellgelbes Öl erhalten wird.
  • Stufe B – Herstellung von 4-Chlorpyridin-3-carboxaldehyd
  • Eine Lösung von Diisopropylamin (18,2 ml, 0,13 mol) in THF (200 ml, 0,5 M) wird bei –78°C tropfenweise mit n-Butyllithium (2,5 M in Hexan, 52 ml, 0,13 mol) versetzt. Nach 30 min wird das 4-Chlorpyridin von Stufe A in THF (10 ml) zugegeben, wobei das Reaktionsgemisch während 1 h bei –78°C gerührt wird. Sodann wird das Reaktionsgemisch während einer Zeitdauer von 15 h langsam auf Raumtemperatur erwärmt. Die so erhaltene rötlich braune Lösung wird bei –78°C mit N,N-Dimethylformamid (12,4 ml, 0,16 mol) versetzt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch während einer Zeitdauer von 15 h langsam auf Raumtemperatur erwärmt, worauf die Reaktion mit Wasser (150 ml) abgeschreckt wird. Das THF wird unter Vakuum entfernt, und die wässrige Schicht wird mit Isopropylacetat (3 × 150 ml) gewaschen. Die organischen Schichten werden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und filtriert, worauf das Lösemittel unter Vakuum entfernt wird, wodurch das Rohprodukt als ein braunes Öl erhalten wird. Dieser Rückstand wird dann durch Chromatographie mittels Silicagel gereinigt (Anwendung von 5 % EtOH in EtOAc), wodurch 3,97 g des Titelzwischenprodukts als ein gelber Feststoff erhalten werden (Rf = 0,6, Ausbeute 28 %).
    Analytische Daten: 1H NMR(CDCl3, 300 MHz) δ: 10,48 (s, 1H), 9,02 (s, 1H), 8,65 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 5,6 Hz, 1H), LC-MS m/z 141,9 (erwartet 141,55 für C4H6ClNO).
  • Stufe C – Herstellung von 4-{N-[7-(3-(S)-1-Carbamoyl-1,1-diphenylmethyl)pyrrolidin-1-yl)hept-1-yl]-N-(isopropyl)amino}-1-(4-chlorpyrid-3-ylmethyl)piperidin
  • Eine Lösung von 4-{N-[7-(3-(S)-1-Carbamoyl-1,1-diphenylmethyl)pyrrolidin-1-yl)hept-1-yl]-N-(isopropyl)amino}piperidin (0,56 g, 1,085 mmol) und 4-Chlorpyridin-3-carboxaldehyd (169 mg, 1,19 mmol) in 1,2-Dichlorethan (11 ml, 0,1 M) wird 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Diese Lösung wird zuerst mit Essigsäure (75 μl, 1,30 mmol) und dann mit Natriumtriacetoxyborhydrid (299 mg, 1,41 mmol) versetzt. Nach 64 h wird die Reaktion durch Zusatz von wässrigem 10 %igem Natriumcarbonat (10 ml) gestoppt. Die Schichten werden aufgetrennt und die wässrige Schicht wird solange mit wässrigem 1 N Natriumhydroxid versetzt, bis der pH Wert etwa 13 bis 14 beträgt. Die wässrige Schicht wird mit Dichlormethan (2 × 15 ml) extrahiert, und die organischen Schichten werden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und filtriert, worauf das Lösemittel unter Vakuum entfernt wird. Der erhaltene Rückstand (ein gelbes Öl) wird durch Chromatographie über Silicagel (unter Verwendung von CH2Cl2/CH3OH/wässrigem NH4OH = 84/15/1) gereinigt, wodurch 0,46 g des Titelzwischenprodukts als sehr hellgelbes dickes Öl erhalten wird (Rf = 0,2, Ausbeute 66 %).
    Analytische Daten: LCMS m/z 644,3 (erwartet 644,34 für C39H54ClN5O).
  • Stufe D – Herstellung von 4-{N-[7-(3-(S)-1-Carbamoyl-1,1-diphenylmethyl)pyrrolidin-1-yl)hept-1-yl]-N-(isopropyl)amino}-1-(4-ethoxypyrid-3-ylmethyl)piperidin
  • Ethanol (3 ml) wird mit Natriummetall (109 mg, 4,74 mmol) versetzt, wodurch eine Lösung von Natriumethoxid in Ethanol gebildet wird. Sodann wird diese Lösung mit einer Lösung von 4-{N-[7-(3-(S)-1-Carbamoyl-1,1-diphenylmethyl)pyrrolidin-1-yl)hept-1-yl]-N-(isopropyl)amino}-1-(4-chlorpyrid-3-ylmethyl)piperidin (304,6 mg, 0,47 mmol) in Ethanol (0,2 ml) versetzt. Das erhaltene Gemisch wird auf 80°C erhitzt und mit einem weiteren Teil an Natriumethoxid in Ethanol (3 ml) versetzt, so dass sich ein Gesamtvolumen von etwa 6 ml ergibt. Die Reaktion wird durch MS überwacht, wobei der Großteil des Ethanols unter Vakuum entfernt wird, sobald sich kein weiteres Ausgangsmaterial mehr detektieren lässt. Der erhaltene Rückstand wird durch Umkehrphasen HPLC gereinigt, wodurch 213 mg der Titelverbindung als ein weißer amorpher Feststoff erhalten werden.
    Analytische Daten: 1H NMR(CD3OD, 300 MHz) δ: 8,79 (s, 1H), 8,75 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 7,29-7,42 (m, 10H), 4,48 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 4,37 (s, 2H), 3,30-3,99 (m, 7H), 2,82-3,21 (m, 7H), 1,88-2,63 (m, 7H), 1,52-1,74 (m, 4H), 1,56 (t, J = 7,2 Hz, 3H, overlapped), 1,28-1,42 (m, 12H) ppm, LC-MS m/z 654,5 (erwartet 693,94 für C41H59N5O2).
  • Beispiel 99
  • Herstellung von 4-{N-[7-(3-(S)-1-Carbamoyl-1,1-diphenylmethyl)pyrrolidin-1-yl)hept-1-yl]-N-(isopropyl)amino}-1-(4-trifluromethoxypyrid-3-ylmethyl)piperidin
  • Das im Beispiel 1 beschriebene Verfahren wird unter Verwendung von 4-Isopropylamino-1-(4-isopropoxypyrid-3-ylmethyl)piperidin anstelle von 4-Isopropylamino-1-(4-methoxypyrid-3-ylmethyl)piperidin wiederholt, wodurch die Titelverbindung erhalten wird. Bei dieser Umsetzung wird das Reaktionsgemisch während der reduktiven Alkylierungsreaktion mit 1,2 Äquivalenten Essigsäure (bezogen auf die 1,0 Äquivalente des Aldehyds) versetzt. Die Titelverbindung wird durch Umkehrphasen HPLC gereinigt, wodurch die Titelverbindung als Tristrifluoressigsäuresalz erhalten wird.
    Analytische Daten: MS m/z 672,4 (MH+).
  • Beispiel 115
  • Herstellung von 4-{N-[7-(3-(S)-1-Carbamoyl-1,1-diphenylmethyl)pyrrolidin-1-yl)hept-1-yl]-N-(isopropyl)amino}-1-[4-(2-fluorethoxy)pyrid-3-ylmethyl]piperidin
  • Das im Beispiel 1 beschriebene Verfahren wird unter Ersatz von 4-Isopropylamino-1-[4-(2-fluorethoxy)pyrid-3-ylmethyl)piperidin anstelle von 4-Isopropylamino-1-(4-methoxypyrid-3-ylmethyl)piperidin wiederholt, wodurch die Titelverbindung erhalten wird. Bei dieser Umsetzung wird das Reaktionsgemisch während der reduktiven Alkylierungsreaktion mit 1,2 Äquivalenten Essigsäure (bezogen auf die 1,0 Äquivalente des Aldehyds) versetzt. Die Titelverbindung wird durch Umkehrphasen HPLC gereinigt, wodurch die Titelverbindung als Tristrifluoressigsäuresalz der Titelverbindung erhalten wird.
    Analytische Daten: MS m/z 694,4 (MH+).
  • Unter Anwendung der hierin beschriebenen Verfahren können auch die folgenden Verbindungen hergestellt werden:
    • Beispiel 8 – 4-{N-[8-(3-(S)-1-Carbamoyl-1,1-diphenylmethyl)pyrrolidin-1-yl)oct-1-yl]-N-(ethyl)amino}-1-(4- methoxypyrid-3-ylmethyl)piperidin,
    • Beispiel 9 – 4-{N-[9-(3-(S)-1-Carbamoyl-1,1-diphenylmethyl)pyrrolidin-1-yl)non-1-yl]-N-(ethyl)amino}-1-(4- methoxypyrid-3-ylmethyl)piperidin,
    • Beispiel 10 – 4-{N-[7-(3-(S)-1-Carbamoyl-1,1-diphenylmethyl)pyrrolidin-1-yl)-3-oxahept-1-yl]-N- (ethyl)amino}-1-(4-methoxypyrid-3-ylmethyl)piperidin,
    • Beispiel 11 – 4-{N-[8-(3-(S)-1-Carbamoyl-1,1-diphenylmethyl)pyrrolidin-1-yl)-3-oxaoct-1-yl]-N- (ethyl)amino}-1-(4-methoxypyrid-3-ylmethyl)piperidin,
    • Beispiel 12 – 4-{N-[9-(3-(S)-1-Carbamoyl-1,1-diphenylmethyl)pyrrolidin-1-yl)-3-oxanon-1-yl]-N- (ethyl)amino}-1-(4-methoxypyrid-3-ylmethyl)piperidin,
    • Beispiel 13 – 4-{N-[8-(3-(S)-1-Carbamoyl-1,1-diphenylmethyl)pyrrolidin-1-yl)-4-oxaoct-1-yl]-N- (ethyl)amino}-1-(4-methoxypyrid-3-ylmethyl)piperidin,
    • Beispiel 14 – 4-{N-[9-(3-(S)-1-Carbamoyl-1,1-diphenylmethyl)pyrrolidin-1-yl)-4-oxanon-1-yl]-N- (ethyl)amino}-1-(4-methoxypyrid-3-ylmethyl)piperidin,
    • Beispiel 15 – 4-{N-[7-(3-(S)-1-Carbamoyl-1,1-diphenylmethyl)pyrrolidin-1-yl)-5-oxahept-1-yl]-N- (ethyl)amino}-1-(4-methoxypyrid-3-ylmethyl)piperidin,
    • Beispiel 16 – 4-{N-[8-(3-(S)-1-Carbamoyl-1,1-diphenylmethyl)pyrrolidin-1-yl)-5-oxaoct-1-yl]-N- (ethyl)amino}-1-(4-methoxypyrid-3-ylmethyl)piperidin,
    • Beispiel 17 – 4-{N-[9-(3-(S)-1-Carbamoyl-1,1-diphenylmethyl)pyrrolidin-1-yl)-5-oxanon-1-yl]-N- (ethyl)amino}-1-(4-methoxypyrid-3-ylmethyl)piperidin,
    • Beispiel 18 – 4-{N-[8-(3-(S)-1-Carbamoyl-1,1-diphenylmethyl)pyrrolidin-1-yl)-6-oxaoct-1-yl]-N- (ethyl)amino}-1-(4-methoxypyrid-3-ylmethyl)piperidin,
    • Beispiel 19 – 4-{N-[9-(3-(S)-1-Carbamoyl-1,1-diphenylmethyl)pyrrolidin-1-yl)-6-oxanon-1-yl]-N- (ethyl)amino}-1-(4-methoxypyrid-3-ylmethyl)piperidin,
    • Beispiel 20 – 4-{N-[9-(3-(S)-1-Carbamoyl-1,1-diphenylmethyl)pyrrolidin-1-yl)-7-oxanon-1-yl]-N- (ethyl)amino}-1-(4-methoxypyrid-3-ylmethyl)piperidin,
    • Beispiel 21 – 4-{N-[7-(3-(S)-1-Carbamoyl-1,1-diphenylmethyl)pyrrolidin-1-yl)hept-1-yl]-N-(prop-1-yl)amino}- 1-(4-methoxypyrid-3-ylmethyl)piperidin,
    • Beispiel 22 – 4-{N-[8-(3-(S)-1-Carbamoyl-1,1-diphenylmethyl)pyrrolidin-1-yl)oct-1-yl]-N-(prop-1-yl)amino}- 1-(4-methoxypyrid-3-ylmethyl)piperidin,
    • Beispiel 23 – 4-{N-[9-(3-(S)-1-Carbamoyl-1,1-diphenylmethyl)pyrrolidin-1-yl)non-1-yl]-N-(prop-1-yl)amino}- 1-(4-methoxypyrid-3-ylmethyl)piperidin,
    • Beispiel 24 – 4-{N-[7-(3-(S)-1-Carbamoyl-1,1-diphenylmethyl)pyrrolidin-1-yl)-3-oxahept-1-yl]-N-(prop-1- yl)amino}-1-(4-methoxypyrid-3-ylmethyl)piperidin,
    • Beispiel 25 – 4-{N-[8-(3-(S)-1-Carbamoyl-1,1-diphenylmethyl)pyrrolidin-1-yl)-3-oxaoct-1-yl]-N-(prop-1- yl)amino}-1-(4-methoxypyrid-3-ylmethyl)piperidin,
    • Beispiel 26 – 4-{N-[9-(3-(S)-1-Carbamoyl-1,1-diphenylmethyl)pyrrolidin-1-yl)-3-oxanon-1-yl]-N-(prop-1- yl)amino}-1-(4-methoxypyrid-3-ylmethyl)piperidin,
    • Beispiel 27 – 4-{N-[7-(3-(S)-1-Carbamoyl-1,1-diphenylmethyl)pyrrolidin-1-yl)-4-oxahept-1-yl]-N-(prop-1- yl)amino}-1-(4-methoxypyrid-3-ylmethyl)piperidin,
    • Beispiel 28 – 4-{N-[8-(3-(S)-1-Carbamoyl-1,1-diphenylmethyl)pyrrolidin-1-yl)-4-oxaoct-1-yl]-N-(prop-1- yl)amino}-1-(4-methoxypyrid-3-ylmethyl)piperidin,
    • Beispiel 29 – 4-{N-[9-(3-(S)-1-Carbamoyl-1,1-diphenylmethyl)pyrrolidin-1-yl)-4-oxanon-1-yl]-N-(prop-1- yl)amino}-1-(4-methoxypyrid-3-ylmethyl)piperidin,
    • Beispiel 30 – 4-{N-[7-(3-(S)-1-Carbamoyl-1,1-diphenylmethyl)pyrrolidin-1-yl)-5-oxahept-1-yl]-N-(prop-1- yl)amino}-1-(4-methoxypyrid-3-ylmethyl)piperidin,
    • Beispiel 31 – 4-{N-[8-(3-(S)-1-Carbamoyl-1,1-diphenylmethyl)pyrrolidin-1-yl)-5-oxaoct-1-yl]-N-(prop-1- yl)amino}-1-(4-methoxypyrid-3-ylmethyl)piperidin,
    • Beispiel 32 – 4-{N-[9-(3-(S)-1-Carbamoyl-1,1-diphenylmethyl)pyrrolidin-1-yl)-5-oxanon-1-yl]-N-(prop-1- yl)amino}-1-(4-methoxypyrid-3-ylmethyl)piperidin,
    • Beispiel 33 – 4-{N-[8-(3-(S)-1-Carbamoyl-1,1-diphenylmethyl)pyrrolidin-1-yl)-6-oxaoct-1-yl]-N-(prop-1- yl)amino}-1-(4-methoxypyrid-3-ylmethyl)piperidin,
    • Beispiel 34 – 4-{N-[9-(3-(S)-1-Carbamoyl-1,1-diphenylmethyl)pyrrolidin-1-yl)-6-oxanon-1-yl]-N-(prop-1- yl)amino}-1-(4-methoxypyrid-3-ylmethyl)piperidin,
    • Beispiel 35 – 4-{N-[9-(3-(S)-1-Carbamoyl-1,1-diphenylmethyl)pyrrolidin-1-yl)-7-oxanon-1-yl]-N-(prop-1- yl)amino}-1-(4-methoxypyrid-3-ylmethyl)piperidin,
    • Beispiel 38 – 4-{N-[7-(3-(S)-1-Carbamoyl-1,1-diphenylmethyl)pyrrolidin-1-yl)hept-1-yl]-N-(isopropyl)amino}- 1-(4-cyclopropyl-methoxypyrid-3-ylmethyl)piperidin,
    • Beispiel 39 – 4-{N-[7-(3-(S)-1-Carbamoyl-1,1-diphenylmethyl)pyrrolidin-1-yl)hept-1-yl]-N-(isopropyl)amino}- 1-{4-(2-hydroxyethoxy)pyrid-3-ylmethyl)piperidin,
    • Beispiel 40 – 4-{N-[7-(3-(S)-1-Carbamoyl-1,1-diphenylmethyl)pyrrolidin-1-yl)hept-1-yl]-N-(isopropyl)amino}- 1-(4-isobutoxypyrid-3-ylmethyl)piperidin,
    • Beispiel 41 – 4-{N-[7-(3-(S)-1-Carbamoyl-1,1-diphenylmethyl)pyrrolidin-1-yl)hept-1-yl]-N-(isopropyl)amino}- 1-(2,4-dimethoxypyrid-3-ylmethyl)piperidin,
    • Beispiel 42 – 4-{N-[7-(3-(S)-1-Carbamoyl-1,1-diphenylmethyl)pyrrolidin-1-yl)hept-1-yl]-N-(isopropyl)amino}- 1-(2-fluor-4-methoxypyrid-3-ylmethyl)piperidin,
    • Beispiel 43 – 4-{N-[7-(3-(S)-1-Carbamoyl-1,1-diphenylmethyl)pyrrolidin-1-yl)hept-1-yl]-N-(isopropyl)amino}- 1-(2-chlor-4-methoxypyrid-3-ylmethyl)piperidin,
    • Beispiel 44 – 4-{N-[7-(3-(S)-1-Carbamoyl-1,1-diphenylmethyl)pyrrolidin-1-yl)hept-1-yl]-N-(isopropyl)amino}- 1-(2-methyl-4-methoxypyrid-3-ylmethyl)piperidin,
    • Beispiel 45 – 4-{N-[8-(3-(S)-1-Carbamoyl-1,1-diphenylmethyl)pyrrolidin-1-yl)oct-1-yl]-N-(isopropyl)amino}- 1-(4-methoxypyrid-3-ylmethyl)piperidin,
    • Beispiel 46 – 4-{N-[9-(3-(S)-1-Carbamoyl-1,1-diphenylmethyl)pyrrolidin-1-yl)non-1-yl]-N-(isopropyl)amino}- 1-(4-methoxypyrid-3-ylmethyl)piperidin,
    • Beispiel 47 – 4-{N-[7-(3-(S)-1-Carbamoyl-1,1-diphenylmethyl)pyrrolidin-1-yl)hept-1-yl]-N-(isopropyl)amino}- 1-(3-methoxypyrid-2-ylmethyl)piperidin,
    • Beispiel 48 – 4-{N-[8-(3-(S)-1-Carbamoyl-1,1-diphenylmethyl)pyrrolidin-1-yl)oct-1-yl]-N-(isopropyl)amino}- 1-(3-methoxypyrid-2-ylmethyl)piperidin,
    • Beispiel 49 – 4-{N-[9-(3-(S)-1-Carbamoyl-1,1-diphenylmethyl)pyrrolidin-1-yl)non-1-yl]-N-(isopropyl)amino}- 1-(3-methoxypyrid-2-ylmethyl)piperidin,
    • Beispiel 50 – 4-{N-[7-(3-(S)-1-Carbamoyl-1,1-diphenylmethyl)pyrrolidin-1-yl)hept-1-yl]-N-(isopropyl)amino)- 1-(3-methoxypyrid-4-ylmethyl)piperidin,
    • Beispiel 51 – 4-{N-[8-(3-(S)-1-Carbamoyl-1,1-diphenylmethyl)pyrrolidin-1-yl)oct-1-yl]-N-(isopropyl)amino}- 1-(3-methoxypyrid-4-ylmethyl)piperidin,
    • Beispiel 52 – 4-{N-[9-(3-(S)-1-Carbamoyl-1,1-diphenylmethyl)pyrrolidin-1-yl)non-1-yl]-N-(isopropyl)amino}- 1-(3-methoxypyrid-4-ylmethyl)piperidin,
    • Beispiel 53 – 4-{N-[7-(3-(S)-1-Carbamoyl-1,1-diphenylmethyl)pyrrolidin-1-yl)hept-1-yl]-N-(isopropyl)amino}- 1-(2-methoxypyrid-3-ylmethyl)piperidin,
    • Beispiel 54 – 4-{N-[8-(3-(S)-1-Carbamoyl-1,1-diphenylmethyl)pyrrolidin-1-yl)oct-1-yl]-N-(isopropyl)amino}- 1-(2-methoxypyrid-3-ylmethyl)piperidin,
    • Beispiel 55 – 4-{N-[9-(3-(S)-1-Carbamoyl-1,1-diphenylmethyl)pyrrolidin-1-yl)non-1-yl]-N-(isopropyl)amino}- 1-(2-methoxypyrid-3-ylmethyl)piperidin,
    • Beispiel 56 – 4-{N-[7-(3-(S)-1-Carbamoyl-1,1-diphenylmethyl)pyrrolidin-1-yl)-3-oxahept-1-yl]-N- (isopropyl)amino}-1-(4-methoxypyrid-3-ylmethyl)piperidin,
    • Beispiel 57 – 4-{N-[8-(3-(S)-1-Carbamoyl-1,1-diphenylmethyl)pyrrolidin-1-yl)-3-oxaoct-1-yl]-N- (isopropyl)amino}-1-(4-methoxypyrid-3-ylmethyl)piperidin,
    • Beispiel 58 – 4-{N-[9-(3-(S)-1-Carbamoyl-1,1-diphenylmethyl)pyrrolidin-1-yl)-3-oxanon-1-yl]-N- (isopropyl)amino}-1-(4-methoxypyrid-3-ylmethyl)piperidin,
    • Beispiel 59 – 4-{N-[7-(3-(S)-1-Carbamoyl-1,1-diphenylmethyl)pyrrolidin-1-yl)-4-oxahep-1-yl]-N- (isopropyl)amino}-1-(4-methoxypyrid-3-ylmethyl)piperidin,
    • Beispiel 60 – 4-{N-[9-(3-(S)-1-Carbamoyl-1,1-diphenylmethyl)pyrrolidin-1-yl)-4-oxanon-1-yl]-N- (isopropyl)amino}-1-(4-methoxypyrid-3-ylmethyl)piperidin,
    • Beispiel 61 – 4-{N-[8-(3-(S)-1-Carbamoyl-1,1-diphenylmethyl)pyrrolidin-1-yl)-5-oxaoct-1-yl]-N- (isopropyl)amino}-1-(4-methoxypyrid-3-ylmethyl)piperidin,
    • Beispiel 62 – 4-{N-[9-(3-(S)-1-Carbamoyl-1,1-diphenylmethyl)pyrrolidin-1-yl)-5-oxanon-1-yl]-N- (isopropyl)amino}-1-(4-methoxypyrid-3-ylmethyl)piperidin,
    • Beispiel 63 – 4-{N-[8-(3-(S)-1-Carbamoyl-1,1-diphenylmethyl)pyrrolidin-1-yl)-6-oxaoct-1-yl]-N- (isopropyl)amino}-1-(4-methoxypyrid-3-ylmethyl)piperidin,
    • Beispiel 64 – 4-{N-[9-(3-(S)-1-Carbamoyl-1,1-diphenylmethyl)pyrrolidin-1-yl)-6-oxanon-1-yl]-N- (isopropyl)amino}-1-(4-methoxypyrid-3-ylmethyl)piperidin,
    • Beispiel 65 – 4-{N-[9-(3-(S)-1-Carbamoyl-1,1-diphenylmethyl)pyrrolidin-1-yl)-7-oxanon-1-yl]-N- (isopropyl)amino}-1-(4-methoxypyrid-3-ylmethyl)piperidin,
    • Beispiel 66 – 4-{N-[7-(3-(S)-1-Carbamoyl-1,1-diphenylmethyl)pyrrolidin-1-yl)hept-1-yl]-N- (cyclopropylmethyl)amino}-1-(4-methoxypyrid-3-ylmethyl)piperidin,
    • Beispiel 67 – 4-{N-[8-(3-(S)-1-Carbamoyl-1,1-diphenylmethyl)pyrrolidin-1-yl)oct-1-yl]-N- (cyclopropylmethyl)amino}-1-(4-methoxypyrid-3-ylmethyl)piperidin,
    • Beispiel 68 – 4-{N-[9-(3-(S)-1-Carbamoyl-1,1-diphenylmethyl)pyrrolidin-1-yl)non-1-yl]-N- (cyclopropylmethyl)amino}-1-(4-methoxypyrid-3-ylmethyl)piperidin,
    • Beispiel 69 – 4-{N-[7-(3-(S)-1-Carbamoyl-1,1-diphenylmethyl)pyrrolidin-1-yl)-3-oxahept-1-yl]-N- (cyclopropylmethyl)amino}-1-(4-methoxypyrid-3-ylmethyl)piperidin,
    • Beispiel 70 – 4-{N-[8-(3-(S)-1-Carbamoyl-1,1-diphenylmethyl)pyrrolidin-1-yl)-3-oxaoct-1-yl]-N- (cyclopropylmethyl)amino}-1-(4-methoxypyrid-3-ylmethyl)piperidin,
    • Beispiel 71 – 4-{N-[9-(3-(S)-1-Carbamoyl-1,1-diphenylmethyl)pyrrolidin-1-yl)-3-oxanon-1-yl]-N- (cyclopropylmethyl)amino}-1-(4-methoxypyrid-3-ylmethyl)piperidin,
    • Beispiel 72 – 4-{N-[7-(3-(S)-1-Carbamoyl-1,1-diphenylmethyl)pyrrolidin-1-yl)-4-oxahept-1-yl]-N- (cyclopropylmethyl)amino}-1-(4-methoxypyrid-3-ylmethyl)piperidin,
    • Beispiel 73 – 4-{N-[8-(3-(S)-1-Carbamoyl-1,1-diphenylmethyl)pyrrolidin-1-yl)-4-oxaoct-1-yl]-N- (cyclopropylmethyl)amino}-1-(4-methoxypyrid-3-ylmethyl)piperidin,
    • Beispiel 74 – 4-{N-[9-(3-(S)-1-Carbamoyl-1,1-diphenylmethyl)pyrrolidin-1-yl)-4-oxanon-1-yl]-N- (cyclopropylmethyl)amino}-1-(4-methoxypyrid-3-ylmethyl)piperidin,
    • Beispiel 75 – 4-{N-[7-(3-(S)-1-Carbamoyl-1,1-diphenylmethyl)pyrrolidin-1-yl)-5-oxahept-1-yl]-N- (cyclopropylmethyl)amino}-1-(4-methoxypyrid-3-ylmethyl)piperidin,
    • Beispiel 76 – 4-{N-[8-(3-(S)-1-Carbamoyl-1,1-diphenylmethyl)pyrrolidin-1-yl)-5-oxaoct-1-yl]-N- (cyclopropylmethyl)amino}-1-(4-methoxypyrid-3-ylmethyl)piperidin,
    • Beispiel 77 – 4-{N-[9-(3-(S)-1-Carbamoyl-1,1-diphenylmethyl)pyrrolidin-1-yl)-5-oxanon-1-yl]-N- (cyclopropylmethyl)amino}-1-(4-methoxypyrid-3-ylmethyl)piperidin,
    • Beispiel 78 – 4-{N-[8-(3-(S)-1-Carbamoyl-1,1-diphenylmethyl)pyrrolidin-1-yl)-6-oxaoct-1-yl]-N- (cyclopropylmethyl)amino}-1-(4-methoxypyrid-3-ylmethyl)piperidin,
    • Beispiel 79 – 4-{N-[9-(3-(S)-1-Carbamoyl-1,1-diphenylmethyl)pyrrolidin-1-yl)-6-oxanon-1-yl]-N- (cyclopropylmethyl)amino}-1-(4-methoxypyrid-3-ylmethyl)piperidin,
    • Beispiel 80 – 4-{N-[9-(3-(S)-1-Carbamoyl-1,1-diphenylmethyl)pyrrolidin-1-yl)-7-oxanon-1-yl]-N- (cyclopropylmethyl)amino}-1-(4-methoxypyrid-3-ylmethyl)piperidin,
    • Beispiel 81 – 4-{N-[7-(3-(S)-1-Carbamoyl-1,1-diphenylmethyl)pyrrolidin-1-yl)hept-1-yl]-N-(2- hydroxyethyl)amino}-1-(4-methoxypyrid-3-ylmethyl)piperidin,
    • Beispiel 82 – 4-{N-[8-(3-(S)-1-Carbamoyl-1,1-diphenylmethyl)pyrrolidin-1-yl)oct-1-yl]-N-(2- hydroxyethyl)amino}-1-(4-methoxypyrid-3-ylmethyl)piperidin,
    • Beispiel 83 – 4-{N-[9-(3-(S)-1-Carbamoyl-1,1-diphenylmethyl)pyrrolidin-1-yl)non-1-yl]-N-(2- hydroxyethyl)amino}-1-(4-methoxypyrid-3-ylmethyl)piperidin,
    • Beispiel 84 – 4-{N-[7-(3-(S)-1-Carbamoyl-1,1-diphenylmethyl)pyrrolidin-1-yl)-3-oxahept-1-yl]-N-(2- hydroxyethyl)amino}-1-(4-methoxypyrid-3-ylmethyl)piperidin,
    • Beispiel 85 – 4-{N-[8-(3-(S)-1-Carbamoyl-1,1-diphenylmethyl)pyrrolidin-1-yl)-3-oxaoct-1-yl]-N-(2- hydroxyethyl)amino}-1-(4-methoxypyrid-3-ylmethyl)piperidin,
    • Beispiel 86 – 4-{N-[9-(3-(S)-1-Carbamoyl-1,1-diphenylmethyl)pyrrolidin-1-yl)-3-oxanon-1-yl]-N-(2- hydroxyethyl)amino}-1-(4-methoxypyrid-3-ylmethyl)piperidin,
    • Beispiel 87 – 4-{N-[7-(3-(S)-1-Carbamoyl-1,1-diphenylmethyl)pyrrolidin-1-yl)-4-oxahept-1-yl]-N-(2- hydroxyethyl)amino}-1-(4-methoxypyrid-3-ylmethyl)piperidin,
    • Beispiel 88 – 4-{N-[8-(3-(S)-1-Carbamoyl-1,1-diphenylmethyl)pyrrolidin-1-yl)-4-oxaoct-1-yl]-N-(2- hydroxyethyl)amino}-1-(4-methoxypyrid-3-ylmethyl)piperidin,
    • Beispiel 89 – 4-{N-[9-(3-(S)-1-Carbamoyl-1,1-diphenylmethyl)pyrrolidin-1-yl)-4-oxanon-1-yl]-N-(2- hydroxyethyl)amino}-1-(4-methoxypyrid-3-ylmethyl)piperidin,
    • Beispiel 90 – 4-{N-[7-(3-(S)-1-Carbamoyl-1,1-diphenylmethyl)pyrrolidin-1-yl)-5-oxahept-1-yl]-N-(2- hydroxyethyl)amino}-1-(4-methoxypyrid-3-ylmethyl)piperidin,
    • Beispiel 91 – 4-{N-[8-(3-(S)-1-Carbamoyl-1,1-diphenylmethyl)pyrrolidin-1-yl)-5-oxaoct-1-yl]-N-(2- hydroxyethyl)amino}-1-(4-methoxypyrid-3-ylmethyl)piperidin,
    • Beispiel 92 – 4-{N-[9-(3-(S)-1-Carbamoyl-1,1-diphenylmethyl)pyrrolidin-1-yl)-5-oxanon-1-yl]-N-(2- hydroxyethyl)amino}-1-(4-methoxypyrid-3-ylmethyl)piperidin,
    • Beispiel 93 – 4-{N-[8-(3-(S)-1-Carbamoyl-1,1-diphenylmethyl)pyrrolidin-1-yl)-6-oxaoct-1-yl]-N-(2- hydroxyethyl)amino}-1-(4-methoxypyrid-3-ylmethyl)piperidin,
    • Beispiel 94 – 4-{N-[9-(3-(S)-1-Carbamoyl-1,1-diphenylmethyl)pyrrolidin-1-yl)-6-oxanon-1-yl]-N-(2- hydroxyethyl)amino}-1-(4-methoxypyrid-3-ylmethyl)piperidin,
    • Beispiel 95 – 4-{N-[9-(3-(S)-1-Carbamoyl-1,1-diphenylmethyl)pyrrolidin-1-yl)-7-oxanon-1-yl]-N-(2-hydroxy ethyl)amino}-1-(4-methoxypyrid-3-ylmethyl)piperidin,
    • Beispiel 96 – 4-{N-[7-(3-(S)-1-Carbamoyl-1,1-diphenylmethyl)pyrrolidin-1-yl)hept-1-yl]-N-(isopropyl)amino}- 1-(4-tert-butoxypyrid-3-ylmethyl)piperidin,
    • Beispiel 97 – 4-{N-[7-(3-(S)-1-Carbamoyl-1,1-diphenylmethyl)pyrrolidin-1-yl)hept-1-yl]-N-(isopropyl)amino}- 1-(4-hydroxypyrid-3-ylmethyl)piperidin,
    • Beispiel 100 – 4-{N-[7-(3-(S)-1-Carbamoyl-1,1-diphenylmethyl)pyrrolidin-1-yl)hept-1-yl]-N-(isopropyl)amino}- 1-(4-difluormethoxypyrid-3-ylmethyl)piperidin,
    • Beispiel 101 – 4-{N-[7-(3-(S)-1-Carbamoyl-1,1-diphenylmethyl)pyrrolidin-1-yl)hept-1-yl]-N-(isopropyl)amino}- 1-(4-methoxy-2-trifluormethoxypyrid-3-ylmethyl)piperidin,
    • Beispiel 102 – 4-{N-[7-(3-(S)-1-Carbamoyl-1,1-diphenylmethyl)pyrrolidin-1-yl)hept-1-yl]-N-(isopropyl)amino}- 1-(2-difluormethoxy-4-methoxypyrid-3-ylmethyl)piperidin,
    • Beispiel 103 – 4-{N-[7-(3-(S)-1-Carbamoyl-1,1-diphenylmethyl)pyrrolidin-1-yl)hept-1-yl]-N-(isopropyl)amino}- 1-(2-methoxy-4-trifluormethoxypyrid-3-ylmethyl)piperidin,
    • Beispiel 104 – 4-{N-[7-(3-(S)-1-Carbamoyl-1,1-diphenylmethyl)pyrrolidin-1-yl)hept-1-yl]-N-(isopropyl)amino}- 1-(4-difluormethoxy-2-methoxypyrid-3-ylmethyl)piperidin,
    • Beispiel 105 – 4-{N-[7-(3-(S)-1-Carbamoyl-1,1-diphenylmethyl)pyrrolidin-1-yl)hept-1-yl]-N-(isopropyl)amino}- 1-{2,4-di(trifluormethoxy)pyrid-3-ylmethyl)piperidin,
    • Beispiel 106 – 4-{N-[7-(3-(S)-1-Carbamoyl-1,1-diphenylmethyl)pyrrolidin-1-yl)hept-1-yl]-N-(isopropyl)amino}- 1-{2,4-di(difluormethoxy)pyrid-3-ylmethyl)piperidin,
    • Beispiel 107 – 4-{N-[7-(3-(S)-1-Carbamoyl-1,1-diphenylmethyl)pyrrolidin-1-yl)hept-1-yl]-N-(isopropyl)amino}- 1-(2-ethoxy-4-trifluormethoxypyrid-3-ylmethyl)piperidin,
    • Beispiel 108 – 4-{N-[7-(3-(S)-1-Carbamoyl-1,1-diphenylmethyl)pyrrolidin-1-yl)hept-1-yl]-N-(isopropyl)amino}- 1-(2-ethoxy-4-difluormethoxypyrid-3-ylmethyl)piperidin,
    • Beispiel 109 – 4-{N-[7-(3-(S)-1-Carbamoyl-1,1-diphenylmethyl)pyrrolidin-1-yl)hept-1-yl]-N-(isopropyl)amino}- 1-(2,4-diethoxypyrid-3-ylmethyl)piperidin,
    • Beispiel 110 – 4-{N-[7-(3-(S)-1-(N-Methylcarbamoyl)-1,1-diphenylmethyl)pyrrolidin-1-yl)hept-1-yl]-N- (isopropyl)amino}-1-(4-methoxypyrid-3-ylmethyl)piperidin,
    • Beispiel 111 – 4-{N-[7-(3-(S)-1-(N,N-Dimethylcarbamoyl)-1,1-diphenylmethyl)pyrrolidin-1-yl)hept-1-yl]-N- (isopropyl)amino}-1-(4-hydroxypyrid-3-ylmethyl)piperidin,
    • Beispiel 112 – 4-{N-[7-(3-(S)-1-(N,N-Diethylcarbamoyl)-1,1-diphenylmethyl)pyrrolidin-1-yl)hept-1-yl]-N- (isopropyl)amino}-1-(4-hydroxypyrid-3-ylmethyl)piperidin,
    • Beispiel 113 – 4-{N-[7-(3-(S)-1-(Piperidin-1-ylcarbonyl)-1,1-diphenylmethyl)pyrrolidin-1-yl)hept-1-yl]-N- (isopropyl)amino}-1-(4-hydroxypyrid-3-ylmethyl)piperidin,
    • Beispiel 114 – 4-{N-[7-(3-(S)-1-(Morpholin-4-ylcarbonyl)-1,1-diphenylmethyl)pyrrolidin-1-yl)hept-1-yl]-N- (isopropyl)amino}-1-(4-hydroxypyrid-3-ylmethyl)piperidin,
    • Beispiel 116 – 4-{N-[7-(3-(R)-1-Carbamoyl-1,1-diphenylmethyl)pyrrolidin-1-yl)hept-1-yl]-N-(isopropyl)amino}- 1-(4-methoxypyrid-3-ylmethyl)piperidin, und
    • Beispiel 117 – 4-{N-[7-(3-(R)-1-Carbamoyl-1,1-diphenylmethyl)pyrrolidin-1-yl)hept-1-yl]-N-(isopropyl)amino}- 1-(4-ethoxypyrid-3-ylmethyl)piperidin.
  • Beispiel 118
  • Radioligandenbindungsassay
  • A. Herstellung von Membranen aus Zellen, welche die Subtypen hM1, hM2, hM3 und hM4 des Muscarinrezeptors exprimieren
  • Man lässt Zelllinien von chinesichem Hamsterovarium (CHO), welche geklonte humane Subtypen hM1, hM2, hM3 und hM4 des Muscarinrezeptors exprimieren, bis nahe zur Konfluenz in einem Medium wachsen, das besteht aus HAM's F-12, welches mit 10 %igem FBS (fötales Rinderserum) und 250 μg/ml Geneticin supplementiert ist. Die Zellen werden in einem Inkubator mit 5 % CO2 und 37°C wachsen gelassen und mit dPBS + 2 mM EDTA geliftet. Zusammen werden die Zellen durch eine 5 min dauernde Zentrifugation bei 650 × g zentrifugiert und Zellpellets entweder bei –80°C eingefroren oder aus diesen sofort Membranen hergestellt. Zur Herstellung von Membranen werden die Zellpellets in Lysepuffer resuspendiert und mit einem Gewebezerreißgerät Polytron PT-2100 (Kinematica AG, 20 s × 2 Stöße) homogenisiert. Die rohen Membranen werden während 15 min bei 4°C und bei einer Zentrifugalkraft von 40000 × g zentrifugiert. Sodann wird das Membranpellet mit Resuspensionspuffer resuspendiert und erneut mit dem Gewebezerreißgerät Polytron homogenisiert. Anschließend wird die Proteinkonzentration der Membransuspension durch das Verfahren von O. Lowry et al., Journal of Biochemistry, Band 193, Seite 265 (1951) bestimmt. Schließlich werden die Membranen in gleichen Teilen bei –80°C eingefroren gelagert.
  • Teile von Membranen, die aus dem hM5 Rezeptor hergestellt worden sind, werden direkt von Perkin Elmer gekauft und bis zum Gebrauch bei –80°C aufbewahrt.
  • B. Radioligandenbindungsassay an die Subtypen hM1, hM2, hM3, hM4 und hM5 des Muscarinrezeptors
  • Radioligandenbindungsassays werden in Mikrotiterplatten mit 96 Vertiefungen mit einem gesamten Assayvolumen von 100 μl durchgeführt. Membranen, die jeden der jeweiligen Subtypen von Muscarin enthalten, werden in einem Assaypuffer auf die folgenden spezifischen Zielproteinkonzentrationen (μg pro Ver tiefung) verdünnt: 10 μg für hM1, 10 bis 15 μg für hM2, 10 bis 20 μg für hM3, 18 bis 20 μg für hM4 und 10 bis 12 μg für hM5. Die Membranen werden kurz unter Verwendung des Gewebezerreißgeräts Polytron (10 s) homogenisiert, bevor eine Zugabe zu den Assayplatten erfolgt. Sättigungsbindungsstudien zur Bestimmung der Kp Werte des Radioliganden werden durchgeführt unter Verwendung von I-[N-Methyl-3H]scopolaminmethylchlorid ([3H]NMS) (TRK666, 84,0 Ci/mmol, Amersham Pharmacia Biotech, Buckinghamshire, England) bei Konzentrationen im Bereich von 0,001 nM bis 20 nM. Es werden auch Verschiebungsassays zur Bestimmung der K Werte von Testverbindungen durchgeführt mit [3H]NMS bei 1 nM und mit elf unterschiedlichen Konzentrationen der Testverbindungen. Die Testverbindungen werden initial in einer Konzentration von 400 μM in Verdünnungspuffer gelöst und dann einer fünfmaligen Reihenverdünnung mit Verdünnungspuffer bis auf Endkonzentrationen im Bereich von 10 pM bis 100 μM unterzogen. Die Zugabereihenfolge und die Volumina zu den Assayplatten sind dabei wie folgt: 25 μl Radioligand, 25 μl verdünnte Testverbindung und 50 μl Membranen. Die Assayplatten werden 60 min bei 37°C inkubiert. Die Bestimmung der Bindungsreaktionen erfolgt durch Schnellfiltration über GF/B Glassfaserfilterplatten (PerkinElmer Inc., Wellesley, MA), die in 1 % BSA vorbehandelt worden sind. Sodann werden die Filterplatten dreimal mit Waschpuffer (10 mM HEPES) gespült, um hierdurch nicht gebundene Radioaktivität zu entfernen. Anschließend werden die Platten luftgetrocknet und jede ihrer Vertiefungen mit 50 μl Microscint-20 flüssig Scintillationsflüssigkeit (PerkinElmer Inc., Wellesley, MA) versetzt. Hierauf werden die Platten in einem PerkinElmer Topcount Flüssigkeitsscintillationszähler (PerkinElmer Inc., Wellesley, MA) ausgezählt. Sodann werden die Bindungsdaten durch eine nicht lineare Regressionsanalyse mit der GraphPad Prism Software Packung (GraphPad Software Inc., San Diego, CA) unter Verwendung der einen Seite des Konkurrenzmodells analysiert. Die Ki Werte der Testverbindungen werden berechnet aus den beobachteten IC50-Werten und dem Kp Wert des Radioliganden unter Anwendung der Cheng-Prusoff-Gleichung (Y. Cheng, W.H. Prusoff, Biochemical Pharmacology, 22 (23), Seiten 3099 bis 3108 (1973)). Anschließend werden die Ki Werte in pKi Werte umgewandelt, um hierdurch das geometrische Mittel und die 95 % Konfidenzintervalle zu bestimmen. Diese Summenstatistiken werden dann für einen Datenbericht wieder in Ki Werte konvertiert.
  • Testverbindungen, die bei diesem Assay einen niedrigeren Ki Wert haben, haben eine höhere Bindungsaffinität für den Muscarinrezeptor. Die bei diesem Assay getesteten erfindungsgemäßen Verbindungen haben einen Ki Wert für hM2 im Bereich von etwa 200 nM bis zu weniger als 1 nM, und typisch in einem Bereich von etwa 100 nM bis weniger als 1 nM. Ferner haben erfindungsgemäße Verbindungen, die in diesem Assay getestet worden sind, ein hM3/hM2 Verhältnis im Bereich von etwa 5 bis über 50, typisch im Bereich von etwa 20 bis über 50. So hat beispielsweise die Verbindung von Beispiel 1 hier einen Ki Wert für hM2 von weniger als 1 nM und ein hM3/hM2 Verhältnis von über 40.
  • Demnach hat sich herausgestellt, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen bei diesem Assay stark an den hM2 Rezeptorsubtyp binden und eine höhere Bindungsaffinität für den hM2 Rezeptorsubtyp im Verhältnis zum hM3 Rezeptorsubtyp haben.
  • Beispiel 119
  • Funktionale Stärkeassays des Muscarinrezeptors
  • A. Blockade einer durch einen Agonisten mediierten Inhibition einer Akkumulation von cAMP
  • Bei diesem Assay wird die funktionale Stärke einer Testverbindung bestimmt durch eine Messung der Fähigkeit der Testverbindung zur Blockade einer Inhibition von Oxotremorin einer durch Forskolin mediierten Akkumulation von cAMP in CHO-K1 Zellen, die den hM2 Rezeptor exprimieren.
  • Die cAMP Assays werden in einem Radioimmunassayformat unter Anwendung des Flashplate Adenylyl Cyclase Activation Assay System mit 125I-cAMP durchgeführt (NEN SMP004B, PerkinElmer Life Sciences Inc., Boston, MA) unter Befolgung der Instruktionen des Herstellers.
  • Hierzu lässt man CHO-K1 Zellen die stabil geklonte humane M2 Muscarinrezeptoren exprimieren bis zur nahen Konfluenz in einem 5 % CO2, 37°C Inkubator in einem Medium wachsen, das besteht aus HAM's F-12, welches supplementiert ist durch 10 % FBS (fötales Rinderserum) und mit 250 μg/ml Geneticin. Am Tag des Assays werden die Zellen einmal mit dPBS gespült und dann mit Trypsin geliftet. Die abgelösten Zellen werden dann zweimal durch Zentrifugation bei einer Geschwindigkeit von 650 × g während 5 min in 50 ml dPBS gewaschen. Das Zellpellet wird dann in 10 ml dPBS resuspendiert, worauf die Zellen mit einem Coulter Z1 Dual Particle Counter (Beckman Coulter, Fullerton, CA) ausgezählt werden. Hierauf werden die Zellen erneut unter einer Zentrifugalkraft von 650 × g erneut 5 min zentrifugiert und in einem Stimulationspuffer bis auf eine Assaykonzentration von 1,6 × 106 bis 2,8 × 106 Zellen/ml resuspendiert.
  • Die Testverbindung wird initial auf eine Konzentration von 400 μM in Verdünnungspuffer gelöst (dPBS, supplementiert mit 1 mg/ml BSA (0,1 %)) und dann einer Reihenverdünnung mit Verdünnungspuffer auf finale Molkonzentrationen im Bereich von 1E-4 M bis 1E-10 M unterzogen. In einer ähnlichen Weise wird auch Oxotremorin verdünnt.
  • Zur Messung der Oxotremorininhibition der Aktivität der Adenylylcyclase (AC) werden 25 μl Forskolin (25 μM finale Konzentration verdünnt in dPBS), 25 μl verdünntes Oxotremorin und 50 μl Zellen in Agonistenassayvertiefungen gegeben. Zur Messung der Fähigkeit einer Testverbindung zur Blockade einer durch Oxotremorin inhibierten Aktivität von AC werden 25 μl Forskolin und Oxotremorin (25 μM bzw. 5 μM finale Konzentrationen, verdünnt in dPBS) einer auf 25 μl verdünnten Testverbindung und 50 μl Zellen in die verbleibenden Assayvertiefungen gegeben.
  • Die Reaktionen werden während 10 min bei 37°C inkubiert und dann durch Zusatz von 100 μl eiskaltem Detektionspuffer gestoppt. Die Platten werden versiegelt, über Nacht bei Raumtemperatur inkubiert und am nächsten Morgen auf einem PerkinElmer TopCount Flüssigkeitsscintillationszähler (PerkinElmer Inc., Wellesley, MA) ausgezählt. Die Menge an gebildetem cAMP (pmol/Vertiefung) wird berechnet auf Basis der für die Proben und die cAMP Standards beobachteten Auszählungen, wie dies im Gebrauchshandbuch des Herstellers angegeben ist. Die dabei erhaltenen Daten werden durch nicht lineare Regressionsanalyse mit der GraphPad Prism Software Packung (GraphPad Software, Inc., San Diego, CA) unter Anwendung der nicht linearen Regression und einer einseitigen Wettbewerbsgleichung analysiert. Die Berechnung des Ki Werts erfolgt nach der Gleichung von Cheng-Prusoff unter Verwendung der EC50 der Konzentrations-Antwort-Kurve von Oxotremorin und der Oxotremorinkonzentration des Assays als der KD Wert bzw. der [L] Wert. Die Ki Werte werden in pKi Werte umgewandelt, um so das geometrische Mittel und die 95 % Konfidenzintervalle zu bestimmen. Diese Summenstatistiken werden für einen Datenbericht dann wieder in die Ki Werte umgewandelt.
  • Typische erfindungsgemäße Verbindungen, die bei diesem Assay getestet worden sind, haben einen Ki Wert von weniger als etwa 100 nM zur Blockade einer Oxotremorininhibition einer durch Forskolin mediierten cAMP Akkumulation in CHO-K1 Zellen, die den Rezeptor hM2 exprimieren. So hat beispielsweise die Verbindung von Beispiel 1 einen Ki Wert von weniger als etwa 1 nM.
  • B. Blockade einer durch einen Agonisten mediierten GTPγ[35S] Bindung
  • Bei diesem Assay wird die funktionelle Stärke einer Testverbindung bestimmt durch Messung der Fähigkeit der Testverbindung zur Blockade einer durch Carbachol stimulierten GTPγ[35S] Bindung in CHO-K1 Zellen, die den Rezeptor hM2 exprimieren.
  • Man lässt CHO-K1 Zellen, die den Muscarinrezeptor hM2 stabil exprimieren, in einem Medium wachsen, das aus einem Hams F-12 Medium besteht, welches mit 10 % fötalem Rinderserum und mit 500 μg/ml Geneticin (G-418) supplementiert ist. Sodann werden die Zellen in einem feuchten und 5 % CO2 enthaltenden Inkubator bei 37°C inkubiert. Die Zellen werden bis zur Konfluenz wachsen gelassen und dann mit dPBS + 2 mM EDTA geerntet, worauf sie unter einer Zentrifugalkraft von 250 × g während 10 min pelletisiert werden.
  • Zellen der zentrifugierten Pellets werden in Homogenisationspuffer resuspendiert (10 mM HEPES, 10 mM EDTA, pH 7 bei 4°C). Sodann werden die Zellen unter Verwendung eines Polytron PT-2100 Gewebezerreißgeräts (Kinematica AG) durch sechs jeweils 3 s dauernde Stöße homogenisiert. Hierauf werden die Rohmembranen während 15 min bei 4°C unter einer Zentrifugalkraft von 40000 × g pelletisiert. Schließlich werden die Membranen in einem Assaypuffer resuspendiert (10 mM HEPES, 100 mM NaCl, 10 mM MgCl2, pH 7,4 bei 37°C) und dann bei –80°C eingefroren.
  • Zum Zeitpunkt der Verwendung werden die Membranen aufgetaut und dann im Assaypuffer mit einer Endkonzentration des Zielgewebes von 7 μg Protein pro Vertiefung verdünnt. Sodann werden die Membranen kurz unter Verwendung eines Polytron PT-2100 Gewebezerreißgeräts homogenisiert und schließlich in die Mikrotiterplatten gegeben.
  • Der EC90 Wert (effektive Konzentration für eine 90 %ige maximale Antwort) zur Stimulation der GTPγ[35S] Bindung durch den Agonisten Carbachol wird in jedem Versuch wie folgt bestimmt: 25 μl einer 5fachen Carbacholarbeitsvorratslösung, 25 μl Assaypuffer, der GTPγ[35S] und GDP enthält, 25 μl Membran und 25 μl Assaypuffer werden in die Mikrotiterplatten mit 96 Vertiefungen übertragen. Die Endkonzentration von GTPγ[35S] beträgt 0,07 nM, während die Endkonzentration von GDP bei 3 μM liegt. Sodann wird die Mikrotiterplatte während 60 min bei 37°C inkubiert, bevor alles filtriert wird.
  • Zur Bestimmung der Fähigkeit der Testverbindung zur Inhibition einer durch Carbachol stimulierten GTPγ[35S] Bindung wird jede Vertiefung der 96 Vertiefungen enthaltenden Mikrotiterplatte wie folgt versetzt: 25 μl Assaypuffer mit GTPγ[35S] und GDP, 25 μl einer verdünnten Testverbindung (die wie oben beschrieben hergestellt wird) und 25 μl CHO Zellmembranen, welche den Rezeptor hM2 exprimieren. Anschließend werden die Mikrotiterplatten während 15 min bei 37°C vorinkubiert. Nach der Vorinkubationszeit werden alle Vertiefungen der Mikrotiterplatte mit 25 μl Carbachol mit der Endkonzentration des früher am Tag bestimmten EC90 Werts versetzt. Hierauf werden die Assayplatten weitere 60 min bei 37°C inkubiert.
  • Nach der 60 min dauernden Inkubation von Carbachol werden die Assayplatten über mit 0,5 % Rinderserumalbumin vorbehandelte Glasfaserfiltermatten GF/B unter Verwendung eines Erntegeräts von PerkinElmer für eine Mikrotiterplatte mit 96 Vertiefungen filtriert. Sodann werden die Platten mit eiskaltem Waschpuffer dreimal während 3 s gewaschen und dann an der Luft oder unter Vakuum getrocknet. Hierauf wird jede Vertiefung mit Microscint-20 Scintillationsflüssigkeit (40 μl) versetzt und jede Platte versiegelt, worauf die Radioaktivität auf einem Scintillationszähler TopCount (PerkinElmer) bestimmt wird.
  • Die Stärke der Testverbindungen (IC50) wird unter Verwendung eines iterativen Kurvenfittings (GraphPad Prism 3.0 Software, Einzelstellenwettbewerbskurve) bestimmt. Sodann wird die Inhibitionsdissoziationskonstante (Ki) der Testverbindung mit dem Prismaprogramm bestimmt, wobei im gleichen Versuch auch die Konzentration des Agonisten Carbachol und die effektive Konzentration für eine 50 % Antwort (EC50) bestimmt wird.
  • Die bei diesem Assay getesteten erfindungsgemäßen Verbindungen haben typisch einen Ki Wert von weniger als etwa 100 mM zur Blockade einer durch Carbachol mediierten GTPγ[35S] Bindung. Dabei zeigt die Verbindung von Beispiel 1 beispielsweise einen Ki Wert von weniger als etwa 1 nM.
  • Die Testverbindungen, die bei diesen Assays einen niedrigeren Ki Wert haben, sind stärker wirksame Antagonisten für den Muscarinrezeptor des Subtyps hM2. Diese Assays zeigen daher, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen starke funktionale Antagonisten für den humanen Rezeptorsubtyp M2 sind.
  • Beispiel 120
  • In vivo Assay an der Blase von Ratten
  • Weibliche Sprague-Dawley Ratten (Harlan, Indianapolis, IN) mit einem Gewicht von 200 bis 300 g werden mit Urethan anästhesiert (1,5 g/kg, s.c., Sigma, St. Louis, MO) wobei erforderlichenfalls als Supplement ein Zusatz von 0,25 g/kg s.c. an Urethan erfolgt. Sodann wird das Urethan mit einer Konzentration von 0,25 g/ml verabreicht.
  • Die Ratten werden für die chirurgischen Eingriffe vorbereitet durch eine Rasur des Halses und des Abdomens und durch eine Reinigung dieser Stellen mit Ethanolwischern. Zuerst wird ein Einschnitt an der Ventralfläche gemacht. Hierauf wird ein intravenöser Katheter nach Isolation und Ligation der Femoralvene gesetzt. In die proximal zur Ligation liegende Vene wird ein kleiner Einschnitt gemacht, durch den ein Katheter (Mikro-Renathan-Schlauch, 0,30 mm Innendurchmesser × 0,64 mm Außendurchmesser, Becton Dickinson, Sparks, MD), der mit D5W gefüllt ist, eingesetzt und an Ort und Stelle mit einem 4,0 Seidenfaden festgelegt wird (Ethicon, Johnson and Johnson, Somerville, NJ). Ähnlich wird ein Katheter auch in die Femoralarterie zur Messung der Kardiovaskularparameter eingesetzt. Zur Isolation der Trachea wird eine Trachiotomie durchgeführt und zwischen den beiden Trachealringen ein kleines Loch gemacht. Sodann wird in die Trachea zu den Lungen hin ein Schläuchchen aus PE 205 (1,57 mm Innendurchmesser × 2,08 mm Außendurchmesser, Becton Dickinson, Sparks, MD) eingesetzt. Der Einschnitt am Nacken wird derart mit 9 mm Wundklammern verschlössen, dass die Katheter und das distale Ende des Trachealtubus freibleiben.
  • Anschließend wird ein 3 cm Mittelliniensagitalschnitt in die Hautschichten und die Muskelschichten des unteren Abdomens gemacht. Die Blase und die Ureter werden isoliert und freigelegt durch Gewebezangen. Die Ureter werden ligiert und distal zur Blase festgelegt. Die Blase wird mit einem Schlauch aus PE50 (0,58 mm Innendurchmesser × 0,965 mm Außendurchmesser, Becton Dickinson, Sparks, MD) über die Urethra mit einer Kanüle versetzt. Die Kanüle wird an eine Mikroinfusionspumpe angeschlossen, so dass eine Infusion einer Kochsalzlösung in die Blase durch einen Druckwandler möglich wird (Argon, Athen, TX). Die Kanüle wird an Ort und Stelle mit einer Schnürnaht (4,0 Seidennahtmaterial) gesichert. Zur Sicherstellung einer sauberen Dichtung wird die Kanüle an Ort und Stelle um die externe Urethralöffnung mit einem 2,0 Seidennahtmaterialfaden umwickelt. Nach Zurückversetzung der Blase in die Peritonealhöhle wird die Blase manuell entleert, so dass ihr Inhalt so lange ausfließen kann, bis die Blase leer ist. Hierauf wird der Einschnitt mit 9 mm Wundklammern verschlossen.
  • Nach der chirurgischen Präparation wird die Blase mit Kochsalzlösung unter einer konstanten Geschwindigkeit von 200 μl/min während 5 min oder so lange gefüllt, bis der Blasendruck über 30 mm Hg liegt. Sodann wird die Blase mit einer Unterhaltsinfusion von 5 μl/min gefüllt. Sobald sich rythmische volumeninduzierte Blasenkontraktionen (VIBC) beobachten lassen, wird die Unterhaltsinfusion auf 2 bis 5 μl/min eingestellt. Bei diesem Versuch werden nur Ratten verwendet, die rythmische Blasenkontraktionen mit einer ähnlichen Peakhöhe zeigen. Tiere, die dieses Profil innerhalb von 60 min nicht zeigen, werden durch Asphyxiation mit CO2 euthanasiert.
  • Nach Beobachtung stabiler rythmischer VIBC während wenigstens 30 min während der Unterhaltsinfusion wird intravenös (1 ml/kg) ein Vehikel (D5W) infusiert, worauf die Veränderungen in der VIBC Amplitude (VIBCAmp) während 15 min aufgezeichnet werden. Hierauf wird eine intravenöse Dosis der Testverbindungen verabreicht, wobei die Veränderungen im VIBCAmp während 15 min aufgezeichnet werden. Sodann wird intravenös (1 ml/kg) Atropin (0,1 mg/kg) als eine positive Kontrolle verabreicht, wobei die VIBCAmp und die Daten weitere 15 min aufgezeichnet werden. Bei diesem Versuchsmodell werden wenigstens 4 Dosen der jeweils zu testenden Verbindung in halblogarithmischen Inkrementen geprüft.
  • Alternativ werden nach dem Vehikel zunehmend kumulative intravenöse Dosen der Testverbindung unter Intervallen von 15 min (1 ml/kg) verabreicht und die Veränderungen im VIBCAmp für 15 min aufgezeichnet. In halblogarithmischen Inkrementen werden wenigstens 4 Dosen der Testverbindung verabfolgt.
  • Der mittlere VIBCAmp während der Zeitdauer von 5 bis 15 min nach Verabreichung der Testverbindung und des Atropins wird bestimmt und vom mittleren VIBCAmp während der 5 bis 15 min Zeitdauer nach dem Vehikel subtrahiert, wodurch sich die Veränderung im VIBCAmp ergibt, welche durch die Testverbindung oder das Atropin induziert wird. Die inhibitorischen Effekte der Testverbindung werden auf die Atropinantwort normalisiert, und die dabei erhaltenen Dosis-Antwort-Kurven werden mit einer Logistikgleichung qualifiziert, wodurch sich Schätzwerte von ID50 ergeben, nämlich für die Dosis, die zur Bildung einer maximalen Antwort von 50 % benötigt wird.
  • Bei diesem Assay sind die Verbindungen, die einen niedrigeren ID50 Wert haben, stärker wirksam zur Erniedrigung des Peakkonzentrationsdrucks der Blase. Bei diesem Versuch zeigt das Beispiel 1 einen ID50 Wert von weniger oder gleich als etwa 0,1 mg/kg.
  • Beispiel 121
  • In vivo Salivationsassay an der Ratte
  • Weibliche Sprague-Dawley-Ratten mit einem Gewicht von 200 bis 300 g werden mit Urethan in einer s.c. Menge von 1,5 g/kg (Sigma, St. Louis, MO) anästhesiert, wobei erforderlichenfalls eine Ergänzung durch Urethan in einer s.c. Menge von 0,25 g/kg vorgenommen wird. Das Urethan wird in einer Konzentration von 0,25 g/ml verabreicht.
  • Die Ratten werden auf ihrer dorsalen Seite in einer geneigten Position auf ein Heizkissen gelegt (20° Winkel) Position (Kopf nach unten). In das Maul der Ratten wird ein Tupfer gegeben. Die Testverbindung oder das Vehikel wird intravenös über die Schwanzvene verabreicht. Nach 5 min erfolgt eine subcutane Verabreichung von Oxotremorin (1,0 mg/kg). Sodann wird der Tupfer entfernt und durch einen vorher gewogenen Tupfer ersetzt. Sodann wird 10 min Saliva gesammelt, worauf der Tupfer entfernt und erneut gewogen wird, um so den Ausstoß an Saliva zu bestimmen. Unter Anwendung einer Logistikgleichung mit vier Parametern werden Dosis-Antwort-Kurven ermittelt, wodurch sich Schätzwerte der ID50 ergeben, was der Dosis entspricht, die zur Bildung der maximalen Antwort von 50 % erforderlich ist.
  • Testverbindungen mit einem höheren ID50 Wert bei diesem Assay sind mit einem geringeren Einfluss auf die Salivation verbunden. Bei diesem Assay zeigt die Verbindung des Beispiels 1 einen ID50 Wert von größer oder gleich als etwa 0,9 mg/kg.
  • Durch Vergleich der ID50 Werte, welche beim Rattenblasenassay und beim Rattensalivationsassay bestimmt werden, wird für die getesteten Verbindungen in vivo ein Blasen/Salivations-Selektivitätsverhältnis errechnet. Dabei hat sich überraschend gezeigt, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen selektiv auf die Blase wirken. Bei diesem Assay verfügt die Verbindung von Beispiel 1 über ein ID50 Blasen/Salivations-Selektivitätsverhältnis von über 20. Im Gegensatz dazu zeigen die bekannten Muscarinrezeptorantagonisten Oxybutynin und Tolterodin ein ID50 Blasen/Salivations-Selektivitätsverhältnis von etwa 1,4 bzw. 4,8 bei diesem Versuch.

Claims (39)

  1. Verbindung der Formel I
    Figure 00840001
    worin W, X, Y und Z unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, die besteht aus CH, CR4, N und N → O, mit der Maßgabe, dass wenigstens eine und nicht mehr als zwei der Gruppen W, X, Y und Z für N oder N → O steht, R1 für eine Gruppe der Formel (a) steht -(CH2)a-(O)b-(CH2)c- (a)worin jede Gruppe -CH2- in der Formel (a) und die Gruppe -CH2- zwischen dem Piperidinstickstoffatom und dem Ring, der W, X, Y und Z enthält, in der Formel I optional substituiert ist mit 1 oder 2 Substituenten, die unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die besteht aus C1-C2-Alkyl und Fluor, worin jede Alkylgruppe optional substituiert ist mit 1 bis 3 Fluorsubstituenten, R2 aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C3-C6-Cycloalkyl, -CH2-R5 und -(CH2)x-R6, worin jede Gruppe Alkyl, Alkenyl, Alkinyl und Cycloalkyl optional substituiert ist mit 1 bis 5 Fluorsubstituenten, R3 jeweils unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, die besteht aus Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C3-C6-Cycloalkyl, -CH2-R7 und -(CH2)y-R8, worin jede Gruppe Alkyl, Alkenyl, Alkinyl und Cycloalkyl optional substituiert ist mit 1 bis 5 Fluorsubstituenten, R4 jeweils unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, die besteht aus C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C3-C6-Cycloalkyl, -OR3 und Halogen, oder zwei benachbarte Gruppen R4 verbunden sind unter Bildung von C3-C6-Alkylen, -O-(C2-C4-Alkylen)-, -O-(C1-C4-Alkylen)-O-, -(O)C-CH=CH- oder -CH=CH-C(O)-, oder, falls Z für CR4 steht, dann -OR3 und R4 verbunden sind unter Bildung von -O-(C2-C5-Alkylen)- oder -O-(C1-C5-Alkylen)-O-, worin jede Gruppe Alkyl, Alkylen, Alkenyl, Alkinyl und Cycloalkyl optional substituiert ist mit 1 bis 5 Fluorsubstituenten, R5 und R7 jeweils unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die besteht aus C3-C5-Cycloalkyl, C6-C10-Aryl, -C(O)(C6-C10-Aryl), C2-C9-Heteroaryl, -C(O)(C2-C9-Heteroaryl) und C3-C6-Heterocyclyl, worin die Cycloalkylgruppe optional substituiert ist mit 1 bis 5 Fluorsubstituenten, und die Gruppen Aryl, Heteroaryl und Heterocyclyl optional substituiert sind mit 1 bis 3 Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus Rk und die Gruppen Aryl und Heteroaryl optional weiter substituiert sind mit einer Phenylgruppe, worin die Phenylgruppe optional substituiert ist mit 1 bis 3 Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus Rk, R6 und R8 jeweils unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die besteht aus -OH, -OR9, -SR9, -S(O)R9, -S(O)2R9, -C(O)R9, C3-C5-Cycloalkyl, C6-C10-Aryl, C2-C9-Heteroaryl und C3-C6-Heterocyclyl, worin die Cyclo alkylgruppe optional substituiert ist mit 1 bis 5 Fluorsubstituenten und die Gruppen Aryl, Heteroaryl und Heterocyclyl optional substituiert sind mit 1 bis 3 Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus Rk, R9 jeweils unabhängig aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus C1-C4-Alkyl, C3-C5-Cycloalkyl, C6-C10-Aryl und C2-C9-Heteroaryl, worin die Gruppen Alkyl und Cycloalkyl optional substituiert sind mit 1 bis 5 Fluorsubstituenten und die Gruppen Aryl und Heteroaryl optional substituiert sind mit 1 bis 3 Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus Rk, Ra und Rb jeweils unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die besteht aus C1-C4-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, C2-C4-Alkinyl, C3-C6-Cycloalkyl, Cyano, Halogen, -ORf, -SRf, -S(O)Rf, -S(O)2Rf und -NRgRh, oder zwei benachbarte Gruppen Ra oder zwei benachbarte Gruppen Rh miteinander verbunden sind unter Bildung von C3-C6-Alkylen, -(C2-C4-Alkylen)-O- oder -O-(C1-C4-Alkylen)-O-, worin jede Gruppe Alkyl, Alkylen, Alkenyl, Alkinyl und Cycloalkyl optional substituiert ist mit 1 bis 5 Fluorsubstituenten, Rc und Rd jeweils unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die besteht aus C1-C4-Alkyl und Fluor, worin jede Alkylgruppe optional substituiert ist mit 1 bis 5 Fluorsubstituenten, Re jeweils unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, die besteht aus Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C3-C6-Cycloalkyl, C6-C10-Aryl, C2-C9-Heteroaryl, C3-C6-Heterocyclyl, -CH2-Ri und -CH2CH2-Rj, oder beide Gruppen Re zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, für C3-C6-Heterocyclyl stehen, worin jede Gruppe Alkyl, Alkenyl, Alkinyl und Cycloalkyl optional substituiert ist mit 1 bis 5 Fluorsubstituenten, und jede Gruppe Aryl, Heteroaryl und Heterocyclyl optional substituiert ist mit 1 bis 3 Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus Rk, Rf jeweils unabhängig aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, C2-C4-Alkinyl und C3-C6-Cycloalkyl, worin jede Gruppe Alkyl, Alkenyl, Alkinyl und Cycloalkyl optional substituiert ist mit 1 bis 5 Fluorsubstituenten, Rg und Rh jeweils unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die besteht aus Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, C2-C4-Alkinyl und C3-C6-Cycloalkyl, oder Rg und Rh zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, C3-C6-Heterocyclyl bilden, worin jede Gruppe Alkyl, Alkenyl, Alkinyl und Cycloalkyl optional substituiert ist mit 1 bis 5 Fluorsubstituenten und die Heterocyclylgruppe optional substituiert ist mit 1 bis 3 Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus C1-C4-Alkyl und Fluor, Ri jeweils unabhängig aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus C3-C6-Cycloalkyl, C6-C10-Aryl, C2-C9-Heteroaryl und C3-C6-Heterocyclyl, worin die Gruppen Aryl, Cycloalkyl, Heteroaryl und Heterocyclyl optional substituiert sind mit 1 bis 3 Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus Rk, Rj jeweils unabhängig aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus C3-C6-Cycloalkyl, C6-C10-Aryl, C2-C9-Heteroaryl, C3-C6-Heterocyclyl, -OH, -O(C1-C6-Alkyl), -O(C3-C6-Cycloalkyl), -O(C6-C10-Aryl), -O(C2-C9-Heteroaryl), -S(C1-C6-Alkyl), -S(O)(C1-C6-Alkyl), -S(O)2(C1-C6-Alkyl), -S(C3-C6-Cycloalkyl), -S(O)(C3-C6)-Cycloalkyl), -S(O)2(C3C6-Cycloalkyl), -S(C6-C10-Aryl), -S(O)(C6-C10-Aryl), -S(O)2(C6-C10-Aryl), -S(C2-C9-Heteroaryl), -S(O)(C2-C9-Heteroaryl) und -S(O)2(C2-C9-Heteroaryl), worin jede Alkylgruppe optional substituiert ist mit 1 bis 5 Fluorsubstituenten und jede Gruppe Aryl, Cycloalkyl, Heteroaryl und Heterocyclyl optional substituiert ist mit 1 bis 3 Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus Rk, Rk jeweils unabhängig aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus C1-C4-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, C2-C4-Alkinyl, Cyano, Halogen, -ORf, -SRf, -S(O)Rf, -S(O)2Rf und -NRgRh, oder zwei benachbarte Gruppen Rk miteinander verbunden sind unter Bildung von C3-C6-Alkylen, -(C2-C4-Alkylen)-O- oder -O-(C1-C4-Alkylen)-O-, worin jede Gruppe Alkyl, Alkylen, Alkenyl und Alkinyl optional substituiert ist mit 1 bis 5 Fluorsubstituenten, a für eine ganze Zahl von 2 bis 7 steht, b für 0 oder 1 steht, c für eine ganze Zahl von 2 bis 7 steht, mit der Maßgabe, dass a + b + c für 7, 8 oder 9 steht, m für eine ganze Zahl von 0 bis 3 steht, n für eine ganze Zahl von 0 bis 3 steht, p für 1 oder 2 steht, q für eine ganze Zahl von 0 bis 4 steht, r für eine ganze Zahl von 0 bis 4 steht, x für eine ganze Zahl von 2 bis 4 steht, und y für eine ganze Zahl von 2 bis 4 steht, oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz oder Solvat oder Stereoisomer der Verbindung der Formel I.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, worin R1 aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus -(CH2)-, -(CH2)8-, -(CH2)9-, -(CH2)2-O-(CH2)4-, -(CH2)2-O-(CH2)5-, -(CH2)2-O-(CH2)6-, -(CH2)3-O-(CH2)3-, -(CH2)3-O-(CH2)4-, -(CH2)3-O-(CH2)5-, -(OH2)4-O-(CH2)2-, -(CH2)4-O-(CH2)3-, -(CH2)4-O-(CH2)4-, -(CH2)5-O-(CH2)2-, -(CH2)5-O-(CH2)3- und -(CH2)6-O-(CH2)2-.
  3. Verbindung nach Anspruch 2, worin R1 steht für -(CH2)7-, -(CH2)8-, -(CH2)9-, -(CH2)3-O-(CH2)3- oder -(CH2)4-O-(CH2)4-.
  4. Verbindung nach Anspruch 3, worin R1 für -(CH2)7- steht.
  5. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, worin R2 für C1-C4-Alkyl steht, worin die Alkylgruppe optional substituiert ist mit 1 bis 3 Fluorsubstituenten.
  6. Verbindung nach Anspruch 5, worin R2 ausgewählt ist aus der Gruppe, die besteht aus Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl und Isobutyl.
  7. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, worin R2 für -CH2-R5 steht.
  8. Verbindung nach Anspruch 7, worin R2 aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus: (a) -CH2-(C3-C5-Cycloalkyl), worin die Oycloalkylgruppe optional substituiert ist mit 1 bis 3 Fluorsubstituenten, (b) -CH2-(Phenyl), worin die Phenylgruppe optional substituiert ist mit 1 bis 3 Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus Rk, (c) -CH2-(Naphthyl), worin die Naphthylgruppe optional substituiert ist mit 1 bis 3 Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus Rk, (d) -CH2-(Biphenyl), worin jeder Phenylring der Biphenylgruppe optional substituiert ist mit 1 bis 3 Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus Rk, (e) -CH2-(Pyridyl), worin die Pyridylgruppe optional substituiert ist mit 1 bis 3 Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus Rk, und (f) -CH2C(O)-(Phenyl), worin der Phenylring der Phenacylgruppe optional substituiert ist mit 1 bis 3 Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus Rk.
  9. Verbindung nach Anspruch 8, worin R2 unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, die besteht aus Cyclopropylmethyl, Cyclobutylmethyl, Cyclopentylmethyl, Benzyl-4-Cyanobenzyl, 4-Methylbenzyl, 4-Trifluormethoxybenzyl, 4-Difluormethoxybenzyl, 4-Thiomethoxybenzyl, 4-Methansulfonylbenzyl, 4-tert-Butylbenzyl, 4-Phenylbenzyl, Pyridyl-2-ylmethyl, Pyrid-3-ylmethyl, Naphth-2-ylmethyl, 3-Cyanophenacyl und 3,4-Ethylendioxyphenacyl.
  10. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, worin R2 für -(CH2)x-R6 steht, worin x für 2, 3 oder 4 steht.
  11. Verbindung nach Anspruch 10, worin R2 aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus: (a) -(CH2)x-OH, (b) -(CH2)x-O(C1-C4-Alkyl), worin die Alkylgruppe optional substituiert ist mit 1 bis 3 Fluorsubstituenten, (c) -(CH2)x-S(C1-C4-Alkyl, -(CH2)x-S(O)(C1-C4-Alkyl) oder -(CH2)x-S(O)2(C1-C4-Alkyl), worin die Alkylgruppe optional substituiert ist mit 1 bis 3 Fluorsubstituenten, (d) -(CH2)x-(Phenyl), worin die Phenylgruppe optional substituiert ist mit 1 bis 3 Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus Rk, (e) -(CH2)x-(O-Phenyl), worin die Phenylgruppe optional substituiert ist mit 1 bis 3 Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus Rk, (f) -(CH2)x-(Naphthyl), worin die Naphthylgruppe optional substituiert ist mit 1 bis 3 Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus Rk, und (g) -(CH2)x-(Indolyl), worin die Indolylgruppe optional substituiert ist mit 1 bis 3 Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus Rk.
  12. Verbindung nach Anspruch 11, worin R2 aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus 2-Hydroxyethyl, 2-Methoxyethyl, 2-(Methylthio)ethyl, 2-Ethoxyethyl, 2-(Ethylthio)ethyl, 2-(2,2,2-Trifluorethoxy)ethyl, 2-Phenethyl, 2-(Naphth-1-yl)ethyl, 2-(Indol-3-yl)ethyl, 3-Hydroxypropyl, 3-Methoxypropyl, 3-Ethoxypropyl, 3-Phenylpropyl und 3-Phenoxypropyl.
  13. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, worin R2 steht für Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, Cyclopropylmethyl oder 2-Hydroxyethyl.
  14. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 13, worin jedes R3 unabhängig aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, Cyclopropylmethyl und 2-Hydroxyethyl, worin jede Alkylgruppe optional substituiert ist mit 1 bis 5 Fluorsubstituenten.
  15. Verbindung nach Anspruch 14, worin jedes R3 unabhängig aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus Wasserstoff, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, 1,3-Difluorprop-2-yl, 1,1,3-Trifluorprop-2-yl und 1,1,3,3-Tetrafluorprop-2-yl.
  16. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 15, worin R4 unabhängig aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus C1-C4-Alkyl, -OR3 und Halogen, worin die Alkylgruppe optional substituiert ist mit 1 bis 5 Fluorsubstituenten.
  17. Verbindung nach Anspruch 16, worin R4 für Methyl, -OR3, Fluor oder Chlor steht.
  18. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 17, worin W, X, Y und Z wie folgt definiert sind: (a) W ist N, X ist CH, Y ist CH und Z ist CH, (b) W ist CH oder CR4, X ist N, Y ist CH und Z ist CH, (c) W ist CH oder CR4, X ist CH, Y ist N und Z ist CH, (d) W ist CH oder CR4, X ist CH, Y ist CH und Z ist N, oder (e) W ist CH, X ist N, Y ist CH und Z ist CH.
  19. Verbindung nach Anspruch 18, worin W für CH, X für N, Y für CH und Z für CH steht.
  20. Verbindung der Formel II:
    Figure 00880001
    worin W, X, Y, Z, R1, R2 und R3 wie in einem der Ansprüche 1 bis 19 definiert sind, oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz oder Solvat oder Stereoisomer hiervon.
  21. Verbindung nach Anspruch 20, worin R1 steht für -(CH2)7-, -(CH2)8-, -(CH2)9-, -(CH2)3-O-(CH2)3- oder -(CH2)4-O-(CH2)4-.
  22. Verbindung nach Anspruch 21, worin R2 für C1-C4-Alkyl steht, worin die Alkylgruppe optional substituiert ist mit 1 bis 3 Fluorsubstituenten.
  23. Verbindung nach Anspruch 22, worin jedes R3 unabhängig aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, Cyclopropylmethyl und 2-Hydroxyethyl, worin jede Alkylgruppe optional substituiert ist mit 1 bis 5 Fluorsubstituenten.
  24. Verbindung nach Anspruch 23, worin R1 für -(CH2)7- steht, R2 unabhängig aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl und Isobutyl, und R3 jeweils unabhängig aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus Wasserstoff, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, 1,3-Difluorprop-2-yl, 1,1,3-Trifluorprop-2-yl und 1,1,3,3-Tetrafluorprop-2-yl.
  25. Verbindung der Formel III:
    Figure 00890001
    worin R1, R2 und R3 wie in einem der Ansprüche 1 bis 15 definiert sind, oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz oder Solvat oder Stereoisomer hiervon.
  26. Verbindung nach Anspruch 25, worin R1 steht für -(CH2)7-, -(CH2)8-, -(CH2)9-, -(CH2)3-O-(CH2)3- oder -(CH2)4-O-(CH2)4-.
  27. Verbindung nach Anspruch 26, worin R2 für C1-C4-Alkyl steht, worin die Alkylgruppe optional substituiert ist mit 1 bis 3 Fluorsubstituenten.
  28. Verbindung nach Anspruch 27, worin jedes R3 unabhängig aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, Cyclopropylmethyl und 2-Hydroxyethyl, worin jede Alkylgruppe optional substituiert ist mit 1 bis 5 Fluorsubstituenten.
  29. Verbindung nach Anspruch 28, worin R1 für -(CH2)7- steht, R2 unabhängig aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl und Isobutyl, und R3 unabhängig aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus Wasserstoff, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, 1,3-Difluorprop-2-yl, 1,1,3-Trifluorprop-2-yl und 1,1,3,3-Tetrafluorprop-2-yl.
  30. Verbindung nach Anspruch 1, worin die Verbindung aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus: 4-{N-[7-(3-(S)-1-Carbamoyl-1,1-diphenylmethyl)pyrrolidin-1-yl)hept-1-yl]-N-(isopropyl)amino}-1-(4-methoxypyrid-3-ylmethyl)piperidin, 4-{N-[7-(3-(S)-1-Carbamoyl-1,1-diphenylmethyl)pyrrolidin-1-yl)-4-oxahept-1-yl]-N-(isopropyl)amino}-1-(4-methoxypyrid-3-ylmethyl)piperidin, 4-{N-[7-(3-(S)-1-Carbamoyl-1,1-diphenylmethyl)pyrrolidin-1-yl)-3-oxahept-1-yl]-N-(isopropyl)amino}-1-(4-methoxypyrid-3-ylmethyl)piperidin, 4-{N-[7-(3-(S)-1-Carbamoyl-1,1-diphenylmethyl)pyrrolidin-1-yl)hept-1-yl]-N-(ethyl)amino}-1-(2-methoxypyrid-3-ylmelhyl)piperidin, 4-{N-[7-(3-(S)-1-Carbamoyl-1,1-diphenylmethyl)pyrrolidin-1-yl)hept-1-yl}-N-(ethyl)amino}-1-(3-methoxypyrid-2-ylmethyl)piperidin, 4-{N-[7-(3-(S)-1-Carbamoyl-1,1-diphenylmethyl)pyrrolidin-1-yl)hept-1-yl]-N-(ethyl)amino}-1-(4-methoxypyrid-3-ylmethyl)piperidin, 4-{N-[7-(3-(S)-1-Carbamoyl-1,1-diphenylmethyl)pyrrolidin-1-yl)-4-oxahept-1-yl]-N-(ethyl)amino}-1-(4-methoxypyrid-3-ylmethyl)piperidin, 4-{N-[8-(3-(S)-1-Carbamoyl-1,1-diphenylmethyl)pyrrolidin-1-yl)oct-1-yl]-N-(ethyl)amino}-1-(4-methoxypyrid-3-ylmethyl)piperidin, 4-{N-[9-(3-(S)-1-Carbamoyl-1,1-diphenylmethyl)pyrrolidin-1-yl)non-1-yl]-N-(ethyl)amino}-1-(4-methoxypyrid-3-ylmethyl)piperidin, 4-{N-[7-(3-(S)-1-Carbamoyl-1,1-diphenylmethyl)pyrrolidin-1-yl)-3-oxahept-1-yl]-N-(ethyl)amino}-1-(4-methoxypyrid-3-ylmethyl)piperidin, 4-{N-[8-(3-(S)-1-Carbamoyl-1,1-diphenylmethyl)pyrrolidin-1-yl)-3-oxaoct-1-yl]-N-(ethyl)amino}-1-(4-methoxypyrid-3-ylmethyl)piperidin, 4-{N-[9-(3-(S)-1-Carbamoyl-1,1-diphenylmethyl)pyrrolidin-1-yl)-3-oxanon-1-yl]-N-(ethyl)amino}-1-(4-methoxypyrid-3-ylmethyl)piperidin, 4-{N-[8-(3-(S)-1-Carbamoyl-1,1-diphenylmethyl)pyrrolidin-1-yl)-4-oxaoct-1-yl]-N-(ethyl)amino}-1-(4-methoxypyrid-3-ylmethyl)piperidin, 4-{N-[9-(3-(S)-1-Carbamoyl-1,1-diphenylmethyl)pyrrolidin-1-yl)-4-oxanon-1-yl]-N-(ethyl)amino}-1-(4-methoxypyrid-3-ylmethyl)piperidin, 4-{N-[7-(3-(S)-1-Carbamoyl-1,1-diphenylmethyl)pyrrolidin-1-yl)-5-oxahept-1-yl]-N-(ethyl)amino}-1-(4-methoxypyrid-3-ylmethyl)piperidin, 4-{N-[8-(3-(S)-1-Carbamoyl-1,1-diphenyimethyl)pyrrolidin-1-yl)-5-oxaoct-1-yl]-N-(ethyl)amino}-1-(4-methoxypyrid-3-ylmethyl)piperidin, 4-{N-[9-(3-(S)-1-Carbamoyl-1,1-diphenylmethyl)pyrrolidin-1-yl)-5-oxanon-1-yl]-N-(ethyl)amino}-1-(4-methoxypyrid-3-ylmethyl)piperidin, 4-{N-[8-(3-(S)-1-Carbamoyl-1,1-diphenylmethyl)pyrrolidin-1-yl)-6-oxaoct-1-yl]-N-(ethyl)amino}-1-(4-methoxypyrid-3-ylmethyl)piperidin, 4-{N-[9-(3-(S)-1-Carbamoyl-1,1-diphenylmethyl)pyrrolidin-1-yl)-6-oxanon-1-yl]-N-(ethyl)amino}-1-(4-methoxypyrid-3-ylmethyl)piperidin, 4-{N-[9-(3-(S)-1-Carbamoyl-1,1-diphenylmethyl)pyrrolidin-1-yl)-7-oxanon-1-yl]-N-(ethyl)amino}-1-(4-methoxypyrid-3-ylmethyl)piperidin, 4-{N-[7-(3-(S)-1-Carbamoyl-1,1-diphenylmethyl)pyrrolidin-1-yl)hept-1-yl]-N-(prop-1-yl)amino}-1-(4-methoxypyrid-3-ylmethyl)piperidin, 4-{N-[8-(3-(S)-1-Carbamoyl-1,1-diphenylmethyl)pyrrolidin-1-yl)oct-1-yl]-N-(prop-1-yl)amino}-1-(4-methoxypyrid-3-ylmethyl)piperidin, 4-{N-[9-(3-(S)-1-Carbamoyl-1,1-diphenylmethyl)pyrrolidin-1-yl)non-1-yl]-N-(prop-1-yl)amino}-1-(4-methoxypyrid-3-ylmethyl)piperidin, 4-{N-[7-(3-(S)-1-Carbamoyl-1,1-diphenylmethyl)pyrrolidin-1-yl)-3-oxahept-1-yl]-N-(prop-1-yl)amino}-1-(4-methoxypyrid-3-ylmethyl)piperidin, 4-{N-[8-(3-(S)-1-Carbamoyl-1,1-diphenylmethyl)pyrrolidin-1-yl)-3-oxaoct-1-yl]-N-(prop-1-yl)amino}-1-(4-methoxypyrid-3-ylmethyl)piperidin, 4-{N-[9-(3-(S)-1-Carbamoyl-1,1-diphenylmethyl)pyrrolidin-1-yl)-3-oxanon-1-yl]-N-(prop-1-yl)amino}-1-(4-methoxypyrid-3-ylmethyl)piperidin, 4-{N-[7-(3-(S)-1-Carbamoyl-1,1-diphenylmethyl)pyrrolidin-1-yl)-4-oxahept-1-yl]-N-(prop-1-yl)amino}-1-(4-methoxypyrid-3-ylmethyl)piperidin, 4-{N-[8-(3-(S)-1-Carbamoyl-1,1-diphenylmethyl)pyrrolidin-1-yl)-4-oxaoct-1-yl]-N-(prop-1-yl)amino}-1-(4-methoxypyrid-3-ylmethyl)piperidin, 4-{N-[9-(3-(S)-1-Carbamoyl-1,1-diphenylmethyl)pyrrolidin-1-yl)-4-oxanon-1-yl]-N-(prop-1-yl)amino}-1-(4-methoxypyrid-3-ylmethyl)piperidin, 4-{N-[7-(3-(S)-1-Carbamoyl-1,1-diphenylmethyl)pyrrolidin-1-yl)-5-oxahept-1-yl]-N-(prop-1-yl)amino}-1-(4-methoxypyrid-3-ylmethyl)piperidin, 4-{N-[8-(3-(S)-1-Carbamoyl-1,1-diphenylmethyl)pyrrolidin-1-yl)-5-oxaoct-1-yl]-N-(prop-1-yl)amino}-1-(4-methoxypyrid-3-ylmethyl)piperidin, 4-{N-[9-(3-(S)-1-Carbamoyl-1,1-diphenylmethyl)pyrrolidin-1-yl)-5-oxanon-1-yl]-N-(prop-1-yl)amino}-1-(4-methoxypyrid-3-ylmethyl)piperidin, 4-{N-[8-(3-(S)-1-Carbamoyl-1,1-diphenylmethyl)pyrrolidin-1-yl)-6-oxaoct-1-yl]-N-(prop-1-yl)amino}-1-(4-methoxypyrid-3-ylmethyl)piperidin, 4-{N-[9-(3-(S)-1-Carbamoyl-1,1-diphenylmethyl)pyrrolidin-1-yl)-6-oxanon-1-yl]-N-(prop-1-yl)amino}-1-(4-methoxypyrid-3-ylmethyl)piperidin, 4-{N-[9-(3-(S)-1-Carbamoyl-1,1-diphenylmethyl)pyrrolidin-1-yl)-7-oxanon-1-yl]-N-(prop-1-yl)amino}-1-(4-methoxypyrid-3-ylmethyl)piperidin, 4-{N-[7-(3-(S)-1-Carbamoyl-1,1-diphenylmethyl)pyrrolidin-1-yl)hept-1-yl]-N-(isopropyl)amino)-1-(4-n-proporypyrid-3-ylmethyl)piperidin, 4-{N-[7-(3-(S)-1-Carbamoyl-1,1-diphenylmethyl)pyrrolidin-1-yl)hept-1-yl]-N-(isopropyl)amino}-1-(4-isopropoxypyrid-3-ylmethyl)piperidin, 4-{N-[7-(3-(S)-1-Carbamoyl-1,1-diphenylmethyl)pyrrolidin-1-yl)hept-1-yl]-N-(isopropyl)amino}-1-(4-cyclopropyl-methoxypyrid-3-ylmethyl)piperidin, 4-{N-[7-(3-(S)-1-Carbamoyl-1,1-diphenylmethyl)pyrrolidin-1-yl)hept-1-yl]-N-(isopropyl)amino}-1-{4-(2-hydroxyethoxy)pyrid-3-ylmethyl)piperidin, 4-{N-[7-(3-(S)-1-Carbamoyl-1,1-diphenylmethyl)pyrrolidin-1-yl)hept-1-yl]-N-(isopropyl)amino}-1-(4-isobutoxypyrid-3-ylmethyl)piperidin, 4-{N-[7-(3-(S)-1-Carbamoyl-1,1-diphenylmethyl)pyrrolidin-1-yl)hept-1-yl]-N-(isopropyl)amino}-1-(2,4-dimethoxypyrid-3-ylmethyl)piperidin, 4-{N-[7-(3-(S)-1-Carbamoyl-1,1-diphenylmethyl)pyrrolidin-1-yl)hept-1-yl]-N-(isopropyl)amino}-1-(2-fluor-4-methoxypyrid-3-ylmethyl)piperidin, 4-{N-[7-(3-(S)-1-Carbamoyl-1,1-diphenylmethyl)pyrrolidin-1-yl)hept-1-yl]-N-(isopropyl)amino}-1-(2-chlor-4-methoxypyrid-3-ylmethyl)piperidin, 4-{N-[7-(3-(S)-1-Carbamoyl-1,1-diphenylmethyl)pyrrolidin-1-yl)hept-1-yl]-N-(isopropyl)amino}-1-(2-methyl-4-methoxypyrid-3-ylmethyl)piperidin, 4-{N-[8-(3-(S)-1-Carbamoyl-1,1-diphenylmethyl)pyrrolidin-1-yl)oct-1-yl]-N-(isopropyl)amino}-1-(4-methoxypyrid-3-ylmethyl)piperidin, 4-{N-[9-(3-(S)-1-Carbamoyl-1,1-diphenylmethyl)pyrrolidin-1-yl)non-1-yl]-N-(isopropyl)amino}-1-(4-methoxypyrid-3-ylmethyl)piperidin, 4-{N-[7-(3-(S)-1-Carbamoyl-1,1-diphenylmethyl)pyrrolidin-1-yl)hept-1-yl]-N-(isopropyl)amino}-1-(3-methoxypyrid-2-ylmethyl)piperidin, 4-{N-[8-(3-(S)-1-Carbamoyl-1,1-diphenylmethyl)pyrrolidin-1-yl)oct-1-yl]-N-(isopropyl)amino}-1-(3-methoxypyrid-2-ylmethyl)piperidin, 4-{N-[9-(3-(S)-1-Carbamoyl-1,1-diphenylmethyl)pyrrolidin-1-yl)non-1-yl]-N-(isopropyl)amino}-1-(3-methoxypyrid-2-ylmethyl)piperidin, 4-{N-[7-(3-(S)-1-Carbamoyl-1,1-diphenylmethyl)pyrrolidin-1-yl)hept-1-yl]-N-(isopropyl)amino}-1-(3-methoxypyrid-4-ylmethyl)piperidin, 4-{N-[8-(3-(S)-1-Carbamoyl-1,1-diphenylmethyl)pyrrolidin-1-yl)oct-1-yl]-N-(isopropyl)amino}-1-(3-methoxypyrid-4-ylmethyl)piperidin, 4-{N-[9-(3-(S)-1-Carbamoyl-1,1-diphenylmethyl)pyrrolidin-1-yl)non-1-yl]-N-(isopropyl)amino}-1-(3-methoxypyrid-4-ylmethyl)piperidin, 4-{N-[7-(3-(S)-1-Carbamoyl-1,1-diphenylmethyl)pyrrolidin-1-yl)hept-1-yl]-N-(isopropyl)amino}-1-(2-methoxypyrid-3-ylmethyl)piperidin, 4-{N-[8-(3-(S)-1-Carbamoyl-1,1-diphenylmethyl)pyrrolidin-1-yl)oct-1-yl]-N-(isopropyl)amino}-1-(2-methoxypyrid-3-ylmethyl)piperidin, 4-{N-[9-(3-(S)-1-Carbamoyl-1,1-diphenylmethyl)pyrrolidin-1-yl)non-1-yl]-N-(isopropyl)amino}-1-(2-methoxypyrid-3-ylmethyl)piperidin, 4-{N-[7-(3-(S)-1-Carbamoyl-1,1-diphenylmethyl)pyrrolidin-1-yl)-3-oxahept-1-yl]-N-(isopropyl)amino}-1-(4-methoxypyrid-3-ylmethyl)piperidin, 4-{N-[8-(3-(S)-1-Carbamoyl-1,1-diphenylmethyl)pyrrolidin-1-yl)-3-oxaoct-1-yl]-N-(isopropyl)amino}-1-(4-methoxypyrid-3-ylmethyl)piperidin, 4-{N-[9-(3-(S)-1-Carbamoyl-1,1-diphenylmethyl)pyrrolidin-1-yl)-3-oxanon-1-yl]-N-(isopropyl)amino}-1-(4-methoxypyrid-3-ylmethyl)piperidin, 4-{N-[7-(3-(S)-1-Carbamoyl-1,1-diphenylmethyl)pyrrolidin-1-yl)-4-oxahep-1-yl]-N-(isopropyl)amino}-1-(4-methoxypyrid-3-ylmethyl)piperidin, 4-{N-[9-(3-(S)-1-Carbamoyl-1,1-diphenylmethyl)pyrrolidin-1-yl)-4-oxanon-1-yl]-N-(isopropyl)amino}-1-(4-methoxypyrid-3-ylmethyl)piperidin, 4-{N-[8-(3-(S)-1-Carbamoyl-1,1-diphenylmethyl)pyrrolidin-1-yl)-5-oxaoct-1-yl]-N-(isopropyl)amino}-1-(4-methoxypyrid-3-ylmethyl)piperidin, 4-{N-[9-(3-(S)-1-Carbamoyl-1,1-diphenylmethyl)pyrrolidin-1-yl)-5-oxanon-1-yl]-N-(isopropyl)amino}-1-(4-methoxypyrid-3-ylmethyl)piperidin, 4-{N-[8-(3-(S)-1-Carbamoyl-1,1-diphenylmethyl)pyrrolidin-1-yl)-6-oxaoct-1-yl]-N-(isopropyl)amino}-1-(4-methoxypyrid-3-ylmethyl)piperidin, 4-{N-[9-(3-(S)-1-Carbamoyl-1,1-diphenylmethyl)pyrrolidin-1-yl)-6-oxanon-1-yl]-N-(isopropyl)amino}-1-(4-methoxypyrid-3-ylmethyl)piperidin, 4-{N-[9-(3-(S)-1-Carbamoyl-1,1-diphenylmethyl)pyrrolidin-1-yl)-7-oxanon-1-yl]-N-(isopropyl)amino}-1-(4-methoxypyrid-3-ylmethyl)piperidin, 4-{N-[7-(3-(S)-1-Carbamoyl-1,1-diphenylmethyl)pyrrolidin-1-yl)hept-1-yl]-N-(cyclopropylmethyl)amino}-1-(4-methoxypyrid-3-ylmethyl)piperidin, 4-{N-[8-(3-(S)-1-Carbamoyl-1,1-diphenylmethyl)pyrrolidin-1-yl)oct-1-yl]-N-(cyclopropylmethyl)amino}-1-(4-methoxypyrid-3-ylmethyl)piperidin, 4-{N-[9-(3-(S)-1-Carbamoyl-1,1-diphenylmethyl)pyrrolidin-1-yl)non-1-yl]-N-(cyclopropylmethyl)amino}-1-(4-methoxypyrid-3-ylmethyl)piperidin, 4-{N-[7-(3-(S)-1-Carbamoyl-1,1-diphenylmethyl)pyrrolidin-1-yl)-3-oxahept-1-yl]-N-(cyclopropylmethyl)amino}-1-(4-methoxypyrid-3-ylmethyl)piperidin, 4-{N-[8-(3-(S)-1-Carbamoyl-1,1-diphenylmethyl)pyrrolidin-1-yl)-3-oxaoct-1-yl]-N-(cyclopropylmethyl)amino}-1-(4-methoxypyrid-3-ylmethyl)piperidin, 4-{N-[9-(3-(S)-1-Carbamoyl-1,1-diphenylmethyl)pyrrolidin-1-yl)-3-oxanon-1-yl]-N-(cyclopropylmethyl)amino}-1-(4-methoxypyrid-3-ylmethyl)piperidin, 4-{N-[7-(3-(S)-1-Carbamoyl-1,1-diphenylmethyl)pyrrolidin-1-yl)-4-oxahept-1-yl]-N-(cyclopropylmethyl)amino}-1-(4-methoxypyrid-3-ylmethyl)piperidin, 4-{N-[8-(3-(S)-1-Carbamoyl-1,1-diphenylmethyl)pyrrolidin-1-yl)-4-oxaoct-1-yl]-N-(cyclopropylmethyl)amino}-1-(4-methoxypyrid-3-ylmethyl)piperidin, 4-{N-[9-(3-(S)-1-Carbamoyl-1,1-diphenylmethyl)pyrrolidin-1-yl)-4-oxanon-1-yl]-N-(cyclopropylmethyl)amino}-1-(4-methoxypyrid-3-ylmethyl)piperidin, 4-{N-[7-(3-(S)-1-Carbamoyl-1,1-diphenylmethyl)pyrrolidin-1-yl)-5-oxahept-1-yl]-N-(cyclopropylmethyl)amino}-1-(4-methoxypyrid-3-ylmethyl)piperidin, 4-{N-[8-(3-(S)-1-Carbamoyl-1‚1-diphenylmethyl)pyrrolidin-1-yl)-5-oxaoct-1-yl]-N-(cyclopropylmethyl)amino}-1-(4-methoxypyrid-3-ylmethyl)piperidin, 4-{N-[9-(3-(S)-1-Carbamoyl-1,1-diphenylmethyl)pyrrolidin-1-yl)-5-oxanon-1-yl]-N-(cyclopropylmethyl)amino}-1-(4-methoxypyrid-3-ylmethyl)piperidin, 4-{N-[8-(3-(S)-1-Carbamoyl-1,1-diphenylmethyl)pyrrolidin-1-yl)-6-oxaoct-1-yl]-N-(cyclopropylmethyl)amino}-1-(4-methoxypyrid-3-ylmethyl)piperidin, 4-{N-[9-(3-(S)-1-Carbamoyl-1,1-diphenylmethyl)pyrrolidin-1-yl)-6-oxanon-1-yl]-N-(cyclopropylmethyl)amino}-1-(4-methoxypyrid-3-ylmethyl)piperidin, 4-{N-[9-(3-(S)-1-Carbamoyl-1,1-diphenylmethyl)pyrrolidin-1-yl)-7-oxanon-1-yl]-N-(cyclopropylmethyl)amino}-1-(4-methoxypyrid-3-ylmethyl)piperidin, 4-{N-[7-(3-(S)-1-Carbamoyl-1,1-diphenylmethyl)pyrrolidin-1-yl)hept-1-yl]-N-(2-hydroxyethyl)amino}-1-(4-methoxypyrid-3-ylmethyl)piperidin, 4-{N-[8-(3-(S)-1-Carbamoyl-1,1-diphenylmethyl)pyrrolidin-1-yl)oct-1-yl]-N-(2-hydroxyethyl)amino}-1-(4-methoxypyrid-3-ylmethyl)piperidin, 4-{N-[9-(3-(S)-1-Carbamoyl-1,1-diphenylmethyl)pyrrolidin-1-yl)non-1-yl]-N-(2-hydroxyethyl)amino}-1-(4-methoxypyrid-3-ylmethyl)piperidin, 4-{N-[7-(3-(S)-1-Carbamoyl-1,1-diphenylmethyl)pyrrolidin-1-yl)-3-oxahept-1-yl]-N-(2-hydroxyethyl)amino}-1-(4-methoxypyrid-3-ylmethyl)piperidin, 4-{N-[8-(3-(S)-1-Carbamoyl-1,1-diphenylmethyl)pyrrolidin-1-yl)-3-oxaoct-1-yl]-N-(2-hydroxyethyl)amino}-1-(4-methoxypyrid-3-ylmethyl)piperidin, 4-{N-[9-(3-(S)-1-Carbamoyl-1‚1-diphenylmethyl)pyrrolidin-1-yl)-3-oxanon-1-yl]-N-(2-hydroxyethyl)amino}-1-(4-methoxypyrid-3-ylmethyl)piperidin, 4-{N-[7-(3-(S)-1-Carbamoyl-1‚1-diphenylmethyl)pyrrolidin-1-yl)-4-oxahept-1-yl]-N-(2-hydroxyethyl)amino}-1-(4-methoxypyrid-3-ylmethyl)piperidin, 4-{N-[8-(3-(S)-1-Carbamoyl-1,1-diphenylmethyl)pyrrolidin-1-yl)-4-oxaoct-1-yl]-N-(2-hydroxyethyl)amino}-1-(4-methoxypyrid-3-ylmethyl)piperidin, 4-{N-[9-(3-(S)-1-Carbamoyl-1,1-diphenylmethyl)pyrrolidin-1-yl)-4-oxanon-1-yl]-N-(2-hydroxyethyl)amino}-1-(4-methoxypyrid-3-ylmethyl)piperidin, 4-{N-[7-(3-(S)-1-Carbamoyl-1,1-diphenylmethyl)pyrrolidin-1-yl)-5-oxahept-1-yl]-N-(2-hydroxyethyl)amino}-1-(4-methoxypyrid-3-ylmethyl)piperidin, 4-{N-[8-(3-(S)-1-Carbamoyl-1,1-diphenylmethyl)pyrrolidin-1-yl)-5-oxaoct-1-yl]-N-(2-hydroxyethyl)amino}-1-(4-methoxypyrid-3-ylmethyl)piperidin, 4-{N-[9-(3-(S)-1-Carbamoyl-1,1-diphenylmethyl)pyrrolidin-1-yl)-5-oxanon-1-yl]-N-(2-hydroxyethyl)amino}-1-(4-methoxypyrid-3-ylmethyl)piperidin, 4-{N-[8-(3-(S)-1-Carbamoyl-1,1-diphenylmethyl)pyrrolidin-1-yl)-6-oxaoct-1-yl]-N-(2-hydroxyethyl)amino}-1-(4-methoxypyrid-3-ylmethyl)piperidin, 4-{N-[9-(3-(S)-1-Carbamoyl-1,1-diphenylmethyl)pyrrolidin-1-yl)-6-oxanon-1-yl]-N-(2-hydroxyethyl)amino}-1-(4-methoxypyrid-3-ylmethyl)piperidin, 4-{N-[9-(3-(S)-1-Carbamoyl-1,1-diphenylmethyl)pyrrolidin-1-yl)-7-oxanon-1-yl]-N-(2-hydroxyethyl)amino}-1-(4-methoxypyrid-3-ylmethyl)piperidin, 4-{N-[7-(3-(S)-1-Carbamoyl-1,1-diphenylmethyl)pyrrolidin-1-yl)hept-1-yl]-N-(isopropyl)amino}-1-(4-tertbutoxypyrid-3-ylmethyl)piperidin, 4-{N-[7-(3-(S)-1-Carbamoyl-1,1-diphenylmethyl)pyrrolidin-1-yl)hept-1-yl]-N-(isopropyl)amino}-1-(4-hydroxypyrid-3-ylmethyl)piperidin, 4-{N-[7-(3-(S)-1-Carbamoyl-1,1-diphenylmethyl)pyrrolidin-1-yl)hept-1-yl]-N-(isopropyl)amino}-1-(4-ethoxypyrid-3-ylmethyl)piperidin, 4-{N-[7-(3-(S)-1-Carbamoyl-1,1-diphenylmethyl)pyrrolidin-1-yl)hept-1-yl]-N-(isopropyl)amino}-1-(4-trifluormethoxypyrid-3-ylmethyl)piperidin, 4-{N-[7-(3-(S)-1-Carbamoyl-1,1-diphenylmethyl)pyrrolidin-1-yl)hept-1-yl]-N-(isopropyl)amino}-1-(4-difluormethoxypyrid-3-ylmethyl)piperidin, 4-{N-[7-(3-(S)-1-Carbamoyl-1,1-diphenylmethyl)pyrrolidin-1-yl)hept-1-yl]-N-(isopropyl)amino}-1-(4-methoxy-2-trifluormethoxypyrid-3-ylmethyl)piperidin, 4-{N-[7-(3-(S)-1-Carbamoyl-1,1-diphenylmethyl)pyrrolidin-1-yl)hept-1-yl]-N-(isopropyl)amino}-1-(2-difluormethoxy-4-methoxypyrid-3-ylmethyl)piperidin, 4-{N-[7-(3-(S)-1-Carbamoyl-1,1-diphenylmethyl)pyrrolidin-1-yl)hept-1-yl]-N-(isopropyl)amino}-1-(2-methoxy-4-trifluormethoxypyrid-3-ylmethyl)piperidin, 4-{N-[7-(3-(S)-1-Carbamoyl-1,1-diphenylmethyl)pyrrolidin-1-yl)hept-1-yl]-N-(isopropyl)amino}-1-(4-difluormethoxy-2-methoxypyrid-3-ylmethyl)piperidin, 4-{N-[7-(3-(S)-1-Carbamoyl-1,1-diphenylmethyl)pyrrolidin-1-yl)hept-1-yl]-N-(isopropyl)amino}-1-(2,4-di(trifluormethoxy)pyrid-3-ylmethyl)piperidin, 4-{N-[7-(3-(S)-1-Carbamoyl-1,1-diphenylmethyl)pyrrolidin-1-yl)hept-1-yl]-N-(isopropyl)amino}-1-{2,4-di(difluormethoxy)pyrid-3-ylmethyl)piperidin, 4-{N-[7-(3-(S)-1-Carbamoyl-1,1-diphenylmethyl)pyrrolidin-1-yl)hept-1-yl]-N-(isopropyl)amino)-1-(2,4-di(trifluormethoxy)pyrid-3-ylmethyl)piperidin, 4-{N-[7-(3-(S)-1-Carbamoyl-1,1-diphenylmethyl)pyrrolidin-1-yl)hept-1-yl]-N-(isopropyl)amino}-1-(2-ethoxy-4-trifluormethoxypyrid-3-ylmethyl)piperidin, 4-{N-[7-(3-(S)-1-Carbamoyl-1,1-diphenylmethyl)pyrrolidin-1-yl)hept-1-yl]-N-(isopropyl)amino}-1-(2-ethoxy-4-difluormethoxypyrid-3-ylmethyl)piperidin, 4-{N-[7-(3-(S)-1-Carbamoyl-1,1-diphenylmethyl)pyrrolidin-1-yl)hept-1-yl]-N-(isopropyl)amino}-1-(2,4-diethoxypyrid-3-ylmethyl)piperidin, 4-{N-[7-(3-(S)-1-(N-Methylcarbamoyl)-1,1-diphenylmethyl)pyrrolidin-1-yl)hept-1-yl]-N-(isopropyl)amino}-1-(4-methoxypyrid-3-ylmethyl)piperidin, 4-{N-[7-(3-(S)-1-(N,N-Dimethylcarbamoyl)-1,1-diphenylmethyl)pyrrolidin-1-yl)hept-1-yl]-N-(isopropyl)amino}-1-(4-hydroxypyrid-3-ylmethyl)piperidin, 4-{N-[7-(3-(S)-1-(N,N-Diethylcarbamoyl)-1,1-diphenylmethyl)pyrrolidin-1-yl)hept-1-yl]-N-(isopropyl)amino}-1-(4-hydroxypyrid-3-ylmethyl)piperidin, 4-{N-[7-(3-(S)-1-(Piperidin-1-ylcarbonyl)-1,1-diphenylmethyl)pyrrolidin-1-yl)hept-1-yl]-N-(isopropyl)amino}-1-(4-hydroxypyrid-3-ylmethyl)piperidin, 4-{N-[7-(3-(S)-1-(Morpholin-4-ylcarbonyl)-1,1-diphenylmethyl)pyrrolidin-1-yl)hept-1-yl]-N-(isopropyl)amino}-1-(4-hydroxypyrid-3-ylmethyl)piperidin, 4-{N-[7-(3-(S)-1-Carbamoyl-1,1-diphenylmethyl)pyrrolidin-1-yl)hept-1-yl]-N-(isopropyl)amino}-1-[4-(2-fluorethoxy)pyrid-3-ylmethyl)piperidin, 4-{N-[7-(3-(R)-1-Carbamoyl-1,1-diphenylmethyl)pyrrolidin-1-yl)hept-1-yl]-N-(isopropyl)amino}-1-(4-methoxypyrid-3-ylmethyl)piperidin, und 4-{N-[7-(3-(R)-1-Carbamoyl-1,1-diphenylmethyl)pyrrolidin-1-yl)hept-1-yl]-N-(isopropyl)amino}-1-(4-ethoxypyrid-3-ylmethyl)piperidin, oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz oder Solvat oder Stereoisomer einer solchen Verbindung.
  31. Verbindung nach Anspruch 1, worin die Verbindung steht für 4-{N-[7-(3-(S)-1-Carbamoyl-1,1-diphenylmethyl)pyrrolidin-1-yl)hept-1-yl]-N-(isopropyl)amino}-1-(4-methoxypyrid-3-ylmethyl)piperidin, oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz oder Solvat hiervon.
  32. Verbindung nach Anspruch 1, worin die Verbindung steht für 4-{N-[7-(3-(S)-1-Carbamoyl-1,1-diphenylmethyl)pyrrolidin-1-yl)hept-1-yl]-N-(isopropyl)amino}-1-(4-ethoxypyrid-3-ylmethyl)piperidin, oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz oder Solvat hiervon.
  33. Verbindung nach Anspruch 1, worin die Verbindung steht für 4-{N-[7-(3-(S)-1-Carbamoyl-1,1-diphenylmethyl)pyrrolidin-1-yl)hept-1-yl]-N-(isopropyl)amino}-1-(4-isopropoxypyrid-3-ylmethyl)piperidin, oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz oder Solvat hiervon.
  34. Verbindung der Formel VII:
    Figure 00950001
    worin R2, Ra, Rb, Rc, Rd, Re, a, b, c, m, n, p, q und r wie im Anspruch 1 definiert sind, oder ein Salz oder Stereoisomer oder geschütztes Derivat hiervon.
  35. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend einen pharmazeutisch akzeptablen Träger und eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 33.
  36. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I:
    Figure 00960001
    worin R1, R2, R3, Ra, Rb, Rc, Rd, m, n, p, q, r, W, X, Y und Z wie in einem der Ansprüche 1 bis 33 definiert sind, oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes oder Solvats oder Stereoisomers hiervon, umfassend eine Umsetzung einer Verbindung der Formel Va:
    Figure 00960002
    oder eines Salzes oder Stereoisomers oder eines geschützten Derivats hiervon mit einer Verbindung der Formel VIII:
    Figure 00960003
    oder eines Salzes oder eines geschützten Derivats hiervon, und eines Reduktionsmittels unter Bildung einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes oder Solvats oder Stereoisomers hiervon.
  37. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 33 zur Verwendung in der Therapie.
  38. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 33 zur Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung eines medizinischen Zustands, der durch einen Muscarinrezeptorantagonisten gemildert wird.
  39. Verwendung nach Anspruch 38, worin das Arzneimittel für die Behandlung einer überaktiven Blase ist.
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