JP3154884B2 - 脂環式アミン誘導体 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の目的】

【０００２】

【産業上の利用分野】本発明は、すぐれたセロトニン２
受容体拮抗作用を有し、循環器系疾患の治療及び予防に
有用なまたはすぐれたセロトニン２受容体拮抗作用及び
ドパミン２受容体拮抗作用を有し、精神分裂症の治療及
び予防に有用なアリールアルカン誘導体及びその薬理上
許容される塩に関する。

【０００３】

【従来の技術】セロトニンは、古典的にはオータコイド
に分類され、神経伝達物質としても知られており、生体
内において種々の受容体を介して多彩な生理作用を示
す。このセロトニンの受容体には、種々のサブタイプが
存在することが知られているが、循環系においては、血
管内皮細胞や血小板にセロトニン２受容体に分類される
受容体が分布し、血管の収縮や血小板の凝集に深くかか
わっており（例えば、エス・ジェイ・ペロウトカ等，フ
ェデレーション プロシーデング，42巻，第213 頁(198
3 年):S. J. Peroutka et. al., Fed. Proc., 42, 213
(1983))、その拮抗薬は、血管の収縮の防止や血小板の
凝集阻止に役立つ。現在セロトニン２受容体拮抗薬とし
て、ケタンセリンが知られているが（例えば、ジェイ・
アイ・エス・ロバートソン，カレント オピニオン イ
ン カルディオロジー，3 巻，第702 頁(1988 年):J.
I.S. Robertson, Curr. Opinion Cardiol., 3, 702(198
8))、この薬剤はアドレナリンα₁ 拮抗薬として開発さ
れたもので、強い降圧作用を有するという欠点を有す
る。また、最近セロトニン２受容体拮抗作用を有する血
小板の凝集阻止剤として、MCI-9042等が報告されている
が（例えば、ジャーナル オブメディシナル ケミスト
リー，第35巻，第189 頁，(1992 年) ：J. Med.Chem.,
35, 189(1992)) 、これらは、アドレナリンα₁ 拮抗作
用は示さないが、セロトニン２受容体拮抗作用も十分で
ない。そこで、臨床上の効果を得るためには、強力かつ
選択的なセロトニン２受容体拮抗作用を有する薬剤の開
発が望まれていた。なお、上記先行技術には、MCI-9042
等が精神分裂症の治療及び予防に有用であることの記載
はされていない。

【０００４】

【化２】

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】本発明者等は、長年に
亙り、一連のジアリールアルカン誘導体を合成し、これ
らの薬理作用を検討してきた。その結果、ジアリールア
ルカン誘導体の中にアドレナリンα₁ 拮抗作用をほとん
ど有さず、強力なセロトニン２受容体拮抗作用を有する
化合物、又はすぐれたセロトニン２受容体拮抗作用及び
ドパミン２受容体拮抗作用を有する化合物があり、これ
らが循環器系疾患の治療及び予防又は精神分裂症の治療
及び予防に有用であることを見出し、本発明を完成する
に至った。

【０００６】

【発明の構成】

【０００７】

【課題を解決するための手段】本発明の新規な脂環式ア
ミン誘導体は、一般式

【０００８】

【化３】

【０００９】［式中、Ｒ¹ は、５乃至７員ヘテロシクリ
ル基（該基は、環上の窒素原子に、低級アルキル基又は
アリール基が置換していてもよく、又、環上の炭素原子
に、低級アルキル基、低級アルキニル基、低級アルケニ
ル基、低級アルコキシ基、水酸基、保護された水酸基、
置換された水酸基、カルバモイルオキシ基又は置換され
たカルバモイルオキシ基が置換していてもよい。）で、
該環上の炭素原子で結合している基を示し、 Ｒ² 、Ｒ
³ 及びＲ⁴ は、同一又は異なって、水素原子、低級アル
キル基、ハロゲノ低級アルキル基、低級アルキニル基、
低級アルケニル基、低級アルコキシ基、水酸基、保護さ
れた水酸基、カルバモイル基、置換されたカルバモイル
基、ハロゲン原子、シアノ基又はアリール基を示し、ｍ
は、０乃至４の整数を示す。］で表わされ、本発明の新
規なセロトニン２受容体拮抗薬又は精神分裂症の治療及
び予防薬は、上記一般式（Ｉ）の化合物を含有する。

【００１０】Ｒ¹ の定義における「５乃至７員ヘテロシ
クリル基」とは、窒素原子を含み、酸素原子又は硫黄原
子を含んでいてもよい、５乃至７員ヘテロシクリル基を
いい、例えば、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロ
リジニル、ピペリジニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ピ
ロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾ
リジニル、ピラゾリニル、ピペラジニルのような基を挙
げることができ、好適には、モルホリニル、チオモルホ
リニル、ピロリジニル、ピペリジニル又はピペラジニル
基であり、さらに好適には、モルホリニル、、チオモル
ホリニル、ピロリジニル又はピペリジニル基であり、特
に好適には、モルホリニル、ピロリジニル又はピペリジ
ニルである。

【００１１】Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ 及びＲ⁴ の定義における
「低級アルキル基」とは、例えば、メチル、エチル、n-
プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、s-ブ
チル、t-ブチル、n-ペンチル、イソペンチル、2-メチル
ブチル、ネオペンチル、1-エチルプロピル、n-ヘキシ
ル、4-メチルペンチル、3-メチルペンチル、2-メチルペ
ンチル、1-メチルペンチル、3,3-ジメチルブチル、2,2-
ジメチルブチル、1,1-ジメチルブチル、1,2-ジメチルブ
チル、1,3-ジメチルブチル、2,3-ジメチルブチル、2-エ
チルブチルのような炭素数１乃至６個の直鎖又は分枝鎖
アルキル基を示し、好適には炭素数１乃至４個の直鎖又
は分枝鎖アルキル基である。

【００１２】Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ 及びＲ⁴ の定義における
「低級アルキニル基」とは、例えば、エチニル、2-プロ
ピニル、1-メチル-2- プロピニル、2-ブチニル、1-メチ
ル-2- ブチニル、1-エチル-2- ブチニル、3-ブチニル、
1-メチル-3- ブチニル、2-メチル-3- ブチニル、1-エチ
ル-3- ブチニル、2-ペンチニル、1-メチル-2- ペンチニ
ル、3-ペンチニル、1-メチル-3- ペンチニル、2-メチル
-3- ペンチニル、4-ペンチニル、1-メチル-4- ペンチニ
ル、2-メチル-4- ペンチニル、2-ヘキシニル、3-ヘキシ
ニル、4-ヘキシニル、5-ヘキシニルのような炭素数２乃
至６個の直鎖又は分枝鎖アルキニル基を挙げることがで
き、好適には、炭素数３乃至５個の直鎖又は分枝鎖アル
キニル基である。

【００１３】Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ 及びＲ⁴ の定義における
「アリール基」とは、例えばフェニル、インデニル、ナ
フチル、フェナンスレニル、アントラセニルのような炭
素数５乃至１４個の芳香族炭化水素基を挙げることがで
き、好適にはフェニル基である。また、環上には、置換
基を有してもよく、そられは、前記の低級アルキニル
基、後述する低級アルコキシ基又は後述するハロゲン原
子である。

【００１４】Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ 及びＲ⁴ の定義における
「低級アルケニル基」とは、例えば、エテニル、1-プロ
ペニル、2-プロペニル、1-メチル-1- プロペニル、1-メ
チル-2- プロペニル、2-メチル-1- プロペニル、2-メチ
ル-2- プロペニル、2-エチル-2- プロペニル、1-ブテニ
ル、2-ブテニル、1-メチル-1- ブテニル、1-メチル-2-
ブテニル、2-メチル-2- ブテニル、3-メチル-2- ブテニ
ル、1-エチル-2- ブテニル、3-ブテニル、1-メチル-3-
ブテニル、2-メチル-3- ブテニル、1-エチル-3- ブテニ
ル、1-ペンテニル、2-ペンテニル、1-メチル-2- ペンテ
ニル、2-メチル-2- ペンテニル、3-ペンテニル、1-メチ
ル-3- ペンテニル、2-メチル-3- ペンテニル、4-ペンテ
ニル、1-メチル-4- ペンテニル、2-メチル-4- ペンテニ
ル、1-ヘキセニル、2-ヘキセニル、3-ヘキセニル、4-ヘ
キセニル、5-ヘキセニルのような炭素数２乃至６個の直
鎖又は分枝鎖アルケニル基を挙げることができ、好適に
は、炭素数３乃至５個の直鎖又は分枝鎖アルケニル基で
ある。

【００１５】Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ 及びＲ⁴ の定義における
「低級アルコキシ基」とは、前記「低級アルキル基」が
酸素原子に結合した基をいい、例えば、メトキシ、エト
キシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、イ
ソブトキシ、s-ブトキシ、t-ブトキシ、n-ペントキシ、
イソペントキシ、2-メチルブトキシ、ネオペントキシ、
n-ヘキシルオキシ、4-メチルペントキシ、3-メチルペン
トキシ、2-メチルペントキシ、3,3-ジメチルブトキシ、
2,2-ジメチルブトキシ、1,1-ジメチルブトキシ、1,2-ジ
メチルブトキシ、1,3-ジメチルブトキシ、2,3-ジメチル
ブトキシのような炭素数１乃至６個の直鎖又は分枝鎖ア
ルコキシ基を示し、好適には炭素数１乃至４個の直鎖又
は分枝鎖アルコキシ基であり、更に好適には、メトキシ
及びエトキシである。

【００１６】Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ 及びＲ⁴ の定義における
「保護された水酸基」の保護基とは、加水素分解、加水
分解、電気分解、光分解のような化学的方法により開裂
し得る「反応における保護基」、及び、「生体内で加水
分解のような生物学的方法により開裂し得る保護基」を
示す。斯かる「反応における保護基」としては、例え
ば、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イ
ソブチリル、ペンタノイル、ピバロイル、バレリル、イ
ソバレリル、オクタノイル、ノナノイル、デカノイル、
3-メチルノナノイル、8-メチルノナノイル、3-エチルオ
クタノイル、3,7-ジメチルオクタノイル、ウンデカノイ
ル、ドデカノイル、トリデカノイル、テトラデカノイ
ル、ペンタデカノイル、ヘキサデカノイル、1-メチルペ
ンタデカノイル、14- メチルペンタデカノイル、13,13-
ジメチルテトラデカノイル、ヘプタデカノイル、15- メ
チルヘキサデカノイル、オクタデカノイル、1-メチルヘ
プタデカノイル、ノナデカノイル、アイコサノイル及び
ヘナイコサノイルのようなアルキルカルボニル基；スク
シノイル、グルタロイル、アジポイルのようなカルボキ
シ化アルキルカルボニル基；クロロアセチル、ジクロロ
アセチル、トリクロロアセチル、トリフルオロアセチル
のようなハロゲノ低級アルキルカルボニル基；メトキシ
アセチルのような低級アルコキシ化低級アルキルカルボ
ニル基；(E)-2-メチル-2- ブテノイルのような不飽和ア
ルキルカルボニル基等の「脂肪族アシル基」：ベンゾイ
ル、α- ナフトイル、β- ナフトイルのようなアリ−ル
カルボニル基；2-ブロモベンゾイル、4-クロロベンゾイ
ルのようなハロゲノアリ−ルカルボニル基；2,4,6-トリ
メチルベンゾイル、4-トルオイルのような低級アルキル
化アリ−ルカルボニル基；4-アニソイルのような低級ア
ルコキシ化アリ−ルカルボニル基；2-カルボキシベンゾ
イル、3-カルボキシベンゾイル、4-カルボキシベンゾイ
ルのようなカルボキシ化アリ−ルカルボニル基；4-ニト
ロベンゾイル、2-ニトロベンゾイルのようなニトロ化ア
リ−ルカルボニル基；2-（メトキシカルボニル) ベンゾ
イルのような低級アルコキシカルボニル化アリ−ルカル
ボニル基；4-フェニルベンゾイルのようなアリ−ル化ア
リ−ルカルボニル基等の「芳香族アシル基」：テトラヒ
ドロピラン-2-イル、3-ブロモテトラヒドロピラン-2-
イル、4-メトキシテトラヒドロピラン-4- イル、テトラ
ヒドロチオピラン-2- イル、4-メトキシテトラヒドロチ
オピラン-4- イルのような「テトラヒドロピラニル又は
テトラヒドロチオピラニル基」：テトラヒドロフラン-2
- イル、テトラヒドロチオフラン-2- イルのような「テ
トラヒドロフラニル又はテトラヒドロチオフラニル
基」：トリメチルシリル、トリエチルシリル、イソプロ
ピルジメチルシリル、t-ブチルジメチルシリル、メチル
ジイソプロピルシリル、メチルジ-t- ブチルシリル、ト
リイソプロピルシリルのようなトリ低級アルキルシリル
基；ジフェニルメチルシリル、ジフェニルブチルシリ
ル、ジフェニルイソプロピルシリル、フェニルジイソプ
ロピルシリルのような1 乃至2 個のアリ−ル基で置換さ
れたトリ低級アルキルシリル基等の「シリル基」：メト
キシメチル、1,1-ジメチル-1- メトキシメチル、エトキ
シメチル、n-プロポキシメチル、イソプロポキシメチ
ル、n-ブトキシメチル、t-ブトキシメチルのような低級
アルコキシメチル基；2-メトキシエトキシメチルのよう
な低級アルコキシ化低級アルコキシメチル基；2,2,2-ト
リクロロエトキシメチル、ビス(2- クロロエトキシ）メ
チルのようなハロゲン化低級アルコキシメチル等の「ア
ルコキシメチル基」：1-エトキシエチル、1-メチル-1-
メトキシエチル、1-（イソプロポキシ）エチルのような
低級アルコキシ化エチル基；2,2,2-トリクロロエチルの
ようなハロゲン化エチル基；2-（フェニルゼレニル）エ
チルのようなアリ−ルゼレニル化エチル基等の「置換エ
チル基」：ベンジル、フェネチル、3-フェニルプロピ
ル、α- ナフチルメチル、β- ナフチルメチル、ジフェ
ニルメチル、トリフェニルメチル、α- ナフチルジフェ
ニルメチル、9-アンスリルメチルのような1 乃至3 個の
アリ−ル基で置換された低級アルキル基；4-メチルベン
ジル、2,4,6-トリメチルベンジル、3,4,5-トリメチルベ
ンジル、4-メトキシベンジル、4-メトキシフェニルジフ
ェニルメチル、2-ニトロベンジル、4-ニトロベンジル、
4-クロロベンジル、4-ブロモベンジル、4-シアノベンジ
ル、4-シアノベンジルジフェニルメチル、ビス(2- ニト
ロフェニル) メチル、ピペロニルのような低級アルキ
ル、低級アルコキシ、ニトロ、ハロゲン、シアノ基でア
リ−ル環が置換された1 乃至3 個のアリ−ル基で置換さ
れた低級アルキル基等の「アラルキル基」：メトキシカ
ルボニル、エトキシカルボニル、t-ブトキシカルボニ
ル、イソブトキシカルボニルのような低級アルコキシカ
ルボニル基；2,2,2-トリクロロエトキシカルボニル、2-
トリメチルシリルエトキシカルボニルのようなハロゲン
又はトリ低級アルキルシリル基で置換された低級アルコ
キシカルボニル基等の「アルコキシカルボニル基」：ビ
ニルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニルのよう
な「アルケニルオキシカルボニル基」：ベンジルオキシ
カルボニル、4-メトキシベンジルオキシカルボニル、3,
4-ジメトキシベンジルオキシカルボニル、2-ニトロベン
ジルオキシカルボニル、4-ニトロベンジルオキシカルボ
ニルのような、1 乃至2 個の低級アルコキシ又はニトロ
基でアリ−ル環が置換されていてもよい「アラルキルオ
キシカルボニル基」を挙げることができるが、好適に
は、炭素数１乃至６個の直鎖又は分枝鎖のアルコキシカ
ルボニル基、炭素数１乃至２０個の直鎖又は分枝鎖のア
ルカノイルオキシ基又はカルボキシで置換された炭素数
２乃至５個の直鎖又は分枝鎖のアルカノイルオキシ基で
あり、更に好適には、炭素数１乃至４個の直鎖又は分枝
鎖のアルコキシカルボニル基、炭素数２乃至２０個の直
鎖又は分枝鎖のアルカノイルオキシ基又はカルボキシで
置換された炭素数３乃至４個の直鎖のアルカノイルオキ
シ基であり、更により好適には、炭素数１乃至４個の直
鎖又は分枝鎖のアルコキシカルボニル基、炭素数２乃至
３個の直鎖のアルカノイル基、炭素数１２乃至２０個の
直鎖又は分枝鎖のアルカノイル基又はカルボキシで置換
された炭素数３乃至４個の直鎖のアルカノイル基であ
り、更にまたより好適には、エトキシカルボニル基、イ
ソプロポキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル
基、炭素数２乃至３個の直鎖のアルカノイル基、炭素数
１４乃至２０個の直鎖又は分枝鎖のアルカノイル基又は
カルボキシで置換された炭素数３乃至４個の直鎖のアル
カノイル基であり、特に好適には、イソプロポキシカル
ボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、アセチル基、パ
ルミトイル基、ステアロイル基又はスクシニル基であ
る。

【００１７】一方、「生体内で加水分解のような生物学
的方法により開裂し得る保護基」としては、例えば、前
記「カルボニルオキシアルキル基」；上記「脂肪族アシ
ル基」；上記「芳香族アシル基」；コハク酸のハーフエ
ステル塩残基のような「カルボキシ化低級アルキルカル
ボニル基の塩残基」；「燐酸エステル塩残基」；「アミ
ノ酸等のエステル形成残基」；及び、ピバロイルオキシ
メチルオキシカルボニルのような「カルボニルオキシア
ルキルオキシカルボニル基」を挙げることができ、その
ような誘導体か否かは、ラットやマウスのような実験動
物に静脈注射により投与し、その後の動物の体液を調
べ、元となる化合物又はその薬理学的に許容される塩を
検出できることにより決定できる。

【００１８】Ｒ¹ の定義における「置換された水酸基」
の置換基としては、例えば、メタンスルホニルオキシ、
エタンスルホニルオキシ、1-プロパンスルホニルオキシ
のような低級アルカンスルホニルオキシ基；トリフルオ
ロメタンスルホニルオキシ、ペンタフルオロエタンスル
ホニルオキシのような弗素化低級アルカンスルホニルオ
キシ基及びベンゼンスルホニルオキシ、p-トルエンスル
ホニルオキシのようなアリ−ルスルホニルオキシ基を挙
げることができ、好適には、メタンスルホニルオキシ、
エタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニ
ルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシ又はp-トルエンス
ルホニルオキシ基である。

【００１９】Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ 及びＲ⁴ の定義における
「置換されたカルバモイル基」とは、１乃至２個の「低
級アルキル基」で置換されたカルバモイル基を示し、好
適には、メチルカルバモイル基及びジメチルカルバモイ
ル基である。

【００２０】Ｒ² 、Ｒ³ 及びＲ⁴ の定義における「ハロ
ゲンノ低級アルコキシ基」とは、例えば、フルオロメト
キシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ク
ロロメトキシ、ブロモメトキシ、ヨードメトキシ、２−
フルオロエトキシ、２−クロロエトキシ、２−ブロモエ
トキシ、２−ヨードエトキシ、３−フルオロプロポキ
シ、４−フルオロブトキシ、５−フルオロペンチルオキ
シ、６−フルオロヘキシルオキシ基であり得、好適に
は、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフル
オロメトキシ、クロロメトキシ、２−フルオロエトキシ
又は２−クロロエトキシ基であり、更に好適には、フル
オロメトキシ、ジフルオロメトキシ、２−フルオロエト
キシ又は２−クロロエトキシ基であり、特に好適には、
ジフルオロメトキシ基である。

【００２１】Ｒ² 、Ｒ³ 及びＲ⁴ 等の定義における「ハ
ロゲン原子」とは、弗素原子、塩素原子、臭素原子又は
沃素原子であり、好適には、弗素原子、塩素原子であ
る。ｍは好適には、０−３であり、更に好適には、０−
２である。

【００２２】また、Ｒ¹ の５乃至７員ヘテロシクリル基
の具体的なものは、例えば、ピロリジニル、メチルピロ
リジニル、エチルピロリジニル、プロピルピロリジニ
ル、イソプロピルピロリジニル、ブチルピロリジニル、
ペンチルピロリジニル、ヘキシルピロリジニル、アリル
ピロリジニル、プロパルギルピロリジニル、ヒドロキシ
ピロリジニル、メトキシピロリジニル、エトキシピロリ
ジニル、プロポキシピロリジニル、イソプロポキシピロ
リジニル、ブトキシピロリジニル、ペンチルオキシピロ
リジニル、ヘキシルオキシピロリジニル、メトキシカル
ボニルオキシピロリジニル、エトキシカルボニルオキシ
ピロリジニル、プロポキシカルボニルオキシピロリジニ
ル、イソプロポキシカルボニルオキシピロリジニル、ブ
トキシカルボニルオキシピロリジニル、ｔ−ブトキシカ
ルボニルオキシピロリジニル、ペンチルオキシカルボニ
ルオキシピロリジニル、ヘキシルオキシカルボニルオキ
シピロリジニル、ホルミルオキシピロリジニル、アセチ
ルオキシピロリジニル、プロピオニルオピロリジニル、
ブチリルオキシピロリジニル、ピバロイルオキシピロリ
ジニル、バレリルオキシピロリジニル、ヘキサノイルオ
キシピロリジニル、ヘプタノイルオキシピロリジニル、
オクタノイルオキシピロリジニル、ノナノイルオキシピ
ロリジニル、デカノイルオキシピロリジニル、ラウロイ
ルオキシピロリジニル、ミリストイルオキシピロリジニ
ル、パルミトイルオキシピロリジニル、ステアロイルオ
キシピロリジニル、エイコサノイルオキシピロリジニ
ル、ドコサノイルオキシピロリジニル、（スクシニルオ
キシ）ピロリジニル、（グルタリルオキシ）ピロリジニ
ル、（カルバモイルオキシ）ピロリジニル、（Ｎ−メチ
ルカルバモイルオキシ）ピロリジニル、（Ｎ−エチルカ
ルバモイルオキシ）ピロリジニル、（Ｎ，Ｎ−ジメチル
カルバモイルオキシ）ピロリジニル、（Ｎ，Ｎ−ジエチ
ルカルバモイルオキシ）ピロリジニル、（Ｎ−メチル−
Ｎ−エチルカルバモイルオキシ）ピロリジニル、１−メ
チル−ヒドロキシピロリジニル、１−メチル−メトキシ
ピロリジニル、１−メチル−エトキシピロリジニル、１
−メチル−メトキシカルボニルオキシピロリジニル、１
−メチル−エトキシカルボニルオキシピロリジニル、１
−メチル−プロポキシカルボニルオキシピロリジニル、
１−メチル−イソプロポキシカルボニルオキシピロリジ
ニル、１−メチル−ブトキシカルボニルオキシピロリジ
ニル、１−メチル−ｔ−ブトキシカルボニルオキシピロ
リジニル、１−メチル−アセチルオキシピロリジニル、
１−メチル−プロピオニルオキシピロリジニル、１−メ
チル−ラウロイルオキシピロリジニル、１−メチル−ミ
リストイルオキシピロリジニル、１−メチル−パルミト
イルオキシピロリジニル、１−メチル−ステアロイルオ
キシピロリジニル、１−メチル−エイコサノイルオキシ
ピロリジニル、１−メチル−ドコサノイルオキシピロリ
ジニル、１−メチル−（スクシニルオキシ）ピロリジニ
ル、１−メチル−（グルタリルオキシ）ピロリジニル、
１−メチル−（カルバモイルオキシ）ピロリジニル、１
−メチル−（Ｎ−メチルカルバモイルオキシ）ピロリジ
ニル、１−メチル−（Ｎ−エチルカルバモイルオキシ）
ピロリジニル、１−メチル−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバ
モイルオキシ）ピロリジニル、１−メチル−（Ｎ，Ｎ−
ジエチルカルバモイルオキシ）ピロリジニル、１−メチ
ル−（Ｎ−メチル−Ｎ−エチルカルバモイルオキシ）ピ
ロリジニル、１−エチル−ヒドロキシピロリジニル、１
−エチル−メトキシピロリジニル、１−エチル−エトキ
シカルボニルオキシピロリジニル、１−エチル−イソプ
ロポキシカルボニルオキシピロリジニル、１−エチル−
ｔ−ブトキシカルボニルオキシピロリジニル、１−エチ
ル−アセトキシピロリジニル、１−エチル−パルミトイ
ルオキシオキシピロリジニル、１−エチル−ステアロイ
ルオキシピロリジニル、１−エチル−（スクシニルオキ
シ）ピロリジニル、ピペリジニル、メチルピペリジニ
ル、エチルピペリジニル、プロピルピペリジニル、イソ
プロピルピペリジニル、ブチルピペリジニル、ペンチル
ピペリジニル、ヘキシルピペリジニル、アリルピペリジ
ニル、プロパルギルピペリジニル、ヒドロキシピペリジ
ニル、メトキシピペリジニル、エトキシピペリジニル、
エトキシカルボニルオキシピペリジニル、イソプロポキ
シカルボニルオキシピペリジニル、ｔ−ブトキシキシカ
ルボニルオキシピペリジニル、アセチルオキシピペリジ
ニル、プロピオニルオキシピペリジニル、パルミトイル
オキシピペリジニル、ステアロイルオキシピペリジニ
ル、スクシニルオキシピペリジニル、グルタリルオキシ
ピペリジニル、カルバモイルオキシピペリジニル、（Ｎ
−メチルカルバモイルオキシ）ピペリジニル、（Ｎ−エ
チルカルバモイルオキシ）ピペリジニル、（Ｎ，Ｎ−ジ
メチルカルバモイルオキシ）ピペリジニル、（Ｎ−メチ
ル−Ｎ−エチルカルバモイルオキシ）ピペリジニル、１
−メチル−ヒドロキシピペリジニル、１−メチル−メト
キシピペリジニル、１−メチル−エトキシピペリジニ
ル、１−メチル−エトキシカルボニルオキシピペリジニ
ル、１−メチル−イソプロポキシカルボニルオキシピペ
リジニル、１−メチル−ｔ−ブトキシカルボニルオキシ
ピペリジニル、１−メチル−アセチルオキシピペリジニ
ル、１−メチル−プロピオニルオキシピペリジニル、１
−メチル−パルミトイルオキシピペリジニル、１−メチ
ル−ステアロイルオキシピペリジニル、１−メチル−
（スクシニルオキシ）ピペリジニル、１−メチル−（Ｎ
−メチルカルバモイルオキシ）ピペリジニル、１−メチ
ル−カルバモイルオキシピペリジニル、１−メチル−
（Ｎ−エチルカルバモイルオキシ）ピペリジニル、１−
メチル−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルオキシ）ピペ
リジニル、１−メチル−（Ｎ−メチル−Ｎ−エチルカル
バモイルオキシ）ピペリジニル、１−エチル−ヒドロキ
シピペリジニル、１−エチル−メトキシピペリジニル、
１−エチル−エトキシピペリジニル、１−エチル−エト
キシカルボニルオキシピペリジニル、１−エチル−イソ
プロポキシカルボニルオキシピペリジニル、１−エチル
−ｔ−ブトキシカルボニルオキシピペリジニル、１−エ
チル−アセトキシピペリジニル、１−エチル−パルミト
イルオキシピペリジニル、１−エチル−ステアロイルオ
キシピペリジニル、１−エチル−スクシニルオキシピペ
リジニル、ヘキサヒドロアゼピニル、１−メチルヘキサ
ヒドロアゼピニル、１−エチルヘキサヒドロアゼピニ
ル、ピペラジニル、１，４−ジメチルピペラジニル、モ
ルホリニル、４−メチルモルホリニル、４−エチルモル
ホリニル、４−プロピルモルホリニル、４−イソプロピ
ルモルホリニル、４−ブチルモルホリニル、４−ペンチ
ルモルホリニル、４−ヘキシルモルホリニル、４−フェ
ニルモルホリニル、チオモルホリニル、４−メチルチオ
モルホリニル、４−エチルチオモルホリニル、４−プロ
ピルチオモルホリニル、４−イソプロピルチオモルホリ
ニル、４−ブチルチオモルホリニル、４−ペンチルチオ
モルホリニル、４−ヘキシルチオモルホリニル、４−フ
ェニルチオモルホリニル基であり得、好適には、ピロリ
ジニル、１−メチルピロリジニル、１−エチルピロリジ
ニル、４−ヒドロキシ−２−ピロリジニル、４−メトキ
シ−２−ピロリジニル、４−メトキシカルボニルオキシ
−２−ピロリジニル、４−エトキシカルボニルオキシ−
２−ピロリジニル、、４−イソプロポキシカルボニルオ
キシ−２−ピロリジニル、４−ｔ−ブトキシカルボニル
オキシ−２−ピロリジニル、４−ホルミルオキシ−２−
ピロリジニル、４−アセチルオキシ−２−ピロリジニ
ル、４−ピバロイルオキシ−２−ピロリジニル、４−バ
レリルオキシ−２−ピロリジニル、４−ラウロイルオキ
シ−２−ピロリジニル、４−ミリストイルオキシ−２−
ピロリジニル、４−パルミトイルオキシ−２−ピロリジ
ニル、４−ステアロイルオキシ−２−ピロリジニル、４
−エイコサノイルオキシ−２−ピロリジニル、４−ドコ
サノイルオキシ−２−ピロリジニル、４−（スクシニル
オキシ）−２−ピロリジニル、４−（グルタリルオキ
シ）−２−ピロリジニル、４−（カルバモイルオキシ）
−２−ピロリジニル、４−（Ｎ−メチルカルバモイルオ
キシ）−２−ピロリジニル、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカ
ルバモイルオキシ）−２−ピロリジニル、４−（Ｎ−メ
チル−Ｎ−エチルカルバモイルオキシ）−２−ピロリジ
ニル、１−メチル−４−ヒドロキシ−２−ピロリジニ
ル、１−メチル−４−メトキシ−２−ピロリジニル、１
−メチル−４−メトキシカルボニルオキシ−２−ピロリ
ジニル、１−メチル−４−エトキシカルボニルオキシ−
２−ピロリジニル、１−メチル−４−イソプロポキシカ
ルボニルオキシ−２−ピロリジニル、１−メチル−４−
ｔ−ブトキシカルボニルオキシ−２−ピロリジニル、１
−メチル−４−アセチルオキシ−２−ピロリジニル、１
−メチル−４−パルミトイルオキシ−２−ピロリジニ
ル、１−メチル−４−ステアロイルオキシ−２−ピロリ
ジニル、１−メチル−４−スクシノニオキシ−２−ピロ
リジニル、１−メチル−４−グルタリルオキシ−２−ピ
ロリジニル、１−メチル−４−（カルバモイルオキシ）
−２−ピロリジニル、１−メチル−４−（Ｎ−メチルカ
ルバモイルオキシ）−２−ピロリジニル、１−メチル−
４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルオキシ）−２−ピ
ロリジニル、１−メチル−４−（Ｎ−メチル−Ｎ−エチ
ルカルバモイルオキシ）−２−ピロリジニル、１−エチ
ル−４−ヒドロキシ−２−ピロリジニル、１−エチル−
４−メトキシ−２−ピロリジニル、１−エチル−４−エ
トキシカルボニルオキシ−２−ピロリジニル、１−エチ
ル−４−イソプロポキシカルボニルオキシ−２−ピロリ
ジニル、１−エチル−４−ｔ−ブトキシカルボニルオキ
シ−２−ピロリジニル、１−エチル−４−アセトキシ−
２−ピロリジニル、１−エチル−４−パルミトイルオキ
シ−２−ピロリジニル、１−エチル−４−ステアロイル
オキシ−２−ピロリジニル、１−エチル−４−スクシニ
ルオキシ−２−ピロリジニル、ピペリジニル、１−メチ
ルピペリジニル、１−エチルピペリジニル、ヒドロキシ
ピペリジニル、メトキシピペリジニル、エトキシカルボ
ニルオキシピペリジニル、イソプロポキシカルボニルオ
キシピペリジニル、ｔ−ブトキシキシカルボニルオキシ
ピペリジニル、アセチルオキシピペリジニル、パルミト
イルオキシピペリジニル、ステアロイルオキシピペリジ
ニル、スクシニルオキシピペリジニル、グルタリルオキ
シピペリジニル、カルバモイルオキシピペリジニル、
（Ｎ−メチルカルバモイルオキシ）ピペリジニル、
（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルオキシ）ピペリジニ
ル、（Ｎ−メチル−Ｎ−エチルカルバモイルオキシ）ピ
ペリジニル、１−メチル−ヒドロキシピペリジニル、１
−メチル−メトキシピペリジニル、１−メチル−エトキ
シカルボニルオキシピペリジニル、１−メチル−イソプ
ロポキシカルボニルオキシピペリジニル、１−メチル−
ｔ−ブトキシカルボニルオキシピペリジニル、１−メチ
ル−アセチルオキシピペリジニル、１−メチル−パルミ
トイルオキシピペリジニル、１−メチル−ステアロイル
オキシピペリジニル、１−メチル−（スクシニルオキ
シ）ピペリジニル、１−メチル−カルバモイルオキシピ
ペリジニル、１−メチル−（Ｎ−メチルカルバモイルオ
キシ）ピペリジニル、１−メチル−（Ｎ，Ｎ−ジメチル
カルバモイルオキシ）ピペリジニル、１−エチル−ヒド
ロキシピペリジニル、１−エチル−メトキシピペリジニ
ル、１−エチル−エトキシカルボニルオキシピペリジニ
ル、１−エチル−イソプロポキシカルボニルオキシピペ
リジニル、１−エチル−ｔ−ブトキシカルボニルオキシ
ピペリジニル、１−エチル−アセトキシピペリジニル、
１−エチル−パルミトイルオキシピペリジニル、１−エ
チル−ステアロイルオキシピペリジニル、１−エチル−
スクシニルオキシピペリジニル、ピペラジニル、１，４
−ジメチルピペラジニル、モルホリニル、４−メチルモ
ルホリニル、４−エチルモルホリニル、４−プロピルモ
ルホリニル、４−イソプロピルモルホリニル、４−ブチ
ルモルホリニル、チオモルホリニル、４−メチルチオモ
ルホリニル、４−エチルチオモルホリニル、４−プロピ
ルチオモルホリニル、４−イソプロピルチオモルホリニ
ル又は４−ブチルチオモルホリニル基であり、更に好適
には、ピロリジニル、１−メチル−２−ピロリジニル、
１−メチル−３−ピロリジニル、４−ヒドロキシ−２−
ピロリジニル、４−メトキシ−２−ピロリジニル、４−
エトキシカルボニルオキシ−２−ピロリジニル、、４−
イソプロポキシカルボニルオキシ−２−ピロリジニル、
４−ｔ−ブトキシカルボニルオキシ−２−ピロリジニ
ル、４−アセチルオキシ−２−ピロリジニル、４−ミリ
ストイルオキシ−２−ピロリジニル、４−パルミトイル
オキシ−２−ピロリジニル、４−ステアロイルオキシ−
２−ピロリジニル、４−（スクシニルオキシ）−２−ピ
ロリジニル、４−（グルタリルオキシ）−２−ピロリジ
ニル、４−（カルバモイルオキシ）−２−ピロリジニ
ル、４−（Ｎ−メチルカルバモイルオキシ）−２−ピロ
リジニル、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルオキ
シ）−２−ピロリジニル、１−メチル−４−ヒドロキシ
−２−ピロリジニル、１−メチル−４−メトキシ−２−
ピロリジニル、１−メチル−４−エトキシカルボニルオ
キシ−２−ピロリジニル、１−メチル−４−イソプロポ
キシカルボニルオキシ−２−ピロリジニル、１−メチル
−４−ｔ−ブトキシカルボニルオキシ−２−ピロリジニ
ル、１−メチル−４−アセチルオキシ−２−ピロリジニ
ル、１−メチル−４−パルミトイルオキシ−２−ピロリ
ジニル、１−メチル−４−ステアロイルオキシ−２−ピ
ロリジニル、１−メチル−４−スクシニルオキシピロリ
ジニル、１−メチル−４−グルタリルオキシ−２−ピロ
リジニル、１−メチル−４−カルバモイルオキシ−２−
ピロリジニル、１−メチル−４−（Ｎ−メチルカルバモ
イルオキシ）−２−ピロリジニル、１−メチル−４−
（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルオキシ）−２−ピロリ
ジニル、１−エチル−４−ヒドロキシ−２−ピロリジニ
ル、１−エチル−４−イソプロポキシカルボニルオキシ
−２−ピロリジニル、１−エチル−４−ｔ−ブトキシカ
ルボニルオキシ−２−ピロリジニル、１−エチル−４−
アセトキシ−２−ピロリジニル、１−エチル−４−パル
ミトイルオキシ−２−ピロリジニル、１−エチル−４−
ステアロイルオキシ−２−ピロリジニル、１−エチル−
４−スクシニルオキシ−２−ピロリジニル、２−ピペリ
ジニル、３−ピペリジニル、４−ピペリジニル、１−メ
チル−２−ピペリジニル、１−メチル−３−ピペリジニ
ル、１−メチル−４−ピペリジニル、ピペラジニル、
１，４−ジメチルピペラジニル、２−モルホリニル、４
−メチル−２−モルホリニル、４−エチル−２−モルホ
リニル、２−チオモルホリニル又は４−メチル−２−チ
オモルホリニル基であり、更により好適には、２−ピロ
リジニル、３−ピロリジニル、１−メチル−２−ピロリ
ジニル、４−ヒドロキシ−２−ピロリジニル、４−メト
キシ−２−ピロリジニル、４−エトキシカルボニルオキ
シ−２−ピロリジニル、４−イソプロポキシカルボニル
オキシ−２−ピロリジニル、４−ｔ−ブトキシカルボニ
ルオキシ−２−ピロリジニル、４−アセチルオキシ−２
−ピロリジニル、４−ミリストイルオキシ−２−ピロリ
ジニル、４−パルミトイルオキシ−２−ピロリジニル、
４−ステアロイルオキシ−２−ピロリジニル、４−（ス
クシニルオキシ）−２−ピロリジニル、４−（カルバモ
イルオキシ）−２−ピロリジニル、４−（Ｎ，Ｎ−ジメ
チルカルバモイルオキシ）−２−ピロリジニル、１−メ
チル−４−ヒドロキシ−２−ピロリジニル、１−メチル
−４−メトキシ−２−ピロリジニル、１−メチル−４−
エトキシカルボニルオキシ−２−ピロリジニル、１−メ
チル−４−イソプロポキシカルボニルオキシ−２−ピロ
リジニル、１−メチル−４−ｔ−ブトキシカルボニルオ
キシ−２−ピロリジニル、１−メチル−４−アセチルオ
キシ−２−ピロリジニル、１−メチル−４−パルミトイ
ルオキシ−２−ピロリジニル、１−メチル−４−ステア
ロイルオキシ−２−ピロリジニル、１−メチル−４−ス
クシニルオキシ−２−ピロリジニル、１−メチル−４−
カルバモイルオキシ−２−ピロリジニル、１−メチル−
４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルオキシ）−２−ピ
ロリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４
−ピペリジニル、１−メチル−２−ピペリジニル、１−
メチル−３−ピペリジニル、１−メチル−４−ピペリジ
ニル、２−モルホリニル、４−メチル−２−モルホリニ
ル又は２−チオモルホリニル基であり、特に好適には、
２−ピロリジニル、１−メチル−２−ピロリジニル、４
−ヒドロキシ−２−ピロリジニル、４−メトキシ−２−
ピロリジニル、４−エトキシカルボニルオキシ−２−ピ
ロリジニル、４−イソプロポキシカルボニルオキシ−２
−ピロリジニル、４−ｔ−ブトキシカルボニルオキシ−
２−ピロリジニル、４−アセチルオキシ−２−ピロリジ
ニル、４−パルミトイルオキシ−２−ピロリジニル、４
−ステアロイルオキシ−２−ピロリジニル、４−（スク
シニルオキシ）−２−ピロリジニル、４−（カルバモイ
ルオキシ）−２−ピロリジニル、１−メチル−４−ヒド
ロキシ−２−ピロリジニル、１−メチル−４−イソプロ
ポキシカルボニルオキシ−２−ピロリジニル、１−メチ
ル−４−ｔ−ブトキシカルボニルオキシ−２−ピロリジ
ニル、、１−メチル−４−パルミトイルオキシ−２−ピ
ロリジニル、１−メチル−４−ステアロイルオキシ−２
−ピロリジニル、１−メチル−４−スクシニルオキシ−
２−ピロリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニ
ル、４−ピペリジニル、１−メチル−２−ピペリジニ
ル、１−メチル−３−ピペリジニル、１−メチル−４−
ピペリジニル、２−モルホリニル又は４−メチル−２−
モルホリニル基である。

【００２３】本発明の化合物(I) は、塩にすることがで
き、そのような塩としては、好適には、塩酸塩、臭化水
素酸塩、沃化水素酸塩のようなハロゲン化水素酸塩、硝
酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、燐酸塩等の無機酸塩；メタ
ンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エ
タンスルホン酸塩のような低級アルカンスルホン酸塩、
ベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩のよう
なアリ−ルスルホン酸塩、酢酸塩、安息香酸、フマ−ル
酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、蓚酸塩、マ
レイン酸塩等の有機酸塩及びグルタミン酸塩、アスパラ
ギン酸塩のようなアミノ酸塩を挙げることができる。本
発明の化合物(I) は、分子内に不斉炭素を有し、各々が
Ｒ配位、Ｓ配位である立体異性体が存在するが、その
各々、或いはそれらの混合物のいずれも本発明に包含さ
れる。

【００２４】本発明の化合物(I) において、好適な化合
物としては、一般式（Ｉ）を有する化合物において、好
適には、（１）Ｒ¹ が、置換されていてもよい、ピロリ
ジニル基、ピペリジニル基、モルホリニル基、チオモル
ホリニル基又はピペラジニル基（該置換基は、炭素原子
上の置換基としては、炭素数１乃至４個のアルキル基、
ヒドロキシ基、炭素数１乃至４個のアルコキシ基、炭素
数１乃至４個のアルコキシカルボニルオキシ基、炭素数
２乃至２０個のアルカノイルオキシ基、カルボキシで置
換された炭素数３乃至４個のアルカノイルオキシ基、カ
ルバモイルオキシ基、モノ−若しくはジ−（炭素数１乃
至２個のアルキル）カルバモイルオキシ基、フルオロ原
子又はクロロ原子を示し、窒素原子上の置換基として
は、炭素数１乃至４個のアルキル基又はメチル、メトキ
シ、フルオロ若しくはクロロで置換されていてもよいフ
ェニル基である化合物、（２）Ｒ¹ が、置換されていて
もよい、ピロリジニル基、ピペリジニル基、モルホリニ
ル基又はチオモルホリニル基（該置換基は、炭素原子上
の置換基としては、炭素数１乃至４個のアルキル基、ヒ
ドロキシ基、炭素数１乃至４個のアルコキシ基、炭素数
１乃至４個のアルコキシカルボニルオキシ基、炭素数２
乃至３個のアルカノイルオキシ基、炭素数１２乃至２０
個のアルカノイルオキシ基、カルボキシで置換された炭
素数３乃至４個のアルカノイルオキシ基、カルバモイル
オキシ基又はモノ−若しくはジー（炭素数１乃至２個の
アルキル）カルバモイルオキシ基を示し、窒素原子上の
置換基としては、炭素数１乃至４個のアルキル基を示
す。）である化合物、（３）Ｒ¹ が、置換されていても
よい、ピロリジニル基、ピペリジニル基、モルホリニル
基又はチオモルホリニル基（該置換基は、炭素原子上の
置換基としては、炭素数１乃至２個のアルキル基、ヒド
ロキシ基、炭素数１乃至２個アルコキシ基、エトキシカ
ルボニルオキシ基、イソプロポキシカルボニルオキシ
基、ｔ−ブトキシカルボニルオキシ基、炭素数２乃至３
個のアルカノイルオキシ基、炭素数１４乃至２０個のア
ルカノイルオキシ基、カルボキシで置換された炭素数３
乃至４個のアルカノイルオキシ基、カルバモイルオキシ
基又はモノ−若しくはジー（炭素数１乃至２個アルキ
ル）カルバモイルオキシ基を示し、窒素原子上の置換基
としては、炭素数１乃至２個アルキル基を示す。）であ
る化合物、（４）Ｒ¹ が、ピロリジニル基、１−メチル
ピロリジニル基、４−ヒドロキシ−１−メチルピロリジ
ニル基、４−イソプロポキシカルボニルオキシ−１−メ
チルピロリジニル基、４−ｔ−ブトキシカルボニルオキ
シ−１−メチルピロリジニル基、４−アセトキシ−１−
メチルピロリジニル基、４−パルミトイルオキシ−１−
メチルピロリジニル基、４−ステアロイルオキシ−１−
メチルピロリジニル基、４−スクシニルオキシ−１−メ
チルピロリジニル基、ピペリジニル基、１−メチルピペ
リジニル基、モルホリニル基又は４−メチルモルホリニ
ル基である化合物、（５）Ｒ¹ が、ピロリジニル基、１
−メチルピロリジニル基、４−ヒドロキシ−１−メチル
ピロリジニル基、ピペリジニル基、１−メチルピペリジ
ニル基、モルホリニル基又は４−メチルモルホリニル基
である化合物、（６）Ｒ² 、Ｒ³ 及びＲ⁴ が、同一又は
異なって、水素原子、炭素数１乃至４個のアルキル基、
ヒドロキシ基、炭素数１乃至４個のアルコキシ基、炭素
数１乃至４個のハロゲノアルコキシ基、ハロゲン原子、
シアノ基又はカルバモイル基である化合物、（７）Ｒ²
及びＲ³ が、同一又は異なって、水素原子、炭素数１乃
至２個のアルキル基、ヒドロキシ基、炭素数１乃至２個
のアルコキシ基、フルオロメトキシ基、ジフルオロメト
キシ基、クロロメトキシ基、２−フルオロエトキシ基、
２−クロロエトキシ基、フルオロ原子、クロロ原子、ブ
ロモ原子又はシアノ基であり、Ｒ⁴ が、水素原子である
化合物、（８）Ｒ² 及びＲ³ が、同一又は異なって、水
素原子、炭素数１乃至２個のアルキル基、ヒドロキシ
基、炭素数１乃至２個のアルコキシ基、フルオロメトキ
シ基、ジフルオロメトキシ基、２−フルオロエトキシ
基、フルオロ原子、クロロ原子、ブロモ原子又はシアノ
基であり、Ｒ⁴ が、水素原子である化合物、（９）Ｒ²
及びＲ³ が、同一又は異なって、水素原子、メチル基、
ヒドロキシ基、炭素数１乃至２個のアルコキシ基、フル
オロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、フルオロ原
子、クロロ原子、ブロモ原子又はシアノ基であり、Ｒ⁴
が、水素原子であるる化合物、（１０）Ｒ² 及びＲ³
が、同一又は異なって、水素原子、メチル基、ヒドロキ
シ基、炭素数１乃至２個のアルコキシ基、ジフルオロメ
トキシ基、フルオロ原子、クロロ原子、ブロモ原子又は
シアノ基であり、Ｒ⁴ が、水素原子である化合物、（１
１）ｍが、０−３である化合物、（１２）ｍが、０−２
である化合物、をあげることができる。

【００２５】本発明の代表的化合物としては、例えば、
第１表に記載する化合物を挙げることができるが、本発
明はこれらの化合物に限定されるものではない。

【００２６】

【化４】

【００２７】

【表１】 ──────────────────────────────────── 例示化合物 Ｒ¹ Ｒ² Ｒ³ Ｒ⁴ ｍ ──────────────────────────────────── 1 1-Me-2-Pyrd H H H 2 2 1-Me-3-Pyrd H H H 2 3 2-Pyrd H H H 2 4 3-Pyrd H H H 2 5 1-Et-2-Pyrd H H H 2 6 1-Pr-2-Pyrd H H H 2 7 2-Pip H H H 2 8 3-Pip H H H 2 9 4-Pip H H H 2 10 1-Me-2-Pip H H H 2 11 1-Me-3-Pip H H H 2 12 1-Me-4-Pip H H H 2 13 1-Et-2-Pip H H H 2 14 1-Pr-2-Pip H H H 2 15 2-Pip H H H 1 16 3-Pip H H H 1 17 4-Pip H H H 1 18 1-Me-2-Pip H H H 1 19 1-Me-3-Pip H H H 1 20 1-Me-4-Pip H H H 1 21 1-Et-3-Pip H H H 1 22 1-Pr-3-Pip H H H 1 23 3-Pip H H H 0 24 4-Pip H H H 0 25 1-Me-3-Pip H H H 0 26 1-Me-4-Pip H H H 0 27 1-Et-4-Pip H H H 0 28 1-Pr-4-Pip H H H 0 29 2-Pyrd H H H 1 30 1-Me-2-Pyrd H H H 1 31 2-Mor H H H 1 32 4-Me-2-Mor H H H 1 33 4-Et-2-Mor H H H 1 34 2-Tmor H H H 1 35 4-Me-2-Tmor H H H 1 36 4-OH-1-Me-2-Pyrd H H H 1 37 4-OH-2-Pyrd H H H 1 38 4-OH-1-Me-2-Pyrd H H H 2 39 1-Me-2-Pyrd 3-OH H H 2 40 1-Me-2-Pip 3-OH H H 2 41 4-Me-2-Mor 3-OH H H 1 42 4-OH-1-Me-2-Pyrd 3-OH H H 1 43 1-Me-2-Pip 2-OH H H 2 44 1-Me-2-Pyrd 2-OH H H 2 45 4-Me-2-Mor 2-OH H H 1 46 1-Me-2-Pip 4-OH H H 2 47 1-Me-2-Pyrd 4-OH H H 2 48 4-Me-2-Mor 4-OH H H 1 49 2-Pyrd 3-OH H H 2 50 1-Me-2-Pyrd 3-OMe H H 2 51 2-Pip 3-OMe H H 2 52 1-Me-2-Pip 3-OMe H H 2 53 1-Me-3-Pip 3-OMe H H 2 54 1-Me-4-Pip 3-OMe H H 2 55 1-Et-2-Pip 3-OMe H H 2 56 1-Me-2-Pip 3-OMe H H 1 57 1-Me-3-Pip 3-OMe H H 1 58 1-Me-4-Pip 3-OMe H H 1 59 1-Me-3-Pip 3-OMe H H 0 60 1-Me-4-Pip 3-OMe H H 0 61 1-Me-2-Pyrd 3-OMe H H 1 62 4-OH-1-Me-2-Pyrd 3-OMe H H 1 63 4-Me-2-Mor 3-OMe H H 1 64 2-Mor 3-OMe H H 1 65 1-Me-2-Pyrd 3-OMe 4-OMe H 2 66 1-Me-2-Pip 3-OMe 4-OMe H 2 67 4-Me-2-Mor 3-OMe 4-OMe H 1 68 1-Me-3-Pip 3-OMe 4-OMe H 1 69 3-Pip 3-OMe 4-OMe H 1 70 1-Me-2-Pyrd 3-OMe 5-OMe H 2 71 1-Me-2-Pip 3-OMe 5-OMe H 2 72 4-Me-2-Mor 3-OMe 5-OMe H 1 73 3-Pip 3-OMe 5-OMe H 1 74 1-Me-3-Pip 3-OMe 5-OMe H 1 75 1-Me-4-Pip 3-OMe 5-OMe H 0 76 1-Me-2-Pyrd 3-OMe 5-OMe H 1 77 4-OMe-1-Me-2-Pyrd 3-OMe 5-OMe H 2 78 1-Me-2-Pyrd 3-OMe 4-OMe 5-OMe 2 79 1-Me-2-Pip 3-OMe 4-OMe 5-OMe 2 80 4-Me-2-Mor 3-OMe 4-OMe 5-OMe 1 81 1-Me-3-Pip 3-OMe 4-OMe 5-OMe 1 82 1-Me-4-Pip 3-OMe 4-OMe 5-OMe 0 83 1-Me-2-Pyrd 3-OMe 4-OMe 5-OMe 1 84 1-Me-2-Pyrd 3-Me H H 2 85 1-Me-2-Pip 3-Me H H 2 86 4-Me-2-Mor 3-Me H H 1 87 1-Me-3-Pip 3-Me H H 1 88 1-Me-4-Pip 3-Me H H 0 89 1-Me-2-Pyrd 3-Me H H 1 90 1-Me-2-Pyrd 3-Cl H H 2 91 1-Me-2-Pip 3-Cl H H 2 92 4-Me-2-Mor 3-Cl H H 1 93 1-Me-3-Pip 3-Cl H H 1 94 1-Me-4-Pip 3-Cl H H 0 95 1-Me-2-Pyrd 3-F H H 2 96 1-Me-2-Pip 3-F H H 2 97 4-Me-2-Mor 3-F H H 1 98 1-Me-3-Pip 3-F H H 1 99 1-Me-2-Pyrd 3-F H H 1 100 1-Me-2-Pyrd 2-CN H H 2 101 1-Me-3-Pip 2-CN H H 1 102 1-Me-2-Pip 2-CN H H 2 103 4-Me-2-Mor 2-CN H H 1 104 1-Me-4-Pip 2-CN H H 0 105 1-Me-2-Pyrd 2-CONH₂ H H 2 106 1-Me-3-Pip 2-CONH₂ H H 1 107 1-Me-2-Pip 2-CONH₂ H H 2 108 4-Me-2-Mor 2-CONH₂ H H 1 109 1-Me-2-Pyrd 2-CONH₂ H H 1 110 1-Me-2-Pyrd 3-OEt H H 2 111 1-Me-2-Pip 3-OEt H H 2 112 1-Me-3-Pip 3-OEt H H 1 113 4-Me-2-Mor 3-OEt H H 1 114 1-Me-4-Pip 3-OEt H H 0 115 1-Me-2-Pyrd 2-OMe H H 2 116 1-Me-2-Pip 2-OMe H H 2 117 4-Me-2-Mor 2-OMe H H 1 118 1-Me-3-Pip 2-OMe H H 1 119 1-Me-2-Pyrd 2-OMe H H 1 120 1-Me-2-Pyrd 4-OMe H H 2 121 1-Me-2-Pip 4-OMe H H 2 122 1-Me-3-Pip 4-OMe H H 1 123 4-Me-2-Mor 4-OMe H H 1 124 1-Me-4-Pip 4-OMe H H 0 125 1-Me-2-Pyrd 3-Et H H 2 126 1-Me-2-Pip 3-Et H H 2 127 1-Me-2-Pyrd 4-Et H H 2 128 1-Me-2-Pip 3-Et 5-OMe H 2 129 1-Me-2-Pyrd 4-Prⁱ H H 2 130 1-Me-2-Pyrd 4-Ph H H 2 131 1-Me-2-Pip 4-Ph H H 2 132 1-Me-2-Pyrd 3-Me 5-Me H 2 133 1-Me-2-Pyrd 3-OEt 5-OEt H 2 134 1-Me-2-Pyrd 3-OH 5-OH H 2 135 1-Me-2-Pyrd 4-Me H H 2 136 1-Me-2-Pyrd 2-Me H H 2 137 1-Me-2-Pyrd 3-Br H H 2 138 1-Me-2-Pip 3-Br H H 2 139 1-Et-2-Pyrd 2-Cl H H 2 140 1-Me-2-Pip 2-Cl H H 2 141 1-Me-2-Pyrd 4-Cl H H 2 142 1-Me-2-Pyrd 2-Cl 3-Cl H 2 143 1-Me-2-Pyrd 3-Cl 4-Cl H 2 144 1-Me-2-Pyrd 3-Cl 5-Cl H 2 145 1-Me-4-OSuc-2-Pyrd H H H 1 146 1-Me-4-AcO-2-Pyrd H H H 1 147 1-Me-4-OSuc-2-Pyrd 3-OMe H H 1 148 1-Me-4-AcO-2-Pyrd 3-OMe H H 1 149 1-Me-4-OSuc-2-Pyrd H H H 2 150 1-Me-4-AcO-2-Pyrd H H H 2 151 1-Me-3-Pip 3-OH H H 1 152 1-Me-4-Pip 3-OH H H 0 153 2-Pip 3-OH H H 2 154 1-Me-4-OSuc-2-Pyrd 3-OMe 5-OMe H 1 155 1-Me-4-OGlu-2-Pyrd H H H 1 156 1-Me-4-OGlu-2-Pyrd 3-OMe H H 1 157 1-Me-4-OCONH₂-2-Pyrd H H H 1 158 1-Me-4-OCONH₂-2-Pyrd 3-OMe H H 1 159 1-Me-4-OCON(Me)₂-2-Pyrd H H H 1 160 1-Me-4-OCON(Me)₂-2-Pyrd 3-OMe H H 1 161 4-Pip 3-OMe H H 0 162 2-Pyrd 3-OH H H 1 163 1-Me-2-Pyrd 3-OH H H 1 164 3-Pip 3-OMe H H 1 165 3-Pip 3-OMe H H 0 166 4-Pip 3-OMe H H 2 167 4-Pip 3-OH H H 2 168 1-Me-4-Pip 3-OH H H 2 169 2-Pip 3-OMe H H 1 170 4-OH-2-Pyrd 3-Me H H 1 171 2-Pip 4-Et H H 2 172 1-Me-2-Pip 4-Et H H 2 173 2-Pyrd 3-OMe H H 1 174 1-Me-4-OMe-2-Pyrd 3-OMe 5-OMe H 1 175 4-OH-2-Pyrd H H H 2 176 4-EtOCOO-2-Pyrd H H H 2 177 4-PrⁱOCOO-2-Pyrd H H H 2 178 4-Bu^tOCOO-2-Pyrd H H H 2 179 4-AcO-2-Pyrd H H H 2 180 4-PalO-2-Pyrd H H H 2 181 4-SteO-2-Pyrd H H H 2 182 1-Et-4-OH-2-Pyrd H H H 2 183 1-Et-4-EtOCOO-2-Pyrd H H H 2 184 1-Et-4-PrⁱOCOO-2-Pyrd H H H 2 185 1-Et-4-Bu^tOCOO-2-Pyrd H H H 2 186 1-Et-4-AcO-2-Pyrd H H H 2 187 1-Et-4-PalO-2-Pyrd H H H 2 188 1-Et-4-SteO-2-Pyrd H H H 2 189 3-Pip 3-OH H H 1 190 1-Me-3-Pip 3-OH 5-OH H 1 191 2-Mor 3-OH H H 1 192 2-Pyrd 3-OH 5-OH H 2 193 1-Et-2-Pyrd 3-OH H H 2 194 4-OH-2-Pyrd 3-OH H H 2 195 1-Me-4-OH-2-Pyrd 3-OH H H 2 196 4-EtOCOO-2-Pyrd 3-OH H H 2 197 4-PrⁱOCOO-2-Pyrd 3-OH H H 2 198 4-Bu^tOCOO-2-Pyrd 3-OH H H 2 199 4-AcO-2-Pyrd 3-OH H H 2 200 4-PalO-2-Pyrd 3-OH H H 2 201 4-SteO-2-Pyrd 3-OH H H 2 202 1-Me-4-EtOCOO-2-Pyrd 3-OH H H 2 203 1-Me-4-PrⁱOCOO-2-Pyrd 3-OH H H 2 204 1-Me-4-Bu^tOCOO-2-Pyrd 3-OH H H 2 205 1-Me-4-AcO-2-Pyrd 3-OH H H 2 206 1-Me-4-PalO-2-Pyrd 3-OH H H 2 207 1-Me-4-SteO-2-Pyrd 3-OH H H 2 208 3-Pip 2-OH H H 1 209 1-Me-3-Pip 2-OH H H 1 210 2-Mor 2-OH H H 1 211 2-Pyrd 2-OH H H 2 212 4-OH-2-Pyrd 2-OH H H 2 213 1-Me-4-OH-2-Pyrd 2-OH H H 2 214 4-EtOCOO-2-Pyrd 2-OH H H 2 215 4-PrⁱOCOO-2-Pyrd 2-OH H H 2 216 4-Bu^tOCOO-2-Pyrd 2-OH H H 2 217 4-AcO-2-Pyrd 2-OH H H 2 218 4-PalO-2-Pyrd 2-OH H H 2 219 4-SteO-2-Pyrd 2-OH H H 2 220 1-Me-4-EtOCOO-2-Pyrd 2-OH H H 2 221 1-Me-4-PrⁱOCOO-2-Pyrd 2-OH H H 2 222 1-Me-4-Bu^tOCOO-2-Pyrd 2-OH H H 2 223 1-Me-4-AcO-2-Pyrd 2-OH H H 2 224 1-Me-4-PalO-2-Pyrd 2-OH H H 2 225 1-Me-4-SteO-2-Pyrd 2-OH H H 2 226 3-Pip 4-OH H H 1 227 1-Me-3-Pip 4-OH H H 1 228 2-Mor 4-OH H H 1 229 2-Pyrd 4-OH H H 2 230 4-OH-2-Pyrd 4-OH H H 2 231 1-Me-4-OH-2-Pyrd 4-OH H H 2 232 4-EtOCOO-2-Pyrd 4-OH H H 2 233 4-PrⁱOCOO-2-Pyrd 4-OH H H 2 234 4-Bu^tOCOO-2-Pyrd 4-OH H H 2 235 4-AcO-2-Pyrd 4-OH H H 2 236 4-PalO-2-Pyrd 4-OH H H 2 237 4-SteO-2-Pyrd 4-OH H H 2 238 1-Me-4-EtOCOO-2-Pyrd 4-OH H H 2 239 1-Me-4-PrⁱOCOO-2-Pyrd 4-OH H H 2 240 1-Me-4-Bu^tOCOO-2-Pyrd 4-OH H H 2 241 1-Me-4-AcO-2-Pyrd 4-OH H H 2 242 1-Me-4-PalO-2-Pyrd 4-OH H H 2 243 1-Me-4-SteO-2-Pyrd 4-OH H H 2 244 3-Pip 3-OMe 4-OMe 5-OMe 1 245 1-Et-3-Pip 3-OMe H H 1 246 1-Et-2-Pyrd 3-OMe H H 2 247 4-OH-2-Pyrd 3-OMe H H 2 248 1-Me-4-OH-2-Pyrd 3-OMe H H 2 249 1-Et-4-OH-2-Pyrd 3-OMe H H 2 250 4-EtOCOO-2-Pyrd 3-OMe H H 2 251 4-PrⁱOCOO-2-Pyrd 3-OMe H H 2 252 4-Bu^tOCOO-2-Pyrd 3-OMe H H 2 253 4-AcO-2-Pyrd 3-OMe H H 2 254 4-PalO-2-Pyrd 3-OMe H H 2 255 4-SteO-2-Pyrd 3-OMe H H 2 256 1-Me-4-EtOCOO-2-Pyrd 3-OMe H H 2 257 1-Me-4-PrⁱOCOO-2-Pyrd 3-OMe H H 2 258 1-Me-4-Bu^tOCOO-2-Pyrd 3-OMe H H 2 259 1-Me-4-AcO-2-Pyrd 3-OMe H H 2 260 1-Me-4-PalO-2-Pyrd 3-OMe H H 2 261 1-Me-4-SteO-2-Pyrd 3-OMe H H 2 262 3-Pip 2-OMe H H 1 263 1-Me-3-Pip 2-OMe 3-OMe H 1 264 2-Mor 2-OMe H H 1 265 4-Me-2-Mor 2-OMe 3-OMe H 1 266 2-Pyrd 2-OMe H H 2 267 1-Me-2-Pyrd 2-OMe 3-OMe H 2 268 4-OH-2-Pyrd 2-OMe H H 2 269 1-Me-4-OH-2-Pyrd 2-OMe H H 2 270 4-EtOCOO-2-Pyrd 2-OMe H H 2 271 4-PrⁱOCOO-2-Pyrd 2-OMe H H 2 272 4-Bu^tOCOO-2-Pyrd 2-OMe H H 2 273 4-AcO-2-Pyrd 2-OMe H H 2 274 4-PalO-2-Pyrd 2-OMe H H 2 275 4-SteO-2-Pyrd 2-OMe H H 2 276 1-Me-4-EtOCOO-2-Pyrd 2-OMe H H 2 277 1-Me-4-PrⁱOCOO-2-Pyrd 2-OMe H H 2 278 1-Me-4-Bu^tOCOO-2-Pyrd 2-OMe H H 2 279 1-Me-4-AcO-2-Pyrd 2-OMe H H 2 280 1-Me-4-PalO-2-Pyrd 2-OMe H H 2 281 1-Me-4-SteO-2-Pyrd 2-OMe H H 2 282 3-Pip 4-OMe H H 1 283 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2 314 1-Me-4-PrⁱOCOO-2-Pyrd 2-OMe 3-OMe H 2 315 1-Me-4-Bu^tOCOO-2-Pyrd 2-OMe 3-OMe H 2 316 3-Pip 3-Me H H 1 317 2-Mor 3-Me H H 1 318 2-Pyrd 3-Me H H 2 319 4-OH-2-Pyrd 3-Me H H 2 320 1-Me-4-OH-2-Pyrd 3-Me H H 2 321 4-EtOCOO-2-Pyrd 3-Me H H 2 322 4-PrⁱOCOO-2-Pyrd 3-Me H H 2 323 4-Bu^tOCOO-2-Pyrd 3-Me H H 2 324 4-AcO-2-Pyrd 3-Me H H 2 325 4-PalO-2-Pyrd 3-Me H H 2 326 4-SteO-2-Pyrd 3-Me H H 2 327 1-Me-4-EtOCOO-2-Pyrd 3-Me H H 2 328 1-Me-4-PrⁱOCOO-2-Pyrd 3-Me H H 2 329 1-Me-4-Bu^tOCOO-2-Pyrd 3-Me H H 2 330 3-Pip 3-F H H 1 331 2-Mor 3-F H H 1 332 2-Pyrd 3-F H H 2 333 4-OH-2-Pyrd 3-F H H 2 334 1-Me-4-OH-2-Pyrd 3-F H H 2 335 4-EtOCOO-2-Pyrd 3-F H H 2 336 4-PrⁱOCOO-2-Pyrd 3-F H H 2 337 4-Bu^tOCOO-2-Pyrd 3-F H H 2 338 4-AcO-2-Pyrd 3-F H H 2 339 4-PalO-2-Pyrd 3-F H H 2 340 4-SteO-2-Pyrd 3-F H H 2 341 1-Me-4-EtOCOO-2-Pyrd 3-F H H 2 342 1-Me-4-PrⁱOCOO-2-Pyrd 3-F H H 2 343 1-Me-4-Bu^tOCOO-2-Pyrd 3-F H H 2 344 3-Pip 3-Cl H H 1 345 2-Mor 3-Cl H H 1 346 2-Pyrd 3-Cl H H 2 347 4-OH-2-Pyrd 3-Cl H H 2 348 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3-OCF₃ H H 2 535 4-PalO-2-Pyrd 3-OCF₃ H H 2 536 4-SteO-2-Pyrd 3-OCF₃ H H 2 537 1-Me-4-EtOCOO-2-Pyrd 3-OCF₃ H H 2 538 1-Me-4-PrⁱOCOO-2-Pyrd 3-OCF₃ H H 2 539 1-Me-4-Bu^tOCOO-2-Pyrd 3-OCF₃ H H 2 540 1-Me-4-AcO-2-Pyrd 3-OCF₃ H H 2 541 1-Me-4-PalO-2-Pyrd 3-OCF₃ H H 2 542 1-Me-4-SteO-2-Pyrd 3-OCF₃ H H 2 543 1-Et-3-Pip 3-OMe 5-OMe H 1 544 2-Mor 3-OMe 5-OMe H 1 543 4-Et-2-Mor 3-OMe 5-OMe H 1 546 2-Pyrd 3-OMe 5-OMe H 2 547 1-Et-2-Pyrd 3-OMe 5-OMe H 2 548 4-OH-2-Pyrd 3-OMe 5-OMe H 2 549 1-Me-4-OH-2-Pyrd 3-OMe 5-OMe H 2 550 1-Et-4-OH-2-Pyrd 3-OMe 5-OMe H 2 551 4-EtOCOO-2-Pyrd 3-OMe 5-OMe H 2 552 4-PrⁱOCOO-2-Pyrd 3-OMe 5-OMe H 2 553 4-Bu^tOCOO-2-Pyrd 3-OMe 5-OMe H 2 554 4-AcO-2-Pyrd 3-OMe 5-OMe H 2 555 4-PalO-2-Pyrd 3-OMe 5-OMe H 2 556 4-SteO-2-Pyrd 3-OMe 5-OMe H 2 557 1-Me-4-EtOCOO-2-Pyrd 3-OMe 5-OMe H 2 558 1-Me-4-PrⁱOCOO-2-Pyrd 3-OMe 5-OMe H 2 559 1-Me-4-Bu^tOCOO-2-Pyrd 3-OMe 5-OMe H 2 560 1-Me-4-AcO-2-Pyrd 3-OMe 5-OMe H 2 561 1-Me-4-PalO-2-Pyrd 3-OMe 5-OMe H 2 562 1-Me-4-SteO-2-Pyrd 3-OMe 5-OMe H 2 563 1-Me-4-EtOCOO-2-Pyrd H H H 2 564 1-Me-4-PrⁱOCOO-2-Pyrd H H H 2 565 1-Me-4-Bu^tOCOO-2-Pyrd H H H 2 566 1-Me-4-PalO-2-Pyrd H H H 2 567 1-Me-4-SteO-2-Pyrd H H H 2 568 1-Me-4-SucO-2-Pyrd 3-OMe H H 2 569 2-Pyrd 3-OMe H H 2 570 1-Me-4-SucO-2-Pyrd 3-OMe 5-OMe H 2 571 1-Me-2-Pyrd 2-F H H 2 572 2-Pyrd 2-F H H 2 573 3-Pip 2-F H H 1 574 1-Me-3-Pip 2-F H H 1 575 4-Me-2-Mor 2-F H H 1 576 1-Me-4-OH-2-Pyrd 2-F H H 2 577 1-Me-4-SucO-2-Pyrd 2-F H H 2 578 1-Me-4-EtOCOO-2-Pyrd 2-F H H 2 579 1-Me-4-AcO-2-Pyrd 2-F H H 2 580 1-Me-4-PalO-2-Pyrd 2-F H H 2 581 1-Me-2-Pyrd 4-F H H 2 582 2-Pyrd 4-F H H 2 583 3-Pip 4-F H H 1 584 1-Me-3-Pip 4-F H H 1 585 4-Me-2-Mor 4-F H H 1 586 1-Me-4-OH-2-Pyrd 4-F H H 2 587 1-Me-4-SucO-2-Pyrd 4-F H H 2 588 1-Me-4-EtOCOO-2-Pyrd 4-F H H 2 589 1-Me-4-AcO-2-Pyrd 4-F H H 2 590 1-Me-4-PalO-2-Pyrd 4-F H H 2 591 1-Me-2-Pyrd 2-Cl H H 2 592 2-Pyrd 2-Cl H H 2 593 3-Pip 2-Cl H H 1 594 4-Me-2-Mor 2-Cl H H 1 595 1-Me-4-OH-2-Pyrd 2-Cl H H 2 596 1-Me-4-SucO-2-Pyrd 2-Cl H H 2 597 1-Me-4-EtOCOO-2-Pyrd 2-Cl H H 2 598 1-Me-4-AcO-2-Pyrd 2-Cl H H 2 599 1-Me-4-PalO-2-Pyrd 2-Cl H H 2 600 2-Pyrd 4-Cl H H 2 601 3-Pip 4-Cl H H 1 602 1-Me-3-Pip 4-Cl H H 1 603 4-Me-2-Mor 4-Cl H H 1 604 1-Me-4-OH-2-Pyrd 4-Cl H H 2 605 1-Me-4-SucO-2-Pyrd 4-Cl H H 2 606 1-Me-4-EtOCOO-2-Pyrd 4-Cl H H 2 607 1-Me-4-AcO-2-Pyrd 4-Cl H H 2 608 1-Me-4-PalO-2-Pyrd 4-Cl H H 2 609 1-Me-2-Pyrd 4-CN H H 2 610 2-Pyrd 4-CN H H 2 611 3-Pip 4-CN H H 1 612 1-Me-3-Pip 4-CN H H 1 613 4-Me-2-Mor 4-CN H H 1 614 1-Me-4-OH-2-Pyrd 4-CN H H 2 615 1-Me-4-SucO-2-Pyrd 4-CN H H 2 616 1-Me-4-EtOCOO-2-Pyrd 4-CN H H 2 617 1-Me-4-AcO-2-Pyrd 4-CN H H 2 618 1-Me-4-PalO-2-Pyrd 4-CN H H 2 619 1-Me-2-Pyrd 3-CN H H 2 620 2-Pyrd 3-CN H H 2 621 3-Pip 3-CN H H 1 622 1-Me-3-Pip 3-CN H H 1 623 4-Me-2-Mor 3-CN H H 1 624 1-Me-4-OH-2-Pyrd 3-CN H H 2 625 1-Me-4-SucO-2-Pyrd 3-CN H H 2 626 1-Me-4-EtOCOO-2-Pyrd 3-CN H H 2 627 1-Me-4-AcO-2-Pyrd 3-CN H H 2 628 1-Me-4-PalO-2-Pyrd 3-CN H H 2 629 4-Me-2-Mor 3-Br H H 1 630 1-Me-4-OH-2-Pyrd 3-Br H H 2 631 1-Me-4-SucO-2-Pyrd 3-Br H H 2 632 1-Me-4-EtOCOO-2-Pyrd 3-Br H H 2 633 1-Me-4-AcO-2-Pyrd 3-Br H H 2 634 1-Me-4-PalO-2-Pyrd 3-Br H H 2 635 1-Me-3-Pip 2-Me H H 1 636 4-Me-2-Mor 2-Me H H 1 637 1-Et-4-OH-2-Pyrd 2-Me H H 2 638 1-Me-4-SucO-2-Pyrd 2-Me H H 2 639 1-Me-4-EtOCOO-2-Pyrd 2-Me 3-OMe H 2 640 1-Me-4-AcO-2-Pyrd 2-Me H H 2 641 1-Me-4-PalO-2-Pyrd 2-Me H H 2 642 1-Me-3-Pip 4-Me H H 1 643 4-Me-2-Mor 4-Me H H 1 644 1-Me-4-OH-2-Pyrd 4-Me H H 2 645 1-Me-4-SucO-2-Pyrd 4-Me H H 2 646 1-Me-4-EtOCOO-2-Pyrd 4-Me H H 2 647 1-Me-4-AcO-2-Pyrd 4-Me H H 2 648 1-Me-4-PalO-2-Pyrd 4-Me H H 2 649 2-Pyrd 3-Me 5-Me H 2 650 3-Pip 3-Me 5-Me H 1 651 1-Me-3-Pip 3-Me 5-Me H 1 652 4-Me-2-Mor 3-Me 5-Me H 1 653 1-Me-4-OH-2-Pyrd 3-Me 5-Me H 2 654 1-Me-4-SucO-2-Pyrd 3-Me 5-Me H 2 655 1-Me-4-EtOCOO-2-Pyrd 3-Me 5-Me H 2 656 1-Me-4-PrⁱOCOO-2-Pyrd 3-Me 5-Me H 2 657 1-Me-4-Bu^tOCOO-2-Pyrd 3-Me 5-Me H 2 658 1-Me-4-AcO-2-Pyrd 3-Me 5-Me H 2 659 1-Me-4-PalO-2-Pyrd 3-Me 5-Me H 2 660 1-Me-4-SteO-2-Pyrd 3-Me 5-Me H 2 661 1-Me-3-Pip 4-Et H H 1 662 4-Me-2-Mor 4-Et H H 1 663 1-Me-4-OH-2-Pyrd 4-Et H H 2 664 1-Me-4-SucO-2-Pyrd 4-Et H H 2 665 1-Me-4-EtOCOO-2-Pyrd 4-Et H H 2 666 1-Me-3-Pip 3-Et H H 1 667 4-Me-2-Mor 3-Et H H 1 668 1-Me-4-OH-2-Pyrd 3-Et H H 2 669 1-Me-4-SucO-2-Pyrd 3-Et H H 2 670 1-Me-4-EtOCOO-2-Pyrd 3-Et H H 2 671 2-Pip 3-OMe H H 2 672 4-OH-2-Pyrd 3-OMe H H 1 673 1-Me-4-SucO-2-Pyrd 2-OH H H 2 674 1-Me-4-SucO-2-Pyrd 4-OH H H 2 675 1-Me-4-SucO-2-Pyrd 3-OH H H 2 676 1-Me-4-SucO-2-Pyrd 3-Me H H 2 677 1-Me-4-SucO-2-Pyrd 3-Cl H H 2 678 1-Me-4-SucO-2-Pyrd 3-F H H 2 679 1-Me-4-SucO-2-Pyrd 2-CN H H 2 680 1-Me-4-SucO-2-Pyrd 3-Et H H 2 681 1-Me-4-SucO-2-Pyrd 2-OMe H H 2 682 1-Me-4-SucO-2-Pyrd 4-OMe H H 2 683 1-Me-4-OH-2-Pyrd 3-OH 5-OH H 2 684 1-Me-4-SucO-2-Pyrd 3-OH 5-OH H 2 685 1-Me-3-Pip 3-Br H H 1 686 1-Me-3-Pip 2-Cl H H 1 687 1-Me-4-SucO-2-Pyrd 2-OCHF₂ H H 2 688 1-Me-4-SucO-2-Pyrd 4-OCHF₂ H H 2 689 1-Me-4-SucO-2-Pyrd 3-OCHF₂ H H 2 690 1-Me-4-SucO-2-Pyrd 3-OCF₃ H H 2 691 1-Me-2-Pyrd 4-OEt H H 2 692 1-Me-3-Pip 4-OEt H H 1 693 4-Me-2-Mor 4-OEt H H 1 694 1-Me-4-OH-2-Pyrd 4-OEt H H 2 695 1-Me-4-SucO-2-Pyrd 4-OEt H H 2 696 1-Me-2-Pyrd 2-OEt H H 2 697 1-Me-3-Pip 2-OEt H H 1 698 4-Me-2-Mor 2-OEt H H 1 699 1-Me-4-OH-2-Pyrd 2-OEt H H 2 700 1-Me-4-SucO-2-Pyrd 2-OEt H H 2 ──────────────────────────────────。

【００２８】上記式中、Ａｃは、アセチル基を、Ｂｕ^t
は、ｔ−ブチル基を、Ｅｔは、エチル基を、Ｇｌｕは、
グルタリル基を、Ｍｅは、メチル基を、Ｍｏｒは、モル
ホリニル基を、Ｐａｌは、パルミトイル基を、Ｐｈは、
フェニル基を、Ｐｉｐは、ピペリジニル基を、Ｐｒは、
プロピル基を、Ｐｒⁱ は、ｉ−プロピル基を、Ｐｙｒｄ
は、ピロリジニル基を、Ｓｔｅは、ステアロイル基を、
Ｓｕｃは、スクシニル基を、Ｔｍｏｒは、チオモルホリ
ニル基を示す。

【００２９】上記例示化合物のうち、循環器疾患の予防
・治療剤として、好適には、化合物番号１，５，１０，
１６，１８，１９，２４，２６，３０，３１，３２，３
５，３６，３８，３９，４１，４４，４５，５０，５
２，５７，６０，６２，６３，６４，６５，６６，６
７，７０，７２，７３，７４，７５，７８，８１，８
２，８４，８６，８７，８８，９０，９２，９３，９
４，９５，９７，９８，１００，１０１，１０３，１０
４，１０５，１０６，１１０，１１１，１１２，１１
３，１１４，１１５，１１７，１１８，１２０，１２
１，１２２，１２３，１２４，１２５，１２７，１３
０，１３２，１３３，１３４，１３５，１３６，１３
７，１４１，１４９，１５０，１５１，１５２，１６
１，１６４，１７５，１８９，１９０，１９５，２０
２，２０９，２１３，２４７，２４８，２５６，２５
７，２５８，２５９，２６０，２６１，２６２，２６
３，２６５，２６７，２６８，２６９，２７６，２７
７，２８０，２８２，２８８，２８９，２９６，２９
９，３０６，３２０，３２７，３３０，３３４，３４
１，３４８，３５５，３６２，３６９，３７２，３７
３，３７５，３７６，３８３，３８４，３９０，４０
０，４０１，４０２，４０３，４０４，４０５，４０
８，４１５，４１６，４１７，４１８，４１９，４２
０，４２２，４２４，４２６，４２８，４３５，４３
９，４４２，４４４，４４６，４４８，４５５，４５
８，４５９，４６１，４６２，４６４，４６６，４６
９，４７６，４７９，４８０，４８３，４８５，４８
７，４８９，４９６，５０３，５０５，５０７，５０
９，５２３，５２５，５２７，５３０，５３７，５３
８，５４０，５４１，５４８，５４９，５５７，５５
８，５６０，５６１，５６２，５６３，５６４，５６
５，５６６，５６７，５６８，５６９，５７０，５７
１，５７４，５７５，５７６，５７７，５７８，５８
０，５８１，５８４，５８５，５８６，５８７，５８
８，５９１，５９３，５９４，５９５，５９６，５９
７，５９８，５９９，６０２，６０３，６０４，６０
５，６０６，６０７，６０８，６０９．６１２，６１
３，６１４，６１５，６１６，６１９，６２２，６２
３，６２４，６２５，６２６，６２８，６２９，６３
０，６３１，６３３，６３４，６３５，６３６，６３
７，６４２，６４３，６４４，６４９，６５０，６５
１，６５２，６５３，６６１，６６２，６６３，６６
４，６６５，６６６，６６７，６６８，６６９，６７
０，６７５，６７６，６７７，６７８，６７９，６８
０，６８１，６８２，６８３，６８５，６８６，６８
７，６８８，６８９，６９０，６９１，６９４，６９６
及び６９９の化合物を挙げることができ、更に、好適な
化合物としては、化合物番号１，１６，１９，２６，３
２，３８，３９，４４，５０，５７，６０，６３，６
５，７０，７４，７５，７８，８４，８７，９０，９
３，９５，９８，１００，１０５，１１０，１１２，１
１３，１１５，１１８，１２０，１２２，１２５，１２
７，１３２，１３３，１３５，１３６，１３７，１４
１，１４９，１５０，１５１，１５２，１６４，１９
５，２０２，２１３，２４８，２５６，２５７，２５
９，２６０，２６１，２６９，２８９，２９６，３２
０，３３４，３４８，３６２，３７６，３８３，４０
０，４０１，４０３，４０５，４０８，４１５，４１
６，４１８，４１９，４２６，４２８，４４６，４４
８，４６６，４６９，４８７，４８９，５０７，５０
９，５２７，５３０，５４９，５５７，５５８，５６
０，５６１，５６２，５６３，５６４，５６６，５６
８，５７０，５７１，５７６，５７７，５８１，５８
６，５８７，５９１，５９５，５９６，６０４，６０
５，６０９，６１４，６１５，６１９，６２４，６２
５，６３０，６３１，６３３，６３４，６３７，６４
４，６５１，６６３，６６８，６７５，６７７，６７
８，６８０，６８１，６８２，６８７，６９０，６９
１，６９４，６９６及び６９９の化合物を挙げることが
でき、更に、より好適な化合物としては、化合物番号
１，３８，５０，５７，６０，６３，７０，９０，９
５，１００，１１０，１３５，１３７，１４１，１４
９，１６４，２４８，２５６，２５７，２５９，２６
０，２６９，３３４，３４８，３７６，４００，４０
１，４０５，４０８，４１５，４１８，４６９，５４
９，５５７，５６０，５６８，５７０，５７１，５７
６，５８１，５８６，５９１，５９５，６０４，６０
９，６１４，６１９，６３０，６３１，６３２，６８
０，６８７，６９１及び６９６の化合物を挙げることが
でき、また更に、より好適な化合物としては、化合物番
号１，３８，５０，５７，６０，６３，７０，９５，１
００，１１０，１３５，１３７，２４８，２５６，２５
９，３３４，４０１，４０５，４０８，５４９，５６
８，５７０，５７１，６３０，６８７，６９１及び６９
６の化合物を挙げることができ、特に好適な化合物とし
ては、化合物番号１，３８，５０，７０，９５，１３
７，２４８，３３４，４０５，４０８，５４９，５６
８，５７０，６３０及び６８７の化合物を挙げることが
できる。

【００３０】また、精神病の予防・治療剤として、好適
には、化合物番号１０，１９，２６，４４，５２，５
４，５７，６０，７０，７４，７５，７８，８１，８
２，８７，８８，９３，９４，９８，１１２，１１４，
１２８，１７２，４０１，４２２，４４２，４６２，４
８３，５０３，５２３，５７１，６４９，６８５及び６
８６の化合物を挙げることができ、更に、好適な化合物
としては、化合物番号１０，１９，４４，５２，５４，
５７，７０，７４，７８，８１，９３，１１２，１７
２，４０１，５７１及び６８５の化合物を挙げることが
でき、特に好適な化合物としては、化合物番号５２の化
合物を挙げることができる。本発明の脂環式アミン誘導
体は、以下に記載する方法によって、容易に製造するこ
とができる。

【００３１】

【化５】

【００３２】上記式中、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ 、Ｒ⁴ 及びｍ
は、前記と同意義を示し、Ｒ¹aは、ヒドロキシ基が保護
されていて、環の窒素原子（＝ＮＨ）が保護されている
他、Ｒ¹ と同意義を示し、Ｒ²a、Ｒ³a及びＲ⁴a、ヒドロ
キシ基が保護されている他、それぞれ、Ｒ² 、Ｒ³ 及び
Ｒ⁴ と同意義を示し、Ｙは、水酸基、又は、通常求核残
基として脱離する基を示し、通常求核残基として脱離す
る基として好適には、塩素、臭素、沃素のようなハロゲ
ン原子；アセトキシ、プロピオニルオキシのようなアル
キルカルボニルオキシ基、クロロアセチルオキシ、ジク
ロロアセチルオキシ、トリクロロアセチルオキシ、トリ
フルオロアセチルオキシのようなハロゲン化アルキルカ
ルボニルオキシ基、メトキシアセチルオキシのような低
級アルコキシアルキルカルボニルオキシ基、(E)-2-メチ
ル-2- ブテノイルオキシのような不飽和アルキルカルボ
ニルオキシ基等の脂肪族アシルオキシ基；ベンゾイルオ
キシのようなアリ−ルカルボニルオキシ基、2-ブロモベ
ンゾイルオキシ、4-クロロベンゾイルオキシのようなハ
ロゲン化アリ−ルカルボニルオキシ基、2,4,6-トリメチ
ルベンゾイルオキシ、4-トルオイルオキシのような低級
アルキル化アリ−ルカルボニルオキシ基、4-アニソイル
オキシのような低級アルコキシ化アリ−ルカルボニルオ
キシ基、4-ニトロベンゾイルオキシ、2-ニトロベンゾイ
ルオキシのようなニトロ化アリ−ルカルボニルオキシ基
等の芳香族アシルオキシ基；トリクロロメチルオキシの
ようなトリハロゲノメチルオキシ基；メタンスルホニル
オキシ、エタンスルホニルオキシのような低級アルカン
スルホニルオキシ基；トリフルオロメタンスルホニルオ
キシ、ペンタフルオロエタンスルホニルオキシのような
ハロゲノ低級アルカンスルホニルオキシ基；ベンゼンス
ルホニルオキシ、p-トルエンスルホニルオキシ、p-ニト
ロベンゼンスルホニルオキシのようなアリ−ルスルホニ
ルオキシ基を挙げることができ、更に好適には、ハロゲ
ン原子、低級アルカンスルホニルオキシ基、ハロゲノ低
級アルカンスルホニルオキシ基、及びアリ−ルスルホニ
ルオキシ基であり、特に好適には、塩素、臭素又は沃素
原子である。

【００３３】アミノ基の保護基とは、通常アミノ基の保
護基として使用するものであれば限定はないが、好適に
は、前記「脂肪族アシル基」；前記「芳香族アシル
基」；前記「アルコキシカルボニル基」；前記「アルケ
ニルオキシカルボニル基」；前記「アラルキルオキシカ
ルボニル基」；前記「シリル基」；前記「アラルキル
基」であり、更に好適には、炭素数１乃至５の脂肪族ア
シル基、炭素数１乃至６のアルコキシカルボニル基、炭
素数６乃至１０のアリールメトキシカルボニル基又は炭
素数６乃至１０のアリールメチル基であり、特に好適に
は、アセチル、ｔ−ブトキシカルボニル、ベンジル、ｐ
−メトキシベンジル、ｐ−ブロモベンジル、ベンジルオ
キシカルボニル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニ
ル又はｐ−ブロモベンジルオキシカルボニル基である。

【００３４】また、ヒドロキシ基の保護基は、好適に
は、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルのよ
うな環状エーテル基、メトキシメチル基、メトキシメト
キシメチル基、炭素数６乃至１０のアリールメトキシカ
ルボニル基又は炭素数６乃至１０のアリールメチル基で
あり、特に好適には、テトラヒドロピラニル、メトキシ
メチル、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、ｐ−ブロモ
ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベ
ンジルオキシカルボニル又はｐ−ブロモベンジルオキシ
カルボニル基である。

【００３５】第１工程は、一般式（II）で示されるフェ
ノール誘導体と、一般式（III)で示されるヘテロシクリ
ル化合物を反応させ、エーテル結合を形成させ、一般式
（Ia) で示される化合物を製造する工程である。

【００３６】Ｙが、求核残基として脱離する基を示す場
合には、本反応は、好適には、不活性溶媒中、適当な塩
基の存在下に行なわれる。使用される塩基としては、通
常の反応において塩基として使用されるものであれば、
特に限定はないが、好適には、炭酸ナトリウム、炭酸カ
リウム、炭酸リチウムのようなアルカリ金属炭酸塩類；
炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素リチ
ウムのようなアルカリ金属炭酸水素塩類；水素化リチウ
ム、水素化ナトリウム、水素化カリウムのようなアルカ
リ金属水素化物類；水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム、水酸化バリウム、水酸化リチウムのようなアルカリ
金属水酸化物類；弗化ナトリウム、弗化カリウムのよう
なアルカリ金属弗化物類等の無機塩基類；ナトリウムメ
トキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔ−ブトキ
シド、リチウムメトキシドのようなアルカリ金属アルコ
キシド類；トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイ
ソプロピルエチルアミン、N-メチルモルホリン、ピリジ
ン、ピコリン、4-(N,N- ジメチルアミノ) ピリジン、
２，６−ジ（ｔ−ブチル）−４−メチルピリジン、キノ
リン、N,N-ジメチルアニリン、N,N-ジエチルアニリン、
1,5-ジアザビシクロ[4.3.0] ノナ-5- エン、1,4-ジアザ
ビシクロ[2.2.2] オクタン(DABCO) 、1,8-ジアザビシク
ロ[5.4.0] ウンデサ- 7-エン(DBU) のような有機塩基類
又はブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、
リチウム ビス（トリメチルシリル）アミドのような有
機金属塩基類を挙げることができ、更に好適には、アル
カリ金属炭酸塩類、アルカリ金属炭酸水素塩類、アルカ
リ金属水素化物類、アルカリ金属弗化物類、アルカリ金
属アルコキシド類及び有機塩基類であり、最も好適に
は、アルカリ金属炭酸塩類、アルカリ金属水素化物類、
アルカリ金属弗化物類及びアルカリ金属アルコキシド類
である。尚、反応を効果的に行わせるために、ベンジル
トリエチルアンモニウムクロリド、テトラブチルアンモ
ニウムクロリドのような第４級アンモニウム塩類、ジベ
ンゾ-18-クラウン-6のようなクラウンエーテル類等を添
加することもできる。

【００３７】使用される不活性溶媒としては、反応を阻
害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に
限定はないが、好適には、ヘキサン、ヘプタン、リグロ
イン、石油エーテルのような脂肪族炭化水素類；ベンゼ
ン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；メ
チレンクロリド、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロ
エタン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼンのようなハ
ロゲン化炭化水素類；ジエチルエ−テル、ジイソプロピ
ルエ−テル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメト
キシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルの
ようなエ−テル類；アセトン、メチルエチルケトン、メ
チルイソブチルケトン、イソホロン、シクロヘキサノン
のようなケトン類；アセトニトリル、イソブチロニトリ
ルのようなニトリル類；ホルムアミド、ジメチルホルム
アミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロ
リドン、ヘキサメチルホスホロトリアミドのようなアミ
ド類；ジメチルスルホキシド、スルホランのようなスル
ホキシド類、又は、これらの混合溶媒を挙げることがで
きるが、好適には、ケトン類、エーテル類、アミド類及
びスルホキシド類である。反応温度は、通常、０℃乃至
１００℃（好適には、１０乃至８０℃）であり、反応に
要する時間は、反応温度によって異なるが、３０分乃至
４８時間であり、好適には１時間乃至２４時間である。

【００３８】Ｙが水酸基である場合には、トリフェニル
ホスフィンのようなホスフィンの存在下に、アゾジカル
ボン酸ジエチルエステル、アゾジカルボン酸ジメチルエ
ステルのようなアゾジカルボン酸エステル類を作用させ
て、エーテル結合を形成させることができる。反応に使
用される溶媒は、反応を阻害せず、出発物質をある程度
溶解するものであれば特に限定はないが、好適には、ベ
ンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素
類；メチレンクロリド、クロロホルム、四塩化炭素、ジ
クロロエタン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼンのよ
うなハロゲン化炭化水素類；ジエチルエ−テル、ジイソ
プロピルエ−テル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、
ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエー
テルのようなエ−テル類；アセトニトリル、イソブチロ
ニトリルのようなニトリル類；ホルムアミド、ジメチル
ホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２
−ピロリドン、ヘキサメチルホスホロトリアミドのよう
なアミド類、又は、これらの混合溶媒を挙げることがで
きるが、好適には、ハロゲン化炭化水素類及びエーテル
類である。反応温度は、通常−２０℃乃至１００℃（好
適には、１０℃乃至８０℃）であり、反応に要する時間
は、反応条件によって異なるが、３０分乃至４８時間で
あり、好適には、１時間乃至２４時間である。

【００３９】反応終了後、本反応の目的化合物(Ia)は、
常法に従って、反応混合物から採取される。例えば、不
溶物が存在する場合は、適宜濾去して、溶剤を減圧留去
することによって又は溶剤を減圧留去した後、残留物に
水を加え、酢酸エチルのような水不混和性有機溶媒で抽
出し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶媒を留去す
ることにより得ることができ、必要ならば、常法、例え
ば、再結晶、カラムクロマトグラフィー等でさらに精製
することができる。

【００４０】第２工程は、所望により行う工程であり、 反応（ａ）：Ｒ¹a、Ｒ²a、Ｒ³a及び／又はＲ⁴aに含まれ
るヒドロキシの保護基を除去する反応、 反応（ｂ）：反応（ａ）により生成したヒドロキシ基を
アルキル化、アシル化又はカルバモイル化する反応、 反応（ｃ）：Ｒ¹aに含まれる窒素原子の保護基を除去す
る反応、 反応（ｄ）：Ｒ¹aに含まれるアルコキシカルボニル基を
メチル基に又はアルカノイル基をアルキル基に変換する
反応、 反応（ｅ）：Ｒ¹aに含まれる＝ＮＨ基をアルキルする反
応及び 反応（ｆ）：シアノ基をカルバモイル基に変換する方法 を含み、適宜順序変えて行われる。

【００４１】反応（ａ）：反応（ａ）におけるＲ¹a、Ｒ
²a、Ｒ³a及び／又はＲ⁴aに含まれるヒドロキシの保護基
を除去する反応は、保護基の種類により異なり、有機合
成化学でよく知られている方法で行われる。

【００４２】水酸基の保護基として、シリル基を使用し
た場合には、通常、弗化テトラブチルアンモニウムのよ
うな弗素アニオンを生成する化合物で処理することによ
り除去される。反応溶媒は、反応を阻害しないものであ
れば特に限定はないが、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ンのようなエ−テル類が好適である。反応温度及び反応
時間は、特に限定はないが、通常、室温で１０乃至１８
時間実施される。

【００４３】水酸基の保護基が、アラルキル基又はアラ
ルキルオキシカルボニル基である場合には、通常、溶媒
中、還元剤と接触させることにより（好適には、触媒下
に常温にて接触還元）除去する方法又は酸化剤を用いて
除去する方法が好適である。接触還元による除去におい
て使用される溶媒としては、本反応に関与しないもので
あれば特に限定はないが、メタノ−ル、エタノ−ル、イ
ソプロパノ−ルのようなアルコ−ル類、ジエチルエ−テ
ル、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエ−テル
類、トルエン、ベンゼン、キシレンのような芳香族炭化
水素類、ヘキサン、シクロヘキサンのような脂肪族炭化
水素類、酢酸エチル、酢酸プロピルのようなエステル
類、ホルムアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルア
セトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、ヘキサメチ
ルホスホロトリアミドのようなアミド類、蟻酸、酢酸の
ような脂肪酸類、水、又はこれらの混合溶媒が好適であ
り、更に好適には、アルコ−ル類、脂肪酸類、アルコ−
ル類とエーテル類との混合溶媒、アルコ−ル類と水との
混合溶媒、又は、脂肪酸類と水との混合溶媒である。使
用される触媒としては、通常、接触還元反応に使用され
るものであれば、特に限定はないが、好適には、パラジ
ウム炭素、パラジウム黒、ラネ−ニッケル、酸化白金、
白金黒、ロジウム−酸化アルミニウム、トリフェニルホ
スフィン−塩化ロジウム、パラジウム−硫酸バリウムが
用いられ、更に好適には、パラジウム炭素及びパラジウ
ム黒である。圧力は、特に限定はないが、通常１乃至１
０気圧で行なわれる。反応温度及び反応時間は、出発物
質、溶媒及び触媒の種類等により異なるが、通常、０℃
乃至１００℃（好適には、２０℃乃至７０℃）、５分乃
至４８時間（好適には、１時間乃至２４時間）である。

【００４４】酸化による除去において使用される溶媒と
しては、本反応に関与しないものであれば特に限定はな
いが、好適には、含水有機溶媒である。このような有機
溶媒として好適には、アセトンのようなケトン類、メチ
レンクロリド、クロロホルム、四塩化炭素のようなハロ
ゲン化炭化水素類、アセトニトリルのようなニトリル
類、ジエチルエ−テル、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ンのようなエ−テル類、ジメチルホルムアミド、ジメチ
ルアセトアミド、ヘキサメチルホスホロトリアミドのよ
うなアミド類及びジメチルスルホキシドのようなスルホ
キシド類を挙げることができる。使用される酸化剤とし
ては、酸化に使用される化合物であれば特に限定はない
が、好適には、過硫酸カリウム、過硫酸ナトリウム、ア
ンモニウムセリウムナイトレイト(CAN) 、2,3-ジクロロ
-5,6- ジシアノ-p- ベンゾキノン(DDQ) が用いられる。
反応温度及び反応時間は、出発物質、溶媒及び触媒の種
類等により異なるが、通常、０乃至１５０℃で、１０分
乃至２４時間実施される。

【００４５】又、液体アンモニア中若しくはメタノ−
ル、エタノ−ルのようなアルコ−ル中において、−７８
乃至−２０℃で、金属リチウム、金属ナトリウムのよう
なアルカリ金属類を作用させることによっても除去でき
る。

【００４６】更に、溶媒中、塩化アルミニウム−沃化ナ
トリウム、又はトリメチルシリルイオダイドのようなア
ルキルシリルハライド類を用いても除去することができ
る。使用される溶媒としては、本反応に関与しないもの
であれば特に限定はないが、好適には、アセトニトリル
のようなニトリル類、メチレンクロリド、クロロホルム
のようなハロゲン化炭化水素類又はこれらの混合溶媒が
使用される。反応温度及び反応時間は、出発物質、溶媒
等により異なるが、通常は０乃至５０℃で、５分乃至３
日間実施される。尚、反応基質が硫黄原子を有する場合
は、好適には、塩化アルミニウム−沃化ナトリウムが用
いられる。

【００４７】水酸基の保護基が、脂肪族アシル基、芳香
族アシル基又はアルコキシカルボニル基である場合に
は、溶媒中、塩基で処理することにより除去される。

【００４８】使用される塩基としては、化合物の他の部
分に影響を与えないものであれば特に限定はないが、好
適には、ナトリウムメトキシドのような金属アルコキシ
ド類；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウムの
ようなアルカリ金属炭酸塩；水酸化ナトリウム、水酸化
カリウム、水酸化リチウム、水酸化バリウムのようなア
ルカリ金属水酸化物又はアンモニア水、濃アンモニア−
メタノ−ルのようなアンモニア類が用いられる。使用さ
れる溶媒としては、通常の加水分解反応に使用されるも
のであれば特に限定はなく、水；メタノ−ル、エタノ−
ル、n-プロパノ−ルのようなアルコ−ル類、テトラヒド
ロフラン、ジオキサンのようなエ−テル類等の有機溶媒
又は水と上記有機溶媒との混合溶媒が好適である。反応
温度及び反応時間は、出発物質、溶媒及び使用される塩
基等により異なり特に限定はないが、副反応を抑制する
ために、通常は０乃至１５０℃で、３０分乃至４８時間
（好適には、１時間乃至２４時間）実施される。

【００４９】水酸基の保護基が、アルコキシメチル基、
テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロチオピラニル
基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロチオフラニ
ル基又は置換されたエチル基である場合には、通常、溶
媒中、酸で処理することにより除去される。使用される
酸としては、通常、ブレンステッド酸又はルイス酸とし
て使用されるものであれば特に限定はなく、好適には、
塩化水素；塩酸、硫酸、硝酸のような無機酸；又は酢
酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエ
ンスルホン酸のような有機酸等のブレンステッド酸：三
弗化ホウ素のようなルイス酸であるが、ダウエックス５
０Ｗ（登録商標）のような強酸性の陽イオン交換樹脂も
使用することができる。使用される溶媒としては、反応
を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば
特に限定はないが、好適には、ヘキサン、ヘプタン、リ
グロイン、石油エーテルのような脂肪族炭化水素類；ベ
ンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素
類；メチレンクロリド、クロロホルム、四塩化炭素、ジ
クロロエタン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼンのよ
うなハロゲン化炭化水素類；蟻酸エチル、酢酸エチル、
酢酸プロピル、酢酸ブチル、炭酸ジエチルのようなエス
テル類；ジエチルエ−テル、ジイソプロピルエ−テル、
テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、
ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエ−テ
ル類；メタノ−ル、エタノ−ル、n-プロパノ−ル、イソ
プロパノ−ル、n-ブタノ−ル、イソブタノ−ル、t-ブタ
ノ−ル、イソアミルアルコ−ル、ジエチレングリコー
ル、グリセリン、オクタノール、シクロヘキサノール、
メチルセロソルブ、のようなアルコ−ル類；アセトン、
メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、イソホ
ロン、シクロヘキサノンのようなケトン類；水、又は、
これらの混合溶媒が好適であり、更に好適には、ハロゲ
ン化炭化水素類、エステル類又はエ−テル類である。反
応温度及び反応時間は、出発物質、溶媒及び使用される
酸の種類・濃度等により異なるが、通常は−１０乃至１
００℃（好適には、−５乃至５０℃）で、５分乃至４８
時間（好適には、３０分乃至１０時間）である。

【００５０】水酸基の保護基が、アルケニルオキシカル
ボニル基である場合は、通常、水酸基の保護基が前記の
脂肪族アシル基、芳香族アシル基又はアルコキシカルボ
ニル基である場合の除去反応の条件と同様にして、塩基
と処理することにより達成される。尚、アリルオキシカ
ルボニルの場合は、特にパラジウム、及びトリフェニル
ホスフィン若しくはニッケルテトラカルボニルを使用し
て除去する方法が簡便で、副反応が少なく実施すること
ができる。

【００５１】尚、上記のような水酸基の保護基を除去す
る操作によって、窒素原子の保護基が同時に除去される
こともある。

【００５２】上記の水酸基の保護基の除去反応及び下記
窒素原子の保護基の除去反応は、順不同で希望する除去
反応を順次実施することができる。また、保護基とその
除去反応に条件を選択することにより、Ｒ¹a、Ｒ²a、Ｒ
³a及び／又はＲ⁴aに含まれるヒドロキシの保護基を選択
的に除去することができる。

【００５３】反応終了後、本反応の目的化合物は、常法
に従って反応混合物から採取される。例えば、反応混合
物を適宜中和し、又、不溶物が存在する場合には濾過に
より除去した後、酢酸エチルのような水と混和しない有
機溶媒を加え、水洗後、溶剤を留去することによって得
られる。得られた目的化合物は必要ならば、常法、例え
ば再結晶、再沈殿又はクロマトグラフィ−等によって更
に精製できる。

【００５４】反応（ｂ）：反応（ａ）により生成したヒ
ドロキシ基をアルキル化、アシル化又はカルバモイル化
する反応は、有機合成化学で周知の方法により行われ
る。例えば、不活性溶剤（好適には、ベンゼン、トルエ
ンのような芳香族炭化水素類、ジクロルメタン、クロロ
ホルムのようなハロゲン化炭化水素，酢酸エチルのよう
なエステル類、テトラヒドロフラン，ジオキサンのよう
なエーテル類、アセトン、メチルエチルケトンのような
ケトン類、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドのようなアミ
ド類）中、塩基存在又は不存在下（塩基は、好適には、
トリエチルアミン、ピリジン、ジエチルイソプロピルア
ミン、４−ジメチルアミノピリジンのような有機三級ア
ミン類）存在下、アルキル化、アシル化又はカルバモイ
ル化剤と反応させることにより行われる。使用されるア
ルキル化、アシル化又はカルバモイル化剤としては、ヨ
ウ化メチル、ヨウ化エチル、ヨウ化プロピル、ヨウ化ブ
チル、ヨウ化ペンチル、ヨウ化ヘキシルのような炭素数
１乃至６のアルキルハライド、クロロ炭酸メチル、ブロ
モ炭酸メチル、クロロ炭酸エチル、クロロ炭酸プロピ
ル、クロロ炭酸イソプロピル、クロロ炭酸ブチル、クロ
ロ炭酸ｔ−ブチル、クロロ炭酸ペンチル、クロロ炭酸ヘ
キシルのようなハロゲノ炭酸 炭素数１乃至６のアルキ
ル、アセチルクロライド、プロピオニルクロライド、ブ
チリルブロマイド、バレリルクロライド、ピバロイルク
ロライド、ヘキサノイルクロライド、ヘプタノイルクロ
ライド、オクタノイルクロライド、ノナノイルクロライ
ド、デカノイルクロライド、ラウロイルクロライド、ミ
リストイルクロライド、パルミトイルクロライド、ステ
アロイルクロライド、エイコサノイルクロライド、ドコ
サノイルクロライドのような炭素数２乃至２０のアルカ
ノイルハライド、ギ酸と酢酸の混合酸無水物、無水酢
酸、無水プロピオン酸、無水バレリル酸、無水ピバリン
酸のような炭素数２乃至６のカルボン酸無水物、無水コ
ハク酸、無水グルタル酸、無水アジピン酸のような環状
酸無水物、イソシアン酸、メチルイソシアネート、エチ
ルイソシアネート、プロピルイソシアネート、ブチルイ
ソシアネート、ペンチルイソシアネート、ヘキシルイソ
シアネートのような炭素数１乃至６のアルキルイソシア
ネート、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルクロリド、Ｎ，
Ｎ−ジエチルカルバモイルクロリド、Ｎ，Ｎ−ジプロピ
ルカルバモイルクロリド、Ｎ，Ｎ−ジブチルカルバモイ
ルクロリド、Ｎ，Ｎ−ジペンチルカルバモイルクロリ
ド、Ｎ，Ｎ−ジヘキシルカルバモイルクロリドのような
ジ−（炭素数１乃至６のアルキル）カルバモイルハライ
ドを挙げることができる。反応温度は、０℃乃至１２０
℃（好適には、０℃乃至８０℃）であり、反応時間は、
１乃至２４時間（好適には、１乃至１６時間）である。
反応終了後、反応生成物は、常法により反応混合物から
採取することができ、例えば、前述した第１工程の化合
物を採取する方法と同様の操作により行われる。

【００５５】反応（ｃ）：反応（ｃ）におけるＲ¹aに含
まれる窒素原子の保護基を除去する反応は、保護基の種
類により異なり、有機合成化学でよく知られている方法
で行われる。窒素原子の保護基が、シリル基である場合
には、水酸基の保護基がシリル基である場合と同様にし
て実施される。

【００５６】窒素原子の保護基がアラルキル基又はアラ
ルキルオキシカルボニル基である場合には、前記第２工
程の反応（ａ）のヒドロキシの保護基がアラルキル基で
ある場合の除去反応と同様に行なわれる。

【００５７】窒素原子の保護基がｔ−ブトキシカルボニ
ル基である場合には、前記第２工程の反応（ａ）のヒド
ロキシの保護基がメトキシメチル基等である場合の除去
反応と同様に行なわれる。

【００５８】窒素原子の保護基がアルケニルオキシカル
ボニル基である場合は、通常、窒素原子の保護基が前記
の脂肪族アシル基、芳香族アシル基又はアルコキシカル
ボニル基である場合の除去反応の条件と同様にして、塩
基と処理することにより達成される。

【００５９】さらに、窒素原子の保護基が脂肪族アシル
基、芳香族アシル基又はアルコキシカルボニル残基であ
る場合には、不活性溶剤（好適には、メタノール、エタ
ノールのようなアルコール類、テトラヒドロフラン、ジ
オキサンのようなエーテル類、水または水と上記有機溶
剤との混合溶剤）中、塩基（好適には、水酸化リチウ
ム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのようなアルカ
リ金属水酸化物または炭酸ナトリウム、炭酸カリウムの
ようなアルカリ金属炭酸塩）と、反応させ、加水分解に
よって、相当する保護基が除去される。

【００６０】反応温度および反応時間は、溶媒等により
異なるが、通常０℃乃至１００℃（好適には室温乃至６
０℃）および１時間乃至２４時間（好適には１時間乃至
１６時間）である。反応終了後、反応生成物は、常法に
より反応混合物から採取することができ、例えば、前述
した第１工程の化合物を採取する方法と同様の操作によ
り行われる。

【００６１】反応（ｄ）：反応（ｄ）におけるＲ¹aに含
まれるアルコキシカルボニル基をメチル基に又はアルカ
ノイル基をアルキル基に変換する反応は、不活性溶剤
（好適には、エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ンのようなエーテル類）中、還元剤（好適には、水素化
リチウムアルミニウムのようなアルカリ水素化アルミニ
ウム）と、反応させることによって行なわれる。反応温
度および反応時間は、溶媒等により異なるが、通常０℃
乃至１００℃（好適には室温乃至８０℃）および３０分
間乃至２４時間（好適には１時間乃至１６時間）であ
る。反応終了後、反応生成物は、常法により反応混合物
から採取することができ、例えば、前述した第１工程の
化合物を採取する方法と同様の操作により行われる。

【００６２】反応（ｅ）：反応（ｅ）におけるＲ¹aに含
まれる＝ＮＨ基をアルキル化する反応は、アルキル化剤
として、ヨウ化メチル、ヨウ化エチル、ヨウ化プロピ
ル、ヨウ化ブチル、ヨウ化ペンチル、ヨウ化ヘキシルの
ような炭素数１乃至６のアルキルハライドを、塩基（例
えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムのようなアルカリ
金属炭酸塩；水素化ナトリウムのような水素化アルカリ
金属）の存在下に作用させて、前記第２工程の反応
（ｂ）と同様に行なわれる。

【００６３】反応（ｆ）：反応（ｆ）におけるシアノ基
をカルバモイル基に変換する反応は、不活性溶剤（例え
ば、含水メタノ−ル、含水エタノ−ルのような含水アル
コ−ル類、含水エーテル、含水テトラヒドロフラン、含
水ジオキサンのような含水エーテル類又は水であり、好
適には、含水アルコ−ル類）中、相当する化合物を塩基
（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのような
アルカリ金属水酸化物、炭酸ナトリウム、炭酸化カリウ
ムのようなアルカリ金属炭酸塩であり、好適には、アル
カリ金属水酸化物）と反応することにより行われる。反
応温度および反応時間は、通常１０℃乃至２００℃（好
適には、５０℃乃至１５０℃）および３０分間乃至４８
時間（好適には１時間乃至２０時間）である。

【００６４】反応終了後、本反応の目的化合物は、常法
に従って反応混合物から採取される。例えば、反応混合
物を適宜中和し、又、不溶物が存在する場合には濾過に
より除去した後、酢酸エチルのような水と混和しない有
機溶媒を加え、水洗後、溶剤を留去することによって得
られる。得られた目的化合物は必要ならば、常法、例え
ば再結晶、再沈殿又はクロマトグラフィ−等によって更
に精製できる。

【００６５】本発明の化合物（Ｉ）は、常法に従って酸
で処理することにより、薬理上許容し得る塩に変換する
ことができる。例えば、化合物（Ｉ）を適当な溶媒（例
えば、エステル類、ハロゲン化炭化水素類、アルコール
類）に溶解し、必要量の酸、例えば、塩酸、硫酸のよう
な無機酸；メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン
酸、フマール酸、マレイン酸のような有機酸で処理する
ことにより、所望の酸付加塩を得ることができる。又、
酸性の樹脂、例えば、ＣＭ−セファデックスＣ−２５
（Ｈ⁺ 型：登録商標）カラムに化合物（Ｉ）又は、その
塩付加塩を吸着させ、次いで希塩酸で溶出することによ
り、塩酸塩として精製することもできる。

【００６６】尚、本工程の原料化合物（II）および（II
I)は、公知であるか、又は、公知の方法（例えば、特開
昭第５３−１５３６４号公報、特開昭第５５−２０７４
０号公報、特開平第３−４０２２号公報、エフ・ロフタ
ス(F.Loftus)等の方法、シンセティック・コミュニケー
ションズ、第１０巻、第５９頁 （１９８０年）に記載
の方法）又は参考例に示した方法に従って、容易に製造
することができる。

【００６７】

【発明の効果】本発明の前記一般式（Ｉ）を有する化合
物は、以下に示すように、アドレナリンα₁ 拮抗作用を
ほとんど有さず、すぐれたセロトニン２受容体拮抗作用
を有する。従って、血管内皮細胞や血小板に分布するセ
ロトニン２受容体を遮断し、循環器系疾患、例えば不整
脈、狭心症、心筋梗塞などの虚血性心疾患、脳梗塞、く
も膜下出血後の血管攣縮のような脳血管障害、レイノー
症、バージャー病のような末梢循環障害などの治療、再
発予防に有用である。また、すぐれたセロトニン２受容
体拮抗作用の他に、ドパミン２受容体拮抗作用を有する
ことから、副作用の弱い、精神分裂症等の精神病治療薬
として有用である。以下に生物活性の試験例を示す。

【００６８】試験例１ 血管収縮実験 平滑筋収縮反応は、Van Neutenら（J. Pharmacol. Exp.
Ther., 218, 217-230, 1981) の方法によって行った。
体重約５００ｇのＳＤ系雄性ラットを放血致死後、尾動
脈を摘出した。動脈は付帯組織を除去したのち、（２×
２０ｍｍ）のラセン標本を作製した。この標本を、Tyor
ode 液１０ｍｌを含む３７℃に保温したマグヌス管内に
懸垂し、混合ガス（９５％Ｏ₂ ，５％ＣＯ₂ ）を通気し
て１時間放置した後、実験に用いた。初期張力として0.
5 ｇを負荷し、張力をトランスジューサーを用いて等尺
性に記録した。血管収縮薬としてセロトニン２受容体に
対してはセロトニン３ｘ１０^-6Ｍ、アドレナリα₁ 受容
体に対してはフェニレフリン１ｘ１０^-6Ｍをマグヌス管
内に添加し、収縮反応が安定した後に各被検液を累積的
に添加し、最後にパパベリン１０^-4Ｍを添加した。被検
薬添加前に張力を１００％とし、パパベリン添加５分後
の張力を０％とした。張力を５０％まで低下するに要す
る被検薬の濃度をＩＣ₅₀値とし、最小二乗法回帰直線に
より算出した。その結果を表２に示す。

【００６９】

【表２】 ────────────────────────────────── 化合物 ＩＣ₅₀ ｎＭ セロトニン２ アドレナリンα₁ ────────────────────────────────── 実施例１３の化合物 3.7 2,500 実施例１５の化合物 4.3 3,700 実施例２３の化合物 5.0 4,900 実施例４８の化合物 6.5 860 実施例４９の化合物 5.4 2,200 実施例５０の化合物 6.1 1,300 実施例５２の化合物 3.7 3,700 実施例５９の化合物 2.2 1,700 実施例６４の化合物 2.2 1,200 実施例６５の化合物 5.7 1,100 実施例６６の化合物 3.3 2,300 実施例６７の化合物 2.2 - 実施例６８の化合物 1.8 5,900 実施例６９の化合物 2.6 5,400 実施例７１の化合物 4.2 - 実施例７２の化合物 2.2 - 実施例７４の化合物 5.7 - 実施例７５の化合物 4.6 - ＭＣＩ−9042 72.0 50,000 ──────────────────────────────────。

【００７０】試験例２ 受容体結合実験 Leysenら(Mol. Pharmacol., 21,301-314,1982)の方法に
準じて行った。雄性ウイスター系ラット（体重２８０−
３２０ｇ）を使用した。断頭後、摘出した大脳皮質およ
び線条体をドライアイスで凍結し、測定まで−８０℃で
保存した。セロトニン受容体には大脳皮質を、ドパミン
受容体には線条体を用いた。膜標品の調製は、凍結した
脳組織を５０ｍＭ Tris-HCI緩衝液（ｐＨ7.7)でホモジ
ナイズ（Polytron PT-20) 後、４９，０００ｇで１０分
間遠心した。沈澱をTris緩衝液に懸濁し、再度遠心した
後、沈澱をTris緩衝液に懸濁した。得られた膜標品は、
タンパク定量後、Tris緩衝液で0.57ｍｇ／protein/ｍｌ
になるよう調製し、−８０℃で保存した。受容体結合実
験は ³Ｈ−ligand ５０μｌと試験化合物（ＤＭＳＯに
溶解）１０μｌを入れた試験管に膜標品４４０μｌを加
えて反応を開始した。３０℃で１時間インキュベーショ
ンした後、反応をWhatman ＧＦ／Ｂグラスフィルターに
て減圧濾過することにより停止させた。氷冷したTris緩
衝液（４ｍｌｘ２回）でフィルターを洗浄後、ＡＣＳ−
ＩＩを加えて液体シンチレーションカウンターでフィル
ターの放射活性を計測した。非特異的結合は２０μＭ
atropineにより求めた。被検薬物存在下の結合率より結
合抑制率（％）を求め、結合を５０％抑制するに要する
濃度をＩＣ₅₀値とし、最小二乗法回帰直線より求めた。
その結果を表３に示す。

【００７１】

【表３】 ────────────────────────────────── 化合物 ＩＣ₅₀ ｎｇ／ｍｌ セロトニン２ ドパミン２ ────────────────────────────────── 実施例２７の化合物 1.7 168 実施例６６の化合物 5.5 168 ──────────────────────────────────。

【００７２】本発明の化合物（Ｉ）およびその薬理上許
容される塩類を循環器系疾患又は精神病の予防・治療薬
として使用する場合には、それ自体あるいは適宜の薬理
学的に許容される担体、賦形剤、希釈剤等と混合し、散
剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、注射剤等の医薬組成物
として経口的または非経口的に投与することができる。

【００７３】これらの製剤は、賦形剤（例えば、乳糖、
白糖、葡萄糖、マンニット、ソルビットのような糖誘導
体；トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、α澱
粉、デキストリン、カルボキシメチルデンプンのような
澱粉誘導体；結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロ
ピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロー
ス、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセ
ルロースカルシウム、内部架橋カルボキシメチルセルロ
ースナトリウムのようなセルロース誘導体；アラビアゴ
ム；デキストラン；プルランのような有機系賦形剤：及
び、軽質無水珪酸、合成珪酸アルミニウム、メタ珪酸ア
ルミン酸マグネシウムのような珪酸塩誘導体；燐酸カル
シウムのような燐酸塩；炭酸カルシウムのような炭酸
塩；硫酸カルシウムのような硫酸塩等の無機系賦形剤を
挙げることができる。）、滑沢剤（例えば、ステアリン
酸、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウ
ムのようなステアリン酸金属塩；タルク；コロイドシリ
カ；ビーガム、ゲイ蝋のようなワックス類；硼酸；アジ
ピン酸；硫酸ナトリウムのような硫酸塩；グリコール；
フマル酸；安息香酸ナトリウム；ＤＬロイシン；脂肪酸
ナトリウム塩；ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸
マグネシウムのようなラウリル硫酸塩；無水珪酸、珪酸
水和物のような珪酸類；及び、上記澱粉誘導体を挙げる
ことができる。）、結合剤（例えば、ポリビニルピロリ
ドン、マクロゴール、及び、前記賦形剤と同様の化合物
を挙げることができる。）、崩壊剤（例えば、前記賦形
剤と同様の化合物、及び、クロスカルメロースナトリウ
ム、カルボキシメチルスターチナトリウム、架橋ポリビ
ニルピロリドンのような化学修飾されたデンプン・セル
ロース類を挙げることができる。）、安定剤（メチルパ
ラベン、プロピルパラベンのようなパラオキシ安息香酸
エステル類；クロロブタノール、ベンジルアルコール、
フェニルエチルアルコールのようなアルコール類；塩化
ベンザルコニウム；フェノール、クレゾールのようなフ
ェノール類；チメロサール；デヒドロ酢酸；及び、ソル
ビン酸を挙げることができる。）、矯味矯臭剤（例え
ば、通常使用される、甘味料、酸味料、香料等を挙げる
ことができる。）、希釈剤等の添加剤を用いて周知の方
法で製造される。その投与量は症状、年齢等により異な
るが、例えば、経口投与の場合には１回当り1 〜1000mg
（好ましくは10〜500 mg）を、静脈内投与の場合には１
回当り0.1 〜500 mg（好ましくは、１〜300 mg）を１日
当り１乃至数回症状に応じて投与することが望ましい。

【００７４】

【実施例】以下に実施例及び参考例を示し本発明を、更
に、具体的に説明するが、本発明は、これらに限定され
るものではない。

【００７５】

【実施例１】２−〔２−〔２−〔２−（３−メトキシフェニル）エチ
ル〕フェノキシ〕エチル〕−１−メチルピロリジン塩酸
塩 (a) ２−〔２−（３−メトキシフェニル）エチル〕フェ
ノール 20.0 ｇをＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド５０ml
に溶解し、氷冷撹拌下にカリウム t −ブトキシド9.83
ｇを加え、同温で３０分撹拌した。一方、２−（２−ク
ロロエチル）−１−メチルピロリジン塩酸塩16.1ｇを
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド８０ml中、氷冷撹拌下、
カリウム t −ブトキシド9.83ｇを加えて遊離のアミン
とし、前記２−〔２−（３−メトキシフェニル）エチ
ル〕フェノールのカリウム塩溶液に室温撹拌下に加え、
次いで、70℃で20時間撹拌した。冷却後、反応液に酢酸
エチル５００mlを加え、水及び食塩水で順次洗浄した。
抽出層を無水硫酸マグネシウムで脱水後、減圧濃縮して
得た残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩
化メチレン／メタノール＝１０／１）で処理し、２−
〔２−〔２−〔２−（３−メトキシフェニル）エチル〕
フェノキシ〕エチル〕−１−メチルピロリジン14.6ｇ
（収率４９％）を無色液体として得た。 ＮＭＲスペクトル(270MHz,CDCl₃)δppm ：1.55-2.6(8H,
m), 2.42(3H,s),2.8-3.0(4H,m), 3.1-3.3(1H,m), 3.78
(3H,s), 3.9-4.15(2H,m),6.7-6.95(5H,m), 7.1-7.3(3H,
m) 。 上記の２−〔２−〔２−〔２−（３−メトキシフェニ
ル）エチル〕フェノキシ〕エチル〕−１−メチルピロリ
ジン14.5ｇを、酢酸エチル１００mlに溶解し、４規定塩
化水素−酢酸エチル溶液１１mlを氷冷下に加え、その溶
液を静置すると結晶が析出した。これを濾取し、真空で
乾燥して表記化合物13.0ｇ（収率８１％）を無色結晶と
して得た。 融点：１０９〜１１０℃。 ＮＭＲスペクトル(270MHz,CDCl₃)δppm ： 1.9-2.15(2
H,m), 2.15-2.4(2H,m),2.4-2.65(2H,m), 2.77(3H,s),
2.7-3.0(5H,m), 3.2-3.4(1H,m), 3.78(3H,s),3.8-4.1(2
H,m), 4.15-4.3(1H,m), 6.7-7.0(5H,m), 7.15-7.3(3H,
m)。 (b) ２−〔２−（３−メトキシフェニル）エチル〕フェ
ノール10.6ｇ、１−メチル−２−ピロリジンエタノール
8.4 ｇ及びトリフェニルホスフィン１７ｇを、塩化メチ
レン２００mlに溶解し、氷冷撹拌下にアゾジカルボン酸
ジエチルエステル11.3ｇを滴下し、１５時間室温で撹拌
した。反応液を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチルと水で分
液後、抽出層を無水硫酸マグネシウムで脱水して減圧濃
縮した。この濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（塩化メチレン／メタノール＝１０／１）処理し
て、２−〔２−〔２−〔２−（３−メトキシフェニル）
エチル〕フェノキシ〕エチル〕−１−メチルピロリジン
5.70ｇ（収率３６％）を無色液体として得た。ＭＭＲス
ペクトルは（ａ）に述べたものと一致した。この２−
〔２−〔２−〔２−（３−メトキシフェニル）エチル〕
フェノキシ〕エチル〕−１−メチルピロリジン5.70ｇを
（ａ）と同様にして塩酸塩とし、表記化合物4.89ｇ（収
率７７％）を無色結晶として得た。融点及びＮＭＲスペ
クトルは、（ａ）に述べたものと一致した。

【００７６】

【実施例２】４−〔２−〔２−（３−メトキシフェニル）エチル〕フ
ェノキシ〕ピペリジン塩酸塩 ２−〔２−（３−メトキシフェニル）エチル〕フェノー
ル４５６mg、１−t −ブトキシカルボニル−４−ヒドロ
キシピペリジン６００mg及びトリフェニルホスフィン８
６５mgを、塩化メチレン３０ml中で、アゾジカルボン酸
ジエチルエステル５７５mgを用いて実施例１（ｂ）と同
様に反応させ、抽出した後、濃縮物をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）
処理して、１−t −ブトキシカルボニル−４−〔２−
〔２−（３−メトキシフェニル）エチル〕フェノキシ〕
ピペリジン３７９mg（収率４６％）を無色油状物として
得た。 ＮＭＲスペクトル(270MHz,CDCl₃)δppm ：1.47(9H,s),
1.7-2.0(4H,m),2.8-3.0(4H,m), 3.35-3.55(2H,m), 3.6-
3.75(2H,m), 3.78(3H,s),4.55-4.6(1H,m), 6.7-6.9(5H,
m), 7.1-7.3(3H,m)。 上記の１−t −ブトキシカルボニル−４−〔２−〔２−
（３−メトキシフェニル）エチル〕フェノキシ〕ピペリ
ジン３７９mgを、４規定塩化水素−ジオキサン溶液５ml
に溶解し、室温に１時間静置した。反応液を濃縮し、油
状の残留物を酢酸エチル１０mlに溶解して静置すると結
晶が析出した。これを濾取し、真空で乾燥して、表記化
合物２９０mg（収率９０％）を無色結晶として得た。 融点：１２１〜１２２℃。 ＮＭＲスペクトル(270MHz,CDCl₃)δppm ：2.05-2.2(2H,
m), 2.25-2.4(2H,m),2.8-3.0(4H,m), 3.2-3.4(4H,m),
3.76(3H,s), 4.55-4.6(1H,m), 6.6-6.8(4H,m),6.92(1H,
t,J=7.3Hz), 7.1-7.3(3H,m) 。

【００７７】

【実施例３】４−〔２−〔２−（３−メトキシフェニル）エチル〕フ
ェノキシ〕−１−メチルピペリジン塩酸塩 実施例２と同様にして得た、１−t −ブトキシカルボニ
ル−４−〔２−〔２−（３−メトキシフェニル）エチ
ル〕フェノキシ〕ピペリジン４８２mgを、テトラヒドロ
フラン５mlに溶解した。一方、水素化リチウムアルミニ
ウム44.5mgをテトラヒドロフラン５ml中に氷冷下に加え
た混液に、前記溶液を撹拌しながら滴下した。滴下完了
後、反応液を１時間加熱還流し、次いで反応液を冷却し
てから硫酸ナトリウム・１０水和物を適宜加えて、過剰
の水素化物を分解した。約３０分撹拌し、不溶物を濾去
後、濾液を濃縮して得た油状残留物を、シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（塩化メチレン／メタノール＝１
０／１）処理し、４−〔２−〔２−（３−メトキシフェ
ニル）エチル〕フェノキシ〕−１−メチルピペリジン２
２０mg（収率５７％）を無色油状物として得た。 ＮＭＲスペクトル(270MHz,CDCl₃)δppm ：1.85-2.15(4
H,m), 2.3-2.5(2H,m),2.33(3H,s), 2.6-2.75(2H,m), 2.
8-3.0(4H,m), 3.79(3H,s), 4.35-4.5(1H,m),6.7-6.9(5
H,m), 7.1-7.3(3H,m)。 上記４−〔２−〔２−（３−メトキシフェニル）エチ
ル〕フェノキシ〕−１−メチルピペリジン２２０mgを、
酢酸エチルに溶解し、４規定塩化水素−ジオキサン溶液
0.2 mlを加えて静置すると、結晶が析出した。これを濾
取し、真空で乾燥して、表記化合物１７０mg（６９％）
を無色結晶として得た。 融点：１４７〜１４８℃。 ＮＭＲスペクトル(270MHz,CDCl₃)δppm ：2.0-2.25(2H,
m), 2.5-2.8(2H,m),2.73(3H,s), 2.8-3.1(6H,m), 3.2-
3.4(2H,m), 3.76(3H,s), 3.6-3.8(1H,m),6.65-6.85(4H,
m), 6.95(1H,t,J=7.3Hz), 7.15-7.3(3H,m) 。

【００７８】

【実施例４】２−〔２−〔２−〔２−（３−ヒドロキシフェニル）エ
チル〕フェノキシ〕エチル〕−１−メチルピロリジン塩
酸塩 ２−〔２−（３−メトキシメトキシフェニル）エチル〕
フェノール2.37ｇ、カリウムt −ブトキシド1.03ｇ及び
２−（２−クロルエチル）−１−メチルピロリジン塩酸
塩1.69ｇを、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド５０mlを用
い、実施例1(a)と同様にして反応させ、抽出し、シリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、２−〔２−
〔２−〔２−（３−メトキシメトキシフェニル）エチ
ル〕フェノキシ〕エチル〕−１−メチルピロリジン1.87
ｇ（収率６２％）を無色油状物として得た。 ＮＭＲスペクトル(270MHz,CDCl₃)δppm ：1.5-2.4(8H,
m), 2.39(3H,s),2.8-3.0(4H,m), 3.05-3.2(1H,m), 3.48
(3H,s), 3.95-4.15(2H,m), 5.15(2H,s),6.8-6.95(5H,
m), 7.1-7.3(3H,m) 。 上記の２−〔２−〔２−〔２−（３−メトキシメトキシ
フェニル）エチル〕フェノキシ〕エチル〕−１−メチル
ピロリジン1.8 ｇを、４規定塩化水素−ジオキサン溶液
２０mlに溶解し、室温で３０分静置した後、減圧濃縮し
た。こうして得た油状物を塩化メチレン２０mlに溶解
し、酢酸エチルを注意深く、濁りの出る直前まで加えて
室温に一夜静置すると、結晶が析出した。これを濾取
し、真空で乾燥して表記化合物1.25ｇ（収率７１％）を
無色結晶として得た。 融点：６８〜７０℃。 ＮＭＲスペクトル(270MHz,CDCl₃)δppm ：1.9-2.6(6H,
m), 2.65-3.1(5H,m),2.83(3H,s), 3.15-3.45(1H,m), 3.
6-4.1(3H,m), 6.57(1H,d,J=7.3Hz),6.7-6.8(2H,m), 6.9
2(1H,t,J=7.3Hz), 7.00(1H,s), 7.05(1H,t,J=7.9Hz),7.
1-7.25(2H,m)。

【００７９】

【実施例５】（Ｓ）−２−〔２−〔２−（３−ヒドロキシフェニル）
エチル〕フェノキシメチル〕ピロリジン塩酸塩 ２−〔２−（３−メトキシメトキシフェニル）エチル〕
フェノール1.66ｇを、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド５
mlに溶解し、氷冷下に、カリウムt −ブトキシド0.72ｇ
を加えて１５分撹拌した。これに、（Ｓ）−１−t −ブ
トキシカルボニル−２−（ｐ−トルエンスルホニルオキ
シメチル）ピロリジン2.28ｇを加え、５０℃で２時間撹
拌した。冷却して、酢酸エチルと水を加えて分液し、酢
酸エチル層を食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウ
ムで脱水して減圧濃縮した。油状残留物を、シリカゲル
カラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝４
／１）で処理して、（Ｓ）−１−t −ブトキシカルボニ
ル−２−〔２−〔２−（３−メトキシメトキシフェニ
ル）エチル〕フェノキシメチル〕ピロリジン1.70ｇ（収
率６０％）を無色油状物として得た。 ＮＭＲスペクトル(270MHz,CDCl₃)δppm ：1.47(9H,s),
1.75-2.2(4H,m),2.8-3.0(4H,m), 3.25-3.55(2H,m), 3.4
8(3H,s), 3.75-4.3(3H,m), 5.15(2H,s),6.8-7.0(5H,m),
7.05-7.3(3H,m) 。 上記（Ｓ）−１−t −ブトキシカルボニル−２−〔２−
〔２−（３−メトキシメトキシフェニル）エチル〕フェ
ノキシメチル〕ピロリジン６３０mgを、４規定塩化水素
−ジオキサン溶液１０mlに冷却下に溶解し、室温にて３
時間静置して濃縮した。油状残留物を少量のイソプロピ
ルアルコールに溶解し、冷却静置すると結晶が析出し
た。これを濾取し、真空で乾燥して表記化合物３１８mg
（収率６６％）を無色結晶として得た。 融点：１２７〜１２９℃。 ［α］_D ²⁵ ： ＋10.5°（ｃ＝1.0 ，メタノール）。 ＮＭＲスペクトル(270MHz,DMSO-d₆)δppm ：1.8-2.0(1
H,m), 2.05-2.2(2H,m),2.2-2.35(1H,m), 2.7-3.1(4H,
m), 3.2-3.35(1H,m), 3.4-3.55(1H,m),4.05-4.25(3H,
m), 6.61(1H,d,J=7.91Hz), 6.66(1H,dd,J=1.3,7.9Hz),
6.84(1H,d,J=7.9Hz,), 6.94(1H,t,J=7.3Hz), 7.0-7.25
(4H,m) 。

【００８０】

【実施例６】２−〔２−〔２−（３−ヒドロキシフェニル）エチル〕
フェノキシメチル〕−１−メチルピロリジン塩酸塩 実施例５と同様にして製造した、１−t −ブトキシカル
ボニル−２−〔２−〔２−（３−メトキシメトキシフェ
ニル）エチル〕フェノキシメチル〕ピロリジン1.00ｇ
を、水素化リチウムアルミニウム８８mgを用いて、テト
ラヒドロフラン中で実施例３と同様に反応して、処理
し、カラムクロマトグラフィーで精製して、２−〔２−
〔２−（３−メトキシメトキシフェニル）エチル〕フェ
ノキシメチル〕−１−メチルピロリジン６６８mg（収率
８３％）を無色油状物として得た。 ＮＭＲスペクトル(270MHz,CDCl₃)δppm ：1.7-2.0(3H,
m), 2.0-2.2(1H,m),2.3-2.45(1H,m), 2.53(3H,s), 2.7-
3.0(5H,m), 3.1-3.2(1H,m), 3.48(3H,s),3.85(1H,dd,J=
6.6,9.2Hz), 4.08(1H,dd,J=5.3,9.2Hz), 5.15(2H,s),
6.8-6.9(5H,m), 7.1-7.3(3H,m)。 上記の２−〔２−〔２−（３−メトキシメトキシフェニ
ル）エチル〕フェノキシメチル〕−１−メチルピペリジ
ン６６０mgを、４規定塩化水素−ジオキサン溶液５mlに
溶解して、室温にて３０分静置した後、減圧濃縮した。
こうして得た固体をイソプロピルアルコールに加熱溶解
し、冷却すると結晶が析出した。濾取し、真空で乾燥し
て表記化合物５２９mg（収率８２％）を無色針状晶とし
て得た。 融点：２３２〜２３３℃（分解）。 ＮＭＲスペクトル(270MHz,DMSO-d₆)δppm ：1.8-2.2(3
H,m), 2.2-2.4(1H,m),2.7-2.95(4H,m), 2.97(3H,s), 3.
05-3.25(1H,m), 3.5-3.7(1H,m),3.8-3.95(1H,m), 4.28
(1H,dd,J=4.0,10.6Hz),4.40(1H,dd,J=7.9,10.6Hz),6.55
-6.7(3H,m), 6.75-7.1(3H,m), 7.15-7.3(2H,m)。

【００８１】

【実施例７】（Ｒ）−２−〔２−〔２−（３−メトキシフェニル）エ
チル〕フェノキシメチル〕モルホリン塩酸塩 ２−〔２−（３−メトキシフェニル）エチル〕フェノー
ル1.14ｇ、カリウムt −ブトキシド0.56ｇ及び（Ｒ）−
４−t −ブトキシカルボニル−２−（ｐ−トルエンスル
ホニルオキシメチル）モルホリン1.86ｇを、Ｎ，Ｎ−ジ
メチルアセトアミド２０ml中で実施例５と同様にして反
応させ、抽出し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー
（ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）で処理して、（Ｒ）
−４−t −ブトキシカルボニル−２−〔２−〔２−（３
−メトキシフェニル）エチル〕フェノキシメチル〕モル
ホリン1.68ｇ（収率７９％）を油状物として得た。 ＮＭＲスペクトル(270MHz, CDCl₃) δppm ：1.44(9H,
s), 2.8-3.1(6H,m),3.5-3.7(1H,m), 3.7-4.2(6H,m), 3.
77(3H,s), 6.7-6.95(5H,m), 7.1-7.3(3H,m)。 上記の（Ｒ）−４−t −ブトキシカルボニル−２−〔２
−〔２−（３−メトキシフェニル）エチル〕フェノキシ
メチル〕モルホリン1.68ｇを、ジオキサン１０mlに溶解
し、４規定塩化水素−ジオキサン溶液１０mlを加えて、
室温で３０分静置した。これを減圧濃縮し、少量の塩化
メチレンに溶解した後、酢酸エチルを加えて静置すると
結晶が析出した。結晶を濾取し、真空で乾燥して、表記
化合物1.24ｇ（収率８６％）を無色結晶として得た。 融点：１１２〜１１３℃。 〔α〕_D ²⁵ ： −7.4 °（ｃ＝1.0 ，水）。 ＮＭＲスペクトル(270MHz, CDCl₃) δppm ：2.75-2.95
(4H,m), 3.0-3.2(2H,m),3.35(1H,d,J=13.2Hz), 3.46(1
H,d,J=11.2Hz), 3.75(3H,s), 3.95-4.2(4H,m),4.3-4.4
(1H,m), 6.65-6.95(5H,m), 7.05-7.3(3H,m)。

【００８２】

【実施例８】（Ｒ）−２−〔２−〔２−（３−メトキシフェニル）エ
チル〕フェノキシメチル 〕−４−メチルモルホリン塩酸
塩 実施例７と同様にして得た、（Ｒ）−２−〔２−〔２−
（３−メトキシフェニル）エチル〕フェノキシメチル〕
モルホリン塩酸塩４０４mgを、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセト
アミド１０mlに溶解し、炭酸カリウム１５２mgを加え
て、室温で１時間撹拌した。これにヨウ化メチル１５７
mgを加え、室温で１４時間撹拌した。反応液に酢酸エチ
ルを加えて順次、水、食塩水で洗浄した後、無水硫酸マ
グネシウムで脱水し、減圧濃縮した。油状残留物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン／メタ
ノール＝２０／１）で処理して、（Ｒ）−２−〔２−
〔２−（３−メトキシフェニル）エチル〕フェノキシメ
チル〕−４−メチルモルホリン３１０mg（収率８２％）
を無色油状物として得た。 ＮＭＲスペクトル(270MHz, CDCl₃) δppm ：2.0-2.25(2
H,m), 2.32(3H,s),2.65-2.75(1H,m), 2.8-3.05(5H,m),
3.7-3.85(1H,m), 3.78(3H,s),3.9-4.1(4H,m), 6.7-6.95
(5H,m), 7.1-7.3(3H,m)。 上記（Ｒ）−２−〔２−〔２−（３−メトキシフェニ
ル）エチル〕フェノキシメチル〕−４−メチルモルホリ
ン３１０mgを酢酸エチルに溶解し、４規定塩化水素−酢
酸エチル溶液0.25mlを加え、静置すると結晶が析出し
た。これを濾取し、真空で乾燥して、表記化合物３２３
mg（収率９４％）を無色針状晶として得た。 融点：１８４〜１８５℃。 〔α〕_D ²⁵ ： −5.5 °（ｃ＝1.0 ，エタノール）。 ＮＭＲスペクトル(270MHz, CDCl₃) δppm ：2.75(3H,
s), 2.75-3.05(6H,m),3.38(2H,t,J=13.2Hz), 3.78(3H,
s), 4.0-4.2(3H,m), 4.3-4.45(1H,m),4.5-4.6(1H,m),
6.7-6.9(4H,m), 6.94(1H,t,J=7.3Hz), 7.1-7.3(3H,m)
。

【００８３】

【実施例９】２−〔２−〔２−〔２−（３，４−ジメトキシフェニ
ル）エチル〕フェノキシ〕エチル〕−１−メチルピロリ
ジン塩酸塩 ２−〔２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル〕フ
ェノール1.3 ｇ、カリウムt −ブトキシド1.69ｇ及び２
−（２−クロルエチル）−１−メチルピロリジン塩酸塩
1.39ｇを、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド３０ml中で実
施例1(a)と同様に反応させ、抽出し、シリカゲルカラム
クロマトグラフィー（塩化メチレン／メタノール＝１０
／１）で精製して、２−〔２−〔２−〔２−（３，４−
ジメトキシフェニル）エチル〕フェノキシ〕エチル〕−
１−メチルピロリジン1.5 ｇ（収率８０％）を無色油状
物として得た。 ＮＭＲスペクトル(270MHz, CDCl₃) δppm :1.55-2.4(8
H,m), 2.41(3H,s),2.8-3.0(4H,m), 3.15-3.25(1H,m),
3.83(3H,s), 3.86(3H,s), 3.9-4.15(2H,m),6.6-6.9(5H,
m), 7.05-7.25(2H,m)。 上記２−〔２−〔２−〔２−（３，４−ジメトキシフェ
ニル）エチル〕フェノキシ〕エチル〕−１−メチルピロ
リジン1.5 ｇを、塩化メチレン２０mlに溶解し、４規定
塩化水素−ジオキサン溶液２mlを加えて濃縮した。油状
残留物を酢酸エチルに溶解し、静置すると結晶が析出し
た。これを濾取し、真空で乾燥して、表記化合物1.1 ｇ
（収率６７％）を無色結晶として得た。 融点：１４７〜１４８℃。 ＮＭＲスペクトル(270MHz, CDCl₃) δppm :1.95-2.15(2
H,m), 2.2-2.4(2H,m),2.4-2.6(2H,m), 2.76 及び2.78
（計3H, 各々s), 2.75-3.0(5H,m),3.15-3.35(1H,m), 3.
80(3H,s), 3.86(3H,s), 3.8-4.1(2H,m), 4.15-4.3(1H,
m),6.6-7.0(5H,m), 7.1-7.3(2H,m)。

【００８４】

【実施例１０】２−〔２−〔２−（３−メトキシフェニル）エチル〕フ
ェノキシメチル〕モルホリン塩酸塩 ２−〔２−（３−メトキシフェニル）エチル〕フェノー
ル1.00ｇ、４−t −ブトキシカルボニル−２−（ｐ−ト
ルエンスルホニルオキシメチル）モルホリン1.63ｇ及び
カリウムt −ブトキシド0.49ｇを、Ｎ，Ｎ−ジメチルア
セトアミド２０ml中で、実施例５と同様にして反応さ
せ、抽出し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘ
キサン／酢酸エチル＝４／１）で処理し、４−t −ブト
キシカルボニル−２−〔２−〔２−（３−メトキシフェ
ニル）エチル〕フェノキシメチル〕モルホリン1.87ｇ
（収率94.5％）を無色油状物として得た。 ＮＭＲスペクトル(270MHz, CDCl₃) δ：ppm 1.45(9H,
s), 2.8-3.1(6H,m),3.55-3.7(1H,m), 3.7-4.2(6H,m),
3.77(3H,s), 6.7-6.95(5H,m), 7.1-7.3(3H,m)。 上記４−t −ブトキシカルボニル−２−〔２−〔２−
（３−メトキシフェニル）エチル〕フェノキシメチル〕
モルホリン0.99ｇを、ジオキサン２mlに溶解し、４規定
塩化水素−ジオキサン溶液２mlを加え、室温にて静置し
た後、減圧濃縮した。油状残留物を酢酸エチルに溶解す
ると、まもなく結晶を析出したので、これを濾取し、表
記化合物0.42ｇ（収率５２％）を無色結晶として得た。 融点：１１０〜１１２℃。 ＮＭＲスペクトル(270MHz, CDCl₃) δppm :2.8-3.0(4H,
m), 3.0-3.2(2H,m),3.36(1H,d,J=12.5Hz), 3.48(1H,d,J
=13.2Hz), 3.76(3H,s), 4.0-4.2(4H,m),4.25-4.4(1H,
m), 6.7-7.0(5H,m), 7.1-7.3(3H,m)。

【００８５】

【実施例１１】２−〔２−〔２−（３−メトキシフェニル）エチル〕フ
ェノキシメチル〕−４−メチルホルホリン塩酸塩 実施例１０と同様にして得た、４−t −ブトキシカルボ
ニル−２−〔２−〔２−（３−メトキシフェニル）エチ
ル〕フェノキシメチル〕モルホリン８７０mgを、水素化
リチウムアルミニウム１１３mgを用いて、テトラヒドロ
フラン中で実施例３と同様に反応させ、シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（塩化メチレン／メタノール＝１
０／１）で精製して、２−〔２−〔２−（３−メトキシ
フェニル）エチル〕フェノキシメチル〕−１−メチルモ
ルホリン６２０mg（収率９４％）を無色油状物として得
た。 ＮＭＲスペクトル(270MHz, CDCl₃) δppm :2.0-2.3(2H,
m), 2.33(3H,s),2.65-2.75(1H,m), 2.8-3.0(5H,m), 3.7
-3.85(1H,m), 3.78(3H,s),3.9-4.1(4H,m), 6.7-6.95(5
H,m), 7.1-7.3(3H,m)。 上記の２−〔２−〔２−（３−メトキシフェニル）エチ
ル〕フェノキシメチル〕−１−メチルモルホリン６２０
mgを、酢酸エチル中、４規定塩化水素−ジオキサン溶液
0.5 mlを加えて濃縮すると、固体が得られた。これを、
酢酸エチルで再結晶し、表記化合物４７６mg（収率６９
％）を無色結晶として得た。 融点：１７４〜１７６℃。 ＮＭＲスペクトル(270MHz, CDCl₃) δppm :2.77(3H,s),
2.7-3.1(6H,m),3.40(2H,t,J=11.9Hz), 3.79(3H,s), 4.
0-4.2(3H,m), 4.3-4.5(1H,m),4.5-4.65(1H,m), 6.7-6.9
(4H,m), 6.95(1H,t,J=7.6Hz), 7.1-7.3(3H,m)。

【００８６】

【実施例１２】２−〔２−〔２−〔２−（３−メトキシフェニル）エチ
ル〕フェノキシ〕エチル〕ピペリジン塩酸塩 ２−〔２−（３−メトキシフェニル）エチル〕フェノー
ル1.0 ｇ、１−t −ブトキシカルボニル−２−（２−ヒ
ドロキシエチル）ピペリジン1.51ｇ、トリフェニルホス
フィン1.72ｇ及びアゾジカルボン酸ジエチルエステル1.
14ｇを用い、塩化メチレン２０ml中で実施例1(b)と同様
に反応させ、抽出し、シリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）で処理し、１−
t −ブトキシカルボニル−２−〔２−〔２−〔２−（３
−メトキシフェニル）エチル〕フェノキシ〕エチル〕ピ
ペリジン0.63ｇ（収率３２％）を無色油状物として得
た。 ＮＭＲスペクトル(270MHz, CDCl₃) δppm :1.46(9H,s),
1.4-2.0(7H,m),2.15-2.35(1H,m), 2.65-3.0(5H,m), 3.
78(3H,s), 3.9-4.2(3H,m),4.35-4.45(1H,m), 6.7-6.9(5
H,m), 7.05-7.3(3H,m)。 上記１−t −ブトキシカルボニル−２−〔２−〔２−
〔２−（３−メトキシフェニル）エチル〕フェノキシ〕
エチル〕ピペリジン0.63ｇを、ジオキサン１mlに溶解し
た後、４規定塩化水素−ジオキサン溶液１mlを加えて、
室温にて２時間半静置し、減圧濃縮した。これを、酢酸
エチルと炭酸水素ナトリウム水で分液して、酢酸エチル
抽出層を脱水し、濃縮した後、ＣＭ−セファデックスＣ
−２５（Ｈ⁺ 型：登録商標）カラムにエタノールを溶媒
として展開し、吸着させた。このカラムをエタノールで
洗浄し、次いで0.1 規定塩化水素−エタノール溶液で溶
出した。溶出液を減圧濃縮し、真空で乾燥して、表記化
合物0.22ｇ（収率４０％）を無色油状物として得た。 ＮＭＲスペクトル(270MHz, CDCl₃) δppm :1.3-2.1(6H,
m), 2.1-2.3(1H,m),2.5-2.7(1H,m), 2.7-3.0(5H,m), 3.
15-3.35(1H,m), 3.4-3.55(1H,d,J=13.2Hz),3.77(3H,s),
4.0-4.25(2H,m), 6.7-6.95(5H,m), 7.05-7.3(3H,m)。
ＩＲスペクトル（フィルム，ν_max cm^-1）:1601, 1585,
1495, 1455, 1436,1241。

【００８７】

【実施例１３】２−〔２−〔２−〔２−（３−メトキシフェニル）エチ
ル〕フェノキシ〕エチル〕−１−メチルピペリジン塩酸
塩 実施例１２と同様にして得た、１−t −ブトキシカルボ
ニル−２−〔２−〔２−〔２−（３−メトキシフェニ
ル）エチル〕フェノキシ〕エチル〕ピペリジン1.7 ｇ
を、水素化リチウムアルミニウム0.29ｇを用いて、テト
ラヒドロフラン中で、実施例３と同様に反応させ、シリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン／メタ
ノール＝１０／１）で精製して、２−〔２−〔２−〔２
−（３−メトキシフェニル）エチル〕フェノキシ〕エチ
ル〕−１−メチルピペリジン0.73ｇ（収率５３％）を無
色油状物として得た。 ＮＭＲスペクトル(270MHz, CDCl₃) δppm :1.2-2.0(7H,
m), 2.05-2.35(3H,m),2.34(3H,s), 2.8-3.0(5H,m), 3.7
8(3H,s), 4.04(2H,t,J=7.3Hz),6.7-6.9(5H,m), 7.1-7.2
5(3H,m) 。 上記２−〔２−〔２−〔２−（３−メトキシフェニル）
エチル〕フェノキシ〕エチル〕−１−メチルピペリジン
0.73ｇを酢酸エチルに溶解し、４規定塩化水素−ジオキ
サン溶液１mlを加えて濃縮し、油状の残留物を酢酸エチ
ルに溶解して、静置すると結晶が析出した。これを濾取
して、表記化合物0.56ｇ（収率６９％）を無色結晶とし
て得た。 融点：１１５〜１１７℃。 ＮＭＲスペクトル(270MHz, CDCl₃) δppm :1.3-2.2(5H,
m), 2.2-2.45(2H,m),2.45-2.7(2H,m), 2.75(3H,s), 2.8
-3.2(5H,m), 3.4-3.55(1H,m), 3.78(3H,s),3.95-4.2(2
H,m), 6.65-6.8(3H,m), 6.84(1H,d,J=7.9Hz), 6.93(1H,
t,J=7.3Hz),7.1-7.3(3H,m) 。

【００８８】

【実施例１４】３−〔２−〔２−（３−メトキシフェニル）エチル〕フ
ェノキシメチル〕ピペリジン塩酸塩 ２−〔２−（３−メトキシフェニル）エチル〕フェノー
ル７９０mg、カリウムt −ブトキシド３８８mg及び１−
tert−ブトキシカルボニル−３−（ｐ−トルエンスルホ
ニルオキシメチル）ピペリジン1280mgを用い、Ｎ，Ｎ−
ジメチルアセトアミド１５ml中、実施例５と同様に反応
させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン
／酢酸エチル＝４／１）で精製して、１−t −ブトキシ
カルボニル−３−〔２−〔２−（３−メトキシフェニ
ル）エチル〕フェノキシメチル〕ピペリジン1090mg（収
率７４％）を無色油状物として得た。 ＮＭＲスペクトル(270MHz, CDCl₃) δppm :1.1-1.8(3H,
m), 1.43(9H,m),1.85-2.15(2H,m), 2.7-3.0(6H,m), 3.7
9(3H,s), 3.85(2H,d,J=5.9Hz),3.9-4.25(2H,m), 6.7-6.
95(5H,m), 7.1-7.3(3H,m) 。 上記１−t −ブトキシカルボニル−３−〔２−〔２−
（３−メトキシフェニル）エチル〕フェノキシメチル〕
ピペリジン２４０mgを、４規定塩化水素−ジオキサン溶
液４mlに溶解して、室温にて３時間静置した後、減圧濃
縮した。残留物を酢酸エチルに溶解し、静置すると結晶
が析出したので、これを濾取して、表記化合物１８３mg
（収率７６％）を無色結晶として得た。 融点：１５５〜１５７℃。 ＮＭＲスペクトル(270MHz, CDCl₃) δppm :1.4-2.2(4H,
m), 2.45-2.6(1H,m),2.7-3.0(6H,m), 3.4-3.6(2H,m),
3.76(3H,s), 3.86(2H,d,J=4.6Hz),6.65-6.85(4H,m), 6.
89(1H,t,J=7.3Hz), 7.1-7.3(3H,m)。

【００８９】

【実施例１５】３−〔２−〔２−（３−メトキシフェニル）エチル〕フ
ェノキシメチル〕−１−メチルピペリジン塩酸塩 実施例１４と同様にして得た、１−t −ブトキシカルボ
ニル−３−〔２−〔２−（３−メトキシフェニル）エチ
ル〕フェノキシメチル〕ピペリジン８５０mgを、水素化
リチウムアルミニウム１１３mgを用いて、実施例３と同
様に反応させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー
（塩化メチレン／メタノール＝１０／１）で精製して、
３−〔２−〔２−（３−メトキシフェニル）エチル〕フ
ェノキシメチル〕−１−メチルピペリジン５２０mg（収
率７６％）を固体として得た。 ＮＭＲスペクトル(270MHz, CDCl₃) δppm :1.1-1.3(1H,
m), 1.6-2.3(6H,m),2.31(3H,s), 2.75-3.0(5H,m), 3.0-
3.1(1H,m), 3.78(3H,s), 3.8-3.95(2H,m),6.7-6.9(5H,
m), 7.1-7.3(3H,m)。 上記３−〔２−〔２−（３−メトキシフェニル）エチ
ル〕フェノキシメチル〕−１−メチルピペリジン５２０
mgを酢酸エチルに溶解し、４規定塩化水素−ジオキサン
溶液0.5 mlを加えて濃縮し、塩酸塩を固体として得た。
これを少量の塩化メチレンに溶解し、酢酸エチルを加え
て静置すると結晶が析出したので、これを濾取し、表記
化合物４４３mg（収率７７％）を無色結晶として得た。 融点：１９１〜１９３℃。 ＮＭＲスペクトル(270MHz, CDCl₃) δppm :1.44-2.1(3
H,m), 2.2-3.0(8H,m),2.75(3H,s), 3.4-3.6(2H,m), 3.7
9(3H,s), 3.85-4.0(2H,m), 6.7-6.9(4H,m),6.94(1H,t,J
=7.6Hz), 7.1-7.3(3H,m) 。

【００９０】

【実施例１６】３−〔２−〔２−（３−メトキシフェニル）エチル〕フ
ェノキシ〕ピペリジン塩酸塩 ２−〔２−（３−メトキシフェニル）エチル〕フェノー
ル1.50ｇ、１−t −ブトキシカルボニル−３−ヒドロキ
シピペリジン2.64ｇ、トリフェニルホスフィン3.44ｇ及
びアゾジカルボン酸ジエチルエステル2.29ｇを用い、実
施例1(b)と同様に反応させ、抽出した後、シリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝７／
１）で処理して、１−t −ブトキシカルボニル−３−
〔２−〔２−（３−メトキシフェニル）エチル〕フェノ
キシ〕ピペリジン1.68ｇ（収率６２％）を無色油状物と
して得た。 ＮＭＲスペクトル(270MHz, CDCl₃) δppm :1.37(9H,s),
1.4-2.4(4H,m),2.75-2.95(4H,m), 3.0-3.8(4H,m), 3.7
9(3H,s), 4.2-4.4(1H,m),6.7-6.95(5H,m), 7.05-7.25(3
H,m) 。 上記１−t −ブトキシカルボニル−３−〔２−〔２−
（３−メトキシフェニル）エチル〕フェノキシ〕ピペリ
ジン８００mgを、４規定塩化水素−ジオキサン溶液８ml
に溶解し、室温にて２時間静置した後、減圧濃縮した。
これを酢酸エチルに溶解して静置すると結晶が析出した
ので、濾取し、表記化合物３００mg（収率４４％）を無
色結晶として得た。 融点：１３０〜１３２℃。 ＮＭＲスペクトル(270MHz, CDCl₃) δppm :1.6-1.8(1H,
m), 1.9-2.3(3H,m),2.8-3.1(6H,m), 3.25-3.4(1H,m),
3.55(1H,dd,J=3.3,12.6Hz), 3.77(3H,s),4.7-4.85(1H,
m), 6.7-6.8(3H,m), 6.85-7.0(2H,m), 7.1-7.3(3H,m)。

【００９１】

【実施例１７】３−〔２−〔２−（３−メトキシフェニル）エチル〕フ
ェノキシ〕−１−メチルピペリジン塩酸塩 実施例１６と同様にして得た、１−t −ブトキシカルボ
ニル−３−〔２−〔２−（３−メトキシフェニル）エチ
ル〕フェノキシ〕ピペリジン８８０mgを、水素化リチウ
ムアルミニウム１６２mgを用いて実施例３と同様に反応
させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチ
レン／メタノール＝１０／１）で精製して、３−〔２−
〔２−（３−メトキシフェニル）エチル〕フェノキシ〕
−１−メチルピペリジン３６０mg（収率５１％）を無色
油状物として得た。 ＮＭＲスペクトル(60MHz, CDCl₃)δppm :1.1-2.4(6H,
m), 2.28(3H,s),2.5-3.3(6H,m), 3.77(3H,s), 4.1-4.7
(1H,m), 6.6-7.4(8H,m) 。 上記３−〔２−〔２−（３−メトキシフェニル）エチ
ル〕フェノキシ〕−１−メチルピペリジン３６０mgに、
酢酸エチル中、４規定塩化水素−ジオキサン溶液0.4 ml
を加えて濃縮し、油状物を得た。これを、酢酸エチルに
溶解して、室温で静置すると、結晶が析出したので濾取
し、表記化合物３８３mg（収率９５％）を無色結晶とし
て得た。 融点：１５８〜１６０℃。 ＮＭＲスペクトル(270MHz, CDCl₃) δppm :1.4-1.65(1
H,m), 1.9-2.1(1H,m),2.2-2.6(3H,m), 2.6-2.8(1H,m),
2.8-3.0(4H,m), 2.82(3H,s), 3.4-3.7(2H,m),3.78(3H,
s), 4.9-5.3(1H,m), 6.7-6.8(3H,m), 6.94(1H,t,J=7.3H
z),7.0-7.3(4H,m) 。

【００９２】

【実施例１８】４−〔２−〔２−〔２−（３−メトキシフェニル）エチ
ル〕フェノキシ〕エチル〕ピペラジン塩酸塩 ２−〔２−（３−メトキシフェニル）エチル〕フェノー
ル1.20ｇ、１−t −ブトキシカルボニル−４−［２−
（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）エチル］ピペリジン
２ｇを、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド２０ml中、カリ
ウムt −ブトキシド0.59ｇを塩基として用い、実施例５
と同様に反応させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）で精製して、１−
t −ブトキシカルボニル−４−〔２−〔２−〔２−（３
−メトキシフェニル）エチル〕フェノキシ〕エチル〕ピ
ペリジン2.00ｇ（収率８６％）を無色油状物として得
た。 ＮＭＲスペクトル(270MHz, CDCl₃) δppm :1.1-1.3(2H,
m), 1.45(9H,s),1.6-1.85(5H,m), 2.68(2H,t,J=12.5H
z), 2.8-3.0(4H,m), 3.78(3H,s),4.0-4.2(2H,m), 4.18
(2H,t,J=5.9Hz), 6.7-6.9(5H,m), 7.1-7.3(3H,m) 。 上記の１−t −ブトキシカルボニル−４−〔２−〔２−
〔２−（３−メトキシフェニル）エチル〕フェノキシ〕
エチル〕ピペリジン2.00ｇを、４規定塩化水素−ジオキ
サン溶液１０mlに溶解し、室温にて４時間静置した。溶
媒を減圧除去して得た固体を、少量の塩化メチレンに溶
解し、酢酸エチルを加えて静置し、析出した結晶を濾取
して、表記化合物1.59ｇ（収率９３％）を無色結晶とし
て得た。 融点：１１９〜１２１℃。 ＮＭＲスペクトル(270MHz, CDCl₃) δppm :1.6-2.05(7
H,m), 2.7-2.95(6H,m),3.47(2H,d,J=12.5Hz), 3.79(3H,
s), 4.00(2H,t,J=5.9Hz), 6.7-7.0(5H,m),7.1-7.3(3H,
m) 。

【００９３】

【実施例１９】４−〔２−〔２−〔２−（３−メトキシフェニル）エチ
ル〕フェノキシ〕エチル 〕−１−メチルピペリジン塩酸
塩 実施例１８と同様にして得た、１−t −ブトキシカルボ
ニル−４−〔２−〔２−〔２−（３−メトキシフェニ
ル）エチル〕フェノキシ〕エチル〕ピペリジン2.15ｇ
を、水素化リチウムアルミニウム0.37ｇを用い、テトラ
ヒドロフラン中で実施例３と同様に反応させ、シリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン／メタノー
ル＝１０／１）で精製して、４−〔２−〔２−〔２−
（３−メトキシフェニル）エチル〕フェノキシ〕エチ
ル〕−１−メチルピペリジン1.56ｇ（収率９０％）を油
状物として得た。これを酢酸エチル中、４規定塩化水素
−ジオキサン溶液1.5 mlを加えて濃縮し、得た油状物を
酢酸エチルに溶解して静置すると、結晶が析出した。こ
れを濾取し、表記化合物1.06ｇ（収率６１％）を無色結
晶として得た。 融点：９７〜９９℃。 ＮＭＲスペクトル(270MHz, CDCl₃) δppm :1.75-2.2(7
H,m),2.56(2H,t,J=11.2Hz), 2.70(3H,s), 2.8-3.0(4H,
m), 3.47(2H,d,J=11.2Hz),3.79(3H,s), 4.02(2H,t,J=5.
9Hz), 6.7-7.0(5H,m), 7.1-7.3(3H,m)。

【００９４】

【実施例２０】４−〔２−〔２−〔２−（３−ヒドロキシフェニル）エ
チル〕フェノキシ〕エチル〕ピペリジン塩酸塩 ２−〔２−（３−メトキシメトキシフェニル）エチル〕
フェノール1.58ｇ、１−t −ブトキシカルボニル−４−
［２−（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）エチル］ピペ
リジン2.34ｇを、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド１０ml
中、カリウムt −ブトキシド0.69ｇを塩基として、実施
例５と同様に反応させ、シリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）で精製して、
１−t−ブトキシカルボニル−４−〔２−〔２−〔２−
（３−メトキシメトキシフェニル）エチル〕フェノキ
シ〕エチル〕ピペリジン1.96ｇ（収率６８％）を無色油
状物として得た。 ＮＭＲスペクトル(270MHz, CDCl₃) δppm :1.1-1.3(2H,
m), 1.45(9H,s),1.65-1.85(5H,m), 2.68(2H,t,J=12.5H
z), 2.8-3.0(4H,m), 3.48(3H,s),4.0-4.2(2H,m), 4.02
(2H,t,J=5.9Hz), 5.15(2H,s), 6.8-6.95(5H,m),7.1-7.3
(3H,m) 。 上記１−t −ブトキシカルボニル−４−〔２−〔２−
〔２−（３−メトキシメトキシフェニル）エチル〕フェ
ノキシ〕エチル〕ピペリジン８９０mgを、ジオキサン８
mlに溶解して、４規定塩化水素−ジオキサン溶液８mlを
加えて室温に静置すると結晶が析出した。これを濾取
し、酢酸エチルで洗浄した後、真空で乾燥して、表記化
合物６５１mg（収率９５％）を無色針状晶として得た。 融点：１５６〜１５８℃。 ＮＭＲスペクトル(270MHz, DMSO-d₆) δppm :1.3-1.5(2
H,m),1.65-1.95(5H,m), 2.65-2.9(6H,m), 3.24(2H,d,J=
12.5Hz),4.02(2H,t,J=5.9Hz), 6.55-6.7(3H,m), 6.84(1
H,t,J=7.3Hz),6.95(1H,d,J=7.9Hz), 7.06(1H,t,J=7.3H
z), 7.1-7.2(2H,m) 。

【００９５】

【実施例２１】４−〔２−〔２−〔２−（３−ヒドロキシフェニル）エ
チル〕フェノキシ〕エチル〕−１−メチルピペリジン塩
酸塩 実施例２０と同様にして得た、１−t −ブトキシカルボ
ニル−４−〔２−〔２−〔２−（３−メトキシメトキシ
フェニル）エチル〕フェノキシ〕エチル〕ピペリジン1.
40ｇを、水素化リチウムアルミニウム２４０mgを用い、
テトラヒドロフラン中で実施例３と同様に反応させ、シ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン／メ
タノール＝１０／１）で精製して、４−〔２−〔２−
〔２−（３−メトキシメトキシフェニル）エチル〕フェ
ノキシ〕エチル〕−１−メチルピペリジン７１０mgを無
色油状物として得た。 ＮＭＲスペクトル(270MHz, CDCl₃) δppm :1.3-1.9(7H,
m), 1.95-2.1(2H,m),2.32(3H,s), 2.75-3.0(6H,m), 3.4
8(3H,s), 4.02(2H,t,J=6.3Hz), 5.16(2H,s),6.8-6.95(5
H,m), 7.1-7.3(3H,m) 。 上記、４−〔２−〔２−〔２−（３−メトキシメトキシ
フェニル）エチル〕フェノキシ〕エチル〕−１−メチル
ピペリジン７１０mgを、ジオキサン２．３ｍｌに溶解
し、４規定塩化水素−ジオキサン溶液２．３ｍｌを加
え、室温で１時間静置した。これを減圧濃縮し、少量の
塩化メチレンに溶解した後、酢酸エチルを加えて静置す
ると、結晶が析出した。これを濾取し、真空で乾燥し
て、表記化合物294mg （収率４２％）を結晶状粉末とし
て得た。 融点：１３０−１３２℃。 ＮＭＲスペクトル(270MHz, CDCl₃) δppm :1.6-2.2(7H,
m), 2.6-2.9(6H,m),2.74(3H,s), 3.45(2H,d,J=11.9Hz),
3.96(2H,t,J=5.0Hz), 6.62(1H,d,J=7.3Hz),6.7-6.85(2
H,m), 6.91(1H,t,J=7.3Hz), 6.95-7.0(1H,m), 7.08(1H,
t,J=7.3Hz),7.1-7.25(2H,m), 8.05(1H,br.s) 。

【００９６】

【実施例２２】（Ｓ）−２−〔２−〔２−（３−メトキシフェニル）エ
チル〕フェノキシメチル〕ピロリジン塩酸塩 ２−〔２−（３−メトキシフェニル）エチル〕フェノー
ル2.00ｇ、（Ｓ）−１−t −ブトキシカルボニル−２−
（ｐ−トルエンスルホニルオキシメチル）ピロリジン3.
74ｇを、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド２０ml中で、カ
リウム t −ブトキシド0.98ｇを用いて、実施例５と同
様にして反応させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）で精製して、
（Ｓ）−１−t −ブトキシカルボニル−２−〔２−〔２
−（３−メトキシフェニル）エチル〕フェノキシメチ
ル〕ピロリジン1.65ｇ（収率４５％）を無色油状物とし
て得た。 ＮＭＲスペクトル(270MHz, CDCl₃) δppm :1.47(9H,s),
1.8-2.2(4H,m),2.8-3.0(4H,m), 3.3-3.5(2H,m), 3.7-
4.3(3H,m), 3.78(3H,s), 6.7-7.0(5H,m),7.05-7.3(3H,
m)。 上記の（Ｓ）−１−t −ブトキシカルボニル−２−〔２
−〔２−（３−メトキシフェニル）エチル〕フェノキシ
メチル〕ピロリジン1.65ｇを、ジオキサン５mlに溶解
し、４規定塩化水素−ジオキサン溶液５mlを加えて、室
温にて２時間半静置した。反応液を濃縮し、油状の残留
物をシリカゲルカラムシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（塩化メチレン／メタノール＝２０：１）で処理
し、（Ｓ）−２−〔２−〔２−（３−メトキシフェニ
ル）エチル〕フェノキシメチル〕ピロリジン９１０mg
（収率７３％）を無色油状物として得た。 ＮＭＲスペクトル(270MHz, CDCl₃) δppm :1.7-2.05(4
H,m), 2.8-3.0(4H,m),3.05-3.25(2H,m), 3.65-3.8(1H,
m), 3.76(3H,s), 3.95-4.1(2H,m),6.7-6.8(3H,m), 6.85
-6.95(2H,m), 7.1-7.25(3H,m)。 上記の（Ｓ）−２−〔２−〔２−（３−メトキシフェニ
ル）エチル〕フェノキシメチル〕ピロリジン４１０mgを
酢酸エチルに溶解し、４規定塩化水素−ジオキサン溶液
0.5 mlを加えて塩酸塩とし、溶媒を減圧除去して、表記
化合物４５８mgを無色油状物として、定量的に得た。 〔α〕_D ²⁵ ： ＋６°（ｃ＝1.0 ，エタノール）。 ＮＭＲスペクトル(270MHz, CDCl₃) δppm :1.8-2.2(4H,
m), 2.8-3.1(4H,m),3.29(2H,t,J=6.6Hz), 3.75(3H,s),
3.9-4.0(1H,m), 4.11(1H,dd,J=5.3,9.9Hz),4.22(1H,dd,
J=5.3,9.9Hz), 6.65-6.75(3H,m), 6.85-6.95(2H,m),7.0
5-7.2(3H,m)。

【００９７】

【実施例２３】（Ｓ）−２−〔２−〔２−（３−メトキシフェニル）エ
チル〕フェノキシメチル〕−１−メチルピロリジン塩酸
塩 実施例２２と同様にして得た、（Ｓ）−２−〔２−〔２
−（３−メトキシフェニル）エチル〕フェノキシメチ
ル〕ピロリジン５００mgを、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトア
ミド５mlに溶解し、炭酸カリウム１３０mgを加えて室温
で撹拌した。これにヨウ化メチル２８８mgを加え、室温
で５時間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、これを
順次、水、食塩水で洗浄した後、抽出層を脱水し、減圧
濃縮した。得た油状物を、シリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（塩化メチレン／メタノール＝２０：１）で処
理して、（Ｓ）−２−〔２−〔２−（３−メトキシフェ
ニル）エチル〕フェノキシメチル〕−１−メチルピロリ
ジン３２０mg（収率６１％）を無色油状物として得た。 ＮＭＲスペクトル(270MHz, CDCl₃) δppm :1.6-2.0(3H,
m), 2.0-2.2(1H,m),2.34(1H,q,J=8.6Hz), 2.52(3H,s),
2.65-2.8(1H,m), 2.8-3.0(4H,m),3.05-3.2(1H,m), 3.79
(3H,s), 3.85(1H,dd,J=6.6,9.2Hz),4.07(1H,dd,J=5.3,
9.2Hz), 6.7-6.95(5H,m), 7.1-7.3(3H,m)。 上記の（Ｓ）−２−〔２−〔２−（３−メトキシフェニ
ル）エチル〕フェノキシメチル〕−１−メチルピロリジ
ン３２０mgを酢酸エチルに溶解し、４規定塩化水素−ジ
オキサン溶液0.37mlを加えて静置すると結晶が析出し
た。これを濾取して、表記化合物１０１mg（収率２８
％）を無色針状晶として得た。 融点：１２４〜１２６℃。 〔α〕_D ²⁵ ： ＋3.8 °（ｃ＝1.0 ，エタノール）。 ＮＭＲスペクトル(270MHz, DMSO)δppm :1.75-2.2(3H,
m), 2.2-2.4(1H,m),2.75-3.0(4H,m), 2.95(3H,s), 3.0-
3.2(1H,m), 3.72(3H,s), 3.5-3.7(1H,m),3.75-3.95(1H,
m), 4.2-4.45(2H,m), 6.7-6.85(3H,m), 6.91(1H,t,J=7.
3Hz),7.00(1H,d,J=7.9Hz), 7.15-7.3(3H,m)。

【００９８】

【実施例２４】１−メチル−２−〔２−〔２−（２−フェニルエチル）
フェノキシ〕エチル〕ピロリジン塩酸塩 ２−（２−フェニルエチル）フェノール９００mg、カリ
ウム t −ブトキシド1.02ｇ及び２−（２−クロロエチ
ル）−１−メチルピロリジン塩酸塩８３６mgを、Ｎ，Ｎ
−ジメチルアセトアミド１０ml中で、実施例1(a)と同様
に反応させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩
化メチレン／メタノール＝１０／１）で精製して、１−
メチル−２−〔２−〔２−（２−フェニルエチル）フェ
ノキシ〕エチル〕ピロリジン４８０mgを無色油状物とし
て得た。 ＮＭＲスペクトル(270MHz, CDCl₃) δppm :1.55-2.05(5
H,m), 2.2-2.4(2H,m),2.4-3.0(1H,m), 2.42(3H,s), 2.8
-3.0(4H,m), 3.1-3.25(1H,m), 3.9-4.2(2H,m),6.8-6.95
(2H,m), 7.1-7.35(7H,m)。 上記の１−メチル−２−〔２−〔２−（２−フェニルエ
チル）フェノキシ〕エチル〕ピロリジン４８０mgに、酢
酸エチル中で、４規定塩化水素−ジオキサン溶液0.5 ml
を加えて濃縮し、油状物を得た。これを酢酸エチルに溶
解し、室温に静置すると結晶が析出した。これを濾取し
て、表記化合物１３０mg（収率２４％）を無色針状晶と
して得た。 融点：１５４〜１５６℃。 ＮＭＲスペクトル(270MHz, CDCl₃) δppm :1.9-2.15(2
H,m), 2.15-2.4(2H,m),2.4-2.6(2H,m), 2.7-3.0(5H,m),
2.75(3H,s), 3.2-3.4(1H,m), 3.8-4.05(2H,m),4.15-4.
3(1H,m), 6.85(1H,d,J=7.9Hz), 6.93(1H,t,J=7.6Hz),
7.1-7.35(7H,m)。

【００９９】

【実施例２５】１−メチル−２−〔２−〔２−〔２−（３−メチルフェ
ニル）エチル〕フェノキシ〕エチル〕ピロリジン塩酸塩 ２−〔２−（３−メチルフェニル）エチル〕フェノール
1.00ｇ、カリウムt −ブトキシド1.05ｇ、２−（２−ク
ロロエチル）−１−メチルピロリジン塩酸塩0.87ｇを用
いて、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド１０ml中で、実施
例1(a)と同様に反応させ、シリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（塩化メチレン／メタノール＝１０／１）で精
製して、１−メチル−２−〔２−〔２−〔２−（３−メ
チルフェニル）エチル〕フェノキシ〕エチル〕ピロリジ
ン１５０mg（収率１１％）を油状物として得た。 ＮＭＲスペクトル(270MHz, CDCl₃) δppm :1.6-2.0(4H,
m), 2.0-2.15(1H,m),2.2-2.55(3H,m), 2.33(3H,s), 2.4
2(3H,s), 2.8-3.0(4H,m), 3.15-3.25(1H,m),3.95-4.2(2
H,m), 6.8-6.95(2H,m), 7.0-7.1(3H,m), 7.1-7.25(3H,
m) 。 上記の１−メチル−２−〔２−〔２−〔２−（３−メチ
ルフェニル）エチル〕フェノキシ〕エチル〕ピロリジン
１５０mgを、４規定塩化水素−ジオキサン溶液0.2 mlを
用いて塩酸塩とし、酢酸エチルで再結晶して、表記化合
物８７mg（収率５２％）を無色結晶状固体として得た。 融点：１２８〜１３０℃。 ＮＭＲスペクトル(270MHz, CDCl₃) δppm : 1.9-2.15(2
H,m), 2.15-2.4(2H,m),2.33(3H,s), 2.4-2.65(2H,m),
2.7-3.0(5H,m), 2.75(3H,s), 3.2-3.4(1H,m),3.8-4.1(2
H,m), 4.2-4.3(1H,m), 6.8-7.1(5H,m), 7.1-7.3(3H,
m)。

【０１００】

【実施例２６】２−〔２−〔２−（２−フェニルエチル）フェノキシ〕
エチル〕ピペリジン塩酸 塩 ２−（２−フェニルエチル）フェノール0.93ｇ、カリウ
ム t −ブトキシド0.53ｇ及び１−t −ブトキシカルボ
ニル−２−［２−（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）エ
チル］ピペリジン1.66ｇを、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトア
ミド２０ml中で実施例５と同様に反応させ、シリカゲル
カラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝４
／１）で精製して、１−t −ブトキシカルボニル−２−
〔２−〔２−（２−フェニルエチル）フェノキシ〕エチ
ル〕ピペリジン1.34ｇ（収率７５％）を無色油状物とし
て得た。 ＮＭＲスペクトル(270MHz, CDCl₃) δppm :1.3-1.8(6H,
m), 1.38(9H,s),1.8-2.0(1H,m), 2.15-2.35(1H,m), 2.7
-3.0(5H,m), 3.9-4.15(3H,m),4.4-4.6(1H,m), 6.75-6.9
(2H,m), 7.05-7.35(7H,m)。 上記の１−tert−ブトキシカルボニル−２−〔２−〔２
−（２−フェニルエチル）フェノキシ〕エチル〕ピロリ
ジン４４０mgを、ジオキサン５mlに溶解し、４規定塩化
水素−ジオキサン溶液５mlを加え、室温にて２時間静置
した後、減圧濃縮した。こうして得た固体を少量の塩化
メチレンに溶解し、酢酸エチルを加えて静置すると結晶
が析出した。これを濾取して、表記化合物２１４mg（収
率５３％）を無色結晶として得た。 融点：９５〜９７℃。 ＮＭＲスペクトル(270MHz, CDCl₃) δppm :1.3-1.5(1H,
m), 1.7-2.1(5H,m),2.15-2.3(1H,m), 2.5-2.7(1H,m),
2.7-3.0(5H,m), 3.2-3.35(1H,m),3.45(1H,d,J=12.5Hz),
4.0-4.2(2H,m), 6.8-6.9(2H,m), 7.05-7.35(7H,m)。

【０１０１】

【実施例２７】１−メチル−２−〔２−〔２−（２−フェニルエチル）
フェノキシ〕エチル〕ピペリジン塩酸塩 実施例２６と同様にして得た、１−t −ブトキシカルボ
ニル−２−〔２−〔２−（２−フェニルエチル）フェノ
キシ〕エチル〕ピペリジン1.34ｇを、水素化リチウムア
ルミニウム0.27ｇを用いて、テトラヒドロフラン中で実
施例３と同様に反応した後、シリカゲルカラムクロマト
グラフィー（塩化メチレン／メタノール＝１０／１）で
精製して、１−メチル−２−〔２−〔２−（２−フェニ
ルエチル）フェノキシ〕エチル〕ピペリジンを無色油状
物として1.10ｇ（収率９６％）を得た。 ＮＭＲスペクトル(270MHz, CDCl₃) δppm :2-2.4(10H,
m), 2.35(3H,s),2.8-3.0(5H,m), 4.0-4.1(2H,m), 6.8-
6.95(2H,m), 7.1-7.35(7H,m)。 上記の１−メチル−２−〔２−〔２−（２−フェニルエ
チル）フェノキシ〕エチル〕ピペリジン６７０mgを酢酸
エチルに溶解し、４規定塩化水素−ジオキサン溶液0.6
mlを加えて塩酸塩とし、減圧濃縮した。こうして得た固
体を酢酸エチルを用いて再結晶し、表記化合物３５０mg
（収率４７％）を無色結晶として得た。 融点：１２８〜１３０℃。 ＮＭＲスペクトル(270MHz, CDCl₃) δppm :1.2-2.4(8H,
m), 2.4-2.65(1H,m),2.74(3H,s), 2.8-3.2(5H,m), 3.2-
3.6(1H,m), 3.95-4.2(2H,m),6.84(1H,d,J=7.9Hz), 6.92
(1H,t,J=7.3Hz), 7.1-7.35(7H,m)。

【０１０２】

【実施例２８】２−〔２−〔２−〔２−（２−メトキシフェニル）エチ
ル〕フェノキシ〕エチル〕−１−メチルピロリジン塩酸
塩 ２−〔２−（２−メトキシフェニル）エチル〕フェノー
ル1.00ｇ、カリウムt −ブトキシド1.47ｇ及び２−（２
−クロルエチル）−１−メチルピロリジン塩酸塩1.61ｇ
を用いて、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド中で実施例1
(a)と同様に反応させ、シリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（塩化メチレン／メタノール＝１０／１）で精製
して、２−〔２−〔２−〔２−（２−メトキシフェニ
ル）エチル〕フェノキシ〕エチル〕−１−メチルピロリ
ジン３００mg（収率２０％）を油状物として得た。 ＮＭＲスペクトル(270MHz, CDCl₃) δppm :1.5-1.95(4
H,m), 2.0-2.15(1H,m),2.2-2.55(3H,m), 2.38(3H,s),
2.89(4H,s), 3.1-3.2(1H,m), 3.82(3H,s),3.9-4.15(2H,
m), 6.8-6.9(4H,m), 7.1-7.25(4H,m) 。 上記の２−〔２−〔２−〔２−（２−メトキシフェニ
ル）エチル〕フェノキシ〕エチル〕−１−メチルピロリ
ジン３００mgを酢酸エチルに溶解し、４規定塩化水素−
ジオキサン溶液0.3 mlを加えて塩酸塩として濃縮すると
固体が得られた。これを酢酸エチルを用いて再結晶し、
表記化合物１８６mg（収率５６％）を無色針状晶として
得た。 融点：１４３〜１４５℃。 ＮＭＲスペクトル(270MHz,CDCl₃)δppm :1.7-2.65(6H,
m), 2.65-2.95(5H,m),2.74(3H,s), 3.25-3.4(1H,m), 3.
75-3.9(1H,m), 3.80(3H,s), 3.9-4.05(1H,m),4.15-4.3
(1H,m), 6.8-7.0(4H,m), 7.05-7.3(4H,m) 。

【０１０３】

【実施例２９】１−メチル−２−〔２−〔２−〔２−（２−メチルフェ
ニル）エチル〕フェノキシ〕エチル〕ピロリジン塩酸塩 ２−〔２−（２−メチルフェニル）エチル〕フェノール
1.00ｇ、カリウムt −ブトキシド1.59ｇ及び２−（２−
クロルエチル）−１−メチルピロリジン塩酸塩1.73ｇを
用いて、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド中で実施例1(a)
と同様に反応して、シリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（塩化メチレン／メタノール＝１０／１）で精製し
て、１−メチル−２−〔２−〔２−〔２−（２−メチル
フェニル）エチル〕フェノキシ〕エチル〕ピロリジン３
５０mg（収率２３％）を固体として得た。 ＮＭＲスペクトル(270MHz, CDCl₃) δppm :1.5-1.9(4H,
m), 1.95-2.5(4H,m),2.34(3H,s), 2.37(3H,s), 2.86(4
H,s), 3.1-3.2(1H,m), 3.9-4.2(2H,m),6.8-6.95(2H,m),
7.1-7.25(6H,m)。 上記の１−メチル−２−〔２−〔２−〔２−（２−メチ
ルフェニル）エチル〕フェノキシ〕エチル〕ピロリジン
３５０mgを酢酸エチルに溶解し、４規定塩化水素−ジオ
キサン溶液0.3 mlを加えて塩酸塩として濃縮し、油状物
を得た。これを酢酸エチルに溶解して、静置すると結晶
が析出したので濾取して、表記化合物２１２mg（収率５
４％）を無色結晶として得た。 融点：１６３〜１６５℃。 ＮＭＲスペクトル(270MHz, CDCl₃) δppm :1.85-2.6(6
H,m), 2.29(3H,s),2.6-2.95(5H,m), 2.73(3H,s), 3.2-
3.4(1H,m), 3.8-4.1(2H,m), 4.2-4.3(1H,m),6.86(1H,d,
J=7.9Hz), 6.93(1H,t,J=7.6Hz), 7.1-7.3(6H,m) 。

【０１０４】

【実施例３０】（４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−〔２−（２−フェニル
エチル）フェノキシメチル〕ピロリジン塩酸塩 ２−（２−フェニルエチル）フェノール２００mg、カリ
ウム t −ブトキシド１２４mg及び（４Ｒ）−４−ベン
ジルオキシ−１−t −ブトキシカルボニル−２−（ｐ−
トルエンスルホニルオキシメチル）ピロリジン５００mg
を用いて、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド１０ml中で、
実施例５と同様に反応させ、シリカゲルカラムクロマト
グラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）で精製し
て、（４Ｒ）−４−ベンジルオキシ−１−t −ブトキシ
カルボニル−２−〔２−（２−フェニルエチル）フェノ
キシメチル〕ピロリジン４００mg（収率８１％）を無色
油状物として得た。 ＮＭＲスペクトル(270MHz, CDCl₃) δppm :1.45(9H,s),
2.15-2.35(2H,m),2.75-3.0(4H,m), 3.4-4.6(8H,m), 6.
8-6.95(2H,m), 7.05-7.4(12H,m)。 上記の（４Ｒ）−４−ベンジルオキシ−１−t −ブトキ
シカルボニル−２−〔２−（２−フェニルエチル）フェ
ノキシメチル〕ピロリジン３９０mgをエタノール２５ml
に溶解し、５％パラジウム炭素を触媒として、常圧の水
素圧下に６０℃で５時間撹拌した。触媒を濾去し、濾液
を減圧濃縮後、これをシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で処理して、
（４Ｒ）−１−t −ブトキシカルボニル−４−ヒドロキ
シ−２−〔２−（２−フェニルエチル）フェノキシメチ
ル〕ピロリジン３１０mg（収率９７％）を無色油状物と
して得た。 ＮＭＲスペクトル(270MHz, CDCl₃) δppm :1.46(9H,s),
2.0-2.4(2H,m),2.8-3.0(4H,m), 3.4-3.7(2H,m), 4.0-
4.6(4H,m), 6.87(2H,t,J=7.3Hz),7.05-7.35(7H,m) 。 上記の（４Ｒ）−１−t −ブトキシカルボニル−４−ヒ
ドロキシ−２−〔２−（２−フェニルエチル）フェノキ
シメチル〕ピロリジン２００mgをジオキサン３mlに溶解
し、４規定塩化水素−ジオキサン溶液３mlを加え、室温
にて２時間静置後、減圧濃縮した。これを、少量の塩化
メチレンに溶解し、酢酸エチルを加えて静置すると結晶
が析出した。これを濾取し、表記化合物１３３mg（収率
７９％）を無色結晶として得た。 融点：１４３〜１４５℃。 ＮＭＲスペクトル(270MHz, CDCl₃) δppm :1.8-2.0(1H,
m), 2.13(1H,dd,J=7.3,13.9Hz), 2.85-3.0(4H,m), 3.21
(1H,dd,J=3.3,11.9Hz), 3.51(1H,d,J=11.9Hz), 4.01(1
H,dd,J=5.3,10.6Hz), 4.10(1H,dd,J=4.0,10.6Hz), 4.2-
4.35(1H,m),4.4-4.5(1H,m), 6.75-6.95(2H,m), 7.0-7.3
(7H,m) 。

【０１０５】

【実施例３１】（４Ｒ）−４−ヒドロキシ−１−メチル−２−〔２−
（２−フェニルエチル）フェノキシメチル〕ピロリジン
塩酸塩 実施例３０と同様にして得た、（４Ｒ）−１−t −ブト
キシカルボニル−４−ヒドロキシ−２−〔２−（２−フ
ェニルエチル）フェノキシメチル〕ピロリジン３００mg
及び水素化リチウムアルミニウム８６mgを用い、テトラ
ヒドロフラン中で実施例３と同様に反応した後、シリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン／メタノ
ール＝１０／１）で精製して、（４Ｒ）−４−ヒドロキ
シ−１−メチル−２−〔２−（２−フェニルエチル）フ
ェノキシメチル〕ピロリジン１５０mg（収率６３％）を
無色油状物として得た。 ＮＭＲスペクトル(270MHz, CDCl₃) δppm :1.95-2.1(2
H,m),2.38(1H,dd,J=5.3,9.9Hz), 2.51(3H,s), 2.8-3.0
(4H,m), 3.0-3.15(1H,m),3.42(1H,dd,J=5.9,10.6Hz),
3.85(1H,dd,J=5.9,9.2Hz),4.02(1H,dd,J=5.3,9.2Hz),
4.35-4.5(1H,m), 6.8-6.95(2H,m), 7.05-7.35(7H,m)。 上記の（４Ｒ）−４−ヒドロキシ−１−メチル−２−
〔２−（２−フェニルエチル）フェノキシメチル〕ピロ
リジン１５０mgをジオキサンに溶解し、４規定塩化水素
−ジオキサン溶液を加えて塩酸塩として、減圧濃縮し
た。これを酢酸エチルを用いて再結晶して、表記化合物
９２mg（収率５５％）を無色結晶として得た。 融点：９７〜９９℃。 ＮＭＲスペクトル(270MHz, CDCl₃) δppm :2.1-2.4(2H,
m), 2.7-3.3(5H,m),2.89(3H,s), 3.8-4.3(3H,m), 4.5-
4.8(2H,m), 6.8-7.0(2H,m), 7.05-7.35(7H,m)。

【０１０６】

【実施例３２】（４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−〔２−〔２−（３−メ
チルフェニル）エチル〕フェノキシメチル〕ピロリジン
塩酸塩 ２−〔２−（３−メチルフェニル）エチル〕フェノール
４００mg、カリウムt −ブトキシド２３２mg及び（４
Ｒ）−４−ベンジルオキシ−１−t −ブトキシカルボニ
ル−２−（ｐ−トルエンスルホニルオキシメチル）ピロ
リジン８７０mgを、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド中で
実施例５と同様に反応させ、シリカゲルカラムクロマト
グラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）で精製し
て、４（Ｒ）−４−ベンジルオキシ−１−t −ブトキシ
カルボニル−２−〔２−〔２−（３−メチルフェニル）
エチル〕フェノキシメチル〕ピロリジン５６０mg（収率
５９％）を無色油状物として得た。 ＮＭＲスペクトル(270MHz, CDCl₃) δppm :1.45(9H,s),
2.15-2.4(2H,m),2.31(3H,s), 2.75-3.0(4H,m), 3.4-4.
6(8H,m), 6.8-7.55(13H,m)。 上記の（４Ｒ）−４−ベンジルオキシ−１−t −ブトキ
シカルボニル−２−〔２−〔２−（３−メチルフェニ
ル）エチル〕フェノキシメチル〕ピロリジン５５０mg
を、実施例３０と同様にして、５％パラジウム炭素を触
媒として用いて、エタノール中で常圧水素圧下で反応
し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／
酢酸エチル＝１／１）で精製して、（４Ｒ）−１−t −
ブトキシカルボニル−４−ヒドロキシ−２−〔２−〔２
−（３−メチルフェニル）エチル〕フェノキシメチル〕
ピロリジン３７０mg（収率８２％）を無色油状物として
得た。 ＮＭＲスペクトル(270MHz, CDCl₃) δppm :1.46(9H,s),
2.0-2.4(2H,m),2.34(3H,s), 2.75-3.0(4H,m), 3.4-4.6
(6H,m), 6.8-7.3(8H,m)。 上記の（４Ｒ）−１−t −ブトキシカルボニル−４−ヒ
ドロキシ−２−〔２−〔２−（３−メチルフェニル）エ
チル〕フェノキシメチル〕ピロリジン３４８mgをジオキ
サン３mlに溶解し、４規定塩化水素−ジオキサン溶液３
mlを加えて、室温にて３時間静置した。溶媒を減圧除去
して得た固体を、塩化メチレンに溶解し、酢酸エチルを
加えて静置すると結晶が析出した。これを濾取し、真空
で乾燥して、表記化合物２０８mg（収率７０％）を無色
結晶状固体として得た。 融点：１４１〜１４３℃。 ＮＭＲスペクトル(270MHz, CDCl₃) δppm :1.85-2.05(1
H,m),2.15(1H,dd,J=6.6,13.2Hz), 2.27(3H,s), 2.7-2.9
5(4H,m),3.18(1H,dd,J=4.0,12.5Hz), 3.49(1H,d,J=12.5
Hz), 4.01(1H,dd,J=4.6,10.6Hz),4.12(1H,dd,J=4.6,10.
6Hz), 4.2-4.35(1H,m), 4.4-4.5(1H,m), 6.75-7.2(8H,
m)。

【０１０７】

【実施例３３】２−〔２−〔２−〔２−（３，５−ジメトキシフェニ
ル）エチル〕フェノキシ〕エチル〕−１−メチルピロリ
ジン塩酸塩 ２−〔２−（３，５−ジメトキシフェニル）エチル〕フ
ェノール1.00ｇ、カリウム t −ブトキシド1.3 ｇ及び
２−（２−クロルエチル）−１−メチルピロリジン塩酸
塩1.06ｇを、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド１０ml中
で、実施例1(a)と同様に反応して、シリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（塩化メチレン／メタノール＝１０／
１）で処理して、２−〔２−〔２−〔２−（３，５−ジ
メトキシフェニル）エチル〕フェノキシ〕エチル〕−１
−メチルピロリジンを無色の油状物として1.15ｇ（収率
８０％）を得た。 ＮＭＲスペクトル(270MHz, CDCl₃) δppm :1.5-2.5(8H,
m), 2.39(3H,s),2.75-3.0(4H,m), 3.1-3.2(1H,m), 3.76
(6H,s), 3.95-4.15(2H,m),6.3-6.4(3H,m), 6.8-6.95(2
H,m), 7.1-7.25(2H,m) 。 上記の２−〔２−〔２−〔２−（３，５−ジメトキシフ
ェニル）エチル〕フェノキシ〕エチル〕−１−メチルピ
ロリジン1.15ｇを、４規定塩化水素−ジオキサン溶液0.
9 mlを用いて塩酸塩として、酢酸エチルより再結晶し
て、表記化合物0.66ｇ（収率５２％）を無色結晶状固体
として得た。 融点：９９〜１０１℃。 ＮＭＲスペクトル(270MHz, CDCl₃) δppm :1.9-2.6(6H,
m), 2.7-3.0(5H,m),2.78(3H,s), 3.35-3.45(1H,m), 3.7
6(6H,s), 3.8-4.05(2H,m), 4.15-4.3(1H,m),6.25-6.35
(3H,m), 6.8-7.0(2H,m), 7.15-7.25(2H,m) 。

【０１０８】

【実施例３４】２−〔２−〔２−〔２−（４−エチルフェニル）エチ
ル〕フェノキシ〕エチル〕ピペリジン塩酸塩 ２−〔２−（４−エチルフェニル）エチル〕フェノール
1.00ｇ、カリウムt −ブトキシド0.496 ｇ及び１−t −
ブトキシカルボニル−２−［２−（ｐ−トルエンスルホ
ニルオキシ）エチル］ピペリジン1.70ｇを、Ｎ，Ｎ−ジ
メチルアセトアミド２０mlを用いて、実施例５と同様に
反応して、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキ
サン／酢酸エチル＝４／１）で処理して、１−t −ブト
キシカルボニル−２−〔２−〔２−〔２−（４−エチル
フェニル）エチル〕フェノキシ〕エチル〕ピペリジン1.
92ｇ（収率９９％）を無色油状物として得た。 ＮＭＲスペクトル(270MHz, CDCl₃) δppm :1.23(3H,t,J
=7.3Hz),1.3-1.8(6H,m), 1.38(9H,s), 1.8-2.0(1H,m),
2.15-2.35(1H,m),2.63(2H,q,J=7.3Hz), 2.75-3.0(5H,
m), 3.9-4.15(3H,m), 4.4-4.6(1H,m),6.75-6.9(2H,m),
7.1-7.25(6H,m)。 上記の１−t −ブトキシカルボニル−２−〔２−〔２−
〔２−（４−エチルフェニル）エチル〕フェノキシ〕エ
チル〕ピペリジン0.910 ｇを、ジオキサン５mlに溶解
し、４規定塩化水素−ジオキサン溶液５mlを加えて、室
温にて１時間静置した。減圧濃縮し、得られた油状物を
少量の酢酸エチルに溶解し、エーテルを加えて静置する
と結晶が析出した。これを濾取し、真空で乾燥して、表
記化合物６８７mg（収率８８％）を無色結晶状固体とし
て得た。 融点：７４〜７６℃。 ＮＭＲスペクトル(270MHz, CDCl₃) δppm :1.21(3H,t,J
=7.6Hz),1.3-1.5(1H,m), 1.7-2.1(6H,m), 2.15-2.3(1H,
m), 2.61(2H,q,J=7.6Hz),2.6-3.0(5H,m), 3.2-3.35(1H,
m), 3.4-3.55(1H,m), 4.0-4.2(2H,m),6.8-6.95(2H,m),
7.05-7.2(6H,m)。

【０１０９】

【実施例３５】２−〔２−〔２−〔２−（４−エチルフェニル）エチ
ル〕フェノキシ〕エチル〕−１−メチルピペリジン塩酸
塩 実施例３４と同様にして得た、１−t −ブトキシカルボ
ニル−２−〔２−〔２−〔２−（４−エチルフェニル）
エチル〕フェノキシ〕エチル〕ピペリジン1.0 ｇを、テ
トラヒドロフラン中で水素化リチウムアルミニウム0.17
ｇを用いて、実施例３と同様に反応させ、シリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（塩化メチレン／メタノール＝
１０／１）で精製して、２−〔２−〔２−〔２−（４−
エチルフェニル）エチル〕フェノキシ〕エチル〕−１−
メチルピペリジン0.65ｇ（収率８１％）を無色油状物と
して得た。 ＮＭＲスペクトル(270MHz, CDCl₃) δppm :1.23(3H,t,J
=7.6Hz),1.2-2.35(10H,m), 2.36(3H,s), 2.63(2H,q,J=
7.6Hz), 2.8-3.0(5H,m),4.0-4.15(2H,m), 6.8-7.0(2H,
m), 7.1-7.25(6H,m) 。 上記の２−〔２−〔２−〔２−（４−エチルフェニル）
エチル〕フェノキシ〕エチル〕−１−メチルピペリジン
0.65ｇを、酢酸エチル中で、４規定塩化水素−ジオキサ
ン溶液0.6 mlを加えて塩酸塩として、減圧濃縮した。得
られた油状物を酢酸エチルに溶解して、少量のエーテル
を加えた後、静置すると結晶が析出した。これを濾取
し、真空で乾燥して、表記化合物0.59ｇ（収率８２％）
を無色結晶状固体として得た。 融点：１０１〜１０３℃。 ＮＭＲスペクトル(270MHz, CDCl₃) δppm :1.23(3H,t,J
=7.6Hz),1.25-1.55(1H,m), 1.6-2.7(8H,m), 2.63(2H,q,
J=7.6Hz), 2.74(3H,s),2.8-3.2(5H,m), 3.3-3.55(1H,
m), 3.95-4.2(2H,m), 6.8-7.0(2H,m),7.05-7.25(6H,m)
。

【０１１０】

【実施例３６】（Ｓ）−２−〔２−〔２−（３−メトキシフェニル）エ
チル〕フェノキシメチル 〕モルホリン塩酸塩 ２−〔２−（３−メトキシフェニル）エチル〕フェノー
ル1.14ｇ、カリウムt −ブトキシド0.56ｇ及び（Ｓ）−
４−t −ブトキシカルボニル−２−（ｐ−トルエンスル
ホニルオキシメチル）モルホリン1.86ｇを、Ｎ，Ｎ−ジ
メチルアセトアミド２５ml中で実施例５と同様にして反
応させ、抽出し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー
（ヘキサン／酢酸エチル＝５／１）で処理して、（Ｓ）
−４−t −ブトキシカルボニル−２−〔２−〔２−（３
−メトキシフェニル）エチル〕フェノキシメチル〕モル
ホリン1.97ｇ（収率９２％）を無色油状物として得た。 ＮＭＲスペクトル(270MHz, CDCl₃) δ ppm :1.44(9H,
s), 2.8-3.1(6H,m),3.5-3.7(1H,m), 3.7-4.2(6H,m), 3.
77(3H,s), 6.7-6.95(5H,m), 7.1-7.3(3H,m)。 上記の（Ｓ）−４−t −ブトキシカルボニル−２−〔２
−〔２−（３−メトキシフェニル）エチル〕フェノキシ
メチル〕モルホリン４２０mgをジオキサン５mlに溶解
し、４規定塩化水素−ジオキサン溶液５mlを加えて、室
温で１時間静置した。反応液を減圧濃縮して得た油状物
を、酢酸エチル２０mlに溶解して室温に静置すると結晶
が析出した。これを、濾取し、真空で乾燥して表記化合
物２７９mg（収率７８％）を無色針状晶として得た。 融点：１０５〜１０６℃。 〔α〕_D ²⁰ ：＋7.3 °（Ｃ＝1.0 ，水）。 ＮＭＲスペクトル(270MHz, CDCl₃) δ ppm :2.75-2.95
(4H,m), 3.0-3.2(2H,m),3.35(1H,d,J=12.5Hz), 3.46(1
H,d,J=12.5Hz), 3.76(3H,s), 3.95-4.2(4H,m),4.3-4.4
(1H,m), 6.65-6.95(5H,m), 7.05-7.3(3H,m)。

【０１１１】

【実施例３７】（Ｓ）−２−〔２−〔２−（３−メトキシフェニル）エ
チル〕フェノキシメチル〕−４−メチルモルホリン塩酸
塩 実施例３６の前段で得た、（Ｓ）−４−t −ブトキシカ
ルボニル−２−〔２−〔２−（３−メトキシフェニル）
エチル〕フェノキシメチル〕モルホリン1.5 ｇを水素化
リチウムアルミニウム１６７mgを用い、テトラヒドロフ
ラン２０ml中で、実施例３と同様に反応させ、処理し、
抽出した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩
化メチレン／メタノール＝２０／１）で精製して、
（Ｓ）−２−〔２−〔２−（３−メトキシフェニル）エ
チル〕フェノキシメチル〕−４−メチルモルホリン1.04
ｇ（収率８７％）を無色油状物として得た。 ＮＭＲスペクトル(270MHz, CDCl₃) δ ppm :2.0-2.25(2
H,m), 2.31(3H,s),2.65-2.75(1H,m), 2.8-3.0(5H,m),
3.7-3.85(1H,m), 3.77(3H,s),3.9-4.1(4H,m), 6.7-6.95
(5H,m), 7.1-7.3(3H,m)。 上記の（Ｓ）−２−〔２−〔２−（３−メトキシフェニ
ル）エチル〕フェノキシメチル〕−４−メチルモルホリ
ン1.04ｇを酢酸エチル２０mlに溶解し、４規定塩化水素
−ジオキサン溶液１mlを加えて室温に静置すると結晶が
析出した。これを濾取し、乾燥して表記化合物1.05ｇ
（収率９１％）を無色結晶として得た。 融点：１８６〜１８７℃。 〔α〕_D ²⁰ ：＋5.7 °（Ｃ＝1.0 ，エタノール）。 ＮＭＲスペクトル(270MHz, CDCl₃) δ ppm :2.77(3H,
s), 2.7-3.1(6H,m),3.41(2H,t,J=10.2Hz), 3.78(3H,s),
4.0-4.2(3H,m), 4.3-4.45(1H,m),4.5-4.6(1H,m), 6.7-
6.9(4H,m), 6.94(1H,t,J=7.4Hz), 7.1-7.3(3H,m) 。

【０１１２】

【実施例３８】１−メチル−２−〔２−〔２−〔２−（３，４，５−ト
リメトキシフェニル）エチル〕フェノキシ〕エチル〕ピ
ロリジン塩酸塩 ２−〔２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）エチ
ル〕フェノール1.0 ｇ、カリウム t −ブトキシド1.18
ｇ及び２−（２−クロルエチル）−１−メチルピロリジ
ン塩酸塩0.96ｇを、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド１０
ml中で、実施例1(a)と同様に反応し、処理した後、シリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン／メタ
ノール＝１０／１）で精製して、１−メチル−２−〔２
−〔２−〔２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）
エチル〕フェノキシ〕エチル〕ピロリジンを0.90ｇ（収
率６５％）無色油状物として得た。 ＮＭＲスペクトル(270MHz, CDCl₃) δ ppm :1.6-2.6(8
H,m), 2.46(3H,s),2.75-3.0(4H,m), 3.25-3.35(1H,m),
3.81(6H,s), 3.82(3H,s), 3.9-4.2(2H,m),6.35(2H,s),
6.8-6.95(2H,m), 7.05-7.25(2H,m) 。 上記の１−メチル−２−〔２−〔２−〔２−（３，４，
５−トリメトキシフェニル）エチル〕フェノキシ〕エチ
ル〕ピロリジン0.90ｇを、ジオキサン中で、４規定塩化
水素−ジオキサン溶液0.84mlを加えて塩酸塩とした。溶
媒を減圧除去して得た固体を少量の塩化メチレンに溶解
し、酢酸エチルを加えて、室温に静置した。生じた結晶
を濾取し、真空で乾燥して表記化合物７５５mg（収率７
７％）を無色結晶として得た。 融点：１３０〜１３１℃。 ＮＭＲスペクトル(270MHz, CDCl₃) δ ppm :1.9-2.1(2
H,m), 2.1-2.35(2H,m),2.35-2.55(2H,m), 2.70(3H,s),
2.75-2.95(5H,m), 3.0-3.1(1H,m),3.7-4.0(2H,m), 3.77
(6H,s), 3.81(3H,s), 4.1-4.2(1H,m), 6.27(2H,s),6.83
(1H,d,J=8.6Hz), 6.94(1H,t,J=7.9Hz), 7.1-7.25(2H,
m)。

【０１１３】

【実施例３９】（Ｒ）−２−〔２−（２−フェニルエチル）フェノキシ
メチル〕ピロリジン塩酸塩 ２−（２−フェニルエチル）フェノール1.00ｇ，１−t
−ブトキシカルボニル−２−（ｐ−トルエンスルホニル
オキシメチル）ピロリジン2.89ｇ及びカリウムt −ブト
キシド0.91ｇを用い、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド１
０ml中で、実施例５と同様に反応し、処理した後に、シ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エ
チル＝４／１）により精製して、（Ｒ）−１−t −ブト
キシカルボニル−２−〔２−（２−フェニルエチル）フ
ェノキシメチル〕ピロリジンを無色の油状物として1.77
ｇ（収率９２％）得た。 ＮＭＲスペクトル(270MHz, CDCl₃) δ ppm :1.47(9H,
s), 1.8-2.2(4H,m),2.8-3.0(4H,m), 3.3-3.5(2H,m), 3.
8-4.3(3H,m), 6.8-7.0(2H,m),7.05-7.35(7H,m) 。 上記の（Ｒ）−１−t −ブトキシカルボニル−２−〔２
−（２−フェニルエチル）フェノキシメチル〕ピロリジ
ン６３０mgをジオキサン５mlに溶解し、４規定塩化水素
−ジオキサン溶液５mlを加えて室温で１時間静置した。
溶媒を減圧留去し、得られた油状物を冷却すると固化し
た。これをペンタン中で粉砕して濾取し、表記化合物を
無色の固体として３６０mg（収率６８％）得た。 軟化点：７３〜８８℃。 〔α〕_D ²⁵ ：−7.5 °（Ｃ＝3.76，エタノール）。 ＮＭＲスペクトル(270MHz, DMSO-d₆) δ ppm :1.75-2.1
(3H,m),2.1-2.25(1H,m), 2.8-3.0(4H,m), 3.15-3.3(2H,
m), 3.9-4.05(1H,m),4.1-4.3(2H,m), 6.89(1H,t,J=6.9H
z), 6.97(1H,d,J=7.3Hz), 7.1-7.35(7H,m)。

【０１１４】

【実施例４０】（Ｒ）−１−メチル−２−〔２−（２−フェニルエチ
ル）フェノキシメチル〕ピロリジン塩酸塩 実施例３９の前段で得た、（Ｒ）−１−t −ブトキシカ
ルボニル−２−〔２−（２−フェニルエチル）フェノキ
シメチル〕ピロリジン1.14ｇをテトラヒドロフラン１０
ml中で、水素化リチウムアルミニウム0.23ｇと、実施例
３に準じて反応させ、処理し、抽出した後、シリカゲル
カラムクロマトグラフィー（塩化メチレン／メタノール
＝１０／１）で精製して、（Ｒ）−１−メチル−２−
〔２−（２−フェニルエチル）フェノキシメチル〕ピロ
リジン0.67ｇ（収率７６％）を無色の油状物として得
た。 ＮＭＲスペクトル(270MHz, CDCl₃) δ ppm :1.6-1.95(3
H,m), 2.0-2.2(1H,m),2.25-2.4(1H,m), 2.52(3H,s), 2.
65-2.8(1H,m), 2.8-3.0(4H,m),3.05-3.2(1H,m), 3.84(1
H,dd,J=6.6,9.2Hz), 4.06(1H,dd,J=5.3,9.2Hz),6.8-6.9
(2H,m), 7.1-7.35(7H,m) 。 上記の（Ｒ）−１−メチル−２−〔２−（２−フェニル
エチル）フェノキシメチル〕ピロリジン６７０mgを少量
のジオキサンに溶解し、４規定塩化水素−ジオキサン溶
液0.63mlを加えて塩酸塩とし、溶媒を減圧留去した。残
留物を少量のメタノールに溶解し、酢酸エチルを加えて
室温に静置すると結晶が析出した。これを濾取し、真空
で乾燥して表記化合物５９６mg（収率８５％）を無色結
晶として得た。 融点：２１１〜２１２℃。 〔α〕_D ²⁵ ：−5.6 °（Ｃ＝3.42，メタノール）。 ＮＭＲスペクトル(270MHz, DMSO-d₆) δ ppm :1.8-2.2
(3H,m), 2.2-2.4(1H,m),2.8-3.0(4H,m), 2.94(3H,s),
3.0-3.3(1H,m), 3.5-3.7(1H,m),3.75-3.95(1H,m), 4.2-
4.45(2H,m), 6.91(1H,t,J=6.9Hz), 6.99(1H,d,J=7.9H
z),7.15-7.35(7H,m) 。

【０１１５】

【実施例４１】（Ｒ）−２−〔２−〔２−（３−メトキシフェニル）エ
チル〕フェノキシメチル〕ピロリジン塩酸塩 ２−〔２−（３−メトキシフェニル）エチル〕フェノー
ル1.00ｇ、カリウムt −ブトキシド0.74ｇ及び（Ｒ）−
１−t −ブトキシカルボニル−２−（ｐ−トルエンスル
ホニルオキシメチル）ピロリジン2.33ｇを用いて、Ｎ，
Ｎ−ジメチルアセトアミド１０ml中で、実施例５と同様
に反応し、処理した後に、シリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（ヘキサン／ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）
で精製して、（Ｒ）−１−t −ブトキシカルボニル−２
−〔２−〔２−（３−メトキシフェニル）エチル〕フェ
ノキシメチル〕ピロリジンを無色の油状物として1.54ｇ
（収率８５％）得た。 ＮＭＲスペクトル(270MHz, CDCl₃) δ ppm :1.47(9H,
s), 1.8-2.2(4H,m),2.8-3.0(4H,m), 3.3-3.5(2H,m), 3.
7-4.3(3H,m), 3.78(3H,s), 6.7-7.0(5H,m),7.05-7.3(3
H,m)。 上記の（Ｒ）−１−t −ブトキシカルボニル−２−〔２
−〔２−（３−メトキシフェニル）エチル〕フェノキシ
メチル〕ピロリジン５４０mgをジオキサン５mlに溶解
し、４規定塩化水素−ジオキサン溶液５mlを加え、室温
に一時間、静置した。溶媒を減圧留去し、真空で乾燥し
て表記化合物４５６mgを無色の油状物として定量的に得
た。 〔α〕_D ²⁵ ：−5.5 °（Ｃ＝2.04，エタノール）。 ＮＭＲスペクトル(270MHz, CDCl₃) δ ppm :1.75-2.2(4
H,m), 2.8-3.1(4H,m),3.30(2H,t,J=6.6Hz), 3.75(3H,
s), 3.85-4.0(1H,m), 4.11(1H,dd,J=4.6,9.9Hz),4.23(1
H,dd,J=5.3,9.9Hz), 6.65-6.75(3H,m), 6.85-6.95(2H,
m),7.05-7.3(3H,m)。

【０１１６】

【実施例４２】（Ｒ）−２−〔２−〔２−（３−メトキシフェニル）エ
チル〕フェノキシメチル〕−１−メチルピロリジン塩酸
塩 実施例４１の前段で得た、（Ｒ）−１−t −ブトキシカ
ルボニル−２−〔２−〔２−（３−メトキシフェニル）
エチル〕フェノキシメチル〕ピロリジン1.0 ｇをテトラ
ヒドロフラン１０ml中で、水素化リチウムアルミニウム
0.18ｇを用いて、実施例３と同様に反応させ、処理した
後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレ
ン／メタノール＝２０／１）で精製して、（Ｒ）−２−
〔２−〔２−（３−メトキシフェニル）エチル〕フェノ
キシメチル〕−１−メチルピロリジン0.75ｇ（収率９５
％）を無色の油状物として得た。 ＮＭＲスペクトル(270MHz, CDCl₃) δ ppm :1.6-1.95(3
H,m), 2.0-2.2(1H,m),2.25-2.4(1H,m), 2.52(3H,s), 2.
65-2.8(1H,m), 2.8-3.0(4H,m), 3.05-3.2(1H,m), 3.79
(3H,s), 3.84(1H,dd,J=6.6,9.2Hz), 4.06(1H,dd,J=5.9,
9.2Hz), 6.7-6.95(5H,m), 7.1-7.3(3H,m) 。 上記の（Ｒ）−２−〔２−〔２−（３−メトキシフェニ
ル）エチル〕フェノキシメチル〕−１−メチルピロリジ
ン７５０mgをジンオキサン中で、４規定塩化水素−ジオ
キサン溶液0.7ml を加えて塩酸塩とし、溶媒を減圧留去
して油状の生成物を得た。これを酢酸エチル１０mlに溶
解して、室温に静置すると結晶が析出した。この結晶を
濾取し、真空で乾燥して表記化合物６８６mg（収率８２
％）を無色の粉末として得た。 融点：１２４〜１２５℃。 〔α〕_D ²⁵ ：−4.2 °（Ｃ＝3.45，エタノール）。 ＮＭＲスペクトル(270MHz, DMSO-d₆) δ ppm :1.75-2.2
(3H,m), 2.2-2.4(1H,m),2.75-3.0(4H,m), 2.94(3H,s),
3.0-3.2(1H,m), 3.5-3.7(1H,m), 3.72(3H,s),3.75-3.95
(1H,m), 4.2-4.45(2H,m), 6.7-6.85(3H,m), 6.92(1H,t,
J=7.3Hz),7.00(1H,d,J=7.9Hz), 7.15-7.3(3H,m)。

【０１１７】

【実施例４３】２−［２−［２−［２−（３−クロロフェニル）エチ
ル］フェノキシ］エチル］−１−メチルピロリジン塩酸
塩 ２−［２−（３−クロロフェニル）エチル］フェノール
1.00ｇをＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド２０mlに溶解
し、氷−食塩を用い、冷却して撹拌した。これに、カリ
ウムｔ−ブトキシド1.06ｇを加え、得られた溶液に２−
（２−クロロエチル）−１−メチルピロリジン塩酸塩0.
95ｇを加えて溶解した。こうして得た溶液を５０℃に加
温し、３時間撹拌した。反応液を冷却し、酢酸エチル１
００mlと水５０mlを加えて振り混ぜ、有機溶媒層を分離
した。こうして得た抽出液を、さらに２回食塩水で洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、減圧で濃縮して油
状物を得た。これを、塩化メチレン−メタノール（２
０：１）を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィー
精製し、無色の油状物として２−［２−［２−［２−
（３−クロロフェニル）エチル］フェノキシ］エチル］
−１−メチルピロリジン0.77ｇを得た。 NMR スペクトル(270MHz,CDCl₃) δppm:1.55-1.95(4H,
m), 1.95-2.15(1H,m),2.2-2.5(3H,m), 2.42(3H,s), 2.7
5-3.0(4H,m), 3.1-3.25(1H,m), 3.9-4.15(2H,m), 6.8-
6.95(2H,m), 7.0-7.3(6H,m) 。 上記の２−［２−［２−［２−（３−クロロフェニル）
エチル］フェノキシ］エチル］−１−メチルピロリジン
0.75ｇを酢酸エチル１５mlに溶解し、４規定塩化水素−
ジオキサン溶液0.6ml を加えた後、減圧濃縮した。こう
して得た油状物を再び酢酸エチル２０mlに溶解し、室温
に静置すると結晶が析出した。これを、ろ取し、真空で
乾燥して表記の化合物0.53ｇを無色結晶として得た。 融点：１１９〜１２１℃。 NMR スペクトル(270MHz,CDCl₃) δppm :1.95-2.2(2H,
m), 2.2-2.4(2H,m),2.4-2.6(2H,m), 2.7-3.0(5H,m), 2.
79(3H,s), 3.15-3.4(1H,m), 3.8-4.1(2H,m),4.15-4.3(1
H,m), 6.84(1H,d,J=7.9Hz), 6.93(1H,t.J=7.9Hz), 6.95
-7.05(1H,m),7.1-7.3(5H,m) 。

【０１１８】

【実施例４４】２−［２−［２−［２−（２−クロロフェニル）エチ
ル］フェノキシ］エチル］−１−メチルピロリジン塩酸
塩 実施例４３と同様にして、２−［２−（２−クロロフェ
ニル）エチル］フェノール0.95ｇ、カリウムｔ−ブトキ
シド1.15ｇおよび、２−（２−クロロエチル）−１−メ
チルピロリジン塩酸塩1.13ｇを用い、Ｎ，Ｎ−ジメチル
アセトアミド２０ml中で反応し、抽出して油状の目的物
を含む混合物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー精製（塩化メチレン／メタノール＝２０／１）
して、２−［２−［２−［２−（２−クロロフェニル）
エチル］フェノキシ］エチル］−１−メチルピロリジン
0.41ｇを無色固体として得た。 NMR スペクトル(270MHz,CDCl₃) δppm :1.6-2.0(4H,
m), 2.0-2.15(1H,m),2.2-2.4(2H,m), 2.4-2.6(1H,m),
2.44(3H,s), 2.85-3.05(4H,m), 3.15-3.3(1H,m), 3.9-
4.1(2H,m), 6.8-6.95(2H,m), 7.1-7.2(5H,m), 7.3-7.4
(1H,m) 。 上記の２−［２−［２−［２−（２−クロロフェニル）
エチル］フェノキシ］エチル］−１−メチルピロリジン
0.41ｇを塩化メチレン５mlに溶解し、４規定塩化水素−
ジオキサン溶液0.35mlを加えた後、減圧濃縮した。こう
して得た固体を再び、少量の塩化メチレンに溶解し、酢
酸エチル３０mlを加えて室温に静置すると結晶が析出し
た。これを、ろ取し、真空で乾燥して表記の化合物0.41
ｇを無色結晶として得た。 融点：１８７〜１８８℃。 NMR スペクトル(270MHz,CDCl₃) δppm :1.9-2.15(2H,
m), 2.15-2.4(2H,m),2.4-2.6(2H,m), 2.7-3.1(5H,m),
2.78(3H,s), 3.3-3.5(1H,m), 3.8-4.0(2H,m),4.1-4.2(1
H,m), 6.82(1H,d,J=7.9Hz), 6.94(1H,t.J=7.6Hz), 7.05
-7.25(5H,m),7.3-7.4(1H,m) 。

【０１１９】

【実施例４５】２−［２−［２−［２−（４−クロロフェニル）エチ
ル］フェノキシ］エチル］−１−メチルピロリジン塩酸
塩 実施例４３と同様にして、２−［２−（４−クロロフェ
ニル）エチル］フェノール1.00ｇ、カリウムｔ−ブトキ
シド1.21ｇおよび、２−（２−クロロエチル）−１−メ
チルピロリジン塩酸塩1.19ｇを用い、Ｎ，Ｎ−ジメチル
アセトアミド２０ml中で反応し、抽出して油状の目的物
を含む混合物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー精製（塩化メチレン／メタノール＝２０／１）
して、２−［２−［２−［２−（４−クロロフェニル）
エチル］フェノキシ］エチル］−１−メチルピロリジン
0.45ｇを無色油状物として得た。 NMR スペクトル(270MHz,CDCl₃) δppm :1.6-2.7(8H,
m), 2.47(3H,s), 2.86(4H,s), 3.2-3.35(1H,m), 3.9-4.
15(2H,m), 6.8-6.95(2H,m), 7.0-7.3(6H,m) 。 上記の２−［２−［２−［２−（４−クロロフェニル）
エチル］フェノキシ］エチル］−１−メチルピロリジン
0.45ｇを少量のジオキサンに溶解し、４規定塩化水素−
ジオキサン溶液0.36mlを加えた後、減圧濃縮した。こう
して得た油状物を再び、酢酸エチル１５mlを加えて溶解
し、室温に静置すると結晶が析出した。これを、ろ取
し、真空で乾燥して表記の化合物0.35ｇを無色結晶とし
て得た。 融点：１４５〜１４６℃。 NMR スペクトル(270MHz,CDCl₃) δppm :1.9-2.15(2H,
m), 2.2-2.4(2H,m),2.4-2.65(2H,m), 2.7-3.0(1H,m),
2.77(3H,s), 2.86(4H,s), 3.15-3.3(1H,m),3.8-4.1(2H,
m), 4.1-4.25(1H,m), 6.84(1H,d,J=8.6Hz), 6.92(1H,t.
J=7.6Hz),7.0-7.15(3H,m), 7.15-7.3(3H,m)。

【０１２０】

【実施例４６】２−［２−［２−［２−（３−フルオロフェニル）エチ
ル］フェノキシ］エチル］−１−メチルピロリジン塩酸
塩 実施例４３と同様にして、２−［２−（３−フルオロフ
ェニル）エチル］フェノール1.00ｇ、カリウムｔ−ブト
キシド1.14ｇおよび、２−（２−クロロエチル）−１−
メチルピロリジン塩酸塩1.02ｇを用い、Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルアセトアミド２０ml中で反応し、抽出して油状の目的
物を含む混合物を得、これをシリカゲルカラムクロマト
グラフィー精製（塩化メチレン／メタノール＝２０／
１）して、２−［２−［２−［２−（３−フルオロフェ
ニル）エチル］フェノキシ］エチル］−１−メチルピロ
リジン0.94ｇを無色油状物として得た。 NMR スペクトル(270MHz,CDCl₃) δppm :1.6-2.0(4H,
m), 2.0-2.1(1H,m), 2.2-2.4(2H,m), 2.4-2.6(1H,m),
2.44(3H,s), 2.8-3.0(4H,m), 3.15-3.3(1H,m),3.9-4.2
(2H,m), 6.8-7.0(5H,m), 7.05-7.3(3H,m)。 上記の２−［２−［２−［２−（３−フルオロフェニ
ル）エチル］フェノキシ］エチル］−１−メチルピロリ
ジン0.92ｇを酢酸エチル１５mlに溶解し、４規定塩化水
素−ジオキサン溶液0.8ml を加えた後、減圧濃縮した。
こうして得た油状物を再び酢酸エチル２５mlに溶解し、
室温に静置すると結晶が析出した。これを、ろ取し、真
空で乾燥して表記の化合物0.53ｇを無色結晶として得
た。 融点：１３５〜１３６℃。 NMR スペクトル(270MHz,CDCl₃) δppm :1.9-2.2(2H,
m), 2.2-2.4(2H,m), 2.4-2.65(2H,m), 2.7-3.0(1H,m),
2.78(3H,s), 2.88(4H,s), 3.2-3.4(1H,m), 3.8-4.1(2H,
m), 4.15-4.3(1H,m), 6.8-7.0(5H,m), 7.1-7.3(3H,m)
。

【０１２１】

【実施例４７】２−［２−［２−［２−（４−フルオロフェニル）エチ
ル］フェノキシ］エチル］−１−メチルピロリジン塩酸
塩 実施例４３と同様にして、２−［２−（４−フルオロフ
ェニル）エチル］フェノール1.00ｇ、カリウムｔ−ブト
キシド1.3 ｇおよび、２−（２−クロロエチル）−１−
メチルピロリジン塩酸塩1.27ｇを用い、Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルアセトアミド２０ml中で反応し、抽出して油状の目的
物を含む混合物を得、これをシリカゲルカラムクロマト
グラフィー精製（塩化メチレン／メタノール＝２０／
１）して、２−［２−［２−［２−（４−フルオロフェ
ニル）エチル］フェノキシ］エチル］−１−メチルピロ
リジン0.56ｇを無色油状物として得た。 NMR スペクトル(270MHz,CDCl₃) δppm :1.55-1.95(4H,
m), 1.95-2.15(1H,m),2.15-2.5(3H,m), 2.40(3H,s), 2.
75-2.95(4H,m), 3.1-3.2(1H,m), 3.9-4.15(2H,m), 6.8-
7.0(4H,m), 7.05-7.25(4H,m)。 上記の２−［２−［２−［２−（４−フルオロフェニ
ル）エチル］フェノキシ］エチル］−１−メチルピロリ
ジン0.56ｇを酢酸エチル１０mlに溶解し、４規定塩化水
素−ジオキサン溶液0.5ml を加えた後、減圧濃縮した。
こうして得た油状物を再び酢酸エチル１５mlに溶解し、
室温に静置すると結晶が析出した。これを、ろ取し、真
空で乾燥して表記の化合物0.48ｇを無色結晶として得
た。 融点：１１４〜１１５℃。 NMR スペクトル(270MHz,CDCl₃) δppm :1.9-2.2(2H,
m), 2.2-2.4(2H,m), 2.4-2.65(2H,m), 2.7-3.0(1H,m),
2.78(3H,s), 2.86(4H,s), 3.15-3.35(1H,m), 3.8-4.1(2
H,m), 4.15-4.3(1H,m), 6.8-7.0(4H,m), 7.0-7.2(4H,
m)。

【０１２２】

【実施例４８】２−［２−［２−［２−（２−フルオロフェニル）エチ
ル］フェノキシ］エチル］−１−メチルピロリジン塩酸
塩 実施例４３と同様にして、２−［２−（２−フルロフェ
ニル）エチル］フェノール1.00ｇ、カリウムｔ−ブトキ
シド1.3 ｇおよび、２−（２−クロロエチル）−１−メ
チルピロリジン塩酸塩1.26ｇを用い、Ｎ，Ｎ−ジメチル
アセトアミド２０ml中で反応し、抽出して油状の目的物
を含む混合物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー精製（塩化メチレン／メタノール＝２０／１）
して、２−［２−［２−［２−（２−フルオロフェニ
ル）エチル］フェノキシ］エチル］−１−メチルピロリ
ジン0.316 ｇを無色油状物として得た。 NMR スペクトル(270MHz,CDCl₃) δppm :1.6-2.6(7H,
m), 2.54(3H,s), 2.6-2.9(1H,m), 2.90(4H,s), 3.3-3.4
5(1H,m), 3.9-4.2(2H,m), 6.8-6.95(2H,m),6.95-7.1(2
H,m), 7.1-7.25(4H,m)。 上記の２−［２−［２−［２−（２−フルオロフェニ
ル）エチル］フェノキシ］エチル］−１−メチルピロリ
ジン0.31ｇを酢酸エチル１０mlに溶解し、４規定塩化水
素−ジオキサン溶液0.36mlを加えて、室温に静置すると
結晶が析出した。これを、ろ取し、真空で乾燥して表記
の化合物0.29ｇを無色結晶として得た。 融点：１７８〜１８０℃。 NMR スペクトル(270MHz,CDCl₃) δppm :1.9-2.2(2H,
m), 2.2-2.7(4H,m), 2.7-3.0(1H,m), 2.84(3H,s), 2.87
(4H,s), 3.4-3.65(1H,m), 3.8-4.1(2H,m), 4.2-4.3(1H,
m), 6.8-7.3(8H,m)。

【０１２３】

【実施例４９】２−［２−［２−［２−（３−ブロモフェニル）エチ
ル］フェノキシ］エチル］−１−メチルピロリジン塩酸
塩 実施例４３と同様にして、２−［２−（３−ブロモフェ
ニル）エチル］フェノール1.00ｇ、カリウムｔ−ブトキ
シド1.01ｇおよび、２−（２−クロロエチル）−１−メ
チルピロリジン塩酸塩1.0 ｇを用い、Ｎ，Ｎ−ジメチル
アセトアミド２０ml中で反応し、抽出して油状の目的物
を含む混合物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー精製（塩化メチレン／メタノール＝２０／１）
して、２−［２−［２−［２−（３−ブロモフェニル）
エチル］フェノキシ］エチル］−１−メチルピロリジン
0.45ｇを無色油状物として得た。 NMR スペクトル(270MHz,CDCl₃) δppm :1.6-2.0(4H,
m), 2.0-2.6(4H,m),2.44(3H,s), 2.8-2.95(4H,m), 3.15
-3.3(1H,m), 3.9-4.15(2H,m), 6.8-6.95(2H,m), 7.1-7.
4(6H,m) 。 上記の２−［２−［２−［２−（３−ブロモフェニル）
エチル］フェノキシ］エチル］−１−メチルピロリジン
0.45ｇを少量のジオキサンに溶解し、４規定塩化水素−
ジオキサン溶液0.4ml を加えた後、減圧濃縮した。こう
して得た油状物を再び酢酸エチル約１５mlに溶解し、室
温に静置すると結晶が析出した。これを、ろ取し、真空
で乾燥して表記の化合物0.39ｇを無色結晶として得た。 融点：１２７〜１２９℃。 NMR スペクトル(270MHz,CDCl₃) δppm :1.9-2.2(2H,
m), 2.2-2.4(2H,m), 2.4-2.7(2H,m), 2.75-3.1(5H,m),
2.79(3H,s), 3.2-3.4(1H,m), 3.8-4.1(2H,m),4.15-4.3
(1H,m), 6.85(1H,d,J=7.9Hz), 6.93(1H,t,J=7.3Hz), 7.
05(1H,d,J=7.3Hz), 7.1-7.4(5H,m)。

【０１２４】

【実施例５０】２−［２−［２−［２−（３−エトキシフェニル）エチ
ル］フェノキシ］エチル］−１−メチルピロリジン塩酸
塩 ２−［２−（３−エトキシフェニル）エチル］フェノー
ル1.78ｇ、カリウムｔ−ブトキシド2.06ｇおよび、２−
（２−クロロエチル）−１−メチルピロリジン塩酸塩2.
03ｇを用い、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド４０ml中で
実施例４３と同様に反応させ、抽出して油状の目的物を
含む混合物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー精製（塩化メチレン／メタノール＝２０／１）し
て、２−［２−［２−［２−（３−エトキシフェニル）
エチル］フェノキシ］エチル］−１−メチルピロリジン
0.90ｇを無色油状物として得た。 NMR スペクトル(270MHz,CDCl₃) δppm :1.40(3H,t,J=
7.3Hz), 1.6-2.0(4H,m), 2.0-2.15(1H,m), 2.2-2.4(2H,
m), 2.4-2.6(1H,m), 2.45(3H,s), 2.75-3.0(4H,m), 3.1
5-3.3(1H,m), 3.9-4.2(2H,m), 4.00(2H,q,J=7.3Hz), 6.
7-7.0(5H,m),7.05-7.25(3H,m) 。 上記の２−［２−［２−［２−（３−エトキシフェニ
ル）エチル］フェノキシ］エチル］−１−メチルピロリ
ジン0.89ｇを少量の酢酸エチルに溶解し、４規定塩化水
素−ジオキサン溶液0.76mlを加えた後、減圧濃縮した。
こうして得た油状物を再び酢酸エチル２５mlに溶解し、
室温に静置すると結晶が析出した。これを、ろ取し、真
空で乾燥して表記化合物0.52ｇを無色結晶として得た。 融点：１２０〜１２１℃。 NMR スペクトル(270MHz,CDCl₃) δppm :1.39(3H,t,J=
7.3Hz), 1.9-2.15(2H,m), 2.15-2.4(2H,m), 2.4-2.65(2
H,m), 2.7-3.0(5H,m), 2.78(3H,s), 3.2-3.4(1H,m), 3.
8-4.1(2H,m), 4.00(2H,q,J=7.3Hz), 4.1-4.2(1H,m), 6.
65-6.8(3H,m), 6.84(1H,d,J=7.9Hz), 6.93(1H,t,J=7.9H
z), 7.1-7.25(3H,m)。

【０１２５】

【実施例５１】２−［２−［２−［２−（２−エトキシフェニル）エチ
ル］フェノキシ］エチル］−１−メチルピロリジン塩酸
塩 ２−［２−（２−エトキシフェニル）エチル］フェノー
ル1.10ｇ、カリウムｔ−ブトキシド1.27ｇおよび、２−
（２−クロロエチル）−１−メチルピロリジン塩酸塩1.
26ｇを用い、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド１５ml中で
実施例４３と同様に反応させ、抽出して油状の目的物を
含む混合物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー精製（塩化メチレン／メタノール＝２０／１）し
て、２−［２−［２−［２−（２−エトキシフェニル）
エチル］フェノキシ］エチル］−１−メチルピロリジン
0.636 ｇを無色油状物として得た。 NMR スペクトル(270MHz,CDCl₃) δppm :1.42(3H,t,J=
7.2Hz), 1.55-2.0(4H,m), 2.0-2.15(1H,m), 2.2-2.55(3
H,m), 2.40(3H,s), 2.90(4H,s), 3.1-3.25(1H,m), 3.9-
4.15(2H,m), 4.02(2H,q,J=7.2Hz), 6.8-6.95(4H,m), 7.
1-7.25(4H,m)。 この２−［２−［２−［２−（２−エトキシフェニル）
エチル］フェノキシ］エチル］−１−メチルピロリジン
0.60ｇを少量の酢酸エチルに溶解し、４規定塩化水素−
ジオキサン溶液0.41mlを加えた後、減圧濃縮した。こう
して得た固体を再び少量のメタノールに溶解し、酢酸エ
チル３０mlを加え、室温に静置すると結晶が析出した。
これを、ろ取し、真空で乾燥して表記化合物0.42ｇを無
色結晶として得た。 融点：１４８〜１５０℃。 NMR スペクトル(270MHz,CDCl₃) δppm :1.40(3H,t,J=
7.3Hz), 1.9-2.15(2H,m), 2.15-2.4(2H,m), 2.4-2.65(2
H,m), 2.65-3.0(5H,m), 2.71(3H,s), 3.2-3.4(1H,m),
3.8-4.1(2H,m), 4.02(2H,q,J=7.3Hz), 4.15-4.3(1H,m),
6.8-7.0(4H,m), 7.05-7.25(3H,m) 。

【０１２６】

【実施例５２】２−［２−［２−［２−（４−エトキシフェニル）エチ
ル］フェノキシ］エチル］−１−メチルピロリジン塩酸
塩 ２−［２−（４−エトキシフェニル）エチル］フェノー
ル1.00ｇ、カリウムｔ−ブトキシド1.16ｇおよび、２−
（２−クロロエチル）−１−メチルピロリジン塩酸塩1.
14ｇを用い、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド１５ml中で
実施例４３と同様に反応させ、抽出して油状の目的物を
含む混合物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー精製（塩化メチレン／メタノール＝２０／１）し
て、２−［２−［２−［２−（４−エトキシフェニル）
エチル］フェノキシ］エチル］−１−メチルピロリジン
1.00ｇを無色の油状物として得た。 NMR スペクトル(270MHz,CDCl₃) δppm :1.40(3H,t,J=
7.2Hz), 1.55-1.95(4H,m), 1.95-2.15(1H,m), 2.15-2.5
(3H,m), 2.40(3H,s), 2.75-2.95(4H,m), 3.1-3.25(1H,
m), 3.9-4.15(2H,m), 4.00(2H,q,J=7.2Hz), 6.75-6.9(4
H,m), 7.05-7.2(4H,m)。 上記の２−［２−［２−［２−（４−エトキシフェニ
ル）エチル］フェノキシ］エチル］−１−メチルピロリ
ジン1.00ｇを酢酸エチル１０mlに溶解し、４規定塩化水
素−ジオキサン溶液0.8ml を加えた後、減圧濃縮した。
こうして得た固体を再び少量のメタノールに溶解し、酢
酸エチル３０mlを加え、室温に静置すると結晶が析出し
た。これを、ろ取し、真空で乾燥して表記化合物0.81ｇ
を無色結晶として得た。 融点：１３１〜１３２℃。 NMR スペクトル(270MHz,CDCl₃) δppm :1.40(3H,t,J=
7.2Hz), 1.9-2.15(2H,m), 2.15-2.4(2H,m), 2.4-2.65(2
H,m), 2.7-3.0(5H,m), 2.76(3H,s), 3.2-3.4(1H,m), 3.
8-4.1(2H,m), 4.01(2H,q,J=7.2Hz), 4.15-4.3(1H,m),
6.75-6.9(3H,m), 6.92(1H,t,J=7.3Hz), 7.04(2H,d,J=8.
6Hz), 7.1-7.25(2H,m)。

【０１２７】

【実施例５３】（Ｒ）−２−［２−（２−フェニルエチル）フェノキシ
メチル］モルホリン塩酸塩 ２−（２−フェニルエチル）フェノール1.00ｇ、（Ｒ）
−４−ｔ−ブトキシカルボニル−２−（ｐ−トルエンス
ルホニルオキシメチル）モルホリン2.33ｇおよびカリウ
ムｔ−ブトキシド0.743 ｇを用い、Ｎ，Ｎ−ジメチルア
セトアミド２０ml中で実施例５と同様に反応させ、抽出
して目的物を含む混合物を得、これをシリカゲルカラム
クロマトグラフィー精製（ヘキサン／酢酸エチル＝５／
１）して、（Ｒ）−４−ｔ−ブトキシカルボニル−２−
［２−（２−フェニルエチル）フェノキシメチル］モル
ホリン1.96ｇを無色油状物として得た。 NMR スペクトル(270MHz,CDCl₃) δppm :1.45(9H,s),
2.8-3.1(6H,m), 3.5-3.7(1H,m), 3.75-4.2(6H,m), 6.8-
6.95(2H,m), 7.1-7.3(7H,m)。 上記の（Ｒ）−４−（ｔ−ブトキシカルボニル）−２−
［２−（２−フェニルエチル）フェノキシメチル］モル
ホリン0.93ｇをジオキサン５mlに溶解し、４規定塩化水
素−ジオキサン溶液５mlを加えて１時間室温に静置し
た。これを減圧濃縮し、溶媒を除去して得た油状物に酢
酸エチル２５mlを加えて溶解し、室温に静置すると結晶
が析出した。これを、ろ取し、真空で乾燥して表記化合
物0.69ｇを無色結晶として得た。 ［α］_D ：−7.94°（ｃ＝1.0,H₂O ）。 融点：１５０〜１５１℃。 NMR スペクトル(270MHz,CDCl₃) δppm :2.8-3.0(4H,
m), 3.0-3.2(2H,m),3.33(1H,d,J=12.5Hz), 3.45(1H,d,J
=12.5Hz), 3.9-4.2(4H,m), 4.25-4.4(1H,m),6.79(1H,d,
J=7.9Hz), 6.91(1H,t,J=7.9Hz), 7.1-7.4(7H,m) 。

【０１２８】

【実施例５４】（Ｒ）−４−メチル−２−［２−（２−フェニルエチ
ル）フェノキシメチル］モルホリン塩酸塩 実施例５３で得た（Ｒ）−４−ｔ−ブトキシカルボニル
−２−［２−（２−フェニルエチル）フェノキシメチ
ル］モルホリン1.03ｇをテトラヒドロフラン２０ml中
で、水素化リチウムアルミニウム0.2 ｇを用いて実施例
３と同様に反応し、処理して得た油状物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー精製（塩化メチレン／メタノー
ル＝１０／１）して、（Ｒ）−４−メチル−２−［２−
（２−フェニルエチル）フェノキシメチル］モルホリン
0.82ｇを無色油状物として得た。 NMR スペクトル(270MHz,CDCl₃) δppm :2.2-2.4(2H,
m), 2.44(3H,s), 2.8-3.0(5H,m), 3.08(1H,d,J=11.2H
z), 3.8-4.2(5H,m), 6.8-6.95(2H,m), 7.1-7.35(7H,
m)。 上記の（Ｒ）−４−メチル−２−［２−（２−フェニル
エチル）フェノキシメチル］モルホリン0.82ｇをジオキ
サン１０mlに溶解し、４規定塩化水素−ジオキサン溶液
0.8 mlを加えた後、減圧濃縮した。こうして得た油状物
を再び酢酸エチル１５mlに溶解し、室温に静置すると結
晶が析出した。これを、ろ取し、真空で乾燥して表記化
合物0.54ｇを無色結晶として得た。 ［α］_D ：−5.08°（ｃ＝1.3,エタノール）。 融点：１２３〜１２５℃。 NMR スペクトル(270MHz,CDCl₃) δppm :2.7-3.0(6H,
m), 2.73(3H,s), 3.40(2H,t,J=11.9Hz), 4.0-4.2(3H,
m), 4.37(1H,t,J=11.9Hz), 4.5-4.6(1H,m), 6.83(1H,d,
J=7.9Hz), 6.94(1H,t,J=7.9Hz), 7.1-7.3(7H,m) 。

【０１２９】

【実施例５５】（Ｓ）−２−［２−（２−フェニルエチル）フェノキシ
メチル］モルホリン塩酸塩 ２−（２−フェニルエチル）フェノール0.62ｇ、（Ｓ）
−４−ｔ−ブトキシカルボニル−２−（ｐ−トルエンス
ルホニルオキシメチル）モルホリン1.51ｇおよびカリウ
ムｔ−ブトキシド0.46ｇを用い、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセ
トアミド１６ml中で実施例５と同様に反応させ、抽出し
て目的物を含む混合物を得、これをシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー精製（ヘキサン／酢酸エチル＝５／
１）して、（Ｓ）−４−ｔ−ブトキシカルボニル−２−
［２−（２−フェニルエチル）フェノキシメチル］モル
ホリン1.23ｇを無色油状物として得た。 NMR スペクトル(270MHz,CDCl₃) δppm :1.45(9H,s),
2.8-3.1(6H,m), 3.5-3.7(1H,m), 3.75-4.2(6H,m), 6.8-
6.95(2H,m), 7.1-7.3(7H,m)。 上記の（Ｓ）−４−ｔ−ブトキシカルボニル−２−［２
−（２−フェニルエチル）フェノキシメチル］モルホリ
ン0.50ｇをジオキサン２mlに溶解し、４規定塩化水素−
ジオキサン溶液４ ml を加えて１時間室温に静置した。
これを減圧濃縮し、溶媒を除去して得た油状物に酢酸エ
チル１５mlを加えて溶解し、室温に静置すると結晶が析
出した。これを、ろ取し、真空で乾燥して表記化合物0.
35ｇを無色結晶として得た。 ［α］_D ：＋7.25°（ｃ＝1.49, H₂O ）。 融点：１４３〜１４５℃。 NMR スペクトル(270MHz,CDCl₃) δppm :2.8-3.0(4H,
m), 3.0-3.2(2H,m),3.33(1H,d,J=12.5Hz), 3.45(1H,d,J
=12.5Hz), 3.9-4.2(4H,m), 4.25-4.4(1H,m),6.79(1H,d,
J=7.9Hz), 6.91(1H,t,J=7.9Hz), 7.1-7.4(7H,m) 。

【０１３０】

【実施例５６】（Ｓ）−４−メチル−２−［２−（２−フェニルエチ
ル）フェノキシメチル］モルホリン塩酸塩 実施例５５で得た（Ｓ）−４−ｔ−ブトキシカルボニル
−２−［２−（２−フェニルエチル）フェノキシメチ
ル］モルホリン0.72ｇをテトラヒドロフラン１５ml中
で、水素化リチウムアルミニウム0.142 ｇを用いて実施
例３と同様に反応し、処理して得た油状物をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー精製（塩化メチレン／メタノ
ール＝１０／１）して、（Ｓ）−４−メチル−２−［２
−（２−フェニルエチル）フェノキシメチル］モルホリ
ン0.58ｇを無色油状物として得た。 NMR スペクトル(270MHz,CDCl₃) δppm :2.2-2.4(2H,
m), 2.44(3H,s), 2.8-3.0(5H,m), 3.08(1H,d,J=11.2H
z), 3.8-4.2(5H,m), 6.8-6.95(2H,m), 7.1-7.35(7H,
m)。 上記の（Ｓ）−４−メチル−２−［２−（２−フェニル
エチル）フェノキシメチル］モルホリン0.58ｇをジオキ
サン５mlに溶解し、４規定塩化水素−ジオキサン溶液0.
56mlを加えた後、減圧濃縮した。こうして得た油状物を
再び酢酸エチル１０mlに溶解し、室温に静置すると結晶
が析出した。これを、ろ取し、真空で乾燥して表記化合
物0.45ｇを無色結晶として得た。 ［α］_D ：＋5.29°（ｃ＝1.36, エタノール）。 融点：１２５〜１２７℃。 NMR スペクトル(270MHz,CDCl₃) δppm :2.7-3.0(6H,
m), 2.73(3H,s), 3.40(2H,t,J=11.9Hz), 4.0-4.2(3H,
m), 4.38(1H,t,J=11.9Hz), 4.5-4.6(1H,m), 6.83(1H,d,
J=7.9Hz), 6.94(1H,t,J=7.9Hz), 7.1-7.3(7H,m) 。

【０１３１】

【実施例５７】２−［２−［２−［２−（４−メトキシフェニル）エチ
ル］フェノキシ］エチル］−１−メチルピロリジン塩酸
塩 ２−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］フェノー
ル1.00ｇ、カリウムｔ−ブトキシド1.23ｇおよび、２−
（２−クロロエチル）−１−メチルピロリジン塩酸塩1.
61ｇを用い、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド２０ml中で
実施例４３と同様に反応させ、抽出して油状の目的物を
含む混合物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー精製（塩化メチレン／メタノール＝２０／１）し
て、２−［２−［２−［２−（４−メトキシフェニル）
エチル］フェノキシ］エチル］−１−メチルピロリジン
0.60ｇを無色油状物として得た。 NMR スペクトル(270MHz,CDCl₃) δppm :1.5-2.7(8H,
m), 2.65(3H,s), 2.75-3.0(4H,m), 3.5-3.7(1H,m), 3.8
3(3H,s), 3.95-4.1(1H,m), 4.15-4.25(1H,m),6.8-7.0(4
H,m), 7.1-7.3(4H,m)。 上記の２−［２−［２−［２−（４−メトキシフェニ
ル）エチル］フェノキシ］エチル］−１−メチルピロリ
ジン0.60ｇを少量のジオキサンに溶解し、４規定塩化水
素−ジオキサン溶液0.66mlを加えた後、減圧濃縮した。
こうして得た油状物を再び酢酸エチル１５mlに溶解し、
室温に静置すると結晶が析出した。これを、ろ取し、真
空で乾燥して表記化合物0.33ｇを無色結晶として得た。 融点：１３６〜１３８℃。 NMR スペクトル(270MHz,CDCl₃) δppm :1.9-2.15(2H,
m), 2.15-2.4(2H,m),2.4-2.6(2H,m), 2.7-2.95(5H,m),
2.78(3H,s), 3.2-3.35(1H,m), 3.79(3H,s),3.8-4.1(2H,
m), 4.15-4.3(1H,m), 6.8-6.9(3H,m), 6.92(1H,t,J=7.6
Hz), 7.0-7.25(4H,m)。

【０１３２】

【実施例５８】２−［２−［２−［２−（４−メチルフェニル）エチ
ル］フェノキシ］エチル］−１−メチルピロリジン塩酸
塩 ２−［２−（４−メチルフェニル）エチル］フェノール
1.00ｇ、カリウムｔ−ブトキシド1.32ｇおよび、２−
（２−クロロエチル）−１−メチルピロリジン塩酸塩1.
3 ｇを用い、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド２０ml中で
実施例４３と同様に反応させ、抽出して油状の目的物を
含む混合物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー精製（塩化メチレン／メタノール＝２０／１）し
て、２−［２−［２−［２−（４−メチルフェニル）エ
チル］フェノキシ］エチル］−１−メチルピロリジン0.
81ｇを無色油状物として得た。 NMR スペクトル(270MHz,CDCl₃) δppm :1.6-2.0(4H,
m), 2.0-2.2(1H,m), 2.2-2.4(2H,m), 2.32(3H,s), 2.45
-2.65(1H,m), 2.46(3H,s), 2.75-2.95(4H,m),3.2-3.35
(1H,m), 3.9-4.3(2H,m), 6.8-6.95(2H,m), 7.05-7.25(6
H,m)。 上記の２−［２−［２−［２−（４−メチルフェニル）
エチル］フェノキシ］エチル］−１−メチルピロリジン
0.81ｇをジオキサン５mlに溶解し、４規定塩化水素−ジ
オキサン溶液0.95mlを加えた後、減圧濃縮した。こうし
て得た油状物を再び酢酸エチル１５mlに溶解し、室温に
静置すると結晶が析出した。これを、ろ取し、真空で乾
燥して表記化合物0.74ｇを無色結晶として得た。 融点：１３７〜１３８℃。 NMR スペクトル(270MHz,CDCl₃) δppm :1.9-2.15(2H,
m), 2.15-2.4(2H,m),2.33(3H,s), 2.4-2.65(2H,m), 2.7
-3.0(5H,m), 2.75(3H,s), 3.2-3.4(1H,m),3.8-4.1(2H,
m), 4.2-4.3(1H,m), 6.85(1H,d,J=7.9Hz), 6.93(1H,t,J
=6.9Hz),7.0-7.3(6H,m) 。

【０１３３】

【実施例５９】２−［２−［２−［２−（２−シアノフェニル）エチ
ル］フェノキシ］エチル］−１−メチルピロリジン塩酸
塩 実施例４３と同様にして、２−［２−（２−シアノフェ
ニル）エチル］フェノール1.00ｇ、カリウムｔ−ブトキ
シド1.26ｇおよび、２−（２−クロロエチル）−１−メ
チルピロリジン塩酸塩1.24ｇを用い、Ｎ，Ｎ−ジメチル
アセトアミド２０ml中で反応し、抽出して油状の目的物
を含む混合物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー精製（塩化メチレン／メタノール＝２０／１）
して、２−［２−［２−［２−（２−シアノフェニル）
エチル］フェノキシ］エチル］−１−メチルピロリジン
0.21ｇを無色油状物として得た。 NMR スペクトル(270MHz,CDCl₃) δppm :1.55-1.95(4H,
m), 1.95-2.2(1H,m),2.2-2.35(2H,m), 2.35-2.55(1H,
m), 2.43(3H,s), 2.9-3.3(5H,m), 3.95-4.15(2H, m),
6.8-6.9(2H,m), 7.05-7.35(4H, m), 7.47(1H,t,J=7.6H
z), 7.60(1H,d,J=8.6Hz)。 上記の２−［２−［２−［２−（２−シアノフェニル）
エチル］フェノキシ］エチル］−１−メチルピロリジン
0.20ｇを少量のジオキサンに溶解し、４規定塩化水素−
ジオキサン溶液0.25mlを加えた後、減圧濃縮した。こう
して得た油状物を再び、酢酸エチル１０mlに溶解し、室
温に静置すると結晶が析出した。これを、ろ取し、真空
で乾燥して表記の化合物0.17ｇを無色結晶として得た。 融点：１７２〜１７３℃。 NMR スペクトル(270MHz,CDCl₃) δppm :1.95-2.2(2H,
m), 2.2-2.7(4H,m),2.75-3.2(5H,m), 2.88(3H,s), 3.55
-3.8(1H,m), 3.8-4.1(2H,m), 4.15-4.3(1H,m), 6.85(1
H,d,J=7.9Hz), 6.92(1H,t,J=7.6Hz), 7.1-7.4(4H,m),
7.52(1H,t,J=7.6Hz), 7.61(1H,d,J=7.9Hz)。

【０１３４】

【実施例６０】２−［２−［２−［２−（３−シアノフェニル）エチ
ル］フェノキシ］エチル］−１−メチルピロリジン塩酸
塩 実施例４３と同様にして、２−［２−（３−シアノフェ
ニル）エチル］フェノール1.00ｇ、カリウムｔ−ブトキ
シド1.26ｇおよび、２−（２−クロロエチル）−１−メ
チルピロリジン塩酸塩1.24ｇを用い、Ｎ，Ｎ−ジメチル
アセトアミド２０ml中で反応し、抽出して油状の目的物
を含む混合物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー精製（塩化メチレン／メタノール＝２０／１）
して、２−［２−［２−［２−（３−シアノフェニル）
エチル］フェノキシ］エチル］−１−メチルピロリジン
0.51ｇを無色油状物として得た。 NMR スペクトル(270MHz,CDCl₃) δppm :1.55-1.95(4H,
m), 1.95-2.15(1H,m),2.15-2.5(3H,m), 2.40(3H,s), 2.
91(4H,s), 3.1-3.2(1H,m), 3.95-4.15(2H,m),6.8-6.9(2
H,m), 7.04(1H,d,J=5.9Hz), 7.19(1H,t,J=7.2Hz), 7.25
-7.55(4H,m)。 上記の２−［２−［２−［２−（３−シアノフェニル）
エチル］フェノキシ］エチル］−１−メチルピロリジン
0.50ｇを少量のジオキサンに溶解し、４規定塩化水素−
ジオキサン溶液0.56mlを加えた後、減圧濃縮した。こう
して得た油状物を再び、酢酸エチル２０mlに溶解し、室
温に静置すると結晶が析出した。これを、ろ取し、真空
で乾燥して表記の化合物0.41ｇを無色結晶として得た。 融点：１０１〜１０２℃。 NMR スペクトル(270MHz,CDCl₃) δppm :1.95-2.2(2H,
m), 2.2-2.45(2H,m),2.45-2.65(2H,m), 2.8-3.0(1H,m),
2.83(3H,s), 2.90(4H,s), 3.2-3.4(1H,m),3.85-4.1(2
H,m), 4.15-4.3(1H,m), 6.85(1H,d,J=7.9Hz), 6.91(1H,
t,J=7.3Hz),7.06(1H,d,J=7.3Hz), 7.21(1H,t,J=7.9Hz),
7.3-7.45(3H,m), 7.50(1H,d,J=6.9Hz) 。

【０１３５】

【実施例６１】２−［２−［２−［２−（４−シアノフェニル）エチ
ル］フェノキシ］エチル］−１−メチルピロリジン塩酸
塩 実施例４３と同様にして、２−［２−（４−シアノフェ
ニル）エチル］フェノール1.00ｇ、カリウムｔ−ブトキ
シド1.26ｇおよび、２−（２−クロロエチル）−１−メ
チルピロリジン塩酸塩1.24ｇを用い、Ｎ，Ｎ−ジメチル
アセトアミド２０ml中で反応し、抽出して油状の目的物
を含む混合物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー精製（塩化メチレン／メタノール＝２０／１）
して、２−［２−［２−［２−（４−シアノフェニル）
エチル］フェノキシ］エチル］−１−メチルピロリジン
0.31ｇを無色油状物として得た。 NMR スペクトル(270MHz,CDCl₃) δppm :1.55-1.95(4H,
m), 1.95-2.15(1H,m),2.2-2.5(3H,m), 2.42(3H,s), 2.8
-3.05(4H,m), 3.15-3.3(1H,m), 3.9-4.15(2H,m), 6.8-
6.9(2H,m), 7.03(1H,d,J=5.9Hz), 7.19(1H,t,J=7.9Hz),
7.25(2H,d,J=7.9Hz), 7.55(2H,d,J=7.9Hz)。 上記の２−［２−［２−［２−（４−シアノフェニル）
エチル］フェノキシ］エチル］−１−メチルピロリジン
0.30ｇを少量のジオキサンに溶解し、４規定塩化水素−
ジオキサン溶液0.25mlを加えた後、減圧濃縮した。こう
して得た油状物を再び、酢酸エチル１０mlに溶解し、室
温に静置すると結晶が析出した。これを、ろ取し、真空
で乾燥して表記の化合物0.17ｇを無色結晶として得た。 融点：137.5 〜１３９℃。 NMR スペクトル(270MHz,CDCl₃) δppm :1.95-2.2(2H,
m), 2.2-2.45(2H,m),2.45-2.65(2H,m), 2.75-3.1(5H,
m), 2.81(3H,s), 3.15-3.35(1H,m), 3.8-4.1(2H,m), 4.
15-4.3(1H, m), 6.8-7.0(2H,m), 7.02(1H,d,J=7.3Hz),
7.15-7.3(3H,m),7.56(2H,d,J=7.9 Hz) 。

【０１３６】

【実施例６２】２−［２−［２−［２−（２−ヒドロキシフェニル）エ
チル］フェノキシ］エチル］−１−メチルピロリジン塩
酸塩 実施例４３と同様にして、２−［２−（２−メトキシメ
トキシフェニル）エチル］フェノール1.00ｇ、カリウム
ｔ−ブトキシド1.09ｇおよび、２−（２−クロロエチ
ル）−１−メチルピロリジン塩酸塩1.07ｇを用い、Ｎ，
Ｎ−ジメチルアセトアミド２０ml中で反応し、抽出して
油状の目的物を含む混合物を得、これをシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー精製（塩化メチレン／メタノール
＝２０／１）して、２−［２−［２−［２−（２−メト
キシメトキシフェニル）エチル］フェノキシ］エチル］
−１−メチルピロリジン0.66ｇを無色油状物として得
た。 NMR スペクトル(270MHz,CDCl₃) δppm :1.6-2.0(4H,
m), 2.0-2.2(1H,m), 2.2-2.4(2H,m), 2.46(3H,s), 2.45
-2.65(1H,m), 2.91(4H,s), 3.2-3.35(1H,m),3.48(3H,
s), 3.9-4.2(2H,m), 5.12(2H,s), 6.8-7.0(3H,m), 7.05
-7.2(5H,m)。 上記の２−［２−［２−［２−（２−メトキシメトキシ
フェニル）エチル］フェノキシ］エチル］−１−メチル
ピロリジン0.66ｇをジオキサン５mlに溶解し、４規定塩
化水素−ジオキサン溶液５mlを加え、３０分室温に静置
し、これを減圧濃縮すると無色の固体がえられた。こう
して得た固体を再び、少量の塩化メチレンとメタノール
の混合物に溶解し、酢酸エチル約３０mlを加えて静置す
ると結晶が析出した。これを、ろ取し、真空で乾燥して
表記の化合物0.56ｇを無色結晶として得た。 融点：168.5 〜１７１℃。 NMR スペクトル(270MHz,DMSO-d₆) δppm :1.7-2.5(6H,
m), 2.65-2.9(4H,m),2.79(3H,s), 2.9-3.15(1H,m), 3.3
-3.65(2H,m), 3.9-4.2(2H,m), 6.69(1H,t,J=7.3Hz), 6.
8-7.2(7H,m) 。

【０１３７】

【実施例６３】２−［２−［２−［２−（４−ヒドロキシフェニル）エ
チル］フェノキシ］エチル］−１−メチルピロリジン塩
酸塩 実施例４３と同様にして、２−［２−（４−メトキシメ
トキシフェニル）エチル］フェノール1.10ｇ、カリウム
ｔ−ブトキシド1.20ｇおよび２−（２−クロロエチル）
−１−メチルピロリジン塩酸塩1.18ｇを用い、Ｎ，Ｎ−
ジメチルアセトアミド２０ml中で反応し、抽出して油状
の目的物を含む混合物を得、これをシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー精製（塩化メチレン／メタノール＝２
０／１）して、２−［２−［２−［２−（４−メトキシ
メトキシフェニル）エチル］フェノキシ］エチル］−１
−メチルピロリジン0.41ｇを無色油状物として得た。 NMR スペクトル(270MHz,CDCl₃) δppm :1.7-2.2(5H,
m), 2.25-2.5(2H,m),2.54(3H,s), 2.6-2.95(5H,m), 3.3
5-3.5(1H,m), 3.48(3H,s), 3.95-4.05(1H,m),4.05-4.2
(1H,m), 5.15(2H,s), 6.8-7.0(4H,m), 7.05-7.25(4H,
m)。 上記の２−［２−［２−［２−（４−メトキシメトキシ
フェニル）エチル］フェノキシ］エチル］−１−メチル
ピロリジン0.40ｇをジオキサン５mlに溶解し、４規定塩
化水素−ジオキサン溶液５mlを加え、３０分室温に静置
し、これを減圧濃縮すると無色の固体がえられた。こう
して得た固体を少量のメタノールに溶解し、酢酸エチル
約５０mlを加えて静置すると結晶が析出した。これを、
ろ取し、真空で乾燥して表記の化合物0.22ｇを無色結晶
として得た。 融点：１３２〜133.5 ℃。 NMR スペクトル(270MHz,DMSO-d₆) δppm :1.7-2.5(6H,
m), 2.6-2.9(4H,m),2.80(3H,s), 2.95-3.15(1H,m), 3.2
5-3.45(1H,m), 3.45-3.65(1H,m), 3.95-4.15(2H,m), 6.
67(2H,d,J=8.6Hz), 6.86(1H,t,J=6.9Hz), 6.9-7.05(3H,
m), 7.1-7.25(2H,m)。

【０１３８】

【実施例６４】（Ｓ）−２−［２−［２−［２−（３−メトキシフェニ
ル）エチル］フェノキシ］エチル］−１−メチルピロリ
ジン塩酸塩 ２−［２−（３−メトキシフェニル）エチル］フェノー
ル0.700 ｇ、（Ｓ）−１−エトキシカルボニル−２−
［２−（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）エチル］ピロ
リジン1.15ｇおよびカリウムｔ−ブトキシド0.378 ｇを
用い、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド２０ml中で実施例
５と同様に反応させ、抽出して目的物を含む混合物を
得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー精製
（ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）して、（Ｓ）−１−
エトキシカルボニル−２−［２−［２−［２−（３−メ
トキシフェニル）エチル］フェノキシ］エチル］ピロリ
ジン1.08ｇを無色油状物として得た。 NMR スペクトル(270MHz,CDCl₃) δppm :1.1-1.35(3H,
m), 1.75-2.1(5H,m),2.1-2.45(1H,m), 2.8-3.0(4H,m),
3.3-3.55(2H,m), 3.88(3H,s), 3.95-4.2(5H,m), 6.7-6.
95(5H,m), 7.05-7.25(3H,m) 。 上記の（Ｓ）−１−エトキシカルボニル−２−［２−
［２−［２−（３−メトキシフェニル）エチル］フェノ
キシ］エチル］ピロリジン1.06ｇをテトラヒドロフラン
４０ml中で、水素化リチウムアルミニウム0.303 ｇを用
いて実施例３と同様に反応し、処理して得た油状物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー精製（塩化メチレン
／メタノール＝１０／１）して、（Ｓ）−２−［２−
［２−［２−（３−メトキシフェニル）エチル］フェノ
キシ］エチル］−１−メチルピロリジン0.850 ｇ無色油
状物として得た。 NMR スペクトル(270MHz,CDCl₃) δppm :1.55-2.0(4H,
m), 2.0-2.15(1H,m),2.2-2.4(2H,m), 2.4-2.6(1H,m),
2.43(3H,s), 2.8-3.0(4H,m), 3.15-3.3(1H,m),3.78(3H,
s), 3.9-4.15(2H,m), 6.7-6.95(5H,m), 7.1-7.3(3H,m)
。 上記の（Ｓ）−２−［２−［２−［２−（３−メトキシ
フェニル）エチル］フェノキシ］エチル］−１−メチル
ピロリジン0.829 ｇをジオキサン１０mlに溶解し、４規
定塩化水素−ジオキサン溶液1.83mlを加えた後、減圧濃
縮した。こうして得た油状物を再び酢酸エチル１５mlに
溶解し、室温に静置すると結晶が析出した。これを、ろ
取し、真空で乾燥して表記化合物0.741 ｇを無色結晶と
して得た。 ［α］_D ：−18.4°（ｃ＝1.29, メタノール）。 融点：１３３〜１３５℃。 NMR スペクトル(270MHz,CDCl₃) δppm :1.9-2.15(2H,
m), 2.15-2.4(2H,m),2.4-2.6(2H,m), 2.7-3.0(5H,m),
2.76(3H,s), 3.2-3.4(1H,m), 3.78(3H,s), 3.8-4.05(2
H,m), 4.15-4.3(1H,m), 6.65-6.8(3H,m), 6.84(1H,d,J=
7.9Hz), 6.93(1H,t,J=7.9Hz), 7.1-7.3(3H,m)。

【０１３９】

【実施例６５】（Ｒ）−２−［２−［２−［２−（３−メトキシフェニ
ル）エチル］フェノキシ］エチル］−１−メチルピロリ
ジン塩酸塩 ２−［２−（３−メトキシフェニル）エチル］フェノー
ル0.320 ｇ、（Ｒ）−１−エトキシカルボニル−２−
［２−（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）エチル］ピロ
リジン0.526 ｇおよびカリウムｔ−ブトキシド0.173 ｇ
を用い、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド１５ml中で実施
例５と同様に反応させ、抽出して目的物を含む混合物を
得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー精製
（ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）して、（Ｒ）−１−
エトキシカルボニル−２−［２−［２−［２−（３−メ
トキシフェニル）エチル］フェノキシ］エチル］ピロリ
ジン0.475 ｇを無色油状物として得た。 NMR スペクトル(270MHz,CDCl₃) δppm :1.1-1.35(3H,
m), 1.75-2.1(5H,m),2.1-2.45(1H,m), 2.8-3.0(4H,m),
3.3-3.55(2H,m), 3.78(3H,s), 3.95-4.2(5H,m), 6.7-6.
95(5H,m), 7.05-7.25(3H,m)。 上記の（Ｒ）−１−エトキシカルボニル−２−［２−
［２−［２−（３−メトキシフェニル）エチル］フェノ
キシ］エチル］ピロリジン0.460 ｇをテトラヒドロフラ
ン２０ml中で、水素化リチウムアルミニウム0.132 ｇを
用いて実施例３と同様に反応し、処理して得た油状物を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー精製（塩化メチレ
ン／メタノール＝１０／１）して、（Ｒ）−２−［２−
［２−［２−（３−メトキシフェニル）エチル］フェノ
キシ］エチル］−１−メチルピロリジン0.410 ｇを無色
油状物として得た。 NMR スペクトル(270MHz,CDCl₃) δppm :1.55-2.0(4H,
m), 2.0-2.15(1H,m),2.2-2.4(2H,m), 2.4-2.6(1H,m),
2.42(3H,s), 2.8-3.0(4H,m), 3.15-3.3(1H,m),3.78(3H,
s), 3.9-4.15(2H,m), 6.7-6.95(5H,m), 7.1-7.3(3H,m)
。 上記の（Ｒ）−２−［２−［２−［２−（３−メトキシ
フェニル）エチル］フェノキシ］エチル］−１−メチル
ピロリジン0.392 ｇをジオキサン７mlに溶解し、４規定
塩化水素−ジオキサン溶液0.87mlを加えた後、減圧濃縮
した。こうして得た油状物を再び酢酸エチル１０mlに溶
解し、室温に静置すると結晶が析出した。これを、ろ取
し、真空で乾燥して表記化合物0.272 ｇを無色結晶とし
て得た。 ［α］_D ：＋18.8°（ｃ＝1.08, メタノール）。 融点：１３３〜１３６℃。 NMR スペクトル(270MHz,CDCl₃) δppm :1.9-2.15(2H,
m), 2.15-2.4(2H,m),2.4-2.6(2H,m), 2.7-3.0(5H,m),
2.77(3H,s), 3.2-3.4(1H,m), 3.77(3H,s), 3.8-4.05(2
H,m), 4.15-4.3(1H,m), 6.65-6.8(3H,m), 6.84(1H,d,J=
7.9Hz), 6.93(1H,t,J=7.3Hz), 7.1-7.3(3H,m)。

【０１４０】

【実施例６６】（Ｓ）−２−［２−［２−［２−（３，５−ジメトキシ
フェニル）エチル］フェノキシ］エチル］−１−メチル
ピロリジン塩酸塩 ２−［２−（３，５−ジメトキシフェニル）エチル］フ
ェノール0.450 ｇ、（Ｓ）−１−エトキシカルボニル−
２−［２−（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）エチル］
ピロリジン0.773 ｇおよびカリウムｔ−ブトキシド0.25
4 ｇを用い、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド２０ml中で
実施例５と同様に反応させ、抽出して目的物を含む混合
物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー精
製（ヘキサン／酢酸エチル＝５／１）して、（Ｓ）−１
−エトキシカルボニル−２−［２−［２−［２−（３，
５−ジメトキシフェニル）エチル］フェノキシ］エチ
ル］ピロリジン0.723 ｇを無色油状物として得た。 NMR スペクトル(270MHz,CDCl₃) δppm :1.1-1.35(3H,
m), 1.75-2.1(5H,m),2.1-2.45(1H,m), 2.75-3.0(4H,m),
3.3-3.55(2H,m), 3.76(3H,s), 3.95-4.2(5H,m), 6.3-
6.4(3H,m), 6.8-6.9(2H,m), 7.05-7.25(2H,m) 。 上記の（Ｓ）−１−エトキシカルボニル−２−［２−
［２−［２−（３，５−ジメトキシフェニル）エチル］
フェノキシ］エチル］ピロリジン0.704 ｇをテトラヒド
ロフラン３５ml中で、水素化リチウムアルミニウム0.18
7 ｇを用いて実施例３と同様に反応し、処理して得た油
状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー精製（塩化
メチレン／メタノール＝１０／１）して、（Ｓ）−２−
［２−［２−［２−（３，５−ジメトキシフェニル）エ
チル］フェノキシ］エチル］−１−メチルピロリジン0.
565 ｇを無色油状物として得た。 NMR スペクトル(270MHz,CDCl₃) δppm :1.6-2.0(4H,
m), 2.0-2.2(1H,m), 2.2-2.4(2H,m), 2.4-2.65(1H,m),
2.46(3H,s), 2.75-2.95(4H,m), 3.2-3.35(1H,m),3.76(6
H,s), 3.9-4.2(2H,m), 6.3-6.4(3H,m), 6.8-6.95(2H,
m), 7.05-7.25(2H,m) 。 上記の（Ｓ）−２−［２−［２−［２−（３，５−ジメ
トキシフェニル）エチル］フェノキシ］エチル］−１−
メチルピロリジン0.545 ｇをジオキサン８mlに溶解し、
４規定塩化水素−ジオキサン溶液1.11mlを加えた後、減
圧濃縮した。こうして得た油状物を再び酢酸エチル１０
mlに溶解し、室温に静置すると結晶が析出した。これ
を、ろ取し、真空で乾燥して表記化合物0.361 ｇを無色
結晶として得た。 ［α］_D ：−19.0°（ｃ＝1.15, メタノール）。 融点：１２５〜１２６℃。 NMR スペクトル(270MHz,CDCl₃) δppm :1.9-2.15(2H,
m), 2.15-2.4(2H,m),2.4-2.65(2H,m), 2.7-3.0(5H,m),
2.78(3H,s), 3.2-3.4(1H,m), 3.76(6H,s),3.8-4.05(2H,
m), 4.15-4.3(1H,m), 6.25-6.35(3H,m), 6.84(1H,d,J=
8.6Hz), 6.94(1H,t,J=7.3Hz), 7.15-7.25(2H,m) 。

【０１４１】

【実施例６７】（Ｓ）−２−［２−［２−［２−（３−ジフロロメトキ
シフェニル）エチル］フェノキシ］エチル］−１−メチ
ルピロリジン塩酸塩 ２−［２−（３−ジフロロメトキシフェニル）エチル］
フェノール0.53ｇ、（Ｓ）−１−エトキシカルボニル−
２−［２−（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）エチル］
ピロリジン0.68ｇおよびカリウムｔ−ブトキシド0.23ｇ
を用い、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド１０ml中で実施
例５と同様に反応させ、抽出して目的物を含む混合物を
得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー精製
（ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）して、（Ｓ）−１−
エトキシカルボニル−２−［２−［２−［２−（３−ジ
フロロメトキシフェニル）エチル］フェノキシ］エチ
ル］ピロリジン0.87ｇを無色油状物として得た。 NMR スペクトル(270MHz,CDCl₃) δppm :1.1-1.35(3H,
m), 1.75-2.1(5H,m),2.1-2.45(1H,m), 2.90(4H,s), 3.3
-3.55(2H,m), 3.9-4.2(5H,m), 6.47(1H,t,J=74.6Hz),
6.8-7.0(4H,m), 7.0-7.1(2H,m), 7.1-7.3(2H,m)。 上記の（Ｓ）−１−エトキシカルボニル−２−［２−
［２−［２−（３−ジフロロメトキシフェニル）エチ
ル］フェノキシ］エチル］ピロリジン0.85ｇをテトラヒ
ドロフラン１０ml中で、水素化リチウムアルミニウム0.
18ｇを用いて実施例３と同様に反応し、処理して得た油
状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー精製（塩化
メチレン／メタノール＝１０／１）して、（Ｓ）−２−
［２−［２−［２−（３−ジフロロメトキシフェニル）
エチル］フェノキシ］エチル］−１−メチルピロリジン
0.69ｇを無色油状物として得た。 NMR スペクトル(270MHz,CDCl₃) δppm :1.55-1.95(4H,
m), 1.95-2.15(1H,m),2.15-2.45(2H,m), 2.40(3H,s),
2.5-2.75(1H,m), 2.8-3.0(4H,m), 3.1-3.3(1H,m), 3.9-
4.15(2H,m), 6.45(1H,t,J=74.2Hz), 6.8-7.0(4H,m), 7.
0-7.1(2H,m),7.15-7.3(2H,m)。 上記の（Ｓ）−２−［２−［２−［２−（３−ジフロロ
メトキシフェニル）エチル］フェノキシ］エチル］−１
−メチルピロリジン0.69ｇをジオキサン５mlに溶解し、
４規定塩化水素−ジオキサン溶液0.55mlを加えた後、減
圧濃縮した。こうして得た油状物を再び酢酸エチル１５
mlに溶解し、室温に静置すると結晶が析出した。これ
を、ろ取し、真空で乾燥して表記化合物0.38ｇを無色結
晶として得た。 ［α］_D ：−16.9°（ｃ＝2.38, メタノール）。 融点：１１９〜１２０℃。 NMR スペクトル(270MHz,CDCl₃) δppm :1.95-2.15(2H,
m), 2.15-2.4(2H,m),2.4-2.65(2H,m), 2.75-3.0(5H,m),
2.79(3H,s), 3.2-3.4(1H,m), 3.8-4.1(2H,m), 4.15-4.
3(1H,m), 6.49(1H,t,J=73.9Hz), 6.75-7.05(5H,m), 7.1
-7.35(3H,m)。

【０１４２】

【実施例６８】（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−［２−［２−
［２−（３−メトキシフェニル）エチル］フェノキシ］
エチル］−１−メチルピロリジン塩酸塩 ２−［２−（３−メトキシフェニル）エチル］フェノー
ル0.500 ｇ、（２Ｒ，４Ｒ）−４−ベンジルオキシ−１
−エトキシカルボニル−２−［２−（ｐ−トルエンスル
ホニルオキシ）エチル］ピロリジン1.19ｇおよびカリウ
ムｔ−ブトキシド0.270 ｇを用い、Ｎ，Ｎ−ジメチルア
セトアミド２０ml中で実施例５と同様に反応させ、抽出
して目的物を含む混合物を得、これをシリカゲルカラム
クロマトグラフィー精製（ヘキサン／酢酸エチル＝４／
１）して、（２Ｒ，４Ｒ）−４−ベンジルオキシ−１−
エトキシカルボニル−２−［２−［２−［２−（３−メ
トキシフェニル）エチル］フェノキシ］エチル］ピロリ
ジン0.860 ｇを無色油状物として得た。 NMR スペクトル(270MHz,CDCl₃) δppm :1.1-1.35(3H,
m), 1.75-2.1(2H,m),2.2-2.6(2H,m), 2.8-3.0(4H,m),
3.43(1H,dd,J=4.6および11.9Hz ), 3.55-4.3(7H,m), 3.
75(3H,s), 4.45(2H,s), 6.65-6.9(5H,m), 7.05-7.4(8H,
m)。 上記の（２Ｒ，４Ｒ）−４−ベンジルオキシ−１−エト
キシカルボニル−２−［２−［２−［２−（３−メトキ
シフェニル）エチル］フェノキシ］エチル］ピロリジン
0.853 ｇをエタノール６ml中、５％パラジウム−炭素触
媒８５mgを用いて６０℃で７時間、水素雰囲気下に撹拌
しベンジル基を除去した。反応液を冷却し、触媒をろ過
除去して、ろ液を減圧濃縮した。得られた油状物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー精製（ヘキサン／酢酸
エチル＝１／１）して、（２Ｒ，４Ｒ）−１−エトキシ
カルボニル−４−ヒドロキシ−２−［２−［２−［２−
（３−メトキシフェニル）エチル］フェノキシ］エチ
ル］ピロリジン0.650 ｇを無色油状物として得た。 NMR スペクトル(270MHz,CDCl₃) δppm :1.1-1.35(3H,
m), 1.7-2.3(3H,m),2.3-2.6(1H,m), 2.8-3.0(4H,m), 3.
46(1H,dd,J=4.6および11.9Hz), 3.5-3.8(1H,m), 3.78(3
H,s), 3.95-4.3(5H,m), 4.35-4.5(1H,m), 6.7-6.95(5H,
m), 7.1-7.3(3H,m)。 上記の（２Ｒ，４Ｒ）−１−エトキシカルボニル−４−
ヒドロキシ−２−［２−［２−［２−（３−メトキシフ
ェニル）エチル］フェノキシ］エチル］ピロリジン0.64
0 ｇをテトラヒドロフラン３０ml中で、水素化リチウム
アルミニウム0.176 ｇを用いて実施例３と同様に反応
し、処理して得た油状物をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー精製（塩化メチレン／メタノール＝１０／１）
して、（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−［２−
［２−［２−（３−メトキシフェニル）エチル］フェノ
キシ］エチル］−１−メチルピロリジン0.523 ｇを無色
油状物として得た。 NMR スペクトル(270MHz,CDCl₃) δppm :1.7-2.5(5H,
m), 2.48(3H,s), 2.8-3.0(5H,m), 3.59(1H,dd,J=5.9 お
よび10.6Hz), 3.78(3H,s), 3.9-4.2(2H,m),4.4-4.5(1H,
m), 6.7-7.0(5H,m), 7.1-7.3(3H,m) 。 上記の（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−［２−
［２−［２−（３−メトキシフェニル）エチル］フェノ
キシ］エチル］−１−メチルピロリジン0.520 ｇをジオ
キサン５mlに溶解し、４規定塩化水素−ジオキサン溶液
1.1ml を加えた後、減圧濃縮した。こうして得た油状物
を塩化メチレン２mlに溶解し、酢酸エチル４０mlを加え
て室温に静置すると結晶が析出した。これを、ろ取し、
真空で乾燥して表記化合物0.420 ｇを無色結晶として得
た。 ［α］_D ：−12.2°（ｃ＝1.06, メタノール）。 融点：１００〜１０２℃。 NMR スペクトル(400MHz,CDCl₃+D₂O) δppm :2.0-2.2(1
H,m), 2.3-2.65(3H,m), 2.75-3.1(5H,m), 2.88(3H,s),
3.77(3H,s), 3.8-4.3(4H,m), 4.55-4.7(1H,m),6.7-6.8
(3H,m), 6.83(1H,d,J=8.1Hz), 6.92(1H,t,J=7.3Hz), 7.
1-7.3(3H,m)。

【０１４３】

【実施例６９】（２Ｒ，４Ｒ）−２−［２−［２−［２−（３，５−ジ
メトキシフェニル）エチル］フェノキシ］エチル］−４
−ヒドロキシ−１−メチルピロリジン塩酸塩 ２−［２−（３，５−ジメトキシフェニル）エチル］フ
ェノール0.605 ｇ、（２Ｒ，４Ｒ）−４−ベンジルオキ
シ−１−エトキシカルボニル−２−［２−（ｐ−トルエ
ンスルホニルオキシ）エチル］ピロリジン1.15ｇおよび
カリウムｔ−ブトキシド0.289 ｇを用い、Ｎ，Ｎ−ジメ
チルアセトアミド２０ml中で実施例５と同様に反応さ
せ、抽出して目的物を含む混合物を得、これをシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー精製（ヘキサン／酢酸エチ
ル＝４／１）して、（２Ｒ，４Ｒ）−４−ベンジルオキ
シ−１−エトキシカルボニル−２−［２−［２−［２−
（３，５−ジメトキシフェニル）エチル］フェノキシ］
エチル］ピロリジン0.980 ｇを無色油状物として得た。 NMR スペクトル(270MHz,CDCl₃) δppm :1.1-1.3(3H,
m), 1.75-2.1(2H,m),2.2-2.55(2H,m), 2.75-3.0(4H,m),
3.43(1H,dd,J=4.6および11.9Hz ), 3.55-4.3(7H,m),
3.74(3H,s), 4.45(2H,s), 6.25-6.4(3H,m), 6.75-6.95
(2H,m), 7.05-7.4(7H,m) 。 上記の（２Ｒ，４Ｒ）−４−ベンジルオキシ−１−エト
キシカルボニル−２−［２−［２−［２−（３，５−ジ
メトキシフェニル）エチル］フェノキシ］エチル］ピロ
リジン0.951 ｇをエタノール６ml中、５％パラジウム−
炭素触媒９５mgを用いて６０℃で９時間、水素雰囲気下
に撹拌しベンジル基を除去した。反応液を冷却し、触媒
をろ過除去して、ろ液を減圧濃縮した。得られた油状物
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー精製（ヘキサン
／酢酸エチル＝１／２）して、（２Ｒ，４Ｒ）−１−エ
トキシカルボニル−４−ヒドロキシ−２−［２−［２−
［２−（３，５−ジメトキシフェニル）エチル］フェノ
キシ］エチル］ピロリジン0.717 ｇを無色油状物として
得た。 NMR スペクトル(270MHz,CDCl₃) δppm :1.1-1.3(3H,
m), 1.75-2.3(3H,m),2.3-2.65(1H,m), 2.75-3.0(4H,m),
3.46(1H,dd,J=4.6および11.9Hz), 3.5-3.8(1H,m), 3.7
7(6H,s), 3.95-4.3(3H,m), 4.12(2H,q,J=7.3Hz), 4.35-
4.5(1H,m),6.25-6.4(3H,m), 6.83(1H,d,J=8.6Hz), 6.89
(1H,d,J=6.6Hz), 7.1-7.25(2H,m)。 上記の（２Ｒ，４Ｒ）−１−エトキシカルボニル−４−
ヒドロキシ−２−［２−［２−［２−（３，５−ジメト
キシフェニル）エチル］フェノキシ］エチル］ピロリジ
ン0.693 ｇをテトラヒドロフラン３０ml中で、水素化リ
チウムアルミニウム0.178 ｇを用いて実施例３と同様に
反応し、処理して得た油状物をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー精製（塩化メチレン／メタノール＝１０／
１）して、（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−［２
−［２−［２−（３，５−ジメトキシフェニル）エチ
ル］フェノキシ］エチル］−１−メチルピロリジン0.54
7 ｇを無色油状物として得た。 NMR スペクトル(270MHz,CDCl₃) δppm :1.75-2.5(5H,
m), 2.51(3H,s), 2.75-3.1(5H,m), 3.62(1H,dd,J=5.9
および10.6Hz), 3.77(6H,s), 3.9-4.2(2H,m),4.4-4.55
(1H,m), 6.3-6.4(3H,m), 6.84(1H,d,J=7.9Hz), 6.91(1
H,d,J=7.3Hz),7.1-7.25(2H,m)。 上記の（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−［２−
［２−［２−（３，５−ジメトキシフェニル）エチル］
フェノキシ］エチル］−１−メチルピロリジン0.535 ｇ
をジオキサン５mlに溶解し、４規定塩化水素−ジオキサ
ン溶液1.04mlを加えた後、減圧濃縮した。こうして得た
油状物を塩化メチレン２mlに溶解し、酢酸エチル４０ml
を加えて室温に静置すると結晶が析出した。これを、ろ
取し、真空で乾燥して表記化合物0.501 ｇを無色結晶と
して得た。 ［α］_D ：−12.1°（ｃ＝1.15, メタノール）。 融点：１３４〜１３６℃。 NMR スペクトル(400MHz,CDCl₃+D₂O) δppm :2.0-2.2(1
H,m), 2.3-2.65(3H,m), 2.75-3.1(5H,m), 2.89(3H,s),
3.76(6H,s), 3.8-4.3(4H,m), 4.55-4.65(1H,m), 6.25-
6.4(3H,m), 6.83(1H,d,J=8.0Hz), 6.92(1H,t,J=7.3Hz),
7.1-7.3(2H,m)。

【０１４４】

【実施例７０】（Ｓ）−２−［３−［２−［２−（３，５−ジメトキシ
フェニル）エチル］フェノキシ］プロピル］−１−メチ
ルピロリジン塩酸塩 ２−［２−（３，５−ジメトキシフェニル）エチル］フ
ェノール1.00ｇ、（Ｓ）−１−エトキシカルボニル−２
−［３−（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）プロピル］
ピロリジン1.51ｇおよびカリウムｔ−ブトキシド0.478
ｇを用い、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド１７ml中で実
施例５と同様に反応させ、抽出して目的物を含む混合物
を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー精製
（ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）して、（Ｓ）−１−
エトキシカルボニル−２−［３−［２−［２−（３，５
−ジメトキシフェニル）プロピル］フェノキシ］エチ
ル］ピロリジン1.68ｇを無色油状物として得た。 NMR スペクトル(270MHz,CDCl₃) δppm :1.15-1.3(3H,
m), 1.5-2.1(8H,m),2.75-3.0(4H,m), 3.25-3.6(2H,m),
3.76(6H,s), 3.8-4.2(5H,m), 6.25-6.4(3H,m), 6.8-6.9
5(2H,m), 7.05-7.25(2H,m) 。 （Ｓ）−１−エトキシカルボニル−２−［３−［２−
［２−（３，５−ジメトキシフェニル）プロピル］フェ
ノキシ］エチル］ピロリジン1.63ｇをテトラヒドロフラ
ン３５ml中で、水素化リチウムアルミニウム0.419 ｇを
用いて実施例３と同様に反応し、処理して得た油状物を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー精製（塩化メチレ
ン／メタノール＝１０／１）して、（Ｓ）−２−［３−
［２−［２−（３，５−ジメトキシフェニル）プロピ
ル］フェノキシ］エチル］−１−メチルピロリジン1.22
ｇを無色油状物として得た。 NMR スペクトル(270MHz,CDCl₃) δppm :1.4-2.3(8H,
m), 2.35(3H,s), 2.4-2.65(2H,m), 2.75-3.0(4H,m), 3.
1-3.25(1H,m), 3.76(6H,s), 3.9-4.1(2H,m),6.25-6.4(3
H,m), 6.8-6.95(2H,m), 7.05-7.25(2H,m) 。 上記の（Ｓ）−２−［３−［２−［２−（３，５−ジメ
トキシフェニル）エチル］フェノキシ］プロピル］−１
−メチルピロリジン1.19ｇをジオキサン８mlに溶解し、
４規定塩化水素−ジオキサン溶液2.33mlを加えた後、減
圧濃縮した。こうして得た油状物を再び酢酸エチル２０
mlに溶解し、エーテル約４mlを加えて室温に静置すると
結晶が析出した。これを、ろ取し、真空で乾燥して表記
化合物0.536 ｇを無色結晶として得た。 ［α］_D ：−19.7°（ｃ＝0.94, メタノール）。 融点：１０１〜１０２℃。 NMR スペクトル(270MHz,CDCl₃) δppm :1.75-2.4(8H,
m), 2.7-3.0(5H,m),2.72(3H,s), 3.0-3.2(1H,m), 3.77
(6H,s), 3.8-4.15(3H,m), 6.25-6.4(3H,m),6.82(1H,d,J
=7.9Hz), 6.91(1H,t,J=7.3Hz), 7.1-7.25(2H,m)。

【０１４５】

【実施例７１】（Ｓ）−３−［２−［２−（３−メトキシフェニル）エ
チル］フェノキシメチル］ピペリジン塩酸塩 ２−［２−（３−メトキシフェニル）エチル］フェノー
ル1.55ｇをＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド６０mlに溶解
し、氷冷撹拌下に５５％水素化ナトリウム0.295 ｇを加
えて１５分間撹拌した。この混合物に、（Ｓ）−１−ｔ
−ブトキシカルボニル−３−（ｐ−トルエンスルホニル
オキシメチル）ピペリジン2.50ｇを同温で加え３０分撹
拌後、さらに６時間、室温で撹拌した。反応液に酢酸エ
チル２５０mlと水１５０mlを加えて撹拌し、酢酸エチル
層を分離した。水層をもう１度、５０mlの酢酸エチルで
抽出し、これらの酢酸エチル抽出層を合わせて後、これ
を２回食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムを用いて
脱水し、減圧濃縮して目的物を含む混合物を得た。これ
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー精製（ヘキサン
／酢酸エチル＝５／１）して、（Ｓ）−１−ｔ−ブトキ
シカルボニル−３−［２−［２−（３−メトキシフェニ
ル）エチル］フェノキシメチル］ピペリジン2.78ｇを無
色油状物として得た。 NMR スペクトル(270MHz,CDCl₃) δppm :1.4-1.8(3H,
m), 1.42(9H,s), 1.85-2.15(2H,m), 2.75-3.0(6H,m),
3.78(3H,s), 3.8-4.25(4H,m), 6.7-6.9(5H,m),7.1-7.25
(3H,m)。 上記の（Ｓ）−１−ｔ−ブトキシカルボニル−３−［２
−［２−（３−メトキシフェニル）エチル］フェノキシ
メチル］ピペリジン1.00ｇをジオキサン１０mlに溶解
し、４規定塩化水素−ジオキサン溶液１０mlを室温で加
え、１時間静置した。これを減圧濃縮し、得られた固体
を少量の塩化メチレンに溶解後、酢酸エチル５０mlを加
えて室温に静置すると結晶が析出したのでこれをろ取
し、真空で乾燥して表記化合物0.638 ｇを無色の結晶と
して得た。 ［α］_D ：−7.46°（ｃ＝2.44, メタノール）。 融点：１５０〜１５２℃。 NMR スペクトル(270MHz,CDCl₃) δppm :1.4-1.7(1H,
m), 1.85-2.15(3H,m),2.45-2.65(1H,m), 2.7-3.0(6H,
m), 3.4-3.6(2H,m), 3.76(3H,s), 3.8-3.95(2H,m), 6.6
5-6.85(4H,m), 6.89(1H,t,J=7.3Hz), 7.05-7.3(3H,m)。

【０１４６】

【実施例７２】（Ｓ）−３−［２−［２−（３−メトキシフェニル）エ
チル］フェノキシメチル］−１−メチルピペリジン塩酸
塩 実施例７１で得た（Ｓ）−１−ｔ−ブトキシカルボニル
−３−［２−［２−（３−メトキシフェニル）エチル］
フェノキシメチル］ピペリジン2.35ｇをテトラヒドロフ
ラン４０ml中で、水素化リチウムアルミニウム0.210 ｇ
を用いて実施例３と同様に反応し、処理して得た油状物
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー精製（塩化メチ
レン／メタノール＝９／１）して、（Ｓ）−３−［２−
［２−（３−メトキシフェニル）エチル］フェノキシメ
チル］−１−メチルピペリジン1.82ｇを無色油状物とし
て得た。 NMR スペクトル(270MHz,CDCl₃) δppm :1.05-1.3(1H,
m), 1.6-2.3(6H,m),2.28(3H,s), 2.7-3.1(6H,m), 3.75-
3.9(2H,m), 3.78(3H,s), 6.7-6.9(5H,m),7.1-7.3(3H,m)
。 上記の（Ｓ）−３−［２−［２−（３−メトキシフェニ
ル）エチル］フェノキシメチル］−１−メチルピペリジ
ン1.80ｇをジオキサン１０mlに溶解し、４規定塩化水素
−ジオキサン溶液1.5ml を加えた後、減圧濃縮した。こ
うして得た油状物を再び酢酸エチル２５mlに溶解し、室
温に静置すると結晶が析出した。これを、ろ取し、真空
で乾燥して表記化合物1.18ｇを無色結晶として得た。 ［α］_D ：−4.48°（ｃ＝2.1,メタノール）。 融点：２０６〜２０７℃。 NMR スペクトル(270MHz,CDCl₃) δppm :1.5-1.75(1H,
m), 1.85-2.05(2H,m),2.25-2.7(2H,m), 2.7-3.0(6H,m),
2.74(3H,s), 3.4-3.6(2H,m), 3.78(3H,s),3.85-4.0(2
H,m), 6.7-6.85(4H,m), 6.93(1H,d,J=7.2Hz), 7.1-7.3
(3H,m) 。

【０１４７】

【実施例７３】（Ｒ）−３−［２−［２−（３−メトキシフェニル）エ
チル］フェノキシメチル］−１−メチルピペリジン塩酸
塩 実施例１（ｂ）と同様にして、２−［２−（３−メトキ
シフェニル）エチル］フェノール0.53ｇ、（Ｒ）−１−
ｔ−ブトキシカルボニル−３−ヒドロキシメチルピペリ
ジン0.50ｇ、トリフェニルホスフィン0.67ｇ、アゾジカ
ルボン酸ジエチル0.45ｇ及び塩化メチレン１５mlを用い
て反応し、抽出して油状の目的物を含む混合物を得、こ
れをシリカゲルカラムクロマトグラフィー精製（ヘキサ
ン／酢酸エチル＝１０／１）して、（Ｒ）−１−ｔ−ブ
トキシカルボニル−３−［２−［２−（３−メトキシフ
ェニル）エチル］フェノキシメチル］ピペリジン0.64ｇ
を無色油状物として得た。 NMR スペクトル(270MHz,CDCl₃) δppm :1.4-1.8(3H,
m), 1.42(9H,s), 1.85-2.15(2H,m), 2.75-3.0(6H,m),
3.78(3H,s), 3.84(2H,d,J=5.9Hz), 3.85-4.25(2H,m),
6.7-6.9(5H,m), 7.1-7.25(3H,m)。 上記の（Ｒ）−１−ｔ−ブトキシカルボニル−３−［２
−［２−（３−メトキシフェニル）エチル］フェノキシ
メチル］ピペリジン0.63ｇテトラヒドロフラン１２ml中
で、水素化リチウムアルミニウム0.06ｇを用いて実施例
３と同様に反応し、処理して得た油状物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー精製（塩化メチレン／エタノー
ル＝１０／１）して、（Ｒ）−３−［２−［２−（３−
メトキシフェニル）エチル］フェノキシメチル］−１−
メチルピペリジン0.43ｇを無色油状物として得た。 NMR スペクトル(270MHz,CDCl₃) δppm :1.05-1.3(1H,
m), 1.55-2.3(6H,m),2.31(3H,s), 2.65-3.1(6H,m), 3.7
5-3.95(2H,m), 3.78(3H,s), 6.7-6.9(5H,m),7.1-7.3(3
H,m) 。 上記の（Ｒ）−３−［２−［２−（３−メトキシフェニ
ル）エチル］フェノキシメチル］−１−メチルピペリジ
ン0.43ｇをジオキサン１mlに溶解し、４規定塩化水素−
ジオキサン溶液0.38mlを加えた後、減圧濃縮した。こう
して得た油状物を再び酢酸エチル１０mlに溶解し、室温
に静置すると結晶が析出した。これを、ろ取し、真空で
乾燥して表記化合物0.39ｇを無色結晶として得た。 ［α］_D ：＋4.56°（ｃ＝2.41, メタノール）。 融点：１９０〜１９３℃。 NMR スペクトル(270MHz,CDCl₃) δppm :1.5-1.75(1H,
m), 1.85-2.05(2H,m),2.25-2.7(2H,m), 2.7-3.0(6H,m),
2.74(3H,s), 3.4-3.6(2H,m), 3.78(3H,s),3.85-4.0(2
H,m), 6.7-6.85(4H,m), 6.93(1H,d,J=7.3Hz), 7.1-7.3
(3H,m) 。

【０１４８】

【実施例７４】３−［２−［２−（３−ジフロロメトキシフェニル）エ
チル］フェノキシメチル］ピペリジン塩酸塩 ２−［２−（３−ジフロロメトキシフェニル）エチル］
フェノール1.05ｇ、１−ｔ−ブトキシカルボニル−３−
（ｐ−トルエンスルホニルオキシメチル）ピペリジン1.
47ｇおよびカリウムｔ−ブトキシド0.45ｇを用い、Ｎ，
Ｎ−ジメチルアセトアミド２０ml中で実施例５と同様に
反応させ、抽出して目的物を含む混合物を得、これをシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー精製（ヘキサン／酢
酸エチル＝４／１）して、１−ｔ−ブトキシカルボニル
−３−［２−［２−（３−ジフロロメトキシフェニル）
エチル］フェノキシメチル］ピペリジン1.55ｇを無色油
状物として得た。 NMR スペクトル(270MHz,CDCl₃) δppm :1.35-1.8(3H,
m), 1.42(9H,s), 1.85-2.15(2H,m), 2.7-3.0(6H,m), 3.
75-4.3(4H,m), 6.46(1H,t,J=74.6Hz), 6.8-7.0(4H,m),
7.0-7.1(2H,m), 7.1-7.3(2H,m)。 上記の１−ｔ−ブトキシカルボニル−３−［２−［２−
（３−ジフロロメトキシフェニル）エチル］フェノキシ
メチル］ピペリジン0.86ｇをジオキサン８mlに溶解し、
４規定塩化水素−ジオキサン溶液８mlを冷却して加え、
これを室温に１時間静置し、減圧濃縮し、油状物を得
た。これを酢酸エチル５０mlに溶解すると、ただちに結
晶が析出したのでこれをろ取し、真空で乾燥して表記化
合物0.68ｇを無色の結晶として得た。 融点：１５３〜１５４℃。 NMR スペクトル(270MHz,CDCl₃) δppm :1.4-1.65(1H,
m), 1.85-2.2(3H,m),2.45-2.65(1H,m), 2.7-3.0(6H,m),
2.87(4H,s), 3.4-3.6(2H,m), 3.8-3.95(2H,m), 6.49(1
H,t,J=73.9Hz), 6.75-7.35(8H,m) 。

【０１４９】

【実施例７５】３−［２−［２−（３−ジフロロメトキシフェニル）エ
チル］フェノキシメチル］−１−メチルピペリジン塩酸
塩 実施例７４で得た１−ｔ−ブトキシカルボニル−３−
［２−［２−（３−ジフロロメトキシフェニル）エチ
ル］フェノキシメチル］ピペリジン0.64ｇをテトラヒド
ロフラン１０ml中で、水素化リチウムアルミニウム0.05
ｇを用いて実施例３と同様に反応し、処理して得た油状
物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー精製（塩化メ
チレン／メタノール＝１０／１）して、３−［２−［２
−（３−ジフロロメトキシフェニル）エチル］フェノキ
シメチル］−１−メチルピペリジン0.56ｇを無色油状物
として得た。上記の３−［２−［２−（３−ジフロロメ
トキシフェニル）エチル］フェノキシメチル］−１−メ
チルピペリジン0.56ｇをジオキサン５mlに溶解し、４規
定塩化水素−ジオキサン溶液0.45mlを加えた後、減圧濃
縮した。こうして得た固体を少量のメタノールに溶解
し、酢酸エチル約５０mlを加え、室温に１夜、静置する
と結晶が析出した。これを、ろ取し、真空で乾燥して表
記化合物0.43ｇを無色結晶として得た。 融点：１７４〜１７５℃。 NMR スペクトル(270MHz,CDCl₃) δppm :1.45-1.7(1H,
m), 1.85-2.05(2H,m),2.3-3.0(4H,m), 2.76(3H,s), 2.8
9(4H,s), 3.4-3.6(2H,m), 3.8-4.05(2H,m),6.51(1H,t,J
=73.9Hz), 6.75-7.35(8H,m)。

【０１５０】

【参考例１】２−ベンジルオキシベンジルトリフェニルホスホニウム
クロリド サリチルアルコール１５２ｇを、Ｎ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド６００mlに溶解し、カリウム tert−ブトキシ
ド１５１ｇを氷冷撹拌下に加えた。室温で３０分撹拌し
た後、反応混合物中にベンジルブロミド１６０mlを滴下
して、２時間、３０〜４０℃で撹拌した。反応液を酢酸
エチルと水で分液して、さらに抽出液を食塩水で２回洗
浄した後、脱水し、減圧濃縮した。得られた油状物を、
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸
エチル＝５／１）で処理して、２−ベンジルオキシベン
ジルアルコール228.5 ｇ（収率８７％）を無色油状物と
して得た。これをテトラヒドロフラン５００mlに溶解し
て、氷冷下に、塩化チオニル８５mlを滴下した後、一夜
室温に静置して、減圧濃縮して暗色の油状物を得た。こ
れをトルエンに溶解し、クロマト用シリカゲル上で濾過
し、脱色し、濾液を減圧濃縮して黄色を帯びた油状物と
して、２−ベンジルオキシベンジルクロリドを得た。こ
れを、さらに精製せず、トルエン５００mlに溶解して、
トリフェニルホスフィン４２０ｇを加えて３時間加熱還
流すると、しだいに白色不溶物が生じてきた。反応液を
冷却後、生じた沈澱を濾取し、洗浄し、真空で乾燥し
て、表記化合物539.9 ｇ（収率９６％）を無色固体とし
て得た。 ＮＭＲスペクトル(60MHz, CDCl₃) δppm :4.46(2H,s),
5.28(2H,d,J=14Hz),6.5-8.0(24H,m)。

【０１５１】

【参考例２】２−（２−フェニルエチル）フェノール ベンズアルデヒド5.09ｇ及び２−ベンジルオキシベンジ
ルトリフェニルホスホニウムクロリド26.12 ｇを、アセ
トニトリル１００mlに加熱溶解した後、８０℃で撹拌下
に、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−
７−エン8.04ｇを滴下し、更に４０分間、同温で撹拌し
た。反応液を減圧後、残査を酢酸エチルと水で分液処理
した。濃縮後、再び、ヘキサン−酢酸エチル（２：１）
の混液を加え、析出した結晶を濾去した。濾液を濃縮
し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／
酢酸エチル＝３０／１）で処理して、２−ベンジルオキ
シスチルベン10.4ｇ（収率７６％）を得た。これを、エ
タノール３００ml中、５％パラジウム炭素を触媒として
用い、常圧の水素雰囲気中、６０℃で３時間半撹拌し
た。冷却し、触媒を濾去して濃縮し、これをシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝４
／１）で処理して、表記化合物6.41ｇ（収率８９％）を
無色固体として得た。 ＮＭＲスペクトル(270MHz, CDCl₃) δppm :2.92(4H,s),
4.64(1H,s,-OH),6.74(1H,d,J=7.9Hz), 6.86(1H,t,J=7.
3Hz), 7.0-7.4(7H,m) 。

【０１５２】

【参考例３】 参考例２と同様にして、対応するアルデヒドと２−ベン
ジルオキシベンジルトリフェニルホスホニウムクロリド
を用いて、以下の各フェノール誘導体を合成した。（ａ）２−〔２−（３−メトキシフェニル）エチル〕フ
ェノール ＮＭＲスペクトル(270MHz, CDCl₃) δppm :2.91(4H,s),
3.37(3H,s),4.65(1H,s、-OH), 6.7-6.95(5H,m), 7.05-
7.3(3H,m)。（ｂ）２−〔２−（３−メトキシメトキシフェニル）エ
チル〕フェノール ＮＭＲスペクトル(270MHz, CDCl₃) δppm :2.90(4H,s),
3.47(3H,s),4.78(1H,s、-OH), 5.15(2H,s), 6.73(1H,d,
J=7.9Hz), 6.8-6.95(4H,m),7.0-7.3(3H,m) 。（ｃ）２−〔２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチ
ル〕フェノール ＮＭＲスペクトル(270MHz, CDCl₃) δppm :2.8-3.0(4H,
m), 3.81(3H,s),3.86(3H,S), 4.71(1H,s、-OH), 6.6-6.9
(5H,m), 7.05-7.15(2H,m)。（ｄ）２−〔２−（２−メトキシフェニル）エチル〕フ
ェノール ＮＭＲスペクトル(270MHz, CDCl₃) δppm :2.7-2.9(4H,
m), 3.94(3H,s),6.25(1H,s、-OH), 6.7-7.0(4H,m), 7.05
-7.3(4H,m) 。（ｅ）２−〔２−（２−メチルフェニル）エチル〕フェ
ノール ＮＭＲスペクトル(270MHz, CDCl₃) δppm :2.31(3H,s),
2.8-3.0(4H,m),4.70(1H,s、-OH), 6.74(1H,d,J=7.9Hz),
6.87(1H,t,J=7.6Hz), 7.0-7.2(6H,m)。（ｆ）２−〔２−（３−メチルフェニル）エチル〕フェ
ノール ＮＭＲスペクトル(270MHz, CDCl₃) δppm :2.33(3H,s),
2.89(4H,s),4.63(1H,s), 6.75(1H,d,J=7.9Hz), 6.87(1
H,t,J=7.9Hz), 7.0-7.25(6H,m)。（ｇ）２−〔２−（４−エチルフェニル）エチル〕フェ
ノール ＮＭＲスペクトル(270MHz, CDCl₃) δppm :1.23(3H,t,J
=7.6Hz),2.63(2H,q,J=7.6Hz), 2.89(4H,s), 4.64(1H,s、
-OH), 6.75(1H,d,J=7.9Hz),6.87(1H,t,J=7.6Hz), 7.05-
7.2(6H,m)。（ｈ）２−〔２−（３，５−ジメトキシフェニル）エチ
ル〕フェノール ＮＭＲスペクトル(270MHz, CDCl₃) δppm :2.8-3.0(4H,
m), 3.75(6H,s),4.78(1H,s,-OH), 6.3-6.4(3H,m), 6.74
(1H,d,J=8.6Hz), 6.86(1H,t,J=8.6Hz),7.05-7.2(2H,
m)。（ｉ）２−〔２−（３，４，５−トリメトキシフェニ
ル）エチル〕フェノール ＮＭＲスペクトル(270MHz, CDCl₃) δppm :2.8-3.0(4H,
m), 3.81(6H,s),3.83(3H,s), 4.76(1H,s,-OH), 6.38(2
H,s), 6.75(1H,d,J=9.9Hz),6.86(1H,t,J=6.9Hz), 7.05-
7.15(2H,m) 。（ｊ）２−［２−（３−エトキシフェニル）エチル］フ
ェノール NMR スペクトル(270MHz,CDCl₃) δ ppm :1.39(3H,t,J=
7.3Hz), 2.89(4H,s),4.00(2H,q,J=7.3Hz), 4.65(1H,s),
6.7-6.9(5H,m), 7.05-7.25(3H,m)。（ｋ）２−［２−（２−エトキシフェニル）エチル］フ
ェノール NMR スペクトル(270MHz,CDCl₃) δppm :1.52(3H,t,J=
6.9Hz), 2.82(4H,s),4.18(2H,q,J=6.9Hz), 5.90(1H,s),
6.8-7.0(4H,m), 7.1-7.3(4H,m)。（ｌ）２−［２−（４−エトキシフェニル）エチル］フ
ェノール NMR スペクトル(270MHz,CDCl₃) δppm :1.40(3H,t,J=
7.2Hz), 2.87(4H,s),4.01(2H,q,J=7.2Hz), 4.57(1H,s),
6.7-6.9(4H,m), 7.05-7.15(4H,m)。（ｍ）２−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］フ
ェノール NMR スペクトル(270MHz,CDCl₃) δppm :2.87(4H,s),
3.79(3H,s), 4.58(1H,s),6.75(1H,d,J=7.9Hz), 6.8-6.9
(3H,m), 7.05-7.15(4H,m)。（ｎ）２−［２−（４−メチルフェニル）エチル］フェ
ノール NMR スペクトル(270MHz,CDCl₃) δppm :2.32(3H,s),
2.88(4H,s), 4.57(1H,s),6.75(1H,d,J=7.9Hz), 6.86(1
H,t,J=6.9Hz), 7.0-7.2(6H,m)。（ｏ）２−［２−（２−メトキシメトキシフェニル）エ
チル］フェノール NMR スペクトル(270MHz,CDCl₃) δppm :2.75-2.95(4H,
m), 3.53(3H,s), 5.30(2H,s), 5.95(1H,s), 6.8-7.05(3
H,m), 7.1-7.3(5H,m) 。（ｐ）２−［２−（４−メトキシメトキシフェニル）エ
チル］フェノール NMR スペクトル(270MHz,CDCl₃) δppm :2.87(4H,s),
3.48(3H,s), 4.68(1H,s),5.15(2H,s), 6.74(1H,d,J=7.9
Hz), 6.85(1H,t,J=6.9Hz), 6.9-7.0(2H,m), 7.05-7.15
(4H,m)。（ｑ）２−［２−（２−シアノフェニル）エチル］フェ
ノール NMR スペクトル(270MHz,CDCl₃) δppm :2.9-3.2(4H,
m), 4.99(1H,s), 6.76(1H,d,J=7.9Hz), 6.83(1H,t,J=7.
3Hz), 7.04(1H,d,J=7.3Hz), 7.10(1H,t,J=7.9Hz),7.2-
7.35(2H,m), 7.49(1H,t,J=7.3Hz), 7.61(1H,d,J=7.9H
z)。（ｒ）２−［２−（３−シアノフェニル）エチル］フェ
ノール NMR スペクトル(270MHz,CDCl₃) δppm :2.75-3.1(4H,
m), 4.87(1H,s), 6.74(1H,d,J=7.9Hz), 6.84(1H,t,J=7.
3Hz), 7.01(1H,d,J=7.3Hz), 7.09(1H,t,J=7.9Hz), 7.3-
7.55(4H,m) 。（ｓ）２−［２−（４−シアノフェニル）エチル］フェ
ノール NMR スペクトル(270MHz,CDCl₃) δppm :2.85-3.1(4H,
m), 4.81(1H,s), 6.74(1H,d,J=7.9Hz), 6.84(1H,t,J=7.
3Hz), 7.01(1H,d,J=7.3Hz), 7.09(1H,t,J=7.9Hz),7.27
(2H,d,J=8.6Hz), 7.55(2H,d,J=8.6Hz)。（ｔ）２−［２−（３−ジフルオロメトキシフェニル）
エチル］フェノール NMR スペクトル(270MHz,CDCl₃) δppm :2.91(4H,s),
4.90(1H,s), 6.44(1H,t,J=74.6Hz), 6.7-7.2(6H,m), 7.
25(1H,t,J=7.6Hz) 。

【０１５３】

【参考例４】２−［２−（３−クロロフェニル）エチル］フェノール ３−クロルベンズアルデヒド１４ｇおよび２−ベンジル
オキシベンジルトリフェニルホスホニウムクロリド59.4
ｇをアセトニトリル３００ml中、１，８−ジアザビシク
ロ［５．４．０］ウンデサ−７−エン１８ｇを用いて参
考例２と同様に反応し、抽出操作を行い、抽出物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー処理（溶媒系：ヘキサ
ン／酢酸エチル＝９／１）して、２−ベンジルオキシ−
３′−クロロスチルベン28.8ｇを得た。このうち5.4 ｇ
をベンゼン６０mlとエタノール４０mlの混液に溶解し、
トリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（Ｉ）クロ
リド３００mgを触媒として水素雰囲気下に１日撹拌し
た。反応液に、少量のメタ重亜硫酸ナトリウムを懸濁し
た亜硫酸水素ナトリウム水溶液を加えて処理し、不溶物
をろ過して除き、ろ液に酢酸エチルを加えた後、これを
水洗した。さらに２回食塩水で洗浄し、抽出層を乾燥し
て濃縮した。こうして得た残渣を、シリカゲルカラムク
ロマトグラフィー処理（溶媒系：ヘキサン／酢酸エチル
＝２０／１）してベンジル ２−［２−（３−クロロフ
ェニル）エチル］フェニルエーテル5.35ｇを得た。これ
を、塩化メチレン５０mlに溶解し１Ｍ三臭化ホウ素−塩
化メチレン溶液１７mlを氷冷下に加え、室温で２時間静
置した。反応液を減圧除去し、残留物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー処理（溶媒系：ヘキサン／酢酸エ
チル＝１０／１）して、表記化合物3.8 ｇを固体として
得た。 NMR スペクトル(270MHz,CDCl₃) δppm :2.89(4H,s),
4.5-4.9(1H,br), 6.74(1H,d,J=7.9Hz), 6.86(1H,t,J=7.
9Hz), 7.0-7.3(6H,m) 。

【０１５４】

【参考例５】参考例４と同様にして、対応するアルデヒ
ドと２−ベンジルオキシベンジルトリフェニルホスホニ
ウムクロリドを用いて、以下の各フェノールを合成し
た。（ａ）２−［２−（２−クロロフェニル）エチル］フェ
ノール NMR スペクトル(270MHz,CDCl₃) δppm :2.85-3.1(4H,
m), 4.77(1H,s), 6.78(1H,d,J=7.9Hz), 6.87(1H,t,J=7.
6Hz), 7.1-7.3(5H,m), 7.3-7.4(1H,m) 。（ｂ）２−［２−（４−クロロフェニル）エチル］フェ
ノール NMR スペクトル(270MHz,CDCl₃) δppm :2.89(4H,s),
4.61(1H,s), 6.74(1H,d,J=7.9Hz), 6.85(1H,t,J=7.3H
z), 7.0-7.15(4H,m), 7.2-7.3(2H,m) 。（ｃ）２−［２−（２−フルオロフェニル）エチル］フ
ェノール NMR スペクトル(270MHz,CDCl₃) δppm :2.85-3.05(4H,
m), 4.72(1H,s), 6.77(1H,d,J=7.9Hz), 6.86(1H,t,J=7.
3Hz), 7.0-7.25(6H,m)。（ｄ）２−［２−（３−フルオロフェニル）エチル］フ
ェノール NMR スペクトル(270MHz,CDCl₃) δppm :2.91(4H,s),
4.65(1H,s), 6.7-7.3(8H,m)。（ｅ）２−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］フ
ェノール NMR スペクトル(270MHz,CDCl₃) δppm :2.89(4H,s),
4.61(1H,s), 6.74(1H,d,J=8.6Hz), 6.8-7.3(7H,m) 。（ｆ）２−［２−（３−ブロモフェニル）エチル］フェ
ノール NMR スペクトル(270MHz,CDCl₃) δppm :2.89(4H,s),
4.67(1H,s), 6.74(1H,d,J=7.9Hz), 6.86(1H,t,J=7.3H
z), 7.0-7.2(4H,m), 7.3-7.4(2H,m)。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/55 Ａ６１Ｋ 31/55 Ａ６１Ｐ 9/06 Ａ６１Ｐ 9/06 9/10 9/10 9/14 9/14 25/18 25/18 43/00 １１１ 43/00 １１１ １１３ １１３ Ｃ０７Ｄ 207/12 Ｃ０７Ｄ 207/12 211/22 211/22 211/40 211/40 223/04 223/04 265/30 265/30 279/12 279/12 521/00 521/00 (72)発明者 伊藤 福美 東京都品川区広町１丁目２番58号 三共 株式会社内 (72)発明者 小池 博之 東京都品川区広町１丁目２番58号 三共 株式会社内 (56)参考文献 特開 平２−304022（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) C07D 207/08 A61K 31/40 A61K 31/445 A61K 31/535 A61K 31/54 A61K 31/55 C07D 207/12 C07D 211/22 C07D 211/40 C07D 223/04 C07D 265/30 C07D 279/12 C07D 521/00 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (4)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式 【化１】 ［式中、 Ｒ¹ は、５乃至７員ヘテロシクリル基（該基は、環上の
   窒素原子に、低級アルキル基又はアリール基が置換して
   いてもよく、又、環上の炭素原子に、低級アルキル基、
   低級アルキニル基、低級アルケニル基、低級アルコキシ
   基、水酸基、保護された水酸基、置換された水酸基、カ
   ルバモイルオキシ基又は置換されたカルバモイルオキシ
   基が置換していてもよい。）で、該環上の炭素原子で結
   合している基を示し、 Ｒ² 、Ｒ³ 及びＲ⁴ は、同一又は異なって、水素原子、
   低級アルキル基、低級アルキニル基、低級アルケニル
   基、低級アルコキシ基、ハロゲノ低級アルコキシ基、水
   酸基、保護された水酸基、カルバモイル基、置換された
   カルバモイル基、ハロゲン原子、シアノ基又はアリール
   基を示し、 ｍは、０乃至４の整数を示す。］で表わされる脂環式ア
   ミン誘導体及びその塩。
2. 【請求項２】Ｒ¹ が、５乃至７員ヘテロシクリル基（該
   基は、環上の窒素原子に、低級アルキル基又はアリール
   基を有し、又、環上の炭素原子に、低級アルキル基、低
   級アルコキシ基、水酸基、保護された水酸基、置換され
   た水酸基が置換していてもよい。）で、該環上の炭素原
   子で結合している基であり、 Ｒ² 、Ｒ³ 及びＲ⁴ が、同一又は異なって、水素原子、
   低級アルキル基、ハロゲノ低級アルキル基、低級アルコ
   キシ基、水酸基、保護された水酸基又はアリール基であ
   り、 ｍが、０乃至３の整数である、 請求項１記載の脂環式アミン誘導体及びその塩。
3. 【請求項３】Ｒ¹ が、５乃至６員ヘテロシクリル基（該
   基は、環上の窒素原子に、低級アルキル基を有し、又、
   環上の炭素原子に、水酸基、保護された水酸基が置換し
   ていてもよい。）で、該環上の炭素原子で結合している
   基であり、 Ｒ² 、Ｒ³ 及びＲ⁴ が、同一又は異なって、水素原子、
   低級アルコキシ基、ハロゲノ低級アルキル基、又は水酸
   基であり、 ｍが、０乃至２の整数である、 請求項１記載の脂環式アミン誘導体及びその塩。
4. 【請求項４】請求項１乃至請求項３より選択される１の
   請求項の化合物を含有する、セロトニン２受容体拮抗
   薬。