JP2003523999A - 新規化合物 - Google Patents

新規化合物

Info

Publication number
JP2003523999A
JP2003523999A JP2001561737A JP2001561737A JP2003523999A JP 2003523999 A JP2003523999 A JP 2003523999A JP 2001561737 A JP2001561737 A JP 2001561737A JP 2001561737 A JP2001561737 A JP 2001561737A JP 2003523999 A JP2003523999 A JP 2003523999A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
phenoxy
hydroxy
phenyl
acetamide
propoxy
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
JP2001561737A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2003523999A5 (ja
Inventor
ペーテル・ハンセン
ラッシュ・ペターソン
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
AstraZeneca AB
Original Assignee
AstraZeneca AB
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from SE0000620A external-priority patent/SE0000620D0/xx
Priority claimed from SE0002234A external-priority patent/SE0002234D0/xx
Priority claimed from SE0003979A external-priority patent/SE0003979D0/xx
Application filed by AstraZeneca AB filed Critical AstraZeneca AB
Publication of JP2003523999A publication Critical patent/JP2003523999A/ja
Publication of JP2003523999A5 publication Critical patent/JP2003523999A5/ja
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/08—Antiseborrheics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/16—Emollients or protectives, e.g. against radiation
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A61P31/08—Antibacterial agents for leprosy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A61P5/16—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4 for decreasing, blocking or antagonising the activity of the thyroid hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/12—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)

Abstract

(57)【要約】 本発明は一般式 【化１】 の化合物であって、式中、Q, R, R2, R4, R5, R6, R7及びR8は明細書中で定義される意味である、化合物、それらの製造方法、それらを含む医薬組成物及び治療におけるそれらの使用に関する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明は、新規化合物、それらの製造方法、それらを含む医薬組成物、及びそ
れらの治療における使用に関する。
【０００２】 ＵＳ５７８９４０２はある種のインドール誘導体であってセロトニン作用神経
系の障害によって引き起こされ、又は影響される疾患の処置のために有用である
といわれるもの、特にセロトニン１Ａレセプターに関連するもの及びセロトニン
の取り込みに関連するものを記載している。
【０００３】 ケモカインは、喘息及びアレルギー性疾患、及び自己免疫性病理、例えば、リ
ウマチ様関節炎及びアテローム性動脈硬化症を含む、種々の疾患及び障害の免疫
性及び炎症性応答において重要な役割を演ずる。これらの小分泌分子は、保存４
システインモチーフによって特徴付けられる８−１４ｋＤａタンパク質の増大し
ている（ｇｒｏｗｉｎｇ）スーパーファミリーである。ケモカインスーパーファ
ミリーは特徴的な構造的モチーフを示す２つの主要なグループ、Ｃｙｓ−Ｘ−Ｃ
ｙｓ（Ｃ−Ｘ−Ｃ）及びＣｙｓ−Ｃｙｓ（Ｃ−Ｃ）ファミリーに分割することが
できる。これらは、システイン残基のＮＨ−基部対の間の単一アミノ酸挿入、及
び配列類似性に基づいて区別される。
【０００４】 Ｃ−Ｘ−Ｃケモカインは、幾つかの有力な化学誘引物質及び好中球のアクチベ
ーター、例えば、インターロイキン−８（ＩＬ−８）及び好中球活性化ペプチド
２（ＮＡＰ−２）を含む。 Ｃ−Ｃケモカインは、単球及びリンパ球の有力な化学誘引物質を含むが、好中
球、例えば、ヒト単球ケモタキシスタンパク質１−３（ＭＣＰ−１、ＭＣＰ−２
及びＭＣＰ−３）、ＰＡＮＴＥＳ（Regulated on Activation, Normal T Expres
sed and Secreted）、エオタキシン、及びマクロファージ炎症性タンパク質１α
及び１β（ＭＩＰ―１α及びＭＩＰ−１β）を含まない。
【０００５】 ケモカインの作用は、Ｇタンパク質に結合したレセプターであって、ＣＣＲ１
、ＣＣＲ２、ＣＣＲ２Ａ、ＣＣＲ２Ｂ、ＣＣＲ３、ＣＣＲ４、ＣＣＲ５、ＣＣＲ
６、ＣＣＲ７、ＣＣＲ８、ＣＣＲ９、ＣＣＲ１０、ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、Ｃ
ＸＣＲ３及びＣＸＣＲ４に含まれるもののサブファミリーによって介在されるこ
とが、研究により実証された。これらのレセプターは、薬物開発のためのよい標
的を表し、なぜなら、これらのレセプターを調節する物質は、前記のような障害
及び疾患の処置において有用であるからである。
【０００６】 本発明にしたがって、一般式Ｉの化合物
【化７】 （Ｉ）
【０００７】 式中、 Ｒは基
【化８】 又は基
【化９】 である；
【０００８】 ｍは、０、１、２又は３である； それぞれのＲ１は、独立的にハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシル、ヒドロ
キシル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコ
キシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、−ＮＲ ９ Ｒ１０、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１−
Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルアミノ、スルフォンア
ミド（−ＳＯ２ＮＨ２）、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルフォニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ １ Ｒ１２、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）−（ＮＨ）ｐＲ１４、フェニル、又はカルボキシ
ル又はＣ１−Ｃ６アルコキシカルボニルによって所望により置換されるＣ１−Ｃ ６ アルキルである；
【０００９】 ｐは、０又は１である； Ｘは、酸素又は硫黄原子又はＣＨ２、ＣＨ（ＣＨ３）、ＯＣＨ２、ＣＨ２Ｏ、Ｃ
Ｈ２ＮＨ、ＮＨ又はカルボニル基であり、そしては、窒素原子又はＣＨ又はＣ（
ＯＨ）基である。ただし、Ｘが、酸素又は硫黄原子又はＣＨ２Ｏ、ＣＨ２ＮＨ又
はＮＨ基であるとき、そのときＹは、ＣＨ基である； Ｚ１は、結合又は基（ＣＨ２）ｑであり、ここでｑは、１又は２である； Ｚ２は、結合又は基ＣＨ２である。ただし、Ｚ１及びＺ２は、両方同時には結合
ではない； Ｑは、酸素又は硫黄原子又は基ＣＨ２又はＮＨである；
【００１０】 Ｒ２は、基
【化１０】 である； ｎは、０、１又は２である； それぞれのＲ３は、独立的にＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボ
ニル、−ＣＨ２ＯＨ又はカルボキシル基である；
【００１１】 Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７はそれぞれ独立的に、水素原子又はＣ１−Ｃ６アル
キル基であり、又はＲ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は一体となってそれらが結合され
ている２炭素原子を連結するＣ１−Ｃ４アルキレン鎖を表し４−ないし７−員飽
和炭素環を形成し、又はＲ５、Ｒ６及びＲ７はそれぞれ水素原子であり、そして
Ｒ４及びＲ８はそれらが結合されている炭素原子と一体となって５−ないし６−
員飽和炭素環を形成する； Ｒ８は、水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基であり、又は前記の様にＲ４に連結さ
れる； Ｒ９及びＲ１０は、それぞれ独立的に水素原子又はＣ１−Ｃ６アルキル基であり
、又はＲ９及びＲ１０は、それらが結合されている窒素原子と一体となって４−
ないし７−員飽和ヘテロ環を形成する；
【００１２】 Ｒ１１及びＲ１２は、それぞれ独立的に水素原子又はＣ１−Ｃ６アルコキシカ
ルボニルによって所望により置換されるＣ１−Ｃ６アルキルである； Ｒ１３は、水素原子又はＣ１−Ｃ６アルキル基である； Ｒ１４は、水素原子、又はカルボキシル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ又はＣ１−Ｃ６ アルコキシカルボニルによって所望により置換されるＣ１−Ｃ６アルキル基であ
る； Ｒ１５は、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキ
シカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニルＣ１−Ｃ６アルキル又は基−Ｎ
Ｒ１７Ｒ１８、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ ７ Ｒ１８、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１８、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１８、−Ｏ
ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１８、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１７’又は−ＯＲ１７’’ である； ｔは、０、１、２又は３である；
【００１３】 それぞれのＲ１６は、独立的にハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシル、ヒ
ドロキシル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ア
ルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、−
ＮＲ１９Ｒ２０、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、
Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルアミノ、スルフ
ォンアミド（−ＳＯ２ＮＨ２）、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルフォニル、−Ｃ（Ｏ）
ＮＲ２１Ｒ２２、−ＮＲ２３Ｃ（Ｏ）（ＮＨ）ｖＲ２４、フェニル、又はカルボ
キシル又はＣ１−Ｃ６アルコキシカルボニルによって所望により置換されるＣ１ −Ｃ６アルキルである；
【００１４】 Ｒ１７及びＲ１８はそれぞれ独立的に、（ｉ）水素原子、（ｉｉ）窒素、酸素
及び硫黄から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含み得る５−ないし６−
員飽和又は不飽和環であって、当該環はハロゲン、メチル及びトリフルオロメチ
ルから選択される少なくとも１つの置換基で所望により置換されるもの、又は（
ｉｉｉ）ハロゲン、トリフルオロメチル、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ
カルボニル及び窒素、酸素及び硫黄から選択される少なくとも１ヘテロ原子を含
み得る５−ないし６−員飽和又は不飽和環であって、当該環はハロゲン、メチル
及びトリフルオロメチルから選択される少なくとも１つの置換基で所望により置
換されるものから選択される少なくとも１つの置換基によって所望により置換さ
れるＣ１−Ｃ６アルキル基、または
【００１５】 Ｒ１７及びＲ１８はそれらが結合されている窒素原子と一体となって４−ない
し７−員飽和ヘテロ環を形成する； Ｒ１７’は、水素原子、又はカルボキシル又はＣ１−Ｃ６アルコキシカルボニル
によって所望により置換されるＣ１−Ｃ６アルキル基である； Ｒ１７’’は、前のＲ１７について定義のとおりである。ただし、Ｒ１７’’は
、水素原子ではない；
【００１６】 Ｒ１９及びＲ２０はそれぞれ独立的に水素原子又はＣ１−Ｃ６アルキル基であ
り、又はＲ１９及びＲ２０はそれらが結合されている窒素原子と一体となって４
−ないし７−員飽和ヘテロ環を形成する； Ｒ２１及びＲ２２はそれぞれ独立的に水素原子又はＣ１−Ｃ６アルコキシカルボ
ニルによって所望により置換されるＣ１−Ｃ６アルキル基である； ｖは、０又は１である； Ｒ２３は、水素原子又はＣ１−Ｃ６アルキル基である；そして
【００１７】 Ｒ２４は、水素原子、又はカルボキシル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ又はＣ１−Ｃ ６ アルコキシカルボニルによって所望により置換されるＣ１−Ｃ６アルキル基で
ある。 ただし、Ｘが、酸素原子又は基ＣＨ２であり、Ｙが、ＣＨであり、Ｚ１及びＺ２ がそれぞれ基ＣＨ２であり、そしてＱが、酸素原子であるとき、そのときＲ２ は、非置換インドリル基ではない、化合物； 又はその薬学的に許容される塩又は溶媒和物を提供する。 本明細書の文脈では、アルキル置換基又は置換基におけるアルキル部分は直鎖
又は分枝鎖であり得る。
【００１８】 本発明のある側面では、一般式
【化１１】 （Ｉ’） 式中、 Ｒは、基
【化１２】 ｍは、０、１、２又は３である； それぞれのＲ１は独立的にハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシル、ヒドロキ
シル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキ
シカルボニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、−ＮＲ９ Ｒ１０、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ ６ アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルアミノ、スルフォンアミ
ド、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルフォニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１３ Ｃ（Ｏ）−（ＮＨ）ｐＲ１４、フェニル、又はカルボキシル又はＣ１−Ｃ６アル
コキシカルボニルによって所望により置換されるＣ１−Ｃ６アルキルである； ｐは、０又は１である；
【００１９】 Ｘは、酸素又は硫黄原子又はＣＨ２、ＣＨ（ＣＨ３）、ＯＣＨ２、ＣＨ２Ｏ、
ＣＨ２ＮＨ、ＮＨ又はカルボニル基であり、そしてＹは、窒素原子又はＣＨ又は
Ｃ（ＯＨ）基である。ただし、Ｘが、酸素又は硫黄原子又はＣＨ２Ｏ、ＣＨ２Ｎ
Ｈ又はＮＨ基であるとき、そのときＹは、ＣＨ基である； Ｚ１は、結合又は基（ＣＨ２）ｑであり、ここでｑは、１又は２である； Ｚ２は、結合又は基ＣＨ２である。ただし、Ｚ１及びＺ２が、同時に結合である
ことはない； Ｑは、酸素又は硫黄原子又は基ＣＨ２又はＮＨである； Ｒ２は、基；
【化１３】 である；
【００２０】 ｎは、０、１又は２である； それぞれのＲ３は独立的にＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニ
ル、−ＣＨ２ＯＨ又はカルボキシル基である； Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は独立的に水素原子又はＣ１−Ｃ６アルキル基であり
、又はＲ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７ は一体となってそれらが結合されている２炭
素原子を連結するＣ１−Ｃ４アルキレン鎖を表し、４−ないし７−員飽和炭素環
を形成し、又はＲ５、Ｒ６及びＲ７ はそれぞれ水素原子であり、そしてＲ４及
びＲ８ はそれらが結合されている炭素原子と一体となって５−ないし６−員飽
和炭素環を形成する；
【００２１】 Ｒ８は、水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基であり、又は前に定義のようにＲ４ に連結される； Ｒ９及びＲ１０はそれぞれ独立的に水素原子又はＣ１−Ｃ６アルキル基であり、
又はＲ９及びＲ１０はそれらが結合されている窒素原子と一体となって４−ない
し７−員飽和ヘテロ環を形成する； Ｒ１１及びＲ１２はそれぞれ独立的に水素原子又はＣ１−Ｃ６アルコキシカルボ
ニルによって所望により置換されるＣ１−Ｃ６アルキルである； Ｒ１３は、水素原子又はＣ１−Ｃ６アルキル基である； Ｒ１４は、水素原子、又はカルボキシル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ又はＣ１−Ｃ６ アルコキシカルボニルによって所望により置換されるＣ１−Ｃ６アルキルである
；
【００２２】 Ｒ１５は、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルコ
キシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニルＣ１−Ｃ６アルキル又は基−
ＮＲ１７Ｒ１８、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ １７ Ｒ１８、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１８、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１８、−
ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１８、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１７’又は−ＯＲ１７’ ’ である； ｔは、０、１、２又は３である； それぞれのＲ１６は独立的にハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシル、ヒドロ
キシル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコ
キシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、−ＮＲ １９ Ｒ２０、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１ −Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルアミノ、スルフォン
アミド（−ＳＯ２ＮＨ２）、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルフォニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ ２１ Ｒ２２、−ＮＲ２３Ｃ（Ｏ）（ＮＨ）ｖＲ２４、フェニル、又はカルボキシ
ル又はＣ１−Ｃ６アルコキシカルボニルによって所望により置換されるＣ１−Ｃ ６ アルキルである；
【００２３】 Ｒ１７及びＲ１８はそれぞれ独立的に（ｉ）水素原子、（ｉｉ）窒素、酸素及
び硫黄から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含み得る、５−ないし６−
員飽和又は不飽和環であって、当該環はハロゲン、メチル及びトリフルオロメチ
ルから選択される少なくとも１つの置換基で所望により置換されるもの、又は（
ｉｉｉ）ハロゲン、トリフルオロメチル、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ
カルボニル及び窒素、酸素及び硫黄から選択される少なくとも１つのヘテロ原子
を含み得る５−ないし６−員飽和又は不飽和環であって、当該環はハロゲン、メ
チル及びトリフルオロメチルから選択される少なくとも１つの置換基で所望によ
り置換されるものから選択される少なくとも１つの置換基によって所望により置
換される、Ｃ１−Ｃ６アルキル基又は Ｒ１７及びＲ１８はそれらが結合されている窒素原子と一体となって４−ないし
７−員飽和ヘテロ環を形成する；
【００２４】 Ｒ１７’は、水素原子、又はカルボキシル又はＣ１−Ｃ６アルコキシカルボニ
ルによって所望により置換されるＣ１−Ｃ６アルキル基である； Ｒ１７’’は、前にＲ１７について定義の通りである。ただし、Ｒ１７’’は水
素原子ではない； Ｒ１９及びＲ２０はそれぞれ独立的に水素原子又はＣ１−Ｃ６アルキル基であり
、又はＲ１９及びＲ２０はそれらが結合されている窒素原子と一体となって４−
ないし７−員飽和ヘテロ環を形成する； Ｒ２１及びＲ２２はそれぞれ独立的に水素原子又はＣ１−Ｃ６アルコキシカルボ
ニルによって所望により置換されるＣ１−Ｃ６アルキル基である； ｖは、０又は１である； Ｒ２３は、水素原子又はＣ１−Ｃ６アルキル基である；そして
【００２５】 Ｒ２４は、水素原子、又はカルボキシル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ又はＣ１−Ｃ ６ アルコキシカルボニルによって所望により置換されるＣ１−Ｃ６アルキル基で
ある、化合物； 又はその薬学的に許容される塩又は溶媒和物を提供する。
【００２６】 本発明の別の側面では、一般式
【化１４】 （Ｉ’’）
【００２７】 式中、 Ｒは、基
【化１５】 である；
【００２８】 ｍは、０、１、２又は３である； それぞれのＲ１は独立的にハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシル、ヒドロキ
シル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキ
シカルボニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、−ＮＲ９ Ｒ１０、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ ６ アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルアミノ、スルフォンアミ
ド、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルフォニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１３ Ｃ（Ｏ）−（ＮＨ）ｐＲ１４、フェニル、又はカルボキシル又はＣ１−Ｃ６アル
コキシカルボニルによって所望により置換されるＣ１−Ｃ６アルキルである； ｐは、０又は１である；
【００２９】 Ｘは、酸素又は硫黄原子又はＣＨ２、ＣＨ（ＣＨ３）、ＯＣＨ２、ＣＨ２Ｏ、
ＣＨ２ＮＨ、ＮＨ又はカルボニル基であり、そしてＹは、窒素原子又はＣＨ又は
Ｃ（ＯＨ）基である。ただし、Ｘが、酸素又は硫黄原子又はＣＨ２Ｏ、ＣＨ２Ｎ
Ｈ又はＮＨ基であるとき、そのとき、Ｙは、ＣＨ基である； Ｚ１は、結合又は基（ＣＨ２）ｑであり、ここでｑは、１又は２である； Ｚ２は、結合又は基ＣＨ２である。ただし、Ｚ１及びＺ２ は両方同時には結合
ではない； Ｑは、酸素又は硫黄原子又は基ＣＨ２又はＮＨである； Ｒ２は、基
【化１６】 である；
【００３０】 ｎは、０、１又は２である； それぞれのＲ３は独立的にＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニ
ル、−ＣＨ２ＯＨ又はカルボキシル基である； Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７はそれぞれ独立的に水素原子又はＣ１−Ｃ６アルキル
基であり、又はＲ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は一体となってそれらが結合されてい
る２炭素原子を連結するＣ１−Ｃ４アルキレン鎖を表し、４−ないし７−員飽和
炭素環を形成し、又はＲ５、Ｒ６及びＲ７はそれぞれ水素原子であり、そしてＲ ４ 及びＲ８はそれらが結合されている炭素原子と一体となって５−ないし６−員
飽和炭素環を形成する；
【００３１】 Ｒ８は、水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基であり、又は前に定義のようにＲ４ に連結される； Ｒ９及びＲ１０はそれぞれ独立的に水素原子又はＣ１−Ｃ６アルキル基、又はＲ ９ 及びＲ１０はそれらが結合されている窒素原子と一体となって４−ないし７−
員飽和ヘテロ環を形成する； Ｒ１１及びＲ１２はそれぞれ独立的に水素原子又はＣ１−Ｃ６アルコキシカルボ
ニルによって所望により置換されるＣ１−Ｃ６アルキル基である； Ｒ１３は、水素原子又はＣ１−Ｃ６アルキル基である；そして Ｒ１４は、水素原子、又はカルボキシル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ又はＣ１−Ｃ６ アルコキシカルボニルによって所望により置換されるＣ１−Ｃ６アルキル基であ
る； ただし、Ｘが、酸素原子又は基ＣＨ２であり、Ｙが、ＣＨであり、Ｚ１及びＺ２ がそれぞれ基ＣＨ２であり、そしてＱが、酸素原子であるとき、そのときＲ２は
、不飽和インドリル基ではない、化合物； 又はその薬学的に許容される塩又は溶媒和物、を提供する。
【００３２】 本発明のさらなる側面では、一般式
【化１７】ｐ１１ （Ｉ’’’） 式中、 Ｒは、基
【化１８】 である；
【００３３】 ｍは、０、１、２又は３である； それぞれのＲ１は独立的にハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシル、ヒドロキ
シル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキ
シカルボニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、−ＮＲ９ Ｒ１０、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ ６ アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルアミノ、スルフォンアミ
ド、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルフォニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１３ Ｃ（Ｏ）−（ＮＨ）ｐＲ１４、フェニル、又はカルボキシル又はＣ１−Ｃ６アル
コキシカルボニルによって所望により置換されるＣ１−Ｃ６アルキルである；
【００３４】 ｐは、０又は１である； Ｑは、酸素又は硫黄原子又は基ＣＨ２又はＮＨである； Ｒ２は、基
【化１９】 である； Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７はそれぞれ独立的に水素原子又はＣ１−Ｃ６アルキル
基であり、又はＲ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は一体となってそれらが結合されてい
る２炭素原子を連結するＣ１−Ｃ４アルキレン鎖を表し、４−ないし７−員飽和
炭素環を形成し、又はＲ５、Ｒ６及びＲ７はそれぞれ水素原子であり、そしてＲ ４ 及びＲ８はそれらが結合されている炭素原子と一体となって５−ないし６−員
飽和炭素環を形成する；
【００３５】 Ｒ８は、水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基であり、又は前に定義の通りＲ４に
連結される； Ｒ９及びＲ１０はそれぞれ独立的に水素原子又はＣ１−Ｃ６アルキル基、又はＲ ９ 及びＲ１０はそれらが結合されている窒素原子と一体となって４−ないし７−
員飽和ヘテロ環を形成する； Ｒ１１及びＲ１２はそれぞれ独立的に水素原子又はＣ１−Ｃ６アルコキシカルボ
ニルによって所望により置換されるＣ１−Ｃ６アルキル基である； Ｒ１３は、水素原子又はＣ１−Ｃ６アルキル基である； Ｒ１４は、水素原子、又はカルボキシル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ又はＣ１−Ｃ６ アルコキシカルボニルによって所望により置換されるＣ１−Ｃ６アルキルである
；
【００３６】 Ｒ１５は、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルコ
キシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニルＣ１−Ｃ６アルキル又は基−
ＮＲ１７Ｒ１８、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ １７ Ｒ１８、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１８、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１８、−
ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１８、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１７’又は−ＯＲ１７’ ’ である； ｔは、０、１、２又は３である； それぞれのＲ１６は独立的にハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシル、ヒドロ
キシル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコ
キシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、−ＮＲ １９ Ｒ２０、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１ −Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルアミノ、スルフォン
アミド（−ＳＯ２ＮＨ２）、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルフォニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ ２１ Ｒ２２、−ＮＲ２３Ｃ（Ｏ）（ＮＨ）ｖＲ２４、フェニル、又はカルボキシ
ル又はＣ１−Ｃ６アルコキシカルボニルによって所望により置換されるＣ１−Ｃ ６ アルキルである；
【００３７】 Ｒ１７及びＲ１８はそれぞれ独立的に（ｉ）水素原子、（ｉｉ）窒素、酸素及
び硫黄から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含み得る、５−ないし６−
員飽和又は不飽和環であって、該環はハロゲン、メチル及びトリフルオロメチル
から選択される少なくとも１つの置換基で所望により置換されるもの、又は （ｉｉｉ）ハロゲン、トリフルオロメチル、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ６アルコキ
シカルボニル及び窒素、酸素及び硫黄から選択される少なくとも１つのヘテロ原
子を含み得る、５−ないし６−員飽和又は不飽和環であって、当該環はハロゲン
、メチル及びトリフルオロメチルから選択される少なくとも１つの置換基で所望
により置換されるものから選択される少なくとも１つの置換基によって所望によ
り置換される、Ｃ１−Ｃ６アルキル基であり、又は
【００３８】 Ｒ１７及びＲ１８はそれらが結合される窒素原子と一体となって４−ないし７
−員飽和ヘテロ環を形成する； Ｒ１７’は、水素原子、又はカルボキシル又はＣ１−Ｃ６アルコキシカルボニル
によって所望により置換されるＣ１−Ｃ６アルキル基である； Ｒ１７’’は、前にＲ１７について定義の通りである。ただし、Ｒ１７’’は水
素原子ではない； Ｒ１９及びＲ２０はそれぞれ独立的に水素原子又はＣ１−Ｃ６アルキル基、又は
Ｒ１９及びＲ２０はそれらが結合されている窒素原子と一体となって４−ないし
７−員飽和ヘテロ環を形成する；
【００３９】 Ｒ２１及びＲ２２はそれぞれ独立的に水素原子又はＣ１−Ｃ６アルコキシカル
ボニルによって所望により置換されるＣ１−Ｃ６アルキル基である； ｖは、０又は１である； Ｒ２３は、水素原子又はＣ１−Ｃ６アルキル基である；そして Ｒ２４は、水素原子、又はカルボキシル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ又はＣ１−Ｃ６ アルコキシカルボニルによって所望により置換されるＣ１−Ｃ６アルキル基であ
る、化合物； 又はその薬学的に許容される塩又は溶媒和物、を提供する。
【００４０】 整数は好ましくは０、１又は２である。 それぞれのＲ１は独立的に、ハロゲン（例えば、塩素、フッ素、臭素又はヨウ
素）、シアノ、ニトロ、カルボキシル、ヒドロキシル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキ
ル（シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシル）、Ｃ １ −Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４、アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、
ｎ−プロポキシ又はｎ−ブトキシ）、Ｃ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４、アル
コキシカルボニル（例えば、メトキシカルボニル又はエトキシカルボニル）、Ｃ １ −Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４、ハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル
）、Ｃ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４、ハロアルコキシ（例えば、トリフルオ
ロメトキシ）、−ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルアミノ（例えば、シ
クロプロピルアミノ、シクロブチルアミノ、シクロペンチルアミノ又はシクロヘ
キシルアミノ）、Ｃ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４、アルキルチオ（例えば、
メチルチオ又はエチルチオ）、Ｃ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４、アルキルカ
ルボニル（例えば、メチルカルボニル、エチルカルボニル、ｎ−プロピルカルボ
ニル、イソプロピルカルボニル、ｎ−ブチルカルボニル、ｎ−ペンチルカルボニ
ル又はｎ−ヘキシルカルボニル）、Ｃ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４、アルキ
ルカルボニルアミノ（例えば、メチルカルボニルアミノ又はエチルカルボニルア
ミノ）、スルフォンアミド、
【００４１】 Ｃ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４、アルキルスルフォニル（例えば、メチル
スルフォニル、エチルスルフォニル、ｎ−プロピルスルフォニル、イソプロピル
スルフォニル、ｎ−ブチルスルフォニル、ｎ−ペンチルスルフォニル又はｎ−ヘ
キシルスルフォニル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）−（Ｎ
Ｈ）ｐＲ１４、フェニル、又は所望によりカルボキシル又はＣ１−Ｃ６、好まし
くはＣ１−Ｃ４、アルコキシカルボニル（例えば、メトキシカルボニル又はエト
キシカルボニル）によって置換される、Ｃ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４、ア
ルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、
イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル又はｎ−ヘキシル）である。
【００４２】 最も好ましくは、それぞれのＲ１は独立的に、ハロゲン（特に塩素又はフッ素
）、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ（特にメトキシ）、Ｃ１−Ｃ６アル
キルカルボニル（特にメチルカルボニル）又はＣ１−Ｃ６アルキルカルボニルア
ミノ（特にメチルカルボニルアミノ）である。 好ましくはＸは、酸素原子又はＣＨ２、ＯＣＨ２、ＣＨ２Ｏ、ＮＨ又はカルボ
ニル基である。 好ましくはＷは、窒素原子又はＣＨ基である。
【００４３】 Ｘ−Ｙの好ましい組み合わせは、Ｏ−ＣＨ、ＯＣＨ２−ＣＨ、ＮＨ−ＣＨ、Ｃ
Ｈ２Ｏ−ＣＨ、ＣＨ２−Ｎ、Ｃ（Ｏ）−Ｎ及びＣＨ２−ＣＨを含む。 Ｙ、Ｚ１及びＺ２の好ましい組み合わせは：
【表１】 を含む。
【００４４】 Ｑは好ましくは、酸素原子である。 それぞれのＲ３は独立的に、Ｃ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４、アルキル（
例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチ
ル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル又はｎ−ヘキシル）、Ｃ１−Ｃ６、好まし
くはＣ１−Ｃ４、アルコキシカルボニル（例えば、メトキシカルボニル又はエト
キシカルボニル）、−ＣＨ２ＯＨ又はカルボキシル基である。Ｒ３は、メチル、
メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、−ＣＨ２ＯＨ又はカルボキシル基で
あるのが好ましい。
【００４５】 Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７はそれぞれ独立的に水素原子又はＣ１−Ｃ６、好ま
しくはＣ１−Ｃ４、アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプ
ロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル又はｎ−ヘ
キシル）であり、又はＲ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は一体となってそれらが結合さ
れている２炭素原子を連結するＣ１−Ｃ４アルキレン鎖を表し、４−ないし７−
員飽和炭素環（例えば、シクロヘキシル又は好ましくはシクロペンチル）を形成
し、又はＲ５、Ｒ６及びＲ７はそれぞれ水素原子であり、そしてＲ４及びＲ８は
それらが結合されている炭素原子と一体となって５−ないし６−員飽和炭素環（
好ましくはシクロペンチル）を形成する。
【００４６】 Ｒ８は、水素原子、Ｃ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４、アルキル基（例えば
、 メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、
ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル又はｎ−ヘキシル）であり、又は前に定義のよ
うにＲ４に連結される。
【００４７】 Ｒ９及びＲ１０それぞれ独立的に水素原子又はＣ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−
Ｃ４、アルキル基（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ
−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル又はｎ−ヘキシル）で
あり、又はＲ９及びＲ１０はそれらが結合されている窒素原子と一体となって４
−ないし７−員飽和ヘテロ環（好ましくはピロリジニル又はピペリジニル）を形
成する。
【００４８】 Ｒ１１及びＲ１２はそれぞれ独立的に水素原子又はＣ１−Ｃ６、好ましくはＣ １ −Ｃ４、アルコキシカルボニル置換基によって所望により置換されるＣ１−Ｃ ６ 、好ましくはＣ１−Ｃ４、アルキル基（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピ
ル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル
又はｎ−ヘキシル）である。
【００４９】 Ｒ１３は、水素原子又はＣ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４、アルキル基（例
えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル
、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル又はｎ−ヘキシル）である。
【００５０】 Ｒ１４は、水素原子、又はカルボキシル、Ｃ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４ 、アルコキシ又はＣ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４、アルコキシカルボニルに
よって所望により置換されるＣ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４、アルキル基（
例えば、 メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブ
チル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル又はｎ−ヘキシル）である。
【００５１】 Ｒ１５は、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４、アルキルカル
ボニル（例えば、メチルカルボニル、エチルカルボニル、ｎ−プロピルカルボニ
ル、イソプロピルカルボニル、ｎ−ブチルカルボニル、ｎ−ペンチルカルボニル
又はｎ−ヘキシルカルボニル）、Ｃ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４、アルコキ
シカルボニル（例えば、メトキシカルボニル又はエトキシカルボニル）、Ｃ１−
Ｃ６アルコキシカルボニルＣ１−Ｃ６アルキル、好ましくはＣ１−Ｃ４アルコキ
シカルボニルＣ１−Ｃ４アルキル（例えば、メトキシカルボニルメチル又はメト
キシカルボニルエチル）、又は基−ＮＲ１７Ｒ１８、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３、−Ｎ
ＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１８、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１８ 、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１８、−ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１８、−ＮＨＣ
（Ｏ）ＯＲ１７’又は−ＯＲ１７’’である。
【００５２】 Ｒ１５は、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ（特にメトキシ）、Ｃ１−Ｃ４アルキルカル
ボニル（特にメチルカルボニル又はエチルカルボニル）、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ
カルボニルＣ１−Ｃ４アルキル（特にメトキシカルボニルメチル又はメトキシカ
ルボニルエチル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１８、−ＮＨ
ＳＯ２ＣＨ３又は−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１８であるのが好ましい。 それぞれのＲ１６は独立的に、ハロゲン（例えば、塩素、フッ素、臭素又はヨ
ウ素）、シアノ、ニトロ、カルボキシル、ヒドロキシル、Ｃ３−Ｃ６シクロアル
キル（シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシル）、
Ｃ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４、アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ
、ｎ−プロポキシ又はｎ−ブトキシ）、Ｃ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４、ア
ルコキシカルボニル（例えば、メトキシカルボニル又はエトキシカルボニル）、
Ｃ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４、ハロアルキル（例えば、トリフルオロメチ
ル）、Ｃ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４、ハロアルコキシ（例えば、トリフル
オロメトキシ）、−ＮＲ１９Ｒ２０、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルアミノ（例えば
、シクロプロピルアミノ、シクロブチルアミノ、シクロペンチルアミノ又はシク
ロヘキシルアミノ）、Ｃ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４、アルキルチオ（例え
ば、メチルチオ又はエチルチオ）、Ｃ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４、アルキ
ルカルボニル（例えば、メチルカルボニル、エチルカルボニル、ｎ−プロピルカ
ルボニル、イソプロピルカルボニル、ｎ−ブチルカルボニル、ｎ−ペンチルカル
ボニル又はｎ−ヘキシルカルボニル）、Ｃ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４、ア
ルキルカルボニルアミノ（例えば、メチルカルボニルアミノ又はエチルカルボニ
ルアミノ）、スルフォンアミド、Ｃ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４、アルキル
スルフォニル（例えば、 メチルスルフォニル、エチルスルフォニル、ｎ−プロ
ピルスルフォニル、イソプロピルスルフォニル、ｎ−ブチルスルフォニル、ｎ−
ペンチルスルフォニル又はｎ−ヘキシルスルフォニル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２１Ｒ ２２ 、−ＮＲ２３Ｃ（Ｏ）−（ＮＨ）ｖＲ２４、フェニル、又はカルボキシル又
はＣ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４、アルコキシカルボニル（例えば、メトキ
シカルボニル又はエトキシカルボニル）によって所望により置換されるＣ１−Ｃ ６ 、好ましくはＣ１−Ｃ４、アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル
、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル又
はｎ−ヘキシル）である。
【００５３】 好ましくは、それぞれのＲ１６は独立的に、ハロゲン（特に塩素又はフッ素）
、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ（特にメトキシ）、Ｃ１−Ｃ４ アルコキシカルボニル（特にメトキシカルボニル）、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル（
特にトリフルオロメチル）、Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボニル（特にメチルカルボ
ニル）、フェニル又はＣ１−Ｃ４アルキル（例えば、メチル又はｔｅｒｔ−ブチ
ル）である。
【００５４】 Ｒ１７及びＲ１８はそれぞれ独立的に（ｉ）水素原子、（ｉｉ）窒素、酸素及
び硫黄から選択される少なくとも１つのヘテロ原子（例えば、１、２又は３ヘテ
ロ原子、独立的に）を含み得る５−ないし６−員飽和又は不飽和環（例えば、シ
クロペンチル、シクロヘキシル、ピロリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピラジ
ニル、ピリダジニル、ピリミジニル、チエニル又はフラニル）であって、当該環
はハロゲン（例えば、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素）、メチル及びトリフルオ
ロメチルから選択される少なくとも１つの置換基（例えば、１、２又は３置換基
、独立的に）で所望により置換されるもの、又は（ｉｉｉ）ハロゲン（例えば、
フッ素、塩素、臭素又はヨウ素）、トリフルオロメチル、カルボキシル、Ｃ１−
Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４、アルコキシカルボニル、特にメトキシカルボニル
、及び窒素、酸素及び硫黄から選択される少なくとも１つのヘテロ原子（例えば
、１、２又は３ヘテロ原子、独立的に）を含み得る５−ないし６−員飽和又は不
飽和環（例えば、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリル、イミダゾリル、
ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、チエニル又はフラニル
）であって、当該環はハロゲン（例えば、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素）、メ
チル及びトリフルオロメチルから選択される少なくとも１つの置換基（例えば、
１、２又は３置換基、独立的に）で所望により置換されるものから選択される少
なくとも１つの置換基（例えば、１、２又は３置換基、独立的に）によって所望
により置換されるＣ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４、アルキル基（例えば、メ
チル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒ
ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル又はｎ−ヘキシル）であり、又は
【００５５】 Ｒ１７及びＲ１８はそれらが結合されている窒素原子と一体となって４−ない
し７−員飽和ヘテロ環（好ましくはピロリジニル又はピペリジニル）を形成する
。 Ｒ１７’は、水素原子又はカルボキシルによって所望により置換されるＣ１−
Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４、アルキル基（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロ
ピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチ
ル又はｎ−ヘキシル）又は、より好ましくは、Ｃ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ ４ 、アルコキシカルボニル、特にメトキシカルボニルであり、
【００５６】 Ｒ１９及びＲ２０はそれぞれ独立的に水素原子又はＣ１−Ｃ６、好ましくはＣ １ −Ｃ４、アルキル基（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル
、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル又はｎ−ヘキシル
）であり、又はＲ１９及びＲ２０はそれらが結合されている窒素原子と一体とな
って４−ないし７−員飽和ヘテロ環（好ましくはピロリジニル又はピペリジニル
）を形成する。
【００５７】 Ｒ２１及びＲ２２はそれぞれ独立的に水素原子又はＣ１−Ｃ６、好ましくはＣ １ −Ｃ４、アルコキシカルボニル置換基によって所望により置換されるＣ１−Ｃ ６ 、好ましくはＣ１−Ｃ４、アルキル基（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピ
ル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル
又はｎ−ヘキシル）である。
【００５８】 Ｒ２３は、水素原子又はＣ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４、アルキル基（例
えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル
、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル又はｎ−ヘキシル）である。 Ｒ２４は、水素原子、又はＣ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４、アルコキシ又
はＣ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４、アルコキシカルボニルによって所望によ
り置換されるＣ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４、アルキル基（例えば、メチル
、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−
ブチル、ｎ−ペンチル又はｎ−ヘキシル）カルボキシルである。
【００５９】 本発明の好ましい化合物は： Ｎ−（２−｛３−［３Ｒ，Ｓ−（４−クロロ−フェノキシ）−ピロリジン−１−
イル］−２Ｒ，Ｓ−ヒドロキシ−プロポキシ｝−フェニル）−アセトアミドヒド
ロクロリド、 Ｎ−（５−クロロ−２−｛３−［３Ｒ，Ｓ−（４−クロロ−フェノキシ）−ピロ
リジン−１−イル］−２Ｒ，Ｓ−ヒドロキシ−プロポキシ｝−フェニル）−アセ
トアミドヒドロクロリド、 Ｎ−（２−｛３−［４−（３，４−ジクロロフェノキシ）−１−ピペリジニル］
−２−ヒドロキシプロポキシ｝フェニル）−アセトアミド、 １−（２−アミノフェノキシ）−３−［４−（３，４−ジクロロフェノキシ）−
１−ピペリジニル］−２−プロパノールジヒドロクロリド、
【００６０】 Ｎ−（２−｛３−［３−（３，４−ジクロロフェノキシ）−１−ピロリジニル）
−２−ヒドロキシプロポキシ｝フェニル）−アセトアミドヒドロクロリド、 ２−｛３−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２
−ヒドロキシ−プロポキシ｝−安息香酸メチルエステル、 ２−（２−｛３−［４−（３，４−ジフルオロ−フェノキシ）−ピペリジン−１
−イル］−２−ヒドロキシ−プロポキシ｝−ベンゾイルアミノ）−２−メチル−
プロピオン酸メチルエステル、 Ｎ−［２−（｛（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）＊−３−［４−（３，４−ジクロロフェノ
キシ）−１−ピペリジニル）−２−ヒドロキシシクロペンチル｝オキシ）フェニ
ル］アセトアミド、
【００６１】 Ｎ−［２−（｛（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ）＊−３−［４−（３，４−ジクロロフェノ
キシ）−１−ピペリジニル）−２−ヒドロキシシクロペンチル｝オキシ）フェニ
ル］アセトアミド、 Ｎ−［２−（｛（２，３−トランス）−３−［４−（３，４−ジクロロフェノキ
シ）−１−ピペリジニル］−２−ヒドロキシシクロヘキシル｝オキシ）フェニル
］アセトアミド、 Ｎ−（５−クロロ−２−｛３−［３−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−ピロ
リジン−１−イル］−２−ヒドロキシ−プロポキシ｝−フェニル）−アセトアミ
ド、 Ｎ−（３−アセチル−２−｛３−［３−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−ピ
ロリジン−１−イル］−２−ヒドロキシ−プロポキシ｝−５−メチル−フェニル
）−アセトアミド、
【００６２】 Ｎ−（２−｛３−［３−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−ピロリジン−１−
イル］−２−ヒドロキシ−プロポキシ｝−４−メチル−フェニル）−アセトアミ
ド、 Ｎ−（２−｛３−［３−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−ピロリジン−１−
イル］−２−ヒドロキシ−プロポキシ｝−５−フルオロ−フェニル）−アセトア
ミド、 １−［３−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−ピロリジン−１−イル］−３−
（１Ｈ−インドール−７−イルオキシ）−プロパン−２−オール、 １−（７−｛３−［３−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−ピロリジン−１−
イル］−２−ヒドロキシ−プロポキシ｝−インドール−１−イル）−エタノン、
Ｎ−（４−｛３−［３−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−ピロリジン−１−
イル］−２−ヒドロキシ−プロポキシ｝−ビフェニル−３−イル）−アセトアミ
ド、
【００６３】 Ｎ−（２−｛３−［３−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−ピロリジン−１−
イル］−２−ヒドロキシ−プロポキシ｝−４−フルオロ−フェニル）−アセトア
ミド、 Ｎ−（２−｛３−［３−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−ピロリジン−１−
イル］−２−ヒドロキシ−プロポキシ｝−５−メチル−フェニル）−アセトアミ
ド、 Ｎ−（２−｛３−［３−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−ピロリジン−１−
イル］−２−ヒドロキシ−プロポキシ｝−フェニル）−アセトアミド、 Ｎ−（５−クロロ−２−｛３−［３−（４−クロロ−フェノキシ）−ピロリジン
−１−イル］−２−ヒドロキシ−プロポキシ｝−フェニル）−アセトアミド、 Ｎ−（３−アセチル−２−｛３−［３−（４−クロロ−フェノキシ）−ピロリジ
ン−１−イル］−２−ヒドロキシ−プロポキシ｝−５−メチル−フェニル）−ア
セトアミド、
【００６４】 Ｎ−（２−｛３−［３−（４−クロロ−フェノキシ）−ピロリジン−１−イル］
−２−ヒドロキシ−プロポキシ｝−４−メチル−フェニル）−アセトアミド、 Ｎ−（２−｛３−［３−（４−クロロ−フェノキシ）−ピロリジン−１−イル］
−２−ヒドロキシ−プロポキシ｝−５−フルオロ−フェニル）−アセトアミド、
１−［３−（４−クロロ−フェノキシ）−ピロリジン−１−イル］−３−（１Ｈ
−インドール−７−イルオキシ）−プロパン−２−オール、 １−（７−｛３−［３−（４−クロロ−フェノキシ）−ピロリジン−１−イル］
−２−ヒドロキシ−プロポキシ｝−インドール−１−イル）−エタノン、 Ｎ−（４−｛３−［３−（４−クロロ−フェノキシ）−ピロリジン−１−イル］
−２−ヒドロキシ−プロポキシ｝−ビフェニル−３−イル）−アセトアミド、
【００６５】 Ｎ−（２−｛３−［３−（４−クロロ−フェノキシ）−ピロリジン−１−イル］
−２−ヒドロキシ−プロポキシ｝−４−フルオロ−フェニル）−アセトアミド、
Ｎ−（２−｛３−［３−（４−クロロ−フェノキシ）−ピロリジン−１−イル］
−２−ヒドロキシ−プロポキシ｝−５−メチル−フェニル）−アセトアミド、 Ｎ−（２−｛３−［３−（４−クロロ−フェノキシ）−ピロリジン−１−イル］
−２−ヒドロキシ−プロポキシ｝−フェニル）−アセトアミド Ｎ−（５−クロロ−２−｛３−［３−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピロリジ
ン−１−イル］−２−ヒドロキシ−プロポキシ｝−フェニル）−アセトアミド、
【００６６】 Ｎ−（３−アセチル−２−｛３−［３−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピロリ
ジン−１−イル］−２−ヒドロキシ−プロポキシ｝−５−メチル−フェニル）−
アセトアミド、 Ｎ−（２−｛３−［３−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピロリジン−１−イル
］−２−ヒドロキシ−プロポキシ｝−４−メチル−フェニル）−アセトアミド、
Ｎ−（５−フルオロ−２−｛３−［３−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピロリ
ジン−１−イル］−２−ヒドロキシ−プロポキシ｝−フェニル）−アセトアミド
、 １−［３−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピロリジン−１−イル］−３−（１
Ｈ−インドール−７−イルオキシ）−プロパン−２−オール、
【００６７】 １−（７−｛３−［３−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピロリジン−１−イル
］−２−ヒドロキシ−プロポキシ｝−インドール−１−イル）−エタノン、 Ｎ−（４−｛３−［３−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピロリジン−１−イル
］−２−ヒドロキシ−プロポキシ｝−ビフェニル−３−イル）−アセトアミド、
Ｎ−（４−フルオロ−２−｛３−［３−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピロリ
ジン−１−イル］−２−ヒドロキシ−プロポキシ｝−フェニル）−アセトアミド
、 Ｎ−（２−｛３−［３−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピロリジン−１−イル
］−２−ヒドロキシ−プロポキシ｝−５−メチル−フェニル）−アセトアミド、
【００６８】 Ｎ−（２−｛３−［３−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピロリジン−１−イル
］−２−ヒドロキシ−プロポキシ｝−フェニル）−アセトアミド、 Ｎ−（５−クロロ−２−｛３−［３−（３,４−ジフルオロ−フェノキシ）−ピ
ロリジン−１−イル］−２−ヒドロキシ−プロポキシ｝−フェニル）−アセトア
ミド、 Ｎ−（３−アセチル−２−｛３−［３−（３，４−ジフルオロ−フェノキシ）−
ピロリジン−１−イル］−２−ヒドロキシ−プロポキシ｝−５−メチル−フェニ
ル）−アセトアミド、
【００６９】 Ｎ−（２−｛３−［３−（３，４−ジフルオロ−フェノキシ）−ピロリジン−１
−イル］−２−ヒドロキシ−プロポキシ｝−４−メチル−フェニル）−アセトア
ミド、 Ｎ−（２−｛３−［３−（３，４−ジフルオロ−フェノキシ）−ピロリジン−１
−イル］−２−ヒドロキシ−プロポキシ｝−５−フルオロ−フェニル）−アセト
アミド、 １−［３−（３，４−ジフルオロ−フェノキシ）−ピロリジン−１−イル］−３
−（１Ｈ−インドール−７−イルオキシ）−プロパン−２−オール、 １−（７−｛３−［３−（３，４−ジフルオロ−フェノキシ）−ピロリジン−１
−イル］−２−ヒドロキシ−プロポキシ｝−インドール−１−イル）−エタノン
、
【００７０】 Ｎ−（４−｛３−［３−（３，４−ジフルオロ−フェノキシ）−ピロリジン−１
−イル］−２−ヒドロキシ−プロポキシ｝−ビフェニル−３−イル）−アセトア
ミド、 Ｎ−（２−｛３−［３−（３，４−ジフルオロ−フェノキシ）−ピロリジン−１
−イル］−２−ヒドロキシ−プロポキシ｝−４−フルオロ−フェニル）−アセト
アミド、 Ｎ−（２−｛３−［３−（３，４−ジフルオロ−フェノキシ）−ピロリジン−１
−イル］−２−ヒドロキシ−プロポキシ｝−５−メチル−フェニル）−アセトア
ミド、 Ｎ−（２−｛３−［３−（３，４−ジフルオロ−フェノキシ）−ピロリジン−１
−イル］−２−ヒドロキシ−プロポキシ｝−フェニル）−アセトアミド、
【００７１】 Ｎ−（５−クロロ−２−｛３−［４−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−ピペ
リジン−１−イル］−２−ヒドロキシ−プロポキシ｝−フェニル）−アセトアミ
ド、 Ｎ−（３−アセチル−２−｛３−［４−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−ピ
ペリジン−１−イル］−２−ヒドロキシ−プロポキシ｝−５−メチル−フェニル
）−アセトアミド、 Ｎ−（２−｛３−［４−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−
イル］−２−ヒドロキシ−プロポキシ｝−４−メチル−フェニル）−アセトアミ
ド、 Ｎ−（２−｛３−［４−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−
イル］−２−ヒドロキシ−プロポキシ｝−５−フルオロ−フェニル）−アセトア
ミド、
【００７２】 １−（７−｛３−［４−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−
イル］−２−ヒドロキシ−プロポキシ｝−インドール−１−イル）−エタノン、
Ｎ−（４−｛３−［４−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−
イル］−２−ヒドロキシ−プロポキシ｝−ビフェニル−３−イル）−アセトアミ
ド、 Ｎ−（２−｛３−［４−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−
イル］−２−ヒドロキシ−プロポキシ｝−４−フルオロ−フェニル）−アセトア
ミド、 Ｎ−（２−｛３−［４−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−
イル］−２−ヒドロキシ−プロポキシ｝−５−メチル−フェニル）−アセトアミ
ド、
【００７３】 Ｎ−（２−｛３−［４−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−
イル］−２−ヒドロキシ−プロポキシ｝−フェニル）−アセトアミド、 Ｎ−（５−クロロ−２−｛３−［４−（４−クロロ−フェノキシ）−ピペリジン
−１−イル］−２−ヒドロキシ−プロポキシ｝−フェニル）−アセトアミド、 Ｎ−（３−アセチル−２−｛３−［４−（４−クロロ−フェノキシ）−ピペリジ
ン−１−イル］−２−ヒドロキシ−プロポキシ｝−５−メチル−フェニル）−ア
セトアミド、 Ｎ−（２−｛３−［４−（４−クロロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］
−２−ヒドロキシ−プロポキシ｝−４−メチル−フェニル）−アセトアミド、 Ｎ−（２−｛３−［４−（４−クロロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］
−２−ヒドロキシ−プロポキシ｝−５−フルオロ−フェニル）−アセトアミド、
【００７４】 １−（７−｛３−［４−（４−クロロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］
−２−ヒドロキシ−プロポキシ｝−インドール−１−イル）−エタノン、 Ｎ−（４−｛３−［４−（４−クロロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］
−２−ヒドロキシ−プロポキシ｝−ビフェニル−３−イル）−アセトアミド、 Ｎ−（２−｛３−［４−（４−クロロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］
−２−ヒドロキシ−プロポキシ｝−４−フルオロ−フェニル）−アセトアミド、
Ｎ−（２−｛３−［４−（４−クロロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］
−２−ヒドロキシ−プロポキシ｝−５−メチル−フェニル）−アセトアミド、 Ｎ−（２−｛３−［４−（４−クロロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］
−２−ヒドロキシ−プロポキシ｝−フェニル）−アセトアミド、
【００７５】 Ｎ−｛５−クロロ−２−［３−（８−クロロ−１，３，４，５−テトラヒドロ−
ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル）−２−ヒドロキシ−プロポキシ］
−フェニル｝−アセトアミド、 Ｎ−｛３−アセチル−２−［３−（８−クロロ−１，３，４，５−テトラヒドロ
−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル）−２−ヒドロキシ−プロポキシ
］−５−メチル−フェニル｝−アセトアミド、 Ｎ−｛２−［３−（８−クロロ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ピリド［４，
３−ｂ］インドール−２−イル）−２−ヒドロキシ−プロポキシ］−４−メチル
−フェニル｝−アセトアミド、
【００７６】 Ｎ−｛２−［３−（８−クロロ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ピリド［４，
３−ｂ］インドール−２−イル）−２−ヒドロキシ−プロポキシ］−５−フルオ
ロ−フェニル｝−アセトアミド、 １−（８−クロロ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］イン
ドール−２−イル）−３−（１Ｈ−インドール−７−イルオキシ）−プロパン−
２−オール、 １−｛７−［３−（８−クロロ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ピリド［４，
３−ｂ］インドール−２−イル）−２−ヒドロキシ−プロポキシ］−インドール
−１−イル｝−エタノン、
【００７７】 Ｎ−｛４−［３−（８−クロロ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ピリド［４，
３−ｂ］インドール−２−イル）−２−ヒドロキシ−プロポキシ］−ビフェニル
−３−イル｝−アセトアミド、 Ｎ−｛２−［３−（８−クロロ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ピリド［４，
３−ｂ］インドール−２−イル）−２−ヒドロキシ−プロポキシ］−４−フルオ
ロ−フェニル｝−アセトアミド、 Ｎ−｛２−［３−（８−クロロ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ピリド［４，
３−ｂ］インドール−２−イル）−２−ヒドロキシ−プロポキシ］−５−メチル
−フェニル｝−アセトアミド、 Ｎ−｛２−［３−（８−クロロ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ピリド［４，
３−ｂ］インドール−２−イル）−２−ヒドロキシ−プロポキシ］−フェニル｝
−アセトアミド、
【００７８】 Ｎ−｛５−クロロ−２−［３−（８−フルオロ−１，３，４，５−テトラヒドロ
−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル）−２−ヒドロキシ−プロポキシ
］−フェニル｝−アセトアミド、 Ｎ−｛３−アセチル−２−［３−（８−フルオロ−１，３，４，５−テトラヒド
ロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル）−２−ヒドロキシ−プロポキ
シ］−５−メチル−フェニル｝−アセトアミド、 Ｎ−｛２−［３−（８−フルオロ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ピリド［４
，３−ｂ］インドール−２−イル）−２−ヒドロキシ−プロポキシ］−４−メチ
ル−フェニル｝−アセトアミド、
【００７９】 Ｎ−｛５−フルオロ−２−［３−（８−フルオロ−１，３，４，５−テトラヒド
ロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル）−２−ヒドロキシ−プロポキ
シ］−フェニル｝−アセトアミド、 １−（８−フルオロ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］イ
ンドール−２−イル）−３−（１Ｈ−インドール−７−イルオキシ）−プロパン
−２−オール、 １−｛７−［３−（８−フルオロ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ピリド［４
，３−ｂ］インドール−２−イル）−２−ヒドロキシ−プロポキシ］−インドー
ル−１−イル｝−エタノン、
【００８０】 Ｎ−｛４−［３−（８−フルオロ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ピリド［４
，３−ｂ］インドール−２−イル）−２−ヒドロキシ−プロポキシ］−ビフェニ
ル−３−イル｝−アセトアミド、 Ｎ−｛４−フルオロ−２−［３−（８−フルオロ−１，３，４，５−テトラヒド
ロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル）−２−ヒドロキシ−プロポキ
シ］−フェニル｝−アセトアミド、 Ｎ−｛２−［３−（８−フルオロ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ピリド［４
，３−ｂ］インドール−２−イル）−２−ヒドロキシ−プロポキシ］−５−メチ
ル−フェニル｝−アセトアミド、 Ｎ−｛２−［３−（８−フルオロ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ピリド［４
，３−ｂ］インドール−２−イル）−２−ヒドロキシ−プロポキシ］−フェニル
｝−アセトアミド、
【００８１】 Ｎ−（２−｛３−［４−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−
イル］−２−ヒドロキシ−プロポキシ｝−フェニル）−アセトアミド、 ３−（２−｛３−［４−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−
イル］−２−ヒドロキシ−プロポキシ｝−フェニル）−プロピオン酸メチルエス
テル、 １−［４−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−３−
（２，６−ジメトキシ−フェノキシ）−プロパン−２−オール、 １−［４−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−３−
（２−メトキシ−フェノキシ）−プロパン−２−オール、 ２−｛３−［４−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］
−２−ヒドロキシ−プロポキシ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド、 １−（２−｛３−［４−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−
イル］−２−ヒドロキシ−プロポキシ｝−フェニル）−プロパン−１−オン、 １−（２−｛３−［４−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−
イル］−２−ヒドロキシ−プロポキシ｝−フェニル）−エタノン、
【００８２】 ３−（２−｛３−［３−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピロリジン−１−イル
］−２−ヒドロキシ−プロポキシ｝−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル
， １−（２，６−ジメトキシ−フェノキシ）−３−［３−（４−フルオロ−フェノ
キシ）−ピロリジン−１−イル］−プロパン−２−オール、 １−［３−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピロリジン−１−イル］−３−（２
−メトキシ−フェノキシ）−プロパン−２−オール、 （２−｛３−［３−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピロリジン−１−イル］−
２−ヒドロキシ−プロポキシ｝−ベンゾイルアミノ）−酢酸メチルエステル、 （２−｛３−［３−（４−クロロ−フェノキシメチル）−ピペリジン−１−イル
］−２−ヒドロキシ−プロポキシ｝−ベンゾイルアミノ）−酢酸メチルエステル
、
【００８３】 ２−（２−｛３−［３−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピロリジン−１−イル
］−２−ヒドロキシ−プロポキシ｝−ベンゾイルアミノ）−２−メチル−プロピ
オン酸メチルエステル、 ２−｛３−［３−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピロリジン−１−イル］−２
−ヒドロキシ−プロポキシ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド、 １−（２−｛３−［３−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピロリジン−１−イル
］−２−ヒドロキシ−プロポキシ｝−６−メトキシ−フェニル）−エタノン、 １−（２−｛３−［３−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピロリジン−１−イル
］−２−ヒドロキシ−プロポキシ｝−フェニル）−プロパン−１−オン、 １−（２−｛３−［３−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピロリジン−１−イル
］−２−ヒドロキシ−プロポキシ｝−フェニル）−エタノン、 Ｎ−［２−（３−｛［１−（３，４−ジクロロベンジル）−４−ピペリジニル］
アミノ｝−２−ヒドロキシプロポキシ）−４−メチルフェニル］アセトアミド、
【００８４】 ３−（２−｛３−［３−（３，４−ジフルオロ−フェノキシ）−ピロリジン−１
−イル］−２−ヒドロキシ−プロポキシ｝−フェニル）−プロピオン酸メチルエ
ステル、 １−［３−（３，４−ジフルオロ−フェノキシ）−ピロリジン−１−イル］−３
−（２−メトキシ−フェノキシ）−プロパン−２−オール、 （２−｛３−［３−（３，４−ジフルオロ−フェノキシ）−ピロリジン−１−イ
ル］−２−ヒドロキシ−プロポキシ｝−ベンゾイルアミノ）−酢酸メチルエステ
ル、 ２−｛３−［３−（３，４−ジフルオロ−フェノキシ）−ピロリジン−１−イル
］−２−ヒドロキシ−プロポキシ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド、 １−（２−｛３−［３−（３，４−ジフルオロ−フェノキシ）−ピロリジン−１
−イル］−２−ヒドロキシ−プロポキシ｝−６−メトキシ−フェニル）−エタノ
ン、
【００８５】 １−（２−｛３−［３−（３，４−ジフルオロ−フェノキシ）−ピロリジン−１
−イル］−２−ヒドロキシ−プロポキシ｝−フェニル）−プロパン−１−オン、
１−（２−｛３−［３−（３，４−ジフルオロ−フェノキシ）−ピロリジン−１
−イル］−２−ヒドロキシ−プロポキシ｝−フェニル）−エタノン、 Ｎ−（２−｛３−［４−（３，４−ジクロロアニリノ）−１−ピペリジニル］−
２−ヒドロキシプロポキシ｝フェニル）アセトアミド、 ３−（２−｛３−［３−（４−クロロ−フェノキシ）−ピロリジン−１−イル］
−２−ヒドロキシ−プロポキシ｝−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル、
１−［３−（４−クロロ−フェノキシ）−ピロリジン−１−イル］−３−（２，
６−ジメトキシ−フェノキシ）−プロパン−２−オール、 １−［３−（４−クロロ−フェノキシ）−ピロリジン−１−イル］−３−（２−
メトキシ−フェノキシ）−プロパン−２−オール、
【００８６】 （２−｛３−［３−（４−クロロ−フェノキシ）−ピロリジン−１−イル］−２
−ヒドロキシ−プロポキシ｝−ベンゾイルアミノ）−酢酸、メチルエステル、 ２−（２−｛３−［３−（４−クロロ−フェノキシ）−ピロリジン−１−イル］
−２−ヒドロキシ−プロポキシ｝−ベンゾイルアミノ）−２−メチル−プロピオ
ン酸メチルエステル、 ２−｛３−［３−（４−クロロ−フェノキシ）−ピロリジン−１−イル］−２−
ヒドロキシ−プロポキシ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド、 １−（２−｛３−［３−（４−クロロ−フェノキシ）−ピロリジン−１−イル］
−２−ヒドロキシ−プロポキシ｝−６−メトキシ−フェニル）−エタノン、 １−（２−｛３−［３−（４−クロロ−フェノキシ）−ピロリジン−１−イル］
−２−ヒドロキシ−プロポキシ｝−フェニル）−プロパン−１−オン、 １−（２−｛３−［３−（４−クロロ−フェノキシ）−ピロリジン−１−イル］
−２−ヒドロキシ−プロポキシ｝−フェニル）−エタノン、
【００８７】 Ｎ−（２−｛３−［３−（４−シアノ−フェノキシ）−ピロリジン−１−イル］
−２−ヒドロキシ−プロポキシ｝−フェニル）−アセトアミド、 ３−（２−｛３−［３−（４−シアノ−フェノキシ）−ピロリジン−１−イル］
−２−ヒドロキシ−プロポキシ｝−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル、
（２−｛３−［３−（４−シアノ−フェノキシ）−ピロリジン−１−イル］−２
−ヒドロキシ−プロポキシ｝−ベンゾイルアミノ）−酢酸メチルエステル、 ２−｛３−［３−（４−シアノ−フェノキシ）−ピロリジン−１−イル］−２−
ヒドロキシ−プロポキシ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド、 ４−｛１−［２−ヒドロキシ−３−（２−プロピオニル−フェノキシ）−プロピ
ル］−ピロリジン−３−イルオキシ｝−ベンゾニトリル、 Ｎ−（２−｛２−ヒドロキシ−３−［３−（４−メトキシ−フェノキシ）−ピロ
リジン−１−イル］−プロポキシ｝−フェニル）−アセトアミド、
【００８８】 Ｎ−（４−クロロ−２−｛３−［４−（３，４−ジクロロアニリノ）−１−ピペ
リジニル］−２−ヒドロキシプロポキシ｝フェニル）アセトアミド、 ３−（２−｛３−［３−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−ピロリジン−１−
イル］−２−ヒドロキシ−プロポキシ｝−フェニル）−プロピオン酸メチルエス
テル、 １−［３−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−ピロリジン−１−イル］−３−
（２−メトキシ−フェノキシ）−プロパン−２−オール、 （２−｛３−［３−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−ピロリジン−１−イル
］−２−ヒドロキシ−プロポキシ｝−ベンゾイルアミノ）−酢酸メチルエステル
、 ２−（２−｛３−［３−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−ピロリジン−１−
イル］−２−ヒドロキシ−プロポキシ｝−ベンゾイルアミノ）−２−メチル−プ
ロピオン酸メチルエステル、 ２−｛３−［３−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−ピロリジン−１−イル］
−２−ヒドロキシ−プロポキシ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド、
【００８９】 １−（２−｛３−［３−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−ピロリジン−１−
イル］−２−ヒドロキシ−プロポキシ｝−６−メトキシ−フェニル）−エタノン
、 １−（２−｛３−［３−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−ピロリジン−１−
イル］−２−ヒドロキシ−プロポキシ｝−フェニル）−プロパン−１−オン、 １−（２−｛３−［３−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−ピロリジン−１−
イル］−２−ヒドロキシ−プロポキシ｝−フェニル）−エタノン、 Ｎ−（２−｛３−［４−（３，４−ジフルオロ−フェノキシ）−ピペリジン−１
−イル］−２−ヒドロキシ−プロポキシ｝−フェニル）−アセトアミド、 ３−（２−｛３−［４−（３，４−ジフルオロ−フェノキシ）−ピペリジン−１
−イル］−２−ヒドロキシ−プロポキシ｝−フェニル）−プロピオン酸メチルエ
ステル、
【００９０】 ２−｛３−［４−（３，４−ジフルオロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル
］−２−ヒドロキシ−プロポキシ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド、 １−（２−｛３−［４−（３，４−ジフルオロ−フェノキシ）−ピペリジン−１
−イル］−２−ヒドロキシ−プロポキシ｝−フェニル）−プロパン−１−オン、
（２−｛３−［４−（３，４−ジフルオロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イ
ル］−２−ヒドロキシ−プロポキシ｝−ベンゾイルアミノ）−酢酸メチルエステ
ル、 Ｎ−（２−｛３−［３−（３，４−ジフルオロ−フェノキシメチル）−ピペリジ
ン−１−イル］−２−ヒドロキシ−プロポキシ｝−フェニル）−アセトアミド、
Ｎ−（２−｛３−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル
］−２−ヒドロキシ−プロポキシ｝−フェニル）−アセトアミド，
【００９１】 ３−（２−｛３−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル
］−２−ヒドロキシ−プロポキシ｝−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル
、 １−（２，６−ジメトキシ−フェノキシ）−３−［４−（４−フルオロ−フェノ
キシ）−ピペリジン−１−イル］−プロパン−２−オール、 １−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−３−（２
−メトキシ−フェノキシ）−プロパン−２−オール、 １−（２−｛３−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル
］−２−ヒドロキシ−プロポキシ｝−フェニル）−エタノン、
【００９２】 ２−｛３−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２
−ヒドロキシ−プロポキシ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド、 １−（２−｛３−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル
］−２−ヒドロキシ−プロポキシ｝−フェニル）−プロパン−１−オン、 （２−｛３−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−
２−ヒドロキシ−プロポキシ｝−ベンゾイルアミノ）−酢酸メチルエステル、 Ｎ−（２−｛３−［３−（４−フルオロ−フェノキシメチル）−ピペリジン−１
−イル］−２−ヒドロキシ−プロポキシ｝−フェニル）−アセトアミド、 ３−（２−｛３−［３−（４−フルオロ−フェノキシメチル）−ピペリジン−１
−イル］−２−ヒドロキシ−プロポキシ｝−フェニル）−プロピオン酸メチルエ
ステル、
【００９３】 １−［３−（４−フルオロ−フェノキシメチル）−ピペリジン−１−イル］−３
−（２−メトキシ−フェノキシ）−プロパン−２−オール、 １−（２−｛３−［３−（４−フルオロ−フェノキシメチル）−ピペリジン−１
−イル］−２−ヒドロキシ−プロポキシ｝−フェニル）−エタノン、 ２−（２−｛３−［３−（４−フルオロ−フェノキシメチル）−ピペリジン−１
−イル］−２−ヒドロキシ−プロポキシ｝−ベンゾイルアミノ）−２−メチル−
プロピオン酸メチルエステル、 ２−｛３−［３−（４−フルオロ−フェノキシメチル）−ピペリジン−１−イル
］−２−ヒドロキシ−プロポキシ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド、 １−（２−｛３−［３−（４−フルオロ−フェノキシメチル）−ピペリジン−１
−イル］−２−ヒドロキシ−プロポキシ｝−６−メトキシ−フェニル）−エタノ
ン、 Ｎ−（２−｛３−［４−（４−アセチルアミノ−フェノキシ）−ピペリジン−１
−イル］−２−ヒドロキシ−プロポキシ｝−フェニル）−アセトアミド、
【００９４】 Ｎ−（４−｛１−［３−（２−アセチル−フェノキシ）−２−ヒドロキシ−プロ
ピル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−フェニル）−アセトアミド、 Ｎ−（４−シアノ−２−｛３−［４−（３，４−ジクロロアニリノ）−１−ピペ
リジニル］−２−ヒドロキシプロポキシ｝フェニル）アセトアミド、 ３−（２−｛３−［４−（４−クロロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］
−２−ヒドロキシ−プロポキシ｝−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル、
１−［４−（４−クロロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−３−（２−
メトキシ−フェノキシ）−プロパン−２−オール、 １−（２−｛３−［４−（４−クロロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］
−２−ヒドロキシ−プロポキシ｝−フェニル）−エタノン、 ２−（２−｛３−［４−（４−クロロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］
−２−ヒドロキシ−プロポキシ｝−ベンゾイルアミノ）−２−メチル−プロピオ
ン酸メチルエステル、
【００９５】 ２−｛３−［４−（４−クロロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−
ヒドロキシ−プロポキシ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド、 １−（２−｛３−［４−（４−クロロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］
−２−ヒドロキシ−プロポキシ｝−６−メトキシ−フェニル）−エタノン、 １−（２−｛３−［４−（４−クロロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］
−２−ヒドロキシ−プロポキシ｝−フェニル）−プロパン−１−オン、 （２−｛３−［４−（４−クロロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２
−ヒドロキシ−プロポキシ｝−ベンゾイルアミノ）−酢酸メチルエステル、 Ｎ−（２−｛３−［３−（４−クロロ−フェノキシメチル）−ピペリジン−１−
イル］−２−ヒドロキシ−プロポキシ｝−フェニル）−アセトアミド、 ３−（２−｛３−［３−（４−クロロ−フェノキシメチル）−ピペリジン−１−
イル］−２−ヒドロキシ−プロポキシ｝−フェニル）−プロピオン酸メチルエス
テル、
【００９６】 １−（２−｛３−［３−（４−クロロ−フェノキシメチル）−ピペリジン−１−
イル］−２−ヒドロキシ−プロポキシ｝−フェニル）−エタノン、 ２−｛３−［３−（４−クロロ−フェノキシメチル）−ピペリジン−１−イル］
−２−ヒドロキシ−プロポキシ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド、 １−（２−｛３−［３−（４−クロロ−フェノキシメチル）−ピペリジン−１−
イル］−２−ヒドロキシ−プロポキシ｝−フェニル）−プロパン−１−オン、 Ｎ−［２−（｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［４−（３，４−ジクロロフェノキシ）−
１−ピペリジニル］−１−ヒドロキシシクロペンチル｝メトキシ）フェニル］ア
セトアミド、 メチル（２Ｓ，４Ｒ）−１−｛３−［２−（アセチルアミノ）フェノキシ］−２
−ヒドロキシプロピル｝−４−［（４−クロロベンジル）オキシ］−２−ピロリ
ジンカルボキシレートヒドロクロロリド、
【００９７】 Ｎ−（２−｛３−［４−（３，４−ジクロロアニリノ）−１−ピペリジニル］−
２−ヒドロキシプロポキシ｝−４−メチルフェニル）アセトアミド、 Ｎ−（２−｛３−［４−（４−クロロアニリノ）−１−ピペリジニル］−２−ヒ
ドロキシプロポキシ｝フェニル）アセトアミド、 Ｎ−（４−クロロ−２−｛３−［４−（４−クロロアニリノ）−１−ピペリジニ
ル］−２−ヒドロキシプロポキシ｝フェニル）アセトアミド、 Ｎ−（２−｛３−［４−（４−クロロアニリノ）−１−ピペリジニル］−２−ヒ
ドロキシプロポキシ｝−４−シアノフェニル）アセトアミド、 Ｎ−（２−｛３−［４−（４−クロロアニリノ）−１−ピペリジニル］−２−ヒ
ドロキシプロポキシ｝−４−メチルフェニル）アセトアミド、 Ｎ−（５−クロロ−２−｛３−［４−（４−フルオロアニリノ）−１−ピペリジ
ニル］−２−ヒドロキシプロポキシ｝フェニル）アセトアミド、 Ｎ−（５−クロロ−２−｛３−［４−（３，４−ジフルオロアニリノ）−１−ピ
ペリジニル］−２−ヒドロキシプロポキシ｝フェニル）アセトアミド、
【００９８】 Ｎ−（５−シアノ−２−｛３−［４−（４−フルオロアニリノ）−１−ピペリジ
ニル］−２−ヒドロキシプロポキシ｝フェニル）アセトアミド、 Ｎ−（５−シアノ−２−｛３−［４−（３，４−ジフルオロアニリノ）−１−ピ
ペリジニル］−２−ヒドロキシプロポキシ｝フェニル）アセトアミド、 Ｎ−（２−｛３−［４−（４−フルオロアニリノ）−１−ピペリジニル］−２−
ヒドロキシプロポキシ｝−４−メチルフェニル）アセトアミド、 Ｎ−（２−｛３−［４−（３，４−ジフルオロアニリノ）−１−ピペリジニル］
−２−ヒドロキシプロポキシ｝−４−メチルフェニル）アセトアミド、 Ｎ−（２−｛３−［３（Ｓ）−（４−クロロ−フェノキシ）−ピロリジン−１−
イル］−２−（Ｒ）−ヒドロキシ−プロポキシ−フェニル）アセトアミド、 Ｎ−（２−｛３−［３Ｓ−（４−クロロ−フェノキシ）−ピロリジン−１−イル
］−２Ｓ−ヒドロキシ−プロポキシ｝−フェニル）−アセトアミド ヒドロクロ
リド、
【００９９】 Ｎ−（２−｛３−［３（Ｒ）−（４−クロロ−フェノキシ）−ピロリジン−１−
イル］−２−（Ｓ）−ヒドロキシ−プロポキシ−フェニル）アセトアミド、 Ｎ−［５−クロロ−２−（｛（２Ｓ）−３−［（３Ｓ）−３−（４−クロロ−フ
ェノキシ）ピロリジニル］−２−ヒドロキシプロピル｝オキシ）フェニル］アセ
トアミド、 Ｎ−［５−クロロ−２−（｛（２Ｒ）−３−［（３Ｒ）−３−（４−クロロ−フ
ェノキシ）ピロリジニル］−２−ヒドロキシプロピル｝オキシ）フェニル］アセ
トアミド、 Ｎ−［５−クロロ−２−（｛（２Ｓ）−３−［（３Ｒ）−３−（４−クロロ−フ
ェノキシ）ピロリジニル］−２−ヒドロキシプロピル｝オキシ）フェニル］アセ
トアミド、
【０１００】 Ｎ−［５−クロロ−２−（｛（２Ｒ）−３−［（３Ｓ）−３−（４−クロロ−フ
ェノキシ）ピロリジニル］−２−ヒドロキシプロピル｝オキシ）フェニル］アセ
トアミド、 Ｎ−（２−｛３−［３−（４−クロロ−フェノキシ）−ピロリジン−１−イル］
−２−ヒドロキシ−プロポキシ｝−４，５−ジフルオロ−フェニル）−アセトア
ミド、 Ｎ−｛５−クロロ−２−［２−ヒドロキシ−３−（３−フェノキシ−ピロリジン
−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−アセトアミド、
【０１０１】 Ｎ−（５−クロロ−２−｛２−ヒドロキシ−３−［３−（４−ニトロ−フェノキ
シ）−ピロリジン−１−イル］−プロポキシ｝−フェニル）−アセトアミド、 Ｎ−（５−アセチル−２−｛３−［３−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−ピ
ロリジン−１−イル］−２−ヒドロキシ−プロポキシ｝−フェニル）−アセトア
ミド、 ４−アセチルアミノ−３−｛３−［３−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−ピ
ロリジン−１−イル］−２−ヒドロキシ−プロポキシ｝−安息香酸メチルエステ
ル、 Ｎ−（３−｛３−［３−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−ピロリジン−１−
イル］−２−ヒドロキシ−プロポキシ｝−ナフタレン−２−イル）−アセトアミ
ド、
【０１０２】 Ｎ−（２−｛３−［３−（４−クロロ−フェノキシ）−ピロリジン−１−イル］
−２−ヒドロキシ−プロポキシ｝−５−シアノ−フェニル）−アセトアミド、 ４−アセチルアミノ−３−｛３−［３−（４−クロロ−フェノキシ）−ピロリジ
ン−１−イル］−２−ヒドロキシ−プロポキシ｝−安息香酸メチルエステル、 Ｎ−（３−｛３−［３−（４−クロロ−フェノキシ）−ピロリジン−１−イル］
−２−ヒドロキシ−プロポキシ｝−ナフタレン−２−イル）−アセトアミド、 Ｎ−（５−シアノ−２−｛３−［４−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−ピペ
リジン−１−イル］−２−ヒドロキシ−プロポキシ｝−フェニル）−アセトアミ
ド、 Ｎ−（２−｛３−［４−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−
イル］−２−ヒドロキシ−プロポキシ｝−５−トリフルオロメチル−フェニル）
−アセトアミド、
【０１０３】 Ｎ−（５−クロロ−２−｛３−［３−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピロリジ
ン−１−イル］−２−ヒドロキシ−プロポキシ｝−フェニル）−アセトアミドト
リフルオロアセテート、 Ｎ−（５−アセチル−２−｛３−［３−（４−クロロ−フェノキシ）−ピロリジ
ン−１−イル］−２−ヒドロキシ−プロポキシ｝−フェニル）−アセトアミドト
リフルオロアセテート、 Ｎ−（２−｛３−［３−（４−クロロフェノキシ）−１−ピロリジニル］−２−
ヒドロキシプロポキシ｝フェニル）メタンスルフォンアミド、 Ｎ−（５−クロロ−２−［３−［３，４−ジクロロフェノキシ）−１−ピロジニ
ル］−２−ヒドロキシプロポキシ］−フェニル）ウレア、 １−（３−｛２−［（アミノカルボニル）アミノ］フェノキシ｝−２−ヒドロキ
シプロピル）−３−（４−クロロフェノキシ）ピロリジニウム２，２，２−トリ
フルオロアセテート、
【０１０４】 １−（３−｛２−［（アミノカルボニル）アミノ］フェノキシ｝−２−ヒドロキ
シプロピル）−３−（３，４−ジクロロフェノキシ）ピロリジニウム２，２，２
−トリフルオロアセテート、 １−（３−｛２−［（アミノカルボニル）アミノ］−４−クロロフェノキシ｝−
２−ヒドロキシプロピル）−３−（４−クロロフェノキシ）ピロリジニウム２，
２，２−トリフルオロアセテート、 Ｎ−（２−｛３−［３−（４−クロロフェノキシ）−１−ピロリジニル］−２−
ヒドロキシプロポキシ｝フェニル）−Ｎ’−エチルウレアヒドロクロリド、 Ｎ−（２−｛３−［３−（４−クロロフェノキシ）−１−ピロリジニル］−２−
ヒドロキシプロポキシ｝フェニル）−Ｎ’−メチルウレアヒドロクロリド、 （２Ｓ，４Ｓ）−１−｛３−［２−（アセチルアミノ）フェノキシ］−２−ヒド
ロキシプロピル｝−４−（４−クロロフェノキシ）−２−ピロリジンカルボン酸
；トリフルオロ酢酸との化合物
【０１０５】 エチル（２Ｓ，４Ｓ）−１−｛３−［２−（アセチルアミノ）フェノキシ］−２
−ヒドロキシプロピル｝−４−（３，４−ジクロロフェノキシ）−２−ピロリジ
ンカルボキシレート；トリフルオロ酢酸塩、 Ｎ−［２−（｛（２Ｓ）−３−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−（４−クロロフェノキシ
）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジニル］−２−ヒドロキシプロピル｝オキ
シ）フェニル］アセトアミド；トリフルオロ酢酸塩、 Ｎ−［２−（｛（２Ｒ）−３−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−（４−クロロフェノキシ
）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジニル］−２−ヒドロキシプロピル｝オキ
シ）フェニル］アセトアミド；トリフルオロ酢酸塩、 Ｎ−（２−｛３−［３−（４−クロロフェノキシ）−１−ピロリジニル］−２−
ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ｝フェニル）アセトアミドヒドロクロリド、
Ｎ−（２−｛（１Ｓ＊，２Ｒ＊，３Ｓ＊）−３−［３−（４−クロロ−フェノキ
シ）−ピロリジン−１−イル］−２−ヒドロキシ−シクロシクロペンチルオキシ
｝−フェニル）−アセトアミド、
【０１０６】 Ｎ−（２−｛（１Ｒ＊，２Ｒ＊，３Ｓ＊）−３−［３−（４−クロロ−フェノキ
シ）−ピロリジン−１−イル］−２−ヒドロキシ−シクロシクロペンチルオキシ
｝−フェニル）−アセトアミド、 Ｎ−（２−｛（２Ｒ＊，３Ｒ＊）−３−［４−（３，４−ジクロロ−フェノキシ
）−ピペリジン−１−イル］−２−ヒドロキシ−ブトキシ｝−フェニル）−アセ
トアミド、 Ｎ−（２−｛（１Ｓ＊，２Ｒ＊，３Ｓ＊）−３−［４−（４−クロロ−フェノキ
シ）−ピペリジン−１−イル］−２−ヒドロキシ−シクロシクロペンチルオキシ
｝−フェニル）−アセトアミド、 Ｎ−（２−｛（２Ｒ＊，３Ｓ＊）−３−［４−（３，４−ジクロロ−フェノキシ
）−ピペリジン−１−イル］−２−ヒドロキシ−ブトキシ｝−フェニル）−アセ
トアミド、 Ｎ−（２−｛（２Ｒ＊，３Ｒ＊）−３−［３−（４−クロロ−フェノキシ）−ピ
ロリジン−１−イル］−２−ヒドロキシ−ブトキシ｝−フェニル）−アセトアミ
ド、 Ｎ−（２−｛（２Ｒ＊，３Ｓ＊）−３−［３−（４−クロロ−フェノキシ）−ピ
ロリジン−１−イル］−２−ヒドロキシ−ブトキシ｝−フェニル）−アセトアミ
ド、
【０１０７】 Ｎ−（２−｛（１Ｓ＊，２Ｒ＊，３Ｓ＊）−３−［４−（３−クロロ−フェノキ
シ）−ピペリジン−１−イル］−２−ヒドロキシ−シクロシクロペンチルオキシ
｝−フェニル）−アセトアミド、 Ｎ−［５−クロロ−２−（｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）＊−３−［４−（３，４−ジ
クロロフェノキシ）−１−ピペリジニル］−２−ヒドロキシシクロペンチル｝オ
キシ）フェニル］アセトアミド、 Ｎ−［４−フルオロ−２−（｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）＊−３−［４−（３，４−
ジクロロフェノキシ）−１−ピペリジニル］−２−ヒドロキシシクロペンチル｝
オキシ）フェニル］アセトアミド、 Ｎ−（２−｛３−［４−（３，４−ジクロロベンジル）−１−ピペラジニル］−
２−ヒドロキシプロポキシ｝−フェニル）アセトアミドジヒドロクロリド、 Ｎ−（２−｛３−［４−（３，４−ジクロロベンジル）−１−ピペラジニル］−
２−ヒドロキシプロポキシ｝−４−フルオロフェニル）アセトアミド、 Ｎ−（２−｛３−［４−（３，４−ジクロロベンジル）−２，５−ジメチル−１
−ピペラジニル］−２−ヒドロキシプロポキシ｝フェニル）アセトアミド、
【０１０８】 Ｎ−（５−クロロ−２−｛３−［４−（３，４−ジクロロベンジル）−１−ピペ
ラジニル］−２−ヒドロキシプロポキシ｝フェニル）アセトアミド、 Ｎ−（５−クロロ−２−｛３−［４−（３，４−ジクロロベンジル）−２，５−
ジメチル−１−ピペラジニル］−２−ヒドロキシプロポキシ｝フェニル）アセト
アミド、 Ｎ−（２−｛３−［４−（３，４−ジクロロベンジル）−２，５−ジメチル−１
−ピペラジニル］−２−ヒドロキシプロポキシ｝−４−メチルフェニル）アセト
アミド、 Ｎ−（２−｛３−［４−（３，４−ジクロロベンジル）−２，５−ジメチル−１
−ピペラジニル］−２−ヒドロキシプロポキシ｝−４−フルオロフェニル）アセ
トアミド、 Ｎ−（２−｛３［（Ｓ＊Ｒ＊）−４−（３，４−ジクロロベンジル）−２，５−
ジメチル−１−ピペラジニル］−２−ヒドロキシプロポキシ｝フェニル）アセト
アミド、
【０１０９】 Ｎ−（２−｛３［（Ｓ＊Ｒ＊）−４−（４−クロロベンジル）−２，５−ジメチ
ル−１−ピペラジニル］−２−ヒドロキシプロポキシ｝フェニル）アセトアミド
、 Ｎ−（５−クロロ−２−｛３−［（Ｓ＊Ｒ＊）−４−（３，４−ジクロロベンジ
ル）−２，５−ジメチルピペラジニル］−２−ヒドロキシプロポキシ｝フェニル
）アセトアミド、 Ｎ−（５−クロロ−２−｛３−［（Ｓ＊Ｒ＊）−４−（４−クロロベンジル）−
２，５−ジメチルピペラジニル］−２−ヒドロキシプロポキシ｝フェニル）アセ
トアミド、 １−（５−クロロ−２−｛３−［４−（４−クロロベンゾイル）−１−ピペラジ
ニル］−２−ヒドロキシプロポキシ｝フェニル）−１−エタノン、 Ｎ−（５−シアノ−２−｛３−［（Ｓ＊Ｒ＊）−４−（３，４−ジクロロベンジ
ル）−２，５−ジメチルピペラジニル］−２−ヒドロキシプロポキシ｝フェニル
）アセトアミド、
【０１１０】 Ｎ−（２−｛３−［（Ｓ＊Ｒ＊）−４−（４−クロロベンジル）−２，５−ジメ
チルピペラジニル］−２−ヒドロキシプロポキシ｝−５−シアノフェニル）アセ
トアミド、 Ｎ−（５−クロロ−２−｛３−［４−（４−クロロベンジル）−１−ピペラジニ
ル］−２−ヒドロキシプロポキシ｝フェニル）アセトアミド、 Ｎ−（４−クロロ−２−｛３−［４−（４−クロロベンジル）−２，５−ジメチ
ル−１−ピペラジニル］−２−ヒドロキシプロポキシ｝フェニル）アセトアミド
、 Ｎ−（２−｛３−［４−（４−クロロベンゾイル）−１−ピペラジニル］−２−
ヒドロキシプロポキシ｝−５−シアノフェニル）アセトアミド、 Ｎ−（２−｛３−［４−（４−クロロベンゾイル）−１−ピペラジニル］−２−
ヒドロキシプロポキシ｝−４−メチルフェニル）アセトアミド、 Ｎ−［５−クロロ−２−（｛（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−３−［（３Ｓ）−３−（４
−クロロフェノキシ）ピロリジニル］−２−ヒドロキシシクロペンチル｝オキシ
）フェニル］アセトアミド、
【０１１１】 Ｎ−｛２−［（２Ｓ）−（３−｛（３Ｓ）−３−［（４−クロロフェニル）オキ
シ］−１−ピロリジニル｝−２−ヒドロキシプロピル）オキシ］−４−フルオロ
フェニル｝アセトアミド、 Ｎ−［２−（｛（２Ｓ）−３−［（３Ｓ）−３−（４−クロロベンジル）ピロリ
ジニル］−２−ヒドロキシプロピル｝オキシ）フェニル］アセトアミド ヒドロ
クロリド、 Ｎ−（５−クロロ−２−｛３−［３−（４−クロロ−ベンジル）−ピロリジン−
１−イル］−２−ヒドロキシ−プロポキシ｝−フェニル）−アセトアミドトリフ
ルオロ酢酸塩、 Ｎ−（２−｛３−［３−（４−クロロフェノキシ）−１−ピロリジニル］−２−
ヒドロキシプロポキシ｝−４−メチルフェニル）−１−ピロリジンカルボキサミ
ドトリフルオロアセテート、 Ｎ−（２−｛３−［３−（４−クロロフェノキシ）−１−ピロリジニル］−２−
ヒドロキシプロポキシ｝−４−ヒドロキシフェニル）アセトアミドトリフルオロ
アセテート、
【０１１２】 Ｎ−［２−（｛（２Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロフェノキシ）−１−ピ
ペリジニル］−２−ヒドロキシプロピル｝オキシ）−４−フルオロフェニル］ア
セトアミドトリフルオロ酢酸塩、 Ｎ−（２−（３−（４−クロロ−フェノキシ）−ピロリジン−１−イル）−２−
ヒドロキシ−プロポキシ）−４，６−ジフルオロ−フェニル）−アセトアミド
ヒドロクロリド、 Ｎ−［２−（｛（２Ｓ）−３−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−（４−クロロフェノキシ
）−２−メチルピロリジニル］−２−ヒドロキシプロピル｝オキシ）−４−フル
オロフェニル］アセトアミドトリフルオロ酢酸塩、 Ｎ−［２−（｛（２Ｓ）−３−［（３Ｒ）−３−（４−クロロベンジル）ピロリ
ジニル］−２−ヒドロキシプロピル｝オキシ）フェニル］アセトアミド ヒドロ
クロリド、 Ｎ−｛２−［（２Ｒ）−（３−｛（３Ｓ）−３−［（４−クロロフェニル）オキ
シ］−１−ピロリジニル｝−２−ヒドロキシプロピル）オキシ］−４−フルオロ
フェニル｝アセトアミド、 Ｎ−［２−（｛（２Ｓ）−３−［（２Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロフェノキシ
）−２−メチルピロリジニル］−２−ヒドロキシプロピル｝オキシ）フェニル］
アセトアミドトリフルオロ酢酸塩、
【０１１３】 Ｎ−｛２−［（２Ｓ）−（３−｛（３Ｒ）−３−［（４−クロロフェニル）オキ
シ］−１−ピロリジニル｝−２−ヒドロキシプロピル）オキシ］−４−フルオロ
フェニル｝アセトアミド、 Ｎ’−（２−｛３−［３−（４−クロロフェノキシ）−１−ピロリジニル］−２
−ヒドロキシプロポキシ｝−４−メチルフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルウレアト
リフルオロアセテート、 Ｎ−（２−｛３−［３−（４−クロロアニリノ）−１−ピロリジニル］−２−ヒ
ドロキシプロポキシ｝フェニル）アセトアミド、 Ｎ−｛２−［（３−｛３−［（４−クロロフェニル）オキシ］−１−ピロリジニ
ル｝−２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝アセトアミド
ヒドロクロリド、 Ｎ−（２−｛３−［３−（４−クロロフェノキシ）−１−ピロリジニル］−２−
ヒドロキシプロポキシ｝−４−メトキシフェニル）アセトアミドヒドロクロリド
、
【０１１４】 Ｎ−（２−［３−（４−クロロ−ベンジルオキシ）−ピロリジン−１−イル］−
２−ヒドロキシ−プロポキシ）−フェニル）−アセトアミドトリフルオロ酢酸塩
、 Ｎ−（２−｛３−［３−（４−クロロ−フェノキシ）−ピロリジン−１−イル］
−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロポキシ｝−フェニル）−アセトアミド、 Ｎ−（２−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）＊−３−［（３Ｓ）−３−（３，４−ジフル
オロ−フェノキシ）−ピロリジン−１−イル］−２−ヒドロキシ−シクロシクロ
ペンチルオキシ｝−５−クロロ−フェニル）−アセトアミド（ジアステレオマー
混合物）、 Ｎ−［２−（｛（２Ｒ，３Ｓ）＊−３−［（３Ｓ）−３−（４−クロロフェノキ
シ）ピロリジニル］−２−ヒドロキシブチル｝オキシ）−４−メチルフェニル］
アセトアミド（ジアステレオマー混合物）、 Ｎ−｛２−［（３−｛４−［（３，４−ジクロロフェニル）オキシ］−１−ピペ
リジニル｝−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）オキシ］−４−フルオロフ
ェニル｝アセトアミドヒドロクロリド、
【０１１５】 Ｎ−（２−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）＊−３−［（３Ｓ）−３−（４−クロロ−フ
ェノキシ）−ピロリジン−１−イル］−２−ヒドロキシ−シクロシクロペンチル
オキシ｝−４−フルオロ−フェニル）−アセトアミド（ジアステレオマー混合物
）、 Ｎ−（５−クロロ−２−｛３−［３−（３，４−ジフルオロ−フェノキシ）−ピ
ロリジン−１−イル］−２−ヒドロキシ−プロポキシ｝−フェニル）−アセトア
ミド、 Ｎ−（５−クロロ−２−｛３−［３−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピロリジ
ン−１−イル］−２−ヒドロキシ−プロポキシ｝−フェニル）−アセトアミド、
Ｎ−（４−シアノ−２−｛３−［４−（３，４−ジクロロアニリノ）−１−ピペ
リジニル］−２−ヒドロキシプロポキシ｝フェニル）アセトアミド、 Ｎ−（４−ヒドロキシ−２−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）＊−３−［（３Ｓ）−３−
（４−クロロ−フェノキシ）−ピロリジン−１−イル］−２−ヒドロキシ−シク
ロシクロペンチルオキシ｝−フェニル）−アセトアミド（ジアステレオマー混合
物）、
【０１１６】 Ｎ−（４−ヒドロキシ−２−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−３−［（３Ｓ）−３−（
４−クロロ−フェノキシ）−ピロリジン−１−イル］−２−ヒドロキシ−シクロ
シクロペンチルオキシ｝−フェニル）−アセトアミド、 Ｎ−（４−ヒドロキシ−２−｛（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−３−［（３Ｓ）−３−（
４−クロロ−フェノキシ）−ピロリジン−１−イル］−２−ヒドロキシ−シクロ
シクロペンチルオキシ｝−フェニル）−アセトアミド、 Ｎ−［２−（｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−３−［（３Ｓ）−３−（４−クロロフェ
ノキシ）ピロリジニル］−２−ヒドロキシシクロペンチル｝オキシ）フェニル］
アセトアミド、 Ｎ−［２−（｛（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−３−［（３Ｓ）−３−（４−クロロフェ
ノキシ）ピロリジニル］−２−ヒドロキシシクロペンチル｝オキシ）フェニル］
アセトアミド、 Ｎ−［５−クロロ−２−（｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−３−［（３Ｓ）−３−（４
−クロロフェノキシ）ピロリジニル］−２−ヒドロキシシクロペンチル｝オキシ
）フェニル］アセトアミド、 Ｎ−｛５−クロロ−２−［（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）＊−３−｛［１−（４−クロ
ロベンジル）−４−ピペリジニル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル）
オキシ］フェニル｝アセトアミド（ラセミ混合物）、及び
【０１１７】 Ｎ−［２−（｛（２Ｓ）−３−［（３Ｓ）−３−（４−クロロフェノキシ）ピロ
リジニル］−２−ヒドロキシプロピル｝オキシ）−４−ヒドロキシフェニル］ア
セトアミド を含む。
【０１１８】 本発明は、上記式（Ｉ）の化合物の製造方法をさらに提供する。当該方法は：
（ａ）一般式 Ｒ−Ｈ （ＩＩ） の化合物であって、式中、Ｒは、式（Ｉ）での定義と同じ意味である、化合物を
、一般式
【化２０】 （ＩＩＩ） の化合物であって、式中、Ｑ、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は式（Ｉ
）での定義と同じ意味である、化合物と反応させること；または
【０１１９】 （ｂ）一般式
【化２１】 （ＩＶ） の化合物であって、式中、Ｒ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は式（Ｉ）での
定義と同じ意味である、化合物を、式 Ｌ１−Ｑ−Ｒ２ （Ｖ） の化合物であって、式中、Ｌ１は、水素原子又は活性化基（例えば、ＱがＣＨ２ であるときＬｉ）であり、そしてＱ及びＲ２は式（Ｉ）での定義と同じ意味であ
る、化合物と反応させること； を含み、そして所望によりその後、式（Ｉ）の化合物を式（Ｉ）のさらなる化合
物に変換し；そして、要すれば、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩又は
溶媒和物を形成させる。
【０１２０】 ある側面では、本発明は、前記の式（Ｉ’）の化合物の製造方法を提供し、当
該方法は、 （ａ）一般式 Ｒ−Ｈ （ＩＩ’） の化合物であって、式中、Ｒは、式（Ｉ’）での定義と同じ意味である、化合物
を、一般式
【化２２】 （ＩＩＩ’） の化合物であって、式中、Ｑ、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は式（Ｉ
’）での定義と同じ意味である、化合物と反応させること；又は
【０１２１】 （ｂ）一般式
【化２３】 （ＩＶ’） の化合物であって、式中、Ｒ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は式（Ｉ’）で
の定義と同じ意味である、化合物を、一般式 Ｌ１−Ｑ−Ｒ２ （Ｖ’） の化合物であって、式中、Ｌ１は、水素原子又は活性化基（例えば、ＱがＣＨ２ であるときＬｉ）そしてＱ及びＲ２は式（Ｉ’）での定義と同じ意味である、化
合物を反応させること； を含み、そして所望により、その後、式（Ｉ’）の化合物を式（Ｉ’）のさらな
る化合物に変換し；そして要すれば、式（Ｉ’）の化合物の薬学的に許容される
塩又は溶媒和物を形成させる。
【０１２２】 なおさらなる側面では、本発明は、前記の式（Ｉ’’）の製造方法提供し、当
該方法は （ａ）一般式 Ｒ−Ｈ （ＩＩ’’） の化合物であって、式中、Ｒは、式（Ｉ’’）での定義と同じ意味である、化合
物を、一般式
【化２４】 （ＩＩＩ’’） の化合物であって、式中、Ｑ、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は式（Ｉ
’’）での定義と同じ意味である、化合物と反応させること；又は
【０１２３】 （ｂ）式
【化２５】 （ＩＶ’’） の化合物であって、式中、Ｒ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は式（Ｉ’’）
での定義と同じ意味である、化合物を、一般式 Ｌ１−Ｑ−Ｒ２ （Ｖ’’） の化合物であって、式中、Ｌ１は、水素原子又は活性化基（例えば、ＱがＣＨ２ であるときＬｉ）そしてＱ及びＲ２は式（Ｉ’’）での定義と同じ意味である、
化合物と反応させること； を含み、所望によりその後、式（Ｉ’’）の化合物を式（Ｉ’’）のさらなる化
合物に変換し；そして要すれば、式（Ｉ’’）の化合物の薬学的に許容される塩
又は溶媒和物を形成させる。
【０１２４】 なおさらなる側面では、本発明は、前記（Ｉ’’’）の化合物の製造方法を提
供し、当該方法は、 （ａ）一般式 Ｒ−Ｈ （ＩＩ’’’） の化合物であって、式中、Ｒは、式（Ｉ’’’）での定義と同じ意味である化合
物を、一般式
【化２６】 （ＩＩＩ’’’） の化合物であって、式中、Ｑ、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は式（Ｉ
’’’）での定義と同じ意味である、化合物と反応させること；又は
【０１２５】 （ｂ）一般式
【化２７】 （ＩＶ’’’） の化合物であって、式中、Ｒ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は式（Ｉ’’’
）での定義と同じ意味である化合物を、一般式 Ｌ１−Ｑ−Ｒ２ （Ｖ’’’） の化合物であってＬ１は、水素原子又は活性化基（例えばＱがＣＨ２であるとき
、Ｌｉ）そしてＱ及びＲ２は式（Ｉ’’’）での定義と同じ意味である、化合物
と反応させること； を含み、そして所望によりその後、式（Ｉ’’’）の化合物を式（Ｉ’’’）の
さらなる化合物に変換すること；及び、要すれば、式（Ｉ’’’）の化合物を薬
学的に許容される塩又は溶媒和物を形成させる。
【０１２６】 本発明の方法は、通常は、溶媒、例えば、有機溶媒、例えば、アルコール（例
えば、メタノール又はエタノール）、炭化水素（例えば、トルエン）又はアセト
ニトリル中で、例えば１５℃又は前記例えば２０ないし１２０℃の範囲の温度で
実施し得る。
【０１２７】 式（ＩＩ）、（ＩＩ’）、（ＩＩ’’）、（ＩＩ’’’）、（ＩＩＩ）、（Ｉ
ＩＩ’）、（ＩＩＩ’’）、（ＩＩＩ’’’）、（ＩＶ）、（ＩＶ’）、（ＩＶ
’’）、（ＩＶ’’’）、（Ｖ）、（Ｖ’）、（Ｖ’’）及び（Ｖ’’’）の化
合物は、商業的に入手可能、文献で周知、又は既知の技術を使用して容易に製造
し得る。
【０１２８】 式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉ’’）又は（Ｉ’’’）の化合物を式（Ｉ）、（Ｉ
’）、（Ｉ’’）又は（Ｉ’’’）のさらなる化合物に、標準的処理を使用して
変換することができる。例えば、式（Ｉ）の化合物、ここでＲ１５は、−ＮＨＣ
（Ｏ）ＣＨ３である、化合物を、さらなる式（Ｉ）の化合物、ここでＲ１５は、
−ＮＨ２である、化合物に塩酸の存在下で加水分解反応によって変換することが
できる。
【０１２９】 本発明の製造方法において、出発物質又は中間体化合物中にある種の官能基、
例えば、ヒドロキシル又はアミノ基が、保護基によって保護される必要があり得
ることが当業者によって認識される。こうして、式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉ’’
）又は（Ｉ’’’）の化合物の製造は、適当なステージで１又は２以上の保護基
の除去を含み得る。
【０１３０】 官能基の保護及び脱保護は、「Protective Group in Organic Chemistry」J.W
.F.McOmie編、Plenum Press(1973)及び「Protective Groups in Organic System
s」第２版、T.W.Greene-and P.G. M. Wuts, Wiley-Interscience(1991)に記載さ
れる。
【０１３１】 前記の式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉ’’）又は（Ｉ’’’）の化合物を、その薬
学的に許容される塩又は溶媒和物、好ましくは酸付加塩、例えば、塩酸塩、臭素
酸塩、燐酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸、酒石酸塩、クエン酸塩、シュ
ウ酸塩、メタンスルフォン酸塩、又はｐ−トルエンスルフォン酸塩に変換し得る
。
【０１３２】 式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉ’’）又は（Ｉ’’’）の化合物は、立体異性体形
態で存在することができる。本発明は、式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉ’’）又は（
Ｉ’’）の化合物の構造及び光学異性体及びラセメートを含むそれらの混合物の
使用を含むことが認識される。互変体又はそれらの混合物の使用はまた、本発明
の側面を形成する。エナンチオマー的に純粋な形態が特に望まれる。
【０１３３】 式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉ’’）又は（Ｉ’’’）の化合物は、医薬としての
活性、特異、ケモカインレセプターの調節剤（特にＭＩＰ−１αケモカインレセ
プター）活性を有し、そして自己免疫性、炎症性、増殖性及び超増殖性疾患及び
自己免疫介在疾患であって移植臓器又は組織の拒絶及び後天性免疫不全症候群（
ＡＩＤＳ）を含むものの処置に有用であり得る。
【０１３４】 これらの状態の例は以下の通りである： （１）（気道）気道疾患であって慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、例えば、付加
逆性ＣＯＰＤを含むもの；喘息、例えば、気管支性、アレルギー性、内因性、外
因性及び塵埃喘息、特に慢性又は常習性喘息（例えば、遅発性喘息及び気道過敏
感）；気管支炎；急性、アレルギー性、萎縮性鼻炎、慢性鼻炎であって乾酪性鼻
炎(rhinitis caseosa)、肥厚性鼻炎、化膿性鼻炎、乾燥性鼻炎及び薬物性鼻炎を
含むもの；膜性鼻炎であってクループ性、フィブリン性及び偽膜性鼻炎を含むも
の及び腺病性鼻炎；季節性鼻炎であって神経性鼻炎（hay fever）及び血管神経
性鼻炎を含むもの；高カルシウム血症、農夫肺及び関連疾患、肺繊維症及び突発
性間質性肺炎；
【０１３５】 （２）（骨及び関節）リウマチ様関節炎、血清反応陰性脊椎関節症（強直性脊椎
炎、乾癬性関節炎及びライター病を含む）、バジェット病、シェーグレン症候群
及び全身性硬化症；
【０１３６】 （３）（皮膚）乾癬、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎及び他の湿疹性皮膚炎、
脂漏性皮膚炎、扁平苔癬、天疱瘡、水胞性天疱瘡、表皮水疱瘡、蕁麻疹、血管皮
膚炎、血管炎、紅斑、皮膚好酸球増加症、ブドウ膜炎、円形脱毛症及び春季カタ
ル；
【０１３７】 （４）（胃腸管）セリアック病、直腸炎、好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、クロー
ン病、潰瘍性大腸炎、食品関連性アレルギーであって消化管から離れた影響を有
するもの、例えば、偏頭痛、鼻炎及び湿疹；
【０１３８】 （５）（他の組織及び全身性疾患）多発性硬化症、アテローム性動脈硬化症、後
天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）、紅斑性狼瘡、全身性狼瘡、エリトマトーデス
、橋本甲状腺炎、重症筋無力症、Ｉ型糖尿病、ネフローゼ症候群、eosinopohili
a fascitis、超ＩｇＥ症候群、らい腫型ハンセン病、Sezary症候群及び突発性血
小板減少性紫斑病；
【０１３９】 （６）（移植片拒絶）急性及び慢性であって以下の、例えば、腎臓、心臓、肝臓
、肺、骨髄、皮膚及び角膜の移植；及び慢性移植片対宿主疾患； （７）癌、特に非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）及び扁平上皮乳頭腫肉腫；
【０１４０】 （８）血管形成が上昇したＣＸＣＲ２ケモカインレベルと関連する疾患（例えば
ＮＳＣＬＣ）；及び （９）嚢胞性線維症、発作、心臓、脳、末梢肢及び敗血症の再還流障害。
【０１４１】 こうして、本発明は、前に定義したように治療における使用のために、式（Ｉ
）、（Ｉ’）、（Ｉ’’）又は（Ｉ’’’）の化合物、又はその薬学的に許容さ
れる塩又は溶媒和物を提供する。
【０１４２】 さらなる側面では、本発明は、治療における使用のための医薬の製造における
、前に定義したような、式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉ’’）又は（Ｉ’’’）の化
合物の使用を提供する。
【０１４３】 本明細書の文脈では、特に断わらない限り、用語「治療」はまた、「予防」を
含む。用語「治療的な」「治療的に」は同様に解釈されるものとする。
【０１４４】 本発明はまた、炎症性疾患に罹患し、又はそのリスクのある、患者の炎症性疾
患を処置する方法であって、該患者に治療有効量の、前に定義のような、式（Ｉ
）、（Ｉ’）、（Ｉ’’）又は（Ｉ’’’）の化合物、又はその薬学的に許容さ
れる塩又は溶媒和物を投与することを含む方法を提供する。
【０１４５】 本発明はまたさらに、気道疾患に罹患し、又はそのリスクのある患者の気道疾
患を処置する方法であって、該患者に治療有効量の、前に定義のような、式（Ｉ
）、（Ｉ’）、（Ｉ’’）又は（Ｉ’’’）の化合物、又はその薬学的に許容さ
れる塩又は溶媒和物を投与することを含む方法を提供する。
【０１４６】 前記の治療的使用のための、投与すべき用量は、もちろん、使用される化合物
、投与の様式、望まれる処置及び指摘される障害で変化する。式（Ｉ）、（Ｉ’
）、（Ｉ’’）又は（Ｉ’’’）の化合物の１日用量は０．００１ｍｇ／ｋｇな
いし３０ｍｇ／ｋｇの範囲であり得る。
【０１４７】 式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉ’’）又は（Ｉ’’’）の化合物及び薬学的に許容
されるその塩及び溶媒和物を、それ自体投与し得るが、式（Ｉ）、（Ｉ’）、（
Ｉ’’）又は（Ｉ’’’）の化合物／塩／溶媒和物（活性成分）を薬学的に許容
されるアジュバント、希釈剤又は担体と組み合わせている医薬組成物の形態で一
般に投与する。投与の様式に依存して、好ましくは該医薬組成物は０．０５ない
し９９％／ｗ、そしてなおより好ましくは０．１０ないし８０％ｗ、なおより好
ましくは０．１０ないし７０％ｗ、そしてなおより好ましくは０．１０ないし５
０％ｗ、の活性成分を含み、すべて総組成物に基づく重量によるパーセンテージ
である。
【０１４８】 本発明はまた、前に定義のような、式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉ’’）又は（Ｉ
’’’）の化合物を薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤又は担体と組み合
わせて含む医薬組成物を提供する。
【０１４９】 本発明はさらに、前に定義したような、式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉ’’）又は
（Ｉ’’’）の化合物、又はその薬学的に許容される塩又は溶媒和物を、薬学的
に許容されるアジュバント、希釈剤又は担体と混合することを含む医薬組成物の
製造方法を提供する。
【０１５０】 該医薬組成物を、溶液、懸濁、ヘプタフルオロアルカンエアロゾール及び乾燥
粉末製剤の形態で、局所的に（例えば肺及び／又は気道に又は皮膚に）；又は全
身的に、例えばタブレット、カプセル、シロップ、粉末又は顆粒の形態で経口投
与によって、又は溶液又は懸だくの形態で非経腸投与によって、又は皮下投与に
よって又は坐薬の形態で直腸投与によって又は経皮的に投与し得る。
【０１５１】 本発明をここでさらに以下の例示的実施例に言及することによって説明する。
ここで１Ｈ ＮＭＲスペクトルをVarian Unity Inova 400で記録した。クロロホ
ルムの中央溶媒ピーク-d(δＨ７．２７ｐｐｍ）を内部標準として使用した。低
分解マススペクトル及び正確なマススペクトル測定を、ＡＰＣＩ／ＥＳＩイオン
化チャンバーを備えたHewlett-Packard 1100 LC-MSシステムで記録した。すべて
の溶媒及び商業的試薬は、実験室等級であり、そして受け入れたままで使用した
。化合物のために使用した命名法は、ＡＣＤ／ＩＵＰＡＣ Name Pro.により作成
した。
【０１５２】実施例１ Ｎ−（２−｛３−［３Ｒ，Ｓ−（４−クロロ−フェノキシ）−ピロリジン−１−
イル］−２Ｒ，Ｓ−ヒドロキシ−プロポキシ｝−フェニル）−アセトアミドヒド
ロクロリド （ｉ）３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル ピロリジン−３−オール（１６．２５ｇ、１８６．５ｍｍｏｌ）及びジ−ｔｅ
ｒｔ−ブチル−ジカルボネート（４０．７ｇ、１８６．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（
５０ｍｌ）中の溶液を窒素下で終夜撹拌した。減圧濃縮及びシリカのフラッシュ
クロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘプタン７：３）の精製によって、サブタイ
トル化合物の３１．９ｇ（９１％）を得た。1 H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 4.87 (d, 1H, J = 3.4 Hz), 4.21 (bs, 1H), 3.
31-3.22 (m, 3H), 3.10 (d, 1H, J = 11.5 Hz), 1.83 (m, 1H), 1.72 (m, 1H), 1.39 (s,
9H). APCI-MS: m/z 132 [MH+-56]
【０１５３】 （ｉｉ）３−（４−クロロ−フェノキシ）−ピロリジン ３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔブチルエステル（２．
１ｇ、９．９ｍｍｏｌ）及びトリフェニルフォスフィン（２．５９ｇ、９．９ｍ
ｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（３５ｍｌ）中に窒素下で溶解した。溶液を０℃に冷却し
、そして乾燥ＴＨＦ（１０ｍｌ）中に溶解した４−クロロフェノール（１．２８
ｇ、９．９ｍｍｏｌ）、次いでジエチルアゾジカルボキシレート（ＤＥＡＤ）（
１．５５ｍｌ、９．９ｍｍｏｌ）を添加した。１５分後、アイスバスを除去し、
そして反応物を終夜撹拌した。反応混合物を減圧で濃縮し、そして残渣を水酸化
ナトリウム（１Ｍ）で３回洗浄し、そして濃縮した。ＢＯＣ保護生成物を、溶離
剤としてＥｔＯＡｃ／ヘプタンを使用するシリカのフラッシュクロマトグラフィ
ーによって精製した。それをジクロロメタン（３５ｍｌ）及びトリフルオロ酢酸
（１７ｍｌ）中に溶解した。反応混合物を室温で終夜撹拌し、濃縮し、そしてシ
リカ（ＭｅＯＨ：ＣＨＣｌ３：ＮＨ３、１００：１００：１）のフラッシュクロ
マトグラフィーによって精製し、サブタイトル化合物を得た（１．７２ｇ、８８
％）。1 H-NMR (400MHz, DMSO-d6):δ 7.30 (d, 2H, J = 8.9 Hz), 6.91 (d, 2H, J = 8
.9 Hz), 4.82 (m, 1H), 3.03 (dd, 1H, J = 12.3, 5.4 Hz), 2.82 (m, 3H), 1.9
9 (m, 1H), 1.72 (m, 1H). APCI-MS: m/z 198 [MH+]
【０１５４】 （ｉｉｉ）Ｎ−（２−｛３−［３Ｒ，Ｓ−（４−クロロ−フェノキシ）−ピロリ
ジン−１−イル］−２Ｒ，Ｓ−ヒドロキシ−プロポキシ｝−フェニル）−アセト
アミドヒドロクロリド ３−（４−クロロ−フェノキシ）−ピロリジン（０．０５９ｇ、０．２９８ｍ
ｍｏｌ）及びＮ−アセチル−２−（２，３−エポキシプロポキシ）アニリン（０
．０６２ｇ、０．２９９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１．５ｍｌ、９９．５％）中の
溶液を、シールしたバイアル中で７５℃で３時間撹拌した。溶媒を反応完了後に
蒸発させそして残渣をシリカ（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ，９８：２ないし９７．
３）で精製し、タイトル化合物の遊離アミンの８８ｍｇを得た。該アミンをＭｅ
ＯＨ：水に溶解し、そして溶液を２Ｍ 塩酸で酸性化した。メタノールを蒸発さ
せ、残りの水溶液を凍結乾燥し、９２ｍｇ（７０％）のタイトル化合物を白色固
体として得た。 APCI-MS: m/z 405.2, 407.2 [MH+,アイソトープパターン]
【０１５５】実施例２ Ｎ−（５−クロロ−２−｛３−［３Ｒ，Ｓ−（４−クロロ−フェノキシ）−ピロ
リジン−１−イル］−２Ｒ，Ｓ−ヒドロキシ−プロポキシ｝−フェニル）−アセ
トアミドヒドロクロリド （ｉ）Ｎ−（５−クロロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−アセトアミド ４−アミノ−２−クロロフェノール（２．０ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）及び無水
酢酸（１．７７ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）の水（４０ｍｌ）溶液を強く５分間撹拌
した。反応混合物を次いで、３０分、６０℃に撹拌しながら加熱し、それから冷
却するに任せた。桃色固体を形成し、そして沈殿を濾過によって収集し、水で２
回洗浄し、そして乾燥し、１．８ｇ（７０％）のサブタイトル化合物を得た。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 10.09 (1H, s); 9.25 (1H, bs); 7.93 (1H, s);
6.93 (1H, dd, J 8.8, 2.7 Hz); 6.84 (1H, d, J 8.6 Hz); 2.09 (3H, s) APCI-MS: m/z 186.0 [MH+]
【０１５６】 （ｉｉ）Ｎ−（５−クロロ−２−オキシラニルメトキシ−フェニル）−アセト
アミド Ｎ−（５−クロロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−アセトアミド（０．４９９
ｇ、２．６８ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．６０ｇ、４．３５ｍｍｏｌ）及びエ
ピブロモヒドリン（０．４０５ｇ、２．９５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍｌ）中の
溶液を２時間、５０℃で撹拌しながら加熱した。混合物を次いで、ＥｔＯＨ及び
水４０＋４０ｍｌの間で分配させた。有機相を水で２回、塩水で１回洗浄し、そ
して最終的に減圧で濃縮し、そして組成生物を得た。組成生物をシリカ（ヘプタ
ン：ＥｔＯＡｃ、１：１）で精製し、白色固体の０．４３ｇ（６６％）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3):δ 8.46 (1H, d, J 2.3 Hz); 7.90 (1H, bs); 6.98 (1
H, dd, J 8.7, 2.4 Hz); 6.83 (1H, d, J 8.8 Hz); 4.36 (1H, dd, J 11.5, 2.4
Hz); 3.94 (1H, dd, J 11.6, 6.0 Hz); 3.41-3.36 (1H, m); 2.97 (1H, dd, J
4.7, 4.2 Hz); 2.80 (1H, dd, J 4.6, 2.6 Hz); 2.23 (3H, s)
【０１５７】 （ｉｉｉ）Ｎ−（５−クロロ−２−｛３−［３Ｒ，Ｓ−（４−クロロ−フェノ
キシ）−ピロリジン−１−イル］−２Ｒ，Ｓ−ヒドロキシ−プロポキシ｝−フェ
ニル）−アセトアミド ヒドロクロリド を実施例１ステップ（ｉｉｉ）に記載のそれと類似する方法によって製造した。
【０１５８】実施例３ Ｎ−（２−｛３−［４−（３，４−ジクロロフェノキシ）−１−ピペリジニル］
−２−ヒドロキシプロポキシ｝フェニル）−アセトアミド を実施例１に記載の方法にしたがって製造し、Ｃ１８−カラムクロマトグラフィ
ー（Ｈ２Ｏ：ＣＨ３ＣＮ、０．１Ｍ ＮＨ４ＯＡｃバッファー、３０％ないし９
５％ ＣＨ３ＣＮ勾配）によって７３％収率で遊離アミンとして精製及び単離し
た。 APCI-MS m/z: 453, 455 [MH+]1 H NMR (400 MHz, CDCl3) :δ 7.32(d, 1H), 7.01(d, 1H), 6.85-8.80(m, 2H), 6.78-6.69 (m, 3H), 4.31 (m, 1H), 4.15-4.09(m, 1H), 4.18-3.18(bs, 3H), 2.91(m, 1H), 2.71(m, 1H), 2.62-2.52(m, 3H), 2.35(m, 1H), 2.05-1.93(m, 2H), 1.89-1.77
(m, 2H)
【０１５９】実施例４ １−（２−アミノフェノキシ）−３−［４−（３，４−ジクロロフェノキシ）−
１−ピペリジニル］−２−プロパノールジヒドロクロリド Ｎ−（２−｛３−［４−（３，４−ジクロロフェノキシ）−１−ピペリジニル
］−２−ヒドロキシプロポキシ｝フェニル）アセトアミド（１．４１８ｇ、３．
１３ｍｍｏｌ）を５０ｍｌ ＨＣｌ（３５％／ａｑ，ｐｕｒｉｓｓ）に溶解しそ
して終夜還流した。生成物を沈殿させそして濾過しそして乾燥し、０．８３５ｇ
（６５％）のタイトル化合物を得た。 APCI-MS m/z: 411, 413 [MH+]1 H NMR (400 MHz, CDCl3) :δ 8.39-3.31 (m, 2H), 7.31(d, 1H), 7.01-6.98(m
, 3H), 6.94-6.91(m, 1H), 6.75(dd, 1H), 4.31(m, 1H), 4.12-4.02 (m, 2H), 3.92(dd, 1H), 2.90(m, 1H), 2.69(m, 1H), 2.62-2.51(m, 2H), 2.46(dd, 1H), 2.34(m, 1H), 2
.18(s, 3H), 2.04-1.93(m, 2H), 1.89-1.77(m, 2H).
【０１６０】実施例５ Ｎ−（２−｛３−［３−（３，４−ジクロロフェノキシ）−１−ピロリジニル）
−２−ヒドロキシプロポキシ｝フェニル）−アセトアミドヒドロクロリド を実施例１に記載の方法にしたがって製造し、白色固体としてタイトル化合物の
６８ｍｇ（６８％）を得た。 APCI-MS m/z: 439, 441 [MH+]実施例６ ２−｛３−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２
−ヒドロキシ−プロポキシ｝−安息香酸メチルエステル
【０１６１】 （ｉ）２−オキシラニルメトキシ−安息香酸メチルエステル を実施例２，ステップ（ｉｉ）に記載の方法にしたがって製造した。1 H-NMR: (400 MHz, CDCl3):δ 7.81 (1H, dd, J 7.7 , 1.7Hz); 7.46 (1H, dt,
J 7.7 , 1.7 Hz); 7.05-6.98 (2H, m); 4.33 (1H, dd, J 11.3 , 3.0 Hz); 4.11
(1H, dd, J 11.3 , 4.8 Hz); 3.90 (3H, s); 3.43-3.37 (1H, m); 2.93-2.90 (2H, m)
【０１６２】 （ｉｉ）２−｛３−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−
イル］−２−ヒドロキシ−プロポキシ｝−安息香酸メチルエステル を実施例１、ステップ（ｉｉ）に記載の方法にしたがって製造した。1 H-NMR: (400 MHz, CDCl3):δ 7.81 (1H, dd, J 8.1 , 1.8 Hz); 7.46 (1H, dt,
J 7.8 , 1.7 Hz); 7.03-6.91 (4H, m); 6.86-6.82 (2H, m); 4.28-4.10 (3H, m
); 4.08-4.00 (1H, m); 3.88 (3H, s); 2.92-2-84 (1H, m); 2.83-2.76 (1H, m)
; 2.66-2.53 (2H, m); 2.46 (1H, t, J 10.2 Hz); 2.36 (1H, t, J 10.2 Hz); 2
.02-1.92 (2H, m); 1.86-1.74 (2H, m); 1.63 (1H, bs) APCI-MS: m/z 404.2 [MH+]
【０１６３】実施例７ ２−（２−｛３−［４−（３，４−ジフルオロ−フェノキシ）−ピペリジン−１
−イル］−２−ヒドロキシ−プロポキシ｝−ベンゾイルアミノ）−２−メチル−
プロピオン酸メチルエステル （ｉ）メチル２−［（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ］−２−メチルプロパ
ノエート
【０１６４】 ２−（クロロカルボニル）フェニルアセテート（２０ｍｍｏｌ、３．９６ｇ）
のトルエン（５０ｍｌ）中の溶液に、Ｎ−エチル−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミ
ン（２２ｍｍｏｌ、２．８４ｇ）及び２−メチルアミン（２２ｍｍｏｌ、２．２
７ｇ）を添加した。室温で終夜反応混合物を撹拌した後、混合物を２５０ｍｌの
トルエンで希釈し、そして１．８％のＨＣｌ水溶液（２５０ｍｌ）及び飽和Ｎａ
Ｃｌ水溶液（２５０ｍｌ）で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして
減圧下で濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（５０ｍｌ）中に溶解し、そして濃Ｈ２ＳＯ ４ の３滴を添加した。残渣を２５０ｍｌのＥｔＯＡｃに溶解し、そして飽和Ｎａ
ＨＣＯ３水溶液（２５０ｍｌ）及び飽和ＮａＣｌ水溶液（２５０ｍｌ）で洗浄し
た。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして減圧で濃縮した。得られた粗産物を
さらなる精製なくして使用した。 APCI-MS m/z: 238 [MH+]
【０１６５】 （ｉｉ）メチル２−メチル−２−｛［２−（２−オキシラニルメトキシ）ベン
ゾイル］アミノ｝プロパノエート メチル２−[（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ]−２−メチルプロパネート
、Ｋ２ＣＯ３（２０ｍｍｏｌ、２．６８ｇ）及び２−（クロロメチル）オキシラ
ン（２２ｍｍｏｌ、２.０３ｇ）のアセトニトリル（６０ｍｌ中の溶液を還流温
度で終夜撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、そして１．８％のＨＣｌ
水溶液（２５０ｍｌ）及び飽和ＮａＣｌ水溶液（２５０ｍｌ）で洗浄した。有機
相をＮａ２ＳＰ４で乾燥し、減圧で濃縮した。残渣をＣ１８−カラム（Ｈ２Ｏ：
ＣＨ３ＣＮ、０．１Ｍ ＮＨ４ＯＡｃバッファー、１０％ないし９５％勾配のＣ
Ｈ３ＣＮ）で精製し、サブタイトル化合物を得た（２４４ｍｇ、５％収率、２ス
テップ）。 APCI-MS m/z: 294 [MH+]1 H NMR (400 MHz, CDCl3) :δ 8.40(s, 1H), 8.14 (dd, 1H), 7,41 (dt, 1H),
7.07 (t, 1H), 6.90 (d, 1H), 4,44 (dd, 1H), 4.07 (dd, 1H), 3.74 (s,
3H) , 3.45 (m, 1H) , 2.94 (dd, 1H), 2.84 (dd, 1H), 1.64 (d, 6H)
【０１６６】 （ｉｉｉ）２−（２−｛３−［４−（３，４−ジフルオロ−フェノキシ）−ピ
ペリジン−１−イル］−２−ヒドロキシ−プロポキシ｝−ベンゾイルアミノ）−
２−メチル−プロピオン酸メチルエステル ４−（３，４−ジフルオロフェノキシ）ピペリジン（０．０３ｍｌ、０．５Ｍ
）のトルエン溶液をメチル２−メチル−２−｛［２−（２−オキシラニルメトキ
シ）ベンゾイル］アミノ｝−プロパネート（０．０３ｍｌ、０．５Ｍ）と混合し
た。混合物を０．２０ｍｌのトルエン及び０．０５ｍｌのメタノールで希釈した
。反応混合物をシールしたバイアルで１００℃で終夜混合した。生成物を減圧で
濃縮し、そして何らの精製なくして使用した。 APCI-MS m/z: 507 [MH+]1 H NMR (400 MHz, CDCl3) :δ 8.13(s, 1H) , 7.90 (dd, 1H), 7.33 (dt, 1H)
, 7.07-6.96 (m, 2H), 6.89 (d, 1H), 6.73-6.68 (m, 1H), 6.58-6.55 (m, 1H), 4.77-4.
72 (m, 1H), 4.49 (bs, 1H), 4.20-4.13 (m, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.58-3.4
4 (m, 2H), 3.39-3.26 (m, 4H), 2.54-2.40 (m, 2H), 2.13-2.04 (m, 2H), 1.60 (d, 6H)
【０１６７】実施例８ Ｎ−［２−（｛（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）＊−３−［４−（３，４−ジクロロフェノ
キシ）−１−ピペリジニル）−２−ヒドロキシシクロペンチル｝オキシ）フェニ
ル］アセトアミド及び Ｎ−［２−（｛（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ）＊−３−［４−（３，４−ジクロロフェノ
キシ）−１−ピペリジニル）−２−ヒドロキシシクロペンチル｝オキシ）フェニ
ル］アセトアミド （ｉ）Ｎ−［２−（２−シクロペンテン−１−イルオキシ）フェニル］アセトア
ミド 水酸化ナトリウムの（パラフィン中の６０ｐｒｏｃ；２９７ｍｇ、７．４３ｍ
ｍｏｌ、１．１当量）のＤＭＦ（３ｍｌ）中の懸濁液に、２−アセトアミド−フ
ェノール（１．０２ｇ、６．７５ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ（１２ｍｌ）
中の溶液を滴状に０℃で添加した。３０分後、クロロ−２−シクロペンテン（R.
Moffett, Oeganic Synthesis, Wiley: New York 1963, Collect. VolIV,p238-2
41)（７６２ｍｌ、７．４３ｍｍｏｌ、１．１当量）をシリンジによって添加し
、そして撹拌を終夜継続した。水性のワークアップ次いでシリカゲル（ヘプタン
／酢酸エチル、２：１次いで１：１）のフラッシュクロマトグラフィーによって
、サブタイトル化合物の９９２ｍｇ（６８％）を黄色オイルとして得た。1 H-NMR (400 MHz, CDCl3):δ 8.35 (1H, d, J 8.0Hz), 7.73 (1H, bs), 7.00 (1
H, td, J 7.9, 1.5Hz), 6.90-6.95 (2H, m), 6.17 (1H, m), 5.95 (1H, m), 5.3
6 (1H, d, J 5.9Hz), 2.59 (1H, m), 2.38 (2H, m), 2.17 (3H, s), 1.97 (1H, m). MS-ESI+ : m/z 218.1 [MH+].
【０１６８】 （ｉｉ）Ｎ−｛２−（６−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−イルオキ
シ）フェニル｝アセトアミド Ｎ−［２−（２−シクロペンテン−１−イルオキシ）フェニル］アセトアミド
（１４９ｍｇ、６８６μｍｏｌ、１．０当量）のジクロロメタン（４ｍｌ）中の
アイスバス冷却溶液に、ｍ−クロロ過安息香酸（８５ｐｒｏｃ；１４６μｍｏｌ
、１．０当量）を添加した。環境温度にゆっくりと暖めながら撹拌後、反応混合
物をｔｅｒｔブチル（メチル）エステルによって希釈し、飽和重硫酸ナトリウム
溶液、５ｐｒｏｃ水酸化ナトリウム及び塩水によって首尾よく洗浄し、そして硫
酸ナトリウムで乾燥した。溶媒の蒸発及びシリカゲル（酢酸エチル／ヘプタン、
２：３から酢酸エチルへ）のフラッシュクロマトグラフィーによって、サブタイ
トル化合物の９３ｍｇ（５８％）をトランス、（少）及びシス（多）ジアステレ
オマー鏡像体の混合物として淡黄色オイルとして得た。シス／トランス比率は１ Ｈ−ＮＭＲによって２：１として決定した。1 H-NMR (400 MHz, CDCl3):δ 8.39 (1H [A], m), 8.34 (1H [B], d, J 8.2Hz),
7.91 (1H [A], bs), 7.59 (1H, [B], bs), 6.92-7.25 (3H [A] + 3H [B], m), 4
.89 (1H [B], d, J 5.2Hz), 4.77 (1H [A], td, J 8.0, 1.3Hz), 3.66 (1H [B],
m), 3.64 (1H [B], m), 3.60 (1H, [A], m), 3.54 (1H [A], m), 2.23 (1H [B], d, J 8.4Hz), 2.21 (3H [A], s), 2.19 (3H [B],
s), 2.10 (2H [A], m), 1.72-1.92 (m), 1.53-1.63 (m) (2H [A] + 3H [B]). (A
=トランス, B=シス) MS-ESI+: m/z 234.1 [MH+].
【０１６９】 （ｉｉｉ）Ｎ−［２−（｛（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）＊−３−［４−（３，４−ジク
ロロフェノキシ）−１−ピペリジニル）−２−ヒドロキシシクロペンチル｝オキ
シ）フェニル］アセトアミド及び Ｎ−［２−（｛（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ）＊−３−［４−（３，４−ジクロロフェノ
キシ）−１−ピペリジニル）−２−ヒドロキシシクロペンチル｝オキシ）フェニ
ル］アセトアミド Ｎ−｛２−（６−オキサビシクロ［３．１．０］−２−ヘキシルオキシ）フェ
ニル｝アセトアミド（トランス及びシスジアステレオマーのラセミ混合物）（８
７ｍｇ、３７３μｇ、１．０当量）及び４−（３，４−ジクロロフェノキシ）ピ
ペリジン（９２ｍｇ、３９４μｍｏｌ、１．０６当量）をアセトニトリル（３ｍ
ｌ）中の２Ｍのリチウムパークロレートに溶解し、そして８５℃で終夜シールし
た管で加熱した。水性ワークアップ及びシリカゲルの粗生成物のフラッシュクロ
マトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル。メタノール／アンモニア＝１：３：０
：０から０：９０：１０：１から０：８０：２０：３）によって２つのジアステ
レオマー付加産物の分離し、２４ｍｇ（１４％）の（１Ｓ、２Ｓ，３Ｒ）ジアス
テレオマー（第１溶出）及び７５ｍｇ（４２％）の第２溶出（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ
）ジアステレオマーを得た。
【０１７０】 (1S,2S,3R) ジアステレオマーについて:1 H-NMR (400 MHz, CDCl3):δ 8.27 (1H, dd, J 7.6, 1.7Hz), 7.91 (1H, s), 7.
29 (1H, d, J 8.9Hz), 6.88-7.00 (4H, m), 6.73 (1H, dd, J 8.9, 2.8Hz), 4.4
5 (1H, m), 4.28 (1H, hept, J 3.6Hz), 4.18 (1H, dd, J 7.1, 4.6Hz), 2.87 (
3H, m), 2.71 (1H, q, J 7.5Hz), 2.15 (3H, s), 2.11 (1H, m), 1.78-2.02 (7H
, m). MS-APCI+: m/z 479.1 [MH+]. (1R,2S,3R) ジアステレオマーについて:1 H-NMR (400 MHz, CDCl3):δ 8.20-8.25 (2H, m), 7.29 (1H, d, J 8.9Hz), 6.9
1-7.00 (4H, m), 6,74 (1H, dd, J 8.9, 2.8Hz), 4.46 (1H, bq, J 4.8Hz), 4,2
9 (1H, m), 4.13 (1H, d, J 7.2Hz), 2.95 (2H, m), 2.84 (2H, m), 2.50 (2H,
m), 2.15 (3H, s), 1.93-2.07 (5H, m), 1.82 (2H, m), 1.58 (1H, m). MS-APCI+ : m/z 479.1 [MH+].
【０１７１】実施例９ Ｎ−［２−（｛（２，３−トランス）−３−［４−（３，４−ジクロロフェノキ
シ）−１−ピペリジニル］−２−ヒドロキシシクロヘキシル｝オキシ）フェニル
］アセトアミド （ｉ）Ｎ−［２−（２−シクロヘキセン−１−イルオキシ）フェニル］アセトア
ミド ２−シクロヘキサノール（４９１ｍｇ、０．４９ｍｌ、５．００ｍｍｏｌ、１
当量）及びトリフェニルフォスフィン（１．４４ｇ、５．５０ｍｍｏｌ、１．１
当量）をＴＨＦ（１０ｍｌ）中に溶解し、そしてウォーターバスで環境温度で保
持した。ジエチルアゾジカルボン酸（８７１ｍｇ、０．７８ｍｌ、５．００ｍｍ
ｏｌ、１．０当量）の滴状添加後、ＴＨＦ（３ｍｌ）中に溶解し、反応混合物を
終夜撹拌した。抽出ワークアップ及びシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィ
ー（ヘプタン／ｔｅｒｔブチル（メチル）エーテル＝１：１）によって２２４ｍ
ｇの（１９％）のタイトル化合物を黄色オイルとして得た。 MS-ESI+: m/z 232.2 [MH+].
【０１７２】 （ｉｉ）Ｎ−［２−（７−オキサビシクロ［４．１．０］ヘプタ−２−イルオ
キシ）フェニル］アセトアミド Ｎ−［２−（２−シクロヘキセン−１−イルオキシ）フェニル］アセトアミド
（７６ｍｇ、３２９μｍｏｌ、１．０当量）のジクロロメタン（５ｍｌ）中の溶
液にｍ−クロロ安息香酸（８５ｐｒｏｚ；１２１ｍｇ、５９μｍｏｌ、１．７当
量）を０℃で添加した。撹拌を終夜継続し、一方反応混合物をゆっくりと室温に
温まるに任せた。不均質混合物を酢酸エチルで希釈し、そして飽和亜硫酸ナトリ
ウム、５％の水酸化ナトリウム及び塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥し、
溶媒を蒸発させ、そしてシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーに付し、５
９ｍｇ（７３％）のタイトル化合物をジアステレオマーの混合物として得た（比
率Ａ：Ｂ＝トランス：シス＝５：３［１Ｈ−ＮＭＲ］。1 H-NMR (400 MHz, CDCl3):δ 8.35 (1H [A] + 1H [B], m), 8.02 (1H [A], bs),
7.70 (1H [B], bs), 6.95-7.04 (3H [A] + 3H [B], m), 4.62 (1H [A], dd, J 8.4, 5
.5, 2.1Hz), 4.55 (1H [B], dd, J 7.5, 6.7Hz), 3.30-3.36 (2H [A] + 1H [B], m), 3.19 (1H [B], t, J 3.6Hz), 1.26-2.23 (10H [A] + 10H [B], m). LC/MS-ESI+: m/z 248.1 [MH+ (A)], 248.2 [MH+ (B)].
【０１７３】 （ｉｉｉ）Ｎ−［２−（｛（２，３−トランス）−３−［４−（３，４−ジクロ
ロフェノキシ）−１−ピペリジニル］−２−ヒドロキシシクロヘキシル｝オキシ
）フェニル］アセトアミド Ｎ−［２−（７−オキサビシクロ［４．１．０］−２−ヘプチルオキシ）フェ
ニル］アセトアミド（５９ｍｇ、２３９μｍｏｌ、１．０当量）及び４−（３，
４−ジクロロフェノキシ）ピペリジン（５６ｍｇ、２３９μｍｏｌ、１．０当量
）のジアステレオマー混合物をアセトニトリル（２ｍｌ）中の２Ｍのリチウムパ
ークロリドに溶解し、そしてシールした管中で終夜８５℃で加熱した。水性ワー
クアップ及びシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチ
ル／メタノール＝５０：１００：３）によって、８６ｍｇ（７５％）の黄色固体
をジアステレオ比率の６９：３１＝Ａ：Ｂ（１Ｈ−ＮＭＲ）で得た。逆相カラム
の分離は観察されなかった。それぞれ多及び少の相対立体化学は、混合物の複雑
なスペクトルのため与えられない。1 H-NMR (400 MHz, CDCl3):δ 9.48 (1H [A], bs), 9.25 (1H [B], bs), 8.46 (1
H [A] + 1H [B], t, J 9.1Hz), 7.22-7.32 (2H [A] + 1H [B], m), 6.93-7.08 (
4H [A] + 5H [B], m), 6.72-6.76 (1H [A] + 1H [B], m), 4.08-4.30 (3H [A] + 3H [B], m), 3.55-3.6
4 (2H [A] + 1H [B], m), 2.96-3.07 (2H [A] + 2H [B], m), 2.71 (2H [A] + 3
H [B], m), 2.19 (3H [A], s), 2.16 (3H [B], s), 1.47-2.37 (10 H [A] + 10H [B], m). MS-ESI+: m/z 493.1 [MH+ (A, B)]. 以下の化合物を先の実施例に記載したものと類似するような経路によって製造
した。
【０１７４】実施例１０ Ｎ−（５−クロロ−２−｛３−［３−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−ピロ
リジン−１−イル］−２−ヒドロキシ−プロポキシ｝−フェニル）−アセトアミ
ド APCI-MS: m/z 473.1 475.1 [MH+]実施例１１ Ｎ−（３−アセチル−２−｛３−［３−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−ピ
ロリジン−１−イル］−２−ヒドロキシ−プロポキシ｝−５−メチル−フェニル
）−アセトアミド APCI-MS: m/z 495.1 497.1 [MH+]実施例１２ Ｎ−（２−｛３−［３−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−ピロリジン−１−
イル］−２−ヒドロキシ−プロポキシ｝−４−メチル−フェニル）−アセトアミ
ド APCI-MS: m/z 453.1 455.1 [MH+]実施例１３ Ｎ−（２−｛３−［３−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−ピロリジン−１−
イル］−２−ヒドロキシ−プロポキシ｝−５−フルオロ−フェニル）−アセトア
ミド APCI-MS: m/z 457.1 459.1 [MH+]実施例１４ １−［３−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−ピロリジン−１−イル］−３−
（１Ｈ−インドール−７−イルオキシ）−プロパン−２−オール APCI-MS: m/z 421.1 423.1 [MH+]実施例１５ １−（７−｛３−［３−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−ピロリジン−１−
イル］−２−ヒドロキシ−プロポキシ｝−インドール−１−イル）−エタノン APCI-MS: m/z 463.1 465.1 [MH+]
【０１７５】実施例１６ Ｎ−（４−｛３−［３−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−ピロリジン−１−
イル］−２−ヒドロキシ−プロポキシ｝−ビフェニル−３−イル）−アセトアミ
ド APCI-MS: m/z 515.1 517.1 [MH+]実施例１７ Ｎ−（２−｛３−［３−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−ピロリジン−１−
イル］−２−ヒドロキシ−プロポキシ｝−４−フルオロ−フェニル）−アセトア
ミド APCI-MS: m/z 457.1 459.1 [MH+]実施例１８ Ｎ−（２−｛３−［３−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−ピロリジン−１−
イル］−２−ヒドロキシ−プロポキシ｝−５−メチル−フェニル）−アセトアミ
ド APCI-MS: m/z 453.1 455.1 [MH+]実施例１９ Ｎ−（２−｛３−［３−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−ピロリジン−１−
イル］−２−ヒドロキシ−プロポキシ｝−フェニル）−アセトアミド APCI-MS: m/z 439.1 441.1 [MH+]実施例２０ Ｎ−（５−クロロ−２−｛３−［３−（４−クロロ−フェノキシ）−ピロリジン
−１−イル］−２−ヒドロキシ−プロポキシ｝−フェニル）−アセトアミド APCI-MS: m/z 439.1 441.1 [MH+]
【０１７６】実施例２１ Ｎ−（３−アセチル−２−｛３−［３−（４−クロロ−フェノキシ）−ピロリジ
ン−１−イル］−２−ヒドロキシ−プロポキシ｝−５−メチル−フェニル）−ア
セトアミド APCI-MS: m/z 461.1 [MH+]実施例２２ Ｎ−（２−｛３−［３−（４−クロロ−フェノキシ）−ピロリジン−１−イル］
−２−ヒドロキシ−プロポキシ｝−４−メチル−フェニル）−アセトアミド APCI-MS: m/z 419.1 [MH+]実施例２３ Ｎ−（２−｛３−［３−（４−クロロ−フェノキシ）−ピロリジン−１−イル］
−２−ヒドロキシ−プロポキシ｝−５−フルオロ−フェニル）−アセトアミド APCI-MS: m/z 423.1 [MH+]実施例２４ １−［３−（４−クロロ−フェノキシ）−ピロリジン−１−イル］−３−（１Ｈ
−インドール−７−イルオキシ）−プロパン−２−オール APCI-MS: m/z 387.1 [MH+]実施例２５ １−（７−｛３−［３−（４−クロロ−フェノキシ）−ピロリジン−１−イル］
−２−ヒドロキシ−プロポキシ｝−インドール−１−イル）−エタノン APCI-MS: m/z 429.1 [MH+]
【０１７７】実施例２６ Ｎ−（４−｛３−［３−（４−クロロ−フェノキシ）−ピロリジン−１−イル］
−２−ヒドロキシ−プロポキシ｝−ビフェニル−３−イル）−アセトアミド APCI-MS: m/z 481.1 [MH+]実施例２７ Ｎ−（２−｛３−［３−（４−クロロ−フェノキシ）−ピロリジン−１−イル］
−２−ヒドロキシ−プロポキシ｝−４−フルオロ−フェニル）−アセトアミド APCI-MS: m/z 423.1 [MH+]実施例２８ Ｎ−（２−｛３−［３−（４−クロロ−フェノキシ）−ピロリジン−１−イル］
−２−ヒドロキシ−プロポキシ｝−５−メチル−フェニル）−アセトアミド APCI-MS: m/z 419.1 [MH+]実施例２９ Ｎ−（２−｛３−［３−（４−クロロ−フェノキシ）−ピロリジン−１−イル］
−２−ヒドロキシ−プロポキシ｝−フェニル）−アセトアミド APCI-MS: m/z 405.1 [MH+]実施例３０ Ｎ−（５−クロロ−２−｛３−［３−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピロリジ
ン−１−イル］−２−ヒドロキシ−プロポキシ｝−フェニル）−アセトアミド APCI-MS: m/z 423.1 [MH+]
【０１７８】実施例３１ Ｎ−（３−アセチル−２−｛３−［３−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピロリ
ジン−１−イル］−２−ヒドロキシ−プロポキシ｝−５−メチル−フェニル）−
アセトアミド APCI-MS: m/z 445.3 [MH+]実施例３２ Ｎ−（２−｛３−［３−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピロリジン−１−イル
］−２−ヒドロキシ−プロポキシ｝−４−メチル−フェニル）−アセトアミド APCI-MS: m/z 403.3 [MH+]実施例３３ Ｎ−（５−フルオロ−２−｛３−［３−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピロリ
ジン−１−イル］−２−ヒドロキシ−プロポキシ｝−フェニル）−アセトアミド
APCI-MS: m/z 407.1 [MH+]実施例３４ １−［３−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピロリジン−１−イル］−３−（１
Ｈ−インドール−７−イルオキシ）−プロパン−２−オール APCI-MS: m/z 371.1 [MH+]実施例３５ １−（７−｛３−［３−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピロリジン−１−イル
］−２−ヒドロキシ−プロポキシ｝−インドール−１−イル）−エタノン APCI-MS: m/z 413.1 [MH+]
【０１７９】実施例３６ Ｎ−（４−｛３−［３−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピロリジン−１−イル
］−２−ヒドロキシ−プロポキシ｝−ビフェニル−３−イル）−アセトアミド APCI-MS: m/z 465.3 [MH+]実施例３７ Ｎ−（４−フルオロ−２−｛３−［３−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピロリ
ジン−１−イル］−２−ヒドロキシ−プロポキシ｝−フェニル）−アセトアミド
APCI-MS: m/z 407.1 [MH+]実施例３８ Ｎ−（２−｛３−［３−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピロリジン−１−イル
］−２−ヒドロキシ−プロポキシ｝−５−メチル−フェニル）−アセトアミド APCI-MS: m/z 403.1 [MH+]実施例３９ Ｎ−（２−｛３−［３−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピロリジン−１−イル
］−２−ヒドロキシ−プロポキシ｝−フェニル）−アセトアミド APCI-MS: m/z 389.1 [MH+]実施例４０ Ｎ−（５−クロロ−２−｛３−［３−（３，４−ジフルオロ−フェノキシ）−ピ
ロリジン−１−イル］−２−ヒドロキシ−プロポキシ｝−フェニル）−アセトア
ミド APCI-MS: m/z 441.1 [MH+]
【０１８０】実施例４１ Ｎ−（３−アセチル−２−｛３−［３−（３，４−ジフルオロ−フェノキシ）−
ピロリジン−１−イル］−２−ヒドロキシ−プロポキシ｝−５−メチル−フェニ
ル）−アセトアミド APCI-MS: m/z 463.3 [MH+]実施例４２ Ｎ−（２−｛３−［３−（３，４−ジフルオロ−フェノキシ）−ピロリジン−１
−イル］−２−ヒドロキシ−プロポキシ｝−４−メチル−フェニル）−アセトア
ミド APCI-MS: m/z 421.1 [MH+]実施例４３ Ｎ−（２−｛３−［３−（３，４−ジフルオロ−フェノキシ）−ピロリジン−１
−イル］−２−ヒドロキシ−プロポキシ｝−５−フルオロ−フェニル）−アセト
アミド APCI-MS: m/z 425.1 [MH+]実施例４４ １−［３−（３，４−ジフルオロ−フェノキシ）−ピロリジン−１−イル］−３
−（１Ｈ−インドール−７−イルオキシ）−プロパン−２−オール APCI-MS: m/z 389.1 [MH+]実施例４５ １−（７−｛３−［３−（３，４−ジフルオロ−フェノキシ）−ピロリジン−１
−イル］−２−ヒドロキシ−プロポキシ｝−インドール−１−イル）−エタノン
APCI-MS: m/z 431.1 [MH+]
【０１８１】実施例４６ Ｎ−（４−｛３−［３−（３，４−ジフルオロ−フェノキシ）−ピロリジン−１
−イル］−２−ヒドロキシ−プロポキシ｝−ビフェニル−３−イル）−アセトア
ミド APCI-MS: m/z 483.3 [MH+]実施例４７ Ｎ−（２−｛３−［３−（３，４−ジフルオロ−フェノキシ）−ピロリジン−１
−イル］−２−ヒドロキシ−プロポキシ｝−４−フルオロ−フェニル）−アセト
アミド APCI-MS: m/z 425.1 [MH+]実施例４８ Ｎ−（２−｛３−［３−（３，４−ジフルオロ−フェノキシ）−ピロリジン−１
−イル］−２−ヒドロキシ−プロポキシ｝−５−メチル−フェニル）−アセトア
ミド APCI-MS: m/z 421.1 [MH+]実施例４９ Ｎ−（２−｛３−［３−（３，４−ジフルオロ−フェノキシ）−ピロリジン−１
−イル］−２−ヒドロキシ−プロポキシ｝−フェニル）−アセトアミド APCI-MS: m/z 407.1 [MH+]実施例５０ Ｎ−（５−クロロ−２−｛３−［４−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−ピペ
リジン−１−イル］−２−ヒドロキシ−プロポキシ｝−フェニル）−アセトアミ
ド APCI-MS: m/z 487.1 489.1 [MH+]
【０１８２】実施例５１ Ｎ−（３−アセチル−２−｛３−［４−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−ピ
ペリジン−１−イル］−２−ヒドロキシ−プロポキシ｝−５−メチル−フェニル
）−アセトアミド APCI-MS: m/z 509.1 511.1 [MH+]実施例５２ Ｎ−（２−｛３−［４−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−
イル］−２−ヒドロキシ−プロポキシ｝−４−メチル−フェニル）−アセトアミ
ド APCI-MS: m/z 467.1 469.1 [MH+]実施例５３ Ｎ−（２−｛３−［４−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−
イル］−２−ヒドロキシ−プロポキシ｝−５−フルオロ−フェニル）−アセトア
ミド APCI-MS: m/z 471.1 473.1 [MH+]比較実施例５４ １−［４−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−３−
（１Ｈ−インドール−７−イルオキシ）−プロパン−２−オール APCI-MS: m/z 435.1 437.1 [MH+]実施例５５ １−（７−｛３−［４−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−
イル］−２−ヒドロキシ−プロポキシ｝−インドール−１−イル）−エタノン APCI-MS: m/z 477.1 479.1 [MH+]
【０１８３】実施例５６ Ｎ−（４−｛３−［４−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−
イル］−２−ヒドロキシ−プロポキシ｝−ビフェニル−３−イル）−アセトアミ
ド APCI-MS: m/z 429.1 431.1 [MH+]実施例５７ Ｎ−（２−｛３−［４−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−
イル］−２−ヒドロキシ−プロポキシ｝−４−フルオロ−フェニル）−アセトア
ミド APCI-MS: m/z 471.1 473.1 [MH+]実施例５８ Ｎ−（２−｛３−［４−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−
イル］−２−ヒドロキシ−プロポキシ｝−５−メチル−フェニル）−アセトアミ
ド APCI-MS: m/z 467.1 469.1 [MH+]実施例５９ Ｎ−（２−｛３−［４−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−
イル］−２−ヒドロキシ−プロポキシ｝−フェニル）−アセトアミド APCI-MS: m/z 453.1 455.1 [MH+]
【０１８４】実施例６０ Ｎ−（５−クロロ−２−｛３−［４−（４−クロロ−フェノキシ）−ピペリジン
−１−イル］−２−ヒドロキシ−プロポキシ｝−フェニル）−アセトアミド APCI-MS: m/z 453.1 455.1 [MH+]実施例６１ Ｎ−（３−アセチル−２−｛３−［４−（４−クロロ−フェノキシ）−ピペリジ
ン−１−イル］−２−ヒドロキシ−プロポキシ｝−５−メチル−フェニル）−ア
セトアミド APCI-MS: m/z 475.3 [MH+]実施例６２ Ｎ−（２−｛３−［４−（４−クロロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］
−２−ヒドロキシ−プロポキシ｝−４−メチル−フェニル）−アセトアミド APCI-MS: m/z 433.1 [MH+]実施例６３ Ｎ−（２−｛３−［４−（４−クロロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］
−２−ヒドロキシ−プロポキシ｝−５−フルオロ−フェニル）−アセトアミド APCI-MS: m/z 437.1 [MH+]比較実施例６４ １−［４−（４−クロロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−３−（１Ｈ
−インドール−７−イルオキシ）−プロパン−２−オール APCI-MS: m/z 401.1 [MH+]実施例６５ １−（７−｛３−［４−（４−クロロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］
−２−ヒドロキシ−プロポキシ｝−インドール−１−イル）−エタノン APCI-MS: m/z 443.1 [MH+]
【０１８５】実施例６６ Ｎ−（４−｛３−［４−（４−クロロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］
−２−ヒドロキシ−プロポキシ｝−ビフェニル−３−イル）−アセトアミド APCI-MS: m/z 495.3 [MH+]実施例６７ Ｎ−（２−｛３−［４−（４−クロロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］
−２−ヒドロキシ−プロポキシ｝−４−フルオロ−フェニル）−アセトアミド APCI-MS: m/z 437.1 [MH+]実施例６８ Ｎ−（２−｛３−［４−（４−クロロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］
−２−ヒドロキシ−プロポキシ｝−５−メチル−フェニル）−アセトアミド APCI-MS: m/z 433.1 [MH+]実施例６９ Ｎ−（２−｛３−［４−（４−クロロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］
−２−ヒドロキシ−プロポキシ｝−フェニル）−アセトアミド APCI-MS: m/z 419.1 [MH+]実施例７０ Ｎ−｛５−クロロ−２−［３−（８−クロロ−１，３，４，５−テトラヒドロ−
ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル）−２−ヒドロキシ−プロポキシ］
−フェニル｝−アセトアミド APCI-MS: m/z 448.1 450.1 [MH+]
【０１８６】実施例７１ Ｎ−｛３−アセチル−２−［３−（８−クロロ−１，３，４，５−テトラヒドロ
−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル）−２−ヒドロキシ−プロポキシ
］−５−メチル−フェニル｝−アセトアミド APCI-MS: m/z 470.1 [MH+]実施例７２ Ｎ−｛２−［３−（８−クロロ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ピリド［４，
３−ｂ］インドール−２−イル）−２−ヒドロキシ−プロポキシ］−４−メチル
−フェニル｝−アセトアミド APCI-MS: m/z 428.1 [MH+]実施例７３ Ｎ−｛２−［３−（８−クロロ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ピリド［４，
３−ｂ］インドール−２−イル）−２−ヒドロキシ−プロポキシ］−５−フルオ
ロ−フェニル｝−アセトアミド APCI-MS: m/z 432.1 [MH+]実施例７４ １−（８−クロロ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］イン
ドール−２−イル）−３−（１Ｈ−インドール−７−イルオキシ）−プロパン−
２−オール APCI-MS: m/z 396.1 [MH+]実施例７５ １−｛７−［３−（８−クロロ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ピリド［４，
３−ｂ］インドール−２−イル）−２−ヒドロキシ−プロポキシ］−インドール
−１−イル｝−エタノン APCI-MS: m/z 438.1 [MH+]
【０１８７】実施例７６ Ｎ−｛４−［３−（８−クロロ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ピリド［４，
３−ｂ］インドール−２−イル）−２−ヒドロキシ−プロポキシ］−ビフェニル
−３−イル｝−アセトアミド APCI-MS: m/z 490.1 [MH+]実施例７７ Ｎ−｛２−［３−（８−クロロ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ピリド［４，
３−ｂ］インドール−２−イル）−２−ヒドロキシ−プロポキシ］−４−フルオ
ロ−フェニル｝−アセトアミド APCI-MS: m/z 432.1 [MH+]実施例７８ Ｎ−｛２−［３−（８−クロロ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ピリド［４，
３−ｂ］インドール−２−イル）−２−ヒドロキシ−プロポキシ］−５−メチル
−フェニル｝−アセトアミド APCI-MS: m/z 428.1 [MH+]実施例７９ Ｎ−｛２−［３−（８−クロロ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ピリド［４，
３−ｂ］インドール−２−イル）−２−ヒドロキシ−プロポキシ］−フェニル｝
−アセトアミド APCI-MS: m/z 414.1 [MH+]実施例８０ Ｎ−｛５−クロロ−２−［３−（８−フルオロ−１，３，４，５−テトラヒドロ
−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル）−２−ヒドロキシ−プロポキシ
］−フェニル｝−アセトアミド APCI-MS: m/z 432.1 [MH+]
【０１８８】実施例８１ Ｎ−｛３−アセチル−２−［３−（８−フルオロ−１，３，４，５−テトラヒド
ロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル）−２−ヒドロキシ−プロポキ
シ］−５−メチル−フェニル｝−アセトアミド APCI-MS: m/z 454.3 [MH+]実施例８２ Ｎ−｛２−［３−（８−フルオロ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ピリド［４
，３−ｂ］インドール−２−イル）−２−ヒドロキシ−プロポキシ］−４−メチ
ル−フェニル｝−アセトアミド APCI-MS: m/z 412.1 [MH+]実施例８３ Ｎ−｛５−フルオロ−２−［３−（８−フルオロ−１，３，４，５−テトラヒド
ロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル）−２−ヒドロキシ−プロポキ
シ］−フェニル｝−アセトアミド APCI-MS: m/z 416.1 [MH+]実施例８４ １−（８−フルオロ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］イ
ンドール−２−イル）−３−（１Ｈ−インドール−７−イルオキシ）−プロパン
−２−オール APCI-MS: m/z 380.1 [MH+]実施例８５ １−｛７−［３−（８−フルオロ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ピリド［４
，３−ｂ］インドール−２−イル）−２−ヒドロキシ−プロポキシ］−インドー
ル−１−イル｝−エタノン APCI-MS: m/z 422.1 [MH+]
【０１８９】実施例８６ Ｎ−｛４−［３−（８−フルオロ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ピリド［４
，３−ｂ］インドール−２−イル）−２−ヒドロキシ−プロポキシ］−ビフェニ
ル−３−イル｝−アセトアミド APCI-MS: m/z 474.3 [MH+]実施例８７ Ｎ−｛４−フルオロ−２−［３−（８−フルオロ−１，３，４，５−テトラヒド
ロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル）−２−ヒドロキシ−プロポキ
シ］−フェニル｝−アセトアミド APCI-MS: m/z 416.1 [MH+]実施例８８ Ｎ−｛２−［３−（８−フルオロ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ピリド［４
，３−ｂ］インドール−２−イル）−２−ヒドロキシ−プロポキシ］−５−メチ
ル−フェニル｝−アセトアミド APCI-MS: m/z 412.1 [MH+]実施例８９ Ｎ−｛２−［３−（８−フルオロ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ピリド［４
，３−ｂ］インドール−２−イル）−２−ヒドロキシ−プロポキシ］−フェニル
｝−アセトアミド APCI-MS: m/z 398.1 [MH+]実施例９０ Ｎ−（２−｛３−［４−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−
イル］−２−ヒドロキシ−プロポキシ｝−フェニル）−アセトアミド APCI-MS m/z: 453, 455 [MH+]
【０１９０】実施例９１ ３−（２−｛３−［４−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−
イル］−２−ヒドロキシ−プロポキシ｝−フェニル）−プロピオン酸メチルエス
テル APCI-MS m/z: 482, 484 [MH+]実施例９２ １−［４−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−３−
（２，６−ジメトキシ−フェノキシ）−プロパン−２−オール APCI-MS m/z: 456, 458 [MH+]実施例９３ １−［４−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−３−
（２−メトキシ−フェノキシ）−プロパン−２−オール APCI-MS m/z: 426, 428 [MH+]実施例９４ ２−｛３−［４−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］
−２−ヒドロキシ−プロポキシ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド APCI-MS m/z: 467, 469 [MH+]実施例９５ １−（２−｛３−［４−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−
イル］−２−ヒドロキシ−プロポキシ｝−フェニル）−プロパン−１−オン APCI-MS m/z: 452, 454[MH+]
【０１９１】実施例９６ １−（２−｛３−［４−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−
イル］−２−ヒドロキシ−プロポキシ｝−フェニル）−エタノン APCI-MS m/z: 438, 440 [MH+]実施例９７ ３−（２−｛３−［３−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピロリジン−１−イル
］−２−ヒドロキシ−プロポキシ｝−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル
APCI-MS m/z: 418 [MH+]実施例９８ １−（２，６−ジメトキシ−フェノキシ）−３−［３−（４−フルオロ−フェノ
キシ）−ピロリジン−１−イル］−プロパン−２−オール APCI-MS m/z: 392 [MH+]実施例９９ １−［３−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピロリジン−１−イル］−３−（２
−メトキシ−フェノキシ）−プロパン−２−オール APCI-MS m/z: 362 [MH+]実施例１００ （２−｛３−［３−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピロリジン−１−イル］−
２−ヒドロキシ−プロポキシ｝−ベンゾイルアミノ）−酢酸メチルエステル APCI-MS m/z: 447 [MH+]
【０１９２】実施例１０１ （２−｛３−［３−（４−クロロ−フェノキシメチル）−ピペリジン−１−イル
］−２−ヒドロキシ−プロポキシ｝−ベンゾイルアミノ）−酢酸メチルエステル
APCI-MS m/z: 491 [MH+]実施例１０２ ２−（２−｛３−［３−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピロリジン−１−イル
］−２−ヒドロキシ−プロポキシ｝−ベンゾイルアミノ）−２−メチル−プロピ
オン酸メチルエステル APCI-MS m/z: 475 [MH+]実施例１０３ ２−｛３−［３−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピロリジン−１−イル］−２
−ヒドロキシ−プロポキシ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド APCI-MS m/z: 403 [MH+]実施例１０４ １−（２−｛３−［３−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピロリジン−１−イル
］−２−ヒドロキシ−プロポキシ｝−６−メトキシ−フェニル）−エタノン APCI-MS m/z: 404 [MH+]実施例１０５ １−（２−｛３−［３−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピロリジン−１−イル
］−２−ヒドロキシ−プロポキシ｝−フェニル）−プロパン−１−オン APCI-MS m/z: 388 [MH+]
【０１９３】実施例１０６ １−（２−｛３−［３−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピロリジン−１−イル
］−２−ヒドロキシ−プロポキシ｝−フェニル）−エタノン APCI-MS m/z:374 [MH+]実施例１０７ Ｎ−［２−（３−｛［１−（３，４−ジクロロベンジル）−４−ピペリジニル］
アミノ｝−２−ヒドロキシプロポキシ）−４−メチルフェニル］アセトアミド APCI-MS: m/z 480[MH+]実施例１０８ ３−（２−｛３−［３−（３，４−ジフルオロ−フェノキシ）−ピロリジン−１
−イル］−２−ヒドロキシ−プロポキシ｝−フェニル）−プロピオン酸メチルエ
ステル APCI-MS m/z: 436 [MH+]実施例１０９ １−［３−（３，４−ジフルオロ−フェノキシ）−ピロリジン−１−イル］−３
−（２−メトキシ−フェノキシ）−プロパン−２−オール APCI-MS m/z: 380 [MH+]実施例１１０ （２−｛３−［３−（３，４−ジフルオロ−フェノキシ）−ピロリジン−１−イ
ル］−２−ヒドロキシ−プロポキシ｝−ベンゾイルアミノ）−酢酸メチルエステ
ル APCI-MS m/z: 465 [MH+]
【０１９４】実施例１１１ ２−｛３−［３−（３，４−ジフルオロ−フェノキシ）−ピロリジン−１−イル
］−２−ヒドロキシ−プロポキシ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド APCI-MS m/z: 421 [MH+]実施例１１２ １−（２−｛３−［３−（３，４−ジフルオロ−フェノキシ）−ピロリジン−１
−イル］−２−ヒドロキシ−プロポキシ｝−６−メトキシ−フェニル）−エタノ
ン APCI-MS m/z: 422 [MH+]実施例１１３ １−（２−｛３−［３−（３，４−ジフルオロ−フェノキシ）−ピロリジン−１
−イル］−２−ヒドロキシ−プロポキシ｝−フェニル）−プロパン−１−オン APCI-MS m/z: 406 [MH+]実施例１１４ １−（２−｛３−［３−（３，４−ジフルオロ−フェノキシ）−ピロリジン−１
−イル］−２−ヒドロキシ−プロポキシ｝−フェニル）−エタノン APCI-MS m/z: 392 [MH+]実施例１１５ Ｎ−（２−｛３−［４−（３，４−ジクロロアニリノ）−１−ピペリジニル］−
２−ヒドロキシプロポキシ｝フェニル）アセトアミド APCI-MS: m/z 452.1 [MH+]
【０１９５】実施例１１６ ３−（２−｛３−［３−（４−クロロ−フェノキシ）−ピロリジン−１−イル］
−２−ヒドロキシ−プロポキシ｝−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル APCI-MS m/z: 434 [MH+]実施例１１７ １−［３−（４−クロロ−フェノキシ）−ピロリジン−１−イル］−３−（２，
６−ジメトキシ−フェノキシ）−プロパン−２−オール APCI-MS m/z: 408 [MH+]実施例１１８ １−［３−（４−クロロ−フェノキシ）−ピロリジン−１−イル］−３−（２−
メトキシ−フェノキシ）−プロパン−２−オール APCI-MS m/z: 378 [MH+]実施例１１９ （２−｛３−［３−（４−クロロ−フェノキシ）−ピロリジン−１−イル］−２
−ヒドロキシ−プロポキシ｝−ベンゾイルアミノ）−酢酸、メチルエステル APCI-MS m/z: 463 [MH+]実施例１２０ ２−（２−｛３−［３−（４−クロロ−フェノキシ）−ピロリジン−１−イル］
−２−ヒドロキシ−プロポキシ｝−ベンゾイルアミノ）−２−メチル−プロピオ
ン酸メチルエステル APCI-MS m/z: 491 [MH+]
【０１９６】実施例１２１ ２−｛３−［３−（４−クロロ−フェノキシ）−ピロリジン−１−イル］−２−
ヒドロキシ−プロポキシ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド APCI-MS m/z: 419 [MH+]実施例１２２ １−（２−｛３−［３−（４−クロロ−フェノキシ）−ピロリジン−１−イル］
−２−ヒドロキシ−プロポキシ｝−６−メトキシ−フェニル）−エタノン APCI-MS m/z: 420 [MH+]実施例１２３ １−（２−｛３−［３−（４−クロロ−フェノキシ）−ピロリジン−１−イル］
−２−ヒドロキシ−プロポキシ｝−フェニル）−プロパン−１−オン APCI-MS m/z: 404 [MH+]実施例１２４ １−（２−｛３−［３−（４−クロロ−フェノキシ）−ピロリジン−１−イル］
−２−ヒドロキシ−プロポキシ｝−フェニル）−エタノン APCI-MS m/z: 390 [MH+]実施例１２５ Ｎ−（２−｛３−［３−（４−シアノ−フェノキシ）−ピロリジン−１−イル］
−２−ヒドロキシ−プロポキシ｝−フェニル）−アセトアミド APCI-MS m/z: 396 [MH+]
【０１９７】実施例１２６ ３−（２−｛３−［３−（４−シアノ−フェノキシ）−ピロリジン−１−イル］
−２−ヒドロキシ−プロポキシ｝−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル APCI-MS m/z: 425 [MH+]実施例１２７ （２−｛３−［３−（４−シアノ−フェノキシ）−ピロリジン−１−イル］−２
−ヒドロキシ−プロポキシ｝−ベンゾイルアミノ）−酢酸メチルエステル APCI-MS m/z: 454 [MH+]実施例１２８ ２−｛３−［３−（４−シアノ−フェノキシ）−ピロリジン−１−イル］−２−
ヒドロキシ−プロポキシ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド APCI-MS m/z: 410 [MH+]実施例１２９ ４−｛１−［２−ヒドロキシ−３−（２−プロピオニル−フェノキシ）−プロピ
ル］−ピロリジン−３−イルオキシ｝−ベンゾニトリル APCI-MS m/z: 395 [MH+]実施例１３０ Ｎ−（２−｛２−ヒドロキシ−３−［３−（４−メトキシ−フェノキシ）−ピロ
リジン−１−イル］−プロポキシ｝−フェニル）−アセトアミド APCI-MS m/z: 401 [MH+]
【０１９８】実施例１３１ Ｎ−（４−クロロ−２−｛３−［４−（３，４−ジクロロアニリノ）−１−ピペ
リジニル］−２−ヒドロキシプロポキシ｝フェニル）アセトアミド APCI-MS: m/z 486[MH+]実施例１３２ ３−（２−｛３−［３−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−ピロリジン−１−
イル］−２−ヒドロキシ−プロポキシ｝−フェニル）−プロピオン酸メチルエス
テル APCI-MS m/z: 468, 470 [MH+]実施例１３３ １−［３−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−ピロリジン−１−イル］−３−
（２−メトキシ−フェノキシ）−プロパン−２−オール APCI-MS m/z: 412, 414 [MH+]実施例１３４ （２−｛３−［３−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−ピロリジン−１−イル
］−２−ヒドロキシ−プロポキシ｝−ベンゾイルアミノ）−酢酸メチルエステル
APCI-MS m/z: 497, 499 [MH+]実施例１３５ ２−（２−｛３−［３−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−ピロリジン−１−
イル］−２−ヒドロキシ−プロポキシ｝−ベンゾイルアミノ）−２−メチル−プ
ロピオン酸メチルエステル APCI-MS m/z: 525, 527 [MH+]
【０１９９】実施例１３６ ２−｛３−［３−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−ピロリジン−１−イル］
−２−ヒドロキシ−プロポキシ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド APCI-MS m/z: 453, 455 [MH+]実施例１３７ １−（２−｛３−［３−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−ピロリジン−１−
イル］−２−ヒドロキシ−プロポキシ｝−６−メトキシ−フェニル）−エタノン
APCI-MS m/z: 454, 456 [MH+]実施例１３８ １−（２−｛３−［３−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−ピロリジン−１−
イル］−２−ヒドロキシ−プロポキシ｝−フェニル）−プロパン−１−オン APCI-MS m/z: 438, 440 [MH+]実施例１３９ １−（２−｛３−［３−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−ピロリジン−１−
イル］−２−ヒドロキシ−プロポキシ｝−フェニル）−エタノン APCI-MS m/z: 424, 426 [MH+]実施例１４０ Ｎ−（２−｛３−［４−（３，４−ジフルオロ−フェノキシ）−ピペリジン−１
−イル］−２−ヒドロキシ−プロポキシ｝−フェニル）−アセトアミド APCI-MS m/z: 421 [MH+]
【０２００】実施例１４１ ３−（２−｛３−［４−（３，４−ジフルオロ−フェノキシ）−ピペリジン−１
−イル］−２−ヒドロキシ−プロポキシ｝−フェニル）−プロピオン酸 メチル エステル APCI-MS m/z: 450 [MH+]実施例１４２ ２−｛３−［４−（３，４−ジフルオロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル
］−２−ヒドロキシ−プロポキシ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド APCI-MS m/z: 435 [MH+]実施例１４３ １−（２−｛３−［４−（３，４−ジフルオロ−フェノキシ）−ピペリジン−１
−イル］−２−ヒドロキシ−プロポキシ｝−フェニル）−プロパン−１−オン APCI-MS m/z: 420 [MH+]実施例１４４ （２−｛３−［４−（３，４−ジフルオロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イ
ル］−２−ヒドロキシ−プロポキシ｝−ベンゾイルアミノ）−酢酸メチルエステ
ル APCI-MS m/z: 479 [MH+]実施例１４５ Ｎ−（２−｛３−［３−（３，４−ジフルオロ−フェノキシメチル）−ピペリジ
ン−１−イル］−２−ヒドロキシ−プロポキシ｝−フェニル）−アセトアミド APCI-MS m/z: 435 [MH+]
【０２０１】実施例１４６ Ｎ−（２−｛３−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル
］−２−ヒドロキシ−プロポキシ｝−フェニル）−アセトアミド APCI-MS m/z: 403 [MH+]実施例１４７ ３−（２−｛３−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル
］−２−ヒドロキシ−プロポキシ｝−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル
APCI-MS m/z: 432 [MH+]実施例１４８ １−（２，６−ジメトキシ−フェノキシ）−３−［４−（４−フルオロ−フェノ
キシ）−ピペリジン−１−イル］−プロパン−２−オール APCI-MS m/z: 406 [MH+]実施例１４９ １−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−３−（２
−メトキシ−フェノキシ）−プロパン−２−オール APCI-MS m/z: 376 [MH+]実施例１５０ １−（２−｛３−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル
］−２−ヒドロキシ−プロポキシ｝−フェニル）−エタノン APCI-MS m/z: 388 [MH+]
【０２０２】実施例１５１ ２−｛３−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２
−ヒドロキシ−プロポキシ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド APCI-MS m/z: 417 [MH+]実施例１５２ １−（２−｛３−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル
］−２−ヒドロキシ−プロポキシ｝−フェニル）−プロパン−１−オン APCI-MS m/z: 402 [MH+]実施例１５３ （２−｛３−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−
２−ヒドロキシ−プロポキシ｝−ベンゾイルアミノ）−酢酸メチルエステル APCI-MS m/z: 461 [MH+]実施例１５４ Ｎ−（２−｛３−［３−（４−フルオロ−フェノキシメチル）−ピペリジン−１
−イル］−２−ヒドロキシ−プロポキシ｝−フェニル）−アセトアミド APCI-MS m/z: 417 [MH+]実施例１５５ ３−（２−｛３−［３−（４−フルオロ−フェノキシメチル）−ピペリジン−１
−イル］−２−ヒドロキシ−プロポキシ｝−フェニル）−プロピオン酸メチルエ
ステル APCI-MS m/z: 446 [MH+]
【０２０３】実施例１５６ １−［３−（４−フルオロ−フェノキシメチル）−ピペリジン−１−イル］−３
−（２−メトキシ−フェノキシ）−プロパン−２−オール APCI-MS m/z:390 [MH+]実施例１５７ １−（２−｛３−［３−（４−フルオロ−フェノキシメチル）−ピペリジン−１
−イル］−２−ヒドロキシ−プロポキシ｝−フェニル）−エタノン APCI-MS m/z: 402 [MH+]実施例１５８ ２−（２−｛３−［３−（４−フルオロ−フェノキシメチル）−ピペリジン−１
−イル］−２−ヒドロキシ−プロポキシ｝−ベンゾイルアミノ）−２−メチル−
プロピオン酸メチルエステル APCI-MS m/z: 503 [MH+]実施例１５９ ２−｛３−［３−（４−フルオロ−フェノキシメチル）−ピペリジン−１−イル
］−２−ヒドロキシ−プロポキシ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド APCI-MS m/z:431 [MH+]実施例１６０ １−（２−｛３−［３−（４−フルオロ−フェノキシメチル）−ピペリジン−１
−イル］−２−ヒドロキシ−プロポキシ｝−６−メトキシ−フェニル）−エタノ
ン APCI-MS m/z: 432 [MH+]
【０２０４】実施例１６１ Ｎ−（２−｛３−［４−（４−アセチルアミノ−フェノキシ）−ピペリジン−１
−イル］−２−ヒドロキシ−プロポキシ｝−フェニル）−アセトアミド APCI-MS m/z: 442 [MH+]実施例１６２ Ｎ−（４−｛１−［３−（２−アセチル−フェノキシ）−２−ヒドロキシ−プロ
ピル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−フェニル）−アセトアミド APCI-MS m/z: 427 [MH+]実施例１６３ Ｎ−（４−シアノ−２−｛３−［４−（３，４−ジクロロアニリノ）−１−ピペ
リジニル］−２−ヒドロキシプロポキシ｝フェニル）アセトアミド APCI-MS: m/z 477[MH+]実施例１６４ ３−（２−｛３−［４−（４−クロロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］
−２−ヒドロキシ−プロポキシ｝−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル APCI-MS m/z: 448 [MH+]実施例１６５ １−［４−（４−クロロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−３−（２−
メトキシ−フェノキシ）−プロパン−２−オール APCI-MS m/z: 392 [MH+]
【０２０５】実施例１６６ １−（２−｛３−［４−（４−クロロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］
−２−ヒドロキシ−プロポキシ｝−フェニル）−エタノン APCI-MS m/z: 404 [MH+]実施例１６７ ２−（２−｛３−［４−（４−クロロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］
−２−ヒドロキシ−プロポキシ｝−ベンゾイルアミノ）−２−メチル−プロピオ
ン酸メチルエステル APCI-MS m/z: 505 [MH+]実施例１６８ ２−｛３−［４−（４−クロロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−
ヒドロキシ−プロポキシ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド APCI-MS m/z: 433 [MH+]実施例１６９ １−（２−｛３−［４−（４−クロロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］
−２−ヒドロキシ−プロポキシ｝−６−メトキシ−フェニル）−エタノン APCI-MS m/z: 434 [MH+]実施例１７０ １−（２−｛３−［４−（４−クロロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］
−２−ヒドロキシ−プロポキシ｝−フェニル）−プロパン−１−オン APCI-MS m/z: 418 [MH+]
【０２０６】実施例１７１ （２−｛３−［４−（４−クロロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２
−ヒドロキシ−プロポキシ｝−ベンゾイルアミノ）−酢酸メチルエステル APCI-MS m/z: 477 [MH+]実施例１７２ Ｎ−（２−｛３−［３−（４−クロロ−フェノキシメチル）−ピペリジン−１−
イル］−２−ヒドロキシ−プロポキシ｝−フェニル）−アセトアミド APCI-MS m/z: 433 [MH+]実施例１７３ ３−（２−｛３−［３−（４−クロロ−フェノキシメチル）−ピペリジン−１−
イル］−２−ヒドロキシ−プロポキシ｝−フェニル）−プロピオン酸メチルエス
テル APCI-MS m/z: 462 [MH+]実施例１７４ １−（２−｛３−［３−（４−クロロ−フェノキシメチル）−ピペリジン−１−
イル］−２−ヒドロキシ−プロポキシ｝−フェニル）−エタノン APCI-MS m/z: 418 [MH+]実施例１７５ ２−｛３−［３−（４−クロロ−フェノキシメチル）−ピペリジン−１−イル］
−２−ヒドロキシ−プロポキシ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド APCI-MS m/z: 447 [MH+]
【０２０７】実施例１７６ １−（２−｛３−［３−（４−クロロ−フェノキシメチル）−ピペリジン−１−
イル］−２−ヒドロキシ−プロポキシ｝−フェニル）−プロパン−１−オン APCI-MS m/z: 432 [MH+]実施例１７７ Ｎ−［２−（｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［４−（３，４−ジクロロフェノキシ）−
１−ピペリジニル］−１−ヒドロキシシクロペンチル｝メトキシ）フェニル］ア
セトアミド実施例１７８ メチル （２Ｓ，４Ｒ）−１−｛３−［２−（アセチルアミノ）フェノキシ］−
２−ヒドロキシプロピル｝−４−［（４−クロロベンジル）オキシ］−２−ピロ
リジンカルボキシレートヒドロクロリド
【０２０８】実施例１７９−１８９ 出発物質： Ａ）（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピペリジン−４イル−アミン 窒素充填反応容器において、４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒ
ｔ−ブチルエステル（２．４６ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）及び３，４−ジクロロ−
フェニルアミン（１．０ｇ、６．１７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２８ｍｍｏ
ｌ）及び酢酸（２．１２ｍｌ）中に溶解した。ナトリウムトリアセトキシボロヒ
ドリド（３．６７ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応物を終夜撹拌
し、それから炭酸水素ナトリウム溶液（５％）に注いだ。水相を酢酸エチル（Ｅ
ｔＯＡｃ）で３回振とうした。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発
させ、そしてフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、（ＥｔＯＡｃ：ヘ
プタン３：７）１．７ｇ、８１％の純粋化合物を得た。ＢＯＣ保護したタイトル
化合物をジクロロメタン（２＆ｍｌ）及びトリフルオロ酢酸（１３ｍｌ）中に溶
解し室温で３時間撹拌し、そしてジエチルエーテル及び水酸化ナトリウム（１Ｍ
）に溶解した。有機相を分離させ、そして水相をエーテルで３回洗浄した。合わ
せた有機相を塩水の小部分で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして蒸発させ
１．１５ｇ（７６％）のタイトル化合物を得た。1 H-NMR (400MHz, DMSO-d6):δ 7.20 (d, 1H, J = 8.9 Hz), 6.73 (d, 1H, J = 2
.7 Hz), 6.54 (dd, 1H, J = 8.8, 2.7 Hz), 5.95 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 3.22 (
m, 1H), 2.91 (bd, 2H, J = 12.6 Hz), 2.51 (m, 2H), 2.02 (bs, 1H), 1.81 (b
d, 2H, J = 12.4 Hz), 1.18 (m). APCI-MS: m/z 245 [M+]
【０２０９】 Ｂ）（４−クロロ−フェニル）−ピペリジン−４イル−アミン を（Ａ）と同じ方法で、ジクロロメタン（４０ｍｌ）及び酢酸（３．１ｍｌ）中
の４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．５
９ｇ、１８．０ｍｍｏｌ）、４−クロロ−フェニルアミン（１．１５ｇ、９．０
ｍｍｏｌ）及びナトリウムアセトオキシボロヒドリド（５．３４ｇ、２５．２ｍ
ｍｏｌ）から合成した。脱保護はジクロロメタン（３７ｍｌ）及びトリフルオロ
酢酸（１８ｍｌ）で実施した。収率１．５ｇ、７９％。1 H-NMR (400MHz, DMSO-d6):δ 7.04 (d, 2H, J = 8.9 Hz), 6.55 (d, 2H, J = 8
.9 Hz), 5.62 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 3.18 (m, 1H), 2.92 (bd, 2H, J = 12.6 H
z), 2.50 (m, 2H), 1.99 (bs, 1H), 1.82 (d, 2H, J = 12.7 Hz), 1.18 (m, 2H)
. APCI-MS: m/z 211 [MH+]
【０２１０】 Ｃ）（４−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−４イル−アミン を（Ａ）と同じ方法で、ジクロロメタン（４０ｍｌ）及び酢酸（３．１ｍｌ）中
の４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．５
９ｇ、１８．０ｍｍｏｌ）、４−フルオロ−フェニルアミン（１．０ｇ、９．０
ｍｍｏｌ）及びナトリウムトリアセトオキシボロヒドリド（５．３４ｇ、２５．
２ｍｍｏｌ）から合成した。脱保護はジクロロメタン（３７ｍｌ）及びトリフル
オロ酢酸（１８ｍｌ）中で実施した。収率１．１ｇ、６３％。1 H-NMR (400MHz, DMSO-d6):δ 6.85 (t, 2H, J = 9.0 Hz), 6.51 (dd, 2H, J =
9.1, 4.6 Hz), 5.27 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 3.13 (m, 1H), 2.89 (bd, 2H, J =
12.5 Hz), 2.48 (m, 2H), 1.80 (bd, 2H, J = 12.3 Hz), 1.14 (m, 2H). APCI-MS: m/z 195 [MH+]
【０２１１】 Ｄ）（３，４−ジフルオロ−フェニル）−ピペリジン−４イル−アミン を（Ａ）と同じ方法で、ジクロロメタン（４０ｍｌ）及び酢酸（３．１ｍｌ）中
の４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．５
９ｇ、１８．０ｍｍｏｌ），３，４−ジフルオロ−フェニルアミン（１．１６ｇ
、９．０ｍｍｏｌ）及びナトリウムトリアセトオキシボロヒドリド（５．３４ｇ
、２５．２ｍｍｏｌ）から合成した。脱保護をジクロロメタン（３７ｍｌ）及び
トリフルオロ酢酸（１８ｍｌ）中で実施した。収率は１．２６ｇ、６６％。1 H-NMR (400MHz, DMSO-d6):δ 7.05 (dt, 1H, J = 10.8, 9.2 Hz), 6.50 (ddd,
1H, J = 14.1, 7.0, 2.8 Hz), 6.32 (bd, 1H, J = 9.20 Hz), 5.64 (d, 1H, J = 8.14 Hz), 3.17 (m, 1H), 2.90 (bd, 2H, J = 12.6 Hz), 2.50 (m, 2H), 2.00
(bs, 1H), 1.81 (bd, 2H, J = 12.6 Hz), 1.16 (m, 2H) APCI-MS: m/z 213 [MH+]
【０２１２】実施例１７９ Ｎ−（２−｛３−［４−（３，４−ジクロロアニリノ）−１−ピペリジニル］−
２−ヒドロキシプロポキシ｝−４−メチルフェニル）アセトアミド APCI-MS: m/z 466[MH+]実施例１８０ Ｎ−（２−｛３−［４−（４−クロロアニリノ）−１−ピペリジニル］−２−ヒ
ドロキシプロポキシ｝フェニル）アセトアミド APCI-MS: m/z 418[MH+]実施例１８１ Ｎ−（４−クロロ−２−｛３−［４−（４−クロロアニリノ）−１−ピペリジニ
ル］−２−ヒドロキシプロポキシ｝フェニル）アセトアミド APCI-MS: m/z 452[MH+]実施例１８２ Ｎ−（２−｛３−［４−（４−クロロアニリノ）−１−ピペリジニル］−２−ヒ
ドロキシプロポキシ｝−４−シアノフェニル）アセトアミド APCI-MS: m/z 443[MH+]実施例１８３ Ｎ−（２−｛３−［４−（４−クロロアニリノ）−１−ピペリジニル］−２−ヒ
ドロキシプロポキシ｝−４−メチルフェニル）アセトアミド APCI-MS: m/z 432[MH+]実施例１８４ Ｎ−（５−クロロ−２−｛３−［４−（４−フルオロアニリノ）−１−ピペリジ
ニル］−２−ヒドロキシプロポキシ｝フェニル）アセトアミド APCI-MS: m/z 436[MH+]実施例１８５ Ｎ−（５−クロロ−２−｛３−［４−（３，４−ジフルオロアニリノ）−１−ピ
ペリジニル］−２−ヒドロキシプロポキシ｝フェニル）アセトアミド APCI-MS: m/z 454[MH+]
【０２１３】実施例１８６ Ｎ−（５−シアノ−２−｛３−［４−（４−フルオロアニリノ）−１−ピペリジ
ニル］−２−ヒドロキシプロポキシ｝フェニル）アセトアミド APCI-MS: m/z 427[MH+]実施例１８７ Ｎ−（５−シアノ−２−｛３−［４−（３，４−ジフルオロアニリノ）−１−ピ
ペリジニル］−２−ヒドロキシプロポキシ｝フェニル）アセトアミド APCI-MS: m/z 445[MH+]実施例１８８ Ｎ−（２−｛３−［４−（４−フルオロアニリノ）−１−ピペリジニル］−２−
ヒドロキシプロポキシ｝−４−メチルフェニル）アセトアミド APCI-MS: m/z 416[MH+]実施例１８９ Ｎ−（２−｛３−［４−（３，４−ジフルオロアニリノ）−１−ピペリジニル］
−２−ヒドロキシプロポキシ｝−４−メチルフェニル）アセトアミド APCI-MS: m/z 434[MH+]
【０２１４】実施例１９０ Ｎ−（２−｛３−［３（Ｓ）−（４−クロロ−フェノキシ）−ピロリジン−１−
イル］−２−（Ｒ）−ヒドロキシ−プロポキシ−フェニル）アセトアミド ｉ） ３−（Ｓ）−（４−クロロ−フェノキシ）−ピロリジンＣＦ３ＣＯＯＨ トリフェニルフォスフィン（４．２ｇ、１６．０２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７５
ｍｌ）中の溶液にジエチルアゾジカルボキシレート（２．５２ｍｌ）を０℃で添
加し、１５分後、４−クロロフェノール（２．０５ｇ、１６．０２ｍｍｏｌ）を
添加し、さらに１０分後、３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒ
ｔ−ブチルエステル（３．０ｇ、１６．０２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍｌ）に
おいてゆっくりと添加した。添加完了後、アイスバスを除去し、そして反応混合
物を室温で終夜維持した。溶媒を減圧で除去し、残渣をジエチルエーテルと撹拌
し、固体トリフェニルフォスフィンを濾別した。残渣をフラッシュクロマトグラ
フィー（ＣＨＣｌ３中の０−０．５％のＭｅＯＨ）で精製し、サブタイトル化合
物を（３．６５ｇ、７６％）得て、これをジクロロメタン（６０ｍｌ）中に溶解
し、そしてトリフルオロ酢酸を添加した。反応混合物を３０分間室温で維持した
。溶媒を減圧で除去した。残渣をジクロロメタンに溶解し、ジエチルエーテル及
びヘキサンを添加した。固体を濾別し、サブタイトル化合物３．７０ｇ、９７％
を得た。1 H-NMR (CDCl3, 400 MHz):δ 10.20 (s, 1H), 9.99 (s, 1H), 7.25 (d, J 8.8 H
z, 2H), 6.78 (d, J 8.8 Hz, 2H), 4.99 (m, 1H), 3.41 (m, 4H), 2.30 (m 1H), 2.20 (m, 1H). APCI-MS: m/z 198 (MH+).
【０２１５】 ｉｉ） Ｎ−（２−｛３−［３（Ｓ）−（４−クロロ−フェノキシ）−ピロリジ
ン−１−イル］−２−（Ｒ）−ヒドロキシ−プロポキシ−フェニル）アセトアミ
ド ３−（Ｓ）−（４−クロローフェノキシ）−ピロリジン、ＣＦ３ＣＯＯＨ（３
１２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、Ｎ−アセチル−２−（２，３−エポキシプロポキ
シ）アニリン（２０７ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（５６０ｍｇ）のＥ
ｔＯＨ（１０ｍｌ）中の混合物を６５℃で４時間撹拌した。溶媒を減圧で除去し
た。残渣を酢酸エチル及び水の間で分配させた。有機相をＮＨＣｌ水溶液次いで
水で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をフラ
ッシュクロマトグラフィーによって精製し（ＣＨＣｌ３中の０−３％ ＭｅＯＨ
）、ジアステレオマー（３１０ｍｇ、７７％）の混合物を得た。ジアステレオマ
ーをＨＰＬＣによって分離し、Ｎ−（２−｛３−［３（Ｓ）−（４−クロローフ
ェノキシ）ピロリジン−１−イル］−２−（Ｒ）−ヒドロキシ−プロポキシ−フ
ェノール）アセトアミド（５７ｍｇ）を得た。1 H-NMR (CDCl3, 400 MHz):δ 8.36 (m, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.25 (m, 2H), 6.9
9 (m, 2H), 6.93 (m, 1H), 6.75 (m, 2H), 4.80 (m, 1H), 4.08 (m, 2H), 3.96
(m, 1H), 3.11 (dd, J 5.9 10.5 Hz, 1H), 3.01 (m, 1H), 2.82 (m, 2H), 2.59
(m, 1H), 2.51 (dd, J 3.2, 12.0 Hz, 1H), 2.29 (m, 1H), 2.19 (s, 3H), 2.01 (m, 1H). APCI-MS: m/z 405 (MH+).
【０２１６】実施例１９１ Ｎ−（２−｛３−［３Ｓ−（４−クロロ−フェノキシ）−ピロリジン−１−イル
］−２Ｓ−ヒドロキシ−プロポキシ｝−フェニル）−アセトアミドヒドロクロリ
ド 反応を実施例１９０と類似するように実施した。1 H-NMR (CDCl3, 400 MHz):δ 8.35 (m, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.24 (m, 2H), 6.9
9 (m, 2H), 6.92 (m, 1H), 6.75 (m, 2H), 4.80 (m, 1H), 4.12 (m, 2H), 3.95
(m, 1H), 2.95 (m, 2H), 2.80 (m, 3H), 2.52 (dd, 3.4, 12.2 Hz, 1H), 2.30 (
m, 1H), 2.19 (s, 3H), 2.01 (m, 1H). APCI-MS: m/z 405 (MH+).
【０２１７】実施例１９２ Ｎ−（２−｛３−［３（Ｒ）−（４−クロロ−フェノキシ）−ピロリジン−１−
イル］−２−（Ｓ）−ヒドロキシ−プロポキシ−フェニル）アセトアミド 反応を実施例１９０と類似するように実施した。1 H-NMR (CDCl3, 400 MHz):δ 8.36 (m, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.25 (m, 2H), 6.9
9 (m, 2H), 6.93 (m, 1H), 6.75 (m, 2H), 4.80 (m, 1H), 4.08 (m, 2H), 3.96
(m, 1H), 3.11 (dd, J 5.9 10.5 Hz, 1H), 3.01 (m, 1H), 2.82 (m, 2H), 2.59
(m, 1H), 2.51 (dd, J 3.2, 12.0 Hz, 1H), 2.29 (m, 1H), 2.19 (s, 3H), 2.01
(m, 1H). APCI-MS: m/z 405 (MH+).実施例１９３ Ｎ−［５−クロロ−２−（｛（２Ｓ）−３−［（３Ｓ）−３−（４−クロロ−フ
ェノキシ）ピロリジニル］−２−ヒドロキシプロピル｝オキシ）フェニル］アセ
トアミド 反応を実施例１９０と類似するように実施した。1 H-NMR (CDCl3, 400 MHz):δ 8.45 (m, 1H), 8.36 (br. S, 1H), 7.23 (m, 2H), 6.95 (m, 1H), 6.85 (m, 1H), 6.75 (m, 2H), 4.80 (m, 1H), 4.07 (m, 2H), 3
.91 (m, 1H), 2.95 (m, 2H), 2.80 (m, 3H), 2.49 (dd, J 3.2, 12.0 Hz, 1H),
2.30 (m, 1H), 2.19 (s, 3H), 2.03 (m, 1H). APCI-MS: m/z 439 (MH+).実施例１９４ Ｎ−［５−クロロ−２−（｛（２Ｒ）−３−［（３Ｒ）−３−（４−クロロ−フ
ェノキシ）ピロリジニル］−２−ヒドロキシプロピル｝オキシ）フェニル］アセ
トアミド 反応を実施例１９０と類似するように実施した。1 H-NMR (CDCl3, 400 MHz):δ 8.45 (m, 1H), 8.36 (br. S, 1H), 7.23 (m, 2H),
6.95 (m, 1H), 6.85 (m, 1H), 6.75 (m, 2H), 4.80 (m, 1H), 4.07 (m, 2H), 3
.91 (m, 1H), 2.95 (m, 2H), 2.80 (m, 3H), 2.49 (dd, J 3.2, 12.0 Hz, 1H),
2.30 (m, 1H), 2.19 (s, 3H), 2.03 (m, 1H). APCI-MS: m/z 439 (MH+).
【０２１８】実施例１９５ Ｎ−［５−クロロ−２−（｛（２Ｓ）−３−［（３Ｒ）−３−（４−クロロ−フ
ェノキシ）ピロリジニル］−２−ヒドロキシプロピル｝オキシ）フェニル］アセ
トアミド 反応を実施例１９０と類似するように実施した。1 H-NMR (CDCl3, 400 MHz):δ 8.45 (m, 1H), 8.34 (br. S, 1H), 7.22 (m, 2H),
6.94 (m, 1H), 6.85 (m, 1H), 6.75 (m, 2H), 4.80 (m, 1H), 4.08 (m, 2H), 3
.90 (m, 1H), 3.11 (dd, J 5.9, 10.5 Hz, 1H), 3.02 (m, 1H), 2.81 (m, 2H),
2.58 (m 1H), 2.49 (dd, J 3.5, 12.1 Hz, 1H), 2.30 (m, 1H), 2.18 (s, 3H),
2.01 (m, 1H). APCI-MS: m/z 439 (MH+).実施例１９６ Ｎ−［５−クロロ−２−（｛（２Ｒ）−３−［（３Ｓ）−３−（４−クロロ−フ
ェノキシ）ピロリジニル］−２−ヒドロキシプロピル｝オキシ）フェニル］アセ
トアミド 反応を実施例１９０と類似するように実施した。1 H-NMR (CDCl3, 400 MHz):δ 8.45 (m, 1H), 8.34 (br. S, 1H), 7.22 (m, 2H),
6.94 (m, 1H), 6.85 (m, 1H), 6.75 (m, 2H), 4.80 (m, 1H), 4.08 (m, 2H), 3
.90 (m, 1H), 3.11 (dd, J 5.9, 10.5 Hz, 1H), 3.02 (m, 1H), 2.81 (m, 2H),
2.58 (m 1H), 2.49 (dd, J 3.5, 12.1 Hz, 1H), 2.30 (m, 1H), 2.18 (s, 3H),
2.01 (m, 1H). APCI-MS: m/z 439 (MH+).
【０２１９】実施例１９７ Ｎ−（２−｛３−［３−（４−クロロ−フェノキシ）−ピロリジン−１−イル］
−２−ヒドロキシ−プロポキシ｝−４，５−ジフルオロ−フェニル）−アセトア
ミド ｉ） ４，５−ジフルオロ−２−ニトロ−フェノール フラスコで、３，４−ジフルオロフェノール（３．１０ｇ、２３．７ｍｍｏｌ
）を酢酸（１５ｍｌ）中に溶解した。それぞれの反応液に、フューム状ＨＮＯ３ （１．２５ｇ、２９．７ｍｍｏｌ）の酢酸（６ｍｌ）中の溶液を滴状に添加した
。すべての撹拌の間温度を５０℃以下に保持した。添加完了後、混合物をさらに
１時間撹拌した。反応混合物を次いで氷水に注ぎ、黄色がかった固体の沈殿を得
た。固体を濾過によって収集し、そして乾燥した。固体をシリカで精製し（ヘプ
タン：ＥｔＯＡｃ５：１）、黄色オイルとしてサブタイトル化合物（２．０５ｇ
、５０％）を得、静かに置いて結晶化させた。1 H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 10.61 (1H, s); 8.00 (1H, dd, J 9.6 8.2 Hz); 7
.00 (1H, dd, J 10.4 6.8Hz)
【０２２０】 ｉｉ）Ｎ−（４，５−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−アセトアミド フラスコにおいて、ｉ）で取得した生成物（０．５９ｇ、３．３７ｍｍｏｌ）
、及び酢酸（１０ｍｌ）を添加した。溶液を９０℃に撹拌しつつ加熱し、そして
スズ（粉末、１．６０ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）を添加した。フラスコをシールし
、そしてさらに１時間撹拌しつつ加熱し、そして熱い溶液をセライトを経由して
濾過した。フィルターを次いでさらなる１０ｍｌの熱い酢酸で洗浄した。ろ液に
、水及び無水酢酸（０．５ｍｌ、５．２９ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物
を２０分間６０℃で撹拌しつつ加熱した。混合物を冷却するに任せ、そしてＥｔ
ＯＡｃ及び水の間で分配させた。有機相を収集し、そして水及び塩水で洗浄した
。有機相を蒸発させ、０．６３ｇ（１００％）のサブタイトル化合物を固体とし
て得た。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ: 10.25 (1H, s); 9.31 (1H, bs); 7.88 (1H, dd,
J 12.8 7.9 Hz); 6.83 (1H, dd, J 12.1 7.7 Hz); 2.08 (3H, s)
【０２２１】 ｉｉｉ）Ｎ−（４，５−ジフルオロ−２−オキシラニルメトキシ−フェニル）−
アセトアミド バイアルにおいて、ｉｉ）で得た化合物（０．４ｇ、２．１３７ｍｍｏｌ）、
エピブロモヒドリン（０．３５ｇ、２．５５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．６ｇ
、４．４ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（２ｍｌ）を添加した。バイアルをシールし、そ
して撹拌しつつ加熱した（２時間、６０℃）。混合物を次いで、ＥｔＯＡｃ及び
水の間で分配させ、そして有機相を水で２回及び塩水で１回洗浄し、そして最終
的に蒸発させ、褐色固体を得た。エポキシドをシリカで精製し、そして０．２７
ｇ（５２％）のサブタイトル化合物をわずかに桃色の固体として得た。1 H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 8.37 (1H, dd, J 12.2 8.8 Hz); 7.85 (1H, bs);
6.78 (1H, dd, J 11.2 7.1 Hz); 4.34 (1H, dd, 11.5 2.2 Hz); 3.90 (1H, dd,
11.6 6.3 Hz); 3.40-3.36 (1H, m); 2.98 (1H t, J 4.5 Hz); 2.81 (1H, dd, J
4.7 6.3 Hz); 2.22 (3H, s)
【０２２２】 ｉｖ）Ｎ−（２−｛３−［３−（４−クロロ−フェノキシ）−ピロリジン−１−
イル］−２−ヒドロキシ−プロポキシ｝−４，５−ジフルオロ−フェニル）−ア
セトアミド バイアルにおいて、ｉｉｉ）で取得した化合物（０．０５９ｇ、０．２４ｍｍ
ｏｌ）、３−（４−クロロフェノキシ）−ピロリジン（０．０４８ｇ、０．２４
ｍｍｏｌ）及びエタノール（２ｍｌ、９９．５％）を添加した。バイアルをシー
ルし、そして内容物を２時間７５℃で撹拌しつつ加熱した。粗溶液を蒸発させ、
そしてオイルを取得し、シリカで精製し、タイトル化合物を得、塩酸塩として凍
結乾燥した。タイトル化合物を白色固体として取得した（０．０７５ｇ、６５％
）。化合物は４種の立体異性体の混合物であり、これらはＮＭＲスペクトルに影
響を有した。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ: 10.78-10.30 (1H, m); 9.30 (1H, s); 8.07 (1H
, dd, J 12.8 9.3 Hz); 7.40-7.34 (2H, m); 7.23 (1H, dd, J 12.7 7.5 Hz); 7
.05-6.99 (2H, m); 6.19 (1H, bs); 5.23-5.11 (1H, m); 4.35 (1H, bs); 4.08-
3.97 (1.5H, m), 3.96-3.90 (1H, m); 3.84-3.70 (1.5H, m); 3.63-3.23 (4H, m
); 2.66-2.00 (5H, m) APCI-MS: m/z 411.1 [MH+]
【０２２３】実施例１９８ Ｎ−｛５−クロロ−２−［２−ヒドロキシ−３−（３−フェノキシ−ピロリジン
−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−アセトアミド 該化合物を実施例１９７と類似するように製造した。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ: 10.80-10.36 (1H, m); 9.26 (1H, s); 8.14 (1H
, s); 7.32 (2H, t, J 8.35 Hz); 7.11-6.95 (5H, m); 6.31-6.02 (1H, m); 5.2
4-5.12 (1H, m); 4.37 (1H, bs); 4.10-3.97 (1.5H, m); 3.95-3.88 (1H, m) 3.
84-3.68 (1.5H, m); 3.64-3.26 (4H, m); 2.65-2.52 (0.5H, m); 2.35-2.02 (4.
5H, m) APCI-MS: m/z 405.2 [MH+]
【０２２４】実施例１９９ Ｎ−（５−クロロ−２−｛２−ヒドロキシ−３−［３−（４−ニトロ−フェノキ
シ）−ピロリジン−１−イル］−プロポキシ｝−フェニル）−アセトアミド 該化合物を実施例１９７と類似するように製造した。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ: 10.95-10.48 (1H, m); 9.26 (1H, s); 8.24 (2H
, d, J 9.6 Hz); 8.13 (1H, bs); 7.23-7.17 (2H, m); 7.12-7.02 (2H, m); 6.2
0 (1H, bs); 5.43-5.30 (1H, m); 4.38 (1H, m); 4.18-4.06 (0.5H, m); 4.05-3
.97 (1H, m); 3.95-3.87 (1H, m); 3.86-3.72 (1.5H, m); 3.69-3.27 (4H, m);
2.73-2.60 (0.5H, m); 2.46-2.08 (4.5H, m) APCI-MS: m/z 450.1 [MH+]
【０２２５】実施例２００ Ｎ−（５−アセチル−２−｛３−［３−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−ピ
ロリジン−１−イル］−２−ヒドロキシ−プロポキシ｝−フェニル）−アセトア
ミド 該化合物を実施例１９７と類似するように製造した。 APCI-MS: m/z 481.2, 483.2 [MH+]実施例２０１ ４−アセチルアミノ−３−｛３−［３−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−ピ
ロリジン−１−イル］−２−ヒドロキシ−プロポキシ｝−安息香酸 メチル エ
ステル 該化合物を実施例１９７と類似するように製造した。 APCI-MS: m/z 497.1, 499.2 [MH+]
【０２２６】実施例２０２ Ｎ−（３−｛３−［３−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−ピロリジン−１−
イル］−２−ヒドロキシ−プロポキシ｝−ナフタレン−２−イル）−アセトアミ
ド 該化合物を実施例１９７と類似するように製造した。 APCI-MS: m/z 489.2, 491.2 [MH+]実施例２０３ Ｎ−（２−｛３−［３−（４−クロロ−フェノキシ）−ピロリジン−１−イル］
−２−ヒドロキシ−プロポキシ｝−５−シアノ−フェニル）−アセトアミド タイトル化合物を実施例１９７の方法と類似するように製造した。 APCI-MS: m/z 430.2 [MH+]
【０２２７】実施例２０４ ４−アセチルアミノ−３−｛３−［３−（４−クロロ−フェノキシ）−ピロリジ
ン−１−イル］−２−ヒドロキシ−プロポキシ｝−安息香酸 メチル エステル 該化合物を実施例１９７と類似するように製造した。 APCI-MS: m/z 463.2 [MH+]実施例２０５ Ｎ−（３−｛３−［３−（４−クロロ−フェノキシ）−ピロリジン−１−イル］
−２−ヒドロキシ−プロポキシ｝−ナフタレン−２−イル）−アセトアミド タイトル化合物を実施例１９７の方法にしたがって製造した。 APCI-MS: m/z 455.2 [MH+]
【０２２８】実施例２０６ Ｎ−（５−シアノ−２−｛３−［４−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−ピペ
リジン−１−イル］−２−ヒドロキシ−プロポキシ｝−フェニル）−アセトアミ
ド タイトル化合物を実施例１９７の方法にしたがって製造した。 APCI-MS: m/z 478.2 480.1 [MH+]実施例２０７ Ｎ−（２−｛３−［４−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−
イル］−２−ヒドロキシ−プロポキシ｝−５−トリフルオロメチル−フェニル）
−アセトアミド タイトル化合物を実施例１９７の方法にしたがって製造した。 APCI-MS: m/z 521.1 523.2 [MH+]
【０２２９】実施例２０８ Ｎ−（５−クロロ−２−｛３−［３−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピロリジ
ン−１−イル］−２−ヒドロキシ−プロポキシ｝−フェニル）−アセトアミド
トリフルオロアセテート タイトル化合物を実施例１９７の方法にしたがって製造した。 APCI-MS: m/z 423.1, 424.9 [MH+]
【０２３０】実施例２０９ Ｎ−（５−アセチル−２−｛３−［３−（４−クロロ−フェノキシ）−ピロリジ
ン−１−イル］−２−ヒドロキシ−プロポキシ｝−フェニル）−アセトアミド
トリフルオロアセテート ｉ） Ｎ−（５−アセチル−２−オキシラニルメトキシ−フェニル）−アセトア
ミド ４−アセチル−２−ニトロフェノール（０．０５ｇ、２．７６ｍｍｏｌ）のＴ
ＨＦ（２０ｍｌ）中の溶液に、１０％のＰｄ／Ｃ（０．１５ｇ）を添加した。得
られた混合物をＨ２で１気圧で５時間水素化し、それから、セライト濾過し、そ
して蒸発させ赤色オイルの０．６３ｇを得た。水（２０ｍｌ）及び無水酢酸（０
．３５ｇ、３．４４ｍｍｏｌ）を添加し、そして混合物を強く５分間撹拌した。
反応混合物を次いで、３０分間、６０℃に撹拌しながら加熱し、それから冷却に
任せた。赤色固体を形成し、そして沈殿を濾過によって収集し、水で洗浄し、そ
して０．２７ｇ（１．４０ｍｍｏｌ）のＮ−（５−アセチル−２−ヒドロキシ−
フェニル）−アセトアミドを得た。これをＤＭＦ（５ｍｌ）中に溶解した。Ｋ２ ＣＯ３（０．３４ｇ、２．４５ｍｍｏｌ）及びエピブロモヒドリン（０．２１ｇ
、１．５４ｍｍｏｌ）を添加し、そして得られた混合物を３時間、５０℃で撹拌
しつつ加熱した。混合物をＥｔＯＡｃ及び水４０＋４０ｍｌで分配させた。有機
相を水で２回洗浄し、そして塩水で１回洗浄し、そして最終的に減圧で濃縮し、
赤色オイルを得た。組成生物をシリカ（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、１：２−１：４
）で精製し、１１０ｍｇ（１６％）のサブタイトル化合物を得た。1 H-NMR (400MHz, CDCl3):δ 9.03 (1H, d, J1.9Hz), 7.81 (1H, bs), 7.74 (1H,
dd, J8.6, 2.3Hz), 6.96 (1H, d, J8.6Hz), 4.48 (1H, dd, J11.3, 2.4Hz) 4.0
0 (1H, dd, J11.4, 6.4Hz), 3.45-3.40 (1H, m), 2.99 (1H, t, J4.4Hz), 2.79
(1H, dd, J4.7, 2.6 Hz), 2.59 (3H, s), 2.26 (3H, s).
【０２３１】 ｉｉ）Ｎ−（５−アセチル−２−｛３−［３−（４−クロロ−フェノキシ）−ピ
ロリジン−１−イル］−２−ヒドロキシ−プロポキシ｝−フェニル）−アセトア
ミドトリフルオロアセテート タイトル化合物を実施例１９７の方法にしたがって製造した。 APCI-MS: m/z 447, 449 [MH+]
【０２３２】実施例２１０ Ｎ−（２−｛３−［３−（４−クロロフェノキシ）−１−ピロリジニル］−２−
ヒドロキシプロポキシ｝フェニル）メタンスルフォンアミド ｉ）１−（２−アミノフェノキシ）−３−［３−（４−クロロフェノキシ）−１
−ピロリジニル］−２−プロパノールジヒドロクロリド Ｎ−（２−｛３−［３−（４−クロロフェノキシ）−１−ピロリジニル］−２
−ヒドロキシプロポキシ｝フェニル］アセトアミド（０．９５ｇ、２．３４ｍｍ
ｏｌ）及び濃塩酸（２５ｍｌ）の混合物を３時間加熱し（１００−１０５℃）、
次いで室温で終夜静かに置いた。混合物を減圧でその体積の３分の１に濃縮し、
飽和炭酸水素ナトリウムで塩基性化した。得られた懸濁液を酢酸エチルで２回抽
出した。有機抽出物を乾燥し、溶媒を減圧で蒸発させ、淡褐色オイルを得た。こ
のオイルを最小量のメタノール中に溶解し、酢酸エチルで希釈し、そして生成物
をＨＣｌ飽和エチルエーテルによって沈殿させた。生成物を濾過し、サブタイト
ル生成物を得た（０．９３ｇ、９１．２％）。 遊離塩基について、APCI-MS: m/z 363 [MH+] .
【０２３３】 ｉｉ）Ｎ−（２−｛３−［３−（４−クロロフェノキシ）−１−ピロリジニル］
−２−ヒドロキシプロポキシ｝フェニル）メタンスルフォンアミド 塩化メタンスルフォニル（３５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を、前記アミン（１１
０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）及びピリジン（０．４ｍＬ）の乾燥ジクロロメタン
（１０ｍｌ）中の冷（０℃）撹拌混合物に添加した。混合物を次いで室温で１．
５時間撹拌し、次いで濃縮した。残渣を酢酸エチル及び水の間で分配させた。有
機相を濃縮し、そして残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し（シ
リカゲル、ジクロロメタン−メタノール、２５：１）、タイトル化合物を（６８
ｍｇ、６１．８％）を泡状物として得た。1 H-NMR (400MHz, CDCl3):δ 7.51 (dd, 1H, J= 1.4及び8.0 Hz), 7.22 (m, 2H),
7,10 (m, 1H), 7.68 (m. 1H), 6.92 (d, 1H, J= 9.0 Hz), 6.76 (m, 2H), 5.78
(very bs, 1H), 4.80 (m, 1H), 4.20 (m, 1H), 4.08 (m, 1H), 3.98 (m,1H), 3
.16 (m, 1H), 3.01 (m, 1H), 2.96 (s, 3H), 2.89 (m, 2H), 2.74 (m, M), 2.68
(dd, 1H, J= 4.0及び12.2 Hz), 2.3 (m, 1H),及び2.02 (m, 1H).13 C-NMR,400 MHz, CDCl3):δ 155.9, 149.4, 129.4, 126.9, 125.8, 125.77, 12
5.75, 122.29, 122.26, 12217, 115.5, 113.52, 113.50, 76.52, 76.49, 72.15,
72.09, 67.18, 67.08, 60.24, 60.07, 57.96, 57.94, 53.18, 52.98, 39.1, 31
.92, 31.90. APCI-MS: m/z 441[MH+].
【０２３４】実施例２１１ Ｎ−（５−クロロ−２−［３−［３，４−ジクロロフェノキシ）−１−ピロジニ
ル］−２−ヒドロキシプロポキシ］−フェニル）ウレア ｉ）Ｎ−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）ウレア シアン酸化リウム（６．１４ｇ、７５．６ｍｍｏｌ）の水（５０ｍｌ）中の溶
液を、２−アミノ−４−クロロフェノール（５．００ｇ、３４．８ｍｍｏｌ）の
酢酸（３５０ｍｌ）及び水（２５０ｍｌ）の混合物中の撹拌懸濁液に滴状に添加
し、そして得られた溶液を室温で３時間撹拌した。反応混合物をエチルエーテル
で３回抽出した。エーテル抽出物を合わせそして濃オイルに濃縮した。１０％の
炭酸水素ナトリウムの溶液（２５０ｍｌ）を前記オイルに添加した。固体生成物
を濾過し、水で数回洗浄し、そして再結晶化し（小量のメタノールを含むトルエ
ン）、サブタイトル化合物を得た８３．２７ｇ、５０．４％）。1 H-NMR (400MHz, DMSO-d6):δ 10.1 (s, 1H), 8.07 (d, 1H, J=2.2 Hz), 8.04 (
s, 1H), 6.75-6.78 (m, 2H), 6.29 (bs, 2H).13 C-NMR: δ156.0, 144.1, 130.0, 122.5, 120.2, 117.5, 115.2.
【０２３５】 ii) N-[5-クロロ-2-(2-オキシラニルメトキシ)フェニル]ウレア Ｎ−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）ウレア（５３ｍｇ、０．２８ｍ
ｍｏｌ）、炭酸セシウム（９２ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）及びエピブロモヒドリ
ン（４９ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（０．６ｍｌ）中の懸濁液を２
４時間室温で撹拌した。混合物を次いで、酢酸エチル及び水の間で分配させた。
有機相を水で３回洗浄し、乾燥し、そして固体残渣に濃縮した。この粗生成物を
再結晶させ（エチルエーテル及びヘプタン）サブタイトル化合物（１８ｍｇ、２
６．５％）得た。1 H-NMR (400MHz, DMSO-d6):δ 8.20 (d, 1H, J=2.2 Hz), 8.00 (s, 1H), 7.00 (
d, 1H, J=8.8 Hz), 6.88 (dd, 1H, J= 2.4及び8.6 Hz), 6.40 (bs, 2H), 4.40 (
dd, 1H, J= 2.2及び12.0 Hz), 3.90 (dd, 1H, J= 6.6及び12.0 Hz), 3.37 (m, 1
H), 2.88 (t, 1H, H= 4.8 Hz), 2.74 (m, 1H).
【０２３６】 ｉｉｉ）Ｎ−（５−クロロ−２−［３−［３，４−ジクロロフェノキシ）−１−
ピロジニル］−２−ヒドロキシプロポキシ］−フェニル）ウレア サブタイトル化合物（ｉｉ）（１６ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）及び３−（３，
４−ジクロロフェノキシ）ピロリジン（１７ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の純粋エ
タノール（１ｍｌ）中の溶液を２時間。溶媒を減圧で除去し、そして残渣をフラ
ッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン−メタノール、１５：１）によって
精製し、タイトル化合物（１１ｍｇ、３３％）を得た。1 H-NMR (400MHz, DMSO-d6):δ 8.18 (d, 1H, J= 2.6 Hz), 7.94 (s, 1H), 7.5 (
d, 1H, J= 0.0Hz), 7.16 (d, 1H, J= 2.1 Hz), 6.82-6.98 (m, 3H), 6.33 (bs,
2H), 4.98 (m, 1H), 4.90 (m, 1H), 3.85-4.07 (m, 3H), 2.63-2.93 (m, 5H), 2
.21-2.30 (m, 1H), 1.74 (m, 1H). APCI-MS: m/z 198 [MH+]
【０２３７】実施例２１２ １−（３−｛２−［（アミノカルボニル）アミノ］フェノキシ｝−２−ヒドロキ
シプロピル）−３−（４−クロロフェノキシ）ピロリジニウム２，２，２−トリ
フルオロアセテート ｉ）Ｎ−（２−ヒドロキシフェニル）ウレア シアン酸カリウムの水（３０ｍｌ）溶液を１５分の間、２−アミノフェノール
（２．４１ｇ、２２．１ｍｍｏｌ）の５０％酢酸水溶液（１６０ｍｌ）中の懸濁
液に添加した。得られる溶液を室温で静かに終夜置いて、それから酢酸エチルで
抽出した（３回）。合わせた有機抽出物を、小量に濃縮し、冷飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液に注いだ。固体を濾過し、そして水で洗浄しサブタイトル化合物（
１．６１ｇ、４７．９％）を得た。1 H-NMR (400MHz, DMSO-d6):δ 9.88 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.80 (bd, 1H),
6.77 (m, 1 H), 6.68 (m, 1H), 6.17 (s, 2H),
【０２３８】 ｉｉ）Ｎ−［２−（２−オキシラニルメトキシ）フェニル］ウレア エピブロモヒドリン（０．８４ｇ、６．８４ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（２ｍｌ
）中の溶液を、撹拌Ｎ−（２−ヒドロキシフェニル）ウレア（０．６５ｇ、４．
２７ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（２．２２ｇ、６．８４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（
８ｍｌ）中の懸濁液に滴状に添加した。２時間後、混合物を水及び酢酸エチルの
間で分配させた。水相を酢酸エチルで抽出し、そして合わせた有機相を水で洗浄
し（３回）、乾燥し、そして濃縮した。反固体残渣をジクロロメタン／エチルエ
ーテル中に溶解し、濾過し、そしてヘプタンを混濁液に添加した。室温で終夜撹
拌後、固体を濾過し、サブタイトル化合物（０．２８ｇ、３２％）得た。1 H-NMR (400MHz, DMSO-d6):δ 8.07(m, 1H), 7.82 (s, 1H), 6.97 (m, 1H), 6.8
5 (m, 2H), 6.24 (bs, 2H), 4.37 (dd, 1H, J=2,5及び11.6 Hz), 3.89 (dd, 1H,
J=6.4及び11.6 Hz), 3.38 (m, 1H), 2.87 (t, 1H, J=4.6 Hz), 2.75 (dd, 1H,
J=2.6及び5.2 Hz). APCI-MS: m/z 209 [MH+].
【０２３９】 ｉｉｉ）１−（３−｛２−［（アミノカルボニル）アミノ］フェノキシ｝−２−
ヒドロキシプロピル）−３−（４−クロロフェノキシ）ピロリジニウム２，２，
２−トリフルオロアセテート Ｎ−［２−（２−オキシラニルメトキシ）フェニル］ウレア８７８ｍｇ、０．
３７ｍｍｏｌ）及び３−（４−クロロフェノキシ）ピロリジン（７０ｍｇ、０．
３６ｍｍｏｌ）の純粋エタノール（４ｍｌ）中の溶液を還流で２．５時間加熱し
た。混合物を次いで濃縮し、そして残渣をＨＰＬＣで精製しタイトル化合物を得
た（１０２ｍｇ、５４．５％）。1 H-NMR (400MHz, DMSO-d6 + D2O):δ 7.98 (bd, 1H, J=7.2 Hz), 7.36 (d, 2H,
J=8.8 Hz), 6.95-7.02 (m, 3H), 6.88 (m, 2H), 5.15 (bd, 1H). 4.26 (m, 1H).
残りの10脂肪族プロトンはδ2.04及び4.04の間の複雑なオーバラップ多重状態
のようにみえる。 遊離塩基についてAPCI-MS: m/z 406 [MH+]及び408 [MH++2].
【０２４０】実施例２１３ １−（３−｛２−［（アミノカルボニル）アミノ］フェノキシ｝−２−ヒドロキ
シプロピル）−３−（３，４−ジクロロフェノキシ）ピロリジニウム ２，２，
２−トリフルオロアセテート Ｎ−［２−（２−オキシラニルメトキシ）フェニル］ウレア（実施例２２、ス
テップｉｉに記載、６９ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）及び３−（３，４−ジクロロ
フェノキシ）ピロリジン（７７ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の純粋エタノール（４
．５ｍｌ）中の溶液を２時間７０℃で加熱した。残渣をを溶媒の蒸発後、ＨＰＬ
Ｃによって精製し、タイトル化合物（１３３ｍｇ、７２．３％）を得た。1 H-NMR (400MHz, DMSO-d6 + D2O):δ 7.96 (bd, 1H, J=7.4 Hz), 7.54 (bd, 1H,
J=9.0 Hz), 7.27 (bs, 1H), 6.84-7.00 (m, 4H), 5.20 (bd, 1H), 4.26 (m, 1H
). 残りの10脂肪族プロトンはδ2.05及び4.03の間の複雑なオーバラップ多重状
態のようにみえる。 遊離塩基についてAPCI-MS: m/z 439.9 [M]及び442 [M+2]。
【０２４１】実施例２１４ １−（３−｛２−［（アミノカルボニル）アミノ］−４−クロロフェノキシ｝−
２−ヒドロキシプロピル）−３−（４−クロロフェノキシ）ピロリジニウム２，
２，２−トリフルオロアセテート Ｎ−［２−（２−オキシラニルメトキシ）フェニル］ウレア（実施例２１２、
ステップｉｉに記し、４７ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）及び３−（４−クロロフェ
ノキシ）ピロリジン（４１ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の純粋エタノール（３ｍｌ）
中の溶液を１．５時間７０℃で加熱した。溶媒を次いで蒸発させ、そして残渣を
ＨＰＬＣによって精製し、タイトル化合物を得た（６７ｍｇ、６０．９％）。1 H-NMR (400MHz, CD3OD):δ 8.04(s, 1H), 7.31 (d, 2H, J=8.6 Hz), 6.94-6.98
(m, 4H), 5.20 (bs, 1H), 4.40 (m, 1H). 残りの１０脂肪族プロトンはδ2.25及び4.13の間の複雑なオーバーラップ多重状
態であるようにみえる。 遊離塩基についてAPCI-MS: m/z 440.1 [M]及び442.1 [M+2]。
【０２４２】実施例２１５ Ｎ−（２−｛３−［３−（４−クロロフェノキシ）−１−ピロリジニル］−２−
ヒドロキシプロポキシ｝フェニル）−Ｎ’−エチルウレアヒドロクロリド Ｎ−（２−｛３−［３−（４−クロロフェノキシ）−１−ピロリジニル］−２
−ヒドロキシプロポキシ｝フェニル）ウレア［塩酸塩から（１１０ｍｇ、０．２
５ｍｍｏｌ）から１ＭのＮａＯＨでの処理及びエーテルでの抽出によって取得］
をエチルイソシアネート８１６μｌ、０．２ｍｍｏｌ）でシールしたバイアル中
で１５時間環境温度で処理した。蒸発とシリカのフラッシュクロマトグラフィー
（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ １００／５）による精製後、適当なフラクションを１
ＭのＨＣｌで酸性化し、酢酸から凍結乾燥し、タイトル化合物を白色不定形固体
（３５ｍｇ、３７％）として得た。物質は２種のジアステレオマー対の混合物で
ある。 APCI-MS: m/z 434 [MH+]
【０２４３】実施例２１６ Ｎ−（２−｛３−［３−（４−クロロフェノキシ）−１−ピロリジニル］−２−
ヒドロキシプロポキシ｝フェニル）−Ｎ’−メチルウレアヒドロクロリド Ｎ−（２−｛３−［４−クロロフェノキシ）−１−ピロリジニル］−２−ヒド
ロキシプロポキシ｝フェニル）ウレア［塩酸塩（４４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）か
ら１ＭのＮａＯＨでの処理及びエーテルでの抽出によって得られる］のＤＣＭ（
３ｍｌ）中の溶液にジ（ｔｅｒｔ−ブチル）トリカルボネート（２６ｍｇ、０．
１ｍｍｏｌ）を添加し、そして溶液を１５分間保留した。メチルアミン（ＤＣＭ
中の２Ｍ、１００μｌ、０．２ｍｍｏｌ）を添加し、そして溶液を静かに終夜置
いた。蒸発後、粗生成物を、移動相として０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル
及び水を使用し、分取ＲＰ−ＨＰＬＣによって精製した。適当なフラクションを
減圧で濃縮し、そして１ＭのＮａＯＨ及びエーテルで抽出した。有機相からの残
渣をを１ＭのＨＣｌで酸性化しそして酢酸から凍結乾燥し、タイトル化合物を白
色無水固体として得た８１５ｍｇ、３０％）。物質は２種のジアステレオマー対
の混合物である。 APCI-MS: m/z 420 [MH+]
【０２４４】実施例２１７ （２Ｓ，４Ｓ）−１−｛３−［２−（アセチルアミノ）フェノキシ］−２−ヒド
ロキシプロピル｝−４−（４−クロロフェノキシ）−２−ピロリジンカルボン酸
；化合物とトリフルオロ酢酸 （ｉ）メチル（２Ｓ，４Ｓ）−１−｛３−［２−（アセチルアミノ）フェノキシ
］−２−ヒドロキシプロピル｝−４−（４−クロロフェノキシ）−２−ピロリジ
ンカルボキシレートヒドロクロリド メチル（２Ｓ，４Ｓ）−４−（４−クロロフェノキシ）−２−ピロリジンカル
ボキシレート（３７０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及びＮ−［２−（２−オキシラニ
ルメトキシ）フェノル］アセトアミド（２０７ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）であって
ｔｅｒｔ−ブタノール（７ｍｌ）中に溶解したものを、シールしたバイアルで１
００℃で終夜撹拌した。シリカのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／Ｍｅ
ＯＨ１００／２）の粗物質のワークアップ、１ＭのＨＣｌでの適当なフラクショ
ンの酸性化及び酢酸からの凍結乾燥により、サブタイトル化合物を白色無水固体
として得た（３６０ｍｇ、７２％）。物質はジアステレオマー混合物である。 APCI-MS: m/z 463 [MH+]
【０２４５】 ｉｉ）（２Ｓ，４Ｓ）−１−｛３−［２−（アセチルアミノ）フェノキシ］−２
−ヒドロキシプロピル｝−４−（４−クロロフェノキシ）−２−ピロリジンカル
ボン酸；トリフルオロ酢酸との化合物 化合物（ｉ）（５０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２ｍｌ）及び
水（３ｍｌ）中に溶解した。水（０．５ｍｌ）中に溶解した水酸化リチウム水和
物（８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応を分析ＨＰＬＣによって決定さ
れたように０．５時間後に完了した。混合物を、ＴＦＡで酸性化しそして移動相
として０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル及び水を使用して、分取ＲＰ−ＨＰ
ＬＣによって精製した。適当なフラクションを減圧で濃縮し、そして酢酸から残
渣を凍結乾燥し、タイトル化合物を白色無水固体として得た（２７ｍｇ、４８％
）。物質はジアステレオマー混合物である。 APCI-MS: m/z 449 [MH+], 431 [MH+, ラクトン,小量]
【０２４６】実施例２１８ エチル（２Ｓ，４Ｓ）−１−｛３−［２−（アセチルアミノ）フェノキシ］−２
−ヒドロキシプロピル｝−４−（３，４−ジクロロフェノキシ）−２−ピロリジ
ンカルボキシレート；トリフルオロ酢酸塩 ｉ）メチル（２Ｓ，４Ｓ）−４−（３，４−ジクロロフェノキシ）−２−ピロリ
ジンカルボキシレート 該化合物を実施例２１７（ｉｉ）との類似方法によって、Ｎ−Ｂｏｃ−シス−
４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンメチルエステル及び３，４−ジクロロフェノール
から製造した。1 H-NMR (400MHz, DMSO-d6):δ 9.64 (bs, 2H); 7.58 (d, 1H); 7.25 (d, 1H);
6.94 (dd, 1H); 5.24 (m, 1H); 4.66 (dd, 1H); 3.76 (s, 3H); 3.55 (dd, 1H);
3.47 (d, 1H); 2.67-2.58 (m, 1H); 2.38 (d, 1H) APCI-MS: m/z 290, 292 [MH+,アイソトープパターン] ｉｉ）エチル（２Ｓ，４Ｓ）−１−｛３−［２−（アセチルアミノ）フェノキシ
］−２−ヒドロキシプロピル｝−４−（３，４−ジクロロフェノキシ）−２−ピ
ロリジンカルボキシレート；トリフルオロ酢酸塩 該化合物を実施例２１７との類似方法によって、化合物ｉ）（４０４ｍｇ、１
．０ｍｍｏｌ）及びＮ−［２−（２−オキシラニルメトキシ）フェニル］アセト
アミド（２０７ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）から製造した。ただし、エタノールを溶
媒として使用した。再エステル化が起こり、そしてワークアップ及び精製後、タ
イトル化合物を白色固体として単離した（２０９ｍｇ、３３％）。 物質はジアステレオマー混合物である。 APCI-MS: m/z 511, 513 [MH+,アイソトープパターン]
【０２４７】 実施例２１９ Ｎ−［２−（｛（２Ｓ）−３−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−（４−クロロフェノキシ
）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジニル］−２−ヒドロキシプロピル｝オキ
シ）フェニル］アセトアミド；トリフルオロ酢酸塩及び Ｎ−［２−（｛（２Ｒ）−３−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−（４−クロロフェノキシ
）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジニル］−２−ヒドロキシプロピル｝オキ
シ）フェニル］アセトアミド；トリフルオロ酢酸塩 ｉ）［（２Ｓ，４Ｓ）−４−（４−クロロフェノキシ）ピロリジニル］メタノー
ル メチル（２Ｓ，４Ｓ）−４−（４−クロロフェノキシ）−２−ピロリジンカルボ
キシレート 乾燥ＴＨＦ（２０ｍｌ）中のメチル（２Ｓ，４Ｓ）−４−（４−クロロフェノ
キシ）−２−ピリリジンカルボキシレート（シス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリ
ンメチルエステルから実施例２１７ｉｉにしたがって製造される）（８５０ｍｇ
、３．３２ｍｍｏｌ）を、４０分間でリチウムアルミニウムヒドリド（５０５ｍ
ｇ、１３．３ｍｍｏｌ９の乾燥ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の化合物に０℃でアルゴン
雰囲気下で添加した。室温で終夜撹拌後、硫酸ナトリウム１０水塩（１ｇ）を添
加し、次いで水（０．５ｍｌ）、水酸化ナトリウム８１５％ｗ／ｖ、０．５ｍｌ
）及び水（１．５ｍｌ）を滴状に添加した。濾過及び蒸発により、シラップを得
、これをシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノ
ール／濃アンモニア１００／２０／１）によって精製し、サブタイトル化合物（
０．６０ｇ、７９％）を得た。1 H-NMR (400 MHz, CDCl3):δ 7.22 (m, 2H), 6.78 (m, 2H), 4.79 (m, 1H), 3.6
2 (m, 2H), 3.39 (m, 1H), 3.23 (bd, 1H), 3.14 (dd, 1H, J 5.0 Hz, 12.2 Hz)
, 2.28 (m, 1H), 1.72 (m, 1H). MS-APCI+: m/z 228 [MH+]
【０２４８】 ｉｉ）Ｎ−［２−（｛（２Ｓ）−３−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−（４−クロロフェ
ノキシ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジニル］−２−ヒドロキシプロピル
｝オキシ）フェニル］アセトアミド；トリフルオロ酢酸塩及び Ｎ−［２−（｛（２Ｒ）−３−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−（４−クロロフェノキシ
）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジニル］−２−ヒドロキシプロピル｝オキ
シ）フェニル］アセトアミド； トリフルオロ酢酸塩 ［（２Ｓ，４Ｓ）−４−（４−クロロフェノキシ）ピロリジニル］メタノール
（３８０ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）及びＮ−［２−（２−オキシラニルメトキシ
）フェニル］アセトアミド（４１４ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）をｔｅｒｔ−ブタ
ノール（５ｍｌ）に溶解し、そしてシールしたバイアルで３時間１００℃で撹拌
した。溶液を濃縮し、そして残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィ（
ジクロロメタン／メタノール１３／１）によって精製し、次いで移動相として０
．１％トリフルオロ酢酸を含むアセトニトリル／水を使用するＲＰ−ＨＰＬＣに
よって精製した。適当なフラクションを凍結乾燥し、タイトル化合物を得た（エ
ピマーＡ：２４８ｍｇ、２７％、エピマーＢ：１１５ｍｇ、１３％；エピマー中
心の立体化学は決定されない）。 エピマーＡ： 1H-NMR (400 MHz,MeOD):δ 7.82 (dd, 1H, J 1.3 Hz, 8.0 Hz), 7.31 (m, 2H),
7.14 (m, 1H), 7.04 (m, 1H), 6.96 (m, 3H), 5.20 (m, 1H), 4.40 (m, 1H), 4.
11 (bd, 2H), 3.79-4.05 (m, 5H), 3.73 (dd, 1H, J 5.2 Hz, 12.5 Hz), 3.43 (
dd, 1H, J 2.6 Hz, 13.0 Hz), 2.80 (m, 1H), 2.18 (s, 3H), 2.12 (m, 1H). MS-APCI+: m/z 435 [MH+] エピマーＢ: 1H-NMR (400 MHz,MeOD):δ 7.79 (dd, 1H, J 1.3 Hz, 7.9 Hz), 7.32 (m, 2H),
7.14 (m, 1H), 7.04 (m, 1H), 6.97 (m, 3H), 5.18 (m, 1H), 4.49 (m, 1H), 3.
83-4.19 (m, 7H), 3.69 (dd, 1H, J 4.8 Hz, 13.2 Hz), 3.34 (m, 1H), 2.72 (m
, 1H), 2.18 (s, 3H), 2.07 (m, 1H). MS-APCI+: m/z 435 [MH+]
【０２４９】実施例２２０ Ｎ−（２−｛３−［３−（４−クロロフェノキシ）−１−ピロリジニル］−２−
ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ｝フェニル）アセトアミドヒドロクロリド ｉ）Ｎ−｛２−［（２−メチル−２−プロペニル）オキシ］フェニル｝アセトア
ミド 該化合物（１．７４ｇ、８５％）を実施例８（ｉ）の記載と類似するように、
３−クロロ−２−メチルプロペン（１．０９ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）及び２−ア
セトアミドフェノール（１．５０ｇ、９．９２ｍｍｏｌ）から製造した。1 H-NMR (400 MHz, CDCl3):δ 8.36 (dd, 1H, J 1.7 Hz, 7.8 Hz), 7.80 (bs, 1H
), 6.98 (m, 2H), 6.87 (dd, 1H, J 1.6 Hz, 7.9 Hz), 5.08 (s, 1H), 5.04 (s,
1H), 4.51 (s, 2H), 2.21 (s, 3H), 1.85 (s, 3H).
【０２５０】 ｉｉ）Ｎ−｛２−［（２−メチル−２−オキシラニル）メトキシ］フェニル｝ア
セトアミド 該化合物（０．５６ｇ、６５％）を、実施例８（ｉｉ）の記載と類似するよう
にＮ−｛２−［（２−メチル−２−プロペニル）オキシ］フェニル｝アセトアミ
ド（８００ｍｇ、３．９０ｍｍｏｌ）及びｍ−クロロ過安息香酸（８０％，１．
１０ｇ、５．２２ｍｍｏｌ）から製造した。1 H-NMR (400 MHz, CDCl3):δ 8.36 (m, 1H), 8.01 (bs, 1H), 7.01 (m, 2H), 6.
91 (m, 1H), 4.07 (m, 2H), 2.96 (d, 1H, J 4.8 Hz), 2.79 (d, 1H, J 4.8 Hz)
, 2.22 (s, 3H), 1.49 (s, 3H).
【０２５１】 ｉｉｉ）Ｎ−（２−｛３−［３−（４−クロロフェノキシ）−１−ピロリジニル
］−２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ｝フェニル）アセトアミドヒドロク
ロリド タイトル化合物（２５５ｍｇ、１１０％）をＮ−｛２−［（２−メチル−２−
オキシラニル）メトキシ］フェニル｝アセトアミド（１２３ｍｇ、０．５５７
ｍｍｏｌ）及び３−（４−クロロフェノキシ）ピロリジン（１００ｍｇ、０．５
０６ｍｍｏｌ）から実施例１（ｉｉｉ）の記載と類似するように製造した。1 H-NMR (400 MHz, MeOD):δ 7.61 (m, 1H), 7.29 (m, 2H), 7.18 (m, 1H), 7.10
(m, 1H), 6.96 (m, 3H), 5.18 (m, 1H), 3.91-4.22 (m, 4H), 3.37-3.76 (m, 4
H), 2.66 (m, 1/2 H), 2.37 (m, 1H), 2.25 (m, 1/2 H), 2.15 (m, 3H), 1.45 (
m, 3H). MS-APCI+: m/z 419 [MH+]
【０２５２】 実施例２２１−２３０のための出発物質の一般手法及び製造 エポキシドの製造： Ａ）Ｎ−（２−｛［（２Ｓ＊，３Ｓ＊）−３−メチルオキシラニル］メトキシ｝
フェニル）アセトアミド ｉ）Ｎ−｛２−［（Ｅ）−１−プロペニルオキシ］フェニル｝アセトアミド 商業的に入手可能な１−クロロ−２−ブテン（Aldrich, トランスが優勢であ
る)（４５３ｍｇ、０．４９ｍｌ、５．００ｍｍｏｌ）、２−アセトアミドフェ
ノール（７５６ｍｇ、５．００ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（６９１ｍｇ、５．
００ｍｍｏｌ）のアセトン中（１０ｍｌ）の不均質混合物を還流で終夜加熱した
。溶媒の蒸発後、残渣を酢酸エチル及び水によって取得した。有機相の水、５−
ｐｒｏｚ水酸化ナトリウム及び塩水での洗浄、及び溶媒の蒸発により、粗生成物
を得、これをシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡ
ｃ＝３：２）で精製した。収率：７３２ｍｇ（７１％）の茶色がかった黄色固体
。トランス：シス＝８１：１９（１Ｈ−ＮＭＲによって比率を決定、４００ＭＨ
ｚ、ＣＤＣｌ３）： MS-APCI+ : m/z 206.1 [MH+].
【０２５３】 ｉｉ）Ｍ−クロロ過安息香酸（７０−ｐｒｏｚ；２７０ｍｇ、１．９２ｍｍｏ
ｌ、２．０当量）を、ジクロロメタン（３ｍｌ）に溶解した化合物ｉ）（１１２
ｍｇ、５４６μｍｏｌ）アイスバス冷却溶液に添加し、そしてさらなる冷却なく
して終夜撹拌した。酢酸エチルの添加後、混合物を飽和硫酸ナトリウム、５−ｐ
ｒｏｚ水酸化ナトリウム及び塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムでの乾燥、溶媒の
蒸発、及びシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって８６ｍｇ（７１
％）の生成物をベーグル状固体として、１Ｈ−ＮＭＲによって決定されるような
トランス：シス比率８３：１７で得た。1 H-NMR (400MHz, CDCl3; 主要な異性体のシグナルのみを与える):δ 8.35 (1H,
m), 7.90 (1H, br.s), 7.00 (2H, m), 6.88 (1H, m), 4.30 (1H, dd, J 11.4, 2
.5Hz), 3.96 (1H, dd, J 11.4, 5.7Hz), 3.08 (2H, m), 2.21 (3H, s), 1.40 (3
H, d, J 5.2Hz).MS-APCI+ : m/z 222.1 [MH+].
【０２５４】 Ｂ） Ｎ−（２−｛［（２Ｓ，３Ｒ）−３−メチルオキシラニル］メトキシ｝フ
ェニル）アセトアミド ｉ） Ｎ−［２−（２−ブチニルオキシ）フェニル］アセトアミド １−ブロモ−２−ブチン（１．３９ｇ（１０．４ｍｍｏｌ）、２−アセトアミ
ドフェノール（１．５８ｍｇ、１０．４ｍｍｏｌ）、無水炭酸カリウム（１．４
４ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）及びヨウ化ナトリウム（３０ｍｇ）のブタノン（５０
ｍｌ）中の混合物を終夜還流で加熱した。その反応後、混合物を濾過し、濾液を
蒸発させ、得られた残渣を酢酸エチルによって取得した。取得した溶液を５−ｐ
ｒｏｚ水酸化ナトリウム、塩水及び水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発
させる。粗生成物をヘプタン／ＭＴＢ（１：１）から再結晶し、１．５７ｇ（７
４％）の明褐色針状物を得た。 MS-APCI+ : m/z 204.1 [MH+].
【０２５５】 ｉｉ） Ｎ−｛２−［（Ｚ）−２−ブテニルオキシ］フェニル｝アセトアミド アルキンｉ）（３５７ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）及び５％Ｐｄ／ＢａＳＯ４（
２２Ｍｇ）のピリジン（２．０ｍｌ）中の混合物を室温で大気圧で２時間３０分
水素化した。この時点で、出発物質は完全に消費されたが、対応するアルカンヘ
のある種の過剰還元がＬＣ／ＭＳによって観察された。反応混合物をセライト濾
過し、酢酸エチルで完全に洗浄した。その後濾液を１ＮのＨＣｌで酸性反応に洗
浄し、そして最終的に塩水で中性に洗浄した。硫酸ナトリウムでの乾燥、溶媒の
蒸発により、３１８ｍｇ（８８％）組成生物を得、これは望まれるＺ−オレフィ
ンに加えて、またある種のＥ−オレフィン及び対応するアルカンをバイプロダク
トとして含んだ。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）によって決定され
るような比率は、Ｅ：Ｚ＊アルカン＝８３：１０：７であった。粗生成物をさら
なる精製なくして次のステップで使用した。 MS-APCI+ : m/z 206.1 [MH+].
【０２５６】 ｉｉｉ）オレフィンｉｉ）（３１０ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン
（１０ｍｌ）中に溶解し、そしてｍ−クロロ過安息香酸（８０−ｐｒｏｚ；５８
７ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ、１．８当量）を０℃で添加した。環境温度で終夜撹
拌し、次いで溶媒を蒸発させ、そして得られた残渣を酢酸エチルで取得し、飽和
亜硫酸ナトリウム、５％水酸化ナトリウム及び塩水で洗浄し、そして硫酸ナトリ
ウムで乾燥した。溶媒の蒸発及びシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（
酢酸エチル／ヘプタン＝２：１から酢酸エチルへ）により、２６９ｍｇ（８１％
）のエポキシドを８２：１８のＥ：Ｚ比率（１Ｈ−ＮＭＲによって決定される）
で白色粉末として得た。1 H-NMR (400MHz, CDCl3; 主要な異性体のシグナルのみ与える):δ 8.37 (1H, dd
, J 7.5, 2.1Hz), 7.81 (1H, br.s), 7.02 (2H, m), 6.91 (1H, dd, J 7.4, 1.7
Hz), 4.32 (1H, dd, J 11.1, 3.6Hz), 4.03 (1H, dd, J 11.1, 6.9Hz), 3.33 (1
H, dt, J 7.0, 4.0Hz), 3.24 (1H, dt, J 9.9, 5.5Hz), 2.21 (3H, s), 1.38 (3
H, d, J 5.7Hz). MS-APCI+ : m/z 222.1 [MH+].
【０２５７】 Ｃ）Ｎ−｛２−［（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）＊−６−オキサビシクロ［３．１．０］
ヘキサ−２−イルオキシ］フェニル｝アセトアミド ｉ）（２−シクロペンテン−１−イルオキシ）（トリイソプロピル）シラン ２−シクロペンテノール（K. Alder, F.H. Flock, Chem. Ber. 1956, 89, 173
2)（２．３１ｇ、２７．５ｍｍｏｌ）、（トリイソプロピル）クロロシラン（５
．３０ｇ、５．９ｍｌ、２７．５ｍｍｏｌ９、イミダゾール８２．０６ｇ、３０
．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍｌ）中の溶液を室温で３時間撹拌し、そしてさ
らに１時間５０℃で撹拌した。次いで溶液を酢酸エチルで希釈し、水で４回洗浄
しそして硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒の蒸発により６．３２ｇ（９６％）の
シリルエーテル５１３／１３を無色液体として得た。１Ｈ−ＮＭＲスペクトルに
は多い不純物は見られない。1 H-NMR (400MHz, CDCl3):δ 5.88 (1H, m), 5.76 (1H, m), 4.98 (1H, m), 2.48
(1H, m), 2.27-2.17 (2H, m), 1.70 (1H, m), 1.12-1.05 (21H, m).
【０２５８】 ｉｉ）トリイソプロピル［（１Ｒ，２Ｒ，５Ｒ）＊−６−オキサビシクロ［３．
１．０］ヘキサ−２−イルオキシ］シラン Ｍ−クロロ過安息香酸（７０％；５．４１ｇ、２１．９ｍｍｏｌ、１．７当量
）を、ジクロロメタン８２５ｍｌ）中に溶解した化合物ｉ）（３．１０ｇ、１２
．９ｍｍｏｌ）アイスバス冷却溶液に添加し、そしてさらなる冷却なくしてさら
に９０分間撹拌した。反応混合物の濾過後、濾液の蒸発、残渣を酢酸エチルに溶
解し、飽和亜硫酸ナトリウム、５−ｐｒｏｚ水酸化ナトリウム及び塩水で洗浄し
、そして硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒の蒸発により、粗生成物を７８：２２
のトランス：シス比率の（１Ｈ−ＮＭＲ）ジアステレオマーエポキシドの混合物
として得た。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチ
ル＝９５：５から９０：１０へ）によって分離し、１．６５ｇ（５０％）の望ま
れるトランスエポキシド８１Ｒ，２Ｒ，５Ｒ）＊を第１溶出ジアステレオマーと
して得た。両方のジアステレオマーエポキシドのトータル収率は２．８６ｇ（８
７％）であった。1 H-NMR (400MHz, CDCl3):δ 4.39 (1H, d, J 3.4Hz), 3.54 (1H, d, J 2.5Hz),
3.37 (1H, d, J 2.5Hz), 1.94 (1H, m), 1.84 (dtd, J 13.7, 9.3, 1.1Hz), 1.6
0-1.55 (2H, m), 1.13-1.04 (21H, m).
【０２５９】 ｉｉｉ）（１Ｓ，２Ｒ，５Ｒ）＊−６−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン
−２−オール シリルエーテルｉｉ）（２８０ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．０ｍ
ｌ）中の溶液に、テトラブチルアンモニウムフルオリド（ＴＨＦ中の１．０Ｍ；
１．２ｍｌ、１．２ｍｍｏｌ）を添加した。室温で３時間撹拌後、混合物を酢酸
エチルで希釈し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。シリカゲルのクロ
マトグラフィー濾過（ヘプタン／ｔｅｒｔブチルメチルエーテル２：１から酢酸
エチルへ）により、７９ｍｇ（７２％）の淡黄色オイルを得た。1 H-NMR (400MHz, CDCl3):δ 4.36 (1H, d, J 5.1Hz), 3.55 (1H, s), 3.42 (1H,
d, J 1.5Hz), 1.99 (1H, m), 1.84 (1H, dddd, J 13.9, 10.1, 9.0, 1.1Hz), 1
.69-1.53 (3H, m). iv)タイトル化合物を以下の一般プロトコル(I)にしたがって製造した。1 H-NMR (400MHz, CDCl3):δ 8.38 (1H, m), 7.91 (1H, br.s), 7.02-6.98 (2H,
m), 6.94 (1H, m), 4.78 (1H, td, J 8.0, 1.2Hz), 3.61 (1H, m), 3.54 (1H, d
, J 2.7Hz), 2.21 (3H, s), 2.21 (1H, m), 2.10 (1H, dt, J 12.8, 12.0Hz), 1
.76 (1H, dtd, J 14.3, 10.4, 1.4Hz), 1.58 (1H, m). MS-APCI+ : m/z 234.1 [MH+].
【０２６０】 Ｎ−｛２−［（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）＊−６−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキ
サ−２−イルオキシ］フェニル｝アセトアミドの製造のための一般プロトコル（
Ｉ） ステップ１−ミツノブカップリング： エポキシアルコール５４６／１６（１．０当量）、トリフェニルフォスフィン
（１．２当量）及び２−ニトロフェノール（１．０当量）の乾燥ＴＨＦ（２ｍｌ
／ｍｍｏｌ）中のアイスバス冷却溶液に、ジエチルジアゾジカルボン酸（１．２
当量）を滴状に添加した。撹拌終夜さらなる冷却なくして続けた。水性、塩基性
ワークアップ、次いでシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（典型的な溶
離剤：ヘプタン／酢酸エチル＝１：１）によって、２−ニトロフェノール性エス
テルを得、これはしばしば等モル量のバイプロダクト、ジエチル１，２−ヒドラ
ジンジカルボキシレートを含んだ。
【０２６１】 ステップ２−水素化： ステップ１から取得されるような２−ニトロフェノール性エステル、ジイソプ
ロピル（エチル）アミン（２．０当量）、無水酢酸（２．０当量）及び５−ｐｒ
ｏｚＰｔ／Ｃ（１０ｍｇ／ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１０ｍｌ／ｍｍｏｌ）中の
混合物を室温で大気圧で１時間水素化した。非ハロゲン化アロメートの場合は、
Ｐｄ・Ｃ及びより短い反応時間、典型的には約５分を適用し得る。その後濾紙を
充填したセライトにより触媒を濾別し、そしてエタノールで洗浄した。ろ液を蒸
発させ、そして残りの残渣を水性、塩基性ワークアップに付した。次のシリカゲ
ルのフラッシュクロマトグラフィー（典型的な溶離剤：酢酸エチル／ヘプタン＝
２：１）により５０−７０％（２ステップ）の典型的な収率でそれぞれのアセト
アミドを得た。
【０２６２】 Ｄ）Ｎ−｛５−クロロ−２−［（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）＊−６−オキサビシクロ［
３．１．０］ヘキサ−２−イルオキシ］フェニル｝アセトアミド プロトコル（Ｉ）にしたがって製造。1 H-NMR (400MHz, CDCl3):δ 8.47 (1H, d, J 2.5Hz), 7.89 (1H, br.s), 6.97 (
1H, dd, J 8.8, 2.5Hz), 6.85 (1H, d, J 8.8Hz), 4.74 (1H, td, J 8.0, 1.3Hz
), 3.58 (1H, m), 3.56 (1H, m), 2.21 (1H, m), 2.21 (3H, s), 2.09 (dt, J 1
3.0, 7.4Hz), 1.76 (1H, dtd, J 14.3, 10.1, 1.3Hz), 1.56 (1H, m). MS-APCI+ : m/z 268.0 [MH+].
【０２６３】 Ｅ）Ｎ−｛４−フルオロ−２−［（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）＊−６−オキサビシクロ
［３．１．０］ヘキサ−２−イルオキシ］フェニル｝アセトアミド プロトコル（Ｉ）にしたがって製造。1 H-NMR (400MHz, CDCl3):δ 8.23 (1H, dd, J 10.7, 2.8Hz), 7.99 (1H, br.s),
6.89 (1H, dd, J 9.0, 5.5Hz), 6.69 (1H, ddd, J 11.1, 9.0, 3.1Hz), 4.70 (
1H, t, J 7.8Hz), 3.56 (2H, s), 2.21 (1H, dd, J 14.7, 8.4Hz), 2.21 (3H, s
), 2.08 (1H, dt, J 13.0, 8.2Hz), 1.75 (1H, dtm, J 14.3, 9.5Hz). MS-APCI+ : m/z 252.1 [MH+].
【０２６４】 置換２−（アリールオキシメチル）オキシランへのアミノ環の付加のための一般
プロトコル（ＩＩ） アセトニトリル（１ｍｌ／１００μｍｏｌ）中のＬｉＣｌＯ４の飽和溶液中に
溶解した、当モル量のアミノ環及びエポキシドを、シールした間で１００℃に加
熱した。典型的な反応時間は、開鎖エポキシドについて３時間からオキサビシク
ロ［３．１．０］ヘキサンについて１８時間の範囲であった。環境温度へ冷却後
、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水性ワークアップに付した。粗生成物を通
常は定量的収率で取得し、そしてシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーに
よって精製した（典型的な溶離剤：酢酸エチル／メタノール＝８０：２０）。 以下の実施例２２１−２３０を一般プロトコル（Ｉ）及び（ＩＩ）にしたがっ
て製造した。
【０２６５】実施例２２１ Ｎ−（２−｛（１Ｓ＊，２Ｒ＊，３Ｓ＊）−３−［３−（４−クロロ−フェノキ
シ）−ピロリジン−１−イル］−２−ヒドロキシ−シクロシクロペンチルオキシ
｝−フェニル）−アセトアミド1 H-NMR (400MHz, CDCl3):δ 8.20 (1H, d, J 7.4Hz), 8.07 (1H, br.s), 7.21 (
2H, m), 7.01-6.96 (2H, m), 6.92 (1H, dm, J 7.4Hz), 6.77 (2H, dm, J 8.8Hz
), 4.77 (1H, m), 4,54 (1H, br.q, J 4.8Hz), 4.15 (1H, m), 3.04-2.91 (3H,
m), 2.81 (1H, q, J 6.8Hz), 2.62 (1H, quint, J 7.3Hz), 2.29 (1H, m), 2.16
(3H, s), 2.13-1.90 (5H, m), 1.63 (1H, m). MS-APCI+ : m/z 431.2 [MH+].
【０２６６】実施例２２２ Ｎ−（２−｛（１Ｒ＊，２Ｒ＊，３Ｓ＊）−３−［３−（４−クロロ−フェノキ
シ）−ピロリジン−１−イル］−２−ヒドロキシ−シクロシクロペンチルオキシ
｝−フェニル）−アセトアミド1 H-NMR (400MHz, CDCl3):δ 8.26 (1H, m), 7.90 (1H, br.d, J 9.5Hz), 7.20 (
2H, m), 6.97 (2H, m), 6.88 (1H, br.d, J 7.3Hz), 6.76 (2H, m), 4.76 (1H,
m), 4.50 (1H, m), 4.21 (1H, dt, J 14.1, 5.5Hz), 3.00-2.89 (3H, m), 2.67-
2.54 (2H, m), 2.28 (1H, m), 2.15 (3H, s), 2.11 (1H, m), 1.97 (2H, m), 1.
87 (2H, m). MS-APCI+ : m/z 431.2 [MH+].
【０２６７】実施例２２３ Ｎ−（２−｛（２Ｒ＊，３Ｒ＊）−３−［４−（３，４−ジクロロ−フェノキシ
）−ピペリジン−１−イル］−２−ヒドロキシ−ブトキシ｝−フェニル）−アセ
トアミド1 H-NMR (400MHz, CDCl3):δ 8.27 ((1H, dd, J 7.6, 1.6Hz), 8.07 (1H, br.s),
7.30 (1H, d, J 8.8Hz), 7.04-6.92 (4H, m), 6.74 (1H, dd, J 8.8, 2.9Hz),
4.26 (1H, m), 4.23 (1H, dd J 9.9, 2.7Hz), 4.06 (1H, m), 3.96 (1H, dd, J
9.9, 8.0Hz), 2.86-2.72 (3H, m), 2.58 (1H, m), 2.47 (1H, m), 2.18 (3H, s)
, 1.99 (2H, m), 1.80 (2H, m), 1.12 (3H, d, J 6.9Hz). MS-APCI+ : m/z 469.1 [MH+].
【０２６８】実施例２２４ Ｎ−（２−｛（１Ｓ＊，２Ｒ＊，３Ｓ＊）−３−［４−（４−クロロ−フェノキ
シ）−ピペリジン−１−イル］−２−ヒドロキシ−シクロシクロペンチルオキシ
｝−フェニル）−アセトアミド1 H-NMR (400MHz, CDCl3):δ 8.26 (1H, m), 8.20 (1H, br.s), 7.19 (2H, m), 7
.02 (2H, m), 6.95 (1H, m), 6.84 (2H, m), 4.49 (1H, q, J 5.2Hz), 4.31 (1H
, m), 4.15 (1H, m), 2.95 (2H, q, J 7.8Hz), 2.87 (1H, m), 2.51 (2H, br.q,
J 10.2Hz), 2.19 (3H, s), 2.10-1.95 (5H, m), 1.86 (2H, m), 1.60 (1H, m).
MS-APCI+ : m/z 445.0 [MH+].
【０２６９】実施例２２５ Ｎ−（２−｛（２Ｒ＊，３Ｓ＊）−３−［４−（３，４−ジクロロ−フェノキシ
）−ピペリジン−１−イル］−２−ヒドロキシ−ブトキシ｝−フェニル）−アセ
トアミド1 H-NMR (400MHz, CDCl3):δ 8.47 (1H, br.s), 8.36 (1H, dd, J 7.2, 1.3Hz),
7.32 (1H, d, J 9.0), 7.04-6.93 (4H, m), 6.75 (1H, dd, J 9.0, 2.9Hz), 4.3
4 (1H, m), 4.11 (1H, m), 3.96 (1H, dd, J 10.5, 5.2 Hz), 3.66 (1H, m), 3.
00-2.80 (2H, m), 2.71 (2H, m), 2.42 (1H, m), 2.19 (3H, s), 2.05 (1H, m),
1.94-1.81 (2H, m), 1.08 (3H, d, J 6.7Hz). MS-APCI+ : m/z 466.9 [MH+].
【０２７０】実施例２２６ Ｎ−（２−｛（２Ｒ＊，３Ｒ＊）−３−［３−（４−クロロ−フェノキシ）−ピ
ロリジン−１−イル］−２−ヒドロキシ−ブトキシ｝−フェニル）−アセトアミ
ド1 H-NMR (400MHz, CDCl3):δ 8.34 (1H, t , J 4.5Hz), 8.18 (1H, br.s), 7.22
(2H, m), 6.99 (2H, m), 6.93 (1H, m), 6.76 (2H, m), 4.78 (1H, m), 4.20 (1
H, m), 4.07 (1H, dt, J 10.1, 2.9 Hz), 3.95 (1H, dd, J 10.1, 8.2Hz), 3.15
(0.5H, dd, J 10.7, 6.1Hz), 2.97-2.94 (1.5H, m), 2.89 (0.5H, q, J 7.6Hz)
, 2.82 (0.5H, dd, J 10.5, 2.5Hz), 2.73 (0.5H, qm, J 7.5Hz), 2.65 (0.5H,
m), 2.58 (1H, m), 2.26 (1H, m), 2.01 (1H, m), 1.09 (3H, dd, J 6.7, 1.7Hz
としてみえる). MS-APCI+ : m/z 419.1 [MH+].
【０２７１】実施例２２７ Ｎ−（２−｛（２Ｒ＊，３Ｓ＊）−３−［３−（４−クロロ−フェノキシ）−ピ
ロリジン−１−イル］−２−ヒドロキシ−ブトキシ｝−フェニル）−アセトアミ
ド1 H-NMR (400MHz, CDCl3):δ 8.48 (1H, m), 8.37 (1H, m), 7.22 (2H, m), 7.04
-6.93 (3H, m), 6.77 (2H, m), 4.80 (1H, m), 4.12 (1H, m), 3.97 (1H, dd, J
10.5, 5.3Hz), 3.65 (1H, m), 3.09 (0.5H, dd, J 10.3, 6.0Hz), 3.06-2.99 (
1.5H, m), 2.94 (0.5H, q, J 8.0Hz), 2.87-2.67 (2.5H, m), 2.25 (1H, m), 2
.02 (1H, m), 1.05 (3H, appears as dd, J 6.7, 5.2Hz). MS-APCI+ : m/z 418.9 [MH+].
【０２７２】実施例２２８ Ｎ−（２−｛（１Ｓ＊，２Ｒ＊，３Ｓ＊）−３−［４−（３−クロロ−フェノキ
シ）−ピペリジン−１−イル］−２−ヒドロキシ−シクロシクロペンチルオキシ
｝−フェニル）−アセトアミド1 H-NMR (400MHz, CDCl3):δ 8.25 (1H, m), 8.17 (1H, br.s), 7.18 (1H, t, J
8.1Hz), 7.01 (2H, m), 6.97-6.90 (3H, m), 6.79 (1H, dm, J 9.0Hz), 4.48 (1
H, q, J 5.5Hz), 4.34 (1H, hept, J 3.5Hz), 4.15 (1H, dd, J 7.2, 5.5Hz), 2
.95 (2H, q, J 7.4Hz), 2.87 (1H, m), 2.52 (2H, br.q), J 9.6Hz), 2.19 (3H,
s), 2.09-1.94 (6H, m), 1.86 (2H, m), 1.59 (1H, m). MS-APCI+ : m/z 445.1 [MH+].
【０２７３】実施例２２９ Ｎ−［５−クロロ−２−（｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）＊−３−［４−（３，４−ジ
クロロフェノキシ）−１−ピペリジニル］−２−ヒドロキシシクロペンチル｝オ
キシ）フェニル］アセトアミド1 H-NMR (400MHz, CDCl3):δ 8.38 (2H, m), 7.31 (1H, d, J 8.7Hz), 6.99 (1H,
d, J 8.8Hz), 6.95 (1H, dd, J 8.8, 2.6Hz), 6.86 (1H, d, J 8.8Hz), 6.75 (
1H, dd, J 8.8, 2.9Hz), 4.38 (1H, q, J 4.0Hz), 4.31 (1H, hept, J 3.7Hz),
4.10 (1H, dd, Jδ7, 6Hz), 3.00 (1H, q, J 7.1Hz), 2.91-2.82 (1H, m), 2.53
(2H, m), 2.17 (3H, s), 2.08-1.93 (5H, m), 1.85 (2H, m), 1.60 (1H, m). MS-APCI+ : m/z 513.1 [MH+].
【０２７４】実施例２３０ Ｎ−［４−フルオロ−２−（｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）＊−３−［４−（３，４−
ジクロロフェノキシ）−１−ピペリジニル］−２−ヒドロキシシクロペンチル｝
オキシ）フェニル］アセトアミド1 H-NMR (400MHz, CDCl3):δ 8.58 (1H, br.s), 8.19 (1H, dd, J 10.9, 3.2Hz),
7.31 (1H, d, J 8.8Hz), 7.00 (1H, d, J 2.9Hz), 6.89 (1H, dd, J 9.0, 5.2H
z), 6.75 (1H, dd, J 9.0, 2.9Hz), 6.67 (1H, td, J 8.8, 3.1Hz), 4.35-4.29
(2H, m), 4.09 (1H, dd, J 7.8, 5.0Hz), 3.04 (1H, q, J 7.8Hz), 2.88 (2H, m
), 2.54 (2H, m), 2.18 (3H, s), 2.08 (5H, m), 1.85 (2H, m), 1.61 (1H, m).
MS-APCI+ : m/z 497.2 [MH+].
【０２７５】 実施例２３１−２４８のための出発物質の製造 １，２−ジクロロ−４−クロロメチル−ベンゼン（１．１ｍｌ８．８９ｍｍｏ
ｌ）のＤＭＦ（５ｍｌ）中の溶液を、ＤＭＦ（２５ｍｌ）中に溶解した２，５−
ジメチル−ピペラジン（１．０ｇ、８．７７ｍｍｏｌ）に添加した。反応物を終
夜撹拌し、ＥｔＯＡｃ及び炭酸ナトリウムの混合物（５％）に注いだ。水相をＥ
ｔＯＡｃで２回洗浄し、そして合わせた有機相を１回塩水で洗浄し、硫酸ナトリ
ウムで乾燥した。蒸発後、粗生成物をメタノール中に溶解した。ジベンシル化（
dibensylated）ピペラジンは溶解しない。濾液を短いシリカカラムを経由して濾
過し、溶離剤としてメタノールを使用し、そして蒸発させ純粋生成物を得た。収
率８１２ｍｇ、３８％。1 H-NMR (400MHz, DMSO-d6):δ 7.56 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.52 (d, 1H, J = 1
.8 Hz), 7.20 (dd, 1H, J = 8.2, 1.8 Hz), 3.97 (d, 1H, J = 14.1 Hz), 3.04
(d, 1H, J = 14.2 Hz), 2.76 (dd, 1H, J = 11.9, 3.0 Hz), 2.59 (m), 2.48 (d
d, 1H, J = 11.9, 2.6 Hz), 2.37 (t, 1H, J = 10.8 Hz), 2.12 (m), 1.89 (s),
1.57 (t, 1H, J = 10.4 Hz), 1.00 (d, 1H, J = 6.1 Hz), 0.82 (d, 1H, J = 6
.3 Hz). APCI-MS: m/z 273 [M+]
【０２７６】 Ｂ）（Ｓ＊Ｒ＊）−１−（４−クロロ−ベンジル）−２，５−ジメチル−ピペラ
ジン をＡ）と同じ方法で、ＤＭＦ中の１−クロロ−４−クロロメチル−ベンゼン（１
．２７ｇ、７．８９ｍｍｏｌ）及び２，５−ジメチル−ピペラジン（１．０ｇ、
８．７７ｍｍｏｌ）から合成した。収率７０１ｍｇ、３７％。1 H-NMR (400MHz, DMSO-d6):δ 7.36 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.30 (d, 2H, J = 8
.4 Hz), 3.97 (d, 1H, J = 13.9 Hz), 3.01 (d, 1H, J = 13.8 Hz), 2.75 (dd,
1H, J = 11.9, 3.0 Hz), 2.57 (m, 1H, J = 10.8, 2.6 Hz), 2.47 (dd, 1H, J =
10.9, 2.6 Hz), 2.36 (dd, 1H, J = 11.6, 10.1 Hz), 2.10 (m, 1H), 1.88 (bs
, 1H), 1.53 (t, 1H, J = 10.5 Hz), 1.01 (d, 3H, J = 6.1 Hz), 0.80 (d, 3H,
J = 6.4 Hz). APCI-MS: m/z 239 [MH+]
【０２７７】 Ｃ）１−（３，４−クロロベンジル）ピペラジン ３，４−クロロベンジルクロリド（１７０ｍｇ、０．８７２ｍｍｏｌ）をピペラ
ジン（１５０ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１ｍｌ）のＤＭ
Ｆ（１０ｍｌ）中の溶液に室温で添加した。２時間後、溶液を減圧で濃縮した。
得られた残渣をエーテルで磨砕し、そして得られた固体を水で洗浄し、それから
メタノール中に溶解し、そしてトルエンと共蒸発させ、生成物８９ｍｇを固体と
して得た。 APCI-MS: m/z 245, 247[MH+]1 HNMR (400MHz, CD3OD)δ 7.41 (d, 1H, J=2.0 Hz), 7.37 (d, 1H, J=8.2 Hz),
7.13 (dd,1H, J=8.2, J=2.0 Hz), 3.5 (s, 2H), 3.05 (m, 4H), 2.57 (m, 4H)
【０２７８】 Ｄ）１−（４−クロロベンジル）ピペラジン を前記Ｃ）と類似するように製造した。
【０２７９】実施例２３１ Ｎ−（２−｛３−［４−（３，４−ジクロロベンジル）−１−ピペラジニル］−
２−ヒドロキシプロポキシ｝−フェニル）アセトアミドジヒドロクロリド Ｎ−アセチル−２−（２，３−エポキシプロポキシ）アニリン（８７．５３ｍ
ｇ、０．４２２ｍｍｏｌ）及び１−（３，４−クロロベンジル）ピペラジンのエ
タノール（１０ｍｌ、９９．５％）中の溶液を３時間還流した。溶媒を減圧で蒸
留し、そして得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し（ジ
クロロメタン／メタノール２０：１）、ガムとしてタイトル化合物を得た。１．
０Ｍのエーテル性ＨＣｌ溶液の添加によって白色固体生成物７８ｍｇ（４０％）
を得た。 APCI-MS: m/z 452, 454[MH+] 1 HNMR (400MHz, CD3OD)δ 8.0 (1H, dd, J=1.53Hz, J=8.01Hz), 7.5 (1H, d, J=
1.91Hz), 7.45 (1H d, J=8.2Hz), 7.23 (1H, dd, J=6.1Hz, J=2.1Hz), 6.89-7.0
8(4H, m), 4.15(1H, m), 3.9-4.1(2H, m), 3.48(2H, S) 2.45-2.60(10H, m), 2.
17(3H, S).
【０２８０】 実施例２３２−２４８を、前記のＡ）ないしＤ）について実施例２３１にした
がって合成した。実施例２３２ Ｎ−（２−｛３−［４−（３，４−ジクロロベンジル）−１−ピペラジニル］−
２−ヒドロキシプロポキシ｝−４−フルオロフェニル）アセトアミド APCI-MS: m/z 470[MH+]実施例２３３ Ｎ−（２−｛３−［４−（３，４−ジクロロベンジル）−２，５−ジメチル−１
−ピペラジニル］−２−ヒドロキシプロポキシ｝フェニル）アセトアミド APCI-MS: m/z 480[MH+]実施例２３４ Ｎ−（５−クロロ−２−｛３−［４−（３，４−ジクロロベンジル）−１−ピペ
ラジニル］−２−ヒドロキシプロポキシ｝フェニル）アセトアミド APCI-MS: m/z 486[MH+]実施例２３５ Ｎ−（５−クロロ−２−｛３−［４−（３，４−ジクロロベンジル）−２，５−
ジメチル−１−ピペラジニル］−２−ヒドロキシプロポキシ｝フェニル）アセト
アミド APCI-MS: m/z 480[MH+]
【０２８１】実施例２３６ Ｎ−（２−｛３−［４−（３，４−ジクロロベンジル）−２，５−ジメチル−１
−ピペラジニル］−２−ヒドロキシプロポキシ｝−４−メチルフェニル）アセト
アミド APCI-MS: m/z 494[MH+]実施例２３７ Ｎ−（２−｛３−［４−（３，４−ジクロロベンジル）−２，５−ジメチル−１
−ピペラジニル］−２−ヒドロキシプロポキシ｝−４−フルオロフェニル）アセ
トアミド APCI-MS: m/z 498[MH+]実施例２３８ Ｎ−（２−｛３［（Ｓ＊Ｒ＊）−４−（３，４−ジクロロベンジル）−２，５−
ジメチル−１−ピペラジニル］−２−ヒドロキシプロポキシ｝フェニル）アセト
アミド APCI-MS: m/z 480[MH+]実施例２３９ Ｎ−（２−｛３［（Ｓ＊Ｒ＊）−４−（４−クロロベンジル）−２，５−ジメチ
ル−１−ピペラジニル］−２−ヒドロキシプロポキシ｝フェニル）アセトアミド
APCI-MS: m/z 446[MH+]実施例２４０ Ｎ−（５−クロロ−２−｛３−［（Ｓ＊Ｒ＊）−４−（３，４−ジクロロベンジ
ル）−２，５−ジメチルピペラジニル］−２−ヒドロキシプロポキシ｝フェニル
）アセトアミド APCI-MS: m/z 514[MH+]
【０２８２】実施例２４１ Ｎ−（５−クロロ−２−｛３−［（Ｓ＊Ｒ＊）−４−（４−クロロベンジル）−
２，５−ジメチルピペラジニル］−２−ヒドロキシプロポキシ｝フェニル）アセ
トアミド APCI-MS: m/z 480[MH+]実施例２４２ １−（５−クロロ−２−｛３−［４−（４−クロロベンゾイル）−１−ピペラジ
ニル］−２−ヒドロキシプロポキシ｝フェニル）−１−エタノン APCI-MS: m/z 451[MH+]実施例２４３ Ｎ−（５−シアノ−２−｛３−［（Ｓ＊Ｒ＊）−４−（３，４−ジクロロベンジ
ル）−２，５−ジメチルピペラジニル］−２−ヒドロキシプロポキシ｝フェニル
）アセトアミド APCI-MS: m/z 505[MH+]実施例２４４ Ｎ−（２−｛３−［（Ｓ＊Ｒ＊）−４−（４−クロロベンジル）−２，５−ジメ
チルピペラジニル］−２−ヒドロキシプロポキシ｝−５−シアノフェニル）アセ
トアミド APCI-MS: m/z 471[MH+]実施例２４５ Ｎ−（５−クロロ−２−｛３−［４−（４−クロロベンジル）−１
−ピペラジニル］−２−ヒドロキシプロポキシ｝フェニル）アセトアミド APCI-MS: m/z 452[MH+]
【０２８３】実施例２４６ Ｎ−（４−クロロ−２−｛３−［４−（４−クロロベンジル）−２，５−ジメチ
ル−１−ピペラジニル］−２−ヒドロキシプロポキシ｝フェニル）アセトアミド
APCI-MS: m/z 460[MH+]実施例２４７ Ｎ−（２−｛３−［４−（４−クロロベンゾイル）−１−ピペラジニル］−２−
ヒドロキシプロポキシ｝−５−シアノフェニル）アセトアミド APCI-MS: m/z 457[MH+]実施例２４８ Ｎ−（２−｛３−［４−（４−クロロベンゾイル）−１−ピペラジニル］−２−
ヒドロキシプロポキシ｝−４−メチルフェニル）アセトアミド APCI-MS: m/z 446[MH+]実施例２４９ Ｎ−［５−クロロ−２−（｛（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−３−［（３Ｓ）−３−（４
−クロロフェノキシ）ピロリジニル］−２−ヒドロキシシクロペンチル｝オキシ
）フェニル］アセトアミド MS-APCI+ : m/z 464.9 [MH+]. [α]22 = - 47.6 (CH2C2).実施例２５０ Ｎ−｛２−［（２Ｓ）−（３−｛（３Ｓ）−３−［（４−クロロフェニル）オキ
シ］−１−ピロリジニル｝−２−ヒドロキシプロピル）オキシ］−４−フルオロ
フェニル｝アセトアミド APCI-MS: m/z 423.1 [M+]
【０２８４】実施例２５１ Ｎ−［２−（｛（２Ｓ）−３−［（３Ｓ）−３−（４−クロロベンジル）ピロリ
ジニル］−２−ヒドロキシプロピル｝オキシ）フェニル］アセトアミドヒドロク
ロリド ｉ）３−（４−クロロベンジル）ピロリジン ３−（４−クロロベンジル）−２−ピロリジノン（４２０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）
の乾燥ＴＨＦ（２５ｍｌ）中の溶液に、そしてＮ２下で、ＬＡＨ（１９０ｍｇ、
５ｍｍｏｌ）を一度に２、３分の期間で撹拌しつつ添加した。温度を６０℃に増
加させ、そして撹拌を２．５時間継続した。混合物を２００μＬの水、２００μ
Ｌ ５Ｍ ＮａＯＨ及び６００μｌの水でクエンチした。固体のＬｉ及びＡｌ塩
を濾別し、そして濾液を蒸発させ、無色オイルを得た（３８７ｍｇ、９９％）。
APCI-MS: m/z 196, 198 [MH+]
【０２８５】 ｉｉ）（２Ｓ）−１−［３−（４−クロロベンジル）−１−ピロリジニル］−３ −（２−ニトロフェノキシ）−２−プロパノール 化合物（ｉ）（３８７ｍｇ、２ｍｍｏｌ）及び（２Ｓ）−２−［（２−ニトロ
フェノキシ）−メチル］オキシラン８３９０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）のエタノール（
６ｍｌ）中の溶液を、ＬＣＭＳによって決定されるように、反応が完了するまで
（２時間）還流した。溶媒を蒸発させ、オレンジ色オイルを得（６５０ｍｇ、８
３％）これをさらなる精製なくして使用した。 APCI-MS: m/z 391, 393 [MH+]
【０２８６】 ｉｉｉ）（２Ｓ）−１−（２−アミノフェノキシ）−３−［３−（４−クロロベ ンジル）−１−ピロリジニル］−２−プロパノール 化合物（ｉｉ）（６５０ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍｌ）
中の溶液に、６０℃で塩化スズ（ＩＩ）２水和物８２．２５ｇ、１０ｍｍｏｌ）
及び３５％ 塩酸８２．５ｍｌ）の混合物を添加した。温度を急速に７５℃に増
加させた。混合物を６０℃でさらに３０分間撹拌した。溶媒の蒸発後、残渣を５
ＭのＮａＯＨ及びエーテルで抽出した。有機相を水で洗浄し、乾燥し、そして蒸
発させた。残渣を移動相として０．１％ ＴＦＡを服務アセトニトリル及び水で
のＲＰ−ＨＰＬＣによって精製した。適当なフラクションを蒸発させそして残渣
を１ＭのＮａＯＨ及びエーテルで抽出した。サブタイトル化合物を無色オイルと
して有機相から取得した（４００ｍｇ、６６％）。 APCI-MS: m/z 361, 363 [MH+]
【０２８７】 ｉｖ）化合物（ｉｉｉ）（４００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍｌ）
中の溶液に、無水酢酸（２００μｌ）を添加し、そして混合物を終夜放置した。
蒸発後、残渣をメタノールに溶解し、そしてメタノール（２ｍｌ）中の１．５Ｍ
のメトキシ化ナトリウムを添加した。混合物を２時間放置し、蒸発させ、そして
エーテル及び水において取得した。２種のジアステレオマーの混合物を有機相か
ら取得した。ジアステレオマーを移動相としてイソヘキサン、２−プロパノール
及びメタノールを使用するキラルカラムのＨＰＬＣによって分離した。単離した
エナンチオマーをメタノール（１ｍｌ）中に溶解し、１Ｍの塩酸（１ｍｌ）で酸
性化し、水で希釈し、そして凍結乾燥し、白色無水固体としてタイトル化合物を
得た（１５６ｍｇ及び１７３ｍｇ）。純粋なステレオイソメリズムは得られなか
った。 APCI-MS: m/z 403, 405 [MH+]
【０２８８】実施例２５２ Ｎ−（５−クロロ−２−｛３−［３−（４−クロロ−ベンジル）−ピロリジン−
１−イル］−２−ヒドロキシ−プロポキシ｝−フェニル）−アセトアミド トリ
フルオロ酢酸塩 ｉ）３−（４−クロロ−ベンジル）−ピロリジン−２−オン フラスコに、ジイソプロピルアミン（３．２２ｇ、３１．８ｍｍｏｌ）及び乾
燥ＴＨＦ（６０ｍｌ）を添加した。フラスコの内容物を窒素過で保持し、次いで
−７６℃に冷却した。冷溶液にｎ−ブチルリチウム（ｎ−ＢｕＬｉ、３２ｍｍｏ
ｌ、２０ｍｌ、ヘキサン中の１．６Ｍ）を滴状に添加した。添加完了後、溶液を
１０分間撹拌し、そして１−トリメチルシラニル−ピロリジン−２−オン（５．
００ｇ、３１．８ｍｍｏｌ、文献の方法にしたがって製造した）の乾燥ＴＨＦ（
５ｍｌ）中の溶液を滴状に添加した。次いで溶液をさらに２０分間撹拌し、そし
て４−クロロベンジルクロリド（５．１３ｇ、３２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍｌ
）中の溶液をシリンジを介して５分間で添加した。得られた混合物を−７６℃で
１時間撹拌し、それから環境温度に達するに任せ、そして終夜撹拌した。水（４
０ｍｌ）を添加し、そして混合物を強く６０分間撹拌した。相を分離しそして有
機相を塩水で洗浄しそして最終的に蒸発させ、オイル得て、静かにおいて結晶化
させた。固体をヘプタンＥｔＯＡｃ２：１で磨砕しそして濾過し、部分的に精製
された固体を得た。固体をシリカで精製し（ＤＣＭないしＤＣＭ：ＭｅＯＨ９９
：１ないし９８：２ないし９７：３勾配）、１．３ｇ（２０％）のサブタイトル
化合物を得た。1 H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 7.27 (2H, d, J 8.4Hz); 7.16 (2H, d, J 8.4Hz);
5.43 (1H, bs); 3.31-3.13 (3H, m); 2.74-2.61 (2H, m); 2.20 2.12 (1H, m);
1.88-1.77 (1H, m)
【０２８９】 ｉｉ）３−（４−クロロ−ベンジル）−ピロリジン フラスコに、ａ）で取得した化合物（０．２０ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）を乾燥
ＴＨＦ（１０ｍｌ）中に溶解した。ＬｉＡＬＨ４（０．１７ｇ、４．５３ｍｍｏ
ｌ）を小量１０分間にわたり添加した。添加完了後、混合物をおよそ３時間窒素
過で６０℃に加熱し、そして反応をＬＣ−ＭＳによって監視し、そして反応完了
後にクエンチした。クエンチの前に、反応物を環境温度に達するに任せ、そして
水８０．１６０ｍｌ）を１滴ずつ注意深く添加した。ＮａＯＨ（１０％水溶液、
０．１６ｍｌ）を滴状に添加し、それから濾過した。濾液を減圧で濃縮し、サブ
タイトル化合物を無色オイルとして得た（０．１８ｇ、９７％）。 APCI-MS: m/z 196.1 [M+H] ｉｉｉ）Ｎ−（５−クロロ−２−｛３−［３−（４−クロロ−ベンジル）−ピロ リジン−１−イル］−２−ヒドロキシ−プロポキシ｝−フェニル）−アセトアミ ドトリフルオロ酢酸塩 タイトル化合物をｉｉ）で取得した化合物から実施例１ｉｉｉ）に記載の方法
にしたがて製造した。1 H-NMR (400 MHz, DMSO)δ: 9.93-9.62 (1H, m); 9.12 (1H, s); 8.11 (1H, s);
7.38 (2H, d, J 8.9 Hz); 7.29-7.23 (2H, m); 7.13-7.02 (2H, m); 6.11-6.02
(1H, m); 4.29-4.16 (1H, bs); 4.05-3.95 (1H, m); 3.95-3.87 (1H, m); 3.75
-3.50 (2H, m); 3.40-3.22 (3H, m); 2.91-2.65 (3H, m); 2.62-2.52 (1H, m);
2.13 (3H, s); 2.11-1.94 (1H, m); 1.81-1.55 (1H, m)実施例２５３ Ｎ−（２−｛３−［３−（４−クロロフェノキシ）−１−ピロリジニル］−２−
ヒドロキシプロポキシ｝−４−メチルフェニル）−１−ピロリジンカルボキサミ
ドトリフルオロアセテート ｉ）２−［（５−メチル−２−ニトロフェノキシ）メチル］オキシラン ５−メチル−２−ニトロフェノール（７．７ｇ、５０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウ
ム（１３．８ｇ、０．１ｍｍｏｌ）及びエピブロモヒドリン（８．２５ｍＬ、０
．１ｍｍｏｌ）の混合物をＤＭＦ（１００ｍＬ）中に溶解し、そして２−３時間
１００℃で窒素雰囲気下で撹拌した。混合物をエーテル（０．５Ｌ）で希釈しそ
してｐＨ＝７まで水で抽出した。有機相を蒸発させ、そして残渣をシリカ（ＤＣ
Ｍ）のフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、サブタイトル化合物を黄
色固体として得た（８．６５ｇ、８３％）。1 H-NMR (400MHz, CDCl3):δ 7.80 (d,1H); 6.91 (s,1H); 6.86 (d,1H); 4.39 (d
d,1H); 4.15 (dd,1H); 3.43-3.37 (m, 1H); 2.93 (dd,1H); 2.89 (dd,1H); 2.42
(s,3H)
【０２９０】 ｉｉ）１−［３−（４−クロロフェノキシ）−１−ピロリジニル］−３−（５− メチル−２−ニトロフェノキシ）−２−プロパノール 化合物ｉ）（１．０５ｇ、５．０ｍｍｏｌ）及び３−（４−クロロフェノキシ
）ピロリジン（９８８ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）のエタノール８１２ｍｌ）中の混
合物を２時間還流した。溶媒を蒸発させ粗成生物をオレンジ色オイルとして得、
これをさらなる精製なくして使用した。 APCI-MS: m/z 407, 409 [MH+]
【０２９１】 ｉｉｉ）１−（２−アミノ−５−メチルフェノキシ）−３−［３−（４−クロロ フェノキシ）−１−ピロリジニル］−２−プロパノール 化合物ｉｉ）８２．１ｇ、５．０ｍｍｏｌ９のエタノール（１０ｍｌ９中の撹
拌溶液に、塩化スズ（ＩＩ）２水和物（５．６ｇ、２５ｍｍｏｌ）の３５％塩酸
８６ｍｌ）を５０℃で添加した。発熱反応が開始し、そして温度は急速に７５℃
に増加した。混合物を６０℃で０．５時間維持した。冷却混合物を１Ｍ水酸化ナ
トリウム（１８０ｍｌ）でアルカリ化し、そしてエーテルで抽出し、有機相を水
で洗浄し、乾燥し、そして蒸発させ、サブタイトル化合物を淡黄色オイルとして
得た（１．３４ｇ、７１％）。 ＮＭＲ：２種のジアステレオマー対の混合物のためインテグレーションはプロト
ンの一部という結果となる1 H-NMR (400MHz, CDCl3):δ 7.23 (d, 2H); 6.77 (d, 2H); 6.67-6.65 (m, 1H);
6.64-6.63 (m, 1H); 4.83-4.76 (m, 1H); 4.14-4.06 (m, 1H); 4.01 (d, 2H); 3
.71 (bs, 2H); 3.41 (bs, 1H); 3.10 (dd, 0.5H); 3.01-2.90 (m, 1.75H); 2.87
-2.70 (m, 2.7H); 2.66-2.57 (m, 1.5H); 2.28 (h, 1H); 2.25 (s, 3H); 2.06-1.95 (m, 1H) APCI-MS: 377, 379 [MH+]
【０２９２】 ｉｖ）Ｎ−（２−｛３−［３−（４−クロロフェノキシ）−１−ピロリジニル］ −２−ヒドロキシプロポキシ｝−４−メチルフェニル）−１−ピロリジンカルボ キサミドトリフルオロアセテート 化合物（ｉｉｉ）（７５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）及びジ（ｔｅｒｔ−ブチル）
トリカルボネート（５３ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ中の溶液を１時間環境
温度で撹拌した。ピロリジン（３３μＬ、０．４ｍｍｏｌ）を添加し、そして撹
拌を１時間継続した。反応をＬＣＭＳによって決定されるように完了させた。Ｔ
ＦＡ（１ｍｌ）を添加し、そして溶液を１時間放置した。揮発成分を蒸発させ、
そして粗生成物を移動相として０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル及び水を使
用して分取ＲＰ−ＨＰＬＣによって精製した。適当なフラクションを減圧で濃縮
し、そして残渣を凍結乾燥し、タイトル化合物を白色無水固体として（８５ｍｇ
、７２％）得た。 ＮＭＲ： ２種のジアステレオマー対の混合物のためインテグレーションはプロ
トンの一部という結果となる。データは遊離塩基からである。1 H-NMR (400MHz, CDCl3):δ 8.03 (dd, 1H); 7.24 (d, 2H); 6.94 (bs, 1H);
6.82-6.74 (m, 2H); 6.78 (d, 2H); 6.73-6.68 (m, 1H); 4.85-4.76 (m, 1H);
4.11-3.94 (m, 3H); 3.52-3.42 (m, 5.6H); 3.11 (dd, 0.5H); 3.05-2.92 (m, 0
.45H); 2.95 (d, 1H); 2.87-2.72 (m, 2.5H); 2.62-2.52 (m, 1.4H); 2.37-2.21 (m, 0.
7H); 2.29 (s, 3H); 2.08-1.90(m, 4.6H) APCI-MS: m/z 474, 476 [MH+]
【０２９３】実施例２５４ Ｎ−（２−｛３−［３−（４−クロロフェノキシ）−１−ピロリジニル］−２−
ヒドロキシプロポキシ｝−４−ヒドロキシフェニル）アセトアミドトリフルオロ
アセテート 以下の実施例２６５ｉｉｉ）化合物の遊離塩基（１２８ｍｇ、０．２９ｍｍｏ
ｌ）のＤＣＭ（４ｍｌ）中の撹拌溶液に、Ｎ２下で１ＭのＤＣＭ中の三臭化ホウ
素（０．５８ｍｌ、０．５８ｍｍｏｌ）を環境温度で添加した。不均質混合物を
終夜撹拌し、そしてメタノールに注いだ。蒸発後、粗生成物を移動相として０．
１％ＴＦＡを含むアセトニトリル及び水を使用するＲＰ−ＨＰＬＣによって精製
した。適当なフラクションを凍結乾燥し、タイトル化合物を白色無水固体として
得た（１１３ｍｇ、７３％）。 APCI-MS: m/z 421, 423 [MH+]
【０２９４】実施例２５５ Ｎ−［２−（｛（２Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロフェノキシ）−１−ピ
ペリジニル］−２−ヒドロキシプロピル｝オキシ）−４−フルオロフェニル］ア
セトアミドトリフルオロ酢酸塩 ｉ）（２Ｓ）−２−［（５−フルオロ−２−ニトロフェノキシ）メチル］オキシ ラン フラスコに、（Ｒ）−グリシドール（０．９９４ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）及び
トリフェニルフォスフィン（３．５２ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（２０
ｍｌ、モレキュラーシーブで乾燥した）を添加した。混合物を均質溶液が取得さ
れるまで撹拌した。溶液をアイスバスで冷却し、そしてジエチルアゾジカルボキ
シレート（ＤＥＡＤ，２．１１ｍｌ、１３．４ｍｍｏｌ）を数分で滴状に添加し
た。添加完了後、フラスコを室温に達するに任せ、そしてさらに２時間撹拌した
。溶媒を減圧で除去し、そして残渣にクロロホルム（５−１０ｍｌ）を添加した
。沈殿（ＰＰｈ３Ｏ）を濾過によって除去し、そして固体をさらなる量のクロロ
ホルム（５−１０ｍＬ）で洗浄した。濾液をフラッシュカラム（ＳｉＯ２、ヘプ
タン：酢酸エチル４：１）に添加し、そして純粋フラクションの濃縮後に、２．
０２ｇ（７１％）のサブタイトル化合物を結晶物質として得た。1 H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 7.97 (1H, dd, J 9.3, 6.0 Hz); 6.86 (1H, dd, J
10.0, 2.5 Hz); 6.80-6.74 (1H, m); 4.44 (1H, dd, J 11.4, 2.6 Hz); 4.12 (
1H, dd, J 11.2, 5.1 Hz); 3.44-3.38 (1H, m); 2.95 (1H, t, J 4.5 Hz); 2.90
(1H, dd, J 4.8, 2.6)
【０２９５】 ｉｉ）（２Ｓ）−１−［４−（３，４−ジクロロフェノキシ）−１−ピペリジニ ル］−３−（５−フルオロ−２−ニトロフェノキシ）−２−プロパノール バイアルに、４−（３，４ジクロロフェノキシ）−ピペリジン（０．１２３ｇ
、０．５ｍｍｏｌ）及びｉ）で取得した化合物（０．１０６ｇ、０．５ｍｍｏｌ
）及びエタノール（９９．５％、３ｍｌ）を添加した。バイアルをシールし、そ
して内容物を６５℃で３時間撹拌しつつ加熱し、そして反応をＬＣ−ＭＳによっ
て監視した。バイアルを冷却するにまかせ、そして溶媒を蒸発させ、オイルを得
、これをシリカ（段階的勾配としてＤＣＭないしＤＣＭ：ＭｅＯＨ９９：１ない
し９８：２ないし９７：３）で精製した。純粋フラクションの蒸発により、０．
２２ｇ（９６％）のサブタイトル化合物をオイルとして得た。 APCI-MS (m/z): 459.1 [M+H]
【０２９６】 ｉｉｉ）Ｎ−［２−（｛（２Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロフェノキシ） −１−ピペリジニル］−２−ヒドロキシプロピル｝オキシ）−４−フルオロフェ ニル］アセトアミドトリフルオロ酢酸塩 ｉｉ）で取得した化合物（０．２２ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）をエタノール（９
９．５％、７ｍＬ）中に溶解し、そして撹拌しつつ６０℃に加熱した。ＳｎＣｌ
２ｘ２Ｈ２Ｏの溶液（０．５６ｇ、５当量）の濃塩酸（０．６３ｍｌ）中の溶液
を添加し、そして６０℃で１時間撹拌した。混合物を次いで冷却するに任せた。
溶液を過剰の２Ｍ ＮａＯＨの添加によってアルカリ性化し、そして溶液を酢酸
エチルで抽出した（３ｘ５０ｍｌ）。合わせたエーテル性溶液を塩水で洗浄し、
そして蒸発させた（an evaporated）。取得したオイルをＴＨＦ（８ｍｌ）中に
溶解し、そして水（８ｍｌ）を添加し、次いで無水酢酸（５０□ｌ、０．５２ｍ
ｍｏｌ）を添加した。混合物を４０℃で１５分間撹拌した。有機溶媒を減圧で除
去し、そして残渣をＥｔＯＡｃ（３ｘ３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を
塩水で洗浄し、それから減圧で濃縮した。残留オイルを分取ＨＰＬＣで精製し、
５５ｇ（２０％、９８％純度）でタイトル化合物をトリフルオロアセテートとし
て、そして純粋フラクションの凍結乾燥後に白色固体として得た。 APCI-MS (m/z): 471.0, 472.0, 473.0及び474.0 [M+H]
【０２９７】実施例２５６ Ｎ−（２−（３−（４−クロロ−フェノキシ）−ピロリジン−１−イル）−２−
ヒドロキシ−プロポキシ）−４，６−ジフルオロ−フェニル）−アセトアミドヒ
ドロクロリド ｉ）３，５−ジフルオロ−６−ニトロフェノール 乾燥メタノール（７０ｍｌ）中の２，３，４−トリフルオロニトロベンゼン（
５ｇ、２８．２３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、乾燥メタノール（３０ｍｌ）中のナ
トリウム（０．６８，２９．４６）の溶液を添加した。溶液を出発物質が消費さ
れるまで撹拌した（〜２時間）。濃縮後、水を添加し溶液をエーテルで抽出し、
Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過紙、そして濃縮し、黄色残渣８４．６５ｇ）を得た
。ジクロロメタン（１４０ｍｌ）中の黄色残渣の溶液に、三臭化ホウ素（ジクロ
ロメタン中の１Ｍ、４０ｍｌ）を添加し、そして室温で終夜撹拌した。水を注い
で添加しそして溶液をさらに３０分間撹拌した。有機相を分離し、そして水相を
エーテルで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして
減圧で濃縮し、そして茶色がかった残渣を得た。残渣をエーテルで取得し、そし
て２Ｍの水酸化ナトリウム及び水で洗浄した。水及び吸い酸化ナトリウム洗浄物
を合わせ、そして６Ｍ ＨＣｌで中和し、そしてエーテルで抽出しＮａ２ＳＯ４ で乾燥し、そして蒸発させ、黄色残渣を絵、これを溶離剤としてＥｔＯＡｃ：ヘ
プタン；１：２のシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、
望まれる生成物２ｇ、１１．４２ｍｍｏｌを得た。 GC-MS: m/z 175(M+)1 HNMR (400MHz, CD3OD)δppm, 6.63-6.68(1H,m),6.60-6.67(1H, dt)
【０２９８】 ｉｉ）２−［（３，５−ジフルオロ−２−ニトロフェノキシ）メチル］オキシラ ン ３，５−ジフルオロ−６−ニトロフェノール（１００ｍｇ、０．５７１ｍｍｏ
ｌ）及び炭酸カリウム８３９４Ｍｇ）のＤＭＦ（５ｍｌ）中の混合物に、エピブ
ロモヒドリン（８０ｍｇ、０．５８２ｍｍｏｌ）を添加し、７０℃で３時間撹拌
した。水及び酢酸エチルを添加し、有機相を分離し、乾燥しそして濃縮した。得
られた残渣をクロマトグラフィーによって精製し（酢酸エチル：ヘプタン１：３
）、望まれる生成物を固体１６１ｍｇ（０．６９６ｍｍｏｌ）として得た。 GC-MS: m/z 231 (M+)
【０２９９】 ｉｉｉ）１−［３−（４−クロロフェノキシ）−１−ピロリジニル］−３−（３ ，５−ジフルオロ−２−ニトロフェノキシ）−２−プロパノール ３−（４−クロロフェノキシ）ピロリジン及び２−［（３，５−ジフルオロ−
２−ニトロフェノキシ）メチル］オキシラン（５０ｍｇ、０．２１６ｍｍｏｌ）
のエタノール中の溶液を３時間還流した。溶媒を減圧下で蒸留し、そして得られ
た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（ジクロロメタン
／メタノール２０：１）、４５ｍｇ（０．１０５ｍｍｏｌ）のタイトル化合物を
固体として得た。
【０３００】 ｉｖ）Ｎ−（２−（３−（４−クロロ−フェノキシ）−ピロリジン−１−イル） −２−ヒドロキシ−プロポキシ）−４，６−ジフルオロ−フェニル）−アセトア ミドヒドロクロリド 炭素上の酸化プラチナを１−［３−（４−クロロフェノキシ）−１−ピロリジ
ニル］−３−（３，５−ジフルオロ−２−ニトロフェノキシ）−２−プロパノー
ル（４０ｍｇ、０．０９３２ｍｍｏｌ）のエタノール中の溶液に添加し、そして
混合物を１気圧で４時間水素化した。混合物をセライトを経由して濾過し、そし
て数回温エタノールで洗浄し、そして合わせた濾液を減圧で濃縮した。得られた
黄色残渣にジクロロメタンにおいて取得し、そして無水酢酸を溶液に添加した。
溶液を室温で２時間撹拌し、次いで濃縮した。１．０Ｍのエーテル性塩化水素溶
液の添加により、２０ｍｇ固体としてタイトル生成物を得た。 APCI-MS: m/z 441[MH+]
【０３０１】実施例２５７ Ｎ−［２−（｛（２Ｓ）−３−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−（４−クロロフェノキシ
）−２−メチルピロリジニル］−２−ヒドロキシプロピル｝オキシ）−４−フル
オロフェニル］アセトアミドトリフルオロ酢酸塩 タイトル化合物を以下の実施例２６０に記載の手法にしたがって製造した。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ: 9.89 (1H, bs); 9.05 (1H, s); 7.79 (1H, dd,
J 8.8, 6.6 Hz); 7.37 (2H, d, J 9.6 Hz); 7.00-6.94 (3H, m); 6.75 (1H, dt,
J 8.6, 2.6 Hz); 6.00 (1H, bs); 5.17-5.10 (1H, m); 4.32-4.20 (1H, m); 4.
05 (1H, dd, J 10.1, 4.6 Hz); 3.97 (1H, dd, J 9.9, 5.7 Hz); 3.78-3.50 (3H
, m); 3.47 (1H, t, J 11.6 Hz); 3.17 (1H, t, J 13.3 Hz); 2.83 (1H, p, J 6
.9 Hz); 2.07 (3H, s); 1.90-1.80 (1H, m); 1.42 (3H, d, J 6.4 Hz)実施例２５８ Ｎ−［２−（｛（２Ｓ）−３−［（３Ｒ）−３−（４−クロロベンジル）ピロリ
ジニル］−２−ヒドロキシプロピル｝オキシ）フェニル］アセトアミドヒドロク
ロリド を実施例２５１に記載の方法によって製造した。実施例２５９ Ｎ−｛２−［（２Ｒ）−（３−｛（３Ｓ）−３−［（４−クロロフェニル）オキ
シ］−１−ピロリジニル｝−２−ヒドロキシプロピル）オキシ］−４−フルオロ
フェニル｝アセトアミド APCI-MS: m/z 423.1 [M+]
【０３０２】実施例２６０ Ｎ−［２−（｛（２Ｓ）−３−［（２Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロフェノキシ
）−２−メチルピロリジニル］−２−ヒドロキシプロピル｝オキシ）フェニル］
アセトアミドトリフルオロ酢酸塩 ｉ）１−（ｔｅｒｔ−ブチル）２−メチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−１ ，２−ピロリジンジカルボキシレート フラスコにおいて、（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−プロリンヒドロクロリ
ド（５．４ｇ、３０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２００ｍｌ）、水（１７０ｍＬ９及び
ＮａＯＨ（３０ｍｌ、水中の２Ｍ、３０ｍｍｏｌ）の混合物中に溶解した。この
乳化液にジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（Ｂｏｃ２Ｏ，６．５４ｇ、３０
ｍｍｏｌ）を添加し、そして混合物を強く１時間撹拌した。エーテル（１００ｍ
ｌ）を添加し、そして相を分離するに任せた。水相を付加的な１００ｍｌのエー
テルで抽出した。水相を廃棄し、そして合わせた有機相を１ＭのＨＣｌ（水溶液
）及び炭酸カリウム（飽和水溶液）及び塩水で洗浄した。抽出物をＮａ２ＳＯ４ で乾燥し、そして減圧で濃縮し、残渣を得、これをシリカ（ヘプタン：ＥｔＯＡ
ｃ５：１ないし３：１ないし１：１の段階的な勾配、Ｉ２／ＭｅＯＨで可視化さ
れたスポット）で精製した。純粋フラクションの蒸発物を減圧で濃縮し、４．２
ｇ（５７％）のサブタイトル化合物を無色オイルとして得た。1 H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 4.50 (1H, bs); 4.45-4.35 (1H, m); 3.74 (3H, s
); 3.64 (1H, dd, J 11.7, 4.3 Hz); 3.59-3.42 (1H, m); 2.35-2.20 (1H, m);
2.14-2.03 (1H, m); 1.97 (1H, dd, J 23.3, 3.7 Hz); 1.44 (9H, d, J 18.9 Hz
)
【０３０３】ｉｉ）１−（ｔｅｒｔ−ブチル）２−メチル（２Ｓ，４Ｓ）−４−（４−クロロ フェノキシ）−１，２ピロリジンジカルボキシレート フラスコにおいて、ｉ）で取得した化合物（２．５４ｇ、１０．３ｍｍｏｌ９
、トリフェニルフォスフィン（２．７１ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）及び４−クロロ
フェノール（１．３３ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍｌ、モレキュラ
ーシーブで乾燥）中にマグネチックスターラーで溶解した。フラスコをアイスバ
スで冷却し、この撹拌溶液に、ジエチルアゾジカルボキシレート（ＤＥＡＤ，１
．８ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）を数分で滴状に添加した。反応物を終夜静かにおい
て、氷が溶け、そして反応物が室温に達するに任せた。溶媒を蒸発させそして残
渣をエーテル（３０ｍｌ）で処理し、フォスフィンオキシドが沈殿するに任せた
。固体を濾過によって除去し、そして濾液を減圧で濃縮した。残渣をシリカで（
ヘプタン：ＥｔＯＡｃ８：１ないし６：１ないし３：１、段階的な勾配、ＴＬＣ
上のスポットをＳｅｅｂａｃｈの試薬で可視化した）精製した。純粋フラクショ
ンの濃縮により、２．５１ｇ（６８％）のサブタイトル化合物を無色粘凋性オイ
ルとして得た。1 H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 7.26-7.20 (2H, m); 6.77-6.70 (2H, m); 4.86 (1
H, bs); 4.55 (1/2 H, dd, J 8.6, 2.6 Hz); 4.43 (1/2 H, dd, J 7.6, 3.9 Hz)
; 3.84-3.60 (5H, m); 2.53-2.36 (2H, m); 1.47 (9H, d, J 18.2 Hz)
【０３０４】 ｉｉｉ）ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｓ）−４−（４−クロロフェノキシ）−２ −（ヒドロキシメチル）−１−ピロリジンカルボキシレート フラスコにおいてｉｉ）で取得した化合物（０．９５１ｇ、２．６７ｍｍｏｌ
）をＴＨＦ（１０ｍｌ、シーブで乾燥）中に溶解した。溶液をアイスバスでｔ冷
却し、そしてＬｉＢＨ４（０．９４ｇ、４．０７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物
を終夜撹拌し、アイスに冷却し、そして溶液が室温に達するに任せた。粗混合物
を次いでＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）及び水（１００ｍｌ）の間で分配させた。水
相を廃棄しそして有機溶液を０．５ＭのＨＣｌ（水溶液）、ＮａＨＣＯ３（飽和
水溶液）及び塩水で洗浄した。溶液を蒸発させ、オイルを得、これは無機塩で汚
染しているようであった。ＤＣＭ中に溶解及びセライト（登録商標）濾過により
、０．８２ｇ（９４％）のサブタイトル化合物を無色オイルとして得た。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ: 7.33 (2H, d, J 9.5 Hz); 6.95 (2H, d, J 9.5)
; 4.96 (1H, bs); 4.71 (1H, bs); 3.84-3.55 (3H, m); 3.32 (2H, bs); 2.29-2
.07 (2H, m); 1.41 (9H, s)
【０３０５】 ｉｖ）ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｓ）−４−（４−クロロフェノキシ）−２− ｛［（メチルスルフォニル）オキシ］メチル｝−１−ピロリジンカルボキシレー ト フラスコにおいてｉｉｉ）で取得した化合物（０．８２ｇ、２．５ｍｍｏｌ９
をジクロロメタン（１０ｍｌ、モレキュラーシーブで乾燥）中に溶解した。フラ
スコをアイスで冷却し、そしてトリエチルアミン（０．６９ｍｌ、５．０ｍｍｏ
ｌ）をシリンジから添加した。メタンスルフォニルクロリドを終夜撹拌し、アイ
スを溶かした。混合物にＤＣＭ（６０ｍｌ）を添加し、そして溶液を１ＭのＨＣ
ｌ（水溶液）、ＮａＨＣＯ３（飽和水溶液）、及び塩水で洗浄した。溶液を蒸発
させ、０．８７６ｇ（８６％）のサブタイトル化合物を黄色オイルとして得、こ
れを次のステップにさらなる精製なくして使用した。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ: 7.35 (2H, d, J 9.4 Hz); 6.99 (2H, d, J 9.4
Hz); 5.07-5.01 (1H, m); 4.37 (1H, dd, J 8.9, 4.2 Hz); 4.20-4.05 (2H, m);
3.71 (1H, dd, J 11.8, 5.0 Hz); 3.32 (2H, s); 3.15 (3H, s); 2.07 (1H, d,
J 14.4 Hz); 1.41 (9H, s)
【０３０６】ｖ）ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロフェノキシ）−２−メ チル−１−ピロリジンカルボキシレート フラスコにおいて、ｉｖ）で取得した化合物（０．８７６ｇ、２．１６ｍｍｏ
ｌ）をＴＨＦ（１０ｍｌ、モレキュラーシーブで乾燥）中に溶解した。反応混合
物を不活性雰囲気下で保持し、次いでアイスバスで冷却した。ＬｉＢ（Ｅｔ）３ Ｈ（ＴＨＦ中の１Ｍのリチウムトリエチルボロヒドリド、９ｍｌ、９ｍｍｏｌ）
をシリンジで１５分にわたり添加した。アイスバスを除去しそして混合物を終夜
撹拌した。粗混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）及び水（１００ｍｌ）の間で分
配させた。水相を除去し、そして有機相を１ＭのＨＣｌ（水溶液）、ＮａＨＣＯ ３ （飽和水溶液）及び塩水で洗浄した。溶液を蒸発させ、そして残渣をシリカで
精製し（ヘプタン：ＥｔＯＡｃ１０：１ないし５：１ないし２：１勾配。ＴＬＣ
スポットをＳｅｅｂａｃｈの試薬で可視化した）、０．４０１（６０％）のサブ
タイトル化合物を無色オイルとして得た。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ: 7.33 (2H, d, J 8.7 Hz); 6.96 (2H, d, J 8.7
Hz); 5.00-4.94 (1H, m); 3.89 (1H, bs); 3.64 (1H, dd, J 12.5, 5.2 Hz); 3.
38 (1H, d, J 12.2 Hz); 2.41-2.28 (1H, m); 1.79 (1H, d, J 13.7 Hz); 1.40
(9H, s); 1.23 (3H, d, J 6.6 Hz)
【０３０７】 ｖｉ）（２Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロフェノキシ）−２−メチルピロリジン トリフルオロ酢酸塩 フラスコにおいてｖ）で取得した化合物（０．３９０ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）
をジクロロメタン（ＤＣＭ，１５ｍＬ）中に溶解した。この溶液に、ＴＦＡ（ト
リフルオロ酢酸、６ｍｌ）を添加し、そして混合物を３時間静かに置き、その後
揮発成分を減圧で除去した。残渣をＤＣＭと共蒸発させ、サブタイトル化合物を
オイルとして得た。 APCI-MS (m/z): 212 [M+H] ｖｉｉ）Ｎ−［２−（｛（２Ｓ）−３−［（２Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロフ ェノキシ）−２−メチルピロリジニル］−２−ヒドロキシプロピル｝オキシ）フ ェニル］アセトアミドトリフルオロ酢酸塩 タイトル化合物を実施例２５５に概説した方法にしたがって、ｖｉ）で取得し
た物質及び（２Ｓ）−２−［（２−ニトロフェノキシ）メチル］オキシランから
出発して製造した。化合物は２５％収率で取得した。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ: 9.88 (1H, bs); 9.02 (1H, s); 7.89 (1H, d, J
7.7 Hz); 7.37 (2H, d, J 7.7 Hz); 7.09-6.88 (5H, m); 6.02 (1H, bs); 5.18
-5.11 (1H, m); 4.34-4.22 (1H, m); 4.02 (1H, dd, J 10.2, 4.3 Hz); 3.94 (1
H, dd, J 9.8, 5.7 Hz); 3.77-3.30 (4H, m); 3.19 (1H, t, J 10.7 Hz); 2.84
(1H, p, J 6.7 Hz); 2.09 (3H, s); 1.91-1.81 (1H, m); 1.43 (3H, d, J 6.4 H
z) APCI-MS (m/z): 419.2 [M+H]
【０３０８】実施例２６１ Ｎ−｛２−［（２Ｓ）−（３−｛（３Ｒ）−３−［（４−クロロフェニル）オキ
シ］−１−ピロリジニル｝−２−ヒドロキシプロピル）オキシ］−４−フルオロ
フェニル｝アセトアミド APCI-MS: m/z 423.1 [M+]
【０３０９】実施例２６２ Ｎ’−（２−｛３−［３−（４−クロロフェノキシ）−１−ピロリジニル］−２
−ヒドロキシプロポキシ｝−４−メチルフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルウレア
トリフルオロアセテート タイトル化合物を実施例２５３に記載の方法と類似する方法によって、化合物
ｉｉｉ）（７５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）及びジメチルアミン（ＴＨＦ中の２Ｍ，
２００μＬ、０．４ｍｍｏｌ）から出発して製造した。物質を白色無定形固体と
して取得した（７３ｍｇ、６５％）。1 H-NMR (400MHz, MeOH-d4):δ 7.54 (dd, 1H); 7.51 (d, 2H); 7.16及び7.15 (d
, 2H); 7.05 (bs, 1H); 6.96 (bd, 1H); 5.40-5.35 (m, 1H); 4.54-4.46 (m, 1H); 4.27
(d, 2H); 4.16-3.56 (m, 6H); 3.20 (bs, 6H); 2.84-2.59 (m, 1H); 2.59-2.44
(m, 1H); 2.50 (s,3H). APCI-MS: m/z 448, 450 [MH+]
【０３１０】実施例２６３ Ｎ−（２−｛３−［３−（４−クロロアニリノ）−１−ピロリジニル］−２−ヒ
ドロキシプロポキシ｝フェニル）アセトアミド ｉ）ｔｅｒｔ−ブチル−３−ヒドロキシ−１−ピロリジンカルボキシレート ３−ヒドロキシ−１−ピロリジン（８７１ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３
０ｍｌ）中の溶液に、ＴＨＦ（２ｍｌ）中のジ−（ｔｅｒｔブチル）ジカルボネ
ート（２．１８ｇ、１０ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応混合物を室温で終夜静
かに置いた。溶媒を減圧で除去し、そして残渣をフラッシュクロマトグラフィー
によって精製し（ＣＨＣｌ３中の０−２％のＭｅＯＨ）、サブタイトル化合物を
得た（１．７ｇ）。1 H-NMR (CDCl3, 400 MHz):δ 4.45 (m, 1H); 3.55-3.25 (m, 4H); 2.18-1.85 (m
, 3H); 1.45 (s, 9H). APCI-MS: m/z 166 (M-Boc).
【０３１１】 ｉｉ）ｔｅｒｔ−ブチル−２−オキソ−１−ピロリジンカルボキシレート クロミウム（ｖｉ）オキシド（８００ｍｇ、８．０ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２ （１０ｍｌ）中のピリジン（１．６ｍｌ）に添加し、そして得られた溶液を室温
で１５分間撹拌した。ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中のｔｅｒｔブチル−３−ヒドロ
キシ−１−ピロリジンカルボキシレート（３７４．５ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を
添加し、すぐに無水酢酸を添加し、そして反応混合物を室温で１５分間維持した
。酢酸エチルの添加後、デカンテーションし、そしてシリカゲルの短いカラムを
経由して濾過した。濾液を濃縮し、サブタイトル生成物を得（１９３ｍｇ）そし
て次のステップに直接的に使用した。
【０３１２】 ｉｉｉ） ｔｅｒｔ−ブチル−３−（４−クロロアニリノ）−１−ピロリジンカ ルボキシレート ｔｅｒｔブチル−２−オキソ−１−ピロリジンカルボキシレート（１９０ｍｇ
、１．０２ｍｍｏｌ）、４−クロロアニリン（６４ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）及び
酢酸（１８４ｍｇ）をジクロロエタン（５ｍｌ）中で混合した。ナトリウムトリ
アセトキシボロヒドリド（３２６．５ｍｇ）を添加し、そして反応混合物を室温
で終夜保持した。ＮａＨＣＯ３水溶液の添加後、反応混合物を酢酸エチルの添加
によって希釈した。２相を分離した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、
濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し（石油スピリッ
ト、４０−６０中の０−１５％酢酸エチル）、サブタイトル生成物を得た（１４
０ｍｇ）。1 H-NMR (CDCl3, 400 MHz):δ 7.18 (m, 2H); 6.50 (m, 2H); 3.99 (m, 1H); 3.7
0 (m, 2H); 3.46 (m, 2H); 3.20 (m, 1H); 2.18 (m, 1H); 1.87 (m, 1H); 1.45
(s, 9H). APCI-MS: m/z 197 (M-Boc).
【０３１３】 ｉｖ）Ｎ−（４−クロロフェニル）−３−ピロリジンアミン （２ｘＣＦ３ＣＯ ＯＨ） ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル−３−（４−クロロアニリノ）
−１−ピロリジンカルボキシレート（１３０ｍｇ、０．４３８ｍｍｏｌ）に、Ｃ
Ｆ３ＣＯＯＨ（１ｍｌ）を添加した。３０分後、揮発成分を減圧で除去し、サブ
タイトル生成物（１８６ｍｇ）を得、そして次のステップに直接的に使用した。
【０３１４】 ｖ）Ｎ−（２−｛３−［３−（４−クロロアニリノ）−１−ピロリジニル］−２ −ヒドロキシプロポキシ｝フェニル）アセトアミド Ｎ−（４−クロロフェニル）−３−ピロリジンアミン（２ｘＣＦ３ＣＯＯＨ）
、（１８６ｍｇ、０．４３８ｍｍｏｌ）、Ｎ−［２−（２−オキシラニルメトキ
シ）フェニル］アセトアミド（９１ｍｇ、０．４３８ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３ （２００ｍｇ）のエタノール（６ｍｌ）中の混合物を６５℃で撹拌しながら２．
５時間保持した。揮発成分を減圧で除去した。残渣を酢酸エチル及びＮＨ４Ｃｌ
水溶液の間で分配させた。有機相を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し
そして濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製し（ＣＨＣｌ３中
の０−３％ＭｅＯＨ）タイトル生成物を得た（７０ｍｇ）。1 H-NMR (CDCl3, 400 MHz):δ 8.35 (m, 1H); 8.21 (br.s, 1H); 7.12 (m, 2H);
7.01 (m, 2H); 6.92 (m, 1H); 6.48 (m, 2H); 4.13-3.92 (m, 4H); 3.84 (br. s
, 1H); 2.99 (m, 1H); 2.87-2.30 (m, 6H); 2.18 (s, 3H); 1.66 (m, 1H). APCI-MS: m/z 446 (MH+).実施例２６４ Ｎ−｛２−［（３−｛３−［（４−クロロフェニル）オキシ］−１−ピロリジニ
ル｝−２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝アセトアミド
ヒドロクロリド ｉ）Ｎ−｛２−［（１−メチル−２−プロペニル）オキシ］フェニル｝アセトア ミド 該化合物（５５７ｍｇ、４０％）を３−クロロ−１−ブテン（７４７ｍｌ、７
．４２ｍｍｏｌ）及び２−アセトアミドフェノール（１．０２ｇ、６．７５ｍｍ
ｏｌ）から、実施例８ｉ）の記載と類似するような方法で製造した。1 H-NMR (400 MHz, CDCl3):δ 8.37 (m, 1H), 7.80 (bs, 1H), 6.94 (m, 3H), 5.
93 (m, 1H), 5.25 (m, 2H), 4.84 (m, 1H), 2.21 (s, 3H), 1.49 (d, J 6.3 Hz,
3H).
【０３１５】 ｉｉ）Ｎ−｛２−［１−（２−オキシラニル）エトキシ］フェニル｝アセトアミ ド 該化合物をＮ−｛２−［（１−メチル−２−プロペニル）オキシ］フェニル｝
アセトアミド（５４９ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ）及びｍ−クロロ過安息香酸（８
０％、９２３ｍｇ、４．２８ｍｍｏｌ）から実施例８（ｉｉ）の記載と類似する
ように製造した。精製を溶離剤として石油エーテル／酢酸エチル１０／１５のシ
リカゲルで実施した。これは２ジアステレオマー対の分離を得た。 ジアステレオマー１：（５３ｍｇ、９％）、Ｒｆ＝０．２７ ジアステレオマー２：（４０６ｍｇ、６９％）、Ｒｆ＝０．２０1 H-NMR (400 MHz, CDCl3):δ 8.39 (m, 1H), 8.01 (bs, 1H), 7.00 (m, 3H), 3.
98 (m, 1H), 3.24 (m, 1H), 2.94 (t, J 4.5 Hz, 1H), 2.71 (dd, J 2.6 Hz, J
4.5 Hz, 1 H), 2.23 (s, 3H), 1.47 (d, J 6.3 Hz, 3 H).
【０３１６】 ｉｉｉ）Ｎ−｛２−［（３−｛３−［（４−クロロフェニル）オキシ］−１−ピ ロリジニル｝−２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝アセ トアミド ヒドロクロリド タイトル化合物（２３０ｍｇ、１００％）をＮ−［２−（１−オキシラニルエ
トキシ）フェニル］アセトアミドジアステレオマー２（１２３ｍｇ、０．５５７
ｍｍｏｌ）及び３−（４−クロロフェノキシ）ピロリジン（１００ｍｇ、０．５
０６ｍｍｏｌ）から実施例１（ｉｉｉ）の記載のそれと類似するように製造した
。1 H-NMR (400 MHz, MeOD):δ 7.86 (m, 1H), 7.30 (m, 2H), 7.09 (m, 2H), 6.97
(m, 3H), 5,21 (m, 1H), 4,51 (m, 1H), 3.83-4.22 (m, 3H), 3.37-3.62 (m, 4
H), 2.68 (m, 1/2 H), 2.38 (m, 1H), 2.27 (m, 1/2 H), 2.19 (m, 3H), 1.32 (
m, 3H). MS-APCI+: m/z 419 [MH+]
【０３１７】実施例２６５ Ｎ−（２−｛３−［３−（４−クロロフェノキシ）−１−ピロリジニル］−２−
ヒドロキシプロポキシ｝−４−メトキシフェニル）アセトアミドヒドロクロリド
ｉ）１−［３−（４−クロロフェノキシ）−１−ピロリジニル］−３−（５−メ トキシ−２−ニトロフェノキシ）−２−プロパノール サブタイトル化合物を２−［（５−メトキシ−２−ニトロフェノキシ）メチル
］オキシラン（３２０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）及び３−（４−クロロフェノキシ
）ピロリジン（３６５ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）から実施例２５３ｉｉ）と類似す
るように製造した。粗生成物を黄色オイル（５８０ｍｇ）として取得し、そして
さらなる精製なくして使用した。 APCI-MS: m/z 423, 425 [MH+]
【０３１８】 ｉｉ）１−（２−アミノ−５−メトキシフェノキシ）−３−［３−（４−クロロ フェノキシ）−１−ピロリジニル］−２−プロパノール サブタイトル化合物を、化合物ｉ）（２９０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）から実施
例２５３ｉｉｉ）と類似するように製造した。粗化合物を無色オイルとして取得
し（２３３ｍｇ、８５％）、そしてさらなる精製なく使用した。 APCI-MS: m/z 393, 395 [MH+]
【０３１９】 ｉｉｉ）Ｎ−（２−｛３−［３−（４−クロロフェノキシ）−１−ピロリジニル ］−２−ヒドロキシプロポキシ｝−４−メトキシフェニル）アセトアミドヒドロ クロリド 化合物（ｉｉ）（１５７ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）のピリジン（３ｍｌ）中の溶
液に、無水酢酸（１ｍｌ）を添加した。混合物を環境温度で１時間撹拌した。蒸
発後、残渣をメタノール（１ｍｌ）中に溶解し、そしてメタノール（１ｍｌ）中
の１．５Ｍナトリウムメトキシドを添加した。混合物を環境温度で終夜放置した
。蒸発後、残渣をエーテル及び水中に取得した。タイトル化合物を遊離塩基を有
機相から無色オイルとして取得した（１７１ｍｇ、９８％）。遊離塩基（４３ｍ
ｇ）をメタノール（５ｍｌ）中に溶解し、ｐＨ＜２となるまで１Ｍ塩酸で酸性化
し、水（５０ｍｌ９で希釈し、そして凍結乾燥した。タイトル化合物を白色無水
固体として取得した（３０ｍｇ、６４％）。 APCI-MS: m/z 435, 437 [MH+]
【０３２０】実施例２６６ Ｎ−（２−［３−（４−クロロ−ベンジルオキシ）−ピロリジン−１−イル］−
２−ヒドロキシ−プロポキシ）−フェニル）−アセトアミドトリフルオロ酢酸塩
ｉ）３−（４−クロロ−ベンジルオキシ）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒ ｔ−ブチルエステル 乾燥ＴＨＦ８４ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシ−１−ピロリジン
カルボン酸８０．２７ｇ、１．４４ｍｍｏｌ９の溶液を、ＴＨＦ（１０ｍｌ）中
の水素化ナトリウム（０．０７８ｇ、２．１７ｍｍｏｌ、オイル中の約５０％懸
濁液）の冷（０℃）、撹拌懸濁液に添加した。３０分後、４−クロロベンジルブ
ロミド（０．３６ｇ、１．７４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍｌ）中の溶液を添加し
、そして得られた懸濁液を室温で終夜撹拌した。反応混合物を水及び酢酸エチル
の間で分配した。水相を酢酸エチルで抽出し、そして合わせた有機相を飽和塩化
ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥し、そして濃縮した。残渣をフラッシュクロマ
トグラフィーに付し（ヘプタン−酢酸エチル、６：１）、サブタイトル化合物３
−（４−クロロ−ベンジルオキシ）−ピロリジンー１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブ
チルエステルをオイルとして得た（０．３０ｇ、６６．８％）。1 H-NMR (CDCl3):δ 7.30 (m, 4H), 4.49 (bs, 2H), 4.11 (m, 1H), 3.45 (m, 4H
), 1.90-2.08 (m, 2H), 1.46 (s, 9H).
【０３２１】 ｉｉ）３−（４−クロロ−ベンジルオキシ）−ピロリジン ３−（４−クロローベンジルオキシ）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ
−ブチルエステル（０．２８ｇ、０．９ｍｍｏｌ）の９０％蟻酸溶液（７．５ｍ
ｌ）中の溶液を０℃で３０分間、次いで室温で終夜撹拌した。溶媒を減圧で除去
し、そして残渣を飽和炭酸カリウム水溶液で処理し、そしてｎ−ブタノールで２
回抽出した。合わせた有機抽出物を濃縮し、そして残渣をフラッシュクロマトグ
ラフィーによって精製し（ＳｉＯ２、ジクロロメタン−メタノール−水酸化アン
モニウム、８：８：１、次いで５０：１０：１）、サブタイトル化合物３−（４
−クロローベンジルオキシ）−ピロリジン（０．１３ｇ、７０％）を得た。1 H-NMR (DMSO-d6):δ 7.32-7.41 (m, 4H), 4.42 (s, 2H), 4.02 (m, 1H), 3.18
(bs, 3H), 2.75-2.86 (m, 3H), 2.68 (m, 1H), 1.66-1.81 (m, 2H). APCI-MS: m/z 212 [MH+].
【０３２２】 ｉｉｉ）Ｎ−（２−［３−（４−クロロ−ベンジルオキシ）−ピロリジン−１− イル］−２−ヒドロキシ−プロポキシ）−フェニル）−アセトアミド トリフル オロ酢酸塩 ３−（４−クロローベンジルオキシ）−ピロリジン）０．０５０ｇ、０．２４
ｍｍｏｌ）及びＮ−（２−オキシラニルメトキシ−フェニル）−アセトアミド（
０．０４９ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の純粋エタノール（３ｍｌ９中の溶液を閉鎖
バイアル中で７０℃で２時間加熱した。生成物をＨＰＬＣによって精製し、タイ
トル化合物（０．６０ｇ、４７％）を得た。1 H-NMR (CD3OD):δ 7.85 (m, 1H), 7.35 (m, 4H), 7.12 (m, 1H), 7.02 (d, 1H,
J= 8 Hz), 6.96 (m, 1H), 4.56 (m, 2H), 4.39 (m, 2H), 4.05 (d, 2H, J = 5.
9 Hz), 3.85 (m, 2h), 3.48 (m, 4H), 2.10-2.55 (m, 5H). APCI-MS: m/z 419 [MH+]及び421 [MH+2+].
【０３２３】実施例２６７ Ｎ−（２−｛３−［３−（４−クロロ−フェノキシ）−ピロリジン−１−イル］
−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロポキシ｝−フェニル）−アセトアミド 該化合物を以下の実施例２７０の記載と類似する方法によって製造した。 APCI-MS:m/z419[MH+]実施例２６８ Ｎ−（２−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）＊−３−［（３Ｓ）−３−（３，４−ジフル
オロ−フェノキシ）−ピロリジン−１−イル］−２−ヒドロキシ−シクロシクロ
ペンチルオキシ｝−５−クロロ−フェニル）−アセトアミド （ジアステレオマ
ー 混合物） を以下の実施例２７１と類似の方法によって、Ｎ−｛５−クロロ−２−［（１Ｒ
，２Ｓ，５Ｒ）＊−６−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−イルオキシ
］フェニル｝アセトアミド（５．３ｍｇ、２０μｍｏｌ）及び（３Ｓ）−３−（
３，４−ジフルオロ−フェノキシ）−ピロリジン（４．０ｍｇ、２０μｍｏｌ）
から製造した。 MS-APCI+ : m/z 467 [M+].
【０３２４】実施例２６９ Ｎ−［２−（｛（２Ｒ，３Ｓ）＊−３−［（３Ｓ）−３−（４−クロロフェノキ
シ）ピロリジニル］−２−ヒドロキシブチル｝オキシ）−４−メチルフェニル］
アセトアミド（ジアステレオマー混合物） を以下の実施例２７１と類似の方法によって、Ｎ−（４−メチル−２−｛［（２
Ｓ，３Ｒ）＊−３−メチルオキシラニル］メトキシ｝フェニル）アセトアミド（
４．７ｍｇ、２０μｍｏｌ）及び（３Ｓ）−３−（４−クロロ−フェノキシ）−
ピロリジン（４．０ｍｇ、２０μｍｏｌ）から製造した。 MS-APCI+ : m/z 433 [M+].
【０３２５】実施例２７０ Ｎ−｛２−［（３−｛４−［（３，４−ジクロロフェニル）オキシ］−１−ピペ
リジニル｝−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）オキシ］−４−フルオロフ
ェニル｝アセトアミドヒドロクロリド ｉ）Ｎ−［４−フルオロ−２−（２−メチル−アロイルオキシ）−フェニル］− アセトアミド ３−クロロ−２−メチルプロパン（１．３６ｇ、１５ｍｍｏｌ）を５−フルオ
ロ−２−ニトロフェノール（１．５７ｇ、１０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２．
７６ｇ、２０ｍｍｏｌ）、硫酸水素テトラブチルアンモニウム（０．０６８ｇ、
０．２ｍｍｏｌ）及びアセトニトリルの混合物に添加し、そして混合物を還流で
１８時間加熱した。冷反応混合物をトルエンで希釈し、そして５％炭酸カリウム
ウイ溶液で洗浄し、乾燥し、そして蒸発させた。残渣の一部（０．６３１ｇ、３
ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＨ−ＴＨＦ−Ｈ２Ｏ（２：１：１，３ｍｌ）中の亜ジチオン
酸ナトリウム（１．０４ｇ、６ｍｍｏｌ）を７５℃で４時間加熱した。混合物を
ジクロロメタン及び１５％炭酸カリウム水溶液の間で分配させ、そして有機溶液
を乾燥し、そして濃縮した。得られた残渣をメタノール（１．５ｍｌ）で希釈し
、無水酢酸（１．５ｍｌ）と５０℃で２分間反応させ、そして溶液を再び５０℃
で３分間加熱し、冷却及び濃縮した。その物をシリカゲルクロマトグラフィー（
薄い石油−酢酸エチル２：１）によって精製し、９５ｍｇのサブタイトル化合物
を得た。1 H-NMR (300MHz, CDCl3):δ 8.28 (dd, 1H,), 7.62 (bs, 1H), 6.70-6.60 (m, 2
H), 5.07 (dd, 2H), 4.49 (s, 2H), 2.20 (s, 3H), 1.84 (s, 3H). ｉｉ）Ｎ−（４−フルオロ−２−｛［（２−メチル−２−オキシラニル）メチル ］オキシ｝フェニル）アセトアミド 該サブタイトル化合物をＮ−［４−フルオロ−２−（２−メチル−アロイルオ
キシ）−フェニル］−アセトアミドから実施例８ ｉｉ）の記載と類似の方法に
よって製造した。1 H-NMR (300MHz, CDCl3):δ 8.31-8.26 (dd, 1H,), 7.79 (bs, 1H), 6.75-6.65
(m, 2H), 4.14 (d, 1H), 3.97 (d, 1H), 2.93 (d, 1H), 2.80 (d, 1H), 2.21 (s
, 3H), 1.50 (s, 3H). APCI-MS: m/z 240 [MH+]
【０３２６】 ｉｉｉ）Ｎ−｛２−［（３−｛４−［（３，４−ジクロロフェニル）オキシ］− １−ピペリジニル｝−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）オキシ］−４−フ ルオロフェニル｝アセトアミドヒドロクロリド ４−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−ピペリジン（３６ｍｇ、０．１４６
ｍｍｏｌ）、Ｎ−（４−フルオロ−２−｛［（２−メチル−２−オキシラニル）
メトキシ］オキシ｝フェニル）アセトアミド（３５ｇ、０．１４６ｍｍｏｌ）の
ＥｔＯＨ（１ｍｌ、９５％）中の溶液をシールしたバイアル中で７７℃で２．５
時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、そして残渣をシリカゲルで精製し（ジクロロメ
タン−メタノール、１５：１、１％のＮＨ４ＯＨ（２５％）を含有する）、タイ
トル化合物の４５ｍｇの対応する遊離アミンを得た。タイトル化合物の対応する
遊離アミンの１Ｈ−ＮＭＲ。 タイトル化合物の対応する遊離アミンの１Ｈ−ＮＭＲ、 (400MHz, CDCl3):δ 8.26-8.22 (dd, 1H), 7.89 (bs, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.01
(d, 1H), 6.77-6.65 (m, 3H), 4.30 (m, 1H), 3.80 (dd, 2H), 2.93-2.81 (m,
2H), 2.67 (d, 1H), 2.63-2.51 (m, 2H), 2.45 (d, 1H), 2.19 (s, 3H), 1.96 (
m, 2H), 1.83 (m, 2H), 1.62 (bs, 1H), 1.31 (s, 3H).
【０３２７】 ｉｖ）Ｎ−｛２−［（３−｛４−［（３，４−ジクロロフェニル）オキシ］−１ −ピペリジニル｝−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）オキシ］−４−フル オロフェニル｝アセトアミドヒドロクロリド メタノール（１０ｍｌ）中の遊離アミンの溶液を、ＨＣｌ（濃、０．０２０ｍ
ｌ）でｐＨ３に酸性化し、そして濃縮した。残渣をトルエンと３回共蒸発させ、
白色粉末としてタイトル塩酸塩化合物を得た。 APCI-MS: m/z 485, 487 [MH+]
【０３２８】実施例２７１ Ｎ−（２−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）＊−３−［（３Ｓ）−３−（４−クロロ−フ
ェノキシ）−ピロリジン−１−イル］−２−ヒドロキシ−シクロシクロペンチル
オキシ｝−４−フルオロ−フェニル）−アセトアミド（ジアステレオマー混合物
） Ｎ−｛４−フルオロ−２−［（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）＊−６−オキサビシクロ［
３．１．０］−２−ヘキシルオキシ］フェニル｝アセトアミド（５．０ｍｇ、２
０μｍｏｌ）及び（３Ｓ）−３−（４−クロロ−フェノキシ）−ピロリジン（３
．９ｍｇ、２０μｍｏｌ）をアセトニトリル（０．２ｍｌ）中のＬｉＣｌＯ４の
２Ｍ溶液に溶解し、そしてシールした管で１００℃に加熱した。酢酸エチルでの
希釈、中性水性ワークアップ、及び溶媒の蒸発により、粗生成物を得、更なる精
製なくして使用した。 MS-APCI+ : m/z 449 [M+].
【０３２９】実施例２７２ Ｎ−（５−クロロ−２−｛３−［３−（３，４−ジフルオロ−フェノキシ）−ピ
ロリジン−１−イル］−２−ヒドロキシ−プロポキシ｝−フェニル）−アセトア
ミド APCI-MS: m/z 441.1 [MH+]実施例２７３ Ｎ−（５−クロロ−２−｛３−［３−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピロリジ
ン−１−イル］−２−ヒドロキシ−プロポキシ｝−フェニル）−アセトアミド APCI-MS: m/z 423.1 [MH+]実施例２７４ Ｎ−（４−シアノ−２−｛３−［４−（３，４−ジクロロアニリノ）−１−ピペ
リジニル］−２−ヒドロキシプロポキシ｝フェニル）アセトアミド APCI-MS: m/z 477[MH+]
【０３３０】実施例２７５ Ｎ−（４−ヒドロキシ−２−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）＊−３−［（３Ｓ）−３−
（４−クロロ−フェノキシ）−ピロリジン−１−イル］−２−ヒドロキシ−シク
ロシクロペンチルオキシ｝−フェニル）−アセトアミド（ジアステレオマー混合
物） ｉ）Ｎ−｛４−メトキシ−２−［（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）＊−６−オキサビシクロ
［３．１．０］−２−ヘキシルオキシ］フェニル｝アセトアミド（３２ｍｇ、１
２２μｍｏｌ）及び（３Ｓ）−３−（４−クロロ−フェノキシ）−ピロリジン（
２４ｍｇ、１２２μｍｏｌ）をアセトニトリル（１ｍｌ）中のＬｉＣｌＯ４の２
Ｍ溶液中に溶解し、そしてシールした管で１００℃に加熱した。酢酸エチルによ
る希釈、中性水性ワークアップ、及び溶倍の蒸発により、６２ｍｇ（１１０％）
の粗付加生成物を得、これをジクロロメタン（１ｍｌ）中のボルトリブロミド（
ＣＨ２Ｃｌ２中の１Ｍ、０．３７ｍｌ、３７１μｍｏｌ）と室温で終夜反応させ
た。反応物をメタノール（１．０ｍｌ）でクエンチし、そしてすべての揮発成分
を蒸発させた。残りの粗生成物を逆相ＨＰＬＣに付し、３０ｍｇ（５４％）のタ
イトル化合物をジアステレオマー混合物として得た。 MS-APCI+ : m/z 447.1 [MH+].
【０３３１】 ｉｉ）前のｉ）記載のジアステレオマー混合物をキラル相ＨＰＬＣ（固定相：Ｃ
ｈｉｒａｌｐａｋＡＤ；移動相：イソ−ヘキサン／イソ−プロパノール／メタノ
ール／ジエチルアミン＝８０：１６：４：０．１）に付し、第１として実施例２
７６の化合物そして第２溶出立体異性体として実施例２７７の化合物である。以
下のそれぞれの立体異性体の絶対的立体配座の割り当ては意思によって指定され
そして変更があり得る。実施例２７６ Ｎ−（４−ヒドロキシ−２−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−３−［（３
Ｓ）−３−（４−クロロ−フェノキシ）−ピロリジン−１−イル］−２−ヒドロ
キシ−シクロシクロペンチルオキシ｝−フェニル）−アセトアミド1 H-NMR (400MHz, CDCl3; OH-プロトンは無視する):δ 8.02 (1H, s), 7.49 (1H,
d, J 8.4Hz), 7.17 (2H, d, J 8.9Hz), 6.71 (2H, d, J 8.8Hz), 6.43 (1H, s)
, 6.34 (1H, d, J 7.2Hz), 4.76 (1H, m), 4.39 (1H, m), 4.09 (1H, m), 3.10-
2.95 (3H, m), 2.89 (1H, m), 2.77 (1H, m), 2.24 (1H, m), 2.08 (3H, s), 2.
10-1.84 (3H, m), 1.75 (1H, m), 1.59 (1H, m). MS-APCI+ : m/z 447.1 [MH+]. [α]22 = + 49.5 (CH2C2).実施例２７７ Ｎ−（４−ヒドロキシ−２−｛（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−３−［（３Ｓ）−３−（
４−クロロ−フェノキシ）−ピロリジン−１−イル］−２−ヒドロキシ−シクロ
シクロペンチルオキシ｝−フェニル）−アセトアミド1 H-NMR (400MHz, CDCl3; OH−プロトンは無視する):δ 7.75 (1H, s), 7.60 (1H
, d, J 8.4Hz), 7.19 (2H, d, J 8.3Hz), 6.73 (2H, d, J 8.6Hz), 6.57 (1H, s
), 6.38 (1H, d, J 8.4Hz), 4.77(1H, m), 4.43 (1H, m), 4.21 (1H, m), 3.09-
2.94 (3H, m), 2.79 (1H, m), 2.68 (1H, m), 2.28 (1H, m), 2.08 (3H, s), 2.
05-1.90 (3H, m), 1.86 (1H, m), 1.53 (1H, m). MS-APCI+ : m/z 447.1 [MH+]. [α]22 = - 45.2 (CH2C2).
【０３３２】 実施例２７８及び２７９のジアステレオマーを、実施例２２１−２３０の化合
物を製造するために使用したものと類似する方法によって製造し、そして前の実
施例２７５に記載のように分離する。絶対的な立体配座のそれぞれの異性体を前
記の様に意思によって割り当て、そしてしたがって変更があり得る。実施例２７８ Ｎ−［２−（｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−３−［（３Ｓ）−３−（４−クロロフェ
ノキシ）ピロリジニル］−２−ヒドロキシシクロペンチル｝オキシ）フェニル］
アセトアミド 第１溶出異性体 MS-APCI+ : m/z 431.1 [MH+]. [α]22 = + 72.2 (CH2C2).実施例２７９ Ｎ−［２−（｛（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−３−［（３Ｓ）−３−（４−クロロフェ
ノキシ）ピロリジニル］−２−ヒドロキシシクロペンチル｝オキシ）フェニル］
アセトアミド 第２溶出異性体 MS-APCI+ : m/z 431.1 [MH+]. [α]22 = - 51.4 (CH2C2).
【０３３３】 実施例２８０及び２４９のジアステレオマーを、実施例２２１−２３０の化合
物を製造するために使用したものと類似する方法によって製造し、そして前の実
施例２７５に記載のように分離する。実施例２８０の化合物は第１溶出異性体で
あり、一方実施例２４９の化合物は第２溶出異性体である。絶対的な立体配座の
それぞれの異性体を前記の様に意思によって割り当て、そしてしたがって変更が
あり得る。実施例２８０ Ｎ−［５−クロロ−２−（｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−３−［（３Ｓ）−３−（４
−クロロフェノキシ）ピロリジニル］−２−ヒドロキシシクロペンチル｝オキシ
）フェニル］アセトアミド MS-APCI+ : m/z 464.9 [MH+]. [α]22 = + 53.0 (CH2C2).
【０３３４】実施例２８１ Ｎ−｛５−クロロ−２−［（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）＊−３−｛［１−（４−クロ
ロベンジル）−４−ピペリジニル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル）
オキシ］フェニル｝アセトアミド（ラセミ混合物） を実施例２７１と類似の方法にしたがって、Ｎ−｛５−クロロ−２−［（１Ｒ，
２Ｓ，５Ｒ）＊−６−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−イルオキシ］
フェニル｝アセトアミド（５．３ｍｇ、２０μｍｏｌ）及び１−（４−クロロベ
ンジル）−４−ピペリジンアミン（４．５ｍｇ、２０μｍｏｌ）から製造した。
MS-APCI+ : m/z 492 [M+].
【０３３５】実施例２８２ Ｎ−［２−（｛（２Ｓ）−３−［（３Ｓ）−３−（４−クロロフェノキシ）ピロ
リジニル］−２−ヒドロキシプロピル｝オキシ）−４−ヒドロキシフェニル］ア
セトアミド ｉ）（２Ｓ）−２−［（５−メトキシ−２−ニトロフェノキシ）メチル］オキシ ラン サブタイトル化合物を、Ｒ−（＋）−グリシドール（１９８ｍｇ、１ｍｍｏｌ
）、５−メトキシ−２−ニトロフェノール（１６９ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、トリフ
ェニルフォスフィン（２６３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）及びＤＥＡＤ（１５７μＬ、１
ｍｍｏｌ）からミツノブ条件で、溶媒として乾燥ＴＨＦを使用して製造した。粗
材料を移動相として酢酸エチル及びヘプタンの混合物を使用するシリカのフラッ
シュクロマトグラフィーによって精製した。適当なフラクションをプールし、純
粋ではない生成物を白色結晶として得た（１７５ｍｇ）。生成物はモル比率１：
１で還元性ＤＥＡＤで汚染していた。これは望まれる生成物の１００ｍｇ、４４
％の収率と同等である。1 H-NMR (400MHz, CDCl3):δ 8.00 (d, 1H); 6.60 (d, 1H); 6.55 (dd, 1H); 6.4 (bs, 1H, red.DEAD); 4.41 (dd, 1H); 4.22 (q, 4H, red.DEAD); 4.13 (dd,
1H); 3.89 (s, 3H); 3.44-3.39 (m, 1H); 2.95 (dd, 1H); 2.92 (dd, 1H); 1.29 (t,
6H, red.DEAD) APCI-MS: m/z 226 [MH+]
【０３３６】 ｉｉ）（２Ｓ）−１−［（３Ｓ）−３−（４−クロロフェノキシ）ピロリジニル ］−３−（５−メトキシ−２−ニトロフェノキシ）−２−プロパノール サブタイトル化合物を実施例１（ｉｉ）と類似する方法によって（ｉ）（１６
９ｍｇ、０．４３ｍｇ）及び（３Ｓ）−３−（４−クロロフェノキシ）ピロリジ
ン（８５ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）から製造した。生成物を黄色オイルとして取
得し、さらなる精製なくして使用した。 APCI-MS: m/z 423, 425 [MH+]
【０３３７】 ｉｉｉ）（２Ｓ）−１−（２−アミノ−５−メトキシフェノキシ）−３−［（３ Ｓ）−３−（４−クロロフェノキシ）ピロリジニル］−２−プロパノール サブタイトル化合物を実施例２５３ｉｉｉ）と類似の方法によって（ｉｉ）（
０．４３ｍｍｏｌ）から製造した。取得された生成物（無色オイル，１６３ｍｇ
）は望まれる生成物と還元性ＤＥＡＤのモル比率５：１の混合物であった。該物
質をそのまま使用した。1 H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.23 (d, 2H); 6.77 (d, 2H); 6.67 (d, 1H); 6.4
9 (d, 1H); 6.41 (bs, red.DEAD); 6.39 (dd, 1H); 4.83-4.77 (m, 1H); 4.22 (q, red.DEAD
); 4.14-4.07 (m, 1H); 4.01 (d, 2H); 3.75 (s, 3H); 3.01-2.91 (m, 2H); 2.88-2
.72 (m, 3H); 2.62 (dd, 1H); 2.29 (hex, 1H); 2.06-1.96 (m, 1H); 1.29 (t,
red.DEAD) APCI-MS: m/z 393, 395 [MH+]
【０３３８】 ｉｖ）Ｎ−［２−（｛（２Ｓ）−３−［（３Ｓ）−３−（４−クロロフェノキシ ）ピロリジニル］−２−ヒドロキシプロピル｝オキシ）−４−メトキシフェニル ］アセトアミド アセトニトリル（１０ｍｌ）及び水（２ｍｌ）の混合物中の化合物ｉｉｉ）
（１５７ｍｇ）の溶液に、無水酢酸（１ｍＬ）を添加し、そして混合物を環境温
度で終夜撹拌した。メタノール（１ｍｌ）中の１．５Ｍのメトキシ化ナトリウム
を添加し、そして１時間継続して撹拌した。蒸発後、残渣をエーテル及び水中に
取得した。サブタイトル生成物を無色オイルとして有機相から取得した（１５５
ｍｇ）。1 H-NMR (400MHz, CDCl3): δ8.18 (d, 1H); 7.95 (bs, 1H); 7.24 (d, 2H); 6.7
8 (d, 2H); 6.56-6.52 (m, 2H); 4.85-4.78 (m, 1H); 4.22 (q, red.DEAD); 4.10-4.02 (m,
2H); 4.00-3.92 (m, 1H); 3.78 (s, 3H); 3.00-2.91 (m, 2H); 2.87-2.73 (m, 3H); 2
.53 (dd, 1H); 2.36-2.25 (m, 1H); 2.17 (s, 3H); 2.07-1.99 (m, 1H); 1.29 (
t, red.DEAD) APCI-MS: m/z 435, 437 [MH+]
【０３３９】 ｖ）Ｎ−［２−（｛（２Ｓ）−３−［（３Ｓ）−３−（４−クロロフェノキシ） ピロリジニル］−２−ヒドロキシプロピル｝オキシ）−４−ヒドロキシフェニル ］アセトアミド タイトル化合物を実施例２５４と類似する方法によって、ｉｖ）から製造した
（１５０ｍｇ）。磨砕後の取得した生成物は、白色無定形固体であった（１０１
ｍｇ、５７％）。1 H-NMR (400MHz, CDCl3+1 drop DMSO-d6):δ 8.7 (bs, 1H); 8.34 (s, 1H); 8.73 (d, 1H); 7.18 (d, 2H); 6.73 (d, 2H); 6.40-6.31 (m, 2H); 4.99-4.93 (
m, 1H); 4.4-1.9 (bm, 6H); 4.31-4.23 (m, 1H); 3.88-3.78 (m, 2H); 3.39-3.25 (m, 2H
); 2.4-2.2 (m, 2H); 2.07 (s, 3H) APCI-MS: m/z 421, 423 [MH+]
【０３４０】 ＴＨＰ−１ケモタキシスアッセイ はじめに 該アッセイは、ヒト単球セルラインＴＨＰ−１においてＭＩＰ−１αケモカイ
ンによって誘発されるケモタキシス応答を測定した。実施例の化合物を、ＭＩＰ
−１αケモカインの標準濃度へのケモタキシス応答を抑制するそれらの能力によ
って評価した。
【０３４１】 方法 ＴＨＰ−１細胞の培養 細胞を凍結アリコートから３７℃で急速に融解し、そしてGlutamax及び１０％
熱不活性化ウシ胎児血清であって抗生物質のないもので補足した、５ｍｌのＲＰ
ＭＩ−１６４０培地（ＲＰＭＩ＋１０％ＨＩＦＣＳ）を含む２５ｃｍフラスコに
再懸濁した。第３日で、培地を廃棄しそして新鮮培地と交換した。
【０３４２】 ＴＨＰ−１細胞を、１０％熱不活性化ウシ胎児血清及びｇｌｕｔａｍａｘで補
足され、ただし抗生物質を欠く、ＲＰＭＩ−１６４０培地でルーチンに培養する
。細胞の最適成長は、３日ごとに継代する（passaged)こと、及び最小継代培養
密度が４ｘ１０＋５細胞／ｍｌであることを要する。
【０３４３】 ケモタキシスアッセイ 細胞をフラスコから除去し、そしてＲＰＭＩ＋１０％ＨＩＦＣＳ＋ｇｕｌｔａ
ｍａｘ中の遠心分離によって洗浄した。細胞を次いで新鮮培地（ＲＰＭＩ＋１０
％ｇｌｕｔａｍａｘ）中に２ｘ１０＋７細胞／ｍｌで再懸濁し、そこにｃａｌｃ
ｅｉｎ−ＡＭを添加した（５ｘ１０−６Ｍの最終濃度を与えるために５μｌのス
トック溶液を１ｍｌに）。穏やかな混合後、細胞を３０分間ＣＯ２インキュベー
ターで３７℃でインキュベートした。細胞を次いで培地で５０ｍｌに希釈し、そ
して４００ｘｇの遠心分離によって２回洗浄した。標識した細胞を次いで、１ｘ
１０＋７細胞／ｍｌの細胞濃度で再懸濁し、そしてＭＩＰ−１αアンタゴニスト
の等しい体積（１０−１０Ｍないし１０−６最終濃度）と３０分間３７℃で湿潤
ＣＯ２インキュベーターにおいてインキュベートした。
【０３４４】 ケモタキシスを、８μｍフィルターを使用するＮｅｕｒｏｐｒｏｂｅ９６ウェ
ルケモタキシスプレート（カタログナンバー１０１−８）を使用して実施した。
種々の濃度のアンタゴニスト又は担体で補足した、３０マイクロリットルの化学
誘引物質を、プレートのより低いウェルに３反復で添加した。フィルターを次い
で、トップに注意深く位置させ、それから対応する濃度のアンタゴニスト又は担
体とプレインキュベートした２５μｌの細胞を、フィルターの表面に添加した。
プレートを次いで湿潤ＣＯ２インキュベーターにおいて２時間３７℃でインキュ
ベートした。
【０３４５】 表面に残っている細胞を次いで吸着によって除去し、そしてプレート全体を２
０００ｒｐｍで１０分間遠心分離した。フィルターを次いで除去し、より低いウ
ェルに移動した細胞をｃａｌｃｅｉｎ−ＡＭと会合した細胞の蛍光によって定量
した。細胞移動を次いで、試薬ブランクを引いた後の蛍光単位で表し、そして値
を、該蛍光値を既知の数の標識された細胞のそれと比較することによって％移動
に標準化した。移動した細胞の数を担体と比較するとき、アンタゴニストの影響
を％阻害として計算した。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/445 Ａ６１Ｋ 31/445 31/4468 31/4468 31/454 31/454 Ａ６１Ｐ 1/00 Ａ６１Ｐ 1/00 1/04 1/04 3/10 3/10 3/14 3/14 5/16 5/16 7/00 7/00 9/00 9/00 9/10 9/10 １０１ １０１ 11/00 11/00 11/06 11/06 13/12 13/12 17/00 17/00 17/06 17/06 17/14 17/14 19/02 19/02 21/04 21/04 25/06 25/06 25/28 25/28 27/02 27/02 27/16 27/16 29/00 29/00 31/18 31/18 35/00 35/00 37/00 37/00 37/02 37/02 37/06 37/06 37/08 37/08 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 207/14 Ｃ０７Ｄ 207/14 211/18 211/18 211/22 211/22 211/46 211/46 211/58 211/58 401/12 401/12 403/12 403/12 471/04 １０３ 471/04 １０３Ｓ // Ｃ０７Ｍ 7:00 Ｃ０７Ｍ 7:00 (31)優先権主張番号 ０００３９７９−２ (32)優先日 平成12年10月31日(2000．10．31) (33)優先権主張国 スウェーデン（ＳＥ） (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ， ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，Ｊ Ｐ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ， ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，Ｒ Ｏ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ， ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ Ｆターム(参考） 4C054 AA02 CC03 DD01 EE01 EE12 FF01 FF11 FF25 FF30 4C063 AA01 BB08 CC06 CC10 DD03 DD06 EE01 4C065 AA05 AA18 BB04 CC09 DD02 EE02 HH04 JJ01 KK01 LL01 PP01 PP09 QQ04 4C069 AA12 BB16 BC05 BC24 4C086 AA01 AA03 BC07 BC11 BC13 CB05 GA07 GA10 MA01 MA04 MA05 MA13 MA17 MA23 MA31 MA35 MA37 MA41 MA43 MA52 MA55 MA60 MA63 NA14 ZA08 ZA11 ZA33 ZA34 ZA36 ZA45 ZA59 ZA66 ZA68 ZA81 ZA89 ZA96 ZB09 ZB11 ZB13 ZB26 ZB33 ZC06 ZC21 ZC35

Claims (18)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式 【化１】 （Ｉ’’） ［式中、 Ｒは、基 【化２】 である； ｍは、０、１、２又は３である； それぞれのＲ１独立的に、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシル、ヒドロキ
    シル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキ
    シカルボニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、−ＮＲ９ Ｒ１０、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ ６ アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルアミノ、スルフォンアミ
    ド、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルフォニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１３ Ｃ（Ｏ）−（ＮＨ）ｐＲ１４、フェニル、又はカルボキシル又はＣ１−Ｃ６アル
    コキシカルボニルによって所望により置換されるＣ１−Ｃ６アルキルである； ｐは、０又は１である； Ｘは、酸素又は硫黄原子又はＣＨ２、ＣＨ（ＣＨ３）、ＯＣＨ２、ＣＨ２Ｏ、Ｃ
    Ｈ２ＮＨ、ＮＨ又はカルボニル基であり、そしてＹは、窒素原子又はＣＨ又はＣ
    （ＯＨ）基である。ただし、Ｘが、酸素又は硫黄原子又はＣＨ２Ｏ、ＣＨ２ＮＨ
    又はＮＨ基であるとき、そのときＹは、ＣＨ基である； Ｚ１は、結合又は基（ＣＨ２）ｑであり、ここでｑは、１又は２である； Ｚ２は、結合又は基ＣＨ２である。ただし、Ｚ１及びＺ２は、両方同時には結合
    ではない； Ｑは、酸素又は硫黄原子又は基ＣＨ２又はＮＨである； Ｒ２は、基 【化３】 である； ｎは、０、１又は２である； それぞれのＲ３は独立的に、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボ
    ニル、−ＣＨ２ＯＨ又はカルボキシル基である； Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７はそれぞれ独立的に水素原子又はＣ１−Ｃ６アルキル
    基であり、又はＲ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は一体となってそれらが結合されてい
    る２炭素原子を連結するＣ１−Ｃ４アルキレン鎖を表し、４−ないし７−員飽和
    炭素環を形成し、又はＲ５、Ｒ６及びＲ７はそれぞれ水素原子であり、そしてＲ ４ 及びＲ８はそれらが結合されている炭素原子と一体となって５−ないし６−員
    飽和炭素環を形成する； Ｒ８は、水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基であり、又は前に定義したようにＲ４ に連結されている； Ｒ９及びＲ１０はそれぞれ独立的に水素原子又はＣ１−Ｃ６アルキル基であり、
    又はＲ９及びＲ１０はそれらが結合されている窒素原子と一体となって４−ない
    し７−員飽和ヘテロ環を形成する； Ｒ１１及びＲ１２はそれぞれ独立的に水素原子又はＣ１−Ｃ６アルコキシカルボ
    ニルによって所望により置換されるＣ１−Ｃ６アルキル基である； Ｒ１３は、水素原子又はＣ１−Ｃ６アルキル基であり；そして Ｒ１４は、水素原子、又はカルボキシル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ又はＣ１−Ｃ６ アルコキシカルボニルによって所望により置換されるＣ１−Ｃ６アルキル基であ
    る； ただし、Ｘが酸素原子又は基ＣＨ２であり、Ｙが、ＣＨであり、Ｚ１及びＺ２が
    それぞれ基ＣＨ２であり、そしてＱが、酸素原子であるとき、そのときＲ２は、
    非置換インドリル基ではない］ 又はその薬学的に許容される塩又は溶媒和物。
  2. 【請求項２】 Ｘが酸素原子又はＣＨ２、ＯＣＨ２、ＣＨ２Ｏ、ＮＨ又はカ
    ルボニル基である、請求項１記載の化合物。
  3. 【請求項３】 Ｙが窒素原子又はＣＨ基である、請求項１又は２記載の化合
    物。
  4. 【請求項４】 Ｑが酸素原子である、請求項１ないし３のいずれかに記載の
    化合物。
  5. 【請求項５】 Ｒ２が下記式の基である、請求項１ないし４のいずれかに記
    載の化合物。 【化４】
  6. 【請求項６】 請求項１に定義される、式 (I'')の化合物、又はその薬学的
    に許容される塩又は溶媒和物であって: １−［３−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−ピロリジン−１−イル］−３−
    （１Ｈ−インドール−７−イルオキシ）−プロパン−２−オール、 １−（７−｛３−［３−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−ピロリジン−１−
    イル］−２−ヒドロキシ−プロポキシ｝−インドール−１−イル）−エタノン、
    １−［３−（４−クロロ−フェノキシ）−ピロリジン−１−イル］−３−（１Ｈ
    −インドール−７−イルオキシ）−プロパン−２−オール、 １−（７−｛３−［３−（４−クロロ−フェノキシ）−ピロリジン−１−イル］
    −２−ヒドロキシ−プロポキシ｝−インドール−１−イル）−エタノン、 １−［３−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピロリジン−１−イル］−３−（１
    Ｈ−インドール−７−イルオキシ）−プロパン−２−オール、 １−（７−｛３−［３−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピロリジン−１−イル
    ］−２−ヒドロキシ−プロポキシ｝−インドール−１−イル）−エタノン、 １−［３−（３，４−ジフルオロ−フェノキシ）−ピロリジン−１−イル］−３
    −（１Ｈ−インドール−７−イルオキシ）−プロパン−２−オール、 １−（７−｛３−［３−（３，４−ジフルオロ−フェノキシ）−ピロリジン−１
    −イル］−２−ヒドロキシ−プロポキシ｝−インドール−１−イル）−エタノン
    、 １−（７−｛３−［４−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−
    イル］−２−ヒドロキシ−プロポキシ｝−インドール−１−イル）−エタノン、
    １−（７−｛３−［４−（４−クロロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］
    −２−ヒドロキシ−プロポキシ｝−インドール−１−イル）−エタノン、 Ｎ−（３−｛３−［３−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−ピロリジン−１−
    イル］−２−ヒドロキシ−プロポキシ｝−ナフタレン−２−イル）−アセトアミ
    ド、及び Ｎ−（３−｛３−［３−（４−クロロ−フェノキシ）−ピロリジン−１−イル］
    −２−ヒドロキシ−プロポキシ｝−ナフタレン−２−イル）−アセトアミド、 から選択される、化合物。
  7. 【請求項７】 請求項１に定義の、式（Ｉ’’）の化合物の製造方法であっ
    て、 （ａ）一般式 Ｒ−Ｈ （ＩＩ’’） の化合物であって、式中、Ｒは、（Ｉ’’）の定義と同様である、化合物を、一
    般式 【化５】 （ＩＩＩ’’） の化合物であって、式中、Ｑ、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は式（Ｉ
    ’’）での定義と同様である化合物と反応させること；又は （ｂ）一般式 【化６】 （ＩＶ’’） の化合物であって、式中、Ｒ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は式（Ｉ’’）
    での定義と同様である、化合物を、一般式 Ｌ１−Ｑ−Ｒ２ （Ｖ’’） の化合物であって、式中、Ｌ１は、水素原子又は活性化基であり、そしてＱ及び
    Ｒ２は式（Ｉ’’）での定義と同様である、化合物と反応させること； を含み、そして所望によりその後該式（Ｉ）の化合物をさらなる式（Ｉ’’）の
    化合物に変換し；そして要すれば、式（Ｉ’’）の化合物の薬学的に許容される
    塩又は溶媒和物を形成させる、方法。
  8. 【請求項８】 請求項１ないし６のいずれかに記載の、式（Ｉ’’）の化合
    物、又はその薬学的に許容される塩又は溶媒和物を、薬学的に許容されるアジュ
    バント、希釈剤又は担体と組み合わせて含む、医薬組成物。
  9. 【請求項９】 請求項１ないし６のいずれかに記載の、式（Ｉ’’）の化合
    物、又はその薬学的に許容される塩又は溶媒和物を、薬学的に許容されるアジュ
    バント、希釈剤又は担体と混合することを含む、請求項８に記載の医薬組成物の
    製造方法。
  10. 【請求項１０】 治療における使用のための、請求項１ないし６のいずれか
    に記載の、式（Ｉ’’）の化合物、又はその薬学的に許容される塩又は溶媒和物
    。
  11. 【請求項１１】 治療における使用のための医薬の製造における請求項１な
    いし６のいずれかに記載の、式（Ｉ’’）の化合物、又はその薬学的に許容され
    る塩又は溶媒和物の使用。
  12. 【請求項１２】 ケモカインレセプター活性の調節が有益である、ヒトの疾
    患又は状態の処置のための医薬の製造における、請求項１ないし６のいずれかに
    記載の、式（Ｉ’’）の化合物、又はその薬学的に許容される塩又は溶媒和物の
    使用。
  13. 【請求項１３】 リウマチ様関節炎の処置における使用のための医薬の製造
    における、請求項１ないし６のいずれかに記載の、式（Ｉ’’）の化合物、又は
    その薬学的に許容される塩又は溶媒和物の使用。
  14. 【請求項１４】 慢性閉塞性肺疾患の処置における使用のための医薬の製造
    における、請求項１ないし６のいずれかに記載の、式（Ｉ’’）の化合物、又は
    その薬学的に許容される塩又は溶媒和物の使用。
  15. 【請求項１５】 喘息の処置における使用のための医薬の製造における、請
    求項１ないし６のいずれかに記載の、式（Ｉ’’）の化合物、又はその薬学的に
    許容される塩又は溶媒和物の使用。
  16. 【請求項１６】 多発性硬化症の処置における使用のための医薬の製造にお
    ける、請求項１ないし６のいずれかに記載の、式（Ｉ’’）の化合物、又はその
    薬学的に許容される塩又は溶媒和物の使用。
  17. 【請求項１７】 炎症性疾患に罹患している、又はそのリスクのある患者に
    おける炎症性疾患を処置する方法であって、当該患者に、請求項１ないし６のい
    ずれかに記載の、治療有効量の式（Ｉ’’）の化合物、又はその薬学的に許容さ
    れる塩又は溶媒和物を投与することを含む、方法。
  18. 【請求項１８】 気道疾患に罹患している、又はそのリスクのある患者にお
    ける気道疾患を処置する方法であって、当該患者に、請求項１ないし６のいずれ
    かに記載の、治療有効量の式（Ｉ’’）の化合物、又はその薬学的に許容される
    塩又は溶媒和物を投与することを含む、方法。
JP2001561737A 2000-02-25 2001-02-23 新規化合物 Withdrawn JP2003523999A (ja)

Applications Claiming Priority (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE0000620-5 2000-02-25
SE0000620A SE0000620D0 (sv) 2000-02-25 2000-02-25 Novel compounds
SE0002234-3 2000-06-14
SE0002234A SE0002234D0 (sv) 2000-06-14 2000-06-14 Novel compounds
SE0003979-2 2000-10-31
SE0003979A SE0003979D0 (sv) 2000-10-31 2000-10-31 Novel Compounds
PCT/SE2001/000404 WO2001062729A1 (en) 2000-02-25 2001-02-23 Novel compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2003523999A true JP2003523999A (ja) 2003-08-12
JP2003523999A5 JP2003523999A5 (ja) 2008-04-17

Family

ID=27354503

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2001561736A Withdrawn JP2003523998A (ja) 2000-02-25 2001-02-23 新規化合物
JP2001561737A Withdrawn JP2003523999A (ja) 2000-02-25 2001-02-23 新規化合物
JP2001562539A Pending JP2003524011A (ja) 2000-02-25 2001-02-23 新規化合物

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2001561736A Withdrawn JP2003523998A (ja) 2000-02-25 2001-02-23 新規化合物

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2001562539A Pending JP2003524011A (ja) 2000-02-25 2001-02-23 新規化合物

Country Status (29)

Country Link
US (3) US6951874B2 (ja)
EP (3) EP1263724B1 (ja)
JP (3) JP2003523998A (ja)
KR (3) KR100752033B1 (ja)
CN (3) CN1426412A (ja)
AR (1) AR029806A1 (ja)
AT (2) ATE280153T1 (ja)
AU (3) AU783475B2 (ja)
BR (3) BR0108678A (ja)
CA (3) CA2400434A1 (ja)
CO (1) CO5300399A1 (ja)
CZ (1) CZ20022870A3 (ja)
DE (2) DE60110900T2 (ja)
DK (2) DK1263725T3 (ja)
EE (1) EE05001B1 (ja)
ES (2) ES2227140T3 (ja)
HK (1) HK1048990A1 (ja)
HU (1) HUP0300922A2 (ja)
IL (2) IL151208A0 (ja)
IS (1) IS6520A (ja)
MX (3) MXPA02008243A (ja)
NO (3) NO20023933L (ja)
NZ (2) NZ520719A (ja)
PL (1) PL358281A1 (ja)
PT (2) PT1263725E (ja)
RU (1) RU2265011C2 (ja)
SI (2) SI1263724T1 (ja)
SK (1) SK12132002A3 (ja)
WO (3) WO2001062757A1 (ja)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2007519680A (ja) * 2004-01-30 2007-07-19 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト Ｃｃｒ受容体アンタゴニストとして作用するピロリジン誘導体

Families Citing this family (40)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CO5300399A1 (es) 2000-02-25 2003-07-31 Astrazeneca Ab Heterocicliocs que contienen nitrogeno, proceso para su preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen
AR028948A1 (es) 2000-06-20 2003-05-28 Astrazeneca Ab Compuestos novedosos
US7005439B2 (en) * 2000-06-20 2006-02-28 Astrazeneca Ab Compounds
AR035230A1 (es) * 2001-03-19 2004-05-05 Astrazeneca Ab Compuestos de bencimidazol, proceso para su preparacion, composicion farmaceutica, proceso para la preparacion de dicha composicion farmaceutica, y usos de estos compuestos para la elaboracion de medicamentos
SE0101038D0 (sv) * 2001-03-23 2001-03-23 Astrazeneca Ab Novel compounds
WO2003018549A2 (en) * 2001-08-30 2003-03-06 Chemocentryx, Inc. Bicyclic compounds as inhibitors of chemokine binding to us28
SE0104251D0 (sv) * 2001-12-14 2001-12-14 Astrazeneca Ab Novel compounds
TW200303304A (en) 2002-02-18 2003-09-01 Astrazeneca Ab Chemical compounds
EP1507756B1 (en) * 2002-05-24 2015-07-22 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Ccr9 inhibitors and methods of use thereof
US7659305B2 (en) 2002-10-31 2010-02-09 Pfizer Inc. Therapeutic proline derivatives
GB0225379D0 (en) * 2002-10-31 2002-12-11 Pfizer Ltd Therapeutic proline derivatives
SE0400208D0 (sv) 2004-02-02 2004-02-02 Astrazeneca Ab Chemical compounds
EP1863810A4 (en) * 2005-03-22 2010-03-31 Astrazeneca Ab NEW TETRAHYDRO-1H-PYRIDO [4,3-B] INDOLDERIVATE AS CB1 'RECEPTOR LIGANDS
EP1912942A1 (en) * 2005-08-01 2008-04-23 AstraZeneca AB Novel piperidine derivatives as chemokine receptor modulators useful for the treatment of respiratory diseases.
TW200734305A (en) * 2005-08-02 2007-09-16 Astrazeneca Ab New salt III
TW200738635A (en) * 2005-08-02 2007-10-16 Astrazeneca Ab New salt
TW200738634A (en) 2005-08-02 2007-10-16 Astrazeneca Ab New salt
US20100041905A1 (en) * 2006-07-18 2010-02-18 Astrazeneca Ab Process for the Preparation of Substituted 2-Acetylamino-Alkoxyphenyl
GB0702456D0 (en) 2007-02-08 2007-03-21 Astrazeneca Ab New combination
WO2008136754A1 (en) * 2007-05-07 2008-11-13 Astrazeneca Ab Novel benzyl - 2 -oxo-piperazinyl/ 7-oxo/5-oxa- [1,4] diazepanyl/ 2 -oxo- tetrahydropyrimidinyl derivatives
WO2008150231A1 (en) * 2007-06-08 2008-12-11 Astrazeneca Ab New heterocyclic compounds for treatment of respiratory, airway or inflammatory disorders
ES2523580T3 (es) 2008-01-11 2014-11-27 Albany Molecular Research, Inc. Piridoindoles substituidos con (1-Azinona)
EP2344505A2 (en) 2008-09-29 2011-07-20 Abbott Laboratories Indole and indoline derivatives and methods of use thereof
US9625475B2 (en) 2008-09-29 2017-04-18 Abbvie Inc. Indole and indoline derivatives and methods of use thereof
WO2011003021A1 (en) 2009-07-01 2011-01-06 Albany Molecular Research, Inc. Azinone-substituted azabicycloalkane-indole and azabicycloalkane-pyrrolo-pyridine mch-1 antagonists, methods of making, and use thereof
WO2011003005A1 (en) 2009-07-01 2011-01-06 Albany Molecular Research, Inc. Azinone-substituted azepino[b]indole and pyrido-pyrrolo-azepine mch-1 antagonists, methods of making, and use thereof
US8629158B2 (en) 2009-07-01 2014-01-14 Albany Molecular Research, Inc. Azabicycloalkane-indole and azabicycloalkane-pyrrolo-pyridine MCH-1 antagonists, methods of making, and use thereof
WO2011003012A1 (en) 2009-07-01 2011-01-06 Albany Molecular Research, Inc. Azinone-substituted azapolycycle mch-1 antagonists, methods of making, and use thereof
GB0913345D0 (en) 2009-07-31 2009-09-16 Astrazeneca Ab New combination 802
WO2011061527A1 (en) 2009-11-17 2011-05-26 Astrazeneca Ab Combinations comprising a glucocorticoid receptor modulator for the treatment of respiratory diseases
WO2011073662A1 (en) 2009-12-17 2011-06-23 Astrazeneca Ab Combination of a benzoxazinone and a further agent for treating respiratory diseases
WO2012088038A2 (en) 2010-12-21 2012-06-28 Albany Molecular Research, Inc. Piperazinone-substituted tetrahydro-carboline mch-1 antagonists, methods of making, and uses thereof
US8993765B2 (en) 2010-12-21 2015-03-31 Albany Molecular Research, Inc. Tetrahydro-azacarboline MCH-1 antagonists, methods of making, and uses thereof
GB201021979D0 (en) 2010-12-23 2011-02-02 Astrazeneca Ab New compound
GB201021992D0 (en) 2010-12-23 2011-02-02 Astrazeneca Ab Compound
WO2012163848A1 (en) 2011-05-27 2012-12-06 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of crohn's disease
GB201209587D0 (en) 2012-05-30 2012-07-11 Takeda Pharmaceutical Therapeutic compounds
CN104710419B (zh) * 2015-03-18 2017-05-24 中国药科大学 四氢吡啶[4，3‑b]骈吲哚类化合物、其制备方法及医药用途
WO2018026371A1 (en) * 2016-08-04 2018-02-08 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Dual nav1.2/5ht2a inhibitors for treating cns disorders
EP4115885A1 (en) 2021-07-05 2023-01-11 Charité - Universitätsmedizin Berlin A pharmaceutical composition comprising bay 86-5277 and salts thereof for use in the treatment of viral infections and hyperinflammation

Family Cites Families (47)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1220440B (de) * 1962-02-14 1966-07-07 Sanol Arznei Schwarz Gmbh Verfahren zur Herstellung von Derivaten des 1-(o-Bromphenoxy)-2-hydroxy-3-amino-propans und deren Saeureadditionssalzen
US3577432A (en) * 1968-12-23 1971-05-04 Robins Co Inc A H 1-substituted-3-phenoxypyrrolidines
US4029801A (en) * 1970-09-03 1977-06-14 John Wyeth & Brother Limited Pharmaceutical compositions and methods of treating hypertension
JPS5511670B1 (ja) 1971-07-13 1980-03-26
US3755584A (en) * 1972-04-03 1973-08-28 Abbott Lab Tranquilizers
FR2190430A1 (en) 1972-06-29 1974-02-01 Ferlux N-aminomethylhydroxamic acids - with antiinflammatory activity pre-pared by Mannich reaction
US3775584A (en) * 1972-11-30 1973-11-27 D Moerke Welding gun
US3818017A (en) * 1973-01-04 1974-06-18 Janssen Pharmaceutica Nv 1-{8 1-(2-hydroxy-3-aryloxypropyl)-4-piperidyl{9 -2-benzimidazolinones and related compounds
US3894030A (en) * 1973-01-04 1975-07-08 Janssen Pharmaceutica Nv 1-{8 1-(2-Hydroxy-3-aryloxypropyl)-4-piperidyl{9 -2-benzimidazolinones and related compounds
US4166119A (en) * 1978-04-14 1979-08-28 American Hoechst Corporation Analgesic and tranquilizing spiro[dihydrobenzofuran]piperidines and pyrrolidines
US4264613A (en) * 1979-08-01 1981-04-28 Science Union Et Cie, Societe Francaise De Recherche Medicale Piperidylbenzimidazolinone compounds
FR2469411A1 (fr) * 1979-11-15 1981-05-22 Science Union & Cie Nouveaux derives de la piperidylbenzimidazolinone, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant
EP0095454A3 (de) 1982-05-13 1985-04-03 Gerot-Pharmazeutika Gesellschaft m.b.H. Neue kernsubstituierte Pyrogallol-Derivate
JPS59222484A (ja) 1983-06-02 1984-12-14 Kowa Co テトラヒドロナフチルカルボン酸フエニルエステル誘導体
US5614533A (en) * 1987-03-13 1997-03-25 Bio-Mega/Boehringer Ingelheim Research, Inc. Substituted pipecolinic acid derivatives as HIV protease inhibitors
DE3723568C2 (de) 1987-07-16 1994-01-27 Siemens Ag Differenzstromschutzschalter
DE3723648A1 (de) 1987-07-17 1989-01-26 Sandoz Ag Indol-derivate, ihre herstellung und sie enthaltende arzneimittel
ES2027897A6 (es) 1991-01-24 1992-06-16 Espanola Prod Quimicos Procedimiento de preparacion de nuevos derivados de la difenilmetilpiperacina.
IL105716A0 (en) 1992-06-08 1993-09-22 Richter Gedeon Vegyeszet Aminopropanol derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
FI933472A (fi) 1992-08-07 1994-02-08 Sankyo Co Peptider med foermaoga att inhibera effekten av HIV-proteas, deras framstaellning och terapeutiska anvaendning
US5741789A (en) * 1995-01-17 1998-04-21 Eli Lilly And Company Compounds having effects on serotonin-related systems
US5627196A (en) * 1995-01-17 1997-05-06 Eli Lilly And Company Compounds having effects on serotonin-related systems
US5789402A (en) * 1995-01-17 1998-08-04 Eli Lilly Company Compounds having effects on serotonin-related systems
US5614523A (en) * 1995-01-17 1997-03-25 Eli Lilly And Company Compounds having effects on serotonin-related systems
US5576321A (en) * 1995-01-17 1996-11-19 Eli Lilly And Company Compounds having effects on serotonin-related systems
ZA9610738B (en) * 1995-12-22 1997-06-24 Warner Lambert Co Subtype selective nmda receptor ligands and the use thereof
DE19703131A1 (de) 1997-01-29 1998-07-30 Bayer Ag Verwendung von Chinoxalin in Dreier-Kombination mit Protease-Inhibitoren und Reverse Transkriptaseinhibitoren als Arzneimittel zur Behandlung von AIDS und/oder HIV-Infektionen
IL125658A0 (en) * 1997-08-18 1999-04-11 Hoffmann La Roche Ccr-3 receptor antagonists
EP1553085A1 (en) 1997-11-18 2005-07-13 Teijin Limited Cyclic amine derivatives and their use as drugs
DE19755268A1 (de) 1997-12-12 1999-06-17 Merck Patent Gmbh Benzamidinderivate
FR2780057B1 (fr) 1998-06-18 2002-09-13 Sanofi Sa Phenoxypropanolamines, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
WO2000035451A1 (en) 1998-12-18 2000-06-22 Du Pont Pharmaceuticals Company N-ureidoalkyl-piperidines as modulators of chemokine receptor activity
EP1156807A4 (en) 1998-12-18 2002-04-03 Du Pont Pharm Co N-UREIDOALKYL-PIPERIDINES FOR USE AS MODULATORS OF THE ACTIVITY OF CHIMIOKIN RECEPTORS
WO2000053600A1 (fr) 1999-03-11 2000-09-14 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Derives piperidiniques
JP2002540204A (ja) * 1999-03-26 2002-11-26 アストラゼネカ・アクチエボラーグ 新規化合物
DE19922316A1 (de) 1999-05-14 2000-11-16 Goedecke Ag Verfahren zur Herstellung von (R)-N-[(Benzo[b]furan-2-yl)-alkoxycarbonyl]-tryptophanalkylestern
JP2004506593A (ja) 1999-05-14 2004-03-04 コンビケム　インコーポレイテッド 環状アミン誘導体、およびそれらの用途
SE9902987D0 (sv) 1999-08-24 1999-08-24 Astra Pharma Prod Novel compounds
FR2802533B1 (fr) 1999-12-17 2002-02-15 Sanofi Synthelabo Phenoxypropanolamines, leur preparation et leur application en therapeutique
ATE356624T1 (de) 1999-12-17 2007-04-15 Sanofi Aventis Phenoxypropanolamin-derivate, ihre herstellung und therapeutische verwendung
CO5300399A1 (es) 2000-02-25 2003-07-31 Astrazeneca Ab Heterocicliocs que contienen nitrogeno, proceso para su preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen
GB0011838D0 (en) 2000-05-17 2000-07-05 Astrazeneca Ab Chemical compounds
AR028947A1 (es) * 2000-06-20 2003-05-28 Astrazeneca Ab Compuestos novedosos
AR028948A1 (es) 2000-06-20 2003-05-28 Astrazeneca Ab Compuestos novedosos
US7005439B2 (en) 2000-06-20 2006-02-28 Astrazeneca Ab Compounds
SE0100903D0 (sv) 2001-03-15 2001-03-15 Astrazeneca Ab Compounds
SE0101038D0 (sv) 2001-03-23 2001-03-23 Astrazeneca Ab Novel compounds

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2007519680A (ja) * 2004-01-30 2007-07-19 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト Ｃｃｒ受容体アンタゴニストとして作用するピロリジン誘導体

Also Published As

Publication number Publication date
US6943188B2 (en) 2005-09-13
EP1263760A1 (en) 2002-12-11
NO323584B1 (no) 2006-06-11
NO20023934D0 (no) 2002-08-19
US20030149047A1 (en) 2003-08-07
ES2227140T3 (es) 2005-04-01
BR0108678A (pt) 2002-12-03
CN1426412A (zh) 2003-06-25
SI1263725T1 (en) 2005-02-28
AU783496B2 (en) 2005-11-03
PT1263724E (pt) 2005-09-30
AU3629901A (en) 2001-09-03
EP1263724A1 (en) 2002-12-11
DE60106581T2 (de) 2005-09-15
US6927222B2 (en) 2005-08-09
DE60110900D1 (de) 2005-06-23
BR0108679A (pt) 2002-11-26
NO20023933D0 (no) 2002-08-19
AR029806A1 (es) 2003-07-16
EP1263724B1 (en) 2005-05-18
MXPA02008243A (es) 2002-11-29
KR20020076338A (ko) 2002-10-09
WO2001062757A1 (en) 2001-08-30
EE05001B1 (et) 2008-04-15
PL358281A1 (en) 2004-08-09
HUP0300922A2 (hu) 2003-07-28
NO20023932L (no) 2002-10-24
US6951874B2 (en) 2005-10-04
DE60106581D1 (de) 2004-11-25
BR0108677A (pt) 2002-11-12
DK1263724T3 (da) 2005-08-15
CN1187326C (zh) 2005-02-02
DK1263725T3 (da) 2005-01-17
SI1263724T1 (en) 2005-10-31
EP1263725A1 (en) 2002-12-11
KR100752033B1 (ko) 2007-08-28
PT1263725E (pt) 2005-02-28
ES2241796T3 (es) 2005-11-01
CZ20022870A3 (cs) 2003-02-12
SK12132002A3 (sk) 2003-06-03
EE200200470A (et) 2003-12-15
NZ520719A (en) 2004-06-25
ATE280153T1 (de) 2004-11-15
CA2400293A1 (en) 2001-08-30
RU2265011C2 (ru) 2005-11-27
IS6520A (is) 2002-08-22
US20030158225A1 (en) 2003-08-21
NO20023933L (no) 2002-10-24
CA2400435A1 (en) 2001-08-30
EP1263725B1 (en) 2004-10-20
US20030144267A1 (en) 2003-07-31
MXPA02008244A (es) 2002-11-29
CN1229343C (zh) 2005-11-30
CA2400434A1 (en) 2001-08-30
IL151208A0 (en) 2003-04-10
MXPA02008241A (es) 2002-11-29
WO2001062729A1 (en) 2001-08-30
CO5300399A1 (es) 2003-07-31
NO20023934L (no) 2002-10-07
NO20023932D0 (no) 2002-08-19
AU3630101A (en) 2001-09-03
CN1426393A (zh) 2003-06-25
AU783475B2 (en) 2005-10-27
AU3630001A (en) 2001-09-03
WO2001062728A1 (en) 2001-08-30
ATE295833T1 (de) 2005-06-15
DE60110900T2 (de) 2006-04-27
CN1426394A (zh) 2003-06-25
RU2002122100A (ru) 2004-01-10
KR20020079912A (ko) 2002-10-19
HK1048990A1 (en) 2003-04-25
JP2003523998A (ja) 2003-08-12
KR20020075450A (ko) 2002-10-04
IL151202A0 (en) 2003-04-10
JP2003524011A (ja) 2003-08-12
NZ520718A (en) 2004-09-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2003523999A (ja) 新規化合物
JP2003523999A5 (ja)
US7456164B2 (en) 3- or 4-monosubtituted phenol and thiophenol derivatives useful as H3 ligands
JP4937124B2 (ja) ドーパミン神経伝達のモジュレーターとしての新規に提供されるフェニルピペリジン／ピペラジン
JP2003523998A5 (ja)
EP1870396B1 (en) Benzyloxypropylamine derivative
EP1593679A1 (en) 3- Or 4-monosubstituted phenol derivatives useful as H3 ligands

Legal Events

Date Code Title Description
A524 Written submission of copy of amendment under article 19 pct

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A524

Effective date: 20080222

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20080222

A761 Written withdrawal of application

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A761

Effective date: 20080501