JP2003523999A - 新規化合物 - Google Patents
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-
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-
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Abstract
(57)【要約】
本発明は一般式
【化1】
の化合物であって、式中、Q, R, R2, R4, R5, R6, R7及びR8は明細書中で定義される意味である、化合物、それらの製造方法、それらを含む医薬組成物及び治療におけるそれらの使用に関する。
Description
【0001】
本発明は、新規化合物、それらの製造方法、それらを含む医薬組成物、及びそ
れらの治療における使用に関する。
れらの治療における使用に関する。
【0002】
US5789402はある種のインドール誘導体であってセロトニン作用神経
系の障害によって引き起こされ、又は影響される疾患の処置のために有用である
といわれるもの、特にセロトニン1Aレセプターに関連するもの及びセロトニン
の取り込みに関連するものを記載している。
系の障害によって引き起こされ、又は影響される疾患の処置のために有用である
といわれるもの、特にセロトニン1Aレセプターに関連するもの及びセロトニン
の取り込みに関連するものを記載している。
【0003】
ケモカインは、喘息及びアレルギー性疾患、及び自己免疫性病理、例えば、リ
ウマチ様関節炎及びアテローム性動脈硬化症を含む、種々の疾患及び障害の免疫
性及び炎症性応答において重要な役割を演ずる。これらの小分泌分子は、保存4
システインモチーフによって特徴付けられる8−14kDaタンパク質の増大し
ている(growing)スーパーファミリーである。ケモカインスーパーファ
ミリーは特徴的な構造的モチーフを示す2つの主要なグループ、Cys−X−C
ys(C−X−C)及びCys−Cys(C−C)ファミリーに分割することが
できる。これらは、システイン残基のNH−基部対の間の単一アミノ酸挿入、及
び配列類似性に基づいて区別される。
ウマチ様関節炎及びアテローム性動脈硬化症を含む、種々の疾患及び障害の免疫
性及び炎症性応答において重要な役割を演ずる。これらの小分泌分子は、保存4
システインモチーフによって特徴付けられる8−14kDaタンパク質の増大し
ている(growing)スーパーファミリーである。ケモカインスーパーファ
ミリーは特徴的な構造的モチーフを示す2つの主要なグループ、Cys−X−C
ys(C−X−C)及びCys−Cys(C−C)ファミリーに分割することが
できる。これらは、システイン残基のNH−基部対の間の単一アミノ酸挿入、及
び配列類似性に基づいて区別される。
【0004】
C−X−Cケモカインは、幾つかの有力な化学誘引物質及び好中球のアクチベ
ーター、例えば、インターロイキン−8(IL−8)及び好中球活性化ペプチド
2(NAP−2)を含む。 C−Cケモカインは、単球及びリンパ球の有力な化学誘引物質を含むが、好中
球、例えば、ヒト単球ケモタキシスタンパク質1−3(MCP−1、MCP−2
及びMCP−3)、PANTES(Regulated on Activation, Normal T Expres
sed and Secreted)、エオタキシン、及びマクロファージ炎症性タンパク質1α
及び1β(MIP―1α及びMIP−1β)を含まない。
ーター、例えば、インターロイキン−8(IL−8)及び好中球活性化ペプチド
2(NAP−2)を含む。 C−Cケモカインは、単球及びリンパ球の有力な化学誘引物質を含むが、好中
球、例えば、ヒト単球ケモタキシスタンパク質1−3(MCP−1、MCP−2
及びMCP−3)、PANTES(Regulated on Activation, Normal T Expres
sed and Secreted)、エオタキシン、及びマクロファージ炎症性タンパク質1α
及び1β(MIP―1α及びMIP−1β)を含まない。
【0005】
ケモカインの作用は、Gタンパク質に結合したレセプターであって、CCR1
、CCR2、CCR2A、CCR2B、CCR3、CCR4、CCR5、CCR
6、CCR7、CCR8、CCR9、CCR10、CXCR1、CXCR2、C
XCR3及びCXCR4に含まれるもののサブファミリーによって介在されるこ
とが、研究により実証された。これらのレセプターは、薬物開発のためのよい標
的を表し、なぜなら、これらのレセプターを調節する物質は、前記のような障害
及び疾患の処置において有用であるからである。
、CCR2、CCR2A、CCR2B、CCR3、CCR4、CCR5、CCR
6、CCR7、CCR8、CCR9、CCR10、CXCR1、CXCR2、C
XCR3及びCXCR4に含まれるもののサブファミリーによって介在されるこ
とが、研究により実証された。これらのレセプターは、薬物開発のためのよい標
的を表し、なぜなら、これらのレセプターを調節する物質は、前記のような障害
及び疾患の処置において有用であるからである。
【0006】
本発明にしたがって、一般式Iの化合物
【化7】
(I)
【0007】
式中、
Rは基
【化8】
又は基
【化9】
である;
【0008】
mは、0、1、2又は3である;
それぞれのR1は、独立的にハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシル、ヒドロ
キシル、C3−C6シクロアルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6アルコ
キシカルボニル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ハロアルコキシ、−NR 9 R10、C3−C6シクロアルキルアミノ、C1−C6アルキルチオ、C1−
C6アルキルカルボニル、C1−C6アルキルカルボニルアミノ、スルフォンア
ミド(−SO2NH2)、C1−C6アルキルスルフォニル、−C(O)NR1 1 R12、−NR13C(O)−(NH)pR14、フェニル、又はカルボキシ
ル又はC1−C6アルコキシカルボニルによって所望により置換されるC1−C 6 アルキルである;
キシル、C3−C6シクロアルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6アルコ
キシカルボニル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ハロアルコキシ、−NR 9 R10、C3−C6シクロアルキルアミノ、C1−C6アルキルチオ、C1−
C6アルキルカルボニル、C1−C6アルキルカルボニルアミノ、スルフォンア
ミド(−SO2NH2)、C1−C6アルキルスルフォニル、−C(O)NR1 1 R12、−NR13C(O)−(NH)pR14、フェニル、又はカルボキシ
ル又はC1−C6アルコキシカルボニルによって所望により置換されるC1−C 6 アルキルである;
【0009】
pは、0又は1である;
Xは、酸素又は硫黄原子又はCH2、CH(CH3)、OCH2、CH2O、C
H2NH、NH又はカルボニル基であり、そしては、窒素原子又はCH又はC(
OH)基である。ただし、Xが、酸素又は硫黄原子又はCH2O、CH2NH又
はNH基であるとき、そのときYは、CH基である; Z1は、結合又は基(CH2)qであり、ここでqは、1又は2である; Z2は、結合又は基CH2である。ただし、Z1及びZ2は、両方同時には結合
ではない; Qは、酸素又は硫黄原子又は基CH2又はNHである;
H2NH、NH又はカルボニル基であり、そしては、窒素原子又はCH又はC(
OH)基である。ただし、Xが、酸素又は硫黄原子又はCH2O、CH2NH又
はNH基であるとき、そのときYは、CH基である; Z1は、結合又は基(CH2)qであり、ここでqは、1又は2である; Z2は、結合又は基CH2である。ただし、Z1及びZ2は、両方同時には結合
ではない; Qは、酸素又は硫黄原子又は基CH2又はNHである;
【0010】
R2は、基
【化10】
である;
nは、0、1又は2である;
それぞれのR3は、独立的にC1−C6アルキル、C1−C6アルコキシカルボ
ニル、−CH2OH又はカルボキシル基である;
ニル、−CH2OH又はカルボキシル基である;
【0011】
R4、R5、R6及びR7はそれぞれ独立的に、水素原子又はC1−C6アル
キル基であり、又はR4、R5、R6及びR7は一体となってそれらが結合され
ている2炭素原子を連結するC1−C4アルキレン鎖を表し4−ないし7−員飽
和炭素環を形成し、又はR5、R6及びR7はそれぞれ水素原子であり、そして
R4及びR8はそれらが結合されている炭素原子と一体となって5−ないし6−
員飽和炭素環を形成する; R8は、水素原子、C1−C6アルキル基であり、又は前記の様にR4に連結さ
れる; R9及びR10は、それぞれ独立的に水素原子又はC1−C6アルキル基であり
、又はR9及びR10は、それらが結合されている窒素原子と一体となって4−
ないし7−員飽和ヘテロ環を形成する;
キル基であり、又はR4、R5、R6及びR7は一体となってそれらが結合され
ている2炭素原子を連結するC1−C4アルキレン鎖を表し4−ないし7−員飽
和炭素環を形成し、又はR5、R6及びR7はそれぞれ水素原子であり、そして
R4及びR8はそれらが結合されている炭素原子と一体となって5−ないし6−
員飽和炭素環を形成する; R8は、水素原子、C1−C6アルキル基であり、又は前記の様にR4に連結さ
れる; R9及びR10は、それぞれ独立的に水素原子又はC1−C6アルキル基であり
、又はR9及びR10は、それらが結合されている窒素原子と一体となって4−
ないし7−員飽和ヘテロ環を形成する;
【0012】
R11及びR12は、それぞれ独立的に水素原子又はC1−C6アルコキシカ
ルボニルによって所望により置換されるC1−C6アルキルである; R13は、水素原子又はC1−C6アルキル基である; R14は、水素原子、又はカルボキシル、C1−C6アルコキシ又はC1−C6 アルコキシカルボニルによって所望により置換されるC1−C6アルキル基であ
る; R15は、カルボキシル、C1−C6アルキルカルボニル、C1−C6アルコキ
シカルボニル、C1−C6アルコキシカルボニルC1−C6アルキル又は基−N
R17R18、−NHSO2CH3、−NHC(O)CH3、−C(O)NR1 7 R18、−NHC(O)NR17R18、−OC(O)NR17R18、−O
CH2C(O)NR17R18、−NHC(O)OR17’又は−OR17’’ である; tは、0、1、2又は3である;
ルボニルによって所望により置換されるC1−C6アルキルである; R13は、水素原子又はC1−C6アルキル基である; R14は、水素原子、又はカルボキシル、C1−C6アルコキシ又はC1−C6 アルコキシカルボニルによって所望により置換されるC1−C6アルキル基であ
る; R15は、カルボキシル、C1−C6アルキルカルボニル、C1−C6アルコキ
シカルボニル、C1−C6アルコキシカルボニルC1−C6アルキル又は基−N
R17R18、−NHSO2CH3、−NHC(O)CH3、−C(O)NR1 7 R18、−NHC(O)NR17R18、−OC(O)NR17R18、−O
CH2C(O)NR17R18、−NHC(O)OR17’又は−OR17’’ である; tは、0、1、2又は3である;
【0013】
それぞれのR16は、独立的にハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシル、ヒ
ドロキシル、C3−C6シクロアルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6ア
ルコキシカルボニル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ハロアルコキシ、−
NR19R20、C3−C6シクロアルキルアミノ、C1−C6アルキルチオ、
C1−C6アルキルカルボニル、C1−C6アルキルカルボニルアミノ、スルフ
ォンアミド(−SO2NH2)、C1−C6アルキルスルフォニル、−C(O)
NR21R22、−NR23C(O)(NH)vR24、フェニル、又はカルボ
キシル又はC1−C6アルコキシカルボニルによって所望により置換されるC1 −C6アルキルである;
ドロキシル、C3−C6シクロアルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6ア
ルコキシカルボニル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ハロアルコキシ、−
NR19R20、C3−C6シクロアルキルアミノ、C1−C6アルキルチオ、
C1−C6アルキルカルボニル、C1−C6アルキルカルボニルアミノ、スルフ
ォンアミド(−SO2NH2)、C1−C6アルキルスルフォニル、−C(O)
NR21R22、−NR23C(O)(NH)vR24、フェニル、又はカルボ
キシル又はC1−C6アルコキシカルボニルによって所望により置換されるC1 −C6アルキルである;
【0014】
R17及びR18はそれぞれ独立的に、(i)水素原子、(ii)窒素、酸素
及び硫黄から選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含み得る5−ないし6−
員飽和又は不飽和環であって、当該環はハロゲン、メチル及びトリフルオロメチ
ルから選択される少なくとも1つの置換基で所望により置換されるもの、又は(
iii)ハロゲン、トリフルオロメチル、カルボキシル、C1−C6アルコキシ
カルボニル及び窒素、酸素及び硫黄から選択される少なくとも1ヘテロ原子を含
み得る5−ないし6−員飽和又は不飽和環であって、当該環はハロゲン、メチル
及びトリフルオロメチルから選択される少なくとも1つの置換基で所望により置
換されるものから選択される少なくとも1つの置換基によって所望により置換さ
れるC1−C6アルキル基、または
及び硫黄から選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含み得る5−ないし6−
員飽和又は不飽和環であって、当該環はハロゲン、メチル及びトリフルオロメチ
ルから選択される少なくとも1つの置換基で所望により置換されるもの、又は(
iii)ハロゲン、トリフルオロメチル、カルボキシル、C1−C6アルコキシ
カルボニル及び窒素、酸素及び硫黄から選択される少なくとも1ヘテロ原子を含
み得る5−ないし6−員飽和又は不飽和環であって、当該環はハロゲン、メチル
及びトリフルオロメチルから選択される少なくとも1つの置換基で所望により置
換されるものから選択される少なくとも1つの置換基によって所望により置換さ
れるC1−C6アルキル基、または
【0015】
R17及びR18はそれらが結合されている窒素原子と一体となって4−ない
し7−員飽和ヘテロ環を形成する; R17’は、水素原子、又はカルボキシル又はC1−C6アルコキシカルボニル
によって所望により置換されるC1−C6アルキル基である; R17’’は、前のR17について定義のとおりである。ただし、R17’’は
、水素原子ではない;
し7−員飽和ヘテロ環を形成する; R17’は、水素原子、又はカルボキシル又はC1−C6アルコキシカルボニル
によって所望により置換されるC1−C6アルキル基である; R17’’は、前のR17について定義のとおりである。ただし、R17’’は
、水素原子ではない;
【0016】
R19及びR20はそれぞれ独立的に水素原子又はC1−C6アルキル基であ
り、又はR19及びR20はそれらが結合されている窒素原子と一体となって4
−ないし7−員飽和ヘテロ環を形成する; R21及びR22はそれぞれ独立的に水素原子又はC1−C6アルコキシカルボ
ニルによって所望により置換されるC1−C6アルキル基である; vは、0又は1である; R23は、水素原子又はC1−C6アルキル基である;そして
り、又はR19及びR20はそれらが結合されている窒素原子と一体となって4
−ないし7−員飽和ヘテロ環を形成する; R21及びR22はそれぞれ独立的に水素原子又はC1−C6アルコキシカルボ
ニルによって所望により置換されるC1−C6アルキル基である; vは、0又は1である; R23は、水素原子又はC1−C6アルキル基である;そして
【0017】
R24は、水素原子、又はカルボキシル、C1−C6アルコキシ又はC1−C 6
アルコキシカルボニルによって所望により置換されるC1−C6アルキル基で
ある。 ただし、Xが、酸素原子又は基CH2であり、Yが、CHであり、Z1及びZ2 がそれぞれ基CH2であり、そしてQが、酸素原子であるとき、そのときR2 は、非置換インドリル基ではない、化合物; 又はその薬学的に許容される塩又は溶媒和物を提供する。 本明細書の文脈では、アルキル置換基又は置換基におけるアルキル部分は直鎖
又は分枝鎖であり得る。
ある。 ただし、Xが、酸素原子又は基CH2であり、Yが、CHであり、Z1及びZ2 がそれぞれ基CH2であり、そしてQが、酸素原子であるとき、そのときR2 は、非置換インドリル基ではない、化合物; 又はその薬学的に許容される塩又は溶媒和物を提供する。 本明細書の文脈では、アルキル置換基又は置換基におけるアルキル部分は直鎖
又は分枝鎖であり得る。
【0018】
本発明のある側面では、一般式
【化11】
(I’)
式中、
Rは、基
【化12】
mは、0、1、2又は3である;
それぞれのR1は独立的にハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシル、ヒドロキ
シル、C3−C6シクロアルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6アルコキ
シカルボニル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ハロアルコキシ、−NR9 R10、C3−C6シクロアルキルアミノ、C1−C6アルキルチオ、C1−C 6 アルキルカルボニル、C1−C6アルキルカルボニルアミノ、スルフォンアミ
ド、C1−C6アルキルスルフォニル、−C(O)NR11R12、−NR13 C(O)−(NH)pR14、フェニル、又はカルボキシル又はC1−C6アル
コキシカルボニルによって所望により置換されるC1−C6アルキルである; pは、0又は1である;
シル、C3−C6シクロアルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6アルコキ
シカルボニル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ハロアルコキシ、−NR9 R10、C3−C6シクロアルキルアミノ、C1−C6アルキルチオ、C1−C 6 アルキルカルボニル、C1−C6アルキルカルボニルアミノ、スルフォンアミ
ド、C1−C6アルキルスルフォニル、−C(O)NR11R12、−NR13 C(O)−(NH)pR14、フェニル、又はカルボキシル又はC1−C6アル
コキシカルボニルによって所望により置換されるC1−C6アルキルである; pは、0又は1である;
【0019】
Xは、酸素又は硫黄原子又はCH2、CH(CH3)、OCH2、CH2O、
CH2NH、NH又はカルボニル基であり、そしてYは、窒素原子又はCH又は
C(OH)基である。ただし、Xが、酸素又は硫黄原子又はCH2O、CH2N
H又はNH基であるとき、そのときYは、CH基である; Z1は、結合又は基(CH2)qであり、ここでqは、1又は2である; Z2は、結合又は基CH2である。ただし、Z1及びZ2が、同時に結合である
ことはない; Qは、酸素又は硫黄原子又は基CH2又はNHである; R2は、基;
CH2NH、NH又はカルボニル基であり、そしてYは、窒素原子又はCH又は
C(OH)基である。ただし、Xが、酸素又は硫黄原子又はCH2O、CH2N
H又はNH基であるとき、そのときYは、CH基である; Z1は、結合又は基(CH2)qであり、ここでqは、1又は2である; Z2は、結合又は基CH2である。ただし、Z1及びZ2が、同時に結合である
ことはない; Qは、酸素又は硫黄原子又は基CH2又はNHである; R2は、基;
【化13】
である;
【0020】
nは、0、1又は2である;
それぞれのR3は独立的にC1−C6アルキル、C1−C6アルコキシカルボニ
ル、−CH2OH又はカルボキシル基である; R4、R5、R6及びR7は独立的に水素原子又はC1−C6アルキル基であり
、又はR4、R5、R6及びR7 は一体となってそれらが結合されている2炭
素原子を連結するC1−C4アルキレン鎖を表し、4−ないし7−員飽和炭素環
を形成し、又はR5、R6及びR7 はそれぞれ水素原子であり、そしてR4及
びR8 はそれらが結合されている炭素原子と一体となって5−ないし6−員飽
和炭素環を形成する;
ル、−CH2OH又はカルボキシル基である; R4、R5、R6及びR7は独立的に水素原子又はC1−C6アルキル基であり
、又はR4、R5、R6及びR7 は一体となってそれらが結合されている2炭
素原子を連結するC1−C4アルキレン鎖を表し、4−ないし7−員飽和炭素環
を形成し、又はR5、R6及びR7 はそれぞれ水素原子であり、そしてR4及
びR8 はそれらが結合されている炭素原子と一体となって5−ないし6−員飽
和炭素環を形成する;
【0021】
R8は、水素原子、C1−C6アルキル基であり、又は前に定義のようにR4
に連結される;
R9及びR10はそれぞれ独立的に水素原子又はC1−C6アルキル基であり、
又はR9及びR10はそれらが結合されている窒素原子と一体となって4−ない
し7−員飽和ヘテロ環を形成する; R11及びR12はそれぞれ独立的に水素原子又はC1−C6アルコキシカルボ
ニルによって所望により置換されるC1−C6アルキルである; R13は、水素原子又はC1−C6アルキル基である; R14は、水素原子、又はカルボキシル、C1−C6アルコキシ又はC1−C6 アルコキシカルボニルによって所望により置換されるC1−C6アルキルである
;
又はR9及びR10はそれらが結合されている窒素原子と一体となって4−ない
し7−員飽和ヘテロ環を形成する; R11及びR12はそれぞれ独立的に水素原子又はC1−C6アルコキシカルボ
ニルによって所望により置換されるC1−C6アルキルである; R13は、水素原子又はC1−C6アルキル基である; R14は、水素原子、又はカルボキシル、C1−C6アルコキシ又はC1−C6 アルコキシカルボニルによって所望により置換されるC1−C6アルキルである
;
【0022】
R15は、カルボキシル、C1−C6アルキルカルボニル、C1−C6アルコ
キシカルボニル、C1−C6アルコキシカルボニルC1−C6アルキル又は基−
NR17R18、−NHSO2CH3、−NHC(O)CH3、−C(O)NR 17 R18、−NHC(O)NR17R18、−OC(O)NR17R18、−
OCH2C(O)NR17R18、−NHC(O)OR17’又は−OR17’ ’ である; tは、0、1、2又は3である; それぞれのR16は独立的にハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシル、ヒドロ
キシル、C3−C6シクロアルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6アルコ
キシカルボニル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ハロアルコキシ、−NR 19 R20、C3−C6シクロアルキルアミノ、C1−C6アルキルチオ、C1 −C6アルキルカルボニル、C1−C6アルキルカルボニルアミノ、スルフォン
アミド(−SO2NH2)、C1−C6アルキルスルフォニル、−C(O)NR 21 R22、−NR23C(O)(NH)vR24、フェニル、又はカルボキシ
ル又はC1−C6アルコキシカルボニルによって所望により置換されるC1−C 6 アルキルである;
キシカルボニル、C1−C6アルコキシカルボニルC1−C6アルキル又は基−
NR17R18、−NHSO2CH3、−NHC(O)CH3、−C(O)NR 17 R18、−NHC(O)NR17R18、−OC(O)NR17R18、−
OCH2C(O)NR17R18、−NHC(O)OR17’又は−OR17’ ’ である; tは、0、1、2又は3である; それぞれのR16は独立的にハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシル、ヒドロ
キシル、C3−C6シクロアルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6アルコ
キシカルボニル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ハロアルコキシ、−NR 19 R20、C3−C6シクロアルキルアミノ、C1−C6アルキルチオ、C1 −C6アルキルカルボニル、C1−C6アルキルカルボニルアミノ、スルフォン
アミド(−SO2NH2)、C1−C6アルキルスルフォニル、−C(O)NR 21 R22、−NR23C(O)(NH)vR24、フェニル、又はカルボキシ
ル又はC1−C6アルコキシカルボニルによって所望により置換されるC1−C 6 アルキルである;
【0023】
R17及びR18はそれぞれ独立的に(i)水素原子、(ii)窒素、酸素及
び硫黄から選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含み得る、5−ないし6−
員飽和又は不飽和環であって、当該環はハロゲン、メチル及びトリフルオロメチ
ルから選択される少なくとも1つの置換基で所望により置換されるもの、又は(
iii)ハロゲン、トリフルオロメチル、カルボキシル、C1−C6アルコキシ
カルボニル及び窒素、酸素及び硫黄から選択される少なくとも1つのヘテロ原子
を含み得る5−ないし6−員飽和又は不飽和環であって、当該環はハロゲン、メ
チル及びトリフルオロメチルから選択される少なくとも1つの置換基で所望によ
り置換されるものから選択される少なくとも1つの置換基によって所望により置
換される、C1−C6アルキル基又は R17及びR18はそれらが結合されている窒素原子と一体となって4−ないし
7−員飽和ヘテロ環を形成する;
び硫黄から選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含み得る、5−ないし6−
員飽和又は不飽和環であって、当該環はハロゲン、メチル及びトリフルオロメチ
ルから選択される少なくとも1つの置換基で所望により置換されるもの、又は(
iii)ハロゲン、トリフルオロメチル、カルボキシル、C1−C6アルコキシ
カルボニル及び窒素、酸素及び硫黄から選択される少なくとも1つのヘテロ原子
を含み得る5−ないし6−員飽和又は不飽和環であって、当該環はハロゲン、メ
チル及びトリフルオロメチルから選択される少なくとも1つの置換基で所望によ
り置換されるものから選択される少なくとも1つの置換基によって所望により置
換される、C1−C6アルキル基又は R17及びR18はそれらが結合されている窒素原子と一体となって4−ないし
7−員飽和ヘテロ環を形成する;
【0024】
R17’は、水素原子、又はカルボキシル又はC1−C6アルコキシカルボニ
ルによって所望により置換されるC1−C6アルキル基である; R17’’は、前にR17について定義の通りである。ただし、R17’’は水
素原子ではない; R19及びR20はそれぞれ独立的に水素原子又はC1−C6アルキル基であり
、又はR19及びR20はそれらが結合されている窒素原子と一体となって4−
ないし7−員飽和ヘテロ環を形成する; R21及びR22はそれぞれ独立的に水素原子又はC1−C6アルコキシカルボ
ニルによって所望により置換されるC1−C6アルキル基である; vは、0又は1である; R23は、水素原子又はC1−C6アルキル基である;そして
ルによって所望により置換されるC1−C6アルキル基である; R17’’は、前にR17について定義の通りである。ただし、R17’’は水
素原子ではない; R19及びR20はそれぞれ独立的に水素原子又はC1−C6アルキル基であり
、又はR19及びR20はそれらが結合されている窒素原子と一体となって4−
ないし7−員飽和ヘテロ環を形成する; R21及びR22はそれぞれ独立的に水素原子又はC1−C6アルコキシカルボ
ニルによって所望により置換されるC1−C6アルキル基である; vは、0又は1である; R23は、水素原子又はC1−C6アルキル基である;そして
【0025】
R24は、水素原子、又はカルボキシル、C1−C6アルコキシ又はC1−C 6
アルコキシカルボニルによって所望により置換されるC1−C6アルキル基で
ある、化合物; 又はその薬学的に許容される塩又は溶媒和物を提供する。
ある、化合物; 又はその薬学的に許容される塩又は溶媒和物を提供する。
【0026】
本発明の別の側面では、一般式
【化14】
(I’’)
【0027】
式中、
Rは、基
【化15】
である;
【0028】
mは、0、1、2又は3である;
それぞれのR1は独立的にハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシル、ヒドロキ
シル、C3−C6シクロアルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6アルコキ
シカルボニル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ハロアルコキシ、−NR9 R10、C3−C6シクロアルキルアミノ、C1−C6アルキルチオ、C1−C 6 アルキルカルボニル、C1−C6アルキルカルボニルアミノ、スルフォンアミ
ド、C1−C6アルキルスルフォニル、−C(O)NR11R12、−NR13 C(O)−(NH)pR14、フェニル、又はカルボキシル又はC1−C6アル
コキシカルボニルによって所望により置換されるC1−C6アルキルである; pは、0又は1である;
シル、C3−C6シクロアルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6アルコキ
シカルボニル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ハロアルコキシ、−NR9 R10、C3−C6シクロアルキルアミノ、C1−C6アルキルチオ、C1−C 6 アルキルカルボニル、C1−C6アルキルカルボニルアミノ、スルフォンアミ
ド、C1−C6アルキルスルフォニル、−C(O)NR11R12、−NR13 C(O)−(NH)pR14、フェニル、又はカルボキシル又はC1−C6アル
コキシカルボニルによって所望により置換されるC1−C6アルキルである; pは、0又は1である;
【0029】
Xは、酸素又は硫黄原子又はCH2、CH(CH3)、OCH2、CH2O、
CH2NH、NH又はカルボニル基であり、そしてYは、窒素原子又はCH又は
C(OH)基である。ただし、Xが、酸素又は硫黄原子又はCH2O、CH2N
H又はNH基であるとき、そのとき、Yは、CH基である; Z1は、結合又は基(CH2)qであり、ここでqは、1又は2である; Z2は、結合又は基CH2である。ただし、Z1及びZ2 は両方同時には結合
ではない; Qは、酸素又は硫黄原子又は基CH2又はNHである; R2は、基
CH2NH、NH又はカルボニル基であり、そしてYは、窒素原子又はCH又は
C(OH)基である。ただし、Xが、酸素又は硫黄原子又はCH2O、CH2N
H又はNH基であるとき、そのとき、Yは、CH基である; Z1は、結合又は基(CH2)qであり、ここでqは、1又は2である; Z2は、結合又は基CH2である。ただし、Z1及びZ2 は両方同時には結合
ではない; Qは、酸素又は硫黄原子又は基CH2又はNHである; R2は、基
【化16】
である;
【0030】
nは、0、1又は2である;
それぞれのR3は独立的にC1−C6アルキル、C1−C6アルコキシカルボニ
ル、−CH2OH又はカルボキシル基である; R4、R5、R6及びR7はそれぞれ独立的に水素原子又はC1−C6アルキル
基であり、又はR4、R5、R6及びR7は一体となってそれらが結合されてい
る2炭素原子を連結するC1−C4アルキレン鎖を表し、4−ないし7−員飽和
炭素環を形成し、又はR5、R6及びR7はそれぞれ水素原子であり、そしてR 4 及びR8はそれらが結合されている炭素原子と一体となって5−ないし6−員
飽和炭素環を形成する;
ル、−CH2OH又はカルボキシル基である; R4、R5、R6及びR7はそれぞれ独立的に水素原子又はC1−C6アルキル
基であり、又はR4、R5、R6及びR7は一体となってそれらが結合されてい
る2炭素原子を連結するC1−C4アルキレン鎖を表し、4−ないし7−員飽和
炭素環を形成し、又はR5、R6及びR7はそれぞれ水素原子であり、そしてR 4 及びR8はそれらが結合されている炭素原子と一体となって5−ないし6−員
飽和炭素環を形成する;
【0031】
R8は、水素原子、C1−C6アルキル基であり、又は前に定義のようにR4
に連結される;
R9及びR10はそれぞれ独立的に水素原子又はC1−C6アルキル基、又はR 9
及びR10はそれらが結合されている窒素原子と一体となって4−ないし7−
員飽和ヘテロ環を形成する; R11及びR12はそれぞれ独立的に水素原子又はC1−C6アルコキシカルボ
ニルによって所望により置換されるC1−C6アルキル基である; R13は、水素原子又はC1−C6アルキル基である;そして R14は、水素原子、又はカルボキシル、C1−C6アルコキシ又はC1−C6 アルコキシカルボニルによって所望により置換されるC1−C6アルキル基であ
る; ただし、Xが、酸素原子又は基CH2であり、Yが、CHであり、Z1及びZ2 がそれぞれ基CH2であり、そしてQが、酸素原子であるとき、そのときR2は
、不飽和インドリル基ではない、化合物; 又はその薬学的に許容される塩又は溶媒和物、を提供する。
員飽和ヘテロ環を形成する; R11及びR12はそれぞれ独立的に水素原子又はC1−C6アルコキシカルボ
ニルによって所望により置換されるC1−C6アルキル基である; R13は、水素原子又はC1−C6アルキル基である;そして R14は、水素原子、又はカルボキシル、C1−C6アルコキシ又はC1−C6 アルコキシカルボニルによって所望により置換されるC1−C6アルキル基であ
る; ただし、Xが、酸素原子又は基CH2であり、Yが、CHであり、Z1及びZ2 がそれぞれ基CH2であり、そしてQが、酸素原子であるとき、そのときR2は
、不飽和インドリル基ではない、化合物; 又はその薬学的に許容される塩又は溶媒和物、を提供する。
【0032】
本発明のさらなる側面では、一般式
【化17】p11
(I’’’)
式中、
Rは、基
【化18】
である;
【0033】
mは、0、1、2又は3である;
それぞれのR1は独立的にハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシル、ヒドロキ
シル、C3−C6シクロアルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6アルコキ
シカルボニル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ハロアルコキシ、−NR9 R10、C3−C6シクロアルキルアミノ、C1−C6アルキルチオ、C1−C 6 アルキルカルボニル、C1−C6アルキルカルボニルアミノ、スルフォンアミ
ド、C1−C6アルキルスルフォニル、−C(O)NR11R12、−NR13 C(O)−(NH)pR14、フェニル、又はカルボキシル又はC1−C6アル
コキシカルボニルによって所望により置換されるC1−C6アルキルである;
シル、C3−C6シクロアルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6アルコキ
シカルボニル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ハロアルコキシ、−NR9 R10、C3−C6シクロアルキルアミノ、C1−C6アルキルチオ、C1−C 6 アルキルカルボニル、C1−C6アルキルカルボニルアミノ、スルフォンアミ
ド、C1−C6アルキルスルフォニル、−C(O)NR11R12、−NR13 C(O)−(NH)pR14、フェニル、又はカルボキシル又はC1−C6アル
コキシカルボニルによって所望により置換されるC1−C6アルキルである;
【0034】
pは、0又は1である;
Qは、酸素又は硫黄原子又は基CH2又はNHである;
R2は、基
【化19】
である;
R4、R5、R6及びR7はそれぞれ独立的に水素原子又はC1−C6アルキル
基であり、又はR4、R5、R6及びR7は一体となってそれらが結合されてい
る2炭素原子を連結するC1−C4アルキレン鎖を表し、4−ないし7−員飽和
炭素環を形成し、又はR5、R6及びR7はそれぞれ水素原子であり、そしてR 4 及びR8はそれらが結合されている炭素原子と一体となって5−ないし6−員
飽和炭素環を形成する;
基であり、又はR4、R5、R6及びR7は一体となってそれらが結合されてい
る2炭素原子を連結するC1−C4アルキレン鎖を表し、4−ないし7−員飽和
炭素環を形成し、又はR5、R6及びR7はそれぞれ水素原子であり、そしてR 4 及びR8はそれらが結合されている炭素原子と一体となって5−ないし6−員
飽和炭素環を形成する;
【0035】
R8は、水素原子、C1−C6アルキル基であり、又は前に定義の通りR4に
連結される; R9及びR10はそれぞれ独立的に水素原子又はC1−C6アルキル基、又はR 9 及びR10はそれらが結合されている窒素原子と一体となって4−ないし7−
員飽和ヘテロ環を形成する; R11及びR12はそれぞれ独立的に水素原子又はC1−C6アルコキシカルボ
ニルによって所望により置換されるC1−C6アルキル基である; R13は、水素原子又はC1−C6アルキル基である; R14は、水素原子、又はカルボキシル、C1−C6アルコキシ又はC1−C6 アルコキシカルボニルによって所望により置換されるC1−C6アルキルである
;
連結される; R9及びR10はそれぞれ独立的に水素原子又はC1−C6アルキル基、又はR 9 及びR10はそれらが結合されている窒素原子と一体となって4−ないし7−
員飽和ヘテロ環を形成する; R11及びR12はそれぞれ独立的に水素原子又はC1−C6アルコキシカルボ
ニルによって所望により置換されるC1−C6アルキル基である; R13は、水素原子又はC1−C6アルキル基である; R14は、水素原子、又はカルボキシル、C1−C6アルコキシ又はC1−C6 アルコキシカルボニルによって所望により置換されるC1−C6アルキルである
;
【0036】
R15は、カルボキシル、C1−C6アルキルカルボニル、C1−C6アルコ
キシカルボニル、C1−C6アルコキシカルボニルC1−C6アルキル又は基−
NR17R18、−NHSO2CH3、−NHC(O)CH3、−C(O)NR 17 R18、−NHC(O)NR17R18、−OC(O)NR17R18、−
OCH2C(O)NR17R18、−NHC(O)OR17’又は−OR17’ ’ である; tは、0、1、2又は3である; それぞれのR16は独立的にハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシル、ヒドロ
キシル、C3−C6シクロアルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6アルコ
キシカルボニル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ハロアルコキシ、−NR 19 R20、C3−C6シクロアルキルアミノ、C1−C6アルキルチオ、C1 −C6アルキルカルボニル、C1−C6アルキルカルボニルアミノ、スルフォン
アミド(−SO2NH2)、C1−C6アルキルスルフォニル、−C(O)NR 21 R22、−NR23C(O)(NH)vR24、フェニル、又はカルボキシ
ル又はC1−C6アルコキシカルボニルによって所望により置換されるC1−C 6 アルキルである;
キシカルボニル、C1−C6アルコキシカルボニルC1−C6アルキル又は基−
NR17R18、−NHSO2CH3、−NHC(O)CH3、−C(O)NR 17 R18、−NHC(O)NR17R18、−OC(O)NR17R18、−
OCH2C(O)NR17R18、−NHC(O)OR17’又は−OR17’ ’ である; tは、0、1、2又は3である; それぞれのR16は独立的にハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシル、ヒドロ
キシル、C3−C6シクロアルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6アルコ
キシカルボニル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ハロアルコキシ、−NR 19 R20、C3−C6シクロアルキルアミノ、C1−C6アルキルチオ、C1 −C6アルキルカルボニル、C1−C6アルキルカルボニルアミノ、スルフォン
アミド(−SO2NH2)、C1−C6アルキルスルフォニル、−C(O)NR 21 R22、−NR23C(O)(NH)vR24、フェニル、又はカルボキシ
ル又はC1−C6アルコキシカルボニルによって所望により置換されるC1−C 6 アルキルである;
【0037】
R17及びR18はそれぞれ独立的に(i)水素原子、(ii)窒素、酸素及
び硫黄から選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含み得る、5−ないし6−
員飽和又は不飽和環であって、該環はハロゲン、メチル及びトリフルオロメチル
から選択される少なくとも1つの置換基で所望により置換されるもの、又は (iii)ハロゲン、トリフルオロメチル、カルボキシル、C1−C6アルコキ
シカルボニル及び窒素、酸素及び硫黄から選択される少なくとも1つのヘテロ原
子を含み得る、5−ないし6−員飽和又は不飽和環であって、当該環はハロゲン
、メチル及びトリフルオロメチルから選択される少なくとも1つの置換基で所望
により置換されるものから選択される少なくとも1つの置換基によって所望によ
り置換される、C1−C6アルキル基であり、又は
び硫黄から選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含み得る、5−ないし6−
員飽和又は不飽和環であって、該環はハロゲン、メチル及びトリフルオロメチル
から選択される少なくとも1つの置換基で所望により置換されるもの、又は (iii)ハロゲン、トリフルオロメチル、カルボキシル、C1−C6アルコキ
シカルボニル及び窒素、酸素及び硫黄から選択される少なくとも1つのヘテロ原
子を含み得る、5−ないし6−員飽和又は不飽和環であって、当該環はハロゲン
、メチル及びトリフルオロメチルから選択される少なくとも1つの置換基で所望
により置換されるものから選択される少なくとも1つの置換基によって所望によ
り置換される、C1−C6アルキル基であり、又は
【0038】
R17及びR18はそれらが結合される窒素原子と一体となって4−ないし7
−員飽和ヘテロ環を形成する; R17’は、水素原子、又はカルボキシル又はC1−C6アルコキシカルボニル
によって所望により置換されるC1−C6アルキル基である; R17’’は、前にR17について定義の通りである。ただし、R17’’は水
素原子ではない; R19及びR20はそれぞれ独立的に水素原子又はC1−C6アルキル基、又は
R19及びR20はそれらが結合されている窒素原子と一体となって4−ないし
7−員飽和ヘテロ環を形成する;
−員飽和ヘテロ環を形成する; R17’は、水素原子、又はカルボキシル又はC1−C6アルコキシカルボニル
によって所望により置換されるC1−C6アルキル基である; R17’’は、前にR17について定義の通りである。ただし、R17’’は水
素原子ではない; R19及びR20はそれぞれ独立的に水素原子又はC1−C6アルキル基、又は
R19及びR20はそれらが結合されている窒素原子と一体となって4−ないし
7−員飽和ヘテロ環を形成する;
【0039】
R21及びR22はそれぞれ独立的に水素原子又はC1−C6アルコキシカル
ボニルによって所望により置換されるC1−C6アルキル基である; vは、0又は1である; R23は、水素原子又はC1−C6アルキル基である;そして R24は、水素原子、又はカルボキシル、C1−C6アルコキシ又はC1−C6 アルコキシカルボニルによって所望により置換されるC1−C6アルキル基であ
る、化合物; 又はその薬学的に許容される塩又は溶媒和物、を提供する。
ボニルによって所望により置換されるC1−C6アルキル基である; vは、0又は1である; R23は、水素原子又はC1−C6アルキル基である;そして R24は、水素原子、又はカルボキシル、C1−C6アルコキシ又はC1−C6 アルコキシカルボニルによって所望により置換されるC1−C6アルキル基であ
る、化合物; 又はその薬学的に許容される塩又は溶媒和物、を提供する。
【0040】
整数は好ましくは0、1又は2である。
それぞれのR1は独立的に、ハロゲン(例えば、塩素、フッ素、臭素又はヨウ
素)、シアノ、ニトロ、カルボキシル、ヒドロキシル、C3−C6シクロアルキ
ル(シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシル)、C 1 −C6、好ましくはC1−C4、アルコキシ(例えば、メトキシ、エトキシ、
n−プロポキシ又はn−ブトキシ)、C1−C6、好ましくはC1−C4、アル
コキシカルボニル(例えば、メトキシカルボニル又はエトキシカルボニル)、C 1 −C6、好ましくはC1−C4、ハロアルキル(例えば、トリフルオロメチル
)、C1−C6、好ましくはC1−C4、ハロアルコキシ(例えば、トリフルオ
ロメトキシ)、−NR9R10、C3−C6シクロアルキルアミノ(例えば、シ
クロプロピルアミノ、シクロブチルアミノ、シクロペンチルアミノ又はシクロヘ
キシルアミノ)、C1−C6、好ましくはC1−C4、アルキルチオ(例えば、
メチルチオ又はエチルチオ)、C1−C6、好ましくはC1−C4、アルキルカ
ルボニル(例えば、メチルカルボニル、エチルカルボニル、n−プロピルカルボ
ニル、イソプロピルカルボニル、n−ブチルカルボニル、n−ペンチルカルボニ
ル又はn−ヘキシルカルボニル)、C1−C6、好ましくはC1−C4、アルキ
ルカルボニルアミノ(例えば、メチルカルボニルアミノ又はエチルカルボニルア
ミノ)、スルフォンアミド、
素)、シアノ、ニトロ、カルボキシル、ヒドロキシル、C3−C6シクロアルキ
ル(シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシル)、C 1 −C6、好ましくはC1−C4、アルコキシ(例えば、メトキシ、エトキシ、
n−プロポキシ又はn−ブトキシ)、C1−C6、好ましくはC1−C4、アル
コキシカルボニル(例えば、メトキシカルボニル又はエトキシカルボニル)、C 1 −C6、好ましくはC1−C4、ハロアルキル(例えば、トリフルオロメチル
)、C1−C6、好ましくはC1−C4、ハロアルコキシ(例えば、トリフルオ
ロメトキシ)、−NR9R10、C3−C6シクロアルキルアミノ(例えば、シ
クロプロピルアミノ、シクロブチルアミノ、シクロペンチルアミノ又はシクロヘ
キシルアミノ)、C1−C6、好ましくはC1−C4、アルキルチオ(例えば、
メチルチオ又はエチルチオ)、C1−C6、好ましくはC1−C4、アルキルカ
ルボニル(例えば、メチルカルボニル、エチルカルボニル、n−プロピルカルボ
ニル、イソプロピルカルボニル、n−ブチルカルボニル、n−ペンチルカルボニ
ル又はn−ヘキシルカルボニル)、C1−C6、好ましくはC1−C4、アルキ
ルカルボニルアミノ(例えば、メチルカルボニルアミノ又はエチルカルボニルア
ミノ)、スルフォンアミド、
【0041】
C1−C6、好ましくはC1−C4、アルキルスルフォニル(例えば、メチル
スルフォニル、エチルスルフォニル、n−プロピルスルフォニル、イソプロピル
スルフォニル、n−ブチルスルフォニル、n−ペンチルスルフォニル又はn−ヘ
キシルスルフォニル)、−C(O)NR11R12、−NR13C(O)−(N
H)pR14、フェニル、又は所望によりカルボキシル又はC1−C6、好まし
くはC1−C4、アルコキシカルボニル(例えば、メトキシカルボニル又はエト
キシカルボニル)によって置換される、C1−C6、好ましくはC1−C4、ア
ルキル(例えば、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、
イソブチル、tert−ブチル、n−ペンチル又はn−ヘキシル)である。
スルフォニル、エチルスルフォニル、n−プロピルスルフォニル、イソプロピル
スルフォニル、n−ブチルスルフォニル、n−ペンチルスルフォニル又はn−ヘ
キシルスルフォニル)、−C(O)NR11R12、−NR13C(O)−(N
H)pR14、フェニル、又は所望によりカルボキシル又はC1−C6、好まし
くはC1−C4、アルコキシカルボニル(例えば、メトキシカルボニル又はエト
キシカルボニル)によって置換される、C1−C6、好ましくはC1−C4、ア
ルキル(例えば、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、
イソブチル、tert−ブチル、n−ペンチル又はn−ヘキシル)である。
【0042】
最も好ましくは、それぞれのR1は独立的に、ハロゲン(特に塩素又はフッ素
)、シアノ、ニトロ、C1−C6アルコキシ(特にメトキシ)、C1−C6アル
キルカルボニル(特にメチルカルボニル)又はC1−C6アルキルカルボニルア
ミノ(特にメチルカルボニルアミノ)である。 好ましくはXは、酸素原子又はCH2、OCH2、CH2O、NH又はカルボ
ニル基である。 好ましくはWは、窒素原子又はCH基である。
)、シアノ、ニトロ、C1−C6アルコキシ(特にメトキシ)、C1−C6アル
キルカルボニル(特にメチルカルボニル)又はC1−C6アルキルカルボニルア
ミノ(特にメチルカルボニルアミノ)である。 好ましくはXは、酸素原子又はCH2、OCH2、CH2O、NH又はカルボ
ニル基である。 好ましくはWは、窒素原子又はCH基である。
【0043】
X−Yの好ましい組み合わせは、O−CH、OCH2−CH、NH−CH、C
H2O−CH、CH2−N、C(O)−N及びCH2−CHを含む。 Y、Z1及びZ2の好ましい組み合わせは:
H2O−CH、CH2−N、C(O)−N及びCH2−CHを含む。 Y、Z1及びZ2の好ましい組み合わせは:
【表1】
を含む。
【0044】
Qは好ましくは、酸素原子である。
それぞれのR3は独立的に、C1−C6、好ましくはC1−C4、アルキル(
例えば、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチ
ル、tert−ブチル、n−ペンチル又はn−ヘキシル)、C1−C6、好まし
くはC1−C4、アルコキシカルボニル(例えば、メトキシカルボニル又はエト
キシカルボニル)、−CH2OH又はカルボキシル基である。R3は、メチル、
メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、−CH2OH又はカルボキシル基で
あるのが好ましい。
例えば、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチ
ル、tert−ブチル、n−ペンチル又はn−ヘキシル)、C1−C6、好まし
くはC1−C4、アルコキシカルボニル(例えば、メトキシカルボニル又はエト
キシカルボニル)、−CH2OH又はカルボキシル基である。R3は、メチル、
メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、−CH2OH又はカルボキシル基で
あるのが好ましい。
【0045】
R4、R5、R6及びR7はそれぞれ独立的に水素原子又はC1−C6、好ま
しくはC1−C4、アルキル(例えば、メチル、エチル、n−プロピル、イソプ
ロピル、n−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、n−ペンチル又はn−ヘ
キシル)であり、又はR4、R5、R6及びR7は一体となってそれらが結合さ
れている2炭素原子を連結するC1−C4アルキレン鎖を表し、4−ないし7−
員飽和炭素環(例えば、シクロヘキシル又は好ましくはシクロペンチル)を形成
し、又はR5、R6及びR7はそれぞれ水素原子であり、そしてR4及びR8は
それらが結合されている炭素原子と一体となって5−ないし6−員飽和炭素環(
好ましくはシクロペンチル)を形成する。
しくはC1−C4、アルキル(例えば、メチル、エチル、n−プロピル、イソプ
ロピル、n−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、n−ペンチル又はn−ヘ
キシル)であり、又はR4、R5、R6及びR7は一体となってそれらが結合さ
れている2炭素原子を連結するC1−C4アルキレン鎖を表し、4−ないし7−
員飽和炭素環(例えば、シクロヘキシル又は好ましくはシクロペンチル)を形成
し、又はR5、R6及びR7はそれぞれ水素原子であり、そしてR4及びR8は
それらが結合されている炭素原子と一体となって5−ないし6−員飽和炭素環(
好ましくはシクロペンチル)を形成する。
【0046】
R8は、水素原子、C1−C6、好ましくはC1−C4、アルキル基(例えば
、 メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、
tert−ブチル、n−ペンチル又はn−ヘキシル)であり、又は前に定義のよ
うにR4に連結される。
、 メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、
tert−ブチル、n−ペンチル又はn−ヘキシル)であり、又は前に定義のよ
うにR4に連結される。
【0047】
R9及びR10それぞれ独立的に水素原子又はC1−C6、好ましくはC1−
C4、アルキル基(例えば、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n
−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、n−ペンチル又はn−ヘキシル)で
あり、又はR9及びR10はそれらが結合されている窒素原子と一体となって4
−ないし7−員飽和ヘテロ環(好ましくはピロリジニル又はピペリジニル)を形
成する。
C4、アルキル基(例えば、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n
−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、n−ペンチル又はn−ヘキシル)で
あり、又はR9及びR10はそれらが結合されている窒素原子と一体となって4
−ないし7−員飽和ヘテロ環(好ましくはピロリジニル又はピペリジニル)を形
成する。
【0048】
R11及びR12はそれぞれ独立的に水素原子又はC1−C6、好ましくはC 1
−C4、アルコキシカルボニル置換基によって所望により置換されるC1−C 6
、好ましくはC1−C4、アルキル基(例えば、メチル、エチル、n−プロピ
ル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、n−ペンチル
又はn−ヘキシル)である。
ル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、n−ペンチル
又はn−ヘキシル)である。
【0049】
R13は、水素原子又はC1−C6、好ましくはC1−C4、アルキル基(例
えば、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル
、tert−ブチル、n−ペンチル又はn−ヘキシル)である。
えば、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル
、tert−ブチル、n−ペンチル又はn−ヘキシル)である。
【0050】
R14は、水素原子、又はカルボキシル、C1−C6、好ましくはC1−C4
、アルコキシ又はC1−C6、好ましくはC1−C4、アルコキシカルボニルに
よって所望により置換されるC1−C6、好ましくはC1−C4、アルキル基(
例えば、 メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブ
チル、tert−ブチル、n−ペンチル又はn−ヘキシル)である。
よって所望により置換されるC1−C6、好ましくはC1−C4、アルキル基(
例えば、 メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブ
チル、tert−ブチル、n−ペンチル又はn−ヘキシル)である。
【0051】
R15は、カルボキシル、C1−C6、好ましくはC1−C4、アルキルカル
ボニル(例えば、メチルカルボニル、エチルカルボニル、n−プロピルカルボニ
ル、イソプロピルカルボニル、n−ブチルカルボニル、n−ペンチルカルボニル
又はn−ヘキシルカルボニル)、C1−C6、好ましくはC1−C4、アルコキ
シカルボニル(例えば、メトキシカルボニル又はエトキシカルボニル)、C1−
C6アルコキシカルボニルC1−C6アルキル、好ましくはC1−C4アルコキ
シカルボニルC1−C4アルキル(例えば、メトキシカルボニルメチル又はメト
キシカルボニルエチル)、又は基−NR17R18、−NHSO2CH3、−N
HC(O)CH3、−C(O)NR17R18、−NHC(O)NR17R18 、−OC(O)NR17R18、−OCH2C(O)NR17R18、−NHC
(O)OR17’又は−OR17’’である。
ボニル(例えば、メチルカルボニル、エチルカルボニル、n−プロピルカルボニ
ル、イソプロピルカルボニル、n−ブチルカルボニル、n−ペンチルカルボニル
又はn−ヘキシルカルボニル)、C1−C6、好ましくはC1−C4、アルコキ
シカルボニル(例えば、メトキシカルボニル又はエトキシカルボニル)、C1−
C6アルコキシカルボニルC1−C6アルキル、好ましくはC1−C4アルコキ
シカルボニルC1−C4アルキル(例えば、メトキシカルボニルメチル又はメト
キシカルボニルエチル)、又は基−NR17R18、−NHSO2CH3、−N
HC(O)CH3、−C(O)NR17R18、−NHC(O)NR17R18 、−OC(O)NR17R18、−OCH2C(O)NR17R18、−NHC
(O)OR17’又は−OR17’’である。
【0052】
R15は、C1−C4アルコキシ(特にメトキシ)、C1−C4アルキルカル
ボニル(特にメチルカルボニル又はエチルカルボニル)、C1−C4アルコキシ
カルボニルC1−C4アルキル(特にメトキシカルボニルメチル又はメトキシカ
ルボニルエチル)、−NHC(O)CH3、−C(O)NR17R18、−NH
SO2CH3又は−NHC(O)NR17R18であるのが好ましい。 それぞれのR16は独立的に、ハロゲン(例えば、塩素、フッ素、臭素又はヨ
ウ素)、シアノ、ニトロ、カルボキシル、ヒドロキシル、C3−C6シクロアル
キル(シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシル)、
C1−C6、好ましくはC1−C4、アルコキシ(例えば、メトキシ、エトキシ
、n−プロポキシ又はn−ブトキシ)、C1−C6、好ましくはC1−C4、ア
ルコキシカルボニル(例えば、メトキシカルボニル又はエトキシカルボニル)、
C1−C6、好ましくはC1−C4、ハロアルキル(例えば、トリフルオロメチ
ル)、C1−C6、好ましくはC1−C4、ハロアルコキシ(例えば、トリフル
オロメトキシ)、−NR19R20、C3−C6シクロアルキルアミノ(例えば
、シクロプロピルアミノ、シクロブチルアミノ、シクロペンチルアミノ又はシク
ロヘキシルアミノ)、C1−C6、好ましくはC1−C4、アルキルチオ(例え
ば、メチルチオ又はエチルチオ)、C1−C6、好ましくはC1−C4、アルキ
ルカルボニル(例えば、メチルカルボニル、エチルカルボニル、n−プロピルカ
ルボニル、イソプロピルカルボニル、n−ブチルカルボニル、n−ペンチルカル
ボニル又はn−ヘキシルカルボニル)、C1−C6、好ましくはC1−C4、ア
ルキルカルボニルアミノ(例えば、メチルカルボニルアミノ又はエチルカルボニ
ルアミノ)、スルフォンアミド、C1−C6、好ましくはC1−C4、アルキル
スルフォニル(例えば、 メチルスルフォニル、エチルスルフォニル、n−プロ
ピルスルフォニル、イソプロピルスルフォニル、n−ブチルスルフォニル、n−
ペンチルスルフォニル又はn−ヘキシルスルフォニル)、−C(O)NR21R 22 、−NR23C(O)−(NH)vR24、フェニル、又はカルボキシル又
はC1−C6、好ましくはC1−C4、アルコキシカルボニル(例えば、メトキ
シカルボニル又はエトキシカルボニル)によって所望により置換されるC1−C 6 、好ましくはC1−C4、アルキル(例えば、メチル、エチル、n−プロピル
、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、n−ペンチル又
はn−ヘキシル)である。
ボニル(特にメチルカルボニル又はエチルカルボニル)、C1−C4アルコキシ
カルボニルC1−C4アルキル(特にメトキシカルボニルメチル又はメトキシカ
ルボニルエチル)、−NHC(O)CH3、−C(O)NR17R18、−NH
SO2CH3又は−NHC(O)NR17R18であるのが好ましい。 それぞれのR16は独立的に、ハロゲン(例えば、塩素、フッ素、臭素又はヨ
ウ素)、シアノ、ニトロ、カルボキシル、ヒドロキシル、C3−C6シクロアル
キル(シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシル)、
C1−C6、好ましくはC1−C4、アルコキシ(例えば、メトキシ、エトキシ
、n−プロポキシ又はn−ブトキシ)、C1−C6、好ましくはC1−C4、ア
ルコキシカルボニル(例えば、メトキシカルボニル又はエトキシカルボニル)、
C1−C6、好ましくはC1−C4、ハロアルキル(例えば、トリフルオロメチ
ル)、C1−C6、好ましくはC1−C4、ハロアルコキシ(例えば、トリフル
オロメトキシ)、−NR19R20、C3−C6シクロアルキルアミノ(例えば
、シクロプロピルアミノ、シクロブチルアミノ、シクロペンチルアミノ又はシク
ロヘキシルアミノ)、C1−C6、好ましくはC1−C4、アルキルチオ(例え
ば、メチルチオ又はエチルチオ)、C1−C6、好ましくはC1−C4、アルキ
ルカルボニル(例えば、メチルカルボニル、エチルカルボニル、n−プロピルカ
ルボニル、イソプロピルカルボニル、n−ブチルカルボニル、n−ペンチルカル
ボニル又はn−ヘキシルカルボニル)、C1−C6、好ましくはC1−C4、ア
ルキルカルボニルアミノ(例えば、メチルカルボニルアミノ又はエチルカルボニ
ルアミノ)、スルフォンアミド、C1−C6、好ましくはC1−C4、アルキル
スルフォニル(例えば、 メチルスルフォニル、エチルスルフォニル、n−プロ
ピルスルフォニル、イソプロピルスルフォニル、n−ブチルスルフォニル、n−
ペンチルスルフォニル又はn−ヘキシルスルフォニル)、−C(O)NR21R 22 、−NR23C(O)−(NH)vR24、フェニル、又はカルボキシル又
はC1−C6、好ましくはC1−C4、アルコキシカルボニル(例えば、メトキ
シカルボニル又はエトキシカルボニル)によって所望により置換されるC1−C 6 、好ましくはC1−C4、アルキル(例えば、メチル、エチル、n−プロピル
、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、n−ペンチル又
はn−ヘキシル)である。
【0053】
好ましくは、それぞれのR16は独立的に、ハロゲン(特に塩素又はフッ素)
、ヒドロキシル、シアノ、C1−C4アルコキシ(特にメトキシ)、C1−C4 アルコキシカルボニル(特にメトキシカルボニル)、C1−C4ハロアルキル(
特にトリフルオロメチル)、C1−C4アルキルカルボニル(特にメチルカルボ
ニル)、フェニル又はC1−C4アルキル(例えば、メチル又はtert−ブチ
ル)である。
、ヒドロキシル、シアノ、C1−C4アルコキシ(特にメトキシ)、C1−C4 アルコキシカルボニル(特にメトキシカルボニル)、C1−C4ハロアルキル(
特にトリフルオロメチル)、C1−C4アルキルカルボニル(特にメチルカルボ
ニル)、フェニル又はC1−C4アルキル(例えば、メチル又はtert−ブチ
ル)である。
【0054】
R17及びR18はそれぞれ独立的に(i)水素原子、(ii)窒素、酸素及
び硫黄から選択される少なくとも1つのヘテロ原子(例えば、1、2又は3ヘテ
ロ原子、独立的に)を含み得る5−ないし6−員飽和又は不飽和環(例えば、シ
クロペンチル、シクロヘキシル、ピロリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピラジ
ニル、ピリダジニル、ピリミジニル、チエニル又はフラニル)であって、当該環
はハロゲン(例えば、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素)、メチル及びトリフルオ
ロメチルから選択される少なくとも1つの置換基(例えば、1、2又は3置換基
、独立的に)で所望により置換されるもの、又は(iii)ハロゲン(例えば、
フッ素、塩素、臭素又はヨウ素)、トリフルオロメチル、カルボキシル、C1−
C6、好ましくはC1−C4、アルコキシカルボニル、特にメトキシカルボニル
、及び窒素、酸素及び硫黄から選択される少なくとも1つのヘテロ原子(例えば
、1、2又は3ヘテロ原子、独立的に)を含み得る5−ないし6−員飽和又は不
飽和環(例えば、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリル、イミダゾリル、
ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、チエニル又はフラニル
)であって、当該環はハロゲン(例えば、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素)、メ
チル及びトリフルオロメチルから選択される少なくとも1つの置換基(例えば、
1、2又は3置換基、独立的に)で所望により置換されるものから選択される少
なくとも1つの置換基(例えば、1、2又は3置換基、独立的に)によって所望
により置換されるC1−C6、好ましくはC1−C4、アルキル基(例えば、メ
チル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、ter
t−ブチル、n−ペンチル又はn−ヘキシル)であり、又は
び硫黄から選択される少なくとも1つのヘテロ原子(例えば、1、2又は3ヘテ
ロ原子、独立的に)を含み得る5−ないし6−員飽和又は不飽和環(例えば、シ
クロペンチル、シクロヘキシル、ピロリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピラジ
ニル、ピリダジニル、ピリミジニル、チエニル又はフラニル)であって、当該環
はハロゲン(例えば、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素)、メチル及びトリフルオ
ロメチルから選択される少なくとも1つの置換基(例えば、1、2又は3置換基
、独立的に)で所望により置換されるもの、又は(iii)ハロゲン(例えば、
フッ素、塩素、臭素又はヨウ素)、トリフルオロメチル、カルボキシル、C1−
C6、好ましくはC1−C4、アルコキシカルボニル、特にメトキシカルボニル
、及び窒素、酸素及び硫黄から選択される少なくとも1つのヘテロ原子(例えば
、1、2又は3ヘテロ原子、独立的に)を含み得る5−ないし6−員飽和又は不
飽和環(例えば、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリル、イミダゾリル、
ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、チエニル又はフラニル
)であって、当該環はハロゲン(例えば、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素)、メ
チル及びトリフルオロメチルから選択される少なくとも1つの置換基(例えば、
1、2又は3置換基、独立的に)で所望により置換されるものから選択される少
なくとも1つの置換基(例えば、1、2又は3置換基、独立的に)によって所望
により置換されるC1−C6、好ましくはC1−C4、アルキル基(例えば、メ
チル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、ter
t−ブチル、n−ペンチル又はn−ヘキシル)であり、又は
【0055】
R17及びR18はそれらが結合されている窒素原子と一体となって4−ない
し7−員飽和ヘテロ環(好ましくはピロリジニル又はピペリジニル)を形成する
。 R17’は、水素原子又はカルボキシルによって所望により置換されるC1−
C6、好ましくはC1−C4、アルキル基(例えば、メチル、エチル、n−プロ
ピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、n−ペンチ
ル又はn−ヘキシル)又は、より好ましくは、C1−C6、好ましくはC1−C 4 、アルコキシカルボニル、特にメトキシカルボニルであり、
し7−員飽和ヘテロ環(好ましくはピロリジニル又はピペリジニル)を形成する
。 R17’は、水素原子又はカルボキシルによって所望により置換されるC1−
C6、好ましくはC1−C4、アルキル基(例えば、メチル、エチル、n−プロ
ピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、n−ペンチ
ル又はn−ヘキシル)又は、より好ましくは、C1−C6、好ましくはC1−C 4 、アルコキシカルボニル、特にメトキシカルボニルであり、
【0056】
R19及びR20はそれぞれ独立的に水素原子又はC1−C6、好ましくはC 1
−C4、アルキル基(例えば、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル
、n−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、n−ペンチル又はn−ヘキシル
)であり、又はR19及びR20はそれらが結合されている窒素原子と一体とな
って4−ないし7−員飽和ヘテロ環(好ましくはピロリジニル又はピペリジニル
)を形成する。
、n−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、n−ペンチル又はn−ヘキシル
)であり、又はR19及びR20はそれらが結合されている窒素原子と一体とな
って4−ないし7−員飽和ヘテロ環(好ましくはピロリジニル又はピペリジニル
)を形成する。
【0057】
R21及びR22はそれぞれ独立的に水素原子又はC1−C6、好ましくはC 1
−C4、アルコキシカルボニル置換基によって所望により置換されるC1−C 6
、好ましくはC1−C4、アルキル基(例えば、メチル、エチル、n−プロピ
ル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、n−ペンチル
又はn−ヘキシル)である。
ル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、n−ペンチル
又はn−ヘキシル)である。
【0058】
R23は、水素原子又はC1−C6、好ましくはC1−C4、アルキル基(例
えば、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル
、tert−ブチル、n−ペンチル又はn−ヘキシル)である。 R24は、水素原子、又はC1−C6、好ましくはC1−C4、アルコキシ又
はC1−C6、好ましくはC1−C4、アルコキシカルボニルによって所望によ
り置換されるC1−C6、好ましくはC1−C4、アルキル基(例えば、メチル
、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、tert−
ブチル、n−ペンチル又はn−ヘキシル)カルボキシルである。
えば、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル
、tert−ブチル、n−ペンチル又はn−ヘキシル)である。 R24は、水素原子、又はC1−C6、好ましくはC1−C4、アルコキシ又
はC1−C6、好ましくはC1−C4、アルコキシカルボニルによって所望によ
り置換されるC1−C6、好ましくはC1−C4、アルキル基(例えば、メチル
、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、tert−
ブチル、n−ペンチル又はn−ヘキシル)カルボキシルである。
【0059】
本発明の好ましい化合物は:
N−(2−{3−[3R,S−(4−クロロ−フェノキシ)−ピロリジン−1−
イル]−2R,S−ヒドロキシ−プロポキシ}−フェニル)−アセトアミドヒド
ロクロリド、 N−(5−クロロ−2−{3−[3R,S−(4−クロロ−フェノキシ)−ピロ
リジン−1−イル]−2R,S−ヒドロキシ−プロポキシ}−フェニル)−アセ
トアミドヒドロクロリド、 N−(2−{3−[4−(3,4−ジクロロフェノキシ)−1−ピペリジニル]
−2−ヒドロキシプロポキシ}フェニル)−アセトアミド、 1−(2−アミノフェノキシ)−3−[4−(3,4−ジクロロフェノキシ)−
1−ピペリジニル]−2−プロパノールジヒドロクロリド、
イル]−2R,S−ヒドロキシ−プロポキシ}−フェニル)−アセトアミドヒド
ロクロリド、 N−(5−クロロ−2−{3−[3R,S−(4−クロロ−フェノキシ)−ピロ
リジン−1−イル]−2R,S−ヒドロキシ−プロポキシ}−フェニル)−アセ
トアミドヒドロクロリド、 N−(2−{3−[4−(3,4−ジクロロフェノキシ)−1−ピペリジニル]
−2−ヒドロキシプロポキシ}フェニル)−アセトアミド、 1−(2−アミノフェノキシ)−3−[4−(3,4−ジクロロフェノキシ)−
1−ピペリジニル]−2−プロパノールジヒドロクロリド、
【0060】
N−(2−{3−[3−(3,4−ジクロロフェノキシ)−1−ピロリジニル)
−2−ヒドロキシプロポキシ}フェニル)−アセトアミドヒドロクロリド、 2−{3−[4−(4−フルオロ−フェノキシ)−ピペリジン−1−イル]−2
−ヒドロキシ−プロポキシ}−安息香酸メチルエステル、 2−(2−{3−[4−(3,4−ジフルオロ−フェノキシ)−ピペリジン−1
−イル]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−ベンゾイルアミノ)−2−メチル−
プロピオン酸メチルエステル、 N−[2−({(1R,2S,3R)*−3−[4−(3,4−ジクロロフェノ
キシ)−1−ピペリジニル)−2−ヒドロキシシクロペンチル}オキシ)フェニ
ル]アセトアミド、
−2−ヒドロキシプロポキシ}フェニル)−アセトアミドヒドロクロリド、 2−{3−[4−(4−フルオロ−フェノキシ)−ピペリジン−1−イル]−2
−ヒドロキシ−プロポキシ}−安息香酸メチルエステル、 2−(2−{3−[4−(3,4−ジフルオロ−フェノキシ)−ピペリジン−1
−イル]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−ベンゾイルアミノ)−2−メチル−
プロピオン酸メチルエステル、 N−[2−({(1R,2S,3R)*−3−[4−(3,4−ジクロロフェノ
キシ)−1−ピペリジニル)−2−ヒドロキシシクロペンチル}オキシ)フェニ
ル]アセトアミド、
【0061】
N−[2−({(1S,2S,3R)*−3−[4−(3,4−ジクロロフェノ
キシ)−1−ピペリジニル)−2−ヒドロキシシクロペンチル}オキシ)フェニ
ル]アセトアミド、 N−[2−({(2,3−トランス)−3−[4−(3,4−ジクロロフェノキ
シ)−1−ピペリジニル]−2−ヒドロキシシクロヘキシル}オキシ)フェニル
]アセトアミド、 N−(5−クロロ−2−{3−[3−(3,4−ジクロロ−フェノキシ)−ピロ
リジン−1−イル]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−フェニル)−アセトアミ
ド、 N−(3−アセチル−2−{3−[3−(3,4−ジクロロ−フェノキシ)−ピ
ロリジン−1−イル]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−5−メチル−フェニル
)−アセトアミド、
キシ)−1−ピペリジニル)−2−ヒドロキシシクロペンチル}オキシ)フェニ
ル]アセトアミド、 N−[2−({(2,3−トランス)−3−[4−(3,4−ジクロロフェノキ
シ)−1−ピペリジニル]−2−ヒドロキシシクロヘキシル}オキシ)フェニル
]アセトアミド、 N−(5−クロロ−2−{3−[3−(3,4−ジクロロ−フェノキシ)−ピロ
リジン−1−イル]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−フェニル)−アセトアミ
ド、 N−(3−アセチル−2−{3−[3−(3,4−ジクロロ−フェノキシ)−ピ
ロリジン−1−イル]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−5−メチル−フェニル
)−アセトアミド、
【0062】
N−(2−{3−[3−(3,4−ジクロロ−フェノキシ)−ピロリジン−1−
イル]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−4−メチル−フェニル)−アセトアミ
ド、 N−(2−{3−[3−(3,4−ジクロロ−フェノキシ)−ピロリジン−1−
イル]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−5−フルオロ−フェニル)−アセトア
ミド、 1−[3−(3,4−ジクロロ−フェノキシ)−ピロリジン−1−イル]−3−
(1H−インドール−7−イルオキシ)−プロパン−2−オール、 1−(7−{3−[3−(3,4−ジクロロ−フェノキシ)−ピロリジン−1−
イル]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−インドール−1−イル)−エタノン、
N−(4−{3−[3−(3,4−ジクロロ−フェノキシ)−ピロリジン−1−
イル]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−ビフェニル−3−イル)−アセトアミ
ド、
イル]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−4−メチル−フェニル)−アセトアミ
ド、 N−(2−{3−[3−(3,4−ジクロロ−フェノキシ)−ピロリジン−1−
イル]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−5−フルオロ−フェニル)−アセトア
ミド、 1−[3−(3,4−ジクロロ−フェノキシ)−ピロリジン−1−イル]−3−
(1H−インドール−7−イルオキシ)−プロパン−2−オール、 1−(7−{3−[3−(3,4−ジクロロ−フェノキシ)−ピロリジン−1−
イル]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−インドール−1−イル)−エタノン、
N−(4−{3−[3−(3,4−ジクロロ−フェノキシ)−ピロリジン−1−
イル]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−ビフェニル−3−イル)−アセトアミ
ド、
【0063】
N−(2−{3−[3−(3,4−ジクロロ−フェノキシ)−ピロリジン−1−
イル]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−4−フルオロ−フェニル)−アセトア
ミド、 N−(2−{3−[3−(3,4−ジクロロ−フェノキシ)−ピロリジン−1−
イル]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−5−メチル−フェニル)−アセトアミ
ド、 N−(2−{3−[3−(3,4−ジクロロ−フェノキシ)−ピロリジン−1−
イル]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−フェニル)−アセトアミド、 N−(5−クロロ−2−{3−[3−(4−クロロ−フェノキシ)−ピロリジン
−1−イル]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−フェニル)−アセトアミド、 N−(3−アセチル−2−{3−[3−(4−クロロ−フェノキシ)−ピロリジ
ン−1−イル]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−5−メチル−フェニル)−ア
セトアミド、
イル]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−4−フルオロ−フェニル)−アセトア
ミド、 N−(2−{3−[3−(3,4−ジクロロ−フェノキシ)−ピロリジン−1−
イル]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−5−メチル−フェニル)−アセトアミ
ド、 N−(2−{3−[3−(3,4−ジクロロ−フェノキシ)−ピロリジン−1−
イル]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−フェニル)−アセトアミド、 N−(5−クロロ−2−{3−[3−(4−クロロ−フェノキシ)−ピロリジン
−1−イル]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−フェニル)−アセトアミド、 N−(3−アセチル−2−{3−[3−(4−クロロ−フェノキシ)−ピロリジ
ン−1−イル]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−5−メチル−フェニル)−ア
セトアミド、
【0064】
N−(2−{3−[3−(4−クロロ−フェノキシ)−ピロリジン−1−イル]
−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−4−メチル−フェニル)−アセトアミド、 N−(2−{3−[3−(4−クロロ−フェノキシ)−ピロリジン−1−イル]
−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−5−フルオロ−フェニル)−アセトアミド、
1−[3−(4−クロロ−フェノキシ)−ピロリジン−1−イル]−3−(1H
−インドール−7−イルオキシ)−プロパン−2−オール、 1−(7−{3−[3−(4−クロロ−フェノキシ)−ピロリジン−1−イル]
−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−インドール−1−イル)−エタノン、 N−(4−{3−[3−(4−クロロ−フェノキシ)−ピロリジン−1−イル]
−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−ビフェニル−3−イル)−アセトアミド、
−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−4−メチル−フェニル)−アセトアミド、 N−(2−{3−[3−(4−クロロ−フェノキシ)−ピロリジン−1−イル]
−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−5−フルオロ−フェニル)−アセトアミド、
1−[3−(4−クロロ−フェノキシ)−ピロリジン−1−イル]−3−(1H
−インドール−7−イルオキシ)−プロパン−2−オール、 1−(7−{3−[3−(4−クロロ−フェノキシ)−ピロリジン−1−イル]
−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−インドール−1−イル)−エタノン、 N−(4−{3−[3−(4−クロロ−フェノキシ)−ピロリジン−1−イル]
−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−ビフェニル−3−イル)−アセトアミド、
【0065】
N−(2−{3−[3−(4−クロロ−フェノキシ)−ピロリジン−1−イル]
−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−4−フルオロ−フェニル)−アセトアミド、
N−(2−{3−[3−(4−クロロ−フェノキシ)−ピロリジン−1−イル]
−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−5−メチル−フェニル)−アセトアミド、 N−(2−{3−[3−(4−クロロ−フェノキシ)−ピロリジン−1−イル]
−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−フェニル)−アセトアミド N−(5−クロロ−2−{3−[3−(4−フルオロ−フェノキシ)−ピロリジ
ン−1−イル]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−フェニル)−アセトアミド、
−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−4−フルオロ−フェニル)−アセトアミド、
N−(2−{3−[3−(4−クロロ−フェノキシ)−ピロリジン−1−イル]
−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−5−メチル−フェニル)−アセトアミド、 N−(2−{3−[3−(4−クロロ−フェノキシ)−ピロリジン−1−イル]
−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−フェニル)−アセトアミド N−(5−クロロ−2−{3−[3−(4−フルオロ−フェノキシ)−ピロリジ
ン−1−イル]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−フェニル)−アセトアミド、
【0066】
N−(3−アセチル−2−{3−[3−(4−フルオロ−フェノキシ)−ピロリ
ジン−1−イル]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−5−メチル−フェニル)−
アセトアミド、 N−(2−{3−[3−(4−フルオロ−フェノキシ)−ピロリジン−1−イル
]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−4−メチル−フェニル)−アセトアミド、
N−(5−フルオロ−2−{3−[3−(4−フルオロ−フェノキシ)−ピロリ
ジン−1−イル]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−フェニル)−アセトアミド
、 1−[3−(4−フルオロ−フェノキシ)−ピロリジン−1−イル]−3−(1
H−インドール−7−イルオキシ)−プロパン−2−オール、
ジン−1−イル]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−5−メチル−フェニル)−
アセトアミド、 N−(2−{3−[3−(4−フルオロ−フェノキシ)−ピロリジン−1−イル
]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−4−メチル−フェニル)−アセトアミド、
N−(5−フルオロ−2−{3−[3−(4−フルオロ−フェノキシ)−ピロリ
ジン−1−イル]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−フェニル)−アセトアミド
、 1−[3−(4−フルオロ−フェノキシ)−ピロリジン−1−イル]−3−(1
H−インドール−7−イルオキシ)−プロパン−2−オール、
【0067】
1−(7−{3−[3−(4−フルオロ−フェノキシ)−ピロリジン−1−イル
]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−インドール−1−イル)−エタノン、 N−(4−{3−[3−(4−フルオロ−フェノキシ)−ピロリジン−1−イル
]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−ビフェニル−3−イル)−アセトアミド、
N−(4−フルオロ−2−{3−[3−(4−フルオロ−フェノキシ)−ピロリ
ジン−1−イル]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−フェニル)−アセトアミド
、 N−(2−{3−[3−(4−フルオロ−フェノキシ)−ピロリジン−1−イル
]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−5−メチル−フェニル)−アセトアミド、
]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−インドール−1−イル)−エタノン、 N−(4−{3−[3−(4−フルオロ−フェノキシ)−ピロリジン−1−イル
]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−ビフェニル−3−イル)−アセトアミド、
N−(4−フルオロ−2−{3−[3−(4−フルオロ−フェノキシ)−ピロリ
ジン−1−イル]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−フェニル)−アセトアミド
、 N−(2−{3−[3−(4−フルオロ−フェノキシ)−ピロリジン−1−イル
]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−5−メチル−フェニル)−アセトアミド、
【0068】
N−(2−{3−[3−(4−フルオロ−フェノキシ)−ピロリジン−1−イル
]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−フェニル)−アセトアミド、 N−(5−クロロ−2−{3−[3−(3,4−ジフルオロ−フェノキシ)−ピ
ロリジン−1−イル]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−フェニル)−アセトア
ミド、 N−(3−アセチル−2−{3−[3−(3,4−ジフルオロ−フェノキシ)−
ピロリジン−1−イル]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−5−メチル−フェニ
ル)−アセトアミド、
]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−フェニル)−アセトアミド、 N−(5−クロロ−2−{3−[3−(3,4−ジフルオロ−フェノキシ)−ピ
ロリジン−1−イル]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−フェニル)−アセトア
ミド、 N−(3−アセチル−2−{3−[3−(3,4−ジフルオロ−フェノキシ)−
ピロリジン−1−イル]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−5−メチル−フェニ
ル)−アセトアミド、
【0069】
N−(2−{3−[3−(3,4−ジフルオロ−フェノキシ)−ピロリジン−1
−イル]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−4−メチル−フェニル)−アセトア
ミド、 N−(2−{3−[3−(3,4−ジフルオロ−フェノキシ)−ピロリジン−1
−イル]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−5−フルオロ−フェニル)−アセト
アミド、 1−[3−(3,4−ジフルオロ−フェノキシ)−ピロリジン−1−イル]−3
−(1H−インドール−7−イルオキシ)−プロパン−2−オール、 1−(7−{3−[3−(3,4−ジフルオロ−フェノキシ)−ピロリジン−1
−イル]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−インドール−1−イル)−エタノン
、
−イル]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−4−メチル−フェニル)−アセトア
ミド、 N−(2−{3−[3−(3,4−ジフルオロ−フェノキシ)−ピロリジン−1
−イル]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−5−フルオロ−フェニル)−アセト
アミド、 1−[3−(3,4−ジフルオロ−フェノキシ)−ピロリジン−1−イル]−3
−(1H−インドール−7−イルオキシ)−プロパン−2−オール、 1−(7−{3−[3−(3,4−ジフルオロ−フェノキシ)−ピロリジン−1
−イル]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−インドール−1−イル)−エタノン
、
【0070】
N−(4−{3−[3−(3,4−ジフルオロ−フェノキシ)−ピロリジン−1
−イル]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−ビフェニル−3−イル)−アセトア
ミド、 N−(2−{3−[3−(3,4−ジフルオロ−フェノキシ)−ピロリジン−1
−イル]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−4−フルオロ−フェニル)−アセト
アミド、 N−(2−{3−[3−(3,4−ジフルオロ−フェノキシ)−ピロリジン−1
−イル]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−5−メチル−フェニル)−アセトア
ミド、 N−(2−{3−[3−(3,4−ジフルオロ−フェノキシ)−ピロリジン−1
−イル]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−フェニル)−アセトアミド、
−イル]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−ビフェニル−3−イル)−アセトア
ミド、 N−(2−{3−[3−(3,4−ジフルオロ−フェノキシ)−ピロリジン−1
−イル]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−4−フルオロ−フェニル)−アセト
アミド、 N−(2−{3−[3−(3,4−ジフルオロ−フェノキシ)−ピロリジン−1
−イル]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−5−メチル−フェニル)−アセトア
ミド、 N−(2−{3−[3−(3,4−ジフルオロ−フェノキシ)−ピロリジン−1
−イル]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−フェニル)−アセトアミド、
【0071】
N−(5−クロロ−2−{3−[4−(3,4−ジクロロ−フェノキシ)−ピペ
リジン−1−イル]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−フェニル)−アセトアミ
ド、 N−(3−アセチル−2−{3−[4−(3,4−ジクロロ−フェノキシ)−ピ
ペリジン−1−イル]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−5−メチル−フェニル
)−アセトアミド、 N−(2−{3−[4−(3,4−ジクロロ−フェノキシ)−ピペリジン−1−
イル]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−4−メチル−フェニル)−アセトアミ
ド、 N−(2−{3−[4−(3,4−ジクロロ−フェノキシ)−ピペリジン−1−
イル]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−5−フルオロ−フェニル)−アセトア
ミド、
リジン−1−イル]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−フェニル)−アセトアミ
ド、 N−(3−アセチル−2−{3−[4−(3,4−ジクロロ−フェノキシ)−ピ
ペリジン−1−イル]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−5−メチル−フェニル
)−アセトアミド、 N−(2−{3−[4−(3,4−ジクロロ−フェノキシ)−ピペリジン−1−
イル]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−4−メチル−フェニル)−アセトアミ
ド、 N−(2−{3−[4−(3,4−ジクロロ−フェノキシ)−ピペリジン−1−
イル]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−5−フルオロ−フェニル)−アセトア
ミド、
【0072】
1−(7−{3−[4−(3,4−ジクロロ−フェノキシ)−ピペリジン−1−
イル]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−インドール−1−イル)−エタノン、
N−(4−{3−[4−(3,4−ジクロロ−フェノキシ)−ピペリジン−1−
イル]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−ビフェニル−3−イル)−アセトアミ
ド、 N−(2−{3−[4−(3,4−ジクロロ−フェノキシ)−ピペリジン−1−
イル]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−4−フルオロ−フェニル)−アセトア
ミド、 N−(2−{3−[4−(3,4−ジクロロ−フェノキシ)−ピペリジン−1−
イル]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−5−メチル−フェニル)−アセトアミ
ド、
イル]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−インドール−1−イル)−エタノン、
N−(4−{3−[4−(3,4−ジクロロ−フェノキシ)−ピペリジン−1−
イル]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−ビフェニル−3−イル)−アセトアミ
ド、 N−(2−{3−[4−(3,4−ジクロロ−フェノキシ)−ピペリジン−1−
イル]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−4−フルオロ−フェニル)−アセトア
ミド、 N−(2−{3−[4−(3,4−ジクロロ−フェノキシ)−ピペリジン−1−
イル]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−5−メチル−フェニル)−アセトアミ
ド、
【0073】
N−(2−{3−[4−(3,4−ジクロロ−フェノキシ)−ピペリジン−1−
イル]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−フェニル)−アセトアミド、 N−(5−クロロ−2−{3−[4−(4−クロロ−フェノキシ)−ピペリジン
−1−イル]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−フェニル)−アセトアミド、 N−(3−アセチル−2−{3−[4−(4−クロロ−フェノキシ)−ピペリジ
ン−1−イル]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−5−メチル−フェニル)−ア
セトアミド、 N−(2−{3−[4−(4−クロロ−フェノキシ)−ピペリジン−1−イル]
−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−4−メチル−フェニル)−アセトアミド、 N−(2−{3−[4−(4−クロロ−フェノキシ)−ピペリジン−1−イル]
−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−5−フルオロ−フェニル)−アセトアミド、
イル]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−フェニル)−アセトアミド、 N−(5−クロロ−2−{3−[4−(4−クロロ−フェノキシ)−ピペリジン
−1−イル]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−フェニル)−アセトアミド、 N−(3−アセチル−2−{3−[4−(4−クロロ−フェノキシ)−ピペリジ
ン−1−イル]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−5−メチル−フェニル)−ア
セトアミド、 N−(2−{3−[4−(4−クロロ−フェノキシ)−ピペリジン−1−イル]
−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−4−メチル−フェニル)−アセトアミド、 N−(2−{3−[4−(4−クロロ−フェノキシ)−ピペリジン−1−イル]
−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−5−フルオロ−フェニル)−アセトアミド、
【0074】
1−(7−{3−[4−(4−クロロ−フェノキシ)−ピペリジン−1−イル]
−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−インドール−1−イル)−エタノン、 N−(4−{3−[4−(4−クロロ−フェノキシ)−ピペリジン−1−イル]
−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−ビフェニル−3−イル)−アセトアミド、 N−(2−{3−[4−(4−クロロ−フェノキシ)−ピペリジン−1−イル]
−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−4−フルオロ−フェニル)−アセトアミド、
N−(2−{3−[4−(4−クロロ−フェノキシ)−ピペリジン−1−イル]
−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−5−メチル−フェニル)−アセトアミド、 N−(2−{3−[4−(4−クロロ−フェノキシ)−ピペリジン−1−イル]
−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−フェニル)−アセトアミド、
−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−インドール−1−イル)−エタノン、 N−(4−{3−[4−(4−クロロ−フェノキシ)−ピペリジン−1−イル]
−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−ビフェニル−3−イル)−アセトアミド、 N−(2−{3−[4−(4−クロロ−フェノキシ)−ピペリジン−1−イル]
−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−4−フルオロ−フェニル)−アセトアミド、
N−(2−{3−[4−(4−クロロ−フェノキシ)−ピペリジン−1−イル]
−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−5−メチル−フェニル)−アセトアミド、 N−(2−{3−[4−(4−クロロ−フェノキシ)−ピペリジン−1−イル]
−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−フェニル)−アセトアミド、
【0075】
N−{5−クロロ−2−[3−(8−クロロ−1,3,4,5−テトラヒドロ−
ピリド[4,3−b]インドール−2−イル)−2−ヒドロキシ−プロポキシ]
−フェニル}−アセトアミド、 N−{3−アセチル−2−[3−(8−クロロ−1,3,4,5−テトラヒドロ
−ピリド[4,3−b]インドール−2−イル)−2−ヒドロキシ−プロポキシ
]−5−メチル−フェニル}−アセトアミド、 N−{2−[3−(8−クロロ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ピリド[4,
3−b]インドール−2−イル)−2−ヒドロキシ−プロポキシ]−4−メチル
−フェニル}−アセトアミド、
ピリド[4,3−b]インドール−2−イル)−2−ヒドロキシ−プロポキシ]
−フェニル}−アセトアミド、 N−{3−アセチル−2−[3−(8−クロロ−1,3,4,5−テトラヒドロ
−ピリド[4,3−b]インドール−2−イル)−2−ヒドロキシ−プロポキシ
]−5−メチル−フェニル}−アセトアミド、 N−{2−[3−(8−クロロ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ピリド[4,
3−b]インドール−2−イル)−2−ヒドロキシ−プロポキシ]−4−メチル
−フェニル}−アセトアミド、
【0076】
N−{2−[3−(8−クロロ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ピリド[4,
3−b]インドール−2−イル)−2−ヒドロキシ−プロポキシ]−5−フルオ
ロ−フェニル}−アセトアミド、 1−(8−クロロ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ピリド[4,3−b]イン
ドール−2−イル)−3−(1H−インドール−7−イルオキシ)−プロパン−
2−オール、 1−{7−[3−(8−クロロ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ピリド[4,
3−b]インドール−2−イル)−2−ヒドロキシ−プロポキシ]−インドール
−1−イル}−エタノン、
3−b]インドール−2−イル)−2−ヒドロキシ−プロポキシ]−5−フルオ
ロ−フェニル}−アセトアミド、 1−(8−クロロ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ピリド[4,3−b]イン
ドール−2−イル)−3−(1H−インドール−7−イルオキシ)−プロパン−
2−オール、 1−{7−[3−(8−クロロ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ピリド[4,
3−b]インドール−2−イル)−2−ヒドロキシ−プロポキシ]−インドール
−1−イル}−エタノン、
【0077】
N−{4−[3−(8−クロロ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ピリド[4,
3−b]インドール−2−イル)−2−ヒドロキシ−プロポキシ]−ビフェニル
−3−イル}−アセトアミド、 N−{2−[3−(8−クロロ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ピリド[4,
3−b]インドール−2−イル)−2−ヒドロキシ−プロポキシ]−4−フルオ
ロ−フェニル}−アセトアミド、 N−{2−[3−(8−クロロ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ピリド[4,
3−b]インドール−2−イル)−2−ヒドロキシ−プロポキシ]−5−メチル
−フェニル}−アセトアミド、 N−{2−[3−(8−クロロ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ピリド[4,
3−b]インドール−2−イル)−2−ヒドロキシ−プロポキシ]−フェニル}
−アセトアミド、
3−b]インドール−2−イル)−2−ヒドロキシ−プロポキシ]−ビフェニル
−3−イル}−アセトアミド、 N−{2−[3−(8−クロロ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ピリド[4,
3−b]インドール−2−イル)−2−ヒドロキシ−プロポキシ]−4−フルオ
ロ−フェニル}−アセトアミド、 N−{2−[3−(8−クロロ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ピリド[4,
3−b]インドール−2−イル)−2−ヒドロキシ−プロポキシ]−5−メチル
−フェニル}−アセトアミド、 N−{2−[3−(8−クロロ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ピリド[4,
3−b]インドール−2−イル)−2−ヒドロキシ−プロポキシ]−フェニル}
−アセトアミド、
【0078】
N−{5−クロロ−2−[3−(8−フルオロ−1,3,4,5−テトラヒドロ
−ピリド[4,3−b]インドール−2−イル)−2−ヒドロキシ−プロポキシ
]−フェニル}−アセトアミド、 N−{3−アセチル−2−[3−(8−フルオロ−1,3,4,5−テトラヒド
ロ−ピリド[4,3−b]インドール−2−イル)−2−ヒドロキシ−プロポキ
シ]−5−メチル−フェニル}−アセトアミド、 N−{2−[3−(8−フルオロ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ピリド[4
,3−b]インドール−2−イル)−2−ヒドロキシ−プロポキシ]−4−メチ
ル−フェニル}−アセトアミド、
−ピリド[4,3−b]インドール−2−イル)−2−ヒドロキシ−プロポキシ
]−フェニル}−アセトアミド、 N−{3−アセチル−2−[3−(8−フルオロ−1,3,4,5−テトラヒド
ロ−ピリド[4,3−b]インドール−2−イル)−2−ヒドロキシ−プロポキ
シ]−5−メチル−フェニル}−アセトアミド、 N−{2−[3−(8−フルオロ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ピリド[4
,3−b]インドール−2−イル)−2−ヒドロキシ−プロポキシ]−4−メチ
ル−フェニル}−アセトアミド、
【0079】
N−{5−フルオロ−2−[3−(8−フルオロ−1,3,4,5−テトラヒド
ロ−ピリド[4,3−b]インドール−2−イル)−2−ヒドロキシ−プロポキ
シ]−フェニル}−アセトアミド、 1−(8−フルオロ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ピリド[4,3−b]イ
ンドール−2−イル)−3−(1H−インドール−7−イルオキシ)−プロパン
−2−オール、 1−{7−[3−(8−フルオロ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ピリド[4
,3−b]インドール−2−イル)−2−ヒドロキシ−プロポキシ]−インドー
ル−1−イル}−エタノン、
ロ−ピリド[4,3−b]インドール−2−イル)−2−ヒドロキシ−プロポキ
シ]−フェニル}−アセトアミド、 1−(8−フルオロ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ピリド[4,3−b]イ
ンドール−2−イル)−3−(1H−インドール−7−イルオキシ)−プロパン
−2−オール、 1−{7−[3−(8−フルオロ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ピリド[4
,3−b]インドール−2−イル)−2−ヒドロキシ−プロポキシ]−インドー
ル−1−イル}−エタノン、
【0080】
N−{4−[3−(8−フルオロ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ピリド[4
,3−b]インドール−2−イル)−2−ヒドロキシ−プロポキシ]−ビフェニ
ル−3−イル}−アセトアミド、 N−{4−フルオロ−2−[3−(8−フルオロ−1,3,4,5−テトラヒド
ロ−ピリド[4,3−b]インドール−2−イル)−2−ヒドロキシ−プロポキ
シ]−フェニル}−アセトアミド、 N−{2−[3−(8−フルオロ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ピリド[4
,3−b]インドール−2−イル)−2−ヒドロキシ−プロポキシ]−5−メチ
ル−フェニル}−アセトアミド、 N−{2−[3−(8−フルオロ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ピリド[4
,3−b]インドール−2−イル)−2−ヒドロキシ−プロポキシ]−フェニル
}−アセトアミド、
,3−b]インドール−2−イル)−2−ヒドロキシ−プロポキシ]−ビフェニ
ル−3−イル}−アセトアミド、 N−{4−フルオロ−2−[3−(8−フルオロ−1,3,4,5−テトラヒド
ロ−ピリド[4,3−b]インドール−2−イル)−2−ヒドロキシ−プロポキ
シ]−フェニル}−アセトアミド、 N−{2−[3−(8−フルオロ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ピリド[4
,3−b]インドール−2−イル)−2−ヒドロキシ−プロポキシ]−5−メチ
ル−フェニル}−アセトアミド、 N−{2−[3−(8−フルオロ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ピリド[4
,3−b]インドール−2−イル)−2−ヒドロキシ−プロポキシ]−フェニル
}−アセトアミド、
【0081】
N−(2−{3−[4−(3,4−ジクロロ−フェノキシ)−ピペリジン−1−
イル]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−フェニル)−アセトアミド、 3−(2−{3−[4−(3,4−ジクロロ−フェノキシ)−ピペリジン−1−
イル]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−フェニル)−プロピオン酸メチルエス
テル、 1−[4−(3,4−ジクロロ−フェノキシ)−ピペリジン−1−イル]−3−
(2,6−ジメトキシ−フェノキシ)−プロパン−2−オール、 1−[4−(3,4−ジクロロ−フェノキシ)−ピペリジン−1−イル]−3−
(2−メトキシ−フェノキシ)−プロパン−2−オール、 2−{3−[4−(3,4−ジクロロ−フェノキシ)−ピペリジン−1−イル]
−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−N,N−ジメチル−ベンズアミド、 1−(2−{3−[4−(3,4−ジクロロ−フェノキシ)−ピペリジン−1−
イル]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−フェニル)−プロパン−1−オン、 1−(2−{3−[4−(3,4−ジクロロ−フェノキシ)−ピペリジン−1−
イル]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−フェニル)−エタノン、
イル]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−フェニル)−アセトアミド、 3−(2−{3−[4−(3,4−ジクロロ−フェノキシ)−ピペリジン−1−
イル]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−フェニル)−プロピオン酸メチルエス
テル、 1−[4−(3,4−ジクロロ−フェノキシ)−ピペリジン−1−イル]−3−
(2,6−ジメトキシ−フェノキシ)−プロパン−2−オール、 1−[4−(3,4−ジクロロ−フェノキシ)−ピペリジン−1−イル]−3−
(2−メトキシ−フェノキシ)−プロパン−2−オール、 2−{3−[4−(3,4−ジクロロ−フェノキシ)−ピペリジン−1−イル]
−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−N,N−ジメチル−ベンズアミド、 1−(2−{3−[4−(3,4−ジクロロ−フェノキシ)−ピペリジン−1−
イル]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−フェニル)−プロパン−1−オン、 1−(2−{3−[4−(3,4−ジクロロ−フェノキシ)−ピペリジン−1−
イル]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−フェニル)−エタノン、
【0082】
3−(2−{3−[3−(4−フルオロ−フェノキシ)−ピロリジン−1−イル
]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−フェニル)−プロピオン酸メチルエステル
, 1−(2,6−ジメトキシ−フェノキシ)−3−[3−(4−フルオロ−フェノ
キシ)−ピロリジン−1−イル]−プロパン−2−オール、 1−[3−(4−フルオロ−フェノキシ)−ピロリジン−1−イル]−3−(2
−メトキシ−フェノキシ)−プロパン−2−オール、 (2−{3−[3−(4−フルオロ−フェノキシ)−ピロリジン−1−イル]−
2−ヒドロキシ−プロポキシ}−ベンゾイルアミノ)−酢酸メチルエステル、 (2−{3−[3−(4−クロロ−フェノキシメチル)−ピペリジン−1−イル
]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−ベンゾイルアミノ)−酢酸メチルエステル
、
]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−フェニル)−プロピオン酸メチルエステル
, 1−(2,6−ジメトキシ−フェノキシ)−3−[3−(4−フルオロ−フェノ
キシ)−ピロリジン−1−イル]−プロパン−2−オール、 1−[3−(4−フルオロ−フェノキシ)−ピロリジン−1−イル]−3−(2
−メトキシ−フェノキシ)−プロパン−2−オール、 (2−{3−[3−(4−フルオロ−フェノキシ)−ピロリジン−1−イル]−
2−ヒドロキシ−プロポキシ}−ベンゾイルアミノ)−酢酸メチルエステル、 (2−{3−[3−(4−クロロ−フェノキシメチル)−ピペリジン−1−イル
]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−ベンゾイルアミノ)−酢酸メチルエステル
、
【0083】
2−(2−{3−[3−(4−フルオロ−フェノキシ)−ピロリジン−1−イル
]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−ベンゾイルアミノ)−2−メチル−プロピ
オン酸メチルエステル、 2−{3−[3−(4−フルオロ−フェノキシ)−ピロリジン−1−イル]−2
−ヒドロキシ−プロポキシ}−N,N−ジメチル−ベンズアミド、 1−(2−{3−[3−(4−フルオロ−フェノキシ)−ピロリジン−1−イル
]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−6−メトキシ−フェニル)−エタノン、 1−(2−{3−[3−(4−フルオロ−フェノキシ)−ピロリジン−1−イル
]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−フェニル)−プロパン−1−オン、 1−(2−{3−[3−(4−フルオロ−フェノキシ)−ピロリジン−1−イル
]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−フェニル)−エタノン、 N−[2−(3−{[1−(3,4−ジクロロベンジル)−4−ピペリジニル]
アミノ}−2−ヒドロキシプロポキシ)−4−メチルフェニル]アセトアミド、
]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−ベンゾイルアミノ)−2−メチル−プロピ
オン酸メチルエステル、 2−{3−[3−(4−フルオロ−フェノキシ)−ピロリジン−1−イル]−2
−ヒドロキシ−プロポキシ}−N,N−ジメチル−ベンズアミド、 1−(2−{3−[3−(4−フルオロ−フェノキシ)−ピロリジン−1−イル
]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−6−メトキシ−フェニル)−エタノン、 1−(2−{3−[3−(4−フルオロ−フェノキシ)−ピロリジン−1−イル
]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−フェニル)−プロパン−1−オン、 1−(2−{3−[3−(4−フルオロ−フェノキシ)−ピロリジン−1−イル
]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−フェニル)−エタノン、 N−[2−(3−{[1−(3,4−ジクロロベンジル)−4−ピペリジニル]
アミノ}−2−ヒドロキシプロポキシ)−4−メチルフェニル]アセトアミド、
【0084】
3−(2−{3−[3−(3,4−ジフルオロ−フェノキシ)−ピロリジン−1
−イル]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−フェニル)−プロピオン酸メチルエ
ステル、 1−[3−(3,4−ジフルオロ−フェノキシ)−ピロリジン−1−イル]−3
−(2−メトキシ−フェノキシ)−プロパン−2−オール、 (2−{3−[3−(3,4−ジフルオロ−フェノキシ)−ピロリジン−1−イ
ル]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−ベンゾイルアミノ)−酢酸メチルエステ
ル、 2−{3−[3−(3,4−ジフルオロ−フェノキシ)−ピロリジン−1−イル
]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−N,N−ジメチル−ベンズアミド、 1−(2−{3−[3−(3,4−ジフルオロ−フェノキシ)−ピロリジン−1
−イル]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−6−メトキシ−フェニル)−エタノ
ン、
−イル]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−フェニル)−プロピオン酸メチルエ
ステル、 1−[3−(3,4−ジフルオロ−フェノキシ)−ピロリジン−1−イル]−3
−(2−メトキシ−フェノキシ)−プロパン−2−オール、 (2−{3−[3−(3,4−ジフルオロ−フェノキシ)−ピロリジン−1−イ
ル]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−ベンゾイルアミノ)−酢酸メチルエステ
ル、 2−{3−[3−(3,4−ジフルオロ−フェノキシ)−ピロリジン−1−イル
]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−N,N−ジメチル−ベンズアミド、 1−(2−{3−[3−(3,4−ジフルオロ−フェノキシ)−ピロリジン−1
−イル]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−6−メトキシ−フェニル)−エタノ
ン、
【0085】
1−(2−{3−[3−(3,4−ジフルオロ−フェノキシ)−ピロリジン−1
−イル]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−フェニル)−プロパン−1−オン、
1−(2−{3−[3−(3,4−ジフルオロ−フェノキシ)−ピロリジン−1
−イル]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−フェニル)−エタノン、 N−(2−{3−[4−(3,4−ジクロロアニリノ)−1−ピペリジニル]−
2−ヒドロキシプロポキシ}フェニル)アセトアミド、 3−(2−{3−[3−(4−クロロ−フェノキシ)−ピロリジン−1−イル]
−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−フェニル)−プロピオン酸メチルエステル、
1−[3−(4−クロロ−フェノキシ)−ピロリジン−1−イル]−3−(2,
6−ジメトキシ−フェノキシ)−プロパン−2−オール、 1−[3−(4−クロロ−フェノキシ)−ピロリジン−1−イル]−3−(2−
メトキシ−フェノキシ)−プロパン−2−オール、
−イル]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−フェニル)−プロパン−1−オン、
1−(2−{3−[3−(3,4−ジフルオロ−フェノキシ)−ピロリジン−1
−イル]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−フェニル)−エタノン、 N−(2−{3−[4−(3,4−ジクロロアニリノ)−1−ピペリジニル]−
2−ヒドロキシプロポキシ}フェニル)アセトアミド、 3−(2−{3−[3−(4−クロロ−フェノキシ)−ピロリジン−1−イル]
−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−フェニル)−プロピオン酸メチルエステル、
1−[3−(4−クロロ−フェノキシ)−ピロリジン−1−イル]−3−(2,
6−ジメトキシ−フェノキシ)−プロパン−2−オール、 1−[3−(4−クロロ−フェノキシ)−ピロリジン−1−イル]−3−(2−
メトキシ−フェノキシ)−プロパン−2−オール、
【0086】
(2−{3−[3−(4−クロロ−フェノキシ)−ピロリジン−1−イル]−2
−ヒドロキシ−プロポキシ}−ベンゾイルアミノ)−酢酸、メチルエステル、 2−(2−{3−[3−(4−クロロ−フェノキシ)−ピロリジン−1−イル]
−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−ベンゾイルアミノ)−2−メチル−プロピオ
ン酸メチルエステル、 2−{3−[3−(4−クロロ−フェノキシ)−ピロリジン−1−イル]−2−
ヒドロキシ−プロポキシ}−N,N−ジメチル−ベンズアミド、 1−(2−{3−[3−(4−クロロ−フェノキシ)−ピロリジン−1−イル]
−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−6−メトキシ−フェニル)−エタノン、 1−(2−{3−[3−(4−クロロ−フェノキシ)−ピロリジン−1−イル]
−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−フェニル)−プロパン−1−オン、 1−(2−{3−[3−(4−クロロ−フェノキシ)−ピロリジン−1−イル]
−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−フェニル)−エタノン、
−ヒドロキシ−プロポキシ}−ベンゾイルアミノ)−酢酸、メチルエステル、 2−(2−{3−[3−(4−クロロ−フェノキシ)−ピロリジン−1−イル]
−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−ベンゾイルアミノ)−2−メチル−プロピオ
ン酸メチルエステル、 2−{3−[3−(4−クロロ−フェノキシ)−ピロリジン−1−イル]−2−
ヒドロキシ−プロポキシ}−N,N−ジメチル−ベンズアミド、 1−(2−{3−[3−(4−クロロ−フェノキシ)−ピロリジン−1−イル]
−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−6−メトキシ−フェニル)−エタノン、 1−(2−{3−[3−(4−クロロ−フェノキシ)−ピロリジン−1−イル]
−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−フェニル)−プロパン−1−オン、 1−(2−{3−[3−(4−クロロ−フェノキシ)−ピロリジン−1−イル]
−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−フェニル)−エタノン、
【0087】
N−(2−{3−[3−(4−シアノ−フェノキシ)−ピロリジン−1−イル]
−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−フェニル)−アセトアミド、 3−(2−{3−[3−(4−シアノ−フェノキシ)−ピロリジン−1−イル]
−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−フェニル)−プロピオン酸メチルエステル、
(2−{3−[3−(4−シアノ−フェノキシ)−ピロリジン−1−イル]−2
−ヒドロキシ−プロポキシ}−ベンゾイルアミノ)−酢酸メチルエステル、 2−{3−[3−(4−シアノ−フェノキシ)−ピロリジン−1−イル]−2−
ヒドロキシ−プロポキシ}−N,N−ジメチル−ベンズアミド、 4−{1−[2−ヒドロキシ−3−(2−プロピオニル−フェノキシ)−プロピ
ル]−ピロリジン−3−イルオキシ}−ベンゾニトリル、 N−(2−{2−ヒドロキシ−3−[3−(4−メトキシ−フェノキシ)−ピロ
リジン−1−イル]−プロポキシ}−フェニル)−アセトアミド、
−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−フェニル)−アセトアミド、 3−(2−{3−[3−(4−シアノ−フェノキシ)−ピロリジン−1−イル]
−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−フェニル)−プロピオン酸メチルエステル、
(2−{3−[3−(4−シアノ−フェノキシ)−ピロリジン−1−イル]−2
−ヒドロキシ−プロポキシ}−ベンゾイルアミノ)−酢酸メチルエステル、 2−{3−[3−(4−シアノ−フェノキシ)−ピロリジン−1−イル]−2−
ヒドロキシ−プロポキシ}−N,N−ジメチル−ベンズアミド、 4−{1−[2−ヒドロキシ−3−(2−プロピオニル−フェノキシ)−プロピ
ル]−ピロリジン−3−イルオキシ}−ベンゾニトリル、 N−(2−{2−ヒドロキシ−3−[3−(4−メトキシ−フェノキシ)−ピロ
リジン−1−イル]−プロポキシ}−フェニル)−アセトアミド、
【0088】
N−(4−クロロ−2−{3−[4−(3,4−ジクロロアニリノ)−1−ピペ
リジニル]−2−ヒドロキシプロポキシ}フェニル)アセトアミド、 3−(2−{3−[3−(3,4−ジクロロ−フェノキシ)−ピロリジン−1−
イル]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−フェニル)−プロピオン酸メチルエス
テル、 1−[3−(3,4−ジクロロ−フェノキシ)−ピロリジン−1−イル]−3−
(2−メトキシ−フェノキシ)−プロパン−2−オール、 (2−{3−[3−(3,4−ジクロロ−フェノキシ)−ピロリジン−1−イル
]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−ベンゾイルアミノ)−酢酸メチルエステル
、 2−(2−{3−[3−(3,4−ジクロロ−フェノキシ)−ピロリジン−1−
イル]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−ベンゾイルアミノ)−2−メチル−プ
ロピオン酸メチルエステル、 2−{3−[3−(3,4−ジクロロ−フェノキシ)−ピロリジン−1−イル]
−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−N,N−ジメチル−ベンズアミド、
リジニル]−2−ヒドロキシプロポキシ}フェニル)アセトアミド、 3−(2−{3−[3−(3,4−ジクロロ−フェノキシ)−ピロリジン−1−
イル]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−フェニル)−プロピオン酸メチルエス
テル、 1−[3−(3,4−ジクロロ−フェノキシ)−ピロリジン−1−イル]−3−
(2−メトキシ−フェノキシ)−プロパン−2−オール、 (2−{3−[3−(3,4−ジクロロ−フェノキシ)−ピロリジン−1−イル
]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−ベンゾイルアミノ)−酢酸メチルエステル
、 2−(2−{3−[3−(3,4−ジクロロ−フェノキシ)−ピロリジン−1−
イル]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−ベンゾイルアミノ)−2−メチル−プ
ロピオン酸メチルエステル、 2−{3−[3−(3,4−ジクロロ−フェノキシ)−ピロリジン−1−イル]
−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−N,N−ジメチル−ベンズアミド、
【0089】
1−(2−{3−[3−(3,4−ジクロロ−フェノキシ)−ピロリジン−1−
イル]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−6−メトキシ−フェニル)−エタノン
、 1−(2−{3−[3−(3,4−ジクロロ−フェノキシ)−ピロリジン−1−
イル]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−フェニル)−プロパン−1−オン、 1−(2−{3−[3−(3,4−ジクロロ−フェノキシ)−ピロリジン−1−
イル]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−フェニル)−エタノン、 N−(2−{3−[4−(3,4−ジフルオロ−フェノキシ)−ピペリジン−1
−イル]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−フェニル)−アセトアミド、 3−(2−{3−[4−(3,4−ジフルオロ−フェノキシ)−ピペリジン−1
−イル]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−フェニル)−プロピオン酸メチルエ
ステル、
イル]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−6−メトキシ−フェニル)−エタノン
、 1−(2−{3−[3−(3,4−ジクロロ−フェノキシ)−ピロリジン−1−
イル]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−フェニル)−プロパン−1−オン、 1−(2−{3−[3−(3,4−ジクロロ−フェノキシ)−ピロリジン−1−
イル]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−フェニル)−エタノン、 N−(2−{3−[4−(3,4−ジフルオロ−フェノキシ)−ピペリジン−1
−イル]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−フェニル)−アセトアミド、 3−(2−{3−[4−(3,4−ジフルオロ−フェノキシ)−ピペリジン−1
−イル]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−フェニル)−プロピオン酸メチルエ
ステル、
【0090】
2−{3−[4−(3,4−ジフルオロ−フェノキシ)−ピペリジン−1−イル
]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−N,N−ジメチル−ベンズアミド、 1−(2−{3−[4−(3,4−ジフルオロ−フェノキシ)−ピペリジン−1
−イル]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−フェニル)−プロパン−1−オン、
(2−{3−[4−(3,4−ジフルオロ−フェノキシ)−ピペリジン−1−イ
ル]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−ベンゾイルアミノ)−酢酸メチルエステ
ル、 N−(2−{3−[3−(3,4−ジフルオロ−フェノキシメチル)−ピペリジ
ン−1−イル]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−フェニル)−アセトアミド、
N−(2−{3−[4−(4−フルオロ−フェノキシ)−ピペリジン−1−イル
]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−フェニル)−アセトアミド,
]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−N,N−ジメチル−ベンズアミド、 1−(2−{3−[4−(3,4−ジフルオロ−フェノキシ)−ピペリジン−1
−イル]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−フェニル)−プロパン−1−オン、
(2−{3−[4−(3,4−ジフルオロ−フェノキシ)−ピペリジン−1−イ
ル]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−ベンゾイルアミノ)−酢酸メチルエステ
ル、 N−(2−{3−[3−(3,4−ジフルオロ−フェノキシメチル)−ピペリジ
ン−1−イル]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−フェニル)−アセトアミド、
N−(2−{3−[4−(4−フルオロ−フェノキシ)−ピペリジン−1−イル
]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−フェニル)−アセトアミド,
【0091】
3−(2−{3−[4−(4−フルオロ−フェノキシ)−ピペリジン−1−イル
]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−フェニル)−プロピオン酸メチルエステル
、 1−(2,6−ジメトキシ−フェノキシ)−3−[4−(4−フルオロ−フェノ
キシ)−ピペリジン−1−イル]−プロパン−2−オール、 1−[4−(4−フルオロ−フェノキシ)−ピペリジン−1−イル]−3−(2
−メトキシ−フェノキシ)−プロパン−2−オール、 1−(2−{3−[4−(4−フルオロ−フェノキシ)−ピペリジン−1−イル
]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−フェニル)−エタノン、
]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−フェニル)−プロピオン酸メチルエステル
、 1−(2,6−ジメトキシ−フェノキシ)−3−[4−(4−フルオロ−フェノ
キシ)−ピペリジン−1−イル]−プロパン−2−オール、 1−[4−(4−フルオロ−フェノキシ)−ピペリジン−1−イル]−3−(2
−メトキシ−フェノキシ)−プロパン−2−オール、 1−(2−{3−[4−(4−フルオロ−フェノキシ)−ピペリジン−1−イル
]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−フェニル)−エタノン、
【0092】
2−{3−[4−(4−フルオロ−フェノキシ)−ピペリジン−1−イル]−2
−ヒドロキシ−プロポキシ}−N,N−ジメチル−ベンズアミド、 1−(2−{3−[4−(4−フルオロ−フェノキシ)−ピペリジン−1−イル
]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−フェニル)−プロパン−1−オン、 (2−{3−[4−(4−フルオロ−フェノキシ)−ピペリジン−1−イル]−
2−ヒドロキシ−プロポキシ}−ベンゾイルアミノ)−酢酸メチルエステル、 N−(2−{3−[3−(4−フルオロ−フェノキシメチル)−ピペリジン−1
−イル]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−フェニル)−アセトアミド、 3−(2−{3−[3−(4−フルオロ−フェノキシメチル)−ピペリジン−1
−イル]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−フェニル)−プロピオン酸メチルエ
ステル、
−ヒドロキシ−プロポキシ}−N,N−ジメチル−ベンズアミド、 1−(2−{3−[4−(4−フルオロ−フェノキシ)−ピペリジン−1−イル
]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−フェニル)−プロパン−1−オン、 (2−{3−[4−(4−フルオロ−フェノキシ)−ピペリジン−1−イル]−
2−ヒドロキシ−プロポキシ}−ベンゾイルアミノ)−酢酸メチルエステル、 N−(2−{3−[3−(4−フルオロ−フェノキシメチル)−ピペリジン−1
−イル]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−フェニル)−アセトアミド、 3−(2−{3−[3−(4−フルオロ−フェノキシメチル)−ピペリジン−1
−イル]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−フェニル)−プロピオン酸メチルエ
ステル、
【0093】
1−[3−(4−フルオロ−フェノキシメチル)−ピペリジン−1−イル]−3
−(2−メトキシ−フェノキシ)−プロパン−2−オール、 1−(2−{3−[3−(4−フルオロ−フェノキシメチル)−ピペリジン−1
−イル]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−フェニル)−エタノン、 2−(2−{3−[3−(4−フルオロ−フェノキシメチル)−ピペリジン−1
−イル]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−ベンゾイルアミノ)−2−メチル−
プロピオン酸メチルエステル、 2−{3−[3−(4−フルオロ−フェノキシメチル)−ピペリジン−1−イル
]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−N,N−ジメチル−ベンズアミド、 1−(2−{3−[3−(4−フルオロ−フェノキシメチル)−ピペリジン−1
−イル]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−6−メトキシ−フェニル)−エタノ
ン、 N−(2−{3−[4−(4−アセチルアミノ−フェノキシ)−ピペリジン−1
−イル]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−フェニル)−アセトアミド、
−(2−メトキシ−フェノキシ)−プロパン−2−オール、 1−(2−{3−[3−(4−フルオロ−フェノキシメチル)−ピペリジン−1
−イル]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−フェニル)−エタノン、 2−(2−{3−[3−(4−フルオロ−フェノキシメチル)−ピペリジン−1
−イル]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−ベンゾイルアミノ)−2−メチル−
プロピオン酸メチルエステル、 2−{3−[3−(4−フルオロ−フェノキシメチル)−ピペリジン−1−イル
]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−N,N−ジメチル−ベンズアミド、 1−(2−{3−[3−(4−フルオロ−フェノキシメチル)−ピペリジン−1
−イル]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−6−メトキシ−フェニル)−エタノ
ン、 N−(2−{3−[4−(4−アセチルアミノ−フェノキシ)−ピペリジン−1
−イル]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−フェニル)−アセトアミド、
【0094】
N−(4−{1−[3−(2−アセチル−フェノキシ)−2−ヒドロキシ−プロ
ピル]−ピペリジン−4−イルオキシ}−フェニル)−アセトアミド、 N−(4−シアノ−2−{3−[4−(3,4−ジクロロアニリノ)−1−ピペ
リジニル]−2−ヒドロキシプロポキシ}フェニル)アセトアミド、 3−(2−{3−[4−(4−クロロ−フェノキシ)−ピペリジン−1−イル]
−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−フェニル)−プロピオン酸メチルエステル、
1−[4−(4−クロロ−フェノキシ)−ピペリジン−1−イル]−3−(2−
メトキシ−フェノキシ)−プロパン−2−オール、 1−(2−{3−[4−(4−クロロ−フェノキシ)−ピペリジン−1−イル]
−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−フェニル)−エタノン、 2−(2−{3−[4−(4−クロロ−フェノキシ)−ピペリジン−1−イル]
−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−ベンゾイルアミノ)−2−メチル−プロピオ
ン酸メチルエステル、
ピル]−ピペリジン−4−イルオキシ}−フェニル)−アセトアミド、 N−(4−シアノ−2−{3−[4−(3,4−ジクロロアニリノ)−1−ピペ
リジニル]−2−ヒドロキシプロポキシ}フェニル)アセトアミド、 3−(2−{3−[4−(4−クロロ−フェノキシ)−ピペリジン−1−イル]
−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−フェニル)−プロピオン酸メチルエステル、
1−[4−(4−クロロ−フェノキシ)−ピペリジン−1−イル]−3−(2−
メトキシ−フェノキシ)−プロパン−2−オール、 1−(2−{3−[4−(4−クロロ−フェノキシ)−ピペリジン−1−イル]
−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−フェニル)−エタノン、 2−(2−{3−[4−(4−クロロ−フェノキシ)−ピペリジン−1−イル]
−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−ベンゾイルアミノ)−2−メチル−プロピオ
ン酸メチルエステル、
【0095】
2−{3−[4−(4−クロロ−フェノキシ)−ピペリジン−1−イル]−2−
ヒドロキシ−プロポキシ}−N,N−ジメチル−ベンズアミド、 1−(2−{3−[4−(4−クロロ−フェノキシ)−ピペリジン−1−イル]
−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−6−メトキシ−フェニル)−エタノン、 1−(2−{3−[4−(4−クロロ−フェノキシ)−ピペリジン−1−イル]
−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−フェニル)−プロパン−1−オン、 (2−{3−[4−(4−クロロ−フェノキシ)−ピペリジン−1−イル]−2
−ヒドロキシ−プロポキシ}−ベンゾイルアミノ)−酢酸メチルエステル、 N−(2−{3−[3−(4−クロロ−フェノキシメチル)−ピペリジン−1−
イル]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−フェニル)−アセトアミド、 3−(2−{3−[3−(4−クロロ−フェノキシメチル)−ピペリジン−1−
イル]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−フェニル)−プロピオン酸メチルエス
テル、
ヒドロキシ−プロポキシ}−N,N−ジメチル−ベンズアミド、 1−(2−{3−[4−(4−クロロ−フェノキシ)−ピペリジン−1−イル]
−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−6−メトキシ−フェニル)−エタノン、 1−(2−{3−[4−(4−クロロ−フェノキシ)−ピペリジン−1−イル]
−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−フェニル)−プロパン−1−オン、 (2−{3−[4−(4−クロロ−フェノキシ)−ピペリジン−1−イル]−2
−ヒドロキシ−プロポキシ}−ベンゾイルアミノ)−酢酸メチルエステル、 N−(2−{3−[3−(4−クロロ−フェノキシメチル)−ピペリジン−1−
イル]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−フェニル)−アセトアミド、 3−(2−{3−[3−(4−クロロ−フェノキシメチル)−ピペリジン−1−
イル]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−フェニル)−プロピオン酸メチルエス
テル、
【0096】
1−(2−{3−[3−(4−クロロ−フェノキシメチル)−ピペリジン−1−
イル]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−フェニル)−エタノン、 2−{3−[3−(4−クロロ−フェノキシメチル)−ピペリジン−1−イル]
−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−N,N−ジメチル−ベンズアミド、 1−(2−{3−[3−(4−クロロ−フェノキシメチル)−ピペリジン−1−
イル]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−フェニル)−プロパン−1−オン、 N−[2−({(1R,2R)−2−[4−(3,4−ジクロロフェノキシ)−
1−ピペリジニル]−1−ヒドロキシシクロペンチル}メトキシ)フェニル]ア
セトアミド、 メチル(2S,4R)−1−{3−[2−(アセチルアミノ)フェノキシ]−2
−ヒドロキシプロピル}−4−[(4−クロロベンジル)オキシ]−2−ピロリ
ジンカルボキシレートヒドロクロロリド、
イル]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−フェニル)−エタノン、 2−{3−[3−(4−クロロ−フェノキシメチル)−ピペリジン−1−イル]
−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−N,N−ジメチル−ベンズアミド、 1−(2−{3−[3−(4−クロロ−フェノキシメチル)−ピペリジン−1−
イル]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−フェニル)−プロパン−1−オン、 N−[2−({(1R,2R)−2−[4−(3,4−ジクロロフェノキシ)−
1−ピペリジニル]−1−ヒドロキシシクロペンチル}メトキシ)フェニル]ア
セトアミド、 メチル(2S,4R)−1−{3−[2−(アセチルアミノ)フェノキシ]−2
−ヒドロキシプロピル}−4−[(4−クロロベンジル)オキシ]−2−ピロリ
ジンカルボキシレートヒドロクロロリド、
【0097】
N−(2−{3−[4−(3,4−ジクロロアニリノ)−1−ピペリジニル]−
2−ヒドロキシプロポキシ}−4−メチルフェニル)アセトアミド、 N−(2−{3−[4−(4−クロロアニリノ)−1−ピペリジニル]−2−ヒ
ドロキシプロポキシ}フェニル)アセトアミド、 N−(4−クロロ−2−{3−[4−(4−クロロアニリノ)−1−ピペリジニ
ル]−2−ヒドロキシプロポキシ}フェニル)アセトアミド、 N−(2−{3−[4−(4−クロロアニリノ)−1−ピペリジニル]−2−ヒ
ドロキシプロポキシ}−4−シアノフェニル)アセトアミド、 N−(2−{3−[4−(4−クロロアニリノ)−1−ピペリジニル]−2−ヒ
ドロキシプロポキシ}−4−メチルフェニル)アセトアミド、 N−(5−クロロ−2−{3−[4−(4−フルオロアニリノ)−1−ピペリジ
ニル]−2−ヒドロキシプロポキシ}フェニル)アセトアミド、 N−(5−クロロ−2−{3−[4−(3,4−ジフルオロアニリノ)−1−ピ
ペリジニル]−2−ヒドロキシプロポキシ}フェニル)アセトアミド、
2−ヒドロキシプロポキシ}−4−メチルフェニル)アセトアミド、 N−(2−{3−[4−(4−クロロアニリノ)−1−ピペリジニル]−2−ヒ
ドロキシプロポキシ}フェニル)アセトアミド、 N−(4−クロロ−2−{3−[4−(4−クロロアニリノ)−1−ピペリジニ
ル]−2−ヒドロキシプロポキシ}フェニル)アセトアミド、 N−(2−{3−[4−(4−クロロアニリノ)−1−ピペリジニル]−2−ヒ
ドロキシプロポキシ}−4−シアノフェニル)アセトアミド、 N−(2−{3−[4−(4−クロロアニリノ)−1−ピペリジニル]−2−ヒ
ドロキシプロポキシ}−4−メチルフェニル)アセトアミド、 N−(5−クロロ−2−{3−[4−(4−フルオロアニリノ)−1−ピペリジ
ニル]−2−ヒドロキシプロポキシ}フェニル)アセトアミド、 N−(5−クロロ−2−{3−[4−(3,4−ジフルオロアニリノ)−1−ピ
ペリジニル]−2−ヒドロキシプロポキシ}フェニル)アセトアミド、
【0098】
N−(5−シアノ−2−{3−[4−(4−フルオロアニリノ)−1−ピペリジ
ニル]−2−ヒドロキシプロポキシ}フェニル)アセトアミド、 N−(5−シアノ−2−{3−[4−(3,4−ジフルオロアニリノ)−1−ピ
ペリジニル]−2−ヒドロキシプロポキシ}フェニル)アセトアミド、 N−(2−{3−[4−(4−フルオロアニリノ)−1−ピペリジニル]−2−
ヒドロキシプロポキシ}−4−メチルフェニル)アセトアミド、 N−(2−{3−[4−(3,4−ジフルオロアニリノ)−1−ピペリジニル]
−2−ヒドロキシプロポキシ}−4−メチルフェニル)アセトアミド、 N−(2−{3−[3(S)−(4−クロロ−フェノキシ)−ピロリジン−1−
イル]−2−(R)−ヒドロキシ−プロポキシ−フェニル)アセトアミド、 N−(2−{3−[3S−(4−クロロ−フェノキシ)−ピロリジン−1−イル
]−2S−ヒドロキシ−プロポキシ}−フェニル)−アセトアミド ヒドロクロ
リド、
ニル]−2−ヒドロキシプロポキシ}フェニル)アセトアミド、 N−(5−シアノ−2−{3−[4−(3,4−ジフルオロアニリノ)−1−ピ
ペリジニル]−2−ヒドロキシプロポキシ}フェニル)アセトアミド、 N−(2−{3−[4−(4−フルオロアニリノ)−1−ピペリジニル]−2−
ヒドロキシプロポキシ}−4−メチルフェニル)アセトアミド、 N−(2−{3−[4−(3,4−ジフルオロアニリノ)−1−ピペリジニル]
−2−ヒドロキシプロポキシ}−4−メチルフェニル)アセトアミド、 N−(2−{3−[3(S)−(4−クロロ−フェノキシ)−ピロリジン−1−
イル]−2−(R)−ヒドロキシ−プロポキシ−フェニル)アセトアミド、 N−(2−{3−[3S−(4−クロロ−フェノキシ)−ピロリジン−1−イル
]−2S−ヒドロキシ−プロポキシ}−フェニル)−アセトアミド ヒドロクロ
リド、
【0099】
N−(2−{3−[3(R)−(4−クロロ−フェノキシ)−ピロリジン−1−
イル]−2−(S)−ヒドロキシ−プロポキシ−フェニル)アセトアミド、 N−[5−クロロ−2−({(2S)−3−[(3S)−3−(4−クロロ−フ
ェノキシ)ピロリジニル]−2−ヒドロキシプロピル}オキシ)フェニル]アセ
トアミド、 N−[5−クロロ−2−({(2R)−3−[(3R)−3−(4−クロロ−フ
ェノキシ)ピロリジニル]−2−ヒドロキシプロピル}オキシ)フェニル]アセ
トアミド、 N−[5−クロロ−2−({(2S)−3−[(3R)−3−(4−クロロ−フ
ェノキシ)ピロリジニル]−2−ヒドロキシプロピル}オキシ)フェニル]アセ
トアミド、
イル]−2−(S)−ヒドロキシ−プロポキシ−フェニル)アセトアミド、 N−[5−クロロ−2−({(2S)−3−[(3S)−3−(4−クロロ−フ
ェノキシ)ピロリジニル]−2−ヒドロキシプロピル}オキシ)フェニル]アセ
トアミド、 N−[5−クロロ−2−({(2R)−3−[(3R)−3−(4−クロロ−フ
ェノキシ)ピロリジニル]−2−ヒドロキシプロピル}オキシ)フェニル]アセ
トアミド、 N−[5−クロロ−2−({(2S)−3−[(3R)−3−(4−クロロ−フ
ェノキシ)ピロリジニル]−2−ヒドロキシプロピル}オキシ)フェニル]アセ
トアミド、
【0100】
N−[5−クロロ−2−({(2R)−3−[(3S)−3−(4−クロロ−フ
ェノキシ)ピロリジニル]−2−ヒドロキシプロピル}オキシ)フェニル]アセ
トアミド、 N−(2−{3−[3−(4−クロロ−フェノキシ)−ピロリジン−1−イル]
−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−4,5−ジフルオロ−フェニル)−アセトア
ミド、 N−{5−クロロ−2−[2−ヒドロキシ−3−(3−フェノキシ−ピロリジン
−1−イル)−プロポキシ]−フェニル}−アセトアミド、
ェノキシ)ピロリジニル]−2−ヒドロキシプロピル}オキシ)フェニル]アセ
トアミド、 N−(2−{3−[3−(4−クロロ−フェノキシ)−ピロリジン−1−イル]
−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−4,5−ジフルオロ−フェニル)−アセトア
ミド、 N−{5−クロロ−2−[2−ヒドロキシ−3−(3−フェノキシ−ピロリジン
−1−イル)−プロポキシ]−フェニル}−アセトアミド、
【0101】
N−(5−クロロ−2−{2−ヒドロキシ−3−[3−(4−ニトロ−フェノキ
シ)−ピロリジン−1−イル]−プロポキシ}−フェニル)−アセトアミド、 N−(5−アセチル−2−{3−[3−(3,4−ジクロロ−フェノキシ)−ピ
ロリジン−1−イル]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−フェニル)−アセトア
ミド、 4−アセチルアミノ−3−{3−[3−(3,4−ジクロロ−フェノキシ)−ピ
ロリジン−1−イル]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−安息香酸メチルエステ
ル、 N−(3−{3−[3−(3,4−ジクロロ−フェノキシ)−ピロリジン−1−
イル]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−ナフタレン−2−イル)−アセトアミ
ド、
シ)−ピロリジン−1−イル]−プロポキシ}−フェニル)−アセトアミド、 N−(5−アセチル−2−{3−[3−(3,4−ジクロロ−フェノキシ)−ピ
ロリジン−1−イル]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−フェニル)−アセトア
ミド、 4−アセチルアミノ−3−{3−[3−(3,4−ジクロロ−フェノキシ)−ピ
ロリジン−1−イル]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−安息香酸メチルエステ
ル、 N−(3−{3−[3−(3,4−ジクロロ−フェノキシ)−ピロリジン−1−
イル]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−ナフタレン−2−イル)−アセトアミ
ド、
【0102】
N−(2−{3−[3−(4−クロロ−フェノキシ)−ピロリジン−1−イル]
−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−5−シアノ−フェニル)−アセトアミド、 4−アセチルアミノ−3−{3−[3−(4−クロロ−フェノキシ)−ピロリジ
ン−1−イル]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−安息香酸メチルエステル、 N−(3−{3−[3−(4−クロロ−フェノキシ)−ピロリジン−1−イル]
−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−ナフタレン−2−イル)−アセトアミド、 N−(5−シアノ−2−{3−[4−(3,4−ジクロロ−フェノキシ)−ピペ
リジン−1−イル]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−フェニル)−アセトアミ
ド、 N−(2−{3−[4−(3,4−ジクロロ−フェノキシ)−ピペリジン−1−
イル]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−5−トリフルオロメチル−フェニル)
−アセトアミド、
−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−5−シアノ−フェニル)−アセトアミド、 4−アセチルアミノ−3−{3−[3−(4−クロロ−フェノキシ)−ピロリジ
ン−1−イル]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−安息香酸メチルエステル、 N−(3−{3−[3−(4−クロロ−フェノキシ)−ピロリジン−1−イル]
−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−ナフタレン−2−イル)−アセトアミド、 N−(5−シアノ−2−{3−[4−(3,4−ジクロロ−フェノキシ)−ピペ
リジン−1−イル]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−フェニル)−アセトアミ
ド、 N−(2−{3−[4−(3,4−ジクロロ−フェノキシ)−ピペリジン−1−
イル]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−5−トリフルオロメチル−フェニル)
−アセトアミド、
【0103】
N−(5−クロロ−2−{3−[3−(4−フルオロ−フェノキシ)−ピロリジ
ン−1−イル]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−フェニル)−アセトアミドト
リフルオロアセテート、 N−(5−アセチル−2−{3−[3−(4−クロロ−フェノキシ)−ピロリジ
ン−1−イル]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−フェニル)−アセトアミドト
リフルオロアセテート、 N−(2−{3−[3−(4−クロロフェノキシ)−1−ピロリジニル]−2−
ヒドロキシプロポキシ}フェニル)メタンスルフォンアミド、 N−(5−クロロ−2−[3−[3,4−ジクロロフェノキシ)−1−ピロジニ
ル]−2−ヒドロキシプロポキシ]−フェニル)ウレア、 1−(3−{2−[(アミノカルボニル)アミノ]フェノキシ}−2−ヒドロキ
シプロピル)−3−(4−クロロフェノキシ)ピロリジニウム2,2,2−トリ
フルオロアセテート、
ン−1−イル]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−フェニル)−アセトアミドト
リフルオロアセテート、 N−(5−アセチル−2−{3−[3−(4−クロロ−フェノキシ)−ピロリジ
ン−1−イル]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−フェニル)−アセトアミドト
リフルオロアセテート、 N−(2−{3−[3−(4−クロロフェノキシ)−1−ピロリジニル]−2−
ヒドロキシプロポキシ}フェニル)メタンスルフォンアミド、 N−(5−クロロ−2−[3−[3,4−ジクロロフェノキシ)−1−ピロジニ
ル]−2−ヒドロキシプロポキシ]−フェニル)ウレア、 1−(3−{2−[(アミノカルボニル)アミノ]フェノキシ}−2−ヒドロキ
シプロピル)−3−(4−クロロフェノキシ)ピロリジニウム2,2,2−トリ
フルオロアセテート、
【0104】
1−(3−{2−[(アミノカルボニル)アミノ]フェノキシ}−2−ヒドロキ
シプロピル)−3−(3,4−ジクロロフェノキシ)ピロリジニウム2,2,2
−トリフルオロアセテート、 1−(3−{2−[(アミノカルボニル)アミノ]−4−クロロフェノキシ}−
2−ヒドロキシプロピル)−3−(4−クロロフェノキシ)ピロリジニウム2,
2,2−トリフルオロアセテート、 N−(2−{3−[3−(4−クロロフェノキシ)−1−ピロリジニル]−2−
ヒドロキシプロポキシ}フェニル)−N’−エチルウレアヒドロクロリド、 N−(2−{3−[3−(4−クロロフェノキシ)−1−ピロリジニル]−2−
ヒドロキシプロポキシ}フェニル)−N’−メチルウレアヒドロクロリド、 (2S,4S)−1−{3−[2−(アセチルアミノ)フェノキシ]−2−ヒド
ロキシプロピル}−4−(4−クロロフェノキシ)−2−ピロリジンカルボン酸
;トリフルオロ酢酸との化合物
シプロピル)−3−(3,4−ジクロロフェノキシ)ピロリジニウム2,2,2
−トリフルオロアセテート、 1−(3−{2−[(アミノカルボニル)アミノ]−4−クロロフェノキシ}−
2−ヒドロキシプロピル)−3−(4−クロロフェノキシ)ピロリジニウム2,
2,2−トリフルオロアセテート、 N−(2−{3−[3−(4−クロロフェノキシ)−1−ピロリジニル]−2−
ヒドロキシプロポキシ}フェニル)−N’−エチルウレアヒドロクロリド、 N−(2−{3−[3−(4−クロロフェノキシ)−1−ピロリジニル]−2−
ヒドロキシプロポキシ}フェニル)−N’−メチルウレアヒドロクロリド、 (2S,4S)−1−{3−[2−(アセチルアミノ)フェノキシ]−2−ヒド
ロキシプロピル}−4−(4−クロロフェノキシ)−2−ピロリジンカルボン酸
;トリフルオロ酢酸との化合物
【0105】
エチル(2S,4S)−1−{3−[2−(アセチルアミノ)フェノキシ]−2
−ヒドロキシプロピル}−4−(3,4−ジクロロフェノキシ)−2−ピロリジ
ンカルボキシレート;トリフルオロ酢酸塩、 N−[2−({(2S)−3−[(2S,4S)−4−(4−クロロフェノキシ
)−2−(ヒドロキシメチル)ピロリジニル]−2−ヒドロキシプロピル}オキ
シ)フェニル]アセトアミド;トリフルオロ酢酸塩、 N−[2−({(2R)−3−[(2S,4S)−4−(4−クロロフェノキシ
)−2−(ヒドロキシメチル)ピロリジニル]−2−ヒドロキシプロピル}オキ
シ)フェニル]アセトアミド;トリフルオロ酢酸塩、 N−(2−{3−[3−(4−クロロフェノキシ)−1−ピロリジニル]−2−
ヒドロキシ−2−メチルプロポキシ}フェニル)アセトアミドヒドロクロリド、
N−(2−{(1S*,2R*,3S*)−3−[3−(4−クロロ−フェノキ
シ)−ピロリジン−1−イル]−2−ヒドロキシ−シクロシクロペンチルオキシ
}−フェニル)−アセトアミド、
−ヒドロキシプロピル}−4−(3,4−ジクロロフェノキシ)−2−ピロリジ
ンカルボキシレート;トリフルオロ酢酸塩、 N−[2−({(2S)−3−[(2S,4S)−4−(4−クロロフェノキシ
)−2−(ヒドロキシメチル)ピロリジニル]−2−ヒドロキシプロピル}オキ
シ)フェニル]アセトアミド;トリフルオロ酢酸塩、 N−[2−({(2R)−3−[(2S,4S)−4−(4−クロロフェノキシ
)−2−(ヒドロキシメチル)ピロリジニル]−2−ヒドロキシプロピル}オキ
シ)フェニル]アセトアミド;トリフルオロ酢酸塩、 N−(2−{3−[3−(4−クロロフェノキシ)−1−ピロリジニル]−2−
ヒドロキシ−2−メチルプロポキシ}フェニル)アセトアミドヒドロクロリド、
N−(2−{(1S*,2R*,3S*)−3−[3−(4−クロロ−フェノキ
シ)−ピロリジン−1−イル]−2−ヒドロキシ−シクロシクロペンチルオキシ
}−フェニル)−アセトアミド、
【0106】
N−(2−{(1R*,2R*,3S*)−3−[3−(4−クロロ−フェノキ
シ)−ピロリジン−1−イル]−2−ヒドロキシ−シクロシクロペンチルオキシ
}−フェニル)−アセトアミド、 N−(2−{(2R*,3R*)−3−[4−(3,4−ジクロロ−フェノキシ
)−ピペリジン−1−イル]−2−ヒドロキシ−ブトキシ}−フェニル)−アセ
トアミド、 N−(2−{(1S*,2R*,3S*)−3−[4−(4−クロロ−フェノキ
シ)−ピペリジン−1−イル]−2−ヒドロキシ−シクロシクロペンチルオキシ
}−フェニル)−アセトアミド、 N−(2−{(2R*,3S*)−3−[4−(3,4−ジクロロ−フェノキシ
)−ピペリジン−1−イル]−2−ヒドロキシ−ブトキシ}−フェニル)−アセ
トアミド、 N−(2−{(2R*,3R*)−3−[3−(4−クロロ−フェノキシ)−ピ
ロリジン−1−イル]−2−ヒドロキシ−ブトキシ}−フェニル)−アセトアミ
ド、 N−(2−{(2R*,3S*)−3−[3−(4−クロロ−フェノキシ)−ピ
ロリジン−1−イル]−2−ヒドロキシ−ブトキシ}−フェニル)−アセトアミ
ド、
シ)−ピロリジン−1−イル]−2−ヒドロキシ−シクロシクロペンチルオキシ
}−フェニル)−アセトアミド、 N−(2−{(2R*,3R*)−3−[4−(3,4−ジクロロ−フェノキシ
)−ピペリジン−1−イル]−2−ヒドロキシ−ブトキシ}−フェニル)−アセ
トアミド、 N−(2−{(1S*,2R*,3S*)−3−[4−(4−クロロ−フェノキ
シ)−ピペリジン−1−イル]−2−ヒドロキシ−シクロシクロペンチルオキシ
}−フェニル)−アセトアミド、 N−(2−{(2R*,3S*)−3−[4−(3,4−ジクロロ−フェノキシ
)−ピペリジン−1−イル]−2−ヒドロキシ−ブトキシ}−フェニル)−アセ
トアミド、 N−(2−{(2R*,3R*)−3−[3−(4−クロロ−フェノキシ)−ピ
ロリジン−1−イル]−2−ヒドロキシ−ブトキシ}−フェニル)−アセトアミ
ド、 N−(2−{(2R*,3S*)−3−[3−(4−クロロ−フェノキシ)−ピ
ロリジン−1−イル]−2−ヒドロキシ−ブトキシ}−フェニル)−アセトアミ
ド、
【0107】
N−(2−{(1S*,2R*,3S*)−3−[4−(3−クロロ−フェノキ
シ)−ピペリジン−1−イル]−2−ヒドロキシ−シクロシクロペンチルオキシ
}−フェニル)−アセトアミド、 N−[5−クロロ−2−({(1S,2R,3S)*−3−[4−(3,4−ジ
クロロフェノキシ)−1−ピペリジニル]−2−ヒドロキシシクロペンチル}オ
キシ)フェニル]アセトアミド、 N−[4−フルオロ−2−({(1S,2R,3S)*−3−[4−(3,4−
ジクロロフェノキシ)−1−ピペリジニル]−2−ヒドロキシシクロペンチル}
オキシ)フェニル]アセトアミド、 N−(2−{3−[4−(3,4−ジクロロベンジル)−1−ピペラジニル]−
2−ヒドロキシプロポキシ}−フェニル)アセトアミドジヒドロクロリド、 N−(2−{3−[4−(3,4−ジクロロベンジル)−1−ピペラジニル]−
2−ヒドロキシプロポキシ}−4−フルオロフェニル)アセトアミド、 N−(2−{3−[4−(3,4−ジクロロベンジル)−2,5−ジメチル−1
−ピペラジニル]−2−ヒドロキシプロポキシ}フェニル)アセトアミド、
シ)−ピペリジン−1−イル]−2−ヒドロキシ−シクロシクロペンチルオキシ
}−フェニル)−アセトアミド、 N−[5−クロロ−2−({(1S,2R,3S)*−3−[4−(3,4−ジ
クロロフェノキシ)−1−ピペリジニル]−2−ヒドロキシシクロペンチル}オ
キシ)フェニル]アセトアミド、 N−[4−フルオロ−2−({(1S,2R,3S)*−3−[4−(3,4−
ジクロロフェノキシ)−1−ピペリジニル]−2−ヒドロキシシクロペンチル}
オキシ)フェニル]アセトアミド、 N−(2−{3−[4−(3,4−ジクロロベンジル)−1−ピペラジニル]−
2−ヒドロキシプロポキシ}−フェニル)アセトアミドジヒドロクロリド、 N−(2−{3−[4−(3,4−ジクロロベンジル)−1−ピペラジニル]−
2−ヒドロキシプロポキシ}−4−フルオロフェニル)アセトアミド、 N−(2−{3−[4−(3,4−ジクロロベンジル)−2,5−ジメチル−1
−ピペラジニル]−2−ヒドロキシプロポキシ}フェニル)アセトアミド、
【0108】
N−(5−クロロ−2−{3−[4−(3,4−ジクロロベンジル)−1−ピペ
ラジニル]−2−ヒドロキシプロポキシ}フェニル)アセトアミド、 N−(5−クロロ−2−{3−[4−(3,4−ジクロロベンジル)−2,5−
ジメチル−1−ピペラジニル]−2−ヒドロキシプロポキシ}フェニル)アセト
アミド、 N−(2−{3−[4−(3,4−ジクロロベンジル)−2,5−ジメチル−1
−ピペラジニル]−2−ヒドロキシプロポキシ}−4−メチルフェニル)アセト
アミド、 N−(2−{3−[4−(3,4−ジクロロベンジル)−2,5−ジメチル−1
−ピペラジニル]−2−ヒドロキシプロポキシ}−4−フルオロフェニル)アセ
トアミド、 N−(2−{3[(S*R*)−4−(3,4−ジクロロベンジル)−2,5−
ジメチル−1−ピペラジニル]−2−ヒドロキシプロポキシ}フェニル)アセト
アミド、
ラジニル]−2−ヒドロキシプロポキシ}フェニル)アセトアミド、 N−(5−クロロ−2−{3−[4−(3,4−ジクロロベンジル)−2,5−
ジメチル−1−ピペラジニル]−2−ヒドロキシプロポキシ}フェニル)アセト
アミド、 N−(2−{3−[4−(3,4−ジクロロベンジル)−2,5−ジメチル−1
−ピペラジニル]−2−ヒドロキシプロポキシ}−4−メチルフェニル)アセト
アミド、 N−(2−{3−[4−(3,4−ジクロロベンジル)−2,5−ジメチル−1
−ピペラジニル]−2−ヒドロキシプロポキシ}−4−フルオロフェニル)アセ
トアミド、 N−(2−{3[(S*R*)−4−(3,4−ジクロロベンジル)−2,5−
ジメチル−1−ピペラジニル]−2−ヒドロキシプロポキシ}フェニル)アセト
アミド、
【0109】
N−(2−{3[(S*R*)−4−(4−クロロベンジル)−2,5−ジメチ
ル−1−ピペラジニル]−2−ヒドロキシプロポキシ}フェニル)アセトアミド
、 N−(5−クロロ−2−{3−[(S*R*)−4−(3,4−ジクロロベンジ
ル)−2,5−ジメチルピペラジニル]−2−ヒドロキシプロポキシ}フェニル
)アセトアミド、 N−(5−クロロ−2−{3−[(S*R*)−4−(4−クロロベンジル)−
2,5−ジメチルピペラジニル]−2−ヒドロキシプロポキシ}フェニル)アセ
トアミド、 1−(5−クロロ−2−{3−[4−(4−クロロベンゾイル)−1−ピペラジ
ニル]−2−ヒドロキシプロポキシ}フェニル)−1−エタノン、 N−(5−シアノ−2−{3−[(S*R*)−4−(3,4−ジクロロベンジ
ル)−2,5−ジメチルピペラジニル]−2−ヒドロキシプロポキシ}フェニル
)アセトアミド、
ル−1−ピペラジニル]−2−ヒドロキシプロポキシ}フェニル)アセトアミド
、 N−(5−クロロ−2−{3−[(S*R*)−4−(3,4−ジクロロベンジ
ル)−2,5−ジメチルピペラジニル]−2−ヒドロキシプロポキシ}フェニル
)アセトアミド、 N−(5−クロロ−2−{3−[(S*R*)−4−(4−クロロベンジル)−
2,5−ジメチルピペラジニル]−2−ヒドロキシプロポキシ}フェニル)アセ
トアミド、 1−(5−クロロ−2−{3−[4−(4−クロロベンゾイル)−1−ピペラジ
ニル]−2−ヒドロキシプロポキシ}フェニル)−1−エタノン、 N−(5−シアノ−2−{3−[(S*R*)−4−(3,4−ジクロロベンジ
ル)−2,5−ジメチルピペラジニル]−2−ヒドロキシプロポキシ}フェニル
)アセトアミド、
【0110】
N−(2−{3−[(S*R*)−4−(4−クロロベンジル)−2,5−ジメ
チルピペラジニル]−2−ヒドロキシプロポキシ}−5−シアノフェニル)アセ
トアミド、 N−(5−クロロ−2−{3−[4−(4−クロロベンジル)−1−ピペラジニ
ル]−2−ヒドロキシプロポキシ}フェニル)アセトアミド、 N−(4−クロロ−2−{3−[4−(4−クロロベンジル)−2,5−ジメチ
ル−1−ピペラジニル]−2−ヒドロキシプロポキシ}フェニル)アセトアミド
、 N−(2−{3−[4−(4−クロロベンゾイル)−1−ピペラジニル]−2−
ヒドロキシプロポキシ}−5−シアノフェニル)アセトアミド、 N−(2−{3−[4−(4−クロロベンゾイル)−1−ピペラジニル]−2−
ヒドロキシプロポキシ}−4−メチルフェニル)アセトアミド、 N−[5−クロロ−2−({(1R,2S,3R)−3−[(3S)−3−(4
−クロロフェノキシ)ピロリジニル]−2−ヒドロキシシクロペンチル}オキシ
)フェニル]アセトアミド、
チルピペラジニル]−2−ヒドロキシプロポキシ}−5−シアノフェニル)アセ
トアミド、 N−(5−クロロ−2−{3−[4−(4−クロロベンジル)−1−ピペラジニ
ル]−2−ヒドロキシプロポキシ}フェニル)アセトアミド、 N−(4−クロロ−2−{3−[4−(4−クロロベンジル)−2,5−ジメチ
ル−1−ピペラジニル]−2−ヒドロキシプロポキシ}フェニル)アセトアミド
、 N−(2−{3−[4−(4−クロロベンゾイル)−1−ピペラジニル]−2−
ヒドロキシプロポキシ}−5−シアノフェニル)アセトアミド、 N−(2−{3−[4−(4−クロロベンゾイル)−1−ピペラジニル]−2−
ヒドロキシプロポキシ}−4−メチルフェニル)アセトアミド、 N−[5−クロロ−2−({(1R,2S,3R)−3−[(3S)−3−(4
−クロロフェノキシ)ピロリジニル]−2−ヒドロキシシクロペンチル}オキシ
)フェニル]アセトアミド、
【0111】
N−{2−[(2S)−(3−{(3S)−3−[(4−クロロフェニル)オキ
シ]−1−ピロリジニル}−2−ヒドロキシプロピル)オキシ]−4−フルオロ
フェニル}アセトアミド、 N−[2−({(2S)−3−[(3S)−3−(4−クロロベンジル)ピロリ
ジニル]−2−ヒドロキシプロピル}オキシ)フェニル]アセトアミド ヒドロ
クロリド、 N−(5−クロロ−2−{3−[3−(4−クロロ−ベンジル)−ピロリジン−
1−イル]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−フェニル)−アセトアミドトリフ
ルオロ酢酸塩、 N−(2−{3−[3−(4−クロロフェノキシ)−1−ピロリジニル]−2−
ヒドロキシプロポキシ}−4−メチルフェニル)−1−ピロリジンカルボキサミ
ドトリフルオロアセテート、 N−(2−{3−[3−(4−クロロフェノキシ)−1−ピロリジニル]−2−
ヒドロキシプロポキシ}−4−ヒドロキシフェニル)アセトアミドトリフルオロ
アセテート、
シ]−1−ピロリジニル}−2−ヒドロキシプロピル)オキシ]−4−フルオロ
フェニル}アセトアミド、 N−[2−({(2S)−3−[(3S)−3−(4−クロロベンジル)ピロリ
ジニル]−2−ヒドロキシプロピル}オキシ)フェニル]アセトアミド ヒドロ
クロリド、 N−(5−クロロ−2−{3−[3−(4−クロロ−ベンジル)−ピロリジン−
1−イル]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−フェニル)−アセトアミドトリフ
ルオロ酢酸塩、 N−(2−{3−[3−(4−クロロフェノキシ)−1−ピロリジニル]−2−
ヒドロキシプロポキシ}−4−メチルフェニル)−1−ピロリジンカルボキサミ
ドトリフルオロアセテート、 N−(2−{3−[3−(4−クロロフェノキシ)−1−ピロリジニル]−2−
ヒドロキシプロポキシ}−4−ヒドロキシフェニル)アセトアミドトリフルオロ
アセテート、
【0112】
N−[2−({(2S)−3−[4−(3,4−ジクロロフェノキシ)−1−ピ
ペリジニル]−2−ヒドロキシプロピル}オキシ)−4−フルオロフェニル]ア
セトアミドトリフルオロ酢酸塩、 N−(2−(3−(4−クロロ−フェノキシ)−ピロリジン−1−イル)−2−
ヒドロキシ−プロポキシ)−4,6−ジフルオロ−フェニル)−アセトアミド
ヒドロクロリド、 N−[2−({(2S)−3−[(2S,4S)−4−(4−クロロフェノキシ
)−2−メチルピロリジニル]−2−ヒドロキシプロピル}オキシ)−4−フル
オロフェニル]アセトアミドトリフルオロ酢酸塩、 N−[2−({(2S)−3−[(3R)−3−(4−クロロベンジル)ピロリ
ジニル]−2−ヒドロキシプロピル}オキシ)フェニル]アセトアミド ヒドロ
クロリド、 N−{2−[(2R)−(3−{(3S)−3−[(4−クロロフェニル)オキ
シ]−1−ピロリジニル}−2−ヒドロキシプロピル)オキシ]−4−フルオロ
フェニル}アセトアミド、 N−[2−({(2S)−3−[(2R,4S)−4−(4−クロロフェノキシ
)−2−メチルピロリジニル]−2−ヒドロキシプロピル}オキシ)フェニル]
アセトアミドトリフルオロ酢酸塩、
ペリジニル]−2−ヒドロキシプロピル}オキシ)−4−フルオロフェニル]ア
セトアミドトリフルオロ酢酸塩、 N−(2−(3−(4−クロロ−フェノキシ)−ピロリジン−1−イル)−2−
ヒドロキシ−プロポキシ)−4,6−ジフルオロ−フェニル)−アセトアミド
ヒドロクロリド、 N−[2−({(2S)−3−[(2S,4S)−4−(4−クロロフェノキシ
)−2−メチルピロリジニル]−2−ヒドロキシプロピル}オキシ)−4−フル
オロフェニル]アセトアミドトリフルオロ酢酸塩、 N−[2−({(2S)−3−[(3R)−3−(4−クロロベンジル)ピロリ
ジニル]−2−ヒドロキシプロピル}オキシ)フェニル]アセトアミド ヒドロ
クロリド、 N−{2−[(2R)−(3−{(3S)−3−[(4−クロロフェニル)オキ
シ]−1−ピロリジニル}−2−ヒドロキシプロピル)オキシ]−4−フルオロ
フェニル}アセトアミド、 N−[2−({(2S)−3−[(2R,4S)−4−(4−クロロフェノキシ
)−2−メチルピロリジニル]−2−ヒドロキシプロピル}オキシ)フェニル]
アセトアミドトリフルオロ酢酸塩、
【0113】
N−{2−[(2S)−(3−{(3R)−3−[(4−クロロフェニル)オキ
シ]−1−ピロリジニル}−2−ヒドロキシプロピル)オキシ]−4−フルオロ
フェニル}アセトアミド、 N’−(2−{3−[3−(4−クロロフェノキシ)−1−ピロリジニル]−2
−ヒドロキシプロポキシ}−4−メチルフェニル)−N,N−ジメチルウレアト
リフルオロアセテート、 N−(2−{3−[3−(4−クロロアニリノ)−1−ピロリジニル]−2−ヒ
ドロキシプロポキシ}フェニル)アセトアミド、 N−{2−[(3−{3−[(4−クロロフェニル)オキシ]−1−ピロリジニ
ル}−2−ヒドロキシ−1−メチルプロピル)オキシ]フェニル}アセトアミド
ヒドロクロリド、 N−(2−{3−[3−(4−クロロフェノキシ)−1−ピロリジニル]−2−
ヒドロキシプロポキシ}−4−メトキシフェニル)アセトアミドヒドロクロリド
、
シ]−1−ピロリジニル}−2−ヒドロキシプロピル)オキシ]−4−フルオロ
フェニル}アセトアミド、 N’−(2−{3−[3−(4−クロロフェノキシ)−1−ピロリジニル]−2
−ヒドロキシプロポキシ}−4−メチルフェニル)−N,N−ジメチルウレアト
リフルオロアセテート、 N−(2−{3−[3−(4−クロロアニリノ)−1−ピロリジニル]−2−ヒ
ドロキシプロポキシ}フェニル)アセトアミド、 N−{2−[(3−{3−[(4−クロロフェニル)オキシ]−1−ピロリジニ
ル}−2−ヒドロキシ−1−メチルプロピル)オキシ]フェニル}アセトアミド
ヒドロクロリド、 N−(2−{3−[3−(4−クロロフェノキシ)−1−ピロリジニル]−2−
ヒドロキシプロポキシ}−4−メトキシフェニル)アセトアミドヒドロクロリド
、
【0114】
N−(2−[3−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−ピロリジン−1−イル]−
2−ヒドロキシ−プロポキシ)−フェニル)−アセトアミドトリフルオロ酢酸塩
、 N−(2−{3−[3−(4−クロロ−フェノキシ)−ピロリジン−1−イル]
−2−ヒドロキシ−2−メチル−プロポキシ}−フェニル)−アセトアミド、 N−(2−{(1S,2R,3S)*−3−[(3S)−3−(3,4−ジフル
オロ−フェノキシ)−ピロリジン−1−イル]−2−ヒドロキシ−シクロシクロ
ペンチルオキシ}−5−クロロ−フェニル)−アセトアミド(ジアステレオマー
混合物)、 N−[2−({(2R,3S)*−3−[(3S)−3−(4−クロロフェノキ
シ)ピロリジニル]−2−ヒドロキシブチル}オキシ)−4−メチルフェニル]
アセトアミド(ジアステレオマー混合物)、 N−{2−[(3−{4−[(3,4−ジクロロフェニル)オキシ]−1−ピペ
リジニル}−2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)オキシ]−4−フルオロフ
ェニル}アセトアミドヒドロクロリド、
2−ヒドロキシ−プロポキシ)−フェニル)−アセトアミドトリフルオロ酢酸塩
、 N−(2−{3−[3−(4−クロロ−フェノキシ)−ピロリジン−1−イル]
−2−ヒドロキシ−2−メチル−プロポキシ}−フェニル)−アセトアミド、 N−(2−{(1S,2R,3S)*−3−[(3S)−3−(3,4−ジフル
オロ−フェノキシ)−ピロリジン−1−イル]−2−ヒドロキシ−シクロシクロ
ペンチルオキシ}−5−クロロ−フェニル)−アセトアミド(ジアステレオマー
混合物)、 N−[2−({(2R,3S)*−3−[(3S)−3−(4−クロロフェノキ
シ)ピロリジニル]−2−ヒドロキシブチル}オキシ)−4−メチルフェニル]
アセトアミド(ジアステレオマー混合物)、 N−{2−[(3−{4−[(3,4−ジクロロフェニル)オキシ]−1−ピペ
リジニル}−2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)オキシ]−4−フルオロフ
ェニル}アセトアミドヒドロクロリド、
【0115】
N−(2−{(1S,2R,3S)*−3−[(3S)−3−(4−クロロ−フ
ェノキシ)−ピロリジン−1−イル]−2−ヒドロキシ−シクロシクロペンチル
オキシ}−4−フルオロ−フェニル)−アセトアミド(ジアステレオマー混合物
)、 N−(5−クロロ−2−{3−[3−(3,4−ジフルオロ−フェノキシ)−ピ
ロリジン−1−イル]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−フェニル)−アセトア
ミド、 N−(5−クロロ−2−{3−[3−(4−フルオロ−フェノキシ)−ピロリジ
ン−1−イル]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−フェニル)−アセトアミド、
N−(4−シアノ−2−{3−[4−(3,4−ジクロロアニリノ)−1−ピペ
リジニル]−2−ヒドロキシプロポキシ}フェニル)アセトアミド、 N−(4−ヒドロキシ−2−{(1S,2R,3S)*−3−[(3S)−3−
(4−クロロ−フェノキシ)−ピロリジン−1−イル]−2−ヒドロキシ−シク
ロシクロペンチルオキシ}−フェニル)−アセトアミド(ジアステレオマー混合
物)、
ェノキシ)−ピロリジン−1−イル]−2−ヒドロキシ−シクロシクロペンチル
オキシ}−4−フルオロ−フェニル)−アセトアミド(ジアステレオマー混合物
)、 N−(5−クロロ−2−{3−[3−(3,4−ジフルオロ−フェノキシ)−ピ
ロリジン−1−イル]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−フェニル)−アセトア
ミド、 N−(5−クロロ−2−{3−[3−(4−フルオロ−フェノキシ)−ピロリジ
ン−1−イル]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−フェニル)−アセトアミド、
N−(4−シアノ−2−{3−[4−(3,4−ジクロロアニリノ)−1−ピペ
リジニル]−2−ヒドロキシプロポキシ}フェニル)アセトアミド、 N−(4−ヒドロキシ−2−{(1S,2R,3S)*−3−[(3S)−3−
(4−クロロ−フェノキシ)−ピロリジン−1−イル]−2−ヒドロキシ−シク
ロシクロペンチルオキシ}−フェニル)−アセトアミド(ジアステレオマー混合
物)、
【0116】
N−(4−ヒドロキシ−2−{(1S,2R,3S)−3−[(3S)−3−(
4−クロロ−フェノキシ)−ピロリジン−1−イル]−2−ヒドロキシ−シクロ
シクロペンチルオキシ}−フェニル)−アセトアミド、 N−(4−ヒドロキシ−2−{(1R,2S,3R)−3−[(3S)−3−(
4−クロロ−フェノキシ)−ピロリジン−1−イル]−2−ヒドロキシ−シクロ
シクロペンチルオキシ}−フェニル)−アセトアミド、 N−[2−({(1S,2R,3S)−3−[(3S)−3−(4−クロロフェ
ノキシ)ピロリジニル]−2−ヒドロキシシクロペンチル}オキシ)フェニル]
アセトアミド、 N−[2−({(1R,2S,3R)−3−[(3S)−3−(4−クロロフェ
ノキシ)ピロリジニル]−2−ヒドロキシシクロペンチル}オキシ)フェニル]
アセトアミド、 N−[5−クロロ−2−({(1S,2R,3S)−3−[(3S)−3−(4
−クロロフェノキシ)ピロリジニル]−2−ヒドロキシシクロペンチル}オキシ
)フェニル]アセトアミド、 N−{5−クロロ−2−[((1S,2R,3S)*−3−{[1−(4−クロ
ロベンジル)−4−ピペリジニル]アミノ}−2−ヒドロキシシクロペンチル)
オキシ]フェニル}アセトアミド(ラセミ混合物)、及び
4−クロロ−フェノキシ)−ピロリジン−1−イル]−2−ヒドロキシ−シクロ
シクロペンチルオキシ}−フェニル)−アセトアミド、 N−(4−ヒドロキシ−2−{(1R,2S,3R)−3−[(3S)−3−(
4−クロロ−フェノキシ)−ピロリジン−1−イル]−2−ヒドロキシ−シクロ
シクロペンチルオキシ}−フェニル)−アセトアミド、 N−[2−({(1S,2R,3S)−3−[(3S)−3−(4−クロロフェ
ノキシ)ピロリジニル]−2−ヒドロキシシクロペンチル}オキシ)フェニル]
アセトアミド、 N−[2−({(1R,2S,3R)−3−[(3S)−3−(4−クロロフェ
ノキシ)ピロリジニル]−2−ヒドロキシシクロペンチル}オキシ)フェニル]
アセトアミド、 N−[5−クロロ−2−({(1S,2R,3S)−3−[(3S)−3−(4
−クロロフェノキシ)ピロリジニル]−2−ヒドロキシシクロペンチル}オキシ
)フェニル]アセトアミド、 N−{5−クロロ−2−[((1S,2R,3S)*−3−{[1−(4−クロ
ロベンジル)−4−ピペリジニル]アミノ}−2−ヒドロキシシクロペンチル)
オキシ]フェニル}アセトアミド(ラセミ混合物)、及び
【0117】
N−[2−({(2S)−3−[(3S)−3−(4−クロロフェノキシ)ピロ
リジニル]−2−ヒドロキシプロピル}オキシ)−4−ヒドロキシフェニル]ア
セトアミド を含む。
リジニル]−2−ヒドロキシプロピル}オキシ)−4−ヒドロキシフェニル]ア
セトアミド を含む。
【0118】
本発明は、上記式(I)の化合物の製造方法をさらに提供する。当該方法は:
(a)一般式 R−H (II) の化合物であって、式中、Rは、式(I)での定義と同じ意味である、化合物を
、一般式
(a)一般式 R−H (II) の化合物であって、式中、Rは、式(I)での定義と同じ意味である、化合物を
、一般式
【化20】
(III)
の化合物であって、式中、Q、R2、R4、R5、R6、R7及びR8は式(I
)での定義と同じ意味である、化合物と反応させること;または
)での定義と同じ意味である、化合物と反応させること;または
【0119】
(b)一般式
【化21】
(IV)
の化合物であって、式中、R、R4、R5、R6、R7及びR8は式(I)での
定義と同じ意味である、化合物を、式 L1−Q−R2 (V) の化合物であって、式中、L1は、水素原子又は活性化基(例えば、QがCH2 であるときLi)であり、そしてQ及びR2は式(I)での定義と同じ意味であ
る、化合物と反応させること; を含み、そして所望によりその後、式(I)の化合物を式(I)のさらなる化合
物に変換し;そして、要すれば、式(I)の化合物の薬学的に許容される塩又は
溶媒和物を形成させる。
定義と同じ意味である、化合物を、式 L1−Q−R2 (V) の化合物であって、式中、L1は、水素原子又は活性化基(例えば、QがCH2 であるときLi)であり、そしてQ及びR2は式(I)での定義と同じ意味であ
る、化合物と反応させること; を含み、そして所望によりその後、式(I)の化合物を式(I)のさらなる化合
物に変換し;そして、要すれば、式(I)の化合物の薬学的に許容される塩又は
溶媒和物を形成させる。
【0120】
ある側面では、本発明は、前記の式(I’)の化合物の製造方法を提供し、当
該方法は、 (a)一般式 R−H (II’) の化合物であって、式中、Rは、式(I’)での定義と同じ意味である、化合物
を、一般式
該方法は、 (a)一般式 R−H (II’) の化合物であって、式中、Rは、式(I’)での定義と同じ意味である、化合物
を、一般式
【化22】
(III’)
の化合物であって、式中、Q、R2、R4、R5、R6、R7及びR8は式(I
’)での定義と同じ意味である、化合物と反応させること;又は
’)での定義と同じ意味である、化合物と反応させること;又は
【0121】
(b)一般式
【化23】
(IV’)
の化合物であって、式中、R、R4、R5、R6、R7及びR8は式(I’)で
の定義と同じ意味である、化合物を、一般式 L1−Q−R2 (V’) の化合物であって、式中、L1は、水素原子又は活性化基(例えば、QがCH2 であるときLi)そしてQ及びR2は式(I’)での定義と同じ意味である、化
合物を反応させること; を含み、そして所望により、その後、式(I’)の化合物を式(I’)のさらな
る化合物に変換し;そして要すれば、式(I’)の化合物の薬学的に許容される
塩又は溶媒和物を形成させる。
の定義と同じ意味である、化合物を、一般式 L1−Q−R2 (V’) の化合物であって、式中、L1は、水素原子又は活性化基(例えば、QがCH2 であるときLi)そしてQ及びR2は式(I’)での定義と同じ意味である、化
合物を反応させること; を含み、そして所望により、その後、式(I’)の化合物を式(I’)のさらな
る化合物に変換し;そして要すれば、式(I’)の化合物の薬学的に許容される
塩又は溶媒和物を形成させる。
【0122】
なおさらなる側面では、本発明は、前記の式(I’’)の製造方法提供し、当
該方法は (a)一般式 R−H (II’’) の化合物であって、式中、Rは、式(I’’)での定義と同じ意味である、化合
物を、一般式
該方法は (a)一般式 R−H (II’’) の化合物であって、式中、Rは、式(I’’)での定義と同じ意味である、化合
物を、一般式
【化24】
(III’’)
の化合物であって、式中、Q、R2、R4、R5、R6、R7及びR8は式(I
’’)での定義と同じ意味である、化合物と反応させること;又は
’’)での定義と同じ意味である、化合物と反応させること;又は
【0123】
(b)式
【化25】
(IV’’)
の化合物であって、式中、R、R4、R5、R6、R7及びR8は式(I’’)
での定義と同じ意味である、化合物を、一般式 L1−Q−R2 (V’’) の化合物であって、式中、L1は、水素原子又は活性化基(例えば、QがCH2 であるときLi)そしてQ及びR2は式(I’’)での定義と同じ意味である、
化合物と反応させること; を含み、所望によりその後、式(I’’)の化合物を式(I’’)のさらなる化
合物に変換し;そして要すれば、式(I’’)の化合物の薬学的に許容される塩
又は溶媒和物を形成させる。
での定義と同じ意味である、化合物を、一般式 L1−Q−R2 (V’’) の化合物であって、式中、L1は、水素原子又は活性化基(例えば、QがCH2 であるときLi)そしてQ及びR2は式(I’’)での定義と同じ意味である、
化合物と反応させること; を含み、所望によりその後、式(I’’)の化合物を式(I’’)のさらなる化
合物に変換し;そして要すれば、式(I’’)の化合物の薬学的に許容される塩
又は溶媒和物を形成させる。
【0124】
なおさらなる側面では、本発明は、前記(I’’’)の化合物の製造方法を提
供し、当該方法は、 (a)一般式 R−H (II’’’) の化合物であって、式中、Rは、式(I’’’)での定義と同じ意味である化合
物を、一般式
供し、当該方法は、 (a)一般式 R−H (II’’’) の化合物であって、式中、Rは、式(I’’’)での定義と同じ意味である化合
物を、一般式
【化26】
(III’’’)
の化合物であって、式中、Q、R2、R4、R5、R6、R7及びR8は式(I
’’’)での定義と同じ意味である、化合物と反応させること;又は
’’’)での定義と同じ意味である、化合物と反応させること;又は
【0125】
(b)一般式
【化27】
(IV’’’)
の化合物であって、式中、R、R4、R5、R6、R7及びR8は式(I’’’
)での定義と同じ意味である化合物を、一般式 L1−Q−R2 (V’’’) の化合物であってL1は、水素原子又は活性化基(例えばQがCH2であるとき
、Li)そしてQ及びR2は式(I’’’)での定義と同じ意味である、化合物
と反応させること; を含み、そして所望によりその後、式(I’’’)の化合物を式(I’’’)の
さらなる化合物に変換すること;及び、要すれば、式(I’’’)の化合物を薬
学的に許容される塩又は溶媒和物を形成させる。
)での定義と同じ意味である化合物を、一般式 L1−Q−R2 (V’’’) の化合物であってL1は、水素原子又は活性化基(例えばQがCH2であるとき
、Li)そしてQ及びR2は式(I’’’)での定義と同じ意味である、化合物
と反応させること; を含み、そして所望によりその後、式(I’’’)の化合物を式(I’’’)の
さらなる化合物に変換すること;及び、要すれば、式(I’’’)の化合物を薬
学的に許容される塩又は溶媒和物を形成させる。
【0126】
本発明の方法は、通常は、溶媒、例えば、有機溶媒、例えば、アルコール(例
えば、メタノール又はエタノール)、炭化水素(例えば、トルエン)又はアセト
ニトリル中で、例えば15℃又は前記例えば20ないし120℃の範囲の温度で
実施し得る。
えば、メタノール又はエタノール)、炭化水素(例えば、トルエン)又はアセト
ニトリル中で、例えば15℃又は前記例えば20ないし120℃の範囲の温度で
実施し得る。
【0127】
式(II)、(II’)、(II’’)、(II’’’)、(III)、(I
II’)、(III’’)、(III’’’)、(IV)、(IV’)、(IV
’’)、(IV’’’)、(V)、(V’)、(V’’)及び(V’’’)の化
合物は、商業的に入手可能、文献で周知、又は既知の技術を使用して容易に製造
し得る。
II’)、(III’’)、(III’’’)、(IV)、(IV’)、(IV
’’)、(IV’’’)、(V)、(V’)、(V’’)及び(V’’’)の化
合物は、商業的に入手可能、文献で周知、又は既知の技術を使用して容易に製造
し得る。
【0128】
式(I)、(I’)、(I’’)又は(I’’’)の化合物を式(I)、(I
’)、(I’’)又は(I’’’)のさらなる化合物に、標準的処理を使用して
変換することができる。例えば、式(I)の化合物、ここでR15は、−NHC
(O)CH3である、化合物を、さらなる式(I)の化合物、ここでR15は、
−NH2である、化合物に塩酸の存在下で加水分解反応によって変換することが
できる。
’)、(I’’)又は(I’’’)のさらなる化合物に、標準的処理を使用して
変換することができる。例えば、式(I)の化合物、ここでR15は、−NHC
(O)CH3である、化合物を、さらなる式(I)の化合物、ここでR15は、
−NH2である、化合物に塩酸の存在下で加水分解反応によって変換することが
できる。
【0129】
本発明の製造方法において、出発物質又は中間体化合物中にある種の官能基、
例えば、ヒドロキシル又はアミノ基が、保護基によって保護される必要があり得
ることが当業者によって認識される。こうして、式(I)、(I’)、(I’’
)又は(I’’’)の化合物の製造は、適当なステージで1又は2以上の保護基
の除去を含み得る。
例えば、ヒドロキシル又はアミノ基が、保護基によって保護される必要があり得
ることが当業者によって認識される。こうして、式(I)、(I’)、(I’’
)又は(I’’’)の化合物の製造は、適当なステージで1又は2以上の保護基
の除去を含み得る。
【0130】
官能基の保護及び脱保護は、「Protective Group in Organic Chemistry」J.W
.F.McOmie編、Plenum Press(1973)及び「Protective Groups in Organic System
s」第2版、T.W.Greene-and P.G. M. Wuts, Wiley-Interscience(1991)に記載さ
れる。
.F.McOmie編、Plenum Press(1973)及び「Protective Groups in Organic System
s」第2版、T.W.Greene-and P.G. M. Wuts, Wiley-Interscience(1991)に記載さ
れる。
【0131】
前記の式(I)、(I’)、(I’’)又は(I’’’)の化合物を、その薬
学的に許容される塩又は溶媒和物、好ましくは酸付加塩、例えば、塩酸塩、臭素
酸塩、燐酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸、酒石酸塩、クエン酸塩、シュ
ウ酸塩、メタンスルフォン酸塩、又はp−トルエンスルフォン酸塩に変換し得る
。
学的に許容される塩又は溶媒和物、好ましくは酸付加塩、例えば、塩酸塩、臭素
酸塩、燐酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸、酒石酸塩、クエン酸塩、シュ
ウ酸塩、メタンスルフォン酸塩、又はp−トルエンスルフォン酸塩に変換し得る
。
【0132】
式(I)、(I’)、(I’’)又は(I’’’)の化合物は、立体異性体形
態で存在することができる。本発明は、式(I)、(I’)、(I’’)又は(
I’’)の化合物の構造及び光学異性体及びラセメートを含むそれらの混合物の
使用を含むことが認識される。互変体又はそれらの混合物の使用はまた、本発明
の側面を形成する。エナンチオマー的に純粋な形態が特に望まれる。
態で存在することができる。本発明は、式(I)、(I’)、(I’’)又は(
I’’)の化合物の構造及び光学異性体及びラセメートを含むそれらの混合物の
使用を含むことが認識される。互変体又はそれらの混合物の使用はまた、本発明
の側面を形成する。エナンチオマー的に純粋な形態が特に望まれる。
【0133】
式(I)、(I’)、(I’’)又は(I’’’)の化合物は、医薬としての
活性、特異、ケモカインレセプターの調節剤(特にMIP−1αケモカインレセ
プター)活性を有し、そして自己免疫性、炎症性、増殖性及び超増殖性疾患及び
自己免疫介在疾患であって移植臓器又は組織の拒絶及び後天性免疫不全症候群(
AIDS)を含むものの処置に有用であり得る。
活性、特異、ケモカインレセプターの調節剤(特にMIP−1αケモカインレセ
プター)活性を有し、そして自己免疫性、炎症性、増殖性及び超増殖性疾患及び
自己免疫介在疾患であって移植臓器又は組織の拒絶及び後天性免疫不全症候群(
AIDS)を含むものの処置に有用であり得る。
【0134】
これらの状態の例は以下の通りである:
(1)(気道)気道疾患であって慢性閉塞性肺疾患(COPD)、例えば、付加
逆性COPDを含むもの;喘息、例えば、気管支性、アレルギー性、内因性、外
因性及び塵埃喘息、特に慢性又は常習性喘息(例えば、遅発性喘息及び気道過敏
感);気管支炎;急性、アレルギー性、萎縮性鼻炎、慢性鼻炎であって乾酪性鼻
炎(rhinitis caseosa)、肥厚性鼻炎、化膿性鼻炎、乾燥性鼻炎及び薬物性鼻炎を
含むもの;膜性鼻炎であってクループ性、フィブリン性及び偽膜性鼻炎を含むも
の及び腺病性鼻炎;季節性鼻炎であって神経性鼻炎(hay fever)及び血管神経
性鼻炎を含むもの;高カルシウム血症、農夫肺及び関連疾患、肺繊維症及び突発
性間質性肺炎;
逆性COPDを含むもの;喘息、例えば、気管支性、アレルギー性、内因性、外
因性及び塵埃喘息、特に慢性又は常習性喘息(例えば、遅発性喘息及び気道過敏
感);気管支炎;急性、アレルギー性、萎縮性鼻炎、慢性鼻炎であって乾酪性鼻
炎(rhinitis caseosa)、肥厚性鼻炎、化膿性鼻炎、乾燥性鼻炎及び薬物性鼻炎を
含むもの;膜性鼻炎であってクループ性、フィブリン性及び偽膜性鼻炎を含むも
の及び腺病性鼻炎;季節性鼻炎であって神経性鼻炎(hay fever)及び血管神経
性鼻炎を含むもの;高カルシウム血症、農夫肺及び関連疾患、肺繊維症及び突発
性間質性肺炎;
【0135】
(2)(骨及び関節)リウマチ様関節炎、血清反応陰性脊椎関節症(強直性脊椎
炎、乾癬性関節炎及びライター病を含む)、バジェット病、シェーグレン症候群
及び全身性硬化症;
炎、乾癬性関節炎及びライター病を含む)、バジェット病、シェーグレン症候群
及び全身性硬化症;
【0136】
(3)(皮膚)乾癬、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎及び他の湿疹性皮膚炎、
脂漏性皮膚炎、扁平苔癬、天疱瘡、水胞性天疱瘡、表皮水疱瘡、蕁麻疹、血管皮
膚炎、血管炎、紅斑、皮膚好酸球増加症、ブドウ膜炎、円形脱毛症及び春季カタ
ル;
脂漏性皮膚炎、扁平苔癬、天疱瘡、水胞性天疱瘡、表皮水疱瘡、蕁麻疹、血管皮
膚炎、血管炎、紅斑、皮膚好酸球増加症、ブドウ膜炎、円形脱毛症及び春季カタ
ル;
【0137】
(4)(胃腸管)セリアック病、直腸炎、好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、クロー
ン病、潰瘍性大腸炎、食品関連性アレルギーであって消化管から離れた影響を有
するもの、例えば、偏頭痛、鼻炎及び湿疹;
ン病、潰瘍性大腸炎、食品関連性アレルギーであって消化管から離れた影響を有
するもの、例えば、偏頭痛、鼻炎及び湿疹;
【0138】
(5)(他の組織及び全身性疾患)多発性硬化症、アテローム性動脈硬化症、後
天性免疫不全症候群(AIDS)、紅斑性狼瘡、全身性狼瘡、エリトマトーデス
、橋本甲状腺炎、重症筋無力症、I型糖尿病、ネフローゼ症候群、eosinopohili
a fascitis、超IgE症候群、らい腫型ハンセン病、Sezary症候群及び突発性血
小板減少性紫斑病;
天性免疫不全症候群(AIDS)、紅斑性狼瘡、全身性狼瘡、エリトマトーデス
、橋本甲状腺炎、重症筋無力症、I型糖尿病、ネフローゼ症候群、eosinopohili
a fascitis、超IgE症候群、らい腫型ハンセン病、Sezary症候群及び突発性血
小板減少性紫斑病;
【0139】
(6)(移植片拒絶)急性及び慢性であって以下の、例えば、腎臓、心臓、肝臓
、肺、骨髄、皮膚及び角膜の移植;及び慢性移植片対宿主疾患; (7)癌、特に非小細胞肺癌(NSCLC)及び扁平上皮乳頭腫肉腫;
、肺、骨髄、皮膚及び角膜の移植;及び慢性移植片対宿主疾患; (7)癌、特に非小細胞肺癌(NSCLC)及び扁平上皮乳頭腫肉腫;
【0140】
(8)血管形成が上昇したCXCR2ケモカインレベルと関連する疾患(例えば
NSCLC);及び (9)嚢胞性線維症、発作、心臓、脳、末梢肢及び敗血症の再還流障害。
NSCLC);及び (9)嚢胞性線維症、発作、心臓、脳、末梢肢及び敗血症の再還流障害。
【0141】
こうして、本発明は、前に定義したように治療における使用のために、式(I
)、(I’)、(I’’)又は(I’’’)の化合物、又はその薬学的に許容さ
れる塩又は溶媒和物を提供する。
)、(I’)、(I’’)又は(I’’’)の化合物、又はその薬学的に許容さ
れる塩又は溶媒和物を提供する。
【0142】
さらなる側面では、本発明は、治療における使用のための医薬の製造における
、前に定義したような、式(I)、(I’)、(I’’)又は(I’’’)の化
合物の使用を提供する。
、前に定義したような、式(I)、(I’)、(I’’)又は(I’’’)の化
合物の使用を提供する。
【0143】
本明細書の文脈では、特に断わらない限り、用語「治療」はまた、「予防」を
含む。用語「治療的な」「治療的に」は同様に解釈されるものとする。
含む。用語「治療的な」「治療的に」は同様に解釈されるものとする。
【0144】
本発明はまた、炎症性疾患に罹患し、又はそのリスクのある、患者の炎症性疾
患を処置する方法であって、該患者に治療有効量の、前に定義のような、式(I
)、(I’)、(I’’)又は(I’’’)の化合物、又はその薬学的に許容さ
れる塩又は溶媒和物を投与することを含む方法を提供する。
患を処置する方法であって、該患者に治療有効量の、前に定義のような、式(I
)、(I’)、(I’’)又は(I’’’)の化合物、又はその薬学的に許容さ
れる塩又は溶媒和物を投与することを含む方法を提供する。
【0145】
本発明はまたさらに、気道疾患に罹患し、又はそのリスクのある患者の気道疾
患を処置する方法であって、該患者に治療有効量の、前に定義のような、式(I
)、(I’)、(I’’)又は(I’’’)の化合物、又はその薬学的に許容さ
れる塩又は溶媒和物を投与することを含む方法を提供する。
患を処置する方法であって、該患者に治療有効量の、前に定義のような、式(I
)、(I’)、(I’’)又は(I’’’)の化合物、又はその薬学的に許容さ
れる塩又は溶媒和物を投与することを含む方法を提供する。
【0146】
前記の治療的使用のための、投与すべき用量は、もちろん、使用される化合物
、投与の様式、望まれる処置及び指摘される障害で変化する。式(I)、(I’
)、(I’’)又は(I’’’)の化合物の1日用量は0.001mg/kgな
いし30mg/kgの範囲であり得る。
、投与の様式、望まれる処置及び指摘される障害で変化する。式(I)、(I’
)、(I’’)又は(I’’’)の化合物の1日用量は0.001mg/kgな
いし30mg/kgの範囲であり得る。
【0147】
式(I)、(I’)、(I’’)又は(I’’’)の化合物及び薬学的に許容
されるその塩及び溶媒和物を、それ自体投与し得るが、式(I)、(I’)、(
I’’)又は(I’’’)の化合物/塩/溶媒和物(活性成分)を薬学的に許容
されるアジュバント、希釈剤又は担体と組み合わせている医薬組成物の形態で一
般に投与する。投与の様式に依存して、好ましくは該医薬組成物は0.05ない
し99%/w、そしてなおより好ましくは0.10ないし80%w、なおより好
ましくは0.10ないし70%w、そしてなおより好ましくは0.10ないし5
0%w、の活性成分を含み、すべて総組成物に基づく重量によるパーセンテージ
である。
されるその塩及び溶媒和物を、それ自体投与し得るが、式(I)、(I’)、(
I’’)又は(I’’’)の化合物/塩/溶媒和物(活性成分)を薬学的に許容
されるアジュバント、希釈剤又は担体と組み合わせている医薬組成物の形態で一
般に投与する。投与の様式に依存して、好ましくは該医薬組成物は0.05ない
し99%/w、そしてなおより好ましくは0.10ないし80%w、なおより好
ましくは0.10ないし70%w、そしてなおより好ましくは0.10ないし5
0%w、の活性成分を含み、すべて総組成物に基づく重量によるパーセンテージ
である。
【0148】
本発明はまた、前に定義のような、式(I)、(I’)、(I’’)又は(I
’’’)の化合物を薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤又は担体と組み合
わせて含む医薬組成物を提供する。
’’’)の化合物を薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤又は担体と組み合
わせて含む医薬組成物を提供する。
【0149】
本発明はさらに、前に定義したような、式(I)、(I’)、(I’’)又は
(I’’’)の化合物、又はその薬学的に許容される塩又は溶媒和物を、薬学的
に許容されるアジュバント、希釈剤又は担体と混合することを含む医薬組成物の
製造方法を提供する。
(I’’’)の化合物、又はその薬学的に許容される塩又は溶媒和物を、薬学的
に許容されるアジュバント、希釈剤又は担体と混合することを含む医薬組成物の
製造方法を提供する。
【0150】
該医薬組成物を、溶液、懸濁、ヘプタフルオロアルカンエアロゾール及び乾燥
粉末製剤の形態で、局所的に(例えば肺及び/又は気道に又は皮膚に);又は全
身的に、例えばタブレット、カプセル、シロップ、粉末又は顆粒の形態で経口投
与によって、又は溶液又は懸だくの形態で非経腸投与によって、又は皮下投与に
よって又は坐薬の形態で直腸投与によって又は経皮的に投与し得る。
粉末製剤の形態で、局所的に(例えば肺及び/又は気道に又は皮膚に);又は全
身的に、例えばタブレット、カプセル、シロップ、粉末又は顆粒の形態で経口投
与によって、又は溶液又は懸だくの形態で非経腸投与によって、又は皮下投与に
よって又は坐薬の形態で直腸投与によって又は経皮的に投与し得る。
【0151】
本発明をここでさらに以下の例示的実施例に言及することによって説明する。
ここで1H NMRスペクトルをVarian Unity Inova 400で記録した。クロロホ
ルムの中央溶媒ピーク-d(δH7.27ppm)を内部標準として使用した。低
分解マススペクトル及び正確なマススペクトル測定を、APCI/ESIイオン
化チャンバーを備えたHewlett-Packard 1100 LC-MSシステムで記録した。すべて
の溶媒及び商業的試薬は、実験室等級であり、そして受け入れたままで使用した
。化合物のために使用した命名法は、ACD/IUPAC Name Pro.により作成
した。
ここで1H NMRスペクトルをVarian Unity Inova 400で記録した。クロロホ
ルムの中央溶媒ピーク-d(δH7.27ppm)を内部標準として使用した。低
分解マススペクトル及び正確なマススペクトル測定を、APCI/ESIイオン
化チャンバーを備えたHewlett-Packard 1100 LC-MSシステムで記録した。すべて
の溶媒及び商業的試薬は、実験室等級であり、そして受け入れたままで使用した
。化合物のために使用した命名法は、ACD/IUPAC Name Pro.により作成
した。
【0152】実施例1
N−(2−{3−[3R,S−(4−クロロ−フェノキシ)−ピロリジン−1−
イル]−2R,S−ヒドロキシ−プロポキシ}−フェニル)−アセトアミドヒド
ロクロリド (i)3−ヒドロキシ−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル ピロリジン−3−オール(16.25g、186.5mmol)及びジ−te
rt−ブチル−ジカルボネート(40.7g、186.5mmol)のTHF(
50ml)中の溶液を窒素下で終夜撹拌した。減圧濃縮及びシリカのフラッシュ
クロマトグラフィー(EtOAc:ヘプタン7:3)の精製によって、サブタイ
トル化合物の31.9g(91%)を得た。1 H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 4.87 (d, 1H, J = 3.4 Hz), 4.21 (bs, 1H), 3.
31-3.22 (m, 3H), 3.10 (d, 1H, J = 11.5 Hz), 1.83 (m, 1H), 1.72 (m, 1H), 1.39 (s,
9H). APCI-MS: m/z 132 [MH+-56]
イル]−2R,S−ヒドロキシ−プロポキシ}−フェニル)−アセトアミドヒド
ロクロリド (i)3−ヒドロキシ−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル ピロリジン−3−オール(16.25g、186.5mmol)及びジ−te
rt−ブチル−ジカルボネート(40.7g、186.5mmol)のTHF(
50ml)中の溶液を窒素下で終夜撹拌した。減圧濃縮及びシリカのフラッシュ
クロマトグラフィー(EtOAc:ヘプタン7:3)の精製によって、サブタイ
トル化合物の31.9g(91%)を得た。1 H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 4.87 (d, 1H, J = 3.4 Hz), 4.21 (bs, 1H), 3.
31-3.22 (m, 3H), 3.10 (d, 1H, J = 11.5 Hz), 1.83 (m, 1H), 1.72 (m, 1H), 1.39 (s,
9H). APCI-MS: m/z 132 [MH+-56]
【0153】
(ii)3−(4−クロロ−フェノキシ)−ピロリジン
3−ヒドロキシ−ピロリジン−1−カルボン酸tertブチルエステル(2.
1g、9.9mmol)及びトリフェニルフォスフィン(2.59g、9.9m
mol)を乾燥THF(35ml)中に窒素下で溶解した。溶液を0℃に冷却し
、そして乾燥THF(10ml)中に溶解した4−クロロフェノール(1.28
g、9.9mmol)、次いでジエチルアゾジカルボキシレート(DEAD)(
1.55ml、9.9mmol)を添加した。15分後、アイスバスを除去し、
そして反応物を終夜撹拌した。反応混合物を減圧で濃縮し、そして残渣を水酸化
ナトリウム(1M)で3回洗浄し、そして濃縮した。BOC保護生成物を、溶離
剤としてEtOAc/ヘプタンを使用するシリカのフラッシュクロマトグラフィ
ーによって精製した。それをジクロロメタン(35ml)及びトリフルオロ酢酸
(17ml)中に溶解した。反応混合物を室温で終夜撹拌し、濃縮し、そしてシ
リカ(MeOH:CHCl3:NH3、100:100:1)のフラッシュクロ
マトグラフィーによって精製し、サブタイトル化合物を得た(1.72g、88
%)。1 H-NMR (400MHz, DMSO-d6):δ 7.30 (d, 2H, J = 8.9 Hz), 6.91 (d, 2H, J = 8
.9 Hz), 4.82 (m, 1H), 3.03 (dd, 1H, J = 12.3, 5.4 Hz), 2.82 (m, 3H), 1.9
9 (m, 1H), 1.72 (m, 1H). APCI-MS: m/z 198 [MH+]
1g、9.9mmol)及びトリフェニルフォスフィン(2.59g、9.9m
mol)を乾燥THF(35ml)中に窒素下で溶解した。溶液を0℃に冷却し
、そして乾燥THF(10ml)中に溶解した4−クロロフェノール(1.28
g、9.9mmol)、次いでジエチルアゾジカルボキシレート(DEAD)(
1.55ml、9.9mmol)を添加した。15分後、アイスバスを除去し、
そして反応物を終夜撹拌した。反応混合物を減圧で濃縮し、そして残渣を水酸化
ナトリウム(1M)で3回洗浄し、そして濃縮した。BOC保護生成物を、溶離
剤としてEtOAc/ヘプタンを使用するシリカのフラッシュクロマトグラフィ
ーによって精製した。それをジクロロメタン(35ml)及びトリフルオロ酢酸
(17ml)中に溶解した。反応混合物を室温で終夜撹拌し、濃縮し、そしてシ
リカ(MeOH:CHCl3:NH3、100:100:1)のフラッシュクロ
マトグラフィーによって精製し、サブタイトル化合物を得た(1.72g、88
%)。1 H-NMR (400MHz, DMSO-d6):δ 7.30 (d, 2H, J = 8.9 Hz), 6.91 (d, 2H, J = 8
.9 Hz), 4.82 (m, 1H), 3.03 (dd, 1H, J = 12.3, 5.4 Hz), 2.82 (m, 3H), 1.9
9 (m, 1H), 1.72 (m, 1H). APCI-MS: m/z 198 [MH+]
【0154】
(iii)N−(2−{3−[3R,S−(4−クロロ−フェノキシ)−ピロリ
ジン−1−イル]−2R,S−ヒドロキシ−プロポキシ}−フェニル)−アセト
アミドヒドロクロリド 3−(4−クロロ−フェノキシ)−ピロリジン(0.059g、0.298m
mol)及びN−アセチル−2−(2,3−エポキシプロポキシ)アニリン(0
.062g、0.299mmol)のEtOH(1.5ml、99.5%)中の
溶液を、シールしたバイアル中で75℃で3時間撹拌した。溶媒を反応完了後に
蒸発させそして残渣をシリカ(CH2Cl2:MeOH,98:2ないし97.
3)で精製し、タイトル化合物の遊離アミンの88mgを得た。該アミンをMe
OH:水に溶解し、そして溶液を2M 塩酸で酸性化した。メタノールを蒸発さ
せ、残りの水溶液を凍結乾燥し、92mg(70%)のタイトル化合物を白色固
体として得た。 APCI-MS: m/z 405.2, 407.2 [MH+,アイソトープパターン]
ジン−1−イル]−2R,S−ヒドロキシ−プロポキシ}−フェニル)−アセト
アミドヒドロクロリド 3−(4−クロロ−フェノキシ)−ピロリジン(0.059g、0.298m
mol)及びN−アセチル−2−(2,3−エポキシプロポキシ)アニリン(0
.062g、0.299mmol)のEtOH(1.5ml、99.5%)中の
溶液を、シールしたバイアル中で75℃で3時間撹拌した。溶媒を反応完了後に
蒸発させそして残渣をシリカ(CH2Cl2:MeOH,98:2ないし97.
3)で精製し、タイトル化合物の遊離アミンの88mgを得た。該アミンをMe
OH:水に溶解し、そして溶液を2M 塩酸で酸性化した。メタノールを蒸発さ
せ、残りの水溶液を凍結乾燥し、92mg(70%)のタイトル化合物を白色固
体として得た。 APCI-MS: m/z 405.2, 407.2 [MH+,アイソトープパターン]
【0155】実施例2
N−(5−クロロ−2−{3−[3R,S−(4−クロロ−フェノキシ)−ピロ
リジン−1−イル]−2R,S−ヒドロキシ−プロポキシ}−フェニル)−アセ
トアミドヒドロクロリド (i)N−(5−クロロ−2−ヒドロキシ−フェニル)−アセトアミド 4−アミノ−2−クロロフェノール(2.0g、13.9mmol)及び無水
酢酸(1.77g、17.3mmol)の水(40ml)溶液を強く5分間撹拌
した。反応混合物を次いで、30分、60℃に撹拌しながら加熱し、それから冷
却するに任せた。桃色固体を形成し、そして沈殿を濾過によって収集し、水で2
回洗浄し、そして乾燥し、1.8g(70%)のサブタイトル化合物を得た。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 10.09 (1H, s); 9.25 (1H, bs); 7.93 (1H, s);
6.93 (1H, dd, J 8.8, 2.7 Hz); 6.84 (1H, d, J 8.6 Hz); 2.09 (3H, s) APCI-MS: m/z 186.0 [MH+]
リジン−1−イル]−2R,S−ヒドロキシ−プロポキシ}−フェニル)−アセ
トアミドヒドロクロリド (i)N−(5−クロロ−2−ヒドロキシ−フェニル)−アセトアミド 4−アミノ−2−クロロフェノール(2.0g、13.9mmol)及び無水
酢酸(1.77g、17.3mmol)の水(40ml)溶液を強く5分間撹拌
した。反応混合物を次いで、30分、60℃に撹拌しながら加熱し、それから冷
却するに任せた。桃色固体を形成し、そして沈殿を濾過によって収集し、水で2
回洗浄し、そして乾燥し、1.8g(70%)のサブタイトル化合物を得た。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 10.09 (1H, s); 9.25 (1H, bs); 7.93 (1H, s);
6.93 (1H, dd, J 8.8, 2.7 Hz); 6.84 (1H, d, J 8.6 Hz); 2.09 (3H, s) APCI-MS: m/z 186.0 [MH+]
【0156】
(ii)N−(5−クロロ−2−オキシラニルメトキシ−フェニル)−アセト
アミド N−(5−クロロ−2−ヒドロキシ−フェニル)−アセトアミド(0.499
g、2.68mmol)、K2CO3(0.60g、4.35mmol)及びエ
ピブロモヒドリン(0.405g、2.95mmol)のDMF(5ml)中の
溶液を2時間、50℃で撹拌しながら加熱した。混合物を次いで、EtOH及び
水40+40mlの間で分配させた。有機相を水で2回、塩水で1回洗浄し、そ
して最終的に減圧で濃縮し、そして組成生物を得た。組成生物をシリカ(ヘプタ
ン:EtOAc、1:1)で精製し、白色固体の0.43g(66%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3):δ 8.46 (1H, d, J 2.3 Hz); 7.90 (1H, bs); 6.98 (1
H, dd, J 8.7, 2.4 Hz); 6.83 (1H, d, J 8.8 Hz); 4.36 (1H, dd, J 11.5, 2.4
Hz); 3.94 (1H, dd, J 11.6, 6.0 Hz); 3.41-3.36 (1H, m); 2.97 (1H, dd, J
4.7, 4.2 Hz); 2.80 (1H, dd, J 4.6, 2.6 Hz); 2.23 (3H, s)
アミド N−(5−クロロ−2−ヒドロキシ−フェニル)−アセトアミド(0.499
g、2.68mmol)、K2CO3(0.60g、4.35mmol)及びエ
ピブロモヒドリン(0.405g、2.95mmol)のDMF(5ml)中の
溶液を2時間、50℃で撹拌しながら加熱した。混合物を次いで、EtOH及び
水40+40mlの間で分配させた。有機相を水で2回、塩水で1回洗浄し、そ
して最終的に減圧で濃縮し、そして組成生物を得た。組成生物をシリカ(ヘプタ
ン:EtOAc、1:1)で精製し、白色固体の0.43g(66%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3):δ 8.46 (1H, d, J 2.3 Hz); 7.90 (1H, bs); 6.98 (1
H, dd, J 8.7, 2.4 Hz); 6.83 (1H, d, J 8.8 Hz); 4.36 (1H, dd, J 11.5, 2.4
Hz); 3.94 (1H, dd, J 11.6, 6.0 Hz); 3.41-3.36 (1H, m); 2.97 (1H, dd, J
4.7, 4.2 Hz); 2.80 (1H, dd, J 4.6, 2.6 Hz); 2.23 (3H, s)
【0157】
(iii)N−(5−クロロ−2−{3−[3R,S−(4−クロロ−フェノ
キシ)−ピロリジン−1−イル]−2R,S−ヒドロキシ−プロポキシ}−フェ
ニル)−アセトアミド ヒドロクロリド を実施例1ステップ(iii)に記載のそれと類似する方法によって製造した。
キシ)−ピロリジン−1−イル]−2R,S−ヒドロキシ−プロポキシ}−フェ
ニル)−アセトアミド ヒドロクロリド を実施例1ステップ(iii)に記載のそれと類似する方法によって製造した。
【0158】実施例3
N−(2−{3−[4−(3,4−ジクロロフェノキシ)−1−ピペリジニル]
−2−ヒドロキシプロポキシ}フェニル)−アセトアミド を実施例1に記載の方法にしたがって製造し、C18−カラムクロマトグラフィ
ー(H2O:CH3CN、0.1M NH4OAcバッファー、30%ないし9
5% CH3CN勾配)によって73%収率で遊離アミンとして精製及び単離し
た。 APCI-MS m/z: 453, 455 [MH+]1 H NMR (400 MHz, CDCl3) :δ 7.32(d, 1H), 7.01(d, 1H), 6.85-8.80(m, 2H), 6.78-6.69 (m, 3H), 4.31 (m, 1H), 4.15-4.09(m, 1H), 4.18-3.18(bs, 3H), 2.91(m, 1H), 2.71(m, 1H), 2.62-2.52(m, 3H), 2.35(m, 1H), 2.05-1.93(m, 2H), 1.89-1.77
(m, 2H)
−2−ヒドロキシプロポキシ}フェニル)−アセトアミド を実施例1に記載の方法にしたがって製造し、C18−カラムクロマトグラフィ
ー(H2O:CH3CN、0.1M NH4OAcバッファー、30%ないし9
5% CH3CN勾配)によって73%収率で遊離アミンとして精製及び単離し
た。 APCI-MS m/z: 453, 455 [MH+]1 H NMR (400 MHz, CDCl3) :δ 7.32(d, 1H), 7.01(d, 1H), 6.85-8.80(m, 2H), 6.78-6.69 (m, 3H), 4.31 (m, 1H), 4.15-4.09(m, 1H), 4.18-3.18(bs, 3H), 2.91(m, 1H), 2.71(m, 1H), 2.62-2.52(m, 3H), 2.35(m, 1H), 2.05-1.93(m, 2H), 1.89-1.77
(m, 2H)
【0159】実施例4
1−(2−アミノフェノキシ)−3−[4−(3,4−ジクロロフェノキシ)−
1−ピペリジニル]−2−プロパノールジヒドロクロリド N−(2−{3−[4−(3,4−ジクロロフェノキシ)−1−ピペリジニル
]−2−ヒドロキシプロポキシ}フェニル)アセトアミド(1.418g、3.
13mmol)を50ml HCl(35%/aq,puriss)に溶解しそ
して終夜還流した。生成物を沈殿させそして濾過しそして乾燥し、0.835g
(65%)のタイトル化合物を得た。 APCI-MS m/z: 411, 413 [MH+]1 H NMR (400 MHz, CDCl3) :δ 8.39-3.31 (m, 2H), 7.31(d, 1H), 7.01-6.98(m
, 3H), 6.94-6.91(m, 1H), 6.75(dd, 1H), 4.31(m, 1H), 4.12-4.02 (m, 2H), 3.92(dd, 1H), 2.90(m, 1H), 2.69(m, 1H), 2.62-2.51(m, 2H), 2.46(dd, 1H), 2.34(m, 1H), 2
.18(s, 3H), 2.04-1.93(m, 2H), 1.89-1.77(m, 2H).
1−ピペリジニル]−2−プロパノールジヒドロクロリド N−(2−{3−[4−(3,4−ジクロロフェノキシ)−1−ピペリジニル
]−2−ヒドロキシプロポキシ}フェニル)アセトアミド(1.418g、3.
13mmol)を50ml HCl(35%/aq,puriss)に溶解しそ
して終夜還流した。生成物を沈殿させそして濾過しそして乾燥し、0.835g
(65%)のタイトル化合物を得た。 APCI-MS m/z: 411, 413 [MH+]1 H NMR (400 MHz, CDCl3) :δ 8.39-3.31 (m, 2H), 7.31(d, 1H), 7.01-6.98(m
, 3H), 6.94-6.91(m, 1H), 6.75(dd, 1H), 4.31(m, 1H), 4.12-4.02 (m, 2H), 3.92(dd, 1H), 2.90(m, 1H), 2.69(m, 1H), 2.62-2.51(m, 2H), 2.46(dd, 1H), 2.34(m, 1H), 2
.18(s, 3H), 2.04-1.93(m, 2H), 1.89-1.77(m, 2H).
【0160】実施例5
N−(2−{3−[3−(3,4−ジクロロフェノキシ)−1−ピロリジニル)
−2−ヒドロキシプロポキシ}フェニル)−アセトアミドヒドロクロリド を実施例1に記載の方法にしたがって製造し、白色固体としてタイトル化合物の
68mg(68%)を得た。 APCI-MS m/z: 439, 441 [MH+]実施例6 2−{3−[4−(4−フルオロ−フェノキシ)−ピペリジン−1−イル]−2
−ヒドロキシ−プロポキシ}−安息香酸メチルエステル
−2−ヒドロキシプロポキシ}フェニル)−アセトアミドヒドロクロリド を実施例1に記載の方法にしたがって製造し、白色固体としてタイトル化合物の
68mg(68%)を得た。 APCI-MS m/z: 439, 441 [MH+]実施例6 2−{3−[4−(4−フルオロ−フェノキシ)−ピペリジン−1−イル]−2
−ヒドロキシ−プロポキシ}−安息香酸メチルエステル
【0161】
(i)2−オキシラニルメトキシ−安息香酸メチルエステル
を実施例2,ステップ(ii)に記載の方法にしたがって製造した。1
H-NMR: (400 MHz, CDCl3):δ 7.81 (1H, dd, J 7.7 , 1.7Hz); 7.46 (1H, dt,
J 7.7 , 1.7 Hz); 7.05-6.98 (2H, m); 4.33 (1H, dd, J 11.3 , 3.0 Hz); 4.11
(1H, dd, J 11.3 , 4.8 Hz); 3.90 (3H, s); 3.43-3.37 (1H, m); 2.93-2.90 (2H, m)
J 7.7 , 1.7 Hz); 7.05-6.98 (2H, m); 4.33 (1H, dd, J 11.3 , 3.0 Hz); 4.11
(1H, dd, J 11.3 , 4.8 Hz); 3.90 (3H, s); 3.43-3.37 (1H, m); 2.93-2.90 (2H, m)
【0162】
(ii)2−{3−[4−(4−フルオロ−フェノキシ)−ピペリジン−1−
イル]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−安息香酸メチルエステル を実施例1、ステップ(ii)に記載の方法にしたがって製造した。1 H-NMR: (400 MHz, CDCl3):δ 7.81 (1H, dd, J 8.1 , 1.8 Hz); 7.46 (1H, dt,
J 7.8 , 1.7 Hz); 7.03-6.91 (4H, m); 6.86-6.82 (2H, m); 4.28-4.10 (3H, m
); 4.08-4.00 (1H, m); 3.88 (3H, s); 2.92-2-84 (1H, m); 2.83-2.76 (1H, m)
; 2.66-2.53 (2H, m); 2.46 (1H, t, J 10.2 Hz); 2.36 (1H, t, J 10.2 Hz); 2
.02-1.92 (2H, m); 1.86-1.74 (2H, m); 1.63 (1H, bs) APCI-MS: m/z 404.2 [MH+]
イル]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−安息香酸メチルエステル を実施例1、ステップ(ii)に記載の方法にしたがって製造した。1 H-NMR: (400 MHz, CDCl3):δ 7.81 (1H, dd, J 8.1 , 1.8 Hz); 7.46 (1H, dt,
J 7.8 , 1.7 Hz); 7.03-6.91 (4H, m); 6.86-6.82 (2H, m); 4.28-4.10 (3H, m
); 4.08-4.00 (1H, m); 3.88 (3H, s); 2.92-2-84 (1H, m); 2.83-2.76 (1H, m)
; 2.66-2.53 (2H, m); 2.46 (1H, t, J 10.2 Hz); 2.36 (1H, t, J 10.2 Hz); 2
.02-1.92 (2H, m); 1.86-1.74 (2H, m); 1.63 (1H, bs) APCI-MS: m/z 404.2 [MH+]
【0163】実施例7
2−(2−{3−[4−(3,4−ジフルオロ−フェノキシ)−ピペリジン−1
−イル]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−ベンゾイルアミノ)−2−メチル−
プロピオン酸メチルエステル (i)メチル2−[(2−ヒドロキシベンゾイル)アミノ]−2−メチルプロパ
ノエート
−イル]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−ベンゾイルアミノ)−2−メチル−
プロピオン酸メチルエステル (i)メチル2−[(2−ヒドロキシベンゾイル)アミノ]−2−メチルプロパ
ノエート
【0164】
2−(クロロカルボニル)フェニルアセテート(20mmol、3.96g)
のトルエン(50ml)中の溶液に、N−エチル−N,N−ジイソプロピルアミ
ン(22mmol、2.84g)及び2−メチルアミン(22mmol、2.2
7g)を添加した。室温で終夜反応混合物を撹拌した後、混合物を250mlの
トルエンで希釈し、そして1.8%のHCl水溶液(250ml)及び飽和Na
Cl水溶液(250ml)で洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥し、そして
減圧下で濃縮した。残渣をMeOH(50ml)中に溶解し、そして濃H2SO 4 の3滴を添加した。残渣を250mlのEtOAcに溶解し、そして飽和Na
HCO3水溶液(250ml)及び飽和NaCl水溶液(250ml)で洗浄し
た。有機相をNa2SO4で乾燥し、そして減圧で濃縮した。得られた粗産物を
さらなる精製なくして使用した。 APCI-MS m/z: 238 [MH+]
のトルエン(50ml)中の溶液に、N−エチル−N,N−ジイソプロピルアミ
ン(22mmol、2.84g)及び2−メチルアミン(22mmol、2.2
7g)を添加した。室温で終夜反応混合物を撹拌した後、混合物を250mlの
トルエンで希釈し、そして1.8%のHCl水溶液(250ml)及び飽和Na
Cl水溶液(250ml)で洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥し、そして
減圧下で濃縮した。残渣をMeOH(50ml)中に溶解し、そして濃H2SO 4 の3滴を添加した。残渣を250mlのEtOAcに溶解し、そして飽和Na
HCO3水溶液(250ml)及び飽和NaCl水溶液(250ml)で洗浄し
た。有機相をNa2SO4で乾燥し、そして減圧で濃縮した。得られた粗産物を
さらなる精製なくして使用した。 APCI-MS m/z: 238 [MH+]
【0165】
(ii)メチル2−メチル−2−{[2−(2−オキシラニルメトキシ)ベン
ゾイル]アミノ}プロパノエート メチル2−[(2−ヒドロキシベンゾイル)アミノ]−2−メチルプロパネート
、K2CO3(20mmol、2.68g)及び2−(クロロメチル)オキシラ
ン(22mmol、2.03g)のアセトニトリル(60ml中の溶液を還流温
度で終夜撹拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、そして1.8%のHCl
水溶液(250ml)及び飽和NaCl水溶液(250ml)で洗浄した。有機
相をNa2SP4で乾燥し、減圧で濃縮した。残渣をC18−カラム(H2O:
CH3CN、0.1M NH4OAcバッファー、10%ないし95%勾配のC
H3CN)で精製し、サブタイトル化合物を得た(244mg、5%収率、2ス
テップ)。 APCI-MS m/z: 294 [MH+]1 H NMR (400 MHz, CDCl3) :δ 8.40(s, 1H), 8.14 (dd, 1H), 7,41 (dt, 1H),
7.07 (t, 1H), 6.90 (d, 1H), 4,44 (dd, 1H), 4.07 (dd, 1H), 3.74 (s,
3H) , 3.45 (m, 1H) , 2.94 (dd, 1H), 2.84 (dd, 1H), 1.64 (d, 6H)
ゾイル]アミノ}プロパノエート メチル2−[(2−ヒドロキシベンゾイル)アミノ]−2−メチルプロパネート
、K2CO3(20mmol、2.68g)及び2−(クロロメチル)オキシラ
ン(22mmol、2.03g)のアセトニトリル(60ml中の溶液を還流温
度で終夜撹拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、そして1.8%のHCl
水溶液(250ml)及び飽和NaCl水溶液(250ml)で洗浄した。有機
相をNa2SP4で乾燥し、減圧で濃縮した。残渣をC18−カラム(H2O:
CH3CN、0.1M NH4OAcバッファー、10%ないし95%勾配のC
H3CN)で精製し、サブタイトル化合物を得た(244mg、5%収率、2ス
テップ)。 APCI-MS m/z: 294 [MH+]1 H NMR (400 MHz, CDCl3) :δ 8.40(s, 1H), 8.14 (dd, 1H), 7,41 (dt, 1H),
7.07 (t, 1H), 6.90 (d, 1H), 4,44 (dd, 1H), 4.07 (dd, 1H), 3.74 (s,
3H) , 3.45 (m, 1H) , 2.94 (dd, 1H), 2.84 (dd, 1H), 1.64 (d, 6H)
【0166】
(iii)2−(2−{3−[4−(3,4−ジフルオロ−フェノキシ)−ピ
ペリジン−1−イル]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−ベンゾイルアミノ)−
2−メチル−プロピオン酸メチルエステル 4−(3,4−ジフルオロフェノキシ)ピペリジン(0.03ml、0.5M
)のトルエン溶液をメチル2−メチル−2−{[2−(2−オキシラニルメトキ
シ)ベンゾイル]アミノ}−プロパネート(0.03ml、0.5M)と混合し
た。混合物を0.20mlのトルエン及び0.05mlのメタノールで希釈した
。反応混合物をシールしたバイアルで100℃で終夜混合した。生成物を減圧で
濃縮し、そして何らの精製なくして使用した。 APCI-MS m/z: 507 [MH+]1 H NMR (400 MHz, CDCl3) :δ 8.13(s, 1H) , 7.90 (dd, 1H), 7.33 (dt, 1H)
, 7.07-6.96 (m, 2H), 6.89 (d, 1H), 6.73-6.68 (m, 1H), 6.58-6.55 (m, 1H), 4.77-4.
72 (m, 1H), 4.49 (bs, 1H), 4.20-4.13 (m, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.58-3.4
4 (m, 2H), 3.39-3.26 (m, 4H), 2.54-2.40 (m, 2H), 2.13-2.04 (m, 2H), 1.60 (d, 6H)
ペリジン−1−イル]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−ベンゾイルアミノ)−
2−メチル−プロピオン酸メチルエステル 4−(3,4−ジフルオロフェノキシ)ピペリジン(0.03ml、0.5M
)のトルエン溶液をメチル2−メチル−2−{[2−(2−オキシラニルメトキ
シ)ベンゾイル]アミノ}−プロパネート(0.03ml、0.5M)と混合し
た。混合物を0.20mlのトルエン及び0.05mlのメタノールで希釈した
。反応混合物をシールしたバイアルで100℃で終夜混合した。生成物を減圧で
濃縮し、そして何らの精製なくして使用した。 APCI-MS m/z: 507 [MH+]1 H NMR (400 MHz, CDCl3) :δ 8.13(s, 1H) , 7.90 (dd, 1H), 7.33 (dt, 1H)
, 7.07-6.96 (m, 2H), 6.89 (d, 1H), 6.73-6.68 (m, 1H), 6.58-6.55 (m, 1H), 4.77-4.
72 (m, 1H), 4.49 (bs, 1H), 4.20-4.13 (m, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.58-3.4
4 (m, 2H), 3.39-3.26 (m, 4H), 2.54-2.40 (m, 2H), 2.13-2.04 (m, 2H), 1.60 (d, 6H)
【0167】実施例8
N−[2−({(1R,2S,3R)*−3−[4−(3,4−ジクロロフェノ
キシ)−1−ピペリジニル)−2−ヒドロキシシクロペンチル}オキシ)フェニ
ル]アセトアミド及び N−[2−({(1S,2S,3R)*−3−[4−(3,4−ジクロロフェノ
キシ)−1−ピペリジニル)−2−ヒドロキシシクロペンチル}オキシ)フェニ
ル]アセトアミド (i)N−[2−(2−シクロペンテン−1−イルオキシ)フェニル]アセトア
ミド 水酸化ナトリウムの(パラフィン中の60proc;297mg、7.43m
mol、1.1当量)のDMF(3ml)中の懸濁液に、2−アセトアミド−フ
ェノール(1.02g、6.75mmol、1.0当量)のDMF(12ml)
中の溶液を滴状に0℃で添加した。30分後、クロロ−2−シクロペンテン(R.
Moffett, Oeganic Synthesis, Wiley: New York 1963, Collect. VolIV,p238-2
41)(762ml、7.43mmol、1.1当量)をシリンジによって添加し
、そして撹拌を終夜継続した。水性のワークアップ次いでシリカゲル(ヘプタン
/酢酸エチル、2:1次いで1:1)のフラッシュクロマトグラフィーによって
、サブタイトル化合物の992mg(68%)を黄色オイルとして得た。1 H-NMR (400 MHz, CDCl3):δ 8.35 (1H, d, J 8.0Hz), 7.73 (1H, bs), 7.00 (1
H, td, J 7.9, 1.5Hz), 6.90-6.95 (2H, m), 6.17 (1H, m), 5.95 (1H, m), 5.3
6 (1H, d, J 5.9Hz), 2.59 (1H, m), 2.38 (2H, m), 2.17 (3H, s), 1.97 (1H, m). MS-ESI+ : m/z 218.1 [MH+].
キシ)−1−ピペリジニル)−2−ヒドロキシシクロペンチル}オキシ)フェニ
ル]アセトアミド及び N−[2−({(1S,2S,3R)*−3−[4−(3,4−ジクロロフェノ
キシ)−1−ピペリジニル)−2−ヒドロキシシクロペンチル}オキシ)フェニ
ル]アセトアミド (i)N−[2−(2−シクロペンテン−1−イルオキシ)フェニル]アセトア
ミド 水酸化ナトリウムの(パラフィン中の60proc;297mg、7.43m
mol、1.1当量)のDMF(3ml)中の懸濁液に、2−アセトアミド−フ
ェノール(1.02g、6.75mmol、1.0当量)のDMF(12ml)
中の溶液を滴状に0℃で添加した。30分後、クロロ−2−シクロペンテン(R.
Moffett, Oeganic Synthesis, Wiley: New York 1963, Collect. VolIV,p238-2
41)(762ml、7.43mmol、1.1当量)をシリンジによって添加し
、そして撹拌を終夜継続した。水性のワークアップ次いでシリカゲル(ヘプタン
/酢酸エチル、2:1次いで1:1)のフラッシュクロマトグラフィーによって
、サブタイトル化合物の992mg(68%)を黄色オイルとして得た。1 H-NMR (400 MHz, CDCl3):δ 8.35 (1H, d, J 8.0Hz), 7.73 (1H, bs), 7.00 (1
H, td, J 7.9, 1.5Hz), 6.90-6.95 (2H, m), 6.17 (1H, m), 5.95 (1H, m), 5.3
6 (1H, d, J 5.9Hz), 2.59 (1H, m), 2.38 (2H, m), 2.17 (3H, s), 1.97 (1H, m). MS-ESI+ : m/z 218.1 [MH+].
【0168】
(ii)N−{2−(6−オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサ−2−イルオキ
シ)フェニル}アセトアミド N−[2−(2−シクロペンテン−1−イルオキシ)フェニル]アセトアミド
(149mg、686μmol、1.0当量)のジクロロメタン(4ml)中の
アイスバス冷却溶液に、m−クロロ過安息香酸(85proc;146μmol
、1.0当量)を添加した。環境温度にゆっくりと暖めながら撹拌後、反応混合
物をtertブチル(メチル)エステルによって希釈し、飽和重硫酸ナトリウム
溶液、5proc水酸化ナトリウム及び塩水によって首尾よく洗浄し、そして硫
酸ナトリウムで乾燥した。溶媒の蒸発及びシリカゲル(酢酸エチル/ヘプタン、
2:3から酢酸エチルへ)のフラッシュクロマトグラフィーによって、サブタイ
トル化合物の93mg(58%)をトランス、(少)及びシス(多)ジアステレ
オマー鏡像体の混合物として淡黄色オイルとして得た。シス/トランス比率は1 H−NMRによって2:1として決定した。1 H-NMR (400 MHz, CDCl3):δ 8.39 (1H [A], m), 8.34 (1H [B], d, J 8.2Hz),
7.91 (1H [A], bs), 7.59 (1H, [B], bs), 6.92-7.25 (3H [A] + 3H [B], m), 4
.89 (1H [B], d, J 5.2Hz), 4.77 (1H [A], td, J 8.0, 1.3Hz), 3.66 (1H [B],
m), 3.64 (1H [B], m), 3.60 (1H, [A], m), 3.54 (1H [A], m), 2.23 (1H [B], d, J 8.4Hz), 2.21 (3H [A], s), 2.19 (3H [B],
s), 2.10 (2H [A], m), 1.72-1.92 (m), 1.53-1.63 (m) (2H [A] + 3H [B]). (A
=トランス, B=シス) MS-ESI+: m/z 234.1 [MH+].
シ)フェニル}アセトアミド N−[2−(2−シクロペンテン−1−イルオキシ)フェニル]アセトアミド
(149mg、686μmol、1.0当量)のジクロロメタン(4ml)中の
アイスバス冷却溶液に、m−クロロ過安息香酸(85proc;146μmol
、1.0当量)を添加した。環境温度にゆっくりと暖めながら撹拌後、反応混合
物をtertブチル(メチル)エステルによって希釈し、飽和重硫酸ナトリウム
溶液、5proc水酸化ナトリウム及び塩水によって首尾よく洗浄し、そして硫
酸ナトリウムで乾燥した。溶媒の蒸発及びシリカゲル(酢酸エチル/ヘプタン、
2:3から酢酸エチルへ)のフラッシュクロマトグラフィーによって、サブタイ
トル化合物の93mg(58%)をトランス、(少)及びシス(多)ジアステレ
オマー鏡像体の混合物として淡黄色オイルとして得た。シス/トランス比率は1 H−NMRによって2:1として決定した。1 H-NMR (400 MHz, CDCl3):δ 8.39 (1H [A], m), 8.34 (1H [B], d, J 8.2Hz),
7.91 (1H [A], bs), 7.59 (1H, [B], bs), 6.92-7.25 (3H [A] + 3H [B], m), 4
.89 (1H [B], d, J 5.2Hz), 4.77 (1H [A], td, J 8.0, 1.3Hz), 3.66 (1H [B],
m), 3.64 (1H [B], m), 3.60 (1H, [A], m), 3.54 (1H [A], m), 2.23 (1H [B], d, J 8.4Hz), 2.21 (3H [A], s), 2.19 (3H [B],
s), 2.10 (2H [A], m), 1.72-1.92 (m), 1.53-1.63 (m) (2H [A] + 3H [B]). (A
=トランス, B=シス) MS-ESI+: m/z 234.1 [MH+].
【0169】
(iii)N−[2−({(1R,2S,3R)*−3−[4−(3,4−ジク
ロロフェノキシ)−1−ピペリジニル)−2−ヒドロキシシクロペンチル}オキ
シ)フェニル]アセトアミド及び N−[2−({(1S,2S,3R)*−3−[4−(3,4−ジクロロフェノ
キシ)−1−ピペリジニル)−2−ヒドロキシシクロペンチル}オキシ)フェニ
ル]アセトアミド N−{2−(6−オキサビシクロ[3.1.0]−2−ヘキシルオキシ)フェ
ニル}アセトアミド(トランス及びシスジアステレオマーのラセミ混合物)(8
7mg、373μg、1.0当量)及び4−(3,4−ジクロロフェノキシ)ピ
ペリジン(92mg、394μmol、1.06当量)をアセトニトリル(3m
l)中の2Mのリチウムパークロレートに溶解し、そして85℃で終夜シールし
た管で加熱した。水性ワークアップ及びシリカゲルの粗生成物のフラッシュクロ
マトグラフィー(ヘプタン/酢酸エチル。メタノール/アンモニア=1:3:0
:0から0:90:10:1から0:80:20:3)によって2つのジアステ
レオマー付加産物の分離し、24mg(14%)の(1S、2S,3R)ジアス
テレオマー(第1溶出)及び75mg(42%)の第2溶出(1R,2S,3R
)ジアステレオマーを得た。
ロロフェノキシ)−1−ピペリジニル)−2−ヒドロキシシクロペンチル}オキ
シ)フェニル]アセトアミド及び N−[2−({(1S,2S,3R)*−3−[4−(3,4−ジクロロフェノ
キシ)−1−ピペリジニル)−2−ヒドロキシシクロペンチル}オキシ)フェニ
ル]アセトアミド N−{2−(6−オキサビシクロ[3.1.0]−2−ヘキシルオキシ)フェ
ニル}アセトアミド(トランス及びシスジアステレオマーのラセミ混合物)(8
7mg、373μg、1.0当量)及び4−(3,4−ジクロロフェノキシ)ピ
ペリジン(92mg、394μmol、1.06当量)をアセトニトリル(3m
l)中の2Mのリチウムパークロレートに溶解し、そして85℃で終夜シールし
た管で加熱した。水性ワークアップ及びシリカゲルの粗生成物のフラッシュクロ
マトグラフィー(ヘプタン/酢酸エチル。メタノール/アンモニア=1:3:0
:0から0:90:10:1から0:80:20:3)によって2つのジアステ
レオマー付加産物の分離し、24mg(14%)の(1S、2S,3R)ジアス
テレオマー(第1溶出)及び75mg(42%)の第2溶出(1R,2S,3R
)ジアステレオマーを得た。
【0170】
(1S,2S,3R) ジアステレオマーについて:1
H-NMR (400 MHz, CDCl3):δ 8.27 (1H, dd, J 7.6, 1.7Hz), 7.91 (1H, s), 7.
29 (1H, d, J 8.9Hz), 6.88-7.00 (4H, m), 6.73 (1H, dd, J 8.9, 2.8Hz), 4.4
5 (1H, m), 4.28 (1H, hept, J 3.6Hz), 4.18 (1H, dd, J 7.1, 4.6Hz), 2.87 (
3H, m), 2.71 (1H, q, J 7.5Hz), 2.15 (3H, s), 2.11 (1H, m), 1.78-2.02 (7H
, m). MS-APCI+: m/z 479.1 [MH+]. (1R,2S,3R) ジアステレオマーについて:1 H-NMR (400 MHz, CDCl3):δ 8.20-8.25 (2H, m), 7.29 (1H, d, J 8.9Hz), 6.9
1-7.00 (4H, m), 6,74 (1H, dd, J 8.9, 2.8Hz), 4.46 (1H, bq, J 4.8Hz), 4,2
9 (1H, m), 4.13 (1H, d, J 7.2Hz), 2.95 (2H, m), 2.84 (2H, m), 2.50 (2H,
m), 2.15 (3H, s), 1.93-2.07 (5H, m), 1.82 (2H, m), 1.58 (1H, m). MS-APCI+ : m/z 479.1 [MH+].
29 (1H, d, J 8.9Hz), 6.88-7.00 (4H, m), 6.73 (1H, dd, J 8.9, 2.8Hz), 4.4
5 (1H, m), 4.28 (1H, hept, J 3.6Hz), 4.18 (1H, dd, J 7.1, 4.6Hz), 2.87 (
3H, m), 2.71 (1H, q, J 7.5Hz), 2.15 (3H, s), 2.11 (1H, m), 1.78-2.02 (7H
, m). MS-APCI+: m/z 479.1 [MH+]. (1R,2S,3R) ジアステレオマーについて:1 H-NMR (400 MHz, CDCl3):δ 8.20-8.25 (2H, m), 7.29 (1H, d, J 8.9Hz), 6.9
1-7.00 (4H, m), 6,74 (1H, dd, J 8.9, 2.8Hz), 4.46 (1H, bq, J 4.8Hz), 4,2
9 (1H, m), 4.13 (1H, d, J 7.2Hz), 2.95 (2H, m), 2.84 (2H, m), 2.50 (2H,
m), 2.15 (3H, s), 1.93-2.07 (5H, m), 1.82 (2H, m), 1.58 (1H, m). MS-APCI+ : m/z 479.1 [MH+].
【0171】実施例9
N−[2−({(2,3−トランス)−3−[4−(3,4−ジクロロフェノキ
シ)−1−ピペリジニル]−2−ヒドロキシシクロヘキシル}オキシ)フェニル
]アセトアミド (i)N−[2−(2−シクロヘキセン−1−イルオキシ)フェニル]アセトア
ミド 2−シクロヘキサノール(491mg、0.49ml、5.00mmol、1
当量)及びトリフェニルフォスフィン(1.44g、5.50mmol、1.1
当量)をTHF(10ml)中に溶解し、そしてウォーターバスで環境温度で保
持した。ジエチルアゾジカルボン酸(871mg、0.78ml、5.00mm
ol、1.0当量)の滴状添加後、THF(3ml)中に溶解し、反応混合物を
終夜撹拌した。抽出ワークアップ及びシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィ
ー(ヘプタン/tertブチル(メチル)エーテル=1:1)によって224m
gの(19%)のタイトル化合物を黄色オイルとして得た。 MS-ESI+: m/z 232.2 [MH+].
シ)−1−ピペリジニル]−2−ヒドロキシシクロヘキシル}オキシ)フェニル
]アセトアミド (i)N−[2−(2−シクロヘキセン−1−イルオキシ)フェニル]アセトア
ミド 2−シクロヘキサノール(491mg、0.49ml、5.00mmol、1
当量)及びトリフェニルフォスフィン(1.44g、5.50mmol、1.1
当量)をTHF(10ml)中に溶解し、そしてウォーターバスで環境温度で保
持した。ジエチルアゾジカルボン酸(871mg、0.78ml、5.00mm
ol、1.0当量)の滴状添加後、THF(3ml)中に溶解し、反応混合物を
終夜撹拌した。抽出ワークアップ及びシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィ
ー(ヘプタン/tertブチル(メチル)エーテル=1:1)によって224m
gの(19%)のタイトル化合物を黄色オイルとして得た。 MS-ESI+: m/z 232.2 [MH+].
【0172】
(ii)N−[2−(7−オキサビシクロ[4.1.0]ヘプタ−2−イルオ
キシ)フェニル]アセトアミド N−[2−(2−シクロヘキセン−1−イルオキシ)フェニル]アセトアミド
(76mg、329μmol、1.0当量)のジクロロメタン(5ml)中の溶
液にm−クロロ安息香酸(85proz;121mg、59μmol、1.7当
量)を0℃で添加した。撹拌を終夜継続し、一方反応混合物をゆっくりと室温に
温まるに任せた。不均質混合物を酢酸エチルで希釈し、そして飽和亜硫酸ナトリ
ウム、5%の水酸化ナトリウム及び塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥し、
溶媒を蒸発させ、そしてシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーに付し、5
9mg(73%)のタイトル化合物をジアステレオマーの混合物として得た(比
率A:B=トランス:シス=5:3[1H−NMR]。1 H-NMR (400 MHz, CDCl3):δ 8.35 (1H [A] + 1H [B], m), 8.02 (1H [A], bs),
7.70 (1H [B], bs), 6.95-7.04 (3H [A] + 3H [B], m), 4.62 (1H [A], dd, J 8.4, 5
.5, 2.1Hz), 4.55 (1H [B], dd, J 7.5, 6.7Hz), 3.30-3.36 (2H [A] + 1H [B], m), 3.19 (1H [B], t, J 3.6Hz), 1.26-2.23 (10H [A] + 10H [B], m). LC/MS-ESI+: m/z 248.1 [MH+ (A)], 248.2 [MH+ (B)].
キシ)フェニル]アセトアミド N−[2−(2−シクロヘキセン−1−イルオキシ)フェニル]アセトアミド
(76mg、329μmol、1.0当量)のジクロロメタン(5ml)中の溶
液にm−クロロ安息香酸(85proz;121mg、59μmol、1.7当
量)を0℃で添加した。撹拌を終夜継続し、一方反応混合物をゆっくりと室温に
温まるに任せた。不均質混合物を酢酸エチルで希釈し、そして飽和亜硫酸ナトリ
ウム、5%の水酸化ナトリウム及び塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥し、
溶媒を蒸発させ、そしてシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーに付し、5
9mg(73%)のタイトル化合物をジアステレオマーの混合物として得た(比
率A:B=トランス:シス=5:3[1H−NMR]。1 H-NMR (400 MHz, CDCl3):δ 8.35 (1H [A] + 1H [B], m), 8.02 (1H [A], bs),
7.70 (1H [B], bs), 6.95-7.04 (3H [A] + 3H [B], m), 4.62 (1H [A], dd, J 8.4, 5
.5, 2.1Hz), 4.55 (1H [B], dd, J 7.5, 6.7Hz), 3.30-3.36 (2H [A] + 1H [B], m), 3.19 (1H [B], t, J 3.6Hz), 1.26-2.23 (10H [A] + 10H [B], m). LC/MS-ESI+: m/z 248.1 [MH+ (A)], 248.2 [MH+ (B)].
【0173】
(iii)N−[2−({(2,3−トランス)−3−[4−(3,4−ジクロ
ロフェノキシ)−1−ピペリジニル]−2−ヒドロキシシクロヘキシル}オキシ
)フェニル]アセトアミド N−[2−(7−オキサビシクロ[4.1.0]−2−ヘプチルオキシ)フェ
ニル]アセトアミド(59mg、239μmol、1.0当量)及び4−(3,
4−ジクロロフェノキシ)ピペリジン(56mg、239μmol、1.0当量
)のジアステレオマー混合物をアセトニトリル(2ml)中の2Mのリチウムパ
ークロリドに溶解し、そしてシールした管中で終夜85℃で加熱した。水性ワー
クアップ及びシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン/酢酸エチ
ル/メタノール=50:100:3)によって、86mg(75%)の黄色固体
をジアステレオ比率の69:31=A:B(1H−NMR)で得た。逆相カラム
の分離は観察されなかった。それぞれ多及び少の相対立体化学は、混合物の複雑
なスペクトルのため与えられない。1 H-NMR (400 MHz, CDCl3):δ 9.48 (1H [A], bs), 9.25 (1H [B], bs), 8.46 (1
H [A] + 1H [B], t, J 9.1Hz), 7.22-7.32 (2H [A] + 1H [B], m), 6.93-7.08 (
4H [A] + 5H [B], m), 6.72-6.76 (1H [A] + 1H [B], m), 4.08-4.30 (3H [A] + 3H [B], m), 3.55-3.6
4 (2H [A] + 1H [B], m), 2.96-3.07 (2H [A] + 2H [B], m), 2.71 (2H [A] + 3
H [B], m), 2.19 (3H [A], s), 2.16 (3H [B], s), 1.47-2.37 (10 H [A] + 10H [B], m). MS-ESI+: m/z 493.1 [MH+ (A, B)]. 以下の化合物を先の実施例に記載したものと類似するような経路によって製造
した。
ロフェノキシ)−1−ピペリジニル]−2−ヒドロキシシクロヘキシル}オキシ
)フェニル]アセトアミド N−[2−(7−オキサビシクロ[4.1.0]−2−ヘプチルオキシ)フェ
ニル]アセトアミド(59mg、239μmol、1.0当量)及び4−(3,
4−ジクロロフェノキシ)ピペリジン(56mg、239μmol、1.0当量
)のジアステレオマー混合物をアセトニトリル(2ml)中の2Mのリチウムパ
ークロリドに溶解し、そしてシールした管中で終夜85℃で加熱した。水性ワー
クアップ及びシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン/酢酸エチ
ル/メタノール=50:100:3)によって、86mg(75%)の黄色固体
をジアステレオ比率の69:31=A:B(1H−NMR)で得た。逆相カラム
の分離は観察されなかった。それぞれ多及び少の相対立体化学は、混合物の複雑
なスペクトルのため与えられない。1 H-NMR (400 MHz, CDCl3):δ 9.48 (1H [A], bs), 9.25 (1H [B], bs), 8.46 (1
H [A] + 1H [B], t, J 9.1Hz), 7.22-7.32 (2H [A] + 1H [B], m), 6.93-7.08 (
4H [A] + 5H [B], m), 6.72-6.76 (1H [A] + 1H [B], m), 4.08-4.30 (3H [A] + 3H [B], m), 3.55-3.6
4 (2H [A] + 1H [B], m), 2.96-3.07 (2H [A] + 2H [B], m), 2.71 (2H [A] + 3
H [B], m), 2.19 (3H [A], s), 2.16 (3H [B], s), 1.47-2.37 (10 H [A] + 10H [B], m). MS-ESI+: m/z 493.1 [MH+ (A, B)]. 以下の化合物を先の実施例に記載したものと類似するような経路によって製造
した。
【0174】実施例10
N−(5−クロロ−2−{3−[3−(3,4−ジクロロ−フェノキシ)−ピロ
リジン−1−イル]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−フェニル)−アセトアミ
ド APCI-MS: m/z 473.1 475.1 [MH+]実施例11 N−(3−アセチル−2−{3−[3−(3,4−ジクロロ−フェノキシ)−ピ
ロリジン−1−イル]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−5−メチル−フェニル
)−アセトアミド APCI-MS: m/z 495.1 497.1 [MH+]実施例12 N−(2−{3−[3−(3,4−ジクロロ−フェノキシ)−ピロリジン−1−
イル]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−4−メチル−フェニル)−アセトアミ
ド APCI-MS: m/z 453.1 455.1 [MH+]実施例13 N−(2−{3−[3−(3,4−ジクロロ−フェノキシ)−ピロリジン−1−
イル]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−5−フルオロ−フェニル)−アセトア
ミド APCI-MS: m/z 457.1 459.1 [MH+]実施例14 1−[3−(3,4−ジクロロ−フェノキシ)−ピロリジン−1−イル]−3−
(1H−インドール−7−イルオキシ)−プロパン−2−オール APCI-MS: m/z 421.1 423.1 [MH+]実施例15 1−(7−{3−[3−(3,4−ジクロロ−フェノキシ)−ピロリジン−1−
イル]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−インドール−1−イル)−エタノン APCI-MS: m/z 463.1 465.1 [MH+]
リジン−1−イル]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−フェニル)−アセトアミ
ド APCI-MS: m/z 473.1 475.1 [MH+]実施例11 N−(3−アセチル−2−{3−[3−(3,4−ジクロロ−フェノキシ)−ピ
ロリジン−1−イル]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−5−メチル−フェニル
)−アセトアミド APCI-MS: m/z 495.1 497.1 [MH+]実施例12 N−(2−{3−[3−(3,4−ジクロロ−フェノキシ)−ピロリジン−1−
イル]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−4−メチル−フェニル)−アセトアミ
ド APCI-MS: m/z 453.1 455.1 [MH+]実施例13 N−(2−{3−[3−(3,4−ジクロロ−フェノキシ)−ピロリジン−1−
イル]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−5−フルオロ−フェニル)−アセトア
ミド APCI-MS: m/z 457.1 459.1 [MH+]実施例14 1−[3−(3,4−ジクロロ−フェノキシ)−ピロリジン−1−イル]−3−
(1H−インドール−7−イルオキシ)−プロパン−2−オール APCI-MS: m/z 421.1 423.1 [MH+]実施例15 1−(7−{3−[3−(3,4−ジクロロ−フェノキシ)−ピロリジン−1−
イル]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−インドール−1−イル)−エタノン APCI-MS: m/z 463.1 465.1 [MH+]
【0175】実施例16
N−(4−{3−[3−(3,4−ジクロロ−フェノキシ)−ピロリジン−1−
イル]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−ビフェニル−3−イル)−アセトアミ
ド APCI-MS: m/z 515.1 517.1 [MH+]実施例17 N−(2−{3−[3−(3,4−ジクロロ−フェノキシ)−ピロリジン−1−
イル]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−4−フルオロ−フェニル)−アセトア
ミド APCI-MS: m/z 457.1 459.1 [MH+]実施例18 N−(2−{3−[3−(3,4−ジクロロ−フェノキシ)−ピロリジン−1−
イル]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−5−メチル−フェニル)−アセトアミ
ド APCI-MS: m/z 453.1 455.1 [MH+]実施例19 N−(2−{3−[3−(3,4−ジクロロ−フェノキシ)−ピロリジン−1−
イル]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−フェニル)−アセトアミド APCI-MS: m/z 439.1 441.1 [MH+]実施例20 N−(5−クロロ−2−{3−[3−(4−クロロ−フェノキシ)−ピロリジン
−1−イル]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−フェニル)−アセトアミド APCI-MS: m/z 439.1 441.1 [MH+]
イル]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−ビフェニル−3−イル)−アセトアミ
ド APCI-MS: m/z 515.1 517.1 [MH+]実施例17 N−(2−{3−[3−(3,4−ジクロロ−フェノキシ)−ピロリジン−1−
イル]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−4−フルオロ−フェニル)−アセトア
ミド APCI-MS: m/z 457.1 459.1 [MH+]実施例18 N−(2−{3−[3−(3,4−ジクロロ−フェノキシ)−ピロリジン−1−
イル]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−5−メチル−フェニル)−アセトアミ
ド APCI-MS: m/z 453.1 455.1 [MH+]実施例19 N−(2−{3−[3−(3,4−ジクロロ−フェノキシ)−ピロリジン−1−
イル]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−フェニル)−アセトアミド APCI-MS: m/z 439.1 441.1 [MH+]実施例20 N−(5−クロロ−2−{3−[3−(4−クロロ−フェノキシ)−ピロリジン
−1−イル]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−フェニル)−アセトアミド APCI-MS: m/z 439.1 441.1 [MH+]
【0176】実施例21
N−(3−アセチル−2−{3−[3−(4−クロロ−フェノキシ)−ピロリジ
ン−1−イル]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−5−メチル−フェニル)−ア
セトアミド APCI-MS: m/z 461.1 [MH+]実施例22 N−(2−{3−[3−(4−クロロ−フェノキシ)−ピロリジン−1−イル]
−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−4−メチル−フェニル)−アセトアミド APCI-MS: m/z 419.1 [MH+]実施例23 N−(2−{3−[3−(4−クロロ−フェノキシ)−ピロリジン−1−イル]
−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−5−フルオロ−フェニル)−アセトアミド APCI-MS: m/z 423.1 [MH+]実施例24 1−[3−(4−クロロ−フェノキシ)−ピロリジン−1−イル]−3−(1H
−インドール−7−イルオキシ)−プロパン−2−オール APCI-MS: m/z 387.1 [MH+]実施例25 1−(7−{3−[3−(4−クロロ−フェノキシ)−ピロリジン−1−イル]
−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−インドール−1−イル)−エタノン APCI-MS: m/z 429.1 [MH+]
ン−1−イル]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−5−メチル−フェニル)−ア
セトアミド APCI-MS: m/z 461.1 [MH+]実施例22 N−(2−{3−[3−(4−クロロ−フェノキシ)−ピロリジン−1−イル]
−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−4−メチル−フェニル)−アセトアミド APCI-MS: m/z 419.1 [MH+]実施例23 N−(2−{3−[3−(4−クロロ−フェノキシ)−ピロリジン−1−イル]
−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−5−フルオロ−フェニル)−アセトアミド APCI-MS: m/z 423.1 [MH+]実施例24 1−[3−(4−クロロ−フェノキシ)−ピロリジン−1−イル]−3−(1H
−インドール−7−イルオキシ)−プロパン−2−オール APCI-MS: m/z 387.1 [MH+]実施例25 1−(7−{3−[3−(4−クロロ−フェノキシ)−ピロリジン−1−イル]
−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−インドール−1−イル)−エタノン APCI-MS: m/z 429.1 [MH+]
【0177】実施例26
N−(4−{3−[3−(4−クロロ−フェノキシ)−ピロリジン−1−イル]
−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−ビフェニル−3−イル)−アセトアミド APCI-MS: m/z 481.1 [MH+]実施例27 N−(2−{3−[3−(4−クロロ−フェノキシ)−ピロリジン−1−イル]
−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−4−フルオロ−フェニル)−アセトアミド APCI-MS: m/z 423.1 [MH+]実施例28 N−(2−{3−[3−(4−クロロ−フェノキシ)−ピロリジン−1−イル]
−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−5−メチル−フェニル)−アセトアミド APCI-MS: m/z 419.1 [MH+]実施例29 N−(2−{3−[3−(4−クロロ−フェノキシ)−ピロリジン−1−イル]
−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−フェニル)−アセトアミド APCI-MS: m/z 405.1 [MH+]実施例30 N−(5−クロロ−2−{3−[3−(4−フルオロ−フェノキシ)−ピロリジ
ン−1−イル]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−フェニル)−アセトアミド APCI-MS: m/z 423.1 [MH+]
−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−ビフェニル−3−イル)−アセトアミド APCI-MS: m/z 481.1 [MH+]実施例27 N−(2−{3−[3−(4−クロロ−フェノキシ)−ピロリジン−1−イル]
−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−4−フルオロ−フェニル)−アセトアミド APCI-MS: m/z 423.1 [MH+]実施例28 N−(2−{3−[3−(4−クロロ−フェノキシ)−ピロリジン−1−イル]
−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−5−メチル−フェニル)−アセトアミド APCI-MS: m/z 419.1 [MH+]実施例29 N−(2−{3−[3−(4−クロロ−フェノキシ)−ピロリジン−1−イル]
−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−フェニル)−アセトアミド APCI-MS: m/z 405.1 [MH+]実施例30 N−(5−クロロ−2−{3−[3−(4−フルオロ−フェノキシ)−ピロリジ
ン−1−イル]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−フェニル)−アセトアミド APCI-MS: m/z 423.1 [MH+]
【0178】実施例31
N−(3−アセチル−2−{3−[3−(4−フルオロ−フェノキシ)−ピロリ
ジン−1−イル]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−5−メチル−フェニル)−
アセトアミド APCI-MS: m/z 445.3 [MH+]実施例32 N−(2−{3−[3−(4−フルオロ−フェノキシ)−ピロリジン−1−イル
]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−4−メチル−フェニル)−アセトアミド APCI-MS: m/z 403.3 [MH+]実施例33 N−(5−フルオロ−2−{3−[3−(4−フルオロ−フェノキシ)−ピロリ
ジン−1−イル]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−フェニル)−アセトアミド
APCI-MS: m/z 407.1 [MH+]実施例34 1−[3−(4−フルオロ−フェノキシ)−ピロリジン−1−イル]−3−(1
H−インドール−7−イルオキシ)−プロパン−2−オール APCI-MS: m/z 371.1 [MH+]実施例35 1−(7−{3−[3−(4−フルオロ−フェノキシ)−ピロリジン−1−イル
]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−インドール−1−イル)−エタノン APCI-MS: m/z 413.1 [MH+]
ジン−1−イル]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−5−メチル−フェニル)−
アセトアミド APCI-MS: m/z 445.3 [MH+]実施例32 N−(2−{3−[3−(4−フルオロ−フェノキシ)−ピロリジン−1−イル
]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−4−メチル−フェニル)−アセトアミド APCI-MS: m/z 403.3 [MH+]実施例33 N−(5−フルオロ−2−{3−[3−(4−フルオロ−フェノキシ)−ピロリ
ジン−1−イル]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−フェニル)−アセトアミド
APCI-MS: m/z 407.1 [MH+]実施例34 1−[3−(4−フルオロ−フェノキシ)−ピロリジン−1−イル]−3−(1
H−インドール−7−イルオキシ)−プロパン−2−オール APCI-MS: m/z 371.1 [MH+]実施例35 1−(7−{3−[3−(4−フルオロ−フェノキシ)−ピロリジン−1−イル
]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−インドール−1−イル)−エタノン APCI-MS: m/z 413.1 [MH+]
【0179】実施例36
N−(4−{3−[3−(4−フルオロ−フェノキシ)−ピロリジン−1−イル
]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−ビフェニル−3−イル)−アセトアミド APCI-MS: m/z 465.3 [MH+]実施例37 N−(4−フルオロ−2−{3−[3−(4−フルオロ−フェノキシ)−ピロリ
ジン−1−イル]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−フェニル)−アセトアミド
APCI-MS: m/z 407.1 [MH+]実施例38 N−(2−{3−[3−(4−フルオロ−フェノキシ)−ピロリジン−1−イル
]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−5−メチル−フェニル)−アセトアミド APCI-MS: m/z 403.1 [MH+]実施例39 N−(2−{3−[3−(4−フルオロ−フェノキシ)−ピロリジン−1−イル
]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−フェニル)−アセトアミド APCI-MS: m/z 389.1 [MH+]実施例40 N−(5−クロロ−2−{3−[3−(3,4−ジフルオロ−フェノキシ)−ピ
ロリジン−1−イル]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−フェニル)−アセトア
ミド APCI-MS: m/z 441.1 [MH+]
]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−ビフェニル−3−イル)−アセトアミド APCI-MS: m/z 465.3 [MH+]実施例37 N−(4−フルオロ−2−{3−[3−(4−フルオロ−フェノキシ)−ピロリ
ジン−1−イル]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−フェニル)−アセトアミド
APCI-MS: m/z 407.1 [MH+]実施例38 N−(2−{3−[3−(4−フルオロ−フェノキシ)−ピロリジン−1−イル
]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−5−メチル−フェニル)−アセトアミド APCI-MS: m/z 403.1 [MH+]実施例39 N−(2−{3−[3−(4−フルオロ−フェノキシ)−ピロリジン−1−イル
]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−フェニル)−アセトアミド APCI-MS: m/z 389.1 [MH+]実施例40 N−(5−クロロ−2−{3−[3−(3,4−ジフルオロ−フェノキシ)−ピ
ロリジン−1−イル]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−フェニル)−アセトア
ミド APCI-MS: m/z 441.1 [MH+]
【0180】実施例41
N−(3−アセチル−2−{3−[3−(3,4−ジフルオロ−フェノキシ)−
ピロリジン−1−イル]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−5−メチル−フェニ
ル)−アセトアミド APCI-MS: m/z 463.3 [MH+]実施例42 N−(2−{3−[3−(3,4−ジフルオロ−フェノキシ)−ピロリジン−1
−イル]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−4−メチル−フェニル)−アセトア
ミド APCI-MS: m/z 421.1 [MH+]実施例43 N−(2−{3−[3−(3,4−ジフルオロ−フェノキシ)−ピロリジン−1
−イル]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−5−フルオロ−フェニル)−アセト
アミド APCI-MS: m/z 425.1 [MH+]実施例44 1−[3−(3,4−ジフルオロ−フェノキシ)−ピロリジン−1−イル]−3
−(1H−インドール−7−イルオキシ)−プロパン−2−オール APCI-MS: m/z 389.1 [MH+]実施例45 1−(7−{3−[3−(3,4−ジフルオロ−フェノキシ)−ピロリジン−1
−イル]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−インドール−1−イル)−エタノン
APCI-MS: m/z 431.1 [MH+]
ピロリジン−1−イル]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−5−メチル−フェニ
ル)−アセトアミド APCI-MS: m/z 463.3 [MH+]実施例42 N−(2−{3−[3−(3,4−ジフルオロ−フェノキシ)−ピロリジン−1
−イル]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−4−メチル−フェニル)−アセトア
ミド APCI-MS: m/z 421.1 [MH+]実施例43 N−(2−{3−[3−(3,4−ジフルオロ−フェノキシ)−ピロリジン−1
−イル]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−5−フルオロ−フェニル)−アセト
アミド APCI-MS: m/z 425.1 [MH+]実施例44 1−[3−(3,4−ジフルオロ−フェノキシ)−ピロリジン−1−イル]−3
−(1H−インドール−7−イルオキシ)−プロパン−2−オール APCI-MS: m/z 389.1 [MH+]実施例45 1−(7−{3−[3−(3,4−ジフルオロ−フェノキシ)−ピロリジン−1
−イル]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−インドール−1−イル)−エタノン
APCI-MS: m/z 431.1 [MH+]
【0181】実施例46
N−(4−{3−[3−(3,4−ジフルオロ−フェノキシ)−ピロリジン−1
−イル]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−ビフェニル−3−イル)−アセトア
ミド APCI-MS: m/z 483.3 [MH+]実施例47 N−(2−{3−[3−(3,4−ジフルオロ−フェノキシ)−ピロリジン−1
−イル]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−4−フルオロ−フェニル)−アセト
アミド APCI-MS: m/z 425.1 [MH+]実施例48 N−(2−{3−[3−(3,4−ジフルオロ−フェノキシ)−ピロリジン−1
−イル]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−5−メチル−フェニル)−アセトア
ミド APCI-MS: m/z 421.1 [MH+]実施例49 N−(2−{3−[3−(3,4−ジフルオロ−フェノキシ)−ピロリジン−1
−イル]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−フェニル)−アセトアミド APCI-MS: m/z 407.1 [MH+]実施例50 N−(5−クロロ−2−{3−[4−(3,4−ジクロロ−フェノキシ)−ピペ
リジン−1−イル]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−フェニル)−アセトアミ
ド APCI-MS: m/z 487.1 489.1 [MH+]
−イル]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−ビフェニル−3−イル)−アセトア
ミド APCI-MS: m/z 483.3 [MH+]実施例47 N−(2−{3−[3−(3,4−ジフルオロ−フェノキシ)−ピロリジン−1
−イル]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−4−フルオロ−フェニル)−アセト
アミド APCI-MS: m/z 425.1 [MH+]実施例48 N−(2−{3−[3−(3,4−ジフルオロ−フェノキシ)−ピロリジン−1
−イル]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−5−メチル−フェニル)−アセトア
ミド APCI-MS: m/z 421.1 [MH+]実施例49 N−(2−{3−[3−(3,4−ジフルオロ−フェノキシ)−ピロリジン−1
−イル]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−フェニル)−アセトアミド APCI-MS: m/z 407.1 [MH+]実施例50 N−(5−クロロ−2−{3−[4−(3,4−ジクロロ−フェノキシ)−ピペ
リジン−1−イル]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−フェニル)−アセトアミ
ド APCI-MS: m/z 487.1 489.1 [MH+]
【0182】実施例51
N−(3−アセチル−2−{3−[4−(3,4−ジクロロ−フェノキシ)−ピ
ペリジン−1−イル]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−5−メチル−フェニル
)−アセトアミド APCI-MS: m/z 509.1 511.1 [MH+]実施例52 N−(2−{3−[4−(3,4−ジクロロ−フェノキシ)−ピペリジン−1−
イル]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−4−メチル−フェニル)−アセトアミ
ド APCI-MS: m/z 467.1 469.1 [MH+]実施例53 N−(2−{3−[4−(3,4−ジクロロ−フェノキシ)−ピペリジン−1−
イル]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−5−フルオロ−フェニル)−アセトア
ミド APCI-MS: m/z 471.1 473.1 [MH+]比較実施例54 1−[4−(3,4−ジクロロ−フェノキシ)−ピペリジン−1−イル]−3−
(1H−インドール−7−イルオキシ)−プロパン−2−オール APCI-MS: m/z 435.1 437.1 [MH+]実施例55 1−(7−{3−[4−(3,4−ジクロロ−フェノキシ)−ピペリジン−1−
イル]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−インドール−1−イル)−エタノン APCI-MS: m/z 477.1 479.1 [MH+]
ペリジン−1−イル]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−5−メチル−フェニル
)−アセトアミド APCI-MS: m/z 509.1 511.1 [MH+]実施例52 N−(2−{3−[4−(3,4−ジクロロ−フェノキシ)−ピペリジン−1−
イル]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−4−メチル−フェニル)−アセトアミ
ド APCI-MS: m/z 467.1 469.1 [MH+]実施例53 N−(2−{3−[4−(3,4−ジクロロ−フェノキシ)−ピペリジン−1−
イル]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−5−フルオロ−フェニル)−アセトア
ミド APCI-MS: m/z 471.1 473.1 [MH+]比較実施例54 1−[4−(3,4−ジクロロ−フェノキシ)−ピペリジン−1−イル]−3−
(1H−インドール−7−イルオキシ)−プロパン−2−オール APCI-MS: m/z 435.1 437.1 [MH+]実施例55 1−(7−{3−[4−(3,4−ジクロロ−フェノキシ)−ピペリジン−1−
イル]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−インドール−1−イル)−エタノン APCI-MS: m/z 477.1 479.1 [MH+]
【0183】実施例56
N−(4−{3−[4−(3,4−ジクロロ−フェノキシ)−ピペリジン−1−
イル]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−ビフェニル−3−イル)−アセトアミ
ド APCI-MS: m/z 429.1 431.1 [MH+]実施例57 N−(2−{3−[4−(3,4−ジクロロ−フェノキシ)−ピペリジン−1−
イル]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−4−フルオロ−フェニル)−アセトア
ミド APCI-MS: m/z 471.1 473.1 [MH+]実施例58 N−(2−{3−[4−(3,4−ジクロロ−フェノキシ)−ピペリジン−1−
イル]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−5−メチル−フェニル)−アセトアミ
ド APCI-MS: m/z 467.1 469.1 [MH+]実施例59 N−(2−{3−[4−(3,4−ジクロロ−フェノキシ)−ピペリジン−1−
イル]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−フェニル)−アセトアミド APCI-MS: m/z 453.1 455.1 [MH+]
イル]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−ビフェニル−3−イル)−アセトアミ
ド APCI-MS: m/z 429.1 431.1 [MH+]実施例57 N−(2−{3−[4−(3,4−ジクロロ−フェノキシ)−ピペリジン−1−
イル]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−4−フルオロ−フェニル)−アセトア
ミド APCI-MS: m/z 471.1 473.1 [MH+]実施例58 N−(2−{3−[4−(3,4−ジクロロ−フェノキシ)−ピペリジン−1−
イル]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−5−メチル−フェニル)−アセトアミ
ド APCI-MS: m/z 467.1 469.1 [MH+]実施例59 N−(2−{3−[4−(3,4−ジクロロ−フェノキシ)−ピペリジン−1−
イル]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−フェニル)−アセトアミド APCI-MS: m/z 453.1 455.1 [MH+]
【0184】実施例60
N−(5−クロロ−2−{3−[4−(4−クロロ−フェノキシ)−ピペリジン
−1−イル]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−フェニル)−アセトアミド APCI-MS: m/z 453.1 455.1 [MH+]実施例61 N−(3−アセチル−2−{3−[4−(4−クロロ−フェノキシ)−ピペリジ
ン−1−イル]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−5−メチル−フェニル)−ア
セトアミド APCI-MS: m/z 475.3 [MH+]実施例62 N−(2−{3−[4−(4−クロロ−フェノキシ)−ピペリジン−1−イル]
−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−4−メチル−フェニル)−アセトアミド APCI-MS: m/z 433.1 [MH+]実施例63 N−(2−{3−[4−(4−クロロ−フェノキシ)−ピペリジン−1−イル]
−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−5−フルオロ−フェニル)−アセトアミド APCI-MS: m/z 437.1 [MH+]比較実施例64 1−[4−(4−クロロ−フェノキシ)−ピペリジン−1−イル]−3−(1H
−インドール−7−イルオキシ)−プロパン−2−オール APCI-MS: m/z 401.1 [MH+]実施例65 1−(7−{3−[4−(4−クロロ−フェノキシ)−ピペリジン−1−イル]
−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−インドール−1−イル)−エタノン APCI-MS: m/z 443.1 [MH+]
−1−イル]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−フェニル)−アセトアミド APCI-MS: m/z 453.1 455.1 [MH+]実施例61 N−(3−アセチル−2−{3−[4−(4−クロロ−フェノキシ)−ピペリジ
ン−1−イル]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−5−メチル−フェニル)−ア
セトアミド APCI-MS: m/z 475.3 [MH+]実施例62 N−(2−{3−[4−(4−クロロ−フェノキシ)−ピペリジン−1−イル]
−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−4−メチル−フェニル)−アセトアミド APCI-MS: m/z 433.1 [MH+]実施例63 N−(2−{3−[4−(4−クロロ−フェノキシ)−ピペリジン−1−イル]
−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−5−フルオロ−フェニル)−アセトアミド APCI-MS: m/z 437.1 [MH+]比較実施例64 1−[4−(4−クロロ−フェノキシ)−ピペリジン−1−イル]−3−(1H
−インドール−7−イルオキシ)−プロパン−2−オール APCI-MS: m/z 401.1 [MH+]実施例65 1−(7−{3−[4−(4−クロロ−フェノキシ)−ピペリジン−1−イル]
−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−インドール−1−イル)−エタノン APCI-MS: m/z 443.1 [MH+]
【0185】実施例66
N−(4−{3−[4−(4−クロロ−フェノキシ)−ピペリジン−1−イル]
−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−ビフェニル−3−イル)−アセトアミド APCI-MS: m/z 495.3 [MH+]実施例67 N−(2−{3−[4−(4−クロロ−フェノキシ)−ピペリジン−1−イル]
−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−4−フルオロ−フェニル)−アセトアミド APCI-MS: m/z 437.1 [MH+]実施例68 N−(2−{3−[4−(4−クロロ−フェノキシ)−ピペリジン−1−イル]
−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−5−メチル−フェニル)−アセトアミド APCI-MS: m/z 433.1 [MH+]実施例69 N−(2−{3−[4−(4−クロロ−フェノキシ)−ピペリジン−1−イル]
−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−フェニル)−アセトアミド APCI-MS: m/z 419.1 [MH+]実施例70 N−{5−クロロ−2−[3−(8−クロロ−1,3,4,5−テトラヒドロ−
ピリド[4,3−b]インドール−2−イル)−2−ヒドロキシ−プロポキシ]
−フェニル}−アセトアミド APCI-MS: m/z 448.1 450.1 [MH+]
−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−ビフェニル−3−イル)−アセトアミド APCI-MS: m/z 495.3 [MH+]実施例67 N−(2−{3−[4−(4−クロロ−フェノキシ)−ピペリジン−1−イル]
−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−4−フルオロ−フェニル)−アセトアミド APCI-MS: m/z 437.1 [MH+]実施例68 N−(2−{3−[4−(4−クロロ−フェノキシ)−ピペリジン−1−イル]
−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−5−メチル−フェニル)−アセトアミド APCI-MS: m/z 433.1 [MH+]実施例69 N−(2−{3−[4−(4−クロロ−フェノキシ)−ピペリジン−1−イル]
−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−フェニル)−アセトアミド APCI-MS: m/z 419.1 [MH+]実施例70 N−{5−クロロ−2−[3−(8−クロロ−1,3,4,5−テトラヒドロ−
ピリド[4,3−b]インドール−2−イル)−2−ヒドロキシ−プロポキシ]
−フェニル}−アセトアミド APCI-MS: m/z 448.1 450.1 [MH+]
【0186】実施例71
N−{3−アセチル−2−[3−(8−クロロ−1,3,4,5−テトラヒドロ
−ピリド[4,3−b]インドール−2−イル)−2−ヒドロキシ−プロポキシ
]−5−メチル−フェニル}−アセトアミド APCI-MS: m/z 470.1 [MH+]実施例72 N−{2−[3−(8−クロロ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ピリド[4,
3−b]インドール−2−イル)−2−ヒドロキシ−プロポキシ]−4−メチル
−フェニル}−アセトアミド APCI-MS: m/z 428.1 [MH+]実施例73 N−{2−[3−(8−クロロ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ピリド[4,
3−b]インドール−2−イル)−2−ヒドロキシ−プロポキシ]−5−フルオ
ロ−フェニル}−アセトアミド APCI-MS: m/z 432.1 [MH+]実施例74 1−(8−クロロ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ピリド[4,3−b]イン
ドール−2−イル)−3−(1H−インドール−7−イルオキシ)−プロパン−
2−オール APCI-MS: m/z 396.1 [MH+]実施例75 1−{7−[3−(8−クロロ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ピリド[4,
3−b]インドール−2−イル)−2−ヒドロキシ−プロポキシ]−インドール
−1−イル}−エタノン APCI-MS: m/z 438.1 [MH+]
−ピリド[4,3−b]インドール−2−イル)−2−ヒドロキシ−プロポキシ
]−5−メチル−フェニル}−アセトアミド APCI-MS: m/z 470.1 [MH+]実施例72 N−{2−[3−(8−クロロ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ピリド[4,
3−b]インドール−2−イル)−2−ヒドロキシ−プロポキシ]−4−メチル
−フェニル}−アセトアミド APCI-MS: m/z 428.1 [MH+]実施例73 N−{2−[3−(8−クロロ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ピリド[4,
3−b]インドール−2−イル)−2−ヒドロキシ−プロポキシ]−5−フルオ
ロ−フェニル}−アセトアミド APCI-MS: m/z 432.1 [MH+]実施例74 1−(8−クロロ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ピリド[4,3−b]イン
ドール−2−イル)−3−(1H−インドール−7−イルオキシ)−プロパン−
2−オール APCI-MS: m/z 396.1 [MH+]実施例75 1−{7−[3−(8−クロロ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ピリド[4,
3−b]インドール−2−イル)−2−ヒドロキシ−プロポキシ]−インドール
−1−イル}−エタノン APCI-MS: m/z 438.1 [MH+]
【0187】実施例76
N−{4−[3−(8−クロロ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ピリド[4,
3−b]インドール−2−イル)−2−ヒドロキシ−プロポキシ]−ビフェニル
−3−イル}−アセトアミド APCI-MS: m/z 490.1 [MH+]実施例77 N−{2−[3−(8−クロロ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ピリド[4,
3−b]インドール−2−イル)−2−ヒドロキシ−プロポキシ]−4−フルオ
ロ−フェニル}−アセトアミド APCI-MS: m/z 432.1 [MH+]実施例78 N−{2−[3−(8−クロロ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ピリド[4,
3−b]インドール−2−イル)−2−ヒドロキシ−プロポキシ]−5−メチル
−フェニル}−アセトアミド APCI-MS: m/z 428.1 [MH+]実施例79 N−{2−[3−(8−クロロ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ピリド[4,
3−b]インドール−2−イル)−2−ヒドロキシ−プロポキシ]−フェニル}
−アセトアミド APCI-MS: m/z 414.1 [MH+]実施例80 N−{5−クロロ−2−[3−(8−フルオロ−1,3,4,5−テトラヒドロ
−ピリド[4,3−b]インドール−2−イル)−2−ヒドロキシ−プロポキシ
]−フェニル}−アセトアミド APCI-MS: m/z 432.1 [MH+]
3−b]インドール−2−イル)−2−ヒドロキシ−プロポキシ]−ビフェニル
−3−イル}−アセトアミド APCI-MS: m/z 490.1 [MH+]実施例77 N−{2−[3−(8−クロロ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ピリド[4,
3−b]インドール−2−イル)−2−ヒドロキシ−プロポキシ]−4−フルオ
ロ−フェニル}−アセトアミド APCI-MS: m/z 432.1 [MH+]実施例78 N−{2−[3−(8−クロロ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ピリド[4,
3−b]インドール−2−イル)−2−ヒドロキシ−プロポキシ]−5−メチル
−フェニル}−アセトアミド APCI-MS: m/z 428.1 [MH+]実施例79 N−{2−[3−(8−クロロ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ピリド[4,
3−b]インドール−2−イル)−2−ヒドロキシ−プロポキシ]−フェニル}
−アセトアミド APCI-MS: m/z 414.1 [MH+]実施例80 N−{5−クロロ−2−[3−(8−フルオロ−1,3,4,5−テトラヒドロ
−ピリド[4,3−b]インドール−2−イル)−2−ヒドロキシ−プロポキシ
]−フェニル}−アセトアミド APCI-MS: m/z 432.1 [MH+]
【0188】実施例81
N−{3−アセチル−2−[3−(8−フルオロ−1,3,4,5−テトラヒド
ロ−ピリド[4,3−b]インドール−2−イル)−2−ヒドロキシ−プロポキ
シ]−5−メチル−フェニル}−アセトアミド APCI-MS: m/z 454.3 [MH+]実施例82 N−{2−[3−(8−フルオロ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ピリド[4
,3−b]インドール−2−イル)−2−ヒドロキシ−プロポキシ]−4−メチ
ル−フェニル}−アセトアミド APCI-MS: m/z 412.1 [MH+]実施例83 N−{5−フルオロ−2−[3−(8−フルオロ−1,3,4,5−テトラヒド
ロ−ピリド[4,3−b]インドール−2−イル)−2−ヒドロキシ−プロポキ
シ]−フェニル}−アセトアミド APCI-MS: m/z 416.1 [MH+]実施例84 1−(8−フルオロ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ピリド[4,3−b]イ
ンドール−2−イル)−3−(1H−インドール−7−イルオキシ)−プロパン
−2−オール APCI-MS: m/z 380.1 [MH+]実施例85 1−{7−[3−(8−フルオロ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ピリド[4
,3−b]インドール−2−イル)−2−ヒドロキシ−プロポキシ]−インドー
ル−1−イル}−エタノン APCI-MS: m/z 422.1 [MH+]
ロ−ピリド[4,3−b]インドール−2−イル)−2−ヒドロキシ−プロポキ
シ]−5−メチル−フェニル}−アセトアミド APCI-MS: m/z 454.3 [MH+]実施例82 N−{2−[3−(8−フルオロ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ピリド[4
,3−b]インドール−2−イル)−2−ヒドロキシ−プロポキシ]−4−メチ
ル−フェニル}−アセトアミド APCI-MS: m/z 412.1 [MH+]実施例83 N−{5−フルオロ−2−[3−(8−フルオロ−1,3,4,5−テトラヒド
ロ−ピリド[4,3−b]インドール−2−イル)−2−ヒドロキシ−プロポキ
シ]−フェニル}−アセトアミド APCI-MS: m/z 416.1 [MH+]実施例84 1−(8−フルオロ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ピリド[4,3−b]イ
ンドール−2−イル)−3−(1H−インドール−7−イルオキシ)−プロパン
−2−オール APCI-MS: m/z 380.1 [MH+]実施例85 1−{7−[3−(8−フルオロ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ピリド[4
,3−b]インドール−2−イル)−2−ヒドロキシ−プロポキシ]−インドー
ル−1−イル}−エタノン APCI-MS: m/z 422.1 [MH+]
【0189】実施例86
N−{4−[3−(8−フルオロ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ピリド[4
,3−b]インドール−2−イル)−2−ヒドロキシ−プロポキシ]−ビフェニ
ル−3−イル}−アセトアミド APCI-MS: m/z 474.3 [MH+]実施例87 N−{4−フルオロ−2−[3−(8−フルオロ−1,3,4,5−テトラヒド
ロ−ピリド[4,3−b]インドール−2−イル)−2−ヒドロキシ−プロポキ
シ]−フェニル}−アセトアミド APCI-MS: m/z 416.1 [MH+]実施例88 N−{2−[3−(8−フルオロ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ピリド[4
,3−b]インドール−2−イル)−2−ヒドロキシ−プロポキシ]−5−メチ
ル−フェニル}−アセトアミド APCI-MS: m/z 412.1 [MH+]実施例89 N−{2−[3−(8−フルオロ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ピリド[4
,3−b]インドール−2−イル)−2−ヒドロキシ−プロポキシ]−フェニル
}−アセトアミド APCI-MS: m/z 398.1 [MH+]実施例90 N−(2−{3−[4−(3,4−ジクロロ−フェノキシ)−ピペリジン−1−
イル]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−フェニル)−アセトアミド APCI-MS m/z: 453, 455 [MH+]
,3−b]インドール−2−イル)−2−ヒドロキシ−プロポキシ]−ビフェニ
ル−3−イル}−アセトアミド APCI-MS: m/z 474.3 [MH+]実施例87 N−{4−フルオロ−2−[3−(8−フルオロ−1,3,4,5−テトラヒド
ロ−ピリド[4,3−b]インドール−2−イル)−2−ヒドロキシ−プロポキ
シ]−フェニル}−アセトアミド APCI-MS: m/z 416.1 [MH+]実施例88 N−{2−[3−(8−フルオロ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ピリド[4
,3−b]インドール−2−イル)−2−ヒドロキシ−プロポキシ]−5−メチ
ル−フェニル}−アセトアミド APCI-MS: m/z 412.1 [MH+]実施例89 N−{2−[3−(8−フルオロ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ピリド[4
,3−b]インドール−2−イル)−2−ヒドロキシ−プロポキシ]−フェニル
}−アセトアミド APCI-MS: m/z 398.1 [MH+]実施例90 N−(2−{3−[4−(3,4−ジクロロ−フェノキシ)−ピペリジン−1−
イル]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−フェニル)−アセトアミド APCI-MS m/z: 453, 455 [MH+]
【0190】実施例91
3−(2−{3−[4−(3,4−ジクロロ−フェノキシ)−ピペリジン−1−
イル]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−フェニル)−プロピオン酸メチルエス
テル APCI-MS m/z: 482, 484 [MH+]実施例92 1−[4−(3,4−ジクロロ−フェノキシ)−ピペリジン−1−イル]−3−
(2,6−ジメトキシ−フェノキシ)−プロパン−2−オール APCI-MS m/z: 456, 458 [MH+]実施例93 1−[4−(3,4−ジクロロ−フェノキシ)−ピペリジン−1−イル]−3−
(2−メトキシ−フェノキシ)−プロパン−2−オール APCI-MS m/z: 426, 428 [MH+]実施例94 2−{3−[4−(3,4−ジクロロ−フェノキシ)−ピペリジン−1−イル]
−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−N,N−ジメチル−ベンズアミド APCI-MS m/z: 467, 469 [MH+]実施例95 1−(2−{3−[4−(3,4−ジクロロ−フェノキシ)−ピペリジン−1−
イル]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−フェニル)−プロパン−1−オン APCI-MS m/z: 452, 454[MH+]
イル]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−フェニル)−プロピオン酸メチルエス
テル APCI-MS m/z: 482, 484 [MH+]実施例92 1−[4−(3,4−ジクロロ−フェノキシ)−ピペリジン−1−イル]−3−
(2,6−ジメトキシ−フェノキシ)−プロパン−2−オール APCI-MS m/z: 456, 458 [MH+]実施例93 1−[4−(3,4−ジクロロ−フェノキシ)−ピペリジン−1−イル]−3−
(2−メトキシ−フェノキシ)−プロパン−2−オール APCI-MS m/z: 426, 428 [MH+]実施例94 2−{3−[4−(3,4−ジクロロ−フェノキシ)−ピペリジン−1−イル]
−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−N,N−ジメチル−ベンズアミド APCI-MS m/z: 467, 469 [MH+]実施例95 1−(2−{3−[4−(3,4−ジクロロ−フェノキシ)−ピペリジン−1−
イル]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−フェニル)−プロパン−1−オン APCI-MS m/z: 452, 454[MH+]
【0191】実施例96
1−(2−{3−[4−(3,4−ジクロロ−フェノキシ)−ピペリジン−1−
イル]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−フェニル)−エタノン APCI-MS m/z: 438, 440 [MH+]実施例97 3−(2−{3−[3−(4−フルオロ−フェノキシ)−ピロリジン−1−イル
]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−フェニル)−プロピオン酸メチルエステル
APCI-MS m/z: 418 [MH+]実施例98 1−(2,6−ジメトキシ−フェノキシ)−3−[3−(4−フルオロ−フェノ
キシ)−ピロリジン−1−イル]−プロパン−2−オール APCI-MS m/z: 392 [MH+]実施例99 1−[3−(4−フルオロ−フェノキシ)−ピロリジン−1−イル]−3−(2
−メトキシ−フェノキシ)−プロパン−2−オール APCI-MS m/z: 362 [MH+]実施例100 (2−{3−[3−(4−フルオロ−フェノキシ)−ピロリジン−1−イル]−
2−ヒドロキシ−プロポキシ}−ベンゾイルアミノ)−酢酸メチルエステル APCI-MS m/z: 447 [MH+]
イル]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−フェニル)−エタノン APCI-MS m/z: 438, 440 [MH+]実施例97 3−(2−{3−[3−(4−フルオロ−フェノキシ)−ピロリジン−1−イル
]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−フェニル)−プロピオン酸メチルエステル
APCI-MS m/z: 418 [MH+]実施例98 1−(2,6−ジメトキシ−フェノキシ)−3−[3−(4−フルオロ−フェノ
キシ)−ピロリジン−1−イル]−プロパン−2−オール APCI-MS m/z: 392 [MH+]実施例99 1−[3−(4−フルオロ−フェノキシ)−ピロリジン−1−イル]−3−(2
−メトキシ−フェノキシ)−プロパン−2−オール APCI-MS m/z: 362 [MH+]実施例100 (2−{3−[3−(4−フルオロ−フェノキシ)−ピロリジン−1−イル]−
2−ヒドロキシ−プロポキシ}−ベンゾイルアミノ)−酢酸メチルエステル APCI-MS m/z: 447 [MH+]
【0192】実施例101
(2−{3−[3−(4−クロロ−フェノキシメチル)−ピペリジン−1−イル
]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−ベンゾイルアミノ)−酢酸メチルエステル
APCI-MS m/z: 491 [MH+]実施例102 2−(2−{3−[3−(4−フルオロ−フェノキシ)−ピロリジン−1−イル
]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−ベンゾイルアミノ)−2−メチル−プロピ
オン酸メチルエステル APCI-MS m/z: 475 [MH+]実施例103 2−{3−[3−(4−フルオロ−フェノキシ)−ピロリジン−1−イル]−2
−ヒドロキシ−プロポキシ}−N,N−ジメチル−ベンズアミド APCI-MS m/z: 403 [MH+]実施例104 1−(2−{3−[3−(4−フルオロ−フェノキシ)−ピロリジン−1−イル
]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−6−メトキシ−フェニル)−エタノン APCI-MS m/z: 404 [MH+]実施例105 1−(2−{3−[3−(4−フルオロ−フェノキシ)−ピロリジン−1−イル
]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−フェニル)−プロパン−1−オン APCI-MS m/z: 388 [MH+]
]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−ベンゾイルアミノ)−酢酸メチルエステル
APCI-MS m/z: 491 [MH+]実施例102 2−(2−{3−[3−(4−フルオロ−フェノキシ)−ピロリジン−1−イル
]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−ベンゾイルアミノ)−2−メチル−プロピ
オン酸メチルエステル APCI-MS m/z: 475 [MH+]実施例103 2−{3−[3−(4−フルオロ−フェノキシ)−ピロリジン−1−イル]−2
−ヒドロキシ−プロポキシ}−N,N−ジメチル−ベンズアミド APCI-MS m/z: 403 [MH+]実施例104 1−(2−{3−[3−(4−フルオロ−フェノキシ)−ピロリジン−1−イル
]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−6−メトキシ−フェニル)−エタノン APCI-MS m/z: 404 [MH+]実施例105 1−(2−{3−[3−(4−フルオロ−フェノキシ)−ピロリジン−1−イル
]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−フェニル)−プロパン−1−オン APCI-MS m/z: 388 [MH+]
【0193】実施例106
1−(2−{3−[3−(4−フルオロ−フェノキシ)−ピロリジン−1−イル
]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−フェニル)−エタノン APCI-MS m/z:374 [MH+]実施例107 N−[2−(3−{[1−(3,4−ジクロロベンジル)−4−ピペリジニル]
アミノ}−2−ヒドロキシプロポキシ)−4−メチルフェニル]アセトアミド APCI-MS: m/z 480[MH+]実施例108 3−(2−{3−[3−(3,4−ジフルオロ−フェノキシ)−ピロリジン−1
−イル]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−フェニル)−プロピオン酸メチルエ
ステル APCI-MS m/z: 436 [MH+]実施例109 1−[3−(3,4−ジフルオロ−フェノキシ)−ピロリジン−1−イル]−3
−(2−メトキシ−フェノキシ)−プロパン−2−オール APCI-MS m/z: 380 [MH+]実施例110 (2−{3−[3−(3,4−ジフルオロ−フェノキシ)−ピロリジン−1−イ
ル]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−ベンゾイルアミノ)−酢酸メチルエステ
ル APCI-MS m/z: 465 [MH+]
]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−フェニル)−エタノン APCI-MS m/z:374 [MH+]実施例107 N−[2−(3−{[1−(3,4−ジクロロベンジル)−4−ピペリジニル]
アミノ}−2−ヒドロキシプロポキシ)−4−メチルフェニル]アセトアミド APCI-MS: m/z 480[MH+]実施例108 3−(2−{3−[3−(3,4−ジフルオロ−フェノキシ)−ピロリジン−1
−イル]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−フェニル)−プロピオン酸メチルエ
ステル APCI-MS m/z: 436 [MH+]実施例109 1−[3−(3,4−ジフルオロ−フェノキシ)−ピロリジン−1−イル]−3
−(2−メトキシ−フェノキシ)−プロパン−2−オール APCI-MS m/z: 380 [MH+]実施例110 (2−{3−[3−(3,4−ジフルオロ−フェノキシ)−ピロリジン−1−イ
ル]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−ベンゾイルアミノ)−酢酸メチルエステ
ル APCI-MS m/z: 465 [MH+]
【0194】実施例111
2−{3−[3−(3,4−ジフルオロ−フェノキシ)−ピロリジン−1−イル
]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−N,N−ジメチル−ベンズアミド APCI-MS m/z: 421 [MH+]実施例112 1−(2−{3−[3−(3,4−ジフルオロ−フェノキシ)−ピロリジン−1
−イル]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−6−メトキシ−フェニル)−エタノ
ン APCI-MS m/z: 422 [MH+]実施例113 1−(2−{3−[3−(3,4−ジフルオロ−フェノキシ)−ピロリジン−1
−イル]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−フェニル)−プロパン−1−オン APCI-MS m/z: 406 [MH+]実施例114 1−(2−{3−[3−(3,4−ジフルオロ−フェノキシ)−ピロリジン−1
−イル]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−フェニル)−エタノン APCI-MS m/z: 392 [MH+]実施例115 N−(2−{3−[4−(3,4−ジクロロアニリノ)−1−ピペリジニル]−
2−ヒドロキシプロポキシ}フェニル)アセトアミド APCI-MS: m/z 452.1 [MH+]
]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−N,N−ジメチル−ベンズアミド APCI-MS m/z: 421 [MH+]実施例112 1−(2−{3−[3−(3,4−ジフルオロ−フェノキシ)−ピロリジン−1
−イル]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−6−メトキシ−フェニル)−エタノ
ン APCI-MS m/z: 422 [MH+]実施例113 1−(2−{3−[3−(3,4−ジフルオロ−フェノキシ)−ピロリジン−1
−イル]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−フェニル)−プロパン−1−オン APCI-MS m/z: 406 [MH+]実施例114 1−(2−{3−[3−(3,4−ジフルオロ−フェノキシ)−ピロリジン−1
−イル]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−フェニル)−エタノン APCI-MS m/z: 392 [MH+]実施例115 N−(2−{3−[4−(3,4−ジクロロアニリノ)−1−ピペリジニル]−
2−ヒドロキシプロポキシ}フェニル)アセトアミド APCI-MS: m/z 452.1 [MH+]
【0195】実施例116
3−(2−{3−[3−(4−クロロ−フェノキシ)−ピロリジン−1−イル]
−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−フェニル)−プロピオン酸メチルエステル APCI-MS m/z: 434 [MH+]実施例117 1−[3−(4−クロロ−フェノキシ)−ピロリジン−1−イル]−3−(2,
6−ジメトキシ−フェノキシ)−プロパン−2−オール APCI-MS m/z: 408 [MH+]実施例118 1−[3−(4−クロロ−フェノキシ)−ピロリジン−1−イル]−3−(2−
メトキシ−フェノキシ)−プロパン−2−オール APCI-MS m/z: 378 [MH+]実施例119 (2−{3−[3−(4−クロロ−フェノキシ)−ピロリジン−1−イル]−2
−ヒドロキシ−プロポキシ}−ベンゾイルアミノ)−酢酸、メチルエステル APCI-MS m/z: 463 [MH+]実施例120 2−(2−{3−[3−(4−クロロ−フェノキシ)−ピロリジン−1−イル]
−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−ベンゾイルアミノ)−2−メチル−プロピオ
ン酸メチルエステル APCI-MS m/z: 491 [MH+]
−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−フェニル)−プロピオン酸メチルエステル APCI-MS m/z: 434 [MH+]実施例117 1−[3−(4−クロロ−フェノキシ)−ピロリジン−1−イル]−3−(2,
6−ジメトキシ−フェノキシ)−プロパン−2−オール APCI-MS m/z: 408 [MH+]実施例118 1−[3−(4−クロロ−フェノキシ)−ピロリジン−1−イル]−3−(2−
メトキシ−フェノキシ)−プロパン−2−オール APCI-MS m/z: 378 [MH+]実施例119 (2−{3−[3−(4−クロロ−フェノキシ)−ピロリジン−1−イル]−2
−ヒドロキシ−プロポキシ}−ベンゾイルアミノ)−酢酸、メチルエステル APCI-MS m/z: 463 [MH+]実施例120 2−(2−{3−[3−(4−クロロ−フェノキシ)−ピロリジン−1−イル]
−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−ベンゾイルアミノ)−2−メチル−プロピオ
ン酸メチルエステル APCI-MS m/z: 491 [MH+]
【0196】実施例121
2−{3−[3−(4−クロロ−フェノキシ)−ピロリジン−1−イル]−2−
ヒドロキシ−プロポキシ}−N,N−ジメチル−ベンズアミド APCI-MS m/z: 419 [MH+]実施例122 1−(2−{3−[3−(4−クロロ−フェノキシ)−ピロリジン−1−イル]
−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−6−メトキシ−フェニル)−エタノン APCI-MS m/z: 420 [MH+]実施例123 1−(2−{3−[3−(4−クロロ−フェノキシ)−ピロリジン−1−イル]
−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−フェニル)−プロパン−1−オン APCI-MS m/z: 404 [MH+]実施例124 1−(2−{3−[3−(4−クロロ−フェノキシ)−ピロリジン−1−イル]
−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−フェニル)−エタノン APCI-MS m/z: 390 [MH+]実施例125 N−(2−{3−[3−(4−シアノ−フェノキシ)−ピロリジン−1−イル]
−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−フェニル)−アセトアミド APCI-MS m/z: 396 [MH+]
ヒドロキシ−プロポキシ}−N,N−ジメチル−ベンズアミド APCI-MS m/z: 419 [MH+]実施例122 1−(2−{3−[3−(4−クロロ−フェノキシ)−ピロリジン−1−イル]
−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−6−メトキシ−フェニル)−エタノン APCI-MS m/z: 420 [MH+]実施例123 1−(2−{3−[3−(4−クロロ−フェノキシ)−ピロリジン−1−イル]
−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−フェニル)−プロパン−1−オン APCI-MS m/z: 404 [MH+]実施例124 1−(2−{3−[3−(4−クロロ−フェノキシ)−ピロリジン−1−イル]
−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−フェニル)−エタノン APCI-MS m/z: 390 [MH+]実施例125 N−(2−{3−[3−(4−シアノ−フェノキシ)−ピロリジン−1−イル]
−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−フェニル)−アセトアミド APCI-MS m/z: 396 [MH+]
【0197】実施例126
3−(2−{3−[3−(4−シアノ−フェノキシ)−ピロリジン−1−イル]
−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−フェニル)−プロピオン酸メチルエステル APCI-MS m/z: 425 [MH+]実施例127 (2−{3−[3−(4−シアノ−フェノキシ)−ピロリジン−1−イル]−2
−ヒドロキシ−プロポキシ}−ベンゾイルアミノ)−酢酸メチルエステル APCI-MS m/z: 454 [MH+]実施例128 2−{3−[3−(4−シアノ−フェノキシ)−ピロリジン−1−イル]−2−
ヒドロキシ−プロポキシ}−N,N−ジメチル−ベンズアミド APCI-MS m/z: 410 [MH+]実施例129 4−{1−[2−ヒドロキシ−3−(2−プロピオニル−フェノキシ)−プロピ
ル]−ピロリジン−3−イルオキシ}−ベンゾニトリル APCI-MS m/z: 395 [MH+]実施例130 N−(2−{2−ヒドロキシ−3−[3−(4−メトキシ−フェノキシ)−ピロ
リジン−1−イル]−プロポキシ}−フェニル)−アセトアミド APCI-MS m/z: 401 [MH+]
−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−フェニル)−プロピオン酸メチルエステル APCI-MS m/z: 425 [MH+]実施例127 (2−{3−[3−(4−シアノ−フェノキシ)−ピロリジン−1−イル]−2
−ヒドロキシ−プロポキシ}−ベンゾイルアミノ)−酢酸メチルエステル APCI-MS m/z: 454 [MH+]実施例128 2−{3−[3−(4−シアノ−フェノキシ)−ピロリジン−1−イル]−2−
ヒドロキシ−プロポキシ}−N,N−ジメチル−ベンズアミド APCI-MS m/z: 410 [MH+]実施例129 4−{1−[2−ヒドロキシ−3−(2−プロピオニル−フェノキシ)−プロピ
ル]−ピロリジン−3−イルオキシ}−ベンゾニトリル APCI-MS m/z: 395 [MH+]実施例130 N−(2−{2−ヒドロキシ−3−[3−(4−メトキシ−フェノキシ)−ピロ
リジン−1−イル]−プロポキシ}−フェニル)−アセトアミド APCI-MS m/z: 401 [MH+]
【0198】実施例131
N−(4−クロロ−2−{3−[4−(3,4−ジクロロアニリノ)−1−ピペ
リジニル]−2−ヒドロキシプロポキシ}フェニル)アセトアミド APCI-MS: m/z 486[MH+]実施例132 3−(2−{3−[3−(3,4−ジクロロ−フェノキシ)−ピロリジン−1−
イル]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−フェニル)−プロピオン酸メチルエス
テル APCI-MS m/z: 468, 470 [MH+]実施例133 1−[3−(3,4−ジクロロ−フェノキシ)−ピロリジン−1−イル]−3−
(2−メトキシ−フェノキシ)−プロパン−2−オール APCI-MS m/z: 412, 414 [MH+]実施例134 (2−{3−[3−(3,4−ジクロロ−フェノキシ)−ピロリジン−1−イル
]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−ベンゾイルアミノ)−酢酸メチルエステル
APCI-MS m/z: 497, 499 [MH+]実施例135 2−(2−{3−[3−(3,4−ジクロロ−フェノキシ)−ピロリジン−1−
イル]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−ベンゾイルアミノ)−2−メチル−プ
ロピオン酸メチルエステル APCI-MS m/z: 525, 527 [MH+]
リジニル]−2−ヒドロキシプロポキシ}フェニル)アセトアミド APCI-MS: m/z 486[MH+]実施例132 3−(2−{3−[3−(3,4−ジクロロ−フェノキシ)−ピロリジン−1−
イル]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−フェニル)−プロピオン酸メチルエス
テル APCI-MS m/z: 468, 470 [MH+]実施例133 1−[3−(3,4−ジクロロ−フェノキシ)−ピロリジン−1−イル]−3−
(2−メトキシ−フェノキシ)−プロパン−2−オール APCI-MS m/z: 412, 414 [MH+]実施例134 (2−{3−[3−(3,4−ジクロロ−フェノキシ)−ピロリジン−1−イル
]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−ベンゾイルアミノ)−酢酸メチルエステル
APCI-MS m/z: 497, 499 [MH+]実施例135 2−(2−{3−[3−(3,4−ジクロロ−フェノキシ)−ピロリジン−1−
イル]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−ベンゾイルアミノ)−2−メチル−プ
ロピオン酸メチルエステル APCI-MS m/z: 525, 527 [MH+]
【0199】実施例136
2−{3−[3−(3,4−ジクロロ−フェノキシ)−ピロリジン−1−イル]
−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−N,N−ジメチル−ベンズアミド APCI-MS m/z: 453, 455 [MH+]実施例137 1−(2−{3−[3−(3,4−ジクロロ−フェノキシ)−ピロリジン−1−
イル]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−6−メトキシ−フェニル)−エタノン
APCI-MS m/z: 454, 456 [MH+]実施例138 1−(2−{3−[3−(3,4−ジクロロ−フェノキシ)−ピロリジン−1−
イル]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−フェニル)−プロパン−1−オン APCI-MS m/z: 438, 440 [MH+]実施例139 1−(2−{3−[3−(3,4−ジクロロ−フェノキシ)−ピロリジン−1−
イル]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−フェニル)−エタノン APCI-MS m/z: 424, 426 [MH+]実施例140 N−(2−{3−[4−(3,4−ジフルオロ−フェノキシ)−ピペリジン−1
−イル]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−フェニル)−アセトアミド APCI-MS m/z: 421 [MH+]
−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−N,N−ジメチル−ベンズアミド APCI-MS m/z: 453, 455 [MH+]実施例137 1−(2−{3−[3−(3,4−ジクロロ−フェノキシ)−ピロリジン−1−
イル]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−6−メトキシ−フェニル)−エタノン
APCI-MS m/z: 454, 456 [MH+]実施例138 1−(2−{3−[3−(3,4−ジクロロ−フェノキシ)−ピロリジン−1−
イル]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−フェニル)−プロパン−1−オン APCI-MS m/z: 438, 440 [MH+]実施例139 1−(2−{3−[3−(3,4−ジクロロ−フェノキシ)−ピロリジン−1−
イル]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−フェニル)−エタノン APCI-MS m/z: 424, 426 [MH+]実施例140 N−(2−{3−[4−(3,4−ジフルオロ−フェノキシ)−ピペリジン−1
−イル]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−フェニル)−アセトアミド APCI-MS m/z: 421 [MH+]
【0200】実施例141
3−(2−{3−[4−(3,4−ジフルオロ−フェノキシ)−ピペリジン−1
−イル]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−フェニル)−プロピオン酸 メチル エステル APCI-MS m/z: 450 [MH+]実施例142 2−{3−[4−(3,4−ジフルオロ−フェノキシ)−ピペリジン−1−イル
]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−N,N−ジメチル−ベンズアミド APCI-MS m/z: 435 [MH+]実施例143 1−(2−{3−[4−(3,4−ジフルオロ−フェノキシ)−ピペリジン−1
−イル]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−フェニル)−プロパン−1−オン APCI-MS m/z: 420 [MH+]実施例144 (2−{3−[4−(3,4−ジフルオロ−フェノキシ)−ピペリジン−1−イ
ル]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−ベンゾイルアミノ)−酢酸メチルエステ
ル APCI-MS m/z: 479 [MH+]実施例145 N−(2−{3−[3−(3,4−ジフルオロ−フェノキシメチル)−ピペリジ
ン−1−イル]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−フェニル)−アセトアミド APCI-MS m/z: 435 [MH+]
−イル]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−フェニル)−プロピオン酸 メチル エステル APCI-MS m/z: 450 [MH+]実施例142 2−{3−[4−(3,4−ジフルオロ−フェノキシ)−ピペリジン−1−イル
]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−N,N−ジメチル−ベンズアミド APCI-MS m/z: 435 [MH+]実施例143 1−(2−{3−[4−(3,4−ジフルオロ−フェノキシ)−ピペリジン−1
−イル]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−フェニル)−プロパン−1−オン APCI-MS m/z: 420 [MH+]実施例144 (2−{3−[4−(3,4−ジフルオロ−フェノキシ)−ピペリジン−1−イ
ル]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−ベンゾイルアミノ)−酢酸メチルエステ
ル APCI-MS m/z: 479 [MH+]実施例145 N−(2−{3−[3−(3,4−ジフルオロ−フェノキシメチル)−ピペリジ
ン−1−イル]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−フェニル)−アセトアミド APCI-MS m/z: 435 [MH+]
【0201】実施例146
N−(2−{3−[4−(4−フルオロ−フェノキシ)−ピペリジン−1−イル
]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−フェニル)−アセトアミド APCI-MS m/z: 403 [MH+]実施例147 3−(2−{3−[4−(4−フルオロ−フェノキシ)−ピペリジン−1−イル
]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−フェニル)−プロピオン酸メチルエステル
APCI-MS m/z: 432 [MH+]実施例148 1−(2,6−ジメトキシ−フェノキシ)−3−[4−(4−フルオロ−フェノ
キシ)−ピペリジン−1−イル]−プロパン−2−オール APCI-MS m/z: 406 [MH+]実施例149 1−[4−(4−フルオロ−フェノキシ)−ピペリジン−1−イル]−3−(2
−メトキシ−フェノキシ)−プロパン−2−オール APCI-MS m/z: 376 [MH+]実施例150 1−(2−{3−[4−(4−フルオロ−フェノキシ)−ピペリジン−1−イル
]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−フェニル)−エタノン APCI-MS m/z: 388 [MH+]
]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−フェニル)−アセトアミド APCI-MS m/z: 403 [MH+]実施例147 3−(2−{3−[4−(4−フルオロ−フェノキシ)−ピペリジン−1−イル
]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−フェニル)−プロピオン酸メチルエステル
APCI-MS m/z: 432 [MH+]実施例148 1−(2,6−ジメトキシ−フェノキシ)−3−[4−(4−フルオロ−フェノ
キシ)−ピペリジン−1−イル]−プロパン−2−オール APCI-MS m/z: 406 [MH+]実施例149 1−[4−(4−フルオロ−フェノキシ)−ピペリジン−1−イル]−3−(2
−メトキシ−フェノキシ)−プロパン−2−オール APCI-MS m/z: 376 [MH+]実施例150 1−(2−{3−[4−(4−フルオロ−フェノキシ)−ピペリジン−1−イル
]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−フェニル)−エタノン APCI-MS m/z: 388 [MH+]
【0202】実施例151
2−{3−[4−(4−フルオロ−フェノキシ)−ピペリジン−1−イル]−2
−ヒドロキシ−プロポキシ}−N,N−ジメチル−ベンズアミド APCI-MS m/z: 417 [MH+]実施例152 1−(2−{3−[4−(4−フルオロ−フェノキシ)−ピペリジン−1−イル
]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−フェニル)−プロパン−1−オン APCI-MS m/z: 402 [MH+]実施例153 (2−{3−[4−(4−フルオロ−フェノキシ)−ピペリジン−1−イル]−
2−ヒドロキシ−プロポキシ}−ベンゾイルアミノ)−酢酸メチルエステル APCI-MS m/z: 461 [MH+]実施例154 N−(2−{3−[3−(4−フルオロ−フェノキシメチル)−ピペリジン−1
−イル]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−フェニル)−アセトアミド APCI-MS m/z: 417 [MH+]実施例155 3−(2−{3−[3−(4−フルオロ−フェノキシメチル)−ピペリジン−1
−イル]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−フェニル)−プロピオン酸メチルエ
ステル APCI-MS m/z: 446 [MH+]
−ヒドロキシ−プロポキシ}−N,N−ジメチル−ベンズアミド APCI-MS m/z: 417 [MH+]実施例152 1−(2−{3−[4−(4−フルオロ−フェノキシ)−ピペリジン−1−イル
]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−フェニル)−プロパン−1−オン APCI-MS m/z: 402 [MH+]実施例153 (2−{3−[4−(4−フルオロ−フェノキシ)−ピペリジン−1−イル]−
2−ヒドロキシ−プロポキシ}−ベンゾイルアミノ)−酢酸メチルエステル APCI-MS m/z: 461 [MH+]実施例154 N−(2−{3−[3−(4−フルオロ−フェノキシメチル)−ピペリジン−1
−イル]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−フェニル)−アセトアミド APCI-MS m/z: 417 [MH+]実施例155 3−(2−{3−[3−(4−フルオロ−フェノキシメチル)−ピペリジン−1
−イル]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−フェニル)−プロピオン酸メチルエ
ステル APCI-MS m/z: 446 [MH+]
【0203】実施例156
1−[3−(4−フルオロ−フェノキシメチル)−ピペリジン−1−イル]−3
−(2−メトキシ−フェノキシ)−プロパン−2−オール APCI-MS m/z:390 [MH+]実施例157 1−(2−{3−[3−(4−フルオロ−フェノキシメチル)−ピペリジン−1
−イル]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−フェニル)−エタノン APCI-MS m/z: 402 [MH+]実施例158 2−(2−{3−[3−(4−フルオロ−フェノキシメチル)−ピペリジン−1
−イル]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−ベンゾイルアミノ)−2−メチル−
プロピオン酸メチルエステル APCI-MS m/z: 503 [MH+]実施例159 2−{3−[3−(4−フルオロ−フェノキシメチル)−ピペリジン−1−イル
]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−N,N−ジメチル−ベンズアミド APCI-MS m/z:431 [MH+]実施例160 1−(2−{3−[3−(4−フルオロ−フェノキシメチル)−ピペリジン−1
−イル]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−6−メトキシ−フェニル)−エタノ
ン APCI-MS m/z: 432 [MH+]
−(2−メトキシ−フェノキシ)−プロパン−2−オール APCI-MS m/z:390 [MH+]実施例157 1−(2−{3−[3−(4−フルオロ−フェノキシメチル)−ピペリジン−1
−イル]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−フェニル)−エタノン APCI-MS m/z: 402 [MH+]実施例158 2−(2−{3−[3−(4−フルオロ−フェノキシメチル)−ピペリジン−1
−イル]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−ベンゾイルアミノ)−2−メチル−
プロピオン酸メチルエステル APCI-MS m/z: 503 [MH+]実施例159 2−{3−[3−(4−フルオロ−フェノキシメチル)−ピペリジン−1−イル
]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−N,N−ジメチル−ベンズアミド APCI-MS m/z:431 [MH+]実施例160 1−(2−{3−[3−(4−フルオロ−フェノキシメチル)−ピペリジン−1
−イル]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−6−メトキシ−フェニル)−エタノ
ン APCI-MS m/z: 432 [MH+]
【0204】実施例161
N−(2−{3−[4−(4−アセチルアミノ−フェノキシ)−ピペリジン−1
−イル]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−フェニル)−アセトアミド APCI-MS m/z: 442 [MH+]実施例162 N−(4−{1−[3−(2−アセチル−フェノキシ)−2−ヒドロキシ−プロ
ピル]−ピペリジン−4−イルオキシ}−フェニル)−アセトアミド APCI-MS m/z: 427 [MH+]実施例163 N−(4−シアノ−2−{3−[4−(3,4−ジクロロアニリノ)−1−ピペ
リジニル]−2−ヒドロキシプロポキシ}フェニル)アセトアミド APCI-MS: m/z 477[MH+]実施例164 3−(2−{3−[4−(4−クロロ−フェノキシ)−ピペリジン−1−イル]
−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−フェニル)−プロピオン酸メチルエステル APCI-MS m/z: 448 [MH+]実施例165 1−[4−(4−クロロ−フェノキシ)−ピペリジン−1−イル]−3−(2−
メトキシ−フェノキシ)−プロパン−2−オール APCI-MS m/z: 392 [MH+]
−イル]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−フェニル)−アセトアミド APCI-MS m/z: 442 [MH+]実施例162 N−(4−{1−[3−(2−アセチル−フェノキシ)−2−ヒドロキシ−プロ
ピル]−ピペリジン−4−イルオキシ}−フェニル)−アセトアミド APCI-MS m/z: 427 [MH+]実施例163 N−(4−シアノ−2−{3−[4−(3,4−ジクロロアニリノ)−1−ピペ
リジニル]−2−ヒドロキシプロポキシ}フェニル)アセトアミド APCI-MS: m/z 477[MH+]実施例164 3−(2−{3−[4−(4−クロロ−フェノキシ)−ピペリジン−1−イル]
−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−フェニル)−プロピオン酸メチルエステル APCI-MS m/z: 448 [MH+]実施例165 1−[4−(4−クロロ−フェノキシ)−ピペリジン−1−イル]−3−(2−
メトキシ−フェノキシ)−プロパン−2−オール APCI-MS m/z: 392 [MH+]
【0205】実施例166
1−(2−{3−[4−(4−クロロ−フェノキシ)−ピペリジン−1−イル]
−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−フェニル)−エタノン APCI-MS m/z: 404 [MH+]実施例167 2−(2−{3−[4−(4−クロロ−フェノキシ)−ピペリジン−1−イル]
−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−ベンゾイルアミノ)−2−メチル−プロピオ
ン酸メチルエステル APCI-MS m/z: 505 [MH+]実施例168 2−{3−[4−(4−クロロ−フェノキシ)−ピペリジン−1−イル]−2−
ヒドロキシ−プロポキシ}−N,N−ジメチル−ベンズアミド APCI-MS m/z: 433 [MH+]実施例169 1−(2−{3−[4−(4−クロロ−フェノキシ)−ピペリジン−1−イル]
−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−6−メトキシ−フェニル)−エタノン APCI-MS m/z: 434 [MH+]実施例170 1−(2−{3−[4−(4−クロロ−フェノキシ)−ピペリジン−1−イル]
−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−フェニル)−プロパン−1−オン APCI-MS m/z: 418 [MH+]
−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−フェニル)−エタノン APCI-MS m/z: 404 [MH+]実施例167 2−(2−{3−[4−(4−クロロ−フェノキシ)−ピペリジン−1−イル]
−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−ベンゾイルアミノ)−2−メチル−プロピオ
ン酸メチルエステル APCI-MS m/z: 505 [MH+]実施例168 2−{3−[4−(4−クロロ−フェノキシ)−ピペリジン−1−イル]−2−
ヒドロキシ−プロポキシ}−N,N−ジメチル−ベンズアミド APCI-MS m/z: 433 [MH+]実施例169 1−(2−{3−[4−(4−クロロ−フェノキシ)−ピペリジン−1−イル]
−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−6−メトキシ−フェニル)−エタノン APCI-MS m/z: 434 [MH+]実施例170 1−(2−{3−[4−(4−クロロ−フェノキシ)−ピペリジン−1−イル]
−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−フェニル)−プロパン−1−オン APCI-MS m/z: 418 [MH+]
【0206】実施例171
(2−{3−[4−(4−クロロ−フェノキシ)−ピペリジン−1−イル]−2
−ヒドロキシ−プロポキシ}−ベンゾイルアミノ)−酢酸メチルエステル APCI-MS m/z: 477 [MH+]実施例172 N−(2−{3−[3−(4−クロロ−フェノキシメチル)−ピペリジン−1−
イル]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−フェニル)−アセトアミド APCI-MS m/z: 433 [MH+]実施例173 3−(2−{3−[3−(4−クロロ−フェノキシメチル)−ピペリジン−1−
イル]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−フェニル)−プロピオン酸メチルエス
テル APCI-MS m/z: 462 [MH+]実施例174 1−(2−{3−[3−(4−クロロ−フェノキシメチル)−ピペリジン−1−
イル]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−フェニル)−エタノン APCI-MS m/z: 418 [MH+]実施例175 2−{3−[3−(4−クロロ−フェノキシメチル)−ピペリジン−1−イル]
−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−N,N−ジメチル−ベンズアミド APCI-MS m/z: 447 [MH+]
−ヒドロキシ−プロポキシ}−ベンゾイルアミノ)−酢酸メチルエステル APCI-MS m/z: 477 [MH+]実施例172 N−(2−{3−[3−(4−クロロ−フェノキシメチル)−ピペリジン−1−
イル]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−フェニル)−アセトアミド APCI-MS m/z: 433 [MH+]実施例173 3−(2−{3−[3−(4−クロロ−フェノキシメチル)−ピペリジン−1−
イル]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−フェニル)−プロピオン酸メチルエス
テル APCI-MS m/z: 462 [MH+]実施例174 1−(2−{3−[3−(4−クロロ−フェノキシメチル)−ピペリジン−1−
イル]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−フェニル)−エタノン APCI-MS m/z: 418 [MH+]実施例175 2−{3−[3−(4−クロロ−フェノキシメチル)−ピペリジン−1−イル]
−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−N,N−ジメチル−ベンズアミド APCI-MS m/z: 447 [MH+]
【0207】実施例176
1−(2−{3−[3−(4−クロロ−フェノキシメチル)−ピペリジン−1−
イル]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−フェニル)−プロパン−1−オン APCI-MS m/z: 432 [MH+]実施例177 N−[2−({(1R,2R)−2−[4−(3,4−ジクロロフェノキシ)−
1−ピペリジニル]−1−ヒドロキシシクロペンチル}メトキシ)フェニル]ア
セトアミド実施例178 メチル (2S,4R)−1−{3−[2−(アセチルアミノ)フェノキシ]−
2−ヒドロキシプロピル}−4−[(4−クロロベンジル)オキシ]−2−ピロ
リジンカルボキシレートヒドロクロリド
イル]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−フェニル)−プロパン−1−オン APCI-MS m/z: 432 [MH+]実施例177 N−[2−({(1R,2R)−2−[4−(3,4−ジクロロフェノキシ)−
1−ピペリジニル]−1−ヒドロキシシクロペンチル}メトキシ)フェニル]ア
セトアミド実施例178 メチル (2S,4R)−1−{3−[2−(アセチルアミノ)フェノキシ]−
2−ヒドロキシプロピル}−4−[(4−クロロベンジル)オキシ]−2−ピロ
リジンカルボキシレートヒドロクロリド
【0208】実施例179−189
出発物質:
A)(3,4−ジクロロ−フェニル)−ピペリジン−4イル−アミン
窒素充填反応容器において、4−オキソ−ピペリジン−1−カルボン酸ter
t−ブチルエステル(2.46g、12.3mmol)及び3,4−ジクロロ−
フェニルアミン(1.0g、6.17mmol)をジクロロメタン(28mmo
l)及び酢酸(2.12ml)中に溶解した。ナトリウムトリアセトキシボロヒ
ドリド(3.67g、17.3mmol)を室温で添加した。反応物を終夜撹拌
し、それから炭酸水素ナトリウム溶液(5%)に注いだ。水相を酢酸エチル(E
tOAc)で3回振とうした。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発
させ、そしてフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、(EtOAc:ヘ
プタン3:7)1.7g、81%の純粋化合物を得た。BOC保護したタイトル
化合物をジクロロメタン(2&ml)及びトリフルオロ酢酸(13ml)中に溶
解し室温で3時間撹拌し、そしてジエチルエーテル及び水酸化ナトリウム(1M
)に溶解した。有機相を分離させ、そして水相をエーテルで3回洗浄した。合わ
せた有機相を塩水の小部分で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして蒸発させ
1.15g(76%)のタイトル化合物を得た。1 H-NMR (400MHz, DMSO-d6):δ 7.20 (d, 1H, J = 8.9 Hz), 6.73 (d, 1H, J = 2
.7 Hz), 6.54 (dd, 1H, J = 8.8, 2.7 Hz), 5.95 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 3.22 (
m, 1H), 2.91 (bd, 2H, J = 12.6 Hz), 2.51 (m, 2H), 2.02 (bs, 1H), 1.81 (b
d, 2H, J = 12.4 Hz), 1.18 (m). APCI-MS: m/z 245 [M+]
t−ブチルエステル(2.46g、12.3mmol)及び3,4−ジクロロ−
フェニルアミン(1.0g、6.17mmol)をジクロロメタン(28mmo
l)及び酢酸(2.12ml)中に溶解した。ナトリウムトリアセトキシボロヒ
ドリド(3.67g、17.3mmol)を室温で添加した。反応物を終夜撹拌
し、それから炭酸水素ナトリウム溶液(5%)に注いだ。水相を酢酸エチル(E
tOAc)で3回振とうした。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発
させ、そしてフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、(EtOAc:ヘ
プタン3:7)1.7g、81%の純粋化合物を得た。BOC保護したタイトル
化合物をジクロロメタン(2&ml)及びトリフルオロ酢酸(13ml)中に溶
解し室温で3時間撹拌し、そしてジエチルエーテル及び水酸化ナトリウム(1M
)に溶解した。有機相を分離させ、そして水相をエーテルで3回洗浄した。合わ
せた有機相を塩水の小部分で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして蒸発させ
1.15g(76%)のタイトル化合物を得た。1 H-NMR (400MHz, DMSO-d6):δ 7.20 (d, 1H, J = 8.9 Hz), 6.73 (d, 1H, J = 2
.7 Hz), 6.54 (dd, 1H, J = 8.8, 2.7 Hz), 5.95 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 3.22 (
m, 1H), 2.91 (bd, 2H, J = 12.6 Hz), 2.51 (m, 2H), 2.02 (bs, 1H), 1.81 (b
d, 2H, J = 12.4 Hz), 1.18 (m). APCI-MS: m/z 245 [M+]
【0209】
B)(4−クロロ−フェニル)−ピペリジン−4イル−アミン
を(A)と同じ方法で、ジクロロメタン(40ml)及び酢酸(3.1ml)中
の4−オキソ−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(3.5
9g、18.0mmol)、4−クロロ−フェニルアミン(1.15g、9.0
mmol)及びナトリウムアセトオキシボロヒドリド(5.34g、25.2m
mol)から合成した。脱保護はジクロロメタン(37ml)及びトリフルオロ
酢酸(18ml)で実施した。収率1.5g、79%。1 H-NMR (400MHz, DMSO-d6):δ 7.04 (d, 2H, J = 8.9 Hz), 6.55 (d, 2H, J = 8
.9 Hz), 5.62 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 3.18 (m, 1H), 2.92 (bd, 2H, J = 12.6 H
z), 2.50 (m, 2H), 1.99 (bs, 1H), 1.82 (d, 2H, J = 12.7 Hz), 1.18 (m, 2H)
. APCI-MS: m/z 211 [MH+]
の4−オキソ−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(3.5
9g、18.0mmol)、4−クロロ−フェニルアミン(1.15g、9.0
mmol)及びナトリウムアセトオキシボロヒドリド(5.34g、25.2m
mol)から合成した。脱保護はジクロロメタン(37ml)及びトリフルオロ
酢酸(18ml)で実施した。収率1.5g、79%。1 H-NMR (400MHz, DMSO-d6):δ 7.04 (d, 2H, J = 8.9 Hz), 6.55 (d, 2H, J = 8
.9 Hz), 5.62 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 3.18 (m, 1H), 2.92 (bd, 2H, J = 12.6 H
z), 2.50 (m, 2H), 1.99 (bs, 1H), 1.82 (d, 2H, J = 12.7 Hz), 1.18 (m, 2H)
. APCI-MS: m/z 211 [MH+]
【0210】
C)(4−フルオロ−フェニル)−ピペリジン−4イル−アミン
を(A)と同じ方法で、ジクロロメタン(40ml)及び酢酸(3.1ml)中
の4−オキソ−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(3.5
9g、18.0mmol)、4−フルオロ−フェニルアミン(1.0g、9.0
mmol)及びナトリウムトリアセトオキシボロヒドリド(5.34g、25.
2mmol)から合成した。脱保護はジクロロメタン(37ml)及びトリフル
オロ酢酸(18ml)中で実施した。収率1.1g、63%。1 H-NMR (400MHz, DMSO-d6):δ 6.85 (t, 2H, J = 9.0 Hz), 6.51 (dd, 2H, J =
9.1, 4.6 Hz), 5.27 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 3.13 (m, 1H), 2.89 (bd, 2H, J =
12.5 Hz), 2.48 (m, 2H), 1.80 (bd, 2H, J = 12.3 Hz), 1.14 (m, 2H). APCI-MS: m/z 195 [MH+]
の4−オキソ−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(3.5
9g、18.0mmol)、4−フルオロ−フェニルアミン(1.0g、9.0
mmol)及びナトリウムトリアセトオキシボロヒドリド(5.34g、25.
2mmol)から合成した。脱保護はジクロロメタン(37ml)及びトリフル
オロ酢酸(18ml)中で実施した。収率1.1g、63%。1 H-NMR (400MHz, DMSO-d6):δ 6.85 (t, 2H, J = 9.0 Hz), 6.51 (dd, 2H, J =
9.1, 4.6 Hz), 5.27 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 3.13 (m, 1H), 2.89 (bd, 2H, J =
12.5 Hz), 2.48 (m, 2H), 1.80 (bd, 2H, J = 12.3 Hz), 1.14 (m, 2H). APCI-MS: m/z 195 [MH+]
【0211】
D)(3,4−ジフルオロ−フェニル)−ピペリジン−4イル−アミン
を(A)と同じ方法で、ジクロロメタン(40ml)及び酢酸(3.1ml)中
の4−オキソ−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(3.5
9g、18.0mmol),3,4−ジフルオロ−フェニルアミン(1.16g
、9.0mmol)及びナトリウムトリアセトオキシボロヒドリド(5.34g
、25.2mmol)から合成した。脱保護をジクロロメタン(37ml)及び
トリフルオロ酢酸(18ml)中で実施した。収率は1.26g、66%。1 H-NMR (400MHz, DMSO-d6):δ 7.05 (dt, 1H, J = 10.8, 9.2 Hz), 6.50 (ddd,
1H, J = 14.1, 7.0, 2.8 Hz), 6.32 (bd, 1H, J = 9.20 Hz), 5.64 (d, 1H, J = 8.14 Hz), 3.17 (m, 1H), 2.90 (bd, 2H, J = 12.6 Hz), 2.50 (m, 2H), 2.00
(bs, 1H), 1.81 (bd, 2H, J = 12.6 Hz), 1.16 (m, 2H) APCI-MS: m/z 213 [MH+]
の4−オキソ−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(3.5
9g、18.0mmol),3,4−ジフルオロ−フェニルアミン(1.16g
、9.0mmol)及びナトリウムトリアセトオキシボロヒドリド(5.34g
、25.2mmol)から合成した。脱保護をジクロロメタン(37ml)及び
トリフルオロ酢酸(18ml)中で実施した。収率は1.26g、66%。1 H-NMR (400MHz, DMSO-d6):δ 7.05 (dt, 1H, J = 10.8, 9.2 Hz), 6.50 (ddd,
1H, J = 14.1, 7.0, 2.8 Hz), 6.32 (bd, 1H, J = 9.20 Hz), 5.64 (d, 1H, J = 8.14 Hz), 3.17 (m, 1H), 2.90 (bd, 2H, J = 12.6 Hz), 2.50 (m, 2H), 2.00
(bs, 1H), 1.81 (bd, 2H, J = 12.6 Hz), 1.16 (m, 2H) APCI-MS: m/z 213 [MH+]
【0212】実施例179
N−(2−{3−[4−(3,4−ジクロロアニリノ)−1−ピペリジニル]−
2−ヒドロキシプロポキシ}−4−メチルフェニル)アセトアミド APCI-MS: m/z 466[MH+]実施例180 N−(2−{3−[4−(4−クロロアニリノ)−1−ピペリジニル]−2−ヒ
ドロキシプロポキシ}フェニル)アセトアミド APCI-MS: m/z 418[MH+]実施例181 N−(4−クロロ−2−{3−[4−(4−クロロアニリノ)−1−ピペリジニ
ル]−2−ヒドロキシプロポキシ}フェニル)アセトアミド APCI-MS: m/z 452[MH+]実施例182 N−(2−{3−[4−(4−クロロアニリノ)−1−ピペリジニル]−2−ヒ
ドロキシプロポキシ}−4−シアノフェニル)アセトアミド APCI-MS: m/z 443[MH+]実施例183 N−(2−{3−[4−(4−クロロアニリノ)−1−ピペリジニル]−2−ヒ
ドロキシプロポキシ}−4−メチルフェニル)アセトアミド APCI-MS: m/z 432[MH+]実施例184 N−(5−クロロ−2−{3−[4−(4−フルオロアニリノ)−1−ピペリジ
ニル]−2−ヒドロキシプロポキシ}フェニル)アセトアミド APCI-MS: m/z 436[MH+]実施例185 N−(5−クロロ−2−{3−[4−(3,4−ジフルオロアニリノ)−1−ピ
ペリジニル]−2−ヒドロキシプロポキシ}フェニル)アセトアミド APCI-MS: m/z 454[MH+]
2−ヒドロキシプロポキシ}−4−メチルフェニル)アセトアミド APCI-MS: m/z 466[MH+]実施例180 N−(2−{3−[4−(4−クロロアニリノ)−1−ピペリジニル]−2−ヒ
ドロキシプロポキシ}フェニル)アセトアミド APCI-MS: m/z 418[MH+]実施例181 N−(4−クロロ−2−{3−[4−(4−クロロアニリノ)−1−ピペリジニ
ル]−2−ヒドロキシプロポキシ}フェニル)アセトアミド APCI-MS: m/z 452[MH+]実施例182 N−(2−{3−[4−(4−クロロアニリノ)−1−ピペリジニル]−2−ヒ
ドロキシプロポキシ}−4−シアノフェニル)アセトアミド APCI-MS: m/z 443[MH+]実施例183 N−(2−{3−[4−(4−クロロアニリノ)−1−ピペリジニル]−2−ヒ
ドロキシプロポキシ}−4−メチルフェニル)アセトアミド APCI-MS: m/z 432[MH+]実施例184 N−(5−クロロ−2−{3−[4−(4−フルオロアニリノ)−1−ピペリジ
ニル]−2−ヒドロキシプロポキシ}フェニル)アセトアミド APCI-MS: m/z 436[MH+]実施例185 N−(5−クロロ−2−{3−[4−(3,4−ジフルオロアニリノ)−1−ピ
ペリジニル]−2−ヒドロキシプロポキシ}フェニル)アセトアミド APCI-MS: m/z 454[MH+]
【0213】実施例186
N−(5−シアノ−2−{3−[4−(4−フルオロアニリノ)−1−ピペリジ
ニル]−2−ヒドロキシプロポキシ}フェニル)アセトアミド APCI-MS: m/z 427[MH+]実施例187 N−(5−シアノ−2−{3−[4−(3,4−ジフルオロアニリノ)−1−ピ
ペリジニル]−2−ヒドロキシプロポキシ}フェニル)アセトアミド APCI-MS: m/z 445[MH+]実施例188 N−(2−{3−[4−(4−フルオロアニリノ)−1−ピペリジニル]−2−
ヒドロキシプロポキシ}−4−メチルフェニル)アセトアミド APCI-MS: m/z 416[MH+]実施例189 N−(2−{3−[4−(3,4−ジフルオロアニリノ)−1−ピペリジニル]
−2−ヒドロキシプロポキシ}−4−メチルフェニル)アセトアミド APCI-MS: m/z 434[MH+]
ニル]−2−ヒドロキシプロポキシ}フェニル)アセトアミド APCI-MS: m/z 427[MH+]実施例187 N−(5−シアノ−2−{3−[4−(3,4−ジフルオロアニリノ)−1−ピ
ペリジニル]−2−ヒドロキシプロポキシ}フェニル)アセトアミド APCI-MS: m/z 445[MH+]実施例188 N−(2−{3−[4−(4−フルオロアニリノ)−1−ピペリジニル]−2−
ヒドロキシプロポキシ}−4−メチルフェニル)アセトアミド APCI-MS: m/z 416[MH+]実施例189 N−(2−{3−[4−(3,4−ジフルオロアニリノ)−1−ピペリジニル]
−2−ヒドロキシプロポキシ}−4−メチルフェニル)アセトアミド APCI-MS: m/z 434[MH+]
【0214】実施例190
N−(2−{3−[3(S)−(4−クロロ−フェノキシ)−ピロリジン−1−
イル]−2−(R)−ヒドロキシ−プロポキシ−フェニル)アセトアミド i) 3−(S)−(4−クロロ−フェノキシ)−ピロリジンCF3COOH トリフェニルフォスフィン(4.2g、16.02mmol)のTHF(75
ml)中の溶液にジエチルアゾジカルボキシレート(2.52ml)を0℃で添
加し、15分後、4−クロロフェノール(2.05g、16.02mmol)を
添加し、さらに10分後、3−ヒドロキシ−ピロリジン−1−カルボン酸ter
t−ブチルエステル(3.0g、16.02mmol)のTHF(20ml)に
おいてゆっくりと添加した。添加完了後、アイスバスを除去し、そして反応混合
物を室温で終夜維持した。溶媒を減圧で除去し、残渣をジエチルエーテルと撹拌
し、固体トリフェニルフォスフィンを濾別した。残渣をフラッシュクロマトグラ
フィー(CHCl3中の0−0.5%のMeOH)で精製し、サブタイトル化合
物を(3.65g、76%)得て、これをジクロロメタン(60ml)中に溶解
し、そしてトリフルオロ酢酸を添加した。反応混合物を30分間室温で維持した
。溶媒を減圧で除去した。残渣をジクロロメタンに溶解し、ジエチルエーテル及
びヘキサンを添加した。固体を濾別し、サブタイトル化合物3.70g、97%
を得た。1 H-NMR (CDCl3, 400 MHz):δ 10.20 (s, 1H), 9.99 (s, 1H), 7.25 (d, J 8.8 H
z, 2H), 6.78 (d, J 8.8 Hz, 2H), 4.99 (m, 1H), 3.41 (m, 4H), 2.30 (m 1H), 2.20 (m, 1H). APCI-MS: m/z 198 (MH+).
イル]−2−(R)−ヒドロキシ−プロポキシ−フェニル)アセトアミド i) 3−(S)−(4−クロロ−フェノキシ)−ピロリジンCF3COOH トリフェニルフォスフィン(4.2g、16.02mmol)のTHF(75
ml)中の溶液にジエチルアゾジカルボキシレート(2.52ml)を0℃で添
加し、15分後、4−クロロフェノール(2.05g、16.02mmol)を
添加し、さらに10分後、3−ヒドロキシ−ピロリジン−1−カルボン酸ter
t−ブチルエステル(3.0g、16.02mmol)のTHF(20ml)に
おいてゆっくりと添加した。添加完了後、アイスバスを除去し、そして反応混合
物を室温で終夜維持した。溶媒を減圧で除去し、残渣をジエチルエーテルと撹拌
し、固体トリフェニルフォスフィンを濾別した。残渣をフラッシュクロマトグラ
フィー(CHCl3中の0−0.5%のMeOH)で精製し、サブタイトル化合
物を(3.65g、76%)得て、これをジクロロメタン(60ml)中に溶解
し、そしてトリフルオロ酢酸を添加した。反応混合物を30分間室温で維持した
。溶媒を減圧で除去した。残渣をジクロロメタンに溶解し、ジエチルエーテル及
びヘキサンを添加した。固体を濾別し、サブタイトル化合物3.70g、97%
を得た。1 H-NMR (CDCl3, 400 MHz):δ 10.20 (s, 1H), 9.99 (s, 1H), 7.25 (d, J 8.8 H
z, 2H), 6.78 (d, J 8.8 Hz, 2H), 4.99 (m, 1H), 3.41 (m, 4H), 2.30 (m 1H), 2.20 (m, 1H). APCI-MS: m/z 198 (MH+).
【0215】
ii) N−(2−{3−[3(S)−(4−クロロ−フェノキシ)−ピロリジ
ン−1−イル]−2−(R)−ヒドロキシ−プロポキシ−フェニル)アセトアミ
ド 3−(S)−(4−クロローフェノキシ)−ピロリジン、CF3COOH(3
12mg、1.0mmol)、N−アセチル−2−(2,3−エポキシプロポキ
シ)アニリン(207mg、1.0mmol)、K2CO3(560mg)のE
tOH(10ml)中の混合物を65℃で4時間撹拌した。溶媒を減圧で除去し
た。残渣を酢酸エチル及び水の間で分配させた。有機相をNHCl水溶液次いで
水で洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をフラ
ッシュクロマトグラフィーによって精製し(CHCl3中の0−3% MeOH
)、ジアステレオマー(310mg、77%)の混合物を得た。ジアステレオマ
ーをHPLCによって分離し、N−(2−{3−[3(S)−(4−クロローフ
ェノキシ)ピロリジン−1−イル]−2−(R)−ヒドロキシ−プロポキシ−フ
ェノール)アセトアミド(57mg)を得た。1 H-NMR (CDCl3, 400 MHz):δ 8.36 (m, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.25 (m, 2H), 6.9
9 (m, 2H), 6.93 (m, 1H), 6.75 (m, 2H), 4.80 (m, 1H), 4.08 (m, 2H), 3.96
(m, 1H), 3.11 (dd, J 5.9 10.5 Hz, 1H), 3.01 (m, 1H), 2.82 (m, 2H), 2.59
(m, 1H), 2.51 (dd, J 3.2, 12.0 Hz, 1H), 2.29 (m, 1H), 2.19 (s, 3H), 2.01 (m, 1H). APCI-MS: m/z 405 (MH+).
ン−1−イル]−2−(R)−ヒドロキシ−プロポキシ−フェニル)アセトアミ
ド 3−(S)−(4−クロローフェノキシ)−ピロリジン、CF3COOH(3
12mg、1.0mmol)、N−アセチル−2−(2,3−エポキシプロポキ
シ)アニリン(207mg、1.0mmol)、K2CO3(560mg)のE
tOH(10ml)中の混合物を65℃で4時間撹拌した。溶媒を減圧で除去し
た。残渣を酢酸エチル及び水の間で分配させた。有機相をNHCl水溶液次いで
水で洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をフラ
ッシュクロマトグラフィーによって精製し(CHCl3中の0−3% MeOH
)、ジアステレオマー(310mg、77%)の混合物を得た。ジアステレオマ
ーをHPLCによって分離し、N−(2−{3−[3(S)−(4−クロローフ
ェノキシ)ピロリジン−1−イル]−2−(R)−ヒドロキシ−プロポキシ−フ
ェノール)アセトアミド(57mg)を得た。1 H-NMR (CDCl3, 400 MHz):δ 8.36 (m, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.25 (m, 2H), 6.9
9 (m, 2H), 6.93 (m, 1H), 6.75 (m, 2H), 4.80 (m, 1H), 4.08 (m, 2H), 3.96
(m, 1H), 3.11 (dd, J 5.9 10.5 Hz, 1H), 3.01 (m, 1H), 2.82 (m, 2H), 2.59
(m, 1H), 2.51 (dd, J 3.2, 12.0 Hz, 1H), 2.29 (m, 1H), 2.19 (s, 3H), 2.01 (m, 1H). APCI-MS: m/z 405 (MH+).
【0216】実施例191
N−(2−{3−[3S−(4−クロロ−フェノキシ)−ピロリジン−1−イル
]−2S−ヒドロキシ−プロポキシ}−フェニル)−アセトアミドヒドロクロリ
ド 反応を実施例190と類似するように実施した。1 H-NMR (CDCl3, 400 MHz):δ 8.35 (m, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.24 (m, 2H), 6.9
9 (m, 2H), 6.92 (m, 1H), 6.75 (m, 2H), 4.80 (m, 1H), 4.12 (m, 2H), 3.95
(m, 1H), 2.95 (m, 2H), 2.80 (m, 3H), 2.52 (dd, 3.4, 12.2 Hz, 1H), 2.30 (
m, 1H), 2.19 (s, 3H), 2.01 (m, 1H). APCI-MS: m/z 405 (MH+).
]−2S−ヒドロキシ−プロポキシ}−フェニル)−アセトアミドヒドロクロリ
ド 反応を実施例190と類似するように実施した。1 H-NMR (CDCl3, 400 MHz):δ 8.35 (m, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.24 (m, 2H), 6.9
9 (m, 2H), 6.92 (m, 1H), 6.75 (m, 2H), 4.80 (m, 1H), 4.12 (m, 2H), 3.95
(m, 1H), 2.95 (m, 2H), 2.80 (m, 3H), 2.52 (dd, 3.4, 12.2 Hz, 1H), 2.30 (
m, 1H), 2.19 (s, 3H), 2.01 (m, 1H). APCI-MS: m/z 405 (MH+).
【0217】実施例192
N−(2−{3−[3(R)−(4−クロロ−フェノキシ)−ピロリジン−1−
イル]−2−(S)−ヒドロキシ−プロポキシ−フェニル)アセトアミド 反応を実施例190と類似するように実施した。1 H-NMR (CDCl3, 400 MHz):δ 8.36 (m, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.25 (m, 2H), 6.9
9 (m, 2H), 6.93 (m, 1H), 6.75 (m, 2H), 4.80 (m, 1H), 4.08 (m, 2H), 3.96
(m, 1H), 3.11 (dd, J 5.9 10.5 Hz, 1H), 3.01 (m, 1H), 2.82 (m, 2H), 2.59
(m, 1H), 2.51 (dd, J 3.2, 12.0 Hz, 1H), 2.29 (m, 1H), 2.19 (s, 3H), 2.01
(m, 1H). APCI-MS: m/z 405 (MH+).実施例193 N−[5−クロロ−2−({(2S)−3−[(3S)−3−(4−クロロ−フ
ェノキシ)ピロリジニル]−2−ヒドロキシプロピル}オキシ)フェニル]アセ
トアミド 反応を実施例190と類似するように実施した。1 H-NMR (CDCl3, 400 MHz):δ 8.45 (m, 1H), 8.36 (br. S, 1H), 7.23 (m, 2H), 6.95 (m, 1H), 6.85 (m, 1H), 6.75 (m, 2H), 4.80 (m, 1H), 4.07 (m, 2H), 3
.91 (m, 1H), 2.95 (m, 2H), 2.80 (m, 3H), 2.49 (dd, J 3.2, 12.0 Hz, 1H),
2.30 (m, 1H), 2.19 (s, 3H), 2.03 (m, 1H). APCI-MS: m/z 439 (MH+).実施例194 N−[5−クロロ−2−({(2R)−3−[(3R)−3−(4−クロロ−フ
ェノキシ)ピロリジニル]−2−ヒドロキシプロピル}オキシ)フェニル]アセ
トアミド 反応を実施例190と類似するように実施した。1 H-NMR (CDCl3, 400 MHz):δ 8.45 (m, 1H), 8.36 (br. S, 1H), 7.23 (m, 2H),
6.95 (m, 1H), 6.85 (m, 1H), 6.75 (m, 2H), 4.80 (m, 1H), 4.07 (m, 2H), 3
.91 (m, 1H), 2.95 (m, 2H), 2.80 (m, 3H), 2.49 (dd, J 3.2, 12.0 Hz, 1H),
2.30 (m, 1H), 2.19 (s, 3H), 2.03 (m, 1H). APCI-MS: m/z 439 (MH+).
イル]−2−(S)−ヒドロキシ−プロポキシ−フェニル)アセトアミド 反応を実施例190と類似するように実施した。1 H-NMR (CDCl3, 400 MHz):δ 8.36 (m, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.25 (m, 2H), 6.9
9 (m, 2H), 6.93 (m, 1H), 6.75 (m, 2H), 4.80 (m, 1H), 4.08 (m, 2H), 3.96
(m, 1H), 3.11 (dd, J 5.9 10.5 Hz, 1H), 3.01 (m, 1H), 2.82 (m, 2H), 2.59
(m, 1H), 2.51 (dd, J 3.2, 12.0 Hz, 1H), 2.29 (m, 1H), 2.19 (s, 3H), 2.01
(m, 1H). APCI-MS: m/z 405 (MH+).実施例193 N−[5−クロロ−2−({(2S)−3−[(3S)−3−(4−クロロ−フ
ェノキシ)ピロリジニル]−2−ヒドロキシプロピル}オキシ)フェニル]アセ
トアミド 反応を実施例190と類似するように実施した。1 H-NMR (CDCl3, 400 MHz):δ 8.45 (m, 1H), 8.36 (br. S, 1H), 7.23 (m, 2H), 6.95 (m, 1H), 6.85 (m, 1H), 6.75 (m, 2H), 4.80 (m, 1H), 4.07 (m, 2H), 3
.91 (m, 1H), 2.95 (m, 2H), 2.80 (m, 3H), 2.49 (dd, J 3.2, 12.0 Hz, 1H),
2.30 (m, 1H), 2.19 (s, 3H), 2.03 (m, 1H). APCI-MS: m/z 439 (MH+).実施例194 N−[5−クロロ−2−({(2R)−3−[(3R)−3−(4−クロロ−フ
ェノキシ)ピロリジニル]−2−ヒドロキシプロピル}オキシ)フェニル]アセ
トアミド 反応を実施例190と類似するように実施した。1 H-NMR (CDCl3, 400 MHz):δ 8.45 (m, 1H), 8.36 (br. S, 1H), 7.23 (m, 2H),
6.95 (m, 1H), 6.85 (m, 1H), 6.75 (m, 2H), 4.80 (m, 1H), 4.07 (m, 2H), 3
.91 (m, 1H), 2.95 (m, 2H), 2.80 (m, 3H), 2.49 (dd, J 3.2, 12.0 Hz, 1H),
2.30 (m, 1H), 2.19 (s, 3H), 2.03 (m, 1H). APCI-MS: m/z 439 (MH+).
【0218】実施例195
N−[5−クロロ−2−({(2S)−3−[(3R)−3−(4−クロロ−フ
ェノキシ)ピロリジニル]−2−ヒドロキシプロピル}オキシ)フェニル]アセ
トアミド 反応を実施例190と類似するように実施した。1 H-NMR (CDCl3, 400 MHz):δ 8.45 (m, 1H), 8.34 (br. S, 1H), 7.22 (m, 2H),
6.94 (m, 1H), 6.85 (m, 1H), 6.75 (m, 2H), 4.80 (m, 1H), 4.08 (m, 2H), 3
.90 (m, 1H), 3.11 (dd, J 5.9, 10.5 Hz, 1H), 3.02 (m, 1H), 2.81 (m, 2H),
2.58 (m 1H), 2.49 (dd, J 3.5, 12.1 Hz, 1H), 2.30 (m, 1H), 2.18 (s, 3H),
2.01 (m, 1H). APCI-MS: m/z 439 (MH+).実施例196 N−[5−クロロ−2−({(2R)−3−[(3S)−3−(4−クロロ−フ
ェノキシ)ピロリジニル]−2−ヒドロキシプロピル}オキシ)フェニル]アセ
トアミド 反応を実施例190と類似するように実施した。1 H-NMR (CDCl3, 400 MHz):δ 8.45 (m, 1H), 8.34 (br. S, 1H), 7.22 (m, 2H),
6.94 (m, 1H), 6.85 (m, 1H), 6.75 (m, 2H), 4.80 (m, 1H), 4.08 (m, 2H), 3
.90 (m, 1H), 3.11 (dd, J 5.9, 10.5 Hz, 1H), 3.02 (m, 1H), 2.81 (m, 2H),
2.58 (m 1H), 2.49 (dd, J 3.5, 12.1 Hz, 1H), 2.30 (m, 1H), 2.18 (s, 3H),
2.01 (m, 1H). APCI-MS: m/z 439 (MH+).
ェノキシ)ピロリジニル]−2−ヒドロキシプロピル}オキシ)フェニル]アセ
トアミド 反応を実施例190と類似するように実施した。1 H-NMR (CDCl3, 400 MHz):δ 8.45 (m, 1H), 8.34 (br. S, 1H), 7.22 (m, 2H),
6.94 (m, 1H), 6.85 (m, 1H), 6.75 (m, 2H), 4.80 (m, 1H), 4.08 (m, 2H), 3
.90 (m, 1H), 3.11 (dd, J 5.9, 10.5 Hz, 1H), 3.02 (m, 1H), 2.81 (m, 2H),
2.58 (m 1H), 2.49 (dd, J 3.5, 12.1 Hz, 1H), 2.30 (m, 1H), 2.18 (s, 3H),
2.01 (m, 1H). APCI-MS: m/z 439 (MH+).実施例196 N−[5−クロロ−2−({(2R)−3−[(3S)−3−(4−クロロ−フ
ェノキシ)ピロリジニル]−2−ヒドロキシプロピル}オキシ)フェニル]アセ
トアミド 反応を実施例190と類似するように実施した。1 H-NMR (CDCl3, 400 MHz):δ 8.45 (m, 1H), 8.34 (br. S, 1H), 7.22 (m, 2H),
6.94 (m, 1H), 6.85 (m, 1H), 6.75 (m, 2H), 4.80 (m, 1H), 4.08 (m, 2H), 3
.90 (m, 1H), 3.11 (dd, J 5.9, 10.5 Hz, 1H), 3.02 (m, 1H), 2.81 (m, 2H),
2.58 (m 1H), 2.49 (dd, J 3.5, 12.1 Hz, 1H), 2.30 (m, 1H), 2.18 (s, 3H),
2.01 (m, 1H). APCI-MS: m/z 439 (MH+).
【0219】実施例197
N−(2−{3−[3−(4−クロロ−フェノキシ)−ピロリジン−1−イル]
−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−4,5−ジフルオロ−フェニル)−アセトア
ミド i) 4,5−ジフルオロ−2−ニトロ−フェノール フラスコで、3,4−ジフルオロフェノール(3.10g、23.7mmol
)を酢酸(15ml)中に溶解した。それぞれの反応液に、フューム状HNO3 (1.25g、29.7mmol)の酢酸(6ml)中の溶液を滴状に添加した
。すべての撹拌の間温度を50℃以下に保持した。添加完了後、混合物をさらに
1時間撹拌した。反応混合物を次いで氷水に注ぎ、黄色がかった固体の沈殿を得
た。固体を濾過によって収集し、そして乾燥した。固体をシリカで精製し(ヘプ
タン:EtOAc5:1)、黄色オイルとしてサブタイトル化合物(2.05g
、50%)を得、静かに置いて結晶化させた。1 H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 10.61 (1H, s); 8.00 (1H, dd, J 9.6 8.2 Hz); 7
.00 (1H, dd, J 10.4 6.8Hz)
−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−4,5−ジフルオロ−フェニル)−アセトア
ミド i) 4,5−ジフルオロ−2−ニトロ−フェノール フラスコで、3,4−ジフルオロフェノール(3.10g、23.7mmol
)を酢酸(15ml)中に溶解した。それぞれの反応液に、フューム状HNO3 (1.25g、29.7mmol)の酢酸(6ml)中の溶液を滴状に添加した
。すべての撹拌の間温度を50℃以下に保持した。添加完了後、混合物をさらに
1時間撹拌した。反応混合物を次いで氷水に注ぎ、黄色がかった固体の沈殿を得
た。固体を濾過によって収集し、そして乾燥した。固体をシリカで精製し(ヘプ
タン:EtOAc5:1)、黄色オイルとしてサブタイトル化合物(2.05g
、50%)を得、静かに置いて結晶化させた。1 H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 10.61 (1H, s); 8.00 (1H, dd, J 9.6 8.2 Hz); 7
.00 (1H, dd, J 10.4 6.8Hz)
【0220】
ii)N−(4,5−ジフルオロ−2−ヒドロキシ−フェニル)−アセトアミド
フラスコにおいて、i)で取得した生成物(0.59g、3.37mmol)
、及び酢酸(10ml)を添加した。溶液を90℃に撹拌しつつ加熱し、そして
スズ(粉末、1.60g、13.5mmol)を添加した。フラスコをシールし
、そしてさらに1時間撹拌しつつ加熱し、そして熱い溶液をセライトを経由して
濾過した。フィルターを次いでさらなる10mlの熱い酢酸で洗浄した。ろ液に
、水及び無水酢酸(0.5ml、5.29mmol)を添加し、得られた混合物
を20分間60℃で撹拌しつつ加熱した。混合物を冷却するに任せ、そしてEt
OAc及び水の間で分配させた。有機相を収集し、そして水及び塩水で洗浄した
。有機相を蒸発させ、0.63g(100%)のサブタイトル化合物を固体とし
て得た。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ: 10.25 (1H, s); 9.31 (1H, bs); 7.88 (1H, dd,
J 12.8 7.9 Hz); 6.83 (1H, dd, J 12.1 7.7 Hz); 2.08 (3H, s)
、及び酢酸(10ml)を添加した。溶液を90℃に撹拌しつつ加熱し、そして
スズ(粉末、1.60g、13.5mmol)を添加した。フラスコをシールし
、そしてさらに1時間撹拌しつつ加熱し、そして熱い溶液をセライトを経由して
濾過した。フィルターを次いでさらなる10mlの熱い酢酸で洗浄した。ろ液に
、水及び無水酢酸(0.5ml、5.29mmol)を添加し、得られた混合物
を20分間60℃で撹拌しつつ加熱した。混合物を冷却するに任せ、そしてEt
OAc及び水の間で分配させた。有機相を収集し、そして水及び塩水で洗浄した
。有機相を蒸発させ、0.63g(100%)のサブタイトル化合物を固体とし
て得た。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ: 10.25 (1H, s); 9.31 (1H, bs); 7.88 (1H, dd,
J 12.8 7.9 Hz); 6.83 (1H, dd, J 12.1 7.7 Hz); 2.08 (3H, s)
【0221】
iii)N−(4,5−ジフルオロ−2−オキシラニルメトキシ−フェニル)−
アセトアミド バイアルにおいて、ii)で得た化合物(0.4g、2.137mmol)、
エピブロモヒドリン(0.35g、2.55mmol)、K2CO3(0.6g
、4.4mmol)及びDMF(2ml)を添加した。バイアルをシールし、そ
して撹拌しつつ加熱した(2時間、60℃)。混合物を次いで、EtOAc及び
水の間で分配させ、そして有機相を水で2回及び塩水で1回洗浄し、そして最終
的に蒸発させ、褐色固体を得た。エポキシドをシリカで精製し、そして0.27
g(52%)のサブタイトル化合物をわずかに桃色の固体として得た。1 H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 8.37 (1H, dd, J 12.2 8.8 Hz); 7.85 (1H, bs);
6.78 (1H, dd, J 11.2 7.1 Hz); 4.34 (1H, dd, 11.5 2.2 Hz); 3.90 (1H, dd,
11.6 6.3 Hz); 3.40-3.36 (1H, m); 2.98 (1H t, J 4.5 Hz); 2.81 (1H, dd, J
4.7 6.3 Hz); 2.22 (3H, s)
アセトアミド バイアルにおいて、ii)で得た化合物(0.4g、2.137mmol)、
エピブロモヒドリン(0.35g、2.55mmol)、K2CO3(0.6g
、4.4mmol)及びDMF(2ml)を添加した。バイアルをシールし、そ
して撹拌しつつ加熱した(2時間、60℃)。混合物を次いで、EtOAc及び
水の間で分配させ、そして有機相を水で2回及び塩水で1回洗浄し、そして最終
的に蒸発させ、褐色固体を得た。エポキシドをシリカで精製し、そして0.27
g(52%)のサブタイトル化合物をわずかに桃色の固体として得た。1 H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 8.37 (1H, dd, J 12.2 8.8 Hz); 7.85 (1H, bs);
6.78 (1H, dd, J 11.2 7.1 Hz); 4.34 (1H, dd, 11.5 2.2 Hz); 3.90 (1H, dd,
11.6 6.3 Hz); 3.40-3.36 (1H, m); 2.98 (1H t, J 4.5 Hz); 2.81 (1H, dd, J
4.7 6.3 Hz); 2.22 (3H, s)
【0222】
iv)N−(2−{3−[3−(4−クロロ−フェノキシ)−ピロリジン−1−
イル]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−4,5−ジフルオロ−フェニル)−ア
セトアミド バイアルにおいて、iii)で取得した化合物(0.059g、0.24mm
ol)、3−(4−クロロフェノキシ)−ピロリジン(0.048g、0.24
mmol)及びエタノール(2ml、99.5%)を添加した。バイアルをシー
ルし、そして内容物を2時間75℃で撹拌しつつ加熱した。粗溶液を蒸発させ、
そしてオイルを取得し、シリカで精製し、タイトル化合物を得、塩酸塩として凍
結乾燥した。タイトル化合物を白色固体として取得した(0.075g、65%
)。化合物は4種の立体異性体の混合物であり、これらはNMRスペクトルに影
響を有した。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ: 10.78-10.30 (1H, m); 9.30 (1H, s); 8.07 (1H
, dd, J 12.8 9.3 Hz); 7.40-7.34 (2H, m); 7.23 (1H, dd, J 12.7 7.5 Hz); 7
.05-6.99 (2H, m); 6.19 (1H, bs); 5.23-5.11 (1H, m); 4.35 (1H, bs); 4.08-
3.97 (1.5H, m), 3.96-3.90 (1H, m); 3.84-3.70 (1.5H, m); 3.63-3.23 (4H, m
); 2.66-2.00 (5H, m) APCI-MS: m/z 411.1 [MH+]
イル]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−4,5−ジフルオロ−フェニル)−ア
セトアミド バイアルにおいて、iii)で取得した化合物(0.059g、0.24mm
ol)、3−(4−クロロフェノキシ)−ピロリジン(0.048g、0.24
mmol)及びエタノール(2ml、99.5%)を添加した。バイアルをシー
ルし、そして内容物を2時間75℃で撹拌しつつ加熱した。粗溶液を蒸発させ、
そしてオイルを取得し、シリカで精製し、タイトル化合物を得、塩酸塩として凍
結乾燥した。タイトル化合物を白色固体として取得した(0.075g、65%
)。化合物は4種の立体異性体の混合物であり、これらはNMRスペクトルに影
響を有した。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ: 10.78-10.30 (1H, m); 9.30 (1H, s); 8.07 (1H
, dd, J 12.8 9.3 Hz); 7.40-7.34 (2H, m); 7.23 (1H, dd, J 12.7 7.5 Hz); 7
.05-6.99 (2H, m); 6.19 (1H, bs); 5.23-5.11 (1H, m); 4.35 (1H, bs); 4.08-
3.97 (1.5H, m), 3.96-3.90 (1H, m); 3.84-3.70 (1.5H, m); 3.63-3.23 (4H, m
); 2.66-2.00 (5H, m) APCI-MS: m/z 411.1 [MH+]
【0223】実施例198
N−{5−クロロ−2−[2−ヒドロキシ−3−(3−フェノキシ−ピロリジン
−1−イル)−プロポキシ]−フェニル}−アセトアミド 該化合物を実施例197と類似するように製造した。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ: 10.80-10.36 (1H, m); 9.26 (1H, s); 8.14 (1H
, s); 7.32 (2H, t, J 8.35 Hz); 7.11-6.95 (5H, m); 6.31-6.02 (1H, m); 5.2
4-5.12 (1H, m); 4.37 (1H, bs); 4.10-3.97 (1.5H, m); 3.95-3.88 (1H, m) 3.
84-3.68 (1.5H, m); 3.64-3.26 (4H, m); 2.65-2.52 (0.5H, m); 2.35-2.02 (4.
5H, m) APCI-MS: m/z 405.2 [MH+]
−1−イル)−プロポキシ]−フェニル}−アセトアミド 該化合物を実施例197と類似するように製造した。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ: 10.80-10.36 (1H, m); 9.26 (1H, s); 8.14 (1H
, s); 7.32 (2H, t, J 8.35 Hz); 7.11-6.95 (5H, m); 6.31-6.02 (1H, m); 5.2
4-5.12 (1H, m); 4.37 (1H, bs); 4.10-3.97 (1.5H, m); 3.95-3.88 (1H, m) 3.
84-3.68 (1.5H, m); 3.64-3.26 (4H, m); 2.65-2.52 (0.5H, m); 2.35-2.02 (4.
5H, m) APCI-MS: m/z 405.2 [MH+]
【0224】実施例199
N−(5−クロロ−2−{2−ヒドロキシ−3−[3−(4−ニトロ−フェノキ
シ)−ピロリジン−1−イル]−プロポキシ}−フェニル)−アセトアミド 該化合物を実施例197と類似するように製造した。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ: 10.95-10.48 (1H, m); 9.26 (1H, s); 8.24 (2H
, d, J 9.6 Hz); 8.13 (1H, bs); 7.23-7.17 (2H, m); 7.12-7.02 (2H, m); 6.2
0 (1H, bs); 5.43-5.30 (1H, m); 4.38 (1H, m); 4.18-4.06 (0.5H, m); 4.05-3
.97 (1H, m); 3.95-3.87 (1H, m); 3.86-3.72 (1.5H, m); 3.69-3.27 (4H, m);
2.73-2.60 (0.5H, m); 2.46-2.08 (4.5H, m) APCI-MS: m/z 450.1 [MH+]
シ)−ピロリジン−1−イル]−プロポキシ}−フェニル)−アセトアミド 該化合物を実施例197と類似するように製造した。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ: 10.95-10.48 (1H, m); 9.26 (1H, s); 8.24 (2H
, d, J 9.6 Hz); 8.13 (1H, bs); 7.23-7.17 (2H, m); 7.12-7.02 (2H, m); 6.2
0 (1H, bs); 5.43-5.30 (1H, m); 4.38 (1H, m); 4.18-4.06 (0.5H, m); 4.05-3
.97 (1H, m); 3.95-3.87 (1H, m); 3.86-3.72 (1.5H, m); 3.69-3.27 (4H, m);
2.73-2.60 (0.5H, m); 2.46-2.08 (4.5H, m) APCI-MS: m/z 450.1 [MH+]
【0225】実施例200
N−(5−アセチル−2−{3−[3−(3,4−ジクロロ−フェノキシ)−ピ
ロリジン−1−イル]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−フェニル)−アセトア
ミド 該化合物を実施例197と類似するように製造した。 APCI-MS: m/z 481.2, 483.2 [MH+]実施例201 4−アセチルアミノ−3−{3−[3−(3,4−ジクロロ−フェノキシ)−ピ
ロリジン−1−イル]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−安息香酸 メチル エ
ステル 該化合物を実施例197と類似するように製造した。 APCI-MS: m/z 497.1, 499.2 [MH+]
ロリジン−1−イル]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−フェニル)−アセトア
ミド 該化合物を実施例197と類似するように製造した。 APCI-MS: m/z 481.2, 483.2 [MH+]実施例201 4−アセチルアミノ−3−{3−[3−(3,4−ジクロロ−フェノキシ)−ピ
ロリジン−1−イル]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−安息香酸 メチル エ
ステル 該化合物を実施例197と類似するように製造した。 APCI-MS: m/z 497.1, 499.2 [MH+]
【0226】実施例202
N−(3−{3−[3−(3,4−ジクロロ−フェノキシ)−ピロリジン−1−
イル]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−ナフタレン−2−イル)−アセトアミ
ド 該化合物を実施例197と類似するように製造した。 APCI-MS: m/z 489.2, 491.2 [MH+]実施例203 N−(2−{3−[3−(4−クロロ−フェノキシ)−ピロリジン−1−イル]
−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−5−シアノ−フェニル)−アセトアミド タイトル化合物を実施例197の方法と類似するように製造した。 APCI-MS: m/z 430.2 [MH+]
イル]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−ナフタレン−2−イル)−アセトアミ
ド 該化合物を実施例197と類似するように製造した。 APCI-MS: m/z 489.2, 491.2 [MH+]実施例203 N−(2−{3−[3−(4−クロロ−フェノキシ)−ピロリジン−1−イル]
−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−5−シアノ−フェニル)−アセトアミド タイトル化合物を実施例197の方法と類似するように製造した。 APCI-MS: m/z 430.2 [MH+]
【0227】実施例204
4−アセチルアミノ−3−{3−[3−(4−クロロ−フェノキシ)−ピロリジ
ン−1−イル]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−安息香酸 メチル エステル 該化合物を実施例197と類似するように製造した。 APCI-MS: m/z 463.2 [MH+]実施例205 N−(3−{3−[3−(4−クロロ−フェノキシ)−ピロリジン−1−イル]
−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−ナフタレン−2−イル)−アセトアミド タイトル化合物を実施例197の方法にしたがって製造した。 APCI-MS: m/z 455.2 [MH+]
ン−1−イル]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−安息香酸 メチル エステル 該化合物を実施例197と類似するように製造した。 APCI-MS: m/z 463.2 [MH+]実施例205 N−(3−{3−[3−(4−クロロ−フェノキシ)−ピロリジン−1−イル]
−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−ナフタレン−2−イル)−アセトアミド タイトル化合物を実施例197の方法にしたがって製造した。 APCI-MS: m/z 455.2 [MH+]
【0228】実施例206
N−(5−シアノ−2−{3−[4−(3,4−ジクロロ−フェノキシ)−ピペ
リジン−1−イル]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−フェニル)−アセトアミ
ド タイトル化合物を実施例197の方法にしたがって製造した。 APCI-MS: m/z 478.2 480.1 [MH+]実施例207 N−(2−{3−[4−(3,4−ジクロロ−フェノキシ)−ピペリジン−1−
イル]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−5−トリフルオロメチル−フェニル)
−アセトアミド タイトル化合物を実施例197の方法にしたがって製造した。 APCI-MS: m/z 521.1 523.2 [MH+]
リジン−1−イル]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−フェニル)−アセトアミ
ド タイトル化合物を実施例197の方法にしたがって製造した。 APCI-MS: m/z 478.2 480.1 [MH+]実施例207 N−(2−{3−[4−(3,4−ジクロロ−フェノキシ)−ピペリジン−1−
イル]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−5−トリフルオロメチル−フェニル)
−アセトアミド タイトル化合物を実施例197の方法にしたがって製造した。 APCI-MS: m/z 521.1 523.2 [MH+]
【0229】実施例208
N−(5−クロロ−2−{3−[3−(4−フルオロ−フェノキシ)−ピロリジ
ン−1−イル]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−フェニル)−アセトアミド
トリフルオロアセテート タイトル化合物を実施例197の方法にしたがって製造した。 APCI-MS: m/z 423.1, 424.9 [MH+]
ン−1−イル]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−フェニル)−アセトアミド
トリフルオロアセテート タイトル化合物を実施例197の方法にしたがって製造した。 APCI-MS: m/z 423.1, 424.9 [MH+]
【0230】実施例209
N−(5−アセチル−2−{3−[3−(4−クロロ−フェノキシ)−ピロリジ
ン−1−イル]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−フェニル)−アセトアミド
トリフルオロアセテート i) N−(5−アセチル−2−オキシラニルメトキシ−フェニル)−アセトア
ミド 4−アセチル−2−ニトロフェノール(0.05g、2.76mmol)のT
HF(20ml)中の溶液に、10%のPd/C(0.15g)を添加した。得
られた混合物をH2で1気圧で5時間水素化し、それから、セライト濾過し、そ
して蒸発させ赤色オイルの0.63gを得た。水(20ml)及び無水酢酸(0
.35g、3.44mmol)を添加し、そして混合物を強く5分間撹拌した。
反応混合物を次いで、30分間、60℃に撹拌しながら加熱し、それから冷却に
任せた。赤色固体を形成し、そして沈殿を濾過によって収集し、水で洗浄し、そ
して0.27g(1.40mmol)のN−(5−アセチル−2−ヒドロキシ−
フェニル)−アセトアミドを得た。これをDMF(5ml)中に溶解した。K2 CO3(0.34g、2.45mmol)及びエピブロモヒドリン(0.21g
、1.54mmol)を添加し、そして得られた混合物を3時間、50℃で撹拌
しつつ加熱した。混合物をEtOAc及び水40+40mlで分配させた。有機
相を水で2回洗浄し、そして塩水で1回洗浄し、そして最終的に減圧で濃縮し、
赤色オイルを得た。組成生物をシリカ(ヘプタン/EtOAc、1:2−1:4
)で精製し、110mg(16%)のサブタイトル化合物を得た。1 H-NMR (400MHz, CDCl3):δ 9.03 (1H, d, J1.9Hz), 7.81 (1H, bs), 7.74 (1H,
dd, J8.6, 2.3Hz), 6.96 (1H, d, J8.6Hz), 4.48 (1H, dd, J11.3, 2.4Hz) 4.0
0 (1H, dd, J11.4, 6.4Hz), 3.45-3.40 (1H, m), 2.99 (1H, t, J4.4Hz), 2.79
(1H, dd, J4.7, 2.6 Hz), 2.59 (3H, s), 2.26 (3H, s).
ン−1−イル]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−フェニル)−アセトアミド
トリフルオロアセテート i) N−(5−アセチル−2−オキシラニルメトキシ−フェニル)−アセトア
ミド 4−アセチル−2−ニトロフェノール(0.05g、2.76mmol)のT
HF(20ml)中の溶液に、10%のPd/C(0.15g)を添加した。得
られた混合物をH2で1気圧で5時間水素化し、それから、セライト濾過し、そ
して蒸発させ赤色オイルの0.63gを得た。水(20ml)及び無水酢酸(0
.35g、3.44mmol)を添加し、そして混合物を強く5分間撹拌した。
反応混合物を次いで、30分間、60℃に撹拌しながら加熱し、それから冷却に
任せた。赤色固体を形成し、そして沈殿を濾過によって収集し、水で洗浄し、そ
して0.27g(1.40mmol)のN−(5−アセチル−2−ヒドロキシ−
フェニル)−アセトアミドを得た。これをDMF(5ml)中に溶解した。K2 CO3(0.34g、2.45mmol)及びエピブロモヒドリン(0.21g
、1.54mmol)を添加し、そして得られた混合物を3時間、50℃で撹拌
しつつ加熱した。混合物をEtOAc及び水40+40mlで分配させた。有機
相を水で2回洗浄し、そして塩水で1回洗浄し、そして最終的に減圧で濃縮し、
赤色オイルを得た。組成生物をシリカ(ヘプタン/EtOAc、1:2−1:4
)で精製し、110mg(16%)のサブタイトル化合物を得た。1 H-NMR (400MHz, CDCl3):δ 9.03 (1H, d, J1.9Hz), 7.81 (1H, bs), 7.74 (1H,
dd, J8.6, 2.3Hz), 6.96 (1H, d, J8.6Hz), 4.48 (1H, dd, J11.3, 2.4Hz) 4.0
0 (1H, dd, J11.4, 6.4Hz), 3.45-3.40 (1H, m), 2.99 (1H, t, J4.4Hz), 2.79
(1H, dd, J4.7, 2.6 Hz), 2.59 (3H, s), 2.26 (3H, s).
【0231】
ii)N−(5−アセチル−2−{3−[3−(4−クロロ−フェノキシ)−ピ
ロリジン−1−イル]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−フェニル)−アセトア
ミドトリフルオロアセテート タイトル化合物を実施例197の方法にしたがって製造した。 APCI-MS: m/z 447, 449 [MH+]
ロリジン−1−イル]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−フェニル)−アセトア
ミドトリフルオロアセテート タイトル化合物を実施例197の方法にしたがって製造した。 APCI-MS: m/z 447, 449 [MH+]
【0232】実施例210
N−(2−{3−[3−(4−クロロフェノキシ)−1−ピロリジニル]−2−
ヒドロキシプロポキシ}フェニル)メタンスルフォンアミド i)1−(2−アミノフェノキシ)−3−[3−(4−クロロフェノキシ)−1
−ピロリジニル]−2−プロパノールジヒドロクロリド N−(2−{3−[3−(4−クロロフェノキシ)−1−ピロリジニル]−2
−ヒドロキシプロポキシ}フェニル]アセトアミド(0.95g、2.34mm
ol)及び濃塩酸(25ml)の混合物を3時間加熱し(100−105℃)、
次いで室温で終夜静かに置いた。混合物を減圧でその体積の3分の1に濃縮し、
飽和炭酸水素ナトリウムで塩基性化した。得られた懸濁液を酢酸エチルで2回抽
出した。有機抽出物を乾燥し、溶媒を減圧で蒸発させ、淡褐色オイルを得た。こ
のオイルを最小量のメタノール中に溶解し、酢酸エチルで希釈し、そして生成物
をHCl飽和エチルエーテルによって沈殿させた。生成物を濾過し、サブタイト
ル生成物を得た(0.93g、91.2%)。 遊離塩基について、APCI-MS: m/z 363 [MH+] .
ヒドロキシプロポキシ}フェニル)メタンスルフォンアミド i)1−(2−アミノフェノキシ)−3−[3−(4−クロロフェノキシ)−1
−ピロリジニル]−2−プロパノールジヒドロクロリド N−(2−{3−[3−(4−クロロフェノキシ)−1−ピロリジニル]−2
−ヒドロキシプロポキシ}フェニル]アセトアミド(0.95g、2.34mm
ol)及び濃塩酸(25ml)の混合物を3時間加熱し(100−105℃)、
次いで室温で終夜静かに置いた。混合物を減圧でその体積の3分の1に濃縮し、
飽和炭酸水素ナトリウムで塩基性化した。得られた懸濁液を酢酸エチルで2回抽
出した。有機抽出物を乾燥し、溶媒を減圧で蒸発させ、淡褐色オイルを得た。こ
のオイルを最小量のメタノール中に溶解し、酢酸エチルで希釈し、そして生成物
をHCl飽和エチルエーテルによって沈殿させた。生成物を濾過し、サブタイト
ル生成物を得た(0.93g、91.2%)。 遊離塩基について、APCI-MS: m/z 363 [MH+] .
【0233】
ii)N−(2−{3−[3−(4−クロロフェノキシ)−1−ピロリジニル]
−2−ヒドロキシプロポキシ}フェニル)メタンスルフォンアミド 塩化メタンスルフォニル(35mg、0.3mmol)を、前記アミン(11
0mg、0.25mmol)及びピリジン(0.4mL)の乾燥ジクロロメタン
(10ml)中の冷(0℃)撹拌混合物に添加した。混合物を次いで室温で1.
5時間撹拌し、次いで濃縮した。残渣を酢酸エチル及び水の間で分配させた。有
機相を濃縮し、そして残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し(シ
リカゲル、ジクロロメタン−メタノール、25:1)、タイトル化合物を(68
mg、61.8%)を泡状物として得た。1 H-NMR (400MHz, CDCl3):δ 7.51 (dd, 1H, J= 1.4及び8.0 Hz), 7.22 (m, 2H),
7,10 (m, 1H), 7.68 (m. 1H), 6.92 (d, 1H, J= 9.0 Hz), 6.76 (m, 2H), 5.78
(very bs, 1H), 4.80 (m, 1H), 4.20 (m, 1H), 4.08 (m, 1H), 3.98 (m,1H), 3
.16 (m, 1H), 3.01 (m, 1H), 2.96 (s, 3H), 2.89 (m, 2H), 2.74 (m, M), 2.68
(dd, 1H, J= 4.0及び12.2 Hz), 2.3 (m, 1H),及び2.02 (m, 1H).13 C-NMR,400 MHz, CDCl3):δ 155.9, 149.4, 129.4, 126.9, 125.8, 125.77, 12
5.75, 122.29, 122.26, 12217, 115.5, 113.52, 113.50, 76.52, 76.49, 72.15,
72.09, 67.18, 67.08, 60.24, 60.07, 57.96, 57.94, 53.18, 52.98, 39.1, 31
.92, 31.90. APCI-MS: m/z 441[MH+].
−2−ヒドロキシプロポキシ}フェニル)メタンスルフォンアミド 塩化メタンスルフォニル(35mg、0.3mmol)を、前記アミン(11
0mg、0.25mmol)及びピリジン(0.4mL)の乾燥ジクロロメタン
(10ml)中の冷(0℃)撹拌混合物に添加した。混合物を次いで室温で1.
5時間撹拌し、次いで濃縮した。残渣を酢酸エチル及び水の間で分配させた。有
機相を濃縮し、そして残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し(シ
リカゲル、ジクロロメタン−メタノール、25:1)、タイトル化合物を(68
mg、61.8%)を泡状物として得た。1 H-NMR (400MHz, CDCl3):δ 7.51 (dd, 1H, J= 1.4及び8.0 Hz), 7.22 (m, 2H),
7,10 (m, 1H), 7.68 (m. 1H), 6.92 (d, 1H, J= 9.0 Hz), 6.76 (m, 2H), 5.78
(very bs, 1H), 4.80 (m, 1H), 4.20 (m, 1H), 4.08 (m, 1H), 3.98 (m,1H), 3
.16 (m, 1H), 3.01 (m, 1H), 2.96 (s, 3H), 2.89 (m, 2H), 2.74 (m, M), 2.68
(dd, 1H, J= 4.0及び12.2 Hz), 2.3 (m, 1H),及び2.02 (m, 1H).13 C-NMR,400 MHz, CDCl3):δ 155.9, 149.4, 129.4, 126.9, 125.8, 125.77, 12
5.75, 122.29, 122.26, 12217, 115.5, 113.52, 113.50, 76.52, 76.49, 72.15,
72.09, 67.18, 67.08, 60.24, 60.07, 57.96, 57.94, 53.18, 52.98, 39.1, 31
.92, 31.90. APCI-MS: m/z 441[MH+].
【0234】実施例211
N−(5−クロロ−2−[3−[3,4−ジクロロフェノキシ)−1−ピロジニ
ル]−2−ヒドロキシプロポキシ]−フェニル)ウレア i)N−(5−クロロ−2−ヒドロキシフェニル)ウレア シアン酸化リウム(6.14g、75.6mmol)の水(50ml)中の溶
液を、2−アミノ−4−クロロフェノール(5.00g、34.8mmol)の
酢酸(350ml)及び水(250ml)の混合物中の撹拌懸濁液に滴状に添加
し、そして得られた溶液を室温で3時間撹拌した。反応混合物をエチルエーテル
で3回抽出した。エーテル抽出物を合わせそして濃オイルに濃縮した。10%の
炭酸水素ナトリウムの溶液(250ml)を前記オイルに添加した。固体生成物
を濾過し、水で数回洗浄し、そして再結晶化し(小量のメタノールを含むトルエ
ン)、サブタイトル化合物を得た83.27g、50.4%)。1 H-NMR (400MHz, DMSO-d6):δ 10.1 (s, 1H), 8.07 (d, 1H, J=2.2 Hz), 8.04 (
s, 1H), 6.75-6.78 (m, 2H), 6.29 (bs, 2H).13 C-NMR: δ156.0, 144.1, 130.0, 122.5, 120.2, 117.5, 115.2.
ル]−2−ヒドロキシプロポキシ]−フェニル)ウレア i)N−(5−クロロ−2−ヒドロキシフェニル)ウレア シアン酸化リウム(6.14g、75.6mmol)の水(50ml)中の溶
液を、2−アミノ−4−クロロフェノール(5.00g、34.8mmol)の
酢酸(350ml)及び水(250ml)の混合物中の撹拌懸濁液に滴状に添加
し、そして得られた溶液を室温で3時間撹拌した。反応混合物をエチルエーテル
で3回抽出した。エーテル抽出物を合わせそして濃オイルに濃縮した。10%の
炭酸水素ナトリウムの溶液(250ml)を前記オイルに添加した。固体生成物
を濾過し、水で数回洗浄し、そして再結晶化し(小量のメタノールを含むトルエ
ン)、サブタイトル化合物を得た83.27g、50.4%)。1 H-NMR (400MHz, DMSO-d6):δ 10.1 (s, 1H), 8.07 (d, 1H, J=2.2 Hz), 8.04 (
s, 1H), 6.75-6.78 (m, 2H), 6.29 (bs, 2H).13 C-NMR: δ156.0, 144.1, 130.0, 122.5, 120.2, 117.5, 115.2.
【0235】
ii) N-[5-クロロ-2-(2-オキシラニルメトキシ)フェニル]ウレア
N−(5−クロロ−2−ヒドロキシフェニル)ウレア(53mg、0.28m
mol)、炭酸セシウム(92mg、0.28mmol)及びエピブロモヒドリ
ン(49mg、0.36mmol)の乾燥DMF(0.6ml)中の懸濁液を2
4時間室温で撹拌した。混合物を次いで、酢酸エチル及び水の間で分配させた。
有機相を水で3回洗浄し、乾燥し、そして固体残渣に濃縮した。この粗生成物を
再結晶させ(エチルエーテル及びヘプタン)サブタイトル化合物(18mg、2
6.5%)得た。1 H-NMR (400MHz, DMSO-d6):δ 8.20 (d, 1H, J=2.2 Hz), 8.00 (s, 1H), 7.00 (
d, 1H, J=8.8 Hz), 6.88 (dd, 1H, J= 2.4及び8.6 Hz), 6.40 (bs, 2H), 4.40 (
dd, 1H, J= 2.2及び12.0 Hz), 3.90 (dd, 1H, J= 6.6及び12.0 Hz), 3.37 (m, 1
H), 2.88 (t, 1H, H= 4.8 Hz), 2.74 (m, 1H).
mol)、炭酸セシウム(92mg、0.28mmol)及びエピブロモヒドリ
ン(49mg、0.36mmol)の乾燥DMF(0.6ml)中の懸濁液を2
4時間室温で撹拌した。混合物を次いで、酢酸エチル及び水の間で分配させた。
有機相を水で3回洗浄し、乾燥し、そして固体残渣に濃縮した。この粗生成物を
再結晶させ(エチルエーテル及びヘプタン)サブタイトル化合物(18mg、2
6.5%)得た。1 H-NMR (400MHz, DMSO-d6):δ 8.20 (d, 1H, J=2.2 Hz), 8.00 (s, 1H), 7.00 (
d, 1H, J=8.8 Hz), 6.88 (dd, 1H, J= 2.4及び8.6 Hz), 6.40 (bs, 2H), 4.40 (
dd, 1H, J= 2.2及び12.0 Hz), 3.90 (dd, 1H, J= 6.6及び12.0 Hz), 3.37 (m, 1
H), 2.88 (t, 1H, H= 4.8 Hz), 2.74 (m, 1H).
【0236】
iii)N−(5−クロロ−2−[3−[3,4−ジクロロフェノキシ)−1−
ピロジニル]−2−ヒドロキシプロポキシ]−フェニル)ウレア サブタイトル化合物(ii)(16mg、0.07mmol)及び3−(3,
4−ジクロロフェノキシ)ピロリジン(17mg、0.07mmol)の純粋エ
タノール(1ml)中の溶液を2時間。溶媒を減圧で除去し、そして残渣をフラ
ッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン−メタノール、15:1)によって
精製し、タイトル化合物(11mg、33%)を得た。1 H-NMR (400MHz, DMSO-d6):δ 8.18 (d, 1H, J= 2.6 Hz), 7.94 (s, 1H), 7.5 (
d, 1H, J= 0.0Hz), 7.16 (d, 1H, J= 2.1 Hz), 6.82-6.98 (m, 3H), 6.33 (bs,
2H), 4.98 (m, 1H), 4.90 (m, 1H), 3.85-4.07 (m, 3H), 2.63-2.93 (m, 5H), 2
.21-2.30 (m, 1H), 1.74 (m, 1H). APCI-MS: m/z 198 [MH+]
ピロジニル]−2−ヒドロキシプロポキシ]−フェニル)ウレア サブタイトル化合物(ii)(16mg、0.07mmol)及び3−(3,
4−ジクロロフェノキシ)ピロリジン(17mg、0.07mmol)の純粋エ
タノール(1ml)中の溶液を2時間。溶媒を減圧で除去し、そして残渣をフラ
ッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン−メタノール、15:1)によって
精製し、タイトル化合物(11mg、33%)を得た。1 H-NMR (400MHz, DMSO-d6):δ 8.18 (d, 1H, J= 2.6 Hz), 7.94 (s, 1H), 7.5 (
d, 1H, J= 0.0Hz), 7.16 (d, 1H, J= 2.1 Hz), 6.82-6.98 (m, 3H), 6.33 (bs,
2H), 4.98 (m, 1H), 4.90 (m, 1H), 3.85-4.07 (m, 3H), 2.63-2.93 (m, 5H), 2
.21-2.30 (m, 1H), 1.74 (m, 1H). APCI-MS: m/z 198 [MH+]
【0237】実施例212
1−(3−{2−[(アミノカルボニル)アミノ]フェノキシ}−2−ヒドロキ
シプロピル)−3−(4−クロロフェノキシ)ピロリジニウム2,2,2−トリ
フルオロアセテート i)N−(2−ヒドロキシフェニル)ウレア シアン酸カリウムの水(30ml)溶液を15分の間、2−アミノフェノール
(2.41g、22.1mmol)の50%酢酸水溶液(160ml)中の懸濁
液に添加した。得られる溶液を室温で静かに終夜置いて、それから酢酸エチルで
抽出した(3回)。合わせた有機抽出物を、小量に濃縮し、冷飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液に注いだ。固体を濾過し、そして水で洗浄しサブタイトル化合物(
1.61g、47.9%)を得た。1 H-NMR (400MHz, DMSO-d6):δ 9.88 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.80 (bd, 1H),
6.77 (m, 1 H), 6.68 (m, 1H), 6.17 (s, 2H),
シプロピル)−3−(4−クロロフェノキシ)ピロリジニウム2,2,2−トリ
フルオロアセテート i)N−(2−ヒドロキシフェニル)ウレア シアン酸カリウムの水(30ml)溶液を15分の間、2−アミノフェノール
(2.41g、22.1mmol)の50%酢酸水溶液(160ml)中の懸濁
液に添加した。得られる溶液を室温で静かに終夜置いて、それから酢酸エチルで
抽出した(3回)。合わせた有機抽出物を、小量に濃縮し、冷飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液に注いだ。固体を濾過し、そして水で洗浄しサブタイトル化合物(
1.61g、47.9%)を得た。1 H-NMR (400MHz, DMSO-d6):δ 9.88 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.80 (bd, 1H),
6.77 (m, 1 H), 6.68 (m, 1H), 6.17 (s, 2H),
【0238】
ii)N−[2−(2−オキシラニルメトキシ)フェニル]ウレア
エピブロモヒドリン(0.84g、6.84mmol)の乾燥DMF(2ml
)中の溶液を、撹拌N−(2−ヒドロキシフェニル)ウレア(0.65g、4.
27mmol)及び炭酸セシウム(2.22g、6.84mmol)のDMF(
8ml)中の懸濁液に滴状に添加した。2時間後、混合物を水及び酢酸エチルの
間で分配させた。水相を酢酸エチルで抽出し、そして合わせた有機相を水で洗浄
し(3回)、乾燥し、そして濃縮した。反固体残渣をジクロロメタン/エチルエ
ーテル中に溶解し、濾過し、そしてヘプタンを混濁液に添加した。室温で終夜撹
拌後、固体を濾過し、サブタイトル化合物(0.28g、32%)得た。1 H-NMR (400MHz, DMSO-d6):δ 8.07(m, 1H), 7.82 (s, 1H), 6.97 (m, 1H), 6.8
5 (m, 2H), 6.24 (bs, 2H), 4.37 (dd, 1H, J=2,5及び11.6 Hz), 3.89 (dd, 1H,
J=6.4及び11.6 Hz), 3.38 (m, 1H), 2.87 (t, 1H, J=4.6 Hz), 2.75 (dd, 1H,
J=2.6及び5.2 Hz). APCI-MS: m/z 209 [MH+].
)中の溶液を、撹拌N−(2−ヒドロキシフェニル)ウレア(0.65g、4.
27mmol)及び炭酸セシウム(2.22g、6.84mmol)のDMF(
8ml)中の懸濁液に滴状に添加した。2時間後、混合物を水及び酢酸エチルの
間で分配させた。水相を酢酸エチルで抽出し、そして合わせた有機相を水で洗浄
し(3回)、乾燥し、そして濃縮した。反固体残渣をジクロロメタン/エチルエ
ーテル中に溶解し、濾過し、そしてヘプタンを混濁液に添加した。室温で終夜撹
拌後、固体を濾過し、サブタイトル化合物(0.28g、32%)得た。1 H-NMR (400MHz, DMSO-d6):δ 8.07(m, 1H), 7.82 (s, 1H), 6.97 (m, 1H), 6.8
5 (m, 2H), 6.24 (bs, 2H), 4.37 (dd, 1H, J=2,5及び11.6 Hz), 3.89 (dd, 1H,
J=6.4及び11.6 Hz), 3.38 (m, 1H), 2.87 (t, 1H, J=4.6 Hz), 2.75 (dd, 1H,
J=2.6及び5.2 Hz). APCI-MS: m/z 209 [MH+].
【0239】
iii)1−(3−{2−[(アミノカルボニル)アミノ]フェノキシ}−2−
ヒドロキシプロピル)−3−(4−クロロフェノキシ)ピロリジニウム2,2,
2−トリフルオロアセテート N−[2−(2−オキシラニルメトキシ)フェニル]ウレア878mg、0.
37mmol)及び3−(4−クロロフェノキシ)ピロリジン(70mg、0.
36mmol)の純粋エタノール(4ml)中の溶液を還流で2.5時間加熱し
た。混合物を次いで濃縮し、そして残渣をHPLCで精製しタイトル化合物を得
た(102mg、54.5%)。1 H-NMR (400MHz, DMSO-d6 + D2O):δ 7.98 (bd, 1H, J=7.2 Hz), 7.36 (d, 2H,
J=8.8 Hz), 6.95-7.02 (m, 3H), 6.88 (m, 2H), 5.15 (bd, 1H). 4.26 (m, 1H).
残りの10脂肪族プロトンはδ2.04及び4.04の間の複雑なオーバラップ多重状態
のようにみえる。 遊離塩基についてAPCI-MS: m/z 406 [MH+]及び408 [MH++2].
ヒドロキシプロピル)−3−(4−クロロフェノキシ)ピロリジニウム2,2,
2−トリフルオロアセテート N−[2−(2−オキシラニルメトキシ)フェニル]ウレア878mg、0.
37mmol)及び3−(4−クロロフェノキシ)ピロリジン(70mg、0.
36mmol)の純粋エタノール(4ml)中の溶液を還流で2.5時間加熱し
た。混合物を次いで濃縮し、そして残渣をHPLCで精製しタイトル化合物を得
た(102mg、54.5%)。1 H-NMR (400MHz, DMSO-d6 + D2O):δ 7.98 (bd, 1H, J=7.2 Hz), 7.36 (d, 2H,
J=8.8 Hz), 6.95-7.02 (m, 3H), 6.88 (m, 2H), 5.15 (bd, 1H). 4.26 (m, 1H).
残りの10脂肪族プロトンはδ2.04及び4.04の間の複雑なオーバラップ多重状態
のようにみえる。 遊離塩基についてAPCI-MS: m/z 406 [MH+]及び408 [MH++2].
【0240】実施例213
1−(3−{2−[(アミノカルボニル)アミノ]フェノキシ}−2−ヒドロキ
シプロピル)−3−(3,4−ジクロロフェノキシ)ピロリジニウム 2,2,
2−トリフルオロアセテート N−[2−(2−オキシラニルメトキシ)フェニル]ウレア(実施例22、ス
テップiiに記載、69mg、0.33mmol)及び3−(3,4−ジクロロ
フェノキシ)ピロリジン(77mg、0.33mmol)の純粋エタノール(4
.5ml)中の溶液を2時間70℃で加熱した。残渣をを溶媒の蒸発後、HPL
Cによって精製し、タイトル化合物(133mg、72.3%)を得た。1 H-NMR (400MHz, DMSO-d6 + D2O):δ 7.96 (bd, 1H, J=7.4 Hz), 7.54 (bd, 1H,
J=9.0 Hz), 7.27 (bs, 1H), 6.84-7.00 (m, 4H), 5.20 (bd, 1H), 4.26 (m, 1H
). 残りの10脂肪族プロトンはδ2.05及び4.03の間の複雑なオーバラップ多重状
態のようにみえる。 遊離塩基についてAPCI-MS: m/z 439.9 [M]及び442 [M+2]。
シプロピル)−3−(3,4−ジクロロフェノキシ)ピロリジニウム 2,2,
2−トリフルオロアセテート N−[2−(2−オキシラニルメトキシ)フェニル]ウレア(実施例22、ス
テップiiに記載、69mg、0.33mmol)及び3−(3,4−ジクロロ
フェノキシ)ピロリジン(77mg、0.33mmol)の純粋エタノール(4
.5ml)中の溶液を2時間70℃で加熱した。残渣をを溶媒の蒸発後、HPL
Cによって精製し、タイトル化合物(133mg、72.3%)を得た。1 H-NMR (400MHz, DMSO-d6 + D2O):δ 7.96 (bd, 1H, J=7.4 Hz), 7.54 (bd, 1H,
J=9.0 Hz), 7.27 (bs, 1H), 6.84-7.00 (m, 4H), 5.20 (bd, 1H), 4.26 (m, 1H
). 残りの10脂肪族プロトンはδ2.05及び4.03の間の複雑なオーバラップ多重状
態のようにみえる。 遊離塩基についてAPCI-MS: m/z 439.9 [M]及び442 [M+2]。
【0241】実施例214
1−(3−{2−[(アミノカルボニル)アミノ]−4−クロロフェノキシ}−
2−ヒドロキシプロピル)−3−(4−クロロフェノキシ)ピロリジニウム2,
2,2−トリフルオロアセテート N−[2−(2−オキシラニルメトキシ)フェニル]ウレア(実施例212、
ステップiiに記し、47mg、0.22mmol)及び3−(4−クロロフェ
ノキシ)ピロリジン(41mg、0.2mmol)の純粋エタノール(3ml)
中の溶液を1.5時間70℃で加熱した。溶媒を次いで蒸発させ、そして残渣を
HPLCによって精製し、タイトル化合物を得た(67mg、60.9%)。1 H-NMR (400MHz, CD3OD):δ 8.04(s, 1H), 7.31 (d, 2H, J=8.6 Hz), 6.94-6.98
(m, 4H), 5.20 (bs, 1H), 4.40 (m, 1H). 残りの10脂肪族プロトンはδ2.25及び4.13の間の複雑なオーバーラップ多重状
態であるようにみえる。 遊離塩基についてAPCI-MS: m/z 440.1 [M]及び442.1 [M+2]。
2−ヒドロキシプロピル)−3−(4−クロロフェノキシ)ピロリジニウム2,
2,2−トリフルオロアセテート N−[2−(2−オキシラニルメトキシ)フェニル]ウレア(実施例212、
ステップiiに記し、47mg、0.22mmol)及び3−(4−クロロフェ
ノキシ)ピロリジン(41mg、0.2mmol)の純粋エタノール(3ml)
中の溶液を1.5時間70℃で加熱した。溶媒を次いで蒸発させ、そして残渣を
HPLCによって精製し、タイトル化合物を得た(67mg、60.9%)。1 H-NMR (400MHz, CD3OD):δ 8.04(s, 1H), 7.31 (d, 2H, J=8.6 Hz), 6.94-6.98
(m, 4H), 5.20 (bs, 1H), 4.40 (m, 1H). 残りの10脂肪族プロトンはδ2.25及び4.13の間の複雑なオーバーラップ多重状
態であるようにみえる。 遊離塩基についてAPCI-MS: m/z 440.1 [M]及び442.1 [M+2]。
【0242】実施例215
N−(2−{3−[3−(4−クロロフェノキシ)−1−ピロリジニル]−2−
ヒドロキシプロポキシ}フェニル)−N’−エチルウレアヒドロクロリド N−(2−{3−[3−(4−クロロフェノキシ)−1−ピロリジニル]−2
−ヒドロキシプロポキシ}フェニル)ウレア[塩酸塩から(110mg、0.2
5mmol)から1MのNaOHでの処理及びエーテルでの抽出によって取得]
をエチルイソシアネート816μl、0.2mmol)でシールしたバイアル中
で15時間環境温度で処理した。蒸発とシリカのフラッシュクロマトグラフィー
(EtOAc/MeOH 100/5)による精製後、適当なフラクションを1
MのHClで酸性化し、酢酸から凍結乾燥し、タイトル化合物を白色不定形固体
(35mg、37%)として得た。物質は2種のジアステレオマー対の混合物で
ある。 APCI-MS: m/z 434 [MH+]
ヒドロキシプロポキシ}フェニル)−N’−エチルウレアヒドロクロリド N−(2−{3−[3−(4−クロロフェノキシ)−1−ピロリジニル]−2
−ヒドロキシプロポキシ}フェニル)ウレア[塩酸塩から(110mg、0.2
5mmol)から1MのNaOHでの処理及びエーテルでの抽出によって取得]
をエチルイソシアネート816μl、0.2mmol)でシールしたバイアル中
で15時間環境温度で処理した。蒸発とシリカのフラッシュクロマトグラフィー
(EtOAc/MeOH 100/5)による精製後、適当なフラクションを1
MのHClで酸性化し、酢酸から凍結乾燥し、タイトル化合物を白色不定形固体
(35mg、37%)として得た。物質は2種のジアステレオマー対の混合物で
ある。 APCI-MS: m/z 434 [MH+]
【0243】実施例216
N−(2−{3−[3−(4−クロロフェノキシ)−1−ピロリジニル]−2−
ヒドロキシプロポキシ}フェニル)−N’−メチルウレアヒドロクロリド N−(2−{3−[4−クロロフェノキシ)−1−ピロリジニル]−2−ヒド
ロキシプロポキシ}フェニル)ウレア[塩酸塩(44mg、0.1mmol)か
ら1MのNaOHでの処理及びエーテルでの抽出によって得られる]のDCM(
3ml)中の溶液にジ(tert−ブチル)トリカルボネート(26mg、0.
1mmol)を添加し、そして溶液を15分間保留した。メチルアミン(DCM
中の2M、100μl、0.2mmol)を添加し、そして溶液を静かに終夜置
いた。蒸発後、粗生成物を、移動相として0.1%TFAを含むアセトニトリル
及び水を使用し、分取RP−HPLCによって精製した。適当なフラクションを
減圧で濃縮し、そして1MのNaOH及びエーテルで抽出した。有機相からの残
渣をを1MのHClで酸性化しそして酢酸から凍結乾燥し、タイトル化合物を白
色無水固体として得た815mg、30%)。物質は2種のジアステレオマー対
の混合物である。 APCI-MS: m/z 420 [MH+]
ヒドロキシプロポキシ}フェニル)−N’−メチルウレアヒドロクロリド N−(2−{3−[4−クロロフェノキシ)−1−ピロリジニル]−2−ヒド
ロキシプロポキシ}フェニル)ウレア[塩酸塩(44mg、0.1mmol)か
ら1MのNaOHでの処理及びエーテルでの抽出によって得られる]のDCM(
3ml)中の溶液にジ(tert−ブチル)トリカルボネート(26mg、0.
1mmol)を添加し、そして溶液を15分間保留した。メチルアミン(DCM
中の2M、100μl、0.2mmol)を添加し、そして溶液を静かに終夜置
いた。蒸発後、粗生成物を、移動相として0.1%TFAを含むアセトニトリル
及び水を使用し、分取RP−HPLCによって精製した。適当なフラクションを
減圧で濃縮し、そして1MのNaOH及びエーテルで抽出した。有機相からの残
渣をを1MのHClで酸性化しそして酢酸から凍結乾燥し、タイトル化合物を白
色無水固体として得た815mg、30%)。物質は2種のジアステレオマー対
の混合物である。 APCI-MS: m/z 420 [MH+]
【0244】実施例217
(2S,4S)−1−{3−[2−(アセチルアミノ)フェノキシ]−2−ヒド
ロキシプロピル}−4−(4−クロロフェノキシ)−2−ピロリジンカルボン酸
;化合物とトリフルオロ酢酸 (i)メチル(2S,4S)−1−{3−[2−(アセチルアミノ)フェノキシ
]−2−ヒドロキシプロピル}−4−(4−クロロフェノキシ)−2−ピロリジ
ンカルボキシレートヒドロクロリド メチル(2S,4S)−4−(4−クロロフェノキシ)−2−ピロリジンカル
ボキシレート(370mg、1.0mmol)及びN−[2−(2−オキシラニ
ルメトキシ)フェノル]アセトアミド(207mg、1.0mmol)であって
tert−ブタノール(7ml)中に溶解したものを、シールしたバイアルで1
00℃で終夜撹拌した。シリカのフラッシュクロマトグラフィー(DCM/Me
OH100/2)の粗物質のワークアップ、1MのHClでの適当なフラクショ
ンの酸性化及び酢酸からの凍結乾燥により、サブタイトル化合物を白色無水固体
として得た(360mg、72%)。物質はジアステレオマー混合物である。 APCI-MS: m/z 463 [MH+]
ロキシプロピル}−4−(4−クロロフェノキシ)−2−ピロリジンカルボン酸
;化合物とトリフルオロ酢酸 (i)メチル(2S,4S)−1−{3−[2−(アセチルアミノ)フェノキシ
]−2−ヒドロキシプロピル}−4−(4−クロロフェノキシ)−2−ピロリジ
ンカルボキシレートヒドロクロリド メチル(2S,4S)−4−(4−クロロフェノキシ)−2−ピロリジンカル
ボキシレート(370mg、1.0mmol)及びN−[2−(2−オキシラニ
ルメトキシ)フェノル]アセトアミド(207mg、1.0mmol)であって
tert−ブタノール(7ml)中に溶解したものを、シールしたバイアルで1
00℃で終夜撹拌した。シリカのフラッシュクロマトグラフィー(DCM/Me
OH100/2)の粗物質のワークアップ、1MのHClでの適当なフラクショ
ンの酸性化及び酢酸からの凍結乾燥により、サブタイトル化合物を白色無水固体
として得た(360mg、72%)。物質はジアステレオマー混合物である。 APCI-MS: m/z 463 [MH+]
【0245】
ii)(2S,4S)−1−{3−[2−(アセチルアミノ)フェノキシ]−2
−ヒドロキシプロピル}−4−(4−クロロフェノキシ)−2−ピロリジンカル
ボン酸;トリフルオロ酢酸との化合物 化合物(i)(50mg、0.1mmol)をアセトニトリル(2ml)及び
水(3ml)中に溶解した。水(0.5ml)中に溶解した水酸化リチウム水和
物(8mg、0.2mmol)を添加した。反応を分析HPLCによって決定さ
れたように0.5時間後に完了した。混合物を、TFAで酸性化しそして移動相
として0.1%TFAを含むアセトニトリル及び水を使用して、分取RP−HP
LCによって精製した。適当なフラクションを減圧で濃縮し、そして酢酸から残
渣を凍結乾燥し、タイトル化合物を白色無水固体として得た(27mg、48%
)。物質はジアステレオマー混合物である。 APCI-MS: m/z 449 [MH+], 431 [MH+, ラクトン,小量]
−ヒドロキシプロピル}−4−(4−クロロフェノキシ)−2−ピロリジンカル
ボン酸;トリフルオロ酢酸との化合物 化合物(i)(50mg、0.1mmol)をアセトニトリル(2ml)及び
水(3ml)中に溶解した。水(0.5ml)中に溶解した水酸化リチウム水和
物(8mg、0.2mmol)を添加した。反応を分析HPLCによって決定さ
れたように0.5時間後に完了した。混合物を、TFAで酸性化しそして移動相
として0.1%TFAを含むアセトニトリル及び水を使用して、分取RP−HP
LCによって精製した。適当なフラクションを減圧で濃縮し、そして酢酸から残
渣を凍結乾燥し、タイトル化合物を白色無水固体として得た(27mg、48%
)。物質はジアステレオマー混合物である。 APCI-MS: m/z 449 [MH+], 431 [MH+, ラクトン,小量]
【0246】実施例218
エチル(2S,4S)−1−{3−[2−(アセチルアミノ)フェノキシ]−2
−ヒドロキシプロピル}−4−(3,4−ジクロロフェノキシ)−2−ピロリジ
ンカルボキシレート;トリフルオロ酢酸塩 i)メチル(2S,4S)−4−(3,4−ジクロロフェノキシ)−2−ピロリ
ジンカルボキシレート 該化合物を実施例217(ii)との類似方法によって、N−Boc−シス−
4−ヒドロキシ−L−プロリンメチルエステル及び3,4−ジクロロフェノール
から製造した。1 H-NMR (400MHz, DMSO-d6):δ 9.64 (bs, 2H); 7.58 (d, 1H); 7.25 (d, 1H);
6.94 (dd, 1H); 5.24 (m, 1H); 4.66 (dd, 1H); 3.76 (s, 3H); 3.55 (dd, 1H);
3.47 (d, 1H); 2.67-2.58 (m, 1H); 2.38 (d, 1H) APCI-MS: m/z 290, 292 [MH+,アイソトープパターン] ii)エチル(2S,4S)−1−{3−[2−(アセチルアミノ)フェノキシ
]−2−ヒドロキシプロピル}−4−(3,4−ジクロロフェノキシ)−2−ピ
ロリジンカルボキシレート;トリフルオロ酢酸塩 該化合物を実施例217との類似方法によって、化合物i)(404mg、1
.0mmol)及びN−[2−(2−オキシラニルメトキシ)フェニル]アセト
アミド(207mg、1.0mmol)から製造した。ただし、エタノールを溶
媒として使用した。再エステル化が起こり、そしてワークアップ及び精製後、タ
イトル化合物を白色固体として単離した(209mg、33%)。 物質はジアステレオマー混合物である。 APCI-MS: m/z 511, 513 [MH+,アイソトープパターン]
−ヒドロキシプロピル}−4−(3,4−ジクロロフェノキシ)−2−ピロリジ
ンカルボキシレート;トリフルオロ酢酸塩 i)メチル(2S,4S)−4−(3,4−ジクロロフェノキシ)−2−ピロリ
ジンカルボキシレート 該化合物を実施例217(ii)との類似方法によって、N−Boc−シス−
4−ヒドロキシ−L−プロリンメチルエステル及び3,4−ジクロロフェノール
から製造した。1 H-NMR (400MHz, DMSO-d6):δ 9.64 (bs, 2H); 7.58 (d, 1H); 7.25 (d, 1H);
6.94 (dd, 1H); 5.24 (m, 1H); 4.66 (dd, 1H); 3.76 (s, 3H); 3.55 (dd, 1H);
3.47 (d, 1H); 2.67-2.58 (m, 1H); 2.38 (d, 1H) APCI-MS: m/z 290, 292 [MH+,アイソトープパターン] ii)エチル(2S,4S)−1−{3−[2−(アセチルアミノ)フェノキシ
]−2−ヒドロキシプロピル}−4−(3,4−ジクロロフェノキシ)−2−ピ
ロリジンカルボキシレート;トリフルオロ酢酸塩 該化合物を実施例217との類似方法によって、化合物i)(404mg、1
.0mmol)及びN−[2−(2−オキシラニルメトキシ)フェニル]アセト
アミド(207mg、1.0mmol)から製造した。ただし、エタノールを溶
媒として使用した。再エステル化が起こり、そしてワークアップ及び精製後、タ
イトル化合物を白色固体として単離した(209mg、33%)。 物質はジアステレオマー混合物である。 APCI-MS: m/z 511, 513 [MH+,アイソトープパターン]
【0247】
実施例219
N−[2−({(2S)−3−[(2S,4S)−4−(4−クロロフェノキシ
)−2−(ヒドロキシメチル)ピロリジニル]−2−ヒドロキシプロピル}オキ
シ)フェニル]アセトアミド;トリフルオロ酢酸塩及び N−[2−({(2R)−3−[(2S,4S)−4−(4−クロロフェノキシ
)−2−(ヒドロキシメチル)ピロリジニル]−2−ヒドロキシプロピル}オキ
シ)フェニル]アセトアミド;トリフルオロ酢酸塩 i)[(2S,4S)−4−(4−クロロフェノキシ)ピロリジニル]メタノー
ル メチル(2S,4S)−4−(4−クロロフェノキシ)−2−ピロリジンカルボ
キシレート 乾燥THF(20ml)中のメチル(2S,4S)−4−(4−クロロフェノ
キシ)−2−ピリリジンカルボキシレート(シス−4−ヒドロキシ−L−プロリ
ンメチルエステルから実施例217iiにしたがって製造される)(850mg
、3.32mmol)を、40分間でリチウムアルミニウムヒドリド(505m
g、13.3mmol9の乾燥THF(10ml)中の化合物に0℃でアルゴン
雰囲気下で添加した。室温で終夜撹拌後、硫酸ナトリウム10水塩(1g)を添
加し、次いで水(0.5ml)、水酸化ナトリウム815%w/v、0.5ml
)及び水(1.5ml)を滴状に添加した。濾過及び蒸発により、シラップを得
、これをシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノ
ール/濃アンモニア100/20/1)によって精製し、サブタイトル化合物(
0.60g、79%)を得た。1 H-NMR (400 MHz, CDCl3):δ 7.22 (m, 2H), 6.78 (m, 2H), 4.79 (m, 1H), 3.6
2 (m, 2H), 3.39 (m, 1H), 3.23 (bd, 1H), 3.14 (dd, 1H, J 5.0 Hz, 12.2 Hz)
, 2.28 (m, 1H), 1.72 (m, 1H). MS-APCI+: m/z 228 [MH+]
)−2−(ヒドロキシメチル)ピロリジニル]−2−ヒドロキシプロピル}オキ
シ)フェニル]アセトアミド;トリフルオロ酢酸塩及び N−[2−({(2R)−3−[(2S,4S)−4−(4−クロロフェノキシ
)−2−(ヒドロキシメチル)ピロリジニル]−2−ヒドロキシプロピル}オキ
シ)フェニル]アセトアミド;トリフルオロ酢酸塩 i)[(2S,4S)−4−(4−クロロフェノキシ)ピロリジニル]メタノー
ル メチル(2S,4S)−4−(4−クロロフェノキシ)−2−ピロリジンカルボ
キシレート 乾燥THF(20ml)中のメチル(2S,4S)−4−(4−クロロフェノ
キシ)−2−ピリリジンカルボキシレート(シス−4−ヒドロキシ−L−プロリ
ンメチルエステルから実施例217iiにしたがって製造される)(850mg
、3.32mmol)を、40分間でリチウムアルミニウムヒドリド(505m
g、13.3mmol9の乾燥THF(10ml)中の化合物に0℃でアルゴン
雰囲気下で添加した。室温で終夜撹拌後、硫酸ナトリウム10水塩(1g)を添
加し、次いで水(0.5ml)、水酸化ナトリウム815%w/v、0.5ml
)及び水(1.5ml)を滴状に添加した。濾過及び蒸発により、シラップを得
、これをシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノ
ール/濃アンモニア100/20/1)によって精製し、サブタイトル化合物(
0.60g、79%)を得た。1 H-NMR (400 MHz, CDCl3):δ 7.22 (m, 2H), 6.78 (m, 2H), 4.79 (m, 1H), 3.6
2 (m, 2H), 3.39 (m, 1H), 3.23 (bd, 1H), 3.14 (dd, 1H, J 5.0 Hz, 12.2 Hz)
, 2.28 (m, 1H), 1.72 (m, 1H). MS-APCI+: m/z 228 [MH+]
【0248】
ii)N−[2−({(2S)−3−[(2S,4S)−4−(4−クロロフェ
ノキシ)−2−(ヒドロキシメチル)ピロリジニル]−2−ヒドロキシプロピル
}オキシ)フェニル]アセトアミド;トリフルオロ酢酸塩及び N−[2−({(2R)−3−[(2S,4S)−4−(4−クロロフェノキシ
)−2−(ヒドロキシメチル)ピロリジニル]−2−ヒドロキシプロピル}オキ
シ)フェニル]アセトアミド; トリフルオロ酢酸塩 [(2S,4S)−4−(4−クロロフェノキシ)ピロリジニル]メタノール
(380mg、1.67mmol)及びN−[2−(2−オキシラニルメトキシ
)フェニル]アセトアミド(414mg、2.00mmol)をtert−ブタ
ノール(5ml)に溶解し、そしてシールしたバイアルで3時間100℃で撹拌
した。溶液を濃縮し、そして残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィ(
ジクロロメタン/メタノール13/1)によって精製し、次いで移動相として0
.1%トリフルオロ酢酸を含むアセトニトリル/水を使用するRP−HPLCに
よって精製した。適当なフラクションを凍結乾燥し、タイトル化合物を得た(エ
ピマーA:248mg、27%、エピマーB:115mg、13%;エピマー中
心の立体化学は決定されない)。 エピマーA: 1H-NMR (400 MHz,MeOD):δ 7.82 (dd, 1H, J 1.3 Hz, 8.0 Hz), 7.31 (m, 2H),
7.14 (m, 1H), 7.04 (m, 1H), 6.96 (m, 3H), 5.20 (m, 1H), 4.40 (m, 1H), 4.
11 (bd, 2H), 3.79-4.05 (m, 5H), 3.73 (dd, 1H, J 5.2 Hz, 12.5 Hz), 3.43 (
dd, 1H, J 2.6 Hz, 13.0 Hz), 2.80 (m, 1H), 2.18 (s, 3H), 2.12 (m, 1H). MS-APCI+: m/z 435 [MH+] エピマーB: 1H-NMR (400 MHz,MeOD):δ 7.79 (dd, 1H, J 1.3 Hz, 7.9 Hz), 7.32 (m, 2H),
7.14 (m, 1H), 7.04 (m, 1H), 6.97 (m, 3H), 5.18 (m, 1H), 4.49 (m, 1H), 3.
83-4.19 (m, 7H), 3.69 (dd, 1H, J 4.8 Hz, 13.2 Hz), 3.34 (m, 1H), 2.72 (m
, 1H), 2.18 (s, 3H), 2.07 (m, 1H). MS-APCI+: m/z 435 [MH+]
ノキシ)−2−(ヒドロキシメチル)ピロリジニル]−2−ヒドロキシプロピル
}オキシ)フェニル]アセトアミド;トリフルオロ酢酸塩及び N−[2−({(2R)−3−[(2S,4S)−4−(4−クロロフェノキシ
)−2−(ヒドロキシメチル)ピロリジニル]−2−ヒドロキシプロピル}オキ
シ)フェニル]アセトアミド; トリフルオロ酢酸塩 [(2S,4S)−4−(4−クロロフェノキシ)ピロリジニル]メタノール
(380mg、1.67mmol)及びN−[2−(2−オキシラニルメトキシ
)フェニル]アセトアミド(414mg、2.00mmol)をtert−ブタ
ノール(5ml)に溶解し、そしてシールしたバイアルで3時間100℃で撹拌
した。溶液を濃縮し、そして残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィ(
ジクロロメタン/メタノール13/1)によって精製し、次いで移動相として0
.1%トリフルオロ酢酸を含むアセトニトリル/水を使用するRP−HPLCに
よって精製した。適当なフラクションを凍結乾燥し、タイトル化合物を得た(エ
ピマーA:248mg、27%、エピマーB:115mg、13%;エピマー中
心の立体化学は決定されない)。 エピマーA: 1H-NMR (400 MHz,MeOD):δ 7.82 (dd, 1H, J 1.3 Hz, 8.0 Hz), 7.31 (m, 2H),
7.14 (m, 1H), 7.04 (m, 1H), 6.96 (m, 3H), 5.20 (m, 1H), 4.40 (m, 1H), 4.
11 (bd, 2H), 3.79-4.05 (m, 5H), 3.73 (dd, 1H, J 5.2 Hz, 12.5 Hz), 3.43 (
dd, 1H, J 2.6 Hz, 13.0 Hz), 2.80 (m, 1H), 2.18 (s, 3H), 2.12 (m, 1H). MS-APCI+: m/z 435 [MH+] エピマーB: 1H-NMR (400 MHz,MeOD):δ 7.79 (dd, 1H, J 1.3 Hz, 7.9 Hz), 7.32 (m, 2H),
7.14 (m, 1H), 7.04 (m, 1H), 6.97 (m, 3H), 5.18 (m, 1H), 4.49 (m, 1H), 3.
83-4.19 (m, 7H), 3.69 (dd, 1H, J 4.8 Hz, 13.2 Hz), 3.34 (m, 1H), 2.72 (m
, 1H), 2.18 (s, 3H), 2.07 (m, 1H). MS-APCI+: m/z 435 [MH+]
【0249】実施例220
N−(2−{3−[3−(4−クロロフェノキシ)−1−ピロリジニル]−2−
ヒドロキシ−2−メチルプロポキシ}フェニル)アセトアミドヒドロクロリド i)N−{2−[(2−メチル−2−プロペニル)オキシ]フェニル}アセトア
ミド 該化合物(1.74g、85%)を実施例8(i)の記載と類似するように、
3−クロロ−2−メチルプロペン(1.09g、11.9mmol)及び2−ア
セトアミドフェノール(1.50g、9.92mmol)から製造した。1 H-NMR (400 MHz, CDCl3):δ 8.36 (dd, 1H, J 1.7 Hz, 7.8 Hz), 7.80 (bs, 1H
), 6.98 (m, 2H), 6.87 (dd, 1H, J 1.6 Hz, 7.9 Hz), 5.08 (s, 1H), 5.04 (s,
1H), 4.51 (s, 2H), 2.21 (s, 3H), 1.85 (s, 3H).
ヒドロキシ−2−メチルプロポキシ}フェニル)アセトアミドヒドロクロリド i)N−{2−[(2−メチル−2−プロペニル)オキシ]フェニル}アセトア
ミド 該化合物(1.74g、85%)を実施例8(i)の記載と類似するように、
3−クロロ−2−メチルプロペン(1.09g、11.9mmol)及び2−ア
セトアミドフェノール(1.50g、9.92mmol)から製造した。1 H-NMR (400 MHz, CDCl3):δ 8.36 (dd, 1H, J 1.7 Hz, 7.8 Hz), 7.80 (bs, 1H
), 6.98 (m, 2H), 6.87 (dd, 1H, J 1.6 Hz, 7.9 Hz), 5.08 (s, 1H), 5.04 (s,
1H), 4.51 (s, 2H), 2.21 (s, 3H), 1.85 (s, 3H).
【0250】
ii)N−{2−[(2−メチル−2−オキシラニル)メトキシ]フェニル}ア
セトアミド 該化合物(0.56g、65%)を、実施例8(ii)の記載と類似するよう
にN−{2−[(2−メチル−2−プロペニル)オキシ]フェニル}アセトアミ
ド(800mg、3.90mmol)及びm−クロロ過安息香酸(80%,1.
10g、5.22mmol)から製造した。1 H-NMR (400 MHz, CDCl3):δ 8.36 (m, 1H), 8.01 (bs, 1H), 7.01 (m, 2H), 6.
91 (m, 1H), 4.07 (m, 2H), 2.96 (d, 1H, J 4.8 Hz), 2.79 (d, 1H, J 4.8 Hz)
, 2.22 (s, 3H), 1.49 (s, 3H).
セトアミド 該化合物(0.56g、65%)を、実施例8(ii)の記載と類似するよう
にN−{2−[(2−メチル−2−プロペニル)オキシ]フェニル}アセトアミ
ド(800mg、3.90mmol)及びm−クロロ過安息香酸(80%,1.
10g、5.22mmol)から製造した。1 H-NMR (400 MHz, CDCl3):δ 8.36 (m, 1H), 8.01 (bs, 1H), 7.01 (m, 2H), 6.
91 (m, 1H), 4.07 (m, 2H), 2.96 (d, 1H, J 4.8 Hz), 2.79 (d, 1H, J 4.8 Hz)
, 2.22 (s, 3H), 1.49 (s, 3H).
【0251】
iii)N−(2−{3−[3−(4−クロロフェノキシ)−1−ピロリジニル
]−2−ヒドロキシ−2−メチルプロポキシ}フェニル)アセトアミドヒドロク
ロリド タイトル化合物(255mg、110%)をN−{2−[(2−メチル−2−
オキシラニル)メトキシ]フェニル}アセトアミド(123mg、0.557
mmol)及び3−(4−クロロフェノキシ)ピロリジン(100mg、0.5
06mmol)から実施例1(iii)の記載と類似するように製造した。1 H-NMR (400 MHz, MeOD):δ 7.61 (m, 1H), 7.29 (m, 2H), 7.18 (m, 1H), 7.10
(m, 1H), 6.96 (m, 3H), 5.18 (m, 1H), 3.91-4.22 (m, 4H), 3.37-3.76 (m, 4
H), 2.66 (m, 1/2 H), 2.37 (m, 1H), 2.25 (m, 1/2 H), 2.15 (m, 3H), 1.45 (
m, 3H). MS-APCI+: m/z 419 [MH+]
]−2−ヒドロキシ−2−メチルプロポキシ}フェニル)アセトアミドヒドロク
ロリド タイトル化合物(255mg、110%)をN−{2−[(2−メチル−2−
オキシラニル)メトキシ]フェニル}アセトアミド(123mg、0.557
mmol)及び3−(4−クロロフェノキシ)ピロリジン(100mg、0.5
06mmol)から実施例1(iii)の記載と類似するように製造した。1 H-NMR (400 MHz, MeOD):δ 7.61 (m, 1H), 7.29 (m, 2H), 7.18 (m, 1H), 7.10
(m, 1H), 6.96 (m, 3H), 5.18 (m, 1H), 3.91-4.22 (m, 4H), 3.37-3.76 (m, 4
H), 2.66 (m, 1/2 H), 2.37 (m, 1H), 2.25 (m, 1/2 H), 2.15 (m, 3H), 1.45 (
m, 3H). MS-APCI+: m/z 419 [MH+]
【0252】
実施例221−230のための出発物質の一般手法及び製造
エポキシドの製造:
A)N−(2−{[(2S*,3S*)−3−メチルオキシラニル]メトキシ}
フェニル)アセトアミド i)N−{2−[(E)−1−プロペニルオキシ]フェニル}アセトアミド 商業的に入手可能な1−クロロ−2−ブテン(Aldrich, トランスが優勢であ
る)(453mg、0.49ml、5.00mmol)、2−アセトアミドフェ
ノール(756mg、5.00mmol)及び炭酸カリウム(691mg、5.
00mmol)のアセトン中(10ml)の不均質混合物を還流で終夜加熱した
。溶媒の蒸発後、残渣を酢酸エチル及び水によって取得した。有機相の水、5−
proz水酸化ナトリウム及び塩水での洗浄、及び溶媒の蒸発により、粗生成物
を得、これをシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン/EtOA
c=3:2)で精製した。収率:732mg(71%)の茶色がかった黄色固体
。トランス:シス=81:19(1H−NMRによって比率を決定、400MH
z、CDCl3): MS-APCI+ : m/z 206.1 [MH+].
フェニル)アセトアミド i)N−{2−[(E)−1−プロペニルオキシ]フェニル}アセトアミド 商業的に入手可能な1−クロロ−2−ブテン(Aldrich, トランスが優勢であ
る)(453mg、0.49ml、5.00mmol)、2−アセトアミドフェ
ノール(756mg、5.00mmol)及び炭酸カリウム(691mg、5.
00mmol)のアセトン中(10ml)の不均質混合物を還流で終夜加熱した
。溶媒の蒸発後、残渣を酢酸エチル及び水によって取得した。有機相の水、5−
proz水酸化ナトリウム及び塩水での洗浄、及び溶媒の蒸発により、粗生成物
を得、これをシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン/EtOA
c=3:2)で精製した。収率:732mg(71%)の茶色がかった黄色固体
。トランス:シス=81:19(1H−NMRによって比率を決定、400MH
z、CDCl3): MS-APCI+ : m/z 206.1 [MH+].
【0253】
ii)M−クロロ過安息香酸(70−proz;270mg、1.92mmo
l、2.0当量)を、ジクロロメタン(3ml)に溶解した化合物i)(112
mg、546μmol)アイスバス冷却溶液に添加し、そしてさらなる冷却なく
して終夜撹拌した。酢酸エチルの添加後、混合物を飽和硫酸ナトリウム、5−p
roz水酸化ナトリウム及び塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムでの乾燥、溶媒の
蒸発、及びシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって86mg(71
%)の生成物をベーグル状固体として、1H−NMRによって決定されるような
トランス:シス比率83:17で得た。1 H-NMR (400MHz, CDCl3; 主要な異性体のシグナルのみを与える):δ 8.35 (1H,
m), 7.90 (1H, br.s), 7.00 (2H, m), 6.88 (1H, m), 4.30 (1H, dd, J 11.4, 2
.5Hz), 3.96 (1H, dd, J 11.4, 5.7Hz), 3.08 (2H, m), 2.21 (3H, s), 1.40 (3
H, d, J 5.2Hz).MS-APCI+ : m/z 222.1 [MH+].
l、2.0当量)を、ジクロロメタン(3ml)に溶解した化合物i)(112
mg、546μmol)アイスバス冷却溶液に添加し、そしてさらなる冷却なく
して終夜撹拌した。酢酸エチルの添加後、混合物を飽和硫酸ナトリウム、5−p
roz水酸化ナトリウム及び塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムでの乾燥、溶媒の
蒸発、及びシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって86mg(71
%)の生成物をベーグル状固体として、1H−NMRによって決定されるような
トランス:シス比率83:17で得た。1 H-NMR (400MHz, CDCl3; 主要な異性体のシグナルのみを与える):δ 8.35 (1H,
m), 7.90 (1H, br.s), 7.00 (2H, m), 6.88 (1H, m), 4.30 (1H, dd, J 11.4, 2
.5Hz), 3.96 (1H, dd, J 11.4, 5.7Hz), 3.08 (2H, m), 2.21 (3H, s), 1.40 (3
H, d, J 5.2Hz).MS-APCI+ : m/z 222.1 [MH+].
【0254】
B) N−(2−{[(2S,3R)−3−メチルオキシラニル]メトキシ}フ
ェニル)アセトアミド i) N−[2−(2−ブチニルオキシ)フェニル]アセトアミド 1−ブロモ−2−ブチン(1.39g(10.4mmol)、2−アセトアミ
ドフェノール(1.58mg、10.4mmol)、無水炭酸カリウム(1.4
4g、10.4mmol)及びヨウ化ナトリウム(30mg)のブタノン(50
ml)中の混合物を終夜還流で加熱した。その反応後、混合物を濾過し、濾液を
蒸発させ、得られた残渣を酢酸エチルによって取得した。取得した溶液を5−p
roz水酸化ナトリウム、塩水及び水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発
させる。粗生成物をヘプタン/MTB(1:1)から再結晶し、1.57g(7
4%)の明褐色針状物を得た。 MS-APCI+ : m/z 204.1 [MH+].
ェニル)アセトアミド i) N−[2−(2−ブチニルオキシ)フェニル]アセトアミド 1−ブロモ−2−ブチン(1.39g(10.4mmol)、2−アセトアミ
ドフェノール(1.58mg、10.4mmol)、無水炭酸カリウム(1.4
4g、10.4mmol)及びヨウ化ナトリウム(30mg)のブタノン(50
ml)中の混合物を終夜還流で加熱した。その反応後、混合物を濾過し、濾液を
蒸発させ、得られた残渣を酢酸エチルによって取得した。取得した溶液を5−p
roz水酸化ナトリウム、塩水及び水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発
させる。粗生成物をヘプタン/MTB(1:1)から再結晶し、1.57g(7
4%)の明褐色針状物を得た。 MS-APCI+ : m/z 204.1 [MH+].
【0255】
ii) N−{2−[(Z)−2−ブテニルオキシ]フェニル}アセトアミド
アルキンi)(357mg、1.76mmol)及び5%Pd/BaSO4(
22Mg)のピリジン(2.0ml)中の混合物を室温で大気圧で2時間30分
水素化した。この時点で、出発物質は完全に消費されたが、対応するアルカンヘ
のある種の過剰還元がLC/MSによって観察された。反応混合物をセライト濾
過し、酢酸エチルで完全に洗浄した。その後濾液を1NのHClで酸性反応に洗
浄し、そして最終的に塩水で中性に洗浄した。硫酸ナトリウムでの乾燥、溶媒の
蒸発により、318mg(88%)組成生物を得、これは望まれるZ−オレフィ
ンに加えて、またある種のE−オレフィン及び対応するアルカンをバイプロダク
トとして含んだ。1H−NMR(400MHz、CDCl3)によって決定され
るような比率は、E:Z*アルカン=83:10:7であった。粗生成物をさら
なる精製なくして次のステップで使用した。 MS-APCI+ : m/z 206.1 [MH+].
22Mg)のピリジン(2.0ml)中の混合物を室温で大気圧で2時間30分
水素化した。この時点で、出発物質は完全に消費されたが、対応するアルカンヘ
のある種の過剰還元がLC/MSによって観察された。反応混合物をセライト濾
過し、酢酸エチルで完全に洗浄した。その後濾液を1NのHClで酸性反応に洗
浄し、そして最終的に塩水で中性に洗浄した。硫酸ナトリウムでの乾燥、溶媒の
蒸発により、318mg(88%)組成生物を得、これは望まれるZ−オレフィ
ンに加えて、またある種のE−オレフィン及び対応するアルカンをバイプロダク
トとして含んだ。1H−NMR(400MHz、CDCl3)によって決定され
るような比率は、E:Z*アルカン=83:10:7であった。粗生成物をさら
なる精製なくして次のステップで使用した。 MS-APCI+ : m/z 206.1 [MH+].
【0256】
iii)オレフィンii)(310mg、1.51mmol)をジクロロメタン
(10ml)中に溶解し、そしてm−クロロ過安息香酸(80−proz;58
7mg、2.72mmol、1.8当量)を0℃で添加した。環境温度で終夜撹
拌し、次いで溶媒を蒸発させ、そして得られた残渣を酢酸エチルで取得し、飽和
亜硫酸ナトリウム、5%水酸化ナトリウム及び塩水で洗浄し、そして硫酸ナトリ
ウムで乾燥した。溶媒の蒸発及びシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(
酢酸エチル/ヘプタン=2:1から酢酸エチルへ)により、269mg(81%
)のエポキシドを82:18のE:Z比率(1H−NMRによって決定される)
で白色粉末として得た。1 H-NMR (400MHz, CDCl3; 主要な異性体のシグナルのみ与える):δ 8.37 (1H, dd
, J 7.5, 2.1Hz), 7.81 (1H, br.s), 7.02 (2H, m), 6.91 (1H, dd, J 7.4, 1.7
Hz), 4.32 (1H, dd, J 11.1, 3.6Hz), 4.03 (1H, dd, J 11.1, 6.9Hz), 3.33 (1
H, dt, J 7.0, 4.0Hz), 3.24 (1H, dt, J 9.9, 5.5Hz), 2.21 (3H, s), 1.38 (3
H, d, J 5.7Hz). MS-APCI+ : m/z 222.1 [MH+].
(10ml)中に溶解し、そしてm−クロロ過安息香酸(80−proz;58
7mg、2.72mmol、1.8当量)を0℃で添加した。環境温度で終夜撹
拌し、次いで溶媒を蒸発させ、そして得られた残渣を酢酸エチルで取得し、飽和
亜硫酸ナトリウム、5%水酸化ナトリウム及び塩水で洗浄し、そして硫酸ナトリ
ウムで乾燥した。溶媒の蒸発及びシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(
酢酸エチル/ヘプタン=2:1から酢酸エチルへ)により、269mg(81%
)のエポキシドを82:18のE:Z比率(1H−NMRによって決定される)
で白色粉末として得た。1 H-NMR (400MHz, CDCl3; 主要な異性体のシグナルのみ与える):δ 8.37 (1H, dd
, J 7.5, 2.1Hz), 7.81 (1H, br.s), 7.02 (2H, m), 6.91 (1H, dd, J 7.4, 1.7
Hz), 4.32 (1H, dd, J 11.1, 3.6Hz), 4.03 (1H, dd, J 11.1, 6.9Hz), 3.33 (1
H, dt, J 7.0, 4.0Hz), 3.24 (1H, dt, J 9.9, 5.5Hz), 2.21 (3H, s), 1.38 (3
H, d, J 5.7Hz). MS-APCI+ : m/z 222.1 [MH+].
【0257】
C)N−{2−[(1R,2S,5R)*−6−オキサビシクロ[3.1.0]
ヘキサ−2−イルオキシ]フェニル}アセトアミド i)(2−シクロペンテン−1−イルオキシ)(トリイソプロピル)シラン 2−シクロペンテノール(K. Alder, F.H. Flock, Chem. Ber. 1956, 89, 173
2)(2.31g、27.5mmol)、(トリイソプロピル)クロロシラン(5
.30g、5.9ml、27.5mmol9、イミダゾール82.06g、30
.2mmol)のDMF(50ml)中の溶液を室温で3時間撹拌し、そしてさ
らに1時間50℃で撹拌した。次いで溶液を酢酸エチルで希釈し、水で4回洗浄
しそして硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒の蒸発により6.32g(96%)の
シリルエーテル513/13を無色液体として得た。1H−NMRスペクトルに
は多い不純物は見られない。1 H-NMR (400MHz, CDCl3):δ 5.88 (1H, m), 5.76 (1H, m), 4.98 (1H, m), 2.48
(1H, m), 2.27-2.17 (2H, m), 1.70 (1H, m), 1.12-1.05 (21H, m).
ヘキサ−2−イルオキシ]フェニル}アセトアミド i)(2−シクロペンテン−1−イルオキシ)(トリイソプロピル)シラン 2−シクロペンテノール(K. Alder, F.H. Flock, Chem. Ber. 1956, 89, 173
2)(2.31g、27.5mmol)、(トリイソプロピル)クロロシラン(5
.30g、5.9ml、27.5mmol9、イミダゾール82.06g、30
.2mmol)のDMF(50ml)中の溶液を室温で3時間撹拌し、そしてさ
らに1時間50℃で撹拌した。次いで溶液を酢酸エチルで希釈し、水で4回洗浄
しそして硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒の蒸発により6.32g(96%)の
シリルエーテル513/13を無色液体として得た。1H−NMRスペクトルに
は多い不純物は見られない。1 H-NMR (400MHz, CDCl3):δ 5.88 (1H, m), 5.76 (1H, m), 4.98 (1H, m), 2.48
(1H, m), 2.27-2.17 (2H, m), 1.70 (1H, m), 1.12-1.05 (21H, m).
【0258】
ii)トリイソプロピル[(1R,2R,5R)*−6−オキサビシクロ[3.
1.0]ヘキサ−2−イルオキシ]シラン M−クロロ過安息香酸(70%;5.41g、21.9mmol、1.7当量
)を、ジクロロメタン825ml)中に溶解した化合物i)(3.10g、12
.9mmol)アイスバス冷却溶液に添加し、そしてさらなる冷却なくしてさら
に90分間撹拌した。反応混合物の濾過後、濾液の蒸発、残渣を酢酸エチルに溶
解し、飽和亜硫酸ナトリウム、5−proz水酸化ナトリウム及び塩水で洗浄し
、そして硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒の蒸発により、粗生成物を78:22
のトランス:シス比率の(1H−NMR)ジアステレオマーエポキシドの混合物
として得た。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン/酢酸エチ
ル=95:5から90:10へ)によって分離し、1.65g(50%)の望ま
れるトランスエポキシド81R,2R,5R)*を第1溶出ジアステレオマーと
して得た。両方のジアステレオマーエポキシドのトータル収率は2.86g(8
7%)であった。1 H-NMR (400MHz, CDCl3):δ 4.39 (1H, d, J 3.4Hz), 3.54 (1H, d, J 2.5Hz),
3.37 (1H, d, J 2.5Hz), 1.94 (1H, m), 1.84 (dtd, J 13.7, 9.3, 1.1Hz), 1.6
0-1.55 (2H, m), 1.13-1.04 (21H, m).
1.0]ヘキサ−2−イルオキシ]シラン M−クロロ過安息香酸(70%;5.41g、21.9mmol、1.7当量
)を、ジクロロメタン825ml)中に溶解した化合物i)(3.10g、12
.9mmol)アイスバス冷却溶液に添加し、そしてさらなる冷却なくしてさら
に90分間撹拌した。反応混合物の濾過後、濾液の蒸発、残渣を酢酸エチルに溶
解し、飽和亜硫酸ナトリウム、5−proz水酸化ナトリウム及び塩水で洗浄し
、そして硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒の蒸発により、粗生成物を78:22
のトランス:シス比率の(1H−NMR)ジアステレオマーエポキシドの混合物
として得た。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン/酢酸エチ
ル=95:5から90:10へ)によって分離し、1.65g(50%)の望ま
れるトランスエポキシド81R,2R,5R)*を第1溶出ジアステレオマーと
して得た。両方のジアステレオマーエポキシドのトータル収率は2.86g(8
7%)であった。1 H-NMR (400MHz, CDCl3):δ 4.39 (1H, d, J 3.4Hz), 3.54 (1H, d, J 2.5Hz),
3.37 (1H, d, J 2.5Hz), 1.94 (1H, m), 1.84 (dtd, J 13.7, 9.3, 1.1Hz), 1.6
0-1.55 (2H, m), 1.13-1.04 (21H, m).
【0259】
iii)(1S,2R,5R)*−6−オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン
−2−オール シリルエーテルii)(280mg、1.09mmol)のTHF(2.0m
l)中の溶液に、テトラブチルアンモニウムフルオリド(THF中の1.0M;
1.2ml、1.2mmol)を添加した。室温で3時間撹拌後、混合物を酢酸
エチルで希釈し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。シリカゲルのクロ
マトグラフィー濾過(ヘプタン/tertブチルメチルエーテル2:1から酢酸
エチルへ)により、79mg(72%)の淡黄色オイルを得た。1 H-NMR (400MHz, CDCl3):δ 4.36 (1H, d, J 5.1Hz), 3.55 (1H, s), 3.42 (1H,
d, J 1.5Hz), 1.99 (1H, m), 1.84 (1H, dddd, J 13.9, 10.1, 9.0, 1.1Hz), 1
.69-1.53 (3H, m). iv)タイトル化合物を以下の一般プロトコル(I)にしたがって製造した。1 H-NMR (400MHz, CDCl3):δ 8.38 (1H, m), 7.91 (1H, br.s), 7.02-6.98 (2H,
m), 6.94 (1H, m), 4.78 (1H, td, J 8.0, 1.2Hz), 3.61 (1H, m), 3.54 (1H, d
, J 2.7Hz), 2.21 (3H, s), 2.21 (1H, m), 2.10 (1H, dt, J 12.8, 12.0Hz), 1
.76 (1H, dtd, J 14.3, 10.4, 1.4Hz), 1.58 (1H, m). MS-APCI+ : m/z 234.1 [MH+].
−2−オール シリルエーテルii)(280mg、1.09mmol)のTHF(2.0m
l)中の溶液に、テトラブチルアンモニウムフルオリド(THF中の1.0M;
1.2ml、1.2mmol)を添加した。室温で3時間撹拌後、混合物を酢酸
エチルで希釈し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。シリカゲルのクロ
マトグラフィー濾過(ヘプタン/tertブチルメチルエーテル2:1から酢酸
エチルへ)により、79mg(72%)の淡黄色オイルを得た。1 H-NMR (400MHz, CDCl3):δ 4.36 (1H, d, J 5.1Hz), 3.55 (1H, s), 3.42 (1H,
d, J 1.5Hz), 1.99 (1H, m), 1.84 (1H, dddd, J 13.9, 10.1, 9.0, 1.1Hz), 1
.69-1.53 (3H, m). iv)タイトル化合物を以下の一般プロトコル(I)にしたがって製造した。1 H-NMR (400MHz, CDCl3):δ 8.38 (1H, m), 7.91 (1H, br.s), 7.02-6.98 (2H,
m), 6.94 (1H, m), 4.78 (1H, td, J 8.0, 1.2Hz), 3.61 (1H, m), 3.54 (1H, d
, J 2.7Hz), 2.21 (3H, s), 2.21 (1H, m), 2.10 (1H, dt, J 12.8, 12.0Hz), 1
.76 (1H, dtd, J 14.3, 10.4, 1.4Hz), 1.58 (1H, m). MS-APCI+ : m/z 234.1 [MH+].
【0260】
N−{2−[(1R,2S,5R)*−6−オキサビシクロ[3.1.0]ヘキ
サ−2−イルオキシ]フェニル}アセトアミドの製造のための一般プロトコル(
I) ステップ1−ミツノブカップリング: エポキシアルコール546/16(1.0当量)、トリフェニルフォスフィン
(1.2当量)及び2−ニトロフェノール(1.0当量)の乾燥THF(2ml
/mmol)中のアイスバス冷却溶液に、ジエチルジアゾジカルボン酸(1.2
当量)を滴状に添加した。撹拌終夜さらなる冷却なくして続けた。水性、塩基性
ワークアップ、次いでシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(典型的な溶
離剤:ヘプタン/酢酸エチル=1:1)によって、2−ニトロフェノール性エス
テルを得、これはしばしば等モル量のバイプロダクト、ジエチル1,2−ヒドラ
ジンジカルボキシレートを含んだ。
サ−2−イルオキシ]フェニル}アセトアミドの製造のための一般プロトコル(
I) ステップ1−ミツノブカップリング: エポキシアルコール546/16(1.0当量)、トリフェニルフォスフィン
(1.2当量)及び2−ニトロフェノール(1.0当量)の乾燥THF(2ml
/mmol)中のアイスバス冷却溶液に、ジエチルジアゾジカルボン酸(1.2
当量)を滴状に添加した。撹拌終夜さらなる冷却なくして続けた。水性、塩基性
ワークアップ、次いでシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(典型的な溶
離剤:ヘプタン/酢酸エチル=1:1)によって、2−ニトロフェノール性エス
テルを得、これはしばしば等モル量のバイプロダクト、ジエチル1,2−ヒドラ
ジンジカルボキシレートを含んだ。
【0261】
ステップ2−水素化:
ステップ1から取得されるような2−ニトロフェノール性エステル、ジイソプ
ロピル(エチル)アミン(2.0当量)、無水酢酸(2.0当量)及び5−pr
ozPt/C(10mg/mmol)の酢酸エチル(10ml/mmol)中の
混合物を室温で大気圧で1時間水素化した。非ハロゲン化アロメートの場合は、
Pd・C及びより短い反応時間、典型的には約5分を適用し得る。その後濾紙を
充填したセライトにより触媒を濾別し、そしてエタノールで洗浄した。ろ液を蒸
発させ、そして残りの残渣を水性、塩基性ワークアップに付した。次のシリカゲ
ルのフラッシュクロマトグラフィー(典型的な溶離剤:酢酸エチル/ヘプタン=
2:1)により50−70%(2ステップ)の典型的な収率でそれぞれのアセト
アミドを得た。
ロピル(エチル)アミン(2.0当量)、無水酢酸(2.0当量)及び5−pr
ozPt/C(10mg/mmol)の酢酸エチル(10ml/mmol)中の
混合物を室温で大気圧で1時間水素化した。非ハロゲン化アロメートの場合は、
Pd・C及びより短い反応時間、典型的には約5分を適用し得る。その後濾紙を
充填したセライトにより触媒を濾別し、そしてエタノールで洗浄した。ろ液を蒸
発させ、そして残りの残渣を水性、塩基性ワークアップに付した。次のシリカゲ
ルのフラッシュクロマトグラフィー(典型的な溶離剤:酢酸エチル/ヘプタン=
2:1)により50−70%(2ステップ)の典型的な収率でそれぞれのアセト
アミドを得た。
【0262】
D)N−{5−クロロ−2−[(1R,2S,5R)*−6−オキサビシクロ[
3.1.0]ヘキサ−2−イルオキシ]フェニル}アセトアミド プロトコル(I)にしたがって製造。1 H-NMR (400MHz, CDCl3):δ 8.47 (1H, d, J 2.5Hz), 7.89 (1H, br.s), 6.97 (
1H, dd, J 8.8, 2.5Hz), 6.85 (1H, d, J 8.8Hz), 4.74 (1H, td, J 8.0, 1.3Hz
), 3.58 (1H, m), 3.56 (1H, m), 2.21 (1H, m), 2.21 (3H, s), 2.09 (dt, J 1
3.0, 7.4Hz), 1.76 (1H, dtd, J 14.3, 10.1, 1.3Hz), 1.56 (1H, m). MS-APCI+ : m/z 268.0 [MH+].
3.1.0]ヘキサ−2−イルオキシ]フェニル}アセトアミド プロトコル(I)にしたがって製造。1 H-NMR (400MHz, CDCl3):δ 8.47 (1H, d, J 2.5Hz), 7.89 (1H, br.s), 6.97 (
1H, dd, J 8.8, 2.5Hz), 6.85 (1H, d, J 8.8Hz), 4.74 (1H, td, J 8.0, 1.3Hz
), 3.58 (1H, m), 3.56 (1H, m), 2.21 (1H, m), 2.21 (3H, s), 2.09 (dt, J 1
3.0, 7.4Hz), 1.76 (1H, dtd, J 14.3, 10.1, 1.3Hz), 1.56 (1H, m). MS-APCI+ : m/z 268.0 [MH+].
【0263】
E)N−{4−フルオロ−2−[(1R,2S,5R)*−6−オキサビシクロ
[3.1.0]ヘキサ−2−イルオキシ]フェニル}アセトアミド プロトコル(I)にしたがって製造。1 H-NMR (400MHz, CDCl3):δ 8.23 (1H, dd, J 10.7, 2.8Hz), 7.99 (1H, br.s),
6.89 (1H, dd, J 9.0, 5.5Hz), 6.69 (1H, ddd, J 11.1, 9.0, 3.1Hz), 4.70 (
1H, t, J 7.8Hz), 3.56 (2H, s), 2.21 (1H, dd, J 14.7, 8.4Hz), 2.21 (3H, s
), 2.08 (1H, dt, J 13.0, 8.2Hz), 1.75 (1H, dtm, J 14.3, 9.5Hz). MS-APCI+ : m/z 252.1 [MH+].
[3.1.0]ヘキサ−2−イルオキシ]フェニル}アセトアミド プロトコル(I)にしたがって製造。1 H-NMR (400MHz, CDCl3):δ 8.23 (1H, dd, J 10.7, 2.8Hz), 7.99 (1H, br.s),
6.89 (1H, dd, J 9.0, 5.5Hz), 6.69 (1H, ddd, J 11.1, 9.0, 3.1Hz), 4.70 (
1H, t, J 7.8Hz), 3.56 (2H, s), 2.21 (1H, dd, J 14.7, 8.4Hz), 2.21 (3H, s
), 2.08 (1H, dt, J 13.0, 8.2Hz), 1.75 (1H, dtm, J 14.3, 9.5Hz). MS-APCI+ : m/z 252.1 [MH+].
【0264】
置換2−(アリールオキシメチル)オキシランへのアミノ環の付加のための一般
プロトコル(II) アセトニトリル(1ml/100μmol)中のLiClO4の飽和溶液中に
溶解した、当モル量のアミノ環及びエポキシドを、シールした間で100℃に加
熱した。典型的な反応時間は、開鎖エポキシドについて3時間からオキサビシク
ロ[3.1.0]ヘキサンについて18時間の範囲であった。環境温度へ冷却後
、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水性ワークアップに付した。粗生成物を通
常は定量的収率で取得し、そしてシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーに
よって精製した(典型的な溶離剤:酢酸エチル/メタノール=80:20)。 以下の実施例221−230を一般プロトコル(I)及び(II)にしたがっ
て製造した。
プロトコル(II) アセトニトリル(1ml/100μmol)中のLiClO4の飽和溶液中に
溶解した、当モル量のアミノ環及びエポキシドを、シールした間で100℃に加
熱した。典型的な反応時間は、開鎖エポキシドについて3時間からオキサビシク
ロ[3.1.0]ヘキサンについて18時間の範囲であった。環境温度へ冷却後
、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水性ワークアップに付した。粗生成物を通
常は定量的収率で取得し、そしてシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーに
よって精製した(典型的な溶離剤:酢酸エチル/メタノール=80:20)。 以下の実施例221−230を一般プロトコル(I)及び(II)にしたがっ
て製造した。
【0265】実施例221
N−(2−{(1S*,2R*,3S*)−3−[3−(4−クロロ−フェノキ
シ)−ピロリジン−1−イル]−2−ヒドロキシ−シクロシクロペンチルオキシ
}−フェニル)−アセトアミド1 H-NMR (400MHz, CDCl3):δ 8.20 (1H, d, J 7.4Hz), 8.07 (1H, br.s), 7.21 (
2H, m), 7.01-6.96 (2H, m), 6.92 (1H, dm, J 7.4Hz), 6.77 (2H, dm, J 8.8Hz
), 4.77 (1H, m), 4,54 (1H, br.q, J 4.8Hz), 4.15 (1H, m), 3.04-2.91 (3H,
m), 2.81 (1H, q, J 6.8Hz), 2.62 (1H, quint, J 7.3Hz), 2.29 (1H, m), 2.16
(3H, s), 2.13-1.90 (5H, m), 1.63 (1H, m). MS-APCI+ : m/z 431.2 [MH+].
シ)−ピロリジン−1−イル]−2−ヒドロキシ−シクロシクロペンチルオキシ
}−フェニル)−アセトアミド1 H-NMR (400MHz, CDCl3):δ 8.20 (1H, d, J 7.4Hz), 8.07 (1H, br.s), 7.21 (
2H, m), 7.01-6.96 (2H, m), 6.92 (1H, dm, J 7.4Hz), 6.77 (2H, dm, J 8.8Hz
), 4.77 (1H, m), 4,54 (1H, br.q, J 4.8Hz), 4.15 (1H, m), 3.04-2.91 (3H,
m), 2.81 (1H, q, J 6.8Hz), 2.62 (1H, quint, J 7.3Hz), 2.29 (1H, m), 2.16
(3H, s), 2.13-1.90 (5H, m), 1.63 (1H, m). MS-APCI+ : m/z 431.2 [MH+].
【0266】実施例222
N−(2−{(1R*,2R*,3S*)−3−[3−(4−クロロ−フェノキ
シ)−ピロリジン−1−イル]−2−ヒドロキシ−シクロシクロペンチルオキシ
}−フェニル)−アセトアミド1 H-NMR (400MHz, CDCl3):δ 8.26 (1H, m), 7.90 (1H, br.d, J 9.5Hz), 7.20 (
2H, m), 6.97 (2H, m), 6.88 (1H, br.d, J 7.3Hz), 6.76 (2H, m), 4.76 (1H,
m), 4.50 (1H, m), 4.21 (1H, dt, J 14.1, 5.5Hz), 3.00-2.89 (3H, m), 2.67-
2.54 (2H, m), 2.28 (1H, m), 2.15 (3H, s), 2.11 (1H, m), 1.97 (2H, m), 1.
87 (2H, m). MS-APCI+ : m/z 431.2 [MH+].
シ)−ピロリジン−1−イル]−2−ヒドロキシ−シクロシクロペンチルオキシ
}−フェニル)−アセトアミド1 H-NMR (400MHz, CDCl3):δ 8.26 (1H, m), 7.90 (1H, br.d, J 9.5Hz), 7.20 (
2H, m), 6.97 (2H, m), 6.88 (1H, br.d, J 7.3Hz), 6.76 (2H, m), 4.76 (1H,
m), 4.50 (1H, m), 4.21 (1H, dt, J 14.1, 5.5Hz), 3.00-2.89 (3H, m), 2.67-
2.54 (2H, m), 2.28 (1H, m), 2.15 (3H, s), 2.11 (1H, m), 1.97 (2H, m), 1.
87 (2H, m). MS-APCI+ : m/z 431.2 [MH+].
【0267】実施例223
N−(2−{(2R*,3R*)−3−[4−(3,4−ジクロロ−フェノキシ
)−ピペリジン−1−イル]−2−ヒドロキシ−ブトキシ}−フェニル)−アセ
トアミド1 H-NMR (400MHz, CDCl3):δ 8.27 ((1H, dd, J 7.6, 1.6Hz), 8.07 (1H, br.s),
7.30 (1H, d, J 8.8Hz), 7.04-6.92 (4H, m), 6.74 (1H, dd, J 8.8, 2.9Hz),
4.26 (1H, m), 4.23 (1H, dd J 9.9, 2.7Hz), 4.06 (1H, m), 3.96 (1H, dd, J
9.9, 8.0Hz), 2.86-2.72 (3H, m), 2.58 (1H, m), 2.47 (1H, m), 2.18 (3H, s)
, 1.99 (2H, m), 1.80 (2H, m), 1.12 (3H, d, J 6.9Hz). MS-APCI+ : m/z 469.1 [MH+].
)−ピペリジン−1−イル]−2−ヒドロキシ−ブトキシ}−フェニル)−アセ
トアミド1 H-NMR (400MHz, CDCl3):δ 8.27 ((1H, dd, J 7.6, 1.6Hz), 8.07 (1H, br.s),
7.30 (1H, d, J 8.8Hz), 7.04-6.92 (4H, m), 6.74 (1H, dd, J 8.8, 2.9Hz),
4.26 (1H, m), 4.23 (1H, dd J 9.9, 2.7Hz), 4.06 (1H, m), 3.96 (1H, dd, J
9.9, 8.0Hz), 2.86-2.72 (3H, m), 2.58 (1H, m), 2.47 (1H, m), 2.18 (3H, s)
, 1.99 (2H, m), 1.80 (2H, m), 1.12 (3H, d, J 6.9Hz). MS-APCI+ : m/z 469.1 [MH+].
【0268】実施例224
N−(2−{(1S*,2R*,3S*)−3−[4−(4−クロロ−フェノキ
シ)−ピペリジン−1−イル]−2−ヒドロキシ−シクロシクロペンチルオキシ
}−フェニル)−アセトアミド1 H-NMR (400MHz, CDCl3):δ 8.26 (1H, m), 8.20 (1H, br.s), 7.19 (2H, m), 7
.02 (2H, m), 6.95 (1H, m), 6.84 (2H, m), 4.49 (1H, q, J 5.2Hz), 4.31 (1H
, m), 4.15 (1H, m), 2.95 (2H, q, J 7.8Hz), 2.87 (1H, m), 2.51 (2H, br.q,
J 10.2Hz), 2.19 (3H, s), 2.10-1.95 (5H, m), 1.86 (2H, m), 1.60 (1H, m).
MS-APCI+ : m/z 445.0 [MH+].
シ)−ピペリジン−1−イル]−2−ヒドロキシ−シクロシクロペンチルオキシ
}−フェニル)−アセトアミド1 H-NMR (400MHz, CDCl3):δ 8.26 (1H, m), 8.20 (1H, br.s), 7.19 (2H, m), 7
.02 (2H, m), 6.95 (1H, m), 6.84 (2H, m), 4.49 (1H, q, J 5.2Hz), 4.31 (1H
, m), 4.15 (1H, m), 2.95 (2H, q, J 7.8Hz), 2.87 (1H, m), 2.51 (2H, br.q,
J 10.2Hz), 2.19 (3H, s), 2.10-1.95 (5H, m), 1.86 (2H, m), 1.60 (1H, m).
MS-APCI+ : m/z 445.0 [MH+].
【0269】実施例225
N−(2−{(2R*,3S*)−3−[4−(3,4−ジクロロ−フェノキシ
)−ピペリジン−1−イル]−2−ヒドロキシ−ブトキシ}−フェニル)−アセ
トアミド1 H-NMR (400MHz, CDCl3):δ 8.47 (1H, br.s), 8.36 (1H, dd, J 7.2, 1.3Hz),
7.32 (1H, d, J 9.0), 7.04-6.93 (4H, m), 6.75 (1H, dd, J 9.0, 2.9Hz), 4.3
4 (1H, m), 4.11 (1H, m), 3.96 (1H, dd, J 10.5, 5.2 Hz), 3.66 (1H, m), 3.
00-2.80 (2H, m), 2.71 (2H, m), 2.42 (1H, m), 2.19 (3H, s), 2.05 (1H, m),
1.94-1.81 (2H, m), 1.08 (3H, d, J 6.7Hz). MS-APCI+ : m/z 466.9 [MH+].
)−ピペリジン−1−イル]−2−ヒドロキシ−ブトキシ}−フェニル)−アセ
トアミド1 H-NMR (400MHz, CDCl3):δ 8.47 (1H, br.s), 8.36 (1H, dd, J 7.2, 1.3Hz),
7.32 (1H, d, J 9.0), 7.04-6.93 (4H, m), 6.75 (1H, dd, J 9.0, 2.9Hz), 4.3
4 (1H, m), 4.11 (1H, m), 3.96 (1H, dd, J 10.5, 5.2 Hz), 3.66 (1H, m), 3.
00-2.80 (2H, m), 2.71 (2H, m), 2.42 (1H, m), 2.19 (3H, s), 2.05 (1H, m),
1.94-1.81 (2H, m), 1.08 (3H, d, J 6.7Hz). MS-APCI+ : m/z 466.9 [MH+].
【0270】実施例226
N−(2−{(2R*,3R*)−3−[3−(4−クロロ−フェノキシ)−ピ
ロリジン−1−イル]−2−ヒドロキシ−ブトキシ}−フェニル)−アセトアミ
ド1 H-NMR (400MHz, CDCl3):δ 8.34 (1H, t , J 4.5Hz), 8.18 (1H, br.s), 7.22
(2H, m), 6.99 (2H, m), 6.93 (1H, m), 6.76 (2H, m), 4.78 (1H, m), 4.20 (1
H, m), 4.07 (1H, dt, J 10.1, 2.9 Hz), 3.95 (1H, dd, J 10.1, 8.2Hz), 3.15
(0.5H, dd, J 10.7, 6.1Hz), 2.97-2.94 (1.5H, m), 2.89 (0.5H, q, J 7.6Hz)
, 2.82 (0.5H, dd, J 10.5, 2.5Hz), 2.73 (0.5H, qm, J 7.5Hz), 2.65 (0.5H,
m), 2.58 (1H, m), 2.26 (1H, m), 2.01 (1H, m), 1.09 (3H, dd, J 6.7, 1.7Hz
としてみえる). MS-APCI+ : m/z 419.1 [MH+].
ロリジン−1−イル]−2−ヒドロキシ−ブトキシ}−フェニル)−アセトアミ
ド1 H-NMR (400MHz, CDCl3):δ 8.34 (1H, t , J 4.5Hz), 8.18 (1H, br.s), 7.22
(2H, m), 6.99 (2H, m), 6.93 (1H, m), 6.76 (2H, m), 4.78 (1H, m), 4.20 (1
H, m), 4.07 (1H, dt, J 10.1, 2.9 Hz), 3.95 (1H, dd, J 10.1, 8.2Hz), 3.15
(0.5H, dd, J 10.7, 6.1Hz), 2.97-2.94 (1.5H, m), 2.89 (0.5H, q, J 7.6Hz)
, 2.82 (0.5H, dd, J 10.5, 2.5Hz), 2.73 (0.5H, qm, J 7.5Hz), 2.65 (0.5H,
m), 2.58 (1H, m), 2.26 (1H, m), 2.01 (1H, m), 1.09 (3H, dd, J 6.7, 1.7Hz
としてみえる). MS-APCI+ : m/z 419.1 [MH+].
【0271】実施例227
N−(2−{(2R*,3S*)−3−[3−(4−クロロ−フェノキシ)−ピ
ロリジン−1−イル]−2−ヒドロキシ−ブトキシ}−フェニル)−アセトアミ
ド1 H-NMR (400MHz, CDCl3):δ 8.48 (1H, m), 8.37 (1H, m), 7.22 (2H, m), 7.04
-6.93 (3H, m), 6.77 (2H, m), 4.80 (1H, m), 4.12 (1H, m), 3.97 (1H, dd, J
10.5, 5.3Hz), 3.65 (1H, m), 3.09 (0.5H, dd, J 10.3, 6.0Hz), 3.06-2.99 (
1.5H, m), 2.94 (0.5H, q, J 8.0Hz), 2.87-2.67 (2.5H, m), 2.25 (1H, m), 2
.02 (1H, m), 1.05 (3H, appears as dd, J 6.7, 5.2Hz). MS-APCI+ : m/z 418.9 [MH+].
ロリジン−1−イル]−2−ヒドロキシ−ブトキシ}−フェニル)−アセトアミ
ド1 H-NMR (400MHz, CDCl3):δ 8.48 (1H, m), 8.37 (1H, m), 7.22 (2H, m), 7.04
-6.93 (3H, m), 6.77 (2H, m), 4.80 (1H, m), 4.12 (1H, m), 3.97 (1H, dd, J
10.5, 5.3Hz), 3.65 (1H, m), 3.09 (0.5H, dd, J 10.3, 6.0Hz), 3.06-2.99 (
1.5H, m), 2.94 (0.5H, q, J 8.0Hz), 2.87-2.67 (2.5H, m), 2.25 (1H, m), 2
.02 (1H, m), 1.05 (3H, appears as dd, J 6.7, 5.2Hz). MS-APCI+ : m/z 418.9 [MH+].
【0272】実施例228
N−(2−{(1S*,2R*,3S*)−3−[4−(3−クロロ−フェノキ
シ)−ピペリジン−1−イル]−2−ヒドロキシ−シクロシクロペンチルオキシ
}−フェニル)−アセトアミド1 H-NMR (400MHz, CDCl3):δ 8.25 (1H, m), 8.17 (1H, br.s), 7.18 (1H, t, J
8.1Hz), 7.01 (2H, m), 6.97-6.90 (3H, m), 6.79 (1H, dm, J 9.0Hz), 4.48 (1
H, q, J 5.5Hz), 4.34 (1H, hept, J 3.5Hz), 4.15 (1H, dd, J 7.2, 5.5Hz), 2
.95 (2H, q, J 7.4Hz), 2.87 (1H, m), 2.52 (2H, br.q), J 9.6Hz), 2.19 (3H,
s), 2.09-1.94 (6H, m), 1.86 (2H, m), 1.59 (1H, m). MS-APCI+ : m/z 445.1 [MH+].
シ)−ピペリジン−1−イル]−2−ヒドロキシ−シクロシクロペンチルオキシ
}−フェニル)−アセトアミド1 H-NMR (400MHz, CDCl3):δ 8.25 (1H, m), 8.17 (1H, br.s), 7.18 (1H, t, J
8.1Hz), 7.01 (2H, m), 6.97-6.90 (3H, m), 6.79 (1H, dm, J 9.0Hz), 4.48 (1
H, q, J 5.5Hz), 4.34 (1H, hept, J 3.5Hz), 4.15 (1H, dd, J 7.2, 5.5Hz), 2
.95 (2H, q, J 7.4Hz), 2.87 (1H, m), 2.52 (2H, br.q), J 9.6Hz), 2.19 (3H,
s), 2.09-1.94 (6H, m), 1.86 (2H, m), 1.59 (1H, m). MS-APCI+ : m/z 445.1 [MH+].
【0273】実施例229
N−[5−クロロ−2−({(1S,2R,3S)*−3−[4−(3,4−ジ
クロロフェノキシ)−1−ピペリジニル]−2−ヒドロキシシクロペンチル}オ
キシ)フェニル]アセトアミド1 H-NMR (400MHz, CDCl3):δ 8.38 (2H, m), 7.31 (1H, d, J 8.7Hz), 6.99 (1H,
d, J 8.8Hz), 6.95 (1H, dd, J 8.8, 2.6Hz), 6.86 (1H, d, J 8.8Hz), 6.75 (
1H, dd, J 8.8, 2.9Hz), 4.38 (1H, q, J 4.0Hz), 4.31 (1H, hept, J 3.7Hz),
4.10 (1H, dd, Jδ7, 6Hz), 3.00 (1H, q, J 7.1Hz), 2.91-2.82 (1H, m), 2.53
(2H, m), 2.17 (3H, s), 2.08-1.93 (5H, m), 1.85 (2H, m), 1.60 (1H, m). MS-APCI+ : m/z 513.1 [MH+].
クロロフェノキシ)−1−ピペリジニル]−2−ヒドロキシシクロペンチル}オ
キシ)フェニル]アセトアミド1 H-NMR (400MHz, CDCl3):δ 8.38 (2H, m), 7.31 (1H, d, J 8.7Hz), 6.99 (1H,
d, J 8.8Hz), 6.95 (1H, dd, J 8.8, 2.6Hz), 6.86 (1H, d, J 8.8Hz), 6.75 (
1H, dd, J 8.8, 2.9Hz), 4.38 (1H, q, J 4.0Hz), 4.31 (1H, hept, J 3.7Hz),
4.10 (1H, dd, Jδ7, 6Hz), 3.00 (1H, q, J 7.1Hz), 2.91-2.82 (1H, m), 2.53
(2H, m), 2.17 (3H, s), 2.08-1.93 (5H, m), 1.85 (2H, m), 1.60 (1H, m). MS-APCI+ : m/z 513.1 [MH+].
【0274】実施例230
N−[4−フルオロ−2−({(1S,2R,3S)*−3−[4−(3,4−
ジクロロフェノキシ)−1−ピペリジニル]−2−ヒドロキシシクロペンチル}
オキシ)フェニル]アセトアミド1 H-NMR (400MHz, CDCl3):δ 8.58 (1H, br.s), 8.19 (1H, dd, J 10.9, 3.2Hz),
7.31 (1H, d, J 8.8Hz), 7.00 (1H, d, J 2.9Hz), 6.89 (1H, dd, J 9.0, 5.2H
z), 6.75 (1H, dd, J 9.0, 2.9Hz), 6.67 (1H, td, J 8.8, 3.1Hz), 4.35-4.29
(2H, m), 4.09 (1H, dd, J 7.8, 5.0Hz), 3.04 (1H, q, J 7.8Hz), 2.88 (2H, m
), 2.54 (2H, m), 2.18 (3H, s), 2.08 (5H, m), 1.85 (2H, m), 1.61 (1H, m).
MS-APCI+ : m/z 497.2 [MH+].
ジクロロフェノキシ)−1−ピペリジニル]−2−ヒドロキシシクロペンチル}
オキシ)フェニル]アセトアミド1 H-NMR (400MHz, CDCl3):δ 8.58 (1H, br.s), 8.19 (1H, dd, J 10.9, 3.2Hz),
7.31 (1H, d, J 8.8Hz), 7.00 (1H, d, J 2.9Hz), 6.89 (1H, dd, J 9.0, 5.2H
z), 6.75 (1H, dd, J 9.0, 2.9Hz), 6.67 (1H, td, J 8.8, 3.1Hz), 4.35-4.29
(2H, m), 4.09 (1H, dd, J 7.8, 5.0Hz), 3.04 (1H, q, J 7.8Hz), 2.88 (2H, m
), 2.54 (2H, m), 2.18 (3H, s), 2.08 (5H, m), 1.85 (2H, m), 1.61 (1H, m).
MS-APCI+ : m/z 497.2 [MH+].
【0275】
実施例231−248のための出発物質の製造
1,2−ジクロロ−4−クロロメチル−ベンゼン(1.1ml8.89mmo
l)のDMF(5ml)中の溶液を、DMF(25ml)中に溶解した2,5−
ジメチル−ピペラジン(1.0g、8.77mmol)に添加した。反応物を終
夜撹拌し、EtOAc及び炭酸ナトリウムの混合物(5%)に注いだ。水相をE
tOAcで2回洗浄し、そして合わせた有機相を1回塩水で洗浄し、硫酸ナトリ
ウムで乾燥した。蒸発後、粗生成物をメタノール中に溶解した。ジベンシル化(
dibensylated)ピペラジンは溶解しない。濾液を短いシリカカラムを経由して濾
過し、溶離剤としてメタノールを使用し、そして蒸発させ純粋生成物を得た。収
率812mg、38%。1 H-NMR (400MHz, DMSO-d6):δ 7.56 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.52 (d, 1H, J = 1
.8 Hz), 7.20 (dd, 1H, J = 8.2, 1.8 Hz), 3.97 (d, 1H, J = 14.1 Hz), 3.04
(d, 1H, J = 14.2 Hz), 2.76 (dd, 1H, J = 11.9, 3.0 Hz), 2.59 (m), 2.48 (d
d, 1H, J = 11.9, 2.6 Hz), 2.37 (t, 1H, J = 10.8 Hz), 2.12 (m), 1.89 (s),
1.57 (t, 1H, J = 10.4 Hz), 1.00 (d, 1H, J = 6.1 Hz), 0.82 (d, 1H, J = 6
.3 Hz). APCI-MS: m/z 273 [M+]
l)のDMF(5ml)中の溶液を、DMF(25ml)中に溶解した2,5−
ジメチル−ピペラジン(1.0g、8.77mmol)に添加した。反応物を終
夜撹拌し、EtOAc及び炭酸ナトリウムの混合物(5%)に注いだ。水相をE
tOAcで2回洗浄し、そして合わせた有機相を1回塩水で洗浄し、硫酸ナトリ
ウムで乾燥した。蒸発後、粗生成物をメタノール中に溶解した。ジベンシル化(
dibensylated)ピペラジンは溶解しない。濾液を短いシリカカラムを経由して濾
過し、溶離剤としてメタノールを使用し、そして蒸発させ純粋生成物を得た。収
率812mg、38%。1 H-NMR (400MHz, DMSO-d6):δ 7.56 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.52 (d, 1H, J = 1
.8 Hz), 7.20 (dd, 1H, J = 8.2, 1.8 Hz), 3.97 (d, 1H, J = 14.1 Hz), 3.04
(d, 1H, J = 14.2 Hz), 2.76 (dd, 1H, J = 11.9, 3.0 Hz), 2.59 (m), 2.48 (d
d, 1H, J = 11.9, 2.6 Hz), 2.37 (t, 1H, J = 10.8 Hz), 2.12 (m), 1.89 (s),
1.57 (t, 1H, J = 10.4 Hz), 1.00 (d, 1H, J = 6.1 Hz), 0.82 (d, 1H, J = 6
.3 Hz). APCI-MS: m/z 273 [M+]
【0276】
B)(S*R*)−1−(4−クロロ−ベンジル)−2,5−ジメチル−ピペラ
ジン をA)と同じ方法で、DMF中の1−クロロ−4−クロロメチル−ベンゼン(1
.27g、7.89mmol)及び2,5−ジメチル−ピペラジン(1.0g、
8.77mmol)から合成した。収率701mg、37%。1 H-NMR (400MHz, DMSO-d6):δ 7.36 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.30 (d, 2H, J = 8
.4 Hz), 3.97 (d, 1H, J = 13.9 Hz), 3.01 (d, 1H, J = 13.8 Hz), 2.75 (dd,
1H, J = 11.9, 3.0 Hz), 2.57 (m, 1H, J = 10.8, 2.6 Hz), 2.47 (dd, 1H, J =
10.9, 2.6 Hz), 2.36 (dd, 1H, J = 11.6, 10.1 Hz), 2.10 (m, 1H), 1.88 (bs
, 1H), 1.53 (t, 1H, J = 10.5 Hz), 1.01 (d, 3H, J = 6.1 Hz), 0.80 (d, 3H,
J = 6.4 Hz). APCI-MS: m/z 239 [MH+]
ジン をA)と同じ方法で、DMF中の1−クロロ−4−クロロメチル−ベンゼン(1
.27g、7.89mmol)及び2,5−ジメチル−ピペラジン(1.0g、
8.77mmol)から合成した。収率701mg、37%。1 H-NMR (400MHz, DMSO-d6):δ 7.36 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.30 (d, 2H, J = 8
.4 Hz), 3.97 (d, 1H, J = 13.9 Hz), 3.01 (d, 1H, J = 13.8 Hz), 2.75 (dd,
1H, J = 11.9, 3.0 Hz), 2.57 (m, 1H, J = 10.8, 2.6 Hz), 2.47 (dd, 1H, J =
10.9, 2.6 Hz), 2.36 (dd, 1H, J = 11.6, 10.1 Hz), 2.10 (m, 1H), 1.88 (bs
, 1H), 1.53 (t, 1H, J = 10.5 Hz), 1.01 (d, 3H, J = 6.1 Hz), 0.80 (d, 3H,
J = 6.4 Hz). APCI-MS: m/z 239 [MH+]
【0277】
C)1−(3,4−クロロベンジル)ピペラジン
3,4−クロロベンジルクロリド(170mg、0.872mmol)をピペラ
ジン(150mg、1.74mmol)及びトリエチルアミン(1ml)のDM
F(10ml)中の溶液に室温で添加した。2時間後、溶液を減圧で濃縮した。
得られた残渣をエーテルで磨砕し、そして得られた固体を水で洗浄し、それから
メタノール中に溶解し、そしてトルエンと共蒸発させ、生成物89mgを固体と
して得た。 APCI-MS: m/z 245, 247[MH+]1 HNMR (400MHz, CD3OD)δ 7.41 (d, 1H, J=2.0 Hz), 7.37 (d, 1H, J=8.2 Hz),
7.13 (dd,1H, J=8.2, J=2.0 Hz), 3.5 (s, 2H), 3.05 (m, 4H), 2.57 (m, 4H)
ジン(150mg、1.74mmol)及びトリエチルアミン(1ml)のDM
F(10ml)中の溶液に室温で添加した。2時間後、溶液を減圧で濃縮した。
得られた残渣をエーテルで磨砕し、そして得られた固体を水で洗浄し、それから
メタノール中に溶解し、そしてトルエンと共蒸発させ、生成物89mgを固体と
して得た。 APCI-MS: m/z 245, 247[MH+]1 HNMR (400MHz, CD3OD)δ 7.41 (d, 1H, J=2.0 Hz), 7.37 (d, 1H, J=8.2 Hz),
7.13 (dd,1H, J=8.2, J=2.0 Hz), 3.5 (s, 2H), 3.05 (m, 4H), 2.57 (m, 4H)
【0278】
D)1−(4−クロロベンジル)ピペラジン
を前記C)と類似するように製造した。
【0279】実施例231
N−(2−{3−[4−(3,4−ジクロロベンジル)−1−ピペラジニル]−
2−ヒドロキシプロポキシ}−フェニル)アセトアミドジヒドロクロリド N−アセチル−2−(2,3−エポキシプロポキシ)アニリン(87.53m
g、0.422mmol)及び1−(3,4−クロロベンジル)ピペラジンのエ
タノール(10ml、99.5%)中の溶液を3時間還流した。溶媒を減圧で蒸
留し、そして得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し(ジ
クロロメタン/メタノール20:1)、ガムとしてタイトル化合物を得た。1.
0Mのエーテル性HCl溶液の添加によって白色固体生成物78mg(40%)
を得た。 APCI-MS: m/z 452, 454[MH+] 1 HNMR (400MHz, CD3OD)δ 8.0 (1H, dd, J=1.53Hz, J=8.01Hz), 7.5 (1H, d, J=
1.91Hz), 7.45 (1H d, J=8.2Hz), 7.23 (1H, dd, J=6.1Hz, J=2.1Hz), 6.89-7.0
8(4H, m), 4.15(1H, m), 3.9-4.1(2H, m), 3.48(2H, S) 2.45-2.60(10H, m), 2.
17(3H, S).
2−ヒドロキシプロポキシ}−フェニル)アセトアミドジヒドロクロリド N−アセチル−2−(2,3−エポキシプロポキシ)アニリン(87.53m
g、0.422mmol)及び1−(3,4−クロロベンジル)ピペラジンのエ
タノール(10ml、99.5%)中の溶液を3時間還流した。溶媒を減圧で蒸
留し、そして得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し(ジ
クロロメタン/メタノール20:1)、ガムとしてタイトル化合物を得た。1.
0Mのエーテル性HCl溶液の添加によって白色固体生成物78mg(40%)
を得た。 APCI-MS: m/z 452, 454[MH+] 1 HNMR (400MHz, CD3OD)δ 8.0 (1H, dd, J=1.53Hz, J=8.01Hz), 7.5 (1H, d, J=
1.91Hz), 7.45 (1H d, J=8.2Hz), 7.23 (1H, dd, J=6.1Hz, J=2.1Hz), 6.89-7.0
8(4H, m), 4.15(1H, m), 3.9-4.1(2H, m), 3.48(2H, S) 2.45-2.60(10H, m), 2.
17(3H, S).
【0280】
実施例232−248を、前記のA)ないしD)について実施例231にした
がって合成した。実施例232 N−(2−{3−[4−(3,4−ジクロロベンジル)−1−ピペラジニル]−
2−ヒドロキシプロポキシ}−4−フルオロフェニル)アセトアミド APCI-MS: m/z 470[MH+]実施例233 N−(2−{3−[4−(3,4−ジクロロベンジル)−2,5−ジメチル−1
−ピペラジニル]−2−ヒドロキシプロポキシ}フェニル)アセトアミド APCI-MS: m/z 480[MH+]実施例234 N−(5−クロロ−2−{3−[4−(3,4−ジクロロベンジル)−1−ピペ
ラジニル]−2−ヒドロキシプロポキシ}フェニル)アセトアミド APCI-MS: m/z 486[MH+]実施例235 N−(5−クロロ−2−{3−[4−(3,4−ジクロロベンジル)−2,5−
ジメチル−1−ピペラジニル]−2−ヒドロキシプロポキシ}フェニル)アセト
アミド APCI-MS: m/z 480[MH+]
がって合成した。実施例232 N−(2−{3−[4−(3,4−ジクロロベンジル)−1−ピペラジニル]−
2−ヒドロキシプロポキシ}−4−フルオロフェニル)アセトアミド APCI-MS: m/z 470[MH+]実施例233 N−(2−{3−[4−(3,4−ジクロロベンジル)−2,5−ジメチル−1
−ピペラジニル]−2−ヒドロキシプロポキシ}フェニル)アセトアミド APCI-MS: m/z 480[MH+]実施例234 N−(5−クロロ−2−{3−[4−(3,4−ジクロロベンジル)−1−ピペ
ラジニル]−2−ヒドロキシプロポキシ}フェニル)アセトアミド APCI-MS: m/z 486[MH+]実施例235 N−(5−クロロ−2−{3−[4−(3,4−ジクロロベンジル)−2,5−
ジメチル−1−ピペラジニル]−2−ヒドロキシプロポキシ}フェニル)アセト
アミド APCI-MS: m/z 480[MH+]
【0281】実施例236
N−(2−{3−[4−(3,4−ジクロロベンジル)−2,5−ジメチル−1
−ピペラジニル]−2−ヒドロキシプロポキシ}−4−メチルフェニル)アセト
アミド APCI-MS: m/z 494[MH+]実施例237 N−(2−{3−[4−(3,4−ジクロロベンジル)−2,5−ジメチル−1
−ピペラジニル]−2−ヒドロキシプロポキシ}−4−フルオロフェニル)アセ
トアミド APCI-MS: m/z 498[MH+]実施例238 N−(2−{3[(S*R*)−4−(3,4−ジクロロベンジル)−2,5−
ジメチル−1−ピペラジニル]−2−ヒドロキシプロポキシ}フェニル)アセト
アミド APCI-MS: m/z 480[MH+]実施例239 N−(2−{3[(S*R*)−4−(4−クロロベンジル)−2,5−ジメチ
ル−1−ピペラジニル]−2−ヒドロキシプロポキシ}フェニル)アセトアミド
APCI-MS: m/z 446[MH+]実施例240 N−(5−クロロ−2−{3−[(S*R*)−4−(3,4−ジクロロベンジ
ル)−2,5−ジメチルピペラジニル]−2−ヒドロキシプロポキシ}フェニル
)アセトアミド APCI-MS: m/z 514[MH+]
−ピペラジニル]−2−ヒドロキシプロポキシ}−4−メチルフェニル)アセト
アミド APCI-MS: m/z 494[MH+]実施例237 N−(2−{3−[4−(3,4−ジクロロベンジル)−2,5−ジメチル−1
−ピペラジニル]−2−ヒドロキシプロポキシ}−4−フルオロフェニル)アセ
トアミド APCI-MS: m/z 498[MH+]実施例238 N−(2−{3[(S*R*)−4−(3,4−ジクロロベンジル)−2,5−
ジメチル−1−ピペラジニル]−2−ヒドロキシプロポキシ}フェニル)アセト
アミド APCI-MS: m/z 480[MH+]実施例239 N−(2−{3[(S*R*)−4−(4−クロロベンジル)−2,5−ジメチ
ル−1−ピペラジニル]−2−ヒドロキシプロポキシ}フェニル)アセトアミド
APCI-MS: m/z 446[MH+]実施例240 N−(5−クロロ−2−{3−[(S*R*)−4−(3,4−ジクロロベンジ
ル)−2,5−ジメチルピペラジニル]−2−ヒドロキシプロポキシ}フェニル
)アセトアミド APCI-MS: m/z 514[MH+]
【0282】実施例241
N−(5−クロロ−2−{3−[(S*R*)−4−(4−クロロベンジル)−
2,5−ジメチルピペラジニル]−2−ヒドロキシプロポキシ}フェニル)アセ
トアミド APCI-MS: m/z 480[MH+]実施例242 1−(5−クロロ−2−{3−[4−(4−クロロベンゾイル)−1−ピペラジ
ニル]−2−ヒドロキシプロポキシ}フェニル)−1−エタノン APCI-MS: m/z 451[MH+]実施例243 N−(5−シアノ−2−{3−[(S*R*)−4−(3,4−ジクロロベンジ
ル)−2,5−ジメチルピペラジニル]−2−ヒドロキシプロポキシ}フェニル
)アセトアミド APCI-MS: m/z 505[MH+]実施例244 N−(2−{3−[(S*R*)−4−(4−クロロベンジル)−2,5−ジメ
チルピペラジニル]−2−ヒドロキシプロポキシ}−5−シアノフェニル)アセ
トアミド APCI-MS: m/z 471[MH+]実施例245 N−(5−クロロ−2−{3−[4−(4−クロロベンジル)−1
−ピペラジニル]−2−ヒドロキシプロポキシ}フェニル)アセトアミド APCI-MS: m/z 452[MH+]
2,5−ジメチルピペラジニル]−2−ヒドロキシプロポキシ}フェニル)アセ
トアミド APCI-MS: m/z 480[MH+]実施例242 1−(5−クロロ−2−{3−[4−(4−クロロベンゾイル)−1−ピペラジ
ニル]−2−ヒドロキシプロポキシ}フェニル)−1−エタノン APCI-MS: m/z 451[MH+]実施例243 N−(5−シアノ−2−{3−[(S*R*)−4−(3,4−ジクロロベンジ
ル)−2,5−ジメチルピペラジニル]−2−ヒドロキシプロポキシ}フェニル
)アセトアミド APCI-MS: m/z 505[MH+]実施例244 N−(2−{3−[(S*R*)−4−(4−クロロベンジル)−2,5−ジメ
チルピペラジニル]−2−ヒドロキシプロポキシ}−5−シアノフェニル)アセ
トアミド APCI-MS: m/z 471[MH+]実施例245 N−(5−クロロ−2−{3−[4−(4−クロロベンジル)−1
−ピペラジニル]−2−ヒドロキシプロポキシ}フェニル)アセトアミド APCI-MS: m/z 452[MH+]
【0283】実施例246
N−(4−クロロ−2−{3−[4−(4−クロロベンジル)−2,5−ジメチ
ル−1−ピペラジニル]−2−ヒドロキシプロポキシ}フェニル)アセトアミド
APCI-MS: m/z 460[MH+]実施例247 N−(2−{3−[4−(4−クロロベンゾイル)−1−ピペラジニル]−2−
ヒドロキシプロポキシ}−5−シアノフェニル)アセトアミド APCI-MS: m/z 457[MH+]実施例248 N−(2−{3−[4−(4−クロロベンゾイル)−1−ピペラジニル]−2−
ヒドロキシプロポキシ}−4−メチルフェニル)アセトアミド APCI-MS: m/z 446[MH+]実施例249 N−[5−クロロ−2−({(1R,2S,3R)−3−[(3S)−3−(4
−クロロフェノキシ)ピロリジニル]−2−ヒドロキシシクロペンチル}オキシ
)フェニル]アセトアミド MS-APCI+ : m/z 464.9 [MH+]. [α]22 = - 47.6 (CH2C2).実施例250 N−{2−[(2S)−(3−{(3S)−3−[(4−クロロフェニル)オキ
シ]−1−ピロリジニル}−2−ヒドロキシプロピル)オキシ]−4−フルオロ
フェニル}アセトアミド APCI-MS: m/z 423.1 [M+]
ル−1−ピペラジニル]−2−ヒドロキシプロポキシ}フェニル)アセトアミド
APCI-MS: m/z 460[MH+]実施例247 N−(2−{3−[4−(4−クロロベンゾイル)−1−ピペラジニル]−2−
ヒドロキシプロポキシ}−5−シアノフェニル)アセトアミド APCI-MS: m/z 457[MH+]実施例248 N−(2−{3−[4−(4−クロロベンゾイル)−1−ピペラジニル]−2−
ヒドロキシプロポキシ}−4−メチルフェニル)アセトアミド APCI-MS: m/z 446[MH+]実施例249 N−[5−クロロ−2−({(1R,2S,3R)−3−[(3S)−3−(4
−クロロフェノキシ)ピロリジニル]−2−ヒドロキシシクロペンチル}オキシ
)フェニル]アセトアミド MS-APCI+ : m/z 464.9 [MH+]. [α]22 = - 47.6 (CH2C2).実施例250 N−{2−[(2S)−(3−{(3S)−3−[(4−クロロフェニル)オキ
シ]−1−ピロリジニル}−2−ヒドロキシプロピル)オキシ]−4−フルオロ
フェニル}アセトアミド APCI-MS: m/z 423.1 [M+]
【0284】実施例251
N−[2−({(2S)−3−[(3S)−3−(4−クロロベンジル)ピロリ
ジニル]−2−ヒドロキシプロピル}オキシ)フェニル]アセトアミドヒドロク
ロリド i)3−(4−クロロベンジル)ピロリジン 3−(4−クロロベンジル)−2−ピロリジノン(420mg、2mmol)
の乾燥THF(25ml)中の溶液に、そしてN2下で、LAH(190mg、
5mmol)を一度に2、3分の期間で撹拌しつつ添加した。温度を60℃に増
加させ、そして撹拌を2.5時間継続した。混合物を200μLの水、200μ
L 5M NaOH及び600μlの水でクエンチした。固体のLi及びAl塩
を濾別し、そして濾液を蒸発させ、無色オイルを得た(387mg、99%)。
APCI-MS: m/z 196, 198 [MH+]
ジニル]−2−ヒドロキシプロピル}オキシ)フェニル]アセトアミドヒドロク
ロリド i)3−(4−クロロベンジル)ピロリジン 3−(4−クロロベンジル)−2−ピロリジノン(420mg、2mmol)
の乾燥THF(25ml)中の溶液に、そしてN2下で、LAH(190mg、
5mmol)を一度に2、3分の期間で撹拌しつつ添加した。温度を60℃に増
加させ、そして撹拌を2.5時間継続した。混合物を200μLの水、200μ
L 5M NaOH及び600μlの水でクエンチした。固体のLi及びAl塩
を濾別し、そして濾液を蒸発させ、無色オイルを得た(387mg、99%)。
APCI-MS: m/z 196, 198 [MH+]
【0285】
ii)(2S)−1−[3−(4−クロロベンジル)−1−ピロリジニル]−3 −(2−ニトロフェノキシ)−2−プロパノール
化合物(i)(387mg、2mmol)及び(2S)−2−[(2−ニトロ
フェノキシ)−メチル]オキシラン8390mg、2mmol)のエタノール(
6ml)中の溶液を、LCMSによって決定されるように、反応が完了するまで
(2時間)還流した。溶媒を蒸発させ、オレンジ色オイルを得(650mg、8
3%)これをさらなる精製なくして使用した。 APCI-MS: m/z 391, 393 [MH+]
フェノキシ)−メチル]オキシラン8390mg、2mmol)のエタノール(
6ml)中の溶液を、LCMSによって決定されるように、反応が完了するまで
(2時間)還流した。溶媒を蒸発させ、オレンジ色オイルを得(650mg、8
3%)これをさらなる精製なくして使用した。 APCI-MS: m/z 391, 393 [MH+]
【0286】
iii)(2S)−1−(2−アミノフェノキシ)−3−[3−(4−クロロベ ンジル)−1−ピロリジニル]−2−プロパノール
化合物(ii)(650mg、1.67mmol)のエタノール(10ml)
中の溶液に、60℃で塩化スズ(II)2水和物82.25g、10mmol)
及び35% 塩酸82.5ml)の混合物を添加した。温度を急速に75℃に増
加させた。混合物を60℃でさらに30分間撹拌した。溶媒の蒸発後、残渣を5
MのNaOH及びエーテルで抽出した。有機相を水で洗浄し、乾燥し、そして蒸
発させた。残渣を移動相として0.1% TFAを服務アセトニトリル及び水で
のRP−HPLCによって精製した。適当なフラクションを蒸発させそして残渣
を1MのNaOH及びエーテルで抽出した。サブタイトル化合物を無色オイルと
して有機相から取得した(400mg、66%)。 APCI-MS: m/z 361, 363 [MH+]
中の溶液に、60℃で塩化スズ(II)2水和物82.25g、10mmol)
及び35% 塩酸82.5ml)の混合物を添加した。温度を急速に75℃に増
加させた。混合物を60℃でさらに30分間撹拌した。溶媒の蒸発後、残渣を5
MのNaOH及びエーテルで抽出した。有機相を水で洗浄し、乾燥し、そして蒸
発させた。残渣を移動相として0.1% TFAを服務アセトニトリル及び水で
のRP−HPLCによって精製した。適当なフラクションを蒸発させそして残渣
を1MのNaOH及びエーテルで抽出した。サブタイトル化合物を無色オイルと
して有機相から取得した(400mg、66%)。 APCI-MS: m/z 361, 363 [MH+]
【0287】
iv)化合物(iii)(400mg、1.1mmol)のDCM(10ml)
中の溶液に、無水酢酸(200μl)を添加し、そして混合物を終夜放置した。
蒸発後、残渣をメタノールに溶解し、そしてメタノール(2ml)中の1.5M
のメトキシ化ナトリウムを添加した。混合物を2時間放置し、蒸発させ、そして
エーテル及び水において取得した。2種のジアステレオマーの混合物を有機相か
ら取得した。ジアステレオマーを移動相としてイソヘキサン、2−プロパノール
及びメタノールを使用するキラルカラムのHPLCによって分離した。単離した
エナンチオマーをメタノール(1ml)中に溶解し、1Mの塩酸(1ml)で酸
性化し、水で希釈し、そして凍結乾燥し、白色無水固体としてタイトル化合物を
得た(156mg及び173mg)。純粋なステレオイソメリズムは得られなか
った。 APCI-MS: m/z 403, 405 [MH+]
中の溶液に、無水酢酸(200μl)を添加し、そして混合物を終夜放置した。
蒸発後、残渣をメタノールに溶解し、そしてメタノール(2ml)中の1.5M
のメトキシ化ナトリウムを添加した。混合物を2時間放置し、蒸発させ、そして
エーテル及び水において取得した。2種のジアステレオマーの混合物を有機相か
ら取得した。ジアステレオマーを移動相としてイソヘキサン、2−プロパノール
及びメタノールを使用するキラルカラムのHPLCによって分離した。単離した
エナンチオマーをメタノール(1ml)中に溶解し、1Mの塩酸(1ml)で酸
性化し、水で希釈し、そして凍結乾燥し、白色無水固体としてタイトル化合物を
得た(156mg及び173mg)。純粋なステレオイソメリズムは得られなか
った。 APCI-MS: m/z 403, 405 [MH+]
【0288】実施例252
N−(5−クロロ−2−{3−[3−(4−クロロ−ベンジル)−ピロリジン−
1−イル]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−フェニル)−アセトアミド トリ
フルオロ酢酸塩 i)3−(4−クロロ−ベンジル)−ピロリジン−2−オン フラスコに、ジイソプロピルアミン(3.22g、31.8mmol)及び乾
燥THF(60ml)を添加した。フラスコの内容物を窒素過で保持し、次いで
−76℃に冷却した。冷溶液にn−ブチルリチウム(n−BuLi、32mmo
l、20ml、ヘキサン中の1.6M)を滴状に添加した。添加完了後、溶液を
10分間撹拌し、そして1−トリメチルシラニル−ピロリジン−2−オン(5.
00g、31.8mmol、文献の方法にしたがって製造した)の乾燥THF(
5ml)中の溶液を滴状に添加した。次いで溶液をさらに20分間撹拌し、そし
て4−クロロベンジルクロリド(5.13g、32mmol)のTHF(5ml
)中の溶液をシリンジを介して5分間で添加した。得られた混合物を−76℃で
1時間撹拌し、それから環境温度に達するに任せ、そして終夜撹拌した。水(4
0ml)を添加し、そして混合物を強く60分間撹拌した。相を分離しそして有
機相を塩水で洗浄しそして最終的に蒸発させ、オイル得て、静かにおいて結晶化
させた。固体をヘプタンEtOAc2:1で磨砕しそして濾過し、部分的に精製
された固体を得た。固体をシリカで精製し(DCMないしDCM:MeOH99
:1ないし98:2ないし97:3勾配)、1.3g(20%)のサブタイトル
化合物を得た。1 H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 7.27 (2H, d, J 8.4Hz); 7.16 (2H, d, J 8.4Hz);
5.43 (1H, bs); 3.31-3.13 (3H, m); 2.74-2.61 (2H, m); 2.20 2.12 (1H, m);
1.88-1.77 (1H, m)
1−イル]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−フェニル)−アセトアミド トリ
フルオロ酢酸塩 i)3−(4−クロロ−ベンジル)−ピロリジン−2−オン フラスコに、ジイソプロピルアミン(3.22g、31.8mmol)及び乾
燥THF(60ml)を添加した。フラスコの内容物を窒素過で保持し、次いで
−76℃に冷却した。冷溶液にn−ブチルリチウム(n−BuLi、32mmo
l、20ml、ヘキサン中の1.6M)を滴状に添加した。添加完了後、溶液を
10分間撹拌し、そして1−トリメチルシラニル−ピロリジン−2−オン(5.
00g、31.8mmol、文献の方法にしたがって製造した)の乾燥THF(
5ml)中の溶液を滴状に添加した。次いで溶液をさらに20分間撹拌し、そし
て4−クロロベンジルクロリド(5.13g、32mmol)のTHF(5ml
)中の溶液をシリンジを介して5分間で添加した。得られた混合物を−76℃で
1時間撹拌し、それから環境温度に達するに任せ、そして終夜撹拌した。水(4
0ml)を添加し、そして混合物を強く60分間撹拌した。相を分離しそして有
機相を塩水で洗浄しそして最終的に蒸発させ、オイル得て、静かにおいて結晶化
させた。固体をヘプタンEtOAc2:1で磨砕しそして濾過し、部分的に精製
された固体を得た。固体をシリカで精製し(DCMないしDCM:MeOH99
:1ないし98:2ないし97:3勾配)、1.3g(20%)のサブタイトル
化合物を得た。1 H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 7.27 (2H, d, J 8.4Hz); 7.16 (2H, d, J 8.4Hz);
5.43 (1H, bs); 3.31-3.13 (3H, m); 2.74-2.61 (2H, m); 2.20 2.12 (1H, m);
1.88-1.77 (1H, m)
【0289】
ii)3−(4−クロロ−ベンジル)−ピロリジン
フラスコに、a)で取得した化合物(0.20g、0.95mmol)を乾燥
THF(10ml)中に溶解した。LiALH4(0.17g、4.53mmo
l)を小量10分間にわたり添加した。添加完了後、混合物をおよそ3時間窒素
過で60℃に加熱し、そして反応をLC−MSによって監視し、そして反応完了
後にクエンチした。クエンチの前に、反応物を環境温度に達するに任せ、そして
水80.160ml)を1滴ずつ注意深く添加した。NaOH(10%水溶液、
0.16ml)を滴状に添加し、それから濾過した。濾液を減圧で濃縮し、サブ
タイトル化合物を無色オイルとして得た(0.18g、97%)。 APCI-MS: m/z 196.1 [M+H] iii)N−(5−クロロ−2−{3−[3−(4−クロロ−ベンジル)−ピロ リジン−1−イル]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−フェニル)−アセトアミ ドトリフルオロ酢酸塩 タイトル化合物をii)で取得した化合物から実施例1iii)に記載の方法
にしたがて製造した。1 H-NMR (400 MHz, DMSO)δ: 9.93-9.62 (1H, m); 9.12 (1H, s); 8.11 (1H, s);
7.38 (2H, d, J 8.9 Hz); 7.29-7.23 (2H, m); 7.13-7.02 (2H, m); 6.11-6.02
(1H, m); 4.29-4.16 (1H, bs); 4.05-3.95 (1H, m); 3.95-3.87 (1H, m); 3.75
-3.50 (2H, m); 3.40-3.22 (3H, m); 2.91-2.65 (3H, m); 2.62-2.52 (1H, m);
2.13 (3H, s); 2.11-1.94 (1H, m); 1.81-1.55 (1H, m)実施例253 N−(2−{3−[3−(4−クロロフェノキシ)−1−ピロリジニル]−2−
ヒドロキシプロポキシ}−4−メチルフェニル)−1−ピロリジンカルボキサミ
ドトリフルオロアセテート i)2−[(5−メチル−2−ニトロフェノキシ)メチル]オキシラン 5−メチル−2−ニトロフェノール(7.7g、50mmol)、炭酸カリウ
ム(13.8g、0.1mmol)及びエピブロモヒドリン(8.25mL、0
.1mmol)の混合物をDMF(100mL)中に溶解し、そして2−3時間
100℃で窒素雰囲気下で撹拌した。混合物をエーテル(0.5L)で希釈しそ
してpH=7まで水で抽出した。有機相を蒸発させ、そして残渣をシリカ(DC
M)のフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、サブタイトル化合物を黄
色固体として得た(8.65g、83%)。1 H-NMR (400MHz, CDCl3):δ 7.80 (d,1H); 6.91 (s,1H); 6.86 (d,1H); 4.39 (d
d,1H); 4.15 (dd,1H); 3.43-3.37 (m, 1H); 2.93 (dd,1H); 2.89 (dd,1H); 2.42
(s,3H)
THF(10ml)中に溶解した。LiALH4(0.17g、4.53mmo
l)を小量10分間にわたり添加した。添加完了後、混合物をおよそ3時間窒素
過で60℃に加熱し、そして反応をLC−MSによって監視し、そして反応完了
後にクエンチした。クエンチの前に、反応物を環境温度に達するに任せ、そして
水80.160ml)を1滴ずつ注意深く添加した。NaOH(10%水溶液、
0.16ml)を滴状に添加し、それから濾過した。濾液を減圧で濃縮し、サブ
タイトル化合物を無色オイルとして得た(0.18g、97%)。 APCI-MS: m/z 196.1 [M+H] iii)N−(5−クロロ−2−{3−[3−(4−クロロ−ベンジル)−ピロ リジン−1−イル]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−フェニル)−アセトアミ ドトリフルオロ酢酸塩 タイトル化合物をii)で取得した化合物から実施例1iii)に記載の方法
にしたがて製造した。1 H-NMR (400 MHz, DMSO)δ: 9.93-9.62 (1H, m); 9.12 (1H, s); 8.11 (1H, s);
7.38 (2H, d, J 8.9 Hz); 7.29-7.23 (2H, m); 7.13-7.02 (2H, m); 6.11-6.02
(1H, m); 4.29-4.16 (1H, bs); 4.05-3.95 (1H, m); 3.95-3.87 (1H, m); 3.75
-3.50 (2H, m); 3.40-3.22 (3H, m); 2.91-2.65 (3H, m); 2.62-2.52 (1H, m);
2.13 (3H, s); 2.11-1.94 (1H, m); 1.81-1.55 (1H, m)実施例253 N−(2−{3−[3−(4−クロロフェノキシ)−1−ピロリジニル]−2−
ヒドロキシプロポキシ}−4−メチルフェニル)−1−ピロリジンカルボキサミ
ドトリフルオロアセテート i)2−[(5−メチル−2−ニトロフェノキシ)メチル]オキシラン 5−メチル−2−ニトロフェノール(7.7g、50mmol)、炭酸カリウ
ム(13.8g、0.1mmol)及びエピブロモヒドリン(8.25mL、0
.1mmol)の混合物をDMF(100mL)中に溶解し、そして2−3時間
100℃で窒素雰囲気下で撹拌した。混合物をエーテル(0.5L)で希釈しそ
してpH=7まで水で抽出した。有機相を蒸発させ、そして残渣をシリカ(DC
M)のフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、サブタイトル化合物を黄
色固体として得た(8.65g、83%)。1 H-NMR (400MHz, CDCl3):δ 7.80 (d,1H); 6.91 (s,1H); 6.86 (d,1H); 4.39 (d
d,1H); 4.15 (dd,1H); 3.43-3.37 (m, 1H); 2.93 (dd,1H); 2.89 (dd,1H); 2.42
(s,3H)
【0290】
ii)1−[3−(4−クロロフェノキシ)−1−ピロリジニル]−3−(5− メチル−2−ニトロフェノキシ)−2−プロパノール
化合物i)(1.05g、5.0mmol)及び3−(4−クロロフェノキシ
)ピロリジン(988mg、5.0mmol)のエタノール812ml)中の混
合物を2時間還流した。溶媒を蒸発させ粗成生物をオレンジ色オイルとして得、
これをさらなる精製なくして使用した。 APCI-MS: m/z 407, 409 [MH+]
)ピロリジン(988mg、5.0mmol)のエタノール812ml)中の混
合物を2時間還流した。溶媒を蒸発させ粗成生物をオレンジ色オイルとして得、
これをさらなる精製なくして使用した。 APCI-MS: m/z 407, 409 [MH+]
【0291】
iii)1−(2−アミノ−5−メチルフェノキシ)−3−[3−(4−クロロ フェノキシ)−1−ピロリジニル]−2−プロパノール
化合物ii)82.1g、5.0mmol9のエタノール(10ml9中の撹
拌溶液に、塩化スズ(II)2水和物(5.6g、25mmol)の35%塩酸
86ml)を50℃で添加した。発熱反応が開始し、そして温度は急速に75℃
に増加した。混合物を60℃で0.5時間維持した。冷却混合物を1M水酸化ナ
トリウム(180ml)でアルカリ化し、そしてエーテルで抽出し、有機相を水
で洗浄し、乾燥し、そして蒸発させ、サブタイトル化合物を淡黄色オイルとして
得た(1.34g、71%)。 NMR:2種のジアステレオマー対の混合物のためインテグレーションはプロト
ンの一部という結果となる1 H-NMR (400MHz, CDCl3):δ 7.23 (d, 2H); 6.77 (d, 2H); 6.67-6.65 (m, 1H);
6.64-6.63 (m, 1H); 4.83-4.76 (m, 1H); 4.14-4.06 (m, 1H); 4.01 (d, 2H); 3
.71 (bs, 2H); 3.41 (bs, 1H); 3.10 (dd, 0.5H); 3.01-2.90 (m, 1.75H); 2.87
-2.70 (m, 2.7H); 2.66-2.57 (m, 1.5H); 2.28 (h, 1H); 2.25 (s, 3H); 2.06-1.95 (m, 1H) APCI-MS: 377, 379 [MH+]
拌溶液に、塩化スズ(II)2水和物(5.6g、25mmol)の35%塩酸
86ml)を50℃で添加した。発熱反応が開始し、そして温度は急速に75℃
に増加した。混合物を60℃で0.5時間維持した。冷却混合物を1M水酸化ナ
トリウム(180ml)でアルカリ化し、そしてエーテルで抽出し、有機相を水
で洗浄し、乾燥し、そして蒸発させ、サブタイトル化合物を淡黄色オイルとして
得た(1.34g、71%)。 NMR:2種のジアステレオマー対の混合物のためインテグレーションはプロト
ンの一部という結果となる1 H-NMR (400MHz, CDCl3):δ 7.23 (d, 2H); 6.77 (d, 2H); 6.67-6.65 (m, 1H);
6.64-6.63 (m, 1H); 4.83-4.76 (m, 1H); 4.14-4.06 (m, 1H); 4.01 (d, 2H); 3
.71 (bs, 2H); 3.41 (bs, 1H); 3.10 (dd, 0.5H); 3.01-2.90 (m, 1.75H); 2.87
-2.70 (m, 2.7H); 2.66-2.57 (m, 1.5H); 2.28 (h, 1H); 2.25 (s, 3H); 2.06-1.95 (m, 1H) APCI-MS: 377, 379 [MH+]
【0292】
iv)N−(2−{3−[3−(4−クロロフェノキシ)−1−ピロリジニル] −2−ヒドロキシプロポキシ}−4−メチルフェニル)−1−ピロリジンカルボ キサミドトリフルオロアセテート
化合物(iii)(75mg、0.2mmol)及びジ(tert−ブチル)
トリカルボネート(53mg、0.2mmol)のDCM中の溶液を1時間環境
温度で撹拌した。ピロリジン(33μL、0.4mmol)を添加し、そして撹
拌を1時間継続した。反応をLCMSによって決定されるように完了させた。T
FA(1ml)を添加し、そして溶液を1時間放置した。揮発成分を蒸発させ、
そして粗生成物を移動相として0.1%TFAを含むアセトニトリル及び水を使
用して分取RP−HPLCによって精製した。適当なフラクションを減圧で濃縮
し、そして残渣を凍結乾燥し、タイトル化合物を白色無水固体として(85mg
、72%)得た。 NMR: 2種のジアステレオマー対の混合物のためインテグレーションはプロ
トンの一部という結果となる。データは遊離塩基からである。1 H-NMR (400MHz, CDCl3):δ 8.03 (dd, 1H); 7.24 (d, 2H); 6.94 (bs, 1H);
6.82-6.74 (m, 2H); 6.78 (d, 2H); 6.73-6.68 (m, 1H); 4.85-4.76 (m, 1H);
4.11-3.94 (m, 3H); 3.52-3.42 (m, 5.6H); 3.11 (dd, 0.5H); 3.05-2.92 (m, 0
.45H); 2.95 (d, 1H); 2.87-2.72 (m, 2.5H); 2.62-2.52 (m, 1.4H); 2.37-2.21 (m, 0.
7H); 2.29 (s, 3H); 2.08-1.90(m, 4.6H) APCI-MS: m/z 474, 476 [MH+]
トリカルボネート(53mg、0.2mmol)のDCM中の溶液を1時間環境
温度で撹拌した。ピロリジン(33μL、0.4mmol)を添加し、そして撹
拌を1時間継続した。反応をLCMSによって決定されるように完了させた。T
FA(1ml)を添加し、そして溶液を1時間放置した。揮発成分を蒸発させ、
そして粗生成物を移動相として0.1%TFAを含むアセトニトリル及び水を使
用して分取RP−HPLCによって精製した。適当なフラクションを減圧で濃縮
し、そして残渣を凍結乾燥し、タイトル化合物を白色無水固体として(85mg
、72%)得た。 NMR: 2種のジアステレオマー対の混合物のためインテグレーションはプロ
トンの一部という結果となる。データは遊離塩基からである。1 H-NMR (400MHz, CDCl3):δ 8.03 (dd, 1H); 7.24 (d, 2H); 6.94 (bs, 1H);
6.82-6.74 (m, 2H); 6.78 (d, 2H); 6.73-6.68 (m, 1H); 4.85-4.76 (m, 1H);
4.11-3.94 (m, 3H); 3.52-3.42 (m, 5.6H); 3.11 (dd, 0.5H); 3.05-2.92 (m, 0
.45H); 2.95 (d, 1H); 2.87-2.72 (m, 2.5H); 2.62-2.52 (m, 1.4H); 2.37-2.21 (m, 0.
7H); 2.29 (s, 3H); 2.08-1.90(m, 4.6H) APCI-MS: m/z 474, 476 [MH+]
【0293】実施例254
N−(2−{3−[3−(4−クロロフェノキシ)−1−ピロリジニル]−2−
ヒドロキシプロポキシ}−4−ヒドロキシフェニル)アセトアミドトリフルオロ
アセテート 以下の実施例265iii)化合物の遊離塩基(128mg、0.29mmo
l)のDCM(4ml)中の撹拌溶液に、N2下で1MのDCM中の三臭化ホウ
素(0.58ml、0.58mmol)を環境温度で添加した。不均質混合物を
終夜撹拌し、そしてメタノールに注いだ。蒸発後、粗生成物を移動相として0.
1%TFAを含むアセトニトリル及び水を使用するRP−HPLCによって精製
した。適当なフラクションを凍結乾燥し、タイトル化合物を白色無水固体として
得た(113mg、73%)。 APCI-MS: m/z 421, 423 [MH+]
ヒドロキシプロポキシ}−4−ヒドロキシフェニル)アセトアミドトリフルオロ
アセテート 以下の実施例265iii)化合物の遊離塩基(128mg、0.29mmo
l)のDCM(4ml)中の撹拌溶液に、N2下で1MのDCM中の三臭化ホウ
素(0.58ml、0.58mmol)を環境温度で添加した。不均質混合物を
終夜撹拌し、そしてメタノールに注いだ。蒸発後、粗生成物を移動相として0.
1%TFAを含むアセトニトリル及び水を使用するRP−HPLCによって精製
した。適当なフラクションを凍結乾燥し、タイトル化合物を白色無水固体として
得た(113mg、73%)。 APCI-MS: m/z 421, 423 [MH+]
【0294】実施例255
N−[2−({(2S)−3−[4−(3,4−ジクロロフェノキシ)−1−ピ
ペリジニル]−2−ヒドロキシプロピル}オキシ)−4−フルオロフェニル]ア
セトアミドトリフルオロ酢酸塩 i)(2S)−2−[(5−フルオロ−2−ニトロフェノキシ)メチル]オキシ ラン フラスコに、(R)−グリシドール(0.994g、13.4mmol)及び
トリフェニルフォスフィン(3.52g、13.4mmol)及びTHF(20
ml、モレキュラーシーブで乾燥した)を添加した。混合物を均質溶液が取得さ
れるまで撹拌した。溶液をアイスバスで冷却し、そしてジエチルアゾジカルボキ
シレート(DEAD,2.11ml、13.4mmol)を数分で滴状に添加し
た。添加完了後、フラスコを室温に達するに任せ、そしてさらに2時間撹拌した
。溶媒を減圧で除去し、そして残渣にクロロホルム(5−10ml)を添加した
。沈殿(PPh3O)を濾過によって除去し、そして固体をさらなる量のクロロ
ホルム(5−10mL)で洗浄した。濾液をフラッシュカラム(SiO2、ヘプ
タン:酢酸エチル4:1)に添加し、そして純粋フラクションの濃縮後に、2.
02g(71%)のサブタイトル化合物を結晶物質として得た。1 H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 7.97 (1H, dd, J 9.3, 6.0 Hz); 6.86 (1H, dd, J
10.0, 2.5 Hz); 6.80-6.74 (1H, m); 4.44 (1H, dd, J 11.4, 2.6 Hz); 4.12 (
1H, dd, J 11.2, 5.1 Hz); 3.44-3.38 (1H, m); 2.95 (1H, t, J 4.5 Hz); 2.90
(1H, dd, J 4.8, 2.6)
ペリジニル]−2−ヒドロキシプロピル}オキシ)−4−フルオロフェニル]ア
セトアミドトリフルオロ酢酸塩 i)(2S)−2−[(5−フルオロ−2−ニトロフェノキシ)メチル]オキシ ラン フラスコに、(R)−グリシドール(0.994g、13.4mmol)及び
トリフェニルフォスフィン(3.52g、13.4mmol)及びTHF(20
ml、モレキュラーシーブで乾燥した)を添加した。混合物を均質溶液が取得さ
れるまで撹拌した。溶液をアイスバスで冷却し、そしてジエチルアゾジカルボキ
シレート(DEAD,2.11ml、13.4mmol)を数分で滴状に添加し
た。添加完了後、フラスコを室温に達するに任せ、そしてさらに2時間撹拌した
。溶媒を減圧で除去し、そして残渣にクロロホルム(5−10ml)を添加した
。沈殿(PPh3O)を濾過によって除去し、そして固体をさらなる量のクロロ
ホルム(5−10mL)で洗浄した。濾液をフラッシュカラム(SiO2、ヘプ
タン:酢酸エチル4:1)に添加し、そして純粋フラクションの濃縮後に、2.
02g(71%)のサブタイトル化合物を結晶物質として得た。1 H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 7.97 (1H, dd, J 9.3, 6.0 Hz); 6.86 (1H, dd, J
10.0, 2.5 Hz); 6.80-6.74 (1H, m); 4.44 (1H, dd, J 11.4, 2.6 Hz); 4.12 (
1H, dd, J 11.2, 5.1 Hz); 3.44-3.38 (1H, m); 2.95 (1H, t, J 4.5 Hz); 2.90
(1H, dd, J 4.8, 2.6)
【0295】
ii)(2S)−1−[4−(3,4−ジクロロフェノキシ)−1−ピペリジニ ル]−3−(5−フルオロ−2−ニトロフェノキシ)−2−プロパノール
バイアルに、4−(3,4ジクロロフェノキシ)−ピペリジン(0.123g
、0.5mmol)及びi)で取得した化合物(0.106g、0.5mmol
)及びエタノール(99.5%、3ml)を添加した。バイアルをシールし、そ
して内容物を65℃で3時間撹拌しつつ加熱し、そして反応をLC−MSによっ
て監視した。バイアルを冷却するにまかせ、そして溶媒を蒸発させ、オイルを得
、これをシリカ(段階的勾配としてDCMないしDCM:MeOH99:1ない
し98:2ないし97:3)で精製した。純粋フラクションの蒸発により、0.
22g(96%)のサブタイトル化合物をオイルとして得た。 APCI-MS (m/z): 459.1 [M+H]
、0.5mmol)及びi)で取得した化合物(0.106g、0.5mmol
)及びエタノール(99.5%、3ml)を添加した。バイアルをシールし、そ
して内容物を65℃で3時間撹拌しつつ加熱し、そして反応をLC−MSによっ
て監視した。バイアルを冷却するにまかせ、そして溶媒を蒸発させ、オイルを得
、これをシリカ(段階的勾配としてDCMないしDCM:MeOH99:1ない
し98:2ないし97:3)で精製した。純粋フラクションの蒸発により、0.
22g(96%)のサブタイトル化合物をオイルとして得た。 APCI-MS (m/z): 459.1 [M+H]
【0296】
iii)N−[2−({(2S)−3−[4−(3,4−ジクロロフェノキシ) −1−ピペリジニル]−2−ヒドロキシプロピル}オキシ)−4−フルオロフェ ニル]アセトアミドトリフルオロ酢酸塩
ii)で取得した化合物(0.22g、0.48mmol)をエタノール(9
9.5%、7mL)中に溶解し、そして撹拌しつつ60℃に加熱した。SnCl
2x2H2Oの溶液(0.56g、5当量)の濃塩酸(0.63ml)中の溶液
を添加し、そして60℃で1時間撹拌した。混合物を次いで冷却するに任せた。
溶液を過剰の2M NaOHの添加によってアルカリ性化し、そして溶液を酢酸
エチルで抽出した(3x50ml)。合わせたエーテル性溶液を塩水で洗浄し、
そして蒸発させた(an evaporated)。取得したオイルをTHF(8ml)中に
溶解し、そして水(8ml)を添加し、次いで無水酢酸(50□l、0.52m
mol)を添加した。混合物を40℃で15分間撹拌した。有機溶媒を減圧で除
去し、そして残渣をEtOAc(3x30ml)で抽出した。合わせた有機相を
塩水で洗浄し、それから減圧で濃縮した。残留オイルを分取HPLCで精製し、
55g(20%、98%純度)でタイトル化合物をトリフルオロアセテートとし
て、そして純粋フラクションの凍結乾燥後に白色固体として得た。 APCI-MS (m/z): 471.0, 472.0, 473.0及び474.0 [M+H]
9.5%、7mL)中に溶解し、そして撹拌しつつ60℃に加熱した。SnCl
2x2H2Oの溶液(0.56g、5当量)の濃塩酸(0.63ml)中の溶液
を添加し、そして60℃で1時間撹拌した。混合物を次いで冷却するに任せた。
溶液を過剰の2M NaOHの添加によってアルカリ性化し、そして溶液を酢酸
エチルで抽出した(3x50ml)。合わせたエーテル性溶液を塩水で洗浄し、
そして蒸発させた(an evaporated)。取得したオイルをTHF(8ml)中に
溶解し、そして水(8ml)を添加し、次いで無水酢酸(50□l、0.52m
mol)を添加した。混合物を40℃で15分間撹拌した。有機溶媒を減圧で除
去し、そして残渣をEtOAc(3x30ml)で抽出した。合わせた有機相を
塩水で洗浄し、それから減圧で濃縮した。残留オイルを分取HPLCで精製し、
55g(20%、98%純度)でタイトル化合物をトリフルオロアセテートとし
て、そして純粋フラクションの凍結乾燥後に白色固体として得た。 APCI-MS (m/z): 471.0, 472.0, 473.0及び474.0 [M+H]
【0297】実施例256
N−(2−(3−(4−クロロ−フェノキシ)−ピロリジン−1−イル)−2−
ヒドロキシ−プロポキシ)−4,6−ジフルオロ−フェニル)−アセトアミドヒ
ドロクロリド i)3,5−ジフルオロ−6−ニトロフェノール 乾燥メタノール(70ml)中の2,3,4−トリフルオロニトロベンゼン(
5g、28.23mmol)の撹拌溶液に、乾燥メタノール(30ml)中のナ
トリウム(0.68,29.46)の溶液を添加した。溶液を出発物質が消費さ
れるまで撹拌した(〜2時間)。濃縮後、水を添加し溶液をエーテルで抽出し、
Na2SO4で乾燥し、濾過紙、そして濃縮し、黄色残渣84.65g)を得た
。ジクロロメタン(140ml)中の黄色残渣の溶液に、三臭化ホウ素(ジクロ
ロメタン中の1M、40ml)を添加し、そして室温で終夜撹拌した。水を注い
で添加しそして溶液をさらに30分間撹拌した。有機相を分離し、そして水相を
エーテルで抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、そして
減圧で濃縮し、そして茶色がかった残渣を得た。残渣をエーテルで取得し、そし
て2Mの水酸化ナトリウム及び水で洗浄した。水及び吸い酸化ナトリウム洗浄物
を合わせ、そして6M HClで中和し、そしてエーテルで抽出しNa2SO4 で乾燥し、そして蒸発させ、黄色残渣を絵、これを溶離剤としてEtOAc:ヘ
プタン;1:2のシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、
望まれる生成物2g、11.42mmolを得た。 GC-MS: m/z 175(M+)1 HNMR (400MHz, CD3OD)δppm, 6.63-6.68(1H,m),6.60-6.67(1H, dt)
ヒドロキシ−プロポキシ)−4,6−ジフルオロ−フェニル)−アセトアミドヒ
ドロクロリド i)3,5−ジフルオロ−6−ニトロフェノール 乾燥メタノール(70ml)中の2,3,4−トリフルオロニトロベンゼン(
5g、28.23mmol)の撹拌溶液に、乾燥メタノール(30ml)中のナ
トリウム(0.68,29.46)の溶液を添加した。溶液を出発物質が消費さ
れるまで撹拌した(〜2時間)。濃縮後、水を添加し溶液をエーテルで抽出し、
Na2SO4で乾燥し、濾過紙、そして濃縮し、黄色残渣84.65g)を得た
。ジクロロメタン(140ml)中の黄色残渣の溶液に、三臭化ホウ素(ジクロ
ロメタン中の1M、40ml)を添加し、そして室温で終夜撹拌した。水を注い
で添加しそして溶液をさらに30分間撹拌した。有機相を分離し、そして水相を
エーテルで抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、そして
減圧で濃縮し、そして茶色がかった残渣を得た。残渣をエーテルで取得し、そし
て2Mの水酸化ナトリウム及び水で洗浄した。水及び吸い酸化ナトリウム洗浄物
を合わせ、そして6M HClで中和し、そしてエーテルで抽出しNa2SO4 で乾燥し、そして蒸発させ、黄色残渣を絵、これを溶離剤としてEtOAc:ヘ
プタン;1:2のシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、
望まれる生成物2g、11.42mmolを得た。 GC-MS: m/z 175(M+)1 HNMR (400MHz, CD3OD)δppm, 6.63-6.68(1H,m),6.60-6.67(1H, dt)
【0298】
ii)2−[(3,5−ジフルオロ−2−ニトロフェノキシ)メチル]オキシラ ン
3,5−ジフルオロ−6−ニトロフェノール(100mg、0.571mmo
l)及び炭酸カリウム8394Mg)のDMF(5ml)中の混合物に、エピブ
ロモヒドリン(80mg、0.582mmol)を添加し、70℃で3時間撹拌
した。水及び酢酸エチルを添加し、有機相を分離し、乾燥しそして濃縮した。得
られた残渣をクロマトグラフィーによって精製し(酢酸エチル:ヘプタン1:3
)、望まれる生成物を固体161mg(0.696mmol)として得た。 GC-MS: m/z 231 (M+)
l)及び炭酸カリウム8394Mg)のDMF(5ml)中の混合物に、エピブ
ロモヒドリン(80mg、0.582mmol)を添加し、70℃で3時間撹拌
した。水及び酢酸エチルを添加し、有機相を分離し、乾燥しそして濃縮した。得
られた残渣をクロマトグラフィーによって精製し(酢酸エチル:ヘプタン1:3
)、望まれる生成物を固体161mg(0.696mmol)として得た。 GC-MS: m/z 231 (M+)
【0299】
iii)1−[3−(4−クロロフェノキシ)−1−ピロリジニル]−3−(3 ,5−ジフルオロ−2−ニトロフェノキシ)−2−プロパノール
3−(4−クロロフェノキシ)ピロリジン及び2−[(3,5−ジフルオロ−
2−ニトロフェノキシ)メチル]オキシラン(50mg、0.216mmol)
のエタノール中の溶液を3時間還流した。溶媒を減圧下で蒸留し、そして得られ
た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し(ジクロロメタン
/メタノール20:1)、45mg(0.105mmol)のタイトル化合物を
固体として得た。
2−ニトロフェノキシ)メチル]オキシラン(50mg、0.216mmol)
のエタノール中の溶液を3時間還流した。溶媒を減圧下で蒸留し、そして得られ
た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し(ジクロロメタン
/メタノール20:1)、45mg(0.105mmol)のタイトル化合物を
固体として得た。
【0300】
iv)N−(2−(3−(4−クロロ−フェノキシ)−ピロリジン−1−イル) −2−ヒドロキシ−プロポキシ)−4,6−ジフルオロ−フェニル)−アセトア ミドヒドロクロリド
炭素上の酸化プラチナを1−[3−(4−クロロフェノキシ)−1−ピロリジ
ニル]−3−(3,5−ジフルオロ−2−ニトロフェノキシ)−2−プロパノー
ル(40mg、0.0932mmol)のエタノール中の溶液に添加し、そして
混合物を1気圧で4時間水素化した。混合物をセライトを経由して濾過し、そし
て数回温エタノールで洗浄し、そして合わせた濾液を減圧で濃縮した。得られた
黄色残渣にジクロロメタンにおいて取得し、そして無水酢酸を溶液に添加した。
溶液を室温で2時間撹拌し、次いで濃縮した。1.0Mのエーテル性塩化水素溶
液の添加により、20mg固体としてタイトル生成物を得た。 APCI-MS: m/z 441[MH+]
ニル]−3−(3,5−ジフルオロ−2−ニトロフェノキシ)−2−プロパノー
ル(40mg、0.0932mmol)のエタノール中の溶液に添加し、そして
混合物を1気圧で4時間水素化した。混合物をセライトを経由して濾過し、そし
て数回温エタノールで洗浄し、そして合わせた濾液を減圧で濃縮した。得られた
黄色残渣にジクロロメタンにおいて取得し、そして無水酢酸を溶液に添加した。
溶液を室温で2時間撹拌し、次いで濃縮した。1.0Mのエーテル性塩化水素溶
液の添加により、20mg固体としてタイトル生成物を得た。 APCI-MS: m/z 441[MH+]
【0301】実施例257
N−[2−({(2S)−3−[(2S,4S)−4−(4−クロロフェノキシ
)−2−メチルピロリジニル]−2−ヒドロキシプロピル}オキシ)−4−フル
オロフェニル]アセトアミドトリフルオロ酢酸塩 タイトル化合物を以下の実施例260に記載の手法にしたがって製造した。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ: 9.89 (1H, bs); 9.05 (1H, s); 7.79 (1H, dd,
J 8.8, 6.6 Hz); 7.37 (2H, d, J 9.6 Hz); 7.00-6.94 (3H, m); 6.75 (1H, dt,
J 8.6, 2.6 Hz); 6.00 (1H, bs); 5.17-5.10 (1H, m); 4.32-4.20 (1H, m); 4.
05 (1H, dd, J 10.1, 4.6 Hz); 3.97 (1H, dd, J 9.9, 5.7 Hz); 3.78-3.50 (3H
, m); 3.47 (1H, t, J 11.6 Hz); 3.17 (1H, t, J 13.3 Hz); 2.83 (1H, p, J 6
.9 Hz); 2.07 (3H, s); 1.90-1.80 (1H, m); 1.42 (3H, d, J 6.4 Hz)実施例258 N−[2−({(2S)−3−[(3R)−3−(4−クロロベンジル)ピロリ
ジニル]−2−ヒドロキシプロピル}オキシ)フェニル]アセトアミドヒドロク
ロリド を実施例251に記載の方法によって製造した。実施例259 N−{2−[(2R)−(3−{(3S)−3−[(4−クロロフェニル)オキ
シ]−1−ピロリジニル}−2−ヒドロキシプロピル)オキシ]−4−フルオロ
フェニル}アセトアミド APCI-MS: m/z 423.1 [M+]
)−2−メチルピロリジニル]−2−ヒドロキシプロピル}オキシ)−4−フル
オロフェニル]アセトアミドトリフルオロ酢酸塩 タイトル化合物を以下の実施例260に記載の手法にしたがって製造した。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ: 9.89 (1H, bs); 9.05 (1H, s); 7.79 (1H, dd,
J 8.8, 6.6 Hz); 7.37 (2H, d, J 9.6 Hz); 7.00-6.94 (3H, m); 6.75 (1H, dt,
J 8.6, 2.6 Hz); 6.00 (1H, bs); 5.17-5.10 (1H, m); 4.32-4.20 (1H, m); 4.
05 (1H, dd, J 10.1, 4.6 Hz); 3.97 (1H, dd, J 9.9, 5.7 Hz); 3.78-3.50 (3H
, m); 3.47 (1H, t, J 11.6 Hz); 3.17 (1H, t, J 13.3 Hz); 2.83 (1H, p, J 6
.9 Hz); 2.07 (3H, s); 1.90-1.80 (1H, m); 1.42 (3H, d, J 6.4 Hz)実施例258 N−[2−({(2S)−3−[(3R)−3−(4−クロロベンジル)ピロリ
ジニル]−2−ヒドロキシプロピル}オキシ)フェニル]アセトアミドヒドロク
ロリド を実施例251に記載の方法によって製造した。実施例259 N−{2−[(2R)−(3−{(3S)−3−[(4−クロロフェニル)オキ
シ]−1−ピロリジニル}−2−ヒドロキシプロピル)オキシ]−4−フルオロ
フェニル}アセトアミド APCI-MS: m/z 423.1 [M+]
【0302】実施例260
N−[2−({(2S)−3−[(2R,4S)−4−(4−クロロフェノキシ
)−2−メチルピロリジニル]−2−ヒドロキシプロピル}オキシ)フェニル]
アセトアミドトリフルオロ酢酸塩 i)1−(tert−ブチル)2−メチル(2S,4R)−4−ヒドロキシ−1 ,2−ピロリジンジカルボキシレート フラスコにおいて、(2S,4R)−4−ヒドロキシ−プロリンヒドロクロリ
ド(5.4g、30mmol)をTHF(200ml)、水(170mL9及び
NaOH(30ml、水中の2M、30mmol)の混合物中に溶解した。この
乳化液にジ−tert−ブチルジカルボネート(Boc2O,6.54g、30
mmol)を添加し、そして混合物を強く1時間撹拌した。エーテル(100m
l)を添加し、そして相を分離するに任せた。水相を付加的な100mlのエー
テルで抽出した。水相を廃棄し、そして合わせた有機相を1MのHCl(水溶液
)及び炭酸カリウム(飽和水溶液)及び塩水で洗浄した。抽出物をNa2SO4 で乾燥し、そして減圧で濃縮し、残渣を得、これをシリカ(ヘプタン:EtOA
c5:1ないし3:1ないし1:1の段階的な勾配、I2/MeOHで可視化さ
れたスポット)で精製した。純粋フラクションの蒸発物を減圧で濃縮し、4.2
g(57%)のサブタイトル化合物を無色オイルとして得た。1 H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 4.50 (1H, bs); 4.45-4.35 (1H, m); 3.74 (3H, s
); 3.64 (1H, dd, J 11.7, 4.3 Hz); 3.59-3.42 (1H, m); 2.35-2.20 (1H, m);
2.14-2.03 (1H, m); 1.97 (1H, dd, J 23.3, 3.7 Hz); 1.44 (9H, d, J 18.9 Hz
)
)−2−メチルピロリジニル]−2−ヒドロキシプロピル}オキシ)フェニル]
アセトアミドトリフルオロ酢酸塩 i)1−(tert−ブチル)2−メチル(2S,4R)−4−ヒドロキシ−1 ,2−ピロリジンジカルボキシレート フラスコにおいて、(2S,4R)−4−ヒドロキシ−プロリンヒドロクロリ
ド(5.4g、30mmol)をTHF(200ml)、水(170mL9及び
NaOH(30ml、水中の2M、30mmol)の混合物中に溶解した。この
乳化液にジ−tert−ブチルジカルボネート(Boc2O,6.54g、30
mmol)を添加し、そして混合物を強く1時間撹拌した。エーテル(100m
l)を添加し、そして相を分離するに任せた。水相を付加的な100mlのエー
テルで抽出した。水相を廃棄し、そして合わせた有機相を1MのHCl(水溶液
)及び炭酸カリウム(飽和水溶液)及び塩水で洗浄した。抽出物をNa2SO4 で乾燥し、そして減圧で濃縮し、残渣を得、これをシリカ(ヘプタン:EtOA
c5:1ないし3:1ないし1:1の段階的な勾配、I2/MeOHで可視化さ
れたスポット)で精製した。純粋フラクションの蒸発物を減圧で濃縮し、4.2
g(57%)のサブタイトル化合物を無色オイルとして得た。1 H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 4.50 (1H, bs); 4.45-4.35 (1H, m); 3.74 (3H, s
); 3.64 (1H, dd, J 11.7, 4.3 Hz); 3.59-3.42 (1H, m); 2.35-2.20 (1H, m);
2.14-2.03 (1H, m); 1.97 (1H, dd, J 23.3, 3.7 Hz); 1.44 (9H, d, J 18.9 Hz
)
【0303】ii)1−(tert−ブチル)2−メチル(2S,4S)−4−(4−クロロ フェノキシ)−1,2ピロリジンジカルボキシレート
フラスコにおいて、i)で取得した化合物(2.54g、10.3mmol9
、トリフェニルフォスフィン(2.71g、10.3mmol)及び4−クロロ
フェノール(1.33g、10.3mmol)のTHF(50ml、モレキュラ
ーシーブで乾燥)中にマグネチックスターラーで溶解した。フラスコをアイスバ
スで冷却し、この撹拌溶液に、ジエチルアゾジカルボキシレート(DEAD,1
.8g、10.3mmol)を数分で滴状に添加した。反応物を終夜静かにおい
て、氷が溶け、そして反応物が室温に達するに任せた。溶媒を蒸発させそして残
渣をエーテル(30ml)で処理し、フォスフィンオキシドが沈殿するに任せた
。固体を濾過によって除去し、そして濾液を減圧で濃縮した。残渣をシリカで(
ヘプタン:EtOAc8:1ないし6:1ないし3:1、段階的な勾配、TLC
上のスポットをSeebachの試薬で可視化した)精製した。純粋フラクショ
ンの濃縮により、2.51g(68%)のサブタイトル化合物を無色粘凋性オイ
ルとして得た。1 H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 7.26-7.20 (2H, m); 6.77-6.70 (2H, m); 4.86 (1
H, bs); 4.55 (1/2 H, dd, J 8.6, 2.6 Hz); 4.43 (1/2 H, dd, J 7.6, 3.9 Hz)
; 3.84-3.60 (5H, m); 2.53-2.36 (2H, m); 1.47 (9H, d, J 18.2 Hz)
、トリフェニルフォスフィン(2.71g、10.3mmol)及び4−クロロ
フェノール(1.33g、10.3mmol)のTHF(50ml、モレキュラ
ーシーブで乾燥)中にマグネチックスターラーで溶解した。フラスコをアイスバ
スで冷却し、この撹拌溶液に、ジエチルアゾジカルボキシレート(DEAD,1
.8g、10.3mmol)を数分で滴状に添加した。反応物を終夜静かにおい
て、氷が溶け、そして反応物が室温に達するに任せた。溶媒を蒸発させそして残
渣をエーテル(30ml)で処理し、フォスフィンオキシドが沈殿するに任せた
。固体を濾過によって除去し、そして濾液を減圧で濃縮した。残渣をシリカで(
ヘプタン:EtOAc8:1ないし6:1ないし3:1、段階的な勾配、TLC
上のスポットをSeebachの試薬で可視化した)精製した。純粋フラクショ
ンの濃縮により、2.51g(68%)のサブタイトル化合物を無色粘凋性オイ
ルとして得た。1 H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 7.26-7.20 (2H, m); 6.77-6.70 (2H, m); 4.86 (1
H, bs); 4.55 (1/2 H, dd, J 8.6, 2.6 Hz); 4.43 (1/2 H, dd, J 7.6, 3.9 Hz)
; 3.84-3.60 (5H, m); 2.53-2.36 (2H, m); 1.47 (9H, d, J 18.2 Hz)
【0304】
iii)tert−ブチル(2S,4S)−4−(4−クロロフェノキシ)−2 −(ヒドロキシメチル)−1−ピロリジンカルボキシレート
フラスコにおいてii)で取得した化合物(0.951g、2.67mmol
)をTHF(10ml、シーブで乾燥)中に溶解した。溶液をアイスバスでt冷
却し、そしてLiBH4(0.94g、4.07mmol)を添加した。混合物
を終夜撹拌し、アイスに冷却し、そして溶液が室温に達するに任せた。粗混合物
を次いでEtOAc(100ml)及び水(100ml)の間で分配させた。水
相を廃棄しそして有機溶液を0.5MのHCl(水溶液)、NaHCO3(飽和
水溶液)及び塩水で洗浄した。溶液を蒸発させ、オイルを得、これは無機塩で汚
染しているようであった。DCM中に溶解及びセライト(登録商標)濾過により
、0.82g(94%)のサブタイトル化合物を無色オイルとして得た。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ: 7.33 (2H, d, J 9.5 Hz); 6.95 (2H, d, J 9.5)
; 4.96 (1H, bs); 4.71 (1H, bs); 3.84-3.55 (3H, m); 3.32 (2H, bs); 2.29-2
.07 (2H, m); 1.41 (9H, s)
)をTHF(10ml、シーブで乾燥)中に溶解した。溶液をアイスバスでt冷
却し、そしてLiBH4(0.94g、4.07mmol)を添加した。混合物
を終夜撹拌し、アイスに冷却し、そして溶液が室温に達するに任せた。粗混合物
を次いでEtOAc(100ml)及び水(100ml)の間で分配させた。水
相を廃棄しそして有機溶液を0.5MのHCl(水溶液)、NaHCO3(飽和
水溶液)及び塩水で洗浄した。溶液を蒸発させ、オイルを得、これは無機塩で汚
染しているようであった。DCM中に溶解及びセライト(登録商標)濾過により
、0.82g(94%)のサブタイトル化合物を無色オイルとして得た。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ: 7.33 (2H, d, J 9.5 Hz); 6.95 (2H, d, J 9.5)
; 4.96 (1H, bs); 4.71 (1H, bs); 3.84-3.55 (3H, m); 3.32 (2H, bs); 2.29-2
.07 (2H, m); 1.41 (9H, s)
【0305】
iv)tert−ブチル(2S,4S)−4−(4−クロロフェノキシ)−2− {[(メチルスルフォニル)オキシ]メチル}−1−ピロリジンカルボキシレー ト
フラスコにおいてiii)で取得した化合物(0.82g、2.5mmol9
をジクロロメタン(10ml、モレキュラーシーブで乾燥)中に溶解した。フラ
スコをアイスで冷却し、そしてトリエチルアミン(0.69ml、5.0mmo
l)をシリンジから添加した。メタンスルフォニルクロリドを終夜撹拌し、アイ
スを溶かした。混合物にDCM(60ml)を添加し、そして溶液を1MのHC
l(水溶液)、NaHCO3(飽和水溶液)、及び塩水で洗浄した。溶液を蒸発
させ、0.876g(86%)のサブタイトル化合物を黄色オイルとして得、こ
れを次のステップにさらなる精製なくして使用した。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ: 7.35 (2H, d, J 9.4 Hz); 6.99 (2H, d, J 9.4
Hz); 5.07-5.01 (1H, m); 4.37 (1H, dd, J 8.9, 4.2 Hz); 4.20-4.05 (2H, m);
3.71 (1H, dd, J 11.8, 5.0 Hz); 3.32 (2H, s); 3.15 (3H, s); 2.07 (1H, d,
J 14.4 Hz); 1.41 (9H, s)
をジクロロメタン(10ml、モレキュラーシーブで乾燥)中に溶解した。フラ
スコをアイスで冷却し、そしてトリエチルアミン(0.69ml、5.0mmo
l)をシリンジから添加した。メタンスルフォニルクロリドを終夜撹拌し、アイ
スを溶かした。混合物にDCM(60ml)を添加し、そして溶液を1MのHC
l(水溶液)、NaHCO3(飽和水溶液)、及び塩水で洗浄した。溶液を蒸発
させ、0.876g(86%)のサブタイトル化合物を黄色オイルとして得、こ
れを次のステップにさらなる精製なくして使用した。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ: 7.35 (2H, d, J 9.4 Hz); 6.99 (2H, d, J 9.4
Hz); 5.07-5.01 (1H, m); 4.37 (1H, dd, J 8.9, 4.2 Hz); 4.20-4.05 (2H, m);
3.71 (1H, dd, J 11.8, 5.0 Hz); 3.32 (2H, s); 3.15 (3H, s); 2.07 (1H, d,
J 14.4 Hz); 1.41 (9H, s)
【0306】v)tert−ブチル(2R,4S)−4−(4−クロロフェノキシ)−2−メ チル−1−ピロリジンカルボキシレート
フラスコにおいて、iv)で取得した化合物(0.876g、2.16mmo
l)をTHF(10ml、モレキュラーシーブで乾燥)中に溶解した。反応混合
物を不活性雰囲気下で保持し、次いでアイスバスで冷却した。LiB(Et)3 H(THF中の1Mのリチウムトリエチルボロヒドリド、9ml、9mmol)
をシリンジで15分にわたり添加した。アイスバスを除去しそして混合物を終夜
撹拌した。粗混合物をEtOAc(100ml)及び水(100ml)の間で分
配させた。水相を除去し、そして有機相を1MのHCl(水溶液)、NaHCO 3 (飽和水溶液)及び塩水で洗浄した。溶液を蒸発させ、そして残渣をシリカで
精製し(ヘプタン:EtOAc10:1ないし5:1ないし2:1勾配。TLC
スポットをSeebachの試薬で可視化した)、0.401(60%)のサブ
タイトル化合物を無色オイルとして得た。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ: 7.33 (2H, d, J 8.7 Hz); 6.96 (2H, d, J 8.7
Hz); 5.00-4.94 (1H, m); 3.89 (1H, bs); 3.64 (1H, dd, J 12.5, 5.2 Hz); 3.
38 (1H, d, J 12.2 Hz); 2.41-2.28 (1H, m); 1.79 (1H, d, J 13.7 Hz); 1.40
(9H, s); 1.23 (3H, d, J 6.6 Hz)
l)をTHF(10ml、モレキュラーシーブで乾燥)中に溶解した。反応混合
物を不活性雰囲気下で保持し、次いでアイスバスで冷却した。LiB(Et)3 H(THF中の1Mのリチウムトリエチルボロヒドリド、9ml、9mmol)
をシリンジで15分にわたり添加した。アイスバスを除去しそして混合物を終夜
撹拌した。粗混合物をEtOAc(100ml)及び水(100ml)の間で分
配させた。水相を除去し、そして有機相を1MのHCl(水溶液)、NaHCO 3 (飽和水溶液)及び塩水で洗浄した。溶液を蒸発させ、そして残渣をシリカで
精製し(ヘプタン:EtOAc10:1ないし5:1ないし2:1勾配。TLC
スポットをSeebachの試薬で可視化した)、0.401(60%)のサブ
タイトル化合物を無色オイルとして得た。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ: 7.33 (2H, d, J 8.7 Hz); 6.96 (2H, d, J 8.7
Hz); 5.00-4.94 (1H, m); 3.89 (1H, bs); 3.64 (1H, dd, J 12.5, 5.2 Hz); 3.
38 (1H, d, J 12.2 Hz); 2.41-2.28 (1H, m); 1.79 (1H, d, J 13.7 Hz); 1.40
(9H, s); 1.23 (3H, d, J 6.6 Hz)
【0307】
vi)(2R,4S)−4−(4−クロロフェノキシ)−2−メチルピロリジン トリフルオロ酢酸塩
フラスコにおいてv)で取得した化合物(0.390g、1.25mmol)
をジクロロメタン(DCM,15mL)中に溶解した。この溶液に、TFA(ト
リフルオロ酢酸、6ml)を添加し、そして混合物を3時間静かに置き、その後
揮発成分を減圧で除去した。残渣をDCMと共蒸発させ、サブタイトル化合物を
オイルとして得た。 APCI-MS (m/z): 212 [M+H] vii)N−[2−({(2S)−3−[(2R,4S)−4−(4−クロロフ ェノキシ)−2−メチルピロリジニル]−2−ヒドロキシプロピル}オキシ)フ ェニル]アセトアミドトリフルオロ酢酸塩 タイトル化合物を実施例255に概説した方法にしたがって、vi)で取得し
た物質及び(2S)−2−[(2−ニトロフェノキシ)メチル]オキシランから
出発して製造した。化合物は25%収率で取得した。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ: 9.88 (1H, bs); 9.02 (1H, s); 7.89 (1H, d, J
7.7 Hz); 7.37 (2H, d, J 7.7 Hz); 7.09-6.88 (5H, m); 6.02 (1H, bs); 5.18
-5.11 (1H, m); 4.34-4.22 (1H, m); 4.02 (1H, dd, J 10.2, 4.3 Hz); 3.94 (1
H, dd, J 9.8, 5.7 Hz); 3.77-3.30 (4H, m); 3.19 (1H, t, J 10.7 Hz); 2.84
(1H, p, J 6.7 Hz); 2.09 (3H, s); 1.91-1.81 (1H, m); 1.43 (3H, d, J 6.4 H
z) APCI-MS (m/z): 419.2 [M+H]
をジクロロメタン(DCM,15mL)中に溶解した。この溶液に、TFA(ト
リフルオロ酢酸、6ml)を添加し、そして混合物を3時間静かに置き、その後
揮発成分を減圧で除去した。残渣をDCMと共蒸発させ、サブタイトル化合物を
オイルとして得た。 APCI-MS (m/z): 212 [M+H] vii)N−[2−({(2S)−3−[(2R,4S)−4−(4−クロロフ ェノキシ)−2−メチルピロリジニル]−2−ヒドロキシプロピル}オキシ)フ ェニル]アセトアミドトリフルオロ酢酸塩 タイトル化合物を実施例255に概説した方法にしたがって、vi)で取得し
た物質及び(2S)−2−[(2−ニトロフェノキシ)メチル]オキシランから
出発して製造した。化合物は25%収率で取得した。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ: 9.88 (1H, bs); 9.02 (1H, s); 7.89 (1H, d, J
7.7 Hz); 7.37 (2H, d, J 7.7 Hz); 7.09-6.88 (5H, m); 6.02 (1H, bs); 5.18
-5.11 (1H, m); 4.34-4.22 (1H, m); 4.02 (1H, dd, J 10.2, 4.3 Hz); 3.94 (1
H, dd, J 9.8, 5.7 Hz); 3.77-3.30 (4H, m); 3.19 (1H, t, J 10.7 Hz); 2.84
(1H, p, J 6.7 Hz); 2.09 (3H, s); 1.91-1.81 (1H, m); 1.43 (3H, d, J 6.4 H
z) APCI-MS (m/z): 419.2 [M+H]
【0308】実施例261
N−{2−[(2S)−(3−{(3R)−3−[(4−クロロフェニル)オキ
シ]−1−ピロリジニル}−2−ヒドロキシプロピル)オキシ]−4−フルオロ
フェニル}アセトアミド APCI-MS: m/z 423.1 [M+]
シ]−1−ピロリジニル}−2−ヒドロキシプロピル)オキシ]−4−フルオロ
フェニル}アセトアミド APCI-MS: m/z 423.1 [M+]
【0309】実施例262
N’−(2−{3−[3−(4−クロロフェノキシ)−1−ピロリジニル]−2
−ヒドロキシプロポキシ}−4−メチルフェニル)−N,N−ジメチルウレア
トリフルオロアセテート タイトル化合物を実施例253に記載の方法と類似する方法によって、化合物
iii)(75mg、0.2mmol)及びジメチルアミン(THF中の2M,
200μL、0.4mmol)から出発して製造した。物質を白色無定形固体と
して取得した(73mg、65%)。1 H-NMR (400MHz, MeOH-d4):δ 7.54 (dd, 1H); 7.51 (d, 2H); 7.16及び7.15 (d
, 2H); 7.05 (bs, 1H); 6.96 (bd, 1H); 5.40-5.35 (m, 1H); 4.54-4.46 (m, 1H); 4.27
(d, 2H); 4.16-3.56 (m, 6H); 3.20 (bs, 6H); 2.84-2.59 (m, 1H); 2.59-2.44
(m, 1H); 2.50 (s,3H). APCI-MS: m/z 448, 450 [MH+]
−ヒドロキシプロポキシ}−4−メチルフェニル)−N,N−ジメチルウレア
トリフルオロアセテート タイトル化合物を実施例253に記載の方法と類似する方法によって、化合物
iii)(75mg、0.2mmol)及びジメチルアミン(THF中の2M,
200μL、0.4mmol)から出発して製造した。物質を白色無定形固体と
して取得した(73mg、65%)。1 H-NMR (400MHz, MeOH-d4):δ 7.54 (dd, 1H); 7.51 (d, 2H); 7.16及び7.15 (d
, 2H); 7.05 (bs, 1H); 6.96 (bd, 1H); 5.40-5.35 (m, 1H); 4.54-4.46 (m, 1H); 4.27
(d, 2H); 4.16-3.56 (m, 6H); 3.20 (bs, 6H); 2.84-2.59 (m, 1H); 2.59-2.44
(m, 1H); 2.50 (s,3H). APCI-MS: m/z 448, 450 [MH+]
【0310】実施例263
N−(2−{3−[3−(4−クロロアニリノ)−1−ピロリジニル]−2−ヒ
ドロキシプロポキシ}フェニル)アセトアミド i)tert−ブチル−3−ヒドロキシ−1−ピロリジンカルボキシレート 3−ヒドロキシ−1−ピロリジン(871mg、10mmol)のTHF(3
0ml)中の溶液に、THF(2ml)中のジ−(tertブチル)ジカルボネ
ート(2.18g、10mmol)を添加し、そして反応混合物を室温で終夜静
かに置いた。溶媒を減圧で除去し、そして残渣をフラッシュクロマトグラフィー
によって精製し(CHCl3中の0−2%のMeOH)、サブタイトル化合物を
得た(1.7g)。1 H-NMR (CDCl3, 400 MHz):δ 4.45 (m, 1H); 3.55-3.25 (m, 4H); 2.18-1.85 (m
, 3H); 1.45 (s, 9H). APCI-MS: m/z 166 (M-Boc).
ドロキシプロポキシ}フェニル)アセトアミド i)tert−ブチル−3−ヒドロキシ−1−ピロリジンカルボキシレート 3−ヒドロキシ−1−ピロリジン(871mg、10mmol)のTHF(3
0ml)中の溶液に、THF(2ml)中のジ−(tertブチル)ジカルボネ
ート(2.18g、10mmol)を添加し、そして反応混合物を室温で終夜静
かに置いた。溶媒を減圧で除去し、そして残渣をフラッシュクロマトグラフィー
によって精製し(CHCl3中の0−2%のMeOH)、サブタイトル化合物を
得た(1.7g)。1 H-NMR (CDCl3, 400 MHz):δ 4.45 (m, 1H); 3.55-3.25 (m, 4H); 2.18-1.85 (m
, 3H); 1.45 (s, 9H). APCI-MS: m/z 166 (M-Boc).
【0311】
ii)tert−ブチル−2−オキソ−1−ピロリジンカルボキシレート
クロミウム(vi)オキシド(800mg、8.0mmol)をCH2Cl2
(10ml)中のピリジン(1.6ml)に添加し、そして得られた溶液を室温
で15分間撹拌した。CH2Cl2(5mL)中のtertブチル−3−ヒドロ
キシ−1−ピロリジンカルボキシレート(374.5mg、2.0mmol)を
添加し、すぐに無水酢酸を添加し、そして反応混合物を室温で15分間維持した
。酢酸エチルの添加後、デカンテーションし、そしてシリカゲルの短いカラムを
経由して濾過した。濾液を濃縮し、サブタイトル生成物を得(193mg)そし
て次のステップに直接的に使用した。
で15分間撹拌した。CH2Cl2(5mL)中のtertブチル−3−ヒドロ
キシ−1−ピロリジンカルボキシレート(374.5mg、2.0mmol)を
添加し、すぐに無水酢酸を添加し、そして反応混合物を室温で15分間維持した
。酢酸エチルの添加後、デカンテーションし、そしてシリカゲルの短いカラムを
経由して濾過した。濾液を濃縮し、サブタイトル生成物を得(193mg)そし
て次のステップに直接的に使用した。
【0312】
iii) tert−ブチル−3−(4−クロロアニリノ)−1−ピロリジンカ ルボキシレート
tertブチル−2−オキソ−1−ピロリジンカルボキシレート(190mg
、1.02mmol)、4−クロロアニリン(64mg、0.5mmol)及び
酢酸(184mg)をジクロロエタン(5ml)中で混合した。ナトリウムトリ
アセトキシボロヒドリド(326.5mg)を添加し、そして反応混合物を室温
で終夜保持した。NaHCO3水溶液の添加後、反応混合物を酢酸エチルの添加
によって希釈した。2相を分離した。有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、
濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し(石油スピリッ
ト、40−60中の0−15%酢酸エチル)、サブタイトル生成物を得た(14
0mg)。1 H-NMR (CDCl3, 400 MHz):δ 7.18 (m, 2H); 6.50 (m, 2H); 3.99 (m, 1H); 3.7
0 (m, 2H); 3.46 (m, 2H); 3.20 (m, 1H); 2.18 (m, 1H); 1.87 (m, 1H); 1.45
(s, 9H). APCI-MS: m/z 197 (M-Boc).
、1.02mmol)、4−クロロアニリン(64mg、0.5mmol)及び
酢酸(184mg)をジクロロエタン(5ml)中で混合した。ナトリウムトリ
アセトキシボロヒドリド(326.5mg)を添加し、そして反応混合物を室温
で終夜保持した。NaHCO3水溶液の添加後、反応混合物を酢酸エチルの添加
によって希釈した。2相を分離した。有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、
濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し(石油スピリッ
ト、40−60中の0−15%酢酸エチル)、サブタイトル生成物を得た(14
0mg)。1 H-NMR (CDCl3, 400 MHz):δ 7.18 (m, 2H); 6.50 (m, 2H); 3.99 (m, 1H); 3.7
0 (m, 2H); 3.46 (m, 2H); 3.20 (m, 1H); 2.18 (m, 1H); 1.87 (m, 1H); 1.45
(s, 9H). APCI-MS: m/z 197 (M-Boc).
【0313】
iv)N−(4−クロロフェニル)−3−ピロリジンアミン (2xCF3CO OH)
CH2Cl2(5ml)中のtert−ブチル−3−(4−クロロアニリノ)
−1−ピロリジンカルボキシレート(130mg、0.438mmol)に、C
F3COOH(1ml)を添加した。30分後、揮発成分を減圧で除去し、サブ
タイトル生成物(186mg)を得、そして次のステップに直接的に使用した。
−1−ピロリジンカルボキシレート(130mg、0.438mmol)に、C
F3COOH(1ml)を添加した。30分後、揮発成分を減圧で除去し、サブ
タイトル生成物(186mg)を得、そして次のステップに直接的に使用した。
【0314】
v)N−(2−{3−[3−(4−クロロアニリノ)−1−ピロリジニル]−2 −ヒドロキシプロポキシ}フェニル)アセトアミド
N−(4−クロロフェニル)−3−ピロリジンアミン(2xCF3COOH)
、(186mg、0.438mmol)、N−[2−(2−オキシラニルメトキ
シ)フェニル]アセトアミド(91mg、0.438mmol)及びK2CO3 (200mg)のエタノール(6ml)中の混合物を65℃で撹拌しながら2.
5時間保持した。揮発成分を減圧で除去した。残渣を酢酸エチル及びNH4Cl
水溶液の間で分配させた。有機相を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し
そして濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製し(CHCl3中
の0−3%MeOH)タイトル生成物を得た(70mg)。1 H-NMR (CDCl3, 400 MHz):δ 8.35 (m, 1H); 8.21 (br.s, 1H); 7.12 (m, 2H);
7.01 (m, 2H); 6.92 (m, 1H); 6.48 (m, 2H); 4.13-3.92 (m, 4H); 3.84 (br. s
, 1H); 2.99 (m, 1H); 2.87-2.30 (m, 6H); 2.18 (s, 3H); 1.66 (m, 1H). APCI-MS: m/z 446 (MH+).実施例264 N−{2−[(3−{3−[(4−クロロフェニル)オキシ]−1−ピロリジニ
ル}−2−ヒドロキシ−1−メチルプロピル)オキシ]フェニル}アセトアミド
ヒドロクロリド i)N−{2−[(1−メチル−2−プロペニル)オキシ]フェニル}アセトア ミド 該化合物(557mg、40%)を3−クロロ−1−ブテン(747ml、7
.42mmol)及び2−アセトアミドフェノール(1.02g、6.75mm
ol)から、実施例8i)の記載と類似するような方法で製造した。1 H-NMR (400 MHz, CDCl3):δ 8.37 (m, 1H), 7.80 (bs, 1H), 6.94 (m, 3H), 5.
93 (m, 1H), 5.25 (m, 2H), 4.84 (m, 1H), 2.21 (s, 3H), 1.49 (d, J 6.3 Hz,
3H).
、(186mg、0.438mmol)、N−[2−(2−オキシラニルメトキ
シ)フェニル]アセトアミド(91mg、0.438mmol)及びK2CO3 (200mg)のエタノール(6ml)中の混合物を65℃で撹拌しながら2.
5時間保持した。揮発成分を減圧で除去した。残渣を酢酸エチル及びNH4Cl
水溶液の間で分配させた。有機相を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し
そして濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製し(CHCl3中
の0−3%MeOH)タイトル生成物を得た(70mg)。1 H-NMR (CDCl3, 400 MHz):δ 8.35 (m, 1H); 8.21 (br.s, 1H); 7.12 (m, 2H);
7.01 (m, 2H); 6.92 (m, 1H); 6.48 (m, 2H); 4.13-3.92 (m, 4H); 3.84 (br. s
, 1H); 2.99 (m, 1H); 2.87-2.30 (m, 6H); 2.18 (s, 3H); 1.66 (m, 1H). APCI-MS: m/z 446 (MH+).実施例264 N−{2−[(3−{3−[(4−クロロフェニル)オキシ]−1−ピロリジニ
ル}−2−ヒドロキシ−1−メチルプロピル)オキシ]フェニル}アセトアミド
ヒドロクロリド i)N−{2−[(1−メチル−2−プロペニル)オキシ]フェニル}アセトア ミド 該化合物(557mg、40%)を3−クロロ−1−ブテン(747ml、7
.42mmol)及び2−アセトアミドフェノール(1.02g、6.75mm
ol)から、実施例8i)の記載と類似するような方法で製造した。1 H-NMR (400 MHz, CDCl3):δ 8.37 (m, 1H), 7.80 (bs, 1H), 6.94 (m, 3H), 5.
93 (m, 1H), 5.25 (m, 2H), 4.84 (m, 1H), 2.21 (s, 3H), 1.49 (d, J 6.3 Hz,
3H).
【0315】
ii)N−{2−[1−(2−オキシラニル)エトキシ]フェニル}アセトアミ ド
該化合物をN−{2−[(1−メチル−2−プロペニル)オキシ]フェニル}
アセトアミド(549mg、2.67mmol)及びm−クロロ過安息香酸(8
0%、923mg、4.28mmol)から実施例8(ii)の記載と類似する
ように製造した。精製を溶離剤として石油エーテル/酢酸エチル10/15のシ
リカゲルで実施した。これは2ジアステレオマー対の分離を得た。 ジアステレオマー1:(53mg、9%)、Rf=0.27 ジアステレオマー2:(406mg、69%)、Rf=0.201 H-NMR (400 MHz, CDCl3):δ 8.39 (m, 1H), 8.01 (bs, 1H), 7.00 (m, 3H), 3.
98 (m, 1H), 3.24 (m, 1H), 2.94 (t, J 4.5 Hz, 1H), 2.71 (dd, J 2.6 Hz, J
4.5 Hz, 1 H), 2.23 (s, 3H), 1.47 (d, J 6.3 Hz, 3 H).
アセトアミド(549mg、2.67mmol)及びm−クロロ過安息香酸(8
0%、923mg、4.28mmol)から実施例8(ii)の記載と類似する
ように製造した。精製を溶離剤として石油エーテル/酢酸エチル10/15のシ
リカゲルで実施した。これは2ジアステレオマー対の分離を得た。 ジアステレオマー1:(53mg、9%)、Rf=0.27 ジアステレオマー2:(406mg、69%)、Rf=0.201 H-NMR (400 MHz, CDCl3):δ 8.39 (m, 1H), 8.01 (bs, 1H), 7.00 (m, 3H), 3.
98 (m, 1H), 3.24 (m, 1H), 2.94 (t, J 4.5 Hz, 1H), 2.71 (dd, J 2.6 Hz, J
4.5 Hz, 1 H), 2.23 (s, 3H), 1.47 (d, J 6.3 Hz, 3 H).
【0316】
iii)N−{2−[(3−{3−[(4−クロロフェニル)オキシ]−1−ピ ロリジニル}−2−ヒドロキシ−1−メチルプロピル)オキシ]フェニル}アセ トアミド ヒドロクロリド
タイトル化合物(230mg、100%)をN−[2−(1−オキシラニルエ
トキシ)フェニル]アセトアミドジアステレオマー2(123mg、0.557
mmol)及び3−(4−クロロフェノキシ)ピロリジン(100mg、0.5
06mmol)から実施例1(iii)の記載のそれと類似するように製造した
。1 H-NMR (400 MHz, MeOD):δ 7.86 (m, 1H), 7.30 (m, 2H), 7.09 (m, 2H), 6.97
(m, 3H), 5,21 (m, 1H), 4,51 (m, 1H), 3.83-4.22 (m, 3H), 3.37-3.62 (m, 4
H), 2.68 (m, 1/2 H), 2.38 (m, 1H), 2.27 (m, 1/2 H), 2.19 (m, 3H), 1.32 (
m, 3H). MS-APCI+: m/z 419 [MH+]
トキシ)フェニル]アセトアミドジアステレオマー2(123mg、0.557
mmol)及び3−(4−クロロフェノキシ)ピロリジン(100mg、0.5
06mmol)から実施例1(iii)の記載のそれと類似するように製造した
。1 H-NMR (400 MHz, MeOD):δ 7.86 (m, 1H), 7.30 (m, 2H), 7.09 (m, 2H), 6.97
(m, 3H), 5,21 (m, 1H), 4,51 (m, 1H), 3.83-4.22 (m, 3H), 3.37-3.62 (m, 4
H), 2.68 (m, 1/2 H), 2.38 (m, 1H), 2.27 (m, 1/2 H), 2.19 (m, 3H), 1.32 (
m, 3H). MS-APCI+: m/z 419 [MH+]
【0317】実施例265
N−(2−{3−[3−(4−クロロフェノキシ)−1−ピロリジニル]−2−
ヒドロキシプロポキシ}−4−メトキシフェニル)アセトアミドヒドロクロリド
i)1−[3−(4−クロロフェノキシ)−1−ピロリジニル]−3−(5−メ トキシ−2−ニトロフェノキシ)−2−プロパノール サブタイトル化合物を2−[(5−メトキシ−2−ニトロフェノキシ)メチル
]オキシラン(320mg、1.6mmol)及び3−(4−クロロフェノキシ
)ピロリジン(365mg、1.6mmol)から実施例253ii)と類似す
るように製造した。粗生成物を黄色オイル(580mg)として取得し、そして
さらなる精製なくして使用した。 APCI-MS: m/z 423, 425 [MH+]
ヒドロキシプロポキシ}−4−メトキシフェニル)アセトアミドヒドロクロリド
i)1−[3−(4−クロロフェノキシ)−1−ピロリジニル]−3−(5−メ トキシ−2−ニトロフェノキシ)−2−プロパノール サブタイトル化合物を2−[(5−メトキシ−2−ニトロフェノキシ)メチル
]オキシラン(320mg、1.6mmol)及び3−(4−クロロフェノキシ
)ピロリジン(365mg、1.6mmol)から実施例253ii)と類似す
るように製造した。粗生成物を黄色オイル(580mg)として取得し、そして
さらなる精製なくして使用した。 APCI-MS: m/z 423, 425 [MH+]
【0318】
ii)1−(2−アミノ−5−メトキシフェノキシ)−3−[3−(4−クロロ フェノキシ)−1−ピロリジニル]−2−プロパノール
サブタイトル化合物を、化合物i)(290mg、0.7mmol)から実施
例253iii)と類似するように製造した。粗化合物を無色オイルとして取得
し(233mg、85%)、そしてさらなる精製なく使用した。 APCI-MS: m/z 393, 395 [MH+]
例253iii)と類似するように製造した。粗化合物を無色オイルとして取得
し(233mg、85%)、そしてさらなる精製なく使用した。 APCI-MS: m/z 393, 395 [MH+]
【0319】
iii)N−(2−{3−[3−(4−クロロフェノキシ)−1−ピロリジニル ]−2−ヒドロキシプロポキシ}−4−メトキシフェニル)アセトアミドヒドロ クロリド
化合物(ii)(157mg、0.4mmol)のピリジン(3ml)中の溶
液に、無水酢酸(1ml)を添加した。混合物を環境温度で1時間撹拌した。蒸
発後、残渣をメタノール(1ml)中に溶解し、そしてメタノール(1ml)中
の1.5Mナトリウムメトキシドを添加した。混合物を環境温度で終夜放置した
。蒸発後、残渣をエーテル及び水中に取得した。タイトル化合物を遊離塩基を有
機相から無色オイルとして取得した(171mg、98%)。遊離塩基(43m
g)をメタノール(5ml)中に溶解し、pH<2となるまで1M塩酸で酸性化
し、水(50ml9で希釈し、そして凍結乾燥した。タイトル化合物を白色無水
固体として取得した(30mg、64%)。 APCI-MS: m/z 435, 437 [MH+]
液に、無水酢酸(1ml)を添加した。混合物を環境温度で1時間撹拌した。蒸
発後、残渣をメタノール(1ml)中に溶解し、そしてメタノール(1ml)中
の1.5Mナトリウムメトキシドを添加した。混合物を環境温度で終夜放置した
。蒸発後、残渣をエーテル及び水中に取得した。タイトル化合物を遊離塩基を有
機相から無色オイルとして取得した(171mg、98%)。遊離塩基(43m
g)をメタノール(5ml)中に溶解し、pH<2となるまで1M塩酸で酸性化
し、水(50ml9で希釈し、そして凍結乾燥した。タイトル化合物を白色無水
固体として取得した(30mg、64%)。 APCI-MS: m/z 435, 437 [MH+]
【0320】実施例266
N−(2−[3−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−ピロリジン−1−イル]−
2−ヒドロキシ−プロポキシ)−フェニル)−アセトアミドトリフルオロ酢酸塩
i)3−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−ピロリジン−1−カルボン酸ter t−ブチルエステル 乾燥THF84ml)中のtert−ブチル3−ヒドロキシ−1−ピロリジン
カルボン酸80.27g、1.44mmol9の溶液を、THF(10ml)中
の水素化ナトリウム(0.078g、2.17mmol、オイル中の約50%懸
濁液)の冷(0℃)、撹拌懸濁液に添加した。30分後、4−クロロベンジルブ
ロミド(0.36g、1.74mmol)のTHF(2ml)中の溶液を添加し
、そして得られた懸濁液を室温で終夜撹拌した。反応混合物を水及び酢酸エチル
の間で分配した。水相を酢酸エチルで抽出し、そして合わせた有機相を飽和塩化
ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥し、そして濃縮した。残渣をフラッシュクロマ
トグラフィーに付し(ヘプタン−酢酸エチル、6:1)、サブタイトル化合物3
−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−ピロリジンー1−カルボン酸tert−ブ
チルエステルをオイルとして得た(0.30g、66.8%)。1 H-NMR (CDCl3):δ 7.30 (m, 4H), 4.49 (bs, 2H), 4.11 (m, 1H), 3.45 (m, 4H
), 1.90-2.08 (m, 2H), 1.46 (s, 9H).
2−ヒドロキシ−プロポキシ)−フェニル)−アセトアミドトリフルオロ酢酸塩
i)3−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−ピロリジン−1−カルボン酸ter t−ブチルエステル 乾燥THF84ml)中のtert−ブチル3−ヒドロキシ−1−ピロリジン
カルボン酸80.27g、1.44mmol9の溶液を、THF(10ml)中
の水素化ナトリウム(0.078g、2.17mmol、オイル中の約50%懸
濁液)の冷(0℃)、撹拌懸濁液に添加した。30分後、4−クロロベンジルブ
ロミド(0.36g、1.74mmol)のTHF(2ml)中の溶液を添加し
、そして得られた懸濁液を室温で終夜撹拌した。反応混合物を水及び酢酸エチル
の間で分配した。水相を酢酸エチルで抽出し、そして合わせた有機相を飽和塩化
ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥し、そして濃縮した。残渣をフラッシュクロマ
トグラフィーに付し(ヘプタン−酢酸エチル、6:1)、サブタイトル化合物3
−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−ピロリジンー1−カルボン酸tert−ブ
チルエステルをオイルとして得た(0.30g、66.8%)。1 H-NMR (CDCl3):δ 7.30 (m, 4H), 4.49 (bs, 2H), 4.11 (m, 1H), 3.45 (m, 4H
), 1.90-2.08 (m, 2H), 1.46 (s, 9H).
【0321】
ii)3−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−ピロリジン
3−(4−クロローベンジルオキシ)−ピロリジン−1−カルボン酸tert
−ブチルエステル(0.28g、0.9mmol)の90%蟻酸溶液(7.5m
l)中の溶液を0℃で30分間、次いで室温で終夜撹拌した。溶媒を減圧で除去
し、そして残渣を飽和炭酸カリウム水溶液で処理し、そしてn−ブタノールで2
回抽出した。合わせた有機抽出物を濃縮し、そして残渣をフラッシュクロマトグ
ラフィーによって精製し(SiO2、ジクロロメタン−メタノール−水酸化アン
モニウム、8:8:1、次いで50:10:1)、サブタイトル化合物3−(4
−クロローベンジルオキシ)−ピロリジン(0.13g、70%)を得た。1 H-NMR (DMSO-d6):δ 7.32-7.41 (m, 4H), 4.42 (s, 2H), 4.02 (m, 1H), 3.18
(bs, 3H), 2.75-2.86 (m, 3H), 2.68 (m, 1H), 1.66-1.81 (m, 2H). APCI-MS: m/z 212 [MH+].
−ブチルエステル(0.28g、0.9mmol)の90%蟻酸溶液(7.5m
l)中の溶液を0℃で30分間、次いで室温で終夜撹拌した。溶媒を減圧で除去
し、そして残渣を飽和炭酸カリウム水溶液で処理し、そしてn−ブタノールで2
回抽出した。合わせた有機抽出物を濃縮し、そして残渣をフラッシュクロマトグ
ラフィーによって精製し(SiO2、ジクロロメタン−メタノール−水酸化アン
モニウム、8:8:1、次いで50:10:1)、サブタイトル化合物3−(4
−クロローベンジルオキシ)−ピロリジン(0.13g、70%)を得た。1 H-NMR (DMSO-d6):δ 7.32-7.41 (m, 4H), 4.42 (s, 2H), 4.02 (m, 1H), 3.18
(bs, 3H), 2.75-2.86 (m, 3H), 2.68 (m, 1H), 1.66-1.81 (m, 2H). APCI-MS: m/z 212 [MH+].
【0322】
iii)N−(2−[3−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−ピロリジン−1− イル]−2−ヒドロキシ−プロポキシ)−フェニル)−アセトアミド トリフル オロ酢酸塩
3−(4−クロローベンジルオキシ)−ピロリジン)0.050g、0.24
mmol)及びN−(2−オキシラニルメトキシ−フェニル)−アセトアミド(
0.049g、0.24mmol)の純粋エタノール(3ml9中の溶液を閉鎖
バイアル中で70℃で2時間加熱した。生成物をHPLCによって精製し、タイ
トル化合物(0.60g、47%)を得た。1 H-NMR (CD3OD):δ 7.85 (m, 1H), 7.35 (m, 4H), 7.12 (m, 1H), 7.02 (d, 1H,
J= 8 Hz), 6.96 (m, 1H), 4.56 (m, 2H), 4.39 (m, 2H), 4.05 (d, 2H, J = 5.
9 Hz), 3.85 (m, 2h), 3.48 (m, 4H), 2.10-2.55 (m, 5H). APCI-MS: m/z 419 [MH+]及び421 [MH+2+].
mmol)及びN−(2−オキシラニルメトキシ−フェニル)−アセトアミド(
0.049g、0.24mmol)の純粋エタノール(3ml9中の溶液を閉鎖
バイアル中で70℃で2時間加熱した。生成物をHPLCによって精製し、タイ
トル化合物(0.60g、47%)を得た。1 H-NMR (CD3OD):δ 7.85 (m, 1H), 7.35 (m, 4H), 7.12 (m, 1H), 7.02 (d, 1H,
J= 8 Hz), 6.96 (m, 1H), 4.56 (m, 2H), 4.39 (m, 2H), 4.05 (d, 2H, J = 5.
9 Hz), 3.85 (m, 2h), 3.48 (m, 4H), 2.10-2.55 (m, 5H). APCI-MS: m/z 419 [MH+]及び421 [MH+2+].
【0323】実施例267
N−(2−{3−[3−(4−クロロ−フェノキシ)−ピロリジン−1−イル]
−2−ヒドロキシ−2−メチル−プロポキシ}−フェニル)−アセトアミド 該化合物を以下の実施例270の記載と類似する方法によって製造した。 APCI-MS:m/z419[MH+]実施例268 N−(2−{(1S,2R,3S)*−3−[(3S)−3−(3,4−ジフル
オロ−フェノキシ)−ピロリジン−1−イル]−2−ヒドロキシ−シクロシクロ
ペンチルオキシ}−5−クロロ−フェニル)−アセトアミド (ジアステレオマ
ー 混合物) を以下の実施例271と類似の方法によって、N−{5−クロロ−2−[(1R
,2S,5R)*−6−オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサ−2−イルオキシ
]フェニル}アセトアミド(5.3mg、20μmol)及び(3S)−3−(
3,4−ジフルオロ−フェノキシ)−ピロリジン(4.0mg、20μmol)
から製造した。 MS-APCI+ : m/z 467 [M+].
−2−ヒドロキシ−2−メチル−プロポキシ}−フェニル)−アセトアミド 該化合物を以下の実施例270の記載と類似する方法によって製造した。 APCI-MS:m/z419[MH+]実施例268 N−(2−{(1S,2R,3S)*−3−[(3S)−3−(3,4−ジフル
オロ−フェノキシ)−ピロリジン−1−イル]−2−ヒドロキシ−シクロシクロ
ペンチルオキシ}−5−クロロ−フェニル)−アセトアミド (ジアステレオマ
ー 混合物) を以下の実施例271と類似の方法によって、N−{5−クロロ−2−[(1R
,2S,5R)*−6−オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサ−2−イルオキシ
]フェニル}アセトアミド(5.3mg、20μmol)及び(3S)−3−(
3,4−ジフルオロ−フェノキシ)−ピロリジン(4.0mg、20μmol)
から製造した。 MS-APCI+ : m/z 467 [M+].
【0324】実施例269
N−[2−({(2R,3S)*−3−[(3S)−3−(4−クロロフェノキ
シ)ピロリジニル]−2−ヒドロキシブチル}オキシ)−4−メチルフェニル]
アセトアミド(ジアステレオマー混合物) を以下の実施例271と類似の方法によって、N−(4−メチル−2−{[(2
S,3R)*−3−メチルオキシラニル]メトキシ}フェニル)アセトアミド(
4.7mg、20μmol)及び(3S)−3−(4−クロロ−フェノキシ)−
ピロリジン(4.0mg、20μmol)から製造した。 MS-APCI+ : m/z 433 [M+].
シ)ピロリジニル]−2−ヒドロキシブチル}オキシ)−4−メチルフェニル]
アセトアミド(ジアステレオマー混合物) を以下の実施例271と類似の方法によって、N−(4−メチル−2−{[(2
S,3R)*−3−メチルオキシラニル]メトキシ}フェニル)アセトアミド(
4.7mg、20μmol)及び(3S)−3−(4−クロロ−フェノキシ)−
ピロリジン(4.0mg、20μmol)から製造した。 MS-APCI+ : m/z 433 [M+].
【0325】実施例270
N−{2−[(3−{4−[(3,4−ジクロロフェニル)オキシ]−1−ピペ
リジニル}−2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)オキシ]−4−フルオロフ
ェニル}アセトアミドヒドロクロリド i)N−[4−フルオロ−2−(2−メチル−アロイルオキシ)−フェニル]− アセトアミド 3−クロロ−2−メチルプロパン(1.36g、15mmol)を5−フルオ
ロ−2−ニトロフェノール(1.57g、10mmol)、炭酸カリウム(2.
76g、20mmol)、硫酸水素テトラブチルアンモニウム(0.068g、
0.2mmol)及びアセトニトリルの混合物に添加し、そして混合物を還流で
18時間加熱した。冷反応混合物をトルエンで希釈し、そして5%炭酸カリウム
ウイ溶液で洗浄し、乾燥し、そして蒸発させた。残渣の一部(0.631g、3
mmol)、EtOH−THF−H2O(2:1:1,3ml)中の亜ジチオン
酸ナトリウム(1.04g、6mmol)を75℃で4時間加熱した。混合物を
ジクロロメタン及び15%炭酸カリウム水溶液の間で分配させ、そして有機溶液
を乾燥し、そして濃縮した。得られた残渣をメタノール(1.5ml)で希釈し
、無水酢酸(1.5ml)と50℃で2分間反応させ、そして溶液を再び50℃
で3分間加熱し、冷却及び濃縮した。その物をシリカゲルクロマトグラフィー(
薄い石油−酢酸エチル2:1)によって精製し、95mgのサブタイトル化合物
を得た。1 H-NMR (300MHz, CDCl3):δ 8.28 (dd, 1H,), 7.62 (bs, 1H), 6.70-6.60 (m, 2
H), 5.07 (dd, 2H), 4.49 (s, 2H), 2.20 (s, 3H), 1.84 (s, 3H). ii)N−(4−フルオロ−2−{[(2−メチル−2−オキシラニル)メチル ]オキシ}フェニル)アセトアミド 該サブタイトル化合物をN−[4−フルオロ−2−(2−メチル−アロイルオ
キシ)−フェニル]−アセトアミドから実施例8 ii)の記載と類似の方法に
よって製造した。1 H-NMR (300MHz, CDCl3):δ 8.31-8.26 (dd, 1H,), 7.79 (bs, 1H), 6.75-6.65
(m, 2H), 4.14 (d, 1H), 3.97 (d, 1H), 2.93 (d, 1H), 2.80 (d, 1H), 2.21 (s
, 3H), 1.50 (s, 3H). APCI-MS: m/z 240 [MH+]
リジニル}−2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)オキシ]−4−フルオロフ
ェニル}アセトアミドヒドロクロリド i)N−[4−フルオロ−2−(2−メチル−アロイルオキシ)−フェニル]− アセトアミド 3−クロロ−2−メチルプロパン(1.36g、15mmol)を5−フルオ
ロ−2−ニトロフェノール(1.57g、10mmol)、炭酸カリウム(2.
76g、20mmol)、硫酸水素テトラブチルアンモニウム(0.068g、
0.2mmol)及びアセトニトリルの混合物に添加し、そして混合物を還流で
18時間加熱した。冷反応混合物をトルエンで希釈し、そして5%炭酸カリウム
ウイ溶液で洗浄し、乾燥し、そして蒸発させた。残渣の一部(0.631g、3
mmol)、EtOH−THF−H2O(2:1:1,3ml)中の亜ジチオン
酸ナトリウム(1.04g、6mmol)を75℃で4時間加熱した。混合物を
ジクロロメタン及び15%炭酸カリウム水溶液の間で分配させ、そして有機溶液
を乾燥し、そして濃縮した。得られた残渣をメタノール(1.5ml)で希釈し
、無水酢酸(1.5ml)と50℃で2分間反応させ、そして溶液を再び50℃
で3分間加熱し、冷却及び濃縮した。その物をシリカゲルクロマトグラフィー(
薄い石油−酢酸エチル2:1)によって精製し、95mgのサブタイトル化合物
を得た。1 H-NMR (300MHz, CDCl3):δ 8.28 (dd, 1H,), 7.62 (bs, 1H), 6.70-6.60 (m, 2
H), 5.07 (dd, 2H), 4.49 (s, 2H), 2.20 (s, 3H), 1.84 (s, 3H). ii)N−(4−フルオロ−2−{[(2−メチル−2−オキシラニル)メチル ]オキシ}フェニル)アセトアミド 該サブタイトル化合物をN−[4−フルオロ−2−(2−メチル−アロイルオ
キシ)−フェニル]−アセトアミドから実施例8 ii)の記載と類似の方法に
よって製造した。1 H-NMR (300MHz, CDCl3):δ 8.31-8.26 (dd, 1H,), 7.79 (bs, 1H), 6.75-6.65
(m, 2H), 4.14 (d, 1H), 3.97 (d, 1H), 2.93 (d, 1H), 2.80 (d, 1H), 2.21 (s
, 3H), 1.50 (s, 3H). APCI-MS: m/z 240 [MH+]
【0326】
iii)N−{2−[(3−{4−[(3,4−ジクロロフェニル)オキシ]− 1−ピペリジニル}−2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)オキシ]−4−フ ルオロフェニル}アセトアミドヒドロクロリド
4−(3,4−ジクロロ−フェノキシ)−ピペリジン(36mg、0.146
mmol)、N−(4−フルオロ−2−{[(2−メチル−2−オキシラニル)
メトキシ]オキシ}フェニル)アセトアミド(35g、0.146mmol)の
EtOH(1ml、95%)中の溶液をシールしたバイアル中で77℃で2.5
時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、そして残渣をシリカゲルで精製し(ジクロロメ
タン−メタノール、15:1、1%のNH4OH(25%)を含有する)、タイ
トル化合物の45mgの対応する遊離アミンを得た。タイトル化合物の対応する
遊離アミンの1H−NMR。 タイトル化合物の対応する遊離アミンの1H−NMR、 (400MHz, CDCl3):δ 8.26-8.22 (dd, 1H), 7.89 (bs, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.01
(d, 1H), 6.77-6.65 (m, 3H), 4.30 (m, 1H), 3.80 (dd, 2H), 2.93-2.81 (m,
2H), 2.67 (d, 1H), 2.63-2.51 (m, 2H), 2.45 (d, 1H), 2.19 (s, 3H), 1.96 (
m, 2H), 1.83 (m, 2H), 1.62 (bs, 1H), 1.31 (s, 3H).
mmol)、N−(4−フルオロ−2−{[(2−メチル−2−オキシラニル)
メトキシ]オキシ}フェニル)アセトアミド(35g、0.146mmol)の
EtOH(1ml、95%)中の溶液をシールしたバイアル中で77℃で2.5
時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、そして残渣をシリカゲルで精製し(ジクロロメ
タン−メタノール、15:1、1%のNH4OH(25%)を含有する)、タイ
トル化合物の45mgの対応する遊離アミンを得た。タイトル化合物の対応する
遊離アミンの1H−NMR。 タイトル化合物の対応する遊離アミンの1H−NMR、 (400MHz, CDCl3):δ 8.26-8.22 (dd, 1H), 7.89 (bs, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.01
(d, 1H), 6.77-6.65 (m, 3H), 4.30 (m, 1H), 3.80 (dd, 2H), 2.93-2.81 (m,
2H), 2.67 (d, 1H), 2.63-2.51 (m, 2H), 2.45 (d, 1H), 2.19 (s, 3H), 1.96 (
m, 2H), 1.83 (m, 2H), 1.62 (bs, 1H), 1.31 (s, 3H).
【0327】
iv)N−{2−[(3−{4−[(3,4−ジクロロフェニル)オキシ]−1 −ピペリジニル}−2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)オキシ]−4−フル オロフェニル}アセトアミドヒドロクロリド
メタノール(10ml)中の遊離アミンの溶液を、HCl(濃、0.020m
l)でpH3に酸性化し、そして濃縮した。残渣をトルエンと3回共蒸発させ、
白色粉末としてタイトル塩酸塩化合物を得た。 APCI-MS: m/z 485, 487 [MH+]
l)でpH3に酸性化し、そして濃縮した。残渣をトルエンと3回共蒸発させ、
白色粉末としてタイトル塩酸塩化合物を得た。 APCI-MS: m/z 485, 487 [MH+]
【0328】実施例271
N−(2−{(1S,2R,3S)*−3−[(3S)−3−(4−クロロ−フ
ェノキシ)−ピロリジン−1−イル]−2−ヒドロキシ−シクロシクロペンチル
オキシ}−4−フルオロ−フェニル)−アセトアミド(ジアステレオマー混合物
) N−{4−フルオロ−2−[(1R,2S,5R)*−6−オキサビシクロ[
3.1.0]−2−ヘキシルオキシ]フェニル}アセトアミド(5.0mg、2
0μmol)及び(3S)−3−(4−クロロ−フェノキシ)−ピロリジン(3
.9mg、20μmol)をアセトニトリル(0.2ml)中のLiClO4の
2M溶液に溶解し、そしてシールした管で100℃に加熱した。酢酸エチルでの
希釈、中性水性ワークアップ、及び溶媒の蒸発により、粗生成物を得、更なる精
製なくして使用した。 MS-APCI+ : m/z 449 [M+].
ェノキシ)−ピロリジン−1−イル]−2−ヒドロキシ−シクロシクロペンチル
オキシ}−4−フルオロ−フェニル)−アセトアミド(ジアステレオマー混合物
) N−{4−フルオロ−2−[(1R,2S,5R)*−6−オキサビシクロ[
3.1.0]−2−ヘキシルオキシ]フェニル}アセトアミド(5.0mg、2
0μmol)及び(3S)−3−(4−クロロ−フェノキシ)−ピロリジン(3
.9mg、20μmol)をアセトニトリル(0.2ml)中のLiClO4の
2M溶液に溶解し、そしてシールした管で100℃に加熱した。酢酸エチルでの
希釈、中性水性ワークアップ、及び溶媒の蒸発により、粗生成物を得、更なる精
製なくして使用した。 MS-APCI+ : m/z 449 [M+].
【0329】実施例272
N−(5−クロロ−2−{3−[3−(3,4−ジフルオロ−フェノキシ)−ピ
ロリジン−1−イル]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−フェニル)−アセトア
ミド APCI-MS: m/z 441.1 [MH+]実施例273 N−(5−クロロ−2−{3−[3−(4−フルオロ−フェノキシ)−ピロリジ
ン−1−イル]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−フェニル)−アセトアミド APCI-MS: m/z 423.1 [MH+]実施例274 N−(4−シアノ−2−{3−[4−(3,4−ジクロロアニリノ)−1−ピペ
リジニル]−2−ヒドロキシプロポキシ}フェニル)アセトアミド APCI-MS: m/z 477[MH+]
ロリジン−1−イル]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−フェニル)−アセトア
ミド APCI-MS: m/z 441.1 [MH+]実施例273 N−(5−クロロ−2−{3−[3−(4−フルオロ−フェノキシ)−ピロリジ
ン−1−イル]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−フェニル)−アセトアミド APCI-MS: m/z 423.1 [MH+]実施例274 N−(4−シアノ−2−{3−[4−(3,4−ジクロロアニリノ)−1−ピペ
リジニル]−2−ヒドロキシプロポキシ}フェニル)アセトアミド APCI-MS: m/z 477[MH+]
【0330】実施例275
N−(4−ヒドロキシ−2−{(1S,2R,3S)*−3−[(3S)−3−
(4−クロロ−フェノキシ)−ピロリジン−1−イル]−2−ヒドロキシ−シク
ロシクロペンチルオキシ}−フェニル)−アセトアミド(ジアステレオマー混合
物) i)N−{4−メトキシ−2−[(1R,2S,5R)*−6−オキサビシクロ
[3.1.0]−2−ヘキシルオキシ]フェニル}アセトアミド(32mg、1
22μmol)及び(3S)−3−(4−クロロ−フェノキシ)−ピロリジン(
24mg、122μmol)をアセトニトリル(1ml)中のLiClO4の2
M溶液中に溶解し、そしてシールした管で100℃に加熱した。酢酸エチルによ
る希釈、中性水性ワークアップ、及び溶倍の蒸発により、62mg(110%)
の粗付加生成物を得、これをジクロロメタン(1ml)中のボルトリブロミド(
CH2Cl2中の1M、0.37ml、371μmol)と室温で終夜反応させ
た。反応物をメタノール(1.0ml)でクエンチし、そしてすべての揮発成分
を蒸発させた。残りの粗生成物を逆相HPLCに付し、30mg(54%)のタ
イトル化合物をジアステレオマー混合物として得た。 MS-APCI+ : m/z 447.1 [MH+].
(4−クロロ−フェノキシ)−ピロリジン−1−イル]−2−ヒドロキシ−シク
ロシクロペンチルオキシ}−フェニル)−アセトアミド(ジアステレオマー混合
物) i)N−{4−メトキシ−2−[(1R,2S,5R)*−6−オキサビシクロ
[3.1.0]−2−ヘキシルオキシ]フェニル}アセトアミド(32mg、1
22μmol)及び(3S)−3−(4−クロロ−フェノキシ)−ピロリジン(
24mg、122μmol)をアセトニトリル(1ml)中のLiClO4の2
M溶液中に溶解し、そしてシールした管で100℃に加熱した。酢酸エチルによ
る希釈、中性水性ワークアップ、及び溶倍の蒸発により、62mg(110%)
の粗付加生成物を得、これをジクロロメタン(1ml)中のボルトリブロミド(
CH2Cl2中の1M、0.37ml、371μmol)と室温で終夜反応させ
た。反応物をメタノール(1.0ml)でクエンチし、そしてすべての揮発成分
を蒸発させた。残りの粗生成物を逆相HPLCに付し、30mg(54%)のタ
イトル化合物をジアステレオマー混合物として得た。 MS-APCI+ : m/z 447.1 [MH+].
【0331】
ii)前のi)記載のジアステレオマー混合物をキラル相HPLC(固定相:C
hiralpakAD;移動相:イソ−ヘキサン/イソ−プロパノール/メタノ
ール/ジエチルアミン=80:16:4:0.1)に付し、第1として実施例2
76の化合物そして第2溶出立体異性体として実施例277の化合物である。以
下のそれぞれの立体異性体の絶対的立体配座の割り当ては意思によって指定され
そして変更があり得る。実施例276 N−(4−ヒドロキシ−2−{(1S,2R,3S)−3−[(3
S)−3−(4−クロロ−フェノキシ)−ピロリジン−1−イル]−2−ヒドロ
キシ−シクロシクロペンチルオキシ}−フェニル)−アセトアミド1 H-NMR (400MHz, CDCl3; OH-プロトンは無視する):δ 8.02 (1H, s), 7.49 (1H,
d, J 8.4Hz), 7.17 (2H, d, J 8.9Hz), 6.71 (2H, d, J 8.8Hz), 6.43 (1H, s)
, 6.34 (1H, d, J 7.2Hz), 4.76 (1H, m), 4.39 (1H, m), 4.09 (1H, m), 3.10-
2.95 (3H, m), 2.89 (1H, m), 2.77 (1H, m), 2.24 (1H, m), 2.08 (3H, s), 2.
10-1.84 (3H, m), 1.75 (1H, m), 1.59 (1H, m). MS-APCI+ : m/z 447.1 [MH+]. [α]22 = + 49.5 (CH2C2).実施例277 N−(4−ヒドロキシ−2−{(1R,2S,3R)−3−[(3S)−3−(
4−クロロ−フェノキシ)−ピロリジン−1−イル]−2−ヒドロキシ−シクロ
シクロペンチルオキシ}−フェニル)−アセトアミド1 H-NMR (400MHz, CDCl3; OH−プロトンは無視する):δ 7.75 (1H, s), 7.60 (1H
, d, J 8.4Hz), 7.19 (2H, d, J 8.3Hz), 6.73 (2H, d, J 8.6Hz), 6.57 (1H, s
), 6.38 (1H, d, J 8.4Hz), 4.77(1H, m), 4.43 (1H, m), 4.21 (1H, m), 3.09-
2.94 (3H, m), 2.79 (1H, m), 2.68 (1H, m), 2.28 (1H, m), 2.08 (3H, s), 2.
05-1.90 (3H, m), 1.86 (1H, m), 1.53 (1H, m). MS-APCI+ : m/z 447.1 [MH+]. [α]22 = - 45.2 (CH2C2).
hiralpakAD;移動相:イソ−ヘキサン/イソ−プロパノール/メタノ
ール/ジエチルアミン=80:16:4:0.1)に付し、第1として実施例2
76の化合物そして第2溶出立体異性体として実施例277の化合物である。以
下のそれぞれの立体異性体の絶対的立体配座の割り当ては意思によって指定され
そして変更があり得る。実施例276 N−(4−ヒドロキシ−2−{(1S,2R,3S)−3−[(3
S)−3−(4−クロロ−フェノキシ)−ピロリジン−1−イル]−2−ヒドロ
キシ−シクロシクロペンチルオキシ}−フェニル)−アセトアミド1 H-NMR (400MHz, CDCl3; OH-プロトンは無視する):δ 8.02 (1H, s), 7.49 (1H,
d, J 8.4Hz), 7.17 (2H, d, J 8.9Hz), 6.71 (2H, d, J 8.8Hz), 6.43 (1H, s)
, 6.34 (1H, d, J 7.2Hz), 4.76 (1H, m), 4.39 (1H, m), 4.09 (1H, m), 3.10-
2.95 (3H, m), 2.89 (1H, m), 2.77 (1H, m), 2.24 (1H, m), 2.08 (3H, s), 2.
10-1.84 (3H, m), 1.75 (1H, m), 1.59 (1H, m). MS-APCI+ : m/z 447.1 [MH+]. [α]22 = + 49.5 (CH2C2).実施例277 N−(4−ヒドロキシ−2−{(1R,2S,3R)−3−[(3S)−3−(
4−クロロ−フェノキシ)−ピロリジン−1−イル]−2−ヒドロキシ−シクロ
シクロペンチルオキシ}−フェニル)−アセトアミド1 H-NMR (400MHz, CDCl3; OH−プロトンは無視する):δ 7.75 (1H, s), 7.60 (1H
, d, J 8.4Hz), 7.19 (2H, d, J 8.3Hz), 6.73 (2H, d, J 8.6Hz), 6.57 (1H, s
), 6.38 (1H, d, J 8.4Hz), 4.77(1H, m), 4.43 (1H, m), 4.21 (1H, m), 3.09-
2.94 (3H, m), 2.79 (1H, m), 2.68 (1H, m), 2.28 (1H, m), 2.08 (3H, s), 2.
05-1.90 (3H, m), 1.86 (1H, m), 1.53 (1H, m). MS-APCI+ : m/z 447.1 [MH+]. [α]22 = - 45.2 (CH2C2).
【0332】
実施例278及び279のジアステレオマーを、実施例221−230の化合
物を製造するために使用したものと類似する方法によって製造し、そして前の実
施例275に記載のように分離する。絶対的な立体配座のそれぞれの異性体を前
記の様に意思によって割り当て、そしてしたがって変更があり得る。実施例278 N−[2−({(1S,2R,3S)−3−[(3S)−3−(4−クロロフェ
ノキシ)ピロリジニル]−2−ヒドロキシシクロペンチル}オキシ)フェニル]
アセトアミド 第1溶出異性体 MS-APCI+ : m/z 431.1 [MH+]. [α]22 = + 72.2 (CH2C2).実施例279 N−[2−({(1R,2S,3R)−3−[(3S)−3−(4−クロロフェ
ノキシ)ピロリジニル]−2−ヒドロキシシクロペンチル}オキシ)フェニル]
アセトアミド 第2溶出異性体 MS-APCI+ : m/z 431.1 [MH+]. [α]22 = - 51.4 (CH2C2).
物を製造するために使用したものと類似する方法によって製造し、そして前の実
施例275に記載のように分離する。絶対的な立体配座のそれぞれの異性体を前
記の様に意思によって割り当て、そしてしたがって変更があり得る。実施例278 N−[2−({(1S,2R,3S)−3−[(3S)−3−(4−クロロフェ
ノキシ)ピロリジニル]−2−ヒドロキシシクロペンチル}オキシ)フェニル]
アセトアミド 第1溶出異性体 MS-APCI+ : m/z 431.1 [MH+]. [α]22 = + 72.2 (CH2C2).実施例279 N−[2−({(1R,2S,3R)−3−[(3S)−3−(4−クロロフェ
ノキシ)ピロリジニル]−2−ヒドロキシシクロペンチル}オキシ)フェニル]
アセトアミド 第2溶出異性体 MS-APCI+ : m/z 431.1 [MH+]. [α]22 = - 51.4 (CH2C2).
【0333】
実施例280及び249のジアステレオマーを、実施例221−230の化合
物を製造するために使用したものと類似する方法によって製造し、そして前の実
施例275に記載のように分離する。実施例280の化合物は第1溶出異性体で
あり、一方実施例249の化合物は第2溶出異性体である。絶対的な立体配座の
それぞれの異性体を前記の様に意思によって割り当て、そしてしたがって変更が
あり得る。実施例280 N−[5−クロロ−2−({(1S,2R,3S)−3−[(3S)−3−(4
−クロロフェノキシ)ピロリジニル]−2−ヒドロキシシクロペンチル}オキシ
)フェニル]アセトアミド MS-APCI+ : m/z 464.9 [MH+]. [α]22 = + 53.0 (CH2C2).
物を製造するために使用したものと類似する方法によって製造し、そして前の実
施例275に記載のように分離する。実施例280の化合物は第1溶出異性体で
あり、一方実施例249の化合物は第2溶出異性体である。絶対的な立体配座の
それぞれの異性体を前記の様に意思によって割り当て、そしてしたがって変更が
あり得る。実施例280 N−[5−クロロ−2−({(1S,2R,3S)−3−[(3S)−3−(4
−クロロフェノキシ)ピロリジニル]−2−ヒドロキシシクロペンチル}オキシ
)フェニル]アセトアミド MS-APCI+ : m/z 464.9 [MH+]. [α]22 = + 53.0 (CH2C2).
【0334】実施例281
N−{5−クロロ−2−[((1S,2R,3S)*−3−{[1−(4−クロ
ロベンジル)−4−ピペリジニル]アミノ}−2−ヒドロキシシクロペンチル)
オキシ]フェニル}アセトアミド(ラセミ混合物) を実施例271と類似の方法にしたがって、N−{5−クロロ−2−[(1R,
2S,5R)*−6−オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサ−2−イルオキシ]
フェニル}アセトアミド(5.3mg、20μmol)及び1−(4−クロロベ
ンジル)−4−ピペリジンアミン(4.5mg、20μmol)から製造した。
MS-APCI+ : m/z 492 [M+].
ロベンジル)−4−ピペリジニル]アミノ}−2−ヒドロキシシクロペンチル)
オキシ]フェニル}アセトアミド(ラセミ混合物) を実施例271と類似の方法にしたがって、N−{5−クロロ−2−[(1R,
2S,5R)*−6−オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサ−2−イルオキシ]
フェニル}アセトアミド(5.3mg、20μmol)及び1−(4−クロロベ
ンジル)−4−ピペリジンアミン(4.5mg、20μmol)から製造した。
MS-APCI+ : m/z 492 [M+].
【0335】実施例282
N−[2−({(2S)−3−[(3S)−3−(4−クロロフェノキシ)ピロ
リジニル]−2−ヒドロキシプロピル}オキシ)−4−ヒドロキシフェニル]ア
セトアミド i)(2S)−2−[(5−メトキシ−2−ニトロフェノキシ)メチル]オキシ ラン サブタイトル化合物を、R−(+)−グリシドール(198mg、1mmol
)、5−メトキシ−2−ニトロフェノール(169mg、1mmol)、トリフ
ェニルフォスフィン(263mg、1mmol)及びDEAD(157μL、1
mmol)からミツノブ条件で、溶媒として乾燥THFを使用して製造した。粗
材料を移動相として酢酸エチル及びヘプタンの混合物を使用するシリカのフラッ
シュクロマトグラフィーによって精製した。適当なフラクションをプールし、純
粋ではない生成物を白色結晶として得た(175mg)。生成物はモル比率1:
1で還元性DEADで汚染していた。これは望まれる生成物の100mg、44
%の収率と同等である。1 H-NMR (400MHz, CDCl3):δ 8.00 (d, 1H); 6.60 (d, 1H); 6.55 (dd, 1H); 6.4 (bs, 1H, red.DEAD); 4.41 (dd, 1H); 4.22 (q, 4H, red.DEAD); 4.13 (dd,
1H); 3.89 (s, 3H); 3.44-3.39 (m, 1H); 2.95 (dd, 1H); 2.92 (dd, 1H); 1.29 (t,
6H, red.DEAD) APCI-MS: m/z 226 [MH+]
リジニル]−2−ヒドロキシプロピル}オキシ)−4−ヒドロキシフェニル]ア
セトアミド i)(2S)−2−[(5−メトキシ−2−ニトロフェノキシ)メチル]オキシ ラン サブタイトル化合物を、R−(+)−グリシドール(198mg、1mmol
)、5−メトキシ−2−ニトロフェノール(169mg、1mmol)、トリフ
ェニルフォスフィン(263mg、1mmol)及びDEAD(157μL、1
mmol)からミツノブ条件で、溶媒として乾燥THFを使用して製造した。粗
材料を移動相として酢酸エチル及びヘプタンの混合物を使用するシリカのフラッ
シュクロマトグラフィーによって精製した。適当なフラクションをプールし、純
粋ではない生成物を白色結晶として得た(175mg)。生成物はモル比率1:
1で還元性DEADで汚染していた。これは望まれる生成物の100mg、44
%の収率と同等である。1 H-NMR (400MHz, CDCl3):δ 8.00 (d, 1H); 6.60 (d, 1H); 6.55 (dd, 1H); 6.4 (bs, 1H, red.DEAD); 4.41 (dd, 1H); 4.22 (q, 4H, red.DEAD); 4.13 (dd,
1H); 3.89 (s, 3H); 3.44-3.39 (m, 1H); 2.95 (dd, 1H); 2.92 (dd, 1H); 1.29 (t,
6H, red.DEAD) APCI-MS: m/z 226 [MH+]
【0336】
ii)(2S)−1−[(3S)−3−(4−クロロフェノキシ)ピロリジニル ]−3−(5−メトキシ−2−ニトロフェノキシ)−2−プロパノール
サブタイトル化合物を実施例1(ii)と類似する方法によって(i)(16
9mg、0.43mg)及び(3S)−3−(4−クロロフェノキシ)ピロリジ
ン(85mg、0.43mmol)から製造した。生成物を黄色オイルとして取
得し、さらなる精製なくして使用した。 APCI-MS: m/z 423, 425 [MH+]
9mg、0.43mg)及び(3S)−3−(4−クロロフェノキシ)ピロリジ
ン(85mg、0.43mmol)から製造した。生成物を黄色オイルとして取
得し、さらなる精製なくして使用した。 APCI-MS: m/z 423, 425 [MH+]
【0337】
iii)(2S)−1−(2−アミノ−5−メトキシフェノキシ)−3−[(3 S)−3−(4−クロロフェノキシ)ピロリジニル]−2−プロパノール
サブタイトル化合物を実施例253iii)と類似の方法によって(ii)(
0.43mmol)から製造した。取得された生成物(無色オイル,163mg
)は望まれる生成物と還元性DEADのモル比率5:1の混合物であった。該物
質をそのまま使用した。1 H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.23 (d, 2H); 6.77 (d, 2H); 6.67 (d, 1H); 6.4
9 (d, 1H); 6.41 (bs, red.DEAD); 6.39 (dd, 1H); 4.83-4.77 (m, 1H); 4.22 (q, red.DEAD
); 4.14-4.07 (m, 1H); 4.01 (d, 2H); 3.75 (s, 3H); 3.01-2.91 (m, 2H); 2.88-2
.72 (m, 3H); 2.62 (dd, 1H); 2.29 (hex, 1H); 2.06-1.96 (m, 1H); 1.29 (t,
red.DEAD) APCI-MS: m/z 393, 395 [MH+]
0.43mmol)から製造した。取得された生成物(無色オイル,163mg
)は望まれる生成物と還元性DEADのモル比率5:1の混合物であった。該物
質をそのまま使用した。1 H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.23 (d, 2H); 6.77 (d, 2H); 6.67 (d, 1H); 6.4
9 (d, 1H); 6.41 (bs, red.DEAD); 6.39 (dd, 1H); 4.83-4.77 (m, 1H); 4.22 (q, red.DEAD
); 4.14-4.07 (m, 1H); 4.01 (d, 2H); 3.75 (s, 3H); 3.01-2.91 (m, 2H); 2.88-2
.72 (m, 3H); 2.62 (dd, 1H); 2.29 (hex, 1H); 2.06-1.96 (m, 1H); 1.29 (t,
red.DEAD) APCI-MS: m/z 393, 395 [MH+]
【0338】
iv)N−[2−({(2S)−3−[(3S)−3−(4−クロロフェノキシ )ピロリジニル]−2−ヒドロキシプロピル}オキシ)−4−メトキシフェニル ]アセトアミド
アセトニトリル(10ml)及び水(2ml)の混合物中の化合物iii)
(157mg)の溶液に、無水酢酸(1mL)を添加し、そして混合物を環境温
度で終夜撹拌した。メタノール(1ml)中の1.5Mのメトキシ化ナトリウム
を添加し、そして1時間継続して撹拌した。蒸発後、残渣をエーテル及び水中に
取得した。サブタイトル生成物を無色オイルとして有機相から取得した(155
mg)。1 H-NMR (400MHz, CDCl3): δ8.18 (d, 1H); 7.95 (bs, 1H); 7.24 (d, 2H); 6.7
8 (d, 2H); 6.56-6.52 (m, 2H); 4.85-4.78 (m, 1H); 4.22 (q, red.DEAD); 4.10-4.02 (m,
2H); 4.00-3.92 (m, 1H); 3.78 (s, 3H); 3.00-2.91 (m, 2H); 2.87-2.73 (m, 3H); 2
.53 (dd, 1H); 2.36-2.25 (m, 1H); 2.17 (s, 3H); 2.07-1.99 (m, 1H); 1.29 (
t, red.DEAD) APCI-MS: m/z 435, 437 [MH+]
(157mg)の溶液に、無水酢酸(1mL)を添加し、そして混合物を環境温
度で終夜撹拌した。メタノール(1ml)中の1.5Mのメトキシ化ナトリウム
を添加し、そして1時間継続して撹拌した。蒸発後、残渣をエーテル及び水中に
取得した。サブタイトル生成物を無色オイルとして有機相から取得した(155
mg)。1 H-NMR (400MHz, CDCl3): δ8.18 (d, 1H); 7.95 (bs, 1H); 7.24 (d, 2H); 6.7
8 (d, 2H); 6.56-6.52 (m, 2H); 4.85-4.78 (m, 1H); 4.22 (q, red.DEAD); 4.10-4.02 (m,
2H); 4.00-3.92 (m, 1H); 3.78 (s, 3H); 3.00-2.91 (m, 2H); 2.87-2.73 (m, 3H); 2
.53 (dd, 1H); 2.36-2.25 (m, 1H); 2.17 (s, 3H); 2.07-1.99 (m, 1H); 1.29 (
t, red.DEAD) APCI-MS: m/z 435, 437 [MH+]
【0339】
v)N−[2−({(2S)−3−[(3S)−3−(4−クロロフェノキシ) ピロリジニル]−2−ヒドロキシプロピル}オキシ)−4−ヒドロキシフェニル ]アセトアミド
タイトル化合物を実施例254と類似する方法によって、iv)から製造した
(150mg)。磨砕後の取得した生成物は、白色無定形固体であった(101
mg、57%)。1 H-NMR (400MHz, CDCl3+1 drop DMSO-d6):δ 8.7 (bs, 1H); 8.34 (s, 1H); 8.73 (d, 1H); 7.18 (d, 2H); 6.73 (d, 2H); 6.40-6.31 (m, 2H); 4.99-4.93 (
m, 1H); 4.4-1.9 (bm, 6H); 4.31-4.23 (m, 1H); 3.88-3.78 (m, 2H); 3.39-3.25 (m, 2H
); 2.4-2.2 (m, 2H); 2.07 (s, 3H) APCI-MS: m/z 421, 423 [MH+]
(150mg)。磨砕後の取得した生成物は、白色無定形固体であった(101
mg、57%)。1 H-NMR (400MHz, CDCl3+1 drop DMSO-d6):δ 8.7 (bs, 1H); 8.34 (s, 1H); 8.73 (d, 1H); 7.18 (d, 2H); 6.73 (d, 2H); 6.40-6.31 (m, 2H); 4.99-4.93 (
m, 1H); 4.4-1.9 (bm, 6H); 4.31-4.23 (m, 1H); 3.88-3.78 (m, 2H); 3.39-3.25 (m, 2H
); 2.4-2.2 (m, 2H); 2.07 (s, 3H) APCI-MS: m/z 421, 423 [MH+]
【0340】
THP−1ケモタキシスアッセイ
はじめに
該アッセイは、ヒト単球セルラインTHP−1においてMIP−1αケモカイ
ンによって誘発されるケモタキシス応答を測定した。実施例の化合物を、MIP
−1αケモカインの標準濃度へのケモタキシス応答を抑制するそれらの能力によ
って評価した。
ンによって誘発されるケモタキシス応答を測定した。実施例の化合物を、MIP
−1αケモカインの標準濃度へのケモタキシス応答を抑制するそれらの能力によ
って評価した。
【0341】
方法
THP−1細胞の培養
細胞を凍結アリコートから37℃で急速に融解し、そしてGlutamax及び10%
熱不活性化ウシ胎児血清であって抗生物質のないもので補足した、5mlのRP
MI−1640培地(RPMI+10%HIFCS)を含む25cmフラスコに
再懸濁した。第3日で、培地を廃棄しそして新鮮培地と交換した。
熱不活性化ウシ胎児血清であって抗生物質のないもので補足した、5mlのRP
MI−1640培地(RPMI+10%HIFCS)を含む25cmフラスコに
再懸濁した。第3日で、培地を廃棄しそして新鮮培地と交換した。
【0342】
THP−1細胞を、10%熱不活性化ウシ胎児血清及びglutamaxで補
足され、ただし抗生物質を欠く、RPMI−1640培地でルーチンに培養する
。細胞の最適成長は、3日ごとに継代する(passaged)こと、及び最小継代培養
密度が4x10+5細胞/mlであることを要する。
足され、ただし抗生物質を欠く、RPMI−1640培地でルーチンに培養する
。細胞の最適成長は、3日ごとに継代する(passaged)こと、及び最小継代培養
密度が4x10+5細胞/mlであることを要する。
【0343】
ケモタキシスアッセイ
細胞をフラスコから除去し、そしてRPMI+10%HIFCS+gulta
max中の遠心分離によって洗浄した。細胞を次いで新鮮培地(RPMI+10
%glutamax)中に2x10+7細胞/mlで再懸濁し、そこにcalc
ein−AMを添加した(5x10−6Mの最終濃度を与えるために5μlのス
トック溶液を1mlに)。穏やかな混合後、細胞を30分間CO2インキュベー
ターで37℃でインキュベートした。細胞を次いで培地で50mlに希釈し、そ
して400xgの遠心分離によって2回洗浄した。標識した細胞を次いで、1x
10+7細胞/mlの細胞濃度で再懸濁し、そしてMIP−1αアンタゴニスト
の等しい体積(10−10Mないし10−6最終濃度)と30分間37℃で湿潤
CO2インキュベーターにおいてインキュベートした。
max中の遠心分離によって洗浄した。細胞を次いで新鮮培地(RPMI+10
%glutamax)中に2x10+7細胞/mlで再懸濁し、そこにcalc
ein−AMを添加した(5x10−6Mの最終濃度を与えるために5μlのス
トック溶液を1mlに)。穏やかな混合後、細胞を30分間CO2インキュベー
ターで37℃でインキュベートした。細胞を次いで培地で50mlに希釈し、そ
して400xgの遠心分離によって2回洗浄した。標識した細胞を次いで、1x
10+7細胞/mlの細胞濃度で再懸濁し、そしてMIP−1αアンタゴニスト
の等しい体積(10−10Mないし10−6最終濃度)と30分間37℃で湿潤
CO2インキュベーターにおいてインキュベートした。
【0344】
ケモタキシスを、8μmフィルターを使用するNeuroprobe96ウェ
ルケモタキシスプレート(カタログナンバー101−8)を使用して実施した。
種々の濃度のアンタゴニスト又は担体で補足した、30マイクロリットルの化学
誘引物質を、プレートのより低いウェルに3反復で添加した。フィルターを次い
で、トップに注意深く位置させ、それから対応する濃度のアンタゴニスト又は担
体とプレインキュベートした25μlの細胞を、フィルターの表面に添加した。
プレートを次いで湿潤CO2インキュベーターにおいて2時間37℃でインキュ
ベートした。
ルケモタキシスプレート(カタログナンバー101−8)を使用して実施した。
種々の濃度のアンタゴニスト又は担体で補足した、30マイクロリットルの化学
誘引物質を、プレートのより低いウェルに3反復で添加した。フィルターを次い
で、トップに注意深く位置させ、それから対応する濃度のアンタゴニスト又は担
体とプレインキュベートした25μlの細胞を、フィルターの表面に添加した。
プレートを次いで湿潤CO2インキュベーターにおいて2時間37℃でインキュ
ベートした。
【0345】
表面に残っている細胞を次いで吸着によって除去し、そしてプレート全体を2
000rpmで10分間遠心分離した。フィルターを次いで除去し、より低いウ
ェルに移動した細胞をcalcein−AMと会合した細胞の蛍光によって定量
した。細胞移動を次いで、試薬ブランクを引いた後の蛍光単位で表し、そして値
を、該蛍光値を既知の数の標識された細胞のそれと比較することによって%移動
に標準化した。移動した細胞の数を担体と比較するとき、アンタゴニストの影響
を%阻害として計算した。
000rpmで10分間遠心分離した。フィルターを次いで除去し、より低いウ
ェルに移動した細胞をcalcein−AMと会合した細胞の蛍光によって定量
した。細胞移動を次いで、試薬ブランクを引いた後の蛍光単位で表し、そして値
を、該蛍光値を既知の数の標識された細胞のそれと比較することによって%移動
に標準化した。移動した細胞の数を担体と比較するとき、アンタゴニストの影響
を%阻害として計算した。
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フロントページの続き
(51)Int.Cl.7 識別記号 FI テーマコート゛(参考)
A61K 31/445 A61K 31/445
31/4468 31/4468
31/454 31/454
A61P 1/00 A61P 1/00
1/04 1/04
3/10 3/10
3/14 3/14
5/16 5/16
7/00 7/00
9/00 9/00
9/10 9/10
101 101
11/00 11/00
11/06 11/06
13/12 13/12
17/00 17/00
17/06 17/06
17/14 17/14
19/02 19/02
21/04 21/04
25/06 25/06
25/28 25/28
27/02 27/02
27/16 27/16
29/00 29/00
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37/02 37/02
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37/08 37/08
43/00 111 43/00 111
C07D 207/14 C07D 207/14
211/18 211/18
211/22 211/22
211/46 211/46
211/58 211/58
401/12 401/12
403/12 403/12
471/04 103 471/04 103S
// C07M 7:00 C07M 7:00
(31)優先権主張番号 0003979−2
(32)優先日 平成12年10月31日(2000.10.31)
(33)優先権主張国 スウェーデン(SE)
(81)指定国 EP(AT,BE,CH,CY,
DE,DK,ES,FI,FR,GB,GR,IE,I
T,LU,MC,NL,PT,SE,TR),OA(BF
,BJ,CF,CG,CI,CM,GA,GN,GW,
ML,MR,NE,SN,TD,TG),AP(GH,G
M,KE,LS,MW,MZ,SD,SL,SZ,TZ
,UG,ZW),EA(AM,AZ,BY,KG,KZ,
MD,RU,TJ,TM),AE,AG,AL,AM,
AT,AU,AZ,BA,BB,BG,BR,BY,B
Z,CA,CH,CN,CR,CU,CZ,DE,DK
,DM,DZ,EE,ES,FI,GB,GD,GE,
GH,GM,HR,HU,ID,IL,IN,IS,J
P,KE,KG,KP,KR,KZ,LC,LK,LR
,LS,LT,LU,LV,MA,MD,MG,MK,
MN,MW,MX,MZ,NO,NZ,PL,PT,R
O,RU,SD,SE,SG,SI,SK,SL,TJ
,TM,TR,TT,TZ,UA,UG,US,UZ,
VN,YU,ZA,ZW
Fターム(参考) 4C054 AA02 CC03 DD01 EE01 EE12
FF01 FF11 FF25 FF30
4C063 AA01 BB08 CC06 CC10 DD03
DD06 EE01
4C065 AA05 AA18 BB04 CC09 DD02
EE02 HH04 JJ01 KK01 LL01
PP01 PP09 QQ04
4C069 AA12 BB16 BC05 BC24
4C086 AA01 AA03 BC07 BC11 BC13
CB05 GA07 GA10 MA01 MA04
MA05 MA13 MA17 MA23 MA31
MA35 MA37 MA41 MA43 MA52
MA55 MA60 MA63 NA14 ZA08
ZA11 ZA33 ZA34 ZA36 ZA45
ZA59 ZA66 ZA68 ZA81 ZA89
ZA96 ZB09 ZB11 ZB13 ZB26
ZB33 ZC06 ZC21 ZC35
Claims (18)
- 【請求項1】 一般式 【化1】 (I’’) [式中、 Rは、基 【化2】 である; mは、0、1、2又は3である; それぞれのR1独立的に、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシル、ヒドロキ
シル、C3−C6シクロアルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6アルコキ
シカルボニル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ハロアルコキシ、−NR9 R10、C3−C6シクロアルキルアミノ、C1−C6アルキルチオ、C1−C 6 アルキルカルボニル、C1−C6アルキルカルボニルアミノ、スルフォンアミ
ド、C1−C6アルキルスルフォニル、−C(O)NR11R12、−NR13 C(O)−(NH)pR14、フェニル、又はカルボキシル又はC1−C6アル
コキシカルボニルによって所望により置換されるC1−C6アルキルである; pは、0又は1である; Xは、酸素又は硫黄原子又はCH2、CH(CH3)、OCH2、CH2O、C
H2NH、NH又はカルボニル基であり、そしてYは、窒素原子又はCH又はC
(OH)基である。ただし、Xが、酸素又は硫黄原子又はCH2O、CH2NH
又はNH基であるとき、そのときYは、CH基である; Z1は、結合又は基(CH2)qであり、ここでqは、1又は2である; Z2は、結合又は基CH2である。ただし、Z1及びZ2は、両方同時には結合
ではない; Qは、酸素又は硫黄原子又は基CH2又はNHである; R2は、基 【化3】 である; nは、0、1又は2である; それぞれのR3は独立的に、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシカルボ
ニル、−CH2OH又はカルボキシル基である; R4、R5、R6及びR7はそれぞれ独立的に水素原子又はC1−C6アルキル
基であり、又はR4、R5、R6及びR7は一体となってそれらが結合されてい
る2炭素原子を連結するC1−C4アルキレン鎖を表し、4−ないし7−員飽和
炭素環を形成し、又はR5、R6及びR7はそれぞれ水素原子であり、そしてR 4 及びR8はそれらが結合されている炭素原子と一体となって5−ないし6−員
飽和炭素環を形成する; R8は、水素原子、C1−C6アルキル基であり、又は前に定義したようにR4 に連結されている; R9及びR10はそれぞれ独立的に水素原子又はC1−C6アルキル基であり、
又はR9及びR10はそれらが結合されている窒素原子と一体となって4−ない
し7−員飽和ヘテロ環を形成する; R11及びR12はそれぞれ独立的に水素原子又はC1−C6アルコキシカルボ
ニルによって所望により置換されるC1−C6アルキル基である; R13は、水素原子又はC1−C6アルキル基であり;そして R14は、水素原子、又はカルボキシル、C1−C6アルコキシ又はC1−C6 アルコキシカルボニルによって所望により置換されるC1−C6アルキル基であ
る; ただし、Xが酸素原子又は基CH2であり、Yが、CHであり、Z1及びZ2が
それぞれ基CH2であり、そしてQが、酸素原子であるとき、そのときR2は、
非置換インドリル基ではない] 又はその薬学的に許容される塩又は溶媒和物。 - 【請求項2】 Xが酸素原子又はCH2、OCH2、CH2O、NH又はカ
ルボニル基である、請求項1記載の化合物。 - 【請求項3】 Yが窒素原子又はCH基である、請求項1又は2記載の化合
物。 - 【請求項4】 Qが酸素原子である、請求項1ないし3のいずれかに記載の
化合物。 - 【請求項5】 R2が下記式の基である、請求項1ないし4のいずれかに記
載の化合物。 【化4】 - 【請求項6】 請求項1に定義される、式 (I'')の化合物、又はその薬学的
に許容される塩又は溶媒和物であって: 1−[3−(3,4−ジクロロ−フェノキシ)−ピロリジン−1−イル]−3−
(1H−インドール−7−イルオキシ)−プロパン−2−オール、 1−(7−{3−[3−(3,4−ジクロロ−フェノキシ)−ピロリジン−1−
イル]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−インドール−1−イル)−エタノン、
1−[3−(4−クロロ−フェノキシ)−ピロリジン−1−イル]−3−(1H
−インドール−7−イルオキシ)−プロパン−2−オール、 1−(7−{3−[3−(4−クロロ−フェノキシ)−ピロリジン−1−イル]
−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−インドール−1−イル)−エタノン、 1−[3−(4−フルオロ−フェノキシ)−ピロリジン−1−イル]−3−(1
H−インドール−7−イルオキシ)−プロパン−2−オール、 1−(7−{3−[3−(4−フルオロ−フェノキシ)−ピロリジン−1−イル
]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−インドール−1−イル)−エタノン、 1−[3−(3,4−ジフルオロ−フェノキシ)−ピロリジン−1−イル]−3
−(1H−インドール−7−イルオキシ)−プロパン−2−オール、 1−(7−{3−[3−(3,4−ジフルオロ−フェノキシ)−ピロリジン−1
−イル]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−インドール−1−イル)−エタノン
、 1−(7−{3−[4−(3,4−ジクロロ−フェノキシ)−ピペリジン−1−
イル]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−インドール−1−イル)−エタノン、
1−(7−{3−[4−(4−クロロ−フェノキシ)−ピペリジン−1−イル]
−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−インドール−1−イル)−エタノン、 N−(3−{3−[3−(3,4−ジクロロ−フェノキシ)−ピロリジン−1−
イル]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−ナフタレン−2−イル)−アセトアミ
ド、及び N−(3−{3−[3−(4−クロロ−フェノキシ)−ピロリジン−1−イル]
−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−ナフタレン−2−イル)−アセトアミド、 から選択される、化合物。 - 【請求項7】 請求項1に定義の、式(I’’)の化合物の製造方法であっ
て、 (a)一般式 R−H (II’’) の化合物であって、式中、Rは、(I’’)の定義と同様である、化合物を、一
般式 【化5】 (III’’) の化合物であって、式中、Q、R2、R4、R5、R6、R7及びR8は式(I
’’)での定義と同様である化合物と反応させること;又は (b)一般式 【化6】 (IV’’) の化合物であって、式中、R、R4、R5、R6、R7及びR8は式(I’’)
での定義と同様である、化合物を、一般式 L1−Q−R2 (V’’) の化合物であって、式中、L1は、水素原子又は活性化基であり、そしてQ及び
R2は式(I’’)での定義と同様である、化合物と反応させること; を含み、そして所望によりその後該式(I)の化合物をさらなる式(I’’)の
化合物に変換し;そして要すれば、式(I’’)の化合物の薬学的に許容される
塩又は溶媒和物を形成させる、方法。 - 【請求項8】 請求項1ないし6のいずれかに記載の、式(I’’)の化合
物、又はその薬学的に許容される塩又は溶媒和物を、薬学的に許容されるアジュ
バント、希釈剤又は担体と組み合わせて含む、医薬組成物。 - 【請求項9】 請求項1ないし6のいずれかに記載の、式(I’’)の化合
物、又はその薬学的に許容される塩又は溶媒和物を、薬学的に許容されるアジュ
バント、希釈剤又は担体と混合することを含む、請求項8に記載の医薬組成物の
製造方法。 - 【請求項10】 治療における使用のための、請求項1ないし6のいずれか
に記載の、式(I’’)の化合物、又はその薬学的に許容される塩又は溶媒和物
。 - 【請求項11】 治療における使用のための医薬の製造における請求項1な
いし6のいずれかに記載の、式(I’’)の化合物、又はその薬学的に許容され
る塩又は溶媒和物の使用。 - 【請求項12】 ケモカインレセプター活性の調節が有益である、ヒトの疾
患又は状態の処置のための医薬の製造における、請求項1ないし6のいずれかに
記載の、式(I’’)の化合物、又はその薬学的に許容される塩又は溶媒和物の
使用。 - 【請求項13】 リウマチ様関節炎の処置における使用のための医薬の製造
における、請求項1ないし6のいずれかに記載の、式(I’’)の化合物、又は
その薬学的に許容される塩又は溶媒和物の使用。 - 【請求項14】 慢性閉塞性肺疾患の処置における使用のための医薬の製造
における、請求項1ないし6のいずれかに記載の、式(I’’)の化合物、又は
その薬学的に許容される塩又は溶媒和物の使用。 - 【請求項15】 喘息の処置における使用のための医薬の製造における、請
求項1ないし6のいずれかに記載の、式(I’’)の化合物、又はその薬学的に
許容される塩又は溶媒和物の使用。 - 【請求項16】 多発性硬化症の処置における使用のための医薬の製造にお
ける、請求項1ないし6のいずれかに記載の、式(I’’)の化合物、又はその
薬学的に許容される塩又は溶媒和物の使用。 - 【請求項17】 炎症性疾患に罹患している、又はそのリスクのある患者に
おける炎症性疾患を処置する方法であって、当該患者に、請求項1ないし6のい
ずれかに記載の、治療有効量の式(I’’)の化合物、又はその薬学的に許容さ
れる塩又は溶媒和物を投与することを含む、方法。 - 【請求項18】 気道疾患に罹患している、又はそのリスクのある患者にお
ける気道疾患を処置する方法であって、当該患者に、請求項1ないし6のいずれ
かに記載の、治療有効量の式(I’’)の化合物、又はその薬学的に許容される
塩又は溶媒和物を投与することを含む、方法。
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