DE19922316A1

DE19922316A1 - Verfahren zur Herstellung von (R)-N-[(Benzo[b]furan-2-yl)-alkoxycarbonyl]-tryptophanalkylestern

Info

Publication number: DE19922316A1
Application number: DE1999122316
Authority: DE
Inventors: Hubert Barth; Klaus Steiner; Simon Schneider
Original assignee: Goedecke GmbH
Current assignee: Goedecke GmbH
Priority date: 1999-05-14
Filing date: 1999-05-14
Publication date: 2000-11-16
Also published as: AU4916700A; WO2000069850A1

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von (R)-N-[(Benzo[b)]furan-2-yl)-alkoxycarbonyl]-tryptophanalkylester- DOLLAR A Verbindungen der alggemeinen Formel I DOLLAR F1 sowie deren Verwendung bei der Herstellung von in hohem Maße wirksamen Tachykininrezeptorantagonisten.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von (R)-N-[(Benzo[b]furan-2-yl)- alkoxycarbonyl]-tryptophanalkylester-Verbindungen sowie deren Verwendung bei der Herstellung von in hohem Maße wirksamen Tachykininrezeptorantagonisten.

(R)-N-[(Benzo[b]furan-2-yl)-alkoxycarbonyl]- tryptophanalkylester der Formel (I)

worin X für einen Alkylrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatom(en) steht, Y einen Alkylrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatom(en) bedeutet und Z für eine Alkylengruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatom(en) steht, sind ein wichtiges Zwi schenprodukt für die Synthese von Verbindungen der allgemeinen Formel (II) (worin X und Z die oben angegebene Bedeutung besitzen), die als in hohem Maße wirksame Tachykininrezeptorantagonisten Verwendung finden (vgl. beispielsweise US-A-5 594 022):

So beschreibt die US-A-5 594 022 die Herstellung von (R)-N- [(Benzo[b]furan-2-yl)-methoxycarbonyl]-α methyltryptophanmethylester-Verbindungen aus 2- Hydroxymethylbenzo [b] furan (A) und (R)-α- Methyltryptophanmethylester (B). Die Reaktion der beiden Verbindungen erfolgt gemäß dem folgenden Schema 1 in einer ersten Stufe durch Aktivierung der Verbindung (A) mit 4- Nitrophenylchloroformat, worauf das Reaktionsprodukt in einer zweiten Stufe mit (R)-α-Methyltryptophanmethylester (B) zu dem gewünschten (R)-N-[(Benzo[b]furan-2-yl)- methoxycarbonyl]-α-methyltryptophanmethylesterprodukt zur Reaktion gebracht wird.

Schema 1

Das dabei als Aktivator verwendete 4-Nitrophenyl chloroformat ist jedoch eine sehr toxische Verbindung. Darüber hinaus läßt sich das in der zweiten Stufe als Nebenprodukt gebildete ebenfalls sehr toxische 4-Nitrophenol nur schwer aus dem Reaktionsgemisch entfernen, so daß dieses Verfahren mit erheblichen Schwierigkeiten bei der Reaktionsaufarbeitung und Entsorgung behaftet ist.

Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es daher, ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von (R)-N- [(Benzo[b]furan-2-yl)-alkoxycarbonyl]-tryptophanalkylester- Verbindungen bereitzustellen, das die Verwendung von 4- Nitrophenylchloroformat vermeidet und darüber hinaus ökonomisch und großtechnisch in vorteilhafter Weise durchführbar ist.

Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß diese Aufgabe durch ein Verfahren gemäß beigefügtem Patentanspruch 1 gelöst werden kann.

Weitere bevorzugte Ausführungsformen dieses Verfahrens sind in den Unteransprüchen 2 bis 5 beschrieben.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ferner die Verwendung dieser gemäß Patentanspruch 1 hergestellten Verbindungen bei der Herstellung von Verbindungen der Formel (II).

Die vorliegende Erfindung basiert auf der Erkenntnis, daß eine Aktivierung eines 2-substituierten Benzo[b]furans der Formel (V) mit einem Aktivator gemäß Patentanspruch 1 zu besseren Produktausbeuten bei Umsetzung mit einem (R)- Tryptophanalkylester der Formel (III) unter gleichzeitiger Vermeidung der bisherigen bei einer Aktivierung von 2- Hydroxymethylbenzo[b]furan mit 4-Nitrophenol-chloroformat auftretenden Probleme führt.

Bei dem erfindungsgemäß verwendeten 2-substituierten Benzo[b]furan handelt es sich um Benzo[b]furane der folgenden allgemeinen Formel (V):

Beispiele für geeignete Substituenten Z-OH in 2-Stellung in dem erfindungsgemäß verwendeten 2-substituierten Benzo[b]furan sind eine endständige Hydroxygruppe aufweisende Alkylgruppen mit 1 bis 10 Kohlenstoffatom(en). Beispiele für einsetzbare Substituenten Z-OH in 2-Stellung sind somit Hydroxymethyl-, Hydroxyethyl-, Hydroxypropyl- und Hydroxybutylgruppen, vorzugsweise Hydroxymethylgruppen. Darüber hinaus kann das verwendete Benzo[b]furan beliebige weitere Substituenten am Ring aufweisen, sofern die Umsetzung mit dem aktivierten (R)-Tryptophanalkylester nicht beeinträchtigt wird.

Bei dem erfindungsgemäß verwendbaren (R)- Tryptophanalkylester handelt es sich um (R)- Tryptophanalkylester der folgenden Formel (III):

worin X für einen Alkylrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatom(en), vorzugsweise Methyl, steht und Y einen Alkylrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatom(en), vorzugsweise Methyl, bedeutet. Darüber hinaus kann der erfindungsgemäß verwendete (R)-Tryptophanalkylester an beliebigen Ringpositionen substituiert sein, wobei gilt daß der (die) gegebenenfalls vorhandene(n) Substituent(en) die erfindungsgemäße Umsetzung nicht in widriger Weise beeinträchtigt.

Erfindungsgemäß wird N,N'-Disuccinimidylcarbonat als Aktivator zur Umsetzung mit einem 2-substituierten Benzo[b]furan verwendet.

Die Verwendung von N,N'-Disuccinimidylcarbonat zur Herstellung von Carbamaten aus Alkoholen und Aminen ist bereits bekannt (Arun K. Ghosh et al., Tetrahedron Lett. 33 (20), 2781, 1992).

Überraschenderweise wurde nun jedoch gefunden, daß sich diese Methode bei geeigneter Modifizierung auch zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) aus einem 2- substituierten Benzo[b]furan (V) und (R)- Tryptophanalkylester (III) eignet, wobei überraschenderweise keine Substitution an der NH-Gruppe des Indolrings stattfindet.

Das erfindungsgemäße Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man in einer ersten Stufe ein 2-substituiertes Benzo[b]furan der Formel (V) in einem geeigneten Lösungsmittel mit N,N'-Disuccinimidylcarbonat aktiviert und anschließend das Reaktionsprodukt (IV) mit einem (R)- Tryptophanalkylester der folgenden Formel (III) umsetzt.

Die erste Umsetzung des 2-substituierten Benzo[b]furans (V) mit N,N'-Disuccinimidylcarbonat wird vorzugsweise in Gegenwart eines Katalysators in Form einer Base durchgeführt. Beispiele für geeignete Katalysatoren sind Basen wie Triethylamin, N-Methylmorpholin und Ethyldiisopropylamin.

Als Lösungsmittel für die obige Reaktion eignen sich beliebige inerte organische Lösungsmittel, die nicht mit den Reaktionspartnern reagieren. Beispiele hierfür sind Essigsäureethylester, Dimethylformamid (DMF), Tetrahydrofuran, Toluol, Benzol, Dichlormethan und Acetonitril. Vorzugsweise wird Essigsäureethylester, Tetrahydrofuran oder Acetonitril verwendet.

Die Umsetzung des 2-substituierten Benzo[b]furans mit N,N'- Disuccinimidylcarbonat kann zweckmäßigerweise bei Tempe raturen von 0 bis 50°C, vorzugsweise bei Temperaturen von 10 bis 20°C beispielsweise unter Kühlung mit einem Eisbad, durchgeführt werden.

Das Aktivierungsprodukt kann dabei erfindungsgemäß aus dem Reaktionsgemisch isoliert oder ohne Isolierung insitu mit dem (R)-Tryptophanalkylester in einer zweiten Reaktionsstufe umgesetzt werden. Vorzugsweise wird das Zwischenprodukt in situ ohne Isolierung mit dem (R)-Tryptophanalkylester in einer zweiten Reaktion umgesetzt.

Sollte eine Isolierung des Zwischenprodukts erwünscht sein, kann die Reaktionslösung, nachdem das 2-substituierte Benzo[b]furan mit dem Aktivator abreagiert hat, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und filtriert werden, worauf das Zwischenprodukt vom Lösungsmittel befreit wird.

Die Umsetzung des Zwischenprodukts (IV) mit dem (R)- Tryptophanalkylester erfolgt üblicherweise zwischen 0°C und Umgebungsbedingungen, sie kann jedoch auch zur Beschleunigung der Reaktion bei erhöhter Temperatur durchgeführt werden.

Die Umsetzung des Zwischenprodukts (IV) mit dem (R)- Tryptophanalkylester wird vorzugsweise in Gegenwart eines Katalysators durchgeführt. Beispiele für geeignete Katalysa toren sind Basen wie Triethylamin, N-Methylmorpholin und Ethyldiisopropylamin.

Nach der Umsetzung wird die Reaktionslösung mit Wasser versetzt und das Produkt mit einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel extrahiert. Hierzu eignen sich insbesondere Essigester, Dichlormethan oder Diethylether. Aber auch andere, mit Wasser nicht mischbare Lösungsmittel sind hierfür geeignet.

Die organische Phase wird dann mit Zitronensäurelösung, Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen und über Natriumsulfat oder Magnesiumsulfat getrocknet. Anschließend kann das Produkt in üblicher bekannter Weise durch Säulenchromatographie oder Umkristallisieren oder andere dem Fachmann auf dem einschlägigen Fachgebiet bekannte Maßnahmen weiter gereinigt werden.

Die Umsetzung der Verbindungen (I) zu Verbindungen der allgemeinen Formel (II) erfolgt dann nach bekannten Methoden (vgl. US-A-5 594 022).

Die Erfindung wird durch das nachfolgende Ausführungs beispiel veranschaulicht und erläutert:

Beispiel

Zu einer Lösung von 10,0 g 2-Hydroxymethylbenzo[b]furan und 26,0 g N,N'-Disuccinimidyl carbonat in 300 ml abs. Essigsäurethylester wurde unter Rühren und Kühlen (3°C-5°C) eine Lösung von 20,0 g Triethylamin in 100 ml Essigsäureethylester zugetropft. Das Reaktionsgemisch wurde 1 Std. bei 4°C und anschließend 4 Std. bei Raumtemperatur gerührt. Nach Abkühlen auf 3°C wurde eine Lösung von 23,0 g (R)-α-Methyltryptophanmethylester und 12,0 g Triethylamin in 100 ml Essigester zugetropft.

Das Reaktionsgemisch ließ man zunächst 1 Std. bei 4°C und anschließend über Nacht bei Raumtemperatur rühren. Die Reaktionsmischung wurde mit 200 ml Wasser, 3 mal mit jeweils 100 ml einer 10%igen wäßrigen Zitronensäurelösung, einmal mit 100 ml einer wäßrigen NaHCO₃-Lösung, einmal mit 100 ml Wasser und abschließend mit 100 ml einer gesättigten NaCl- Lösung gewaschen.

Die organische Phase wurde bis zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wurde in 250 ml Toluol gelöst und klarfiltriert. Dieser Vorgang wurde nochmals wiederholt. Nach Ab destillieren des Lösungsmittels im Vakuum bleiben 37 g des gewünschten Produktes als Rohprodukt zurück.

Claims

1. Verfahren zur Herstellung von (R)-Tryptophanalkylester der Formel (I)
dadurch gekennzeichnet, daß man ein 2-substituiertes Benzo[b]furan der Formel (V) in einem geeigneten Lösungsmittel mit N,N'- Disuccinimidylcarbonat zur Reaktion bringt und das gebildete Zwischenprodukt (IV) mit einem (R)- Tryptophanalkylester der Formel (III) zum gewünschten Produkt der Formel (I) umsetzt:

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das gebildete Zwischenprodukt ohne Isolierung mit dem (R)-Tryptophanalkylester (III) weiter umgesetzt wird.

3. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung des 2- substituierten Benzo[b]furans mit N,N'-Disuccinimidyl carbonat in Gegenwart einer Base durchgeführt wird.

4. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung des Zwischenprodukts (IV) mit dem (R)-Tryptophanalkylester in Gegenwart einer Base durchgeführt wird.

5. Verfahren nach Anspruch 3 oder 4, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei der Base um Triethylamin handelt.

6. Verwendung eines gemäß einem der oben genannten Ansprüche (R)-N-[(Benzo[b]furan-2-yl)-alkoxycarbonyl]- tryptophanalkylesters der Formel (I) zur Herstellung einer Verbindung gemäß der folgenden Formel (II):