DE19922315A1 - Verfahren zur Herstellung von (R)-N-[(Benzo[b] furan-2-yl)-alkoxycarbonyl]- tryptophanalkylestern - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von (R)-N-[(Benzo[b] furan-2-yl)-alkoxycarbonyl]- tryptophanalkylestern

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von (R)-N-[(Benzo[b]furan-2-yl)-alkoxycarbonyl]-tryptophanalkylester- DOLLAR A Verbindungen der allgemeinen Formel I DOLLAR F1 sowie deren Verwendung bei der Herstellung von in hohem Maße wirksamen Tachykininrezeptorantagonisten.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von (R)-N-[(Benzo[b]furan-2-yl)- alkoxycarbonyl]-tryptophanalkylester-Verbindungen sowie deren Verwendung bei der Herstellung von in hohem Maße wirksamen Tachykininrezeptorantagonisten.
(R)-N-[(Benzo[b]furan-2-yl)-alkoxycarbonyl]- tryptophanalkylester der Formel (I)
worin X für einen Alkylrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatom(en) steht, Y einen Alkylrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatom(en) bedeutet und Z für eine Alkylengruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatom(en) steht, sind ein wichtiges Zwi­ schenprodukt für die Synthese von Verbindungen der allgemeinen Formel (II) (worin X und Z die oben angegebene Bedeutung besitzen), die als in hohem Maße wirksame Tachykininrezeptorantagonisten Verwendung finden (vgl. beispielsweise US-A-5 594 022):
So beschreibt die US-A-5 594 022 die Herstellung von (R)-N- [(Benzo[b]furan-2-yl)-methoxycarbonyl]-α- methyltryptophanmethylester-Verbindungen aus 2- Hydroxymethylbenzo[b]furan (A) und (R)-α- Methyltryptophanmethylester (B). Die Reaktion der beiden Verbindungen erfolgt gemäß dem folgenden Schema 1 in einer ersten Stufe durch Aktivierung der Verbindung (A) mit 4- Nitrophenyl-chloroformat, worauf das Reaktionsprodukt in einer zweiten Stufe mit (R)-α-Methyltryptophanmethylester (B) zu dem gewünschten (R)-N-[(Benzo[b]furan-2-yl)- methoxycarbonyl]-α-methyltryptophanmethylesterprodukt zur Reaktion gebracht wird.
Schema 1
Das dabei als Aktivator verwendete 4-Nitrophenyl­ chloroformat ist jedoch eine sehr toxische Verbindung. Darüber hinaus läßt sich das in der zweiten Stufe als Nebenprodukt gebildete und ebenfalls sehr toxische 4- Nitrophenol nur schwer aus dem Reaktionsgemisch entfernen, so daß dieses Verfahren mit erheblichen Schwierigkeiten bei der Reaktionsaufarbeitung und Entsorgung behaftet ist.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es daher, ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von (R)-N- [(Benzo[b]furan-2-yl)-alkoxycarbonyl]-tryptophanalkylester- Verbindungen bereitzustellen, das die Verwendung von 4- Nitrophenylchloroformat vermeidet und darüber hinaus ökonomisch und großtechnisch in vorteilhafter Weise durchführbar ist.
Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß diese Aufgabe durch ein Verfahren gemäß beigefügtem Patentanspruch 1 gelöst werden kann.
Weitere bevorzugte Ausführungsformen dieses Verfahrens sind in den Unteransprüchen 2 bis 6 beschrieben.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ferner die Verwendung dieser gemäß Patentanspruch 1 hergestellten Verbindungen bei der Herstellung von Verbindungen der Formel (II)
Die vorliegende Erfindung basiert auf der Erkenntnis, daß eine Aktivierung des (R)-Tryptophanalkylesters (III) mit N,N'-Carbonyldiimidazol gemäß Patentanspruch 1 zu besseren Produktausbeuten bei Umsetzung mit einem 2-substituierten Benzo[b]furan (V) unter gleichzeitiger Vermeidung der bisherigen bei einer Aktivierung des Benzo[b]furans mit 4- Nitrophenol-chloroformat auftretenden Probleme führt.
Bei dem erfindungsgemäß verwendbaren (R)-Tryptophanalkyl­ ester handelt es sich um (R)-Tryptophanalkylester der folgenden Formel (III):
worin X für einen Alkylrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatom(en), vorzugsweise Methyl, steht und Y einen Alkylrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatom(en), vorzugsweise Methyl, bedeutet. Darüber hinaus kann der erfindungsgemäß verwendete (R)-Tryptophanalkylester an beliebigen Ringpositionen substituiert sein, wobei gilt, daß der (die) gegebenenfalls vorhandene(n) Substituent(en) die erfindungsgemäße Umsetzung nicht in widriger Weise beeinträchtigt (beeinträchtigen).
Das erfindungsgemäße Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man in einer ersten Stufe einen (R)-Tryptophanalkylester (III) mit N,N'-Carbonyldiimidazol aktiviert und anschließend das Reaktionsprodukt (IV) mit einem 2-substituierten Benzo[b]furan (V) umsetzt.
Schema 2
Bei dem erfindungsgemäß verwendeten Aktivator handelt es sich um N,N'-Carbonyldiimidazol, das mit dem (R)- Tryptophanalkylester (III) unter Einbau einer Imidazolylcarbonylgruppe an der Aminogruppe reagiert.
Die Verwendung von N,N'-Carbonyldiimidazol zur Herstellung von Carbamaten aus Aminen und Alkoholen ist in der Literatur bereits erwähnt (vgl. H. A. Staab, Angew. Chem. Int. Ed. 1, 351, 1962). Ebenso ist die Herstellung von Carbonilsäure­ phenylestern (VI) durch Umsetzung von Imidazol-N­ carbonsäureanilid (VII) mit Phenol in der Literatur bereits beschrieben worden (vgl. H. Staab, Liebigs Ann. Chem. 609, 83, 1957).
Die durch Reaktion von 1 Mol primärem Amin mit N,N'- Carbonyldiimidazol entstehenden Imidazol-N-carboxamide (VIII) sind jedoch häufig instabil und zerfallen in die entsprechenden Isocyanate und Imidazol (H. A. Staab, Liebigs Ann. Chem. 648, 72, 1968).
Überraschenderweise wurde nun festgestellt, daß das durch selektive Reaktion an der Aminogruppe eines (R)-Tryptophan­ alkylesters mit N,N'-Carbonyldiimidazol erhaltene Imidazol- N-carboxamid relativ stabil ist und sich problemlos mit einem 2-substituierten Benzo[b]furan (V) zur Reaktion bringen läßt. Bei der gewünschten Reaktion findet überraschenderweise keine Substitution an der NH-Gruppe des Indolrings statt.
Die in der Literatur beschriebene inverse Verfahrensweise (A. Staab, Angew. Chem. Int. Ed. 1, 351, 1962), nämlich zuerst die Reaktion des 2-substituierten Benzo[b]furans mit N,N'-Carbonyldiimidazol zu einem Imidazol-N-Carbonsäure-2- benzo[b]furanylmethylester (IX) und die anschließende Umsetzung mit einem (R)-Tryptophanalkylester zum gewünschten Produkt (I), gelingt im vorliegenden Falle jedoch nicht.
Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren wird (R)- Tryptophanalkylester der Formel (III) in einem geeigneten Lösungsmittel mit N,N'-Carbonyldiimidazol zur Reaktion gebracht, worauf das gebildete Zwischenprodukt der Formel (IV) mit einem 2-substituierten Benzo[b]furan der Formel (V) zum gewünschten Produkt der Formel (I) umgesetzt wird. Das Aktivierungsprodukt besitzt dabei die folgende Formel:
Als Lösungsmittel für die erste Reaktion des (R)- Tryptophanalkylesters mit N,N'-Carbonyldiimidazol eignen sich beliebige inerte organische Lösungsmittel, die nicht mit den Reaktionspartnern reagieren. Beispiele hierfür sind Essigsäureethylester, Tetrahydrofuran, Toluol, Benzol, Dichlormethan und Acetonitril. Vorzugsweise wird Essigsäureethylester, Tetrahydrofuran, oder Acetonitril verwendet.
Die Umsetzung des (R)-Tryptophanalkylesters mit N,N'- Carbonyldiimidazol kann bei Umgebungsdruck zweckmäßigerweise bei Temperaturen von -20 bis 50°C, vorzugsweise bei Temperaturen von -20 bis 20°C beispielsweise unter Kühlung mit einem Eisbad, durchgeführt werden.
Die Umsetzung des (R)-Tryptophanalkylesters mit N,N'- Carbonyldiimidazol erfolgt vorzugsweise in Gegenwart eines Katalysators in Form einer Base, beispielsweise Triethylamin, Ethyldiisopropylamin oder N-Methylmorpholin.
Das Aktivierungsprodukt (IV) kann nach Beendigung der Reaktion aus dem Reaktionsgemisch isoliert oder ohne Isolierung in-situ mit dem 2-substituierten Benzo[b]furan (V) in einer zweiten Reaktionsstufe umgesetzt werden. Vorzugsweise wird das Zwischenprodukt (IV) in-situ ohne Isolierung mit dem 2-substituierten Benzo[b]furan (V) in einer zweiten Reaktion umgesetzt.
Sollte eine Isolierung des Zwischenprodukts (IV) erwünscht sein, kann die Reaktionslösung, nachdem der (R)- Tryptophanalkylester (III) mit dem Aktivator abreagiert hat, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtiert und das Zwischenprodukt (IV) aus der Lösung isoliert werden.
Bei dem erfindungsgemäß verwendeten 2-substituierten Benzo[b]furan handelt es sich um Benzo[b]furane der folgenden allgemeinen Formel (V):
Beispiele für geeignete Substituenten Z-OH in 2-Stellung in dem erfindungsgemäß verwendeten 2-substituierten Benzo[b]furan sind eine endständige Hydroxygruppe aufweisende Alkylgruppen mit 1 bis 10 Kohlenstoffatom(en). Beispiele für einsetzbare, eine endständige Hydroxygruppe aufweisende Alkylgruppen Z-OH in 2-Stellung sind somit Hydroxymethyl-, Hydroxyethyl-, Hydroxypropyl- und Hydroxybutylgruppen, vorzugsweise Hydroxymethylgruppen. Darüber hinaus kann das verwendete Benzo[b]furan beliebige weitere Substituenten am Ring aufweisen, sofern die Umsetzung mit dem aktivierten (R)-Tryptophanalkylester nicht beeinträchtigt wird.
Die Umsetzung des Zwischenprodukts (IV) mit dem 2- substituierten Benzo[b]furan erfolgt üblicherweise bei Umgebungsbedingungen, sie kann jedoch auch zur Beschleunigung der Reaktion bei erhöhter Temperatur durchgeführt werden.
Die Umsetzung des Zwischenprodukts (IV) mit einem 2- substituierten Benzo[b]furan wird vorzugsweise in Gegenwart eines Katalysators, bevorzugt Natriumimidazolid, durchgeführt.
Die Umsetzung des Zwischenprodukts (IV) mit dem 2- substituierten Benzo[b]furan (V) erfolgt üblicherweise in 24 h bis 100 h bei Raumtemperatur. Zur Beschleunigung der Reaktion kann die Umsetzung jedoch auch bei erhöhter Temperatur und/oder erhöhtem Druck durchgeführt werden.
Nach der Umsetzung wird die Reaktionslösung mit.Wasser versetzt und das Produkt mit einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel extrahiert. Hierzu eignen sich insbesondere Essigester, Dichlormethan oder Diethylether. Aber auch andere, mit Wasser nicht mischbare Lösungsmittel sind hierfür geeignet.
Die organische Phase wird dann mit Zitronensäurelösung, Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen und über Natriumsulfat oder Magnesiumsulfat getrocknet. Anschließend kann das Produkt in üblicher bekannter Weise durch Säulenchromatographie oder Umkristallisieren oder andere dem Fachmann auf dem einschlägigen Fachgebiet bekannte Maßnahmen weiter gereinigt werden.
Das nach wäßriger Aufarbeitung und gegebenenfalls weiterer Reinigung erhaltene gewünschte Produkt der Formel (I) kann, wie beschrieben, zu den Verbindungen der allgemeinen Formel (II) umgesetzt werden.
Die Erfindung wird durch das nachfolgenden Ausführungs­ beispiel weiter veranschaulicht und erläutert:
Beispiel
Eine Lösung von 4,6 g (R)-α-Methyltryptophanmethylester und 3,0 g Triethylamin in 25 ml abs. Essigester wurde unter Kühlen bei 4°C zu einer Suspension von 4,8 g 1,1'- Carbonyldiimidazol in 40 ml Essigester getropft. Die Reaktionslösung wurde 1 Std. bei 4°C und 3 Std. bei Raumtemperatur nachgerührt. Die klare Reaktionslösung wurde mit 100 ml Essigester verdünnt und 3 mal mit jeweils 20 ml Wasser gewaschen. Nach Trocknen über Na2SO4 wurde klarfiltriert und das Filtrat im Vakuum bis zur Trockne eingeengt. Der schaumige Rückstand wurde wieder in 50 ml abs. Tetrahydrofuran gelöst und mit 2,5 g 2-Hydroxymethyl­ benzo[b]furan versetzt. Nach der Zugabe einer frisch hergestellten Natriumimidazolidlösung - präpariert durch Lösen von 0,114 g Imidazol und 0,066 g NaH (60% in Mineralöl) in 5 ml DMF - wurde das Reaktionsgemisch 60 Std. bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch im Vakuum bis zur Trockne eingeengt. Der schaumige Rückstand wurde in 150 ml Essigester gelöst und nacheinander mit 50 ml Wasser, 50 ml einer 10%igen wäßrigen Zitronensäurelösung, 50 ml einer gesättigten wäßrigen NaHCO3-Lösung und abschließend 3 mal mit jeweils 30 ml einer gesättigten NaCl-Lösung gewaschen. Die organische Phase wurde über Na2SO4 getrocknet und anschließend klarfiltriert. Nach dem Einengen im Vakuum wurden 7,5 g des Produktes als Rohprodukt erhalten.

Claims (7)

1. Verfahren zur Herstellung von (R)-Tryptophanalkylester der Formel (I)
dadurch gekennzeichnet, daß man einen (R)-Tryptophanalkylester der Formel (III) in einem geeigneten Lösungsmittel N,N'-Carbonyldiimidazol zur Reaktion bringt und das gebildete Zwischenprodukt (IV) mit einem 2-substituierten Benzo[b]furan der Formel (V) zum gewünschten Produkt der Formel (I) umsetzt:
Schema 2
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das gebildete Zwischenprodukt (IV) ohne Isolierung mit dem 2-substituierten Benzo[b]furan (V) weiter umgesetzt wird.
3. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung mit dem Aktivator in Gegenwart einer Base durchgeführt wird.
4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei der Base um Triethylamin handelt.
5. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß auch die Umsetzung mit dem 2-substituierten Benzo[b]furan in Gegenwart einer Base durchgeführt wird.
6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei der Base um Natriumimidazolid handelt.
7. Verwendung eines gemäß einem der oben genannten Ansprüche (R)-N-[(Benzo[b]furan-2-yl)-alkoxycarbonyl]- tryptophanalkylesters der Formel (I) zur Herstellung einer Verbindung gemäß der folgenden Formel (II):
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