WO2000069852A1 - Verfahren zur herstellung von (r)-n-[(benzo [b]furan -2-yl)- alkoxycarbonyl] -tryptophanalkylestern - Google Patents

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Hubert Barth
Klaus Steiner
Simon Schneider
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Gödecke GmbH
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Definitions

  • the present invention relates to an improved one
  • X is an alkyl radical with 1 to 10
  • the 4-nitrophenyl chloroformate used as an activator is a very toxic compound.
  • the 4-nitrophenol which is also formed as a by-product in the second stage and is also very toxic, can be removed from the reaction mixture only with difficulty, so that this process is associated with considerable difficulties in the workup and disposal of the reaction.
  • the object of the present invention is therefore to provide an improved process for the preparation of (R) -N-
  • the present invention furthermore relates to the use of these compounds prepared according to claim 1 in the preparation of compounds of the formula (II):
  • the present invention is based on the finding that activation of the (R) -trypophane alkyl ester (III) with N, N'-carbonyldiimidazole according to claim 1 leads to better product yields when reacted with a 2-substituted benzo [b] furan (V) at the same time avoiding the problems previously encountered when activating benzo [b] furans with 4-nitrophenol chloroformate.
  • the (R) -tryptophan alkyl ester which can be used according to the invention is (R) -ryptophan alkyl ester of the following formula (III):
  • X is an alkyl radical with 1 to 10 carbon atoms, preferably methyl
  • Y is an alkyl radical with 1 to 10 carbon atoms, preferably methyl
  • the (R) -tryptophan alkyl ester used according to the invention can be substituted at any ring positions, it being understood that the substituent (s) which may be present does not adversely affect the reaction according to the invention.
  • the activator used according to the invention is N, N'-carbonyldiimidazole, which reacts with the (R) - tryptophan alkyl ester (III) with the incorporation of an imidazolylcarbonyl group on the amino group.
  • N, N'-carbonyldiimidazole for the production of carbamates from amines and alcohols has already been mentioned in the literature (cf. HA Staab, Angew. Chem. Int. Ed. 1, 351, 1962).
  • the production of Carbanilic acid phenyl esters (VI) by reacting imidazole -N-carboxylic acid anilide (VII) with phenol have already been described in the literature (cf. H. Staab, Liebigs Ann. Chem. 609, 83, 1957).
  • imidazole -N-carboxamides (VIII) formed by the reaction of 1 mol of primary amine with N, N'-carbonyldiimidazole are often unstable and break down into the corresponding isocyanates and imidazole (HA Staab, Liebigs Ann. Chem. 648, 72, 1968 ).
  • any inert organic solvents which do not react with the reactants are suitable as solvents for the first reaction of the (R) - tryptophan alkyl ester with N, N '-carbonyldiimidazole.
  • examples include ethyl acetate, tetrahydrofuran, toluene, benzene, dichloromethane and acetonitrile.
  • Ethyl acetate, tetrahydrofuran or acetonitrile is preferably used.
  • reaction of the (R) -Tryptophanalkylesters with N, N'-carbonyldiimidazole can be carried out at ambient pressure expediently at temperatures from -20 to 50 ° C, preferably at temperatures from -20 to 20 ° C, for example with cooling with an ice bath.
  • Carbonyldiimidazole is preferably carried out in the presence of a catalyst in the form of a base, for example triethylamine, ethyldiisopropylamine or N-methylmorpholine.
  • a catalyst in the form of a base, for example triethylamine, ethyldiisopropylamine or N-methylmorpholine.
  • the activation product (IV) can be isolated from the reaction mixture or without after the reaction has ended
  • Isolation can be implemented in situ with the 2-substituted benzo [b] furan (V) in a second reaction step.
  • the intermediate (IV) is preferably reacted in situ without isolation with the 2-substituted benzo [b] furan (V) in a second reaction. If isolation of the intermediate (IV) is desired, the reaction solution can, after the (R) - tryptophan alkyl ester (III) has reacted with the activator, washed with water, dried over sodium sulfate, filtered and the intermediate (IV) isolated from the solution become.
  • the 2-substituted benzo [b] furan used according to the invention is benzo [b] furane of the following general formula (V):
  • Examples of suitable Z-OH substituents in the 2 position in the 2-substituted benzo [b] furan used according to the invention are alkyl groups with a terminal hydroxyl group and having 1 to 10 carbon atoms.
  • Examples of usable alkyl groups Z-OH with a terminal hydroxyl group in the 2 position are thus hydroxymethyl, hydroxyethyl, hydroxypropyl and hydroxybutyl groups, preferably hydroxymethyl groups.
  • the benzo [b] furan used can have any further substituents on the ring, provided that
  • reaction of the intermediate (IV) with a 2-substituted benzo [b] furan is preferably carried out in the presence of a catalyst, preferably sodium imidazolide.
  • Temperature and / or increased pressure can be carried out.
  • water is added to the reaction solution and the product is extracted with a water-immiscible solvent.
  • a water-immiscible solvent In particular, ethyl acetate, dichloromethane or diethyl ether are suitable for this. However, other water-immiscible solvents are also suitable for this.
  • the organic phase is then washed with citric acid solution, sodium hydrogen carbonate solution and water and dried over sodium sulfate or magnesium sulfate.
  • the product can then be passed through in the usual manner Column chromatography or recrystallization or other measures known to those skilled in the relevant art can be further purified.
  • the desired product of the formula (I) obtained after aqueous work-up and optionally further purification can, as described, be converted to the compounds of the general formula (II).
  • the reaction mixture was then evaporated to dryness in vacuo.
  • the foamy residue was dissolved in 150 ml of ethyl acetate and washed successively with 50 ml of water, 50 ml of a 10% aqueous citric acid solution, 50 ml of a saturated aqueous NaHC0 3 solution and finally washed 3 times with 30 ml of a saturated NaCl solution.
  • the organic phase was dried over Na 2 S0 4 and then filtered clear. After concentration in vacuo, 7.5 g of the product were obtained as a crude product.

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von (R)-N-[(Benzo [b]furan-2-yl) -alkoxycarbonyl] -tryptophanalkylester -Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sowie deren Verwendung bei der Herstellung von in hohem Masse wirksamen Tachykininrezeptorantagonisten.

Description

Verfahren zur Herstellung von (R) -N- [ (Benzo [b] furan-2-yl) alkoxycarbonyl] -tryptophahalkylestern
Beschreibung
Die vorliegende Erfindung betrifft ein verbessertes
Verfahren zur Herstellung von (R) -N- [ (Benzo [b] furan-2-yl) alkoxycarbonyl] -tryptophanalkylester-Verbindungen sowie deren Verwendung bei der Herstellung von in hohem Maße wirksamen Tachykininrezeptorantagonisten.
(R) -N- [ (Benzo [b] furan-2-yl) -alkoxycarbonyl] - tryptophanalkylester der Formel (I)
Figure imgf000003_0001
worin X für einen Alkylrest mit 1 bis 10
Kohlenstoffatom(en) steht, Y einen Alkylrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatom(en) bedeutet und Z für eine Alkylengruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatom(en) steht, sind ein wichtiges Zwischenprodukt für die Synthese von Verbindungen der allgemeinen Formel (II) (worin X und Z die oben angegebene Bedeutung besitzen) , die als in hohem Maße wirksame Tachykininrezeptorantagonisten Verwendung finden (vgl. beispielsweise US-A-5 594 022) :
Figure imgf000004_0001
So beschreibt die US-A-5 594 022 die Herstellung von (R) -N- [ (Benzo [b] furan-2-yl) -methoxycarbonyl] -α- methyltryptophanmethylester-Verbindungen aus 2- Hydroxymethylbenzo [b] furan (A) und (R) -α- Methyltryptophanmethylester (B) . Die Reaktion der beiden
Verbindungen erfolgt gemäß dem folgenden Schema 1 in einer ersten Stufe durch Aktivierung der Verbindung (A) mit 4- Nitrophenyl-chloroformat , worauf das Reaktionsprodukt in einer zweiten Stufe mit (R) -α-Methyltryptophanmethylester (B) zu dem gewünschten (R) -N- [ (Benzo [b] furan-2 -yl) - methoxycarbonyl] - -methyltryptophanmethylesterprodukt zur Reaktion gebracht wird. Schema 1
Figure imgf000005_0001
Das dabei als Aktivator verwendete 4-Nitrophenyl- chloroformat ist jedoch eine sehr toxische Verbindung. Darüber hinaus läßt sich das in der zweiten Stufe als Nebenprodukt gebildete und ebenfalls sehr toxische 4- Nitrophenol nur schwer aus dem Reaktionsgemisch entfernen, so daß dieses Verfahren mit erheblichen Schwierigkeiten bei der Reaktionsaufarbeitung und Entsorgung behaftet ist.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es daher, ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von (R) -N-
[ (Benzo fb] furan-2 -yl) -alkoxycarbonyl] -tryptophanalkylester- Verbindungen bereitzustellen, das die Verwendung von 4- Nitrophenylchloroformat vermeidet und darüber hinaus ökonomisch und großtechnisch in vorteilhafter Weise durchführbar ist. Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß diese Aufgabe durch ein Verfahren gemäß beigefügtem Patentanspruch 1 gelöst werden kann.
Weitere bevorzugte Ausführungsformen dieses Verfahrens sind in den Unteransprüchen 2 bis 6 beschrieben.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ferner die Verwendung dieser gemäß Patentanspruch 1 hergestellten Verbindungen bei der Herstellung von Verbindungen der Formel (II) :
Figure imgf000006_0001
Die vorliegende Erfindung basiert auf der Erkenntnis, daß ©ine Aktivierung des (R) -Tryptophanalkylesters (III) mit N,N' -Carbonyldiimidazol gemäß Patentanspruch 1 zu besseren Produktausbeuten bei Umsetzung mit einem 2 -substituierten Benzo [b] furan (V) unter gleichzeitiger Vermeidung der bisherigen bei einer Aktivierung des Benzo [b] furans mit 4- Nitrophenol-chloroformat auftretenden Probleme führt. Bei dem erfindungsgemäß verwendbaren (R) -Tryptophanalkylester handelt es sich um (R) -Tryptophanalkylester der folgenden Formel (III) :
Figure imgf000007_0001
worin X für einen Alkylrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatom(en) , vorzugsweise Methyl, steht und Y einen Alkylrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatom (en) , vorzugsweise Methyl, bedeutet. Darüber hinaus kann der erfindungsgemäß verwendete (R) -Tryptophanalkylester an beliebigen Ringpositionen substituiert sein, wobei gilt, daß der (die) gegebenenfalls vorhandene (n) Substituen (en) die erfindungsgemäße Umsetzung nicht in widriger Weise beeinträchtigt (beeinträchtigen) .
Das erfindungsgemäße Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man in einer ersten Stufe einen (R) - Tryptophanalkylester (III) mit N,N' -Carbonyldiimidazol aktiviert und anschließend das Reaktionsprodukt (IV) mit einem 2-substituierten Benzo [b] furan (V) umsetzt. Schema 2
Figure imgf000008_0001
Figure imgf000008_0002
Bei dem erfindungsgemäß verwendeten Aktivator handelt es sich um N,N' -Carbonyldiimidazol , das mit dem (R) - Tryptophanalkylester (III) unter Einbau einer Imidazolylcarbonylgruppe an der Aminogruppe reagiert .
Die Verwendung von N,N' -Carbonyldiimidazol zur Herstellung von Carbamaten aus Ammen und Alkoholen ist in der Literatur bereits erwähnt (vgl. H. A. Staab, Angew. Chem. Int. Ed. 1, 351, 1962). Ebenso ist die Herstellung von Carbanilsäure-phenylestern (VI) durch Umsetzung von Imidazol -N-carbonsäureanilid (VII) mit Phenol in der Literatur bereits beschrieben worden (vgl. H. Staab, Liebigs Ann. Chem. 609, 83, 1957) .
Figure imgf000009_0001
VII VI VIII
Die durch Reaktion von 1 Mol primärem Amin mit N,N'- Carbonyldiimidazol entstehenden Imidazol -N-carboxamide (VIII) sind jedoch häufig instabil und zerfallen in die entsprechenden Isocyanate und Imidazol (H. A. Staab, Liebigs Ann. Chem. 648, 72, 1968) .
Überraschenderweise wurde nun festgestellt, daß das durch selektive Reaktion an der Aminogruppe eines (R) -Tryptophan- alkylesters mit N, N ' -Carbonyldiimidazol erhaltene Imidazol - N-carboxamid relativ stabil ist und sich problemlos mit einem 2-substituierten Benzo [b] furan (V) zur Reaktion bringen läßt. Bei der gewünschten Reaktion findet überraschenderweise keine Substitution an der NH-Gruppe des Indolrings statt. Die m der Literatur beschriebene mverse Verfahrensweise (A. Staab, Angew. Chem. Int. Ed. 1, 351, 1962), nämlich zuerst die Reaktion des 2 -substituierten Benzo [b] furans mit N,N ' -Carbonyldiimidazol zu einem Imidazol -N-Carbonsäure-2- benzo [b] furanylmethylester (IX) und die anschließende Umsetzung mit einem (R) -Tryptophanalkylester zum gewünschten Produkt (I), gelingt im vorliegenden Falle jedoch nicht .
Figure imgf000010_0001
IX
Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren wird (R) - Tryptophanalkylester der Formel (III) m einem geeigneten Lösungsmittel mit N,N' -Carbonyldiimidazol zur Reaktion gebracht, worauf das gebildete Zwischenprodukt der Formel (IV) mit einem 2-substιtuιerten Benzo [b] furan der Formel -(V) zum gewünschten Produkt der Formel (I) umgesetzt wird. Das Aktivierungsprodukt besitzt dabei die folgende Formel :
Figure imgf000010_0002
Als Lösungsmittel für die erste Reaktion des (R) - Tryptophanalkylesters mit N,N' -Carbonyldiimidazol eignen sich beliebige inerte organische Lösungsmittel, die nicht mit den Reaktionspartnern reagieren. Beispiele hierfür sind Essigsäureethylester, Tetrahydrofuran, Toluol , Benzol, Dichlormethan und Acetonitril . Vorzugsweise wird Essigsäureethylester, Tetrahydrofuran, oder Acetonitril verwendet .
Die Umsetzung des (R) -Tryptophanalkylesters mit N,N'- Carbonyldiimidazol kann bei Umgebungsdruck zweckmäßigerweise bei Temperaturen von -20 bis 50 °C, vorzugsweise bei Temperaturen von -20 bis 20°C beispielsweise unter Kühlung mit einem Eisbad, durchgeführt werden .
Die Umsetzung des (R) -Tryptophanalkylesters mit N,N'-
Carbonyldiimidazol erfolgt vorzugsweise in Gegenwart eines Katalysators in Form einer Base, beispielsweise Triethylamin, Ethyldiisopropylamin oder N-Methylmorpholin.
Das Aktivierungsprodukt (IV) kann nach Beendigung der Reaktion aus dem Reaktionsgemisch isoliert oder ohne
Isolierung in-situ mit dem 2-substituierten Benzo [b] furan (V) in einer zweiten Reaktionsstufe umgesetzt werden. Vorzugsweise wird das Zwischenprodukt (IV) in-situ ohne Isolierung mit dem 2-substituierten Benzo [b] furan (V) in einer zweiten Reaktion umgesetzt. Sollte eine Isolierung des Zwischenprodukts (IV) erwünscht sein, kann die Reaktionslösung, nachdem der (R) - Tryptophanalkylester (III) mit dem Aktivator abreagiert hat, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtiert und das Zwischenprodukt (IV) aus der Lösung isoliert werden.
Bei dem erfindungsgemäß verwendeten 2 -substituierten Benzo [b] furan handelt es sich um Benzo [b] furane der folgenden allgemeinen Formel (V) :
Figure imgf000012_0001
Beispiele für geeignete Substituenten Z-OH in 2 -Stellung in dem erfindungsgemäß verwendeten 2 -substituierten Benzo [b] furan sind eine endständige Hydroxygruppe aufweisende Alkylgruppen mit 1 bis 10 Kohlenstoffatom (en) . Beispiele für einsetzbare, eine endständige Hydroxygruppe aufweisende Alkylgruppen Z-OH in 2 -Stellung sind somit Hydroxymethyl - , Hydroxyethyl- , Hydroxypropyl - und Hydroxybutylgruppen, vorzugsweise Hydroxymethylgruppen. Darüber hinaus kann das verwendete Benzo [b] furan beliebige weitere Substituenten am Ring aufweisen, sofern die
Umsetzung mit dem aktivierten (R) -Tryptophanalkylester nicht beeinträchtiαt wird. Die Umsetzung des Zwischenprodukts (IV) mit dem 2- substituierten Benzo [b] furan erfolgt üblicherweise bei Umgebungsbedingungen, sie kann jedoch auch zur Beschleunigung der Reaktion bei erhöhter Temperatur durchgeführt werden.
Die Umsetzung des Zwischenprodukts (IV) mit einem 2- substituierten Benzo [b] furan wird vorzugsweise in Gegenwart eines Katalysators, bevorzugt Natriumimidazolid, durchgeführt .
Die Umsetzung des Zwischenprodukts (IV) mit dem 2- substituierten Benzo [b] furan (V) erfolgt üblicherweise in 24h bis 100h bei Raumtemperatur. Zur Beschleunigung der Reaktion kann die Umsetzung jedoch auch bei erhöhter
Temperatur und/oder erhöhtem Druck durchgeführt werden.
Nach der Umsetzung wird die Reaktionslösung mit Wasser versetzt und das Produkt mit einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel extrahiert . Hierzu eignen sich insbesondere Essigester, Dichlormethan oder Diethylether . Aber auch andere, mit Wasser nicht mischbare Lösungsmittel sind hierfür geeignet .
Die organische Phase wird dann mit Zitronensäurelösung, Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen und über Natriumsulfat oder Magnesiumsulfat getrocknet. Anschließend kann das Produkt in üblicher bekannter Weise durch Säulenchromatographie oder Umkristallisieren oder andere dem Fachmann auf dem einschlägigen Fachgebiet bekannte Maßnahmen weiter gereinigt werden.
Das nach wäßriger Aufarbeitung und gegebenenfalls weiterer Reinigung erhaltene gewünschte Produkt der Formel (I) kann, wie beschrieben, zu den Verbindungen der allgemeinen Formel (II) umgesetzt werden.
Die Erfindung wird durch das nachfolgenden Ausführungs- beispiel weiter veranschaulicht und erläutert:
Beispiel
Eine Lösung von 4,6 g (R) -α-Methyltryptophanmethylester und 3,0 g Triethylamin in 25 ml abs . Essigester wurde unter Kühlen bei 4°C zu einer Suspension von 4,8 g 1,1'- Carbonyldiimidazol in 40 ml Essigester getropft. Die Reaktionslösung wurde 1 Std. bei 4°C und 3 Std. bei
Raumtemperatur nachgerührt. Die klare Reaktionslösung wurde mit 100 ml Essigester verdünnt und 3 mal mit jeweils 20 ml Wasser gewaschen. Nach Trocknen über Na2S04 wurde klarfiltriert und das Filtrat im Vakuum bis zur Trockne eingeengt. Der schaumige Rückstand wurde wieder in 50 ml abs. Tetrahydrofuran gelöst und mit, 2,5 g 2 -Hydroxymethyl- benzo [b] furan versetzt. Nach der Zugabe einer frisch hergestellten Natriumimidazolidlόsung- präpariert durch Lösen von 0,114 g Imidazol und 0,066 g NaH (60 % in Mineralöl) in 5 ml DMF- wurde das Reaktionsgemisch 60 Std. bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch im Vakuum bis zur Trockne eingeengt. Der schaumige Rückstand wurde in 150 ml Essigester gelöst und nacheinander mit 50 ml Wasser, 50 ml einer 10 %igen wäßrigen Zitronensäurelösung, 50 ml einer gesätttigten wäßrigen NaHC03-Lösung und abschließend 3 mal mit jeweils 30 ml einer gesättigten NaCl -Lösung gewaschen. Die organische Phase wurde über Na2S04 getrocknet und anschließend klarfiltriert. Nach dem Einengen im Vakuum wurden 7,5 g des Produktes als Rohprodukt erhalten.

Claims

Patentansprüche
1. Verfahren zur Herstellung von (R) -Tryptophanalkylester der Formel (I)
Figure imgf000016_0001
dadurch gekennzeichnet, daß man einen (R) -Tryptophanalkylester der Formel (III) in einem geeigneten Lösungsmittel N,N' -Carbonyldiimidazol zur Reaktion bringt und das gebildete Zwischenprodukt (IV) mit einem 2-substituierten Benzo [b] furan der Formel (V) zum gewünschten Produkt der Formel (I) umsetz :
Schema 2
Figure imgf000016_0002
Figure imgf000016_0003
Figure imgf000017_0001
Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das gebildete Zwischenprodukt (IV) ohne Isolierung mit dem 2-substituierten Benzo [b] furan (V) weiter umgesetzt wird.
Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung mit dem Aktivator in Gegenwart einer Base durchgeführt wird.
Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei der Base um Triethylamin handelt .
Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß auch die Umsetzung mit dem 2-substituierten Benzo [b] furan in Gegenwart einer Base durchgeführt wird.
Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei der Base um Natriumimidazolid handelt.
Verwendung eines gemäß einem der oben genannten Ansprüche (R) -N- [ (Benzo [b] furan-2-yl) -alkoxycarbonyl] tryptophanalkylesters der Formel (I) zur Herstellung einer Verbindung gemäß der folgenden Formel (II) :
Figure imgf000018_0001
PCT/EP2000/004008 1999-05-14 2000-05-04 Verfahren zur herstellung von (r)-n-[(benzo [b]furan -2-yl)- alkoxycarbonyl] -tryptophanalkylestern WO2000069852A1 (de)

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US5594022A (en) * 1992-08-13 1997-01-14 Warner-Lambert Company Tachykinin antagonists

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