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Beschreibung
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Im Hauptpatent ................... (Patentanmeldung P 26 51 083.8)
sind neue 0-alkylierte Hydroxvlatnine der Formel
worin X -OR¹, SR¹ oder
R1 a) Wasserstoff, b) Im Rest OR eine Aminogruppe, c) Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen
oder d) einen ein- oder zweikernigen Arylrest, der gegebenenfalls ein- oder mehrfach
mit Halogen, Alkyl, Alkoxy, Halogen-Alkyl mit jeweils bis zu 4 C-Atomen, Cvcloalkyl
mit 3 bis 6 C-Atomen, Nitro- oder Cyangruppen substituiert ist, R² und R gleich
oder verschieden sind und 2) Wasserstoff, b) Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen oder Cycloalkyl
mit 3 bis 7 0-Atomen i gegebenenfalls mit Hydroxyl oder Alkoxycarbonyl mit i bls
4 C-Atomen substituiert sind, c, Aralkyl oder Diarylalkyl, deren Alkylteil bis zu
4 C-Atome aufweist und gegebenenfalls mit Hydroxyl und deren ein- oder zweikernige
Arylreste gegebenenfalls mit Alkoxy mit 1 bis 4 C-Atomen oder Halogensubstituiert
sind, d) Aryl, das gegebenenfalls ein- oder mehrfach mit Alkyl, Alkoxy, Halogenalkyl
mit jeweils bis zu 4 C-Atomen oder Halogen substituiert ist und das bis zu 10 C-Atome
im Arylteil enthält, e) Hydroxyl, wenn der andere Rest Wasserstoff ist, oder beide
zusammen mit dem Stickstoff f) einen 5- bis 7-gliedrigen gesättigten Ring, der gegebenen
falls mit Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen substituiert ist und dessen C-C-Folge gegebenenfalls
durch ein weiteres Heterc atom in Form von Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff
unterbrochen ist, wobei letzterer anstelle des Wasserstoffatoms auch Alkyl oder
Hydroxyalkyi mit jeweils bis zu 4 C-Atomen5 Aralkyl oder Diarylalkyl mit jeweils
bis
zu 4 C-Atomen im Alkylteil, wobei die ein- oder zweikernigen
Arylreste mit Halogen substituiert sein kennen, oder Aryl, das gegebenenfalls ein-
oder mehrfach mit Alkyl, Alkoxy, Halogenalkyl mit jeweils bis zu 4 0-Atomen, Halogen
oder Hydroxyl substituiert ist, oder eine 3-Aminooxy-2-hydroxypropylgruppe als Substituenten
tragen kann, oder g) einen 5-gliedrigen, gegebenenfalls mit einem Benzol-oder Uracilring
anellierten heteroaromatischen Ring, der bis zu 4 Stickstoffatome enthalten kann,
bedeuten, und ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze mit solchen organischen
oder anorganischen Säuren, die die Herstellung nichttoxischer Salze erlauben, beschrieben.
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Ferner sieht das Hauptpatent ein Verfahren zur HerstellunU dieser
Verbindungen vor, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man die Gruppe X unter Einschub
des Strukturelements -CH2-CH(OH)-CH2-mit dem Sauerstoffatom des Hydroxylamin-Moleküls
verknüpft, indem man in erster Stufe A) ein Hydroxylamin-Derivat der allgemeinen
Formel
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel Y-CH2-R6 (III) oder B) ein O-alkyliertes
Hydroxylamin-Derivat der Formel
mit nucleophilen Verbindungen der Formel HR6 6 (V) zu den gemeinsamen Zwischenprodukten
der Formel
umsetzt, aus diesen die Schutzgruppen
als R -CooR5 hydrolytisch abspaltet und die Produkte der Formel
(I) entweder in Form der freien Basen isoliert oder mit geeigneten Säuren in ihre
physiologisch verträglichen Säureadditionssalze überführt, wobei in obigen Formeln
geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen oder gegebenen falls mit
Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 2 C-Atomen oder Halogen substituiertes Aryl
und 5 aeradkettiaes oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen darstellen, die
oben für X angegebenen Bedeutungen hat oder für
steht1 Y die Gruppe
oder
und Z Halogen, vorzugsweise Chlor oder Brom, oder eine reaktive Sulfonsäureester
gruppierung bedeuten.
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Die Synthese dieser pharmakologisch aktiven, mehrfunktionellen O-Alkylhydroxylamine
gelang also durch Verknüpfung der pharmakophoren, in 3-Stellung funktionell substituierten
2-Hydroxylpropylgruppierung mit dem Sauerstoffatom des Hydroxylamin-Moleküls. Dabei
wurde - -- - - ;ilso von Hydroximsäurealkylestern bzw. O-(2>3-Epoxypropyl)- oder
O-(3-Halogen-2-hydroxypropyl)-hydroximsäurealkylestern als N-geschützten Hydroxylamin-Derivaten
ausgegangen. Dieses Verfahren hat sich gut bewährt.
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In weiterer Ausgestaltung des Verfahrens nach dem Hauptpatent wurde
nun gefunden, daß auch Aldoxime und Ketoxime einen reversiblen Schutz der Aminofunktion
gewährleisten. Diese Arbeitsweise fAhrt über Verbindungen, in denen R50 durch R51
ersetzt ist und ein C-Atom von R5, direkt an das C-Atom der Gruppierung R4-C=N-O~
gebunden ist.
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Gegenstand der Erfindung ist somit ein Verfahren zur Herstellung
der O-alkylierten Hydroxylamine der oben genannten allgemeinen -Formel (I), worin
X, R1, R2 und R3 die oben für das Hauptpatent genannte Bedeutung haben, und wobei
man die Gruppe X unter Einschu des Strukturelements -CH2-CH(OH)-CH2- mit dem Sauerstoffatom
des Hydroxylaminmoleküls verknüpft, nach Patent
(Patentanmeldung
P 28 51 283 82, dadurch gekennzeichnet ist, daß man in erster Stufe A) ein Hydroxylamin-Derivat
der allgemeinen Formel
mit einer Verbindung der Formel Y-CH2-R6 (III) oder B) ein O-alkyliertes Hydroxylamin-Derivat
der Formel
mit nucleophilen Verbindungen der Formel H-R6 (V) zu den gemeinsamen Zwischenprodukten
der Formel
umsetzt, aus diesen die Schutzgruppen
hydrolytisch abspaltet und die Produkte der Formel (I) entweder in Form der freien
Basen isoliert oder mit geeigneten Säuren in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze
überführt, wobei in den obigen Formeln Lt R geradkettiges oder verzweigtes Alkyl
mit 1 bis 6 C-Atomen oder gegebenenfalls mit Alkyl oder Alkoxy mlt jeweils bis zu
2 C-Atomen oder Halogen substituiertes Aryl und R5' Wasserstoff, geradkettiger oder
verzweigtes Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen oder gegebenenfalls mit Alkyl oder Alkoxy
mit jeweils bis zu 2 C-Atomen oder Halogen substituiertes Aryl darstellen, R6 die
oben im Hinweis auf das Hauptpantent für X angegebenen Bedeutungen hat oder für
den Rest
steht, Y die Gruppe
oder
und Z Halogen, vorzugsweise Chlor oder Brom, oder eine reaktive Sulfonsäurestergruppierung
bedeuten.
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In den vorstehenden Definitionen können die Alkylreste R 1, R2 und
R3 jeweils geradkettig oder verzweigt und die Arylreste R1, R2 und R3 sowie der
Arylsubstituent am zweiten N-Atom im gesättigten Rin
gemäß Bedeutung f) jeweils ein- oder mehrfach, z. B. bis zu dreifach substituiert
sein.
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Alle vorgenannten Halogenalkylreste weisen vorzugsweise 1 bis 2 C-Atome
auf.
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Die Synthese der Verbindung gemäß Formel (I), in der die Gruppe -O-NH2
darstellt, führt über das beiderseitig geschützte Zwischenprodukt der Formel
da man in diesem speziellen Fall als Ausgangsstoffe (III) bzw. (V), N-geschützte
Hydroxylamin-Derivate mit der Gruppe einsetzen muß.
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für R0 Bevorzugte Verbindungen der FormeVI£\ sind präparativ gut zugängliche
Aldoxime d Ketoxime, wie etwa Benzaldoxim bzw. Acetonoxim Als Ausgangsvorbindungen
der Formel (III) kommen vorzugsweise 2,3-Epoxyprop Derivate in Frage, die größtenteils
literaturbekannt oder nach literaturbe kannten Verfahren, z.B. aus Epihalogenhydrinen,
insbesondere Epichlorhydrin, und den nucleophilen Verbindungen der Formel (V) in
Gegenwart basischer Mitt leicht darstellbar sind. Die obenfalls als Ausgangsverbindungen
geeigneten 2-Propanole Z-CH2-CH(OH)-CH2-R6 lassen sich prinzipiell auf demselben
Wege, jedoch unter Ausschluß basischer Fondensationsmittel, aus Epoxyden wie Epichlorhydrin,
Epibromhydrin und 2,3-Epoxypropylbenzolsulfonat, -toluelsulfon -4-brombenzolsulfonat
oder -methansulfonat herstellen.
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Geeignete Verbindungen der Formel VIII sind vor allem die literaturbekannten
O-(2,3-Epoxypropyl)-oxime, wie O-(2,3-Epoxypropyl)-acetaldoxim -benzaldoxim oder
-acetonoxim, die sich gemäß Verfahrensvariante B mit Alkoholen, Thiolen, Phenolen,
Thiophenolen, Aminen oder fünfgliedrigen, aromatischen Stickstoffheterocyclen der
Formel V umsetzen lassen.
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Unter den einsetzbaren Aminen entsprechend Formel (V) kommen als gesättigte
cyclische Verbindungen vorzugsweise Pyrrolidin, 2,5-Dimethylpyrrolidin, Piperi din,
2,6-Dimethylpiperidin, 2,2,6,6-TetramethylpiperLdin, Hexamethylenimin, Morpholin,
Thiamorpholin und das gegebenenfalls in 4-Position substituierte Piperazin in Betracht.
Geeignete fünSfliedrige, aromatische, gegebenenfalls anellierte Stickstoff-Heterocyclen
stellen das Pyrrol, Indol, Pyrazol, Indazol, Imidazol, Benzimidazol, Triazol, Benztriazol,
Tetrazol, Carbazol und Xanthine, wie 'nheophyllin dar.
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Die Alkylierungsreaktionen nach Verfahrensvariante A und B werden
zweckmäßig in einen gegenüber den Reaktionespartnern inerten LösunE- oder Verteilungsmittel
bei Temperaturen zwischen 0 und 2000C, vorzugsweise zwischen 500C und der Siedetemperatur
des jeweils verwendeten Lösung mittels entweder in Gegenwart basischer Mittel (z.B.
Alkali- oder Erdalkalihydroxyde, -carbonate, -hydride und -alkoholate oder organische
Basen, wie Triäthylamin. Pyridin, Picolin und Chinolin) oder aber unter Einsatz
der aus den Oximen gemäß Formel VII bzw. den Alkoholen, Thiolen, Phenolen, Thiophenolen
und Stickstoff-Heteroaromaten entsprechend der Formel (V) gesondert hergestellten
Alkali- oder Erdalkalisalze durchgeführt, wobei die Reaktionezeiten von 1 Stunde
bis zu einigen Tagen betragen können.
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Als gegenüber den Reaktionspartnern inerte Losungsmittel kommen hierfür
beispielswei.e wasserfreie Alkoholevie Methanol, Äthanol, Propanol, Isopropanol,
Butanol oder Isobutanol, Ether wie Diathylãther, Diisopropylather, Tet rahy aro
furan , Dioxan oder Diäthylenglykoldimethyläther, Kohlenwasserstoffe wie Cyclohexan,
Petrolather, Benzol, Toluol oder Xylol, halogenierte Kohlenwasserstoffe1 wie Dichlormethan,
Chloroform, Tctrachlorkohlenstoff oder Chlorbenzol, aprotische Lösungsmittel, wie
Dimethylformamid, Dimethylacetamid, N-Methylpyrroliden, Tetramethylharnstoff, Hexamethylphosphorsäuretrisamid,
Dimethylsulfoxyd oder Acetonitril, und außerdem auch Gemische aus diesen Lösungsmitteln
infrage
Sowohl bei der Umsetzung der Hydroxylaminderivate (VII)mit
Epoxyden der Formel (III) gemäß Verfahrensvariante A als auch bei der Addition von
Thiolen, Phenolen, Thiophenolen und Stickstoff-Heteroaromatender Formel (V) an die
Oxirane (VII) entsprechend Verfahrensweise B bewährt sich das Arbeiter in Dimethylformamid
unter Zusatz von Triäthylamin als Katalysator bei Temperaturen zwischen 50 und 1000C
besonders gut, wobei die Peaktionspartner in äquimolaren Mengen oder mit einem leichten
Uberschuß des Alkylierungsmittels angewendet werden.
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Demgegenüber erfolgt die Alkylierung von VII mit den 2-Propanolen
der Formel (III) vorteilhaft untcr Einsatz der Alkali- oder Erdalkali-Oximate in
alkoholischer Lösung bei Siedetemperatur.
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Die Aminolyse der Oxirane VIII mit Aminen der Formel (V) gemäß Verfahrensweise
B wird vorzugsweise durch 1- bis 5-stündiges Kochen in höher siedenden Alkoholen
wie n-Propanol oder Isopropanol ohne weiteren Basen zusatz durchgeführt, wobei sich
speziell im Falle primarer Amine deren Einsatz im Uberschuß bis zur 4-fachen stöchiometrischen
Menge empfiehlt.
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Im allgemeinen ist eine Rcin-Isolierung der Zwischenverbindungen der
Formeln IX und X , die nach den Verfahrensvarianten A oder B erhalten werden, für
die anschließende hydrolytische Eliminierung der jeweiligen Schutzgruppe nicht erforderlich.
Sie kann aber gewünscbtenfalls durch fraktionierte Vakuumdestillation oder in vereinzelten
Fällen auch durch Kristallisation erfolgen.
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Die hydrolytische Spaltung wird vorzugsweise unter sauren Bedingungen
in wäßriger, wäßrig-alkoholischer oder wäßrig-ätherischer Lösung bei Reaktionstemperaturen
zwishen 0 und 1200C, vornehmlich von 60 bis 1100C durchgeführt, wobei die Reaktionszeit
in der Regel zvischen wenigen Minuten und einigen Stunden beträgt. Besonders geeignet
sind verdünne Mineralsäuren, wie Salzsäure und Schwefelsäure.
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Die Isolierung der neuen Verfahrensprodukte kann entweder in Form
der stabilen freien Basen oder vorzugsweise als nichttoxische Säureadditionssalze
erfolgen. Hierfür geeignete Säuren sid beispielsweise Halogenwasser stoffsäuren,
insbesondere Salzsäure, Schwefel-, Phosphor-, Essig-, Milch-Malein-, Fumar-, Oxal-,
Wein-, Zitronen-, Glukon- I p-Toluols.ulfon Methansulfon-, Benzolsulfon- und Cyclohexylamidosulfonsäure.
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le erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) verfügen aufgrund
er Propanol-(2)-Struktur über ein Chiralitatszentrum und können somit n der optisch
aktiven D- oder L-Form vorliegen. Die Erfindung betrifft aher sowohl die enantiomeren
Verbindungen als auch deren racemische nische.
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ur Darstellung der reinen Antipoden kann man entweder bei den Umsetzunge
emäß Verfahrensweise A und B von den enantiomeren Äusgangsverbindungen er Formel
(III) bzw. VIt ausgehen oder aber die nach einer der beiden erfahrensvarianten erhaltenen
Racemate mit Hilfe an sich bekannter Verahren, z.B. durch fraktionierte Kristallisation
der'Säureadditionssalze inner optisch aktiven Saure, in die Enantiomeren aufspalten.
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ie neuen Hydroxylamine der Formel I und ihre physiologisch verträglichen
äureadditionssalze besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften.
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3 Abhängigkeit von der Konstitution des Substituenten X zeigen sie
insbesondere utdrucksenkende aber auch bronchospasmolytische, antikonvulsive, analgetische,
atiphlogistische, choleretische, harnsäuresenkende, anthelminthische und atimykotische
Wirkung. Gleichzeitig stellen sie wichtige Ausgangsstoffe für e Synthese weiterer
wertvoller Arzneimittel dar, z.B. für die Herstellung von :bstituierten 0-(2-ydroxypropyl)-aldoximen
durch Umsetzung mit 2-Formyl-5-troimidazolen oder 2-Formyl-5-nitrofuran, wie sie
in der Patentanmeldung 26 51 o84.9 beschrieben ist, oder zur Herstellung von Produkten,
die den Patentanmeldungen P 26 58 762.2 und P 26 58 938.8 beschrieben sind.
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e neuen Verbindungen der Formel (I) und ihre physiologisch verträgliche
lze können aufgrund ihrer pharmakologischen Eigenschaften als Arzneittel, insbesondere
als solche zur Behandlung hypertoner Zustände, wendung finden, wobei man sie entweder
allein oder vermischt mit eigneten Trägerstoffen verabreicht. Gegenstand der Erfindung
sind somit c Arzneimittel, die mindestens eine Verbindung der Formel (I), gegenenfalls
in Form eines ihrer physiologisch verträglichen Säureaddionssalze, als Wirkstoff
enthalten. Die Präparate können oral und renteral appliziert werden. Geeignete feste
oder flüssige galenische bereitungen sind beispielsweise Granulate, Pulver, Tabletten,
Kapseln, rupe, Emulsionen, Suspensionen, Tropfen oder injizierbare Lösungen wie
Praparate mit protrahierter Wirkstoff-Freigabe. Als haufig verndete Trägermittel
seien z.B. Magnesiumcarbonat, verschiedene Zuckers irke, Cellulosederivate, Gelatine,
tierische und pflanzliche Öle, yäthylenglykole und Lösungsmittel genannt
Eine
besondere Anwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen entspreebend Formel (1) sowie
deren Salze liegt in der Kombination mit anderen geeigneten Wirkstoffen,wie beispielsweise
Diuretika, Saluretika, α- und insbesondere B-Sympatholytika, Tranquillantien,
gefäßerweiternden Mitteln und anderen Antihypertensiva.
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Beispiel Die Struktur der nachstehend beschriebenen Verbindung wurde
durch Elementaranalyse sowie anhand des IRund 1H-NMR-Spektrums bewiesen.
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O-['3-(4-Morpholinyl)-2-hydroxypropyl]-hydroxylamin-dihydrochlorid
Gemäß Verfahrensvariante B erhitzt man eine Lösung von 12,9 g (0,1 Mol) O-(2,3-Epoxypropyl)-acetonoxim
und 8,7 g (0,1 Mol) Morpholin in 60 ml Isopropanol 4 Stunden unter Rückfluß, läßt
erkalten,destilliert den Alkohol unter vermindertem Druck ab, versetzt den Rückstand
mit 150 ml 3n Salzsäure und kocht die Mischung 15 Minuten lang unter kräftigem Rühren.
Danach wird unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand aus Methanol
unter Zusatz von Diäthyläther in der Siedehitze bis zur Trübung umkristallisiert.
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Ausbeute: 23,6 g (95 % der Theorie) Schmelzpunkt 178 - 180 °C (unter
Zersetzung)
C7H18Cl2N2O3 (MG = 249,1) Analyse: Ber. C 33,75 % H 7,28 % Cl 28,46 % N 11,24 %
Gef. C 33,61 % H 7,39 % Cl 28,37 % N 11,14 % Die freie Base des Dihydrochlorids
ist ebenfalls in kristalliner Form isolierbar. Sie besitzt nach dem Umkristallisieren
aus Diisopropyläther einen Schmelzpunkt von 80 - 81 °C. C7H16N2O3(MG = 176,2) Analyse:
Ber. C 47,71 % H 9,15 % N 15,90 % Gef. C 47,95 % H 9,24 % N 15,98 % - Ende -